BG107985A - Производни на заместени триазолдиамини, използвани като инхибитори на киназа - Google Patents

Производни на заместени триазолдиамини, използвани като инхибитори на киназа Download PDF

Info

Publication number
BG107985A
BG107985A BG107985A BG10798503A BG107985A BG 107985 A BG107985 A BG 107985A BG 107985 A BG107985 A BG 107985A BG 10798503 A BG10798503 A BG 10798503A BG 107985 A BG107985 A BG 107985A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
group
amino
substituted
independently selected
Prior art date
Application number
BG107985A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronghui Lin
Peter Connolly
Steven Wetter
Shenlin Huang
Stuart Emanuel
Robert Gruninger
Steve Middleton
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of BG107985A publication Critical patent/BG107985A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до производни на заместени триазолдиамини като селективни инхибитори на киназа или дуалкиназа и до метод за лечение или подобрение на състоянието, медиирано от киназа или дуалкиназа. а

Description

ПРОИЗВОДНИ HA ЗАМЕСТЕНИ ТРИАЗОЛДИАМИНИ. ИЗПОЛЗВАНИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА КИНАЗА
Област на техниката w Настоящето изобретение предоставя производни на заместени триазолдиамини като селективни инхибитори на киназа и дуал-киназа и метод за използването им. По-конкретно настоящето изобретение предоставя, производни на заместен 1,2,4-триазол-3,5-диамин като селективни инхибитори на киназа или дуал-киназа и метод за лечение или подобрение на смущения, медиирани от киназа или дуал-киназа.
Предшестващо състояние на техниката
Патентна заявка WO 99/21845 описва производни на 4-аминотиазол като инхибитори на циклин зависими кинази с формула:
'оня'
където
Ri е заместена или незаместена група, избрана от: Ci-балкил (например метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, emo/2-бутил или третбутил); Смалкенил; С^алкинил; С^алкоксил; С^алкохол; карбоциклен или хетероциклен циклоалкил, който може да е моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен (например циклопропил, циклобутил, циклопентил, цнклохексия) · или ’ •хетероциклоалкил, който може да е моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен (например пиролидинил, пиперидинил, морфолинил); карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран арил (например фенил, нафтил, пиролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил); карбонил (например карбоксил, естер, алдехид или кетон); етер; (С1_6алкил)-карбонил; (Сь6алкил)-арил; (С1.6алкил)-циклоалкил; (Cj. 6алкил)-(С1.6алкоксил); арил-(С1.6алкоксил); тиоетер (например арил-Sарил, циклоалкил-в-арил, циклоалкил-Б-арил, циклоалкил-8-циклоалкил или диалкилсулфид); тиол; и сулфонил; и R2 е заместен или незаместен: карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен пръстен; където всеки евентуален заместител Rj и R2 е независимо халоген (например хлоро, йодо, бромо или флуоро); кислород (=0); халоалкил (например трифлуорометил); С^алкил; Ср 6алкенил; С^алкинил; хидроксил; С1.6алкоксил; карбоциклен циклоалкил, който може да е моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен (например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил) или хетероциклоалкил, който може да е моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен (например пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); карбоциклен или хетероциклен, моноциклен или кондензиран или некондензиран полициклен арил (например фенил, нафтил, пиролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил); амино (първичен, вторичен или третичен); нитро;
• · ft · * ft тиол; тиоетер;
• ft·« ft..... · · ·· «••ft ·· ♦ ··· • ·· ··· ·· ·· · · имин; циан?х· * ймйдо’; · · фосфонато;· · фосфин;
карбоксил;
тиокарбонил; сулфонил; сулфонамид; кетон; алдехид; или естер;
(й) фармацевтично приемливи соли на съединения с горната формула; и (iii) пролекарства и фармацевтично активни метаболити на съединения с горната формула или фармацевтично приемливи техни соли; и (Ь) фармацевтично приемлив носител.
Патентна заявка WO 01/09106 описва диамино-1,2,4-триазолкарбоксилни производни като инхибитори на GSK-3 (гликоген синтаза киназа) с формула (I):
R!R2N
1N-N2
UOk
N
NR4R5 (I) където
R3CZ-MHO?KecTBOTO може да е свързано с азотен атом в позиция 1 или азотен атом в позиция 2; R1 е водород, алкил, арил, аралкил, аралкенил или алициклен; R2 е водород, алкил, арил, аралкил, аралкенил или алициклен или R или R заедно е азотния атом, с който са свързани, могат да образуват хетероциклен пръстен, който пръстен може да е незаместен или
А заместен; R е алкил, арил, аралкил, арил(С>)алкил, където Q е 0 или S, аралкенил, алициклил, хетероарил, хетероаралкил, арилкарбонилалкил, алициклилалкил, диарилалкил или NR6R7; R4 е водород, алкил, арил, аралкил, аралкенил или алициклен; R5 е водород, алкил, арил, аралкил, аралкенил или алициклен или R4 и R5 заедно с азотния атом, с който са свързани, могат да образуват хетероциклен пръстен, който пръстен може да е незаместен или заместнен; R6 е водород, арил или алициклен; R7 е водород, арил или алициклен и; Z е кислород или сяра. Предпочита се R1 да е водород или незаместен или заместен фенил, където заместителите на • · · · · * * · · * · фениловата група са независимо* избрани στ до Три Сь6алкил, С1.6алкокси, С1.6алкокси(С1.6)алкил, арил, арилокси, хало, хидрокси, карбокси, циано и нитро. За предпочитане Rj е фенил или незаместен или заместен с до три метил, метокси или хлоро. Предпочита се R2 да е водород или незаместен или заместен фенил, където заместители във фениловата група са независимо избрани от до три С1.6алкил, С1.6алкокси, С].6алкокси(С1. 6)алкил, арил, арилокси, хало, хидрокси, карбокси, циано и нитро. За предпочитане R2 е водород. Предпочита се R3 да е незаместнен или заместен фенил, незаместен или заместен нафтил, незаместнен или заместен бензил, незаместен или заместен тиенилметил, незаместен или заместен фенилтиометил, незаместен или заместен нафтилметил, незаместен или заместен фурилетенил, незаместен или заместен циклохексил, незаместен или заместен пиридил, незаместен или заместен индолилметил, незаместен или заместен фенилкарбонилетил, незаместен или заместен циклопентенилметил, незаместен или заместен фенилпропил, □ незаместен или заместен дифенилетил, където заместителите R арил групи се избират от -О(СН2)ПО-, където η е 1 до 3 или до три хало, арил, перфлуоро(С1-С6)алкил, нитро, арилкарбонил, арилокси, СгС6ацил; или R3 е NR R, където R и R са всеки независимо водород, незаместен или заместен арил или незаместен или заместен С1-С6алициклен, където заместителите за R и R групите се избрат независимо от до три хало, арил, арилокси, алкил, нитро и алкокси. За предпочитане R3 е фенил или незаместен или заместнен с до три хлоро, бромо, фенил, трифлуорометил, нитро, бензоил, фенокси, ацетил или 3,4-ОСН2О-; нафтил; бензил или незаместне или заместен с до три фенил или флуоро; 2-тиенилметил; фенилтиометил-2-нафтилметил; циклохексил; 3-пиридил; 3-индолилметил; фенилкарбонилетил; циклопент-2-енилметил; фенилпропил; 2,2дифенилетил; или 2-фурилетенил; или NR6R7, където R6 и R7 са всеки независимо водород, фенил или незаместен или заместен с до три хлоро, фенил, фенокси, метил, бромо, нитро или метокси; циклохексил; или 1 • · • · • · · · нафтил. За предпочитане R4 е’водород. За предпочитане R5 е водород. За предпочитане R6 е незаместен или заместен арил или незаместен или заместен алициклен. За предпочитане R6 е циклохексил, нафтил или фенил, като фениловата група може да е или заместена или незаместена с до три хлоро, бромо, фенил, метил, фенокси, нитро или метокси. За предпочитане R7 е водород.
Патент на САЩ 5,750,545 описва триазолови производни, използвани за профилактика и лечение на имунозависими заболявания, с формула (1)и формула (III):
Чи»·'
N-N Л А NR2R3 Х. А8 /~~N n-n // \ R7 R1^ N
(I) (III)
където
X е кислороден атом или серен атом; W е -NR4R5 или -SR6; R1 е водороден атом, по-низш алкил, -NR10RH, -N=R13 или група с формула (II)
където
Y е водороден атом, по-низш алкил, по-низш алкокси, халоген, циано, нитро, по-низш алкил, заместен с халоген, -NR14R15, тетразолил, • ·
6..
• · · · • · · · ···· ··· · · · ········ · · · · « · · · · · · · · · · евентуално заместен фенил, хидрокси или карбоксил, L е директна връзка, кислороден атом, серен атом, алкилен, винилен или етнилен и п е цяло число от 1 до три, при условие, че когато η е 2 или 3, Υ може да е същият или различен; и R2 и R3 са същите или различни и всеки е водороден атом или по-низш алкил; където R4 и R5 са същите или различни и всеки е водороден атом, евентуално заместен по-низш алкил, циклоалкил, фенил или -(CH2)mCOOR16, R16 е водороден атом или по-низш алкил, ш е цяло число от 1 до 6, R6 е по-низш алкил, R10 и R11 са същите или различни и всеки е водороден атом, евентуално заместен бензоил, евентуално заместен фенил, по-низш алкилкарбонил или -COCOOR17, R17 е по-низш алкил, R13 е евентуално заместен метален, R14 и R15 са същите или различни и всеки е водороден атом, по-низш алкил, -COCOOR17 или 1 О 1О
CSNHR и R е по-низш алкил или фармацевтично приемлива сол.
Следователно, предмет на настоящето изобретение са производни на заместенитриазоламин като селективни инхибитори на киназа или дуалкиназа и метод за използването им. Предмет на настоящето изобретението са производни на заместен 1,2,4-триазол-3,5-диамин като селективни инхибитори на киназа или, дуал-киназа и метод за използването им за лечение или подобряване на смущение, медиирано от киназа или дуалкиназа.
Резюме на изобретението
Настоящето изобретение предоставя съединение с формула (I):
Rj An nh-r2 w '-J-N
R—NH формула (I) където • · · · • · · · · · ···· ··· · · · • ······· ··· · • · · · · · · · · · ·
Ri се избира от групата, включваща СЬ8алкил, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {.където хетероциклил е евентуално заместен е 1 до 2 оксо заместители; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са заместени със заместител, избран от групата, включваща: С1.8алкил (евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С1_8)алкил, -СООН, -СОО(С1_8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Сь8алкил), циано, (хало)ь3, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
С1_8алкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител,
I избран от групата, включваща (хало)ь3 и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(С1_8)алкил, -СООН и -СОО(С1_8алкил), амино (където амино е заместен е два заместители, независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил),
-SO2- {заместен с един заместител, избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С1_8алкил, -Ci_ 8алкиламино (където амино е заместен е два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и СЬ8алкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евнтуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; където хетероциклил е евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени със заместител, избран от групата, ······· ···· включваща С1.8алкил (където алкил*δ е*венту*алнд' заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата включваща амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С^алкил), циано, (хало)].3 хидрокси и нитро), С1.8алкокси и амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата включваща водород и С^алкил)}};
R2 се избира от групата, включваща водород, С1_8алкил, С2.8алкенил, С2. 8алкинил и хидрокси(С1_8)алкил;
Ο X се избира от групата, включваща -С(О)-, -C(S)- и -SO2-; и
R2 се избира от групата включваща:
С1_8алкил, С2.8алкенил, С2.8алкинил {където алкил, алкенил и алкинил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител, избран от групата включваща -С(О)Н, -С(О)(С1-8)алкил, -СООН, -СОО(С1_8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата включваща водород и С^алкил), циано, (хало)].3> хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата Сь8алкил, циано, хало, (хало)1.3(С1_8)алкил, (хало)1.3(С1_8)алкокси, хидрокси, хидрокси(Сь 8)алкил, хидрокси(С1_8)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата включваща:
Q ·· J ·♦ ··♦· ·· ···· ···· ·· · · * * ···· ·· · ·· · • ·· ··· ·· · · · · « · · · · · · ····
С].8алкил, С2.8алкенил, ’(където ‘алкил и“алкенил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител, избран от групата включваща -С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СООН, -СОО(С].8)алкил, амино (заместена с два заместители независимо избрани от групата включваща водород и С^алкил), циано, (хало)1_3, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
-СН(ОН)-(С1_8)алкил,
С1_8алкокси, (евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща (хало)1.3 и хидрокси),
-С(О)Н, -СО)(С1_8)алкил, -СООН, -СОО(С].8)алкил), амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Сь8алкил и -С(О)(С1.8)алкил,
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата включваща водород и Сь8алкил),
-SO2- {заместен с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Смалкил и -С]. 8алкиламино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С].8алкил))},
-NH-SO2(Ci_8)aBKmi, циклоалкил, хетероциклил (евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители), арил и хетероарил} и ···· · · · · · · · • * ·· ·· · ·· · · амино {заместен е два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С^алкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща С^алкил, циано, хало, (хало)1.3(С1.8)алкил, (хало)].з(Сь8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1.8)алкил, хидрокси(С1_8)алкокси и нитро)};
и фармацевтично приемливи соли.
Едно изпълнение на настоящето изобретение включва метод за лечение или подобрение на смущение селективно медиирано от киназа и дуал-киназа.
Друго изпълнение на настоящето изобретение включва метод за получаване на настоящите съединения и фармацевтични състави и лекарства на тяхна основа.
Техническа същност на изобретението
Изпълнения на настоящето изобретение включват съединения е формула (I), където за предпочитане Ri се избира от групата, състояща се от: С1_4алкил, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са заместени със заместител, избран от групата, включваща:
Смалкил (евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С1_4)алкил, -СООН,
СОО(См)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил), циано, (хало)ьз, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил), • · ·· ··· · · · • ······· ··· · • · · · ··· ····
С1_4алкокси (евентуално заМСстбй пр# краен йЪгЯерод със заместител, избран от групата, включваща (халоф.з и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(С1.4)алкил, -СООН, -СОО(См)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С^алкил и -8О2(С1.4)алкил,
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.4алкил),
-SO2- {заместен с един заместител, избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С1_4алкил, См алкиламино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; където хетероциклил е евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евнетуално заместени със заместител, избран от групата, включваща Смалкил (където алкил евентуално е заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1_4алкил), циано, (хало)].3, хидрокси и нитро), Смалкокси и амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил)}}.
• · · · ·· · · · · ·*·· «·· ··· ········ ··· · • · · · ··· · · · ·
Повече се предпочита R] да се йЗбира от групата, в*ключваща Смалкил и арил {където арил е заместен със заместител, избран от групата, състояща се от:
Смалкил (евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.4алкил), циано, (хало)1_з, хидрокси и нитро),
Смалкокси, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Смалкил и -8О2-(С1_4)алкил),
-SO2- {заместен с един заместител, избран от групата включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С1_4алкил, -С].4 алкиламино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1_4алкил) и хетероарил)}, хетероциклил (където хетероциклил е евентуално заместен с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, състояща се от С ι лалкил и оксо) и хетероарил}.
Най-много се предпочита Ri да се избира от групата, включваща Сь 4алкил и фенил {където фенил е заместен със заместител, избран от групата, включваща: амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, състояща се от :
водород, См.алкил и -8О2-(См)алкил, • · · ·
-S02 {заместен е един заместител,’ * из’бран * от “групата, включваща пиперидинил и амино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Смалкил, -Ομ 4алкиламино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, състояща се от водород и С^алкил) и пиридинил)} и пиперазинил (където пиперазинил е евентуално заместен с 1 до 2 Cj. 4алкил заместители), имидазолидинил, изотиазолидинил, (където имидазолидинил и изотиазолидинил са евентуално заместени с 1 до 2 оксо заместители), имидазолил и триазолил}.
Изпълненията на настоящето изобретение включват съединения с формула (I), където за предпочитане R2 се избира от групата, състояща се от водород, Ср4алкил, С2.4алкенил, С2.4алкинил и хидрокси(Сь4)алкил.
Повече се предпочита R2 да се избира от групата, включваща водород и С^4алкил.
На-предпочитано е R2 да е водород.
Изпълненията на настоящето изобретение включват съединения с формула (I), където за предпочитане X се избира от групата, състояща се от-С(О)-, -C(S)- h-SO2-.
Изпълненията на настоящето изобретение включват съединения с формула (I), където за предпочитане R3 се избира от групата, включваща:
Сь4алкил, С2.4алкенил, С2.4алкинил {където алкил, алкенил и алкинил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СООН, -СОО(Сь ·· ··* * ·· ··♦· · ···· ···· · · · · · · ···· · · · 4··
........... * • ·· · · ·· · · · * · 4)алкил, амино (заместен с’два’заместители’независимо избрани от групата, състояща се от водород и С1_4алкил), циано, (хало)1_3, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арил и хетероарил са евентуално заместени с, 1 до. 5 заместители независимо избрани от групата, включваща С1.4алкил, циано, хало, (хало)1.3(См)алкил, (хало)1.3(Сь 4)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1_4)алкил, хидрокси(С1_4)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, включваща:
Смалкил, С2.4алкенил, (където алкил и алкенил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(С1.4)алкил, -СООН, -СОО(С1.4)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил), циано, (хало)1.3, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
-СН(ОН)-(См)алкил,
Смалкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща (хало)].3 и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СООН, -СОО(См)алкил, • · ·· • · ·· 1J · · ···· · ···· ·· · ·· · ···· · · · ··· • ·· ··· ·· ·· · · ···· ··· ···· амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -С(О)(См)алкил,
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1_4алкил),
-SO2- {заместен с един заместител, избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, състояща се от водород, СЬ4алкил и -Смалкиламино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, състояща се от водород и Сь4алкил ))},
-NH-SO2-(Ci-4)anKHn, циклоалкил, хетероциклил (евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С^алкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, състояща се от С1_4алкил, циано, хало, (хало)1.3(См)алкил, (хало)1.3(С1_4)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1_4)алкил, хидрокси(С1.4)алкокси и нитро)}.
Повече се предпочита R3 да се избира от групата, състояща се от:
С1.4алкил, С2.4алкенил, С^алкинил {където алкил, алкенил и алкинил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано (хало)1.3, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арил и хетероарил са ·· ·· 16 ·· ···· · ···· ···· ·· · · ·· • · ·» ······ ········ ··♦· ···· · · · · · ·· евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало)1.3(С1.4)алкил, (хало)1.3(Сь 4)алкокси, хидрокси, хидрокси(См)алкил, хидрокси(Сь4)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, състояща се от:
С1_4алкил, С2.4алкенил, (където алкил и алкенил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща -СООН, -СОО(См)алкил, амино (заместен с два амино заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Cj. 4алкил), циано, (хало)].3, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил,
-СН(ОН)-(См)алкил,
Смалкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща (хало)1.3 и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(См)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Смалкил и -С(О)(См)алкил), арил и хетероарил} и ·»»· ·· «···
.. .. 17 .
···· · · · · ·· • · · · ·· · ·· · • · · · · · ·· ·· ·· • · · · · ·· · * ·ф · амино {заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С^алкил и арил (където арил е евентуално заместен е 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща См алкил, циано, хало, (хало)1_3(См)алкил, (xano)j.3(Ci. 4)алкокси, хидрокси, хидрокси(См)алкил, хидрокси(См)алкокси и нитро)}.
Най-предпочитано е R3 да се избира от групата, включваща:
Смалкил, С2.4алкенил, С2.4алкинил {където алкил, алкенил и алкинил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил), циано, (хало)1_3, хидрокси, нитро, фенил и тиенил (където фенил и тиенил са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, включваща Смалкил, циано, хало, хидрокси и нитро)}, циклопентил, циклохексил, циклохептил, бензо[Ь]тиенил, фенил, фурил, тиенил, тиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиридинил {където циклохексил и фенил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклохексил и фенил са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, включваща:
Смалкил (където алкил е евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща амино (заместена е два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Ci. 4алкил), циано, (хало)ь3, хидрокси и нитро),
-СН(ОН)-(См)алкил,
Смалкокси,
.. 18 « * * · · * * · *· «к«* * » * · ♦· » » V « · * ♦ · ♦ ♦ 4·
Ч к · ««« · 4 ·· • · · · ·· · ·· ♦♦ амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил), и където тиенил и тиазолил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; и където тиенил и тиазолил са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, включваща:
С].4 алкил (където алкил е евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, състояща се от -СООН, -COO(Ci. 4)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1_4алкил), циано, (хало)1.3, хидрокси и нитро),
С].4алкокси,
-С(О)(С1_4)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща: водород, С1.4алкил и -С(О)(См)алкил), пиролил и пиридинил;
и където тиадизолил е евнтуално заместен с един заместител, избран от групата, включваща Сь4алкил (където алкил е евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща:
амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.4алкил), циано, (хало)1.3, хидрокси и
нитро), С1.4алкокси, амино ’(*заместен с два’заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.4алкил), циано, хало, хидрокси и нитро} и амино {заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С1.4алкил и фенил (където фенилът е евентуално заместен с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща С^алкил, циано, хало, хидрокси и нитро)}.
Изпълненията на настоящето изобретение включват съединения е формула (I), избрани от съединение с формула (1а):
А
формула (1а) където
R4 се избира от групата, включваща:
Сьзалкил {евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, амино (заместен е два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил), циано, (хало)ьз, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил)},
С1_8алкокси {евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща (хало)ьз и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СООН, -СОО(С1.8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Сь8алкил и -8О2-(С1_8)алкил), ·· ·· 20 ·· *··· · ··»· • · · · · < * ·♦ * • ь ·· · · · ·»« • ·<····· · · ♦ · ф ф · ф · · ф · · · ·
-С(О)амино (където амино е* заместена с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С^алкил),
-SO2- {заместена с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместена с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С^алкил, -Cj. 8алкиламино (където амино е заместена с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил) и хетерарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща С1.8алкил (където алкил е евнетуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Cj. 8алкил), циано, (хало)1.3, хидрокси и нитро), Сь8алкокси, амино (заместена с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил), циано, хало, хидрокси и нитро; и където хетероциклил е евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители};
R2 се избира от групата, включваща водород, Ср8алкил, С2.8алкенил, С2. 8алкинил и хидрокси(С1.8)алкил;
X се избира от групата, включваща -С(О)-, -C(S)- и -SO2-; и
R3 се избира от групата, включваща:
Сь8алкил, С2.8алкенил, С2.8алкинил {където алкил, алкенил и алкинил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СООН, -СОО(Сь 8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1_8алкил), циано, (хало)1.3, хидрокси,
• · »· ·· нитро, арил и хетероарил (където арил и хетероарил са еветуално заместени е 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща С^алкил, циано, хало, (хало)1.3(С1.8)алкил, (хало)1_3(С1. 8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1_8)алкил, хидрокси(С1_8)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени е 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, включваща:
С1_8алкил, С2.8алкенил (където алкил и алкенил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С].8)алкил, -СООН, -СОО(С1.8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Сь8алкил), циано, (хало)1.3, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил), -СН(ОН)-(С 1.8)алкил,
Сь8алкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща (хало)ьз и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СООН, -СОО(С].8)алкил, амино (заместена с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С1.8алкил и -С(О)(С1_8)алкил),
-С(О)амино . (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, състояща се от водород и Cj. 8алкил), • · • ·· • · · • ·· • ··
-SO2- {заместена с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместена с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Сь8алкил и -Cj. 8алкиламино (където амино е заместена с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил))},
-NH-S02-(Ci.8>iow, циклоалкил, хетероциклил (евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители), арил и хетероарил} и амино {заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, С1.8алкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща С1.8алкил, циано, хало, (хало)1.3(С1.8)алкил, (хало)1.3(С1„8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1.8)алкил, хидрокси(С1.8)алкокси и нитро)};
и техни фармацевтично приемливи соли.
Изпълнения на настоящето изобретение включват съединения с формула (I), избрани от съединение с формула (lb):
Лз
формула (lb) където • · • · · · • · · · ·····: · ·· . : · · · ; · · ······!*
Щ се избира от групата включваща:··’ *··* I ’..*·..·
С1.8алкил {евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СООН, -COO(Cj. 8)алкил, амино (заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил), циано, (хало)ь3, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил},
С1.8алкокси {евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща (хало)1_3 и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(С1_8)алкил, -СООН, -СОО(С%8)алкил, амино (заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, Сь8алкил и -8О2-(Сь8)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С1_8алкил),
-SO2- (заместена с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С].8алкил, Ομ 8алкиламино (където амино е заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и Сь8алкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща С^8алкил (където алкил е евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща амино (заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и Q. 8алкил), циано, (хало)ьз, хидрокси и нитро), Сь8алкокси, амино (заместена е два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и Сь8алкил), циано, хало, хидрокси и нитро; и където хетероциклил е евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители};
;*’· ·*’. ···; ·· ..с • · ·· .;.··· . : :: : · · · ♦ .: : ·
R2 се избира от групата, включваща водорйд, С^алкил, С2.8алкенил, С2. 8алкинил и хидрокси(Сь8)алкил;
X се избира от групата състояща се от -С(О)-, -C(S)- и -SO2-; и
R3 се избира от групата, включваща:
С^алкил, С2.8алкенил, С2.8алкинил {където алкил, алкенил и алкинил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С].8)алкил, -СООН, -COO(Cj8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил), циано, (хало)ьз, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща С^алкил, циано, хало, (хало)].3(С1.8)алкил, (хало)].3(С1. 8)алкокси, хидрокси, хидрокси(Сь8)алкил, хидрокси(С1.8)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, включваща:
С^алкил, С2.8алкенил (където алкил и алкенил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С1_8)алкил, -СООН, -СОО(С1_8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1_8алкил), циано, (хало)1.3, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
-СН(ОН)-(С1.8)алкил, • · · · • · · · • · ·· • · · · , • · · · ·· ··
Сп8алкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща (хало)].3 и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(Сь8)алкил, -СООН, -СОО(С1.8)алкил, амино (заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, С^алкил и -С(О)(С1.8)алкил,
-С(О)амино (където амино е заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С^алкил),
-SO2- {заместена с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, Сь8алкил и -Сь8алкиламино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С1_8алкил))},
-МН-8О2-(С1.8)алкил, циклоалкил, хетероциклил (евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместителя), арил и хетероарил} и амино { заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, С1.8алкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до заместители независимо избрани от групата, включваща Сь8алкил, циано, хало, (хало)1-з(С1_8)алкил, (хало)1.3(С1.8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1.8)алкил, хидрокси(С1.8)алкокси и нитро)};
• · · ·
и техни фармацевтично приемливи соли.
Изпълнения на настоящето изобретение включват съединения с формула (I), избрани от съединение с формула (1с):
формула (1с) където
R4 се избира от групата, включваща:
С^алкил {евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СООН, -COO(Ci. 8)алкил, амино (заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С^алкил), циано, (хало)ьз, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил},
С1_8алкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител f избран от групата, включваща (хал0)1.3 и хидрокси), ч·*· ' -
-С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СООН, -СОО^.^алкил, амино (заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, С^алкил и -8О2-(С1.8)алкил,
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С^алкил),
-SO2- {заместен с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, С^алкил, Ομ 8алкилалкиламино (където амино е заместен с два заместителя *’· .··.···: .......
·· · . . : · ···!*::: · · * ·.
независимо изорани от rp$4iara, включваща’.водород и С^алкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща С].8алкил (където алкил е евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Cj. 8алкил), циано, (хало)].3, хидрокси и нитро), С1.8алкокси, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил), циано, хало, хидрокси и нитро; и където хетероциклил е евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители} ;
R2 се избира от групата, включваща водород, Сь8алкил, С2.8алкенил, С2. 8алкинил и хидрокси (С1.8)алкил;
X се избира от групата, включваща -С (O)-,-C(S)- и -SO2-; и
R3 се избира от групата, включваща:
С1.8алкил, С2.8алкенил, С2.8алкинил {където алкил, алкенил и алкинил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н,-С(О)(Ср8)алкил, -СО2Н, -СО2(С1.8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил), циано, (хало)1_3, хидрокси, нитро, арил and хетероарил (където арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща Сь8алкил, циано, хало, (хало)1.3(С1.8)алкил, (хало)1.3(С1. 8)алкокси, хидрокси, хидрокси(Сь8)алкил, хидрокси(С1.8)алкокси и нитро)}, • ft ft ft · ft ft ft циклоалкил, хетероциклил, арил* хетерЬарил* · {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, включваща:
С1.8алкил, С2.8алкенил (където алкил и алкенил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СО2Н, -СО2(С].8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1_8алкил), циано, (хало)1.3, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
-СН(ОН)-(С1.8)алкил,
С1_8алкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща (хало) 1.3 и хидрокси),
-С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СО2Н, -СО2(С1_8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С^алкил и -С(О)(С1.8)алкил),
-С(О) амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и Сь8алкил),
-SO2- {заместен с заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избран от групата, включваща водород, С1_8алкил и -Сц ,29 ·· ·♦ ·· ' · · · · 8алкиламино (където амино е заместен с два* Заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил))},
-КтН-8О2-(С1.8)алкил, циклоалкил, хетероциклил (евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С1.8алкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща С1.8алкил, циано, хало, (хало)].3(С].8)алкил, (хало)].3(С].8)алкокси, хидрокси, хидрокси(Сь8)алкил, хидрокси(С].8)алкокси и нитро)};
и фармацевтично приемливи техни соли.
Изпълнения на настоящето изобретение включват съединения с формула (1с), където за предпочитане, Щ се избира от групата, включваща:
амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Смалкил and-SO2-(Ci_4) алкил),
-SO2- {заместен с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, С1.4алкил, -Сь 4алкиламино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и Ср4алкил) и хетероарил)}, • * ···· ·. · · · ♦ хетероциклил (където хетероциклил е евентуаЛйо ‘Заместен с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, включваща Смалкил и оксо) и хетероарил.
Изпълнения на настоящето изобретение включват съединения с формула (I), избрани от съединение с формула (Id):
/
формула (Id) където
R4 се избира от групата, включваща:
С1.8алкил {евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н,-С(О)(С1.8)алкил, -СО2Н, -СОО(С1.8) алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил ), циано, (хало)ьз, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил},
С1_8алкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща (хало) 1.3 и хидрокси),
-С(О)Н,-С(О)(С1.8)алкил, -СО2Н, -СО2(С1.8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Смалкил и -8О2-(С!.8)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С1_8алкил),
-SO2- {заместен с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, С1.8алкил, -Сц
». .31 .. ,,• : :5 Λ:’1:
: .:: : ’ ; · ·’ 8алкиламино (където амино’ е з*амес1*ен 'е два*заместителя независимо избран от групата, включваща водород и С1_8алкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща Смалкил (където алкил е евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Cj. 8алкил), циано, (хало)1_3, хидрокси и нитро), С1.8алкокси, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил ), циано, хало, хидрокси и нитро; и където хетероциклил е евентуално заместен с един до 2 оксо заместители};
R2 се избира от групата, включваща водород, С1.8алкил, С2.8алкенил, С2.
8алкинил и хидрокси(С1_8)алкил;
X се избира от групата, включваща -С(О)-, -C(S)- и -SO2-; и
R3 се избира от групата, включваща:
С!.8алкил, С2.8алкенил, С2.8алкинил {където алкил, алкенил и алкинил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н,-С(О)(С1.8)алкил, -СО2Н, СО2(С1_8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1_8алкил), циано, (хало)1_3, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща Смалкил, циано, хало, (хало)1_3(С1_8)алкил, (хало)1.3(С1_8)алкокси, хидрокси, хидрокси(Сь8)алкил, хидрокси(С1.8)алкокси и нитро)}, : .: :: · : :. ;
циклоалкил, хетероциклил’ арил, Хетброарил ’{където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, включваща:
Сьзалкил, С2.8алкенил (където алкил и алкенил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н,-С(О)(С1.8)алкил, -СО2Н, СО2(С1.8)алкил, амино (заместен с два заместители ** независимо избрани от групата, включваща водород и Сц 8алкил), циано, (хало)1.3, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
-СН(ОН)-(С1.8)алкил,
Сьзалкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща (хало)1.3 и хидрокси), С(О)Н,-С(О)(С1.8)алкил, -СО2Н, -СО2(С1.8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С^алкил и -С(О)(С1_8)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и Ci. 8&ЛКИЛ),'
-S02- {заместен c един заместител* иЗбран* от’трупата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, С^алкил и -Ci. 8алкиламино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил))},
-НН-8О2-(С1.8)алкил, циклоалкил, хетероциклил (евентуално заместен с един до2 оксо заместители), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С1.8алкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща Ср8алкил , циано, хало, (хало)1.3(С].8)алкил, (хало)1.3(С1.8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1.8)алкил, хидрокси(С1.8) алкокси и нитро)};
и фармацевтично приемливи техни соли.
Изпълнения на настоящето изобретение включват съединения с формула (I), избрани от съединение с формула (1е):
Н формула (1е) където
Ri се избира от групата, включваща С^алкил, ·♦ ·««« циклоалкил, хетероциклил, арй‘л й* хетероарил ’{къдеТо хетероциклил е евентуално заместен е 1 до 2 оксо заместители; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са заместени със заместител избран от групата, включваща:
Ср8алкил (евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н,-С(О)(Ср8)алкил, -СО2Н, СО2(С1_8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1_8алкил), циано, (халоД.з, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
С1_8алкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща (хало) 1.3 и хидрокси),
-С(О)Н,-С(О)(Ср8)алкил, -СО2Н, -СО2(С1.8)алкил, амино (заместен е два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Ср8алкил и -8О2-(С1_8)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и Ср8алкил),
-SO2- {заместен с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, С1.8алкил, -Ср 8алкиламино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С1_8алкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, ·· ·♦ ··· ---.
хидрокси и нитро; където хетероциклил е евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени със заместител избран от групата, включваща Сьзалкил (където алкил е евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.§алкил), циано, (хало)1.3, хидрокси и нитро), Сьзалкокси и амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С^алкил)}}; и
R3 се избира от групата, включваща:
С]_8алкил, Сг^алкенил, С2.8алкинил {където алкил, алкенил и алкинил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С1_8)алкил, -СО2Н, -СО2(С1.8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С^алкил), циано, (хало)].3, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща Ci_s алкил , циано, хало, (хало)1.3(С1.8)алкил, (хало)1.3(С1_8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1_8)алкил, хидрокси(С1.8)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкил, хетероциклил, арил and хетероарил са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избран от групата, включваща:
С1.8алкил, С1_8алкенил (където алкил и алкенил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С1_8)алкил, -СО2Н, -СО2(С1_8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, ♦ » • · **» • * • · ф · ·*·· ·· β » включваща водород и Сь8алкил ), циано, (хало)7.3, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
-СН(ОН)-(С1_8)алкил,
С1.8алкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща (хало)1.3 и хидрокси),
-С(О)Н,-С(О)(С1_8) алкил, -СО2Н, -СО2(Сь8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избран от групата, включваща водород, С1.8алкил и-С(О)( С].8)алкил),
-С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избран от групата, включваща водород и С1.8алкил),
-SO2- {заместен с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избран от групата, включваща водород, С1_8алкил и -Ci.8 алкиламино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил))},
-]МН-8С)2-(С1.8)алкил, циклоалкил, хетероциклил (евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Сь8алкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от”групата;* включваща С^алкил, циано, хало, (хало)1.3(С1.8)алкил, (хало)ь3(С1.8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1_8)алкил, хидрокси(С].8)алкокси и нитро)};
и фармацевтично приемливи техни соли.
В примерите съединенията на настоящето изобретение включват съединение с формула (I) избрано от съединение с формула (1с):
формула (1с) където X, R2, R3 и R4 са зависимо избрани от:
С-е X r2 R3 R4
1 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-SO2NH2
2 С(О) н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2NH2
3 С(О) н (2,4,6-F3)Ph 4-SO2NH2
4 С(О) н (2-F)Ph 4-SO2NH2
5 С(О) н (2,4-F2)Ph 4-SO2NH2
6 С(О) н (2-F-6-CF3)Ph 4-SO2NH2
7 С(О) н (2,6-Cl2)Ph 4-SO2NH2
8 С(О) н (2,4,6-Cl3)Ph 4-SO2NH2
9 С(О) н (2-NO2)Ph 4-SO2NH2
10 С(О) н [2,6-(OCH3)2]Ph 4-SO2NH2
11 С(О) н [2,4,6-(CH3)3]Ph 4-SO2NH2
12 С(О) н Ph 4-SO2NH2
13 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-SO2-1 -Я-пиперидин-
14 C(O) H
15 C(O) H
16 C(O) H
17 C(O) H
18 C(O) H
19 C(O) H
20 C(O) H
21 C(O) H
22 C(O) H
23 C(O) H
24 C(O) H
25 C(O) H
26 C(O) H
27 C(O) H
28 C(O) H
29 C(O) H
30 C(O) H
31 C(O) H
32 C(O) H
33 C(O) H
34 C(O) H
35 C(O) H
36 C(O) H
37 C(O) H
38 C(O) H
39 C(O) H
40 C(O) H
42 C(O) H
·· ·38 .. · • · · · · .
• · ·· · · • ♦ · · · · · • · · · « . ·· «·
2-тиенил (3-СН3)2-тиенил (3-Р)2-тиенил (3-С1)2-тиенил (3-ОСН2СН3)2-тиенил (3 -КНСОСН3)2-тиенил (5-СН3)2-тиенил (5-Вг)2-тиенил (5-СОСН3)2-тиенил
2-тиенил (3-СН2)2-тиенил
2-фурил
5-изоксазолил
2- пиридинил
3- пиридинил
4- пиридинил
3- тиенил а, 7 а-дихидробензо [6]тиен-2-ил (5-СН2СН3)2-тиенил [3,5-(СН3)2]2-тиенил [2,4(СН3)2]2-тиазолил (3-Вг)2-тиенил
4- (СН3)-1,2,3-тиадиазол-
5- йл
1,2,3-тиадиазол-4-ил циклопентил циклохексил
2-тиенил-СН2
2-тиенил-(СН2)2
1-ил*
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2-1 -Я-пиперидин·
1-ил
4-8О2-1-Я-пиперидин
1-ил
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2
4-SO2NH2 ·*
43 С(О) н (2,6-F2)-Ph-CH2 ·· * 4-SO2NH2
44 С(О) н (2,6-F2)Ph(CH2)2 4-SO2NH2
45 С(О) н циклохептил 4-SO2NH2
46 С(О) н 4-СН3-циклохексил 4-SO2NH2
47 С(О) н 4-СН3-циклохексил 4-SO2NH2
48 С(О) н 4-(СН2)3СН3циклохексил 4-SO2NH2
49 С(О) н 5 -(2-пиридинил)2-тиенил 4-SO2NH2
50 С(О) н 3-(177-пирол-1-ил)2- тиенил 4-SO2NH2
51 С(О) н 5 - [С(СН3)3 ] 2-тиенил 4-SO2NH2
52 С(О) н 5-[(СН)2С(О)ОС(СН3)3]2- тиенил 4-SO2NH2
53 С(О) н Ph(C)2 4-SO2NH2
54 С(О) н (2,6-F2-3-NO2)Ph 4-SO2NH2
55 С(О) н (2,6-F23-NH2)Ph 4-SO2NH2
56 С(О) н [2,6-(CH3)2]Ph 4-SO2NH2
57 С(О) н [2-CH3]Ph 4-SO2NH2
58 С(О) н [2,6-F2-3-CH(OH)CH3]Ph 4-SO2NH2
59 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-SO2NH2
60 С(О) н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2NH2
61 С(О) н (2,6-F2)Ph H
62 С(О) н Ph H
63 С(О) н (2,6-F2)Ph 3-C1
64 С(О) н Ph 3-C1
65 С(О) н -NH(Ph) H
66 С(О) н -NH[(2,6-F2)Ph] 4-SO2NH2
67 С(О) н -NH[(2,6-F2)Ph 4-SO2NH2
68 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-SO2NH2
69 С(О) н (2-Cl-3-CH3-6-F)Ph 4-SO2NH2
70 С(О) н (2-Cl-6-F0Ph 4-SO2NH2
71 С(О). н • (2,6-F2)Ph 4-(4-CH3-1,4-77-
,40
·· ·· ., • · · · пий£раЗйн-1-ил)
72 C(O) H (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-(4-СН3-1,4-Япиперазин-1-ил)
73 C(O) H (3-СНз)2-тиенил 4-(4-СН3-1,4-Я- пиперазин-1-ил)
74 C(O) H [3,5-(СНз)2]2-тиенил 4-(4-СН3-1,4-Я- пиперазин-1-ил)
75 C(O) H (5-СН2СН3)2-тиенил 4-(4-СН3- 1,4-Япиперазин-1-ил)
76 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-SO2NH(CH2CH3)
78 C(O) H (2,6-F2-5-Cl)Ph 4-SO2NH2
80 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-SO2NH(CH3)
81 C(O) H (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2NH(CH3)
82 C(O) H (3-СН3)2-тиенил 4-SO2NH(CH3)
83 C(O) H [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-SO2NH(CH3)
84 C(O) H (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SO2NH(CH3)
85 C(O) H [3,5-(СНз)2]2-тиенил 4-SO2N(CH3)2
86 C(O) H (5 -СН2СН3)2-тиенил 4-SO2N(CH3)2
87 C(O) H (3-СН3)2-тиенил 4-SO2N(CH3)2
88 C(O) H (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2N(CH3)2
89 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-SO2N(CH3)2
90 C(O) H (5-СН2СН3)2-тиенил 4-( 1 -Я-имидазол-1 -ил)
91 C(O) H (3-СНз)2-тиенил 4-(1 -Я-ими дазо л-1 -ил)
92 C(O) H [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-( 1 -Я-имидазол-1 -ил)
93 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-( 1 -Я-имидазол-1 -ил)
94 C(O) H (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-( 1 -Я-имидазол-1 -ил)
95 C(O). H (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-( 1 -Η-1,2,4-триазо л- 1-ил)
96 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-( 1 -Η-1,2,4-триазол- 1-ил)
97 C(O) H (5-СН2СН3)2-тиенил 4-( 1 -Η-1,2,4-триазол- 1-ил)
98 C(O) H [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-( 1 -Η-1,2,4-триазол- 1-ил)
99 C(O) H (3-СН3)2-тиенил 4-( 1 -Η-1,2,4-триазол- 1-ил)
fif*-
100 С(О) н (2,6-F2)Ph...... 4-( Г-Я-Т,2,4-триазол- 1-ил)
101 С(О) н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-( 1 -Η-1,2,4-триазол- 1-ил)
102 С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-( 1 -Η-1,2,4-триазол- 1-ил)
103 С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SO2- NH[(CH3)2N(CH3)2]
104 С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-SO2- NH[(CH3)2N(CH3)2]
105 С(О) н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2- NH[(CH3)2N(CH3)2]
106 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-SO2- NH[(CH3)2N(CH3)2]
107 С(О) н [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-SO2- NH[(CH3)2N(CH3)2]
108 С(О) н [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-SO2-NH-SO2CH3
109 С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-SO2-NH-SO2CH3
110 С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SO2-NH-SO2CH3
111 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH-SO2CH3
112 С(О) н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-NH-SO2CH3
113 С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-(2-имидазолидинон)
114 С(О) н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-(2-имидазолидинон)
115 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-(2-имидазолидинон)
116 С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-(1,1 -диоксидо-2изотиазолидинил)
117 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-(1,1 -диоксидо-2изотиазолидинил)
118 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH-2- пиридинил
119 С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SO2-NH-2- пиридинил
120 С(О) н [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-SO2-NH-2пиридинил
121 С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-SO2-NH-2-
пиридинил и фармацевтично приемливи техни соли.
.42 • · ··
Съединенията в примерите на набтогйцето••изобретение съединение с формула (I), избрано от съединение с формула (Id):
включват
формула (Id) къдетоХ, R3 и R4 се избират зависимо от:
С-е X R3 R4
122 С(О) (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2
123 С(О) (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-NH2
124 С(О) (2,6-F2)Ph H
125 С(О) Ph H
126 С(О) (2,6-F2)Ph 3-C1
127 С(О) Ph 3-C1
128 C(S) -NH[(2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2
и фармацевтично приемливи техни соли.
Съединенията в примерите на настоящето изобретение съединение с формула. (I), избрано от съединение с формула (1е):
включват
формула (1е) където Ri и R3 се избират зависимо от:
···♦ · · · - ·*·· ···· · · · ί i · ···· · · « * ί · *
С-е Ri ·♦ »· ·· < · · · · R3 .....
79 СН3 (3-СН3)2-тиенил
и фармацевтично приемливи техни соли.
Съединенията на настоящето изобретение могат да бъдат и под форма на фармацевтично приемливи соли. За медицинско използване, солите на съединенията на изобретението трябва да са нетоксични фармацевтично приемливи соли {Ref. International J Pharm., 1986, 33, 201-217; J Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1,1). Други соли може да са полезни за получаване на съединениеята на изобретението или на техни фармацевтично приемливи соли. Типични органични и неорганични киселини включват, но без ограничение, солна, хидрогенбромна, хидрогенйодна, перхлорна, сярна, азотна, фосфорна, оцетна, пропионова, гликолова, маслена, янтарна, малеинова, фумарова, ябълчена, винена, лимонена, бензоена, бадемена, метансулфонова, хидроксиетансулфонова, бензенсулфонова, оксалова, памова, 2-нафталенсулфонова, р-толуенсулфонова, циклохексан сулфамова, салицилова, захаринова или трифлуорооцетна киселина. Типични органични и неорганични основи включват, но без ограничение, аниони и катиони на соли като бензатин, хлоропрокаин, холин, диетаноламин, етилендиамин, меглумин, прокаин, алуминий, калций, литий, магнезий, калий, натрий и цинк.
Настоящето изобретение включва пролекарства на съединенията на изобретението. Изобщо, такива пролекарства са функционални производни на съединенията, които лесно се превръщат ин виво в желаното съединение. Така например, в методите на лечение на настоящето изобретение, термин' приложение обхваща лечение на различни смущения, описани за конкретно съединение или съединение, което не е конкретно дадено, но което се превръща в конкретното съединение ин • ·♦·· виво след приложение към субекта.’Описани* са универсални процедури за избор и получаване на подходящи производни на пролекарства, например, в Проектиране на пролекарства, изд. Н. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Съединенията на изобретението с най-малко един хирален център могат да съществуват като енантиомери. Когато съединенията имат два или повече хирални центъра, те могат допълнително да имат и диастереомери. Когато при методите за получаване на съединенията на изобретението се получава смес стереоизомери, тези изомери могат да се разделят чрез конвенционални техники като препаративна хроматография. Съединенията могат да се получат като рацемат или индивидуални енантиомери по стандартни техники, познати на специалистите в областта, например, чрез енантиоспецифична синтеза или разделяне, образуване на диастереомерни двойки като се получат соли с оптично активна киселина, последвано от фракционно прекристализиране и регенериране на свободната база. Съединенията могат да се разделят и като се получат диастереомерни естери или амиди, последвано от хроматографско разделяне и отстраняване на допълнителния хирален реагент. Алтернативно, съединенията могат да се разделят като се използва хирална ВЕТХ колона. Всички тези изомери и техни смеси сая предмет на настоящето изобретение, нещо повече, терминът съединение с формула X включва съединения, които са енатиомери, диастереомери и подобни.
Освен ако не е дефинирано друго, терминът алкил се отнася за наситена права или разклонена верига, включваща само Ci_8 въглеродни атоми, заместени с водород; за предпочитане, Ci_6 въглеродни атоми заместени с водород, а най-много се предпочитат См въглеродни атоми заместени с водород. Терминът алкенил се отнася за частично ненаситен алкил с права или разклонена верига, съдържащ най-малко една двойна връзка. Терминът алкинил се отнася за частично правоверижен или ·· ·· «... ♦ · ♦ · · . ” • · ·» · . .
* · · ··· ·.
• · * • · · • · · « разклонен алкил, който съдържа най-малко бдна тройна връзка. Терминът алкокси се отнася за -О-алкил, където алкил е дефиниран по-горе.
Терминът циклоалкил се отнася за наситен или частично ненаситен циклен алкилов пръстен, включващ е С3.8 въглеродни атома, заместени с водород. Примерите включват, но без ограничение, циклопропил, циклопентил, циклохексил или циклохептил.
Терминът хетероциклил се отнася за наситен или частично ненаситен пет членен пръстен, е най-малко един N, О или S атом, ч* евентуално съдържащ един допълнителен О атом или един, два или три допълнителни N атома; наситен или частично ненаситен шест членен пръстен с един, два или три N атома; наситен или частично ненаситен бициклен девет членен пръстен с най-малко един N, О или S атом, евентуално съдържащ един, два или три допълнителни N атома; и наситен или частично ненаситен бициклен пръстен е десет члена, един, два или три от които са N атом. Примерите включват, но без ограничение, пиролинил, пиролидинил, диоксоланил, имидазолинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил.
Терминът арил се отнася за ароматна моноциклена пръстенна система, съдържаща 6 въглеродни атома, заместени с водород, ароматна бициклена пръстенна система, съдържаща 10 въглеродни атоми, заместени е водород или ароматна трициклена пръстенна система, съдържаща 14 въглеродни атоми, заместени с водород. Примерите включват, но без ограничение, фенил, нафталенил или антраценил.
Терминът хетероарил се отнася за ароматна моноциклена пръстенна система, съдържаща пет члена, от който най-малко един е N, О или S атом и евентуално съдържащ един, два или три допълнителни N атома, ·· ·· ···· • *·· >· ароматен моноциклен пръстен етпеет члена,*от кОйТО.един, два или три са N атом, ароматен бициклен пръстен с девет члена, от който най- малко един е N, 0 или S атом и евентуално съдържащ един, два или три допълнителни N атома и ароматен бициклен пръстен с десет члена, от който един, два или три са N атом. Примерите включват, но без ограничение, фурил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридизинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, индазолил, хинолинил или изохинолинил.
ч- Терминът хало или халоген се отнася за флуоро, хлоро, бромо или йодо.
Независимо означава, група заместена с повече от един заместител, като заместителите могат да са същите или да са различни. Зависимо означава конкретни заместители в означена комбинация на една променлива структура.
Едно изпълнение на изобретението е фармацевтичен състав или медикамент, съдържащ фармацевтично приемлив носител и което и да е от описаните по-горе съединения. Изобретението е илюстрирано с фармацевтичен състав или медикамент, получени при смесване на по-горе описаните съединения и фармацевтично приемлив носител. Изобретението е илюстрирано и с метод за получаване на фармацевтичен състав или медикамент, съдържащи смес на описаните по-горе съединения и фармацевтично приемлив носител. Друг пример на настоящето изобретение са фармацевтични състави или медикаменти, съдържащи едно или повече съединения на изобретението и фармацевтично приемлив носител.
• · · • · • · · • · ·
• · · · · · · ’Ъзйачава·· продукт, съдържащ
Използваният термин '‘състав определени ингредиенти в определени количества, както и всеки продукт, който се получава директно или индиректно при комбинации на определени ингредиенти в определени количества.
Съединенията на настоящето изобретение са селективни инхибитори на киназа или дуал-киназа, полезни в метод за лечение или подобрение на смущение, медиирано от киназа или дуал-киназа. Конкретно, киназата се избира от циклин зависима киназа и тирозин киназа. По-конкретно, киназата се избира от циклин зависима киназа-1, циклин зависима киназа2, циклин зависима киназа-4, васкуларен ендотелен растежен фактор на рецептор-2, рецепторен ендотелен растежен фактор или човешки епидермален растежен фактор на рецептор-2.
Инхибиторите на циклин-зависима киназа имат съществена роля за регулиране на развитието на еукариотната клетка в клетъчния цикъл чрез свързване в протеинови комплекси, съдържащи циклини и циклинзависими кинази, като по този начин се регулира активността на циклинзависимите кинази. Включването на инхибитори на циклин-зависима киназа прекъсва процесите в туморните клетки и води до анормално регулиране на клетъчния цикъл. Свръхекспресията на инхибитори на циклин-зависима киназа води до спиране на растежа на клетките в даден етап на клетъчния цикъл. Затова, използването на инхибитори на циклинзависима киназа при туморната терапия привлича внимание с потенциала, който имат по отношение на нарастването на тумори, за инхибиране или контрол на неконтролираната клетъчна пролиферация, протичаща при някои ангиопатии, растеж на доброкачествени тумори, левкимии и подобни. Конкретно добър CDK инхибиторен таргет за проектиране на противотуморни средства е CDK-1 рецепторът. Този протеин контролира последния етап в клетъчния цикъл-между G2 и М фазата.
’W48 • · · ··· ···· • · ·· ·· · ·· ··
Втори протеинов таргет, който улеснява елиминирането на тумора е рецепторът на тирозин киназата на васкуларния ендотелен растежен фактор (VEGF). Този протеин се свързва с нормалния и патологичен ангиогенезис. VEGF рецепторите са съставени от три части и включват участъци на извънклетъчно свързани лиганди, трансмембранни участъци и участъци на извънклетъчна тирозин киназа. Засега са познати два VEGF рецептора: (1) VEGF-R2 (KDR/Flkl/VEGF-R2) рецептор, който медиира биологичната активност на митогенезиса и пролиферацията на ендотелните клеткив; и (2) VEGF-R1 (Fltl/VEGF- R1) рецептор, който медиира функции, като ендотелната клетъчна адхезия. Показано е, че при инхибиране на VEGF-R2 сигнала се инхибира процесът на ангиогенезиса. Инхибиторите на този рецептор вероятно са полезни за контролиране или ограничаване на ангиогенезиса.
При много от конвенциалните цитотоксични терапии на рака се унищожава бързото епителното деление на фоликула на косъма и се индуцира алопеция (косопад). Инхибирането на циклин зависимите кинази може да бъде терапевтична стратегия за предотвратяване на индуцирана алопеция при химиотерапията чрез прекъсване на клетъчния цикъл и намаляване на чувствителността на епителни клетки към антитуморните средства (Davis S. Т., et al., Предотвратяване на индуцирана алопеция при химиотерапия- в плъхове чрез CDK инхибитори, Science, 2001, (Jan 5), 291, 5501, 25-6). Локалното приложение на не-апоптотни CDK инхибитори представлява потенциален полезен подход за предотвратяване на индуцирана алопеция при химиотерапия на пациенти болни от рак.
Въпреки, че коронарната ангиопластика е високо ефективна процедура, която се използва за намаляване на остротата на коронарната тромбоза, нейният дългосрочен успех се ограничава от високата скорост на • · • · · · ···· ··♦ ···· рестенозата. Активирането на’клетките*’на’васкуларния гладък мускул, мигрирането и пролиферацията са отговорни до голяма степен за последващата ангиопластиката рестеноза (Ross, R., Nature, 1993, 362, 801809). Неотдавнашни изследвания показват, че CDK2 се активира много скоро след ендотелна денудация в модел на рестеноза на каротидна артерия на плъх (Wei, G. L., et al., Circ. Res., 1997, 80, 418-426). Затова, антипролиферационната терапия, насочена към циклин зависимите кинази или други компоненти в клетъчния цикъл, може да е полезен подход за лечение на тези смущения.
Изпълнения на метода на настоящето изобретение включват метод за лечение или подобряване на смущение, медиирано от селективна киназа или дуал-киназа, на пациенти при необходимост, състоящ се в прилагане на пациента на терапевтично ефективно количество конкретно съединение или фармацевтичен състав. Терапевтично ефективното количество на съединенията с формула (I) в примерите на метода е от около 0.001 mg/kg/дневно до около 300 mg/kg/дневно.
Изпълнения на настоящето изобретение включват използване на съединение с формула (I) за получаване на медикамент за лечение или подобряване на смущение, медиирано от киназа или дуал-киназа, на пациент при необходимост.
Съгласно методите на настоящето изобретение, индивидуално съединение на настоящето изобретение или фармацевтичен състав могат да се прилага по отделно в различно време при терапията или конкурентно в разделени или единични комбинирани форми. Настоящето изобретение включва всички режими на едновременно или алтернативно лечение и терминът приложение трябва да се интерпретира по този начин.
• · • · · · ···· ··· ····
Изпълнения на настояЩйя ” метб*д ‘вклкИваТ съединение или фармацевтичен състав, които се приемат преимуществено в комбинация с други средства за лечение или подобряване на смущението, медиирано от киназа или дуал-киназа. Комбинираният продуктът включва съприложение на съединение с формула (I) или негов фармацевтичен състав и допълнително средство за лечение или подобряване на смущението, медиирано от киназа или дуал-киназа; последователно приложение на съединение с фдрмула (I) или негов фармацевтичен състав и на допълнително средство за лечение или подобряване на смущението, медиирано от киназа или дуал-киназа; приложение на фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула (I), негов фармацевтичен състав и допълнително средство за лечение или подобряване на смущение, медиирано от киназа или дуал-киназа; и едновременно приложение на фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула (I) или негов фармацевтичен състав и друг фармацевтичен състав, съдържащ допълнително средство за лечение или подобряване на смущение, медиирано от киназа или дуал-киназа.
Терминът други средства включва, но без ограничение, антиангиогенни средства, анти-туморни средства, цитотоксични средства, инхибитори на клетъчна пролиферация и подобни. Терминът лечение или подобрение включва без ограничение, улесняване на унищожаването, инхибиране на нарастването или промотиране на стазиса на злокачественото образование. Например, съединение на настоящето изобретение, което е инхибитор на дуал CDK1-VEGF-R и действа като анти-ангиогенно средство, може да се прилага при режим на дозата наймалко с едно друго цитотоксично съединение, например ДНК алкилиращо средство. Предпочитаните анти-туморни средства се избират от групата, включваща кладрибин (2-хлоро-2'-деокси-(р-0-аденозин), Клорамбуцил (4[бис(2-хлороетил)амино] бензенбутанова киселина), DTIC-Dome (5-(3,3• · · · · · • · · ·
• · · · · · · диметил-1-триазено)-имидазол-4-’кар£юксамид), “платиниеви химио терапевтици или неплатиниеви химиотерапевтици. Платина-съдържащите антитуморни средства включват, но без ограничение, цис-платина (цисдихлородиаминплатина). He-платина съдържащите анти-туморни средства включват, но без ограничение, циклофосфамид, флуороурацил, епирубацин, метотрексат, винкристин, доксорубицин, блеомицин и етопозид. Всяко анти-туморно средство се прилага в терапевтично ефективно количество, което варира в зависимост от използваното средство, типа злокачественост, подлежащи на лечение или подобряване и други състояния съгласно добре познати методи.
Терминът пациент, който се използва, се отнася за животно, за предпочитане бозайник, най-вече човек, който е обект на лечение, наблюдение или експеримент.
Използваният термин терапевтично ефективно количество означава количество активно съединение или фармацевтично средство, което увеличава биологичния или медицински отговор в тъканна система, животинска или човешка, обект на изследване на изследовател, ветринар, у лекар или друг клиницист и включва подобряване на симптомите на Ч·»'' заболяването или смущението, които са предмет на лечението.
Широко разпространение на изоформите на киназата и тяхната важна физиологична роля стимулират получаването на високо селективни инхибитори на киназата. Доказана е връзката на някои изоформи с болестните състояния. Уместно е да се допусне съединения, които са селективни спрямо една или две изоформи (тези съединения са селективни най-малко спрямо две изоформи на циклин зависима киназа или тирозин киназа и се разглеждат като инхибитори на дуал-киназа) или една изоформа подобна на други изоформи и други кинази, да са по-добри терапевтични средства. Такива’съединения’биха демонстрирали по-висока ефективност и по-ниска токсичност въз основа на тяхната специфичност. Следователно, специалистите оценяват едно съединение с формула (I) като терапевтично ефективно по отношение на смущения, медиирани от конкретна киназа или дуал-киназа въз основа на модулиране на селективно инхибиране на смущението чрез киназа или дуал-киназа. Активността на настоящите съединения като селективни инхибитори на киназа или дуалкиназа е резултат на нова комбинация на структурните елементи X, R3 и Щ в оптимално заместен триазолов скелет. Полезността на съединение с формула (I) като селективен инхибитор на киназа или дуал-киназа може да се определи съгласно предоставените методи, като и в рамките на такава полезност се включва и използване при смущения, медиирани от една или повече кинази или дуал-киназа.
Затова, терминът смущения, медиирани от киназа или дуал-киназа използван тук, включва без ограничение съединения, които могат да инхибират една или повече кинази, където инхибирането на киназата се свързва с раково заболяване, анормална клетъчна пролиферация, нарастване на тумори, туморна васкуларизация, както и ангиопатия, ангиогенезис, индуцирана от химиотерапия алопеция и рестеноза.
Съединенията на изобретението са полезни допълнителни средства към разнообразни химиотерапевтични средства, което се препоръчва при специфичен режим на ракова терапия. Например, демонстирано е, че съединенията на изобретението са полезни при комбинирана терапия наймалко с едно друго химиотерапевтично средство за лечение на различни видове рак, което позволява да се използва намалена доза на химиотерапевтичното средство, което е преимущество и се препоръчва за конкретно раково , или клетъчно пролиферационно смущение. Затова, се очаква съединенията на изобретението да се използват при режим на лечение преди приложението Ий кОйкреТйо *химйоте*рапевтично средство, препоръчвано за лечение на определен рак, по време на приложението на химиотерапевтично средство или след лечение с химиотерапевтично средство.
Фармацевтични състави на изобретението могат да се получат по универсални фармацевтични техники. Състава на изобретението може да съдържа фармацевтично приемлив носител. Съставът може да има разнообразни форми в зависимост от необходимата форма за приложение, като включва без ограничение, интравенозна (болус и инфузионни), перорална, назална, трансдермална, локална с и без оклузия, интраперитонална, подкожна, интрамускулна или парентерална, т.е. използват се всякакви форми добре познати на фармацевтичните специалисти. За получаване на състави за перорална дозирана форма, могат да се използват един или повече фармацевтични носители, като вода, гликоли, масла, алкохоли, ароматизиращи средства, консерванти, оцветители, сироп и подобни за перорални течни състави (например, суспензии, еликсири и разтвори) или носители като нишестета, захари, разредители, гранулиращи средства, лубриканти, свързващи вещества, дезинтегратори и подобни за перорални твърди състави (например, прахове, капсули и таблетки).
Както е известно в областта, съединенията могат алтернативно да се прилагат парентерално чрез инжектиране на състава, съдържащ активният ингредиент, разтворен в инертен течен носител. Инжекционният състав може да включва активен ингредиент смесен с подходящ инертен течен носител. Приемливи течни носители включват растителни масла като фастъчено масло, памучно масло, сусамово масло и подобни, както и органични разтворители като золкетал, глицерол, формал и подобни. Алтернативно могат да се използват и водни парентерални състави.
·· ····
Например, приемливи водни разтворители· включват вода, разтвор на Рингер и изотонични водни физиологични разтвори. Освен това може да се използва стерилно нелетливо масло за разтворител или суспендирано средство във водните състави. Съставите се получават чрез разтваряне или суспендиране на активния ингредиент в течния носител като крайния състав съдържа от 0.005 до 10% тегл. активен ингредиент. Могат да се използват и други добавки, които включват консерванти, изотонични средства, разредител, стабилизатор и болкоуспокояващо средство.
Освен това съединенията на настоящето изобретение могат да се прилагат и като интраназална форма за локално използване на подходящо интраназално или трансдермално средство. Използването на формите на трансдермалните пластири е добре известно. Приложението на форма чрез доставяне на лекарството по трансделмален път трябва да е по-скоро непрекъснато отколкото периодично по време на режима на дозиране.
Поради лесното приложение таблетките и капсулите са предпочитана перорална дозирана единична форма. При тях се използват твърди фармацевтични носители. По желание таблетките могат да имат захарно или ентеросолвентно покритие, нанесено по стандартен начин.
5’ '•и»*'
В течните форми активният лекарствен компонент може да се комбинира с подходящи ароматизиращи суспендирани или диспергирани средства, които са синтетични и природни смолии и включват например, трагакант, акация, метилцелулоза и подобни. Може да се използват и други диспертиращи средства като глицерин и подобни.
Съединенията на настоящето изобретение могат да се прилагат и под форма на липозомна доставяща система, като малки еднослойни везикули, големи еднослойни везикули и многослойни везикули. Доставящи ·· ·· • · « · · •« ·♦·· системи, които съдържат липо%м!Г, както е’ добре изв’естно, се образуват с различни фосфолипиди като холестерол, стериламин или фосфатидилхолини.
Настоящият фармацевтичен състав съдържа обикновено в една доза (например, таблетка, капсула, прах, инжекционна форма, супена лъжица и подобни) от около 0.001 до около 100 mg/kg. В едно изпълнение фармацевтичен състав има доза от около 0.01 до около 50 mg/kg съединение и за предпочитане от около 0.05 до около 20 mg/kg. Познати са методи за определяне на терапевтично ефективните дози на конкретен фармацевтичен' Състав. Терапевтично ефективното количество за приложението на един фармацевтичен състав за хора, например може да се преизчисли от получените за животни резултати.
Съкращения
ДМФ
EDCI
ΉΟΒΤ съединение тиофосген диизопропил карбодиимид Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ) етил диметиламинопропил карбодиимид хидрокси бензил триазол .
NH2NH2
Pd
Ph rt
TBAF
TFA
ТХФ хидразин паладий (II) фенил стайна температура тетрабутиламониев флуорид трифлуорооцетна киселина тетрахидрофуран (ТХФ) • · · · · ·
Номенклатура
Наименованията на съединения са съгласно използваната в областта номенклатурата. В примерите пръстените са номерирани, както следва:
4-[[5-амино-1 -[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1 Η-1,2,4-триазол-З-ил] амино] бензенсулфонамид
Наименованията могат да се получат като се използва номенклатурната система в този пример или да се използват търговски наименования като ACD/Индекс наименование (Advanced Chemistry Development, Inc., Торонто, Онтарио).
Общи синтетични методи
Представителни съединения на настоящето изобретение са синтезирани по общите описани по-долу синтетични методи и конкретно илюстрирани в следващите схеми. Тъй като схемите са само илюстрация, изобретението не се ограничава до тези химични реакции и условия. Получаването на различни изходни продукти, използвани в схемите, е добре познато на специалистите.
Схема А
За получаване на съединение АЗ (Jenardanan, G. С., Francis, М., Deepa, S., Rajaskekharan, N. R., Synthetic Communications, 1997, 27, 19, 3457-3462), изоцианатът (съединение Al, получено ntfk.’L. Ме&еета R. W. Bost, J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2506-2507; където Rj е дефиниран по-горе) се разтваря в подходящ разтворител и се обединява със суспензия на съединение А2 и калиев хидроксид в разтворител. Сместа се нагрява и разбърква и съединение АЗ се изолира чрез утаяване в студена вода.
За получаване на съединение А5 (Reiter, J., Pongo, L., Dvortsak, P,. J. Heterocyclic Chemistry, 1987, 24, 127-142), съединение АЗ се разтваря в подходящ разтворител и реагира с хидразин. Разтворителят се изпарява и остатъкът съединение АЗ се нагрява на обратен хладник в алкохол като се получава твърдо съединение А4. Съединение А4 се разтваря в подходящ разтворител и реагира с R3CO2H или R3COC1 (където R3 е дефиниран погоре) и свързващ реагент като DIC (диизопропил карбодиимид) или EDCI (етил диметиламинопропил карбодиимид), като се получава таргет съединението А5.
R—NCS
А1 сн3
nh2nh2
АЗ ------►
N
А4 • β
-.58 • 4 • · · ·
R3COOH . или R3COC1 А4 -----з----►
Схема В
Алтернативно, съединение ВЗ се получава по процедурата на Webb, R. L., Eggleston, D. S. и Labaw, C. S. в J. Heterocyclic Chemistry, 1987, 24, 275-278). Следвайки процедурата в Схема А, съединение ВЗ реагира с хидразин и се получава таргет интермедиата съединение А4.
Схема С
Съединение Cl (CAS № 1455-77-2) се разтваря в подходящ разтворител и реагира с R3CO2H или R3COC1 (където R3 е дефиниран погоре) и свързващ реагент като DIC или EDCI, като се получава съединение С2. Съединение С2 се пречиства, разтваря в подходящ разтворител и реагира в инертна атмосфера с Ri-хало (където Ri-хало са дефинирани погоре; освен с хало, Rj може да се свърже с друга напускаща група) в присъствие на основа, като калиев карбонат и катализатор, например • * паладиев комплекс. Продуктът съединение А5 се изолира по универсална процедура.
С1
R3COOH или R3COC1
Rl-хало основа катализатор -------------->.
А5
С2
Схема D
Алтернативно, съединение DI (CAS № 24807-56-5) се разтваря в подходящ разтворител и реагира с RiNH2 в присъствие на основа като калиев карбонат и катализатор като паладиев комплекс и се получава съединение D2. Съединение D2 се пречиства, разтваря в подходящ разтворител и подлага на каталитично хидрогениране, като се получава съединение А4. Съединение А4 може да се използва за получаване на други таргет съединения на изобретението, както е описано в Схема А.
Rj-NH2 основа катализатор -------►
Н2
Pd/C
----► А4
Схема Е
Съединение АЗ се разтваря в разтворител и реагира със защитена групата като заместен бензил халид (например, 4-метиксибензил бромид) в присъствие на основа (като калиев карбонат) и се получава съединение Е1.
Съединение Е1 се пречиства, разтваря в подходящ разтворител, след което • ·60 · · · · · ·· е ♦ · · · · · ··· в » · · « · · ··« ♦ · ··* ·· ·· ·· ···· · · · · · ·· • · ·· ·· · · « ·· реагира с Я2-хало (където R2 и хало са дефинирани по-горе; освен с хало, R2 може да се свърже и с друга подходяща напускаща група) в присъствие на основа (като калиев карбонат) и се получава съединение Е2. Съединение Е2 се третира с подходящ реагент, например трифлуорооцетна киселина, като при нагряване се получава съединение ЕЗ. Съединение ЕЗ се разтваря в подходящ разтворител и реагира с R3CO2H или R3COC1 (където R3 е дефиниран по-горе) и свързващ реагент като DIC или EDCI, като се получава таргет съединението Е4. Продуктът съединение Е4 се пречиства като се използват конвенционални процедури.
Че'' осн
-хало осн
ЕЗ
R3COOH
ИЛИ R3COCI
Алтернативно, за получаване на съединение Е4, съединение А5 се разтваря в подходящ разтворител и реагира с Я2-хало (където R2 и хало са дефинирани по-горе; освен с хало, R2 може да се свърже и с друга напускаща групата) в присъствие на основа (като калиев карбонат).
••61 • · • ♦ · · ···· · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Примери за изпълнение на изобретението
Съединения, които са представителни за изобретението, са получени съгласно следващите примери в последователни реакции; примерите и диаграмите, описващи последователните реакции илюстрират и поясняват изобретението и не ограничават изобретение в патентните претенции.
Описаните интермедиати в следващите примери също могат да се използват за получаване на други съединения на настоящето изобретение. Не са провеждани експерименти за оптимизиране на добивите на реакциите. Всеки специалист е в състояние да подобри добивите чрез рутинни вариации на реакционното време, температурата, разтворителите и/или реагентите.
!Н и 13CNMR спектри са получени с Bruker АС-300 (300 MHz) спектрометър и съответно тетраметилсилан и DMSO като вътрешни стандарти. Елементният анализ е проведен от Quantitative Technologies Inc. (Whitehouse, New Jersey), като резултатите се различават до 0.4% от изчислени стойности, освен ако не е посочено друго. Точките на топене са определени в отворени капиляри с Mel-Temp II апарат (Laboratory Devices Inc.) и не са коригирани. Електроспрей масспектрите (MS-ES) са снети на Hewlett Packard 59987А спектрометър.
Пример 1
4-[[5-Амино-1 -(2.6-дифлуоробензоил)-1/7-1,2.4-триазол-3-ил1 амино] бензенсулфонамид (съединение 1)
Суспензия на 1-амидино-3,5-диметилпиразол нитрат (съединение 1С, 2.012 g, 10 mmol) и калиев хидроксид на прах (0.56 lg, 10 mmol) в ДМФ (8 mL) при 0° С се прибавя към разтвор в ДМФ (3 mL) на изоцианат съединение 1В, получено от сулфаниламид съединение 1А и тиофосген по R. L. McKee и R. W. Bost (J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2506-2507).
<2 • ft ft ft ft ft ft ft
Реакционната смес се нагрява до 50-60° С, разбърква се 1 час и след това се изсипва в 250 ml ледена вода. Полученият жълт твърд продукт се филтрува, промива с вода и суши под вакуум, като се получава интермедиатът съединение 1D като жълт прах (2.5513 g); т.т. 69-80° С (разлагане); !Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 7.90 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); (CDC13) δ 10.75 (s, br, 1H), 8.35 (s, br, 1H), 7.90 (q, 4H), 7.65 (s, br, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.00 (s, br, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 353 (M+H)+.
Хидразин (1.845 g, 57.58 mmol) се прибавя към разтвор на интермедиата съединение 1D (1.88 g, 5.33 mmol) в ТХФ (60 mL). Реакционната смес се разбърква енергично при 50-60° С 2-3 часа, след което се изпарява под вакуум. Остатъкът се нагрява на обратен хладник в метанол (60 mL) и се охлажда до стайна температура. Полученият твърд продукт се отделя чрез филтруване и се промива с метанол, като се получава интермедиат съединение 1Е като сив твърд продукт (0.8722 g, 64%). т.т. 291-296° С (разлагане); !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9. 20 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.00 (s, 2H), 5.90 (s, 2H); МС (ЕСЙ) m/z : 255 (M+H)+, 277 (M+Na)+.
2,6-Дифлуоробензоил хлорид (съединение IF, 41.4 uL, 0.33 mmol) ce прибавя към разтвор на интермедиат съединение 1Е (63.6 mg, 0.25 mmol) разтворен в безводен пиридин в ледена водна баня. Получената реакционна смес се разбърква при стайна температура 6 часа и след това се изпарява под вакуум до сухо. Хроматографско пречистване на остатъка с 10% метанол/метиленхлорид и прекристализиране из ТХФ/метиленхлорид дава съединение 1 (50. 2 mg, 51 %) като бял прах. Т.т. 149-155° С (разлагане); !Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 7.65 (m, ЗН), 7.55 (d, 2H), 7.18 (t, 2H); ((CD3)2SO) δ 9.86 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8. 9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (s, 2H); 13C ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 160.4, 159.7, 158.9, 157.9, 157.1, 157.0, 156.6, 144.0, ♦ · ···· • · · ·
.. ./)3 • · · · ·· · · · · ···· · · · · · · • ·· ··· · · ·· · ·
135.6, 133.9, 127.0, 116.3, 112.9^11Ϊ.5, 1ΪΪ3; МС*(ЬСЙ) m/z : 395 (Μ+Η)+,
417 (M+Na)+. Изчисл. за С^НиРгИбОзБ:
С, 45.69; Η, 3.07; Ν, 21.31.
Намерено: С, 45.29; Н, 3.04; N, 20.89.
съединение 1 • · · · ·· ·· 64 ·· ···· · ···· ·· · * * ···· ·· · ·· • ·· · · · ·· · » · ···· ··· ·· ·· ·· ·· · ♦· ··
По процедурата в Пример 1 са получени следващите съединения чрез ацилиране на интермедиат съединение 1Е, като е използван посоченият изходен продукт вместо съединение 1F и реагент/и:
С-е Наименование/данни Изходен продукт
4-[[5-амино-1-(2,6-дифлуоро-3- 2,6-дифлуоро-Зметилбензоил)-1Я-1,2,4-триазол-3-ил]амино]- метилбензоил бензенсулфонамид хлорид в безводен пиридин ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.80 (s, 1H),
7.78-7.55 (m, 5H), 7.52 (s, 2H), 7.12 (t, 2H), 6.38 (s, 2H), 2.22 (s,3H);
МС (ЕСЙ) m/z: 409 (M+H4), 431 (M+Na+)
4-[[5-амино-1 -(2,3,6-трифлуоробензоил)- 1H-
1,2,4-триазол-3-ил]амино]-бензенсулфонамид ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.85 (s, 1H), 7.78-7.50 (m, 7H), 7.32 (m, 1H), 6.38 (s, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 413 (M+H)+, 435 (M+Na)+
4-[[5-амино-1-(2-флуоробензоил)-1Я-1,2,4триазол-3 -ил] амино] -бензенсулфонамид
Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.90 (s, br, 1H), 8.00 (s, br, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.78-7.20 (m, 7H), 6.35 (s, br, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 377 (M+H+), 399 (M+Na+)
2,3,6-трифлуоро бензоилхлорид в безводен пиридин
2-флуоробензоил хлорид в безводен пиридин
4-[[5-амино-1-(2,4-дифлуоробензоил)-1Я- 2-флуоробензоил
1,2,4-триазо л-3 -ил] амино] -бензенсулфонамид хлорид вбезводен пиридин ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.88 (s, 1H),
7.95 (s, 2H), 7.78-7.58 (m, 4H), 7.48 (s, 2H),
7.35-7.77 (m, 2H), 6.38 (s, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 395 (M+H+), 417 (M+Na+)
4- [ [5 -амино-1 - [2-ф луоро-6-(трифлуоромети л) бензоил] -1 Η-1,2,4-триазол-З -yl] амино] бензенсулфонамид ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.86 (s, 1H),
2-флуоро-6(трифлуорометил)бензоил хлорид в тетрахидрофуран • * ·· ·»·· ·· ·· ··«· ··· ···
8.06 (s, 2H), 7.85 (m, ЗЙ)’, 7.54 (d, 7=8.9 Hz,“ 2H), 7.40 (d, 7= 8.9 Hz, 2H), 7.09 (s, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 445 (M+ H+), 467 (M+Na+)
4- [ [5 -амино-1 -(2,6-дихлоробензоил)-177-1,2,4триазол-3 -ил] амино] -бензенсул фонамид ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.82 (s, 1H), 7.68-7. 45 (m, 9H), 6.35 (s, 2H); (CD3OD) δ 7.60 (d, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.38 (d, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z : 428 (M+H+), 450 (M+Na+)
4- [ [5-амино-1 -(2,4,6-трихлоробензоил)-1Я-
1,2,4-триазол-3-ил]амино]-бензенсулфонамид ’н ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.88 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.75-7.48 (m, 6H), 6.38 (s, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z : 462 (M+H+), 484 (M+Na+)
4- [ [5-амино-1 -(2-ни1робензоил)-17/-1,2,4триазол-3-ил]амино]-бензенсулфонамид !Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, 2Η), 8.95-7.85 (m, ЗН), 7.62 (d, 2Н), 7.35 (d, 2Н); МС (ЕСЙ) m/z : 404 (М+Н+), 426 (M+Na+)
4- [ [5-амино-1 -(2,6-диметоксибензоил)- 1Я-
1.2.4- триазол-3-ил]амино]-бензенсулфонамид
Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.65 (s, br, 1H), 7.68 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.30 (s, br, 2H), 6.72 (d, 1H), 6. 68 (dd, 1H), 6.35 (s, br, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H);
МС (ЕСЙ) m/z: 419 (M+H1), 441 (M+Na+)
4-[[5-амино-1 -(2,4,6-триметилбензоил)- 1H-
1.2.4- 1риазол-3 -ил] амино] -бензенсул фонамид
Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.78 (s, 1H), 7.78 (s, 2H)„ 7.72-7.43 (m, 5H), 7.75-6.78 (m, 3H), 6.35 (s, 2H), 2.38-2.16 (m, 9H);
МС (ЕСЙ) m/z: 401 (M+H+), 423 (M+Na+)
2,6дихлоробензоил хлорид в безводен пиридин
2,4,6-трихлоро бензоил хлорид в безводен пиридин
2-нитробензоил хлорид в безводен пиридин
2,6диметоксибензоил хлорид в безводен пиридин
2,4,6-триметил бензоил хлорид в безводен пиридин ·· »♦·· • · · ·
.. ..66 ···'· « · fc ·♦ ···· · · ·· · • · · ··· ·· ·· · ···· ···· · ·
4-[(5-амино-1-бензоил-1//-1Д*,4-триаз0л-3- * ил)амино]-бензенсулфонамид
ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.80 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 7.80-7.58 (m, 7H), 7.52 (s, 2H), 6.38 (s, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 359 (M+H+), 381 (M+Na+)
4-[[5-амино-1 -(2-тиенилкарбонил)-177-1,2,4триазол-3 -ил] амино] -бензенсулфонамид !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.92 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.88 (q, 4H), 7.50 (s, 2H), 7.32 (t, 1H), 6.45 (s, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 365 (M+H+), 387 (M+Na+)
4- [ [5-амино-1 - [(3 -метил-2-тиенил)карбонил] 1H-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензенсулфонамид
τ.τ.280-284ο C; ’H ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.88 (s, 1H), 8. 05 (d, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.15 (m, 3H), 2.62 (s, 3H);
CD3)2CO δ 8.92 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (q, 4H), 7.45 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.42 (s, 2H), 2.68 (s, 3H);
13C ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 160.6,157.9, 157.4, 157.2, 150.9, 143.9,136.0, 135.5, 131.8, 127.3,124.3,116.3,18.1;
МС (ЕСЙ) m/z: 379 (M+H+), 401 (M+Na4)
14-[[5-амино-1-[(3-флуоро-2тиенил)карбонил]-177-1,2,4-триазол-Зил]амино]-бензенсулфонамид
Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.92 (s, br, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.92 (s, br, 2H), 7. 78 (q, 4H), 7. 25 (d, 1H), 7. 18 (s, br, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 383 (M+H+), 405 (M+Na4) ’бензоил хлорид в безводен пиридин тиофен-2карбоксилна киселина и DIC/HOBt(lхидроксибензо триазол) в безводен диметилформамид З-метил-тиофен-2карбоксилна киселина и DIC/HOBtB безводен ДМФ
-ф луоротиофен-2карбоксилна киселина (получена по Е. С. Taylor и Р. Zhou, Org. Prep. Proced. Int., 1997,29, 221) и DIC/HOBt в безводен диметилформамид «* 67 ·· ···· « ж Ь.
·♦·· • « · · · · · · ·
4-[[5-амино-1-[(3-хлоро-2-тиенил)карбонил]1H-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензенсулфонамид
-хл оротиофен-2карбоксилна киселина и EDCI/HOBt в Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.92 (s, br, 1H), безводен 8.25 (d, 1H), 7.95 (s, br, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.32 диметилформамид (d, 1H), 7.18 (s, br, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 399 (M+H+), 421 (M+Na+)
4-[[5-амино-1-[(3-етокси-2-тиенил)карбонил]1Я-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензенсулфонамид
З-етокситиофен-2карбоксилна киселина и DIC/HOBt в ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.85 (s, br, 1H), безводен 8. 08 (d, 1H), 7.85-7.75 (m, 6H), 7.28 (d, 1H), диметилформамид 7.15 (s, br, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 409 (M+H+), 431 (M+Na+)
Я-[2-[[5-амино-3-[[4-(аминосулфонил)фенил] амино] -127-1,2,4-триазол-1 -ил]карбонил]-3 тиенил] -ацетамид
3-(ацетил амино)тиофен-2карбоксилна киселина и
Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 11.0 (s, br, 1H), DIC/HOBt в
9.92 (s, br, 1H), 8. 18 (q, 2H), 7.85 (s, br, 2H), безводен
7.78 (q, 4H), 7. 15 (s, br, 2H), 2. 20 (s, ЗН); диметилформамид
МС (ЕСЙ) m/z: 421 (M+H+), 444 (M+Na+)
-метил-тиофен-2карбоксилна киселина и DIC/HOBt в
Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.92 (s, br, 1H), безводен
8.15 (d, 1H), 7.85 (s, br, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.20 диметилформамид (s, br, 2H), 7.08 (d, 1H), 2.62 (s, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 379 (M+H+)
4-[[5-амино-1-[(5-метил-2-тиенил)карбонил]w 1Я-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензенсулфонамид
4-[[5-амино-1-[(5-бромо-2-тиенил)карбонил]- 5-бромотиофен21Н-Г,2,4-триазол-3-ил]амино]- карбоксилна бензенсулфонамид киселина и
DIC/HOBt in JH ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.98 (s, br, 1H), безводен
8.05 (d, 1H), 7.95 (s, br, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.48 диметилформамид (d, 1H), 7.20 (s, br, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 444 (M+H+) ·· ···· ····
4-[[ 1 -[(5-ацетил-2-тиенил)карбонил]-5-амино1Я-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензенсулфонамид
Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10.02 (s, br, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (s, br, 2H), 7.75 (q, 4H), 7.20 (s, br, 2H), 2.65 (s, 3H);
МС (ЕСЙ) m/z: 407 (M+H+), 429 (M+Na+)
5-ацетилтиофен-2карбоксилна киселина в DIC/HOBtB безводен диметилформамид
4-[[5-амино-1-(2-фуранилкарбонил)-1Я-1,2,4- 2-фуроил хлорид в триазол-3-ил]амино]-бензенсулфонамид безводен пиридин ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.87 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8. 02 (dd, 1H), 7.85 (q, 4H), 7.48 (s, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.42 (s, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 349 (M+H+), 371 (M+Na+)
4-[[5-амино-1-(5-изоксазолилкарбонил)-1Я- изоксазол-51,2,4-триазол-3-ил]амино]-бензенсулфонамид карбоксилна киселина, !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.95 (s, br, 1H), DIC/HOBt в
8.92 (d, 1Н), 8.00 (s, br, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.68 (m, 3H), 7.15 (s, br, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 350 (M+H+), 372 (M+Na+) безводен диметилформамид
4-[[5-амино-1 -(2-пиридинилкарбонил)- \Н1,2,4-триазол-3-ил]амино]-бензенсулфонамид
Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.75 (s, Ш), 8.72 (d, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.90 (s, br, 2H), 7.687.48 (m, 5H), 7.10 (s, br, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 360 (M+H+), 382 (M+Na+) пиколинова киселина и
DIC/HOBtB безводен диметилформамид
4-[[5-амино-1-(3-пиридинилкарбонил)-1Я1,2,4-триазо л-3 -ил] амино] -бензенсул фонамид JH ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.82 (s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.92 (s, br, 2H), 7.62 (q, 4H), 7.15 (s, br, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 360 (M+H+), 382 (M+Na+) никотинова киселина и DIC/HOBtB безводен диметилформамид • · · ·69 ·· • · · · · • · · · · · · 4 · · ···· ··· ···· • · · · ·· · ··
4-[[5-амино-1-(4-пиридинилкарбонил)-1Я1,2,4-триазо л-3 -ил] амино] -бензенсул фонамид
Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.80 (s, 1H), 8.82 (d, 2H), 8.00-7.90 (m, 4H), 7.60 (q, 4H), 7.12 (s, br, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 360 (M+H+), 382, (M+Na+)
4-[[5-амино-1 -(3-тиенилкарбонил)-\Н-1,2,4триазол-3-ил]амино]-бензенсулфонамид
Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 9. 08 (d, 1H), 8.85 (s, br, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.82 (q, 4H), 7.62 (dd, 1H), 7.48 (s, br, 1H), 6.45 (s, br, 2H); MC (ЕСЙ) m/z : 365 (M+H4), 387 (M+Na+)
4-[[5-амино-1-(бензо[0]тиен-2-илкарбонил)1Н-1,2,4-триазол-З-ил] амино] бензенсулфонамид
1Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.95 (s, br, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.15 (dd, 2H), 8.02 (s, br, 2H), 7.85 (q, 4H), 7.55 (m, 2H), 7.18 (s, br, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z : 415 (M+H+) изоникотинова киселина, DIC/HOBt в безводен диметилформамид тиофен-3карбоксилна киселина и DIC/HOBt в безводен диметилформамид бензо[0]тиофен 2карбоксилна киселина и DIC/HOBt в безводен диметилформамид
4-[[5-амино-1-[(2,4-диметил-5- 2,4-диметилтиазолтиазолил)карбонил]-\Н-1,2,4-триазол-З-ил] 5-карбоксилна амино]-бензенсулфонамид киселина и
DIC/HOBt в
Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.88 (s, br, 1H), безводен
7.90 (s, br, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.15 (s, br, 2H), диметилформамид
2.78 (s, 6H);
МС (ЕСЙ) m/z: 394 (M+H+), 416 (M+Na+)
4-[[5-амино-1 -[(3-бромо-2-тиенил)карбонил]\H-1,2,4-триазол-З -ил] амино] бензенсулфонамид ]Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.95 (s, 1H),
8.23 (d, 7=5.3,1H), 7.95 (s, 2H), 7.77 (s, 4H),
7.39 (d, 7=5.3,1H), 7.16 (s, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z : 444.9 (M+H+), 466.9 (M+Na+)
-бромотиофен-2карбоксилна киселина и DIC/HOBt в безводен диметилформамид • ·
• · · · · · • · · · • · · · • · · · • · · ·
4-([5-амино-1-[(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5ил)карбонил]- 1Я-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензенсулфонамид
Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10.07 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.86 (d, >8.8,2H), 7.72 (d, >8.9, 2H), 7.21 (s, 2H), 3.02 (s, 3H);
МС (ЕСЙ) m/z: 381.0 (M+H4), 403.0 (M+Na4)
4-[[5-амино-1 -(-1,2,3-тиадиазол-4илкарбонил)-1Я-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензен сулфонамид !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10.18 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.76 (d,>8.8, 2H), 7.63 (d, >8.8,2H), 7.16 (s, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z : 367.0 (M+H4), 389.0 (M+Na+)
4- [ [5 -амино-1 -(циклопентилкарбонил)-1Я1,2,4-триазол-3-ил]амино]-бензенсулфонамид
1Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.73 (s, 1H), 7.69 (s, 4H), 7.65 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.65 (m, 6H);
МС (ЕСЙ) m/z: 351.0 (M+H4), 373.0 (M+Na+)
4-((5-амино-1 -(циклохексилкарбонил)-1Я1,2,4-триазол-3-ил]амино]-бензенсулфонамид ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.76 (s, 1H), 7.69 (s, 4H), 7.66 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.69 (d, 1H), 1.36 (m, 6H); MC (ЕСЙ) m/z : 365.0 (M+H4), 387. 1 (M+Na*)
4-[[5-амино-1 -(2-тиенилацетил)- 1Я-1,2,4триазол-3-ил]амино]-бензенсулфонамид !H ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.80 (s, 1Η), 7. 73 (d, >1.2,4H), 7.69 (s, 2H), 7.45 (dd, >1. 5, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.08 (d,>2.7,1H), 7.01 (t, >5.1,1H), 4.52 (s, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 379.0 (M+H4), 400.9 (M+Na+)
4-метил-1,2,3 тиадиазол-5карбоксилна киселина и DIC/HOBt в безводен диметилформамид
1,2,3-тиадиазол-4карбоксилна киселина и DIC/HOBt в безводен диметилформамид циклопентан карбоксилна киселина и DIC/HOBt в безводен диметилформамид
Циклохексан карбоксилна киселина и DIC/HOBt в безводен диметилформамид
2-тиофеноцетна киселина и DIC/HOBt в безводен диметилформамид • · · · • · · ·
4-[[5-амино-1 -[(2Е)-1 -оксо-3-(2-тиенил)-2пропенил] -177-1,2,4-триазол-З -ил] амино] бензенсулфонамид
Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.82 (s, 1H), 7.92 (d, /=8. 3,1H), 7.72 (s, 4H), 7.35 (d, /=15.8, 2H), 7.26 (d,/=19.5, 3H), 7.15 (s, 2H), 6.26 (s, 1H); МС (ЕСЙ) m/z: 391.0 (M+H+), 412.9 (M+Na+)
4-[[5-амино-1-[(2,6-дифлуорофенил)ацетил]1 Η-1,2,4-триазол-З-у 1] амино]-бензен сулфонамид
1Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.81 (s, 1H), 7.69 (s, 6H), 7.44 (t, /=16.6,1H), 7.16 (s, 3H), 4.37 (s, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 409.0 (M+H+), 431.0 (M+Na+)
4-[[5-амино-1 -[(2Е)-3-(2,6-дифлуорофенил)-1 оксо-2-пропенил]-1/7-1,2,4-триазол-Зил]амино]-бензенсулфонамид
Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.86 (s, 1H), 7.85 (d, /=4.7,2H), 7.71 (s, 4H), 7.31 (m, 4H), 7.16 (s, 2H), 6.31 (s, 1H); МС (ЕСЙ) m/z: 421.0 (M+H+), 442.9 (M+Na4)
4-[[5-амино-1 -(циклохептилкарбонил)- 1Н1,2,4-триазол-3-ил]амино]-бензенсулфонамид ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.75 (s, 1H),
7.69 (s, 4H), 7.66 (s, 2H), 7.12 (s, 2H), 2.00 (d, /=11.7, 2H), 1.77 (d, /=10.5, 2H), 1.40 (m, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.91 (d, /=6.4, 4H);
МС (ЕСЙ) m/z: 379.0 (M+H), 401.0 (M+Na+)
4- [ [5 -амино-1 - [(4-метилциклохекси л) карбонил]-177-1,2,4-триазол-З-ил] амино] бензенсулфонамид
Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.75 (s, Ш), 7.69 (s, 4H), 7.66 (s, 2H), 7.12 (s, 2H), 2.00 (d,
3-(2-тиенил) акрилова киселина и DIC/HOBt в безводен диметилформамид
2,6дифлуорофенил оцетна киселина и DIC/HOBtB безводен диметилформамид
2,6-дифлуоро канелена киселина и DIC/HOBt в безводен диметилформамид циклохептан карбоксилна киселина и DIC/HOBt в безводен диметилформамид транс-4-метил-1 циклохексанкарбоксилна киселина и DIC/HOBtB безводен
J=11.7, 2H), 1.77 (d, .7=103, 2*Й), 1.40 (m, ЗН); ’Диметилформамид 1.07 (m, 2Н), 0.91 (d, 7=6.4,4Н);
МС (ЕСЙ) m/z: 379.0 (М+Н4), 401.0 (M+Na4)
4- [[5 -амино-1 - [(2-метилциклохексил) карбонил] -177-1,2,4-триазол-З -ил] амино] бензенсулфонамид ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.75 (s, 1H),
7.68 (s, 4H), 7.66 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 1.55 (m, 9H), 0.85 (d,/=6.0,4H);
МС (ЕСЙ) m/z: 379.0 (M+H4), 401.0 (M+Na4)
2-метил-1-цикло хексанкарбоксилна киселина и DIC/HOBt в безводен диметилформамид
4- [[5 -амино-1 - [(4-бутилциклохексил) карбонил] -177-1,2,4-триазол-З-ил] амино] бензенсулфонамид ’н ЯМР (300 MHZ, (CD3)2SO) δ 9.75 (s, 1Н),
7.68 (s, 4H), 7.66 (s, 2H), 7.12 (s, 2H), 2.02 (d, /=11. 3, 2H), 1.82 (d,/=9.9,2H), 1.40 (d, /=11.3, 2H), 1.25 (s, 7H), 1.02 (m, 4H), 0.87 (s, 4H).
МС (ЕСЙ) m/z: 435.1 (M+H), 457.1 (M+Na4)
ш/7<янс-4-бутил-1 циклохексан карбоксилна киселина и DIC/HOBt в безводен диметилформамид
4-[[5-амино-1-[[5-(2-пиридинил)-2- тиенил] карбонил] -177-1,2,4-триазол-З ил] амино] -бензенсулфонамид !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.98 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.027.75 (m, 8H), 7.42 (dd, 1H), 7.20 (s, 2H). МС (ЕСЙ) m/z: 442 (M+H4), 464 (M+Na4)
5-(2-пиридил)тиофен-2карбоксилна киселина и DIC/HOBt в безводен диметилформамид
4-[[5-амино-1-[[3-(177-пирол-1-ил)-2- тиенил] карбонил] -177-1,2,4-триазол-З ил] амино] -бензенсулфонамид !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.85 (s, 1H),
8.18 (d, 1H), 7.85-7.70 (m, 6H), 7.32 (d, 1H),
7.18 (s, 2H), 7.12 (t, 2H), 6.20 (t, 2H). МС (ЕСЙ) m/z: 430 (M+H4)
3-(1 Н-пирол-1 -ил)тиофен-2карбоксилна киселина и DIC/HOBt в безводен диметилформамид
4-[ [5 -амино-1 - [ [5 -(1,1 - диметилетил)-2-тиенил] 5-треткарбонил] -1 Η-1,2,4-триазол-З -и л] амино] - бути лтиофен-251 бензенсулфонамид « ·
·· ’’карбоксилна ’н ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.95 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.48 (s, 2H), 1.55 (s, 9H). МС (ЕСЙ) m/z: 421 (M+H+), 443 (M+Na+)
- [5 - [ [5 -амино-3 -[[4-(аминосул фонил)фенил] амино]-1Н-1,2,4-1риазол-1 -ил]карбонил]-2тиенил]-(2Е)-2-пропенова киселина-1,1диметилетил естер ]Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.95 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.82-7.68 (m, 6H), 7.15 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 1.52 (s, 9H). MC (ЕСЙ) m/z: 491 (M+H+), 513 M+Na+)
5-(2-трет-бутоксикарбонил-винил)-тиофен-2карбоксилна киселина (интермедиат);
’н ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 7.80-70 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 1.50 (s, 9H); МС (ЕСЙ) m/z: 253 (M+H+), 209 (M+H+-CO2)
4- [[5 -амино-1 - [ [5 -(фенил етинил)-2-тиенил] карбонил] -\Н-1,2,4-триазол-З -ил] амино] бензенсулфонамид !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.98 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.78 (m, 4H), 7.62 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.18 (s, 2H).
МС (ЕСЙ) m/z: 465 (M+H*), 487 (M+Na+)
5- фенилетинил-тиофен-2-карбоксилна киселина (интермедиат).
!H ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 7.98 (d, 1Η),
7.58 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.35 (d, 1H);
МС (ЕСЙ) m/z: 229 (M+H+)
4-[[5-амино-1-(2,6-дифлуоро-3нитробензоил)-1 Η-1,2,4-триазол-З -ил] амино] бензенсулфон амид киселина и DIC/HOBt в безводен диметилформамид
5-(2-mpemбутоксикарбонилвинил)-тиофен-2карбоксилна киселина (получена по реакция на Heck от 5-бромотиофен-2карбоксилна киселина и третбутил акрилат) и DIC/HOBtMC в безводен диметилформамид
5-фенилетинилтиофен-2карбоксилна киселина (интермедиат, получен чрез окисление на 5фенилетинилтиофен-2карбоксалдехид), DIC/HOBt в безводен диметилформамид
2,6-дифлуоро-Знитробензоена киселина и DIC/HOBt в
• · · · ♦ · • · · ··· · · · · !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2C0) δ 8.90 (s, 1Η)’’
8.55 (m, 1H), 7.75-7.50 (m, 7H), 6.25 (s, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 440 (M+H+), 462 (M+Na+) 4-[[5-амино-1-(3-амино-2,6дифлуоробензоил)- 1H-1,2,4-триазол-Зил]амино]-бензенсулфон амид “безводен диметилформамид каталитично хидрогениране на съединение 54 в метанол и
1Н ЯМР (300 MHz, (CD3OD) δ 7.68 (d, 2Н), 7.45 (d, 2Н), 6. 95 (m, 1Н), 6.85 (m, 1H); МС (ЕСЙ) m/z: 410 (M+H+), 432 (M+Na+) катализатор 10%
Pd/C
4-[[5-амино-1 -(2,6-диметилбензоил)- 1Я-1,2,4триазол-3-ил]амино]-бензенсулфонамид !H ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.75 (s, 1Η), 7.65-7.28 (m, 7H), 7.15 (d, 2H), 6.32 (s, 2H), 2.25 (s, 6H);
МС (ЕСЙ) m/z: 387 (M+H+), 409 (M+Na+)
2,6-диметил бензоена киселина nDIC/HOBtB безводен диметилформамид
4-[[5-амино-1-(2-метилбензоил)-1Я-1,2,4триазол-3 ил]амино]-бензенсулфонамид
Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.75 (s, 1H), 7.72-7.25 (m, 10H), 6.35 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); МС (ЕСЙ) m/z : 373 (M+H+), 395 (M+Na+)
2-метилбензоил хлорид в безводен пиридин
5-амино-3-[[4-(аминосулфонил)фенил]амино]- 2,6Я-(2,6-дифлуорофенил)- 1Н-1,2,4-триазол-1 - дифлуорофенил ** карботиоамид изотиоцианат в безводен пиридин ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 10.40 (s, 1H),
8.90 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.35 (s, 2H),
5.75 (s, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 426 (M+H+), 448 (M+Na+)
5-амино-3-[[4-(аминосулфонил)фенил]амино]Я-(2,6-дифлуорофенил)-\H-1,2,4-триазол-1 карбоксамид
Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 9.15 (s, 1Η), 8.80 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.35 (s, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 410 (M+H+), 432 (M+Na+)
2,6дифлуорофенил изоцианат в безводен диметилформамид ·· ·* ·· ··♦· • · · · « · · • · ·· · « · • ·· ··· ·· 4 · * · · 4 · • · * · · · ·
4-[[5-амино-1-[(2,6дифлуорофенил)сулфонил]-1 Η-1,2,4-триазол3-ил]амино]-бензенсулфон амид , ‘Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.80 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.35 (s, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 431 (M+H+), 453 (M+Na+)
4-[[5-амино-1-(2-хлоро-6-флуоро-3-метил бензоил)-1 Η-1,2,4-триазол-З -ил] амино] бензенсулфонамид ’н ЯМР (300MHz, (CD3)2SO) δ 9.85 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.64-7.55 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.10 (s, 2H), 2.38 (s, 3H);
МС (ЕСЙ) m/z: 425 (M+H+), 447 (M+Na+)
4-[[5-амино-1 -(2-хлоро-6-флуоробензоил)- 1Я-
1.2.4- триазол-3-ил]амино]-бензенсулфонамид JH ЯМР (300MHz, (CD3)2SO) δ 9.87 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.09 (s, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 411 (M+H+), 433 (M+Na*)
4-[[5-амино-1-(3-хлоро-2,6дифлуоробензоил)- 1Я-1,2,4-триазол-Зил] амино]-бензенсулфон амид ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.89 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.12 (s, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 429 (M+H+)
122 4-[[3-амино-1-(2,6-дифлуоробензоил)-1Я-
1.2.4- триазо л-5-ил] амино] -бензенсул фонамид (второстепенен региоизомер на съединение 1) Ή ЯМР (300 MHz, CD3CN) δ 9.90 (s, 1H), 7.90 (q, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.15 (t, 2H), 5.62 (s, 2H),
2,6-дифлуоро бензенсулфонил хлорид в безводен пиридин
2- хлоро-6-флуоро-
3- метилбензоил хлорид вбезводен пиридин
2-хлоро-6-флуоро бензоил хлорид в безводен пиридин
З-хлоро-2,6дифлуоробензоена киселина, DIC/HOBt в безводен диметилформамид
2,6-дифлуоро бензоил хлорид в безводен пиридин ·· ·· ·· ·♦·· ♦ ···· • · · е ♦ · · · · » • · ·♦ · · · · · ·
4.85 (s,2H); ’ :J : ’
МС (ЕСЙ) m/z: 395 (M+H+), 417 (M+Na+)
123 4-[[3-амино-1-(2,6-дифлуоро-3- 2,6-дифлуоро метилбензоил)- 1Я-1,2,4-триазол-5-ил]амино]- бензоил хлорид в бензенсулфон амид безводен пиридин (второстепенен региоизомер на съединение 2) ’Н ЯМР (300 MHz, ((CD3)2SO) δ 10.0 (s, 1H),
8.00 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.25 (s, 2H), 2.28 (s, 3H); МС (ЕСЙ) m/z: 409 (M+H+), 431 (M+Na+)
128 3 -амино-5 - [ [4-(аминосул фонил) фенил] амино] 77-(2,6-дифлу орофенил)- 1Я-1,2,4-триазол-1 карботиоамид (второстепенен региоизомер на съединение
66) !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 12.10 (s,
Ш), 10.28 (s, 1H), 7.85 (m, 4H), 7.45 (m, 1H),
7.20 (m, 2H), 6.45 (s, 2H), 5.75 (s, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 426 (M+H+), 448 (M+Na+)
Пример 2
-(2,6-Лифлуоробензоил)-Я3-Г4-( 1 -пиперидинилсулфонил)фенил1- 1Я-1,2.4w триазол-3.5-диамин (съединение 13)
По процедурата в Пример 1 от 1-амидино-3,5-диметилпиразол нитрат (съединение 1С) и 1-(4-изотиоцианатофенилсулфонил)пиперидин (съединение 2В) се получава съединение 2С. ’Н ЯМР (300 MHz, CD3CN) δ
10.75 (s, br, 1H), 8. 40 (s, br, 1H), 7.95 (s, br, 1H), 7.55 (q, 4H), 5.95 (s, 1H),
3.00 (m, 4H), 2.25 (s, 6H), 1.68 (m, 4H), 1.45 (m, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 421 (M+H+). Съединение 2C реагира c хидразин и се получава съединение 2D.
*Н ЯМР (300 MHz, CD3CN) δ 10.75 (s, br, 1H), 7.65 (s, br, 1H), 7.55 (q, 4H),
5.85 (s, br, 2H), 2.82 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.32 (m, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 323 (M+H+). Съединение 2D се ацилира c 2,6-дифлуоро-З-метилбензоил хлорид (съединение IF) в безводен пирйдин й*се получава*съединение 13 (85% добив). !Н ЯМР (300 MHz, CDC13) δ 7.60-7.50 (m, ЗН), 7.42 (d, 2H), 7.18 (t, 2H), 6.98 (s, br, 1H), 6.55 (s, br, 2H), 2.98 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.42 (m, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 363 (M+H+), 485 (M+Na4).
2A
2B
• 9 · « * ·
По процедурата в Пример са получени следните съединения чрез ацилиране на интермедиата съединение 2D и посочения изходен продукт вместо съединение 1F и реагент/и съединение&
С-е Наименование/данни Изходен продукт
23 - [4-(1-пиперидинилсулфонил)фенил]-1 -(2тиенилкарбонил)-1Я-1,2,4-триазол-3,5-диамин ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10.02 (s, br, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.92 (s, br, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 2.88 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.35 (m, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 433 (M+H*), 455 (M+Na+) тиофен-2карбоксилна киселина, DIC/HOBt в диметилформамид
24 1 - [(3 -метил-2-тиенил)карбонил] -N - [4-( 1 пиперидинилсулфонил)фенил]- 1H-1,2,4триазол-3,5-диамин ’H ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10.02 (s, br, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95-7.80 (m, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 2.88 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.55 (m, 4H), 1.35 (m, 2H); МС (ЕСЙ) m/z : 447 (M+H+), 469 (M+Na+) З-метилтиофен-2карбоксилна киселина, DIC/HOBt в диметилформамид
Чя*'
Пример 3
4-ГГ5-Амино-1 -Г(5-етил-2-тиенил)карбонил1- 1Я-1,2.4-триазол-3-ил1амино] бензенсул фонамид (съединение 32)
Хидразин монохидрат (0.97 mL, 1.019 mol) и калиев хидроксид (1.12 g, 20 mmol) се прибавя към разтвор на 5-ацетил-тиофен-2-карбоксилна киселина (1.70 g, 10 mmol) в диетилен гликол (20 mL) и вода (1 mL). Реакционната смес се разбърква на маслена баня при 110° С 16 часа, охлажда се до стайна температура, подкиселява се е 2N НС1 и се екстрахира е метиленхлорид (4 х 50 mL). Органичните слоеве се обединяват, сушат, концентрират и разделят чрез хроматография върху • · ·· • · · · • · · силикагел (елуиране с 10 % МбтайЪл/меТиДенхлбриД) като се получава 3етилтиофен-2-карбоксилна киселина (съединение ЗА) като светло жълт твърд продукт (1.161 g, 74%). !Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, >3.7, 1Н), 6.87 (d, >3.7, 1H), 2.88 (q, >7.5, 1H), 1.32 (t, >7.5, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 155 (M-H+). По процедурата в Пример 1, съединение IE се ацилира със съединение ЗА и DIC/HOBt в безводен диметилформамид и се получава съединение 32 (59% добив). ]Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.90 (s, br, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.88 (q, 4H), 7.45 (s, br, 2H), 7.10 (d, 1H) 6.45 (s, br, 2H), 3.05 (q, 2H), 1.42 (t, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 393 (M+H+), 415 (M+Na+).
Чии
Пример 4
4-ГГ5-Амино-1-Г(3.5-диметил-2-тиенил)карбонил1-1Я-1.2.4-триазол-3ил]амино1бензенсулфонамид (съединение 33)
2.2 еквивалента 2.0 М разтвор на LDA в хептан/тетрахидрофуран/етилбензен (0.97 mL, 1.019 mol) се прибавя към разтвор на З-метилтиофен-2-карбоксилна киселина (1.42 g, 10 mmol) в безводен тетрахидрофуран (20 mL) при 0° С. Реакционната смес се разбърква при 0° С 1.5 часа и след това се прибавя метил йодид (1.4 mL, 22 mmol). Получената реакционна смес се· разбърква при 0° С още 2 часа, подкиселява се с 2N НС1 и се екстрахира с метиленхлорид (4 х 50 mL). Органичните слоеве се обединяват, концентрират и разделят чрез ВЕТХ. Получава се 3,5-диметилтиофен-2-карбоксилна киселина (съединение 4А) като бял прах. !Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 6.72 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.46 (s, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 155 (M+H+). По процедурата в Пример 1, съединение IE се ацилира със съединение 4А и DIC/HOBt в безводен диметилформамид и се получава съединение 33 (73% добив). }Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.88 (s, br, 1H), 7.85 (s, br, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.18 (s, br, 2H), 6.92 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.55 (s, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 393 (M+H+), 415 (M+Na+).
Пример 5
4-ГГ5-Амино-1 -[2.6-дифлуоро-3-( 1 -хидроксиетил)бензоил]- 1Я-1.2.4триазол-З-ил] амино] бензенсул фонамид (съединение 58)
2',4'-дифлуороацетофенедин (5g, 32 mmol) реагира с натриев борохидрид (1.21 g) в тетрахидрофуран (20 mL) и метанол (10 mL) 1 час. Получената смес се изпарява до сухо и разпределя между метиленхлорид и вода. Органичният слой се отделя, изпарява и се получава 1-(2',4'дифлуорофенил)етанол като безцветно масло (4.86 g, 96%). JH ЯМР (300 MHz, CDC13) δ 7.48 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 5.15 (q, 1H), 2.0 (s, • · ····
1Н), 1.5 (d, ЗН). l-(2’, 4'-дифлуфофбнил)’-’ет^нол (5:384 g, 34 mmol), mpemбутилтриметилсилил хлорид (6.148 g, 40.8 mmol) и имидазол (5.567 g, 81.8 mmol) в диметилформамид (60 mL) се обединяват и разбъркват при стайна температура една нощ. Получената смес се изпарява до сухо под вакуум, след което остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода. Органичният слой се. отделя, суши и изпарява и се получава 1-(2',4'дифлуорофенил)-етил щре/и-бутилтриметилсилил етер като бял твърд продукт (6.88 g, 74%). ’Н ЯМР (300 MHz, CDC13) δ 7.45 (q, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.05 (q, 1H), 1.32 (d, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.01 (s, 3H). 1.6 M разтвор на бутил литий в хексан (3.75 mL, 6 mmol) се прибавя на капки към разтвор на 1-(2',4'-дифлуорофенил)-етил третбутилтриметилсилил етер (1.362 g, 5 mmol) в тетрахидрофуран (60 mL) при -50° С и се разбърква при същата температура 3 часа. Реакционната смес се изсипва в сух лед и се изпарява до сухо. Остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода и се подкиселява с оцетна киселина. Органичният слой се отделя, суши и изпарява и се получава 2,6-дифлуоро-3-(1-тре/ибутилтриметилсилилоксиетил)-бензоена киселина (съединение 5А) като бял твърд продукт (1.57 g, 99%). !Н ЯМР (300 MHz, CDC13) 8 7.70 (q, 1Н), 7.00 (t, 1Н), 6.00 (br, 1H), 5.15 (q, 1H), 1.40 (d, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
По процедурата в Пример 1 съединение IE се ацилира със съединение 5А и DIC/HOBt в безводен диметилформамид като се получава 4-[[5амино-1 -(2,6-дифлуоро-З (1 -т/?ет-бутилтриметилсилилоксиетил)-бензоил)1Я-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензенсулфонамид (съединение 5В) (46% добив). Ή ЯМР (300 MHz, CDC13) δ 7. 72 (m, ЗН), 7.38 (d, 2H), 7.02 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.15 (q, 1H), 4.68 (s, 2H), 1.15 (d, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.02 (s, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 553 (M+H*), 575 (M+Na+).
«··· ·· · ·· · ········ · · · · ···· ··· · · · ·
4-[[5-амино-2-(2,6-дифлуОро-3-(1-тЯ/>е/й-бутйЛтрйметилсилилокси етил)-бензоил)-2Я-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-бензенсулфонамид (второстепенен региоизомер) се изолира също от реакционната смес (192 mg, 34%). ’Н ЯМР (300 MHz, CDC13) δ 10.00 (s, 1Н), 7.92 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.70 (q, 1H), 7.02 (t, 1H), 5.18 (q, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 1.42 (d, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.02 (s, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 553 (M+H+), 575 (M+Na*).
0.7 mL 1.0 M разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран се прибавя към разтвор на 4-[[5-амино-1-(2,6-дифлуоро3 -(1 -т/?ет-бутилтриметилсилилоксиетил)-бензоил)- 1Я-1,2,4-триазол-З ил]амино]бензенсулфонамид (съединение 5В, 193 mg, 0.35 mol) в тетрахидрофуран (10 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 1 час и се изпарява до сухо. Полученият остатък се подлага на колонна хроматография върху силикагел и елуиране с 20% метанол/метиленхлорид и се получава съединение 58 като бяла пяна (90 mg, 59%). ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.85 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.38 (d, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 421 (M+H+-H2O), 439 (M+H+), 461 (M+Na+).
• · · ·
Η съединение 58
Пример 6
4-Г[5-Амино-1-(2.6-дифлуоробензоил)-1Я-1.2.4-триазол-3-ил]амино]бензенсулфонова киселина (съединение 59)
Натриевата сол на 4-сулфоофенил изотиоцианат (съединение 6В, получено по процедурата в Пример 1) реагира с 1-амидино-3,5диметилпиразол нитрат (съединение 1С) и се получава съединение 6С, което реагира с хидразин и се получава съединение 6D. *Н ЯМР (300 MHz, *· ·· ·· ···· · ···· • · · · · · · · · · ···· ·· · ·· · (CD3)2SO) δ 11. 1 (s, 1H), 8.75*(δ, ΓΗ), 7.3*(iti, 4H),‘5*85 (s, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 256 (М+Н+). По процедурата в Пример 1, съединение 6D се ацилира с 2,6-дифлуоробензоил хлорид (съединение 1F) в безводен пиридин и се получава съединение 59 (4% добив).!Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.35 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.45-7.25 (m, 5H); МС (ЕСЙ) m/z: 396 (M+H+).
съединение 59
По процедурата в Пример 6 е получено следното съединение чрез ацилиране на интермедиата съединение 6D, като е използван означеният изходен продукт вместо съединение IF и реагент/и:
С-е Наименование/данни Изходен продукт
4-[[5-амино-1-(2,6-дифлуоро-3- 2,6-дифлуоро-Зметилбензоил)-1Я-1,2,4-триазол-3-ил]амино]- метилбензоил бензенсулфонова киселина хлорид в безводен пиридин ’Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 7.62 (d, 2Н), 7.50 (m, 1Н), 7.38 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 2.30 (s, 3H);
МС (ЕСЙ) m/z: 410 (M+H+)
Пример 7
1-(2.6-Дифлуоробензоил)-А3-фенил-1Я-1.2.4-триазол-3.5-диамин (съединение 61)
3-Анилино-5-амино-1,2,4-триазол (съединение 7А, получено по процедурата в Пример 1) се ацилира с 2,6-дифлуоробензоил хлорид (съединение IF) в безводен пиридин и се получава съединение 61 като бял твърд продукт (61% добив). ]Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ 7.80 (s, 1Н), 7.45 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H), 7.05-6.85 (m, 5H), 6.70 (s, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 316 (M+H+), 338 (M+Na+).
• · · · · · • · · · ·
7А • · • · • · · · • · • · · · · «
съединение 61
По процедурата в Пример 7 са получени следните съединения чрез ч» ацилиране на съединение 7А, като е използван посоченият изходен продукт вместо съединение IF и реагент/и:
С-е Наименование/данни Изходен продукт
62 1-бензоил-А5-фенил- 1Я-1,2,4-триазол-3,5диамин ’Н ЯМР (300 MHz, CDC13) δ 8.30 (s, 2Н), 7.657.40 (m, 5Н), 7.28 (d, 2Н), 7.00 (t, 1Н), 6.80 (s, 1H), 6.70 (s, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 280 (M+H+), 302 (M+Na+) бензоил хлорид в безводен пиридин
'· 65 5-амино-Я-фенил-3-(фениламино)- 1H-1,2,4триазол-1 -карбоксамид Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 9.20 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.35 (t, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.98 (s, 2H), 6.88 (t, 1H); МС (ЕСЙ) m/z: 295 (M+H+), 317 (M+Na+) фенил изоцианат в безводен диметилформамид
124 1 -(2,6-дифлуоробензоил)-Я5-фенил- 1Я-1,2,4триазо л-3,5 - дйамин (второстепенен региоизомер на съединение 61) !Н ЯМР (300 MHz, CDC13) δ 9.80 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.60-7.32 (m, 3H), 7.25-7.00 (m, 3H), 4.40 (s, 2H);
..87 • · • · · ·
МС (ЕСЙ) m/z: 316 (М+Н4), 338 (M+Na+)
125 1 -бензоил-Я5 -фенил-1/7-1,2,4-триазол-З,5- диамин (второстепенен региоизомер на съединение 62)
Ή ЯМР (300 MHz, CDC13) δ 10.20 (s, 1Н), 8.18 (d, 2H), 7.72-7.30 (m, 7H), 7.15 (t, 1H), 4.30 (s, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 280 (M+H4), 302 (M+Na4)
Пример 8
N3-(З-Хлорофенил)-1 -(2.6-дифлу оробензоил)- 1Я-1,2.4-триазол-3.5-диамин (съединение 63)
3-(3-Хлороанилино)-5-амино-1,2,4-триазол (съединение 8А, получено по процедурата в Пример 1) се ацилира с 2,6-дифлуоробензоил хлорид (съединение IF) в безводен пиридин и се получава съединение 63 като светло жълт твърд продукт (66% добив). !Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ 7.67.50 (m, 2Н), 7.15-6.80 (m, 6Н), 6.60 (s, 2Н); МС (ЕСЙ) m/z: 350 (М+Н4), 372 (M+Na4).
8А съединение 63 • · · · ··
По процедурата в Пример *8 са получени следните съединения чрез ацилиране на интермедиата съединение 8А, като е използван означеният изходен продукт вместо съединение IF и реагент/и:
С-е Наименование/данни Изходен продукт ~64 1 -бензоил-Я5-(3-хлорофенил)- 1Я-1,2,4- бензоил хлорид в триазол-3,5-диамин безводен пиридин ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.58 (s, 1H),
8.30 (d, 2H), 8.00 (m, 1H), 7.75-7.25 (m, 6H), 6.90 (d, 1H);
МС (ЕСЙ) m/z: 314 (M+H+), 336 (M+Na+)
126 Я5-(3-хлорофенил)-1-(2,6-дифлуоробензоил)-
1Я-1,2,4-триазол-3,5-диамин (второстепенен региоизомер на съединение
63) ’Н ЯМР (300 MHz, CDC13) δ 9.90 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58-6.95 (m, 7H), 4.35 (s, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 350 (M+H+), 472 (M+Na*)
127 1 -бензоил-Я5-(3-(хлорофенил)- 1Я-1,2,4триазол-3,5 -диамин (второстепенен региоизомер на съединение
64)
Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2CQ) δ 10.30 (s, 1Η),
8.20 (d, 2H), 8.15 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H),
7.55 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.60 (s, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 314 (M+H+), 336 (M+Na+) .89 ·· ····
Пример 9
1-(2.6-Дифлуоробензоил)-Я3-Г4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил1-1Я-1.2.4 триазол-3.5-диамин (съединение 71)
4-(4-Метилпиперазино)-фенил изотиоцианат реагира с 1 еквивалент 3,5-диметилпиразол-1-карбоксамидин нитрат и 1.1 еквивалента калиев тцет-бутоксид в диметилсулфоксид при 55° С 4 часа. Прибавят се 10 еквивалента хидразин и се разбърква при 55° С 4 часа. След концентриране остатъкът се разтваря в метанол, филтруват се примесите и се концентрираме} като се получава 3-(4-метилпиперазино)-анилино-5-амино1,2,4-триазол (съединение 9 А, 87% добив). !Н ЯМР (400MHz, (CD3)2SO) δ 9.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 5.70 (s, 2H), 2.97 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 2.23 (s, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z : 274 (M+H+). 3-(4метилпиперазино)-анилино-5-амино-1,2,4-триазол (съединение 9A) се ацилира с 2,6-дифлуоро бензоил хлорид (съединение 1F) в безводен пиридин и се получава съединение 71 (30% добив). ]Н ЯМР (300MHz, (CD3)2SO) δ 9.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.257.17 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.00-2.97 (m, 4H), 2.51-2.46 (m, 4H); МС (ЕСЙ) m/z: 414 (M+H+).
и съединение 71
9A
По процедурата в Пример 9 са получени следните съединения чрез ацилиране на интермедиата съединение 9А, като е използван означеният изходен продукт вместо съединение 1F и реагент/и:
ι· · ···
С-е ·· · · -Z V 1« ···· *« ···· • · * · ·· · ·· · ······ · · · · ·······« · · · · _______________» · · · »*··_____♦ · · **·________________________
Наименование/данни Изходен продукт
1-(2,6-дифлуоро-3-метилбензоил)-?/-(4-(4метил-1 -пиперазинил)фенил]-\Н-1,2,4триазол-3,5-диамин
2,6-дифлуоро-Зметил бензоил хлорид в безводен пиридин
Ή ЯМР (300MHz, (CD3)2SO) δ 9.05 (s, 1H),
7.87 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.24-7.18 (m,
2H), 6.72 (d, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.99-2.96 (m,
4H), 2.45-2.42 (m, 4H), 2.28 (s, 3H);
МС (ЕСЙ) m/z: 428 (M+H+)
А5-(4-(4-метил-1 -пиперазинил] фенил]-1 -((3метил-2-тиенил)карбонил]- 1Н-1,2,4-триазол3,5-диамин ’н ЯМР (300MHz, (CD3)2SO) δ 9.13 (s, 1 Η), 7.77 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 1H), 6.92 (d, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.09-3.07 (m, 4H), 2.62 (s, 4H), 2.35 (s, 3H);
МС (ЕСЙ) m/z: 398 (M+H+)
- [(3,5 - диметил-2-тиенил)карбонил] -N3 - (4-(4метил-1 -пиперазинил)фенил]- 1Н-1,2,4триазол-З , 5 -диамин ’Н ЯМР (300MHz, (CD3)2SO) δ 9.11 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 1H), 6.94 (d, 2H), 3.16-3.13 (m, 4H), 2.80-2.78 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); МС (ЕСЙ) m/z: 412 (M+H+)
З-метил-2-тиофен карбоксилна киселина, DIC/HOBt в безводен диметилформамид
3,5-диметил-2тиофен карбоксилна киселина, DIC/HOBt в безводен диметилформамид
1-[(5-етил-2-тиенил)карбонил]-?/-(4-(4-метил- 5-етил-2-тиофен
1-пиперазинил)фенил] -17/-1,2,4-триазол-З ,5 - карбоксилна диамин киселина,
DIC/HOBt в ’Н ЯМР (300MHz, (CD3)2SO) δ 9.17 (s, 1H), безводен
7.78 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.35-7.24 (m, ЗН), диметилформамид
7.08 (d, 2H), 3.14-3.12 (m, 4H), 2.96 (q, 2H),
2.76-2.73 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.34 (t, 3H);
МС (ЕСЙ) m/z: 412 (M+H+) • · · ··· ·· · · · ···· ··· · · · ♦ “ПрймерЧО.....
4-[Г5-Амйно-1-(2.6-дифлуоробензоил)-1Я-1.2.4-триазо'л-3-ил]амино1-Яетил бензенсулфонамид (съединение 76)
Съединение 1 (100 mg, 0.254 mmol) реагира с 1.2 еквивалента етил трифлуорометансулфонат (Et-TFMC) (40 pL, 0.305 mmol) и 1.5 еквивалента калиев mpem-бутоксид (К-тирет-ВО) (0.38 mmol, 381 pL 1.0 Μ тетрахидрофуран разтвор) в тетрахидрофуран (5 mL) при 50° С и 16 часа бъркане. След пречистване на реакционната смес чрез колонна хроматография с 10% метанол/метиленхлорид се получава съединение 76 (27.1 mg, 25% добив). ]Н ЯМР (400MHz, (CD3)2SO) δ 9.87 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7. 34 (t, 2H), 7.22 (t, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 0.94 (t, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 423 (M+H+)
Пример 12
Я5-Метил-1 - Г(3 -метил-2-тиени л)карбонил] -1Я-1 „2.4-триазо л-3,5 - диамин /съединение 79)
По процедурата в Пример 1 3,5-диамино-1,2,4-триазол (съединение 12А) се ацилира с З-метилтиофен-2-карбоксилна киселина (съединение 12В) и DIC/HOBt в безводен диметилформамид и се получава съединение 41 (72% добив). Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 7.88 (d, /=4.5, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.05 (d, /=4.8, 1H), 5.78 (s, 2H), 2.55 (s, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 224.1 •9 ···· ···· ·· -W-····♦· · J · · : ·: : ·: :* :
(M+H+), 245.9 (M+Na+). СъедИнеййе 4Г ((7.45 mmol*’100 mg) реагира c 3 еквивалента йодометан (1.34 mmol, 84 uL) и 1.1 еквивалента калиев третбутоксид (0.49 mmol, 493 uL 1.0 М тетрахидрофуран разтвор) в тетрахидрофуран (5 mL), 16 часа разбъркване при 25° С. След пречистване чрез колонна хроматография (елуиране с 10% метанол/дихлорометан) се получава съединение 79 (7.7 mg, 7% добив). !Н ЯМР (400MHz, (CD3)2SO) δ 9.80 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.17 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); МС (ЕСЙ) m/z: 238 (M+H+), 260 (M+Na+).
съединение 41
CH3I
K-Z-BO
ТХФ съединение 41
H съединение 79 ·· ·· ·· ···· • · · · * ί • · ·· · · · • ·· · « · · · '* ПфимерЧЗ ’
4-[[5-Амино-1-/2.6-дифлуоробензоил)-1Я-1.2.4-триазол-3-ил1амино-У метил-бензенсулфонамид (съединение 80) z777?em-BuOK (23.1 mL, 1.0 М разтвор в m/>em-BuOH, 23.1 mmol) се прибавя на капки към разтвор на 4-изотиоцианато-Аметилбензенсулфонамид (съединение 13В, получено по процедурата в Пример 1, 4.8 g, 21.0 mmol) и 2,5-диметилпиразол-1-карбоксимидин нитрат (съединение 1С, 4.2 g, 21.0 mmol) в диметилформамид (20 ml). Сместа се нагрява при 60° С 2 часа, след което се изсипва върху лед. Утайката се отделя чрез филтруване и се промива с вода, суши се на въздух и се получава 4- [3 -(3,5 -димети лпиразо л-1 -и лиминомети л)тиоуреи до] -Nметилбензенсулфонамид (съединение 13С) като жълт твърд продукт (7.3 g, 95% добив. !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 8.01 (s, 1H), 7.71 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 6H); МС (ЕСЙ) m/z: 367 (M+H)+. Хидразин (3.3 g, 110.0 mmol) се прибавя при 0°C към суспензия на 4-(3-(3,5диметилпиразол-1-илиминометил)тиоуреидо]-А-метилбензенсулфонамид (съединение 13, 2.0 g, 5.5 mmol) в тетрахидрофуран (20 ml). Сместа се нагрява до 60°С 2 часа и се изсипва върху лед. Утайката се отделя чрез
филтруване, промива се с вода и дихлорометан, суши се на въздух и се получава съединение 13D като бял твърд продукт (1.3 g, 87% добив). ]Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 11.36 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.63 (q, 4H), 7.09 (q, 1H), 6.05 (s, 2H), 2.39 (d, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 269 (M+H)+. По процедурата в Пример 1 съединение 13D се ацилира с 2,6-дифлуоробензоил хлорид (съединение 1F) в безводен пиридин и се получава съединение 80 (80% добив). ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3OD) δ 7.64 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.15 (t, 2H), 2.43 (s, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 409 (M+H)+.
• · · ·
• ·
съединение 80
По процедурата в Пример 13 са получени следните съединения чрез ацилиране на интермедиати съединение 13D, като е използван означеният изходен продукт вместо съединение 1F и реагент/и:
• · • · · · • · · ·
С-е • · • ·
-----------------------------·-----------------.----,---w---------,----j-j----j--------------------------------Наименовани£7даИни ’* ’ ·· Изходен продукт
4-[[5-амино-1-(2,6-дифлуоро-3-метилбензоил)
- 1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-Я-метилбензенсулфонамид ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3OD) δ 7.55 (d, 2Н), 7.48-7.44 (m, 1Н), 7.46 (d, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H);
МС (ЕСЙ) m/z: 423 (M+H)+
4-[[5-амино-1 -(3-метил-2-тиенил)карбонил]1 Η-1,2,4-триазол-З -ил] амино] -TV-мети лбензенсулфонамид !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.92 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.14 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.55 (s, 3H);
МС (ЕСЙ) m/z: 393 (M+H)+
4-[[5-амино-1-(3,5-диметил-2тиенил)карбонил]- 1Н-1,2,4-триазол-Зи л] амино] -TV-метил-бензенсул фонами д ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.89 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 2.94 (q, 2H), 2.32(s, 3H), 1.33 (t, 3H); МС (ЕСЙ) m/z: 407 (M+H)+
4- [ [5 -амино-1 - [(5 -етил-2-тиенил)карбонил] 1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-77-метилбензенсулфонамид
Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.65(s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.12(s, 3H); МС (ЕСЙ) m/z: 407 (M+H)+
2,6-дифлуоро-Зметилбензоил хлорид в безводен пиридин
З-метилтиофен-2карбоксилна киселина, DIC/HOBt в диметилформамид
3,5диметилтиофен-2карбоксилна киселина, DIC/HOBt в диметилформамид
5-етилтиофен-2карбоксилна киселина, DIC/HOBt в диметилформамид • · · · · · • · · · · · flpiiMSp 14*·* :
1-Г(3.5-Диметил-2-тиенил)карбонил]-Я3-Г4-(1Я-имидазол-1-ил)фенил]-1Я1.2.4-триазол-3.5-диамин (съединение 85)
4-Изотиоцианато-МЯ-диметилбензенсулфонамид (съединение 14В, получено по процедурата в Пример 1; 1.8 g, 7.4 mmol) реагира с 2,5диметилпиразол-1-карбаксимидин нитрат (съединение 1С, 1.5 g, 7.4 mmol) и m/jem-BuOK (7.4 ml, 1.0 М разтвор на /ирет-BuOK, 7.4 mmol) и се получава 4-[3-(3,5-диметилпиразол-1-ил-иминометил)тиоуреидо]-Я,Ядиметилбензенсулфонамид (съединение 14С) като жълт твърд продукт (2.5 g, 89% добив). ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10.05 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.67 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 2.57 (s, 6H), 2.18 (s, 6H); МС (ЕСЙ) m/z: 381(M+H)+. Съединение 14C (2.5 g, 6.6 mmol) реагира c хидразин (4.2 g, 132.0 mmol) и се получават 1.7 g (90%)) съединение 14A като бял твърд продукт. !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.47 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 6.10 (s, 1H), 2.67 (s, 6H); МС (ЕСЙ) m/z: 283(M+H)+· Съединение 14D се ацилира c 3,5-Диметилтиофен-2-карбоксилна киселина (съединение IF) и DIC/HOBT в диметилформамид. като се получава съединение 85 (52% добив). ]Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.93 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 2.60 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (s,3H); MC . (ЕСЙ) m/z: 421(M+H)+.
14A
14B • a • · • · • · · ·
14B
H3C
14C
14D
По процедурата в Пример 14 са получени следните съединения чрез ацилиране на интермедиата съединение 14D, като е използван означеният изходен продукт вместо съединение 14Е и реагент/и:
• · · · 'W
..98.
• · · • · · • · · «е • · · • · · ·
C-e 1 1 ........ · ---- -------м »---------FT Наименование/данни 4> · Изходен продукт
86 4-[[5-амино-1-[(5-етил-2-тиенил)карбонил]1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-Я,Я-диметилбензенсулфонамид ’н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10.03 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 2.95 (q, 2H), 2.56 (s, 6H), 1.32 (t, 3H); МС (ЕСЙ) m/z: 421 (M+H)+ 5-етилтиофен-2карбоксилна киселина, DIC/HOBt в диметилформамид
87 4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]1Я-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-Я,Я-диметилбензенсулфонамид ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10.01 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.86 (d, 3H), 7.69 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.55 (s, 6H); МС (ЕСЙ) m/z: 407 (M+H)+ З-метилтиофен-2карбоксилна киселина, DIC/HOBt в диметилформамид
88 4-[[5-амино-1-(2,6-дифлуоро-3метилбензоил)-17У-1,2,4-триазол-3-ил]амино]- ЯД-диметил-бензенсулфонамид !Н ЯМР (300 MHz, CDC13) δ 7.79 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 2.65 (s, 6H), 2.27 (s, 3H); МС (ЕСЙ) m/z: 437 (M+H)+ 2,6-дифлуоро-Зметилбензоил хлорид в безводен пиридин
89 4-[[5-амино-1 -(2,6-дифлуоробензоил)-177- 1,2,4-триазол-3-ил]амино]-Я//-диметилбензенсулфонамид ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.74 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 2.25 (s, 6H); МС (ЕСЙ) m/z: 423 (M+H)+ 2,6-дифлуоро-Зметилбензоил хлорид в безводен пиридин
• · · · · · · • · · · · · « Пример 15
-Г(5-Етил-2-тиенил)карбонил1-Я3-Г4-( 1 Я-имидазол-1 -ил)фенил1- 1Я-1.2.4 триазол-3.5-диамин (съединение 90)
По процедура на Webb et al. (J. Heterocyclic Chem., 1987, 24, 275-278)
4-имидазол-1-1-ил-анилин (0.50 g, 3.14 mmol), дифенил цианокарбонимидат (0.75 g, 3.14 mmol) и тетрахидрофуран (30 ml) се смесват в колба през която се продухва азот. Сместа се нагрява на обратен хладник 2 часа, след което се охлажда до 0°С и се прибавя на капки хидразин (31.4 ml» 1.0 М разтвор на тетрахидрофуран, 3.14 mmol). Сместа се нагрява на обратен хладник 2 часа. Утайката се отделя чрез филтруване и се промива с етилацетат, суши се на въздух и се получава интермедиата съединение 15А (0.60 g, 79%). !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 11.15 (s, 1H),
8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (s, 1H),
5.85 (s, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 242 (M+H)+. По процедурата в Пример 1 съединение 15А се ацилира с 5-етилтиофен-2-карбоксилна киселина (съединение 15В) и DIC/HOBt в диметилформамид и се получава съединение 90 (59% добив). *Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.63 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.85-7.70 (m, 7H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.07 (d, 2H), 2.95(q, 2H), 1.33 9t, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 380 (M+H)+
15A съединение 90 ···· ··· ····
По процедурата в Пример 15* са*’полуЧенИ следните съединения чрез ацилиране на интермедиата съединение 15А, като е използван означеният изходен продукт вместо съединение 15В и реагент/и:
С-е Наименование/данни Изходен продукт
91 Я5-[4-(1Я-имидазол-1-ил)фенил]-1-[3-метил2-тиенил)карбонил- 1Я-1,2,4-триазол-З,5диамин Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.62 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 5H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 2.61 (s, 3H); МС (ЕСЙ) m/z: 366 (M+H)+ З-метилтиофен-2карбоксилна киселина, DIC/HOBt в диметилформамид
92 1 -[3,5 -диметил-2-тиенил)карбонил] -N3-[4-( 1Яимидазол-1 -ил)фенил]- 1Я-1,2,4-триазол-З ,5диамин ’н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.52 (s, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 380 (M+H)+ 3,5- диметилтиофен-2карбоксилна киселина, DIC/HOBt в диметилформамид
93 1-(2,6-дифлуоробензоил)-Я5-[4-(1Я-имидазол1 -ил)фенил]- 1Я-1,2,4-триазол-З,5-диамин JH ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.52 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (, 1H), 7.57(s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.01 (s, 1H); МС (ЕСЙ) m/z: 382 (M+H)+ 2,6дифлуоробензоил хлорид в безводен пиридин
94 1-(2,6-дифлуоро-3-метилбензоил)-Я5-[4-(1Яимидазол-1-ил)фенил]-1Я-1,2,4-триазол-3,5диамин Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.52 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.25 (s, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 396 (M+H)+ 2,6- дифлуоробензоил хлорид в безводен пиридин
-101 ♦ · ·· ·· · · · · ·
Пример 16
-(2.6-Дифлуоро-3-метилбензоил)-А -(4-(177-1.2.4-триазол-1 -ил)фенил]-7Н.
1,2.4-1риазол-3.5-диамин (съединение 95)
По процедурата в Пример 15 от 4-(1,2,4-триазол-1-ил)-анилин (0.35 g, 2.18 mmol), дифенил цианокарбонимидат (0.52 g, 2.18 mmol) и хидразин (21.8 ml, 1.0 М разтвор в тетрахидрофуран, 21.8 mmol) се получава съединение 16D (0.40 g, 78% добив) като бял твърд продукт. ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 11.21 (s, Ш), 9.06 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61 (m, 4H), 5.87 (s, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 243 (M+H)+. По процедурата в Пример 1 съединение 16D се ацилира с 2,6-дифлуоро-З-метилбензоил хлорид (съединение 16В) в безводен пиридин и се получава съединение 95 (51% добив). !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO δ 9.62 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.60-7.50 (q, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 2.25 (s, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 397 (M+H)+.
съединение 95
16A
По процедурата в Пример 16 са получени следните съединения чрез ацилиране на интермедиата съединение 16А, като е използван означеният изходен продукт вместо съединение 16В и реагент/и:
• ·
Ш2 • · • <
• · · · • · · » 4 «
С-е ---------------------------------------------------------5----------j-j- Наименование/данни Йзходен продукт
96 1 -(2,6-дйфлуоробензоил)-Я5-[4-(\Н-1,2,4триазол-1 -ил)фенил]-\Н-1,2,4-триазол-3,5диамин ’н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO δ 9.61 (s, 1H), 9.05 (s 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.63 (1H), 7.53 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.29 (t, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 383 (M+H)+ 2,6-дифлуоро бензоил хлорид в безводен пиридин
97 1-[5-етил-2-тиенил)карбонил]-Я5-[4-(1Я-1,2,4триазол-1 -ил)фенил]-\H-1,2,4-триазол-3,5диамин !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.72 (s, 1H), 9.15 (s 1H), 8.17 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.77(d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 2.96 (q, 2H), Ϊ.33 (t, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 381 (M+H)+ 5-етилтиофен-2карбоксилна киселина, DIC/HOBt в диметилформамид
98 1-[3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-Я5-[4-(1Я- 1,2,4-триазол-1 -ил)фенил]-\H-1,2,4-триазол3,5-диамин ’НЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.67 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (m, 6H), 6.89 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); МС (ЕСЙ) m/z: 381 (M+H)+ 3,5-диметил тиофен-2карбоксилна киселина, DIC/HOBt в диметилформамид
99 1 - [3 -метил-2-тиенил)карбони л] -N3 - [4-( 1H- 1,2,4-триазол-1 -ил)фенил]- 1H-1,2,4-триазол3,5-диамин Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.68 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.77 (m, 6H),7.12(d, 1H); МС (ЕСЙ) m/z: 367 (M+H)+ З-метилтиофен-2карбоксилна киселина, DIC/HOBt в диметилформамид
• · · · • · · ·
• · · · ··· · · · • · · · · · · ··
Пример 17
1-(2,6-Дифлуоробензоил)-Я3-[4-(4Н-1.2.4-триазол-4-ил)фенил1-1Я-1.2.4триазол-3.5-диамин (съединение 100)
По процедурата в Пример 15 4-(1,3,4-триазол-1-ил)-анилин (1.35 g, 8.43 mmol), дифенил цианокарбонимидат (2.00 g, 8.43 mmol) и хидразин (84.3 ml, 1.0 М разтвор в тетрахидрофуран, 84.3 mmol) реагират и се получава съединение 17А (1.10 g, 77% добив) като бял твърд продукт. ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 8.90 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 5.82 (s, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 243 (М+Н)+. По процедурата в Пример 1 съединение 17А се ацилира с 2,6-дифлуоробензоил хлорид (съединение 1F) в безводен анхидрид и се получава съединение 199 (36%). *Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO δ 9.61 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.67 ( , 1H), 7.47 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.32 (t, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 383 (M+H)+.
По процедурата в Пример 17 са получени следните съединения чрез ацилиране на интермедиата съединение 17D и посоченият изходен продукт вместо съединение 1F и реагент/и:
.•'.ИМ .··.···; .··.
·«·· ··· ··· • · · · · · ·· · а · · ···· ··· ···· *· ♦♦______··------·__________________________________
Изходен продукт
С-е
Наименование/данни
101 1-(2,6-дифлуоробензоил-3-метилбензоил)-А[4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]-\Н-1,2,4триазо л-3,5 -диамин ’н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO δ 9.61 (s, 1H),
8.94 (s, 2H), 7.91 (s, 2H), 7.55 (q, 1H), 7.43 (q,
4H), 7.18 (t, 1H); МС (ЕСЙ) m/z: 397 (M+H)+
102 1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-Я5-[4-(4Я-
1,2,4-триазол-4-ил)фенил]- 1H-1,2,4-триазол3,5-диамин !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO δ 10.22 (s, 1Η), 9.04 (s, 2H), 7.95 (m, 3H), 7.67 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.13 (s, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 367 (M+H)+
2,6-дифлуоро бензоил хлорид в безводен пиридин
З-метилтиофен-2карбоксилна киселина, DIC/HOBt в диметилформами Д
Пример 18
4-ГГ5-Амино-1-Г(5-етил-2-тиенил)карбонил1-1Я-1.2,4-триазол-3-ил]аминоЯ-Г2-(диметиламино)етил1-бензенсулфонамид (Съединение 103
По процедурата в Пример, 15 4-амино-Я-(2-диметиламиноетил)бензенсулфонамид (2.00 g, 8.22 mmol), дифенил цианокарбонимидат (2.00 g, 8.22 mmol) и хидразин (82.3 ml, 1.0 М разтвор на тетрахидрофуран, 82.3 mmol) реагират и се получава съединение 18А (1.35 g, 50% добив) като бял твърд продукт. JH ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.22 (s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.15 (t,2H), 2.05 (s, 6H); MC (ЕСЙ) m/z: 326 (M+H)+. По процедурата в Пример 1, съединение 18А се ацилира с 5-етилтиофен-2-карбоксилна киселина (съединение 15В) и DIC/HOBt в диметилформамид и се получава съединение 103 (40% добив). ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10.02 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.01 (s. 2H), 2.95 (q, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.35 (t, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 464 (M+H)+
• · « ·
По процедурата от Пример 18 са получени следните съединения чрез ацилиране на интермедиата съединение 18А и посоченият изходен продукт
вместо съединение 15В и реагент/и:
С-е Наименование/данни Изходен продукт
104 4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил\Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-Я-[2(диметиламино)етил]-бензенсулфонамид ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.89 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 2.76 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.21 (t, 2H), 2.07 (s, 6H); МС (ЕСЙ) m/z: 450 (M+H)+ З-метилтиофен-2карбоксилна киселина, DIC/HOBt в диметилформамид
105 4- [[5-амино-1 - [2,6-диф луоро-3 - метил бензоил)-1 Η-1,2,4-триазол-З-ил] амино] Я-[2-(диметиламино)етил]-бензенсулфонамид !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2OD) δ 7.57 (d, 2H), 7.45 (m, ЗН), 7.00 (t, 1H), 2.86 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.25(s, 3H), 2.11 (s, 6H); МС (ЕСЙ) m/z: 480 (M+H)+ 2,6-дифлуоро-Зметилбензоил хлорид в безводен пиридин
106 4-[[5-амино-1 -[2,6-дифлуоробензоил)- 1H- 1,2,4-триазол-З -ил ] амино] -N- [2(диметиламино) етил]-бензенсулфонамид 2,6-дифлуоробензоил хлорид в безводен пиридин
!н ···· ·«. · ' . .
ЯМР (300 MHz, (CD3)20D δ 7.60 (m,*1Η), “ ’*
7.55 (d, 2Н), 7.45 (d, 2Н), 7.11 (t, 1Н), 2.87 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.12 (s, 6H); МС (ЕСЙ) m/z: 466 (M+H)+
107 4-[[5-амино-1-[3,5-диметил-2-тиенил) 3,5карбонил]-1 Η-1,2,4-триазол-З -ил] амино] -Я-[2- диметилтиофен-2(диметиламино)етил]-бензенсулфонамид карбоксилна киселина, ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.89 (s, 1H), DIC/HOBt в 7.81 (m, 4H), 7.71 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.86 (s, диметилформамид 1H), 2.79 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.21 (t, 6H), 2.06 (s, 6H);
МС (ЕСЙ) m/z: 464 (M+H)+
Пример 19
Я-Г4-[[5-Амино-1-[(3.5-диметил-2-тиенил)карбонил1-1Я-1,2,4-триазол-3ил]амино1фенил1-метансулфонамид (съединение 108)
По процедурата в Пример 15 от Я-(4-аминофенил)метансулфонамид (2.00 g, 10.70 mmol), дифенил цианокарбонимидат (2.60 g, 10.70 mmol) и хидразин (107.0 ml, 1.0 М разтвор в тетрахидрофуран, 107.0 mmol) се получава съединение 19А (1.30 g, 45% добив) като бял твърд продукт. JH ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO δ 8.80 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.75 (s, 2H), 2.82 (s, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 269 (M+H)+. По процедурата в Пример 1 съединение 19А се ацилира с 3,5-диметилтиофен-2-карбоксилна киселина (съединение 19В) и DIC/HOBt в диметилформамид и се получава съединение 108 (11% добив). ]Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.30 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.50 (s, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 407 (M+H)+.
• · · ·
съединение 108
По процедурата в Пример 19 са получени следните съединения чрез ацилиране на интермедиата съединение 19А, като е използван посоченият изходен продукт вместо съединение 15В и реагент/и:
С-е Наименование/данни
Изходен продукт
109 N- [4- [ [5 -амино-1 - [(3 -мети л-2тиенил)карбонил-177-1,2,4-триазол-Зил] амино] фенил]-метан сулфонамид ]Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.35 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.83 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.59 (s, 3H);
МС (ЕСЙ) m/z: 393 (M+H)+
З-метилтиофен-2карбоксилна киселина, DIC/HOBt в диметилформамид
110 /V- [4- [ [5 -амино-1 - [(5 -етил-2-тиенил)карбонил1Я-1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил]метансулфонамид ’н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.37 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 2.95 (q, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.35 (t, 3H);
МС (ЕСЙ) m/z: 407 (M+H)+
5-етилтиофен-2карбоксилна киселина, DIC/HOBt в диметилформамид
111
А-[4-[[5-амино-1-(2,6-дифлуоробензоил)-1Я-
1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил]метансулфонамид ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.32 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.64 (, 1H), 7.25 (m, 4H), 6.92 (d, 2H), 2.82(s, 3H);
МС (ЕСЙ) m/z: 409 (M+H)+
112 A-[4-[[5-амино-1-(2,6-дифлуоро-Зметилбензоил)-1Я-1,2,4-триазол-Зил]амино]фенил]-метансулфонамид
2,6-дифлуоро бензоил хлорид в безводен пиридин
2,6-дифлуоро-Зметилбензоил хлорид в безводен пиридин !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.33 (s, 1H),
7.88 (s, 2H), 7.54 (q, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.16 (t,
1H), 6.92 (d, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.25 (s, ЗН); MC (ЕСЙ) m/z: 423 (M+H)+
Пример 20
1-Г4-[[5-Амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил1-1Я-1,2,4-триазол-3ил1амино!фенил1-2-имидазолидинон (съединение 113)
По процедурата в Пример 15 от 1-(4-аминофенил)имидазолин-2-он (0.24 g, 1.35 mmol), дифенил цианокарбонимидат (0.32 g, 1.35 mmol) и хидразин (.13.5 ml, 1·.Ο М разтвор в тетрахидрофуран, 13.5 mmol) се получава съединение 20А (0.28 g, 80%) като бял твърд продукт. !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 11.05 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.32 (t, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 260 (M+H)+. По процедурата в Пример 1 съединение 20А се ацилира с 3метилтиофен-2-карбоксилна киселина (съединение 20В) и DIC/OBt в диметилформамид, като се получава съединение 113 (41% добив). JH ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.21 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.83 (q, 2H), 3.37 (q, 2H), 2.63 (s, 3H); МС (ЕСЙ) m/z: 384 (M+H)+.
'•шг
.. IP.9 ·· ··«· • « ·· • · · • · · • · · · *
·· ··
По процедурата в Пример 20 са получени следните съединения чрез ацилиране на интермедиата съединение 20А, като е използван посоченият изходен продукт вместо съединение 20В и реагент/и:
С-е Наименование/данни Изходен продукт
114 1-[4-.[[5-амино-1-(2,6-дифлуоро-3-метил 2,6-дифлуоро-Збензоил)-1Я-1,2,4-триазол-3- метилбензоил ил]амино]фенил]-2-имидазолидинон хлорид в безводен пиридин ]Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.12 (s, 1H),
7.82 (s, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.20 (m,
1H), 6.70 (s, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.28 (t, 3H), 2.21 (s, 3H);
МС (ЕСЙ) m/z: 414 (M+H)+
115 1-[4-[[5-амино-1-(2,6-дифлуоро)-1Я-1,2,4- 2,6-дифлуоро триазол-3-ил]амино]фенил]-2- бензоил хлорид в имидазолидинон безводен пиридин
Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.16 (s, 1H),
7.87 (s, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.19 (m, 6H), 6.74 (s,
1H), 3.72 (t, 2H), 3.28 (t, 3H);
МС (ЕСЙ) m/z: 400 (M+H)+ • · 9 ~ ft ft • ft ft ft ft t ft ft ft· · ft ft 6 ft • · · · ft ft ft «· ·· ·· ft • ft ft··· ft···
H ft * • ft ft ft ft ft · ft ft ··
Пример 21
-Г4-( 1.1 -Диоксидо-2-изотиазолидинил)фенил1-1-Г(3-метил-2тиенил)карбонил]-1Я-1.2.4-триазол-3.5-диамин (съединение 116) По процедурата в Пример 15 от 4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2ил)фениламин (0.92 g, 4.36 mmol), дифенил цианокарбонимидат (1.10 g, 4.36 mmol) и хидразин (43.6 ml, 1.0 М разтвор в тетрахидрофуран, 43.6 mmol) се получава съединение 21А (1.2 g, 95%) като бял твърд продукт. ]Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO δ 11.05 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.47(d, 2H), 7.05 (d, 2H), 5.78 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 2.30 (, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 295 (M+H)+. По процедурата в Пример 1 съединение 21А се ацилира с 3метилтиофен-2-карбоксилна киселина (съединение 20В) и DIC/HOBt в диметилформамид, като се получава съединение 116 (48% добив). ’Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.38 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 3.67(t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.35 ( , 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 419 (M+H)+.
H /
По процедурата в Пример 21 са получени следните съединения чрез ацилиране на интермедиата съединение 21 А, като е използван посоченият изходен продукт вместо съединение 20В и реагент/и:
» fl • · · ·
C-e
Наименование/данни’ ’* Изходен продукт
117 1 -(2,6-дифлуоробензоил)-Я5-[4-(1,1-диоксидо2-изотиазолидинил)фенил]- 1Н-1,2,4-триазол3,5-диам'ин
2,6-дифлуоро бензоил хлорид в безводен пиридин !НЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.31 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.01 (d, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.35 (t, 3H), 2.32 (, 2H);
МС (ЕСЙ) m/z: 435 (M+H)+
Пример 22 w 4-ГГ5-Амино-1-Г(2,6-дифлуоробензоил)-1Я-1.2.4-триазол-3-ил1амино1-А-(2пиридинил)-бензенсулфонамид (съединение 118)
По процедурата в Пример 15 от 4-амино-Я-пиридин-2-илбензенсулфонамид (1.48 g, 5.96 mmol), дифенил цианокарбонимидат (1.42 g, 5.96 mmol) и хидразин (59.6 ml, 1.0 М разтвор в тетрахидрофуран, 59.6 mmol) се получава съединение 22А (0.98 g, 50%) като бял твърд продукт. !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.22 (s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.53 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 5.85 (s, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 332 (M+H)+. По процедурата в Пример 1 съединение 22А се ацилира с 2,6г- дифлуоробензоил хлорид (съединение 1F) в безводен пиридин, като се получава съединение 118 (61% добив). !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.85 (s, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 3.31 (s, 2H); МС (ЕСЙ) m/z: 472 (M+H)+.
• · · · • « • · · ·
Η
съединение 118
По процедурата в Пример 22 са получени следните съединения чрез ацилиране на интермедиата съединение 22А, като е използван посоченият изходен продукт вместо съединение 1F и реагент/и:
С-е Наименование/данни Изходен продукт
119 4- [ [5-амино-1 - [(5 -етил-2-тиенил)карбонил] 177-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-Я-(2пиридинил)-бензенсулфонмид !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.87, 1Н), 8.1 l(d, 2H), 8.01 (s, 4H), 7.75 (m, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.63 (t, 1H), 6.85 (m, 1H), 2.95 (q, 2H), 1.32 (t, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 470 (M+H)+ 5-етилтиофен-2карбоксилна киселина, DIC/HOBt в диметилформамид
120 4- [ [5.-амино-1 - [(3,5 - диметил-2-тиенил) карбонил]-177-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-Я-(2пиридинил)-бензенсулфонмид !Н ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.84 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (m, 4H), 7.71 (d, 2H), 7.63 (t, 1H), 6.85 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.52 (s, 3H); МС (ЕСЙ) m/z: 470 (M+H)+ 3,5-диетилтиофен- 2-карбоксилна киселина, DIC/HOBt в диметилформамид
121 4-[[5-амино-1 -[(3-метил-2-тиенил)карбонил]1H-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-Я-(2пиридинил)-бензенсулфонмид Ή ЯМР (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.85 (s, 1Η), 8.02(m, 2H), 7.79 (m, 4H), 7.73 (d, 2H), 7.63 (t, З-метилтиофен-2карбоксилна киселина, DIC/HOBtB диметилформамид
113 • · · · • · • · · · ·*·· · · · · · · ·
1Н), 7.13 (d, 1H), 7.07 (m’lHb 6.81 (m,‘ 1H),”
2.61 (s, ЗН); МС (ЕСЙ) m/z: 456 (M+H)+
Биологични експерименти
Полезността на съединенията за лечение или подобрение на смущения, медиирани с циклин зависима киназа или тирозин киназа е определена по следните процедури.
Пример 1
Тест за скрининг на CDKI
Реакционна смес, съдържаща киназа, се получава от 50 тМ Трис-НС1 рН=8, 10 mM MgCl2, 0.1 mM Na3PO4, 1 тМ DTT, 10 μΜ АТФ, 0.025 μΜ биотинилиран хистон-Н1 пептиден субстрат и 0.2 pCuries на гнездо 33Ρ-γАТФ [2000-3000 Ci/mmol]. По 70 μΐ реакционна смес, съдържаща киназа, се прибавя в гнездо на покрита със стрептавидин плака Flashplate™ (Кат. № SMP103, NEN, Бостон, МА). Прибавя се по 1 μΐ разтвор на изпитваното съединение в 100% диметилсулфоксид в гнездата, като се получава 1% крайна концентрация на диметилсулфоксидния разтвор и 100 μΐ краен реакционен обем. CDK1: циклин-В протеин се разрежда с 50 тМ Трис-НС1 рН=8, 0.1% BSA с концентрация 1 ng/ml и във всяко гнездо се прибавя по 30 μΐ (30 ng ензим/гнездо) за иницииране на реакцията. Инкубира се 1 час при 30°С. В края на едночасовото инкубиране реакцията се прекратява, като реакционната смес се аспирира и гнездата се промиват двукратно с PBS, съдържащ 100 mM EDTA. Хистон-Г1 биотинилираният пептиден субстрат се имобилизира в плаката Flashplate™ и се измерва вграденият 33Ρ-γ-ΑΤΦ със сцинтилационен брояч. Инхибирането на ензимната активност на CDK1 се измерва като се отчита намаленото количество 33Рγ-ΑΤΦ, вградено в имобилизирания пептид.
.414 ..
• · • · ♦ * » · ♦ ···· ·· ·· ·· · · · · ·
Тест за скрининг на VEGF-R
Реакционна смес, съдържаща киназа, се получава от 50 шМ Трис-НС1 рН=8, 10 mM MgCl2, 0.1 тМ Na3PO4, 1 тМ DTT, 10 μΜ АТФ, 0.025 μΜ биотинилиран пептиден субстрат и 0.8 pCuries на гнездо 33Ρ-γ-ΑΤΦ [20003000 Ci/mmol]. По 70 μΐ реакционна смес, съдържаща киназа, се нанася на гнездо в покритата със стрептавидин плака Flashplate™ (Кат. № SMP103, NEN, Бостон, МА). Прибавя се по 1 μΐ разтвор на изпитваното съединение в 100% диметилсулфоксид в гнездата, като се получава 1% крайна концентрация на диметилсулфоксидния разтвор и 100 μΐ краен реакционен обем. След това разтворимата миша тирозин киназа, съдържаща N-край 6XHIS tag се разрежда с 50 тМ Трис-HCl рН=8, 0.1% BSA с концентрация 5 ng/ml и във всяко гнездо се прибавя по 30 μΐ (150 ng ензим/гнездо) за иницииране на реакцията. Инкубира се 1 час при 30°С. В края на едночасовото инкубиране реакцията се прекратява чрез аспириране на реакционната смес, гнездата се промиват двукратно с PBS, съдържащ 100 mM EDTA. PLC1 биотинилиран пептиден субстрат се имобилизира в плаката Flashplate™ и се измерва вграденият 33Ρ-γ-ΑΤΦ със сцинтилационен брояч. Инхибирането на ензимната активност на VEGF-R се измерва като се отчита намаленото количество 33Ρ-γ-ΑΤΦ, вградено в имобилизирания пептид.
1С50 за VEGF-R и CDK са дадени на Таблица 1. 1С50 стойностите >10 или >100 означават, че не е наблюдавано 50% инхибиране при найвисоката изследвана доза, нито е наблюдавано максимално инхибиране. ND означава - не е изследвано.
..115 ..
• · · · ···· ·· · · · · • · · · ·· · ·· · ···· · · · ···· • · · · ·· · · · ··
Таблица 1 IC50 (uM)
C-e CDK1 VEGF-R HER2 CDK2
1 0.0064 0.1062 ND ND
2 0.0032 0.3659 ND ND
3 0.0080 0.3324 ND ND
4 0.02232 0.3866 ND ND
5 0.1436 0.5209 ND ND
6 0.0394 8.144 ND ND
7 0.057 >10 ND ND
8 0.136 >100 ND ND
9 0.039 1.597- ND ND
10 0.252 0.4907 ND ND
11 0.3046 >100 ND ND
12 0.0454 0.08406 ND ND
13 0.5353 0.531 ND ND
14 0.0045 0.0267 ND ND
15 0.0048 0.0511 ND ND
16 0.0021 0.0137 ND ND
17 0.0025 0.027 ND ND
18 0.067 0.058 ND ND
19 0.0339 0.2907 ND ND
20 0.0044 0.031. ND ND
21 0.0088 0.023 ND ND
22 0.0318 0.2334 ND ND
23 0.0889 0.0353 ND ND
24 0.2823 0.0674 ND ND
25 0.01953 0.064 ND ND
26 18.4 -100 ND ND
27 -100 >100 ND ND
. .·Ί16.·· • · · · ···· ··· ···· • · · * ·· · · · ··
28 0.9816 13.25 ND ND
29 70.39 -100 ND ND
30 0.017 0.0406 ND ND
31 0.030 0.044 ND ND
32 0.0031 0.0219 ND ND
33 0.0032 0.0234 ND ND
34 0.0016 0.0681 ND ND
35 0.0011 0.0463 ND ND
36 1.561 18.61 ND ND
37 10.5 54.98 ND ND
38 0.0299 0.8795 ND ND
39 0.0122 0.3336 ND ND
40 0.1949 11.06 ND ND
42 0.1342 0.4433 ND ND
43 0.0873 0.6279 ND ND
44 0.5223 2.677 ND ND
45 0.0137 0.3553 ND ND
46 0.0358 0.4527 ND ND
47 0.0586 2.523 ND ND
48 2.603 -100 ND ND
49 >1 >1 >1 ND
50 0..12 0.19 0.20 ND
51 0.007 0.019 0.031 ND
52 0.035 0.11 1.47 ND
53 >1 >1 >1 ND
54 0.55 14.0 6.1 ND
55 0.022 0.58 2.19 ND
56 0.49 20.0 4.17 ND
57 0.067 0.19 1.32 ND
58 0.014 0.42 0.65 ND
>117......
·« ·· ···· · · · ····
59 1.54 б.’92*’ ” * Ί.&> ” ND
60 1.37 0.89 . 7.46 ND
66 0.0006 0.032 0.060 0.0005
67 0.0037 0.38 0.052 0.0014
68 0.66 5.14 ND ND
69 0.023 0.69 0.14 ND
70 0.035 0.91 1.23 ND
71 3.71 0.43 1.30 ND
72 1.43 0.38 1.49 ND
73 2.20 0.029 0.176 ND
74 0.46 0.021 0.062 ND
75 0.52 0.033 0.060 ND
76 0.012 0.53 —1 0.0044
78 0.0066 0.42 0.78 0.0017
79 >100 >100 >100 >100
80 0.0452 0.9346 1.120 ND
81 0.0178 0.4822 1.6990 0.001
82 0.0090 0.0217 0.1183 ND
83 0.0084 0.0404 0.0130 ND
84 0.0038 0.0432 0.0516 ND
85 0.4126 0.1943 >1 ND
86 0.1087 0.0869 0.4128 ND
87 0.2171 0.0168 0.4357 ND
88 0.3134 0.9647 -1 ND
89 0.7096 0.5979 -10 ND
90 -1 -0.1 ~0.1 ND
91 0.3349 0.0736 0.2233 ND
92 0.3493 0.1336 0.0558 ND
93 0.4525 0.7267 —1 ND
94 0.2716 0.4089 0.1469 ND
• · · · · · · ··«· ·· · ·· · ···· ··· ···
Чи118 • · · · · · · ···· ·· ·· ·· · ·· ··
95 0.1387 0.2598 0.9138 ND
96 0.3726 0.8171 1.4080 ND
97 -0.1 -0.1 -0.01 ND
98 >0.1 -0.1 -0.1 ND
99 0.3656 0.098 0.0945 ND
100 0.3404 1.1000 1.2870 ND
101 0.1426 0.6498 0.8195 ND
102 2.3530 1.1010 2.2600 ND
103 0.0074 0.0449 0.2284 0.001
104 0.0156 0.0156 0.2033 0.001
105 0.0461 0.2756 0.8448 0.002
106 0.1250 0.5591 37.230 0.001
107 0.0138 0.0324 0.0297 0.002
108 0.0657 0.0307 0.0417 0.012
109 0.1465 0.0252 0.1705 0.0210
110 . 0.0219 0.0136 0.0055 0.0050
111 0.1499 0.7019 16.830 ND
112 0.0870 0.7039 16.350 ND
113 0.2545 0.0302 0.0680 ND
114 0.2275 0.3125 1.3870 ND
115 0.3134 0.4666 1.4420 ND
116 0.0208 0.0261 0.1313 0.0010
117 0.0352 0.9080 5.4350 0.0070
118 0.33 0.397 >10 0.021
119 0.0672 0.0571 -1 0.0030
120 0.277 0.082 1.0 0.0090
121 0.0997 0.0272 0.7169 0.0030
122 2.21 >10 ND ND
123 2.05 5.53 -100 0.031
0.0033 ♦ ·
«*»·
128 0.0032 • · * · · · • · · · · ·
0.118 • · · ·
0.111
Пример 2
Тест за определяне на селективност на киназа
Определяне на инхибиращата активност на изпитваните съединения спрямо различни кинази се провежда по методи, при които се измерва количество фосфорилиран биотинилиран пептиден субстрат. Биотинилираните пептидни субстрати са подбрани да са подходящи за оценка на ензимите въз основа на литературни данни. Общата процедура за определяне на активността на киназата е следната: реакционната смес, съдържаща киназа, се получава от 50 шМ Трис-HCl рН=8, 10 mM MgCl2, 0.1 mM Na3VO4, 1 mM DTT, 10 μΜ АТФ, 0.25-1 μΜ биотинилиран пептиден субстрат и 0.2-0.8 pCuries на гнездо 33Ρ-γ-ΑΤΦ [2000-3000 Ci/mmol]. Условията на теста варират за всяка протеин киназа, например, киназа на инсулин рецептор изисква 10 шМ МпС12, за да е активна, а калмодулин-зависимата протеин киназа изисква калмодулин и 10 гпМ СаС12. Условията на теста са познати на специалистите. Реакционната смес се нанася в гнездата на покрита със стрептавидин плака Flashplate, като се прибавя по 1 μΐ стандартен разтвор в диметилсулфоксид (100%) на гнездо. Получава се 100 μΐ краен реакционен обем и 1% крайна концентрация на диметилсулфоксидния разтвор. Ензимът се разрежда с 50 шМ Трис-HCl рН=8, 0 .1% BSA и се прибавя във всяко гнездо. Инкубира се 1 час при 30°С в присъствие на тест съединението. След един час реакционната смес се аспирира и плаката се промива с PBS, съдържащ 100 mM EDTA. Плаката се измерва със сцинтилационен брояч, като се определя вграден в имобилизирания пептид 33Ρ-γ-ΑΤΦ. Тест съединенията се определят двукратно при 8 концентрации [100 иМ, 10 иМ, 1 иМ, 10 иМ, 1 иМ, 100 рМ1 10 рМ]. За всяка плака се определя максималният и минимален
120 .· • · · · • · · · ·· * · · · ·*·· · · · · · · • ·· ··« ·· ·· · · • · * · · * · ···· • » ·· · · · ·· ·♦ сигнал. IC50 се изчислява от кривата доза на изпитвано съединение към % инхибиране на максималния сигнал при теста по формулата [max сигнал-фон/сигнал на тест съединението-фон(100%) = % инхибиране] Нанася се графично % инхибиране спрямо log на концентрацията на тест съединението. На всяка плака се нанасят и познати инхибитори, които са подходящи за определяне на киназа.
Дефиниране и източник на киназа ензими
VEGF-R (васкуларен ендотелен растежен фактор на рецептор-2) е слят w протеин, съдържащ полихистидин при N-край, следван от амино киселини 786-1343 на миши VEGFR2 киназа участък (GenBank Accession № U93306). CDK1 (циклин зависима киназа 1) се изолира от клетки на насекоми, експресиращи както човешка CDK1 каталитична субединица, така и нейна позитивна регулираща субединица на циклин В (New Engln Biolabs, Beverly, MA, Cat. № 6020). Комплекс на CDK2 и циклин А е търговски продукт (Upstate Biotech, Lake Placid, NY). CDK4 комплексът е съставен от миши CDK4 протеин и миши циклин D1 протеин (миши CDK4 протеин слят в N-край Flag-epitope tag и миши циклин D1 протеин слят при N-край AU-1 epitope tag. Гените, кодиращи тези протеини, се пренасят в търговски бакуловирусни вектори. Рекомбинантният CDK4/D1 комплекс се получава чрез ко-инфектиране на търговски клетки от насекоми с вируси, съдържащи тези структурни елементи. Инсулин рецептор на киназа се състои от остатъци 941-1313 на цитоплазмен участък на βсубединица на човешки инсулин рецептор (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, Cat. № SE-195). Протеин киназа А е каталитична субединица на цАМФ зависима протеин киназа-А, пречистена от волско сърце (Upstate Biotech, Lake Placid, NY, Cat № 14-114). PKC (протеин киназа-С) e γ- или βизоформа на човешки протеин, получен от клетки на насекоми (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, Cat. № SEI43). Казеин киназа 1 е прекъсната с ·· ♦ · ·· ····
6010). Калмодулин киназа е прекъсната версия на ав клетки на насекоми (New
121 : : .··..: : : ·.
• ·· · · ·· · *,,* амино киселина 318 в С-край Па к!йша СКГ 5-из0‘фор*ма, получена в Е. coli (New England Biolabs, Beverly, MA, Cat. № 6030). Казеин киназа 2 включва а- и β-субединици на човешки СК2 протеин, получен в Е. coli (New England Biolabs, Beverly, MA, Cat. № (калмодулин-зависима протеин киназа 2) субединица на миши протеин, получена
England Biolabs, Beverly, МА, Cat. № 6060). Гликоген синтаза киназа-3 е βизоформа на ензим, получена от заяк в Е. coli (New England Biolabs, Beverly, MA, Cat. № 6040). MAP киназа е миша ERK-2 изоформа, съдържаща полихистидин таг при N-край, получен в Е. coli и активиран чрез фосфорилиране с МЕК1 преди пречистване (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, Cat. № SE-137). ERK-1 протеин (прекъснат от Calbiochem). EGFR (рецептор на епидермален растежен фактор) се пречиства от човешки А431 клетъчни мембрани (Sigma, St. Louis, МО, Cat. № Е3641). PDGF-R (тромбоцити, получени от рецептор на растежен фактор) е слят протеин, съдържащ полихистидин таг при N-край, следват нуклеотиди 1874-3507 на човешка PDGF-R β субединица на киназа участък (Accession № М21616). HER2 (човешки епидермален растежен фактор на рецептор-2) структурен елемент съдържа полихистидин таг при N-край, следван от 24 допълнителни амино киселини, започва от амино киселина 676 следван от остатъка на HER2 цитоплазмения участък.
Пептидни субстрати VEGF-R (биотин) KHKKLAEGSAYEEV-амид
CDK1 (биотин) KTPKKAKKPKTPKKAKKL-амид
CDK2 (биотин) KTPKKAKKPKTPKKAKKL-амид
CDK4 (GST) амино киселини 769-921 на ретинобластома
EGF-R (биотин) поли(СТ) 4: 1
протеин киназа А РКС (биотин) GRTGRRNSI-амид (биотин) RFARKGSLRQKNV-NH2
« · • е • · · ·
казеин киназа 1 (биотин) KRRRALSAoc(f)0)VXSLPGL-aMi^
казеин киназа 2 (биотин) RREEETEEE-амид
калмодулин киназа биотин) KKALRRQETVDAL-амид
GSK-3 (биотин) KRREILSRRP (фосфо)ЗУК-амид
MAP киназа ERK-1 (биотин) APRTPGGRR-амид
MAP киназа ERK-2 (биотин) APRTPGGRR-амид
инсулин киназа (биотин) TRDIYETDYYRK-амид
FGF-R2 (биотин) поли(СТ) 4: 1
PDGF-R (биотин) KHKKLAEGSAYEEV-амид
HER2 (биотин) KHKKLAEGSAYEEV-амид
1С5о данни за различни кинази са дадени на Таблица 2а до Талблица 2к. 1С5о стойностите >10 или >100 означават, че не е наблюдавано 50% инхибиране при най-високата изпитвана доза в посочения тест, както и максимално инхибиране. Стойностите ~10 означават приблизителна стойност въз основа на наблюдаваното 50% инхибиране. ND означава - не е изследвано.
с
Table 2а
Селективност на киназа
Определяне на киназа (1С50 uM) С-е 1 С-е 2 С-е 14 С-е 15 С-е 16
CDK1 0.006 0.003 0.0045 0.0048 0.021
РКА >100 >100 5.43 4.26 ND
Казеин киназа 1 11.16 >100 0.348 0.547 0.214
Казеин киназа 2 >100 >100 8.05 >100 >100
РКС ND >100 ND ND ND
ERK1 ND ND >100 ND ND
• · · · • · · · ·
ERK2 • · · · 1935·· 9·.48 ; • · · · 2-.14- 5.95 0.39
Калмодулин киназа 2 >100 >100 60.44 10.53 >100
EGF-R >100 45.8 1.92 8.44 >100
VEGF-R 0.131 0.366 0.026 0.051 0.0137
Инсулин R киназа >100 9.8 1.2 2.42 >100
GSK-3 0.041 0.031 0.003 0.0018 0.004
PDGF-R киназа 11.76 10.7 0.189 0.079 0.1
PGF-R2 киназа ND 0.269 0.027 ND ND
Table 2b
Селективност на киназа
Определяне на киназа (IC50 иМ) С-е 17 С-е 23 С-е 30 С-е 32 С-е 33
CDK1 0.0025 0.089 0.017 0.003 0.003
РКА ND >100 ND >100 >100
Казеин киназа 1 0.643 0.113 1.54 0.181 0.104
Казеин киназа 2 2.65 >100 7.6 0.527 >10
ERK2 1.87 1.62 5.93 0.563 >10
Калмодулин киназа 2 2.8 10.5 88.3 >100 >10
EGF-R 4.13 >100 9.6 >100 >100
VEGF-R 0.027 0.035 0.0406 0.022 0.023
Инсулин R киназа 2.02 >100 4.96 0.123 0.316
GSK-3 0.009 0.016 0.014 0.003 0.004
PDGF-R киназа 0.081 0.629 0.392 0.074 0.039
HER2 киназа ND ND ND 0.009 0.005
Table 2с
Селективност на киназа • · .124 • · • · · ·«·* ♦ · · ··· • · · · · · · · ·
Определяне на киназа (1С50 uM) С-е 34 С-е 38 С-е 39 С-е 51 С-е 33
CDK1 0.002 0.029 0.012 0.007 0.020
РКА >100 >100 >100 0.911 >100
Казеин киназа 1 0.182 6.1 4.1 0.223 9.6
Казеин киназа 2 >100 >100 >100 1.78 >100
ERK2 >10 24.2 13.2 0.928 12.9
Калмодулин киназа 2 >100 >100 >100 0.813 >100
EGF-R >100 >100 >100 1.1 16.12
VEGF-R 0.068 0.880 0.334 0.019 0.577
Инсулин R киназа >10 >100 19.4 0.077 >100
GSK-3 0.015 0.122 0.127 0.020 0.040
PDGF-R киназа. 0.292 6.37 3.98 0.199 16.18
FGF-R2 киназа ND ND ND ND 0.478
HER2 киназа ND ND ND 0.031 2.19
Table 2d
Селективност на киназа
Определяне на киназа (1С50 uM) С-е 57 С-е 58 С-е 61 C-e 62 C-e 63
CDK1 0.067 0.014 0.18 0.53 0.079
CDK2 ND ND 0.049 0.29 0.056
РКА >100 >100 ND ND ND
Казеин киназа 1 14.0 11.24 ND ND ND
Казеин киназа 2 >100 >100 ND ND ND
ERK2 >100 10.7 ND ND ND
Калмодулин киназа 2 >100 >100 ND NMD ND
EGF-R >100 >10 ND ND ND
VEGF-R 0.191 0.419 0.072 0.064 0.32
Инсулин R киназа >100 >100 ND ND ND
* ·
125 • · • · · · • · · · · ·
GSK-3 • е « • · · • · · · 0.098
PDGF-R киназа 4.19
FGF-R2 киназа ND
HER2 киназа 1.32
• · · • · ·
0Ό15 0/05Г 0.073 0.073
8.53 ND ND ND
0.096 ND ND Nd
0.654 0.82 0.41 0.15
r
WTable 2е
Селективност на киназа
Определяне на киназа (IC50 uM) С-е 64 C-e 65 C-e 66 C-e 69 C-e 70
CDK1 0.21 0.67 0.0006 0.023 0.035
CDK2 0.20 0.41 ND ND ND
CDK4 ND ND ND 0.187 0.167
PKA ND ND 5.19 46.6 34.2
Казеин киназа 1 ND ND 2.75 16.6 35.7
Казеин киназа 2 ND ND >100 >100 >100
ERK2 ND ND 1.0 12.5 19.4
Калмодулин киназа 2 . ND ND 8.99 >100 >100
EGF-R ND ND >10 >100 >100
VEGF-R 0.051 0.18 0.032 0.685 0.911
Инсулин R киназа ND ND >10 45.1 >100
GSK-3 0.021 0.10 0.137 0.147 0.22
PDGF-R киназа ND ND 1.58 0.1 16.2
FGF-R2 киназа ND ND ND 0.365 0.273
HER2 киназа 0.076 0.79 0.060 0.139 1.23
• · .126 • · • · · · • е · · · · ··· · · · ··· • · ·· · · · ·· ··
Table 2f
Селективност на киназа
Определяне на киназа (IC50 иМ) С-е 71 С-е 81 С-е 82 С-е 83 С-е 84
CDK1 3.71 0.018 0.009 0.008 0.004
CDK4 0.129 ND ND ND ND
РКА >100 >100 >100 >100 2.2
Казеин киназа 1 >100 6.96 0.354 0.275 0.188
Казеин киназа 2 >100 >100 >100 >100 1.67
ERK2 >100 11.68 1.95 >100 1.22
Калмодулин киназа 2 60.9 >100 >100 >100 >100
EGF-R >10 >100 >100 >100 >10
VEGF-R 0.43 0.482 0.022 0.040 0.043
Инсулин R киназа 35.3 29.6 1.1 >10 0.172
GSK-3 1.72 0.049 0.025 0.007 0.019
PDGF-R киназа 27 7.76 0.042 0.113 0.280
FGF-R2 киназа 0.441 0.268 0.089 0.022 0.300
HER2 киназа 1.3 1.7 0.118 0.013 0.052
Table 2g
Селективност на киназа
Определяне на киназа (IC50uM) С-е 92 С-е 99 С-е 103 С-е 104
CDK1 0.349 0.366 0.007 0.0016
РКА >100 ND >100 >100
Казеин киназа 1 >10 >1 0.322 0.624
Казеин киназа 2 >100 >100 5.3 >100
РКС ND >100 ND ND
ERK2 >100 >100 0.845 >100
Калмодулин киназа 2 19.7 >100 >100 >10
127
9·♦· • ♦ • · · ·
EGF-R • · · · >10ϋ • · · 9 9 ·· >Τ00 ” *”>10 >10
VEGF-R 0.134 0.098 0.045 0.016
Инсулин R киназа 3.08 >100 0.123 2.09
GSK-3 0.021 0.030 0.013 0.020
PDGF-R киназа 0.282 0.385 0.702 0.192
FGF-R2 киназа 0.242 ND 0.170 0.200
HER2 киназа 0.056 0.095 0.228 0.202
Table 2h Селективност на киназа Определяне на киназа С-е 105 С-е 107 С-е 108 (ICso uM) С-е 109 С-е 110
CDK1 0.046 0.014 0.066 0.147 0.022
РКА >100 >100 >100 >100 >100
Казеин киназа 1 4.49 0.412 0.816 1.18 0.192
Казеин киназа 2 >100 >10 >10 >10 >5
ERK2 18.19 >10 2.39 >10 8.75
Калмодулин киназа 2 >100 3.43 >10 >100 >100
EGF-R 9.60 0.936 >100 >100 >10
VEGF-R 0.276 0.032 0.030 0.025 0.014
Инсулин R киназа 9.85 0.311 0.811 2.76 0.053
GSK-3 0.082 0.015 0.023 0.039 0.008
PDGF-R киназа 2.20 0.143 0.217 0.413 0.285
FGF-R2 киназа 0.142 0.235 0.307 0.244 0.153
HER2 киназа 0.845 0.030 0.042 0.170 0.006
• 9
428 ..
• · · · • <
• · · 9 · · 9 9 · · »
Table 2i
Селективност на киназа
Определяне на киназа (1С50 иМ) С-е 113 С-е 114 С-е 115 С-е 116 С-е 117
CDK1 0.254 0.228 0.313 0.021 0.035
РКА >100 >100 >100 >100 >100
Казеин киназа 1 0.318 2.0 9.98 >1 13.46
Казеин киназа 2 >100 >100 >100 >100 >100
РКС >100 ND ND ND ND
ERK2 >100 15.8 >10 >100 >100
Калмодулин киназа 2 >10 >100 >100 >100 >100
EGF-R >10- >100 >10 >100 >100
VEGF-R 0.030 0.313 0.467 0.026 0.908
Инсулин R киназа >10 >100 >10 >100 >100
GSK-3 0.071 0.413 0.391 0.062 1.04
PDGF-R киназа 0.370 13.8 >10 0.302 >100
HER2 киназа 0.068 1.39 1.44 0.131 5.44
Table 2j
Селективност на киназа
Определяне на киназа (IC50uM) С-е 118 С-е 119 С-е 120 С-е 121 С-е 123
CDK1 0.330 0.0678 0.277 0.099 2.05
РКА >100 >100 >100 >100 >100
Казеин киназа 1 >100 0.757 >10 >10 >100
Казеин киназа 2 >100 >100 >100 >100 >100
РКС ND >100 ND ND ND
ERK2 >100 >100 >100 >100 >100
Калмодулин киназа 2 >100 >100 >100 >100 >100
EGF-R >100 0.159 >10 >10 >100
• ·
129 • · · · • · · ·
VEGF-R • · « • · · · 0.397
Инсулин R киназа >100
GSK-3 0.159
PDGF-R киназа >100
HER2 киназа >10
0Ό57 • · · · • · · · 0.082 0.027 5.52
0.159 >100 >100 >100
0.006 0.018 0.029 3.01
>10 0.822 0.394 >100
1.0 1.0 0.717 >100
Table 2k
Селективност на киназа
Определяне на киназа (1С50 uM) С-е 124 C-e 125 C-e 126 C-e 127 C-e 128
CDK1 2.2 >100 >100 >100 0.003
CDK2 1.7 7.3 >100 >100 ND
РКА ND ND ND ND >100
Казеин киназа 1 ND ND ND Nd 8.97
Казеин киназа 2 ND ND ND ND >100
ERK2 ND ND ND ND 2.07
Калмодулин киназа 2 ND ND ND ND 13.2
EGF-R ND ND ND ND >100
VEGF-R 4.8 >100 >100 >100 0.118
Инсулин R киназа ND ND ND ND 2.65
GSK-3 3.0 >100 >100 >100 0.094
PDGF-R киназа ND ND ND ND 1.91
HER2 киназа 0.82 >100 -100 >100 0.11
Пример 3
Тест за определяне на инхибирането на клетъчна пролиферация
Способността на изпитваните съединения да инхибират пролиферацията на клетките се определя като се измерва вграждането на ·· ·*130 ·· ···· • · · · · · · • · · · · · · • · · ··· ·· • · · · · · ·
С-белязан тимидин в новосинтезирана ДНК в клетките. Методът се използва при клетъчни линии, получени от карциноми на различни тъкани като HeLa цервикален аденокарцином (American Type Culture Collection (ATCC), Virginia, Cat. № CCL-2), A375 злокачествен меланом (ATCC CRL1619), SK-OV-3 аденокарцином на яйчниците (ATCC HTB-77) HCT-116 карцином на колона (CCL-247), РС-3 аденокарцином на простата, (АТСС CRL1435) и MDA-MB-231 (Xenogen Corp.). По този начин може да се определи ефектът на съединението върху клетъчния растеж на клетки от различни фенотипове. Клетките се триптанизират, броят и се прибавят по 3000-8000 клетки във всяка гнездо на 96-гнездна сцинтилационна микроплака (Amersham № RPNQ0160), третирана с CytoStar тъканна култура в 100% среда и 100 μΐ обем. Клетките се инкубират 24 часа в 100% среда при 37° С в атмосфера, съдържаща 5% СО2. След това се прибавя по 1 μΐ изпитвано съединение в 100% диметилсулфоксид в гнездата на плаката. Диметилсулфоксид се прибавя за контрол в гнездата. Клетките се инкубират още 24 часа в 100% среда при 37° С в атмосфера, съдържаща 5% СО2. Метил 14С-тимидин 56 mCi/mmol (NEN № NEC568 или Amersham № CFA532) се разрежда с 100% среда и 0.2 uCi/на гнездо се прибавя във всяко гнездо на CytoStar плаката по 20 μΐ. Плаката се инкубира 24 часа при 37° С плюс 5% СО2 плюс 14С-тимидин. Съдържанието на плаката се изхвърля в контейнер за 14С-радиоактивни отпадъци като плаката се обръща, след което плаката се промива два пъти с по 200 μΐ PBS. Във всяка гнездо се прибавят по 200 μΐ PBS. Отгоре плаката се запечатва с прозрачно фолио, а от долната страна с бяло фолио (Packard № 6005199). Степента на вграждане на метил 14С-тимидин се определя с Packard Тор брояч.
>131 ·· ···· • · · · ··· · · · · • · „±· . . %.* · ·· ·· Table 3
Инхибиране на клетъчна пролиферация (1С50 пМ)
Клетъчна линия
С-е HeLa НСТ-116 SK-OV-3 MDAMB-231 PC-3 A375
1 284 254 750 587 119 447
14 550 1940 727 756 157 26460
15 91 127 242 550 107 247
16 263 213 2110 ND 368 942
17 215 309 3900 ND 294 4970
23 1180 376 1420 868 859 424
30 215 1930 5750 ND 951 8240
32 71 26 ND 131 30 ND
33 72 27 ND 171 37 ND
34 707 996 ND 898 626 ND
35 663 172 ND 1140 231 ND
38 4560 2270 ND 6760 2750 ND
39 270 1410 ND 2910 625 ND
51 220 ND ND ND 57 333
57 339 95 ND ND ND 113
58 186 1,270 ND ND 362 981
66 35 20 ND ND ND 92
69 218 1,720 ND ND 8 441
70 196 1,580 ND ND 11 1,100
71 1,920 ND ND ND . 25 ND
80 880 ND 16,300 ND 272 ND
81 189 778 348 ND 25 1,770
82 245 ND 921 ND 15 ND
83 122 192 ND ND 12 556
84 142 ND 461 ND 23 ND
132 • · · ··· ····
92 269 ND • · · · ND • · · · · ND ’* 1,120 ND
99 3,350 ND ND ND 1,690 ND
103 62 75 ND ND ND 115
104 186 41 ND ND ND 108
105 626 320 ND ND ND 652
107 177 95 ND ND ND 113
108 221 76 ND ND ND 259
109 479 51 ND ND 307 ND
110 237 187 ND ND ND 239
113 242 281 281 ND ND ND
114 2,530 1,380 ND ND ND 1,690
115 676 486 ND ND ND 529
116 380 349 ND ND ND 639
117 2,060 1,120 ND ND ND 2,190
118 1,940 1,170 ND ND ND 1,620
119 146 117 ND ND ND 199
120 978 334 ND ND ND 259
121 310 608 ND ND ND 215
123 28,500 4,140 ND ND ND >10,000
128 128 910 ND ND ND 968
Пример 4
Ин виво модели - инхибиране на растежа на тумори
Ин виво ефектът на едно съединение върху растежа на човешки туморни клетки може да се определи като се имплантират човешки туморни клетки в задния хълбок на атимни мишки и в мишките се внесе тест съединението. Човешки туморни клетки от различни туморни типове, например, АЗ75 клетки на човешки меланом, се имплантират подкожно в • V · · ♦ · ·· ..133 ·· ···· ···· · · · ·· · • · · · ··· ··· • · · · ··· ···· ·· · · ·· · · · ·· мъжки атимни мишки (Charles River) и се изчака 6-10 дни туморът да нарастне, след което се провеждат измерването. След това тест съединението се инжектира в подходящ разтворител интраперитониално в мишките един път дневно в продължение на 30 дни. Тест съединението може да се приложи и по друг начин перорално, подкожно или чрез интравенозна инфузия. Големината на тумора при това изследване се измерва всеки четири дни и се определя степента на инхибиране чрез сравнение на третирани с лекарство животните с такива, на които е инжектиран само разтворител.
С този модел може да се определи и синергично действие или увеличаване на действието на универсално химиотерапевтично средство в присъствие на изпитваното съединението чрез сравнение на третирани само по стандартна терапия животни и такива третирани с тест съединение плюс стандартна терапия. Допълнителен ефект върху задържане на туморния растеж се наблюдава при наличие на синергично действие, дължащо се на изпитваното съединението.
Предшестващите спецификации излагат принципите на настоящето изобретението, а предоставените примерите илюстрират изобретението. Трябва да е ясно, че на практика изобретението обхваща всички обикновени вариации, адаптации и модификации, които попадат в рамките на следващите претенции и техните еквиваленти.

Claims (47)

  1. ..134 ·. »···
    ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула (I):
    формула (I) където »»·
    Ri се избираот групата, включваща С!.8алкил, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където хетероциклил е евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са заместени със заместител, избран от групата, включваща:
    С1_8алкил (евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща-С(О)Н, -С(О)(С1.8алкил, -СООН, -COO(Ci_ 8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Сь8алкил), циано, (хало)].3, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
    С1_8алкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща (хало)1_3 и хидрокси),
    -С(О)Н, -С(О)(С1_8)алкил, СООН, -СО2(С1.8алкил), амино (заместен с два заместители, независимо избрани от групата, включваща водород, С1.8алкил и -5О2-(С1.8алкил),
    -С(О)Намино {където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1_8алкил),
    -SO2- {заместен с един заместител, избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен.с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С].8алкил, -Сь • •1·· ···« • · · · фф · · «4 • · ·· · · · · 4· • · · · · · ф ф * · ·« ······· · · ·· 8алкиламино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евнтуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; където хетероциклил е евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени със заместител, избран от групата, включваща С1.8алкил (където алкил е евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата включваща амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил), циано, (хало)ьз, хидрокси и нитро), Сь8алкокси и амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С].8алкил)}};
    R2 се избира от групата, включваща водород, С1.8алкил, С2.8алкенил, С2. 8алкинил и хидрокси(С1.8)алкил;
    X се избира от групата, включваща -С(О)-, -C(S)~ и -SO2-; и
    R3 се избира от групата включваща:
    С1_8алкил, С2.8алкенил, С2.8алкинил {където алкил, алкенил и алкинил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител, избран от групата включваща -С(О)Н, -С(О)(С].8)алкил, -СООН, -COO(Ci_ 8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата включваща водород и С1.8алкил), циано, (хало)1_з( хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща Сь8алкил, циано, хало, (хало)1.3(С1.8)алкил, (хало)1.3(Сь ·· «4«· ·· ··
    .. ..136 • · · · « · « « «· ···· · · · « 9· • ·* · · · ·« » « ·« ♦ · · * »99 * « «4 8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1*8*)алкил, ‘хидрокси(С1_8)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата включваща циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата включваща:
    С1.8алкил, С2.8алкенил, (където алкил и алкенил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител, избран от групата включваща -С(О)Н, -С(О)(С1_8)алкил, -СООН, -СОО(С1_8)алкил, амино (заместена с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С^алкил), циано, (хало)ьз, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
    -СН(ОН)-(С1_8)алкил,
    С1_8алкокси, (евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата включваща (хало)1.3 и хидрокси),
    -С(О)Н, -СО)(С1.8)алкил, -СООН, -СОО(С1.8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата включваща водород, С^алкил и -С(О)(С1.8)алкил,
    -С(О)амино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С^алкил),
    -SO2- {заместен с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С}.4алкил и -Cj. 8алкиламино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1_8алкил))},
    -NH-SO2(C1.8)anKHn, циклоалкил, хетероциклил (евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители), арил и хетероарил} и ♦ · ·· • · ·· *·· · · л • ♦ · · · · · » ·· « · • ··' · ··· ···· амино {заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Смалкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща Смалкил, циано, хало, (хало)!.3(С1.8)алкил, (хало))1.3(С1.8)алкокси, хидрокси, хидрокси(Сь8)алкил, хидрокси(С1.8)алкокси и нитро)};
    и фармацевтично приемливи соли.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, където Ri се избира от групата, включваща: Смалкил, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са заместени със заместител, избран от групата, включваща:
    Смалкил (евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СООН, СОО(См)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.4алкил), циано, (хало)].3, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
    Смалкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща (хало)р3 и хидрокси),
    -С(О)Н, -С(О)(См)алкил, -СООН, -СОО(С1.4)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Смалкил й -8О2(С1.4)алкил,
    -С(О)амино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил),
    -SO2- {заместен с един заместител, избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Смалкил, -См алкиламино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил) и хетероарил)}, • · · ·
    138 ♦ · • « • < ♦ ·· ··· ·· · ; ; ’.
    циклоалкил, хетероциклил, арил U Хетероарил {‘къдадо циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; където хетероциклил е евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евнетуално заместени със заместител, избран от групата, включваща Смалкил (където алкил евентуално е заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, състояща се от амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С].4алкил), циано, (хало) 1.3, хидрокси и нитро), Смалкокси и амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил)}}.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, където Ri се избира от групата, включваща Смалкил и арил {където арил е заместен със заместител, избран от групата, състояща се от:
    Смалкил (евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил), циано, (хало)1.3, хидрокси и нитро),
    Смзлкокси, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Смалкил и -8О2-(См)алкил),
    -SO2- {заместен с един заместител, избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Смалкил, -См алкиламино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.4алкил) и хетероарил)},
    139 .··.···: .··.···;
    • ··'*· · хетероциклил (където хетероцийлйЛ.е· евщдтудлно*дамеотен с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил и оксо) и хетероарил}.
  4. 4. Съединение съгласно претенциа 1, където Ri се избира от групата, включваща Смалкил и фенил {където фенил е заместен със заместител, избран от групата, включваща:
    амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -8О2-(С1.4)алкил,
    -SO2 {заместен с един заместител, избран от групата, включваща k пиперидинил и амино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С1.4алкил, -Cj. 4алкиламино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, състояща се от водород и С1.4алкил) и пиридинил)} и пиперазинил (където пиперазинил е евентуално заместен с 1 до 2 Cj. 4алкил заместители), имидазолидинил, изотиазолидинил, (където имидазолидинил и изотиазолидинил са евентуално заместени с 1 до 2 оксо заместители), имидазолил и триазолил}.
  5. 5. Съединение, съгласно претенция 1, където R2 се избира от групата, включваща водород, Смалкил, С2.4алкенил, С2.4алкинил и хидрокси(Сь 4)алкил.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, където R2 се избира от групата, включваща водород, Смалкил,
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, където R2 е водород.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1, където X се избира от групата, включваща С(О)-, -C(S)- и -SO2-.
    140 • · · · · · · ···· • · · · ·· · ·· ··
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, където R3 се избира от групата, включваща:
    С1.4алкил, Сг-далкенил, С2.4алкинил {където алкил, алкенил и алкинил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(С1.4)алкил, -СООН, СОО(С1_4)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, състояща се от водород и С1_4алкил), циано, (хало)ь 3, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща Смалкил, циано, хало, (хало)1.3(С1.4)алкил, (хало)1. 3(С1.4)алкокси, хидрокси, хидрокси(См)алкил, хидрокси(См)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, включваща:
    С1.4алкил, С2_4 алкенил, (където алкил и алкенил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител, избран от групата, състояща се от -С(О)Н, -С(О)(С1_4)алкил, -СООН, СОО(С1_4)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1_4алкил), циано, (хало)1_3„ хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
    -СН(ОН)-(См)алкил,
    С].4алкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща (хало)1.3 и хидрокси),
    141 ···· · · · ·· · • · · · · · · ·· · • · · · · · ·· « · · ·
    -С(О)Н, -С(0)(С1Д)алХил, -СООН, -С0О(См)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, състояща се от водород, Смалкил и -C(O)(Ci_ 4)алкил,
    -С(О)амино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Сь 4алкил),
    -SO2- {заместен с един заместител, избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, състояща се от водород, С1_4алкил и -С1_4алкиламино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, състояща се от водород и С1.4алкил ))},
    -NH-SO2-(Ci_4)anKnn, циклоалкил, хетероциклил (евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С1_4алкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, състояща се от Смалкил, циано, хало, (хало)1.3(См)алкил, (хало)1.3(С1_4)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1.4)алкил, хидрокси(С1_4)алкокси и нитро)}.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 1, където R3 се избира от групата, състояща се от:
    С1_4 алкил, С^алкенил, С^алкинил, {където алкил, алкенил и алкинил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща амино (заместен с два заместители независимо избрани от, групата, включваща водород и Смалкил),
    1.42 • · a A циано, (хало)ьз, хидрокси, нитро’ арил и хетероарйл ’(където арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, състояща се от См алкил, циано, хало, (хало)1.3(Сь 4)алкил, (хало)1.з(С1_4)алкокси, хидрокси, хидрокси(См)алкил, хидрокси(С1_4)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклоалкил, арил, хетероарил {където циклоалкил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, състояща се от циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, състояща се от:
    См алкил, С2^алкенил (където алкил и алкенил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител, избран от групата, състояща се от -СООН, СОО(См)алкил, амино (заместен с два заместителя, избрани от групата, състояща се от водород и Смалкил), циано, (хало)ьз, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил,арил и хетероарил),
    -СН(ОН)-(См)алкил
    Смалкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща (хало)ьз и хидрокси),
    -С(О)Н, -С(О)(См)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Смалкил и -С(О)(См)алкил), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Смалкил и арил (където арил е евентуално заместен с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща Смалкил, циано, хало, (хало)1.3(См)алкил, (хало)1.3(С]. 4)алкокси, хидрокси, хидрокси(См)алкил, хидрокси(См)алкокси и нитро)}.
    • · · ·
    143 • · ·· ·· ···· « · • · ........
    • · · · ·· · * « e ········ · · · ·
  11. 11. Съединение съгласно претенция· 1,* Където £3 се*’избира от групата, включваща:
    Смалкил, С^алкенил, С2-4алкинил {където алкил, алкенил и алкинил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С^алкил), циано, (хало)1_3, хидрокси, нитро, фенил и тиенил (където фенил и тиенил са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, включваща С^алкил, циано, хало, хидрокси и нитро)}, циклопентил, циклохексил, циклохептил, бензо[£]тиенил, фенил, фурил, тиенил, тиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиридинил {където циклохексил и фенил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклохексил и фенил са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, включваща:
    Смалкил (където алкил е евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща амино (заместена с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.4алкил), циано, (хало)1_3, хидрокси и нитро),
    -СН(ОН)-(См)алкил,
    С1_4алкокси, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил) и където тиенил и тиазолил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; и където тиенил и тиазолил са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, включваща:
    1.44 • · · ·
    Ci.4алкил (където алкил ”е ’евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, състояща се от -СООН, СОО(С1_4)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.4алкил), циано, (хало)ьз, хидрокси и нитро),
    Сь4алкокси,
    -С(О)(С1.4)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Смалкил и -С(О)(См)алкил), пиролил и пиридинил;
    и където тиадизолил е евнтуално заместен с един заместител, избран от групата включваща Смалкил (където алкил е евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил), циано, (хало)1.3, хидрокси и нитро), С].4алкокси, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил), циано, хало, хидрокси и нитро} и амино {заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Смалкил и фенил (където фенилът е евентуално заместен с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща Смалкил, циано, хало, хидрокси и нитро)}
  12. 12. Съединение с формула (1а):
    формула (1а)
    145 ..
    • · · · * · · ···« ··♦· ··· ···· където
    Щ се избира от групата, включваща:
    Сь8алкил {евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С1_8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С].8алкил), циано, (хало)].3, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил)},
    С1_8алкокси {евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща (хало)1_3 и хидрокси),
    -С(О)Н, -С(О)(С].8)алкил, -СООН, -СОО(С1.8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Сь8алкил и -ЗО2-(С1.8)алкил),
    -С(О)амино (където амино е заместена с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил),
    -SO2- {заместена с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместена с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С1_8алкил, -Ci. 8алкиламино (където анино е заместена с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Сь8алкил) и хетерарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща С1_8алкил (където алкил е евнетуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Сь8алкил), циано, (хало)1_3, хидрокси и нитро), С1_8алкокси, амино (заместена с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С].8алкил), циано, хало, хидрокси и нитро; и
    146 • · · · • · · • · · · • · · ···· · · · ···· където хетероциклил е евентуално’* заУестеН ί' 1 до 2 оксо заместители};
    R.2 се избира от групата, включваща водород, С1_8алкил, С2.8алкенил, С2. 8алкинил и хидрокси(С2.8)алкил;
    X се избира от групата, включваща -С(О)-, -C(S)- и -SO2-; и
    R3 се избира от групата, включваща:
    С].8алкил, С2.8алкенил, С2.8алкинил {където алкил, алкенил и алкинил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С1_8)алкил, -СООН, -COO(Ci_ 8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1_8алкил), циано, (хало)].3, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арил и хетероарил са еветуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща С1_8алкил, циано, хало, (хало)1.3(Сь8)алкил, (хало)1_3(С1_8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1.8)алкил, хидрокси(С1_ 8)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, включваща:
    Сь8алкил, С2.8алкенил (където алкил и алкенил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С1_8)алкил, -СООН, -СОО(С1.8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от
    147..
    • · • · ·· групата, включваща водород и *Сь8*алкил7, циано, (хало)1.3, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил), -СН(ОН)-(С1.8)алкил,
    Сь8алкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща (хало)1_3 и хидрокси),
    -С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СООН, -СОО(С].8)алкил, амино (заместена с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С].8алкил и -С(О)(С].8)алкил),
    -С(О)амино (където амино е заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Сь8алкил,
    -SO2- {заместена с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместена с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С1_8алкил и -С1.8алкиламино (където амино е заместена е два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Сь8алкил))},
    -NH-SO2-(Ci_8)anKHn,.
    циклоалкил, хетероциклил (евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители), арил и хетероарил} и амино {заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, С1_8алкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща С]. 8алкил, циано, хало, (хало)1_3(С1_8)алкил, (хало)ь3(С1.8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1_8)алкил, хидрокси(С1_8)алкокси и нитро)};
    и техни фармацевтично приемливи соли.
  13. 13. Съединение с формула (lb):
    • · · · формула (lb) където
    R4 се избира от групата включваща:
    С1.8алкил {евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СООН, СОО(С].8)алкил, амино (заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил), циано, (хало)ь з, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил},
    С1.8алкокси {евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща (хало) 1.3 и хидрокси),
    -С(О)Н, -С(О)(С1_8)алкил, -СООН, -СОО(С1.8)алкил, амино (заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, С1.8алкил и -ЗО2-(С1.8)алкил),
    -С(О)амино. (където амино е заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил),
    -SO2- (заместена с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил, Ci. 8алкиламино (където амино е заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 • 9
    U9 ..
    • · · · · · · 99· • · · · 9 9 9 9 99 • · · · · 9 9 9 9 9 99 • · « · ··· 9 9 9· заместители независимо избрани *от групата, включваща С1.8алкил (където алкил е евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща амино (заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил), циано, (хало)μ3, хидрокси и нитро), Сь8алкокси, амино (заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С1_8алкил), циано, хало, хидрокси и нитро; и където хетероциклил е евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители};
    R2 се избира от групата, включваща водород, СЬ8алкил, С2.8алкенил, С2. 8алкинил и хидрокси(С1.8)алкил;
    X се избира от групата състояща се от -С(О)-, -C(S)- и -SO2-; и
    R3 се избира от групата, включваща:
    С1.8алкил, С2.8алкенил, С2.8алкинил {където алкил, алкенил и алкинил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С1_8)алкил, -СООН, -СОО(Сь 8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил), циано, (хало)1.3, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща С].8алкил, циано, хало, (хало)1.3(С1.8)алкил, (хало)1.3(С1.8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1.8)алкил, хидрокси(С1. 8)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и • · ·· хетероарил са евентуално’’заместени ’с 1 ”до”2 заместители независимо избрани от групата, включваща:
    Смалкил, С2.8алкенил (където алкил и алкенил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С1_8)алкил, -СООН, -СОО(См)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил), циано, (хало)1_3, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
    -СН(ОН)-(С1_8)алкил,
    С1_8алкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща (хало)ь3 и хидрокси),
    -С(О)Н, -С(О)(С1_8)алкил, -СООН, -СОО(Сь8)алкил, амино (заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, С1_8алкил и -С(О)(С1_8)алкил,
    -С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил),
    -SO2- {заместена с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород,. Смалкил и -Смалкиламино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил))},
    -ЬГН-8О2-(См)алкил, циклоалкил, хетероциклил (евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместителя), арил и хетероарил} и амино { заместена с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, Смалкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща Cj.
    ш..
    ··♦· ···· 8алкил, циано, хало, (хало)1.3(С1_8)алкил, (хало)1.3(С1.8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1_8)алкил, хидрокси(С1.8)алкокси и нитро)};
    и техни фармацевтично приемливи соли.
  14. 14. Съединение с формула (1с):
    Н формула (1с) където
    Щ се избира от групата, включваща:
    С1_8алкил {евентуално заместен при краен въглерод със заместител, избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СООН, СОО(С].8)алкил, амино (заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил), циано, (хало)ь 3, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил}, Сь8алкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща (хало)1_3 и хидрокси),
    -С(О)Н, -С(О)(С].8)алкил, -СООН, -СОО(Сь8)алкил, амино (заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, С1.8алкил и -8О2-(С1_8)алкил),
    -С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил),
    -SO2- {заместен с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя • · · · tv· · · · · ·· ♦· ·« · ·· tv независимо избрани от групата, включваща водород, С1_8алкил, Cj. 8алкилалкиламино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и Сь8алкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща С1_8алкил (където алкил е евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С].8алкил), циано, (хало)1_3, хидрокси и нитро), С].8алкокси, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил), циано, хало, хидрокси и нитро; и където хетероциклил е евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители} ;
    R2 се избира от групата, включваща водород, Сь8алкил, С2.8алкенил, С2. 8алкинил и хидрокси (С1_8)алкил;
    X се избира от групата, включваща -С (O)-,-C(S)- и -SO2-; и
    R3 се избира от групата, включваща:
    С1.8алкил, С2.8алкенил, С2.8алкинил {където алкил, алкенил и алкинил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н,-С(О)(С1.8)алкил, -СО2Н, -СО2(Сь 8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1_8алкил), циано, (хало)1.3, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, * · · · ··· · · · с ·· *· ·· · ·· ·· включваща С].8алкил, циано, хало, (хало)ь3(С1.8)алкил, (хало)1.3(С).
    8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1_8)алкил, хидрокси(С1.8)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, включваща:
    С1_8алкил, С2-8алкенил (където алкил и алкенил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СО2Н, -СО2(С1_8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1_8алкил), циано, (хало)]_3, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
    -СН(ОН)-(С!.8)алкил,
    С1.8алкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща (хало)1.3 и хидрокси),
    -С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СО2Н, -СО2(С1_8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Сь8алкил и -С(О)(С1_8)алкил),
    -С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и Cj. 8алкил);
    -SO2- {заместен с заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избран от групата, включваща водород, С1.8алкил и -С1.8алкиламино (където амино е заместен с два
    454·* ·· ···· ···· • · · · «· « · « · ···· ·· · · « · ···· · · · ··«· ·· *· »· « ·· ·· заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С].8алкил))},
    -ЬШ-8О2-(С1.8)алкил, циклоалкил, хетероциклил (евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Сь8алкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща Сь 8алкил, циано, хало, (хало)1-з(С1_8)алкил, (хало)1_з(С1.8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1_8)алкил, хидрокси(Сь8)алкокси и нитро)};
    и фармацевтично приемливи техни соли.
  15. 15. Съединение съгласно претенция 14, където Щ се избира от групата, включваща:
    амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, Смалкил апб-8О2-(См) алкил),
    -SO2- {заместен с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, Смалкил, -Cj. 4алкиламино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С1_4алкил) и хетероарил)}, хетероциклил (където хетероциклил е евентуално заместен с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, включваща Смалкил и оксо) и хетероарил.
    155 ·.
    ··♦· • · · · ··· ···· ·· ♦· ··< ····
  16. 16. Съединение е формула (Id):
    XR3 / формула (Id) където
    R4 се избира от групата, включваща:
    Сьвалкил {евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н,-С(О)(С].8)алкил, -СО2Н, СОО(С1:8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Сь8алкил), циано, (хало)]. з, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил},
    Сь8алкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща (хало)1_3 и хидрокси),
    -С(О)Н,-С(О)(С1_8)алкил, -СО2Н, -СО2(С1_8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С1_8алкил и -8О2-(С1.8)алкил),
    -С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и Сь8алкил),
    -SO2- {заместен с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, С1_8алкил, -Ci. 8алкиламино (където амино е заместен с два заместителя независимо избран от групата, включваща водород и С1_8алкил) и хетероарил)}, • · циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща С1.8алкил (където алкил е евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С^алкил), циано, (хало)ьз, хидрокси и нитро), С1.8алкокси, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил ), циано, хало, хидрокси и нитро; и където хетероциклил е евентуално заместен с един до 2 оксо заместители};
    R2 се избира от групата, включваща водород, С^алкил, С2.8алкенил, С2. 8алкинил и хидрокси(С1.8)алкил;
    X се избира от групата, включваща -С(О)-, -C(S)- и -SO2-; и
    R3 се избира от групата, включваща:
    С1_8алкил, С2.8алкенил, С2.8алкинил {където алкил, алкенил и алкинил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н,-С(О)(С1.8)алкил, -СО2Н, -CO2(Ci. 8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С^алкил), циано, (хало)ь3, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща С^алкил, циано, хало, (хало)1_3(С1_8)алкил, (хало)]-3(С1.8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1_8)алкил, хидрокси(С1_ 8)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 3 • « Λ» .4^7··, • · · · · ···»·· ···· ··· ···· • ♦ · · ·· · ·· ·· заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил· са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, включваща:
    Сьвалкил, С2-8алкенил (където алкил и алкенил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н,-С(О)(С1_8)алкил, -СО2Н, -СО2(С1.8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С^залкил), циано, (хало)ьз, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
    -СН(ОН)-(Сь8)алкил,
    С1.8алкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща (хало)ьз и хидрокси),
    С(О)Н,-С(О)(С1.8)алкил, -СО2Н, -СО2(С1_8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, СА алкил и -С(О)(С1.8)алкил),
    -С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и Cj.
    . 8алкил), w
    -SO2- {заместен с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, САалкил и -С^залкиламино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил))},
    -NH-SO2-(Ci_8)anKHn, циклоалкил, хетероциклил (евентуално заместен с 1 до2 оксо заместители), арил и хетероарил} и a · • «
    158 включваща водород, С1_8алкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща Cj. 8алкил , циано, хало, (хало)1.3(Сь8)алкил, (хало^С^алкокси, хидрокси, хидрокси(С].8)алкил, хидрокси(С].8) алкокси и нитро)};
    и фармацевтично приемливи техни соли.
  17. 17. Съединение с формула (1е):
    О
    Н формула (1е) където
    Ri се избира от групата, включваща Смалкил, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където хетероциклил е евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са заместени със заместител избран от групата, включваща:
    С].8алкил (евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СО2Н, СО2(С1.8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Смалкил), циано, (хало)ь з, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
    Сь8алкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща (хало)].3 и хидрокси), • · ♦· ·· ····
    159..
    • * · • · ♦ · • « · • · · · · · · 4 · · ·
    -С(0)Н,-С(0)(С1.8)алкил, -СО2Н,’-С02(Сь8Уалкил, ** ” амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С^алкил и -8О2-(С1.8)алкил),
    -С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил),
    -SO2- {заместен с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, С1.8алкил, -Ci. 8алкиламино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил) и хетероарил)}, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; където хетероциклил е евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители; и където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени със заместител избран от групата, включваща С1.8алкил (където алкил е евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и С1.8алкил), циано, (хало)1. з, хидрокси и нитро), Сь8алкокси и амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Сь8алкил)}}; и
    R3 се избира от групата, включваща:
    С1_8алкил, С2.8алкенил, С2.8алкинил {където алкил, алкенил и алкинил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н, -С(О)(С1.8)алкил, -СО2Н, -CO2(Ci_ 8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от • · « « · ·· ·· групата, включваща водород и С^алкил), циано, (хало)]_3, хидрокси, нитро, арил и хетероарил (където арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща Ci_8 алкил , циано, хало, (хало)1_3(С1_8)алкил, (хало)1_3(С]. 8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1_8)алкил, хидрокси(С1_8)алкокси и нитро)}, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил {където циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от групата, включваща циано, хало, хидрокси и нитро; и където циклоалкил, хетероциклил, арил and хетероарил са евентуално заместени с 1 до 2 заместители независимо избрани от групата, включваща:
    С1_8алкил, С1_8алкенил (където алкил и алкенил са евентуално заместени при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща -С(О)Н,-С(О)(С1.8)алкил, -СО2Н, -СО2(С1_8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород и Сь8алкил ), циано, (хало)ь3, хидрокси, нитро, циклоалкил, хетероциклил, арил и хетероарил),
    -СН(ОН)-(С1.8)алкил,
    С1_8алкокси (евентуално заместен при краен въглерод със заместител избран от групата, включваща (хало)ьз и хидрокси),
    -С(О)Н,-С(О)(С1_8)алкил, -СО2Н, -СО2(С1_8)алкил, амино (заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С1.8алкил и -С(О)(С1_8)алкил),
    -С(О)амино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и Сф 8алкил),
    -SO2- {заместен с един заместител избран от групата, включваща хетероциклил и амино (където амино е заместен с •· *··· ···· • · · · ···· ·* ·* · *« ·· два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород, С1.8алкил и -Cj.8 алкиламино (където амино е заместен с два заместителя независимо избрани от групата, включваща водород и Сь8алкил))},
    -№-8О2-(С].8)алкил, циклоалкил, хетероциклил (евентуално заместен с 1 до 2 оксо заместители), арил и хетероарил} и амино {заместен с два заместители независимо избрани от групата, включваща водород, С1_8алкил, циклоалкил, арил и хетероарил (където циклоалкил, арил и хетероарил са евентуално заместени с 1 до 5 заместители независимо избрани от групата, включваща Cj. 8алкил, циано, хало, (хало)].3(С1.8)алкил, (хало)1_3(С1_8)алкокси, хидрокси, хидрокси(С1.8)алкил, хидрокси(С1_8)алкокси и нитро)};
    и фармацевтично приемливи техни соли.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 14, къдетоХ, R2, R3 и R4 са зависимо избрани от групата, включваща:
    X R1 R3 R4 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-SO2NH2 С(О) н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2NH2 С(О) н. (2,4,6-F3)Ph 4-SO2NH2 С(О) н (2-F)Ph 4-SO2NH2 С(О) н (2,4-F2)Ph 4-SO2NH2 С(О) н (2-F-6-CF3)Ph 4-SO2NH2 С(О) н (2,6-Cl2)Ph 4-SO2NH2 С(О) н (2,4,6-Cl3)Ph 4-SO2NH2 С(О) н (2-NO2)Ph 4-SO2NH2
    ·· ···· ···· • · · · ··· ···· ·· ·· ·· · ·· ·«>
    С(0) н [2,6-(ОСНз)2]РЬ 4-SO2NH2 С(О) н [2,4,6-(СН3)з]РЬ 4-SO2NH2 С(О) н Ph 4-SO2NH2 С(О) н 2-тиенил 4-SO2NH2 С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-SO2NH2 С(0) н (3-Р)2-тиенил 4-SO2NH2 С(0) н (3-С1)2-тиенил 4-SO2NH2 с(0) н (3-ОСН2СН3)2-тиенил 4-SO2NH2 С(0) н (3-КНСОСН3)2-тиенил 4-SO2NH2 с(0) н (5-СН3)2-тиенил 4-SO2NH2 С(0) н (5-Вг)2-тиенил 4-SO2NH2 С(О) н (5 -СОСН3)2-тиенил 4-SO2NH2 С(О) н 2-фурил 4-SO2NH2 С(О) н 5-изоксазолил 4-SO2NH2 С(О) н 2-пиридинил 4-SO2NH2 С(О) н 3-пиридинил 4-SO2NH2 С(0) н 4-пиридинил 4-SO2NH2 С(О) н 3-тиенил 4-SO2NH2 С(0) н 3 а, 7 а- дихидробензо [£]тиен-2-ил 4-SO2NH2 С(0) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SO2NH2 С(О) н [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-SO2NH2 С(0) н [2,4(СН3)2]2-тиазолил 4-SO2NH2 С(0) н (3-Вг)2-тиенил 4-SO2NH2 С(О) н 4- (СН3)-1,2,3-тиадиазол- 5- ил 4-SO2NH2 С(О) н 1,2,3-тиадиазол-4-ил 4-SO2NH2 С(О) н циклопентил 4-SO2NH2 С(О) н циклохексил 4-SO2NH2 С(О) н 2-тиенил-СН2 4-SO2NH2 С(О) н 2-тиенил-(СН2)2 4-SO2NH2
    ·· ···· ···· • · · · · · ·· ·♦ ·
    С(0) н. (2,6-F2)-Ph-CH2 4-SO2NH2 С(О) н (2,6-F2)Ph(CH2)2 4-SO2NH2 С(0) н циклохептил 4-SO2NH2 С(О) н 4-СНз-циклохексил 4-SO2NH2 С(0) н 4-СНз-циклохексил 4-SO2NH2 С(0) н 4-(СН2)зСН3циклохексил 4-SO2NH2 С(0) н 5-(2-пири дини л)2-тиенил 4-SO2NH2 С(0) н 3-(1Я-пирол-1-ил)2- тиенил 4-SO2NH2 С(0) н 5-[С(СН3)3]2-тиенил 4-SO2NH2 С(О) н 5-[(СН)2С(О)ОС(СН3)з]2- тиенил 4-SO2NH2 С(0) н Ph(C)2 4-SO2NH2 С(0) н (2,6-F2-3-NO2)Ph 4-SO2NH2 С(0) н (2,6-F2-3-NH2)Ph 4-SO2NH2 С(0) н [2,6-(CH3)2]Ph 4-SO2NH2 С(О) н (2-CH3)Ph 4-SO2NH2 С(0) н [2,6-F2-3-CH(OH)CH3]Ph 4-SO2NH2 С(0) н (2,6-F2)Ph 4-SO2NH2 С(О) н [2,6-F2-3-(CH3)]Ph 4-SO2NH2 C(S) н -NH[(2,6-F2)Ph] 4-SO2NH2 С(0) н -NH[(2,6-F2)Ph 4-SO2NH2 so2 н (2,6-F2)Ph 4-SO2NH2 С(0) н (2-Cl-3-CH3-6-F)Ph 4-SO2NH2 С(0) н (2-Cl-6-F)Ph 4-SO2NH2 С(0) н (2,6-F2-5-Cl)Ph 4-SO2NH2
    164
  19. 19. Съединение съгласно прет^йцйЯ 16, й>д£то X,'R3 tf R4 са зависимо избрани от групата, включваща:
    X R3 R4 С(О); (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2; С(О) (2,6-F2-3-CH3)Ph . 4-SO2-NH2; и C(S) -NH[(2,6-F2)Ph] 4-SO2-NH2
  20. 20 Съединение съгласно претенция 17, където Rj и R3 са зависимо избрани от:
    Ri R3
    СН3 3-СН3-2-тиенил.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 1, където съединение с формула (I) се избира от групата, включваща:
    5-амино-З - [ [4-(аминосулфонил)фенил] амино] -N-(2, 6-дифлу орофенил)1Я-1,2,4-триазол-1 -карботиоамид;
    5-амино-3-[[4-(аминосулфонил)фенил]амино]-Я-(2,6-дифлуорофенил)177-1,2,4-триазол-1 -карбоксамид;
    4-[[5-амино-1-(2-хлоро-6-флуоро-3-метилбензоил)-1Я-1,2,4-триазол-3ил] амино]-бензенсулфонамид;
    4-[[5-амино-1-(2-хлоро-6-флуоробензоил)-1Я-1,2,4-триазол-3ил] амино] бензенсулфонамид;
    4-[[5-амино-1-(2,6-дифлуоро-3-метилбензоил)-1Я-1,2,4-триазол-3ил]амино]-Я-метил-бензенсулфонамид;
    • · • · · · · · • · · ·
    165 ···· ··· ··· • ·· · · · ·· · · · · • · · · · · · · · · · ·· ·· ·· · ·· ··
    4- [ [5 -амино-1 - [(3 -метил-2-тиенил)арбонил]-1 Η-1,2,4-триазо л-3 ил] амино] -Я-метил-бензенсул фонамид;
    4-[[5-амино-1 -[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-\Н-1,2,4-триазол-Зил]амино]-Я-[2-(диметиламино)етил]-бензенсулфонамид;
    1 - Η- [ [5 -амино-1 - [(3 -метил-2-тиенил)карбонил] -1 Η-1,2,4-триазо л-3 ил] амино] фенил] -2-имидазо лидинон;
    Я3-[4-(1,1-диоксидо-2-изотиаизотиазолидинил)фенил]-1-[(3-метил-2тиенил)карбонил]-1Я-1,2,4-триазол-3,5-диамин; и
    4-[[5-амино-1 -[(3-метил-2-тиенил)карбонил]- 1Н-1,2,4-триазол-Зил]амино]-Я-(2-пиридинил)-бензенсулфонамид.
  22. 22. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  23. 23. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че се получава при смесване на съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  24. 24. Метод за получаване на фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че с^фсъдържа смес на съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  25. 25. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 21 и претенции 36-44 за получаване на медикамент за лечение на смущение, медиирано от киназа.
    166 • · ·· ·· ···· · ···· ···· ·· · · · · ···· ·· · ·· · • ·· ··· · · ·· · · ···· ··· ···· • · ·· · · · ·· ··
  26. 26. Използване съгласно претенция 25, където смущението е медиирано чрез селективно инхибирана киназа, избрана от групата, включваща циклин зависима киназа и тирозин киназа.
  27. 27. Използване съгласно претенция 26, където киназата се избира от групата, включваща циклин зависима киназа-1, циклин зависима киназа-2, циклин зависима киназа-4, васкуларен ендотелен растежен фактор на рецептор-2, рецепторен ендотелен растежен фактор и човешки епидермален растежен фактор на рецептор-2.
  28. 28. Използване съгласно претенция 25, където смущението е медиирано при двойно инхибиране на най-малко две кинази, избрани от групата, включваща циклин зависима киназа и а тирозин киназа.
  29. 29. Използване съгласно претенция 28, където най-малко две кинази се избират от групата, включваща циклин зависима киназа-1, циклин зависима киназа-2, циклин зависима киназа-4, васкуларен ендотелен растежен фактор на рецептор-2, рецептор ендотелен растежен фактор и човешки епидермален растежен фактор на рецептор-2.
  30. 30. Използване съгласно претенция 25, където терапевтично ефективното количество съединение съгласно претенция 1 е от около 0.001 mg/kg/дневно до около 300 mg/kg/ дневно.
  31. 31. Използване съгласно претенция 25, където смущение, медиирано от киназа, се избира от групата, включваща растеж на ракови образования и тумори, туморна васкуларизация, ангиопатия, ангиогенезис, алопеция индуцирана при химиотерапия и рестеноза.
  32. 32.
    Използване съгласно • · • · · · претенция “25, κοδΤο ’ ‘понататък включва използване на съединението при химиотерапия и радиационна терапия.
  33. 33. Използване съгласно претенция 25, където понататък се включва използване на терапевтично ефективно количество фармацевтичен състав съгласно претенция 22.
  34. 34. -метод· съгласно претенция 33, характеризиращо се с това, че терапевтично ефективното количество на фармацевтичния състав съгласно претенция 22 е от около 0.001 mg/kg/дневно до около 300 mg/kg/дневно.
  35. 35. Използване съгласно претенция 25, където понататък се включва използване на съединение в комбинация с терапевтично ефективно количество най-малко на едно друго средство.
  36. 36. Съединение съгласно претенция 14, където X, R2, R3 и R4 зависимо се избират от групата, включваща:
    X r2 R3 R4 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-8О2-1-Я-пиперидин-1-ил; С(О) н 2-тиенил 4-8О2-1-Я-пиперидин-1-ил; С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-8О2-1-Н-пиперидин-1- у1; С(О) н (2,6-F2)Ph 4-(4-СН3-1,4-Я-пиперазин-1 -ил); С(О) н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-(4-СН3-1,4-Я-пиперазин-1 -ил); С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-(4-СН3-1,4-Я-пиперазин-1 -ил); С(О) н [3,5 -(СН3)2] 2-тиенил 4-(4-СН3-1,4-Я-пиперазин-1 -ил); С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-(4-СН3-1,4-Я-пиперазин-1 -ил).
    168 • · ·
  37. 37. Съединение съгласно претенция 14, където X, R2, R3 и Щ зависимо се избират от групата, включваща:
    X r2 Из R4 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH(CH2CH3) С(О) н (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH(CH3); С(О) н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-NH(CH3); С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-SO2-NH(CH3); С(О) н [3,5 -(СН3)2] 2-тиенил 4-SO2-NH(CH3); С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SO2-NH(CH3); С(О) н [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-SO2-N(CH3)2; С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-SO2-N(CH3)2; С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-SO2-N(CH3)2; С(О) н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-N(CH3)2; и С(О) н (2,6-F2)Ph 4-SO2-N(CH3)2
  38. 38. Съединение съгласно претенция 14, където X, R2, R3 и R4 зависимо се избират от групата, включваща:
    X r2 R3 R4 C(O) H (5 -СН2СН3)2-тиенил 4-(1-Я-имидазол-1-ил); C(O) H (3-СН3)2-тиенил 4-(1-Я-имидазол-1 -ил) C(O) H [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-(1 -Я-имидазол-1 -и л); C(O) H (2,6-F2)Ph 4-(1-Я-имидазол-1-ил); и C(O) H (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-( 1 -Я-имидазол-1 -ил).
    169 ·· · · · · · · · · · · · · · • · · · ·· · · · · ···· ··· ··· ···· ··· · · · · • · ·· ·· · · · ··
  39. 39. Съединение съгласно претенция 14, където X, R2, R3 и R4 зависимо се
    избират от групата, включваща: X r2 r3 R4 С(О) н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-( 1 -Η-1,2,4-триазол-1 -ил); С(О) н (2,6-F2)Ph 4-(1-Я-1,2,4-триазол-1 -ил); С(О) н (5 -СН2СН3)2-тиенил 4-( 1 -Η-1,2,4-триазол-1 -ил); С(О) н [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-( 1 -Η-1,2,4-триазол-1 -ил); С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-( 1 -Η-1,2,4-триазол-1 -ил) С(О) н (2,6-F2)Ph 4-(1-Я-1,3,4-триазол-1 -ил); С(О) н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-(1-Я-1,3,4-триазол-1-ил) и С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-(1-77-1,3,4-триазол-1-ил).
  40. 40. Съединение съгласно претенция 14, където X, R2, R3 и R4 зависимо се избират от групата, включваща:
    X R1 R3 R4 С(О) н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-(1-7/-1,2,4-триазол-1-ил); С(О) н (2,6-F2)Ph 4-( 1 -Η-1,2,4-триазол-1 -ил); С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-( 1-77-1,2,4-триазол-1-ил); С(О) н [3,5 -(СН3)2] 2-тиенил 4-( 1 -Η-1,2,4-триазол-1 -ил); С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил); С(О) н (2,6-F2)Ph 4(1-Я-1,3,4-триазол-1-ил); С(О) н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-(1-77-1,3,4-триазол-1-ил); С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-(1-Я-1,3,4-триазол-1 -ил)
    170 • · ·
  41. 41. Съединение съгласно претенция 14, където X, R2, R3 и R4 зависимо се избират от групата, включваща:
    X r2 R3 R4 С(О) Η (5 -СН2СН3)2-тиенил 4-SO2NH[(CH2)2N(CH3)2]; С(О) Η (3-СН3)2-тиенил 4-SO2NH[CH2)2N(CH3)2J; С(О) Η (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2NH(CH2)2N(CH3)2]; С(О) Η (2,6-F2)Ph 4SO2NH[(CH2)2N(CH3)2]; С(О) Η [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-SO2NH[(CH2)2N(CH3)2]; С(О) Η [3,5 -(CH3)2] 2-тиенил 4-NH-SO2-CH3; С(О) Η (3-СН3)2-тиенил 4-NH-SO2-CH3; С(О) Η (5 -СН2СН3)2-тиенил 4-NH-SO2-CH3; С(О) Η (2,6-F2)Ph 4-NH-SO2-CH3; и С (0) Н (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-NH-SO2-CH..
  42. 42. Съединение съгласно претенция 14, където X, R2, R3 и R4 зависимо се избират от групата, включваща:
    X r2 R3 R4 C(O) H (3-СН3)2-тиенил 4-(2-имидазолидинон); C(O) H (2,6-F2-3-CH3)Ph 4-(2-имидазолидинон);и C(O) H (2,6-F2)Ph 4-(2-имидазолидинон)
    избират от групата, включваща:
    X R2 R3
  43. 43. Съединение съгласно претенция 14, където X, R2, R3 и R4 зависимо се
    R4
    171 ·· ·· ·· ···· · ···· • · · · ·· · · · й ···· ··· · · · ········ ··· ·
    С(0) Н (3-СН3)2-тиеййл •4-(1,1ъциоксидо*Л’-изотиазолидинил); и
    С(О) Н (2,6-F2)Ph 4-(1,1-диоксидо-2-изотиазолидинил)
  44. 44. Съединение съгласно претенция 14, където X, R2, R3 и R4 зависимо избрани от групата, включваща:
    X r2 R3 R4 С(О) н (2,6-F2)Ph 4-8О2-МН-2-пиридинил; С(О) н (5-СН2СН3)2-тиенил 4-8О2-ХН-2-пиридинил; С(О) н [3,5-(СН3)2]2-тиенил 4-8О2-КН-2-пиридинил;и С(О) н (3-СН3)2-тиенил 4-8О2-ЕШ-2-пиридинил
  45. 45. Използване съгласно претенция 35, където най-малко едно друго химиотерапевтично средство се използва за лечение на рак.
  46. 46. Използване съгласно претенция 45, където дозата на химиотерапевтичното средство е относително намалена съобразно дозата, която се прилага в отсъствие на терапевтично ефективното количество съединение съгласно претенция 1.
  47. 47. Използване съгласно претенция 45, където терапевтично ефективното количество съединение съгласно претенция 1 се прилага на пациента преди, по време или след химиотерапевтичното средство.
BG107985A 2000-12-22 2003-07-08 Производни на заместени триазолдиамини, използвани като инхибитори на киназа BG107985A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25770300P 2000-12-22 2000-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107985A true BG107985A (bg) 2004-11-30

Family

ID=22977396

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107959A BG107959A (bg) 2000-12-22 2003-07-01 Заместени производни на триазол диамин като киназни инхибитори
BG107985A BG107985A (bg) 2000-12-22 2003-07-08 Производни на заместени триазолдиамини, използвани като инхибитори на киназа

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107959A BG107959A (bg) 2000-12-22 2003-07-01 Заместени производни на триазол диамин като киназни инхибитори

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6924302B2 (bg)
EP (1) EP1355889B1 (bg)
CN (1) CN100357278C (bg)
AT (1) ATE328874T1 (bg)
BG (2) BG107959A (bg)
BR (1) BR0116792A (bg)
CA (1) CA2432870A1 (bg)
CZ (1) CZ20031941A3 (bg)
DE (1) DE60120494T2 (bg)
DK (1) DK1355889T3 (bg)
ES (1) ES2266313T3 (bg)
HK (1) HK1057373A1 (bg)
HU (1) HUP0303868A3 (bg)
IL (1) IL156584A0 (bg)
MX (1) MXPA03005777A (bg)
NO (1) NO20032848L (bg)
NZ (1) NZ526624A (bg)
PL (1) PL363316A1 (bg)
PT (1) PT1355889E (bg)
RU (1) RU2274639C2 (bg)
SK (1) SK9062003A3 (bg)
WO (1) WO2002057240A1 (bg)
YU (1) YU51803A (bg)
ZA (1) ZA200305619B (bg)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004017997A1 (ja) * 2002-08-06 2004-03-04 Toray Industries, Inc. 腎疾患治療又は予防剤及び腎疾患の診断方法
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
US7429378B2 (en) 2003-05-13 2008-09-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of high affinity anti-MMP inhibitors
US8273347B2 (en) 2003-05-13 2012-09-25 Depuy Spine, Inc. Autologous treatment of degenerated disc with cells
US7553827B2 (en) 2003-08-13 2009-06-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of cycline compounds
BRPI0410331A (pt) 2003-05-13 2006-05-30 Depuy Spine Inc método para tratar doença de disco degenerativa
US7344716B2 (en) 2003-05-13 2008-03-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines
US8361467B2 (en) 2003-07-30 2013-01-29 Depuy Spine, Inc. Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints
ATE455546T1 (de) * 2003-08-06 2010-02-15 Vertex Pharma Aminotriazol-verbindungen als proteinkinase- hemmer
US8895540B2 (en) 2003-11-26 2014-11-25 DePuy Synthes Products, LLC Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor
DE10356579A1 (de) * 2003-12-04 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Aminderivate
EP1718297A4 (en) * 2004-01-09 2009-09-02 Smithkline Beecham Corp NEW CHEMICAL COMPOUNDS
CA2554201C (en) 2004-01-21 2015-04-14 Emory University Compositions and use of tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection
EP1720843A2 (en) * 2004-02-11 2006-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of substituted triazole compounds
WO2006042215A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,2,4-triazolylaminoaryl (heteroaryl) sulfonamide derivatives
BRPI0517435A (pt) * 2004-10-21 2008-10-07 Vertex Pharma triazóis úteis como inibidores de proteìna cinase
DE102004055998A1 (de) * 2004-11-19 2006-05-24 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Niedermolekulare Inhibitoren von Guaninnucleotid-Austauschfaktoren der Cytohesin-Familie
US20090036435A1 (en) 2005-01-21 2009-02-05 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
EP1922310A2 (en) * 2005-09-07 2008-05-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazole derivatives useful as axl inhibitors
EP2045253A4 (en) 2006-06-29 2013-01-23 Nissan Chemical Ind Ltd alpha-amino acid derivative and pharmaceutical agent containing it as an active ingredient
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
DE102006054205A1 (de) * 2006-11-15 2008-05-29 Rheinische Friedrich-Wilhelms Universität Verwendung von Cytohesin-Inhibitoren zur chemischen Induktion von Langlebigkeit
US9422235B2 (en) 2006-12-19 2016-08-23 Pharmos Corporation Sulfonamide derivatives with therapeutic indications
PT2078010E (pt) 2006-12-29 2014-05-07 Rigel Pharmaceuticals Inc Triazoles substituídos com heteroarilos policíclicos úteis como inibidores de axl
CN101622248B (zh) * 2006-12-29 2013-04-17 里格尔制药公司 用作axl抑制剂的n3-杂芳基取代的三唑和n5-杂芳基取代的三唑
JP2010514810A (ja) 2006-12-29 2010-05-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ａｘｌインヒビターとして有用な置換トリアゾール
US8012965B2 (en) 2006-12-29 2011-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic aryl and bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
US7872000B2 (en) 2006-12-29 2011-01-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic aryl and bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as Axl inhibitors
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
CA2697974C (en) 2007-10-18 2015-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1,2,4-triazoles
SI2205592T1 (sl) 2007-10-26 2013-09-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoli substituirani s policikličnim arilom in triazoli substituirani s policikličnim heteroarilom uporabni kot Axl inhibitorji
US8986696B2 (en) 2007-12-21 2015-03-24 Depuy Mitek, Inc. Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints
JP5328816B2 (ja) 2008-02-22 2013-10-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミロイドβの調節薬
KR101564303B1 (ko) 2008-03-19 2015-11-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절제로서의 삼치환된 1,2,4-트리아졸
WO2009135944A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted pyrazoles as acetylcholine receptor modulators
JP5613156B2 (ja) 2008-07-09 2014-10-22 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ａｘｌ阻害剤として有用な架橋二環ヘテロアリール置換トリアゾール
US8349838B2 (en) 2008-07-09 2013-01-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as Axl inhibitors
MX2011003246A (es) 2008-10-09 2011-04-21 Hoffmann La Roche Moduladores de beta amiloide.
WO2010052199A1 (en) * 2008-11-10 2010-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic gamma secretase modulators
AU2010204578B2 (en) * 2009-01-16 2016-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. AXL inhibitors for use in combination therapy for preventing, treating or managing metastatic cancer
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
US20140010783A1 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
RU2015121347A (ru) * 2012-11-05 2016-12-27 НЭНТ ХОЛДИНГЗ АйПИ, ЭлЭлСи Производные, содержащие циклическую сульфонамидную группу, в качестве ингибиторов сигнального пути hedgenog
WO2014135471A1 (en) * 2013-03-05 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US9693997B2 (en) * 2013-03-06 2017-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
WO2018175670A1 (en) 2017-03-22 2018-09-27 The Research Foundation For The State University Of New York Matrix metalloproteinase-9 hemopexin domain inhibitors and methods of treatment using same
US20220112166A1 (en) * 2020-10-13 2022-04-14 Yale University Selective JAK2 Pseudokinase Ligands and Methods of Use
WO2023076219A2 (en) * 2021-10-26 2023-05-04 Vasocardea, Inc. Antagonists of gpr39 protein
CN114292243B (zh) * 2022-01-12 2023-11-21 中山大学 一种三唑类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2352944A (en) * 1942-07-04 1944-07-04 Gen Electric Triazole derivatives
NL301383A (bg) * 1962-12-06
US4727022A (en) * 1984-03-14 1988-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Methods for modulating ligand-receptor interactions and their application
US5196351A (en) * 1987-09-30 1993-03-23 Beckman Instruments, Inc. Bidentate conjugate and method of use thereof
US5683867A (en) * 1990-06-11 1997-11-04 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: blended SELEX
JP3672306B2 (ja) * 1991-04-10 2005-07-20 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート ファージミドを使用するヘテロ二量体受容体ライブラリー
RO114129B1 (ro) * 1991-09-02 1999-01-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derivaţi aminici terţiari substituiţi cu triazolil
US5543507A (en) * 1992-03-05 1996-08-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Covalently cross-linked oligonucleotides
US5362859A (en) * 1992-07-27 1994-11-08 Sepracor, Inc. High-capacity affinity supports and methods for the preparation and use of same
US5512435A (en) * 1993-02-05 1996-04-30 Renschler; Markus F. Receptor-binding antiproliferative peptides
US5750545A (en) * 1993-07-23 1998-05-12 The Green Cross Corporation Triazole derivative and pharmaceutical use thereof
US5698401A (en) * 1995-11-14 1997-12-16 Abbott Laboratories Use of nuclear magnetic resonance to identify ligands to target biomolecules
ATE332896T1 (de) * 1997-10-27 2006-08-15 Agouron Pharma 4-aminothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als inhibitoren cyclin- abhängiger kinasen
GB9918180D0 (en) * 1999-08-02 1999-10-06 Smithkline Beecham Plc Novel compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CN1575284A (zh) 2005-02-02
DE60120494T2 (de) 2006-12-21
HUP0303868A3 (en) 2008-03-28
US20050182116A1 (en) 2005-08-18
CA2432870A1 (en) 2002-07-25
DE60120494D1 (de) 2006-07-20
CZ20031941A3 (cs) 2004-08-18
RU2003118448A (ru) 2005-01-27
EP1355889B1 (en) 2006-06-07
NZ526624A (en) 2005-07-29
PL363316A1 (en) 2004-11-15
RU2274639C2 (ru) 2006-04-20
SK9062003A3 (en) 2004-04-06
US20040077699A1 (en) 2004-04-22
EP1355889A1 (en) 2003-10-29
ES2266313T3 (es) 2007-03-01
PT1355889E (pt) 2006-09-29
HUP0303868A2 (hu) 2004-03-01
US7317031B2 (en) 2008-01-08
ATE328874T1 (de) 2006-06-15
WO2002057240A1 (en) 2002-07-25
CN100357278C (zh) 2007-12-26
BR0116792A (pt) 2004-02-17
DK1355889T3 (da) 2006-10-09
NO20032848D0 (no) 2003-06-20
YU51803A (sh) 2006-05-25
BG107959A (bg) 2004-12-30
HK1057373A1 (en) 2004-04-02
ZA200305619B (en) 2004-10-21
MXPA03005777A (es) 2005-02-14
IL156584A0 (en) 2004-01-04
US6924302B2 (en) 2005-08-02
NO20032848L (no) 2003-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107985A (bg) Производни на заместени триазолдиамини, използвани като инхибитори на киназа
US9963440B2 (en) Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
JP6759514B2 (ja) ブロモドメインに対して活性な化合物
EP3538527B1 (en) Azole amides and amines as alpha v integrin inhibitors
JP6346862B2 (ja) オレキシンレセプターアンタゴニストとしての置換プロリン／ピペリジン
US8273738B2 (en) Imidazole derivatives
JP4974438B2 (ja) ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリンおよびキナゾリン誘導体
US20190127358A1 (en) Bridged bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
AU2016270903A1 (en) 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one APJ agonists for use in the treatment of cardiovascular disorders
EA029515B1 (ru) Пиразолопирролидиновые производные и их применение в лечении заболеваний
JP2000514806A (ja) プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
CN105814037B (zh) 作为丙酮酸脱氢酶激酶的抑制剂的n1-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-哌啶衍生物
WO2005023782A1 (ja) 置換された縮環ピリミジン－４（３ｈ）－オン化合物
EP3191486B1 (en) Thioether triazolopyridine and triazolopyrmidine inhibitors of myeloperoxidase
US10316035B2 (en) Triazolopyridine inhibitors of myeloperoxidase
AU2002249872B2 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
EP1712550A2 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
AU2002249872A1 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors