JP2007517886A - 新規な化学化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規に同定されたｈＹＡＫ３および／またはＣＫ２タンパク質を阻害する化合物、およびｈＹＡＫ３および／またはＣＫ２タンパク質の不均衡または不適当な活性に関連する疾患を治療するための方法に関する。

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、ｈＹＡＫ３および／またはＣＫ２タンパク質を阻害するための新規に同定された化合物、およびｈＹＡＫ３および／またはＣＫ２タンパク質の不均衡または不適当な活性に関連する疾患を治療するための方法に関する。
発明の背景
多くのポリペプチド成長因子およびホルモンは、シグナル変換経路を介して、その細胞効果の媒介となる。これらのリガンドに対する細胞表面受容体から細胞内エフェクターへのシグナル変換は、しばしば、調節プロテインセリン／スレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）およびホスファターゼによる特定タンパク質基質のリン酸化または脱リン酸化を伴う。セリン／スレオニンリン酸化は、多細胞生物におけるシグナル変換の主要なメディエーターである。受容体結合型、膜結合型および細胞内ＰＳＴＫは、多くの細胞型において、細胞増殖、細胞分化およびシグナル伝達過程を調節する。
異常なプロテインセリン／スレオニンキナーゼ活性は、多くの病理、例えば、関節リウマチ、乾癬、敗血症性ショック、骨喪失、多くの癌および他の増殖性疾患に関与しているか、またはその疑いがある。したがって、セリン／スレオニンキナーゼおよびそれらが関与するシグナル変換経路は、薬物設計の潜在的な標的である。
ＰＳＴＫのサブセットは、細胞周期の調節に関与する。これらは、サイクリン依存性キナーゼまたはＣＤＫである（PeterおよびHerskowitz, Cell 1994: 79, 181-184）。ＣＤＫは、サイクリンと呼ばれる調節タンパク質に結合することによって活性化され、特定の細胞周期チェックポイントを介して細胞の通過を制御する。例えば、サイクリンＥと複合体形成したＣＤＫ２は、細胞をＧ１からＳ期へ移行させる。ＣＤＫとサイクリンの複合体は、ＣＤＫ４に結合し、阻害するｐ１６（Serranoら, Nature 1993: 366, 704)のような低分子量タンパク質による阻害を受ける。ｐ１６における欠失または突然変異は、種々の腫瘍に関係している（Kambら, Science 1994: 264, 436-440）。したがって、細胞の増殖状態および該状態に関連する疾患は、ＣＤＫの活性およびその関連する調節分子に依存する。増殖の阻害が望まれる癌などの疾患において、ＣＤＫを阻害する化合物は、有用な治療剤でありうる。逆に言えば、ＣＤＫの活性化物質は、増殖強化が必要な場合、例えば、免疫欠損の治療において有用でありうる。
ＹＡＫ１、ＣＤＫに対する配列相同性を有するＰＳＴＫは、当初、酵母において、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼＰＫＡの不活化によって引き起こされる細胞周期停止のメディエーターとして同定された（Garrettら, Mol Cell Biol. 1991: 11, 4045-4052）。ＹＡＫ１キナーゼ活性は、細胞周期が進行している酵母において低いが、細胞がＳ−Ｇ２移行前に停止したとき、著しく増加する。ＹＡＫ１の発現増加は、ＰＫＡが不足した酵母細胞において増殖停止を引き起こす。したがって、ＹＡＫ１は、酵母における細胞周期抑制物質として作用することができる。
発明者らの米国特許第６，３２３，３１８号は、ｈＹＡＫ３−２と名付けられた酵母ＹＡＫ１の２つの新規なヒト相同物（１つは他方より２０アミノ酸長い）を記載する。ｈＹＡＫ３−２タンパク質（あるいは、Blood, 1 May 2000, Vol 95, No. 9, pp2838において、ＲＥＤＫ−ＬおよびＲＥＤＫ−Ｓと報告された）は、主に、核に局在する。ｈＹＡＫ−２タンパク質（以後、単に、ｈＹＡＫ３またはｈＹＡＫ３タンパク質という）は、造血組織、例えば、骨髄および胎児肝臓に存在するが、そのＲＮＡは、赤芽球またはエリトロポイエチン（ＥＰＯ）−応答細胞においてのみ、有意なレベルで発現する。ＲＥＤＫ ｃＤＮＡの２つの形態は、別のスプライス産物であるようである。アンチセンスＲＥＤＫオリゴヌクレオチドは、コロニー形成単位（ＣＦＵ）−ＧＭ、ＣＦＵ−ＧまたはＣＦＵ−ＧＥＭＭ数に影響を及ぼすことなく、ヒト骨髄細胞による赤芽球コロニー形成を促進する。ＣＦＵ−Ｅおよび赤芽球バースト形成単位の最大数は増加し、ＣＦＵ−Ｅは、最適に及ばないＥＰＯ濃度に対する感受性増加を示した。該データは、ＲＥＤＫがブレーキとして作用して、赤血球生成を妨げることを示す。かくして、ｈＹＡＫ３タンパク質の阻害剤は、その発現細胞の増殖を刺激することが予想される。より詳細には、ｈＹＡＫ３タンパク質の阻害剤は、限定するものではないが、好中球減少症；血球減少症；腎不全による貧血または慢性疾患、例えば、自己免疫、ＨＩＶまたは癌による貧血、および薬物誘発性貧血を包含する貧血症；および骨髄抑制を包含するｈＹＡＫ３不均衡によって引き起こされる赤血球および造血系の疾患の治療または予防に有用である。
もう１つ別のセリン／スレオニンキナーゼは、カゼインキナーゼ−２（ＣＫ２）である。ＣＫ２は、おそらく、２００種以上の基質が知られているとう、プロテインキナーゼのなかで最も多発発現性のメンバーである。厳しく規制された酵素である大部分のプロテインキナーゼとは異なり、ＣＫ２には、その発癌潜在能力の基礎となる特徴である高い構造性活性がある。一方、ＣＫ２の標的のなかでも多くのウイルスタンパク質の存在は、ＣＫ２がウイルスによって、そのライフサイクルに必須のタンパク質をリン酸化するために活用されること、同様に、ウイルス感染において役割を果たしうることを示す（Pharmacology & Therapeutics 93, pp 159-168, 2002）。かくして、ＣＫ２の阻害剤は、癌およびウイルス感染の治療または予防において有用である。
発明の概要
第一の態様において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2007517886
 ［式中、
Ｍは、式：
Figure 2007517886
 の基であり、
Ｙは、式：
Figure 2007517886
 の基であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−ＮＨ２、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＯＨまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここに、ｎは０〜２であり、
Ｒ４は、−ＮＨ２または−ＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはハロゲンである］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体に関する。
式Ｉの化合物の好ましい具体例は、Ｍが式：
Figure 2007517886
 の基であり、Ｙが式：
Figure 2007517886
 ［式中、Ｒ２は、水素、−ＮＨ２、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＯＨまたは−Ｃ１−６アルキルである］
の基である化合物である。
第二の態様において、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物においてｈＹＡＫ３および／またはＣＫ２を阻害する方法に関する。
本発明の第三の態様において、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体および１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の第四の態様において、限定するものではないが、好中球減少症；血球減少症；腎不全あるいは自己免疫、ＨＩＶまたは癌のような慢性疾患に起因する貧血症および薬物誘発性貧血症を包含する貧血症；および骨髄抑制を包含するｈＹＡＫ３タンパク質の不均衡または不適当な活性によって媒介される赤血球および造血系の障害の治療または予防において有用な医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体の使用が提供される。
第五の態様において、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体および１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、限定するものではないが、好中球減少症；血球減少症；腎不全あるいは自己免疫、ＨＩＶまたは癌のような慢性疾患に起因する貧血症および薬物誘発性貧血症を包含する貧血症；および骨髄抑制を包含するｈＹＡＫ３の不均衡または不適当な活性によって引き起こされる赤血球および造血系の疾患を治療または予防する方法に関する。
第六の態様において、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体および１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、癌；ウイルス感染；好中球減少症；血球減少症；腎不全あるいは自己免疫、ＨＩＶまたは癌のような慢性疾患に起因する貧血症および薬物誘発性貧血症を包含する貧血症；および骨髄抑制からなる群から選択される疾患を治療または予防する方法に関する。
本発明の第七の態様において、癌；ウイルス感染；好中球減少症；血球減少症；腎不全あるいは自己免疫、ＨＩＶまたは癌のような慢性疾患に起因する貧血症および薬物誘発性貧血症を包含する貧血症；および骨髄抑制の治療または予防において有用な医薬の製造における式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体の使用が提供される。
発明の記載
下記の用語が本明細書において使用されうる。それらが使用される場合、下記の定義を適用する。
本明細書中で使用される場合、「有効量」なる語は、例えば、研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を顕在化するであろう薬物または医薬の量を意味する。さらに、「治療上有効量」なる語は、かかる量を投与されていない対応する対象と比べて、疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または緩和、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらすいずれかの量を意味する。該用語は、また、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量をその範囲内に包含する。
本明細書中で使用される場合、「アルキル」なる語は、直鎖または分枝鎖炭化水素をいう。さらに、本明細書中で使用される場合、「Ｃ１−６アルキル」なる語は、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含有する上記で定義されたとおりのアルキル基をいう。本発明において有用な分枝鎖または直鎖「Ｃ１−６アルキル」基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを包含する。
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）をいう。
本明細書中で使用される場合、「してもよい」なる語は、その後ろに記載される事象が起こっても、起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象および起こらない事象の両方を包含する。
本明細書中で使用される場合、「生理学上機能的な誘導体」なる語は、哺乳動物への投与時に、本発明の化合物またはその活性な代謝産物を（直接または間接的に）提供することのできる本発明の化合物のいずれかの医薬上許容される誘導体、例えば、エステルまたはアミドをいう。かかる誘導体は、過度の実験を用いることなく、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice（出典明示により、生理学上機能的な誘導体を教示する範囲まで、本明細書の一部とされる）の教示を参照して、当業者に明らかである。
本明細書中で使用される場合、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明において、式Ｉの化合物またはその塩もしくは生理学上機能的な誘導体）および溶媒によって形成された変化可能な化学量論的複合体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を干渉しなければよい。適当な溶媒の例は、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸を包含する。好ましくは、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例は、限定するものではないが、水、エタノール、および酢酸を包含する。最も好ましくは、使用される溶媒は、水である。
本明細書中で使用される場合、「置換された」なる語は、挙げられる置換基での置換をいい、別記しない限り、多置換度が可能である。
本明細書中で記載されるある特定の化合物は、１以上のキラル原子を含有していてもよく、または別法では、２つのエナンチオマーとして存在することが可能である。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物ならびに精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー的に豊富な混合物を包含する。また、本発明の範囲内には、上記式Ｉによって示される化合物の個々の異性体ならびにそのいずれかの完全または部分的に平衡な混合物が包含される。本発明は、また、上記の式によって示された化合物の個々の異性体を、１以上のキラル中心が逆になったその異性体との混合物として包含する。また、全ての互変体および互変体混合物が式Ｉの化合物の範囲内に包含されると理解される。
典型的には、本発明の塩は、医薬上許容される塩である。「医薬上許容される塩」なる語に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩をいう。本発明の化合物の塩は、式Ｉの化合物中の置換基上の窒素から由来する酸付加塩を含んでいてもよい。代表的な塩は、下記の塩：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシナート、ヒドラバミン（hydrabamine）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（embonate）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩を包含する。医薬上許容されない他の塩は、本発明の化合物の調製において有用であり、これらは、本発明のさらなる態様を形成する。
治療において使用するために、治療上有効量の式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体をそのままの化学物質として投与することも可能であるが、活性成分を医薬組成物として提供することが可能である。したがって、本発明は、さらに、治療上有効量の式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体、および１以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体は、上記のとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、該処方の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容されなければならない。本発明の別の態様によると、式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体を１以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬処方の調製法も提供される。
医薬処方は、１単位投与量あたり所定量の活性成分を含有する単位投与形態において提供してもよい。かかる単位は、治療されている疾患、投与経路、および患者の年齢、体重および状態にもよるが、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは、１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を含有しうる。または、医薬処方は、単位投与量あたり所定量の活性成分を含有する単位投与形態において提供されてもよい。好ましい単位投与処方は、上記のしたような活性成分の１日量または分割投与量（sub-dose）、またはその適当な一部を含有するものである。さらに、かかる医薬処方は、薬学分野でよく知られた方法のいずれかによって調製されうる。
医薬処方は、いずれかの適当な経路による、例えば、経口（バッカルまたは舌下を包含する）、直腸、鼻腔、局所（バッカル、舌下または経皮を包含する）、膣または非経口（皮下、筋内、静脈内、または皮内を包含する）経路による投与に適応させてもよい。かかる処方は、薬学分野で知られたいずれかの方法、例えば、活性成分を担体または賦形剤と結合させることによって調製されうる。
経口投与に適応させた医薬処方は、カプセルまたは錠剤のような分離した単位；粉末または顆粒；水性または非水性液体中における溶液または懸濁液；食用泡沫またはホイップ；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供されうる。
例えば、錠剤またはカプセルの形態における経口投与の場合、活性薬物成分を経口で非毒性の医薬上許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと合わせることができる。粉末は、該化合物を適当な微小な大きさに粉砕し、同様に粉砕した医薬担体、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物と混合することによって調製される。フレーバー、保存料、分散剤および着色料もまた、配合することができる。
カプセルは、上記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチンシースに充填することによって製造される。充填操作の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの滑剤（glidant）および滑沢剤（lubricant）を該粉末混合物に加えることができる。カプセルを摂取したときの薬剤の利用性を改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えることもできる。
さらに、所望または必要により、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色料を該混合物に配合することもできる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えば、グルコースまたはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを包含する。これらの投与形態において使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを包含する。崩壊剤は、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを包含する。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することによって処方される。粉末混合物は、適当に粉砕された化合物を上記のような希釈剤または基剤と、および所望により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、第４級塩などの吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤を用いて湿らし、次いで、スクリーンに押し通すことによって造粒することができる。造粒の別法として、粉末混合物を錠剤機に付すことができ、その結果、不完全に成形されたスラッグが砕かれて顆粒になる。該顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって、滑らかにして、錠剤成形ダイへの粘着を防ぐことができる。滑らかになった混合物を次いで、打錠する。本発明の化合物は、また、自由流動性の不活性担体と合わせ、造粒またはスラッギング工程を行うことなく直接、打錠することができる。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明な保護コーティングを提供することができる。染料をこれらのコーティングに加えて、異なる単位投与量を識別することができる。
溶液、シロップまたはエリキシルなどの経口流体は、単位投与形態において、一定量が所定量の化合物を含有するように調製することができる。シロップは、化合物を適当に風味付けした水性溶液中に溶解することによって調製することができ、一方、エリキシルは、非毒性アルコール性ビヒクルの使用によって調製される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクル中に分散することによって処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、ペパーミント油などのフレーバー添加物、または天然甘味料もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味料などを加えることもできる。
適宜、経口投与用の投与単位処方をマイクロカプセルに入れることができる。該処方は、また、例えば、粒状材料をポリマー、ワックスなどでコーティングまたはその中に包埋することによって、放出を延長または抑制するように調製することもできる。
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体は、また、リポソーム送達系の形態、例えば、小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞の形態において投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体は、また、化合物分子が結合する個々の担体として、モノクローナル抗体を使用することによって送達されてもよい。該化合物は、また、目標設定可能な薬物担体として、可溶性ポリマーと結合させてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシデポリリジンを包含することができる。さらに、化合物は、薬物の放出制御の達成において有用なある種の生体分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合させてもよい。
経皮投与に適応させた医薬処方は、レシピエントの上皮との密接な接触を長時間維持することを意図した分離したパッチとして提供されてもよい。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)において一般に記載されるように、イオン導入によってパッチから送達されてもよい。
局所投与に適応させた医薬処方は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルまたは油として処方されてもよい。
目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療の場合、該処方は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏に処方される場合、活性成分は、パラフィンまたは水のいずれかとの混和性の軟膏基剤と共に用いてもよい。別法では、活性成分を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリームに処方してもよい。
目への局所投与に適応させた医薬処方は、活性成分が適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁された点眼液を包含する。
口における局所投与に適応させた医薬処方は、ロゼンジ、パステル（pastille）および口内洗浄剤を包含する。
直腸投与に適応させた医薬処方は、座剤または浣腸として提供されてもよい。
担体が固体である鼻腔投与に適応させた医薬処方は、例えば、２０〜５００ミクロンの粒径を有する粗粉末を包含し、それは、鼻から吸うことによって、すなわち、鼻に限りなく近付けて維持した粉末の入った容器からの鼻道を介する迅速な吸入によって、投与される。鼻腔スプレーまたは点鼻液として投与するための担体が液体である適当な処方は、活性成分の水性または油性溶液を包含する。
吸入による投与に適応させた医薬処方は、種々の定量加圧エーロゾル、ネブライザーまたは吸入器によって生じうる微粒子ダストまたはミストを包含する。
膣投与に適応させた医薬処方は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー処方として提供されてもよい。
非経口投与に適応させた医薬処方は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液を包含する。該処方は、単回投与または複数回投与用容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアル中において提供されてもよく、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態において保管されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されうる。
当然のことながら、特に上記した材料の他に、該処方は、目的の処方の型を考慮して、当該分野で慣用の他の薬剤を含んでいてもよい。例えば、経口投与に適当なものには、フレーバー剤がある。
本発明の化合物の治療上有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要としている正確な状態およびその重篤度、処方の性質、および投与経路を包含する多くの因子に依存し、最終的には、担当の内科医または獣医の裁量によるであろう。しかしながら、限定するものではないが、好中球減少症；血球減少症；腎不全あるいは自己免疫、ＨＩＶまたは癌のような慢性疾患に起因する貧血症および薬物誘発性貧血症を包含する貧血症；および骨髄抑制を包含するｈＹＡＫ３の不均衡または不適当な活性によって引き起こされる赤血球および造血系疾患の治療または予防のための、あるいは癌またはウイルス感染などのＣＫ２の不均衡または不適当な活性によって引き起こされる疾患の治療または予防のための式Ｉの化合物の有効量は、一般に、１日につき、レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇあたり０．１〜１００ｍｇ、より普通には、１日につき体重１ｋｇあたり１〜１０ｍｇであろう。かくして、７０ｋｇの成体哺乳動物の場合、１日あたりの実際の量は、通常、７０〜７００ｍｇであり、該量は、１日１回で、またはより普通には、合計した１日量が同一となるように１日複数回（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）の分割投与量において投与してもよい。その塩または溶媒和物または生理学上機能的な誘導体の有効量は、式Ｉの化合物自体の有効量の割合として決定すればよい。同様の投与量が、上記した他の状態の治療に適当であると考えられる。
調製法
一般式Ｉの化合物は、下記の合成スキームによって一部示されるような当該分野で既知の有機合成法によって調製されうる。下記のスキームの全てにおいて、所望により、一般的な化学の原理にしたがって、感受性または反応性基のための保護基を用いることは、よく理解されている。保護基は、有機合成の標準的な方法にしたがって扱われる（T. W. Green および P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）。これらの基は、当業者に容易に明らかになる方法を用いて、化合物合成の好都合な段階において除去される。方法ならびに反応条件の選択およびそれらの実行順序は、式Ｉの化合物の調製と調和するものとする。当業者は、立体中心が式Ｉの化合物に存在するか否かを理解するであろう。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体を包含し、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマーも同様に包含する。単一のエナンチオマーとしての化合物が望ましい場合、それは、立体特異的合成または最終産物もしくはいずれかの好都合な中間体の分割によって得てもよい。最終産物、中間体、または出発物質の分割は、当該分野で既知のいずれかの適当な方法によって行えばよい。例えば、E. L. Eliel, S. H. WilenおよびL. N. ManderによるStereochemistry of Organic Compounds（Wiley-Interscience, 1994）を参照のこと。
より特別には、式Ｉの化合物は、スキームＡまたはＢの製法によって製造することができる。いずれの当業者も、容易に、試薬の化学量、温度、溶媒などが所望の生産物の収量に最適となるようにスキームＡまたはＢの製法を適応させることができる。
スキームＡ
Figure 2007517886
製法ＡおよびＢの簡単な説明を下記する。
スキームＡにおいて、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物は、実施例１に記載のように合成することができる。
工程ｃにおいて、式ＩＶの化合物、式ＶＩの化合物（約１．１当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（約０．０５当量）をアルゴン雰囲気下、適当な溶媒、例えば、ＤＭＥおよび２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３の混合物中に懸濁する。該混合物を約８０℃で約５時間加熱し、次いで、水中に注ぎ入れる。得られた沈殿物をろ過し、水洗し、減圧乾燥して式Ｖの化合物を得る。
工程ｄにおいて、式Ｖの化合物、式ＶＩＩの化合物（約１．５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）アセテート（約０．０５当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（約１．５当量）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートまたは（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ジナフチル（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）（約０．１４当量）の混合物をアルゴン雰囲気下、適当な溶媒、例えば、トルエン中に懸濁する。該混合物を約１００℃で約５時間加熱し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水洗する。有機相を分離し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製して、Ｉａの化合物を得る。
工程ｅは、典型的には、加水分解工程である。ＴＨＦおよびＭｅＯＨの混合物（約５／２比）中における化合物Ｉａの溶液に、１Ｎ水性ＮａＯＨを加える。該混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌで酸性化する。該混合物を有機溶媒、例えば、ＣＨＣｌ３で抽出し、次いで、水洗する。有機相を分離し、真空下で濃縮して、式Ｉの範囲内にあるさらなる化合物、すなわち、式Ｉｂの化合物を得、それを典型的には、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。
工程ｆにおいて、シーバー（Ｓｉｅｂｅｒ）アミド樹脂（７００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＡｌｌｔｅｃｈチューブ中、ＤＭＦ（１ｍｌ）中における２０％ピペリジンで３０分間処理する。該混合物を排液し、樹脂をＤＭＦ（３Ｘ）で洗浄する。式Ｉｂの化合物（０．０７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２９ｍｇ）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン，０．０２７ｍｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物を該樹脂に加える。該混合物を室温で約１５時間振盪させ、その時点で、液体を排液する。該樹脂をＤＭＦ（３Ｘ）、ＭｅＯＨ（３Ｘ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で洗浄する。それを真空下で乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中における１０％ＴＦＡで約１時間処理する。該溶液を真空下で濃縮して、式Ｉの範囲内にあるさらなる化合物、すなわち、式Ｉｃの化合物を得、それを典型的には、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。
スキームＡにおいて、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３または−Ｃ１−６アルキルであり；Ｗは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここに、ｎは０〜２である。
スキームＢ
Figure 2007517886
スキームＢにおいて、式ＶＩＩＩの出発化合物は、実施例９に例示するように、標準的な反応工程ｂによって製造できる。式ＶＩＩＩの化合物を次いで、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンなどの塩基の存在下、無水トリフリック酸（trifuric anhydride）と反応させて、式ＩＸの化合物を得る。式ＩＸの化合物を次いで、Ｒ−ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＣｓＣＯ３の存在下、式Ｈ２Ｎ−Ｗ−Ｙの適当なアミンとカップリングさせて、式Ｉｄの化合物を得る。該エチルエステル基はさらに、工程ｄにおいて、慣用的な方法によって加水分解またはＮＨ２と置換して、式Ｉの範囲内である式Ｉｅのさらなる化合物を得ることができる。
スキームＡにおいて、Ｍは、式：
Figure 2007517886
 の基であり、
Ｙは、式：
Figure 2007517886
 の基であり、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−ＮＨ２、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＯＨまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｗは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここに、ｎは、０〜２であり、
Ｒ１０は、−ＮＨ２と等しいか、または−ＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはハロゲンである。
特別な具体例−実施例
本明細書中で使用される場合、これらの製造法、スキームおよび実施例において使用される記号および慣例は、現代の科学文献、例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（the Journal of the American Chemical Society）またはジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（the Journal of Biological Chemistry）と一致する。アミノ酸残基を示すために、標準的な一文字または三文字表記が一般に使用され、それらは、別記しないかぎり、Ｌ配置とする。別記しないかぎり、全ての出発材料は、商業上の供給者から入手され、さらに精製することなく使用された。詳細には、実施例および明細書を通して、下記の略語が用いられ得る。
ｇ（グラム）；
ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；
ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；
ｐｓｉ（平方インチあたりのポンド数）；
Ｍ（モル濃度）；
ｍＭ（ミリモル濃度）；
ｉ．ｖ．（静脈内）；
Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；
ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；
ｒｔ（室温）；
ｍｉｎ（分）；
ｈ（時間）；
ｍｐ（融点）；
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（保持時間）；
ＲＰ（逆相）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；
ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；
ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；
ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）；
ＥＤＣ（エチルカルボジイミド塩酸塩）；
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；
ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ａｃ（アセチル）；
ａｔｍ（気圧）；
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；
ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；
ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）
ＡＴＰ（アデノシントリホスフェート）；
ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）；
ＤＭＥＭ（ダルベッコ改良イーグル培地）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；
ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物）；
ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物）；
ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ｆＨＮＯ３（発煙ＨＮＯ３）；および
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）。
エーテルに対する全ての言及は、ジエチルエーテルであり、ブラインはＮａＣｌの飽和水性溶液を示す。別記しないかぎり、全ての温度は℃（摂氏）で示される。別記しないかぎり、全ての反応は、不活性雰囲気下、室温で行われる。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−４００装置、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ−４００、またはＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＱＥ−３００で記録された。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ，δ単位）で表される。カップリング定数は、ヘルツ単位（Ｈｚ）である。分裂パターンは、見かけの多重度を示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（幅広）として示す。
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）は、ＪＯＥＬ ＪＭＳ−ＡＸ５０５ＨＡ、ＪＯＥＬ ＳＸ−１０２、またはＳＣＩＥＸ−ＡＰＩｉｉｉ分光計で記録され、ＬＣ−ＭＳは、ミクロマス２ＭＤおよびＷａｔｅｒｓ ２６９０で記録され、高分解能ＭＳは、ＪＯＥＬ ＳＸ−１０２Ａ分光計を用いて得られた。全ての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、化学的イオン化（ＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）または高速原子衝撃（ＦＡＢ）法によって得られた。赤外線（ＩＲ）スペクトルは、１−ｍｍ ＮａＣｌセルを用いるＮｉｃｏｌｅｔ ５１０ ＦＴ−ＩＲ分光計において得られた。反応のほとんどは、ＵＶ光、５％エタノール性燐モリブデン酸またはｐ−アニスアルデヒド溶液を用いて視覚化される０．２５ｍｍ Ｅ． Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上の薄層クロマトグラフィーによってモニターされた。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０−４００メッシュ，Ｍｅｒｃｋ）上で行われた。
ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣまたはＳｈｉｍａｚｕ ＨＰＬＣシステムで、下記の条件によって記録された。カラム：５μｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ−１８を充填した５０ Ｘ ４．６ｍｍ（ｉｄ）ステンレススチール；流速：２．０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相：Ａ相＝５０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ７．４）、Ｂ相＝アセトニトリル、０−０．５ｍｉｎ（Ａ：１００％，Ｂ：０％）、０．５−３．０ｍｉｎ（Ａ：１００−０％，Ｂ：０−１００％）、３．０−３．５ｍｉｎ（Ａ：０％，Ｂ：１００％）、３．５−３．７ｍｉｎ（Ａ：０−１００％，Ｂ：１００−０％）、３．７−４．５ｍｉｎ（Ａ：１００％，Ｂ：０％）；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；注入量：３μＬ。
実施例１
４−アニリノ−５−カルボキシル−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール（Ｉｂａ）
Figure 2007517886
 ２，４−ジクロロ−５−ホルミルチアゾール（ＩＩ）
Figure 2007517886
 ２，４−チアゾリジンジオン（５ｇ，４２．７ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２４ｍｌ）中における冷却溶液に、ＤＭＦ（３．７ｍＬ，２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で一時間攪拌し、次いで、９０℃で１時間、１１５℃で４時間加熱した。該混合物を大量の冷たいかち割り氷に注いだ。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄し、ＣＨＣｌ３を溶出液として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の化合物ＩＩを茶色固体として得た（３．６ｇ，４８％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm 9.90 (s, 1H)
５−カルボキシル−２，４−ジクロロチアゾール（ＩＩＩ）
Figure 2007517886
 化合物ＩＩ（５００ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍｌ）および水（１２ｍｌ）中溶液に、スルファニルアミド（３４６ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ２（３２３ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）中混合物を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、真空下で濃縮して、式ＩＩＩの標題化合物を黄色固体として得た（４４０ｍｇ，８８％）。
２，４−ジクロロ−５−メトキシカルボニルチアゾール（ＩＶ）
Figure 2007517886
 化合物ＩＩＩ（１．０４ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０７８ｇ，７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に、ＭｅＩ（０．３６ｍｌ，６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間攪拌後、該混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、真空下で濃縮し、次いで、ＣＨＣｌ３を溶出液として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製して、式ＩＶの標題化合物を薄黄色固体として得た（８３２ｍｇ，７９％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm 3.91 (s, 3H)
４−クロロ−５−メトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール（Ｖａ）
Figure 2007517886
 化合物ＩＶ（８１０ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニル−ボロン酸（６１０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、ＤＭＥ（２０ｍｌ）および２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（３．０ｍｌ）の混合液中に懸濁した。該混合物を８０℃で５時間加熱し、次いで、水中に注ぎ入れた。（通常、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を除去するために、セライトによるろ過の分離工程が必要であるが、該実施例では、そのような工程が必要とされなかった。）得られた沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、式Ｖａの化合物を黄色固体として得た（５８０ｍｇ，５２％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.97 (m, 2H), 7.91 (m, 2H)
LC/MS: m/z 284 (M+1)+
４−アニリノ−５−メトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール（Ｉａａ）
Figure 2007517886
 化合物Ｖａ（１３０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、アニリン（０．０６３ｍｌ，０．６９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（２１ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（２０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、トルエン（１．０ｍｌ）中に懸濁した。該混合物を１００℃で５時間加熱し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、真空下で濃縮し、ＣＨＣｌ３を溶出液として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製して、式Ｉａａの標題化合物を黄色固体として得た（４２ｍｇ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.97 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 9.17 (s, 1H)
LC/MS: m/z 341 (M+1)+
４−アニリノ−５−カルボキシ−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール（Ｉｂａ）
Figure 2007517886
 化合物Ｉａａ（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍｌ）の混合物中における溶液に、１Ｎ水性ＮａＯＨ（０．１ｍｌ）を加えた。該混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。該混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、次いで、水で洗浄した。有機相を分離し、真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（０：１−１：１０）を溶出液として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製して、式Ｉｂａの標題化合物を黄色固体として得た（２４ｍｇ，６９％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm 3.88 (s, 3H), 7.00 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 9.28 (s, 1H)
LC/MS: m/z 327 (M+1)+
実施例２
５−アミノカルボニル−２−（３−メトキシフェニル）−４−（２−トリフルオロメチルアニリノ）チアゾール（Ｉｃａ）
Figure 2007517886
４−クロロ−５−メトキシカルボニル−２−（３−メトキシフェニル）チアゾール（Ｖｂ）
Figure 2007517886
 化合物ＩＶ（２．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニル−ボロン酸（１．６７ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、ＤＭＥ（５０ｍｌ）および２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（８．０ｍｌ）の混合液中に懸濁した。該混合物を８０℃で５時間加熱し、次いで、水中に注ぎ入れた。得られた沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、式Ｖｂの標題化合物を黄色固体として得た（１．０６ｇ，４３％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.50 (m, 2H)
LC/MS: m/z 284 (M+1)+
５−メトキシカルボニル−２−（３−メトキシフェニル）−４−（２−トリフルオロメチルアニリノ）チアゾール（Ｉａｂ）
Figure 2007517886
 化合物Ｖｂ（２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルアニリン（０．１３ｍｌ，１．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、ナトリムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、トルエン（１．０ｍｌ）中に懸濁した。該混合物を１００℃で５時間加熱し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、真空下で濃縮し、ＣＨＣｌ３を溶出液として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製して、式Ｉａｂの化合物を黄色固体として得た（９５ｍｇ）。
LC/MS: m/z 409 (M+1)+
５−カルボキシル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−トリフルオロメチル）アニリノチアゾール（Ｉｂｂ）
Figure 2007517886
 化合物Ｉａｂ（９５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）の混合物中における溶液に、２Ｎ水性ＮａＯＨ（０．３５ｍｌ）を加えた。該混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨＣｌ３で希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（０：１−１：１０）を溶出液として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製して、式Ｉｂｂの化合物を黄色固体として得た（４５ｍｇ，４７％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm 3.85 (s, 3H), 7.16 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.44 (m, 1H), 9.28 (brs, 1H)
LC/MS: m/z 395 (M+1)+
５−アミノカルボニル−２−（３−メトキシフェニル）−４−（２−トリフルオロメチルアニリノ）チアゾール（Ｉｃａ）
Figure 2007517886
 シーバーアミド樹脂（７００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＡｌｌｔｅｃｈチューブ中、ＤＭＦ（１ｍｌ）中における２０％ピペリジンで３０分間処理した。該混合物を排液し、該樹脂をＤＭＦ（３Ｘ）で洗浄した。５−カルボキシル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−トリフルオロメチル）アニリノチアゾール（Ｉｂｂ）（３０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２９ｍｇ）、ＤＩＥＡ（０．０２７ｍｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物を該樹脂に加えた。該混合物を室温で１５時間振盪させ、その時点で排液した。該樹脂をＤＭＦ（３Ｘ）、ＭｅＯＨ（３Ｘ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で洗浄した。それを真空下で乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中における１０％ＴＦＡで１時間処理した。該溶液を真空下で濃縮し、ＣＨＣｌ３を溶出液として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製して、式Ｉｃａの標題化合物を黄色固体として得た（７ｍｇ，２３％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm 3.88 (s, 3H), 5.38 (brs, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 10.37 (brs, 1H)
LC/MS: m/z 394 (M+1)+
実施例３−７における化合物は、実施例１と同様に、２，４−チアゾリジンジオンから出発するスキームＡの製法によって得られた。
実施例３
５−カルボキシル−４−（３−フルオロアニリノ）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール（Ｉｂｃ）
Figure 2007517886
 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ppm 3.85 (s, 3H), 6.80 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 9.43 (brs, 1H)
LC/MS: m/z 345 (M+1)+
実施例４
５−カルボキシル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−トリフルオロメチルアニリノ）チアゾール（Ｉｂｄ）
Figure 2007517886
 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ppm 3.85 (s, 3H), 7.10 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.98 (m, 2H), 8.45 (m, 1H), 9.79 (brs, 1H)
LC/MS: m/z 395 (M+1)+
実施例５
４−アニリノ−５−カルボキシル−２−（３−メトキシフェニル）チアゾール（Ｉｂｅ）
Figure 2007517886
 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ppm 3.86 (s, 3H), 7.01 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 9.25 (brs, 1H)
LC/MS: m/z 327 (M+1)+
実施例６
５−カルボキシル−４−（２−フルオロアニリノ）−２−（３−メトキシフェニル）チアゾール（Ｉｂｆ）
Figure 2007517886
 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ppm 3.86 (s, 3H), 7.00 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 9.75 (brs, 1H)
LC/MS: m/z 345 (M+1)+
実施例７
４−ベンジルアミノ−５−メトキシカルボキシル２−（４−メトキシフェニル）チアゾール（Ｉｂｇ）
Figure 2007517886
 LC/MS: m/z 355 (M+1)+
保持時間４．９５分
実施例８
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＶＩＩａ）
Figure 2007517886
 ２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−チオアミド（６８０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）および２−クロロマロン酸ジエチル（６３０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（１５ｍＬ）中混合物を８０℃で５時間加熱した。冷却後、形成した黄色がかった固体をろ過によって収集し、固体をエタノールで洗浄して標題化合物を得た（５５０ｍｇ）。
LC-MS m/e 292 (M+1)
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ＩＸａ）
Figure 2007517886
 アルゴン雰囲気下、２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（３８８ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物に、０℃にて、無水トリフリック酸（５１０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌を室温で２時間続けた。該混合物をＨ２Ｏで洗浄し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣にエーテルを加え、形成した固体（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン）をろ去した。次いで、エーテル性ろ液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ヘキサン／酢酸エチル＝４／１で溶出して標題化合物を得た（５４１ｍｇ）。
LC-MS m/e 424(M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (d, 3H), 3.21 (t, 2H), 4.29 (q, 2H), 4.60 (t, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H)
４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｉｄａ）
Figure 2007517886
 ２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（Ｒ−ＢＩＮＡＰ，２２ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ）、２−クロロアニリン（９０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（１８５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を直接、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（８８ｍｇ）。
LC-MS m/e 401 (M+1)
1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (t, 3H), 3.30 (t, 2H), 5.39 (q, 2H), 4.68 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.73 (sbr, 1H)
実施例９
４−（２−クロロフェニルアミノ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸（Ｉｅａ）
Figure 2007517886
 ４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（８０ｍｇ）、１Ｎ−ＮａＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）の混合物を７０℃で一晩加熱した。該混合物を１Ｎ−ＨＣｌで中和して沈殿物を得た。ろ過により、黄色がかった固体を得た（４３ｍｇ）。
LC-MS m/e 373 (M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.29 (t, 2H), 4.64 (t, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 10.20 (sbr, 1H)
実施例１０
４−（２−クロロフェニルアミノ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉｅｂ）
Figure 2007517886
 ４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（２０ｍｇ）およびＨＢＴＵ（２７ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、水性ＮＨ３（３滴）およびＥｔ３Ｎ（３滴）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。該混合物をＨ２Ｏで洗浄し、生成物をＡｃＯＥｔで抽出した。蒸発後、残渣を、ＡｃＯＥｔのみ〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝１００／２を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１６ｍｇ）。
LC-MS m/e 372 (M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.30 (t, 2H), 4.65 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (sbr, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 10.78 (s, 1H)
下記に示す化合物は、実施例８−１０にしたがって調製された。
実施例１１
４−（２−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉｅｃ）
Figure 2007517886
 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.29 (t, 2H), 4.64 (t, 2H), 6.84 (dt, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 10.23 (sbr, 1H)
実施例１２
４−（２−クロロフェニルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（Ｉｅｄ）
Figure 2007517886
 LC-MS m/e 361 (M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.84 (s, 3H), 6.86 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.59 (d, 1H), 10.87 (sbr, 1H)
実施例１３
４−（５−アセチルアミノ−２−クロロフェニルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（Ｉｅｅ）
Figure 2007517886
 LC-MS m/e 418 (M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.11 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.08 (d, 3H), 7.40 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 9.25 (s, 1H), 9.87 (brs, 1H), 10.11 (brs, 1H)
実施例１４
４−（５−カルバモイル−２−クロロフェニルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（Ｉｅｆ）
Figure 2007517886
 LC-MS m/e 404 (M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.87 (s, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.06 (m ,1H), 9.20 (d, 1H), 9.85 (brs, 1H), 13.38 (brs, 1H)
実施例１５
４−（２−クロロ−５−スルホフェニルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（Ｉｅｇ）
Figure 2007517886
 LC-MS m/e 441 (M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.87 (s, 3H), 7.10 (d, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 9.08 (d, 1H), 9.83 (brs, 1H), 13.32 (brs, 1H)
実施例１６
４−（５−アミノ−２−クロロフェニルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（Ｉｅｈ）
Figure 2007517886
 LC-MS m/e 376 (M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.86 (s, 3H), 6.22 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 9.71 (brs, 1H)
実施例１７
４−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（Ｉｅｉ）
Figure 2007517886
 LC-MS m/e 439 (M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.95 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.90 (d, 1H), 10.25 (brs, 1H)
実施例１８
４−（４−カルボキシ−２−クロロフェニルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（Ｉｅｊ）
Figure 2007517886
 LC-MS m/e 405 (M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.87 (s, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.97 (m, 2H), 8.06 (d, 2H), 8.76 (d, 1H), 10.17 (sbr, 1H)
実施例１９
４−（２−クロロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボン酸（Ｉｅｋ）
Figure 2007517886
 LC-MS m/e 332 (M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.05 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.83 (s, 1H)
実施例２０
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボン酸（Ｉｅｌ）
Figure 2007517886
 LC-MS m/e 367 (M+1),LC-MS m/e 367(M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.54 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.70 (d, 2H), 9.02 (m, 2H), 13.4 (brs, 1H)
実施例２１
２−ピリジン−３−イル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸（Ｉｅｍ）
Figure 2007517886
 LC-MS m/e 299 (M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.33 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 10.5 (sbr, 1H)
実施例２２
４−（２−クロロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（Ｉｅｎ）
Figure 2007517886
 LC-MS m/e 332 (M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.89 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.72 (d, 2H), 10.95 (sbr, 1H)
実施例２３
４−［２−（３−クロロフェニル）エチルアミノ］−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボン酸（Ｉｅｏ）
Figure 2007517886
 LC-MS m/e 360(M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.93 (t, 2H), 3.79 (q, 2H), 7.10 (tbr, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.73 (d, 2H)
実施例２４
４−［２−（３−クロロフェニル）エチルアミノ］−２−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉｅｐ）
Figure 2007517886
 LC-MS m/e 359 (M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.91 (t, 2H), 3.75 (q, 2H), 7.22-7.35 (m, 6H), 7.59 (t, 1H), 7.81 (d, 2H), 8.73 (d, 2H)
実施例２５
４−（２−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボン酸（Ｉｅｑ）
Figure 2007517886
 LC-MS m/e 350(M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.80 (dt, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.73 (dd, 1H), 9.20 (d, 1H)
実施例２６
４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉｅｒ）
Figure 2007517886
 LC-MS m/e 349(M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.48 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.6-8.0 (sbr, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.97 (sbr, 1H)
実施例２７
２−（ピリジン−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸アミド（Ｉｅｓ）
Figure 2007517886
 LC-MS m/e 365 (M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.17 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.6-8.0 (sbr, 2H), 7.69 (m, 2H), 8.32 (dt, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.74 (dd, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.74 (s, 1H)
実施例２８
４−（４−クロロベンジルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボン酸（Ｉｅｔ）
Figure 2007517886
 LC-MS m/e 346 (M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 4.72 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.60 (tbr, 1H), 8.27 (dt, 1H), 8.70 (dd, 1H), 9.10 (d, 1H)
実施例２９
４−（４−クロロベンジルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボン酸（Ｉｅｕ）
Figure 2007517886
 LC-MS m/e 346 (M+1)
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.42 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.69 (t, 1H), 8.38 (dt, 1H), 8.82 (dd, 1H), 9.22 (d, 1H)
生物学的方法およびデータ
表１において本発明の代表的化合物によって示されるように、本発明の化合物は、その強力なｈＹＡＫ３およびＣＫ２キナーゼ酵素阻害能のために、価値のある薬理学的性質を有する。
基質リン酸化アッセイを次のように行った。

燐アクセプターとしてミエリン塩基性タンパク質のＳｅｒ１６４を用いるＹＡＫ３シンチレーション近接アッセイ
Ｓｅｒ１６４基質ペプチドの供給源：
ビオチン化したＳｅｒ１６４、Ｓ１６４Ａペプチド（ビオチニル−ＬＧＧＲＤＳＲＡＧＳ＊ＰＭＡＲＲ−ＯＨ）、Ｓｅｒ１６２がＡｌａ１６２に置換されたウシミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）のＣ末端由来の配列をCalifornia Peptide Research Inc.（Napa, CA）から購入し、その純度をＨＰＬＣで測定した。１６４位置でリン酸化が起こる（上記Ｓ＊でマークした）。該ペプチドの計算された分子量は、２１６６ダルトンであった。固体試料をＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解し、アリコートし、使用するまで−２０℃で保管した。
ｈＹＡＫ３酵素の供給源：
ヒトＹＡＫ３のアミノ酸残基１２４−５２６（米国特許第６，３２３，３１８号において、配列番号２のａａ１２４−５２６）を含有するグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−ｈＹａｋ３−Ｈｉｓ６をＳｆ９細胞におけるバキュロウイルス発現系から、グルタチオンセファロース４Ｂカラムクロマトグラフィー、次いで、Ｎｉ−ＮＴＡ−アガロースカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。典型的には、６５％以上の純度が達成された。試料を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ、２５０ｍＭイミダゾール、１０ｍＭ β−メルカプトエタノール、ｐＨ８．０中において、使用するまで−８０℃で保管した。
精製ｈＹＡＫ３のキナーゼアッセイ：
アッセイは、９６ウェル（Costar，カタログＮｏ．３７８９）または３８４ウェルプレート（Costar，カタログＮｏ．３７０５）中において行われた。反応ミックス（２０、２５、または４０μｌ容量において）は、最終濃度２５ｍＭのＨｅｐｅｓバッファー、ｐＨ７．４；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２；１０ｍＭ β−メルカプトエタノール；０．００２５％ Ｔｗｅｅｎ−２０；０．００１ｍＭ ＡＴＰ、０．１μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ；精製ｈＹＡＫ３（７−１４ｎｇ／アッセイ；４ｎＭ最終濃度）；および４μＭ Ｓｅｒ１６４ペプチドを含有した。ＤＭＳＯ中で滴定された化合物は、５０μＭ〜０．５ｎＭの濃度範囲で評価された。ＤＭＳＯの最終的なアッセイ濃度は、５％を越えず、ＤＭＳＯを含有しない対照と比べて、１５％未満のＹＡＫ３活性喪失をもたらした。反応物を室温で２時間インキュベートし、ＰＢＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＡＴＰ中における０．１９μｇのストレプトアビジンシンチレーション近接ビーズ（Amersham Pharmacia Biotech，カタログＮｏ．ＲＰＮＱ０００７）を７５μｌ添加することによって、停止した。上記のアッセイ条件下、ＡＴＰに関するＫｍ（見かけ）は、７．２＋／−２．４μＭであると決定された。
Figure 2007517886
Figure 2007517886
ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇ１０（ＩＣ５０）
また、本発明の化合物を基質リン酸化アッセイにおいて、カゼインキナーゼ２アルファ（ＣＫ２α）阻害活性について試験した。該アッセイは、ペプチド基質のセリンリン酸化に対する小型分子有機化合物の阻害能力を調べるものである。
ペプチド燐アクセプターを用いるキナーゼアッセイ
ペプチドの供給源
ビオチン化ペプチド（Ｂｉｏｔｉｎ −ＧＧＲＲＲＤＤＤＳ＊ＤＤＤ−ＯＨ）をＢｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）から購入し、その純度をＨＰＬＣによって決定した。セリン（Ｓ＊）のリン酸化が記載のアッセイ条件下で起こる。ペプチド分子量の計算値は、１７１３ダルトンであった。固体試料を１０ｍＭでＤＭＳＯに溶解し、アリコートし、使用するまで−２０℃で保管した。
酵素の供給源：
バキュロウイルス系ベクターをＳｆ２１昆虫細胞中に用い、浄化した細胞ライゼートのＰ１１ホスホセルロース（Ｗｈａｔｍａｎ）クロマトグラフィーによって精製されたカゼインキナーゼ２アルファ（ＣＫ２α）の組み換え発現により、構造的に活性な酵素を得た。ＣＫ２αは、ＣＫ２βと同時発現された。試料は、使用するまで５０％グリセロールの存在下で保管した。
精製ＣＫ２αのキナーゼアッセイ：
３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．３７０５）においてアッセイを実施した。まず、化合物を１μｌのＤＭＳＯ中においてプレートに移し、次いで、最終濃度２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓバッファー，ｐＨ７．４；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；１ｍＭ β−メルカプトエタノール；０．００２５％ Ｔｗｅｅｎ−２０；０．００１ｍＭ ＡＴＰ，０．１μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ；精製ＣＫ２α（６ｎｇ／アッセイ）、および０．００１ｍＭペプチドを含有する反応ミックス（４０μｌ容量）を加えた。反応物を室温で３時間インキュベートし、０．１６ｍｇストレプトアビジンシンチレーション近接ビーズ（ＰＢＳ，ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＡＴＰ中に含有される）を０．０４０ｍｌ添加することによって停止させた。クエンチした反応物を一晩放置した後、１分遠心分離（５００ ｘ ｇ）し、次いで、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ中でカウントした。
用量応答データは、データ整理式 １００＊（１−［（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２）］）を用いて計算された阻害％として、化合物濃度に対してプロットした。式中、Ｕは未知の値であり、Ｃ１は、ＤＭＳＯに関して得られた平均対照値であり、Ｃ２は、０．０５Ｍ ＥＤＴＡに関して得られた平均対照値である。データは、
ｙ＝（（Ｖｍａｘ＊ｘ）／（Ｋ＋ｘ））
［式中、Ｖｍａｘは、上方の漸近線であり、ＫはＩＣ５０である］
によって曲線にフィットさせた。各化合物の結果は、
ｐＩＣ５０＝−Ｌｏｇ１０（Ｋ）
にしたがって計算されたｐＩＣ５０として、表２に記録した。
Figure 2007517886
Figure 2007517886
ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇ１０（ＩＣ５０）
本発明の有用性
上記の生物学的データは、明らかに、本発明の化合物が、ｈＹＡＫ３タンパク質が関与する病態、特に、腎不全による貧血または慢性疾患、例えば、自己免疫、ＨＩＶまたは癌による貧血、および薬物誘発性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制；血球減少症を包含する赤血球および造血系の疾患の治療または予防に有用であることを示す。
本発明の方法は、特に、造血系の疾患、特に貧血の治療に有用である。かかる貧血は、再生不良性貧血および骨髄異形成症候群からなる群から選択される貧血を包含する。かかる貧血は、また、貧血が癌、白血病およびリンパ腫からなる群から選択される原発性疾患の結果であるものを包含する。かかる貧血は、また、貧血が腎臓疾患、腎不全または腎障害からなる群から選択される原発性疾患の結果であるものを包含する。かかる貧血は、貧血が化学療法または放射能療法の結果であるもの、特に、化学療法が癌のための化学療法またはＨＩＶ感染に対するＡＺＴ治療であるものを包含する。かかる貧血は、貧血が骨髄移植または幹細胞移植の結果であるものを包含する。かかる貧血は、また、新生児の貧血を包含する。かかる貧血は、また、ウイルス、真菌、細菌または寄生虫感染の結果であるものを包含する。
本発明は、正常な赤血球数を増加するための方法を提供する。かかる増加は、種々の目的、特に、医学的目的、例えば、輸血に対する患者の準備および手術に対する患者の準備などの目的に望ましい。
また、上記の生物学的データは明らかに、本発明の化合物が、ＣＫ２タンパク質が関与する病態、特に、癌およびウイルス感染の治療または予防に有用であることを示す。

Claims (7)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2007517886
     ［式中、
    Ｍは、式：
    Figure 2007517886
     の基であり、
    Ｙは、式：
    Figure 2007517886
     の基であり、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−ＮＨ２、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＯＨまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
    Ｗは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここに、ｎは０〜２であり、
    Ｒ４は、−ＮＨ２または−ＯＨであり、
    Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはハロゲンである］
    で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体。
  2. Ｍが式：
    Figure 2007517886
     の基であり、Ｙが式：
    Figure 2007517886
     ［式中、Ｒ２は、水素、−ＮＨ２、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＯＨまたは−Ｃ１−６アルキルである］
    の基である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 治療上有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物においてｈＹＡＫ３および／またはＣＫ２を阻害する方法。
  4. 治療上有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体および１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物。
  5. 治療上有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体および１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、好中球減少症；血球減少症；腎不全あるいは自己免疫、ＨＩＶまたは癌のような慢性疾患に起因する貧血症および薬物誘発性貧血症を包含する貧血症；および骨髄抑制からなる群から選択される赤血球および造血系の疾患を治療または予防する方法。
  6. 治療上有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体および１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、癌またはウイルス感染を治療または予防する方法。
  7. ４−アニリノ−５−カルボキシル−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール；
    ４−アニリノ−５−メトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール；
    ５−アミノカルボニル−２−（３−メトキシフェニル）−４−（２−トリフルオロメチルアニリノ）チアゾール；
    ５−メトキシカルボニル−２−（３−メトキシフェニル）−４−（２−トリフルオロメチルアニリノ）チアゾール；
    ５−カルボキシル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−トリフルオロメチル）アニリノチアゾール；
    ５−アミノカルボニル−２−（３−メトキシフェニル）−４−（２−トリフルオロメチルアニリノ）チアゾール；
    ５−カルボキシル−４−（３−フルオロアニリノ）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール；
    ５−カルボキシル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−トリフルオロメチルアニリノ）チアゾール；．
    ４−アニリノ−５−カルボキシル−２−（３−メトキシフェニル）チアゾール；
    ５−カルボキシル−４−（２−フルオロアニリノ）−２−（３−メトキシフェニル）チアゾール；
    ４−ベンジルアミノ−５−メトキシカルボキシル２−（４−メトキシフェニル）チアゾール
    ４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
    ４−（２−クロロフェニルアミノ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
    ４−（２−クロロフェニルアミノ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（２−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（２−クロロフェニルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸；
    ４−（５−アセチルアミノ−２−クロロフェニルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸；
    ４−（５−カルバモイル−２−クロロフェニルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸；
    ４−（２−クロロ−５−スルホフェニルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸；
    ４−（５−アミノ−２−クロロフェニルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸；
    ４−（２−クロロ−４−メタンスルホニルフェニルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸；
    ４−（４−カルボキシ−２−クロロフェニルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸；
    ４−（２−クロロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
    ４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
    ２−ピリジン−３−イル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸；
    ４−（２−クロロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−５−カルボン酸；
    ４−［２−（３−クロロフェニル）エチルアミノ］−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
    ４−［２−（３−クロロフェニル）エチルアミノ］−２−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（２−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
    ４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ２−（ピリジン−３−イル）−４−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸アミド；
    ４−（４−クロロベンジルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボン酸；および
    ４−（４−クロロベンジルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボン酸
    からなる群から選択される請求項１、３、４、５または６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
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