BG107959A - Заместени производни на триазол диамин като киназни инхибитори - Google Patents

Заместени производни на триазол диамин като киназни инхибитори Download PDF

Info

Publication number
BG107959A
BG107959A BG107959A BG10795903A BG107959A BG 107959 A BG107959 A BG 107959A BG 107959 A BG107959 A BG 107959A BG 10795903 A BG10795903 A BG 10795903A BG 107959 A BG107959 A BG 107959A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
group
amino
substituted
independently selected
Prior art date
Application number
BG107959A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronghui Lin
Peter Connolly
Steven Wetter
Shenlin Huang
Stuart Emanual
Robert Guninger
Steven Middleton
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of BG107959A publication Critical patent/BG107959A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Изобретението се отнася до заместени производни на триазол диамин като инхибитори на селективни кинази или двойнокиназни инхибитори и до метод за лечение или подобряване на смущение, медиирано от селективна или двойна киназа. а

Description

Област на приложение
Настоящото изобретение се отнася до заместени производни на триазол диамин като селективни киназни или двойно-киназни инхибитори и метод за тяхното използване. По-специално, настоящото изобретение осигурява заместени 1,2,4-триазол-3,5-диаминови производни като селективни киназни или двойно-киназни инхибитори и метод за лечение или подобряване на селективно киназно или двойно-киназно изпълнено с мущение.
Предшестващо състояние на техниката
Патентна заявка WO 99/21845 описва 4-аминотиазолни производни като инхибитори на циклин зависими кинази с формулата:
н в която
R; е заместена или незаместена група, избрана от: Смалкил (напр., метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил или трет.бутил); Смалкенил; С^алкинил; С^-алкоксил; С^-алкохол; карбоциклен или хетероциклен циклоалкил, който може да бъде моноциклен или кондензиран или не-кондензиран полицикъл (напр., циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил) или хетероциклоалкил, който може да бъде моноциклен или кондензиран или не-кондензиран полицикъл (напр., пиролидинил, пиперидинил, морфолинил); карбоциклен или ’ хетероциклен, моноциклен или кондензиран или не-кондензиран полициклен арил (напр., фенил, нафтил, пиролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил); карбонил (напр., карбоксил, естер, алдехид или кетон); етер; (С^ алкил)карбонил; (С^ алкил)-арил; (С^ алкил)-циклоалкил; (С,^ алкилНС^алкоксил); арил-(С16-алкоксил); тиоетер (напр., арил-Б-арил, циклоалкилБ-арил, циклоалкил-Б-циклоалкил или диалкил сулфид); тиол; и сулфонил; и R2 е заместен или незаместен. карбоциклена или хетероциклена, моноциклена или кондензирана или не-кондензирана полициклена пръстенна структура; където всеки заместител по избор, за R, и R2 е независимо халоген (напр., хлоро, йодо, бромо или флуоро); кислород (=0); халоалкил (напр., трифлуорометил); алкил;
С16-алкенил; С16-алкинил; хидроксил; С^-алкоксил; карбоциклен циклоалкил, който може да бъде моноциклен или кондензиран или некондензиран полицикъл (напр., циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил), или хетероциклоалкил, който може да бъде моноциклен или кондензиран или не-кондензиран полицикъл (напр., пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен арил (напр., фенил, нафтил, пиролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил); амино (първичен, вторичен или третичен); нитро; тиол; тиоетер; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил; тиокарбонил; сулфонил; сулфонамид; кетон;
2576/03-РС
ЗАМЕСТЕНИ ПРОИЗВОДНИ НА ТРИАЗОЛ ДИАМИН КАТО КИНАЗНИ ИНХИБИТОРИ
Област на приложение
Настоящото изобретение се отнася до заместени производни на триазол диамин като селективни киназни или двойно-киназни инхибитори и метод за тяхното използване. По-специално, настоящото изобретение осигурява заместени 1,2,4-триазол-3,5-диаминови производни като селективни киназни или двойно-киназни инхибитори и метод за лечение или подобряване на селективно киназно или двойно-киназно изпълнено с мущение.
Предшестващо състояние на техниката
Патентна заявка WO 99/21845 описва 4-аминотиазолни производни като инхибитори на циклин зависими кинази с формулата:
н в която
Ri е заместена или незаместена група, избрана от: Смалкил (напр., метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил или трет,бутил); С16-алкенил; С^алкинил; С1€-алкоксил; С^-алкохол; карбоциклен или хетероциклен циклоалкил, който може да бъде моноциклен или кондензиран или не-кондензиран полицикъл (напр., циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил) или хетероциклоалкил, който може да бъде моноциклен или кондензиран или алдехид; или естер; (ii) фармацевтично приемливи соли на съединенията с формулата; и (iii) пролекарствени средства и фармацевтично приемливи метаболити на съединенията с формулата или техни фармацевтично приемливи соли; и (Ь) фармацевтично приемлив носител.
Патентна заявка WO 01/09106 описва диамино-1,2,4-триазолкарбоксил и производни като инхибитори на GSK-3 (гликоген синтаза киназа) с Формула (I):
в която
R3CZ- остатъкът маже да бъде присъединен към азотния атом в позиция I или азотния атом в позиция 2; R1 е водород, алкил, арил, аралкил, аралкенил или алицикъл; R2 е водород, алкил, арил, аралкил, аралкенил или алицикъл, или R1 и R2 заедно с азотния атом, към който те са присъединени, могат да образуват хетероциклен пръстен, който пръстен може да бъде ненаситен или наситен; R3 е алкил, арил, аралкил, арил(О)алкил, където Q е О или S, аралкенил, алицикъл, хетероарил, хетероаралкил, арилкарбонилалкил, алициклилалкил, диарилалкил или NR6R7; R4 е водород, алкил, арил, аралкил, аралкенил или алицикъл; R5 е водород, алкил, арил, аралкил, аралкенил или алицикъл, или R4 и R5 заедно с азотния атом, към който те са присъединени могат да образуват хетероциклен пръстен, който пръстен може да бъде ненаситен или наситен; R6 е водород, арил или алицикъл; R7 е водород, арил или алицикъл, и Z е кислород или сяра. Подходящо, R1 е водород или незаместен или заместен фенил, при което заместителите за фенилната група са независимо избрани от до три СгС6алкил, СгСеалкокси, Сг
Сеалкокс^СгСб^лкил, арил, арилокси, хало, хидрокси, карбокси, циано, и нитро. Изгодно, R1 е фенил или незаместен, или заместен с до три метил, метокси или хлоро. Подходящо. R2 е водород или незаместен, или заместен фенил, при което заместителите за фенилната група са независимо избрани от до три Сг-Сеалкил, СгС6алкокси, СгСеалкоксиССг Сб)алкип, арил, арилокси, хало, хидрокси, карбокси, циано и нитро. Изгодно, R2 е водород. Подходящо, R3 е незаместен или заместен фенил, незаместен или заместен нафтил, незаместен или заместен бензил, незаместен или заместен тиенилметил. незаместен или заместен фенилтиометил, незаместен или заместен нафтилметил, незаместен или заместен фурилетенил, незаместен или заместен циклохексил, незаместен или заместен пиридил, незаместен или заместен индолилметил, незаместен или заместен фенилкарбонилетил, незаместен или заместен циклопентенилметил, незаместен или заместен фенилпропил, незаместен или заместен дифенилетил, при което заместителите за R3 арилните групи са избрани от -0(ΟΗ2)ηΟ-, където п е 1 до 3; или до три хало, арил, перфлуоро(СгС6)алкил, нитро, арилкарбонил, арилокси, СгСвацил; или R3 е NR6R7, където R6 и R7 са всеки независимо водород, незаместен или заместен арил или незаместен или заместен СгСоалицикъл, при което заместителите за R6 и R7 групите са независимо избрани от до три хало, арил, арилокси, алкил, нитро и алкокси. Изгодно, R3 е фенил или незаместен, или заместен с до три хлоро, бромо, фенил, трифлуорометил, нитро, бензоил, фенокси, ацетил или 3,4-ОСН2О-; нафтил; бензил или незаместен, или заместен с до три фенил или флуоро; 2-тиенилметил; фенилтиометил 2-нафтилметил; циклохексил; 3-пиридил; 3-индолилметил; фенилкарбонилетил; циклопент-2-енилметил; фенилпропил; 2,2-дифенилетил; или 2-фурилетенил; или NR6R7, където R6 и R7 са всеки независимо водород, фенил или незаместен, или заместен с до три хлоро, фенил, фенокси, метил, бромо, нитро или метокси; циклохексил;
или 1-нафтил. Подходящо, R4 е водород. Подходящо, R5 е водород. Подходящо, R6 е незаместен или заместен арил или незаместен или заместен алицикъл. Изгодно R® е циклохексил, нафтил или фенил, която фенилна група може да бъде или незаместена, или заместена с до трихлоро, бромо, фенил, метил, фенокси, нитро или метокси. Подходящо, R7 е водород.
US патент № 5 750 545 описва триазолни производни, като агенти за профилактиката и лечението на имуно-свързани заболявания, с Формула (I) и формула (III):
в които
X е кислороден атом или серен атом; W е -NR4R5 или -SR6; R1 е водороден атом, нисш алкил, -NRnRn. -N=R13 или група с формулата (II):
Чй-··
ф-
(II)
където
Y е водороден атом, нисш алкил, нисш алкокси, халоген, циано, нитро, нисш алкил заместен с халоген, -NRHR15, тетразолил, по избор заместен фенил, хидрокси или карбоксил, L е директна връзка, кислороден атом, серен атом, алкилен, винилен или етинилен и п е число от 1 до 3, при условие, че когато η е 2 или 3, Υ могат да бъдат еднакви или различни; и R2 и R3 са еднакви или различни и всеки е водороден атом или нисш алкил; при които R4 иЯ5 са еднакви или различни и всеки е водороден атом, по избор заместен нисш алкил, циклоалкил, фенил или -(CH2)mCOOR16, R18 е водороден атом или нисш алкил, m е число от 1 до 6 , R6 е нисш алкил, R10 и R11 са еднакви или различни и всеки е водороден атом, по избор заместен бензоил, по избор заместен фенил, нисш алкилкарбонил или -COCOOR17, R17 е нисш алкил, R13 е по избор заместен метилен, R14 и R15 са еднакви или различни и всеки е водороден атом, нисш алкил. -COCOOR17 или -CSNHR18 и R18 е нисш алкил или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Съответно, една цел на настоящото изобретение е да предостави заместени производни на триазол диамин като селективни киназни или двойно-киназни инхибитори и метод за тяхното използване. Цел на настоящото изобретение е да предостави заместени 1,2,4-триазол-3,5диаминови производни като селективни киназни или двойно-киназни инхибитори и метод на използване за лечение или подобрение на смущение, медиирано от селективна киназа или двойна киназа.
Кратко изложение на изобретението
Настоящото изобретение предоставя съединение с Формула (I):
R
Формула (I) в която
R1 е избран от групата, състояща се от Смалкил, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са заместени със заместител, избран от групата, състояща се от : С^алкил (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СО2Н, -СО^С^алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С1валкил), циано, (xano)1<31 хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
С18алкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало)1<3 и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(С1^)алкил, -СО2Н, -СОгСС^алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С^алкил и -8О2-(С1^)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С1еалкил),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С18алкил, -Ci-валкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С1еалкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано. хало, хидрокси и нитро; където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя; и където циклоалкилът. хетероциклилът. арилът и хетероарилът са по избор заместени със заместител, избран от групата, състояща се от Смалкил (където алкилът е по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)13, хидрокси и нитро). Ci-валкокси и амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С10алкил)}};
R2 е избран от групата, състояща се от водород, С2^алкил, С2^алкенил, С2валкинил и хидрокси(См)алкил;
X е избран от групата, състояща се от-С(О)-, -C(S)- и -SOr; и
R3 е избран от групата, състояща се от:
Смалкил, С28алкенил, Ст^алкинил (където алкилът, алкенилът и алкинилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СО2Н, -СОг(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)м, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало)м(См)алкил, (хало)13(См)алкокси, хидрокси, хидрокси(См)алкил, хидрокси(См)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, Арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от:
Смалкил, С2валкенил (където алкилът и алкенилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(С^)алкил, -СО2Н, -СОДС^алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано; (хало)^, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
-СН(ОН)-(С^)алкил,
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало)^ и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(С1^)алкил, -СО2Н, -СОДС^алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -ССОХС^алкил), -С(0)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил),
-SOz- {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -С^алкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С1-8алкил))},
-NH-SOr(Ci-8)aoKHn, циклоалкил, хетероциклил (по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя), арил и хетероарил} и ’w» амино {заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С^лкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало)1.3(С1^)алкил, (хало)1.3(С1^)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1^)алкил, хидрокси(С1в)алкокси и нитро)};
и техни фармацевтично приемливи соли.
Чет
Едно изпълнение на настоящото изобретение е метод за лечение или подобряване на медиирано от селективна киназа или двойна киназа смущение.
Едно изпълнение на настоящото изобретение включва метод за произвеждане на съединенията и фармацевтични състави и медикаменти от тях.
Подробно описание на изобретението
Изпълненията от настоящото изобретение включват съединения с
Формула (I), в която, за предпочитане Ri е избран от групата, състояща се от: Смалкил, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са заместени със заместител, избран от групата, състояща се от:
Смалкил (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(См)алкип, -СО2Н, -СОг(См)алкил, амино (заместен с два заместитепя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С14алкил), циано, (хало)1<3, хидрокси, нитро, циклоалкил, w хетероциклил, арил и хетероарил),
С14алкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се OTfxano)^ и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СОг(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -8О2-(См)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил),
-SO2- {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил, -Смалкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С14алкил) и хетероарил)}.
циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил (където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени със заместител, избран от групата, състояща се от Сцалкил (където алкилът е по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)ьз, хидрокси и нитро), Смалкокси и амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил)}}.
По предпочитано, R, е избран от групата, състояща се от Смалкил и арил (където арилът е заместен със заместител, избран от групата, състояща се от:
Смалкил (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)^, хидрокси и нитро),
Смалкокси, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и
-SOHCi 4)алкил),
-SOr {заместен c един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата; състояща се от водород, Смалкил, -Смалкиламино (където амино е заместен едва заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил) и хетероарил)}, хетероциклил (където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил и оксо) и хетероарил}.
Най-предпочитано, Ri е избран от групата, състояща се от Смалкил и фенил {където фенилът е заместен със заместител избран от групата, състояща се от:
амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата състояща се от:
водород, Смалкил и -ЗОг(См)алкил),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от пиперидинил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил, -Смалкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил) и лиридинил)} и пиперазинил (където пиперазинилът е по избор заместен с 1 до 2
С14алкилови заместителя), имидазолидинил, изотиазолидинил (където имидазолидинилът и изотиазолидинилът са по избор заместени с 1 до 2 оксо заместителя), имидазолил и триазолил}.
Изпълнения на настоящото изобретение включват съединения с Формула (I), в която за предпочитане R2 е избран от групата, състояща се от водород, Смалкил, С^алкенил, С^алкинил и хидрокси(С1Ц)алкил.
По предпочитано, R2 е избран от групата, състояща се от водород и Смалкил.
Най-предпочитано, R2 е водород.
Изпълнения на настоящото изобретение включват съединения с Формула (I), в която за предпочитане X е избран от групата, състояща се от -С(О)-, -C(S)~ и -SO2-.
Изпълнения на настоящото изобретение включват съединения с Формула (I), в която за предпочитане R3 е избран от групата, състояща се от:
Смалкил, С24алкенил, С^алкинил {където алкилът, алкенилът и алкинилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от-С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СО^См^лкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (xano)V3, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало)1.3(См)алкил, (хало)1.3(См)алкокси, хидрокси, хидрокси(См)алкил, хидрокси(См)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът. арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано. хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от:
Смалкил, С2^алкенил (където алкилът и алкенилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С^ХС^алкил, -СО2Н, -СОг(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано. (хало)^, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил. арил и хетероарил),
-СНКОННС^алкил,
С ^алкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало)^ и хидрокси),
-С(О)Н, -С(ОХС!^)алкил, -СОгН, -СО2(С1Ч)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -С(О)(С14)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил),
-SOr {заместен c един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, състояща се от водород. Смалкил и -Смалкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил))},
-МН-80г(См)алкил.
циклоалкил, хетероциклил (по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород. Смалкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкилът. арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил. циано, хало, (хало)1.3(См)алкил, (хало)13(См)алкокси. хидрокси, хидрокси(См)алкил, хидрокси(См)алкокси и нитро)}.
По предпочитано, R3 е избран от групата, състояща се от:
Смалкил, С2.4алкенил, Смалкинил {където алкилът, алкенилът и алкинилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало),^, хидрокси. нитро. арил и хетероарил (където арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало)13(См)алкил, (хало)м(См)алкокси, хидрокси, хидрокси(См)алкил, хидрокси(С14)алкокси и нитро)};
циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от;
Смалкил, С24алкенил (където алкилът и алкенилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -СОгН, -СОг(См)алкил, амино (заместен с два заместителя независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)м. хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
-СН(ОН)-(С1ч)алкил,
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от(хало)1_3 и хидрокси),
-С(О)Н,>С(О)(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -С(О)(См)алкил), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и арил (където арилът е по избор заместен с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало)1^(См)алкил, (хало)1.3(См)алкокси, хидрокси, хидрокси(См)алкил, ходрокси(См)алкокси и нитро)}.
Най-предпочитано, R3 е избран от групата, състояща се от: С14алкил, С24алкенил, СмалкиниЛ (където алкилът, алкенилът и алкинилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)^, хидрокси, нитро, фенил и тиенил (където фенилът и тиенилът са по избор заместени с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, хидрокси и нитро)}, циклопентил, циклохексил, циклохептил, бензо(6]тиенил, фенил, фурил, тиенил, тиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиридинил (където циклохексилът и фенилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклохексил и фенил са по избор заместени с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от:
Смалкил (където алкилът е по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)^, хидрокси и нитро),
-СН(ОН)-(СЬ4)алкил, Смалкокси, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), и където тиенилът и тиазолилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро;
и където тиенилът и тиазолилът са по избор заместени с 1 до 2 заместителя независимо избрани от групата, състояща се от :
С14алкил (където алкилът е по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -СО2Н, -СО2(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)м, хидрокси и нитро),
С14алкокси,
-С(О)(С14)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от: водород, Смалкил и -С(О)(См)алкил), пиролил и пиридинил;
и където тиадиазолилът е по избор заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от Смалкил (където алкилът е по избор £ заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от:
амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)13, хидрокси и нитро), Смалкокси, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С14алкил), циано, хало, хидрокси и нитро} и амино {заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород. Смалкил и фенил (където фенилът е по избор заместен с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано. хало, хидрокси и нитро)}.
Изпълнения на настоящото изобретение включват съединения с Формула (I) избрани от съединение с формула (la):
ZR3
Формула (la) в която
R4 е избран от групата, състояща се от:
Смалкил (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -(ДОХС^алкил, -СО2Н, -СОгС^алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)13, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил},
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало)1.3 и хидрокси), -С(О)Н, -С(О)(С1-в)алкил, -СОгН, -СО^С^алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -SOr(Ci-e)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Сгвалкил, -С1^алкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил. арил и хетероарил (където циклоалкилът, хетероциклилът. арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Сгвалкил (където алкилът е по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)1.3, хидрокси и нитро). Ci-залкокси, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С1валкил), циано, хало, хидрокси и нитро; и където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя};
R2, е избран от групата, състояща се от водород, Смалкил, С2^алкенил, С2валкинил и хидрокси(См)алкил;
X е избран от групата, състояща се от -С(О)-, -C(S)- и -SOr; и /»·«'
R3 е избран от групата, състояща се от:
С1валкил, С2.8алкенил, Сг^агжинил (където алкилът, алкенилът и алкинилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СО^С^алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано. (хало)м, хидрокси, нитро. арил и хетероарил (където арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано. хало. (хало)1.3(См)алкил, (хало^ ^С^алкокси, хидрокси, хидрокси(С1.в)алкил, хидрокси(С18)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от:
Смалкил, С2^алкенил (където алкилът и алкенилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от: -С(О)Н, -С(О)(С1^)алкил, -СО2Н, -СО2(С1в)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Cv 8алкил), циано, (хало)13, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
-СН(ОН)-(Сгв)алкил,
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало)13 и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(С^)алкил, -СО2Н, -СО2(С18)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С18алкил и -С(О)(Сьв)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Съвалкил),
-SOr {заместен c един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С^^алкил и -С^алкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани ог групата, състояща се от водород и Сгвалкил))},
-NH-SO2-(Ci-e)anKnn, циклоалкил, хетероциклил (по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С^-залкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало)! 3(С18)алкил, (хало^С 1_8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1_8)алкил, хидрокси(Сьв)алкокси и нитро)};
и техни фармацевтично приемливи соли.
Изпълнения на настоящото изобретение включват съединения с Формула (I), избрани от съединение с Формула (lb):
Н
Формула (lb) в която:
R4 е избран от групата, състояща се от:
С18алкил (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(С18)алкил, -СО2Н, -CO2(Ci 8)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (халоАз, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил},
С18алкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало)ьз и хидрокси), -С(О)Н, -C(O)(Ci 8)алкил, -со2н, -СО^С^алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Ci^anmui и -SOr (Смалкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил, -С18алкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от С18алкил (където алкилът е по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от· водород и Смалкил), циано, (хало), 3, хидрокси и нитро), Смалкокси, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и
Смалкил), циано, хало, хидрокси и нитро; и където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя};
R2 е избран от групата, състояща се от водород, Смалкил, С2 8алкенил, С2^алкинил и хидрокси(См)алкил;
X е избран от групата, състояща се от -С(О)-, -C(S)- и -SO;?-; и
R3 е избран от групата, състояща се от:
Смалкил, С28алкенил, С28алкинил {където алкилът, алкенилът и алкинилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СОг(С1^)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)м, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало)м(См)алкил, (хало)13(См)алкокси, хидрокси, хидрокси(С18)алкил, хидрокси(См)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от:
Смалкил, С28алкенил (където алкилът и алкенилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СО2(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Ci 0алкил), циано, (хало)ьз, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
-СН(ОН)-(С1.8)алкил,
С^алкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (xano)V3 и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(С^)алкил, -СО2Н, -СО^С^алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С^алкил и -С(О)(С^)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С^алкил),
-SO2- {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Ci-валкил и -Ci ^алкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С^алкил))},
-NH-SOr(Ci8)anKHn, циклоалкил, хетероциклил (по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Ci-валкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало. (хало)гз(С18)алкил, (xano)i_3(Ci 8)апкокси, хидрокси, хидрокси(С, а)алкил, хидрокси(С1.8)алкокси и нитро)};
и техни фармацевтично приемливи соли.
Изпълнения на настоящото изобретение включват съединения с Формула (I) избрани от съединение с Формула (Ic):
Формула (1с) в която:
R4 е избран от групата, състояща се от:
Сгвалкил {по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, ~С(О)(С18)алкил, -СО2Н, -CO2(Ci 8)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)13, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил},
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (xano)V3 и хидрокси), -С(О)Н, -С(О)(С1.0)алкил, -СО2Н, -СОг(С^)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -SOHC, 0)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил),
-SOr (заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил, -Смалкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил) и хетероарил)), циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил (където алкилът е по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)13> хидрокси и нитро), Смалкокси, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, хало, хидрокси и нитро; и където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя);
R2 е избран от групата, състояща се от водород, Смалкил, Смалкенил, С28алкинил и хидрокси(См)алкил;
X е избран от групата, състояща се от -С(О)-, -C(S)- и -SO2-; и
R3 е избран от групата, състояща се от:
Смалкил, С2валкенил, С28алкинил (където алкилът, алкенилът и алкинилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СОг(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)13, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало)м(См)алкил, (хало)13(См)алкокси, хидрокси, хидрокси(См)алкил, хидрокси(См)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкилът. хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от:
Смалкил, Сгвалкенил (където алкилът и алкенилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СО2(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)м, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
-СН(ОН)-(См)алкил,
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало)м и хидрокси).
-С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СОг(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -С(О)(См)алкил), -С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Скалния),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С18алкил и -С ^алкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил))},
-МН-8Ог(См)алкил, циклоалкил, хетероциклил (по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя), арил и хетероарил}, и амино {заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Ci .«алкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало)м(См)алкил, (хало)13(С1.8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1.8)алкил, хидрокси(См)алкокси и нитро)};
и техни фармацевтично приемливи соли.
Изпълнения на настоящото изобретение включват съединения с формула (Ic), в която за предпочитане R« е избран от групата, състояща се от:
амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -80г(См)алкил),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил, -Смалкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил) и хетероарил)}, хетероциклил (където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил и оксо) и хетероарил.
Изпълнения на настоящото изобретение включват съединения с Формула (I) избрани от съединение с Формула (Id):
X
Формула (Id)
в която
R4 е избран от групата, състояща се от:
Смалкил {по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СО2(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)13, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил},
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от(хало)м и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СО^С^алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С^лкил и -8Ог(С1в)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил, -С,^алкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил (където алкилът е по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Ст^алкил), циано, (хало)13, хидрокси и нитро), Ct^алкокси, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, хало, хидрокси и нитро; и където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя};
R2 е избран от групата, състояща се от водород, Смалкил, С2валкенил, С^алкинил и хидрокси(См)алкил;
X е избран от групата, състояща се от-С(О)-, -C(S)- и -SOr; и
R3 е избран от групата, състояща се от:
Смалкил, Сг-валкенил, С28алкинил {където алкилът, алкенилът и алкинилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СО2Н, -СОг(С1^)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Сгвалкил), циано. (xano)v3, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (халогеналкил, (хало)V3(C^алкокси, хидрокси, хидрокси(С1.8)алкил, хидрокси(С^)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил. хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от:
Смалкил, С2-валкенил (където алкилът и алкенилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(С1_в)алкил, -СО2Н, -СО2(С1в)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)^, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
-СН(ОН)-(С18)алкил,
С ^алкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало^ з и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СОг(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -С(О)(С1в)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С18алкил),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -Сг-еалкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил))},
-N H-S Or (С ί _8)алкил, циклоалкил, хетероциклил (ло избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, ^-аалкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало)13(См)алкил, (хало)м(См)алкокси, хидрокси, хидрокси(См)алкил, хидрокси(С18)алкокси и нитро)};
и техни фармацевтично приемливи соли.
Изпълнения на настоящото изобретение включват съединения с
Формула (I) избрани от съединение с Формула (1е):
R
Формула (1е) в която
Ri е избран от групата, състояща се от Смалкил, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са заместени със заместител, избран от групата, състояща се от:
Смалкил (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(С1_8)алкил, -СОгН, -СОДС^алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С^лкил), циано, (хало^-з, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало^.з и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(С14})алкил, -СОгН, -СО2(С18)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С18алкил и
-БОНС^алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и
Смалкил),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С^лкил, -С1_8алкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени със заместител, избран от групата, състояща се от Смалкил (където алкилът е по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя независимо избрани от групата, състояща се от водород и С,^алкил), циано, (xano)i 3, хидрокси и нитро), Ci^алкокси и амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил)}}; и
R3 е избран от групата, състояща се от:
Смалкил, С2.8алкенил, С28алкинил (където алкилът, алкенилът и алкинилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от-С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СОг(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)м. хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало)м(См)алкил, (хало)м(См)алкокси, хидрокси, хидрокси(См)алкил, хидрокси(См)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от:
Смалкил, С28алкенил (където алкилът и алкенилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СОг(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)м, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
-СН(ОН)-(См)алкил,
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало)м и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(С^)алкил, -СО2Н, -СО2(С1^)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -С(О)(С1.8)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Съвалкил),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Ci^anrann и -С,.8алкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С^лкил))},
-NH-SOr (С 1.8)алкил, циклоалкил, хетероциклил (по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Щ-^алкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от С18алкил, циано, хало, (хало)13(С18)алкил, (хало)1_3(С1^)алкокси, · хидрокси, хидрокси(Сг8)алкил, хидрокси(С18)алкокси и нитро)}; , и техни фармацевтично приемливи соли.
Примерни съединения от настоящото изобретение включват съединение с Формула (I), избрано от съединение с формула (1с):
Формула (1с) в която X, R2< R3 и R4 са зависимо избрани от:
с X r2 Из FU
1 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2
2 С(О) н (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-SOrNH2
3 С(О) н (2,4,6-F3)Ph 4-SOrNH2
4 С(О) н (2-F)Ph 4-SO2-NH?
5 С(О) н (2,4-F2)Ph 4-SO2-NH2
6 С(О) н (2-F-6-CF3)Ph 4-SO2-NH2
7 С(О) н (2,6-Cl2)Ph 4-SO2-NH2
8 С(О) н (2,4,6-CI3)Ph 4-SO2-NH2
9 С(О) н (2-NO2)Ph 4-SO2-NH2
10 С(О) н [2,6-(OCH3)2)Ph 4-SOrNH2
11 С(О) н RAfc-CCHahJPh 4-SO2-NH2
12 С(О) н Ph 4-SO2-NH2
13 С(О) н (2,6-Fe)Ph 4-SOr 1 -Н-пиперидин-1 -ил
14 С(О) н 2-тиенил 4-SO2-NH2
15 С(О) н (3-СН3)гТиенил 4-SO2-NH2
16 С(О) н (ЗТ)2-тиенил 4-SOrNH2
17 С(О) н (3-С1)2-тиенил 4-SO2-NH2
18 С(О) н (3-ОСН2СН3)2-тиенил 4-SO2-NH2
19 С(О) н (3-МНСОСН3)2-тиенил 4-SO2-NH2
20 С(О) н (5-СН3)2-тиенил 4-SO2-NH2
21 С(О) н (5-Вг)2-тиенил 4-SOrNH2
22 С(О) н (5-СОСН3)2-тиенил 4-SO2-NH2
23 С(О) н 2-тиенил 4-SOr 1-Н-пиперидин-1 -ил
24 С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-SO2-1 -Н-пиперид ин-1 -ил
25 С(О) н 2-фурил 4-SO2-NH2
26 С(О) н 5-изоксазолил 4-SO2-NH2
27 С(О) н 2-пиридинил 4-SO2-NH2
28 С(О) н 3-пиридинил 4-SO2-NH2
29 С(О) н 4-лиридинил 4-SOrNH2
30 С(О) н 3-тиенил 4-SO2-NH2
31 С(О) н За,7а-дихидробензо[Ь]тиен-2-ил 4-SO2-NH2
32 С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SOrNH2
33 С(О) н [3,5-(СНз)г]2-тиенил 4-SO2-NH2
34 С(О) н [2,4-(СН3)г15-тиазолил 4-SO2-NH2
35 С(О) н (3-Вг)2-тиенил 4-SOrNH2
36 С(О) н 4-(СН3)-1,2,3-тиадиазол- 5-ил 4-SOrNH2
37 С(О) н 1,2,3-тиадиазол-4-ил 4-SOrNH2
38 С(О) н циклопентил 4-SO2-NH?
39 С(О) н циклохексил 4-SO2-NH2
40 C(O) H 2-тиенил-СНг 4-SO2-NH2
42 C(O) H 2-тиенил-(СН)2 4-SOrNH2
43 C(O) H (2,6-F2)-Ph-CH2 4-SO2-NH2
44 C(O) H (2,6-F2)Ph(CH)2 4-SOrNH2
45 C(O) H циклохептил 4-SO2-NH2
46 C(O) H 4-СНз-циклохексил 4-SO2-NH2
47 C(O) H 4-СНз-циклохексил 4-SOrNH2
48 C(O) H 4-(СН2)3СНз- циклохексил 4-SOrNH2
. 49 C(O) H 5-(2-лиридинил)2- тиенил 4-SOrNH2
50 C(O) H 3-( 1 Н-пирол-1 -ил)2- тиенил 4-SO2-NH2
51 C(O) H 5-(С(СН3)з]2-тиенил 4-SO2-NH2
52 C(O) H 5-[(СН)2С(О)ОС(СН3)з]2- тиенил 4-SO2-NH2
53 C(O) H Ph(C)2 4-SO2-NH2
54 C(O) H (2,6-Fr3-NO2)Ph 4-SO2-NH2
55 C(O) H (2,6-F2-3-NH2)Ph 4-SO2-NH2
56 C(O) H (г.бчсНз)^ 4-SO2-NH2
57 C(O) H (2-СНз)РЬ 4-SOrNH2
58 C(O) H [2,6-Fr3-CH(OH)CH3]Ph 4-SOrNH2
59 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-SOz-NH?
60 C(O) H (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-NH2
61 C(O) H (2,£-F2)Ph H
62 C(O) H Ph H
63 C(O) H (2,6-F2)Ph 3-CI
64 С(О) н Ph 3-CI
65 С(О) н -NH(Ph) н
66 C(S) н -NH((2,6-F2)Phl 4-SOrNH2
67 С(О) н -NH[(2,6-F2)Ph) 4-SOrNH2
68 so2 н (2.6-F2)Ph 4-SO2-NH2
69 С(О) н (2-CI-3-CHr6-F)Ph 4-SOrNH2
70 С(О) н (2-CI-6-F)Ph 4-SOrNH2
71 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-(4-СНз-1,4-Н-пиперазин- 1-ил)
72 С(О) н (2.6-Fr3-CH3)Ph 4-(4-СН3-1,4-Н-пиперазин- 1-ил)
73 С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-(4-СН3-1,4-Н -пиперазин- 1-ил)
74 С(О) н [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-(4-СН3-1,4-Н- пиперазин-1-ил)
75 С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-(4-СН3-1,4-Н -пиперазин- 1-ил)
76 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-SOrNH(CH2CH3)
78 С(О) н (2,&-F7-5-CI)Ph 4-SOrNH2
80 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH(CH3)
81 С(О) н (2,6-Fr8-CH3)Ph 4-SOrNH(CH3)
82 С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-SOrNH(CH3)
83 С(О) н [3,5-(СНз)2}2-тиенил 4-SOrNH(CH3)
84 С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SO2-NH(CH3)
85 С(О) н [3,5-(СНз)212-тиенил 4-SOz-N(CH3)2
86 С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SOrN(CH3)2
87 С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-SOrN(CH3)2
88 С(О) н (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-SOrN(CH3)2
89 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-SOrN(CH3)2
90 С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-( 1-Н-имидазол-1 -ил)
91 С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-(1-Н-имидазол-1-ил)
92 С(О) н [3,5-(С Нз)г]2-тиенил 4-( 1 -Н-имидазол-1 -и л)
93 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-( 1 -Н-имидазол-1 -ил)
94 С(О) н (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-( 1 -Н-имидазол-1 -ил)
95 С(О) н (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-( 1-Н-1,2,4-триазо л-1-и л)
96 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)
97 С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)
98 С(О) н [3,5-(СН3)г]2-тиенил 4-(1 -Н-1,2,4-триазол-1 -ил)
99 С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-( 1 -Н-1,2,4-триазол-1 -ил)
100 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-(1-Н-1,3,4-триазол-1-ил)
101 С(О) н (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-( 1 -Н-1,3,4-триазо л-1 -и л)
102 С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-(1-Н-1,3,4-триазол-1-ил)
103 С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SO2-NH[(CH2)2N(CH3)2]
104 С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-SO2-NH[(CH2)2N(CH3)2]
105 С(О) н (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-SOrNH((CH2)2N(CH3)2]
106 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH[(CH2)2N(CH3)2]
107 С(О) н [3,5-(СНз)2]2-тиенил 4-SOrNH[(CH2)2N(CH3)2]
108 С(О) н [3,5-(СН3)г]2-тиенил 4-NH-SO2-CH3
109 С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-NH-SO2-CH3
110 С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-NH-SO2-CH3
111 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-NH-SO2-CH3
112 С(О) н (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-NH-SO2-CH3
113 С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-(2-имидазолидинон)
114 С(О) н (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-(2-имидазолидинон)
116 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-(2-имидазолидинон)
116 С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-(1,1-диоксид о-2изотиазо л ид и н и л)
117 С(О) н (2,6-P2)Ph 4-(1,1-диоксид 0-2изотиазолидинил)
118 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-БО2-МН-2-пиридинил
119 С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-БОг-МН-2-пиридинил
120 С(О) и С(О) н [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-БОг-МН-2-пиридинил
121 н (3-СН3)2-тиенил 4-80г-МН-2-пиридинил
и техни фармацевтично приемливи соли.
Примерни съединения от настоящото изобретение включват съединение с Формула (I), избрано от съединение с формула (Id):
Формула (Id), в която X, R3 и R4 са зависимо избрани от:
Съед. X Рз R4
122 С(0) (2,6-F2)Ph 4-SOrNH2
123 С(0) (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-SOrNH2
124 С(0) (2,6-F2)Ph H
125 С(О) Ph H
126 С(О) (2,6-F2)Ph 3-CI
127 С(О) Ph 3-CI
и
128 C(S) -NH[(2,6-F2)Ph) 4-SO2-NH
и техни фармацевтично приемливи соли.
Примерни съединения от настоящото изобретение включват съединение с Формула (I), избрано от съединение с Формула (1е):
Формула (1е) в която Ri и R3 са зависимо избрани от:
Съед. R1 R3
СН3 (3-СН3)2-тиенил / и техни фармацевтично приемливи соли.
Съединенията от настоящото изобретение могат също да бъдат представени във формата на фармацевтично приемливи соли. За използване в медицината, солите на съединенията от това изобретение се отнася до не-токсичните “фармацевтично приемливи соли” (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201 - 217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Все пак и други соли могат да бъдат полезни в получаването на съединения съгласно това изобретение или на техни фармацевтично приемливи соли. Представителни органични или неорганични киселини включват, но не са ограничени до, солна, бромоводородна, йодоводородна, перхлорна, . сярна, азотна, фосфорна, оцетна, пропионова, гликолова, млечна, янтърна, малеинова, фумарова, ябълчена, винена, лимонена, бен^оена, бадемена, метансулфонова, хидроксиетансулфонова, бензенсулфонова, оксалова, памоатна, 2нафталенсулфонова, р-толуенсулфонова, циклохексансулфамова, салицилова, захарна или трифлуорооцетна киселина. Представителни органични или неорганични основи включват, но не са ограничени до, основни или катионни соли като бензатин, хлоропрокаин, холин, диетаноламин, етилендиамин, меглумин, прокаин, алуминий, калций, литий, магнезий, калий, натрий и цинк.
Настоящото изобретение включва в своя обхват пролекарствени средства на съединенията от това изобретение. Изобщо, такива пролекарствени средства ще бъдат функционални производни на съединенията, които лесно се превръщат in vivo в необходимото съединение. Така, в методите за лечение от настоящото изобретение, терминът “прилагане” ще обхваща лечението на различни описани смущения, със специфично разкрито съединение или със съединение, което може да не бъде специфично разкрито, но което се превръща в специфицираното съединение in vivo след прилагането на субекта. Обичайни процедури за селекцията и получаването на подходящи пролекарствени производни са описани например, в “Design of Prodruos”. ed. Н. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Когато съединенията съгласно това изобретение имат поне един хирален център, те съответно могат да съществуват като енантиомери. Когато съединенията притежават два или повече хирални центъра, те допълнително могат да съществуват като диастереомери. Когато процесите за получаването на съединенията съгласно изобретението пораждат смес от стереоизомери, тези изомери могат да бъдат разделени чрез обичайни техники, такива като препаративна хроматография. Съединенията могат да бъдат получени в рацемична форма или индивидуални енантиомери могат да бъдат получени със стандартни техники, известни на тези, които са специалисти в областта, например чрез енантиоспецифичен синтез или разделяне, формиране на диастереомерни двойки чрез образуване на сол с оптично активна киселина, последвано от фракционна кристализация и възстановяване на свободната база. Съединенията могат също да бъдат разделени чрез образуване на диастереомерни естери или амиди, последвано от хроматографско разделяне и отстраняване на хиралното спомагателно средство Алтернативно, съединенията могат да бъдат разделени с използване на хирална HPLC колона. Ще бъде разбрано, че всички такива изомери и техни смеси са обхванати в обсега на настоящото изобретение и освен това, че терминът “съединение с Формула х” ще обхваща енантиомерите, диастереомерите на съединението и подобни.
Освен ако не е специфицирано друго, терминът “алкил” се отнася до наситена права или разклонена верига състояща се само от 1-8 заместени с водород въглеродни атоми; за предпочитане 1-6 заместени с водород въглеродни атоми; и най-предпочитано, 1-4 заместени с водород въглеродни атоми. Терминът алкенил* се отнася до частично ненаситена права или разклонена алкилова верига, която съдържа поне една двойна връзка. Терминът алкинил* се отнася до частично ненаситена права или разклонена алкилова верига, която съдържа поне една тройна връзка. Терминът алкокси се отнася до -О-алкил, където алкилът е дефиниран по-горе.
Терминът “циклоалкил” се отнася до наситен или частично ненаситен цикличен алкилов пръстен състоящ се от 3-8 заместени с водород въглеродни атоми. Примерите включват и не са ограничени до, циклопропил, циклопентил, циклохексил или циклохептил.
Терминът “хетероциклил* се отнася до наситен или частично ненаситен пръстен имащ пет члена, от които поне един член е N, 0 или S атом и който по избор съдържа един допълнителен 0 атом или един, два или три допълнителни N атома; наситен или частично ненаситен пръстен имащ шест члена, от които един, два или три члена са N атом; наситен или частично ненаситен бициклен пръстен имащ девет члена, от които поне един член е Ν, О или S атом и който по избор съдържа един, два или три допълнителни N атома; и един наситен или частично ненаситен бициклен пръстен, имащ десет члена, от които един, два или три члена са N атом. Примерите включват и не са ограничени до, пиролинил, пиролидинил, диоксоланил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил.
Терминът “арил се отнася до ароматна моноциклена пръстенна система, съдържаща 6 заместени с водород въглеродни атоми, ароматна бициклена пръстенна система, съдържаща 10 заместени с водород въглеродни атоми или ароматна трициклена пръстенна система, съдържаща 14 заместени с водород въглеродни атоми. Примерите включват и не са ограничени до, фенил, нафталенил или антраценил.
Терминът “хетероарил се отнася до ароматна моноциклена пръстенна система, съдържаща пет члена, от които поне един член е N, О или S атом, и която по избор съдържа един, два или три допълнителни N атома, ароматен моноциклен пръстен имащ шест члена, от които един, два или три члена са N атом, ароматен бициклен пръстен имащ девет члена, от които поне един член е Ν, О или S атом и който по избор съдържа един, два или три допълнителни N атома и ароматен бициклен пръстен имащ десет члена, от които един, два или три члена са N атом. Примерите включват и не са ограничени до, фурил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, индазолил, хинолинил или изохинолинил.
Терминът “хало или халоген се отнася до флуорен, хлорен, бромен или йоден атом.
Независимо означава, че когато група е заместена с повече от един заместител, тези заместители могат да бъдат еднакви или различни. Зависимо означава, че’заместителите са специфицирани в посочена комбинация от структурни променливи
Едно изпълнение на изобретението е фармацевтичен състав или медикамент, съдържащ фармацевтично приемлив носител и което и да е от съединенията, описани по-горе. Пример за изобретението е фармацевтичен състав или медикамент приготвени чрез смесване на което и да е от съединенията, описани по-горе и фармацевтично приемлив носител. Друга илюстрация на изобретението е процес за приготвяне на фармацевтичен състав или медикамент, съдържащ смес на което и да е от съединенията, описани по-горе и фармацевтично приемлив носител. Допълнителен пример за настоящото изобретение са фармацевтични състави или медикаменти, съдържащи едно или повече съединения от това изобретение в асоциация с фармацевтично приемлив носител
Както е използван тук, терминът състав” е предназначен да обхване продукт, състоящ се от специфицираните ингредиенти, в специфицираните количества, а така също всеки продукт, който е резултат директно или индиректно от комбинациите от специфицираните ингредиенти в специфицираните количества.
Съединенията от настоящото изобретение са инхибитори на селективна киназа или на двойна киназна, полезни в метод за лечение или подобряване на медиирано от киназа или двойна киназа смущение, По-специално, киназата е избрана от циклин зависима киназа и тирозин киназа По-специално, киназата е избрана от циклин зависимата киназа-1, циклин зависимата киназа-2, циклин зависимата киназа-4, рецептор-2 на съдов ендотелен растежен фактор, рецептор на ендотелен растежен фактор или рецептор-2 на човешки епидермален растежен фактор.
Инхибиторите на циклин-зависима киназа имат критична роля в регулиране развитието на еукариотните клетки през клетъчния цикъл чрез асоцииране с протеинови комплекси, образувани от циклини и циклин-зависими кинази. и така намаляват регулирането на активността от циклин-зависимите кинази. Пътищата, включващи инхибиторите на циклин-зависима киназа често са разрушени в туморните клетки, което води до анормално регулиране на клетъчния цикъл. Свръхекспресирането на инхибитори на циклин-зависима киназа води до задържане на клетки при една от контролните точки в клетъчния цикъл. Следователно, използването на инхибиторите на циклин-зависимата киназа за туморно лечение интуитивно е привлекателно, защото то има потенциала за туморния растеж. Инхибиране или за инхибирането или контрол на неконтролираната клетъчна пролиферация, такава, каквато се среща в някои ангиопатии. доброкачествен туморен растеж, левкемии и подобни. Особено добра CDK инхибиторна цел за проектирането на противотуморни средства е CDK-1 рецептора. Този протеин контролира последната контролна точка в клетъчния цикъл между G2 и М фазата.
Втора протеинова цел, която може да подпомогне елиминирането на един тумор е рецепторът на тирозин киназния съдов ендотелен растежен фактор (VEGF). Този протеин е свързан и с нормалната, и с патологичната ангиогенеза. VEGF рецепторите са триделни, състоящи се от извънклетъчен лиганд-свързващ домен, трансмембранен домен и вътрешноклетъчен тирозин киназен домен. Понастоящем има два известни VEGF рецептора:
(1) VEGF-R2 (KDR/Flk1/VEGF-R2), един рецептор, който медиира биологичните активности на митогенезата и пролиферацията на ендотелните клетки; и (2) VEGF-R1 (Flt1A/EGF-R1), един рецептор, който медиира функции като ендотелната клетъчна адхезия. Инхибирането на VEGF-R2 сигнализиране е било показано, че инхибира процеса на ангиогенезата. Инхибитори на този рецептор са възможно полезни при контролиране или ограничаване на ангиогенезата.
Много обичайни цитотоксични ракови терапии разрушават бързо делящия се епител на фоликула на косъма и предизвиква алопеция (опадване на косата). Инхибирането на циклин зависими кинази може представи терапевтична стратегия за предотвратяване на хемотерапевтично - предизвикана алопеция чрез задържане на клетъчния цикъл и редуциране чувствителността на епителните клетки към противотуморните средства (Davis S.T., et al., Prevention of chemotherapy-induced alopecia in rats by CDK инхибитори. Science, 2001, (Jan 5), 291, 5501, 25 - 6). Локалното приложение на не-апоптотични CDK инхибитори представлява потенциално полезен подход за предотвратяването на хемотерапевтично предизвикана алопеция в раково-болни пациенти.
Въпреки, че коронарната ангиопластика е високоефективна процедура, използвана за намаляване тежестта на коронарната оклузия, нейният дълготраен успех е ограничен от висока степен на рестеноза. Активирането, миграцията и пролиферацията на съдовите гладкомускулни клетки е главно отговорна за рестенозата след ангиопластика (Ross, R., Nature, 1993, 362, 801 - 809). Неотдавнашни изследвания са показали, че CDK2 се активира много рано след ендотелното оголване в модел на рестеноза на каротидна артерия на плъх (Wei, G. L., et al., Circ. Res, 1997, 80, 418 - 426). Следователно, антипролиферативните терапии имащи за цел циклин зависими кинази или други компоненти на механизма на клетъчния цикъл, може да бъде подходящ подход за лечение на тези смущения.
Изпълненията на метода от настоящото изобретение включват метод за лечение или подобряване на медиирано от селективна киназа или двойна киназа смущение в субект, нуждаещ се от това, състоящ се в прилагане на субекта на терапевтично ефективно количество от съединение или негов фармацевтичен състав. Терапевтично ефективното количество от съединенията с Формула (I) илюстрирано в такъв метод е от около 0.001 mg/kg/ден до около 300 mg/kg/ден.
Изпълнения на настоящото изобретение включват иззползването на съединение с Формула (I) за получаването на медикамент за за лечение или подобряване на медиирано от киназа или двойна киназа смущение в субект, нуждаещ се от това.
В съответствие с методите от настоящото изобретение, едно индивидуално съединение от настоящото изобретение или негов фармацевтичен състав, могат да бъдат прилагани по отделно в различни времена по време на курса на терапията или едновременно в разделени или единични комбинирани форми. Следователно изобретението трябва да бъде разбирано като обхващащо всички такива режими на едновременно или редуващо се лечение и терминът “прилагане” трябва да бъде интерпретиран съответно.
Изпълнения на настоящия метод включват съединение или негов фармацевтичен състав, изгодно прилагани съвместно в комбинация с други средства за лечение или подобряване на медиирано от киназа или двойна киназа смущение. Комбинираният продукт включва съвместно прилагане на съединение с Формула (I) или негов фармацевтичен състав и допълнително средство за лечение или подобряване на медиирано от киназа или двойна киназа смущение, последващото прилагане на съединение с Формула (I) или негов фармацевтичен състав и допълнително средство за лечение или подобряване на медиирано от киназа или двойна киназа смущение, прилагане на фармацевтичен състав, съдържащ съединение с Формула (I) или негов фармацевтичен състав и допълнително средство за лечение или подобряване на медиирано от киназа или двойна киназа смущение или по същество едновременното прилагане на отделен фармацевтичен състав, съдържащ съединение с Формула (I) или негов фармацевтичен състав и отделен фармацевтичен състав, съдържащ допълнително средство за лечение или подобряване на медиирано от киназа или двойна киназа смущение.
Терминът “други средства” вкЬючва и не е ограничен до, антиангиогенни средства, противо-туморни, цитотоксични средства, инхибитори на клетъчна пролиферация и подобни. Терминът “лечение или подобряване включва и не е ограничен до, улесняване изкореняването на, инхибиране развитието на, или промотиране застой на злокачествено развитие. Например, двойно CDK1-VEGF-R инхибиторно съединение от настоящото изобретение, действащо като анти-ангиогенно средство може да бъде приложено в режим на дозата с поне едно друго цитотоксично съединение, такова като ДНК алкилиращо средство. Предпочитани противо-туморни средства са избрани от групата, състояща се от кладрибин (2-хлоро-2’-деокси-(бета)-Оаденозин), Хлорамбуцил (4-{бис(2-хлоретил)амино]бензенбутанова киселина), DTIC-Dome (5-(3,3-диметил-1-триазено)-имидазол-4карбоксамид), платинови хемотерапевтици и не-платинови хемотерапевтици. Платина съдържащите противо-туморни средства включват, но не са ограничени до, цисплатин (цис-дихлородиаминплатина). Не съдържащите платина противо-туморни средства включват, но не са ограничени до, циклофосфамид, флуороурацил, епирубицин, метотрексат, винкристин, доксорубицин, блоемицин и етопозид. Всяко противо-туморно средство се прилага в терапевтично ефективно количество, което варира на база използваното средство, типа на злокачествеността за лечение или подобряване и други условия съгласно методи, добре известни в областта.
Терминът “субект”, както е използван тук, се отнася до животно, за предпочитане бозайник, най-предпочитано човек, който е бил обект на лечение, наблюдение или експеримент.
Терминът “терапевтично ефективно количество”, както е използван тук, означава това количество от активно съединение или фармацевтично средство, което предизвиква биологичния или медицински отговор в тъканна система, животно или човек, който е бил търсен от изследовател, ветерйнарен, хуманен лекар или друг клиницист, който включва облекчаване симптомите на заболяването или смущението, които са третирани.
Вездесъщата природа на киназните изоформи и техните важни роли във физиологията осигуряват стимул за произвеждане на високо селективни киназни инхибитори. Като се приеме доказателството, демонстриращо връзка на определени изоформи с болестни състояния, е основателно да се приеме, че инхибиращи съединения, които са селективни към една или две изоформи (тези съединения селективни към поне две циклин зависими киназни или тирозин киназни изоформи са обозначени като двойни киназни инхибитори), или към единична изоформа по отношение на други изоформи и други кинази, са ненадминати терапевтични средства. Такива съединения биха демонстрирали по-голяма ефикасност и ниска токсичност посредством тяхната специфичност. Съответно, от един специалист в областта ще бъде оценено, че съединение с Формула (I) е терапевтично ефективно за определени медиирани от киназа или двойна киназа смущения, базирано на модулирането на смущението чрез инхибиране на селективна киназа или двойна киназа. Активността на настоящите съединения като селективни киназни или двойно-киназни инхибитори води началото си от новата комбинация на структурните елементи X, R3 и R4| оптимално заместени върху триазоловото скеле. Полезността на съединение с Формула (I) като инхибитор на селективна киназа или двойна киназа може да бъде определена съгласно методите, разкрити тук и обхвата на тази полезност включва използването в едно или повече медиирани от киназа или двойна киназа смущения.
Следователно терминът медиирани от киназа или двойна киназа смущения както е използван тук, включва и не е ограничен до съединения, способни да инхибират една или повече кинази, където киназното инхибиране е свързано също с карциноми, анормална клетъчна пролиферация, туморен растеж, туморна васкуларизация, а така също ангиопатия, ангиогенеза, хемотерапевтично индуциране алопеция и рестеноза.
Съединенията от това изобретение са полезни като допълнение към множество от хемотерапевтични средства, които се препоръчват за специфични режими на карциномна терапия. Например, било е демонстрирано, че съединенията от това изобретение ще са полезни в комбинирани терапии с поне едно друго хемотерапевтично средство за лечението на множество различни карциноми и изгодно изглежда ще улеснява използването на намалена доза от хемотерапевтичното средство, която е препоръчана за специфичен карцином или клетъчно пролиферационно смущение. Следователно е планирано съединенията от това изобретение да могат да бъдат използвани в лечебен режим преди прилагането на специфично хемотерапевтично средство, препоръчано за лечението на специфичен карцином, по време на прилагането на хемотерапевтичното средство или след лечението със специфично хемотерапевтично средство.
Фармацевтичните състави, планирани в това изобретение могат да бъдат получени съгласно обичайните фармацевтични техники. Може да бъде използван фармацевтично приемлив носител в състава от изобретението. Съставът може да приеме широко разнообразие от форми, в зависимост от формата на получаване желана за прилагане, включваща, но не ограничена до, интравенозно (и инжекция с ударна доза, и инфузия), орално, назално, трансдермално, локално с или без оклузия, интраперитонеално, субкутанно, интрамускулно или парентерално, като всички използвани форми са добре известни на тези с обичайни умения във фармацевтичната област. При получаване на съставите в орална дозирана форма, могат да бъдат използвани един или повече от обичайните фармацевтични носители, такива като вода, гликоли, масла, алкохоли, ароматизиращи средства, консерванти, оцветяващи средства, сироп и подобни в случая на течни орални препарати (например, суспензии, еликсири и разтвори) или носители като нишестета, захари, разредители, гранулиращи средства, омазняващи средства, свързващи средства, дезинтегриращи средства и подобни в случая на твърди орални препарати (например, прахове, капсули и таблети).
Както също е известно в областта, съединенията могат алтернативно да бъдат прилагани парентерално чрез инжекция на формулировка, състояща се от активният ингредиент, разтворен в инертен течен носител. Формулировката за инжектиране може да включва активния ингредиент смесен с подходящ инертен течен носител. Приемливите течни носители включват растителни масла като фъстъчено масло, масло от памучно семе, сусамово масло и подобни, а така също органични разтворители като солкетал, глицерол, формал и подобни. Като една алтернатива, могат също да бъдат използвани водни парентерални формулировки. Например, приемливите водни разтворители включват вода, Рингеров разтвор и изотоничен воден солев разтвор. Допълнително, стерилно не-изпаряващо се масло може обичайно да бъде използвано като разтворител или суспендиращо средство във водната формулировка. Формулировките се получават чрез разтваряне или суспендиране на активния ингредиент в течния носител, така че крайната формулировка съдържа от 0.005 до 10 тегл.% от активния ингредиент. Други добавки включително консервант, средство придаващо изотоничност, солубилизатор, стабилизатор и болкоуспокояващо средство могат адекватно да бъдат използвани.
Освен това, съединения от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани в интраназална форма чрез локално използване на подходящи интраназални пълнители или чрез трансдермални пътища, използвайки онези форми на трансдермални кожни пластири, добре известни на специалистите с обичайни умения в областта. За да бъде прилагана във формата на трансдермална доставяща система, прилаганата доза разбира се ще бъде по-скоро непрекъсната, отколкото прекъсната през цялото време на режима на дозата.
Поради тяхната лекота на приложение, таблетките и капсулите представляват изгодна орална дозирана единична форма, в която са използвани твърди фармацевтични носители.
Ако се желае, таблетките могат да бъдат покрити със захар или ентеросолвентно покрити със стандартни техники.
За течни форми активният лекарствен компонент може да да бъде комбиниран в подходящо ароматизирани суспендиращи или диспергиращи средства, такива като синтетични и природни смоли, включително например, трагакант, акация, метилцелулоза и подобни. Други диспергиращи средства, които могат да бъдат използвани, включват глицерин и подобни.
Съединенията от настоящото изобретение могат също да бъдат прилагани във формата на липозомни доставящи системи, такива като малки еднослойни везикули, големи еднослойни везикули и многослойни везикули Липозомите, съдържащи доставящи системи, както е добре известно в областта, се образуват от множество фосфолипиди, такива като холестерол, стеариламин или фосфатидилхолини.
Настоящият фармацевтичен състав в повечето случаи ще съдържа на единична доза (напр., таблетка, капсула, прах, инжекция, чаена лъжичка и подобни), от около 0001 до около 100 mg/kg В едно изпълнение, настоящият фармацевтичен състав съдържа на единична доза от около 0 01 до около 50 mg/kg от съединение и за предпочитане от около 0 05 до около 20 mg/kg. В областта са известни методи за определяне на терапевтично ефективните дози за настоящият фармацевтичен състав Терапевтично ефективното количество за прилагане на фармацевтичния състав на човек, например, може да бъде определено математически от резултатите от изследвания на животни.
Съед “CSCI2” “DIC Съкращения Съединение тиофосген диизопропилкарбодиимид
“DMF” Ν, N-диметилформамид
“EDCI” етилов диметиламинопропил- карбодиимид
“НОВГ хидроксибензилтриазол
“NH2NH2 “Rd” хидразин паладий(П)
“Ph фенил
“Rt стайна температура
“TBAF тетрабутиламониев флуорид
“TFA” трифлуорооцетна киселина
“THF тетрахидрофуран
Номенклатура
Съединенията са наименовани съгласно номенклатурата, добре известна в областта, както е илюстрирано с използване на пръстенното номериране както следва:
4-[[5-амино-1-((3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензенсулфонамид
Наименованията могат да бъдат създадени като се използва номенклатурна система, базираща се на този пример, или могат да бъдат създадени като се използва търговски химически наименоващ софтуер, такъв като ACD/lndex Name (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario).
Общи синтезни методи
Представителни съединения от настоящото изобретение могат да бъдат синтезирани в съответствие с общите синтезни методи, описани по-долу и са илюстрирани по-специално в схемите, които следват. Тъй като схемите са примери, изобретението не би трябвало да бъде тълкувано като ограничено от химичните реакции и изразените условия. Получаването на различните изходни материали, използвани в схемите е напълно в уменията на лицата, компетентни в областта.
Схема А
За получаване на Съединение АЗ (както е описано в Jenardanan, G. С., Francis, М., Deepa, S. and Rajaskekharan, N. R., Synthetic Communications, 1997, 27, 19, 3457 - 3462), изоцианатното Съединение А1 (получено съгласно R. L. McKee and R. W. Bost, J. Am. Chem. Soc„ 1946, 68, 2506 - 2507) (където Ri е, както бе дефиниран преди) бе разтворено в подходящ разтворител и обединено със суспензия от Съединение А2 и калиев хидроксид в разтворител. Сместа бе затоплена и разбъркана и продуктът, Съединение АЗ бе изолиран чрез утаяване в студена вода.
За получаване на Съединение А5 (Reiter, J , Pongo, L. and Dvortsak, P,. J. Heterocyclic Chemistry, 1987, 24, 127 - 142), Съединение АЗ бе разтворено в подходящ разтворител и подложено на взаимодействие с хидразин. Разтворителят след това бе изпарен и остатъкът от Съединение АЗ бе подложен на кипене под обратен хладник в алкохолен разтворител до получаване на твърдо Съединение А4. Съединение А4 бе разтворено в подходящ разтворител и подложено на взаимодействие с R3CO2H или R3COCI (където R3 6. както бе дефиниран преди) и свързващ реагент, такъв като DIC (диизопропил карбодиимид) или EDCI (етил диметиламинопропил карбодиимид) до получаване на целевото
Съединение А5.
АЗ nh2nh2
nh2
А4
R3-COjH ИЛИ RjCOCI
Схема В
Алтернативно, Съединение ВЗ бе получено съгласно публикувана процедура (както е описано в Webb, R. L., Eggleston, D. S. and Labaw, C. S., J Heterocyclic Chemistry, 1987, 24, 275 - 278). Като се следва процедурата от Схема А, Съединение ВЗ бе подложено на взаимодействие с хидразин до получаване на целевото междинно Съединение А4.
Схема С
Съединение С1 (CAS# 1455-Т7-2) бе разтворено в подходящ разтворител и взаимодейства с R3CO2H или R3COCI (където R3 е, както бе дефиниран преди) и свързващ реагент, такъв като DIC или EDCI до получаване на Съединението С2. Съединение С2 бе пречистено, разтворено в подходящ разтворител и подложено на взаимодействие в инертна атмосфера с Rrxano (където Rt и хало са, както са дефинирани преди; в допълнение към хало, Rt може да бъде свързан с друга подходяща отцепваща се група) в присъствието на основа, такава като капиев карбонат и катализатор, такъв като паладиев комплекс. Продуктът, Съединение А5, бе изолиран с използване на обичайни средства.
RrCOjH
R3COCI
С1 fa Ri-хало, Ооснова, катализатор
С2
А5
СхемаD
Алтернативно, Съединение D1 (CAS# 24807 - 56-5) бе разтворено в подходящ разтворител и подложено на взаимодействие с RtNH2 в присъствието на основа, такава като калиев карбонат и катализатор като паладиев комплекс, до получаване на Съединението D2. Съединение D2 бе пречистено, разтворено в подходящ разтворител и подложено на каталитично хидрогениране до получаване на Съединение А4. Съединение А4 може след това да бъде използвано за получаване на други целеви съединения от изобретението, както е описано в Схема А.
н2.
N-NH основа N-NHPd/C
ΒγΛ'^ΝΟ, -- Μ
DID2
Схема Е
Съединение АЗ бе разтворено в разтворител и подложено на взаимодействие със защитна група, такава като заместен бензил халид (например, 4-метоксибензил бромид) в присъствието на основа (такава като калиев карбонат), до получаване на Съединение Е1 Съединение Е1 бе пречистено, разтворено в подходящ разтворител и после взаимодейства с Rrxano (където R2 и хало са, както са дефинирани преди; в допълнение към хало, R2 може да бъде свързан с друга подходяща отцепваща се група), в присъствието на основа (като калиев карбонат) до получаване на Съединение Е2. Съединение Е2 бе обработено с подходящ реагент, такъв като трифлуорооцетна киселина, което при нагряване даде Съединение ЕЗ. Съединение ЕЗ бе разтворено в подходящ разтворител и взаимодейства с R3CO2H или R3COCI (където R3 е, както бе дефиниран преди) и свързващ реагент, такъв като DIC или EDCI до получаване на целево Съединение Е4. Продуктът, Съединение Е4, бе пречистен с използване на обичайни средства.
АЗ
ОМе
СН2Вг
TFA
Е2--
Rj-CO^H или R3COCI
Е4
Алтернативно, за получаване на Съединение Е4, Съединение А5 бе разтворено в подходящ разтворител и взаимодейства с Rrxano (където R2 и хало са, както са дефинирани преди; в допълнение към хало, R2 може да бъде свързан с друга подходяща отцепваща се група) в присъствието на основа (такава като калиев карбонат).
Специфични синтезни методи
Бяха получени специфични съединения, които са типични за това изобретение, съгласно следващите примери и реакционни последователности; примерите и диаграмите изобразяващи реакционните последователности са предложени посредством нагледно поясняване, за да подпомогне разбирането на изобретението и не би трябвало да бъдат тълкувани като ограничение по какъвто и да е начин на изобретението, изложено в претенциите, които следват после. Изобразените междинни съединения могат също да бъдат използвани в следващите примери за получаване на допълнителни съединения от настоящото изобретение. Не е бил правен опит да се оптимизират добивите, получени в която и да е от реакциите. Един специалист в областта ще знае как да увеличи такива добиви чрез рутинни вариации на реакционните времена, температурите, разтворителите и/или реагенти.
’Н и ,3С NMR спектрите бяха измерени на спектрометър Bruker АС-300 (300 MHz) с използване на тетраметилсилан и DMSO съответно, като вътрешни стандарти. Елементните анализи бяха получени от Quantitative Technologies Inc. (Whitehouse, New Jersey) и резултатите бяха в рамките на 0.4 % от изчислените стойности, освен ако не е споменато друго Точките на топене бяха определени в отворени капилярни тръбички с Mel-Temp II апарат (Laboratory Devices Inc.) и не бяха коригирани Масспектрите с електроспрей (MS-ES) бяха записани на спектрометър Hewlett Packard 59987А.
Пример 1
4-[[5-Амино-1 -(2,6-д ифлуоробензои л)-1Н~1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензенсулфонамид (Съед 1)
Суспензия от 1-амидино-3,5-диметилпиразол нитрат, Съединение 1С, (2 012 д, 10 mmol) и калиев хидроксид прах (0.561 д, 10 mmol) в DMF (8 mL) при 0 °C бяха прибавени към DMF разтвор (3 mL) на изоцианат, Съединение 1В, (получен от сулфаниламид, Съединение 1А, и тиофосген съгласно R. L. McKee and R. W. Bost, J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2506 - 2507). Реакционната смес бе затоплена до 50 - 60 °C, разбъркана за 1 h и после излята в 250 ml ледена вода. Полученото жълто твърдо вещество бе филтрувано, изплакнато с вода и изсушено in vacuo до получаване на междинно Съединение 1D като жълт прах (2.5513 д); т.т. 69 - 80 °C (разлагане); Ч NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.90 (m. 4H),
05 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); (CDCI3) δ 10 75 (s. br, 1H), 8.35 (s, br, 1H), 7.90 (q, 4H), 7 65 (s, br, 2H), 5.95 (s, IH). 5.00 (s. br, 2H); MS (ESI) m/z: 353 (M+H+).
Към разтвор от междинно Съединение 1D (1.88 g, 5.33 mmol) в THF (60 mL) бе прибавен хидразин (1.845 g, 57.58 mmol). Реакционната смес бе разбъркана енергично при 50 - 60 °C за 2 - 3 часа и после изпарена in vacuo. Остатъкът после бе подложен на кипене под обратен хладник в метанол (60 mL) и охладен до rt. Полученото твърдо вещество бе събрано чрез филтруване и изплакнато с метанол до получаване на междинно Съединение 1Е като сиво твърдо вещество (0.8722 д, 64 %). т.т. 291 - 296 °C (разлагане); 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.20 (s, 1H),
60 (m, 4H), 7.00 (s, 2H). 5.90 (s. 2H); MS (ESI) m/z: 255 (M+H*), 277 (M+Naf) 2,6-Дифлуоробензоилхлорид, Съединение 1F, (41.4 μί, 0.33 mmol) бе прибавен към разтвор от междинно Съединение 1Е (63.6 mg, 0 25 mmol), разтворено в безводен пиридин (2.5 mL) в баня лед-вода. Получената реакционна смес бе разбърквана 6 часа при П и после изпарена in vacuo до сухо. Хроматографско пречистване на остатъка с 10 % метанол/метиленхлорид и прекристализация от THF/метиленхлорид даде Съединение 1 (50.2 mg. 51 %) като бял прах. Т.т. 149 - 155 °C (разлагане); 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.65 (m, ЗН), 7.55 (d, 2H), 7.18 (t,
2Н); ((CD3)2SO) δ 9.86 (s, 1 Η). 8.03 (s. 2Η), 7.72 (m, 1 Η), 7.58 (d, J = 8.9 Hz,
2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H). 7.35 (t. J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (s, 2H); 13C NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 160.4, 159.7, 158.9, 157.9, 157.1, 157.0, 156.6, 144.0,
135.6, 133.9, 127.0, 116.3, 112.9, 112.5, 112.3; MS (ESI) m/z: 395 (M+H+),
417 (M+Na+). Анал.изчислено за C15Hi2F2N6O3S: C, 45.69; H, 3.07; N, 21.31.
Намерено: C, 45.29; H, 3.04; N. 20.89.
nh2nh2
1D ------¢¢,--
Съединение 1
Като се използва процедурата за Пример 1, бяха получени следните съединения чрез ацилиране на междинното Съединение 1Е като се използва посочения изходен материал, вместо Съединение 1F и реагент(и):
Съед. Наименование/Данни
Изходен материал
4-[[5-амино-1-(2,6-дифлуоро-3- метилбензоил)-1/-/-1,2,4-триазол-32,6-дифлуоро-Зметилбензоилхлорид в ил]амино]-бензенсулфонамид безводен пиридин
Ή NMR (300 MHz, (CD3)CO) δ 8.80 (s. 1H),
78 - 7 55 (m, 5H), 7.52 (s. 2H). 7.12 (t, 2H),
38 (s, 2H). 2.22 (s, 3H), MS (ESI) m/z: 409 (M+H*), 431 (M+Na*)
4-[(5-амино-1-(2,3,6-трифлуоробензоил)- 2,3,6-трифлуоро1H-1,2,4-триазол-3-ил]амино]- бензоилхлорид в бензенсулфонамид безводен пиридин
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.85 (s, 1H), 7 78 - 7 50 (m, 7H), 7.32 (m, 1 Η), 6.38 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 413 (M+H*), 435 (M+Na*) p'-”
4-[[5-амино-1-(2-флуоробензоил)-1Н-1,2,4- 2-флуоротриазол-3-ил]амино]-бензенсулфонамид бензоилхлорид в безводен пиридин Ή NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.90 (s, br, 1H), 8.00 (s, br, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.78 - 7.20 (m, 7H), 6.35 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 377 (M+H*), 399 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-(2,4-дифлуоробензоил)-1Н- 2,4-дифлуорометил-
1,2,4-триазол-3-ил]амино]- бензоилхлорид в бензенсулфонамид безводен пиридин
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.88 (s, 1 Η), 7 95 (s, 2H), 7.78 - 7.58 (m, 4H), 7.48 (s, 2H), 7.35 - 7.77 (m, 2H), 6.38 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 395 (M+H*), 417 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-[2-флуоро-6(трифлуорометил)бензоил}-1Н-1,2,4триазол-3-ил]амино]-бензенсулфонамид
2-флуоро-6(трифлуорометил)бензоилхлорид в THF
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.86 (s, 1H),
8.06 (s, 2H), 7.85 (m, ЗН), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7 40 (d. J = 8.9 Hz, 2H), 7.09 (s, 2H); MS (ESI) m/z. 445 (M+ H*), 467 (M+Na*)
4-Ц5-амино-1-(2,6-дихлоробензоил)-1 H-
1,2,4-триазол-3-ил]амино1бензенсулфонамид
2,6-дихлоробензоилхлорид в безводен пиридин
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8 82 (s, 1H), 7 68 - 7.45 (m, 9H), 6.35 (s, 2H); (CD3OD) δ 7 60 (d, 2H), 7.55 (m, ЗН), 7.38 (d, 2H); MS (ESI) m/z: 428 (M+H*), 450 (M+Na*)
4-Ц5-амино-1-(2,4,6-трихлоробензоил)-1Н- 2,4,6-трихлоробензоил-
1,2,4-триазол-3-ил]амино)- хлорид в безводен бензенсулфонамид пиридин
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.88 (s, 1H),
78 (s, 2H), 7.75 - 7.48 (m, 6H), 6.38 (s,
2H); MS (ESI) m/z: 462 (M+H*), 484 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-(2-нитробензоил)-1Н-1,2,4- 2-нитробензоилхлорид триазол-3-ил]амино)-бензенсулфонамид в безводен пиридин
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, 2H),
95 - 7.85 (m, ЗН), 7.62 (d, 2H), 7.35 (d,
2H); MS (ESI) m/z: 404 (M+H*). 426 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-(2,6-диметоксибензоил)-1Н- 2,6-диметоксибензоил-
1,2,4-триазол-3-ил]амино)- хлорид в безводен бензенсулфонамид пиридин
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.65 (s, br,
1H), 7.68 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.30 (s, br,
2H), 6.72 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.35 (s, br,
2H), 3 92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); MS (ESI) m/z:
419 (М+Н+), 441 (M+Na*)
4-([5-амино- ^(гл.б-триметилбензоил)-
Н-1,2,4-триазол-3-ил)амино)бензенсулфонамид 'HNMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.78 (s, 1 Η). 7 78 (s, 2H), 7 72 - 7.43 (m, 5H). 7.75 - 6.78 (m, 3H), 6.35 (s, 2H), 2.38 - 2.16 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 401 (M+H*), 423 (M+Na+)
4-[(5-амино-1-бензоил-1Н-1,2,4-триазол-Зил)амино]-бензенсулфонамид
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.80 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 7.80 - 7.58 (m, 7H). 7.52 (s, 2H), 6.38 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 359 (M+H*), 381 (M+Na*)
4-[(5-амино-1 (2-тиенилкарбонил)-1H-
1,2,4-триазол-3-ил]аиино}бензенсулфонамид
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.92 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.88 (q, 4H), 7.50 (s, 2H), 7.32 (t, 1H), 6.45 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 365 (M+H*), 387 (M+Na*)
4-П5-амино-1-[(3-метил-2тиенил)карбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3ил]амино]-бензенсулфонамид
т.т. 280 - 284 °C; Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.88 (s, 1H), 8.05 (d. 1H), 7 88 (s, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.15 (m, 3H), 2 62 (s, 3H);
(CD3)2CO δ 8.92 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (q, 4H), 7.45 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 6 42 (s,
2,4,6-триметилбензоил хлорид в безводен пиридин бензоилхлорид в безводен пиридин тиофен-2-карбоксилна киселина, изпълнено с DIC/HOBt (1хидроксибензо триазол) в безводен DMF
З-метил-тиофен-2карбоксилна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
2Н), 2.68 (s, ЗН);
13С NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 160.6,
157 9, 157.4, 157.2, 150.9, 143.9. 136.0,
135 5. 131 8, 127.3, 124.3, 116.3, 18.1; MS (ESI) m/z: 379 (M+H*), 401 (M+Na*)
4-([5-амино-1-[(3-флуоро-2тиенил)карбонил)-1 Н-1,2,4-триазол-Зил]амино]-бензенсулфонамид 1Н NMR (300 MHz, (CD3hSO) δ 9.92 (s, br, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.92 (s, br, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 383 (M+H*), 405 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-[(3-хлоро-2тиенил)карбонил)-1 Н-1,2,4-триазол-Зил]амино]-бензенсулфонамид 1Н NMR (300 MHz, (CDahSO) δ 9.92 (s, br, 1H), 8 25 (d, 1H), 7.95 (s, br, 2H). 7.78 (q, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (s, br, 2H), MS (ESI) m/z: 399 (M+H*). 421 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-[(3-етокси-2тиенил)карбонил}-1 Н-1,2,4-триазол-Зил]амино]-бензенсулфонамид 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9 85 (s. br, 1H), 8 08 (d, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 6H), 7.28 (d, 1H), 7.15 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 409 (M+H*), 431 (M+Na*)
З-флуоротиофен-2карбоксилна киселина(получено съгласно Е. С. Taylor and Р. Zhou, Org. Prep. Pnoced. Int., 1997, 29, 221)изпълнено c DIC/HOBt в безводен DMF
З-хлоротиофен-2карбоксилна киселина изпълнено с EDCI/HOBt в безводен DMF
З-етокситиофен-2карбоксилна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
А/-[2-[[5-амино-3-[[4-(аминосулфонил)- З-(ацетиламино)- фенил]амино}-1Н-1,2,4-триазол-1- тиофен-2-карбоксилна ил]карбонил]-3-тиенил}-ацетамид киселина, изпълнено с
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 11.0 (s, br, 1H), 9.92 (s, br, IH), 8.18 (q. 2H), 7.85 (s, br 2H), 7 78 (q, 4H), 7.15 (S. br, 2H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 421 (M+H*), 444 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-((5-метил-2-тиенил)карбонил]-1 H-1,2.4-триазол-3-ил]амино1бензенсулфонамид
Ή NMR (300 MHz. (CDahSO) δ 9 92 (s, br, 1H), 8.15 (d, 1H). 7.85 (s. br. 2H). 7.78 (q, 4H), 7.20 (s, br. 2H). 7.08 (d. 1H). 2 62 (s. 3H); MS (ESI) m/z: 379 (M+H*)
4-([5-амино-1-((5-бромо-2тиенил)карбонил}-1Н-1,2,4-триазол-3ил]амино]-бензенсулфонамид
Ή NMR (300 MHz, (CDaJzSO) δ 9 98 (S. br, 1H). 8 05 (d, 1H). 7.95 (s. br. 2H). 7.78 (q.
4H), 7.48 (d, 1H). 7.20 (s. br. 2H); MS (ESI) m/z: 444 (M+H*)
4-([1-[(5-ацетил-2-тиенил)карбонил)-5амино-1 H-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензенсулфонамид
Ή NMR (300 MHz. (CD3)2SO) δ 10 02 (s. br, 1H), 8 28 (d, 1H), 8.02 (d. 1H). 7.95 (s, br, 2H), 7.75 (q, 4H). 7.20 (s. br. 2H). 2.65 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 407 (M+H*). 429 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-(2-фуранилкарбонил)-1 H-
1,2,4-триазол-3-ил|амино}-
DIC/HOBt в безводен DMF
5-метил-тиофен-2карбоксилна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
5-бромотиофен-2карбоксилна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
5-ацетилтиофен-2карбоксилна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
2-фуроил хлорид в безводен пиридин бензенсулфонамид 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.87 (s,
1H), 8 20 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H). 7.85 (q, 4H), 7.48 (s, 2H), 6.88 (dd, 1H). 6.42 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 349 (M+H*), 371 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-(5-изоксазолилкарбонил)-
1H-1,2,4-триазол-3-ил]а11Ино)бензенсулфонамид
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.95 (s, br, 1H), 8 92 (d, 1H), 8.00 (s, br, 2H). 7.78 (d, 2H), 7.68 (m, 3H), 7.15 (s, br. 2H); MS (ESI) m/z: 350 (M+H*), 372 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-(2-пиридинилкарбонил)-1Н-
1,2,4-триазол-3-ил]амино}бензенсулфонамид
Ή NMR (300 MHz, (CDahSO) δ 9.75 (s,
1H), 8.72 (d. 1H), 8.00 (m, 2H), 7.90 (s, br, 2H), 7.68 - 7.48 (m, 5H). 7.10 (s. br, 2H); MS (ESI) m/z: 360 (M+H*), 382, (M+Na*)
4-Ц5-амино-1 -(3-пиридинилкарбонил)-1 H-
1,2,4-триазол-3-ил]амино}бензенсулфонамид
Ή NMR (300 MHz, (CDahSO) δ 9.82 (s,
Η). 9 22 (d, 1H), 8.78 (dd, 1H). 8.45 (dd,
1H), 7 92 (s, br, 2H), 77.62 (q. 4H), 7.15 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 360 (M+H*), 382, (M+Na*) изоксазол-5карбоксилна киселина, изпълнено c DIC/HOBt в безводен DMF пиколинова киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF никотинова киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
4-[[5-амино-1-(4-пиридинилкарбонил)-1Н- изоникотинова киселина, изпълнено с
DIC/HOBt в безводен
DMF 'W-
1.2.4- триазол-3-ил)амино]бензенсулфонамид 1Н NMR (300 MHz. (CD3)2SO) δ 9.80 (s.
1H), 8 82 (d, 2H), 8.00 - 7 90 (m. 4H), 7 60 (q. 4H), 7.12 (s, br. 2H); MS (ESI) m/z: 360 (M+H*), 382, (M+Na*)
4-[[5-амино-1-(3-тиенилкарбонил)-1Н-
1.2.4- триазол-3-ил]амино}бензенсулфонамид 1H NMR (300 MHz. (CD3)2SO) δ 9.08 (d, 1H), 8 85 (s, br, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.82 (q, 4H), 7 62 (dd. 1H). 7.48 (s. br. IH), 6.45 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 365 (M+H*), 387 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-(бензо(Ь)тиен-2- и лкарбонил)-1 H-1,2,4-триазол-3-ил] амино]-бензенсулфонамид 1Н NMR (300 MHz, (CDahSO) δ 9.95 (s. br, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.15 (dd, 2H), 8.02 (s, br, 2H), 7.85 (q, 4H), 7.55 (m. 2H), 7.18 (s. br, 2H); MS (ESI) m/z: 415 (M+H*)
4-[[5-амино-1 -((2,4-диметил-5тиазолил)карбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3ил]амино]-бензенсулфонамид
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.88 (s, br, 1H), 7.90 (s, br, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.15 (s, br, 2H), 2 78 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 394 (M+H+), 416 (M+Na*)
4-([5-амино-1-[(3-бромо-2- тиени л)карбонил)-1 H-1,2,4-триазол-Зтиофен-3-карбоксилна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF бензо(Ь]тиофен-2карбоксилна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
2,4-д иметилтиазол-5карбоксилна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
З-бромотиофен-2карбоксилна киселина, ил]амино]-бензенсулфонамид изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.95 (S,
1H), 8 23 (d. J = 5.3, 1H). 7.95 (s, 2H). 7.77 (s, 4H), 7.39 (d, J = 5.3, 1H), 7.16 (s, 2H);
MS (ESI) m/z: 444.9 (M+H), 466.9 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-[(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5- 4-метил-1,2,3ил)карбонилр1Н-1,2,4-триазол-Зил]амино]-бензенсулфонамид ’HNMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10 07 (s,
Η), 8 09 (s, 2Η), 7.86 (d. J = 8.8, 2H), 7.72 (d, J = 8.9, 2H), 7.21 (s, 2H). 3.02 (s, 3H);
MS (ESI) m/z: 381.0 (M+H), 403.0 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-(1,2,3-тиадиазол-4илкарбонил)-1 Н-1,2,4-триазол-Зил]амино]-бензенсулфонамид
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10.18 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.76 (d. J = 8.8, 2H), 7.63(d, J = 8.8, 2H), 7.16 (s, 2H); MS(ESI) m/z: 367.0 (M+H), 389.0 (M+Na*)
тиадиазол-5карбоксилна киселина, изпълнено c DIC/HOBt в безводен DMF
1,2,3-тиадиазол-4карбоксилна киселина, изпълнено c DIC/HOBt в безводен DMF
4-[[5-амино-1 -(циклопентилкарбонил)-1 Н1 ,2,4-триазол-3-ил]амино]бензенсулфонамид 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9 73 (s,
1H), 7 69 (s, 4H), 7.65 (s, 2H). 7.13 (s, 2H), 1.78 (m, ЗН), 1.65 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 351 0 (M+H), 373.0 (M+Na*) циклопентанкарбоксил на киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
4-Ц5-амино-1-(циклохексилкарбонил)-1Н- циклохексан-
1,2,4-триазоп-3-ил]амино}- карбоксилна киселина, бензенсулфонамид изпълнено с DIC/HOBt
Ή NMR (300 MHz, (CDahSO) δ 9.76 (s, 1H), 7 69 (s, 4H). 7.66 (s, 2H). 7.13 (s. 2H), 1 98 (s, 2H), 1 80 (s, 2H), 1.69 (d. 1H), 1.36 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 365.0 (M+H). 387.1 (M+Na*) в безводен DMF
40 4-Ц5-амино-1-(2-тиенилацетил)-1 H-1.2,4триазол-3-ил]амино}-бензенсулфонамид Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9 80 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.2, 4H). 7.69 (s, 2H). 7.45 (dd, J = 1.5, 1H), 7.16 (s, 2H). 7.08 (d, J = 2 7, 1H), 7.01 (t, J = 5.1,1H), 4.52 (s. H); MS (ESI) m/z: 379.0 (M+H). 400.9 (M+Na*) 2-тиофеноцетна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
42 4-([5-амино-1 -{(2Е)-1-оксо-3-(2-тиенил)-2пропенилИ H-1,2.4-триазол-3-ил]амино)бензенсулфонамид Ή NMR (300 MHz. (CDahSO) δ 9.82 (s. 1H), 7.92 (d, J = 8.3,1H), 7.72 (s. 4H). 7.35 (d, J = 15 8, 2H). 7.26 (d, J = 19.5, 3H). 7.15 (s, 2H), 6.26 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 391.0 (M+H), 412.9 (M+Na*) 3-(2-тиенил)акрилова киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
43 4-[[5-амино-1 -[(2,6-дифлуорофенил)ацетил]-1 H-1,2,4-триазол-3-ил)амино]бензенсулфонамид Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.81 (s. 1 Η). 7 69 (s, 6H), 7.44 (1. J = 16.6, 1H). 7.16 (s, ЗН). 4.37 (s. 2H); MS (ESI) m/z: 409 0 (M+H), 431.0 (M+Na*) 2,6-дифлуорофенил оцетна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
44 4-[[5-амино-1 -[(2Е)-3-(2,6-дифлуорофенил)-1 -оксо-2-пропенил)-1 H-1,2.4триазол-3-ил]амино)-бензенсулфонамид 2,6-дифлуоро канелена киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
Ч»· 1H NMR (300 MHz, (CDaJzSO) δ 9.86 (s,
1H), 7 85 (d, J = 4.7, 2H), 7.71 (s, 4H), 7.31 (m, 4H), 7.16 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), MS (ESI) m/z: 421.0 (M+H), 442.9 (M+Na*)
4-[[5-амино-1 -(циклохептилкарбонил)-1 H-
1,2,4-триазол-3-ил]амино|бензенсулфонамид
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.75 (s, 1H), 7.69 (s, 4H), 7.66 (S, 2H). 7.12 (s, 2H), 2 00 (d, J = 11.7, 2H), 1.77 (d, J = 10.5, 2H),
40 (m, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.4, 4H); MS (ESI) m/z: 254, 379.0 (M+H), 401.0 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-[(4-метилциклохексил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил1амино]бензенсулфонамид 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.75 (s. 1H), 7.69 (s, 4H), 7.66 (s, 2H), 7.12 (s, 2H),
00 (d, J = 11.7, 2H), 1.77 (d, J = 10.5,2H), 1 40 (m, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.4, 4H); MS (ESI) m/z. 254, 379.0 (M+H), 401.0 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-[(2-метилциклохексил)карбонил]-1 H-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензенсулфонамид 1Н NMR (300 MHz. (CD3)2SO) δ 9 75 (s,
Η), 7.68 (s, 4H), 7.66 (s. 2H), 7.13 (s, 2H),
1.55 (m, 9H), 0.85 (d, J = 6.0, 4H); MS (ESI) m/z: 254, 379 0 (M+H), 401.0 (M+Na*)
4-[[5-амино-1 -((4-бутилциклохексил)- циклохептанкарбоксилна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF транс-4-метил-1циклохексанкарбокс илна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
2-метил-1 -циклохексанкарбоксилна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF транс-4-бутил-176 карбонил]-1 Η-1,2,4-триазол-З-ил] амино]бензенсулфонамид
Ή NMR (300 MHz, (CD3>2SO) δ 9 75 (S, 1H), 7 68 (S. 4H), 7.66 (S. 2H), 7 12 (S, 2H),
02 (D, J = 11.3, 2H), 1.82 (D, J = 9.9, 2H), 1 40 (D, J = 11.3, 2H), 1.25 (S, 7H), 1.02 (M, 4H). 0 87 (S, 4H). MS (ESI) M/Z: 254, 435.1 (M+H),457.1(M+NA*)
4-[[5-амино-1-[[5-(2-пиридинил)-2тиенил]карбонил)-1 Н-1,2,4-триазол-Зил]амино]-бензенсулфонамид
Ή NMR (300 MHz, (CDahSO) δ 9 98 (s, 1H), 8 65 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8 02 - 7 75 (m, 8H), 7.42 (dd. 1H). 7 20 (s. 2H). MS (ESI) m/z: 442 (M+H*), 464 (M+Na+)
4-[{5-амино-1 -ЦЗ-( 1 Н-пирол-1 -ил)-2тиенил]карбонил)-1 Н-1,2,4-триазол-Зил]амино]-бензенсулфонамид 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.85 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7 85-7.70(m, 6H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (s, 2H). 7.12 (t, 2H), 6.20 (t, 2H). MS (ESI) m/z. 430 (M+H*)
4-([5-амино-1 -Ц5-( 1,1 -д иметилетил)-2тиенил]карбонил}-1 Н-1,2,4-триазол-Зил]амино]-бензенсулфонамид 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.95 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7 50 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.48 (s, 2H), 1.55 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 421 (M+H*), 443 циклохексанкарбоксилна киселина, изпълнено c DIC/HOBt в безводен DMF
5-(2-пиридил)-тиофен2-карбоксилна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
3-(1 Н-пирол-1-ил) тиофен-2-карбоксилна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
5-трет -бутилтиофен2-карбоксилна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF (M+Na*)
1,1 -диметилетилов естер на 3-(5-((5амино-3-[[4-(аминосулфонил)фенил]амино]-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)карбонил]2-тиенил]-(2Е)-2-пропенова киселина 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.95 (s, 1H), 8 22 (d, 1H), 7.95 (S, 2H), 7.82 - 7.68 (m. 6H), 7.15 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 1.52 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 491 (M+H*), 513 (M+Na*)
5-(2-трет.-бутоксикарбонил-винил)тиофен-2-карбоксилна киселина (междинно съединение) ’Н NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 7.80 - 70 (m. 2H), 7 48 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 1.50(S, 9H), MS (ESI) m/z: 253 (M-H*), 209 (M-H*-CO2)
4-[[5-амино-1-([5-(фенилетинил)-2тиенил]карбонил]-1 H-1,2,4-триазол-Зил]амино]-бензенсулфонамид 1Н NMR (300 MHz, (CDahSO) δ 9.98 (s,
1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.78 (m, 4H), 7 62 (m, 2H), 7 60 (d. 1H). 7.45 (m, ЗН),
18 (s, 2H). MS (ESI) m/z: 465 (M+H*), 487 (M+Na*)
5-фенилетинил-тиофен-2-карбоксилна киселина (междинно съединение) ’Н NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 7.98 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.45 (m, ЗН), 7.35 (d, 1H); MS (ESI) m/z: 229 (M+H*)
5-(2-mpemбутоксикарбонилвинил)-тиофен-2карбоксилна киселина (получена чрез реакция на Heck на 5бромотиофен-2карбоксилна киселина и трет.-бутил акрилат) изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
5-фенилетинилтиофен-2-карбоксилна киселина (междинно съединение получено чрез окисляване 5фенилетинил-тиофен2-карбоксалдехид), изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
4-[(5-амино-1-(2,6-дифлуоро-3-
2,6-дифлуоро-З-нитро78 нитробензоил)-1Н-1,2,4-триазол-Зил]амино]-бензенсулфонамид·
Ή NMR (300 MHz. (CD3)2CO) δ 8.90 (s.
Η), 8 55 (m, 1H), 7.75- 7.50 (m, 7H), 6 25 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 440 (M+H*), 462 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-(3-амино-2,6-дифлуоробензоил)-1 H-1,2,4-триазол-3-ил]амино|бензенсулфонамид 1Н NMR (300 MHz, (CD3OD) δ 7.68 (d. 2Н). 7.45 (d, 2Н). 6.95 (m, IH). 6.85 (m, IH); MS (ESI) m/z: 410 (M+H*), 432 (M+Na*)
4-Ц5-амино-1-(2,6-диметилбензоил)-1 H-
1,2,4-триазол-3-ил)амино]бензенсулфонамид 1H NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.75 (s,
1H). 7.65 - 7 28 (m. 7H). 7.15 (d. 2H). 6.32 (s, 2H), 2.25 (s. 6H); MS (ESI) m/z. 387 (M+H*), 409 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-(2-метилбензоил)-1 H-1,2,4триазол-3-ил]амино}-бензенсулфонамид
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8 75 (s.
1H), 7 72 - 7 25 (m, 10H), 6.35 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); MS (ESI) m/2: 373 (M+H*), 395 (M+Na*)
5-амино-3-[[4-(аминосулфонил)фенил]амино]-Н-(2,6-дифлуорофенил)-1 H-1,2,4триазоn-1 -карботиоамид 1H NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 10.40 (s, бензоена киселина, изпълнено c DIC/HOBt в безводен DMF каталитично хидрогениране на съединение 54 в метанол с катализа на 10 % паладий върху въглен
2,6-диметилбензоена киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
2-метилбензоилхлорид в безводен пиридин
2,6-дифлуорофенил изотиоцианат в безводен пиридин
Η), 8 90 (s, 1Η), 8.15 (s, 2H), 7.85 (d, 2H),
75 (d, 2H), 7 40 (m. 1H). 7.15(m, 2H).
35 (s. 2H), 5 75 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 426 (M+H*), 448 (M+Na*)
5-амино-3-Ц4-(аминосулфонил)фенил)амино]-М-(2,6-дифлуорофенил)-1 H-1,2,4триазол-1 -карбоксамид
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 9.15 (s,
1H), 8.80 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.70 (d, 2H),
42 (m, 1H), 7.15 (m, 2H). 7.00 (s, 2H),
35 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 410 (M+H*), 432 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-[(2,6-дифлуорофенил)сулфонил]-1 H-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензенсулфонамид
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8 80 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.65 (d, 2H),
30 (t, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.35 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 431 (M+H*), 453 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-(2-хлоро-6-флуоро-3метилбензоил)-1 H-1,2,4-триазол-Зил]амино]-бензенсулфонамид
Ή NMR (300MHz, (CD3)2SO) δ 9.85 (s, 1H),
05 (s, 2H), 7 64 - 7.55 (m. 3H), 7 45 - 7.35 (m, 3H), 7.10 (s, 2H), 2.38 (s, 3H); MS (ESI) m/z; 425 (M+H*), 447 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-(2-хлоро-6-флуоробензоил)-
H-1,2,4-триазол-3-ил]а11ино}бензенсулфонамид
Ή NMR (300MHz, (CD3)2SO) δ 9.87 (S, 1H),
2,6-дифлуорофенил изоцианат в безводен DMP
2,6-дифлуоробензенсулфонил хлорид в безводен пиридин
2-хлоро-6-флуоро-3метилбензоилхлорид в безводен пиридин
2-хлоро-6-флуоро бензоилхлорид в безводен пиридин
05 (s,2H), 7 68 - 7.63 (m, 1H), 7.57 - 7 50 (m, 3H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 7.69 (s. 2H); MS (ESI) m/z: 411 (M+H*). 433 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-(3-хлоро-2,6-дифлуоробензоил)-1 H-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензенсулфонамид
Ή NMR (300MHz, (CDaJzSO) δ 9.89 (s, 1H), 8 07 (s, 2H), 8.00 - 7.92 (m. 1H). 7.59 (d.
2H). 7 49 - 7 44 (m, 3H). 7.12 (s. 2H); MS (ESI) m/z: 429 (M+H*)
122 4-[[3-амино-1-(216-дифлуоробензоил)-1Н-
1,2,4-триазол-5-ил]амино}бензенсулфонамид (второстепенен региоизомер на Съед. 1) Ή NMR (300 MHz, CD3CN) δ 9.90 (s, 1H),
90 (q, 4H), 7 60 (m, 1H). 7.15 (t, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.85 (s, 2H); MS (ESI) m/z. 395 (M+H*), 417 (M+Na*)
123 4-[{3-амино-1-(2,6-дифлуоро-3метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-5ил]амино]-бензенсупфонамид (второстепенен региоизомер на Съед. 2) Ή NMR (300 MHz, ((CDahSO) δ 10.0 (s,
Η). 8 00 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7 50 (m, 1H),
20 (s, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.25 (s, 2H). 2.28 (s, ЗН); MS (ESI) m/z: 409 (M+H*), 431 (M+Na+)
128 3-амино-5-[[4-(аминосулфонил)фенил]амино]-Л/-(2,6-дифлуорофенил)-1 H-1,2,4триазо л-1 -карботиоамид
З-хлоро-2.6-диф луоробензоена киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
2,6-дифлуоробензоилхлорид в безводен пиридин
2,6-дифлуоробензоилхлорид в безводен пиридин (второстепенен региоизомер на Съед. 66)
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 12.10 (s,
1H), 10.28 (s, 1H), 7.85 (m, 4H), 7.45 (m,
Η), 7.20 (m, 2H), 6.45 (s, 2H), 5.75 (s. 2H);
MS (ESI) m/z: 426 (M+H*), 448 (M+Na*)
Пример 2
-(2,6-Дифлуоробензоил)-Л/344-(1-пиперидинилсулфонил)фенил]-1 H-
1,2,4-триазол-3,5-диамин (Съед. 13)
Като се използва процедурата за Пример 1, 1-амидино-3,5диметилпиразол нитрат, Съединение 1С, бе подложен на взаимодействие с 1-(4-изотиоцианатофенилсулфонил)пиперидин, Съединение 2В, до получаване на Съединение 2С. ’Н NMR (300 MHz, CD3CN) δ 10.75 (s, br, 1H), 8.40 (s, br, 1H), 7.95 (s, br, 1H), 7.55 (q, 4H), 5.95 (s, 1H). 3.00 (m, 4H), 2.25 (s, 6H), 1.68 (m. 4H), 1.45 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 421 (M+H*). Съединение 2C след това взаимодейства c хидразин до получаване на Съединение 2D. *Н NMR (300 MHz, CD3CN) δ 10.75 (s, br, 1H), 7.65 (s, br, 1H), 7.55 (q, 4H), 5.85 (s, br, 2H), 2.82 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.32 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 323 (M+H*). Съединение 2D бе ацилирано c 2,6-дифлуоро-З-метилбензоилхлорид Съединение 1F, в безводен пиридин до получаване на Съединение 13 (85 % добив). 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.60 - 7.50 (m, ЗН), 7.42 (d. 2H), 7.18 (t, 2H), 6.98 (s, br, 1H), 6 55 (s, br, 2H), 2.98 (m, 4H). 1.65 (m. 4H), 1.42 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 363 (M+H‘), 485 (M+Na>
'%»·
NH
1C
2B -------
H
Съединение 13
Като се използва процедурата за Пример 3, бяха получени следните съединения чрез ацилиране на междинното Съединение 2D с използване на посочения изходен материал вместо Съединение 1F и реагент(и):
Съед. Наименование/Данни Изходен материал
1-пиперидинилсулфонил)фенил]-1- тиофен-2- (2-тиенилкарбонил)-1 Н-1,2,4-триазол-3,5- карбоксилна диамин киселина, изпълнено с DIC/HOBt в DMF 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10.02 (s, br,
1H), 8.40 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.92 (s, br,
2H), 7.88 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.32 (t, 1H),
2.88 (m, 4H), 1.55 (m,4H), 1.35 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 433 (M+H*), 455 (M+Na*)
1-[(Зметил-2-тиенил)карбонил)-/У344-(1- З-метилтиофен-283 пиперидинилсулфонил)фенил]-1Н-1,2,4триазол-3,5-диамин карбоксилна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в DMF
Ή NMR (300 MHz. (CD3)2SO) δ 10.02 (s, br. 1H), 8.02 (d. 1H), 7.95 - 7.80 (m. 4H), 7.68 (d, 2H), 7.18 (d. 1H). 2.88 (m. 4H), 2.68 (s. 3H), 1.55 (m,4H), 1.35 (m. 2H), MS (ESI) m/z: 447 (M+H*), 469 (M+Na*)
Пример 3
4-[[5-Амино-1-[(5-етил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензенсулфонамид (Съед. 32)
Хидразин монохидрат (0.97 mL. 1.019 mol) и калиев хидроксид (1.12 д, 20 mmol) бяха добавени към разтвор на 5-ацетил-тиофен-2карбоксилна киселина (1.70 д, 10 mmol) в диетиленгликол (20 mL) и вода (1 mL) Реакционната смес бе разбърквана в маслена баня 16 h при 110 °C, охладена до rt, подкислена с 2N HCI и после екстрахирана с метиленхлорид (4 х 50 mL). Органичните слоеве бяха обединени, изсушени, концентрирани и подложени на хроматографско разделяне върху силикагел (елуирани с 10 % метанол/метиленхлорид) до получаване на З-етилтиофен-2-карбоксилна киселина, Съединение ЗА, като бледожълто твърдо вещество (1.161 д, 74%). 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J3.7, 1H), 6.87 (d. J3.7.1H), 2 88 (q, J 7.5, 1H). 1.32 (t, J 7 5, 3H), MS (ESI) m/z: 155 (M-H*). Като се използва процедурата от Пример 1, Съединение 1Е бе ацилирано със Съединение ЗА, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF, до получаване на Съединение 32 (59 % добив) 1Н NMR (300 MHz, (СО3)2СО) δ 8.90 (s, br, 1Н), 8.25 (d. 1Н), 7.88 (q, 4Н), 7.45 (s, br, 2H), 7.10 (d, 1H) 6.45 (s, br, 2H). 3.05 (q, 2H), 1.42 (t, 3H); MS (ESI) m/z: 393 (M+H*), 415 (M+Na*).
Съединение 32
Пример 4
4-Ц5-Амино-1-[(3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3ил]амино}-бензенсулфонамид (Съед 33)
2 Еквивалента от 2.0 М LDA разтвор в хептан/ТНР/етилбензен (0 97 mL, 1.019 mol) бе прибавен към разтвор на З-метилтиофен-2карбоксилна киселина (1.42 д, 10 mmol) в безводен THF (20 mL) при 0 °C. Реакционната смес бе разбърквана при 0 °C за 1.5 h; и след това бе прибавен метилйодид (1.4 mL, 22 mmol). Получената смес бе разбърквана при 0 °C допълнително за 2 h, подкислена бе с 2N HCI и екстрахирана с метиленхлорид (4 х 50 mL) Органичните слоеве след това бяха обединени, концентрирани и разделени чрез HPLC до получаване на 3,5-диметилтиофен-2-карбоксилна киселина, Съединение 4А, като бял прах. Ή NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.72 (s, 1H), 2.43 (s, ЗН), 2 46 (s, ЗН); MS (ESI) m/z: 155 (M-H*). Като се използва процедурата от Пример 1, Съединение 1Е бе ацилирано със Съединение 4А, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF, до получаване на Съединение 33 (73 % добив). Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.88 (s, br, 1H), 7.85 (s, br, 2H), 7.78 (q, 4H), 7 18 (s, br, 2H), 6.92 (s. 1H), 2.58 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 393 (M+H*), 415 (M+Na*).
Съединение 33
Пример 5
4-((5- Ам ино-1 -(2,6-дифлуоро-3-( 1 -хидроксиети л )бензои л]- 1Н-1,2,4триазол-3-ил]амино(- бензенсулфонамид (Съед. 58) 2',4'-Дифлуороацетофенон (5д. 32 mmol) бе подложен на взаимодействие с натриев борохидрид (1.21 д) в THF (20 mL) и метанол (10 mL) за 1 h. Получената смес бе изпарена до сухо и разпределена между метиленхлорид и вода. Органичният слой бе изпарен, изсушен и изпарен до получаване на 1-(2',4’-дифлуорофенил)-етанол като безцветно масло (4 86 д, 96 %). ’Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.48 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 5.15 (q. 1H), 2.0 (s, 1H), 1.5 (d, ЗН). 1-(2’,4·Дифлуорофенил)-етанол (5.384 g, 34 mmol), трет.-бутилметилсилил хлорид (6 148 g, 40 8 mmol) и имидазол (5.567 g, 81.8 mmol) в DMF (60 mL) бяха обединени и разбърквани при rt една нощ. Получената смес бе изпарена до сухо in vacuo и после остатъкът бе разпределен между метиленхлорид и вода. Органичният слой бе изпарен, изсушен и изпарен до получаване на 1-(2',4*-дифлуорофенил)-етилов трет-бутилтриметилсилилов етер като бяло твърдо вещество (6.88 д, 74 %). 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.45 (q, 1H). 6.75 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.05 (q, 1H), 1.32 (d, ЗН), 0.88 (s, 9H), 0 05 и 0.01 (всеки s, всеки ЗН). 1.6 М Разтвор на н-бутил V литий в хексан (3.75 mL, 6 mmol) бе добавен на капки към разтвор на 1(2‘,4'-дифлуорофенил)-етилов трет.-бутилметилсилилов етер (1.362 д, 5 mmol) в THF (60 mL) при -50 °C и бе разбъркван при същата температура 3 h. Реакционната смес бе излята към сух лед и после бе изпарена до сухо Остатъкът бе разпределен между метиленхлорид и вода, подкислена с оцетна киселина. Органичният слой бе изпарен, изсушен и изпарен до получаване на 2,6-дифлуоро-3-(1-трет -бутилтриметилсилилоксиетил)-бензоена киселина, Съединение 5А, като бяло твърдо вещество (1 57 д, 99 %). ’Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.70 (q, 1H), 7.00 (t, 1 Η), 6 00 (br, 1H), 5.15 (q, 1H), 1.40 (d, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.12 и 0.05 (всеки s, всеки ЗН).
Ч»И>
Като се използва процедурата от Пример 1, Съединение 1Е, бе ацилирано със Съединение 5А, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF, до получаване на 4-[[5-амино-1-(2,6-дифлуоро-3-(1-трет.-бутилметилсилилоксиетил)-бензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-бензенсулфонамид, Съединение 5В, (46 % добив). ’Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.72 (m, ЗН), 7 38 (d, 2Н), 7.02 (t, 1Н), 6.80 (s, 1 Η), 6.45 (S, 2Η), 5.15 (q, 1Н), 4.68 (s, 2Н), 1.15 (d, ЗН), 0 92 (s, 9Н), 0.10 (s, ЗН), 0.02 (s, ЗН); MS (ESI) m/z: 553 (M+H*), 575 (M+Na*). 4-((5-Амино-2-(2,6-дифлуоро-3-(1-трет.-бутилметилсилилоксиетил)-бензоил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино)-бензенсулфонамид (второстепенен региоизомер) също бе изолиран от реакционната смес (192 mg, 34 %). Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10.00 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7 82 (d, 2H), 7.70 (q, 1H), 7.02 (t, 1H). 5.18 (q, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 1 42 (d. 3H), 0 92 (s. 9H), 0.10 (s. 3H), 0.02 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 553 (M+H*), 575 (M+Na*) 0.7 mL От 1.0 M TBAF разтвор в THF бе добавен към разтвор на 4-[(5-амино-1-(2,6-дифлуоро-3-(1-трет.-бутилтриметилсилилоксиетил)-бензоил)-1 Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино)-бензенсулфонамид, Съединение 5В, (193 mg, 0.35 mol) в THF (10 mL). Реакционният разтвор бе разбъркван при rt 1 h и изпарен до сухо. Полученият остатък след това бе подложен на колонна хроматография върху силикагел с 20 % метанол/метиленхлорид до получаване на продукта, Съединение 58, като бяла пяна (90 mg, 59 %). Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.85 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.75 (m. 1H), 7.55 (m, 2H). 7.45 (m, 2H). 7 30 (t, 1H), 7.10 (s, 2H), 6 80 (s, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.38 (d, 3H); MS (ESI) m/z: 421 (M+H*-H2O), 439 (M+H*), 461 (M+Na*).
H 5B
Съединение 58
Пример 6
4-[[5-Амино-1 -(2,6-дифлуоробензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензенсулфонова киселина (Съед 59)
Натриевата сол на 4-сулфофенил изотиоцианат, Съединение 6В, (получено като се използва процедурата от Пример 1), бе подложено на взаимодействие с 1-амидино-3,5-диметилпиразол нитрат, Съединение 1С, до получаване на Съединение 6С, което бе подложено на взаимодействие с хидразин до получаване на Съединение 6D. 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 11.1 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7 3 (m, 4H), 5.85 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 256 (M+H*). Като се използва процедурата от Пример 1, Съединение 6D бе ацилирано с 2,6-дифлуоробензоилхлорид, Съединение 1F, в безводен пиридин до получаване на съединение 59 (4 % добив). Ч NMR (300 MHz, (CDaJ^O) δ 9.35 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.82 (m, 2H), 7 45 - 7 25 (m, 5H); MS (ESI) m/z: 396 (M+H+).
6B
Като се използва процедурата за Пример 6, бяха получени следните съединения чрез ацилиране на междинното Съединение 6D с използване на посочения изходен материал вместо Съединение 1F и реагент(и).
Съед. Наименование/Данни
4-[[5-амино-1-(2,6-дифлуоро-3метилбензоил)-1 Н-1,2,4-триазол-Зил]амино]-бензенсулфонова киселина
Изходен материал 2,6-дифлуоро-Зметилбензоилхлорид в безводен пиридин 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.62 (d, 2Н),
50 (m, 1Н), 7.38 (d, 2Н), 7.05 (m, 1 Η), 3Η>; MS <ES|) 410 <м*н*)
Пример 7
Нг.б-ДифлуоробензоилУ-ЛЛфенил-Ж-! ,2,4-триазол-3,5-диамин (Съед. 61)
3-Анилино-5-амино-1,2,4-триазол, Съединение 7А, (получено като се използва процедурата от Пример 1) бе ацилирано с 2,6-дифлуоро-1.бензоилхлорид, Съединение 1F, в безводен пиридин до получаване на Съединение 61 като бяло твърдо вещество (61 % добив). ’Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.80 (s, 1 Η), 7.45 (m. 1Η), 7.30 - 7.15 (m, 4H), 7.05 - 6.85 (m,
5Н), 6 70 (s, 2Н); MS (ESI) m/z: 316 (M+H*), 338 (M+Na*).
Съединение 61
Като се използва процедурата за Пример 7, бяха получени следните съединения чрез ацилиране на Съединение 7А с използване на посочения изходен материал вместо Съединение 1F и реагент(и): Съед. Наименование/Данни Изходен материал
1 -бензоил-/\?-фенип^1 Н-1,2,4 триазол-3 5- бензоилхлорид в диамин безводен пиридин
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.30 (s, 2Η), 7.65 7 40 (m, 5Н), 7.28 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.80 (s,
Η), 6.70 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 280 (M+H*),
302 (M+Na*)
5-амино-А/-фенил-3-(фениламино)-1Н-1,2,4- фенил изоцианат в триазол-1-карбоксамид безводен DMF
Ή NMR (300 MHz, (CDahCO) δ 9 20 (s, 1H),
20 (s, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.35 (t, 2H), 7.25 (t,
2H), 7.15 (t, 1H), 7.98 (s, 2H), 6.88 (t, 1H); MS (ESI) m/z: 295 (M+H*) 317 (M+Na*)
124 1-(2,6-дифлуоробензоил-лАфенил-1Н-1,2,4- — триазол-3,5-диамин (второстепенен региоизомер на Съед. 61) 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9.80 (s, 1Н), 7.65 (d, 2Н), 7.60 - 7.32 (m, ЗН), 7.25 - 7.00 (m. ЗН), 4.40 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 316 (M+H*), 338 (M+Na*)
125 1-бензоил-ЛЛфенил-1Н-1,2,4-триазол-3,5диамин (второстепенен региоизомер на Съед. 62) ’Н
NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10.20 (s, 1Н), 8.18 (d,
2Н), 7.72 - 7.30 (m, 7Н), 7.15 (t, 1 Η), 4.30 (s,
2H); MS (ESI) m/z: 280 (M+H*), 302 (M+Na*)
Пример 8
А/3-(3-хлорофенил)-1-(2,6-дифлуоробензоил)-1/-М,214-триазол-3,5-диамин (Съед. 63)
3-(3-Хлороанилино)-5-амино-1,2,4-триазол, Съединение 8А, (получено, като се използва процедурата от Пример 1) бе ацилирано с 2,6-дифлуоробензоилхлорид, Съединение 1F, в безводен пиридин до получаване на Съединение 63 като бледожълто твърдо вещество (66 % добив). Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.6 - 7.50 (m, 2Η), 7.15 - 6.80 (m, 6H), 6 60 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 350 (M+H*), 372 (M+Na*).
Като се използва процедурата за Пример 8, бяха получени следните съединения чрез ацилиране на междинното Съединение 8А с използване на посочения изходен материал вместо Съединение 1F и реагент(и):
Съед. Наименование/Данни Изходен материал ^бензоил-А/^З-хлорофенилНА/^.гЛ- бензоилхлорид в триазол-3,5-диамин безводен пиридин
Ή NMR (300 MHz, (СОз)гСО) δ 8.58 (s, 1 Η),
8.30 (d, 2H), 8.00 (m, 1H), 7.75 - 7.25 (m, 6H),
90 (d, 1H); MS (ESI) m/z: 314 (M+H*), 336 (M+Na*)
126 Л/б-(3-хлорофенил)-1-(2,6-дифлуоро- бензои л)-1 H-1,2,4-триазол-3,5-диамин (второстепенен региоизомер на Съед. 63)
Ή NMR (300 MHz. CDCI3) δ 9.90 (s. 1Η),
7.90 (s, 1 Η). 7.58 - 6.95 (m. 7Η), 4.35 (s, 2Н);
MS (ESI) m/z: 350 (M+H*), 472 (M+Na*)
127 1-бензоил-А/5-хлорофенил)-1Н-1,2,4- триазол-3,5-диамин (второстепенен региоизомер на Съед. 64)
Ή NMR (300 MHz. (CD3)2CO) δ 10.30 (s.
Η), 8.20 (d, 2H), 8.15 (m. 1H). 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7 55 (t. 2H). 7.35 (t, 1H). 7.10 (d.
1H), 5 60 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 314 (M+H*),
336 (M+Na*)
Пример 9
-(2,6-Дифлуоробензоил)-Л/3-(4-(4-метил-1 -пиперазинил)фенил]-1 H-1,2,4триазол-3,5-диамин (Съед. 71)
4-(4-Метилпиперазино)-фенил изотиоцианат бе подложен на взаимодействие с 1 еквивалент 3,5-диметилпиразол-1-карбоксамидин нитрат и 1.1 еквивалента калиев трет.-бутоксид в DMSO при 55 °C за 4 часа Добавени бяха 10 еквивалента хидразин и бе разбърквано при 55 °C за 4 h. Последващото концентриране, разтваряне в метанол, филтруване на онечистванията и концентриране дадоха 3-(4-метилпиперазино)анилино-5-амино-1,2,4-триазол, Съединение 9А, (87 % добив). 1Н NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.05 (s. 1H), 8.60 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 5 70 (s, 2H). 2.97 (m, 4H), 2.48 (m, 4H). 2.23 (s, ЗН); MS (ESI) m/z: 274 (М+Н+). 3-(4-Метилпиперазино)-анилино-5-амино-1,2,4-триазол, Съединение 9А, бе ацилирано с 2,6-дифлуорб бензоилхлорид, Съединение 1F, в безводен пиридин до получаване на съединение 71 (30 % добив). 1Н NMR (300MHz, (CD3)2SO) δ 9.07 (s. 1H), 7.88 (S, 1H). 7.72 - 7.66 (m. 1H), 7.32 (t,
H>. 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 2H),
17 (s, 3H), 3.00 - 2.97 (m, 4H), 2.51 - 2.46 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 414 (M+H+).
Съединение 71
Като се използва процедурата за Пример 9, бяха получени следните съединения чрез ацилиране на междинното Съединение 9А с използване на посочения изходен материал вместо Съединение 1F и реагент(и):
Съед. Наименование/Данни Изходен материал
1-(2,6-дифлуоро-6-метилбензоил)-А/3‘ 2,6-дифлуоро-Зметил-1-пиперазинил)фенил)-1Н-1,2,4- метил триазол-3,5-диамин бензоилхлорид в безводен пиридин
Ή NMR (300MHz, (CDa^O) δ 9 05(s, 1H),
87 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m,2H). 6.72 (d,2H), 3.35 (s, 2H), 2.99 - 2.96 (m, 4H), 2.45 - 2.42 (m, 4H), 2.28 (s,3H), MS (ESI) m/z: 428 (M+H*)
Л/3-[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил}-1-[(3- З-метил-2-тиофен метил-2-тиенил)карбонил)-1Н-1,2,4- карбоксилна триазол-3,5-диамин киселина, изпълнено с DIC/HOBt в
Ή NMR (300MHz, (CDahSO) δ 9 13 (s, 1H), безводен DMF
Ί.77 (s, 1Η), 7.58 - 7.55 (m. 2H), 7.38 - 7.26 (m, 1H), 6 92 (d. 2H), 3.17 (s,3H), 3.09 - 3 07 (m, 4H), 2.62 (s, 4H), 2.35 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 398 (M+H*)
1-((3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-Л/3-[4(4-метил-1 -пиперазинил)фенил]-1 H-1,2,4триазол-3,5-диамин
Ή NMR (300MHz, (CD3)2SO)5 9.11 (s. 1H),
7.73 (s, 2H), 7.59 - 7.54 (m. 2H), 7.38 - 7.26 (m, 1H), 6 94 (d, 2H), 3.16-3.13 (m, 4H),
2.80 - 2.78 (m, 4Н), 2.56 (S, ЗН), 2.53 (s, ЗН),
46 (s, ЗН); MS (ESI) m/z: 412 (М+Н*)
-[(5-етил-2-тиенил)карбонил)-Л/3-(4-(4метил-1 -пиперазинил)фенил]-1 Н-1,2,4триазол-3,5-диамин
Ή NMR (300MHz, (CD3)2SO) δ 9.17 (s, 1H),
3,5-диметил-2тиофен карбоксилна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
5-етил-2-тиофен карбоксилна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF
78 (s, 1H), 7.51 (d. 2H), 7.35 - 7.24 (m, 3H),
08 (d, 2H), 3.14 - 3.12 (m, 4H), 2.96 (q, 2H),
76 - 2.73 (m. 4H), 2.43 (s, 3H), 1.34 (t, 3H); MS (ESI) m/z: 412 (M+H*)
Пример 10
4-[[5-Амино-1-(2,6-дифлуоробензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-Л/етил-бензенсулфонамид (Съед. 76)
Съединение 1 (100 mg, 0.254 mmol) бе подложено на взаимодействие с 1.2 еквивалента етилов трифлуорометансулфонат (EtTFMS) (40 μι., 0.305 mmol) и 1.5 еквивалента от калиев трет.-бутоксид (К/-ВО) (0.38 mmol, 381 μί от 1.0 М THF разтвор) в THF (5 mL) при 50 °C, разбърквано за 16 часа. Пречистване на реакционната смес с колонна хроматография в 10 % метанол/метилен-хлорид даде продуктът Съединение 76 (27.1 mg, 25 % добив). Ή NMR (400MHz, (CD3)2SO) δ 9.87 (s, 1 Η), 8.00 (s, 2H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 4H), 7.34 (t, 2H), 7.22 (t, 1 Η), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 0.94 (t. ЗН); MS (ESI) m/z. 423 (M+H+)
Съединение 1
Съединение 76
Пример 12 лЛМети л-1 -((3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазо л-3,5-д иам ин (Съед. 79)
Като се използва процедурата от Пример 1,3,5-диамино-1,2,4триазол, Съединение 12А, бе ацилирано с З-метилтиофен-2-карбоксилна киселина, Съединение 12В, изпълнено с DIC/HOBt в безводен DMF до получаване на Съединение 41 (72 % добив). Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 7.88 (d, J = 4.5, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.05 (d, J = 4.8, 1H), 5.78 (s, 2H), 2.55 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 224.1 (M+H*), 245.9 (M+Na4), Съединение 41 (0 45 mmol, 100 mg) бе подложено на взаимодействие с 3 еквивалента от йодометан (1.34 mmol, 84 pL) и 1.1 еквивалента от калиев трет.-бутоксид (0.49 mmol, 493 pL от 1.0 М THF разтвор) в THF (5 mL), разбърквано 16 часа при 25 °C. Пречистване с колонна хроматография (елуиране с 10 % метанол/дихлорометан) даде продукта Съединение 79 (7.7 mg, 7 % добив). Ή NMR (400MHz, (CDaJzSO) δ 9.80 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.17 (s, 2H), 3.47 (s, ЗН), 2.40 (s, ЗН); MS (ESI) m/z: 238 (M+H4), 260 (M+Na4).
12А
n-n
Λ Λ~νη2
ΗΛ+ Ν 2
Съединение 41
Съединение 41
Mel, K-t-BO, THF
Съединение 79
Пример 13
4-((5-Амино-1-(2,6-дифлуоробензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-Л/метил-бензенсулфонамид (Съед. 80)
FBuOK (23.1 mL, 1.0 М разтвор в t-BuOH, 23.1 mmol) бе добавен на капки към разтвор на 4-изотиоцианато-А/-метилбензенсулфонамид Съединение 13В (получено като се използва процедурата от Пример 1) (4.8 д, 21.0 mmol) и 2,5-диметилпиразол-1-карбоксимидин нитрат, Съединение 1С, (4.2 д, 21.0 mmol) в DMF (20 mL). Сместа бе нагрята до 60 °C за 2 h, после излята в лед. Утайката бе събрана чрез филтруване и промита с вода, после изсушена на въздуха до получаване на 4-(3-(3,5диметилпиразол-1-илиминометил)тиоуреидо]-/У-метилбензенсулфонамид, Съединение 13С, като жълто твърдо вещество (7.3 д, 95 % добив). 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 8.01 (s, 1H), 7.71 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 2.40 (s, ЗН), 2.22 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 367 (M+H*). Към суспензия от 4-(3-(3,5диметилпиразол-1-илиминометил)тиоуреидо)-Л/-метилбензенсулфонамид, Съединение 13С, (2.0 д,'5.5 mmol) в THF (20 mL) бе добавен хидразин (3.3 д, 110.0 mmol) при 0 °C. Сместа бе нагрята до 60 °C за 2 h, после излята в лед. Утайката бе събрана чрез филтруване, промита с вода и CH2CI2, после изсушена на въздуха до получаване на Съединение 13D като бяло твърдо вещество (1.3 д, 87 % добив). 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 11.36 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.63 (q, 4H), 7.09 (q, 1H), 6.05 (s, 2H), 2.39 (d,3H); MS (ESI) m/z: 269 (M+H*). Като се използва процедурата от Пример 1, Съединение 13D бе ацилирано с 2,6-дифлуоробензоилхлорид, Съединение 1F, в безводен пиридин до получаване на Съединение 80 (80 % добив). 'Н NMR (300 MHz. CD3OD) 5 7.64 (m, 1Н), 7.63 (d, 2Н), 7.53 (d, 2Н), 7.15 (t. 2Н), 2.43 (s, ЗН); MS (ESI) m/z: 409 (M+H*).
13C
Съединение 80
Като се използва процедурата за Пример 13, бяха получени следните съединения чрез ацилиране на междинното Съединение 13D с използване на посочения изходен материал вместо Съединение 1F и реагент(и):
Съед. Наименование/Данни Изходен материал
81 4-Ц5-амино-1 -(2,6-дифлуоро-З- 2,6-дифлуоро-З-
метилбензоил)-1 Н-1,2,4-триазол-З- метилбензоил-
ил]амино]-/У-метил-бензенсулфонамид 1Н NMR (300 MHz. CD3OD) δ 7.55 (d, 2Н), 7.48 -7.44 (m, 1Н). 7.46 (d, 2Н), 2.42 (s, ЗН). 2.25 (s, ЗН); MS (ESI) m/z: 423 (M+H+) хлорид в безводен пиридин
82 4-[[5-амино-1 -[(3-метил-2-тиенил)карбонил)- З-метил-тиофен-2-
1 H-1,2,4-триазол-3-ил]амино}-/У-метил- карбоксилна
бензенсулфона мид киселина,
’Н NMR (300 MHz, (CDahSO) δ 9.92 (s, 1H). изпълнено с
8.03 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.69 (d, 2H). 7.14 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 393 (M+H*) DIC/HOBt в DMF
83 4-[[5-амино-1-((3,5-диметил-2- 3,5-диметил-
тиенил)карбонил)-1Н-1,2,4-триазол-З- тиофен-2-
ил]амино]-Л/-метил-бензенсулфонамид карбоксилна киселина,
1Н NMR (300 MHz, (CDahSO) δ 9.89 (s, 1H), изпълнено с
8.09 (d. 1H). 7.74 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.02 (d, 1H). 2.94 (q. 2H), 2.32 (s, ЗН), 1.33 (t, ЗН); MS (ESI) m/z: 407 (M+H*) DIC/HOBt в DMF
84 4-[[5-амино-1 -[(5-етил-2-тиенил)карбонил]- 5-етилтиофен-2-
1 H-1,2.4-триазол-3-ил]амино]-№метил- карбоксилна
бензенсулфонамид киселина,
изпълнено с
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.65 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (d. 2H), 7.69 (d, 2H). 6.66 (s. 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); DIC/HOBt в DMF
MS (ESI) m/z: 407 (M+H*)
Пример 14
1-((3,5-Диметил-2-тиенил)карбонил )-/^-(4-(1 Н-имидазол-1-ил )фенил )-1/-/-
1,2,4-триазол-3,5-диамин (Съед. 85)
4-Изотиоцианато-Л/,А/-диметилбензенсулфонамид, Съединение 14В, (получено като се използва процедурата от Пример 1) (1.8 д, 7 4 mmol) бе подложено на взаимодействие с 2,5-диметилпиразол-1карбоксимидин нитрат, Съединение 1С, (1.5 д, 7.4 mmol) и f-BuOK (7.4 mL, 1.0 М разтвор t-BuOH, 7.4 mmol) до получаване на 4-(3-(3,5диметилпиразол-1-илиминометил)тиоуреидо)-Л/,/\/-диметилбензенсулфонамид, Съединение 14С, като жълто твърдо вещество (2.5 д, 89 % добив). 1Н NMR (300 MHz, (CDsJzSO) δ 10.05 (s. 1H), 8.91 (s, 1H), 7.67 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 2.57 (s, 6H), 2.18 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 381 (M+H*). Съединение 14C (2.5 g, 6.6 тпю1) бе подложено на взаимодействие с хидразин (4.2 g, 132.0 mmol) до получаване на 1.7 g (90 %) от Съединение 14D като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.47 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 6.10 (s 1H). 2.67 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 283 (M+H*). Съединение 14D бе ацилирано c 3,5диметилтиофен-2-карбоксилна киселина, Съединение 1F, изпълнено с DIC/HOBt в DMF до получаване на Съединение 85 (52 % добив). 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.93 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 2.60 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 421 (M+H*).
Съединение 85
Като се използва процедурата за Пример 14, бяха получени следните съединения чрез ацилиране на междинното Съединение 14D с използване на посочения изходен материал вместо Съединение 14Е и реагент(и):
Съед. Наименование/Данни Изходен материал
4-[[5-амино-1 -((5-етил-2-тиенил)карбонил}1Н-1,2,4-триазол-3-ил]аминорЛ/,/и-диметилбензенсу лфона м ид 1Н NMR (300 MHz, (CDshSO) δ 10.03 (s, 1H),
8.13 (d, 1 Η), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 2.95 (q, 2H), 2.56 (s, 6H),
1.32 (t, ЗН); MS (ESI) m/z: 421 (M+H+)
5-етилтиофен-2карбоксилна киселина, изпълнено c DIC/HOBt в DMF
101 леда и на капки бе добавен хидразин (31.4 mL, 1.0 М разтвор в THF, 31.4 mmol). След това сместа бе подложена на кипене под обратен хладник за 2 h. Утайката бе филтрувана и събрана, промита с етилацетат и изсушена на въздуха до получаване на междинното Съединение 15А (0.60 д, 79 %). Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 11.15 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.85 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 242 (M+H*). Като се използва процедурата от Пример 1, Съединение 15А бе ацилирано с 5-етилтиофен-2-карбоксилна киселина, Съединение 15В, изпълнено с DIC/HOBt в DMF до получаване на Съединение 90 (59 % добив). 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.63 (s, 1H),
8.14 (d, 1 Η), 7.85 - 7.70 (m, 7H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.07 (d, 2H). 2.95 (q, 2H), 1.33 (t, ЗН); MS (ESI) m/z 380 (M+H*).
Съединение 90
Като се използва процедурата за Пример 15, бяха получени следните съединения чрез ацилиране на междинното Съединение 15А с използване на посочения изходен материал вместо Съединение 15В и
реагент(и): Съед. Наименование/Данни Изходен материал
91 /^-(4-( 1 Н-и мидазол-1 -ил)фенил]-1 -[(3- метил-2-тиенил)карбонил-1Н-1,2,4триазол-3,5-диамин З-метилтиофен-2карбоксилна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в DMF
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.62 (s, 1 Η),
7.97 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 5H),
102
7.56 - 7.53 (m, 2Н), 7.11 (d, 1Н), 2.61 (s, ЗН); MS (ESI) m/z: 366 (M+H*)
92 1-((3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-/\/3-(4- 3,5-диметилтиофен-
(1 Н-имидазол-1 -ил)фенил)-1Н-1,2,4- 2-карбоксилна
триазол-3,5-диамин киселина, изпълнено с DIC/HOBt в DMF
1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1 Η), 7.75 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.53 (s,
ЗН), 2.52 (s, ЗН); MS (ESI) m/z: 380 (M+H*)
93 1 -(2,6-дифлуоробензоил )-/^-(4-( 1H- 2,6-дифлуоро-
• имидазол-1 -ил)фенил|-1 Η-1,2,4-триазол- бензоил-хлорид в
3,5-диамин безводен пиридин
Ή NMR (300 MHz, (CDahSO) δ 9.52 (S. 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (p, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.30 (t, 2H). 7.01 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 382 (M+H*)
94 1 -(г.б-дифлуоро-З-метилбензоил)-/^3-^- 2,6-дифлуоро-З-
у- (1 Н-имидазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4- метилбензоил-
w·· триазол-3,5-диамин хлорид в безводен пиридин
1H NMR (300 MHz, (CDahSO) δ 9.52 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (s. 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.25 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 396 (M+H*)
Пример 16
1-(2,6-Дифлуоро-3-метилбензоил)-Л/3-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)1Н-1,2,4-триаз0л-3,5-диамин (Съед. 95)
Като се използва процедурата от Пример 15, 4-(1,2,4-триазол-1-ил)анилин (0.35 д, 2.18 mmol), дифенил цианокарбонимидат (0.52 д, 2 18
103 mmol) и хидразин (21.8 mL, 1.0 М разтвор в THF, 21.8 mmol) бяха подложени на взаимодействие до получаване на Съединение 16D (0.40 д, 78 % добив) като бяло твърдо вещество. ’Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 11.21 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61 (m, 4H), 5.87 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 243 (M+H4). Като се използва процедурата от Пример 1, Съединение 16D бе ацилирано с 2,6-дифлуоро-З-метилбензоилхлорид, Съединение 16В, в безводен пиридин до получаване на Съединение 95 (51 % добив). Ή NMR (300 MHz, (CDaJzSO) δ 9.62 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.60 - 7.50 (q, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 2.25 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 397 (M+H*).
Me
16A
Съединение 95
Като се използва процедурата за Пример 16, бяха получени следващите съединения чрез ацилиране на междинното Съединение 16А с използване на посочения изходен материал вместо Съединение 16В и реагент(и):
Съед. Наименование/Данни Изходен материал
1-(2,6-дифлуоробензоил)-Л/3-[4-( 1/-/-1,2,4- 2,6-дифлуоробентриазол-1-ил)фенил}-1/7-1,2,4-триазол-3,5- зоилхлорид в диамин безводен пиридин
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.61 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.63 (ρ,
Η), 7.53 (d, 2Η), 7.41 (d, 2H). 7.30 (t, 2H), 7.29 (t, 2H); MS (ESI) m/z: 383 (M+H4)
104
1-((5-етил-2-тиенил)карбонил]-/У3-(4-(1Н-1,2,4- 5-етилтиофен-2триазол-1-ил)фенил]-1/7-1,2,4-триазол-3,5- карбоксилна диамин киселина, изпълнено с 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.72 (s, 1H), DIC/HOBt в DMF
9.15 (s, 1H), 8.17 (s, 1H). 8 16 (d, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 2.96 (q, 2H). 1.33 (t, 3H); MS (ESI) m/z: 381 (M+H+)
1-((3,5-диметил-2-тиенил)карбонил|-Л/344(1/7-1,2,4-триазол-1 -ил)фенил}-1/7-1,2,4триазол-3,5-диамин
3,5-диметилтиофен-2карбоксилна киселина, 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.67 (s, 1H), изпълнено с
9.15 (s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.75 (m, 6Н), 6.89 (s, DIC/HOBt в DMF 1 Η), 2.52 (s, ЗН), 2.51 (s, ЗН); MS (ESI) m/z:
381 (M+H*) ^((З-метил-г-тиенил^арбонилрлР-И-ОН- З-метилтиофен-2-
1,2,4-триазол-1-ил)фенил(-1Н-1,2,4-триазол- карбоксилна
3,5-диамин киселина, изпълнено с
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.68 (s, 1H), DIC/HOBt в DMF
9.13 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.77 (m,
6H), 7.12 (d, 1H); MS (ESI) m/z: 367 (M+H*)
Пример 17
-(2,6-Дифлуоробензоил)-/У3-(4-(4/7-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]-1 /7-1,2,4триазол-3,5-диамин (Съед. 100)
Като се използва процедурата от Пример 15, 4-(1,3,4-триазол-1-ил)анилин (1.35 д, 8.43 mmol), дифенил цианокарбонимидат (2.00 д, 8 43 mmol) и хидразин (84.3 mL, 1.0 М разтвор в THF, 84.3 mmol) бяха подложени на взаимодействие до получаване на Съединение 17А (1.10 д, 77 % добив) като бяло твърдо вещество. * 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 8.90 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 5.82 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 243
105 (М+Н+). Като се използва процедурата от Пример 1, Съединение 17А бе ацилирано с 2,6-дифлуоробензоилхлорид, Съединение 1F, в безводен пиридин до получаване на Съединение 100 (36 % добив). * 1 *Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.61 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.67 (p, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.32 (t, 2H); MS (ESI) m/z: 383 (M+H+).
Съединение 100
Като се използва процедурата за Пример 17, бяха получени следните съединения чрез ацилиране на междинното Съединение 17D с използване на посочения изходен материал вместо Съединение 1F и реагент(и):
Съед. Наименование/Данни Изходен материал
101 1-(2,6-дифлуоро-3-метилбензоил)-Л/3-[4-(4Н- 2,6-дифлуоро-З-
1.2.4- триазол-4-ил)фенил]-1Н-1.2,4-триазол- метилбензоилхлорид
3,5-диамин в безводен пиридин 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.61 (S, 1H),
8.94 (s, 2H), 7.91 (s, 2H). 7.55 (q, 1H), 7.43 (q, 4H), 7.18 (t, 1H); MS (ESI) m/z: 397 (M+Hv)
102 1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил|-/73-(4Н- З-метилтиофен-2-
1.2.4- триазол-4-ил)фенил}-1Н-1,2,4-триазол- карбоксилна
3,5-диамин киселина, изпълнено 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10.22 (s, 1H), c 0Ι^/ΗθΒ1 B DMF
9.04 (s, 2H), 7.95 (m, ЗН), 7.67 (d, 2H). 7.07 (d, 1H), 6.13 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 367
106 (M+H*)
Пример 18
4-[[5-Амино-1-[(5-етил-2-тиенил)карбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]Л/-[2-(диметиламино)етил)-бензенсулфонамид (Съед. 103)
Като се използва процедурата от Пример 15,4-амино-Л/-(2диметиламиноетил)-бензенсулфонамид (2.00 д. 8.22 mmol), дифенил цианокарбонимидат (2.00 д. 8.22 mmol) и хидразин (82.3 mL, 1.0 М разтвор в THF, 82.3 mmol) бяха подложени на взаимодействие до получаване на Съединение 18А (1.35 д, 50 % добив) като бяло твърдо вещество. Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9,22 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.15 (t, 2H), 2.05 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 326 (M+H*). Като се използва процедурата от Пример 1, Съединение 18А бе ацилирано с 5-етилтиофен-2-карбоксилна киселина, Съединение 15В, изпълнено с DIC/HOBt в DMF до получаване на Съединение 103 (40 % добив). Ή NMR (300 MHz, (CDaJiSO) δ 10.02 (S, 1 Η), 8.13 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.07 (d. 1H), 7.01 (s, 2H), 2.95 (q, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.35 (t, 3H); MS (ESI) m/z: 464 (M+H*).
Et
Съединение 103
Като се използва процедурата за Пример 18, бяха получени следните съединения чрез ацилиране на междинното Съединение 18А като се използва следния изходен материал вместо Съединение 15В и реагент(и):
107
Съед. Наименование/Данни Изходен материал
104 4-[[5-амино-1 -|(3-метил-2-тиенил)карбонил]- З-метилтиофен-2-
1Н-1,2,4-триазол~3-ил]амино)-Л/-(2- карбоксилна
(диметиламино)етил J-бензенсулфонамид киселина,
изпълнено с
1Н NMR (300 MHz, (CO3)2SO) δ 9.89 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 2.76 (t, 2H). 2 61 (s, 3H), 2.21 (t, 2H), 2.07 (s. 6H); MS (ESI) m/z: 450 (M+H*) DIC/HOBt в DMF
105 4-[[5-амино-1 -(2,6-дифлуоро-З- 2,6-дифлуоро-З-
метилбензоил)-1 Η-1,2,4-триазол-3-ил]амино]- метилбензоил-
Л/-[2-(диметиламино)етил]- хлорид в безводен
бензенсулфонамид пиридин
1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, 2Н), 7 45 (m, ЗН), 7.00 (t, 1H), 2.86 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2 25 (s, ЗН), 2.11 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 480 (M+H*)
106 4-[(5-амино-1 -(2,6-дифлуоробензоил)-1 Η- 2,6-
1,2,4-триазол-3-ил]амино)-Л/-[2- дифлуоробензоил-
(диметиламино)етил J-бензенсулфонамид хлорид в безводен пиридин
1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.60 (m, 1Н), 7.55 (d, 2Н), 7.45 (d, 2Н), 7.11 (t, 1Н), 2.87 (t, 2Н), 2.32 (t, 2Н), 2.12 (s, 6Н); MS (ESI) m/z: 466 (M+H*)
107 4-[(5-амино-1 -((3,5-диметил-2- 3,5-диметилтиофен-
тиенил)карбонил}-1Н-1,2,4-триазол-3- 2-карбоксилна
ил]амино]-/\/-[2-(диметиламино)етил]- киселина,
бензенсулфонамид изпълнено с
DIC/HOBt в DMF
1Н NMR (300 MHz, (CDalzSO) δ 9.89 (S, 1H), 7 81 (m, 4H), 7.71 (d, 2H), 7.22 (S. 1H), 6.86 (s.
108
Η), 2.79 (t, 2Η), 2.63 (s, ЗН), 2.61 (S, ЗН). 2.21 (t, 6Н), 2.06 (s, 6Н); MS (ESI) m/z: 464 (M+H*)
Пример 19 /\/-[4-[[5-Амино-1-[(3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3ил]амино)фенил]-метансулфонамид (Съед 108)
Като се използва процедурата от Пример 15, Л/-(4аминофенил)метансулфонамид (2.00 д, 10.70 mmol), дифенил цианокарбонимидат (2.60 д, 10.70 mmol) и хидразин (107.0 mL, 1.0 М разтвор в THF, 107.0 mmol) бяха подложени на взаимодействие до получаване на Съединение 19А (1.30 д, 45 % добив) като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (300 MHz, (CDaJzSO) δ 8.80 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.75 (s, 2H), 2.82 (s. ЗН); MS (ESI) m/z: 269 (M+H*). Като се използва процедурата от Пример 1, Съединение 19А бе ацилирано с
3,5-диметилтиофен-2-карбоксилна киселина, Съединение 19В, изпълнено с DIC/HOBt в DMF до получаване на Съединение 108 (11 % добив). 1Н NMR (300 MHz, (CDa^O) δ 9.30 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7 12 (d, 2H). 6.83 (s, 1H), 2.87 (s, ЗН), 2 50 (s, ЗН); MS (ESI) m/z: 407 (M+Hv).
19A
Съединение 108
Като се използва процедурата за Пример 19, бяха получени следните съединения чрез ацилиране на междинното Съединение 19А с използване на посочения изходен материал вместо Съединение 14Е и реагент(и):
109
Съед. Наименование/Данни
109 Л/-[4-[[5-амино-1-[(3-метил-2тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3ил]амино]фенил]-метансулфонамид 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.35 (s, 1H). 9.30 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.75 (s, 1 Η), 7.62 (d, 2H), 7 12 (m, ЗН), 6.83 (s. 1H). 2.89 (s, ЗН). 2.59 (s, ЗН); MS (ESI) m/z: 393 (M+H4)
110 А/-[4-[[5-амино-1 -[(5-етил-2-тиенил)карбонил]1 Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил)метансулфонамид 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.37 (s. 1H), 9.30 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.74 (s, 1H). 7.62(d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 2.95 (q. 2H), 2.89 (s, ЗН), 1.35 (t, ЗН); MS (ESI) m/z. 407 (M+H*)
111 Л/-[4-Ц5-амино-1-(2,6-дифлуоробензоил)-1 H-
1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил)метансулфонамид 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.32 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.88 (s, 2H). 7.64 (p, 1H), 7.25 (m. 4H), 6.92 (d, 2H), 2.82 (s. 3H); MS (ESI) m/z: 409 (M+H*)
112 Л/-[4-([5-амино-1-(2,6-дифлуоро-Зметилбензоил)-1 Н-1,2,4-триазол-Зил]амино]фенил}-метансулфонамид 1Н NMR (300 MHz, (CDabSO) δ 9.33 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.54 (q, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.16 (t.
1H), 6.92 (d, 2H), 2.82 (s, ЗН), 2.25 (s, ЗН); MS (ESI) m/z: 423 (M+H*)
Изходен материал
З-метилтиофен-2карбоксилна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в DMF
5-етилтиофен-2карбоксилна киселина, изпълнено с DIC/HOBt в DMF
2.6дифлуоробензоилхлорид в безводен пиридин
2,6-дифлуоро-Зметилбензоилхлорид в безводен пиридин
110
Пример 20
1-[4-[[5-Амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1 Н-1,2,4-триазол-Зил]амино]фенил]-2-имидазолидинон (Съед. 113)
Като се използва процедурата от Пример 15, 1-(4аминофенил)имидазолидин-2-он (0.24 д, 1.35 mmol), дифенил цианокарбонимидат (0.32 д, 1.35 mmol) и хидразин (13.5 mL, 1.0 М разтвор в THF, 13.5 mmol) бяха подложени на взаимодействие до получаване на Съединение 20А (0.28 д, 80 %) като бяло твърдо вещество. Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 11.05 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.32 (t, 2H); MS (ESI) m/z: 260 (M+H*). Като се използва процедурата от Пример 1, Съединение 20А бе ацилирано с З-метилтиофен-2-карбоксилна киселина, Съединение 20В, изпълнено с DIC/HOBt в DMF до получаване на Съединение 113 (41 % добив). Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.21 (s, 1 Η), 8.01 (d, 1 Η), 7.68 (s, 1H). 7.55 (d. 2H), 7.43 (d. 2H), 7.11 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.83 (q, 2H), 3.37 (q, 2H), 2.63 (s, ЗН); MS (ESI) m/z: 384 (M+H+).
Съединение 113
Като се използва процедурата за Пример 20, бяха получени следните съединения чрез ацилиране на междинното Съединение 20А с използване на посочения изходен материал вместо Съединение 20В и реагент(и):
Съед
Наименование/Данни
Изходен материал
114 1-[4-Ц5-амино-1-(2,6-дифлуоро-3метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-Зил]амино]фенил]-2-имидазолидинон
2,6-дифлуоро-Зметилбензоилхлорид в безводен
111
Ή NMR (300 MHz, (CDaJzSO) δ 9.12 (s, 1H), пиридин
7.82 (s, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.20 (m. 1H), 6.70 (s, 1H), 3.72 (t. 2H), 3.28 (t, 3H).
2.21 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 414 (M+H*)
115
-[4-[[5-амино-1 -(2,6-дифлуоробензоил)-1 H-
1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил}-2имидазолидинон
2,6-дифлуоробензоил-хлорид в безводен пиридин
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.16 (s, 1H),
7.87 (s, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.19 (m, 6H), 6.74 (s, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.28 (t, ЗН); MS (ESI) m/z:
400 (M+H*)
Пример 21
А/-[4-(1,1-Диоксидо-2-изотиазолидинил)фенил]-1-[(3-метил-2тиенил)карбонил}-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (Съед. 116)
Като се използва процедурата от Пример 15, 4-(1,1диоксоизотиазолидин-2-ил)фениламин (0.92 д, 4.36 mmol), дифенилцианокарбонимидат (1.10 д, 4.36 mmol) и хидразин (43.6 mL, 1.0 М разтвор в ТНР, 43.6 mmol) бяха подложени на взаимодействие до w получаване на Съединение 21А (1.2 д, 95 %) като бяло твърдо вещество
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 11.05 (s. 1H), 8.58 (s. 1H), 7 47 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 5.78 (s, 1H), 3.55 (t, 2H), 3.32 (t, 2H). 2.30 (p, 2H); MS (ESI) m/z: 295 (M+H*). Като се използва процедурата от Пример 1, Съединение 21А бе ацилирано с З-метилтиофен-2-карбоксилна киселина, Съединение 20В, изпълнено с DIC/HOBt в DMF до получаване на Съединение 116 (48 % добив). Ή NMR (300 MHz, (CDaJzSO) δ 9.38 (S, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.58 (s. ЗН), 2.35 (p, 2H); MS (ESI) m/z: 419 (M+H*).
112
21А
Съединение 116
Като се използва процедурата за Пример 21, бяха получени следните съединения чрез ацилиране на междинното Съединение 21А с използване на посочения изходен материал, вместо Съединение 20В, и реагент(и):
Съед. Наименование/Данни Изходен материал
117 1-(2,6-дифлуоробензоил)-Л/3-(1,1-диоксидо-2- 2,6-дифлуороизотиазолидинил)фенил)-1 Н-1,2,4-триазол- бензоилхлорид в
3,5-диамин безводен пиридин
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.31 (s, 1H),
7.80 (s, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.28 (m, ЗН), 7.01 (d, 2H), 3 63 (t, 2Н), 3.35 (t, 2Н), 2.32 (р, 2Н); MS (ESI) m/z: 435 (M+H*)
Пример 22
4-[[5-Амино-1-(2,6-дифлуоробензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-/\/-(2пиридинил)-бензенсулфонамид (Съед. 118)
Като се използва процедурата от Пример 15, 4-амино-Л/-пиридин-2ил-бензенсулфонамид (1.48 д, 5.96 mmol), дифенил-цианокарбонимидат (1.42 д, 5.96 mmol) и хидразин (59.6 mL, 1.0 М разтвор в THF, 59.6 mmol) бяха подложени на взаимодействие до получаване на Съединение 22А (0.98 д, 50 %) като бяло твърдо вещество. Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.22 (s, 1H). 8.05 (s, 1H), 7.73 (riri, ЗН). 7.53 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 5.85 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 332 (M+H*). Като се използва процедурата от Пример 1, Съединение 22А бе ацилирано с 2,6-дифлуоробензоил
113 хлорид, Съединение 1F, в безводен пиридин до получаване на Съединение 118 (61 % добив). Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.85 (s, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 3.31 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 472 (M+H*).
Съединение 118
Като се използва процедурата за Пример 22, бяха получени следните съединения чрез ацилиране на междинното Съединение 22А с използване на посочения изходен материал вместо Съединение 1F и реагент(и):
Съед. Наименование/Данни Изходен материал
119 4-[[5-амино-1-[(5>етил-2-тиенил)карбонил)- 5-етилтиофен-2-
1 Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино|-/^-(2- карбоксилна
пиридинил)-бензенсулфонамид киселина,
Чв* 1Н NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.87 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8 01 (s, 1H), 7.90(8,1H). 7.75 (m, 4Н), 7.68 (d, 2Н), 7.63 (t, 1Н), 7.07 (m, 2Н), 6.85 (m, 1 Η), 2 95 (q, 2Η), 1.32 (t, ЗН); MS (ESI) m/z: 470 (M+H*) изпълнено с DIC/HOBt в DMF
120 4-Ц5-амино-1-[(3,5-диметил-2- 3,5-дитилтиофен-2-
тиенил)карбонил)-1 H-1,2,4-триазол-З- карбоксилна
ил]амино]-Л/-(2-пиридинил>· киселина,
бензенсулфонамид изпълнено с DIC/HOBt в DMF
114
Ή NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.84 (s, 1H),
7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 774 (m, 4H), 7.71 {d,
2H), 7.63 (t, 1H), 7.07 (m 1H), 6.85 (m, 2H).
2.53 (s, 3H), 2.52 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 470 (M+H+)
121 4-Ц5-амино-1-((3-метил-2-тиенил)карбонил]1H-1,2,4-триазол-3-ил]амино}-Л/-(2пиридинил)-бензенсулфонамид
-метилтиофен-2карбоксилна киселина, изпълнено с
DIC/HOBt в DMF Ή NMR (300 MHz, (CDakSO) δ 9.85 (s, 1H),
8.02 (m, 2H), 7.79 (m. 4H), 7 73 (d, 2H). 7.63 (t,
1H), 7.13 (d, 1H), 7.07 (m 1H), 6.81 (m, 1H),
2.61 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 456 (M+H*).
Биологични примери
Полезността на съединенията за лечение или подобряване на медиирани от циклин зависима киназа и тирозин киназа смущения бе определена с използване на следните процедури.
Пример 1
CDK1 Изследване
Приготвена бе киназна реакционна смес, съдържаща 50 mM TrisHCI, рН=8, 10 тМ MgCI2, 0.1 тМ Na3PO4.1 тМ DTT, 10 μΜ АТР, 0.025 μΜ биотинилиран хистон-Н1 пептиден субстрат и 0.2 цСи на ямка 33Ρ-γ-ΑΤΡ [2 000 - 3 000 Ci/mmol], 70 μΙ_ от киназната реакционна смес бяха разпределени в ямка на покрита със стрептавидин плака Flashplate™ (Cat. # SMP103, NEN, Boston, МА). След това към ямките бе добавен 1 μΙ_ изходен разтвор на изследваното съединение в 100 % DMSO, водещо до крайна концентрация от 1 % DMSO в реакцията със 100 μΙ_ краен реакционен обем. После СОК1:Циклин-В протеин бе разреден в 50 тМ
115
Tris-HCl pH = 8.0, 0.1 % BSA при концентрация от 1 ng на μΙ_ и 30 μΙ_ (30 ng ензим на тестова ямка) бе добавен към всяка ямка за иницииране на реакцията. Реакционната смес бе инкубирана за един час при 30 °C. В края на едно-часовото инкубиране реакцията бе прекъсната чрез аспириране на реакционната смес от плаката, а ямките промити двукратно с PBS, съдържащ 100 mM EDTA. Хистон-Н1 биотинилираният пептиден субстрат се имобилизира върху Flashplate™ и включването на ^Ρ-γ-ΑΤΡ бе измерено посредством отчитане на плаката на сцинтилационен брояч. Инхибирането на ензимната активност на CDK1 бе измерено чрез наблюдение на намалено количество от 33Ρ-γ-ΑΤΡ, включен в имобилизирания пептид.
VEGF-R Изследване
Приготвена бе киназна реакционна смес, съдържаща 50 mM TrisHCl pH = 8,10 тМ MgCI2, 0.1 тМ Na3PO4.1 тМ DTT, 10 μΜ ATP, 0.025 μΜ биотинилиран пептиден субстрат и 0.8 цСи на ямка 33Ρ-γ-ΑΤΡ [2 000 - 3 000 Ci/mmol]. 70 μΙ_ от киназната реакционна смес бяха разпределени в ямка на покрита със стрептавидин плака FlashPlate™ (Cat. # SMP103, NEN, Boston, МА). После към ямките бе добавен 1 μΙ_ от изходен разтвор на изследваното съединение в 100 % DMSO, водещо до крайна концентрация от 1 % DMSO в реакцията със 100 μΙ_ краен реакционен обем. След това, разтворима плъша тирозин киназа съдържаща N-краен 6XHIS tag бе разредена в 50 mM Tris-HCl pH = 8.0, 0.1 % BSA при концентрация от 5 ng за μΙ_ и към всяка ямка бяха прибавени 30 μΙ_ (150 ng ензим за тестова ямка) за иницииране на реакцията. Реакционната смес бе инкубирана за един час при 30 °C. В края на 1-часовото инкубиране реакцията бе прекъсната чрез аспириране на реакционната смес от плаката и промиване на ямките двукратно с PBS, съдържащ 100 mM EDTA. PLC1 биотинилираният пептиден субстрат се имобилизира върху Flashplate™ и включването на 33Ρ-γ-ΑΤΡ бе измерено чрез
116 отчитане на плаката на сцинтилационен брояч. Инхибирането на ензимната активност на VEGF-R бе измерено посредством наблюдение на намалено количество от ^Ρ-γ-ΑΤΡ, включен в имобилизирания пептид 1С50 данните за VEGF-R и СОК са показани на Таблица 1. Описаните IC50 стойности като >10 или >100 показват липса на наблюдавано 50 % инхибиране при най-високата изследвана доза, също така не бе наблюдаван максимум на инхибиране. ND означава не изследван.
Таблица 1 !См(рМ)
Съед. CDK1 VEGF-R HER2 CDK2
1 0.0064 0.1062 ND ND
2 0.0032 0.3659 ND ND
3 0.0080 0.3324 ND ND
4 0.02232 0.3866 ND ND
5 0.1436 0.5209 ND ND
6 0.0394 8.144 ND ND
7 0.057 >10 ND ND
8 0.136 >100 ND ND
9 0.039 1.597 ND ND
10 0.252 0.4907 ND ND
11 0.3046 >100 ND ND
12 0.0454 0.08406 ND ND
13 0.5353 0.5318 ND ND
14 0.0045 0.0267 ND ND
15 0.0048 0.0511 ND ND
16 0.0021 0.0137 ND ND
17 0.0025 0.027 ND ND
18 0.067 0 058 ND ND
19 0.0339 02907 ND ND
20 0.0044 0.031 ND ND
117
21 0.0088 0 023 ND ND
22 0.0318 0.2334 ND ND
23 0.0889 0 0353 ND ND
24 0.2823 00674 ND ND
25 0.01953 0.064 ND ND
26 18.4 -100 ND ND
27 -100 >100 ND ND
28 0.9816 13.25 ND ND
29 7039 -100 ND ND
30 0.017 0.0406 ND ND
31 0.030 0.044 ND ND
32 0.0031 0.0219 ND ND
33 0.0032 0.0234 ND ND
34 0.0016 0.0681 ND ND
35 0.0011 0.0463 ND ND
36 1.561 18.61 ND ND
37 10.5 54.98 ND ND
38 0.0299 0.8795 ND ND
39 0.0122 0.3336 ND ND
40 0.1949 11.06 ND ND
42 0.1342 0.4433 ND ND
43 0.0873 0.6279 ND ND
44 0.5223 2.677 ND ND
45 0.0137 0.3553 ND ND
46 0.0358 0.4527 ND ND
47 0.0586 2.523 ND ND
48 2.603 -100 ND ND
49 >1 >1 >1 ND
50 0.12 ’ 0.19 0.20 ND
51 0.007 0.019 0.031 ND
52 0.035 0 11 1.47 ND
118
53 >1 >1 >1 ND
54 0.55 14.0 6.1 ND
55 0.022 0.58 2.19 ND
56 049 20.0 4.17 ND
57 0.067 0.19 1.32 ND
58 0.014 0.42 0.65 ND
59 1.54 0.92 7.83 ND
60 1.37 0.89 7.46 ND
66 0.0006 0.032 0.060 0.0005
67 0.0037 0.038 0.052 .0.0014
68 066 5.14 ND ND
69 0.023 0.69 0.14 ND
70 0.035 0.91 1.23 ND
71 371 0.43 1.30 ND
72 1 43 0.38 1.49 ND
73 2.20 0.029 0.176 ND
74 0.46 0.021 0.062 ND
75 0.52 0.033 0.060 ND
76 0.012 0.53 -1 0.0044
78 0.0066 0.42 0.78 0.0017
79 >100 >100 >100 >100
80 00452 0.9346 1.1200 ND
81 0.0178 0.4822 1.6990 0.001
82 0.0090 0 0217 0.1183 ND
83 0.0084 00404 0.0130 ND
84 0.0038 0.0432 0.0516 ND
85 0.4126 01943 >1 ND
86 0.1087 0.0869 0.4128 ND
87 0.2171 0.0168 0.4357 ND
88 0.3134 0.9647 ~1 ND
89 0.7096 05979 ~10 ND
119
90 -1 -0 1 -0 1 ND
91 0 3349 0.0736 0.2233 ND
92 0 3493 0 1336 00558 ND
93 0.4525 07267 —1 ND
94 0.2716 0.4089 0.1469 ND
95 0.1387 0.2598 0.9138 ND
96 03726 08171 1.4080 ND
97 -0.1 -01 -001 ND
98 >0.1 -0.1 -0.1 ND
99 0.3656 0.098 0.0945 ND
100 0.3404 1.1000 1.2870 ND
101 0 1426 0.6498 0.8195 ND
102 23530 1.1010 2.2600 ND
103 0.0074 0.0449 02284 0.001
104 0.0156 0.0156 0.2033 0.001
105 0.0461 0.2756 0.8448 0.002
106 0.1250 0.5591 37.230 0.001
107 0.0138 0.0324 0.0297 0.002
108 0.0657 0.0307 0.0417 0.0120
109 0.1465 0.0252 0.1705 0.0210
110 0.0219 0.0136 00055 00050
111 0.1499 0.7019 16.830 ND
112 00870 0.7039 16.350 ND
113 0.2545 0.0302 00680 ND
114 0.2275 0.3125 1.3870 ND
115 0.3134 0.4666 1.4420 ND
116 0.0208 0.0261 0.1313 0.0010
117 0.0352 0.9080 5.4350 0.0070
118 0.33 0.397 >10 0021
119 0.0672 0.0571 -1 0.0030
120 0.277 0 082 1.0 00090
121 0.0997 00272 0.7169 0.0030
120
122 2.21 >10 ND ND
123 2.05 5.53 -100 0.031
128 0.0032 0.118 0.111 0.0033
Пример 2
Изследване за киназна селективност
Осъществени бяха изследвания за тестване инхибирането от съединенията на други кинази, с използване на методи, които измерват количеството на фосфорилиране на биотинилиран пептиден субстрат. Биотинилираните пептидни субстрати бяха избрани от литературата като подходящи за ензима, който е оценяван. Общата процедура, използвана за изследване за киназна активност, е както следва: Приготвена бе киназна реакционна смес в 50 mM Tris-HCI рН=8,10 тМ MgCI2, 0.1 тМ Na3VO4,1 тМ DTT, 10 μΜ ATP, 0.25 - 1 μΜ биотинилиран пептиден субстрат, 0.2 - 0.8 цСи за ямка ^Ρ-γ-ΑΤΡ [2 000 - 3 000 Ci/mmolJ. Условията на изследването варират леко за всяка протеин киназа, например, инсулин рецепторна киназа изисква 10 mM MnCI2 за активност и Калмодулин-зависима протеин киназа изисква калмодулин и 10 тМ СаС12. Тези условия на изследването са известни в областта. Реакционната смес бе разпределена в ямките на покрита със стрептавидин плака Flashplate и бе прибавен 1 μΙ лекарствен изходен разтвор в 100 % DMSO към 100 μΙ реакционен обем, водещо до крайна концентрация от 1 % DMSO в реакцията. Ензим бе разреден в 50 тМ Tris-HCI pH = 8.0, 0.1 % BSA и добавен към всяка ямка. Реакционната смес бе инкубирана за един час при 30 °C в присъствието на съединение След един час реакционната смес бе аспирирана от плаката и плаката бе промита с PBS, съдържащ 100 mM EDTA. Плаката бе отчетена на сцинтилационен брояч за определяне на 33Ρ-γ-ΑΤΡ, включен в имобилизирания пептид. Тестваните съединения бяха изследвани в два екземпляра при 8 концентрации (100 μΜ, 10 μΜ, 1 μΜ, 100 пМ, 10 ηΜ, 1
121 nM, 100 рМ, 10 рМ]. На всяка плака бе определян максимален и минимален сигнал за изследването. IC» бе изчислена от кривата дозаотговор на процентното инхибиране от максималния сигнал в изследването, съгласно формулата (max сигнал - фон/сигнал на тествано съединение - фон (100) = % инхибиране] чрез нанасяне на графика на процента на инхибиране срещу логаритмичната концентрация на тествано съединение. Известни инхибиторни съединения, подходящи за киназата, която бе изследвана, бяха също включени на всяка плака
Дефиниция и източник на киназни ензими
VEGF-R (рецептор-2 на съдов ендотелен растежен фактор) е слят протеин, съдържащ полихистидинов tag при N-края, следван от аминокиселини 786 - 1343 на плъшия VEGF-R2 киназен домен (GenBank Accession #U93306). CDK1 (циклин зависимата киназа 1) бе изолирана от инсектни клетки, експресиращи и човешката CDK1 каталитична подединица, и нейната положителна регулираща подединица циклин В (New England Biolabs, Beverly, MA, Cat. # 6020). CDK2 в комплекс с циклин А е търговски достъпна (Upstate Biotech, Lake Placid, NY). CDK4 комплексът бе образуван от миши CDK4 протеин и миши Циклин D1 протеин. (Мишият CDK4 протеин генетично бе слят към N-краен Flagепитопен tag и мишият Циклин D1 протеин бе слят с N-краен AU-1 епитопен tag. Гените, кодиращи тези протеини бяха пренесени към търговски налични бациловирусни вектори. Рекомбинантният CDK4/D1 комплекс след това бе приготвен чрез съвместно инфектиране на търговски налични инсектни клетки с вируси, носещи тези два конструкта). Инсулин рецепторна киназа се състои от остатъците 941 1313 от цитоплазмения домен на бета-подединицата на човешкия инсулинов рецептор (BIOMOL, · Plymouth Meeting, PA, Cat #SE-195) Протеин киназа А е каталитичната подединица на сАМР зависима протеин киназа-А, пречистена от волско сърце (Upstate Biotech, Lake
122
Placid, NY, Cat#14 - 114). PKC (протеин киназа-С) е гама или бета изоформата на човешкия протеин, продуциран в инсектни клетки (BIOMOL, Plymouth Meeting. PA, Cat. #SE-143). Казеин Киназа 1 е пресичане при аминокиселина 318 на С-крайната част на плъшата СК1 делта изоформа, продуцирана в E.coli (New England Biolabs, Beverly, МА, Cat. #6030). Казеин Киназа 2 включва алфа и бета подединиците на човешкия СК2 протеин, продуциран в E.coli (New England Biolabs, Beverly, MA, Cat. #6010). Калмодупин Киназа (калмодулин-зависима протеин киназа 2) е пресечена версия на алфа подединицата на плъшия протеин, продуциран в инсектни клетки (New England Biolabs, Beverly, MA, Cat. #6060). Гликоген синтаза киназа-3 е бета изоформата на заешкия ензим, продуциран в E.coli (New England Biolabs, Beverly, MA, Cat. #6040). MAP Киназа е плъшата ERK-2 изоформа, съдържаща полихистидинов tag при N-края, продуциран в E.coli и активиран чрез фосфорилиране с МЕК1 преди пречистване (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, Cat. #SE-137). ERK-1 протеин (Преустановен от Calbiochem). EGFR (рецептор на епидермален растежен фактор) е пречистен от човешки А431 клетъчни мембрани (Sigma, St. Louis, МО, Cat.# Е3641). PDGF-R (рецептор на растежен фактор, попучен от тромбоцити) е спят протеин, съдържащ полихистидинов tag при N-края, следван от нуклеотиди 1874 - 3507 на домен на човешката PDGF-R бета субединица киназа (Accession #М21616). HER2 (рецептор-2 на човешки епидермален растежен фактор) конструкт съдържа полихистидинов tag при N-края, следван от 24 допълнителни аминокиселини и започва при аминокиселина 676, следвана от останалите на HER2 цитоплазмен домен.
Пептидни субстрати
VEGF-R (BnoTHH)KHKKLAEGSAYEEV-AMHfl
CDK1 (Биотин)КТРККАККРКТРККАККЬ-Амид
CDK2 (Биотин)КТРККАККРКТРККАККЬ-Амид
123
CDK4 (GST) Аминокиселини 769-921 от ретинобластома
EGF-R (Биотин)Поли(вТ)4-1
Протеин Киназа А (5ho™h)GRTGRRNSI-Amha
РКС (Bhotmh)RFARKGSLRQKNV-NH2
Казеин Киназа 1 (BnoTMH)KRRRALS(cpoccpo)VASLPGL-AMnfl
Казеин Киназа 2 (BnoTHH)RREEETEEE-AMHfl
Калмодулин Киназа (bnoTHH)KKALRRQETVDAL-AMHA
GSK-3 (5Ho™H)KRREILSRRP((t>oc(po)SYR-AMHA
MAP Киназа ERK-1 (Bhothh)APRTPGGRR-Amha
MAP Киназа ERK-2 (Bmotmh)APRTPGGRR-Amha
Инсулин Киназа (Bmothh)TRDIYETDYYRK-Amha
FGP-R2 (Биотин)Поли(ОТ) 4:1
PDGF-R (Bhothh)KHKKLAEGSAYEEV-Amha
HER2 (Bmothh)KHKKLAEGSAYEEV-Amma
IC50 данните за различни кинази са показани в Таблица 2а до
Таблица 2к. Описаните IC50 стойности като >10 или >100 показват липса на наблюдавано 50 % инхибиране при най-високата изследвана доза за посоченото изследване, нито бе наблюдаван максимум на инхибиране. Стойности, показани като ~10 означават приблизителна стойност, базирана на наблюдавано 50 % инхибиране. ND означава не изследван.
124
Таблица 2а
Киназна селективност
Киназно изследване (IC50 цМ) Съед. 1 Съед.2 Съед. 14 Съед. 15 Съед. 16
CDK1 0.006 0.003 0.0045 0.0048 0.021
РКА >100 >100 5.43 4.26 ND
Казеин Киназа 1 11.16 >100 0.348 0.547 0.214
Казеин Киназа 2 >100 >100 8.05 >100 >100
РКС ND >100 ND ND ND
ERK1 ND ND >100 ND ND
ERK2 19.35 9.48 2.14 5.95 0.39
Калмоду-лин Киназа 2 >100 >100 60.44 10.53 >100
EGF-R >100 45.8 1.92 8.44 >100
VEGF-R 0.131 0.366 0.026 0.051 0.0137
Инсулин R Киназа >100 9.8 1.2 2.42 >100
GSK-3 0.041 0.031 0.003 0.0018 0.004
PDGF-R киназа 11.76 10.7 0.189 0.079 0.1
FGF-R2 Киназа ND 0.269 0.027 ND ND
125
Таблица 2b
Киназна селективност
Киназно изследване (IC50 μΜ) Съед. 17 Съед. 23 Съед. 30 Съед. 32 Съед 33
CDK1 0.0025 0.089 0 017 0.003 0.003
РКА ND >100 ND >100 >100
Казеин Киназа 1 0.643 0.113 1.54 0.181 0.104
Казеин Киназа 2 2.65 >100 7.6 0.527 >10
ERK2 1.87 1.62 5.93 0.563 >10
Калмодулин Киназа 2 2.8 10.5 88.3 >100 >10
EGF-R 4.13 >100 9.6 >100 >100
VEGF-R 0.027 0035 0.0406 0.022 0.023
Инсулин R Киназа 2.02 >100 4.96 0.123 0.316
GSK-3 0.009 0.016 0.014 0.003 0.004
PDGF-R киназа 0.081 0.629 0.392 0.074 0.039
HER2 Киназа ND ND ND 0.009 0.005
126
Таблица 2с
Киназна селективност
Киназно изследване Съед. 34 Съед. 38 Съед. 39 Съед. 51 Съед. 55 (1Сб0 μΜ)
CDK1 0.002 0.029 0.012 0.007 0.020
РКА >100 >100 >100 0.911 >100
Казеин Киназа 1 0.182 6.1 4.1 0.223 9.6
Казеин Киназа 2 >100 >100 >100 1.78 >100
ERK2 >10 242 13.2 0.928 12.9
Калмодулин Киназа 2 >100 >100 >100 0.813 >100
£GF-r >100 >100 >100 1.1 16.12
VEGF-R 0.068 0.880 0.334 0.019 0.577
Инсулин R Киназа >10 >100 19.4 0.077 >100
GSK-3 0.015 0.122 0.127 0.020 0.040
PDGF-R киназа 0.292 6.37 3.98 0.199 16.18
PGF-R2 Киназа ND ND ND ND 0.478
HER2 Киназа ND ND ND 0.031 2.19
127
Таблица 2d
Киназна селективност
Киназно изследване (ICso μΜ) Съед. 57 Съед. 58 Съед. 61 Съед. 62 Съед 63
CDK1 0.067 0.014 0.18 0.53 0.079
CDK2 ND ND 0.049 0.29 0.056
РКА >100 >100 ND ND ND
Казеин Киназа 1 14.0 11.24 ND ND ND
Казеин Киназа 2 >100 >100 ND ND ND
ERK2 >100 10.7 ND ND ND
Калмодулин Киназа 2 >100 >100 ND ND ND
EGF-R >100 >10 ND ND ND
VEGF-R 0.191 0.419 0.072 0.064 032
Инсулин R Киназа >100 >100 ND ND ND
GSK-3 0.098 0.015 0.055 0.073 0.073
PDGF-RKHHa3HH 4.19 8.53 ND ND ND
PGF-R2 Киназа ND 0.096 ND ND ND
HER2 Киназа 1.32 0.654 0.82 0.41 0.15
128
Таблица 2е
Киназна селективност
Киназно изследване Съед. 64 Съед.65 Съед.66 Съед.69 Съед.70 (Ю50 μΜ)
CDK1 0.21 0.67 0.0006 0.023 0035
CDK2 0.20 0.41 ND ND ND
CDK4 ND ND ND 0.187 0.167
РКА ND ND 5.19 46.6 34.2
Казеин Киназа 1 ND ND 2.75 16.6 35.7
Казеин Киназа 2 ND ND >100 >100 >100
ERK2 ND ND 1.0 12.5 19.4
Калмодулин Киназа 2 ND ND 8.99 >100 >100
EGF-R ND ND >10 >100 >100
VEGF-R 0.051 0.18 0.032 0.685 0.911
Инсулин R Киназа ND ND >10 45.1 >100
GSK-3 0.021 0.10 0.137 0.147 0.22
PDGF-R киназа ND ND 1.58 0.1 162
FGF-R2 Киназа ND ND ND 0.365 0.273
HER2 Киназа 0.076 0.79 0.060 0.139 1.23
129
Таблица 2f
Киназна селективност
Киназно изследване Съед. 71 Съед.81 Съед 82 Съед. 83 Съед. 84 (ICso μΜ)
CDK1 3.71 0.018 0.009 0.008 0.004
CDKL4 0.129 ND ND ND ND
РКА >100 >100 >100 >100 2.2
Казеин Киназа 1 >100 6.96 0.354 0.275 0.188
Казеин Киназа 2 >100 >100 >100 >100 1.67
ERK2 >100 11.68 1.95 >100 1.22
Калмодулин Киназа 2 60.9 >100 >100 >100 >100
EGF-R >10 >100 >100 >100 >10
VEGF-R 0.43 0.482 0.022 0.040 0.043
Инсулин R Киназа 35.3 29.6 1.1 >10 0.172
GSK-3 1.72 0.049 0.025 0.007 0.019
PDGF-R киназа 27 7.76 0.042 0.113 0280
FGF-R2 Киназа 0.441 0.268 0.089 0.022 0.300
HER2 Киназа 1.30 1.7 0.118 0.013 0.052
130
Таблица 2g
Киназна селективност
Киназно изследване(1С50 μΜ) Съед.92 Съед.99 Съед. 103 Съед. 104
CDK1 0 349 0.366 0.007 0.0016
РКА >100 ND >100 >100
Казеин Киназа 1 >10 >1 0.322 0.624
Казеин Киназа 2 >100 >100 5.3 >100
РКС ND >100 ND ND
ERK2 >100 >100 0.845 >100
Калмодулин Киназа 2 19.7 >100 >100 >10
EGF-R >100 >100 >10 >10
VEGF-R 0134 0.098 0.045 0.016
Инсулин R Киназа 308 >100 0 123 2.09
GSK-3 0021 0.030 0.013 0.020
PDGF-RKHHa3a 0282 0.385 0.702 0.192
PGF-R2 Киназа 0 242 ND 0.170 0.200
HER2 Киназа 0056 0.095 0.228 0.202
131
Таблица 2h
Киназна селективност
Киназно изследване Съед. 105Съед. 107Съед. 108Съед. 109Съед. 1Ϊ0 (ICso μΜ)
CDK1 0.046 0.014 0.066 0.147 0.022
РКА >100 >100 >100 >100 >100
Казеин Киназа 1 4.49 0.412 0.816 1.18 0.192
Казеин Киназа 2 >100 >10 >10 >10 >5
ERK2 18.19 >10 2.39 >10 8.75
Калмодулин Киназа 2 >100 3.43 >10 >100 >100
EGF-R 9.60 0.936 >100 >100 >10
VEGF-R 0.276 0.032 0.030 0.025 0.014
Инсулин R Киназа 9.85 0.311 0.811 2.76 0.053
GSK-3 0.082 0.015 0.023 0.039 0.008
PDGF-RKHHa3a 2.20 0.143 0.217 0.413 0.285
FGF-R2 Киназа 0.142 0.235 0.307 0.244 0.153
HER2 Киназа 0.845 0.030 0.042 0.170 0.006
132
Таблица 2i
Киназна селективност
Киназно изследване Съед. 113Съед. 114 Съед. 115 Съед 116 Съед. 117 (ICso μΜ)
CDK1 0.254 0.228 0.313 0.021 0.035
РКА >100 >100 >100 >100 >100
Казеин Киназа 1 0.318 2.0 9.98 >1 13.46
Казеин Киназа 2 >100 >100 >100 >100 >100
РКС >100 ND ND ND ND
ERK2 >100 15.8 >10 >100 >100
Калмодулин Киназа 2 >10 >100 >100 >100 >100
EGF-R >10 >100 >10 >100 >100
VEGF-R 0030 0313 0.467 0.026 0908
Инсулин R Киназа >10 >100 >10 >100 >100
GSK-3 0.071 0431 0.391 0.062 1.04
PDGP-R киназа 0.370 13.8 >10 0.302 >100
HER2 Киназа 0.068 1.39 1.44 0.131 5.44
133
Таблица 2j
Киназна селективност
Киназно изследване Съед. 118Съед. 119Съед. 120Съед 121 Съед. 123 (1С50 μΜ)
CDK1 0.330 0.067 0.277 0.099 2.05
РКА >100 >100 >100 >100 >100
Казеин Киназа 1 >100 0.757 >10 >10 >100
Казеин Киназа 2 >100 >100 >100 >100 >100
РКС ND >100 ND ND ND
ERK2 >100 >100 >100 >100 >100
Калмодулин Киназа 2 >100 >100 >100 >100 >100
EGF-R >100 0.159 >10 >10 >100
VEGF-R 0.397 0.057 0.082 0.027 5.52
Инсулин R Киназа >100 0.159 >100 >100 >100
GSK-3 0.159 0.006 0.018 0.029 3.01
PDGF-RKHHa3a >100 >10 0.822 0.394 >100
HER2 Киназа >10 1.0 1.0 0.717 >100
134
Таблица 2к
Киназна селективност
Киназно изследване (1С50 μΜ) 1 Съед. 124 Съед. 125 Съед. 126 Съед. 127 Съед
CDK1 2.2 >100 >100 >100 0.003
CDK2 1.7 7.3 >100 >100 ND
РКА ND ND ND ND >100
Казеин Киназа 1 ND ND ND ND 8 97
Казеин Киназа 2 ND ND ND ND >100
ERK2 ND ND ND ND 2.07
Калмодулин Киназа 2ND ND ND ND 13 2
EGF-R ND ND ND ND >100
VEGF-R 4.8 >100 >100 >100 0.118
Инсулин R Киназа ND ND ND ND 2.65
GSK-3 3.0 >100 >100 >100 0.094
PDGF-R киназа ND ND ND ND 1 91
HER2 Киназа 0.82 >100 *100 >100 0.11
Пример 3
Изследване за измерване инхибирането на клетъчна пролиферация
Способността на тествано съединение да инхибира пролиферацията на клетъчния растеж бе определена чрез измерване включването на 14С-белязан тимидин в новосинтезирана ДНК в клетките. Този метод бе използван върху клетъчни линии, произхождащи от карциноми водещи началото си от отделни тъкани такива като HeLa цервикален аденокарцином (American Type Culture Collection (ATCC), Virginia, Cat. #CCL-2), A375 злокачествен меланом (ATCC CRL-1619), SKOV-3 яйчников аденокарцином (ATCC HTB-77) HCT-116 карцином на кръговидното черво (CCL-247), РС-3 простатен аденокарцином (АТСС QRL-1435) и MDA-MB-231 (Xenogen Corp.) По този начин може да бъде
135 определен ефектът от едно съединение върху клетъчния растеж на клетки с много различни фенотипове. Клетки бяха трипсинизирани и преброени и 3000 - 8000 клетки бяха добавени към всяка ямка от 96ямкова сцинтилационна микроплака, третирана с CytoStar тъканна култура (Amersham #RPNQ0160) в пълна среда в обем от 100 μΙ Клетките бяха инкубирани за 24 часа в пълна среда при 37 °C в атмосфера, съдържаща 5 % СО2 После, към ямките на плаката бе добавен 1 μΙ от тествано съединение в 100 % DMSO. Само DMSO бе добавен към контролни ямки. Клетките бяха инкубирани за още 24 часа в пълна среда при 37 °C в атмосфера, съдържаща 5 % СО2. Метилов 14С-тимидин 56 mCi/mmol (NEN #NEC568 или Amersham #CFA532) бе разреден в пълна среда и бяха добавени 0.2 μθΐ/ямка към всяка ямка на CytoStar плаката в обем от 20 μΙ. Плаката бе инкубирана за 24 часа при 37 °C плюс 5 % CO? в лекарство плюс 14С-тимидин. Съдържанието на плаката бе изоставено в сконтейнер за 14С радиоактивни отпадъци чрез обръщане на плаката и плаката бе промита двукратно с 200 μι PBS. Към всяка ямка бяха прибавени 200 μΙ PBS. Горната част на плаката бе изолирана с прозрачно плаково защитно покритие, а към дъното на плаката бе поставено бяло плаково защитно покритие (Packard #6005199). Степента на включване на метиловия 14С-тимидин бе измерена количествено на Packard Тор Count.
Таблица 3
Инхибиране на клетъчна пролиферация (1С50 пМ)
Клетъчна линия
Съед. HeLa НСТ-116 SK-OV-3 MDA-MB-231 РС-3 А375
1 284 254 750 587 119 447
14 550 1940 727 756 157 26460
15 91 127 242 550 107 247
16 263 213 2110 ND 368 942
136
17 215 309 3900 ND 294 4970
23 1180 376 1420 868 859 424
30 215 1930 5750 ND 951 8240
32 71 26 ND 131 30 ND
33 72 27 ND 171 37 ND
34 707 996 ND 898 626 ND
35 663 172 ND 1140 231 ND
38 4560 2270 ND 6760 2750 ND
39 270 1410 ND 2910 625 ND
51 220 ND ND ND 57 333
57 339 95 ND ND ND 113
58 186 1,270 ND ND 362 981
66 35 20 ND ND ND 92
69 218 1,720 ND ND 8 441
70 196 1,580 ND ND 11 1,100
71 1,920 ND ND ND 25 ND
80 880 ND 16,300 ND 272 ND
81 189 778 348 ND 25 1,770
82 245 ND 921 ND 15 ND
83 122 192 ND ND 12 556
84 142 ND 461 ND 23 ND
92 269 ND ND ND 1,120 ND
99 3,350 ND ND ND 1,690 ND
103 62 75 ND ND ND 115
104 186 41 ND ND ND 108
105 626 320 ND ND ND 652
107 177 95 ND ND ND 113
108 221 76 ND ND ND 259
109 479 51 ND ND 307 ND
110 237 187 ND ND ND 239
113 242 281 281 ND ND ND
114 2,530 1,380 ND ND ND 1,690
115 676 486 ND ND ND 529
116 380 349 ND ND ND 639
117 2,060 1,120 ND ND ND 2,190
118 1,940 1,170 ND ND ND 1,620
119 146 117 ND ND ND 199
137
120 978 334 ND ND ND 259
121 310 608 ND ND ND 215
123 28,500 4,140 ND ND ND >10,000
128 128 910 ND ND ND 968
Пример 4
In Vivo Модели - инхибиране на туморен растеж
In vivo ефектът от съединение върху растежа на човешки туморни клетки може да бъде оценен чрез имплантиране на човешки туморни клетки в задния хълбок на атимусни мишки и прилагане на тествано w съединение на мишките. Човешки туморни клетки, произхождащи от множество различни туморни типове, такива като А375 човешки меланомни клетки, са имплантирани субкутанно в задния хълбок на мъжки атимусни мишки (Charles River) и се оставят да се установи достатъчно голям тумор за 6-10 дни, както е определено чрез измервания с дебеломер. Тестваното съединение после се прилага чрез инжектиране на съединението, формулирано в подходящ пълнител, интраперитонеално в мишките веднъж дневно за 30 дни. Тестваното съединение може също да бъде прилагано чрез други начини като ζ орално, субкутанно или чрез интравенозна инфузия. Размерът на тумора в това изследване се измерва всеки четири дни и степента на инхибиране се определя чрез сравняване на животните, третирани с лекарство с животните, които са инжектирани само с пълнител.
Синергичното действие или усилването на обичайно хемотерапевтично средство от тествано съединение може също да бъде определено с този модел чрез сравняване на животните, лекувани със стандартната терапия самостоятелно, с животните, лекувани с тестваното съединение плюс същата стандартна терапия. Допълнителен ефект върху забавянето на туморен растеж ще бъде наблюдавано, ако настъпва синергично действие поради тествано съединение
Докато предходната спецификация излага принципите на

Claims (44)

1. Съединение с Формула (I):
Формула (I) в която
Ri е избран от групата, състояща се от Смалкил, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са заместени със заместител, избран от групата, състояща се от :
С18алкил (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(С18)алкил, -СО2Н, -СО2(С1.8)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)1-3. хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало), 3 и хидрокси), -С(О)Н, -С(О)(С18)алкил, -СО2Н, -СО^С^алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С18алкил и -8Ог(С,^)алкил).
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил),
-SO2- {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от
140 хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Сьвалкил, -С, 8алкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя, и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени със заместител, избран от групата, състояща се от Ci валкил (където алкилът е по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)13, хидрокси и нитро), Смалкокси и амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил)}};
R2 е избрано от групата, състояща се от водород, Смалкил, С28алкенил, С2валкинил и хидрокси( Смалкил;
X е избран от групата, състояща се от -С(О)-, -C(S)- и -SOr; и
R3 е избран от групата, състояща се от:
Смалкил, С28алкенил, С28алкинил {където алкилът, алкенилът и алкинилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -C(O)(Ci а)алкил, -СО2Н, -СОХСг^алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от
141 водород и С1валкил), циано. (хало)13, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало)1.3(С18)алкил, (хало^ ^С^алкокси, хидрокси, хидрокси(С1_8)алкил, хидрокси(С1в)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил. хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от
Сг8алкил, С28алкенил (където алкилът и алкенилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(С^)алкил, -СО2Н, -СО2(Сьв)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)ь31 хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил), * -СН(ОН)-(С18)алкил,
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (xano)i 3 и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(С18)алкил, -СО2Н, -CO2(Ci я)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -С(О)(С1_в)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Сгвалкил),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с
142 два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -Смалкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил))},
-NH-SOr(C м)алкил, циклоалкил, хетероциклил (по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало)м(См)алкил, (хало)13(См)алкокси, хидрокси, хидрокси(См)алкил, хидрокси(См)алкокси и нитро)};
и техни фармацевтично приемливи соли.
2. Съединение съгласно претенция 1, в което Ri е избран от групата, състояща се от Смалкил, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са заместени със заместител, избран от групата, състояща се от:
Смалкил (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от-С(О)Н, -C(O)(Ci 4)алкил, -СО2Н, -СО2(См)алкил, амино (заместен едва заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)! 3, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
С14алкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало)м и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СО2(Сц)алкил,
143 амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се ог водород, Смалкил и -SOr(C, 4)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани ог групата, състояща се от водород и Смалкил),
-SO2- {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С, 4алкил, -Смзлкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени със заместител, избран от групата, състояща се от Смалкил (където алкилът е по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало), 3, хидрокси и нитро), Смалкокси и амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил)}}.
3. Съединението съгласно претенция 1, в което R, е избран от групата, състояща се от Смалкил и арил {кьдето арилът е заместен със заместител, избран от групата, състояща се от:
Смалкил (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и
144
Смалкил), циано, (хало)13, хидрокси и нитро),
Сгдалкокси, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -SOr(Ci4)anKnn),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С14алкил, -Смалкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил) и хетероарил)}, хетероциклил (където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 заместители, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил и оксо) и хетероарил}.
4. Съединението съгласно претенция 1, в което Ri е избран от групата, състояща се от С14алкил и фенил {където фенилът е заместен със заместител избран от групата, състояща се от:
амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от ζ- групата, състояща се от водород, Смалкил и -ЗОг(См)алкил),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от пиперидинил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С14алкил, -Смалкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С, 4алкил) и пиридинил)}, пиперазинил (където пиперазинилът е по избор заместен с 1 до 2 Смалкилови заместителя), имидазолидинил, изотиазолидинил (където имидазолидинилът и изотиазолидийилът са по избор заместени с 1 до 2 оксо заместителя), имидазолил и триазолил}.
145
5. Съединение съгласно претенция 1, в което R? е избран от групата, състояща се от водород, Смалкил, С24алкенил, С?4алкинил и хид рокси(С 14)а лки л
6. Съединение съгласно претенция 1, в което R2 е избран от групата, състояща се от водород и Смалкил.
7. Съединение съгласно претенция 1, в което R2 е водород.
8. Съединение съгласно претенция 1, в което X е избран от групата, състояща се от-С(О)-, -C(S>- и -SOr
9. Съединение съгласно претенция 1, в което R3 е избран от групата, състояща се от:
Смалкил, С2.4алкенил, С24алкинил {където алкилът, алкенилът и алкинилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СО2(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало), 3, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало), 3(С, 4)алкил, (хало),.з(С,.4)алкокси, хидрокси, хидрокси(С, 4)алкил, хидрокси(С,.4)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от:
146
Смалкил, С24алкенил (където алкилът и алкенилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от-С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО?Н, -СО2(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало),з, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
-СН(ОН)-(См)алкил,
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало), 3 и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО,Н, -СО2(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -С(О)(См)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -С,4алкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил))},
-NH-S02-(C,4)anKnn, циклоалкил, хетероциклил (по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкилът, арилът и хетероарилът са по избор
147 заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало^ 3(С, 4)алкил, (хало)1.3(С1-4)алкокси, хидрокси, хидрокси(С, 4)алкил, хидрокси(С!-4)алкокси и нитро)}.
10. Съединение съгласно претенция 1, в което R3 е избран от групата, състояща се от:
Смалкил, С2.4алкенил, С24алкинил {където алкилът, алкенилът и алкинилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)13, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арилът и хетероарилът са по избор, заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало^См)алкил, (хало)^(См)алкокси, хидрокси, хидрокси(См)алкил, хидрокси(См)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от:
Смалкил, С2.4алкенил (където алкилът и алкенилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -СО2Н, -СО2(См)алкил, амино (заместен с два заместителя независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)! 3, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
-СН(ОН)-(См)алкил,
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом
148 със заместител, избран от групата, състояща се от (хало), 3 и хидрокси),
-С(О)Н,-С(О)(С, 4)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -0(0)(0, 4)алкил), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и арил (където арилът е по избор заместен с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало), 3(С, 4)алкил, (хало),.3(См)алкокси, хидрокси, хидрокси(С, 4)алкил, хидрокси(См)алкокси и нитро)}.
11. Съединение съгласно претенция 1, в което R3 е избран от групата, състояща се от:
Смалкил, С2-4алкенил, С24алкинил {където алкилът, алкенилът и алкинилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало), 3, хидрокси, нитро, фенил и тиенил (където фенилът и тивнилът са по избор заместени с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, хидрокси и нитро)}, циклопентил, циклохексил, циклохептил, бензо[Ь}тиенил, фенил, фурил, тиенил, тиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиридинил {където циклохексилът и фенилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо · избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклохексил и фенил са по избор заместени с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от
149 групата, състояща се от:
Ci 4алкил (където алкилът е по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С,.4алкил), циано, (хало), 3, хидрокси и нитро),
-СН(ОН)-(С,.4)алкил,
С,.4алкокси, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С^алкил), където тиенилът и тиазолилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където тиенилът и тиазолилът са по избор заместени с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от:
С,.4алкил (където алкилът е по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -СО2Н, -СО2(СГ4)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С,.4алкил), циано, (хало),.31 хидрокси и нитро),
С, 4алкокси,
-С(О)(С,.4)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С,^алкил и -С(О)(С,-4)алкил).
пиролил и пиридинил;
и където тиадиазолильт е по избор заместен с един заместител, избран от групата, състояща се от С,.4алкил (където алкилът е по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и
150
Смалкил), циано, (хало)м. хидрокси и нитро), Смалкокси, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата състояща се от водород и Смалкил), циано, хало, хидрокси и нитро)и амино {заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и фенил (където фенилът е по избор заместен с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, хидрокси и нитро)}
12. Съединение с формула (la):
Н
Формула (la) в която:
R4 е избран от групата, състояща се от:
Смалкил {по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(С1_0)алкил, -СО2Н, -СО2(С18)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)м. хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало)м и хидрокси), -С(О)Н, -С(0)(См)алкил, -СО2Н, -СОг(См)алкил.
амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород. Смалкил и -S0r(Ci 0)алкил),
151
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил, -Сгвалкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил (където алкилът е по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)13, хидрокси и нитро), Ci-валкокси, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, хало, хидрокси и нитро; и където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя};
R2 е избран от групата, състояща се от водород, Смалкил, С28алкенил, С28алкинил и хидрокси(См)алкил;
X е избран от групата, състояща се от -С(О)-, -C(S)- и -SO2-; и
R3 е избран от групата, състояща се от.
Смалкил, С2-8алкенил, С2^алкинил {където алкилът, алкенилът и алкинилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н. -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СО2(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо
152 избрани от групата, състояща се от водород и С1валкил), циано, (хало)13, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (халоХ^С^алкил, (хало^С^алкокси, хидрокси, хидрокси(С18)алкил, хидрокси(С1-8)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от:
С18алкил, С28алкенил (където алкилът и алкенилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от-С(О)Н, -С(О)(С1^)алкил, -СО2Н, -СО2(С1-8)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало^.з, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
-СН(ОН)-(С! 8)алкил,
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало)ь3 и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(С,жалкия, -СО2Н, -CO2(Ci 8)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -С^ХС^алкил), -С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата,
153 състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -Сь8алкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С18алкил))},
-NH-SO2-(Ci.8)anKnn, циклоалкил, хетероциклил (по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя), арил и хетероарил) и амино {заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С^лкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало)13(С1а)алкил, (хало)! 3(С ^алкокси, хидрокси, хидрокси(С^)алкил, хидрокси(С18)алкокси и нитро));
и техни фармацевтично приемливи соли.
13. Съединение с формула (lb):
Формула (lb), в която
R4 е избран от групата, състояща се от:
Смалкил {по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -C(O)(Ci 8)алкил, -СО?Н,
154
-СО2(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)1з, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил},
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало)м и хидрокси), -С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СОг(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -БОНС^алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил),
-SOr (заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил, -Смалкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил (където алкилът е по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (xano)i 3, хидрокси и нитро), Смалкокси, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, хало, хидрокси и нитро; и където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя};
R2 е избран от групата, състояща се от водород, Смалкил, С2валкенил,
155
С28алкинил и хидрокси(См)алкил;
X е избран от групата, състояща се от -С(О>-, -C(S)- и -SOr! и
R3 е избран от групата, състояща се от:
Смалкил, С28алкенил, С28алкинил {където алкилът, алкенилът и алкинилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СОг(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)м, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смзлкил, циано, хало, (хало)13(См)алкил, (хало)13(См)алкокси, хидрокси, хидрокси(См)алкил, хидрокси(См)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от.
Смалкил, С28алкенил (където алкилът и алкенилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(С18)алкил, -СО2Н, -СОг(См)алкил. амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)м, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил), -СН(ОН)-(См)алкил,
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от
156 (хало)ьз и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(С1^)алкил, -СО2Н, -СО2(С^)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и
-C(O)(Ci 8)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Ci-евлкил и -С, «алкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил))},
-NH-SOr(Ci-8)anKHn, циклоалкил, хетероциклил (по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С, «алкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало)13(С18)алкил, (хало)1.з(С1.«)алкокси, хидрокси, хидрокси(С18)алкил, хидрокси(С18)алкокси и нитро)};
и техни фармацевтично приемливи соли.
14. Съединение с формула (1с):
157
Формула (lc) където
R4 е избран от групата, състояща се от:
Смалкил {по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СО2(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)м, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил},
Смзлкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало)13 и хидрокси), -С(О)Н, -С(0)(См)злкил, -СО2Н, -СОг(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -80г(См)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смзлкил, -Смалкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от
158
Смалкил (където алкилът е по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)м, хидрокси и нитро), Смалкокси, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, хало, хидрокси и нитро; и където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя};
R2 е избран от групата, състояща се от водород, Смалкил, С2^алкенил, С28алкинил и хидрокси(С1в)алкил;
X е избран от групата, състояща се от -С(О)-, -C(S)- и -SOr , и
R3 е избран от групата, състояща се от:
Смалкил, С2.8алкенил, С28алкинил {където алкилът, алкенилът и алкинилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СОг(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)м, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало)1^(С1.в)алкил, (хало)13(С18)алкокси, хидрокси, хидрокси(См)алкил, хидрокси(См)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1
159 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от
Смалкил, С2валкенил (където алкилът и алкенилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СОг(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)м, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
-СН(ОН)-(См)алкил,
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало)м и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СО2(См)алкил.
амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -С(О)(См)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С^лкил и -Смалкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил))},
-МН-8О2-(См)алкил, циклоалкил, хетероциклил (по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместителя, независимо избрани от групата,
160 състояща се от водород, Смалкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (халогеналкил, (хало)13(С1.8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1_8)алкил, хидрокси(Сь8)алкокси и нитро)};
и техни фармацевтично приемливи соли.
15. Съединение съгласно претенция 14, в което R4 е избран от групата, състояща се от:
амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -80г(См)алкил),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил, -С14алкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от г водород и Смалкил) и хетероарил)}.
хетероциклил (където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил и оксо) и хетероарил.
16. Съединение с формула (Id):
Формула (Id),
161 в която
R4 е избран от групата, състояща се от:
Смалкил {по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от-С(О)Н, -С(0)(См)злкил, -СО2Н, -СО2(См)злкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)м, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил},
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало)м и хидрокси), -С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СО2(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С^лкил и -ЗОг(См)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил),
-SO2- {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил, -Сьвалкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил (където алкилът е по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)м, хидрокси и нитро), Смалкокси, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и
162
С^алкил), циано, хало, хидрокси и нитро; и където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя};
R2 е избран от групата, състояща се от водород, С^алкил, С2-валкенил, С2валкинил и хидрокси(С,-8)алкил;
X е избран от групата, състояща се от-С(О)-, -C(S)- и -SOr; и
R3 е избран от групата, състояща се от:
С^алкил, С28алкенил, С28алкинил {където алкил, алкенил и алкинил са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(С^)алкил, -СО2Н, -СО2(С1.в)алкил. амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С^алкил), циано, (хало),^, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от С^алкил, циано, хало, (хало)v3(Ci^)алкил, (хал 0),.3(0,.3) алкокси, хидрокси, хидрокси(С,^)алкил, хидрокси(С,^)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от:
С, 8алкил, С2 8алкенил (където алкилът и алкенилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран· от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(С18)алкил, -СО2Н, -С0г(С,.8)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща
163 се от водород и Смалкил), циано, (хало)м, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
-СН(ОН)-(См)алкил,
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало)м и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СО2(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -С(О)(См)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил),
-SOr {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, ^^алкил и -Смалкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил))},
-NH-SOr(Cv8)aniawi, циклоалкил, хетероциклил (по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Ci-валкил. циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало)13(См)алкил, (хало)м(См)алкокси, хидрокси, хидрокси(См)алкил, хидрокси(См)злкокси и нитро)};
164 и негови фармацевтично приемливи соли.
17. Съединение с формула (le):
R, ХУ-NH»
N
Н
Формула (le) в която
Ri е избран от групата, състояща се от С^лкил, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са заместени със заместител, избран от групата, състояща се от :
Смалкил (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(С1-в)алкил, -СО2Н, -СО2(С^)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С18алкил), циано, ч*»· (хало)13, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
С1валкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (xano)V3 и хидрокси), -С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СО2Н, -СО^С^алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С1^алкил и -ЗОНСцОалкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил),
-SO2- {заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два
165 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, С18алкил, -Ci 8алкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С,.«алкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; където хетероциклилът е по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени със заместител, избран от групата, състояща се от Смалкил (където алкилът е по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (xano)V3, хидрокси и нитро), Сгвалкокси и амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил)}}; и
R3 е избран от групата, състояща се от:
Смалкил, С28алкенил, С2^алкинил {където алкилът, алкенилът и алкинилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СО2Н, -СО^С^алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)гз, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало,· (хало^С^алкил, (хало)1_3(С1.8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1_8)алкил, хидрокси(С^)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкилът,
166 хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 3 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкилът, хетероциклилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от:
Смалкил, С28алкенил (където алкилът и алкенилът са по избор заместени при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СОг(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и С^лкил), циано, (хало)м. хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
-СН(ОН)-(См)алкил,
Смалкокси (по избор заместен при краен въглероден атом със заместител, избран от групата, състояща се от (хало)м и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СО2Н, -СО2(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -С(О)(См)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил),
-SOr (заместен с един заместител избран от групата, състояща се от хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -Смалкиламино (където амино е заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил))},
-NH-SOr(C м)алкил.
167 циклоалкил, хетероциклил (по избор заместен с 1 до 2 оксо заместителя), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкилът, арилът и хетероарилът са по избор заместени с 1 до 5 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от С1^алкил, циано, хало, (хало)13(С1^)алкил, (хало)13( Смалкокси, хидрокси, хидрокси(С^)алкил, хидрокси(С1.8)злкокси и нитро)};
и техни фармацевтично приемливи соли.
18. Съединение съгласно претенция 14, в което X, R2, R3 и R4 са зависимо избрани от групата, състояща се от:
X Ra R3 R< С(О) н (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2; С(О) н (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-SO2-NH2; С(О) н (2,4,6-F3)Ph 4-SOrNH2; С(О) н (2-F)Ph 4-SO2-NH2; С(О) н (2,4-F2)Ph 4-SO2-NH2; С(О) н (2-F-6-CF3)Ph 4-SO2-NH2; С(О) н (2,6-CI2)Ph 4-SO2-NH?; С(О) н (2,4,6-CI3)Ph 4-SO2-NH2; С(О) н (2-NO2)Ph 4-SO2-NH2; С(О) н [2,6-(OCH3)2jPh 4-SO2-NH2; С(О) н [гдбчсадрь 4-SO2-NH2; С(О) н Ph 4-SO2-NH2, С(О) н 2-тиенил 4-SOrNH2;
168
С(0) н (3-СН3)2-тиенил 4-SO2-NH2; С(0) н (3-Е)2-тиенил 4-SO2-NH2; С(О) н (3-С1)2-тиенил 4-SO2-NH2; С(О) н (3-ОСН2СН3)2-тиенил 4-SO2-NH2; С(О) н (3-МНСОСН3)2-тиенил 4-SO2-NH2; С(О) н (5-СН3)2-тиенил 4-SO2-NH2; С(0) н (5-Вг)2-тиенил 4-SO2-NH2; С(О) н (5-СОСНз)2-тиенил 4-SOrNH2; С(О) н 2-фурил 4-SO2-NH2; С(О) н 5-изоксазолил 4-SOrNH2; С(0) н 2-пиридинил 4-SO2-NH2; С(0) н 3-пиридинил 4-SOrNH2; С(0) н 4-пиридинил 4-SOrNH2; С(0) н 3-тиенил 4-SO2-NH2; С(0) н За,7а-дихидро-бензо[Ь]тиен-2-ил 4-SOrNH2; С(0) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SOrNH2; С(О) н [3,5-(СНз)2]2-тиенил 4-SO2-NH2; С(О) н (2,4-(СН3)2]5-тиазолил 4-SO2-NH2; С(0) н (3-Вг)2-тиенил 4-SO2-NH2; С(0) н 4-(СН3)-1,2,3-тиадиазол-5-ил 4-SOrNH2; С(0) н 1,2,3-тиадиазол-4-ил 4-SO2-NH2; С(0) н циклопентил 4-SO2-NH2; С(0) н циклохексил 4-SO2-NH2; С(О) н 2-тиенил-СН2 4-SO2-NH2; С(0) н 2-тиенил-(СН)2 4-SO2-NH2; С(0) н (2,6-F2)-Ph-CH2 4-SO2-NH2; С(0) н (2,6-F2)Ph(CH)2 4-SO2-NH2; С(0) н циклохептил 4-SO2-NH2; С(0) н 4-СНз-циклохексил 4-SO2-NH2; С(0) н 4-СНз-циклохексил 4-SO2-NH2;
169
С(О) н 4-(СН2)3СНгциклохексил 4-SO2-NH2; С(О) н 5-(2-пиридинил)2-тиенил 4-SO2-NH2; С(О) н 3-( 1 Н-пирол-1-ил)2-тиенил 4-SO2-NH2 С(О) н 5-[С(СН3)з]2-тиенил 4-SO2-NH2; С(О) н 5-[(СН)2С(О)ОС(СН3)з]2-тиенил 4-SOrNH2; С(О) н Ph(C)2 4-SO2-NH2; С(О) н (2,6-F7-3-NO2)Ph 4-SO2-NH2; С(О) н (2,6-F2-3-NH2)Ph 4-SOrNH2; С(О) н [2,6-(CH3)JPh 4-SOrNH2; С(О) н (2-CH3)Ph 4-SO2-NH2; С(О) н [2,6-Fr3-CH(OH)CH3]Ph 4-SO2-NH2; С(О) н (2,6-F2)Ph 4-SOrNH2; С(О) н (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-SOrNH2; C(S) н -NH((2.6-F2)Ph] 4-SOrNH2; С(О) н -NH[(2,6-F2)Ph] 4-SOrNH2; so2 н (2,6-F2)Ph 4-SOrNH2; С(О) н (2-СЕЗ-СНз-6-Р)Р11 4-SOrNH2; С(О) н (2-CI-6-F)Ph 4-SOrNH2; и С(О) н (2,6-Fr5-CI)Ph 4-SOrNH2.
19. Съединение съгласно претенция 16, в което X, R3 и R4 са зависимо избрани от групата, състояща се от:
X C(O) C(O) и C(S) Rs (2,6-F2)Ph (2,6-Fr3-CH3)Ph R< 4-SOrNH2: 4-SO2-NH2 -NHKg.e-F^Ph] 4-SO2-NH2
20. Съединение съгласно претенция 17, в което R, и R3 са
170 зависимо избрани от:
Ri R3
СН3 З-СНз-2-тиенил.
21. Съединение съгласно претенция 1, в което съединението с Формула (I) е избрано от групата, състояща се от:
5-амино-3-[[4-(аминосулфонил)фенил]амино)-М-(216дифлуорофенил)-1 Н-1,2,4-триазол-1-карботиоамид;
5-амино-3-[[4-(аминосулфонил)фенил]амино}-М-(2,6дифлуорофени л)-1Н-1,2,4-триазол-1 -карбоксамид;
4-[[5-амино-1-(2-хлоро-6-флуоро-3-метилбензоил)-1 Н-1,2,4-триазол3-ил]амино]-бензенсулфонамид;
4-[[5-амино-1 -(2-хлоро-6-флуоробензоил)-1 Н-1,2,4-триазол-Зил]амино]-бензенсулфонамид;
4-Ц5-амино-1-(2,6-дифлуоро-3-метилбензоил)-1 Н-1,2,4-триазол-Зил]амино]-Л/-метил-бензенсулфонамид;
4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил)-1Н-1,2,4-триазол-Зил]амино]-А/-метил-бензенсулфонамид;
4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил(-1Н-1,2,4-триазол-3ил]амино]-Л/-[2-(диметиламино)етил}-бензенсулфонамид;
1-[4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3ил]амино]фенил]-2-имидазолидинон;
/^-(4-( 1,1 -диоксидо-2-изотиазолидинил)фенил]-1-[(3-метил-2тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин; и
4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-Зил]амино]-Л/-(2-пиридинил)-бензенсулфонамид.
22. Фармацевтичен състав съдържащ съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
171
23. Фармацевтичен състав приготвен чрез смесване на съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
24. Метод за получаване на фармацевтичен състав, включващ смесване на съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
25. Използване на съединение от която и да е от претенции 1-21 и претенции 36 - 44, в лечението на медиирано от киназа смущение.
26. Използване съгласно претенция 25, в което смущението е медиирано от селективно инхибиране на киназа, избрана от групата, състояща се от циклин зависима киназа и тирозин киназа.
27. Използване съгласно претенция 26, в което киназата е избрана от групата, състояща се от циклин зависима киназа-1, циклин зависима киназа-2, циклин зависима киназа-4, рецептор-2 на съдов ендотелен растежен фактор, рецептор на ендотелен растежен фактор и рецептор-2 на човешки епидермален растежен фактор.
28. Използване съгласно претенция 25, в което смущението е медиирано чрез двойно инхибиране на поне две кинази, избрани от групата, състояща се от циклин зависима киназа и тирозин киназа.
29. Използване съгласно претенция 28, в което поне две кинази са избрани от групата, състояща се от циклин зависима киназа-1, циклин зависима киназа-2, циклин зависима киназа-4, рецептор-2 на съдов ендотелен растежен фактор, рецептор на ендотелен растежен фактор и рецептор-2 на човешки епидермален растежен фактор.
172
30. Използване съгласно претенция 25, в което терапевтично ефективното количество от Съединение съгласно претенция 1 е от около 0.001 mg/kg/ден до около 300 mg/kg/ден.
31. Използване съгласно претенция 25, в което медиираното от киназата смущение е избрано от групата, състояща се от карцином и туморен растеж, туморна васкуларизация, ангиопатия, ангиогенеза, хемотерапевтично индуцирана алопеция и рестеноза.
32. Използване съгласно претенция 25, допълнително включващо използване на съединението като спомагателно средство към хемотерапия и терапия с излъчване.
33. Използване съгласно претенция 25, допълнително включващо използване на терапевтично ефективно количество от фармацевтичен състав съгласно претенция 22.
34. Методът съгласно претенция 33, в който терапевтично ефективното количество от фармацевтичен състав съгласно претенция 22 е от около 0.001 mg/kg/ден до около 300 mg/kg/ден.
35. Използване съгласно претенция 25, допълнително включващо използването на съединението в комбинация с терапевтично ефективно количество от поне едно друго средство
36. Съединение съгласно претенция 14, в което X, R2, R3 и R4 са зависимо избрани от групата, състояща се от:
X R2 R3
С(О) Η
С(О) Н (2,6-F2)Ph
2-тиенил
4-80г-1-Н-пиперидин-1-ил;
4-SOr1 -Н-пиперидин-1 -ил;
173
4-80г-1-Н-пиперидин-1-ил;
4-(4-СН3-1,4-Н-пиперазин-1-ил);
4-(4-СН3-1,4-Н-пиперазин-1-ил);
4-(4-СН3-1,4-Н-пиперазин-1-ил);
4-(4-СН3-1,4-Н-пиперазин-1-ил); и
4-(4-СН3-1,4-Н-пиперазин-1-ил).
С(О) н (3-СН3)2-тиенил С(О) н (2,6-F2)Ph С(О) н (г.б-РгЗ-сн^РИ С(О) н (3-СН3)2-тиенил С(О) н [3,5-(СН3)2]2-тиенил С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил
37. Съединение съгласно претенция 14, в което X, R2, R3 и R4 са зависимо избрани от групата, състояща се от:
X R1 R3 R< С(О) н (2.6-F2)Ph 4-SOrNH(CH2CH3); С(О) н (2,6-F2)Ph 4-SOrNH(CH3); С(О) н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-SOrNH(CH3); С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-SO2-NH(CH3); С(О) н [3,5-(СН3)2}2-тиенил 4-SO2-NH(CH3); С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SO2-NH(CH3); С(О) н [3,5-(СН3)г]2-тиенил 4-SO2-N(CH3)2; С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SO2-N(CH3)2; С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-so2N(CH3)2: С(О) н (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-SOrN(CH3)2; С(О) н (2,6-F2)Ph 4-SO2-N(CH3)2.
38. Съединение съгласно претенция 14, в което X, R2, R3 и R4 са зависимо избрани от групата, състояща се от:
X r2 Ra R< C(O) H (5-СН2СН3)2-тиенил 4-(1-Н-имидазол-1 -ил); C(O) H (3-СН3)2-тиенил 4-( 1 -Н-имидазол-1 -и л); C(O) H [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-( 1 -Н-имидазол-1 -ил); C(O) H (2,6-F2)Ph 4-(1-Н-имидазол-1-ил); и C(O) H (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-(1-Н-имидазол-1-ил).
174
39. Съединение съгласно претенция 14, в което X, R2, R3 и R4 са зависимо избрани от групата, състояща се от:
X r2 Ra R< С(О) н (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-(1-/7-1,2,4-триазол-1-ил); С(О) н (2,6-F2)Ph 4-(1-/7-1,2,4-триазол-1-ил); С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-(1-/7-1,2,4-триазол-1-ил); С(О) н [3,5-(СН3)г]2-тиенил 4-(1-/7-1,2,4-триазол-1-ил); С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-(1-/7-1,2,4-триазол-1-ил); С(О) н (2,6-F2)Ph 4-(1-/7-1,3,4-триазол-1-ил); С(О) н (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-(1-/7-1,3,4-триазол-1-ил); и С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-(1-/7-1,3,4-триазол-1 -ил).
40. Съединение съгласно претенция 14, в което X, R2, R3 и R4 са зависимо избрани от групата, състояща се от:
X r2 Ra R< С(О) н (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-(1-/7-1,2,4-триазол-1-ил); С(О) н (2,6-F2)Ph 4-(1-/7-1,2,4-триазол-1-ил); С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-(1-/7-1,2,4-триазол-1-ил); С(О) н [3,5-(СН3)г]2-тиенил 4-(1-/7-1,2,4-триазол-1-ил); С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-( 1 -Н-1,2,4-триазо л-1 - и л); С(О) н (2,6-F2)Ph 4-( 1 ~Н~ 1,3,4-триазол-1 -ил); С(О) н (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-( 1 -/7-1,3,4-триазол- 1-ил); С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-(1-/7-1,3,4-триазол-1-ил);
41. Съединение съгласно претенция 14, в което X, R2, R3 и R4 са зависимо избрани от групата, състояща се от:
X R2 Ra R<
С(О) Н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SOrNH[(CH2)2N(CH3)2];
174
39. Съединение съгласно претенция 14, в което X, R2, R3 и R4 са зависимо избрани от групата, състояща се от:
X r2 R3 С(О) н (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-(1-/7-1,2,4-триазол-1-ил); С(О) н (2,6-F2)Ph 4-( 1 -Н-1,2,4-триазол-1 -и л); С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-(1-/7-1.2,4-триазол-1-ил); С(О) н (3,5-(СН3)г]2-тиенил 4-( 1 -/7-1,2,4-триазол-1 -ил); С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил); С(О) н (2,6-F2)Ph 4-(1-/7-1,3,4-триазол-1 -ил); .С(О) н (2.6-Fr3-CH3)Ph 4-(1-/7-1,3,4-триазол-1-ил); и С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-(1-/7-1,3,4-триазол-1-ил).
40. Съединение съгласно претенция 14, в което X, R2, R3 и R4 са зависимо избрани от групата, състояща се от:
X r2 R3 С(О) н (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-(1-/7-1,2,4-триазол-1-ил); С(О) н (2,6-F2)Ph 4-(1-/7-1,2,4-триазол-1-ил); С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-(1-/7-1,2,4-триазо л-1 -и л); С(О) н [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-(1-/7-1,2,4-триазол-1-ил); С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-(1-/7-1,2,4-триазол-1-ил); С(О) н (2,6-F2)Ph 4-( 1 -Н-1,3,4-триазол-1 -и л); С(О) н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-( 1 -/7-1,3,4-триазол-1 -и л); С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-( 1-/7-1,3,4-триазол-1-ил);
41. Съединение съгласно претенция 14, в което X, R2, R3 и R4 са зависимо избрани от групата, състояща се от:
х r2 r3 r<
С(О) Н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SOrNH[(CH2)2N(CH3)2];
175
С(0) н (3-СН3)2-тиенил 4-SO2-NH[(CH2)2N(CH3)2], С(0) н (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-SOrNH[(CH2)2N(CH3)2]; С(0) н (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH((CH2)2N(CH3)2J; С(О) н [3,5-(СН3)г]2-тиенил 4-SO2-NH[(CH2)2-N(CH3)2]; С(0) н [3,5-(СН3)г]2-тиенил 4-NH-SOrCH3; С(0) н (3-СН3)гТиенил 4-NH-SO2-CH3; С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-NH-SO2-CH3; С(0) н (2,6-F2)Ph 4-NH-SO2-CH3; и С(0) н (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-NH-SO2-CH3. 42. Съединение съгласно претенция 14, в което X, R2, R3 и R4 са зависимо избрани от групата, състояща се от: X Ra Rs R4 С(О) Н (3-СН3)2-тиенил 4-(2-имидазолидинон); С(О) н (2,6-Fr3-CH3)Ph 4-(2-имидазолидинон); и С(О) н (2,6-F2)Ph 4-(2- имидазолидинон). 43. Съединение съгласно претенция 14, в което X, R2, R3 и R4 са зависимо избрани от групата, състояща се от: X Ra Rs R4 С(О) Η (3-СН3)2-тиенил 4-(1,1-диоксидо-2-изотиазолидинил); и С(О) Η (2,6-F2)Ph 4-(1,1-диоксидо-2-изотиазолидинил). 44. Съединение съгласно претенция 14, в което X, R2, R3 и R4 са зависимо избрани от групата, състояща се от: X Ra Rs R< R4 С(О) Η (2,6-F2)Ph 4-вО2-МН-2-пиридинил;
176
С(0)
Η (5-СН2СН3)2-тиенил
4-вО?-МН-2-пиридинил;
С(0) [3,5-(СН3)2]2-тиенил
4-80гМН-2-пиридинил; и
С(0) (3-СН3)2-тиенил
4-8О2-МН-2-пиридинил.
45. Използване съгласно претенция 35, в което другото средство е хемотерапевтично средство за лечение на карцином.
46. Използване съгласно претенция 45, в което дозата на хемотерапевтичното средство е намалена по отношение на дозата, която би била давана в отсъствието на терапевтично ефективното количество • от Съединение съгласно претенция 1.
47. Използване съгласно претенция 45, в което терапевтично ефективното количество от съединението съгласно претенция 1 се дава на субекта преди, по време на, или след хемотерапевтичното средство.
BG107959A 2000-12-22 2003-07-01 Заместени производни на триазол диамин като киназни инхибитори BG107959A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25770300P 2000-12-22 2000-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107959A true BG107959A (bg) 2004-12-30

Family

ID=22977396

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107959A BG107959A (bg) 2000-12-22 2003-07-01 Заместени производни на триазол диамин като киназни инхибитори
BG107985A BG107985A (bg) 2000-12-22 2003-07-08 Производни на заместени триазолдиамини, използвани като инхибитори на киназа

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107985A BG107985A (bg) 2000-12-22 2003-07-08 Производни на заместени триазолдиамини, използвани като инхибитори на киназа

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6924302B2 (bg)
EP (1) EP1355889B1 (bg)
CN (1) CN100357278C (bg)
AT (1) ATE328874T1 (bg)
BG (2) BG107959A (bg)
BR (1) BR0116792A (bg)
CA (1) CA2432870A1 (bg)
CZ (1) CZ20031941A3 (bg)
DE (1) DE60120494T2 (bg)
DK (1) DK1355889T3 (bg)
ES (1) ES2266313T3 (bg)
HK (1) HK1057373A1 (bg)
HU (1) HUP0303868A3 (bg)
IL (1) IL156584A0 (bg)
MX (1) MXPA03005777A (bg)
NO (1) NO20032848L (bg)
NZ (1) NZ526624A (bg)
PL (1) PL363316A1 (bg)
PT (1) PT1355889E (bg)
RU (1) RU2274639C2 (bg)
SK (1) SK9062003A3 (bg)
WO (1) WO2002057240A1 (bg)
YU (1) YU51803A (bg)
ZA (1) ZA200305619B (bg)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2378987T3 (es) * 2002-08-06 2012-04-19 Toray Industries, Inc. Remedio o agente preventivo para una enfermedad renal y procedimiento para diagnosticar una enfermedad renal
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
US7429378B2 (en) 2003-05-13 2008-09-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of high affinity anti-MMP inhibitors
CA2525928A1 (en) 2003-05-13 2005-01-06 Depuy Spine, Inc. A method of treating degenerative disc disease
US7553827B2 (en) 2003-08-13 2009-06-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of cycline compounds
US7344716B2 (en) 2003-05-13 2008-03-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines
US8273347B2 (en) 2003-05-13 2012-09-25 Depuy Spine, Inc. Autologous treatment of degenerated disc with cells
US8361467B2 (en) 2003-07-30 2013-01-29 Depuy Spine, Inc. Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints
US7226920B2 (en) 2003-08-06 2007-06-05 Vertex Pharmaceuticals Inc. Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
US8895540B2 (en) 2003-11-26 2014-11-25 DePuy Synthes Products, LLC Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor
DE10356579A1 (de) * 2003-12-04 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Aminderivate
JP2007517886A (ja) * 2004-01-09 2007-07-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な化学化合物
WO2005072826A2 (en) 2004-01-21 2005-08-11 Emory University Compositions and use of tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection
CA2555825A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of substituted triazole compounds
MX2007004155A (es) * 2004-10-08 2007-09-11 Johnson & Johnson Derivados de 1,2,4-triazoloaminoaril (heteroaril) sulfonamida.
ES2352453T3 (es) 2004-10-21 2011-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles útiles como inhibidores de proteínas quinasas.
DE102004055998A1 (de) * 2004-11-19 2006-05-24 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Niedermolekulare Inhibitoren von Guaninnucleotid-Austauschfaktoren der Cytohesin-Familie
WO2006077428A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP1922310A2 (en) * 2005-09-07 2008-05-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazole derivatives useful as axl inhibitors
WO2008001883A1 (fr) 2006-06-29 2008-01-03 Nissan Chemical Industries, Ltd. DÉRIVÉ D'ACIDE α-AMINÉ ET PRODUIT PHARMACEUTIQUE QUI LE COMPREND EN TANT QUE MATIÈRE ACTIVE
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
DE102006054205A1 (de) * 2006-11-15 2008-05-29 Rheinische Friedrich-Wilhelms Universität Verwendung von Cytohesin-Inhibitoren zur chemischen Induktion von Langlebigkeit
US9422235B2 (en) 2006-12-19 2016-08-23 Pharmos Corporation Sulfonamide derivatives with therapeutic indications
WO2008083353A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic aryl and bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
PT2078010E (pt) 2006-12-29 2014-05-07 Rigel Pharmaceuticals Inc Triazoles substituídos com heteroarilos policíclicos úteis como inibidores de axl
AU2007342007A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted triazoles useful as Axl inhibitors
US9650391B2 (en) 2006-12-29 2017-05-16 Rigel Pharmaceuticals Inc. N3-heteroaryl substituted triazoles and N5-heteroaryl substituted triazoles useful as Axl inhibitors
US8012965B2 (en) * 2006-12-29 2011-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic aryl and bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
JP2011500625A (ja) 2007-10-18 2011-01-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ トリ置換された１，２，４−トリアゾール
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
SI2205592T1 (sl) * 2007-10-26 2013-09-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoli substituirani s policikličnim arilom in triazoli substituirani s policikličnim heteroarilom uporabni kot Axl inhibitorji
US8986696B2 (en) 2007-12-21 2015-03-24 Depuy Mitek, Inc. Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints
AU2009216851B2 (en) 2008-02-22 2013-11-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
AR070936A1 (es) 2008-03-19 2010-05-12 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4 -triazoles trisustituidos
KR20110007234A (ko) 2008-05-09 2011-01-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 아세틸콜린 수용체 조절제로서의 삼치환된 피라졸
EP2328888B1 (en) 2008-07-09 2012-11-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
JP5592884B2 (ja) 2008-07-09 2014-09-17 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ａｘｌ阻害剤として有用な多環式ヘテロアリール置換トリアゾール
CA2736924C (en) 2008-10-09 2016-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
CN102209537A (zh) * 2008-11-10 2011-10-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 杂环γ分泌酶调节剂
US8546433B2 (en) * 2009-01-16 2013-10-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Axl inhibitors for use in combination therapy for preventing, treating or managing metastatic cancer
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
US20140010783A1 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
BR112015010186A2 (pt) * 2012-11-05 2017-07-11 Nant Holdings Ip Llc sulfonamida cíclica contendo derivados como inibidores da via de sinalização de hedgehog
RU2015137295A (ru) * 2013-03-05 2017-04-07 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные соединения
RU2015137966A (ru) * 2013-03-06 2017-04-06 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные соединения
US20220112166A1 (en) * 2020-10-13 2022-04-14 Yale University Selective JAK2 Pseudokinase Ligands and Methods of Use
WO2023076219A2 (en) * 2021-10-26 2023-05-04 Vasocardea, Inc. Antagonists of gpr39 protein
CN114292243B (zh) * 2022-01-12 2023-11-21 中山大学 一种三唑类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2352944A (en) * 1942-07-04 1944-07-04 Gen Electric Triazole derivatives
NL301383A (bg) * 1962-12-06
US4727022A (en) * 1984-03-14 1988-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Methods for modulating ligand-receptor interactions and their application
US5196351A (en) * 1987-09-30 1993-03-23 Beckman Instruments, Inc. Bidentate conjugate and method of use thereof
US5683867A (en) * 1990-06-11 1997-11-04 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: blended SELEX
IE921169A1 (en) * 1991-04-10 1992-10-21 Scripps Research Inst Heterodimeric receptor libraries using phagemids
KR100204697B1 (ko) * 1991-09-02 1999-06-15 오노다 마사요시 트리아졸릴 치환된 3급 아민 화합물 또는 이의 염
US5543507A (en) * 1992-03-05 1996-08-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Covalently cross-linked oligonucleotides
US5362859A (en) * 1992-07-27 1994-11-08 Sepracor, Inc. High-capacity affinity supports and methods for the preparation and use of same
US5512435A (en) * 1993-02-05 1996-04-30 Renschler; Markus F. Receptor-binding antiproliferative peptides
EP0710654A4 (en) * 1993-07-23 1996-08-28 Green Cross Corp TRIAZOLE DERIVATIVE AND ITS PHARMACEUTICAL USE
US5698401A (en) * 1995-11-14 1997-12-16 Abbott Laboratories Use of nuclear magnetic resonance to identify ligands to target biomolecules
ES2267873T3 (es) * 1997-10-27 2007-03-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 4-aminotiazol, su preparacion y uso como inhibidores de kinasas dependientes de ciclina.
GB9918180D0 (en) 1999-08-02 1999-10-06 Smithkline Beecham Plc Novel compositions

Also Published As

Publication number Publication date
BR0116792A (pt) 2004-02-17
PT1355889E (pt) 2006-09-29
NO20032848L (no) 2003-08-20
IL156584A0 (en) 2004-01-04
ES2266313T3 (es) 2007-03-01
CA2432870A1 (en) 2002-07-25
RU2003118448A (ru) 2005-01-27
CN100357278C (zh) 2007-12-26
HUP0303868A3 (en) 2008-03-28
EP1355889B1 (en) 2006-06-07
HUP0303868A2 (hu) 2004-03-01
RU2274639C2 (ru) 2006-04-20
SK9062003A3 (en) 2004-04-06
ATE328874T1 (de) 2006-06-15
PL363316A1 (en) 2004-11-15
US20040077699A1 (en) 2004-04-22
US7317031B2 (en) 2008-01-08
ZA200305619B (en) 2004-10-21
DE60120494D1 (de) 2006-07-20
YU51803A (sh) 2006-05-25
DE60120494T2 (de) 2006-12-21
US20050182116A1 (en) 2005-08-18
WO2002057240A1 (en) 2002-07-25
CZ20031941A3 (cs) 2004-08-18
US6924302B2 (en) 2005-08-02
NO20032848D0 (no) 2003-06-20
EP1355889A1 (en) 2003-10-29
MXPA03005777A (es) 2005-02-14
HK1057373A1 (en) 2004-04-02
NZ526624A (en) 2005-07-29
BG107985A (bg) 2004-11-30
DK1355889T3 (da) 2006-10-09
CN1575284A (zh) 2005-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107959A (bg) Заместени производни на триазол диамин като киназни инхибитори
US8273738B2 (en) Imidazole derivatives
TWI437989B (zh) ４－（４－吡啶基）－苯甲醯胺及其作為Ｒｈｏ激酶（ＲＯＣＫ）活性調節劑之用途
EP1382603B1 (en) Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof
JP2000514806A (ja) プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
WO2001068585A1 (fr) Nouveaux composes amides
SG182187A1 (en) 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
CA2812686C (en) Benzazole derivatives as histamine h4 receptor ligands
CA2431171A1 (en) Substituted thiazole derivatives bearing 3-pyridyl groups, process for preparing the same and use thereof
JPWO2003026661A1 (ja) インスリン分泌促進剤及び新規なピリミジン誘導体
US20090156646A1 (en) Pyridylphenol compound and use thereof
WO2005023782A1 (ja) 置換された縮環ピリミジン－４（３ｈ）－オン化合物
EP2662367B1 (en) Novel indole or indazole derivative or salt thereof
EP2522657B1 (en) Indole derivative
TW200400965A (en) Antiviral compounds
TW202031644A (zh) 苯并咪唑衍生物
AU2002249872B2 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
EP1712550A2 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
AU2002249872A1 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors