EA029515B1 - Пиразолопирролидиновые производные и их применение в лечении заболеваний - Google Patents

Пиразолопирролидиновые производные и их применение в лечении заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA029515B1
EA029515B1 EA201592250A EA201592250A EA029515B1 EA 029515 B1 EA029515 B1 EA 029515B1 EA 201592250 A EA201592250 A EA 201592250A EA 201592250 A EA201592250 A EA 201592250A EA 029515 B1 EA029515 B1 EA 029515B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrazole
dihydropyrrolo
methyl
chlorophenyl
dimethyl
Prior art date
Application number
EA201592250A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201592250A1 (ru
Inventor
Ютта Бланк
Винсент Борда
Симона Котеста
Вито Гуаньяно
Хайнрих Рюэгер
Андреа Фаупель
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201592250A1 publication Critical patent/EA201592250A1/ru
Publication of EA029515B1 publication Critical patent/EA029515B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли:где A, B, C, такие, как в формуле изобретения, к способу получения соединения по изобретению и к его терапевтическому применению в качестве ингибитора белка BET. Изобретение также относится к комбинации фармакологически активных средств и фармацевтической композиции.

Description

Изобретение относится к соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли:
о
(I)
029515 Β1
где Α, В, С, такие, как в формуле изобретения, к способу получения соединения по изобретению и к его терапевтическому применению в качестве ингибитора белка ΒΕΤ. Изобретение также относится к комбинации фармакологически активных средств и фармацевтической композиции.
029515
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к пиразолопирролидиновым производным и их применению в качестве ингибиторов ВЕТ для лечения состояний или заболеваний, таких как злокачественное новообразование.
Уровень техники
ВЕТ белки представляют собой белки, кодируемые один из генов ВКЭ2, ВКЭ3, ВКЭ4 и ВКЭТ. Каждый из этих белков несет два Ν-концевых бромдомена. Бромдомены состоят из консервативного сегмента из ~110 аминокислот, обнаруживаемого по крайней мере в 42 различных белках, которые специфически взаимодействуют с ацетилированными лизинами, которые встречаются, например, в гистодиновых хвостах (РШрракорои1о8 аиб Кпарр, РЕВ§ Ьейетк, 586 (2012), 2692-2704). Гистидины представляют собой конститутивную часть хроматина и их ковалентные модификации, включая регуляцию генной транскрипции путем ацетилирования лизина. Бромдомены, таким образом, вероятно, регулируют транскрипцию путем вовлечения белков к генам, которые помечены специфическими наборами ацетилирования лизина.
В некоторых опубликованных статьях семейство белков ВЕТ связывают с заболеваниями, включая злокачественное новообразование, метаболическое заболевание и воспаление. Онкогенные слитые версии ВКЭ4 или ВКЭ3 и белков ядра в гене семенников (ΝυΓ), вызванные хромосомными транслокациями, лежат в основе агрессивных форм злокачественного новообразования, называемого карцинома средней линии N1,1' (Ргепей е! а1., 1. С1ш. Опсо1., 22 (2004), 4135-9; Ргепей е! а1., 1. С1ш. РабюЕ 63 (2008), 4926). Бромдомены ВКЭ3/4 присутствуют в этих слитых белках и ингибируются либо "нокаутом", либо селективными ингибиторами 6^1 бромдоменов ВЕТ, приводя к гибели и/или дифференцировке этих злокачественных клеток как ш У11го. так и на моделях опухолей у животных (РШрракорои1о8 е! а1., №1иге, 468 (2010), 1067-73). Было показано, что 101 и некоторые другие селективные ингибиторы ВЕТ связываются с бромдоменами ВЕТ и, таким образом, предотвращают ацетил-лизиновое связывание, что препятствует взаимодействию белков ВЕТ с хроматином и, таким образом, регулирует транскрипцию. ВКЭ4 также был идентифицирован при скрининге ΡΗΚί как мишень при остром миелолейкозе (АМЕ) (2иЬет е! а1., №1иге, 478 (2011), 524-8). Это обнаружение было подтверждено ш уйго и ш утуо, используя ингибитор 101 ВЕТ и другой селективный ингибитор ВЕТ, обозначенный как 1-ВЕТ151, который химически не связан с 101 (Эа\У5оп е! а1., №1иге, 478 (2011), 529-33). Эти и другие исследования показали, что ингибиторы ВЕТ обладают широкой противораковой активностью при острых лейкозах, множественной миеломы и других гемобластозах. На нескольких моделях злокачественных новообразований была обнаружена сильная отрицательная регуляция онкогенного фактора транскрипции Мус при ингибировании ВЕТ (Ие1тоте е! а1., Се11, 146 (2011), 904-17; Мей/ е! а1., Ргос. №И. Асаб. 8ά. И8А, 108 (2011), 16669-74). Последние исследования позволяют предположить, что терапевтический потенциал ингибиторов ВЕТ распространяется на другие виды злокачественных новообразований, например, на рак легких и головного мозга.
Сообщалось, что еще один ингибитор ВЕТ, обозначенный 1-ВЕТ762, который является близкородственным 101 по химической структуре, а также способ, с помощью которого он связывается с бромдоменами ВЕТ, модулирует экспрессию ключевых воспалительных генов и, таким образом, защищает от эндотоксического шока и бактериального сепсиса, на моделях мышей (№собете е! а1., №1иге, 468 (2010), 1119-23). Этот объем информации использовался для подтверждения клинической оценки ингибитора КУХ-208 ВЕТ при клинических испытаниях на пациентах, страдающих атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, дислипидемией, диабетом и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (Мс№й1, Сигг Орт 1пуе8Йд Эгид, 3 (2010), 357-64 и \у\у\у.сПшсаЙпа15.доу). Для обоих ингибиторов КУХ-208 и 1-ВЕТ762 была показана активация аполипопротеина А-Ι, который значительным образом вовлечен в снижение уровней холестерина в тканях. Наконец, белки ВЕТ связывают с регуляцией размножения и транскрипции некоторых вирусов и, таким образом, полагают, что ингибиторы ВЕТ могут иметь противовирусную активность (^е1бет-О1иибе, Ртопйетк в Вюкшепсе, 15 (2010), 537-549).
В итоге, ингибиторы бромдоменов ВЕТ обладают терапевтическим потенциалом в отношении ряда заболеваний человека.
- 1 029515
Существует потребность в новых способах лечения и терапии для лечения злокачественного новообразования. Изобретение относится к соединениям, являющимся ингибиторами ВЕТ, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтическим композициям и их комбинациям. Изобретение также относится к способам лечения, профилактики или облегчения течения злокачественного новообразования, включающим введение нуждающемуся в этом индивидууму эффективного количества ВЕТ ингибитора.
В настоящем документе описаны различные варианты осуществления изобретения. Особый интерес представляют соединения по изобретению, которые обладают хорошей эффективностью в биологических анализах, описанных в настоящем документе. В еще одном аспекте соединения должны иметь положительный показатель безопасности. В еще одном аспекте они должны обладать положительными фармакокинетическими свойствами.
В документе ШО 2013/08014 А1 раскрыты пиразолопирролидиновые соединения, способные ингибировать взаимодействие между р53 или их варианты и ΜΌΜ2 и/или ΜΌΜ4.
Сущность изобретения
В соответствии с первым аспектом изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
где кольцо С выбрано из
А выбрано из
- 2 029515
В выбрано из
К3 выбран из Н, метила, этила, -СН2Р, -СР3, изопропила, -ОН, этокси, метокси, циклопропила,
-СН2ОСН3 и -СН2ОН;
К4а выбран из Н, (С3-С4)алкила, (Сз-С6)циклоалкила, -(СЩ2-ОН, -(СЩ2-О-СН3, -С(О)-КН(СНз), -С(О)-Ы(СНз)2,
К1 выбран из Н, метила, хлора и фтора;
- 3 029515
К2 выбран из брома, хлора, фтора, -О-СР3 и -СР3;
К2а представляет собой фтор;
К8 представляет собой метил;
К15, К16, К18 и К21, все, представляют собой метокси;
К17 представляет собой метил или метокси;
К22, К23, К26, К27, К28, К30, К32 и К33, все, представляют собой метил; К24 представляет собой метил или -СНР2;
К25 представляет собой метил или -ЫК9К10;
К29 представляет собой Н или метил;
К31 представляет собой Н, метил или метокси;
К34 представляет собой Н или метил;
К9 представляет собой Н или метил;
К10 представляет собой Н, метил или -С(О)-(С1-С3)алкил;
К35 представляет собой Н, метил, -С(О)СН3 или -С(О)ОСН2СН3;
* указывает на место присоединения к остальной части молекулы; при условии, что
если кольцо С представляет собой ΐ
К2 представляет собой хлор, фтор или -СР3,
остальные заместители такие, как определено в настоящем документе,
то К3 выбран из Н, метила, этила, -СН2Р, -СР3, -ОН, этокси, метокси, -СН2ОСН3 и -СН2ОН.
В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с определением формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или его подформулы и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации, в частности к фармацевтической комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с определением формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или его подформулу и одно или несколько терапевтически активных средств.
Таким образом, в соответствии с первым аспектом изобретения описано соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль следующих формул:
- 4 029515
Данные, раскрытые в документе АО 2013/08014 А1, показывают, что один энантиомер соединений пиразолопирролидина обладает большей активностью ρ53-ΜΌΜ2 и ρ53-ΜΌΜ4. В случае примеров 139144 (З)-энантиомер показывает значительно большую активность. Неожиданно, для соединений по настоящему изобретению было обнаружено, что оптический антипод для предпочтительных ингибиторов ρ53-ΜΌΜ2 обладает значительно большей активностью в качестве ингибиторов ΒΚΏ4 ингибиторов.
Например, (8)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (пример 48) и (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (пример 49) имеют 1С50 >6,7 и 0,017 мкМ соответственно (см. табл. 1).
Подробное описание
Ниже описан ряд вариантов осуществления (Е) первого аспекта изобретения, где для удобства Е1 является идентичным.
Е1. Соединение формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемая соль.
Е1.1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с Е1.
где кольцо С выбрано из
А выбран из
- 5 029515
В выбран из
К3 выбран из Н, метила, этила, -СР3, изопропила, -ОН, этокси, метокси, циклопропила, -СН2ОСНз и -СН2ОН или К3 выбран из Н, метила, этила, -СР3, изопропила, -ОН, этокси, метокси и циклопропила;
К1 выбран из Н, метила, хлора и фтора;
К2 выбран из хлора, -О-СР3, -СР3;
К8 представляет собой метил;
К , К , К и К , все, представляют собой метокси;
К17 представляет собой метил или метокси;
К22, К23, К24, К26, К27, К28, К30, К32 и К33, все, представляют собой метил; К25 представляет собой метил или -ИК9К10;
К29 представляет собой Н или метил;
К31 представляет собой Н, метил или метокси;
К34 представляет собой Н или метил;
К9 представляет собой Н или метил;
К10 представляет собой Н, метил или -С(О)-(С1-С3)алкил;
* указывает на место присоединения к остальной части молекулы; при условии, что
если кольцо С представляет собой ΐ
А представляет собой
- 6 029515
К1 выбран из метила, хлора и фтора; В представляет собой
*
К2
К2 представляет собой хлор или -СЕ3;
остальные заместители такие, как определено в настоящем документе,
то К3 выбран из Н, метила, этила, -СЕ3, -ОН, этокси, метокси, СН2ОСН3 и -СН2ОН или К3 выбран из Н, метила, этила, -СЕ3, -ОН, этокси и метокси.
Е1.2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с Е1.
А выбран из
К30
к25
- 7 029515
В выбран из
К3 выбран из Н, метила, этила, -СР3, изопропила, -ОН, этокси, метокси и циклопропила;
К1 выбран из Н, метила, хлора и фтора;
К2 выбран из хлора, -О-СР3, -СР3;
К8 представляет собой метил;
К15, К16, К18 и К21, все, представляют собой метокси; К17 представляет собой метил или метокси;
3,
К22, К23, К24, К26, К27, К28, К30, К32 и К33, все, представляют собой метил; К25 представляет собой метил или -ЫК9К10;
К29 представляет собой Н или метил;
К31 представляет собой Н, метил или метокси;
К34 представляет собой Н или метил;
К9 представляет собой Н или метил;
К10 представляет собой Н, метил или -С(О)-(С1-С3)алкил;
* указывает на место присоединения к остальной части молекулы; при условии, что
если кольцо С представляет собой ΐ
А представляет собой
К1 выбран из метила, хлора и фтора;
- 8 029515
В представляет собой
*
К2
К2 представляет собой хлор или -СР3;
остальные заместители такие, как определено в настоящем документе, то К3 выбран из Н, метила, этила, -СР3, -ОН, этокси и метокси.
Е2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с Е1, Е1.1 или Е1.2, где А выбран из
или А выбран из
Е3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с Е1 или
- 9 029515
Ε1
соль в
соответствии
Ε1
или
Ε1
Ε4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая
Ε5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая
Ε1
1 или Ε1.2, где А выбран из
соль в
соответствии
соответствии
соль в
Ε1
Ε1
или
или
- 10 029515
Е7. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из Е1, Е1.1, Е1.2, Е2, Е3, Е4, Е5 или Е6, где В представляет собой
Е8. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из
или В выбран из
Е9. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из Е1, Е1.1, Е1.2 и с Е2 по Е8, где К3 выбран из Н, метила, этила, -СР3, изопропила, -ОН, этокси, метокси и циклопропила, или К3 выбран из метила, этила, изопропила и метокси, или К3 выбран из Н, метила, этила, -СР3, -ОН, этокси и метокси.
Е10. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из Е1, Е1.1, Е1.2 и с Е2 по Е9, где К3 представляет собой метил.
Е11. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из Е1, Е1.1, Е1.2 и с Е2 по Е10, где К4а выбран из метила, изопропила, циклопропила и
Е12. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из Е1, Е1.1, Е1.2 и с Е2 по Е11, где К4а выбран из циклопропила и
- 11 029515
Е13. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из Е1, Е1.1, Е1.2 и с Е2 по Е10, где К4а выбран из Н, метила, этила, циклопропила, изопропила, -(СН2)2-ОН, -(СН2)2-О-СНз,
Е14. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым
из Е1, Е1.1, Е1.2 и с Е2 по Е10, где К4Ь выбран из этила, изопропила, циклопропила, -(СН2)2-ОН,
-(СН2)2-О-СНз
Е15. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из Е1, Е1.1, Е1.2 и с Е2 по Е10 и Е14, где К4Ь представляет собой циклопропил.
Е16. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из Е1, Е1.1, Е1.2 и с Е2 по Е10, где К4Ь выбран из Н, метила, этила, циклопропила, изопропила, -(СН2)2-ОН, -(СН2)2-О-СНз циклобутила, -(СНЬ-О-ОД-СРз,
Е17. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из Е1, Е1.1, Е1.2, Е2, Е3 и с Е7 по Е16, где К1 представляет собой метил или хлор.
Е18. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из Е1, Е1.1, Е1.2, Е2, Е3 и с Е7 по Е17, где К1 представляет собой метил.
Е19. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из Е1, Е1.1, Е1.2, Е2, Е3 и с Е7 по Е18, где К2 представляет собой хлор.
Е20. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из Е1, Е1.1, Е1.2, Е2 по с Е13 и Е17 по Е19, где кольцо С представляет собой ΐ
- 12 029515
Е21. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из Е1, Е1.1, Е1.2, с Е2 по Е10 и с Е14 по Е19, где кольцо С представляет собой ΐΐ
Е22. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из Е1, Е1.1, Е1.2 и с Е2 до Е21, где стереохимия такая, как показано в формуле (1а)
о
(1а).
Е23. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из Е1, Е1.1, Е1.2 и с Е2 по Е21, где соединение присутствует в качестве рацемата двух энантиомерных форм (1а) и (1Ь), раскрытых в настоящем документе.
Е24. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из Е1, Е1.1, Е1.2, с Е2 по Е3 и с Е6 по Е23 при условии, что
А представляет собой
К1 выбран из метила, хлора и фтора; В представляет собой
*
К2
К2 представляет собой хлор или -СР3;
остальные заместители такие, как определено в настоящем документе,
то К3 выбран из Н, метила, этила, -СР3, -ОН, этокси и метокси, или К3 выбран из Н, метила, этила, -СР3, -ОН, этокси, метокси, СН2ОСН3 и СН2ОН, или К3 выбран из К3, выбранного из Н, метила, этила, -СН2Р, -СР3, -ОН, этокси, метокси, -СН2ОСН3 и -СН2ОН.
Е25. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из Е1, Е1.1, Е1.2, Е2, Е3, Е7, с Е11 по Е20, Е22 и Е23 при условии, что
если кольцо С представляет собой ΐ
- 13 029515
А представляет собой
В представляет собой
К2 представляет собой хлор или -СР3; остальные заместители такие, как определено в настоящем документе, то К3 выбран из Н, метила, этила, -СР3, -ОН, этокси и метокси.
Е26. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из Е1, Е1.1, Е1.2 и Е2 по Е10, где К4а выбран из Н, (СгС4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, -(ОН2)2-ОН и -(СН2)2-О-СН3 или К4а выбран из
Е27. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым
из Е1, Е1.1, Е1.2 и с Е2 по Е10, где К4Ь выбран из Н, (С1-С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, -(СН2)2-ОН,
Е28. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
где кольцо С выбрано из
- 14 029515
А выбрано из
К4а выбран из (С1-С4)алкила, предпочтительно метила или изопропила; (С3-С6)циклоалкила, предпочтительно циклопропила и
К4Ь выбран из Н; (С1-С4)алкила, предпочтительно этила или изопропила; (С3-С6)циклоалкила, предпочтительно циклопропила; (СН2)2-ОН; -(СН2)2-О-СН3; -С(О)-К(СН3)2;
К2а представляет собой фтор;
* указывает на место присоединения к остальной части молекулы; при условии, что
если кольцо С представляет собой ΐ
- 15 029515
А представляет собой
Β представляет собой
К2 представляет собой хлор или фтор; остальные заместители такие, как определено в настоящем документе, то К3 выбран из метила, этила, метокси, -СН2ОСН3 и -СН2ОН.
Е29. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль;
где кольцо С выбрано из
Β представляет собой
К3 выбран из метила, этила, изопропила, -СН2ОСН3 и -СН2ОН;
К4а выбран из (С3-С6)циклоалкила, предпочтительно циклопропила и
- 16 029515
пил;
4Ь
К4Ь выбран из Н и (С3-С6)циклоалкила, предпочтительно К4Ь представляет собой Н или циклопроК5 представляет собой Н;
* указывает на место присоединения к остальной части молекулы;
при условии, что
если кольцо С представляет собой ΐ
А представляет собой
остальные заместители такие, как определено в настоящем документе, то К3 выбран из метила, этила, -СН2ОСН3 и -СН2ОН.
Е30. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из Е1, Е1.1, Е1.2, Е2, Е4, Е7, Е9, Е10, Е15 и Е21, где
А представляет собой
В представляет собой
С представляет собой ίί
К2 представляет собой хлор, -ОСР3 или -СР3;
К3 выбран из метила, этила, изопропила и метокси или К3 представляет собой метил;
К4Ь представляет собой циклопропил;
К30 представляет собой метил;
К31 представляет собой Н, метил или метокси.
Е31. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из Е1, Е1.1, Е1.2, Е2, Е3, Е7, Е9, Е10, Е15 и Е21, где
- 17 029515
А представляет собой
В представляет собой
С представляет собой ΐΐ
К2 представляет собой хлор, -ОСР3 или -СР3;
К3 выбран из метила, этила, изопропила и метокси или К3 представляет собой метил; К4Ь представляет собой циклопропил;
К1 выбран из Н, метила, хлора и фтора;
К8 представляет собой метил.
- 18 029515
Е32. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с Ε1 выбрано из:
Пример 1: 4-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксибензил)-З-метил-5(1-метил-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-4,5дигидропирроло [3,4-с]пиразол-б(2Н)-он
Пример 2: 4-(4-хлорфенил)-З-метил-5-(1-метил-б-оксо-1,бдигидропиридин-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(2Н)-он
Пример 3: 4-(4-хлорфенил)-2,З-диметил-5-(1-метил-б-оксо1,б-дигидропиридин-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразолб(2Н)-он
Пример 4: 4-(4-хлорфенил)-1,З-диметил-5-(1-метил-б-оксо1,б-дигидропиридин-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразолб(1Н)-он
Пример 5: 5-(5-хлор-1-метил-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3ил)-4-(4-хлорфенил)-З-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразолб (2Н) -он
Пример б: 5-(5-хлор-1-метил-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3ил)-4-(4-хлорфенил)-2,З-диметил-4,5-дигидропирроло[3,4— с]пиразол-б(2Н)-он
Пример 7 : (К)-5-(5-хлор-1-метил-б-оксо-1,б-дигидропиридин3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2,З-диметил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-б(2Н)-он
Пример 9: 5-(5-хлор-1-метил-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3ил)-4-(4-хлорфенил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(2Н)-он
Пример 10: 5-(5-хлор-1-метил-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3ил)-4-(4-хлорфенил)-2-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразолб (2Н) -он
Пример 11: (И)-5-(5-хлор-1-метил-б-оксо-1, бдигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(2Н)-он
- 19 029515
Пример 13: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-б-оксо-1,6·
дигидропиридин-3-ил)-2-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразолб(2Н)-он
Пример 14: 4-(4-хлорфенил)-5-(5-фтор-1-метил-6-оксо-1, 6·
дигидропиридин-3-ил)-2-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразолб(2Н)-он
Пример 16: (К)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-б-оксо-1,б·
дигидропиридин-3-ил)-2-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразолб(2Н)-он
Пример 17: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З·
ил)-4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 19: (К)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1, 6·
дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 20: 4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6·
оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-З-метил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-б(2Н)-он
Пример 21: (К)-4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5·
диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 23: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6·
оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-З-метил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-б(1Н)-он
Пример 24: 5-(5-хлор-1-метил-б-оксо-1,6-дигидропиридин-З·
ил)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н)-он
Пример 25: 4-(4-хлорфенил)-2,З-диметил-5-(3-метил·
[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-б-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 26: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-б-оксо-1,б·
дигидропиридин-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(2Н)-он
Пример 27: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-б-оксо-1,6·
дигидропиридин-3-ил)-З-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразолб(2Н)-он
Пример 28: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-б-оксо-1,6·
- 20 029515
дигидропиридин-3-ил)-2,З-диметил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-б(2Н)-он
Пример 30: (К)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-б-оксо-1,б
дигидропиридин-3-ил)-2,З-диметил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-б(2Н)-он
Пример 31: 4-(4-хлорфенил)-5-(5-фтор-1-метил-6-оксо-1, 6
дигидропиридин-3-ил)-2,З-диметил-4,5-дигидропирроло[3,4— с]пиразол-б(2Н)-он
Пример 32: 4-(4-хлорфенил)-2,З-диметил-5-(1-метил-б-оксо
1,б-дигидропиридазин-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразолб(2Н)-он
Пример 33: 4-(4-хлорфенил)-2,З-диметил-5-(3
метилбензо[ά]изоксазол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразолб(2Н)-он
Пример 34: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-б
оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразолб(1Н)-он
Пример 35: 5-(5-хлор-1-метил-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3
ил)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-б(1Н)-он
Пример 36: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-б-оксо-1,б
дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 37: 5-(5-хлор-1-метил-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3
ил)-4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 38: 5-(5-хлор-1-метил-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3
ил)-4-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 39: 4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6
оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразолб(2Н)-он
Пример 40: 5-(5-хлор-1-метил-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3
ил)-4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-З-(трифторметил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 41: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-б-оксо-1,6
- 21 029515
дигидропиридин-3-ил)-2-изопропил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 42: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3
ил)-4-(4-хлорфенил)-2-изопропил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 43: 4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6
оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-3-(трифторметил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 44: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3
ил)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-З-(трифторметил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 45: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6
оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-3-(трифторметил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 46: 4-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5
ил)-5-(3,7-диметилбензо[ά]изоксазол-5-ил)-З-изопропил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 47: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3
ил)-4-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3(трифторметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 49: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5
диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 51: (К)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1, 6
дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 52: 4-(4-хлорфенил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5
ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 53: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3
ил)-4-(4-хлорфенил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 54: 4-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5
ил)-3-изопропил-5-(3-метилбензо[ά]изоксазол-5-ил)-4,5дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 55: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3
- 22 029515
ил)-4-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 56: 4-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5
ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 57: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1, 6
дигидропиридин-3-ил)-1,З-диметил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 58: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3
ил)-4-(4-хлорфенил)-1,З-диметил-4,5-дигидропирроло[3,4— с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 59: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1, 6
дигидропиридин-3-ил)-1-(2-метоксипиримидин-4-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 60: 4-(4-хлорфенил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5
ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-З-этил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н) -он
Пример 62: (К)-4-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин'
5-ил)-5-(3,7-диметилбензо[ά]изоксазол-5-ил)-З-изопропил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 63: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1, 6
дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 64: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1, 6
дигидропиридин-3-ил)-2-изопропил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 65: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3
ил)-4-(4-хлорфенил)-2-изопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 66: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3
ил)-4-(4-хлорфенил)-1-изопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 67: 4-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5
ил)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 68: 4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6
- 23 029515
оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-З-этил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-б(2Н)-он
Пример 69: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-боксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-З-этил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 70: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил
[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-З-этил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 71: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-б-оксо-1,бдигидропиридин-3-ил)-1-(2-метоксипиридин-З-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н) -он
Пример 72: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-Зил) -4-(4-хлорфенил)-1-(2-метоксипиридин-З-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н)-он
Пример 73: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-б-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-3-гидрокси-2-метил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-б(2Н)-он
Пример 74: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-б-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-З-метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 76: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-б-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-3-этокси-2-метил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-б(2Н)-он
Пример 77: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-б-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-3-метокси-2-метил-4,5-дигидропирроло[3,4— с]пиразол-б(2Н)-он
Пример 78: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-б-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-З-этил-1-(2-гидроксиэтил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н) -он
Пример 79: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,7диметилбензо[ά]изоксазол-5-ил)-З-этил-1-(2-гидроксиэтил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 80: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,7диметилбензо[ά]изоксазол-5-ил)-З-этил-2-(2-гидроксиэтил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 81: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-б-оксо-1,6- 24 029515
дигидропиридин-3-ил)-З-метил-2-(2-метилпиридин-З-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 82: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6·
дигидропиридин-3-ил)-З-метил-1-(2-метилпиридин-З-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 83: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6·
дигидропиридин-3-ил)-З-метил-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 84: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-этил-5-(8·
метокси-3-метил-[1,2,4]триазол[ 4,3-а]пиридин-6-ил)-4,5дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 85: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,4-диметил·
1Н-бензо[ά][1,2,3]триазол-6-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 86: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6·
дигидропиридин-3-ил)-З-этил-1-(2-метоксиэтил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 87: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил·
[1,2,4]триазол[ 4,3-а]пиридин-6-ил)-З-этил-1-(2-метоксиэтил)4.5- дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 88: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил·
[1.2.4] триазол[ 4,3-а]пиридин-6-ил)-3-этил-2-(2-метоксиэтил)4.5- дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 89: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6·
дигидропиридин-3-ил)-З-этил-1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 90: 4- (4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-З-метил-1-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 91: 1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6·
дигидропиридин-3-ил)-З-метил-4-(3-(трифторметокси)фенил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 92: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 93: 4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(3,8-диметил·
- 25 029515
[1.2.4] триазол[ 4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 94: 4-(4-хлорфенил)-1-циклобутил-5-(1,5-диметил-6оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-З-метил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 95: 1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1, 6дигидропиридин-3-ил)-З-метил-4-(4-(трифторметокси)фенил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 96: 1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1, 6дигидропиридин-3-ил)-З-метил-4-(3-(трифторметил)фенил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 97: 1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1, 6дигидропиридин-3-ил)-З-метил-4-(4-(трифторметил)фенил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 98: 4- (4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 100: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-(2,4-диметоксипиримидин·
5-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-3-метил4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 101: 4- (4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-(2-метоксипиридин-З-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 102: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-5-(3метил-ЗН-[1,2,3]триазол[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-4,5дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 104: (Н)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1, 6дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 105: 4-(4-хлорфенил)-З-этил-5-(8-метокси-З-метил[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 107: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-З-этил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 108: 4-(4-хлорфенил)-З-этил-5-(8-метокси-З-метил- 26 029515
[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-(2-(2,2,2—
трифторэтокси)этил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 109: 4- (4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-ЗН[1.2.3] триазол[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1-(2-метоксипиридин-З-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 110: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,7-диметил
ЗН-[1,2,3]триазол[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 111: 4- (4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил
[1.2.4] триазол[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-(2-метоксипиридин-З-ил)З-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 113: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-5-(3метил-8-(метиламино)-[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-4,5дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 114: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1.2.4] триазол[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-3-метил-1-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 115: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-этил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 116: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 117: 4-(4-хлорфенил)-З-циклопропил-5-(3,8-диметил[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 119: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 120: (К)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-З-метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 122: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил-[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н) -он
Пример 125: (И)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил- 27 029515
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-1-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 126: Ν-(6-(4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-З-метил-6· оксопирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)-3-метил[1.2.4] триазол[4,3-Ъ]пиридазин-8-ил)ацетамид
Пример 128: (К)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6·
дигидропиридин-3-ил)-1-(2-метоксипиридин-З-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 129: 4-(4-хлорфенил)-З-циклопропил-5-(3,8-диметил·
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 130: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил·
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-(метоксиметил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 131: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-(гидроксиметил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 132: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил·
б-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-3-(метоксиметил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 133: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил·
6-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-3-(гидроксиметил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н)-он
Пример 134: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-б-оксо-1,б·
дигидропиридин-3-ил)-З-метил-2-(оксетан-3-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(2Н)-он
Пример 135: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-б-оксо-1,б·
дигидропиридин-3-ил)-З-метил-1-(оксетан-3-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н)-он
Пример 13 6: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-б-ил)-З-метил-2-(оксетан-3-ил)4.5- дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(2Н)-он
Пример 137: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-б-ил)-З-метил-1-(оксетан-3-ил)4.5- дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 138: 1-(азетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5·
- 28 029515
диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 139: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6·
дигидропиридин-3-ил)-З-метил-2-(1-метилазетидин-З-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 140: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6·
дигидропиридин-3-ил)-З-метил-1-(1-метилазетидин-З-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 141: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6·
дигидропиридин-3-ил)-Ν,Ν,3-триметил-6-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксамид
Пример 142: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6·
дигидропиридин-3-ил)-Ν,Ν,3-триметил-6-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксамид
Пример 143: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6· дигидропиридин-3-ил)-Ν,3-диметил-6-оксо-5,6-дигидропирроло[3,4с]пиразол-1(4Н)-карбоксамид
Пример 144: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6· дигидропиридин-3-ил)-Ν,3-диметил-6-оксо-5,6-дигидропирроло[3,4с]пиразол-2(4Н)-карбоксамид
Пример 145: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил·
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-Ν,3-диметил-6-оксо-5, 6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксамид
Пример 146: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил·
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-Ν,3-диметил-6-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксамид
Пример 147: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6·
дигидропиридин-3-ил)-З-этил-Ν,И-диметил-6-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксамид
Пример 148: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6·
дигидропиридин-3-ил)-З-этил-Ν,И-диметил-6-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксамид
Пример 149: (К)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил·
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-Ν,Ν,3-триметил-6-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксамид
Пример 150: (К)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил·
- 29 029515
[1.2.4] триазол[ 4,3-а]пиридин-6-ил)-Ν,Ν,3-триметил-6-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксамид
Пример 151: 1-(азетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(3, 8диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-б-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н)-он
Пример 152: 2-(азетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-б-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(2Н)-он
Пример 153: 1-(1-ацетилазетидин-З-ил)-4-(4-хлорфенил)-5(1,5-диметил-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н)-он
Пример 154: 1-(1-ацетилазетидин-З-ил)-4-(4-хлорфенил)-5(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-б-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н)-он
Пример 155: Этил 3-(4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо1,б-дигидропиридин-3-ил)-З-метил-б-оксо-5,б-дигидропирроло[3,4с]пиразол-1(4Н)-ил)азетидин-1-карбоксилат
Пример 156: Этил 3-(4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-б-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-ил)азетидин-1-карбоксилат
Пример 157: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-З-метил-1-(1-метилазетидин3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 158: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-2-(1-метилазетидин3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 159: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-(фторметил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 160: 4-(4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-З-метил-боксопирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)- 6-метил-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он
Пример 161: (Н)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-5(3-метил-8-(метиламино)-[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н) -он
Пример 162: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5- 30 029515
диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-3-(метоксиметил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 163: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8·
диметил-[1,2,4]триазол[ 4,3-а]пиридин-6-ил)-3-(метоксиметил)4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 164: (К)-4-(4-хлорфенил)-З-циклопропил-5-(3,8·
диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 165: (Н)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил·
[1.2.4] триазол[ 4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 166: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8·
диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-(гидроксиметил)4.5- дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 167: (К)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил·
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-1-((3)-3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол6(1Н)-он
Пример 168: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил·
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 169: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил·
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-изопропил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 170: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо·
1.6- дигидропиридин-З-ил)-1-этил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 171: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо·
1.6- дигидропиридин-З-ил)-2-этил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 172: 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил·
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 173: 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил·
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-(2-метоксипиридин-З-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
- 31 029515
Пример 174: 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил [1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-б-ил)-1-изопропил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н)-он
Пример 175: 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил [1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-б-ил)-2-изопропил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(2Н)-он
Пример 176: 1-циклопропил-4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 177: 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-(2-метоксифенил)-3-метил4.5- дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 178: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 179: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-циклопропил-5-(1,5диметил-6-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н)-он
Пример 180: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо1.6- дигидропиридин-З-ил)-1-изопропил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 181: 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 182: 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-б-ил)-2-этил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(2Н)-он
Пример 183: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 184: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-б-ил)-1-(2-метоксипиридин-З-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н)-он
Пример 185: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
- 32 029515
Пример 186: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил·
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-этил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 187: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил·
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-(2-метоксифенил)-3-метил4.5- дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 188: (3)-1-циклопропил-4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8·
диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 189: (3)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил·
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 190: (3)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-циклопропил-5·
(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 191: (3)-4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил·
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 192: (3)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил·
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 193: 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил·
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2-метоксипиридин-З-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 194: 4-( 4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил·
[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2-метоксипиридин-З-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 195: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3·
(дифторметил)-8-метил-[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
и
Пример 196: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо·
1.6- дигидропиридин-З-ил)-З-метил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(2Н)-он.
- 33 029515
Е33. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с Е1 или Е32, выбранное из:
Пример 19: (Н)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 21: (К)-4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 49: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 51: (Н)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 63: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 64: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-2-изопропил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 67: 4-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5ил)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 69: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-З-этил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 77: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-3-метокси-2-метил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 78: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-З-этил-1-(2-гидроксиэтил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 85: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,4-диметил1Н-бензо[ά][1,2,3]триазол-6-ил)-З-метил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 87: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-З-этил-1-(2-метоксиэтил)4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
- 34 029515
Пример 90: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил
[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-б-ил)-З-метил-1-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 93: 4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(3,8-диметил[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(2Н)-он
Пример 100: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-(2,4-диметоксипиримидин·
5- ил)-5-(1,5-диметил-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-3-метил4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 101: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-(2-метоксипиридин-З-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н)-он
Пример 107: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-З-этил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н)-он
Пример 110: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,7-диметил
ЗН-[1,2,3]триазол[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н)-он
Пример 111: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил
[1.2.4] триазол[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-(2-метоксипиридин-З-ил)З-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 116: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 119: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н)-он
Пример 120: (Н)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,бдигидропиридин-3-ил)-З-метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н) -он
Пример 122: (И)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил-[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-б-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 133: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил
6- оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-3-(гидроксиметил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
- 35 029515
Пример 137: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-б-ил)-З-метил-1-(оксетан-3-ил)4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 149: (К)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-Ν,Ν,З-триметил-б-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксамид
Пример 162: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5- (1,5диметил-6-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-3-(метоксиметил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н)-он
Пример 163: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-(метоксиметил)4.5- дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 165: (К)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-б-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н) -он
Пример 166: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-б-ил)-3-(гидроксиметил)4.5- дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н)-он
Пример 174: 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-б-ил)-1-изопропил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н)-он
Пример 185: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1.2.4] триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
и
Пример 191: (3)-4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-б(1Н)-он.
- 36 029515
Е34. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с Е1, Е32 или Е33, выбранное из:
Пример 49: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1, 5диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 67: 4-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5ил)-5-(3,8-диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3изопропил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 93: 4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Пример 107: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-б-ил)-З-этил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 119: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 122: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил-[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 133: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-3-(гидроксиметил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 163: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-(метоксиметил)4.5- дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Пример 165: (К)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-З-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
и
Пример 166: (И)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-(гидроксиметил)4.5- дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он.
Описание настоящего изобретения включает соединения стереохимии, как показано в формуле (1Ь):
Если не указано иначе, то термин "соединения по настоящему изобретению" относится к соединениям формулы (I) и его подформулы и к их солям, а также ко всем стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), ротамерам, таутомерам и меченным изотопами соединениям (включая дейтериевые замены), а также к природнообразуемым молекулам.
В настоящем документе описаны различные варианты осуществления изобретения. Понятно, что признаки, определенные в каждом варианте осуществления, можно комбинировать с другими определенными признаками, получая другие варианты осуществления настоящего изобретения.
В зависимости от выбора исходного вещества и методик соединения могут быть представлены в форме одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например в виде чистых оптических изомеров или в виде смесей изомеров, таких как рацемические и диастереоизомерные смеси, в зависимости от
- 37 029515
числа асимметричных атомов углерода. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, диастереомерные смеси и оптически чистые формы. Оптически активные (К)- и (§)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтон и хиральных реагентов или могут быть растворены с использованием общепринятых методик. Если соединение содержит двойную связь, то заместитель может иметь конфигурацию Ε или Ζ. Если соединение содержит двузамещенный циклоалкил, то заместитель циклоалкила может иметь цис- или трансконфигурацию. Предусмотрено, что все таутомерные формы также включены.
Как используют в настоящем документе, термины "соль" или "соли" относятся к кислотноаддитивной или основно-аддитивной соли соединения по изобретению. "Соли" включают, в частности, "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и которые, как правило, являются биологически или иным образом, приемлемыми. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать кислые и/или основные соли благодаря наличию амино и/или карбоксильной групп или сходных с ними групп.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.
Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в форме ацетата, аскорбата, адипата, аспартата, бензоата, безилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната, капрата, хлорида/гидрохлорида, хлортеофилоната, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глюцептата, глюконата, глюкуроната, глутамата, глутарата, гликолята, гиппурата, йодогидрата/йодида, изетионата, лактата, лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метилсульфата, муката, нафтоата, напсилата, никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата/дигидрофосфата, полигалактуроната, пропионата, себацата, стеарата, сукцината, сульфосалицилата, сульфата, тартрата, тозилат трифенатата, трифторацетата или ксинофоата.
Подразумевается, что любая формула, приведенная в настоящем документе, также представляет немеченные формулы соединения, а также формы, меченные изотопами. Соединения, меченные изотопами, имеют структуры, изображенные формулами, приведенными в настоящем документе, кроме того, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 15Ν, 18Р, 31Р, 32Р, 35§, 36С1, 123ф 124ф 12# соответственно. Изобретение включает различные соединения, меченные изотопами, как определено в настоящем документе, например соединения, в которых представлены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, или соединения, в которых представлены нерадиоактивные изотопы, такие как 2Н и 13С. Такие соединения, меченные изотопами, могут быть использованы в метаболических исследованиях (в случае 14С), в исследованиях кинетики реакций (в случае, например, 2Н или 3Н), в способах обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ΡΕΤ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (δΡΕΟΤ), включая анализы распределения лекарственных средств или субстрата в тканях, или для радиоактивного лечения пациентов. В частности, 18Р-меченое соединение может быть особенно желательным для исследований ΡΕΤ или §ΡΕСΤ. Соединения формулы (I), меченные изотопами, как правило, могут быть получены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, описанным в сопроводительных разделах "Примеры" и "Препараты", используя подходящие реагенты, меченные изотопами, вместо немеченных реагентов, использованных ранее.
Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е. 2Н или Ό), может давать определенные терапевтические преимущества в результате более высокой метаболической стабильности, например, увеличение ίη νίνο времени полураспада или снижение требуемой дозы или улучшение терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в этом контексте рассматривается в качестве заместителя соединения формулы (I). Концентрация такого более тяжелого изотопа, конкретно дейтерия, может быть определена при помощи коэффициента изотопного обогащения. Термин "коэффициент изотопного обогащения", как используют в настоящем документе, означает отношение между распространенностью изотопа и распространенностью в природе конкретного изотопа. Если заместитель соединения по настоящему изобретению обозначен как дейтерий, то такое соединение имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия по крайней мере 3500 (52,5% вклю- 38 029515
чения дейтерия в каждом обозначенном атоме дейтерия), по крайней мере 4000 (60% включения дейтерия), по крайней мере 4500 (67,5% включения дейтерия), по крайней мере 5000 (75% включения дейтерия), по крайней мере 5500 (82,5% включения дейтерия), по крайней мере 6000 (90% включения дейтерия), по крайней мере 6333,3 (95% включения дейтерия), по крайней мере 6466,7 (97% включения дейтерия), по крайней мере 6600 (99% включения дейтерия) или по крайней мере 6633,3 (99,5% включения дейтерия).
Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению включают сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть замещенным изотопом, например О2О. й6-ацетон, й6-ИМ§О.
Соединения по изобретению, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров или акцепторов водородных связей, могут быть способны образовать сокристаллы с подходящими сокристаллическими образователями. Эти сокристаллы могут быть получены из соединения формулы (I) известными методиками сокристаллического образования. Такие методики включают измельчение, нагрев, сосублимацию, соплавление или взаимодействие в растворе соединения формулы (I) с сокристаллическими образователями в условиях кристаллизации и выделение сокристаллов, образованных таким образом. Подходящие сокристаллические образователи включают образователи, которые описаны в АО 2004/078163. Таким образом, изобретение дополнительно относится к сокристаллам, содержащим соединение формулы (I).
Как используют в настоящем документе, термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой и каждый растворитель, диспергирующие среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), средства придания изотоничности, агенты, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связывающие средства, эксципиенты, дезинтегрирующие средства, смазочные средства, подсластители, ароматизаторы, красители и т.п. и их сочетания, как должно быть известно специалистам в данной области (см., например, РеийпдЮп! Рйаттасеийса1 Заепсек, 18* Ей. Маск Ρτίηΐίη§ Сотрапу, 1990, р.1289-1329). За исключением случаев, когда любой обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, предполагается их использование в терапевтических или фармацевтических композициях.
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у индивидуума, например снижение или ингибирование активности фермента или белка, или улучшать симптомы, улучшать состояния, замедлять или сдерживать развитие заболевания или предотвращать заболевание и т.п. В одном из неограничивающих вариантах осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении индивидууму является эффективным (1) по крайней мере, для частичного облегчения, ингибирования, предотвращения и/или облегчения состояния, нарушения или заболевания, (ί) опосредованного белками ВЕТ белки, или (ίί) связанного с активностью белка ВЕТ, или (ίίί) характеризующегося активностью (нормальной или патологической) белков ВЕТ; или (2) для снижения или ингибирования активности белков ВЕТ; или (3) для снижения или ингибирования экспрессии ВЕТ. В еще одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку или ткань или в неклеточное биологическое вещество или носитель эффективно, по крайней мере, для частичного снижения или ингибирования активности белков ВЕТ или, по крайней мере, для частичного снижения или ингибирования экспрессии белков ВЕТ.
"Белок ВЕТ" представляет собой белок, кодируемый любым из генов ВКИ2, ВКИ3, ВКИ4 или ВКИТ". Если не указано иного, то "белки ВЕТ" или "белок ВЕТ" используют в настоящем документе в форме единственного или множественного числа взаимозаменяемо, и использование каждого не ограничено. Если не указано иного, то "белки ВЕТ" включают все или любую комбинацию таких кодируемых белков.
Как используют в настоящем документе, термин "(С3-С6)циклоалкил" относится к насыщенным моноциклическим углеводородным группам из 3-6 атомов углерода. Иллюстративные С3-6циклоалкильные группы в качестве неограничивающих примеров включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Как используют в настоящем документе, термин "(С3-С4)алкил" относится к полностью насыщенной разветвленной или неразветвленной углеводородной молекуле, имеющей от 1 до 4 атомов углерода. Характерные примеры С1-4алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил.
Как используют в настоящем документе, термин "индивидуум" относится к животному. Как правило, животное представляет собой млекопитающее. Индивидуум также относится, например, к приматам (например, людям, мужского или женского пола), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. В определенных вариантах осуществления индивидуумом является примат. В других вариантах осуществления индивидуумом является человек.
- 39 029515
Как используют в настоящем документе, термин "ингибитор", "ингибирование" или "ингибировать" относится к снижению или подавлению данного состояния, симптома, или нарушения, или заболевания или к значительному снижению фоновой активности биологического процесса или активности.
Как используют в настоящем документе, термин "лечение" или "лечить" любого заболевания или нарушения относится в одном из вариантов осуществления к облегчению заболевания или нарушения (т.е. к замедлению, или прекращению, или снижению развития заболевания или по крайней мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечение" или "лечить" относится к облегчению или улучшению по крайней мере одного физического параметра, включая параметры, которые могут быть незаметны для пациента. В еще одном варианте осуществления "лечение" или "лечить" относится к модуляции заболевания или нарушения либо физически (например, стабилизация заметного симптома), либо физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо и физически и физиологически. В еще одном варианте осуществления "лечение" или "лечить" относится к профилактике или задержке либо развития, либо прогрессирования заболевания или нарушения.
Как используют в настоящем документе индивидуум "нуждается в" лечении, если для такого индивидуума будет полезно такое лечение с биологической, медицинской точки зрения или с точки зрения повышения качества жизни.
Как используют в настоящем документе, термин в единственном числе, используемый в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения), должен истолковываться как включающий как единственное, так и множественное число, если не указано иначе в настоящем документе или явно не следует из контекста.
Все методы, описанные в настоящем документе, могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если не указано иного или явно не противоречит контексту. Использование каждого и всех примеров или "примерного" языка (например, "такой как"), как используется в настоящем документе, предназначено только для лучшего освещения изобретения и не накладывает ограничений на объем заявленного изобретения.
Любой асимметричный атом (например, углерод или т.п.) соединения(й) по настоящему изобретению может присутствовать в рацемической конфигурации или энантиомерно обогащенной конфигурации, например (К)-, (§)- или (К,§)-. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметричный атом имеет по крайней мере 50% энантиомерный избыток, по крайней мере 60% энантиомерный избыток, по крайней мере 70% энантиомерный избыток, по крайней мере 80% энантиомерный избыток, по крайней мере 90% энантиомерный избыток, по крайней мере 95% энантиомерный избыток или по крайней мере 99% энантиомерный избыток в (К)- или (^-конфигурации. Заместители атомов с ненасыщенной двойной связью могут, если это возможно, присутствовать в цис+Ζ)- или транс-(Е)-форме.
Таким образом, как используется в настоящем документе, соединение по настоящему изобретению может быть в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смеси, например, в виде по существу чистых геометрически (цис или транс) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподы), рацематов или их смесей.
Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены на основе физико-химических различий их составляющих на чистые или по существу чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, при помощи хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разложены на оптические антиподы при помощи известных методов, например при помощи разделения их диастереомерных солей, образованных оптически активной кислотой или основанием, и высвобождения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основная группа, таким образом, может быть использована для разложения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации соли, образованной оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-р-толуолвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10сульфоновой кислотой. Рацемические продукты могут быть также разложены при помощи хиральной хроматографии, например высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), используя хиральный адсорбент.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, включая их соли, также могут быть получены в форме их гидратов или могут включать другие растворители, используемые для их кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут природным образом или синтетически образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); таким образом, следует понимать, что изобретение охватывает обе формы: сольватированную и несольватированную. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя обычно используются в области фармацевтики и, как известно, безвредны для реципиента, например вода, этанол и т.п. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода.
- 40 029515
Соединения по настоящему изобретению, включая их соли, гидраты и сольваты, могут быть по своей природе или синтетически образовывать полиоморфы.
Композиции
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В дополнительном варианте осуществления композиция содержит по крайней мере два фармацевтически приемлемых носителя, например носителя, описанных в настоящем документе. Для целей настоящего изобретения, если не указано иного, сольваты и гидраты являются обычно рассматриваемыми композициями. Предпочтительно фармацевтически приемлемые носители являются стерильными. Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение, ректальное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в твердой форме (включая, но ими не ограничиваясь, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая, но ими не ограничиваясь, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут подвергаться операциям, обычным в области фармацевтики, таким как стерилизация, и/или могут содержать общепринятые инертные разбавители, смазки или буферные агенты, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, средства для смачивания, эмульгаторы и буферы и т.п. Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с одним или несколькими из:
a) разбавителей, например лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин;
b) смазочных средств, например диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соль и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также
c) связывающих средств, например магний силикат алюминия, крахмал паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или поливинилпирролидон; если желательно
6) дезинтегрирующих агентов, например крахмалы, агар, альгиновая кислота или ее натриевая соль или шипучие смеси; и
е) абсорбентов, красителей, ароматизаторов и подсластителей.
Таблетки могут быть покрыты либо пленкой, либо энтеросолюбильной пленкой в соответствии со способами, известными в данной области.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по изобретению в форме таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального использования, получают в соответствии с любым способом, известным в данной области, для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, для получения фармацевтически изящных и приятных на вкус препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые пригодны для получения таблеток. Эти наполнители, например, представляют собой инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не покрывают или покрывают известными методиками для замедления дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, можно обеспечить пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может быть использовано вещество для замедления, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или с масляной средой, например с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Некоторые инъецируемые композиции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, а суппозитории преимущественно получают из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, способствующие растворению, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные вещества. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают обычными способами смешивания, гранулирования или покрытия соответственно, и они содержат приблизительно 0,1-75% или приблизительно 1-50% активного ингредиента.
Подходящие композиции для чрескожного введения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению с подходящим носителем. Носители, подходящие для чрескожной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу организма-хозяина. Например, чрескожные приспособления представлены в ви- 41 029515
де бинта, содержащего опорный элемент, резервуар, содержащий соединение необязательно в смеси с носителями, необязательно контролирующий скорость барьер для доставки соединения в кожу пациента с регулируемой и заранее определенной скоростью в течение длительного времени, и средства, которые обеспечивают удержание приспособления на коже.
Подходящие композиции для местного применения, например для нанесения на кожу и в глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые составы, например, для доставки в виде аэрозоля или т.п. Такие системы для местной доставки, в частности, будут пригодны для кожного применения, например для лечения рака кожи, например для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и т.п. Таким образом, они особенно подходят для использования в местных составах, в том числе в косметических, хорошо известных в данной области. Такие составы могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, тонизирующие агенты, усиливающие буферы и консерванты.
Как используется в настоящем документе, для местного применения может также подходить ингаляторное или интраназальное применение. Такие составы могут быть удобным образом доставлены в форме сухого порошка (либо отдельно как смесь, например сухая смесь с лактозой, либо как смесь частиц компонентов, например с фосфолипидами) из сухого порошкового ингалятора или аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, спрея, распылителя или небулайзера с использованием или без использования подходящего пропеллента.
Соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли проявляют ценные фармакологические свойства, например свойства модулировать белок ВЕТ, например, как указано в тестах в следующих разделах, и поэтому показаны для терапии или для применения в качестве научно-исследовательских химических агентов, например, в качестве инструментальных соединений.
Принимая во внимание их активность в качестве ингибиторов ВЕТ, соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли могут использоваться для лечения состояний, которые опосредованы активностью белков ВЕТ белков, таких как рак, и/или которые отвечают (обозначая, в частности, терапевтически эффективный путь) на ингибирование белка ВЕТ, в особенности при заболевании или нарушении, как указано ниже.
Соединения по настоящему изобретению, как полагают, могут быть эффективны для лечения заболеваний или расстройств, таких как злокачественное новообразование. В частности, такие виды злокачественных новообразований включают доброкачественные или злокачественные опухоли, саркому мягких тканей или саркому, такую как липосаркома, рабдомиосаркома или рак костей, например остеосаркома, карцинома, например, головного мозга, почек, печени, надпочечников, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, яичников, толстой кишки, прямой кишки, простаты, поджелудочной железы, легких (в том числе мелкоклеточный рак легких), влагалища или щитовидной железы, глиобластому, менингиому, глиому, мезотелиому, нейроэндокринную опухоль, такую как нейробластому, множественную миелому, рак желудочно-кишечного тракта, в частности рак толстой кишки или аденома ободочной кишки, опухоли головы и шеи, меланому, гиперплазию простаты, неоплазию, неоплазию эпителиального характера, неоплазию крови или костного мозга, лейкоз, такой как острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) или острый лимфобластный лейкоз (ЛЬЕ) или В-клеточный лейкоз, хроническая лимфоцитарная лимфома, такая как В- или Т-клеточного происхождения, такая как диффузно-клеточная лимфома (ПЬВСЬ), карцинома ЫИТ средней линии или любая другая неоплазия с хромосомными перестройками в генах ВЕТ, и метастазы в другие органы.
В частности, соединения по изобретению могут использоваться для лечения заболевания или расстройства, выбранного из неоплазии крови или костного мозга; лейкоза, такого как острый миелоидный лейкоз (ЛМЬ), или острый лимфобластный лейкоз (ЛЬЬ), или В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз; лимфомы, такие как В- или Т-клеточного происхождения, такие как диффузная крупноклеточная лимфома В-клеток (ПЬВСЬ); карциномы ЫИТ средней линии или любой другой неоплазии с хромосомными перестройками в генах ВЕТ; нейроэндокринных опухолей, таких как нейробластома; множественной миеломы; рака легкого (в том числе мелкоклеточного рака легких) и рака толстой кишки.
Соединения по настоящему изобретению могут также использоваться для лечения атеросклероза, ишемической болезни сердца, дислипидемии, диабета и других сердечно-сосудистых заболеваний и/или в качестве противовирусных агентов.
Таким образом, в дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли в терапии. В другом варианте осуществления терапия выбрана из болезни, которую можно лечить путем ингибирования белков ВЕТ. В другом варианте осуществления заболевание представляет собой злокачественное заболевание, выбранное из вышеуказанного перечня.
Таким образом, в дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли для применения в терапии. В другом варианте осуществления терапия выбрана из болезни, которую можно лечить путем ингибирования белка ВЕТ. В другом варианте осуществления заболевание представляет собой злокачественное заболевание, выбранное из вышеука- 42 029515
занного перечня.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, которое лечат путем ингибирования белка ВЕТ, включающему введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I) или его соли. В другом варианте осуществления заболевание представляет собой злокачественное заболевание, выбранное из вышеуказанного списка.
Таким образом, в дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли для получения лекарственного средства. В дополнительном варианте осуществления лекарственное средство предназначено для лечения заболевания, которое можно лечить путем ингибирования белка ВЕТ. В другом варианте осуществления заболевание представляет собой злокачественное заболевание, выбранное из вышеуказанного перечня.
Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может быть в виде лекарственной формы с приблизительно 1-1000 мг активного ингредиента(ов) для индивида весом 50-70 кг, или примерно 1-500 мг, или примерно 1-250 мг, или приблизительно 1-150 мг, или приблизительно 0,5100 мг, или приблизительно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или комбинации зависит от вида индивида, массы, возраста и индивидуального состояния, расстройства или заболевания, в отношении которых проводят лечения, или его тяжести. Врач, клиницист или ветеринар обычной квалификации может легко определить эффективное количество каждого из активных добавок, необходимых для профилактики, лечения или ингибирования прогрессирования расстройства или заболевания.
Вышеуказанные лекарственные свойства могут быть продемонстрированы ίη νίΐΓΟ и в ίη νίνο тестах с использованием преимущественно млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян, или выделенных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению могут использоваться ίη νίΐΓΟ в виде растворов, например водных растворов, и ίη νίνο либо энтерально, парентерально, преимущественно внутривенно, например, в виде суспензии или в виде водного раствора. Дозировка ίη νίίτο может изменяться между приблизительно 10-3 и 10-9 М. Терапевтически эффективное количество ίη νίνο может изменяться в зависимости от способа введения примерно от 0,1 до 500 мг/кг или примерно от 1 до 100 мг/кг.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить либо одновременно, либо до, либо после одного или нескольких других терапевтических средство. Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно, тем же или другим путем введения или вместе в общей фармацевтической композиции, как разные средства. Терапевтическое средство, например, представляет собой химическое соединение, пептид, антитело, фрагмент антитела или нуклеиновая кислота, которые являются терапевтически активными или усиливают терапевтическую активность при введении пациенту в комбинации с соединением по настоящему изобретению.
Анализы
Активность соединения по настоящему изобретению может быть оценена следующими способами.
ТК-РКЕТ ίη νίίτο анализ связывания в отношении ВКЭ2, ВКЭ3 и ВКЭ4.
Все анализы осуществляли в 384-луночных микротитровальных планшетах. Каждый аналитический планшет содержал 8-точек серийных разведений для 40 тестируемых соединений плюс 16 больших и 16 малых в контроле. Стадию с использованием жидкости и стадию инкубирования осуществляли на приборе Iηηονаάуηс Ναηοάτορ Ехргс55, оснащенном роботизированной рукой (ТНстю Са1Х. Рсгкт Е1тсг/СаПрсг Т\\г51сг II) и инкубатором (Ρίοοηίο БТХ40, ТЕстю Суίοтаί 2С450). Аналитические планшеты получали, добавляя 50 нл/лунку раствора соединения в 90% ΌΜ8Ο нанодисперсер НитттдВиб (21п55сг ΑηαΙνΙίο). Анализ начинали с постадийного добавления 4,5 мкл/лунку белка бромодомена (50 мМ НЕРЕБ, рН 7,5, 0,005% Туссп 20, 0,1% ВБА, 50 мМ №С1, 45 нМ Н15-Вгб2 (60-472) или 45 нМ Н18-Вгб3 (20-477) или 45 нМ Н|5-Вгб4 (44-477), все белки получали в лаборатории) и 4,5 мкл/лунку раствора пептида (50 мМ НЕРЕБ, рН 7,5, 0,005% Т\уссп 20, 0,1% ВБА, 50 мМ №С1, 60 нМ ацетил-гистон Н4 (АсК 5, 8, 12, 16) (Вю5уп1ап СтЬН)). Реакционные смеси инкубировали при 30°С в течение 35 мин. Затем добавляли 4,5 мкл/лунку смеси для детекции (50 мМ НЕРЕБ, рН 7,5, 0,005% Т\уссп 20, 0,1% ВБА, 50 мМ №С1, 3 нМ Еи-меченого анти-Н156 антитела, 21 нМ стрептавидин-аллофикоцианин). Через 35 мин инкубирования при 30°С планшеты измеряли с помощью ридера Рсгкт Е1тсг Еп\а5юп тиШ1аЬс1. Концентрации, которые вызывали 50% ингибирование (значение ТС50), определяли из процента значений ингибирования при различных концентрациях соединения с помощью анализа нелинейной регрессии.
А1рИаБсгссп ίη νίίτο анализ связывания для СКЕВВР.
Для оценки селективности бромодомена был проведен анализ связывания с использованием бромодемена, кодируемого геном СКЕВВР. Соединения тестировали в анализе СКЕВВР с помощью аналогичного протокола, но используя в качестве детектора А1рИаБсгссп (АтрЬйсб Еиттс5ссп1 РгохипПу А55ау, Рсгкт Е1тсг), а не ТК-РКЕТ. Анализ начинали с постадийного добавления 4,5 мкл на лунку белка бромодомена (50 мМ НЕРЕБ, рН 7,5, 0,005% Туссп20, 0,02% ВБА, 150 мМ №С1, 324 нМ Н15-СКЕВВР (1081-1197) (продукция Υίνα Вю1ссН Ρΐά.)) и 4,5 мкл/лунку раствора пептида (50 мМ НЕРЕБ, рН 7,5, 0,005% Туссп 20, 0,02% ВБА, 150 мМ №С1, 120 нМ ацетил-гистон Н4 (АсК 5, 8, 12) (Вю5уШап СтЬН)). Реакционные смеси инкубировали при 30°С в течение 35 мин. Затем добавляли
- 43 029515
4,5 мкл/лунку смеси для детекции (50 мМ НЕРЕЗ, рН 7,5, 0,005% Т\уссп 20, 0,02% ВЗА, 150 мМ ЫаС1, 45 мкг/мл Νί-хелатные акцепторные бусы, 45 мкг/мл стрептавидин-донорные бусы) (Регкт Е1тег)). Через 60 мин инкубирования при комнатной температуре планшеты измеряли на ридере Регкт Е1тег Εηνίδίοη ти101аЬе1. Значения 1С50 определяли из процента значений ингибирования при различных концентрациях соединения с помощью анализа нелинейной регрессии.
Для оценки других параметров селективности бромодомена осуществляли дополнительные исследования параметров, используя аналогичные протоколы с незначительными модификациями, конкретными для каждого анализа, используя для детекции либо ТК-РКЕТ, либо А1рНаЗсгееп.
Получение разведений соединения.
Тестируемые соединения разводили в ЭМЗО (10 мМ) и переносили в 1,4 мл плоскодонные или У-образные пробирки Ма1п.\. несущие уникальную 2Э-матрицу. Маточные растворы хранили при 2°С, если не использовали сразу. Для процедуры тестирования сосуды размораживали и идентифицировали с помощью сканера, в результате чего получали рабочий список, которым руководствовались на следующих рабочих стадиях.
Разведение соединения проводили в 96-луночных планшетах. Этот формат обеспечивал анализ максимум 40 независимых тестируемых соединений в 8 концентрациях (одиночные точки), в том числе 4 ссылочных соединения, при желании (ингибиторы ВЕТ, известные из уровня техники, для этого и других анализов такого типа). Протокол разведения включал получение "заранее разбавленных планшетов", "образцовых планшетов" и "аналитических планшетов".
Заранее разбавленные планшеты: Полипропиленовые 96-луночные планшеты использовали в качестве неразбавленных планшетов. Получали всего 4 заранее разбавленных планшета, в том числе 10 тестируемых соединений, каждый в положениях А1-А10 планшета, одно стандартное соединение в положении А11 и один контроль с ЭМЗО в положении А12. Все стадии разведения осуществляли на роботе НатШопЗТАК.
Образцовые планшеты: 30 мкл каждого разбавления соединения, включая стандартное соединение и контроли из 4 "заранее разбавленных планшетов" переносили в 384-луночный "образцовый планшет", в том числе следующие концентрации: 10000, 3003, 1000, 300, 100, 30, 10 и 3 мкМ соответственно в 90% ЭМЗО.
Аналитические планшеты: затем получали аналогичные "аналитические планшеты", пипетируя 50 нл каждого разбавления соединения из "образцовых планшетов" в 384-луночные "аналитические планшеты" с помощью 384-канального дисперсера НитпиндВпй. Эти планшеты использовали непосредственно в анализах, которые осуществляли в общем объеме 13,55 мкл. Это давало конечную концентрацию соединения 37, 11, 3,7, 1,1, 0,37, 0,11, 0,037 и 0,011 мкМ и конечную концентрацию ЭМЗО 0,37% в анализе.
Анализ ингибирования клеточного роста.
Линию клеток лейкоза человека МУ-4-11, ТНР-1 и К-562 использовали для характеристики эффекта ингибиторов ВЕТ на клеточную пролиферацию и жизнеспособность. Клетки получали из Атепсап Туре СиНиге Со11есПоп (АТСС) и культивировали при 37°С в инкубаторе при влажной среде с 5% СО2 в следующей среде:
МУ-4-11: ЭМЕМ с высоким содержанием глюкозы (Аттей # 1-26Ρ01-Ι), 10% РСЗ (Аттей # 2-01Ρ26-Ι), 4 мМ Ь-глютамин (Аттей # 5-10К50), 1 мМ пируват натрия (Аттей # О03625Р), 1\ пенициллин-стрепомицин (Аттей # Р12478Р);
К-562: I8сονе'8 МЕМ (Аттей # 1-28Ρ16-Ι), 10% РСЗ (Аттей # 2-01Ρ26-Ι), 4 мМ Ь-глутамин (Аттей # 5-10К50), 1\ Пенициллин-Стрептомицин (Аттей # Р12478Р);
ТНР-1: КРМ1-1640 (Аттей # 1-41Ρ01-Ι), 10% РСЗ (Аттей # 2-01Ρ26-Ι), 2 мМ Ь-глутамин (Аттей # 5-10К50), 10 мМ НЕРЕЗ (Аттей # 5-31Р100), 1 мМ пируват натрия (Аттей # О03625Р), 1\ пенициллин-стрептомицин (Аттей # Р12478Р).
Все линии МУ-4-11 и ТНР-1 АМЬ крайне чувствительны к ингибиторам ВЕТ и демонстрируют массовую клеточную гибель при ингибировании ВЕТ (2иЬег е1 а1., Манге, 478 (2011), 524-8). Супрессию, опосредованную соединением, клеточной пролиферации/жизнеспособности оценивали по количеству клеточных уровней АТР, используя реагент Се11ТПег-О1о (СТО) (Рготеда). Вкратце, клетки высевали в 20 мкл свежей среды в 384-луночные планшеты, а затем добавляли 5 мкл среды, содержащей разведенные в 5 раз от их конечной предполагаемой концентрации соединения. Эффекты доза-ответ оценивали по 3-кратным серийным разведениям тестируемого соединения, в 10 мкМ. После инкубирования клеток в течение 4 дней при 37°С и 5% СО2 эффект ингибиторов на жизнеспособность клеток количественно оценивали, добавляли 20 мкл СТО и осуществляли количественную люминесценцию (время интегрирования: 100 мс) в соответствии с руководством поставщика, используя соответственно многорежимный ридер для планшетов Тесап М200 (ΤЕСАN, Швейцария). Для анализа данных анализ фонового значения, определенного в лунках, содержащих среду, но не содержащих клетки, вычитали из всех данных для точек. Для того чтобы отличить цитотоксичность от цитостатичности соединений, количество жизнеспособных клеток оценивали относительно того, что наблюдали в момент добавления соединения, используя независимый планшет (день 0). Эффект определенной концентрации тестируемого соединения на
- 44 029515
клеточную пролиферацию/жизнеспособность выражали в процентах от фоновых данных люминесцентного ридера и данных люминесцентого ридера с коррекцией 0 дня, полученных для клеток, обработанных только носителем (^Μ8О, 0,1% конечная концентрация), который установлен как 100%, тогда как люминесцентное считывание для лунок, содержащих среду, устанавливали как -100%. Концентрации соединений, которые приводили к полумаксимальному (1С50) и полному ингибированию роста (ΤΟΙ), определяли с помощью стандартной кривой с четырьмя параметрами.
Анализ образования Νπΐ-очагов.
Клетки карциномы средней линии ΝϋΤ НСС2494 (экспрессирующие ВК1)4-М,’Т-снитую конструкцию) получали из ишуегзйу о£ Теха§ 8ои!ЙАе8!егп и культивировали в среде ΚΡΜΙ-1640, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки при 37°С в инкубаторе при влажности 5% СО2.
Ингибирование, опосредованное соединением, активности ВКО4 контролировали, подсчитывая количество и интенсивность ядерных очагов ΒΚΌ4-ΝϋΤ, используя автоматизированный иммунофлуоресцентный микроскоп. Вкраце, 5000 клеток в 20 мкл свежей среды высевали в 384-луночные планшеты, предварительно покрытые поли^-лизином, и инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СО2, а затем добавляли 5 мкл среды, содержащей 5-кратные разведения соединений от их окончательной предполагаемой концентрации. Эффекты доза-ответ оценивали по 3-кратным серийным разведениям тестируемого соединения в 10 мкМ. После инкубирования клеток в течение 24 ч при 37°С и 5% СО2, клетки фиксировали, инкубируя с 3,7% формальдегидом в течение 10 мин, после чего осуществляли иммунофлуоресцентное окрашивание, используя кроличье анти ΝϋΤ антитело (Се11 8ίμηα1ίημ ТесЬпо1о§1е§, Са! # 3625) в качестве первичного антитела и козье антикроличье антитело, меченное А1ехаР1иог488 (1п\а1годеп, Са! # А11008), в качестве вторичного антитела (последнее антитело дополняли 1 мкг/мл НоесЬ§!33342 в качестве красителя ДНК). Аналитические планшеты оценивали с помощью соответствующих наборов фильтров на автоматизированной флуоресцентной платформе для микроскопии Се11ош1с§ νΤΐ (ΤЬе^тоΡ^8Ье^ 8с1еп!1Йс) и среднюю популяцию числа очагов ΝϋΤ на ядро количественно оценивали, используя аналитический алгоритм Се11ош1с§ 8ро! Эе!ес!юп Β^оАρρ1^са!^оη (ΤЬе^тоΡ^8Ье^ 8с1еп!1Йс). Эффект определенной концентрации тестируемого соединения на число очагов ΝϋΤ и интенсивность выражали как процент значения, полученного для клеток, обработанных только носителем (1)\-18О, 0,1% конечная концентрация), которая устанавливалась как 100. Концентрации соединения, которые приводили к полумаксимальному (1С50) ингибированию вышеуказанных параметров считывания, определяли, используя стандартную кривую с четырьмя параметрами.
При использовании биохимических и клеточных анализов, как описано выше, соединения по изобретению проявляли ингибирующую эффективность, как показано в табл. 1 и 2 (# обозначает ссылочный пример).
Таблица 1
Биохимические значения 1С50
1С50 (мкМ)
Пример ВКЕ)4 ВКЕ)2 ВКЕ)3 СКЕВВР
1 0,14
2 0,17
3 0,40 0,58 0,52
4 0,23
5 0,36 0,73 0,37 5,6
6 0,19 0,35 0,18 3,5
7 0,072 0,10 0,067
8* 31 36 27
9 0,17 0,21 0,18
10 0,15 0,15 0,13
11 0,13 0,14 0,10
Ϊ25 >37 >37 >37
13 0,13 0,18 0,15
14 0,46
- 45 029515
15# >6,7 >6,7 >6,7
16 0,081 0,10 0,066
17 0,14 0,18 0,097 1,3
Ϊ85 23 30 27
19 0,073 0,078 0,065
20 0,088 0,13 0,077 1,1
21 0,047 0,048 0,043
225 >6,7 >6,7 >6,7
23 0,066 0,099 0,074 3,9
24 0,15 0,23 0,15 5,9
25 0,26 0,27 0,25
26 0,15 0,21 0,14
27 0,095 0,31 0,18 3,8
28 0,14 0,32 0,16 3,3
295 31 28 25
30 0,031
31 0,52 0,69 0,47
32 0,66 1,2 0,89
33 0,73 1,2 0,92 >37
34 0,11 0,095 0,11 5,2
35 0,15 0,14 0,16 7,4
36 0,066 0,057 0,059 3,6
37 0,17 0,14 0,14 1,2
38 0,062 0,049 0,076 1,9
39 0,12 0,078 0,091 0,96
40 0,22 0,16 0,15 0,74
41 0,096 0,075 0,085 0,38
42 0,10 0,091 0,089 0,45
43 0,12 0,10 0,11 0,66
44 0,21 0,17 0,28 3,9
45 0,085 0,060 0,10 4,8
46 0,087 0,13 0,10 4,7
47 0,27 0,21 0,28 1,5
485 >6,7 >6,7 >6,7 >5,1
- 46 029515
49 0,017 0,015 0,019 1,3
50® >6,7 >6,7 >6,7 >5,1
51 0,020 0,017 0,021 1,4
52 0,087 0,063 0,069 5,7
53 0,13 0,098 0,12
54 0,26 0,48 0,30 >37
55 0,15 0,098 0,079 0,6
56 0,095 0,069 0,061 0,56
57 0,12 0,27 0,13 6,8
58 0,41 0,56 0,29 8,2
59 0,39 0,61 0,48 7,3
60 0,14 0,16 0,12 8,8
61* >37 >37 >37 >37
62 0,067 0,060 0,072 1,7
63 0,090 0,13 0,088 2,5
64 0,13 0,18 0,11 0,4
65 0,20 0,24 0,13 0,42
66 0,12 0,16 0,11 2,6
67 0,024 0,043 0,028 2,8
68 0,044 0,037 0,040 0,95
69 0,027 0,026 0,028 4,1
70 0,024 0,031 0,029 11
71 0,053 0,041 0,058 5,9
72 0,079 0,060 0,073 8,2
73 0,21 0,20 0,20 2
74 0,067 0,071 0,091 6,4
75
76 0,12 0,10 0,10 2,9
77 0,13 0,12 0,12 1,9
78 0,063 0,079 0,057 3,1
79 0,078 0,11 0,086 11
80 0,035 0,059 0,036 5
81 0,11 0,12 0,097 0,92
82 0,068 0,097 0,096 6,5
- 47 029515
83 0,091 0,12 0,097 6,1
84 0,028 0,037 0,0615 >37
85 0,014 0,024 0,016 8,3
86 0,039 0,052 0,044 4,8
87 0,050 0,072 0,059 9,8
88
89 0,047 0,060 0,057 2,5
90 0,015 0,028 0,028 >37
91
92 0,019 0,029 0,027 14,9
93 0,027 0,045 0,031 3,1
94 0,024 0,025 0,028 0,65
95 0,064 0,063 0,073 7,7
96 0,78 0,66 0,80 18
97 0,089 0,088 0,12 3,6
98
99* 7,8 6,0 7,6 >37
100 0,025 0,028 0,027 4,2
101 0,034 0,043 0,036 19
102 0,059 0,072 0,055 >37
Ϊ035 11 5,3 6,1 >37
104 0,013 0,014 0,015 1,2
105 0,068 0,13 0,15 >37
106* 2,2 2,9 4,4 >37
107 <0,011 0,014 0,013 6,9
108 0,14 0,21 0,28 >37
109 0,017 0,027 0,027 >37
ПО 0,012 0,018 0,014 >37
111 0,017 0,032 0,024 29,7
112* >37 >37 >37 >37
113 0,067 0,086 0,12 >37
114 0,027 0,035 0,037 >37
115 0,043 0,048 0,046 1,2
116 0,032 0,036 0,032 15
- 48 029515
117 0,039 0,034 0,038 >37
П? 30 >37 >37 >37
119 0,013 0,019 0,017 8,9
120 0,055 0,078 0,083 4,3
12? 4,0 5,3 5,4 >37
122 <0,011 0,012 <0,011 >37
12? 14 13 13
124 25 29 37 >37
125 0,025 0,032 0,032 21
126 1,1 >37 >37
12? 5,7 4,4 5,1 >37
128 0,036 0,030 0,037 3,7
129 0,038 0,040 0,033 25
130 0,042 0,053 0,053 19
131 0,036 0,046 0,052 30
132 0,067 0,081 0,089 4,8
133 0,079 0,080
134 0,16 0,19 0,13
135 0,14 0,15 0,13 >37
136 0,11 0,14 0,13 4,3
137 0,080 0,092 0,10 >37
138 0,29 0,24
139 0,19 0,16 0,12
140 0,32 0,42 0,44 15
141 0,17 0,18 0,13 1,5
142 0,19 0,18 0,15 4,6
143 0,30 0,33 0,27 >37
144 0,15 0,16 0,14
145 0,14 0,18 0,19 >37
146 0,15 0,19 0,20
147 0,13 0,14 0,12
148 0,27 0,22 0,16 4,1
149 0,03 0,036 0,039 6,9
150 0,11 0,14 0,12 4,6
- 49 029515
151 0,13 0,15 0,16 >37
152 0,078 0,10 0,11 3,1
153 0,14 0,16 0,13 12
154 0,091 0,12 0,12 >37
155 0,087 0,08 0,076 11
156 0,049 0,059 0,077 >37
157 0,077 0,077 0,20 >37
158 0,082 0,098 0,093 3,3
159 0,046 0,050 6,6
160 0,030 0,052 4,4
161 0,021 0,033 0,024
162 0,041 0,039 0,042 3,7
163 <0,011 0,023 0,020 11
164 0,013 0,020 0,013 5,1
165 0,015 0,017 0,023 4,6
166 <0,011 0,016 0,013 14
167 0,040 0,042 0,045 12
168 0,059 0,071 0,030 11
169 0,071 0,12 0,060 2,6
170 0,015 0,016 0,013 0,63
171 0,14 0,14 0,093 1,5
172 0,097 0,22 0,11 >37
173 0,058 0,079 0,087 >37
174 0,052 0,11 0,072 12
175 0,034 0,072 0,037 13
176 0,10 0,12 0,090 >37
177 0,016 0,030 11
178 0,066 0,068 0,062 32
179 0,095 0,092 0,09 3,9
180 0,083 0,089 0,071 2,4
181 0,034 0,062 0,040 >37
182 0,046 0,12 0,051 27
183 0,082 0,075 >24
184 0,029 0,047 0,036 24
- 50 029515
185 < 0,037 0,071 0,036 14,2
186 0,069 0,14 0,061 6,1
187 0,027 0,042 33
188 0,031 0,041 0,040 19
189 0,029 0,040 0,033 3,8
190 0,022 0,028 0,025 12
191 0,025 0,069 0,031 10
192 0,039 0,053 0,044 7,1
193 0,055 0,13 0,080 16
194 0,045 0,090 0,065 5,2
195 <0,011 0,020 0,016 >37
196 0,19 0,27 0,17 2,8
Таблица 2
Клеточные значения 1С50
Пример МУ-4-11 0150 (мкМ) МУ-4-11 ΤΟΙ (мкМ) ТНР-1 0150 (мкМ) ТНР-1 ΤΟΙ (мкМ) К-562 С150 (мкМ) К-562 ΤΟΙ (мкМ) НС5 ВгсМ-МГГ 1С50 (мкМ)
7 0,0711 0,107 0,103 0,191 0,632 >10
16 0,0758 0,116 0,101 0,207 0,624 >10
ГТ 3,33 4,04 >10 >10 >10 >10
19 0,0258 0,043 0,0746 0,125 0,242 >10 0,118*
21 0,0223 0,0378 0,0366 0,0687 0,266 >10
26 0,204 0,317 0,297 0,772 1,50 >10 0,698*
27 0,0559 0,158 0,12 0,363 0,463 >10
34 0,0828* 0,140* 0,162* 0,321* 0,601* >10* 0,202*
35 0,105* 0,2295* 0,239* 0,427* 0,905* >10*
36 0,0534* 0,0927* 0,103* 0,191* 0,430* >10*
44 0,217 0,329 0,308 0,484 0,658 >10 0,164*
45 0,251 0,373 0,357 0,698 0,994 >10
46 0,115 0,166 0,177 0,323 0,37 >10
47 0,113 0,158 0,414 0,755 0,709 >10
49 0,0241* 0,0394* 0,0290* 0,0603* 0,120* >10* 0,0341*
51 0,0519* 0,0883* 0,0725* 0,126* 0,318* >10* 0,0764*
52 0,0974 0,156 0,198 0,345 0,424 >10 0,117*
53 0,249 0,372 0,374 0,685 0,953 >10
54 0,458 0,661 0,637 1,43 1,53 >10 0,490*
55 0,0891 0,123 0,231 0,364 0,400 >10 0,0541*
- 51 029515
56 0,0574 0,0981 0,0702 0,124 0,265 >10
57 0,0695 0,109 0,117 0,24 0,48 >10
58 0,0944 0,157 0,189 0,38 1Д4 >10
59 0,22 0,325 0,317 0,598 1,25 >10
60 0,0869 0,154 0,166 0,302 0,456 >10
61# 0,948 1,09 2,43 >10 >10 >10
62 0,0584 0,105 0,0977 0,174 0,316 >10
63 0,0258 0,0509 0,0619 0,115 0,314 >10
64 0,0276 0,0423 0,0648 0,113 0,292 >10
65 0,0675 0,109 0,121 0,217 0,554 >10
66 0,0677 0,106 0,126 0,248 0,908 >10
67 0,00855 0,0196 0,0203 0,0385 0,0474 >10
68 0,0301 0,0692 0,0477 0,117 0,157 >10
69 0,0274 0,0466 0,0442 0,0983 0,135 >10
70 0,00902 0,0131 0,0122 0,0305 0,0608 >10 0,0114
71 0,0666 0,103 0,0756 0,178 0,345 >10
72 0,100 0,164 0,223 0,408 0,766 >10 0,141
73 3,02 4,40 >10 >10 >10 >10 >10
74 0,0958 0,103 0,142 0,327 0,459 >10 0,0442
75 0,128 0,202 0,368 0,715 1,02 >10 0,177
76 0,0532 0,107 0,140 0,300 0,339 >10 0,106
77 0,0888 0,132 0,178 0,370 0,569 >10 0,0995
78 0,052 0,0855 0,0854 0,223 0,392 >10 0,0395
79 0,348 0,42 0,255 0,461 0,92 >10 0,15
80 0,356 0,472 0,354 1,03 0,868 >10 0,178
81 0,0956 0,13 0,261 0,422 0,883 >10 0,0743
82 0,0948 0,139 0,222 0,406 0,92 >10 0,0294
83 0,100 0,145 0,164 0,396 0,719 >10 0,0968
84 0,0583* 0,0980* 0,0869* 0,1625* 0,384* >10* 0,0920*
86 0,0346 0,0548 0,0638 0,123 0,229 >10 0,0384
87 0,0164 0,0288 0,0235 0,0598 0,128 >10 0,0173
89 0,0465 0,0673 0,0406 0,119 0,442 >10 0,0443
90 0,0255 0,0436 0,051 0,115 0,276 >10 0,0450
91 0,633 0,978 0,908 1,44 2,68 >10 0,736
92 0,0109 0,0175 0,0192 0,0395 0,065 >10 0,00701
93 0,0135 0,0226 0,0264 0,0518 0,08 >10 0,0179
94 0,0195 0,0318 0,0344 0,0765 0,0969 >10 0,0219
95 0,140 0,270 0,245 0,411 0,868 >10 0,191
96 0,894 1,24 1,26 2,55 5,90 >10 2,01
97 0,0680 0,120 0,164 0,274 0,684 >10 0,145
995 2,00 4,31 2,84 >10 >10 >10 8,86
- 52 029515
100 0,0405 0,0582 0,0880 0,153 0,264 >10 0,0421
101 0,0257 0,0447 0,0530 0,102 0,261 >10 0,0661
102 0,0875 0,141 0,140 0,304 0,653 >10 0,23
Ϊ035 3,59 6,54 7,29 >10 >10 >10 >10
104 0,00997 0,0191 0,0262 0,0450 0,0576 >10 0,0113
105 0,102 0,164 0,188 0,335 0,729 >10 0,0986
Ϊ065 0,649 1,48 2,11 4,68 4,06 >10 2,24
107 0,00728 0,0113 0,00818 0,0199 0,0379 >10 0,00290
108 0,267 0,445 0,397 0,832 1,51 >10 0,635
109 0,0186 0,0381 0,0398 0,0904 0,269 >10 0,0438
ПО 0,00525 0,0102 0,0106 0,0198 0,0503 >10 0,00642
111 0,0162 0,0306 0,0220 0,0484 0,177 >10 0,0343
112# 0,758 1,21 1,28 3,17 2,81 >10 3,35
113 0,0840 0,127 0,112 0,234 0,511 >10 0,151
114 0,0204 0,0443 0,0304 0,0765 0,187 >10 0,0232
115 0,0224* 0,0482* 0,0348* 0,0712* 0,142* >10* 0,0397*
116 0,0125 0,0301 0,0188 0,0354 0,0812 >10 0,0270
117 0,0186 0,0391 0,0318 0,0671 0,150 >10 0,0243
ΪΪ85 1,64 3,35 3,16 >10 >10 >10 >10
119 0,00615 0,0116 0,00945 0,0226 0,0620 >10 0,0125
120 0,0557 0,106 0,0792 0,165 0,402 >10 0,0654
12? 0,830 1,23 2,11 5,03 9,71 >10 6,11
122 0,00341* 0,00842* 0,00432* 0,0107* 0,0241* >10* 0,00730*
12? 2,87* 5,81* 5,88* >10* 9,40* >10* 8,91*
12? 0,296* 0,730* 0,695* 1,54 2,52* >10* 1,73*
125 0,0187 0,0399 0,0258 0,0473 0,101 >10 0,0323
126 0,404* 0,682* 0,576* 1,15* 4,15* >10* 0,587*
12? 2,26 4,49 4,23 >10 >10 >10 >10
128 0,0345 0,0734 0,0646 0,107 0,183 >10 0,0533
129 0,0145* 0,0290* 0,0226* 0,0429* 0,0989* >10* 0,0310*
130 0,0161 0,0267 0,0357 0,0813 0,195 >10 0,0139
131 0,0245 0,0405 0,0597 0,119 0,215 >10 0,0277
132 0,0523 0,0995 0,107 0,233 0,427 >10 0,0686
133 0,069 0,102 0,166 0,327 0,451 >10 0,0647
134 0,117 0,187 0,161 0,291 0,574 >10 0,0922
135 0,0799 0,126 0,0861 0,2 0,616 >10 0,0934
136 0,0282 0,041 0,0802 0,186 0,335 >10 0,0928
137 0,0231 0,0421 0,064 0,116 0,248 >10 0,0577
138 0,251 0,353 0,904 1,51 2,06 >10 0,845
139 0,0729 0,107 0,19 0,399 0,591 >10 0,366
140 0,106 0,154 0,392 0,925 1,37 >10 0,435
- 53 029515
141 0,136 0,222 0,281 0,527 1Д9 >10 0,231
142 0,0793 0,121 0,239 0,448 0,712 >10 0,149
143 0,086 0,116 0,3 0,621 1,2 >10 0,206
144 0,0598 0,107 0,214 0,361 0,432 >10 0,134
145 0,0499 0,093 0,176 0,335 0,875 >10 0,108
146 0,0392 0,0546 0,15 0,283 0,314 >10 0,091
147 0,067 0,1 0,157 0,365 0,792 >10 0,0731
148 0,0817 0,114 0,157 0,372 1,13 >10 0,118
149 0,02805* 0,0505* 0,06885* 0,138* 0,3475* >10* 0,0353
150 0,0555* 0,08635* 0,1007* 0,2115* 0,4055* >10* 0,0278
151 0,226 0,368 0,778 1,33 2,61 >10 0,554
152 0,4385* 0,8005* 2,605* 3,995* 4,33* >10* 1,35
153 0,115 0,161 0,229 0,515 0,925 >10 0,15
154 0,05905* 0,11155* 0,243* 0,5385* 0,9555* >10* 0,208
155 0,0734* 0,1165* 0,12045* 0,305* 0,6385* >10* 0,106
156 0,03565* 0,05795* 0,0696* 0,143* 0,3745* >10* 0,0433
157 0,04995* 0,08335* 0,158* 0,312* 0,534* >10* 0,0997
158 0,0266* 0,04505* 0,1425* 0,298* 0,4845* >10* 0,103
159 0,04* 0,0812* 0,03695* 0,0855* 0,1165* >10*
160 0,06615* 0,1025* 0,0561* 0,10655* 0,4255* >10*
161 0,0661 0,102 0,0785 0,152 0,352 >10 0,0401
162 0,0418* 0,0903* 0,0546* 0,173* 0,2445* >10*
163 0,01028* 0,02195* 0,0175* 0,04605* 0,07975* >10*
164 0,00769* 0,01185* 0,0096* 0,0173* 0,0982* >10* 0,004915*
165 0,0217* 0,03955* 0,0383* 0,0921* 0,1905* >10*
166 0,009385* 0,02625* 0,01715* 0,05395* 0,0946* >10*
167 0,0276* 0,0433* 0,0596* 0,117* 0,2945* >10* 0,0333
168 0,0241* 0,04035* 0,03545* 0,0949* 0,10495* >10*
169 0,0311* 0,0576* 0,05045* 0,121* 0,2755* >10*
170 0,00766* 0,01595* 0,01345* 0,03315* 0,04845* >10*
171 0,09375* 0,174* 0,11835* 0,2975* 0,442* >10*
172 0,1755* 0,323* 0,254* 0,782* 1,077* >10*
173 0,0571* 0,139* 0,0916* 0,2825* 0,3275* >10*
174 0,0267* 0,0588* 0,04375* 0,105* 0,1575* >10*
175 0,04225* 0,08675* 0,06625* 0,1305* 0,1915* >10*
176 0,0303* 0,06315* 0,0556* 0,106* 0,145* >10*
177 0,06755* 0,1135* 0,06445* 0,153* 0,331* >10*
178 0,0282* 0,0491* 0,04255* 0,10705* 0,137* >10*
179 0,07735* 0,1205* 0,11235* 0,272* 0,372* >10*
180 0,068* 0,108* 0,08145* 0,186* 0,266* >10*
181 0,04705* 0,0886* 0,0519* 0,1165* 0,16* >10*
182 0,06325* 0,12* 0,08755* 0,2175* 0,2805* >10*
183 0,07605* 0,1255* 0,135* 0,3135* 0,659* >10*
184 0,0596 0,136 0,131 0,337 0,394 >10
185 0,0242* 0,0427* 0,03675* 0,0877* 0,136* >10*
186 0,04415* 0,0882* 0,0615* 0,145* 0,2075* >10*
187 0,1442* 0,209* 0,16785* 0,223* 0,655* >10*
189 0,0141* 0,0269* 0,011275* 0,0261* 0,08855* >10*
193 0,058* 0,09855* 0,06615* 0,1415* 0,202* >10*
194 0,0486 0,0936 0,0732 0,174 0,245 >10
195 0,02395* 0,04525* 0,0303* 0,08035* 0,12705* >10*
196 0,1435* 0,266* 0,204* 0,53* 0,921* >10*
* Значения от п>2 независимые определения.
- 54 029515
Комбинации
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) и по крайней мере одно другое терапевтическое средство в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного терапевтического применения. В одном из вариантов осуществления терапия представляет собой лечение заболевания или состояния, опосредованного белком ВЕТ. Продукты, представленные в виде комбинированного препарата, включают композицию, содержащую соединение формулы (I) и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) в общей фармацевтической композиции или соединение формулы (I) и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) в независимой форме, например в форме набора.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и еще одно терапевтическое средство(а). Необязательно, фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый носитель, как описано выше.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к набору, содержащему две или несколько независимых фармацевтических композиций, по крайней мере одна из которых содержит соединение формулы (I). В одном из вариантов осуществления набор содержит средство для независимого хранения указанных композиций, такое как контейнер, бутылку, разделенную на части, или пакет из фольги, разделенный на части. Примером такого набора является блистерная упаковка, которая, как правило, используется для упаковки таблеток, капсул и т.п.
Набор по изобретению можно использовать для введения различных лекарственных форм, например пероральной и парентеральной форм, для введения независимых композиций в различные интервалы доз или для титрования независимых композиций относительно друг друга. Для удобства набор по изобретению, как правило, содержит инструкции по применению.
При комбинированной терапии в соответствии с изобретением соединение по изобретению и другое терапевтическое средство может быть получено и/или включено в состав одним или разными производителями. Кроме того, соединение по изобретению и другое терапевтическое средство могут быть объединены вместе для осуществления комбинированной терапии: (ί) перед тем как комбинированный продукт будет выпущен в продажу для врачей (например, в случае набора, содержащего соединение по изобретению и другое терапевтическое средство); (ίί) собственноручно врачом (или в соответствии с инструкцией от врача) незадолго перед введением; (ίίί) собственноручно пациентом, например, при последовательном введении соединения по изобретению и другого терапевтического средства.
Таким образом, изобретение относится к применению соединения формулы (I) для лечения заболевания или состояния, опосредованного белком ВЕТ, где лекарственное средство получают для введения вместе с другим терапевтическим средством. Изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного белком ВЕТ, где лекарственное средство вводят вместе с соединением формулы (I).
Изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного белком ВЕТ, где соединение формулы (I) получают для введения вместе с другим терапевтическим средством. Изобретение также относится к другому терапевтическому средству для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного белком ВЕТ, где другое терапевтическое средство получают для введения вместе с соединением формулы (I). Изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного белком ВЕТ, где соединение формулы (I) вводят вместе с другим терапевтическим средством. Изобретение также относится к другому терапевтическому средству для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного белком ВЕТ, где другое терапевтическое средство вводят вместе с соединением формулы (I).
Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для лечения заболевания или состояния, опосредованного белком ВЕТ, где пациент до этого (например, за 24 ч) получал лечение другим терапевтическим средством. Изобретение также относится к другому терапевтическому средству для лечения заболевания или состояния, опосредованного белком ВЕТ, где пациент до этого (например, за 24 ч) получал лечение соединением формулы (I).
В одном из вариантов осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство против злокачественных новообразований.
В дополнительном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой модулятор мишени в эпигенетической области, такой как ингибитор гистон деацетилазы (НИАС) или ингибитор гистон метилтрансферазыа (НМТ).
- 55 029515
Общие схемы
Как правило, соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со схемами, приведенными ниже.
На схеме 1 показан один из способов получения соединений по изобретению (например, примера 1). Этил 5-алкил-1Н-пиразол-3-карбоксилат взаимодействует с Ν-йодсукцинимидом (ΝΊδ) с получением производного 4-йодпиразола, в котором пиразол NН защищен депротонизацией гидридом натрия (ΝηΙ I) и алкилированием 4-метоксибензил хлоридом. Полученное производное йода может быть преобразовано в соответствующий хлорид магния путем взаимодействия с комплексом изопропилхлоридом магния литий хлорид 1,3 М в ТНР (ТигЪоОгщпагб). Этот свежеполученный органометаллический реагент взаимодействует с альдегидом с образованием соответствующего вторичного спиртового аддукта. Преобразование спирта в уходящую группу, например мезилат, проводят путем взаимодействия с метансульфоновым ангидридом в присутствии органического основания, такого как пиридин (вместе с каталитическим количеством 4-диметиламинопиридина), или триэтиламина. Мезилат может быть замещен путем реакции с амином. Циклизация в лактам может быть осуществлена в две стадии путем первичного омыления сложноэфирной группы при обработке основанием, таким как гидроксид щелочного металла (например, гидроксид лития или гидроксид натрия), в растворителе, таком как влажный циклоалкиловый эфир или спирт (например, диоксан/вода или метанол/вода) при комнатной температуре. После освобождения, экстрагирования и упаривания досуха аминокислотное промежуточное соединение, полученное после нейтрализации реакционной смеси кислотой (такой как неорганическая кислота, например соляная кислота), циклизовали внутримолекулярно путем обработки 1-хлор-^^2-триметилпропениламином при 0°С. Снятие защиты пиразольной группы проводили обработкой с органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота (ТРА), при 100°С при микроволновом излучении (например, пример 2). Ведение К4 может быть осуществлено путем обработки Ν;·ιΙΙ в ОМР с последующим алкилированием (например, пример 3). Конкретный алкил (например, циклопропил) и арил К4 также могут быть введены путем реакции связывания с бороновой кислотой в присутствии либо ацетата меди(П), либо пиридина в дихлорэтане (например, пример 81) или ацетата меди(П), карбоната натрия и 2,2'-бипиридина в ацетонитриле, при 65-70°С (например, пример 85).
- 56 029515
На схеме 2 показан альтернативный путь синтеза для получения соединений по изобретению (например, пример 57). Амин, альдегид и дикетоэфир взаимодействовали в уксусной кислоте при 125°С. Для К3=Н (Е)-этил 4-(диметиламино)-2-оксобут-3-еноат использовали вместо дикетоэфира (например, пример 34). Полученное 3-гидрокси-1Н-пиррол-2(5Н)-он промежуточное соединение конденсировали с желаемым гидразином, как правило, в уксусной кислоте или в смеси этанола и толуола при нагревании. Модифицированные экспериментальные условия для стадии конденсирования описаны в примерах 60 и 69.
На схеме 3 проиллюстрирован альтернативный способ введения А (например, пример 25). С 5-(4-метоксибензил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)- или 6(1Н)-он промежуточных соединений, полученных способом, описанным на схеме 1 (например, стадия 23.8) или 2 (например, стадия 71.3), снимали защиту путем обработки ТРА при 140°С при микроволновом излучении. Полученные соединения взаимодействовали с галогенидом А-Х в присутствии либо 1) трикалийфосфата, йодида медиД) и Ν,Ν'-диметилэтилендиамина в диоксане, при температуре в диапазоне от 100 до 120°С (например, примеры 23, 24), либо 2) Рб2(бЬа)3, ХапфЕоз и Сз2СО3 в диоксане при 100°С.
- 57 029515
На схеме 4 показан один из способов получения соединений изобретения (например, пример 73, 7677). Реакция альдегида ВСНО и амина ΑΝΉ2 в этаноле при 85°С давала соответствующий гидразон, который взаимодействовал с натриевой солью диэтилоксалоацетата в уксусной кислоте при 110°С. Полученное промежуточное соединение обрабатывали метилгидразином в соответствии с протоколом, включающим 1) нагревание двух реагентов при 110°С в смеси растворителей: толуол и этанол, 2) удаление растворителя путем концентрирования, 3) разбавление остатка в уксусной кислоте и нагревание полученной смеси при 100°С для превращения промежуточного соединения, полученного на первой стадии, в 3-гидрокси-2-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он. Гидроксигруппа может быть алкилирована путем реакции с \а11 в ΏΜΡ, а затем добавлением органического галогенангидрида (например, примеры 76, 77). Гидроксигруппа также может быть превращена в соответствующий трифлат путем обработки трифторметансульфоновым ангидридом и триэтиламином в дихлорметане. Реакция присоединения трифлата с борными кислотами в присутствии палладиевого катализатора и основания (например, К3РО4) в диоксане при 110°С обеспечивала введение различных групп К3.
Изобретение дополнительно включает любые варианты настоящих процессов, в которых промежуточный продукт, полученный на любой стадии, используют в качестве исходного вещества и осуществляют остальные стадии, или в которых исходные вещества получают ΐη л1и в условиях реакции, или в которых реакционные компоненты используют в форме их солей или оптически чистого вещества.
Соединения по изобретению и промежуточные соединения могут быть также превращены друг в друга в соответствии с основными способами, известными специалистам в данной области.
Способы синтеза
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие. Температура дана в градусах Цельсия. Если не указано иного, упаривание проводили при пониженном давлении, как правило, приблизительно от 15 до 100 мм.рт.ст. (=20-133 мбар). Структуру конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных веществ подтверждали стандартными аналитическими способами, например микроанализом и спектральными характеристиками, например масс-спектрометрией, ИК, ЯМР. Используемые аббревиатуры также общеприняты в данной области.
Все исходные вещества, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, либо коммерчески доступны, либо могут быть получены способами органического синтеза, известными специалисту в данной области. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами органического синтеза, известными специалисту в данной области, как показано в следующих примерах.
- 58 029515
Аббревиатуры.
водн. водный
Аг аргон
Вос трет-бутоксикарбонил
насыщенный солевой Насыщенный (при комнатной температуре)
раствор раствор хлорида натрия
ушир.с Уширенный синглет
САЙ Аммоний церий нитрат
СН2С12 дихлорметан
СН3СЫ ацетонитрил
СРВ в 1 л воды: 10 г Се (ЗО4) 2*4Н2О, 25 г фосфомолибденовой кислоты и 60 мл серной кислоты 100%В
а дуплет
ови 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен
ΏΙΕΑ диизопропилэтиламин
ϋΕΑϋ диэтилазодикарбоксилат
ϋΜΑΡ 4-диметиламинопиридин
ΏΜΕ Ν,Ν-диметилформамид
ΏΜ50 диметилсульфоксид
ΕϋΟΙ 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этил карбодиимид
ец. эквивалент
Е31-МС масс-спектрометрия с электрораспылением
ЕЕ этил
ЕЕОАс этилацетат
ЕЕОН этанол
ч или час час(ы)
Н20 вода
нлти 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ν,Ν,Ν', Ν' тетраметилуроний-гексафтор фосфат
НС1 Соляная кислота
НОВЕ 1-гидроксибензотриазол
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
гРгОН пропан-2-ол
- 59 029515
К2СО3 карбонат калия
К3РО4 фосфат калия
м мультиплет
Ме метил
МеОН метанол
МдЗО4 Сульфат магния
мин минута(ы)
мл миллилитр(ы)
МС масс-спектрометрия
Мз20 метансульфоновый ангидрид
МИ микроволновая печь
ЫаН гидрид натрия
ЫаНСОз бикарбонат натрия
ЫаОАс ацетат натрия
ЫаОН гидроксид натрия
Ыа2ЗО4 сульфат натрия
Ыа2820з тиосульфат натрия
ΝΗ4Ο1 хлорид аммония
ЯМР Ядерно-магнитный резонанс
РсЦРРЬз) 4 тетракис(трифенилфосфин)палладия (0)
РН фенил
рри пропил-пиридил-мочевина
и£ соотношение фронтов
к.т. комнатная температура
с синглет
зсС02 Сверхкритический диоксид углерода
5 ГС сверхкритическая жидкостная хроматография
т триплет
Рк Время удержания
ТВАГ фторид тетрабутиламмония
ТЕА триэтиламин
ТЕА Трифторуксусная кислота
ТНЕ тетрагидрофуран
ТигЬобгФдпагб Раствор комплекса изопропилхлорид магния литий хлорид, 1,3 М в ТГФ
ХапбрНоз 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен
ХбНа1Е1иог-Е Этанаминиум, Ν- (дифтор-λ4сульфанилиден)-М-этилтетрафторборат(1-) (1:1)
- 60 029515
Способы ВЭЖХ.
ВЭЖХ 1: Колонка: Кис1ео§11 100-3 С18 III), 4,6x70 мм. Поток: 1 мл/мин. Температура колонки: 30°С. Градиент: от 20 до 100% В за 5 мин, 100% В за 1,5 мин, от 100 до 20% В за 0,5 мин; А=0,1% ТТА в воде, В=0,1% ТТА в ацетонитриле.
Способы ЖХ-М5.
БС-М8 1:
Колонка: АГОегз Асцш1у Ηδδ Т3, 1,8 мкм, 2,1x50 мм, печь при 50°С. Поток: 1,2 мл/мин. Градиент: от 2 до 98% В за 1,40 мин, затем 98% В за 0,40 мин, от 98 до 2% В за 0,10 мин, 2% В за 0,10 мин; А=вода + 0,05% муравьиная кислота + 3,75 мМ ацетата аммония, В=ацетонитрил + 0,04% муравьиная кислота. Обнаружение УФ/νΐδ (ОАО), ΕδΙ (+/-). Масс-спектрометрический диапазон: 100-1600 Да.
ЕС-М5 2:
Колонка: АГОегз Асцийу Ηδδ Т3, 1,8 мкм, 2,1x50 мм, печь при 60°С. Поток: 1,0 мл/мин. Градиент: от 5 до 98% В в 1,40 мин, затем 98% В за 0,40 мин, от 98 до 5% В за 0,10 мин, 5% В за 0,10 мин; А=вода + 0,05% муравьиная кислота + 3,75 мМ ацетата аммония, В=ацетонитрил + 0,04% муравьиная кислота. Обнаружение УФ/νΐδ (ОАЭ), ΕδΙ (+/-). Масс-спектрометрический диапазон: 100-1200 Да.
Пример 1. 4-(4-Хлорфенил)-2-(4-метоксибензил)-3 -метил-5 -(1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
К перемешанному раствору 4-((4-хлорфенил)(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3иламино)метил)-1-(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбонововой кислоты (стадия 1.5) (125 мг, 0,254 ммоль) в СН2С12 (2 мл) в атмосфере аргона добавляли 1-хлор-Л,К,2-триметил-1-пропениламин (0,047 мл, 0,355 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, гасили насыщенным водным раствором ΝαΙ 1С(О (75 мл) и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз (100 мл), сушили над Να2δΟ4 и растворитель упаривали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0,5-3,5% СН2С12/МеОН) с получением указанного в заголовке продукта (92 мг, 0,194 ммоль, выход 76%) в виде твердого вещества зеленоватого цвета.
1К: 4,32 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,97 мин (ЬС-М5 2);
ΡδΙ-Υδ: 475 [М+Н]+ (ЬС-М5 2);
Κί=0,65 (СН2С12/МеОН 9:1).
Стадия 1.1. Этил 4-йод-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
К перемешанному раствору этил 3-метилпиразол-5-карбоксилата (3,11 г, 20,17 ммоль) в ЭМР (50 мл) в атмосфере аргона при 0°С добавляли ΝΙδ (5,90 г, 26,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 20 ч при комнатной температуре и гасили 500 мл воды. Полученный осадок собирали с получением указанного в заголовке продукта (5,61 г, 20,03 ммоль, выход 99%) в виде белого твердого вещества.
1К: 3,75 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,78 мин (ЬС-М5 2);
ΡδΙ-Υδ: 281 [М+Н]+ (ЬС-М5 2).
Стадия 1.2. Этил 4-йод-1-(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
К перемешанному раствору этил 4-йод-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 1.1) (7,60 г, 27,1 ммоль) в ЭМР (50 мл), в атмосфере аргона добавляли ΝαΙΙ (1,302 г, 32,6 ммоль) при 0°С. Через 15 мин добавляли хлорид 4-метоксифенила (3,70 мл, 27,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, гасили насыщенным водным раствором NаΗСΟз (100 мл) и экстрагировали ΕίΟАс (100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ΝαΙ 1С(О (100 мл), сушили над №28О4 и растворитель упаривали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/БЮАс 5-40%) с
- 61 029515
получением указанного в заголовке продукта (6,23 г, 15,57 ммоль, 57% выход) в виде бесцветного масла. 1К: 5,24 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,12 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 401 [Μ+Η]+ (РС-Μδ 2);
Щ=0,66 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 1.3. Этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-3карбоксилат
К перемешанному раствору этил 4-йод-1-(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 1.2) (6,23 г, 15,57 ммоль) в ТНР (100 мл) в атмосфере аргона добавляли ТигЬоСпдпагТ (15,57 мл, 20,24 ммоль) при -10°С. Через 15 мин добавляли 4-хлорбензальдегид (2,188 г, 15,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при этой температуре, гасили насыщенным водным раствором N11.%! (50 мл), экстрагировали ЕЮЛе (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο (75 мл), сушили над Να2δΟ4 и упаривали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 20-50%) с получением продукта, указанного в заголовке (4,50 г, 10,85 мл, выход 70%) в виде бесцветного масла.
1К: 5,34 мин (НРЬС 1); 1К: 1,15 мин (РС-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 415 [Μ+Η]+ (РС-Μδ 2);
Κί=0,40 (гексан/ЕЮЛе 1:1).
Стадия 1.4. Этил 4-((4-хлорфенил)(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1-(4метоксибензил)-5 -метил-111-ι 1иразо.л-3 -карбоксилат.
К перемешанному раствору этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(4-метоксибензил)-5-метилШ-пиразол-3-карбоксилата (стадия 1.3) (423 мг, 1,020 ммоль) и триэтиламина (1,42 мл, 10,20 ммоль) в ОДСЕ в атмосфере Аг добавляли Μδ2Ο (355 мг, 2,039 ммоль) при -10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при этой температуре. Оксалат 5-амино-1-метил-2(1Н)-пиридинона (218 мг, 1,020 ммоль) добавляли при 30°С. Через 1 ч реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и экстрагировали ΠΗ2Ο2. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором Ν3ΗΟΟ3, сушили над Ν2δΟ4 и упаривали. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (ΠΗ202/ΜβΟΗ 1-2%) с получением продукта, указанного в заголовке (147 мг, 0,282 ммоль, 28% выход) в виде зеленоватого твердого продукта.
1К: 4,68 мин (I (РРС I); Ю 1,06 мин (РС-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 521 [Μ+Η]+ (РС-Μδ 2);
Κί=0,56 (ΟΗ2α2/ΜοΟΗ 9:1).
Стадия 1.5. 4-((4-Хлорфенил)(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1-(4метоксибензил)-5 -метил-1 Η-пиразолА -карбоновая кислота
В 25-миллилитровую колбу помещали этил 4-((4-хлорфенил)(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин3-иламино)метил)-1-(4-метоксибензил)-5-метил-Ш-пиразол-3-карбоксилат (стадия 1.4) (140 мг, 0,269 ммоль) и ΡΐΟΗ·Η2Ο (33,8 мг, 0,806 ммоль) в диоксане (2,5 мл) и Η2Ο (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, гасили 0,5н. 11СЧ (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали 0,5н. ΗΟ, сушили над Ν2δΟ4 и упаривали досуха с получением указанного в заголовке продукта (128 мг, 0,260 ммоль, выход 97%) в виде зеленого твердого вещества.
1К: 3,94 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,90 мин (РС-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 493 [М+Н]+ (РС-Μδ 2).
- 62 029515
Пример 2. 4-(4-Хлорфенил)-3-метил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,5-
В 2-5-миллилитровую колбу для микроволнового излучения помещали 4-(4-хлорфенил)-2-(4метоксибензил)-3-метил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(2Н)-он (пример 1) (85 мг, 0,179 ммоль) и ТРА (1379 мкл, 17,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 100°С при микроволновом излучении, гасили насыщенным водным раствором №11СО3 и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором №11СО3, сушили над №2ЗО4 и упаривали. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН 1-8%) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 0,090 ммоль, 50% выход) в виде белого твердого вещества.
ф: 3,13 мин (ВЭЖХ 1); ф: 0,69 мин (ЙС-МЗ 2);
ЕЗГМЗ: 355 [М+Н]+ (ЙС-МЗ 2);
Кг0,40 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-П6) δ м.д. 2,03 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 6,09 (с, 1Н), 6,30 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,44 (дд, 1=9,8, 2,74 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 13,35 (ушир.с, 1Н).
Пример 3. 4-(4-Хлорфенил)-2,3-диметил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с] пиразол-6(2Н)-он
К перемешанному раствору 4-(4-хлорфенил)-3-метил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с] пиразол-6(2Н)-она (пример 2) (25 мг, 0,070 ммоль) в ЭМР (1 мл) в атмосфере аргона добавляли N211 (3,38 мг, 0,085 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли МеI (6,61 мкл, 0,106 ммоль). Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором №11СО3 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором №11СО3, сушили над №:8О.1 и упаривали. Сырое вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (ОПзоп §х-281; колонка: Зипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм; поток: 30 мл/мин; градиент: от 5 до 100% В за 20 мин; А=0,1% ТРА в Н2О, Β=Ο43ΟΝ; детекция: УФ) с получением указанного в заголовке продукта (10 мг, 0,027 ммоль, 38% выход).
ф: 3,39 мин (ВЭЖХ 1); ф: 0,74 мин (ЙС-МЗ 2);
ЕЗЙМЗ: 369 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-П6) δ м.д. 2,05 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 6,10 (с, 1Н), 6,30 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,44 (дд, 1=9,8, 2,7 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Кроме указанного в заголовке соединения, в процессе очистки выделяли второй продукт, как описано в примере 4.
Пример 4. 4-(4-Хлорфенил)-1,3-диметил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он
Указанный в заголовке продукт (10 мг, 0,027 ммоль, 38% выход) получали после очистки сырого вещества, полученного в примере 3, при помощи препаративной ВЭЖХ (ОПзоп §х-281; колонка: Зипйге С18, 30x100 мм, 5 мкм; поток: 30 мл/мин; градиент: от 5 до 100% В за 20 мин; А=0,1% ТРА в Н2О, В=СН3С№; детекция: УФ) с получением указанного в заголовке продукта.
- 63 029515
ίκ: 3,55 мин (ВЭЖХ 1); Ю 0,79 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 369 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 1,91 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 6,06 (с, 1Н), 6,31 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,41 (дд, 1=9,5, 2,9 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Пример 5. 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-3-метил-4,5-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 2, с использованием 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-(4метоксибензил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (стадия 5.5).
1К: 3,55 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,78 мин (ЬС-М8 2);
ЕМ-М8: 389/391 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
К{=0,34 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-а6) δ м.д. 2,03 (с, 3Н), 3,43 (с, 3Н), 6,13 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,90 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 13,38 (с, 1н).
Стадия 5.1. 3-Хлор-1-метил-5-нитропиридин-2(1Н)-он
К перемешанной суспензии 3-хлор-2-гидрокси-5-нитропиридина (10 г, 57,3 ммоль) и К2СО3 (15,84 г, 115 ммоль) в ОМЕ (100 мл), в атмосфере аргона добавляли Ме1 (5,37 мл, 86 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Ха28О4 и упаривали с получением указанного в заголовке продукта (10,38 г, 55,0 ммоль, 96% выход) в виде желтого твердого вещества.
1к: 2,90 мин (ВЭЖХ 1).
Стадия 5.2. 5-Амино-3-хлор-1-метилпиридин-2(1Н)-он
К перемешанному раствору 3-хлор-1-метил-5-нитропиридин-2(1Н)-она (стадия 5.1) (10,38 г, 55,0 ммоль), ЕЮН (200 мл) и ΝΙ Ι/Ί (79 мл, 550 ммоль) добавляли железо (9,22 г, 165 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 85°С, фильтровали через слой целита и концентрировали. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН 2-10%) с получением указанного в заголовке продукта (6,77 г, 42,7 ммоль, выход 78%) в виде черного твердого вещества.
1к: 0,29 мин (ЬС-М8 1);
ЕМ-М8: 159 [М+Н]+ (ЬС-М8 1);
К{=0,28 (СН2С12/МеОН 9:1).
Стадия 5.3. Этил 4-((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)(4-хлорфенил)метил)-1(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.4, с использованием 5-амино-3-хлор-1-метилпиридин-2(1Н)-она (стадия 5.2).
- 64 029515
ίκ: 5,14 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,14 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 555/557 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Кг0,37 (СН2С12/МеОН 9:1).
Стадия 5.4. 4-((5-Хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)(4-хлорфенил)метил)-1 -(4метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, с использованием этил 4-((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)(4-хлорфенил)метил)-1(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 5.3).
1К: 4,35 мин (ВЭЖХ 1); 1к: 0,98 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 527/529 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Стадия 5.5. 5-(5-Хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-(4метоксибензил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, с использованием 4-((5-хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -иламино)(4-хлорфенил)метил)-1 -(4метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (стадия 5.4).
1К: 4,74 мин (ВЭЖХ 1); 1к: 1,04 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 509/511 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Кг0,64 (СН2С12ЖеОН 9:1).
Пример 6. 5-(5-Хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2,3-диметил-4,5-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 3, с использованием 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 5). После обработки сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/ΜеОН 0,5-2,5%) с получением указанного в заголовке продукта.
1К: 3,83 мин (ВЭЖХ 1); 1к: 0,84 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 403/405 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Кг0,43 (СН2С12ЖеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά6) δ м.д. 2,05 (с, 3Н), 3,43 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 6,14 (с, 1Н), 7,24-7,29 (м, 2Н), 7,34-7,39 (м, 2Н), 7,91 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Пример 7. (К)-5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2,3-диметил4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение (40 мг, 0,099 ммоль, 33,3% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99%) в виде белого твердого вещества после хиральной препаративной хроматографии
- 65 029515
(СЫга1се1 ОО-Ν 30x250 мм; подвижная фаза: §сСО2/Е!ОН 60:40 (изократическая); поток: 80 мл/мин; детекция УФ: 220 нм) рацемической смеси 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-4-(4хлорфенил)-2,3-диметил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 6) (120 мг, 0,298 ммоль) и растирания в порошок полученного остатка в Е!2О.
!К: 3,82 мин (ВЭЖХ 1); !К: 0,86 мин (^-Μ8 2);
Ε8Ι-Μ8: 403/405 [М+Н]+ (ЬС-ΜΒ 2).
Ссылочный пример 8. (8)-5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)2,3-диметил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение (43 мг, 0,107 ммоль, 36% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99%) в виде белого твердого вещества после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1се1 ОЭ-Н 30x250 мм; подвижная фаза: §сСО2/Е!ОН 60:40 (изократическая); поток: 80 мл/мин; детекция УФ: 220 нм) рацемической смеси 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2,3диметил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 6) (120 мг, 0,298 ммоль) и растирания в порошок полученного остатка в Е!2О.
!К: 3,82 мин (ВЭЖХ 1); !К: 0,86 мин (ЬС-Μδ 2);
Ε8Ι-Μ8: 403/405 [М+Н]+ (ЬС^8 2).
Пример 9. 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 2, с использованием 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-(4метоксибензил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (стадия 9.6).
!К: 3,39 мин (ВЭЖХ 1); !К: 0,74 мин (ЬС^8 2);
Ε8Ι-Μ8: 375/377 [М+Н]+ (ЬС^8 2);
К=0,30 (СН2С12ЖеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-а6) δ м.д. 3,44 (с, 3Н), 6,19 (с, 1Н), 7,24 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,77-7,85 (м, 1Н), 7,89-7,93 (м, 1Н), 7,94-7,97 (м, 1Н), 13,70 (ушир.с, 1Н).
Стадия 9.1. Этил 4-йод-1Н-пиразол-3-карбоксилат
К перемешанному раствору этил 1Н-пиразол-5-карбоксилата (5 г, 35,7 ммоль) в СН3СN (120 мл) в атмосфере аргона добавляли ΝΙ8 (8,83 г, 39,2 ммоль) и ΤΡΑ (0,825 мл, 10,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре, концентрировали, разбавляли насыщенным водным раствором \а11СО3 и экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором \а11СО3, сушили над №28О4 и упаривали. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/Е!ОАс 10-50%) с получением указанного в заголовке продукта (8,31 г, 31,2 ммоль, 88% выход) в виде белого твердого вещества.
!К: 3,47 мин (ВЭЖХ 1); !К: 0,72 мин (ЬС-ΜΒ 2);
Ε8Ι-Μ8: 267 [М+Н]+ (ЬС-ΜΒ 2);
К=0,55 (гексан/Е!ОАс 1:1).
- 66 029515
Стадия 9.2. Этил 4-йод-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.2, с использованием этил 4-йод-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 9.1).
1К: 5,01 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 1,08 мин (ьС-Μδ 2);
Е31-МЗ: 387 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
К=0,86 (гексан/ЕЮАе 1:1).
Стадия 9.3. Этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.3, с использованием этил 4-йод-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 9.2).
1К: 5,05 мин (ВЭЖХ 1); Ю 1,10 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 401 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
К=0,42 (гексан/ЕЮАе 1:1).
Стадия 9.4. Этил 4-((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)(4-хлорфенил)метил)-1(4-метоксибензил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.4, с использованием этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3карбоксилата (стадия 9.3) и 5-амино-3-хлор-1-метилпиридин-2(1Н)-она (стадия 5.2).
ΐκ: 4,91 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 1,08 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 541/543 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
К=0,32 (СН2С12/ΜеОН 9:1).
Стадия 9.5. 4-((5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)(4-хлорфенил)метил)-1-(4метоксибензил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, с использованием этил 4-((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)(4-хлорфенил)метил)-1(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 9.4).
1К: 4,19 мин (ВЭЖХ 1); Ю 0,93 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 513/515 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
- 67 029515
Стадия 9.6. 5-(5-Хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-4-(4-хлорфенил)-2-(4метоксибензил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, с использованием 4-((5-хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -иламино)(4-хлорфенил)метил)-1 -(4метоксибензил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (стадия 9.5).
1К: 4,58 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 1,01 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 495/497 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,55 (СН2С12/МеОН 9:1).
Пример 10. 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-метил-4,5-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, с использованием 4-((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)(4-хлорфенил)метил)-1метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (стадия 10.4).
ΐκ: 3,65 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,82 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 389/391 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,56 (СН2С12МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 3,45 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 6,21 (с, 1Н), 7,26 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,90-8,04 (м, 2Н).
Стадия 10.1. Этил 4-йод-1Н-пиразол-3-карбоксилат
К перемешанному раствору этил 1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (5 г, 32,4 ммоль) в СН3СЫ (200 мл) в атмосфере аргона добавляли Ι2 (4,94 г, 19,46 ммоль), а через 5 мин САК (10,67 г, 19,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С, концентрировали, гасили 10% водным раствором Να2δ2Ο2 и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ4 и упаривали. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАе 25-45%) с получением указанного в заголовке продукта (9,04 г, 32,3 ммоль, 100% выход) в виде белого твердого вещества.
ΐκ: 3,78 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,80 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 281 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
К{=0,45 (гексан/ЕЮАе 1:1).
Стадия 10.2. Этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
К перемешанному раствору этил 4-йод-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 10.1) (2 г, 7,14 ммоль) в ТНР (40 мл) в атмосфере аргона добавляли ТигЪоОлдпагй (5,77 мл, 7,50 ммоль) при -10°С. Через 30 мин добавляли 4-хлорбензальдегид (1,004 г, 7,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре, гасили насыщенным водным раствором N112С1 и экстрагировали ЕЮАе.
- 68 029515
Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором N4^1, сушили над ΝκΒΟ) и упаривали. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 35-55%) с получением указанного в заголовке продукта (1,73 г, 5,87 ммоль, 82% выход) в виде бесцветного масла.
1К: 4,10 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,89 мин (БС-М8 2);
Е8БМ8: 277/279 [М-18] (БС-М8 2);
К=0,15 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 10.3. Этил 4-((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)(4-хлорфенил)метил)1 -(4-метоксибензил)-1 Н-пиразол-3-карбоксилат
К перемешанному раствору этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-метил-1Н-пиразол-3карбоксилата (стадия 10.2) (346 мг, 1,174 ммоль) и триэтиламина (0,818 мл, 5,87 ммоль) в СН2С12 (4 мл) в атмосфере аргона добавляли Мз2О (409 мг, 2,348 ммоль) при -10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при этой температуре. Добавляли 5-амино-3-хлор-1-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 5.2) (186 мг, 1,174 ммоль) при 30°С. Через 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором №11СО3 и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором №11СО3 (100 мл), сушили над №28О4 и упаривали. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН 1-3,5%) с получением указанного в заголовке продукта (110 мг, 0,253 ммоль, 21% выход) в виде черного твердого вещества.
1К: 4,15 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,94 мин (БС-М8 2);
Е8БМ8: 435/437 [М+Н]+ (БС-М8 2);
К=0,38 (СН2С12/МеОН 9:1).
Стадия 10.4. 4-((5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)(4-хлорфенил)метил)-1-(4метоксибензил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, с использованием этил 4-((5-хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)(4-хлорфенил)метил)-1 (4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 10.3).
1К: 3,36 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,77 мин (БС-М8 2);
Е8БМ8: 407/409 [М+Н]+ (БС-М8 2).
Пример 11. (К)-5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-метил-4,5-
Указанное в заголовке соединение (18,5 мг, 0,048 ммоль, 41% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99,5%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1се1 ОБ-Н 30x250 мм; подвижная фаза: 5сСО2/ЕЮН 70:30 (изократическая); поток: 90 мл/мин; детекция УФ: 215 нм) рацемической смеси 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 10) (45 мг, 0,116 ммоль).
1К: 3,66 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,81 мин (БС-М8 2);
Е8БМ8: 389/391 [М+Н]+ (БС-М8 2).
- 69 029515
Ссылочный пример 12. (8)-5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение (18 мг, 0,046 ммоль, 40,0% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99,5%) после хиральной препаративной хроматографии (система: 8РС-Р1сЬаЬ-Ргер 100; колонка: СЫга1се1 ΘΌ-Η 30x250 мм; подвижная фаза: зсСО2/этанол 70:30 (изократическая); поток: 90 мл/мин; детекция УФ: 215 нм) рацемической смеси 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3ил)-4-(4-хлорфенил)-2-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 10) (45 мг,
0,116 ммоль).
1К: 3,69 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,81 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 389/391 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Пример 13. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-метил-4,5-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, с использованием 4-((4-хлорфенил)(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1-метил1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (стадия 13.2).
ίκ: 3,44 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,77 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 369 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
К=0,46 (СН2С12МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 1,92 (с, 3Н), 3,37 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 6,15 (с, 1Н), 7,22 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,40 (м, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н).
Стадия 13.1. Этил 4-((4-хлорфенил) (1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1метил-1 Н-пиразол-3 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, с использованием этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 10.2) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-она (стадия 20.2). После очистки при помощи колоночной хроматографии на силикагеле полученный остаток дополнительно очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Οίίδοπ §х-281; колонка: διιηΐ'ί® С18, 30x100 мм, 5 мкм; поток: 30 мл/мин; градиент: от 5 до 100% В за 20 мин; А=0,1% ТРА в Н2О, В=СН3СК детекция: УФ).
ίκ: 3,91 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,90 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 415 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
К=0,46 (СН2С12МеОН 9:1).
Стадия 13.2. 4-((4-Хлорфенил)( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -иламино)метил)-1 -метил1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, с
- 70 029515
использованием этил 4-((4-хлорфенил)(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 13.1).
ΐκ: 3,12 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,71 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 387 [М+Н]+ (1.С-МЗ 2).
Пример 14. 4-(4-Хлорфенил)-5-(5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-метил-4,5-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, с использованием 4-((4-хлорфенил)(5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (стадия 14.4). Растирание в порошок с Е12О было сделано после очистки на силикагеле.
ίκ: 3,46 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,76 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 373 [М+Н]+ (1.С-МЗ 2);
К=0,44 (СН2С12/МеОН 9:1);
Ή ЯМР (400 МГц, ПМЗО-66) δ м.д. 3,46 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 6,21 (с, 1Н), 7,26 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,66 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 7,76-7,87 (м, 2Н).
Стадия 14.1. 3-Фтор-1-метил-5-нитропиридин-2(1Н)-он
К перемешанной суспензии 3-фтор-2-гидрокси-5-нитропиридина (2,03 г, 12,84 ммоль) и К2СО3 (3,55 г, 25,7 ммоль) в ЭМР (20 мл), в атмосфере аргона добавляли МеI (1,20 мл, 19,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, концентрировали, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали СН2С12. (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Ыа2ЗО4 и упаривали с получением сырого продукта, указанного в заголовке (2,06 г, 11,97 ммоль, 93% выход) в виде желтого твердого вещества.
ΐκ: 2,22 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,49 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 173 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2).
Стадия 14.2. 5-Амино-3-фтор-1-метилпиридин-2(1Н)-он 1% .ΝΓ
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 5.2, с использованием 3-фтор-1-метил-5-нитропиридин-2(1Н)-она (стадия 14.1).
ΐκ: 0,22 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 143 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,25 (СН2С12/МеОН 9:1).
Стадия 14.3. Этил 4-((4-хлорфенил) (5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)1 -метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, с использованием 5-амино-3-фтор-1-метилпиридин-2(1Н)-она (стадия 14.2).
ΐκ: 3,95 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,88 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 419 [М+Н]+ (1.С-МЗ 2);
К=0,51 (СН2С12/МеОН 9:1).
- 71 029515
4-((4-Хлорфенил)(5-фтор-1 -метил-6-оксо- 1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1Стадия
14.4.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, с использованием этил 4-((4-хлорфенил)(5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 14.3).
ΐκ: 3,22 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,71 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 391 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2).
Ссылочный пример 15. (З)-4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение (80 мг, 0,217 ммоль, 58% выход) получали в виде белого твердого вещества после хиральной препаративной хроматографии (система: ТИаг/Аа1;егз ЗРС-100 МЗ; колонка: Nονа^ΐ^δ ОЭ-Ι 30x250 мм; подвижная фаза: зсСО2/ЕЮН 25-35% за 6 из 8 мин; поток: 100 мл/мин; детекция УФ: 250 нм и обнаружение МЗ: ЗИК, ЕЗН) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-2-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 13) (430 мг, 1,166 ммоль), затем при помощи второй хиральной препаративной хроматографии (ЗРС: ТЬаг
100; колонка ЭЮЬ, 25 см, 0 3 см, 5 мкм, 60 А; градиент: 22% В за 1 мин, 22-27% В за 6 мин, 27-50% В за 1 мин, 50% В за 1,5 мин, 50-22% В за 1 мин, 22% В за 0,5 мин; А: зсСО2, В: МеОН; поток: 100 мл/мин) полученного (З)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она и при помощи растирания в порошок с Е12О.
ΐκ: 0,79 мин (ВЭЖХ 1);
ЕЗРМЗ: 369 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2).
Пример 16. (К)-4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
С1
Указанное в заголовке соединение (83 мг, 0,225 ммоль, 61,5% выход) получали в виде белого твердого вещества после хиральной препаративной хроматографии (система: ТНаг'ЛАсИегз ЗРС-100 МЗ; колонка: Nονа^ΐ^δ ОЭ-Ι 30x250 мм; подвижная фаза: зсСО2/этанол 25-35% за 6 из 8 мин; поток: 100 мл/мин; детекция УФ: 250 нм и обнаружение МЗ: ЗИК, ЕЗС) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-2-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 13) (430 мг, 1,166 ммоль), затем при помощи второй хиральной препаративной хроматографии (ЗРС: ТЬаг 100, колонка РРР, 25 см, 0 3 см, 5 мкм, 120 А; градиент: 5% В за 1 мин, 5-10% В за 6 мин, 10-50% В за 1 мин, 50% В за 1,5 мин, 50-5% В за 1 мин, 5% В за 0,5 мин; А: зсСО2, В: МеОН; поток 100 мл/мин) полученного (К)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она и при помощи растирания в порошок с Е12О.
1К: 0,79 мин (ВЭЖХ 1);
ЕЗРМЗ: 369 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2).
- 72 029515
Пример 17. 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, с использованием 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (стадия 17.7).
ΐΕ: 4,28 мин (ВЭЖХ 1); ΐΕ: 0,96 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕБЕМБ: 429/431 [М+Н]+ (ЬС-МБ 2);
К=0,56 (СН2С12/МеОН 9:1);
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМБО-Й6) δ м.д. 0,96-1,19 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 3,43 (с, 3Н), 3,57-3,68 (м, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 7,27 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,89 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=2,3 Гц, 1Н).
Стадия 17.1. Ди-трет-бутил 1-циклопропилгидразин-1,2-дикарбоксилат
К перемешанному раствору циклопропил бромида магния в ТНР (104 мл, 52,1 ммоль) в атмосфере аргона добавляли ди-трет-бутил азодикарбоксилат (12 г, 52,1 ммоль) в ТНР (50 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при этой температуре, гасили насыщенным водным раствором N11.+1 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ΝΠ4Ο, сушили над №2БО4 и упаривали. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 2-10%) с получением указанного в заголовке продукта (11,84 г, 43,5 ммоль, 83% выход) в виде белого твердого вещества. К=0,12 (СРБ пятно) (гексан/ЕЮАс 9:1).
Стадия 17.2. Циклопропилгидразин
Промежуточное соединение 17А
ην-ΝΗ2
А
Смесь ди-трет-бутил 1-циклопропилгидразин-1,2-дикарбоксилата (стадия 17.1) (11,84 г, 43,5 ммоль) и 4н. НС1 в диоксане (109 мл, 435 ммоль) перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Полученный осадок собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке продукта (4,90 г, 43,5 ммоль, 100% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия 17.3. Этил 1-циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
К перемешанному раствору циклопропилгидразина (стадия 17.2) (4,90 г, 45,1 ммоль) в толуоле (30 мл) и ЕЮН (30 мл) добавляли этил 2,4-диоксавалерат (6,34 мл, 45,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С, гасили насыщенным водным раствором №11С(О и экстрагировали ЕЮАс. Органические слои комбинировали и промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3, сушили над №2БО.1 и упаривали. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 2,5-30%) с получением указанного в заголовке продукта (3,74 г, 19,26 ммоль, 43% выход).
ΐΕ: 3,84 мин (ВЭЖХ 1); ΐΕ: 0,84 мин (1.С-МБ 2);
ЕБЕМБ: 195 [М+Н]+ (ЬС-МБ 2);
Кг=0,50 (гексан/ЕЮАс 1:1).
- 73 029515
Стадия 17.4. Этил 1-циклопропил-4-йод-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.1, с использованием этил 1-циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 17.3).
Ю 4,73 мин (ВЭЖХ 1); 1к: 1,03 мин (ЬС-М5 2);
Е51-М5: 321 [М+Н]+ (ЬС-М5 2);
К=0,69 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 17.5. Этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-3карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.3, с использованием этил 1-циклопропил-4-йод-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 17.4).
!К: 4,94 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,09 мин (ЬС-М5 2);
Е51-М5: 335 [М+Н]+ (ЬС-М5 2);
К=0,35 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 17.6. Этил 4-((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)(4-хлорфенил) метил)1-циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, с использованием этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-3карбоксилата (стадия 17.5) и 5-амино-3-хлор-1-метилпиридин-2(1Н)-она (стадия 5.2).
!К: 4,81 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,09 мин (ЬС-М5 2);
Е51-М5: 475/477 [М+Н]+ (ЬС-М5 2);
К=0,52 (СН2С12/МеОН 9:1).
Стадия 17.7. 4-((5-Хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)(4-хлорфенил)метил)-1 циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, с использованием этил 4-((5-хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)(4-хлорфенил)метил)-1 циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 17.6).
!К: 3,94 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,89 мин (ЬС-М5 2);
Е51-М5: 447/449 [М+Н]+ (ЬС-М5 2).
Ссылочный пример 18. (5)-5-(5-{лор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2циклопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
- 74 029515
Указанное в заголовке соединение (54 мг, 0,126 ммоль, 43,2% выход) получали энантиомерно чистым в виде белого твердого вещества (э.и. >99,5%) после хиральной препаративной хроматографии (система: Θίίδοπ РЬС 2020; колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н 5 мкм, 250x4,6 мм; подвижная фаза: гептан/ЕΐОН/ΜеОН 70:20:10; продукт растворяли в ΜеΟН/ЕΐΟН (1:2); поток: 12 мл/мин; детекция УФ: 230 нм) рацемической смеси 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-3-метил4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 17) (125 мг, 0,291 ммоль) и растирания в порошок с Е12О.
Ю 0,97 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 429/431 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Пример 19. (К)-5-(5-Хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2циклопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение (54 мг, 0,126 ммоль, 43,2% выход) получали энантиомерно чистым в виде белого твердого вещества (э.и. >99,5%) после хиральной препаративной хроматографии (система: Θίίδοπ РЬС 2020; колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н 5 мкм, 250x4,6 мм; подвижная фаза: гептан/этанол/ΜеΟН 70:20:10; продукт растворяли в ΜеΟН/ЕΐΟН (1:2); поток: 12 мл/мин; детекция УФ: 230 нм) рацемической смеси 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2циклопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 17) (125 мг, 0,291 ммоль.
Ю 0,97 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 429/431 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Пример 20. 4-(4-Хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, с использованием 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (стадия 20.4).
1К: 4,06 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,92 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 409,2 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Кг0,39 (СН2С12МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6) δ м.д. 0,94-1,17 (м, 4Н), 1,91 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,60-3,67 (м, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 7,32-7,43 (м, 3Н), 7,70 (д, 1=2,7 Гц;, 1Н).
Стадия 20.1. 1,3-Диметил-5-нитропиридин-2(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 5.1, с использованием 3-метил-5-нитропиридин-2-ола. Реакционную смесь фильтровали и сушили, затем разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Па^О4 и упаривали с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого порошка.
Ю 0,59 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 169 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Стадия 20.2. 5-Амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он χνη2
Смесь 1,3-диметил-5-нитропиридина-2(1Н)-она (стадия 20.1) (16,4 г, 98 ммоль), Ρά/С 10% (2,0 г), ТНР (200 мл) и МеОН (200 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре в атмосфере
- 75 029515
водорода (0,1 бар). Реакционную смесь фильтровали над целитом и концентрировали. Сырое вещество очищали при помощи хроматографии (СН2С12/МеОН/ЫН3 98/1/1) с получением указанного в заголовке продукта (10,3 г, 70,8 ммоль, 73% выход) в виде зеленого масла. Зеленое масло растирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением порошка.
!К: 0,21 мин (БС-М8 2);
Е51-М8: 139 [М+Н]+ (БС-М8 2);
К=0,35 (СН2С12/МеОН 9:1).
Стадия 20.3. Этил 4-((4-хлорфенил)(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, с использованием этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-3карбоксилата (стадия 17.5) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-она (стадия 20.2).
1К: 4,59 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,05 мин (БС-М8 2);
Е51-М8: 455 [М+Н]+ (БС-М8 2);
К=0,45 (СН2С12/МеОН 9:1).
Стадия 20.4. 4-((4-Хлорфенил)(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, с использованием этил 4-((4-хлорфенил)(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 20.3).
1К: 3,64 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,85 мин (БС-М8 2);
Е51-М8: 427 [М+Н]+ (БС-М8 2).
Пример 21. (К)-4-(4-Хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение (37 мг, 0,090 ммоль, 30,3% выход) получали энантиомерно чистым в виде белого твердого вещества (э.и. >99,5%) после хиральной препаративной хроматографии (система: Ойзоп РЬС 2020; колонка: СЫга1се1 ОГ)-11 5 мкм, 250x4,6 мм; подвижная фаза: гептан/этанол/МеОН 70:20:10; поток: 12 мл/мин; детекция УФ: 230 нм) рацемической смеси
4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 20) (122 мг, 0,298 ммоль) и растирания в порошок с ЕШ
1К: 0,93 мин (БС-М8 2);
Е51-М8: 409 [М+Н]+ (БС-М8 2).
- 76 029515
Ссылочный пример 22. ^)-4-(4-Хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3 -ил)-3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение (22 мг, 0,054 ммоль, 18,03% выход) получали энантиомерно чистым в виде белого твердого вещества (э.и. >99,5%) после хиральной препаративной хроматографии (СЙ1га1се1 О1Э-11 5 мкм, 250x4,6 мм; подвижная фаза: гептан/этанолЖеОН 70:20:10; поток: 12 мл/мин; детекция УФ: 230 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридина-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 20) (122 мг, 0,298 ммоль), с последующей ахиральной препаративной хроматографией ^РС: колонка КергозП 70 НН2 (250x30 мм, 5 мкм) - Όγ ΜίΐυΟι; градиент 17-22% за 6 мин; поток: 100 мл/мин) и растиранием в порошок с Е12О.
ίκ: 0,93 мин (I .С-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 409 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Пример 23. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
В 2-миллилитровый флакон с завинчивающейся пробкой помещали 4-(4-хлорфенил)-1циклопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 23.9) (100 мг, 0,348 ммоль),
5-йод-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 23.2) (104 мг, 0,417 ммоль), трикалийфосфат (148 мг, 0,695 ммоль), йодид меди(1) (6,62 мг, 0,035 ммоль), Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (7,48 мкл, 0,070 ммоль) и диоксан (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 120°С, концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали один раз водой, сушили над №^О4 и упаривали. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12ЖеОН 1-3%) с последующей кристаллизацией полученного остатка в Е12О с получением указанного в заголовке продукта (85 мг, 0,208 ммоль, 69% выход) в виде белого твердого вещества.
1К: 4,22 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,96 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 409 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
К=0,42 (СН2С12ЖеОН 9:1);
Ч ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-а6) δ м.д. 0,92-1,15 (м, 2Н), 1,18-1,33 (м, 2Н), 1,86-2,01 (м, 6Н), 3,39 (ушир.с, 3Н), 3,75-3,90 (м, 1Н), 6,08 (ушир.с, 1Н), 7,30 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,36-7,47 (м, 3Н), 7,75 (ушир.с, 1Н).
Стадия 23.1. 5-Йод-3-метилпиридин-2-ол
Нитрит натрия (0,708 г, 10,25 ммоль) добавляли к смеси 5-йод-3-метилпиридина-2-иламина (2 г, 8,55 ммоль) и Н^О4 (12 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали 15 мин при 60°С, оставляли охлаждаться и выливали на дробленый лед. Добавляли борную кислоту (1,057 г, 17,09 ммоль) и раствор быстро нагревали до 100°С. Реакционную смесь охлаждали и нейтрализовали насыщенным водным раствором NΉ4ОН. Суспензию фильтровали с получением сырого продукта, указанного в заголовке (1,67 г, 7,11 ммоль, 83% выход), в виде коричневого твердого вещества.
1К: 2,85 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,62 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 236 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
- 77 029515
Стадия 23.2. 5-Йод-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он
К перемешанной суспензии 5-йод-3-метилпиридина-2-ола (стадия 23.1) (1,67 г, 7,11 ммоль) и К2СО3 (1,964 г, 14,21 ммоль) в ЭМЕ (20 мл) добавляли Ме1 (0,666 мл, 10,66 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре, концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли и один раз промывали водой, сушили над Ыа2ЗО4 и упаривали. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 50-65) с получением указанного в заголовке продукта (1,40 г, 5,62 ммоль, 79% выход) в виде коричневого твердого вещества.
1К: 3,31 мин (ВЭЖХ 1); Ю 0,71 мин (ЕС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 250 [М+Н]+ (ЕС-МЗ 2);
К{=0,31 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 23.3. Этил 1-циклопропил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
К перемешанному раствору циклопропилгидразина (стадия 17.2) (4,90 г, 45,1 ммоль) в толуоле (30 мл) и ЕЮН (30 мл) добавляли этил 2,4-диоксавалерат (6,34 мл, 45,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С, гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3, сушили над Ыа2ЗО4 и упаривали. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 2,5-30%) с получением указанного в заголовке продукта (3,01 г, 15,50 ммоль, 34% выход).
1К: 4,70 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,01 мин (ЕС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 195 [М+Н]+ (ЕС-МЗ 2);
Н,· 0,33 (гексан/ЕЮАс 9:1).
Стадия 23.4. Этил 1-циклопропил-4-йод-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
К перемешанному раствору этил 1-циклопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 23.3) (3 г, 15,45 ммоль) в СН3СЫ (80 мл) в атмосфере аргона добавляли 12 (2,352 г, 9,27 ммоль), а через 5 мин САЫ (5,08 г, 9,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С, концентрировали, гасили 10% водным раствором Ыа2З2О3 и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Ыа2ЗО4 и упаривали. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 2,5-5%) с получением указанного в заголовке продукта (4,33 г, 13,53 ммоль, выход 80%) в виде желтого масла.
1К: 5,62 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,20 мин (ЕС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 321 [М+Н]+ (ЕС-МЗ 2);
И,- 0,34 (гексан/ЕЮАс 9:1).
Стадия 23.5. Этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-циклопропил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксилат
К перемешанному раствору этил 1-циклопропил-4-йод-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 23.4) (4,33 г, 13,53 ммоль)) в ТНЕ (100 мл) в атмосфере аргона добавляли ТигЬоСпдпагд (14,88 ммоль) при -10°С. Через 15 мин добавляли 4-хлорбензальдегид (1,901 г, 13,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при этой температуре, гасили насыщенным водным раствором ЫЩС1 (150 мл), экстрагировали ЕЮАс (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫН4С1 (75 мл), сушили (Ыа2ЗО4) и упаривали. Сырое вещество очищали при помощи
- 78 029515
колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/Е!ОАс 5-25%) с получением указанного в заголовке продукта (2,12 г, 6,33 ммоль, 46,8% выход) в виде бесцветного масла.
!К: 1,16 мин (Ι.Γ-Μ8 2);
Ε8Ι-Μ8: 335 [М+Н]+ (^-Μ8 2);
Кг=0,62 (гексан/Е!ОАс 1:1).
Стадия 23.6. Этил 4-((4-хлорфенил)((4-метоксибензил)амино)метил)-1-циклопропил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксилат
К перемешанному раствору этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-циклопропил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксилата (стадия 23.5) (2,12 г, 6,33 ммоль) и триэтиламина (4,41 мл, 31,7 ммоль) в СН2С12 (4 мл) в атмосфере аргона добавляли Μδ^ (2,206 г, 12,66 ммоль) при -10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при этой температуре. Добавляли 4-метоксибензиламин (0,827 мл, 6,33 ммоль) при 30°С. Через 15 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (100 мл) и экстрагировали СН2С12 (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (100 мл), сушили (Ыа28О4) и упаривали. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (Нех/Е!ОАс 5-20%) с получением указанного в заголовке продукта (2,22 г, 4,89 ммоль, выход 77%) в виде бесцветного масла.
!К: 1,12 мин φΟΜ8 2);
Ε8Ι-Μ8: 454 [М+Н]+ (ΕΟΜ8 2);
Кг=0,85 (гексан/Е!ОАс 1:1).
Стадия 23.7. 4-((4-Хлорфенил)((4-метоксибензил)амино)метил)-1-циклопропил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоновая кислота
В 100-миллилитровую колбу помещали 4-((4-хлорфенил)((4-метоксибензил)амино)метил)-1циклопропил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 23.6) (2,22 г, 4,89 ммоль) и ЬЮН-Н2О (0,616 г, 14,67 ммоль) в диоксане (15 мл) и Н2О (6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре, гасили 0,5н. НС1 (100 мл) и разбавляли Е!ОАс (100 мл). Полученную суспензию фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (2,30 г, 4,59 ммоль, выход 94%) в виде бесцветного твердого вещества.
!К: 3,86 мин (ВЭЖХ 1); !К: 0,87 мин (ΕΟΜ8 2);
Ε8Ι-Μ8: 426 [Μ+НЦ (ΕΟΜ8 2).
Стадия 23.8. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(4-метоксибензил)-3-метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1Н)-он
К перемешанному раствору 4-((4-хлорфенил)((4-метоксибензил)амино)метил)-1-циклопропил-3метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (стадия 23.7) (2,30 г, 4,59 ммоль) в СН2С12 (30 мл) в атмосфере аргона добавляли 1-хлор-Ы,Ы,2-триметил-1-пропениламин (0,846 мл, 6,43 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (75 мл) и экстрагировали СН2С12 (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (100 мл), сушили (Ыа28О4) и упаривали. Сырое вещество очища- 79 029515
ли при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (Нех/БЮАс 5-30%) с получением указанного в заголовке продукта (1,82 г, 4,24 ммоль, выход 92%) в виде желтого масла.
ΐκ: 5,76 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,27 мин (ЬС-М8 2);
ΕδΙ-МБ: 408 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
Κί=0,66 (гексан... МОАс 1:1).
Стадия 23.9. 4-(4-Хлорфенил)-1 -циклопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6( 1 Н)-он
В 20-миллилитровый флакон для микроволнового излучения помещали (стадия 23.8) (1,82 г, 4,46 ммоль) и ТРА (10,31 мл, 134 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С и еще 2 ч при 120°С под микроволновым излучением. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ΝαΙ 1С(О и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ΝαΙ 1СО3, сушили над №28О4 и упаривали. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/БЮАс 20-55%) с получением указанного в заголовке продукта (713 мг, 2,478 ммоль, 55% выход) в виде желтого твердого вещества.
ΐκ: 4,20 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,93 мин (ЬС-М8 2);
Б8ЬМ8: 288 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
К=0,32 (гексан... МОАс 1:1).
Пример 24. 5 -(5-Хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-4-(4-хлорфенил)-1 -циклопропил-3 метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 23 (100 вместо 120°С), используя 3-хлор-5-йод-1-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 24.1). После очистки при помощи колоночной хроматографии на силикагеле полученный остаток растирали в гексане.
ΐκ: 4,45 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 1,00 мин (ЬС-М8 2);
Б8ЬМ8: 429/431 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
К=0,48 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-06) δ м.д. 1,01-1,06 (м, 2Н), 1,20-1,25 (м, 2Н), 1,91 (с, 3Н), 3,45 (с, 3Н), 3,76-3,85 (м, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,36-7,43 (м, 2Н), 7,90 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=2,74 Гц, 1Н).
Стадия 24.1. 3-Хлор-5-йод-1-метилпиридин-2(1Н)-он
ΌΙ
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 23.2, используя 3-хлор-5-йод-пиридин-2-ол.
ΐκ: 3,30 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,71 мин (ЬС-М8 2);
Б8ЬМ8: 270 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
К=0,79 (СН2С12/МеОН 9:1).
Пример 25. 4-(4-Хлорфенил)-2,3-диметил-5-(3-метил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-4,5дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 24, ис- 80 029515
пользуя 4-(4-хлорфенил)-2,3-диметил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он (стадия 25.6) и
6-бром-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин. После очистки при помощи колоночной хроматографии на силикагеле полученный остаток очищали при помощи ЗРС (Тйаг 100; колонка: РРР, 25 см, 0 3 см, 5 мкм, 60 А; градиент: 10% В за 1 мин, 10-15% В за 6 мин, 15-50% В за 1 мин, 50% В за 1,5 мин, 50-10% В за 1 мин, 10% В за 0,5 мин; А: §сСО2, В: МеОН; поток: 100 мл/мин). Остаток растирали в Εί2Θ.
1К: 3,26 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,77 мин (РС-МЗ 2);
Ε3ΒΜ3: 393 [М+Н]+ (РС-МЗ 2);
К=0,37 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ3О-б6) δ м.д. 2,11 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 6,49 (с, 1Н), 7,35 (с, 4Н), 7,47-7,52 (м, 1Н), 7,65-7,70 (м, 1Н), 8,64 (с, 1Н).
Стадия 25.1. Этил 4-йод-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
N
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.1 (экстрагировали ΕίОАс вместо СН2С12), используя этил 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилат.
1К: 4,06 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,88 мин (РС-МЗ 2);
Ε3I-Μ3: 295,0 [М+Н]+ (РС-МЗ 2);
К=0,33 (гексан/РЮАс 1:1).
Стадия 25.2. Этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.3, с использованием этил 4-йод-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 25.1).
1К: 4,44 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,97 мин (РС-МЗ 2);
Ε3I-Μ3: 291 [М+Н-18]+ (рС-МЗ 2);
К=0,51 ЩЮАс).
Стадия 25.3. Этил 4-((4-хлорфенил)((4-метоксибензил)амино)метил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-3карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.4, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 25,2) и
4-метоксибензиламин.
1К: 3,99 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,86 мин (РС-МЗ 2);
Ε3I-Μ3: 428 [М+Н]+ (РС-МЗ 2);
К=0,59 ЩЮАс).
Стадия 25.4. 4-((4-Хлорфенил)((4-метоксибензил)амино)метил)-1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, ис- 81 029515
пользуя этил 4-((4-хлорфенил)((4-метоксибензил)амино)метил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 25.3). Реакционную смесь гасили 0,5н. НС1, разбавляли ЕЮАс и охлаждали до 0°С. Суспензию фильтровали с получением неочищенного продукта в виде белого твердого вещества.
1К: 3,38 мин (ВЭЖХ 1); ф: 0,73 мин (ЙС-МЗ 2);
ЕЗЙМЗ: 400 [М+Н]+ (ЙС-МЗ 2).
Стадия 25.5. 4-(4-Хлорфенил)-5-(4-метоксибензил)-2,3-диметил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-((4-хлорфенил)((4-метоксибензил)амино)метил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (стадия 25.4).
1К: 5,07 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,11 мин (ЙС-МЗ 2);
ЕЗЙМЗ: 382,2 [М+Н]+ (ЙС-МЗ 2);
Кг=0,46 (ЕЮАс).
Стадия 25.6. 4-(4-Хлорфенил)-2,3-диметил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 2, используя 4-(4-хлорфенил)-5-(4-метоксибензил)-2,3-диметил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он (стадия 25.5).
1К: 3,61 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,78 мин (ЙС-МЗ 2);
ЕЗЙМЗ: 262 [М+Н]+ (ЙС-МЗ 2);
Кг=0,49 (СН2С12/МеОН 9:1).
Пример 26. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,5-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 2, используя 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(4-метоксибензил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он (стадия 26.3). После очистки при помощи колоночной хроматографии на силикагеле продукт растирали в Й12О.
1К: 3,18 мин (ВЭЖХ 1);
К^0,36 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ЙМЗО-а6) δ м.д. 1,95 (с, 3Н), 3,39 (с, 3Н), 6,18 (с, 1Н), 7,24 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,42-7,45 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 13,69 (с, 1Н).
Стадия 26.1. Этил 4-((4-хлорфенил) ((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат
82 029515
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1 -(4-метоксибензил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксилат (стадия 9.3) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 20.2).
1К: 4,72 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,08 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 521 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
К£=0,16 (ЕЮАс).
Стадия 26.2. 4-((4-Хлорфенил) ((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1-(4метоксибензил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, используя этил 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1-(4метоксибензил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 26.1).
1К: 3,96 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,91 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 493 [М+Н]+ (ЬС-М8 2).
Стадия 26.3. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(4метоксибензил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1-(4метоксибензил)-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (стадия 26.2).
Υ: 4,40 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,00 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 475 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
Кг=0,38 (СН2С12/МеОН 9:1).
Пример 27. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-4,5-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 2, используя 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он (стадия 27.3).
1К: 3,34 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,76 мин (ьС-М8 2);
Е81-М8: 369 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
Кг=0,27 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-а6) δ м.д. 1,91 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 6,08 (с, 1Н), 7,22 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,31-7,42 (м, 3Н), 7,71 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 13,33 (ушир.с, 1Н).
Стадия 27.1. Этил 4-((4-хлорфенил) (1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, ис- 83 029515
пользуя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(4-метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 1.3) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 20.2).
1К: 4,94 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,13 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 535 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,45 (СН2С12/МеОН 9:1).
Стадия 27.2. 4-((4-Хлорфенил)(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1-(4метоксибензил)-5-метил-1 Н-пиразол-3 -карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, используя этил 4-((4-хлорфенил)(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1-(4метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 2 7.1). Реакционную смесь гасили 0,5н. НС1 и разбавляли ЕЮАс. Суспензию фильтровали с получением неочищенного продукта в виде белого твердого вещества.
ίκ: 4,07 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,96 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 507 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2).
Стадия 27.3. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-(4метоксибензил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-((4-хлорфенил)(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1-(4метоксибензил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (стадия 27.2).
ίκ: 4,54 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,03 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 489 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,40 (СН2С12/МеОН 9:1).
Пример 28. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-диметил-4,5дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
С1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-((4-хлорфенил)(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1,5-диметил-1Нпиразол-3-карбоновую кислоту (стадия 28.4).
ίκ: 3,62 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,81 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 383 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,55 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-йб) δ м.д. 1,92 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 6,10 (с, 1Н), 7,24 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,33-7,41 (м, 3Н), 7,72 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Стадия 28.1. Этил 4-йод-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.1, используя этил 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилат.
ίκ: 4,07 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,87 мин (ЬС-МЗ 2);
- 84 029515
ΕδΙ-Μδ: 295 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Кд=0,33 (гексан/БЮЛс 1:1).
Стадия 28.2. Этил 4-((4-хлорфенил) (гидрокси)метил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилат. Промежуточное соединение 28 А
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.3, используя этил 4-йод-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 28.1).
1К: 4,42 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,95 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 291 [М-18+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0, 51 (БЮАс).
Стадия 28.3. Этил 4-((4-хлорфенил) (1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 28.2) и
5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 20.2).
1К: 4,17 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,95 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 429 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,47 (СН2С12МеОН 9:1).
Стадия 28.4. 4-((4-Хлорфенил)( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1,5-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, используя этил 4-((4-хлорфенил)( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1,5-диметил1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 28.3).
1К: 3,27 мин (ВЭЖХ 1); 1к: 0,76 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 401 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Ссылочный пример 29. ^)-4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3диметил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение (23 мг, 0,060 ммоль, 34,3% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99,5%) в виде белого твердого вещества после препаративной хиральной хроматографии (СЫга1се1 ΟΌ-Н 30x250 мм; подвижная фаза: зсСОг/БЮН 70:30 (изократическая); поток: 80 мл/мин; детекция УФ: 215 нм; продолжительность цикла: 12 мин) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-2,3-диметил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 28) (67 мг, 0,175 ммоль) и растирания в порошок с НьО.
ΐκ: 0,83 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 383 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
- 85 029515
Пример 30. (К)-4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-диметил-4,5-
Указанное в заголовке соединение (24 мг, 0,063 ммоль, 35,8% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99,5%) в виде белого твердого вещества после хиральной препаративной хроматографии (СЙ1га1се1 ΟΌ-Н 30x250 мм; подвижная фаза: зсСО2/ЕЮН 70:30 (изократическая); поток: 80 мл/мин; детекция УФ: 215 нм; продолжительность цикла: 12 мин) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-2,3-диметил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 28) (67 мг, 0,175 ммоль) и растирания в порошок с Εί2Ο.
ίκ: 0,83 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 383 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Пример 31. 4-(4-Хлорфенил)-5-(5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-диметил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-((4-хлорфенил) (5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1,5-диметил1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (стадия 31.2).
1К: 3,64 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,80 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 387 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,51 (СН2С12/ΜеΟН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 2,06 (с, 3Н), 3,43 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 6,13 (с, 1Н), 7,23-7,29 (м, 2Н), 7,33-7,40 (м, 2Н), 7,57-7,67 (м, 1Н), 7,79 (ушир.с, 1Н).
Стадия 31.1. Этил 4-((4-хлорфенил)(5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)1,5 - диметил-1 Н-пиразол-3 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.4, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 28,2) и 5-амино-3-фтор-1-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 14,2).
1К: 4,17 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,93 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 433 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,77 (СН2С12/ΜеΟН 9:1).
Стадия 31.2. 4-((4-Хлорфенил) (5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1,5диметил- 1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, используя этил 4-((4-хлорфенил)(5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-иламино)метил)-1,5диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 31.1).
1К: 3,40 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,75 мин (ЬС-Μδ 2);
- 86 029515
Е8ГМ8: 405 [М+Н]+ (БС-М8 2).
Пример 32. 4-(4-Хлорфенил)-2,3-диметил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4,5-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-((4-хлорфенил)( 1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-иламино)метил)-1,5-диметил- 1Нпиразол-3-карбоновую кислоту (стадия 32.3).
1К: 3,94 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,87 мин (БС-М8 2);
Е8ГМ8: 370 [М+Н]+ (БС-М8 2);
К=0,56 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-йб) δ м.д. 2,05 (с, 3Н), 3,44 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 6,29 (с, 1Н), 6,96 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,29-7,41 (м, 4Н), 8,21 (д, 1=9,8 Гц, 1Н).
Стадия 32.1. 6-Амино-2-метилпиридазин-3(2Н)-он
ΝΗ2
Смесь 6-аминопиридазина-3-ола (2 г, 18,00 ммоль), Ν;ιί)Ι I (0,720 г, 18,00 ммоль) и МеI (1,126 мл, 18,00 ммоль) перемешивали в течение 2,5 ч при 85°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (N113 1%/СН2С12/МеОН 4-7%) с получением указанного в заголовке продукта (538 мг, 4,30 ммоль, 24% выход) в виде желтого твердого вещества.
1К: 0,25 мин (БС-М8 2);
Е8ГМ8: 126 [М+Н]+ (БС-М8 2);
К^0,36 (СН2С12/МеОН 9:1).
Стадия 32.2. Этил 4-((4-хлорфенил)(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-иламино)метил)-1,5диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.4, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 28.2) и
6-амино-2-метилпиридазин-3(2Н)-он (стадия 32.1).
1К: 4,25 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,94 мин (БС-М8 2);
Е8ГМ8: 416 [М+Н]+ (БС-М8 2);
Кг=0,43 (СН2С12/МеОН 9:1).
Стадия 32.3. 4-((4-Хлорфенил) (1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-иламино)метил)-1,5диметил-1 Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, используя этил 4-((4-хлорфенил)( 1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-иламино)метил)-1,5-диметил- 1Нпиразол-3-карбоксилат (стадия 32.2).
1К: 3,51 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,78 мин (БС-М8 2);
Е8ГМ8: 388 [М+Н]+ (БС-М8 2).
- 87 029515
Пример 33. 4-(4-Хлорфенил)-2,3-диметил-5-(3-метилбензо[6]изоксазол-5-ил)-4,5дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6(2Η)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-((4-хлорфенил)(3-метилбензо[ά]изоксазол-5-иламино)метил)-1,5-диметил-1Η-пиразол-3карбоновую кислоту (стадия 33.5).
Ю 4,70 мин (ВЭЖХ 1); Ю 1,03 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 393 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,50 ^Η2θ2/ΜοΟΗ 9:1);
1Η ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά6) δ м.д. 2,08 (с, 3Η), 2,44-2,57 (м, 3Η), 3,85 (с, 3Η), 6,52 (с, 1Η), 7,29 (с, 4Η), 7,63 (д, 1=9,0 Гц, 1Η), 7,73 (дд, 1=9,0, 2,0 Гц, 1Η), 8,01 (д, 1=1,6 Гц, 1Н).
Стадия 33.1. 2-(1-Иминоэтил)-4-нитрофенол
Смесь 2-гидрокси-5-нитроацетофенона (2,96 г, 16,34 ммоль) и аммиака в МеОН (11,67 мл, 82 ммоль) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали с получением сырого продукта, указанного в заголовке (2,94 г, 16,32 ммоль, 100% выход) в виде желтого твердого вещества.
Ю 0,53 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 181 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Стадия 33.2. 3-Метил-5-нитробензо[6]изоксазол
К перемешанной суспензии 2-(1-иминоэтил)-4-нитрофенола (стадия 33.1) (2,94 г, 16,32 ммоль) в ΤΗΡ (40 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (3,27 г, 24,48 ммоль) и Κ2('Ο3 (4,51 г, 32,6 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3, сушили над Να2δΟ4 и упаривали. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 5-15%) с получением указанного в заголовке продукта (2,8 г, 15,72 ммоль, 96% выход) в виде белого твердого вещества.
Ю 4,31 мин (ВЭЖХ 1); Ю 0,86 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 179 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
К^=0,85 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 33.3. 3-Метилбензо[6]изоксазол-5-амин
К перемешанному раствору 3-метил-5-нитробензо[6]изоксазола (стадия 33.2) (1,8 г, 10,10 ммоль) в АсОН (40 мл) добавляли раствор дигидрата хлорида олова (II) (6,84 г, 30,3 ммоль) в 11С1 (15 мл, 4,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С, гасили насыщенным водным раствором NаΗСΟ3, разбавляли водой и экстрагировали С112С12. Объединенные органические слои один раз промывали насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο, сушили над \α2δΟ2 и упаривали. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 20-50) с получением указанного в заголовке продукта (458 мг, 3,09 ммоль, 31% выход) в виде розового твердого вещества.
Ю 0,50 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 149 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,45 (гексан/ЕЮАс 1:1).
- 88 029515
Стадия 33.4. Этил 4-((4-хлорфенил)(3-метилбензо[б]изоксазол-5-иламино)метил)-1,5-диметил-1Нпиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.4, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 28.2) и 3-метилбензо[б]изоксазол-5-амин (стадия 33.3).
ίκ: 5,40 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,20 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 439 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Ь,- 0,77 (СН2С12МеОН 9:1).
Стадия 33.5. 4-((4-Хлорфенил)(3 -метилбензо [ά] изоксазол-5-иламино)метил)-1,5-диметил-1Нпиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, используя этил 4-((4-хлорфенил)(3-метилбензо[б]изоксазол-5-иламино)метил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-3карбоксилат (стадия 33.4).
ίκ: 4,40 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,99 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 411 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Пример 34. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1-циклопропил1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (стадия 34.5). Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (НОАс).
ίκ: 4,08 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,93 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 395 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
κ®0,12 ^ЮАс);
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6) δ м.д. 1,03-1,08 (м, 2Н), 1,19-1,26 (м, 2Н), 1,91 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,85-3,93 (м, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 7,32-7,38 (м, 3Н), 7,40 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Стадия 34.1. Этил 1-циклопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
О __
О7
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 17.3, используя циклопропилгидразин (стадия 17.2) и этил 4-(диметиламино)-2-оксобут-3-еноат при 125°С в течение 8 ч. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЬЮАс 2,5-45%).
ίκ: 4,40 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,91 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 181 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Ь,- 0,85 (гексан/ЬЮАс 1:1).
- 89 029515
Стадия 34.2. Этил 1-циклопропил-4-йод-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.1, используя этил 1-циклопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 34.1). Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 2-10%).
!К: 5,32 мин (ВЭЖХ 1); !К: 1,12 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 307 [М+Н]+ (1.С-МЗ 2);
К=0,37 (гексан/ЕЮАс 9:1).
Стадия 34.3. Этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.3, используя этил 1-циклопропил-4-йод-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 34.2) при комнатной температуре в течение 20 ч.
!К: 5,00 мин (ВЭЖХ 1); !К: 1,11 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 321 [М+Н]+ (1.С-МЗ 2);
К=0,71 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 34.4. Этил 4-((4-хлорфенил) ((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)1 -циклопропил-1 Н-пиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 34.3) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 20.2).
!К: 4,78 мин (ВЭЖХ 1); !К: 1,10 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 441 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,31 (ЕЮАс).
Стадия 34.5. 4-((4-Хлорфенил)(( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1 циклопропил- 1Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, используя этил 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1циклопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 34.4).
!К: 3,76 мин (ВЭЖХ 1); !К: 0,83 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 413 [М+Н]+, ЕЗ1-МЗ: 411,1 [М-Н]- (ЬС-МЗ 2).
- 90 029515
Пример 35. 5-(5-Хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1 -циклопропил4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1циклопропил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (стадия 35.2).
Ю 4,30 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,98 мин (ЬС-МБ 2);
ЕБЕМБ: 415/417 [М+Н]+ (ЬС-МБ 2);
К=0,33 (ЕЮАс);
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМБО-ф,) δ м.д. 0,99-1,10 (м, 2Н), 1,17-1,30 (м, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 3,83-3,94 (м, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 7,21-7,29 (м, 2Н), 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Стадия 35.1. Этил 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4хлорфенил)метил)-1 -циклопропил-1 Н-пиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 34.3) и 5-амино-3-хлор-1-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 5.2).
ίκ: 5,04 мин (ВЭЖХ 1); ΐΕ: 1,13 мин (ЬС-МБ 2);
ЕБЕМБ: 461 [М+Н]+ (ЬС-МБ 2);
К=0,47 (ЕЮАс).
Стадия 35.2. 4-(((5-Хлор-1 -метил-6-оксо- 1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1 циклопропил-1 Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, используя этил 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1циклопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 35.1).
Ю 4,04 мин (ВЭЖХ 1); ΐΕ: 0,87 мин (ЬС-МБ 2);
ЕБЕМБ: 433 [М+Н]+, ЕБЕМБ: 431 [М-Н]- (ЬС-МБ 2).
Пример 36. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6( 1 Н)-он
С1
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-((4-хлорфенил)(( 1,5-диметил-6-оксо- 1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1 -изопропил-1Нпиразол-5-карбоновую кислоту (стадия 36.5).
1к: 4,31 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,97 мин (ЬС-МБ 2);
- 91 029515
ЕЗРМЗ: 397 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К{=0,22 (ЕЮАс);
1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-й6) δ м.д. 1,47-1,56 (м, 6Н), 1,91 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 4,73-4,87 (м, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,32-7,38 (м, 3Н), 7,40 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Стадия 36.1. Этил 1-изопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 17.3, используя гидрохлорид изопропилгидразина и этил 4-(диметиламино)-2-оксобут-3-еноат при 120°С в течение 18 ч. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс
2,5-40%).
ίβ: 4,74 мин (ВЭЖХ 1); ίβ: 1,00 мин ЩС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 183 [М+Н]+ ЩС-МЗ 2);
Кц=0,95 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 36.2. Этил 4-йод-1-изопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.1, используя этил 1-изопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 36.1). Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 2-10%).
ίβ: 5,64 мин (ВЭЖХ 1); ίβ: 1,20 мин ЩС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 309 [М+Н]+ ЩС-МЗ 2);
К.£=0,41 (гексан/ЕЮАс 9:1).
Стадия 36.3. Этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.3, используя этил 4-йод-1-изопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 36.2) при комнатной температуре в течение 20 ч.
ίβ: 5,20 мин (ВЭЖХ 1); ίβ: 1,16 мин ЩС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 323 [М+Н]+ ЩС-МЗ 2);
К{=0,74 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 36.4. Этил 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1изопропил-1 Н-пиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 36.3) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 20.2).
ίβ: 4,94 мин (ВЭЖХ 1); ίβ: 1,14 мин ЩС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 443 [М+Н]+ ЩС-МЗ 2);
К{=0,23 (ЕЮАс).
- 92 029515
Стадия 36.5. 4-((4-Хлорфенил)(( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1 изопропил-1 Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, используя этил 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1изопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 36.4).
ΐκ: 3,86 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,87 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЬМЗ: 415 [М+Н]+, ЕЗЬМЗ: 413,1 [М-Н]- (ЬС-МЗ 2).
Пример 37. 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (стадия 37.5).
ΐκ: 4,08 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,92 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЬМЗ: 415 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,22 (ЕЮАс);
1Н ЯМР (400 МГц, ПМЗО-66) δ м.д. 0,97-1,05 (м, 2Н), 1,09-1,15 (м, 2Н), 3,43 (с, 3Н), 3,84-3,94 (м, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 7,33-7,38 (м, 2Н), 7,87-7,95 (м, 3Н).
Стадия 37.1. Этил 1-циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 17.3, используя циклопропилгидразин (стадия 17.2) и этил 4-(диметиламино)-2-оксобут-3-еноат при 125°С в течение 8 ч. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 2,5-45%).
ΐκ: 3,45 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,74 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЬМЗ: 181 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,59 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 37.2. Этил 1-циклопропил-4-йод-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.1, используя этил 1-циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 37.1). Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 5-20%).
ΐκ: 4,43 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,95 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЬМЗ: 307 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,70 (гексан/ЕЮАс 1:1).
- 93 029515
Стадия 37.3. Этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.3, используя этил 1-циклопропил-4-йод-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 37.2) при комнатной температуре в течение 1 ч.
1К: 4,58 мин (ВЭЖХ 1); Ю 1,02 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 303 [М-18]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,47 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 37.4. Этил 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4хлорфенил)метил)-1 - циклопропил-1 Н-пиразол-3 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 37.3) и 5-амино-3-хлор-1-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 5.2).
1К: 4,54 мин (ВЭЖХ 1); Ю 1,03 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 461 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,18 (ЕЮАс).
Стадия 37.5. 4-(((5-Хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1 циклопропил-1 Н-пиразол-3 -карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, используя этил 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1 циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 37.4).
ΐκ: 3,73 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,85 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 433/435 [М+Н]+, ЕδI-Μδ: 431/433 [М-Н]- (ЬС-Μδ 2).
Пример 38. 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4,5-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1-изопропил1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (стадия 38.2).
ΐκ: 4,55 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 1,02 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 417 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
К=0,41 (ЕЮАс);
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ м.д. 1,47-1,55 (м, 6Н), 3,43 (с, 3Н), 4,75-4,86 (м, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 7,21-7,28 (м, 2Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
- 94 029515
Стадия 38.1. Этил 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4хлорфенил)метил)-1 -изопропил-1 Н-пиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 36.3) и 5-амино-3-хлор-1-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 5.2).
ΐΕ: 5,17 мин (ВЭЖХ 1); ΐΕ: 1,17 мин (БС-М8 2);
Е81-М8: 463 [М+Н]+ (БС-М8 2);
К-· 0,53 (ЕЮАс).
Стадия 38.2. 4-(((5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1изопропил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, используя этил 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1изопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 38.1).
ΐΕ: 4,17 мин (ВЭЖХ 1); ΐΕ: 0,90 мин (БС-М8 2);
Е81-М8: 435 [М+Н]+, Е81-М8: 433 [М-Н]- (БС-М8 2).
Пример 39. 4-(4-Хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,5-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1-циклопропил1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (стадия 39.2).
(к: 3,88 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,88 мин (БС-М8 2);
Е81-М8: 395 [М+Н]+ (БС-М8 2);
К=0,33 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-06) δ м.д. 0,96-1,04 (м, 2Н), 1,08-1,14 (м, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,83-3,91 (м, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 7,18-7,23 (м, 2Н), 7,30-7,38 (м, 3Н), 7,68-7,71 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н).
Стадия 39.1. Этил 4-((4-хлорфенил) ((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 37.3) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 20.2).
1К: 4,31 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,00 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 441 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
К- 0,06 (ЕЮАс).
- 95 029515
Стадия 39.2. 4-((4-Хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, используя этил 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 39.1).
!К: 3,47 мин (ВЭЖХ 1); !К: 0,81 мин (^-Μ8 2);
Ε8Ι-Μ8: 413 [М+Н]+, Ε8Ι-Μ8: 411 [М-Н]- (^-Μ8 2).
Пример 40. 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-3(трифторметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1циклопропил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (стадия 40.4) при комнатной температуре в течение 30 мин.
!к: 1,12 мин (^-Μ8 2);
Ε8Ι-Μ8: 483 [М+Н]+ (^-Μ8 2);
К=0,69 (СН2С12/5% МеОН/1% аммиак);
1Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-а6) δ м.д. 1,11-1,22 (м, 2Н), 1,22-1,38 (м, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,86-4,00 (м, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 7,26 (м, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,36 (м, >8,6Гц, 2Н), 7,90 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Стадия 40.1. Этил 1-циклопропил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 17.3, используя циклопропилгидразин (стадия 17.2) и этил 5,5,5-трифтор-2,4-диоксопентаноан при 100°С в течение 2 ч. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/Е!ОАс 9:1).
!К: 1,10 мин (Ι.Ε-Μ8 2);
Ε8Ι-Μ8: 249 [М+Н]+ (^-Μ8 2);
К=0,17 (гексан/Е!ОАс 9:1).
Стадия 40.2. Этил 4-((4-хлорфенил) (гидрокси)метил)-1-циклопропил-5-(трифторметил)-1Нпиразол-3-карбоксилат
К перемешанному раствору этил 1-циклопропил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 40.1) (1,18 г, 4,75 ммоль) в ЕНЕ (30 мл) по каплям добавляли ЕОА (3,70 мл, 6,66 ммоль). Через 15 мин при -78°С медленно добавляли раствор 4-хлорбензальдегида (668 мг, 4,75 ммоль) в Τ^ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, гасили 1 мл насыщенного раствора Ν^α, разделяли между Е!ОАс и водой и обе фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс, и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/20% Е!ОАс) с получением указанного в заголовке продукта (1,5 г, 3,40 ммоль, выход 71%) в виде желтого твердого вещества.
- 96 029515
ΐκ: 1,27 мин (ЙС-МЗ 2);
ЕЗЙМЗ: 389 [М+Н]+ (ЙС-МЗ 2);
К=0,22 (гексан/ЕЮАс 8:2).
Стадия 40.3. Этил 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4хлорфенил)метил)-1-циклопропил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-циклопропил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3карбоксилат (стадия 40.2) и 5-амино-3-хлор-1-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 5.2) при комнатной температуре в течение трех дней.
ф: 1,24 мин (ЙС-МЗ 2);
ЕЗЙМЗ: 529 [М+Н]+ (ЙС-МЗ 2);
К=0,52 (5% МеОН/СН2С12).
Стадия 40.4. 4-(((5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1циклопропил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
К раствору этил 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)1-циклопропил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 40.3) (350 мг, 0,569 ммоль) в ТНР (3 мл) и МеОН (3 мл) добавляли 2 М \аОН (2,84 мл, 5,69 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие компоненты упаривали, и полученную водную фазу доводили до рН, равного 5, с помощью 2н. НС1, дважды экстрагировали ЕЮАс, и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ж2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растирали в ЕЮАс с получением указанного в заголовке продукта (222 мг, 0,443 ммоль, выход 78%) в виде твердого не совсем белого вещества.
ф: 1,00 мин (ЙС-МЗ 2);
ЕЗЙМЗ: 501/503 [М+Н]+, ЕЗЙМЗ: 499/501 [М-Н]- (ЙС-МЗ 2).
Пример 41. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-изопропил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-((4-хлорфенил)(( 1,5-диметил-6-оксо- 1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1 -изопропил-1Нпиразол-3-карбоновую кислоту (стадия 41.5).
ф: 4,05 мин (ВЭЖХ 1); ф: 0,90 мин (ЙС-МЗ 2);
ЕЗЙМЗ: 397 [М+Н]+ (ЙС-МЗ 2);
К^0,60 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ЙМЗО-йб) δ м.д. 1,38-1,47 (м, 6Н), 1,90 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 4,54-4,65 (м, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 7,17-7,24 (м, 2Н), 7,30-7,39 (м, 3Н), 7,69 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н).
Стадия 41.1. Этил 1-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 17.3, ис- 97 029515
пользуя гидрохлорид изопропилгидразина и этил 4-(диметиламино)-2-оксобут-3-еноат при 120°С в течение 18 ч. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 2,5-40%).
ίκ: 3,73 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,80 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 183 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
К=0,69 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 41.2. Этил 4-йод-1-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.1, используя этил 1-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 41.1). Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 5-25%).
ίκ: 4,62 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,98 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 309 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
К=0,75 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 41.3. Этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.3, используя этил 4-йод-1-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 41.2) при комнатной температуре в течение 1 ч.
ίκ: 4,71 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,05 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 305 [М-18]+ (ЬС-Μδ 2);
К=0,42 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 41.4. Этил 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1изопропил-1 Н-пиразол-3 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 41.3) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 20.2).
ίκ: 4,40 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,02 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 443 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
К=0,06 (ЕЮАс).
Стадия 41.5. 4-((4-Хлорфенил)(( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1 изопропил-1 Н-пиразол-3 -карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, используя этил 4-((4-хлорфенил)(( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1 изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 41.4).
ίκ: 3,56 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,84 мин (ЬС-Μδ 2);
- 98 029515
Ε3I-Μ3: 415 [М+Н]+, Ε3I-Μ3: 413 [М-Н]- (ЬС-МЗ 2).
Пример 42. 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-изопропил-4,5-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-(((5-хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)амино)(4-хлорфенил)метил)- 1-изопропил1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (стадия 42.2).
1К: 4,25 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,95 мин (ЬС-МЗ 2);
Ε3I-Μ3: 417 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,51 (СН2С12/МеОН 9:1);
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-а6) δ м.д. 1,39-1,46 (м, 6Н), 3,43 (с, 3Н), 4,54-4,67 (м, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 7,20-7,27 (м, 2Н), 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 7,88-7,90 (м, 1Н), 7,91-7,93 (м, 1Н).
Стадия 42.1. Этил 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4хлорфенил)метил)-1 -изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 41.3) и 5-амино-3-хлор-1-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 5.2).
1К: 4,65 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,07 мин (ЬС-МЗ 2);
Ε3I-Μ3: 463 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,30 ЩЮАс).
Стадия 42.2. 4-(((5-Хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1 изопропил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, используя этил 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 42.1).
1К: 3,84 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,88 мин (ЬС-МЗ 2);
Ε3I-Μ3: 435/437 [М+Н]+, Ε3I-Μ3: 433/435 [М-Н]- (ЬС-МЗ 2).
Пример 43. 4-(4-Хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3(трифторметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1-циклопропил-5(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (стадия 4 3.2) при комнатной температуре в течение 30 мин.
1К: 1,10 мин (ЬС-МЗ 2);
Ε3I-Μ3: 463 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
- 99 029515
Κί=0,43 (СН2С12/5% МеОН/1% аммиак);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-66) δ м.д. 1,08-1,21 (м, 2Н), 1,21-1,37 (м, 2Н), 1,89 (с, 3Н), 3,33 (с, 3Н), 3,87-3,97 (м, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 7,23 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,29 - 7,39 (м, 3Н), 7,68 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Стадия 43.1. Этил 4-((4-хлорфенил) ((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)1 -циклопропил-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-циклопропил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3карбоксилат (стадия 40.2) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 20.2) при комнатной температуре в течение 4 дней.
ΐκ: 1,22 мин (ЬС-М8 2);
РБТМБ: 509 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
Κί=0,32 (5% МеОН/СН2С12).
Стадия 43.2. 4-((4-Хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1циклопропил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 40.4, используя этил 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1циклопропил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 43.1).
1К: 0,97 мин (ЬС-М8 2);
РБТМБ: 481 [М+Н]+, Б8ЬМ8: 479 [М-Н]- (ЬС-М8 2).
Пример 44. 5-(5-Хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-4-(4-хлорфенил)-1 -циклопропил-3 (трифторметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1циклопропил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (стадия 44.4).
ΐκ: 1,16 мин (ЬС-М8 2);
РБТМБ: 483 [М+Н]+ (ЬС-М8 2); κ=0,61 (СН2С12 /5% МеОН);
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-06) δ м.д. 1,08-1,17 (м, 2Н), 1,27-1,38 (м, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 3,89-4,09 (м, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 7,25-7,42 (м, 4Н), 7,90 (д, 1=2,7 Гц, 1н), 7,86 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Стадия 44.1. Этил 1-циклопропил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 17.3, используя циклопропилгидразин (стадия 17.2) и этил 5,5,5-трифтор-2,4-диоксопентаноан при 100°С в течение 2 ч. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/БЮАс 9:1).
ΐκ: 1,23 мин (ЬС-М8 2);
Ι^^δ: 249,2 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
- 100 029515
К^=0,34 (гексанЖЮАс 9:1).
Стадия 44.2. Этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-циклопропил-3-(трифторметил)-1Нпиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 40.2, используя этил 1-циклопропил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 44.1) и 4-хлорбензальдегид.
ίκ: 1,29 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 389 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2); К^=0,12 (гексан/15% ΕΐΟΑ^. Стадия 44.3. Этил
4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4хлорфенил)метил)-1-циклопропил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1 -циклопропил-3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-5 карбоксилат (стадия 44.2) и 5-амино-3-хлор-1-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 5.2) при комнатной температуре в течение 60 ч.
ίκ: 1,27 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 529 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,34 ЩЮАс/СН^Ь 1:1).
Стадия 44.4. 4-(((5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1циклопропил-3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-5 -карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 40.4, используя этил 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1циклопропил-3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-5 -карбоксилат (стадия 44.3).
ίκ: 0,92 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 501/503 [М+Н]+, ΕδΙ-Μδ: 499/501 [М-Н]- (ЬС-Μδ 2).
Пример 45. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3(трифторметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1-циклопропил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (стадия 45.2).
ίκ: 1,13 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 463 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,61 (СН2С12/5% ΜеΟН);
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 1,07-1,17 (м, 2Н), 1,27-1,40 (м, 2Н), 1,89 (с, 3Н), 3,32 (с, 3Н),
- 101 029515
3,95-4,05 (м, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 7,21-7,40 (м, 5Н), 7,69 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Стадия 45.1. Этил 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1циклопропил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-циклопропил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5карбоксилат (стадия 44.2) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 20.2) при комнатной температуре в течение 40 ч.
1К: 1,29 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 509 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
К£=0,19 (5% МеОН/СН2С12).
Стадия 45.2. 4-((4-Хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1циклопропил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 40.4, используя этил 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1циклопропил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 45.1).
1К: 0,91 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 481/483 [М+Н]+, Е81-М8: 479/501 [М-Н]- (ЬС-М8 2).
Пример 46. 4-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(3,7-диметилбензо[д]изоксазол-5ил)-3-изопропил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-((4-хлорфенил)((3,7-диметилбензо[д]изоксазол-5-ил)амино)метил)-1-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (стадия 46.13).
1К: 1,25 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 559 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
Кг=0,50 (ЕЮАс);
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-06) δ м.д. 0,48 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,17 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 2,61-2,71 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 6,69 (с, 1Н), 7,33-7,42 (м, 4Н), 7,67 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8, 64 (с, 1Н).
Стадия 46.1. 1-(2-Гидрокси-3-метилфенил)этанон
он о
К бесцветному раствору 3-метилсалициловой кислоты (1 г, 6,57 ммоль) в Е12О (50 мл) в атмосфере аргона и охлажденному до 0°С по каплям добавляли 1,6 М метиллитий в Е12О (12,32 мл, 19,72 ммоль) в течение 20 мин. Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, затем оставляли нагреваться при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь медленно выливали в перемешанную смесь 100 г льда и 4н. НС1 (50 мл) и дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали 10% раствором ΝαΙ 1СО3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (920 мг, 5,94 ммоль, 90% выход) в виде бледно-желтого масла.
1К: 0,91 мин (ЬС-М8 2);
- 102 029515
ЕЗ1-МЗ: 481/483 [М+Н]+, ЕЗ1-МЗ: 479/501 [М-Н]’ ЩС-МЗ 2); К=0,55 (гексан/ЕЮАс 3:1).
Стадия 46.2. Оксим (Е)-1-(2-гидрокси-3-метилфенил)этанона
1-(2-Гидрокси-3-метилфенил)этанон (стадия 46.1) (900 мг, 5,87 ммоль) растворяли в МеОН (15 мл) и NаОАс (771 мг, 9,40 ммоль) и последовательно добавляли гидрохлорид гидроксиламина (612 мг, 8,81 ммоль). Полученную смесь нагревали и перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный солевой раствор и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (964 мг, 5,25 ммоль, 89% выход) в виде бесцветного твердого вещества.
!К: 0,94 мин ЩС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 166 [М+Н]+, ЕЗ1-МЗ: 164 [М-Н]’ ЩС-МЗ 2);
К=0,66 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 46.3. (Е)-1-(2-гидрокси-3-метилфенил)этанон О-ацетил оксим
В Ас2О (48,1 мл, 509 ммоль) добавляли оксим (Е)-1-(2-гидрокси-3-метилфенил)этанона (стадия 46.2) (5,5 г, 30 ммоль) в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали до объема 10 мл при пониженном давлении; полученную суспензию разбавляли холодной водой и перемешивали при комнатной температуре до выпадения мелкого осадка. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке продукта (6,03 г, 28,8 ммоль, 96% выход) в виде бесцветного твердого вещества.
!К: 1,08 мин ЩС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 208 [М+Н]+;
К=0,60 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 46.4. 3,7-Диметилбензо[б]изоксазол
О-Ацетил оксим (Е)-1-(2-гидрокси-3-метилфенил)этанона (стадия 46.3) (6,0 г, 29,0 ммоль) растворяли в пиридине (60 мл) и полученную смесь нагревали и перемешивали при 130°С в течение 40 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 0-50% ЕЮАс) с получением указанного в заголовке продукта (3,62 г, 23,12 ммоль, 80% выход) в виде бледно-желтого масла.
!К: 0,96 мин ЩС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 148 [М+Н]+;
К=0,56 (гексан/ЕЮАс 3:1).
Стадия 46.5. 3,7-Диметил-5-нитробензо[б]изоксазол
3,7-Диметилбензо[б]изоксазол (стадия 46.4) (2 г, 12,77 ммоль) растворяли в Н2ЗО4 (5 мл), охлаждали и перемешивали при 0°С. Медленно добавляли ΗNО3 (0,878 мл, 12,77 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (60 мл) и трижды экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали раствором NаΗСО3 и насыщенным солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое твердое вещество растирали в порошок с Е!2О, отфильтровывали, промывали Е!2О и сушили с получением указанного в заголовке продукта (1,86 г, 9,29 ммоль, 73% выход) в виде желтого твердого вещества.
!К: 0,98 мин ЩС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 193 [М+Н]+.
- 103 029515
Стадия 46.6. 3,7-Диметилбензо[й]изоксазол-5-амин
К суспензии 3,7-диметил-5-нитробензо[й]изоксазола (стадия 46.5) (50 мг, 0,260 ммоль) в уксусной кислоте (1,5 мл) по каплям добавляли раствор 8пС12-2Н2О (176 мг, 0,781 ммоль) в концентрированном НС1 (0,316 мл, 10,41 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в холодный раствор 4н. Ν;ι(')Ι I и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 0-55%) с получением указанного в заголовке продукта (25 мг, 0,153 ммоль, 59% выход) в виде бежевого твердого вещества.
1К: 0,57 мин ЩС-М8 2);
Е8ЕМ8: 163 [М+Н]+; К^0,23 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 46.7. Ди-трет-бутил 1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилат
К перемешанному раствору 5-бром-2,4-диметоксипиримидина (400 г, 1,826 моль) в безводном ТНР (3 л) в атмосфере аргона и охлажденному до 0°С по каплям добавляли ТигЪоОгщпагб (1,821 л, 2,367 моль). Полученную смесь перемешивали при 0°С до прекращения экзотермической реакции, затем оставляли нагреваться и перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси по каплям добавляли раствор ди-трет-бутил азодикарбоксилата в безводном ТНР (1 л) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь медленно гасили насыщенным водным раствором ΝΉ^Ο. (2 л), разбавляли ЕЮАс (2 л) и водой (2 л) и обе фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3 л), объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3 л), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое масло растворяли в гексане (3 л) и суспензию перемешивали при 0°С в течение 3 ч, отфильтровывали и сушили с получением первой партии белых кристаллов. Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали с получением второй партии белых кристаллов. Две партии объединяли с получением указанного в заголовке продукта (507 г, 1,369 моль, 75% выход) в виде белых кристаллов.
1К: 1,03 мин (ЕС-М8 1);
Е8ЕМ8: 371 [М+Н]+, Е8ЕМ8: 369 [М-Н]- (ЕС-М8 1).
Стадия 46.8. 5-Гидразинил-2,4-диметоксипиримидин
Ό
Ди-трет-бутил 1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилат (стадия 46.7) (453 г, 1,223 моль) растворяли в МеОН (2,5 л) и охлаждали до 0°С. Добавляли 4н. НС1 в диоксане (2,5 л, 10 моль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли 4н. N 13 (2 л), полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли СН2С12 (2 л), суспензию отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт перемешивали с Е12О (2 л) при 0°С в течение 30 мин. Полученную суспензию отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке продукта (150 г, 864 ммоль, 70% выход) в виде светло-бежевого твердого вещества.
1К: 0,32 мин (ЕС-М8 1);
Е8ЕМ8: 171 [М+Н]+ (ЕС-М8 1).
- 104 029515
Стадия 46.9. Этил 1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
5-Гидразинил-2,4-диметоксипиримидин (стадия 46.8) (140 г, 823 ммоль) растворяли в толуоле (3 л) в атмосфере азота и по каплям добавляли этил-2,4-диоксо-5-метилгексаноат (230 г, 1234 ммоль) в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 110°С в течение 1 ч. Коричневый раствор гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (2 л) и экстрагировали ЕЮАс (2x2 л). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2 л), сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество перемешивали в гексане (1 л) при комнатной температуре и полученную суспензию отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке продукта (193 г, 596 ммоль, 72% выход) в виде белых кристаллов.
ίκ: 1,01 мин (ЕС-МЗ 1);
ЕЗ1-МЗ: 321 [М+Н]+ (ЕС-МЗ 1).
Стадия 46.10. Этил 1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-йод-5-изопропил-1Н-пиразол-3карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.1, используя этил 1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 46.9) при 80°С в течение 6 ч. Очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/ЕЮАс 0-100%) с получением указанного в заголовке продукта в виде белых кристаллов.
ίκ: 1,14 мин (ЕС-МЗ 1);
ЕЗ1-МЗ: 4477 [М+Н]+ (ЕС-МЗ 1).
Стадия 46.11. Этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.3, используя этил 1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-йод-5-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 46.10) при -20°С в течение 1 ч.
ίκ: 1,21 мин (ЕС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 461 [М+Н]+ (ЕС-МЗ 2);
Κί=0,40 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 46.12. Этил 4-((4-хлорфенил)((3,7-диметилбензо[б]изоксазол-5-ил)амино)метил)-1-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
К перемешанному раствору этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5ил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (стадия 46.11) (500 мг, 1,085 ммоль) и триэтиламина (0,756 мл, 5,42 ммоль) в СН2С12 (10 мл), охлажденному до 0°С, добавляли Мз2О (378 мг, 2,170 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Добавляли 3,7-диметилбензо[б]изоксазол-5-амин (стадия 46.6) (194 мг, 1,193 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили
- 105 029515
водным раствором ЫаН2РО4 и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 10-100%) с получением указанного в заголовке продукта (460 мг, 0,684 ммоль, 63% выход) в виде желтого аморфного твердого вещества.
ίκ: 1,38 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЬМЗ: 605 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,25 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 46.13. 4-((4-Хлорфенил)((3,7-диметилбензо[Г]изоксазол-5-ил)амино)метил)-1-(2,4диметоксипиримидин-5 -ил)-5-изопропил-1 Н-пиразол-3 -карбоновая кислота
К перемешанному раствору этил 4-((4-хлорфенил)((3,7-диметилбензо[Г]изоксазол-5ил)амино)метил)-1 -(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5 -изопропил-1 Н-пиразол-3 -карбоксилата (стадия 46.12) (455 мг, 0,677 ммоль) в МеОН (10 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли 4 М ЫаОН (2,54 мл, 10,15 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, подкисляли 4н. НС1 и МеОН удаляли при пониженном давлении. Водный слой экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (450 мг, 0,663 ммоль, 98% выход) в виде бежевого аморфного твердого вещества.
ίκ: 1,20 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЬМЗ: 577 [М+Н]+, ЕЗЬМЗ: 575 [М-Н]- (ЬС-МЗ 2).
Пример 47. 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-3-(трифторметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (стадия 47.4) при комнатной температуре в течение 1 ч. Сырой продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (1% аммиак/5% МеОН/СН2С12) и растирали в порошок с Е12О.
ίκ: 1,11 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЬМЗ: 581 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,21 (СН2С12/5% МеОН/1% аммиак);
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-а6) δ м.д. 3,43 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,49 (с, 1Н), 7,24-7,46 (м, 4Н), 7,86-8,01 (м, 2Н), 8,74 (с, 1Н).
Стадия 47.1. Этил 1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 17,3, используя 5-гидразинил-2,4-диметоксипиримидин (стадия 46.8) и этил 5,5,5-трифтор-2,4-диоксопентаноан при 100°С в течение 2 ч. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/30% ЕЮАс).
ίκ: 1,09 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЬМЗ: 347 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,31 (гексан/30% ЕЮАс).
- 106 029515
Стадия 47.2. Этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 40.2, используя этил 1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 47.1). Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/35% ΕίΟАс).
ίκ: 1,24 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 487 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2); κί=0,28 (гексан/35% ΕίΟАс).
Стадия 47.3. Этил 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4хлорфенил)метил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 40.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 47.2) и 5-амино-3-хлор-1-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 5.2). Сырой продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (50% ΕίΟАс/СΗ2С12).
ίκ: 1,21 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 627 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2); κ<=0,20 (50% ΕίΟАс/СΗ2С12).
Стадия 47.4. 4-(((5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 40.4, используя этил 4-(((5-хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1 -(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 47.3).
ίκ: 0,97 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 599 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 597 [М-Н]- (ЬС-Μδ 2).
Ссылочный пример 48. ^)-4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (26 мг, 0,064 ммоль, 38% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак АЬ-Н 30x250 мм; подвижная фаза: 8сСО2ЖеОН 20% изократическая за 4,5-5 мин повышалась до 30% до конца; поток: 100 мл/мин; детекция ОАО (250 нм)) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридина-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 23) (67 мг, 0,164 ммоль).
- 107 029515
ίκ: 0,97 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 409 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Пример 49. (К)-4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (20 мг, 0,049 ммоль, 29,9% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99,0%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак ΑΌ-Н 30x250 мм; подвижная фаза: δсСΟ2/ΜеΟН 20% изократическая за 4,5-5 мин повысилась до 30% до конца; поток: 100 мл/мин; детекция ΌΑΌ (250 нм)) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридина-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 23) (67 мг,
0,164 ммоль).
ίκ: 0,97 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 409 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Ссылочный пример 50. ^)-5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1циклопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (19 мг, 0,044 ммоль, 33,3% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99,0%) после хиральной препаративной хроматографии (система: ТИаг"\Уа1ег8 δΡ0100 массспектрометрия; колонка: СЫга1рак ΑΌ-Н 30x250 мм; подвижная фаза: δсСΟ2/ΜеΟН 20-30% за 6 мин, всего 8 мин; поток: 100 мл/мин; детекция ΌΑΌ (250 нм)) рацемической смеси 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо1,6-дигидропиридина-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол6(1Н)-она (пример 24) (57 мг, 0,133 ммоль).
ίκ: 1,01 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 429 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Пример 51. (К)-5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1 циклопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (17 мг, 0,040 ммоль, 30% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак ΑΌ-Н 30x250 мм; подвижная фаза: зсСОгЖеОН 20-30% за 6 мин, всего 8 мин; поток: 100 мл/мин; детекция ΌΑΌ (250 нм)) рацемической смеси 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 24) (57 мг, 0,133 ммоль).
ίκ: 1,01 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 429 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
- 108 029515
Пример 52. 4-(4-Хлорфенил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (стадия 52.4).
ΐΕ: 4,25 мин (ВЭЖХ 1); ΐΕ: 0,98 мин (ЬС-МБ 2);
ЕБЕМБ: 507 [М+Н]+ (ЬС-МБ 2);
К£=0,11 (ЕЮАс);
1Н ЯМР (400 МГц, 1)МБ( )-Ε) δ м.д. 1,89 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 3,33 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 6,17 (с, 1Н), 7,27-7,32 (м, 2Н), 7,34-7,41 (м, 3Н), 7,69-7,71 (м, 1Н), 8,56 (с, 1Н).
Стадия 52.1. Этил 1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 17.3, используя 5-гидразинил-2,4-диметоксипиримидин (стадия 46.8) и этил 2,4-диоксавалерат при 110°С в течение 1 ч. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 10-60%).
ΐκ: 4,26 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,94 мин ЩС-МБ 2);
ЕБЕМБ: 293 [М+Н]+ (ЬС-МБ 2);
К=0,5 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 52.2. Этил 1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-йод-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.1, используя этил 1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 52.1).
ΐκ: 5,09 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 1,12 мин ЩС-МБ 2);
ЕБЕМБ: 419 [М+Н]+ (ЬС-МБ 2);
К=0,75 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 52.3. Этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил1Н-пиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.3, используя этил 1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-йод-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 52.2) и
4-хлорбензальдегид при комнатной температуре в течение 30 мин.
ΐκ: 5,02 мин (ВЭЖХ 1); ΐΕ: 1,11 мин ЩС-МБ 2);
ЕБЕМБ: 433 [М+Н]+ (ЬС-МБ 2);
К=0,38 (гексан/ЕЮАс 1:1).
- 109 029515
Стадия 52.4. Этил 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол5-карбоксилат (стадия 52.3) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 20.2).
1К: 4,74 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,09 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 553 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К-· 0,55 (СН2С12/МеОН 9:1).
Стадия 52.5. 4-((4-Хлорфенил)(( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)амино)метил)-1 -(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1 Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, используя этил 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 52.4).
1К: 3,73 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,82 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 525,2 [М+Н]+, ЕЗРМЗ: 523 [М-Н]- (ЬС-МЗ 2).
Пример 53. 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (стадия 52.4).
1К: 4,45 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,02 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 527/529 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К-· 0,41 (СН2С12/МеОН 9:1);
2Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-06) δ м.д. 1,99 (с, 3Н), 3,41 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 6,21 (с, 1Н), 7,30-7,36 (м, 2Н), 7,38-7,44 (м, 2Н), 7,87 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н).
Стадия 53.1. Этил 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4хлорфенил)метил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол5-карбоксилат (стадия 52.3) и 5-амино-3-хлор-1-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 5.2).
1К: 4,89 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,12 мин (ЬС-МЗ 2);
- 110 029515
ЕЗЬМЗ: 573/575 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,21 (ЕЮАс).
Стадия 53.2. 4-(((5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, используя этил 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 53.1).
ΐκ: 4,05 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,85 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЬМЗ: 545/547 [М+Н]+, ЕЗЬМЗ: 543/545 [М-Н]- (ЬС-МЗ 2).
Пример 54. 4-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-5-(3метилбензо[6]изоксазол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-((4-хлорфенил)((3-метилбензо[6]изоксазол-5-ил)амино)метил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5ил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (стадия 54.2);
ΐκ: 1,21 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЬМЗ: 545 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,50 (ЕЮАс);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМЗО-б6) δ м.д. 0,48 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,17 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,612,71 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 6,71 (с, 1 Н) 7,31-7,42 (м, 4Н), 7,67 (д, 1=8,9 Гц, 1н), 7,80 (дд, 1=8,9, 2,0 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=1,8 Гц, 1Н).
Стадия 54.1. Этил 4-((4-хлорфенил)((3-метилбензо[6]изоксазол-5-ил)амино)метил)-1-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-5-изопропил-1 Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанный в заголовке продукт получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 46.12, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-изопропил-1Нпиразол-3-карбоксилат (стадия 46.11) и 3-метил-5-нитробензо[6]изоксазол (стадия 33.3).
ΐκ: 1,34 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЬМЗ: 591 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,25 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 54.2. 4-((4-Хлорфенил) ((3-метилбензо[6]изоксазол-5-ил)амино)метил)-1-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-5-изопропил-1 Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Указанный в заголовке продукт получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 46.13, используя этил 4-((4-хлорфенил)((3-метилбензо[6]изоксазол-5-ил)амино)метил)-1-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 54.1).
- 111 029515
1К: 1,16 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 563 [М+Н]+; ЕδI-Μδ: 561 [М-Н]- (ЬС-Μδ 2).
Пример 55. 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-(((5-хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1 -(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (стадия 55.5).
1К: 4,30 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,98 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 527/529 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
К=0,37 (СН2С12/ΜеΟН 9:1);
2Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ м.д. 1,91 (с, 3Н), 3,44 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 6,24 (с, 1Н), 7,29-7,42 (м, 4Н), 7,93 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н).
Стадия 55.1. Этил 1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 17.3, используя 5-гидразинил-2,4-диметоксипиримидин (стадия 46.8) и этил 2,4-диоксавалерат при 110°С в течение 1 ч. Очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 10-60%) с получением указанного в заголовке продукта.
1К: 3,98 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,88 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 293 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
К£=0,36 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 55.2. Этил 1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-йод-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.1, используя этил 1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 52.1).
1К: 5,09 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,12 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 419 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
К£=0,75 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 55.3. Этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-метил1 Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.3, используя этил 1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-йод-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 55.2) и 4-хлорбензальдегид при комнатной температуре в течение 30 мин.
1К: 4,92 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,09 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 433 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
К£=0,24 (гексан/ЕЮАс 1:1).
- 112 029515
Стадия 55.4. Этил 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4хлорфенил)метил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-метил-Ш-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1 -(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-метил-1 Η-пиразол3-карбоксилат (стадия 55.3) и 5-амино-3-хлор-1-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 5.2).
1К: 4,76 мин (ВЭЖХ 1); 1к: 1,09 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 573/575 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,18 (ЕЮАс).
Стадия 55.5. 4-(((5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-метил-Ш-пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, используя этил 4-(((5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)(4-хлорфенил)метил)-1-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-5-метил-Ш-пиразол-3-карбоксилат (стадия 55.4).
1К: 3,99 мин (ВЭЖХ 1); 1к: 0,85 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 545/547 [М+Н]+, ΕδI-Μδ: 543/545 [М-Н]- (ЬС-Μδ 2).
Пример 56. 4-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Η)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-((4-хлорфенил)(( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1 -(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-5-метил-Ш-пиразол-3-карбоновую кислоту (стадия 56.2).
1К: 4,10 мин (ВЭЖХ 1); 1к: 0,94 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 507 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,44 (^αζ/ΜβΟΗ 9:1);
Ί( ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 1,88-1,95 (м, 6Η), 3,35 (с, 3Η), 3,92 (с, 3Η), 3,96 (с, 3Η), 6,21 (с, 1Η), 7,26-7,33 (м, 2Η), 7,35-7,44 (м, 3Η), 7,75 (д, 1=2,7 Гц, 1Η), 8, 53 (д, 1=0,8 Гц, 1Η).
Стадия 56.1. Этил 4-((4-хлорфенил) ((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-метил-Ш-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1 -(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-метил-1 Η-пиразол3-карбоксилат (стадия 55.3) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 20.2).
1К: 4,59 мин (ВЭЖХ 1); 1к: 1,06 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 553 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,40 ^Η202/ΜοΟΗ 9:1).
- 113 029515
Стадия 56.2. 4-((4-Хлорфенил) ((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, используя этил 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 56.1).
!К: 3,75 мин (ВЭЖХ 1); !К: 0,87 мин (^-Μ8 2);
Ε8Ι-Μ8: 525 [М+Н]+, Ε8Ι-Μ8: 523 [М-Н]- (^-Μ8 2).
Пример 57. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,3-диметил-4,5дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он
К перемешанному раствору 5-(3-ацетил-2-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1Нпиррол-1-ил)-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-она (стадия 57.1) (500 мг, 1,341 ммоль) в толуоле (5 мл) и Е!ОН (5 мл) добавляли метилгидразин (0,353 мл, 6,71 ммоль) и реакционную смесь нагревали и перемешивали при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь разбавляли АсОН (10 мл), нагревали и перемешивали при 100°С в течение 1 ч, концентрировали при пониженном давлении и гасили насыщенным водным раствором №11СО3. Водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили над №28О.| и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя Е!ОАс. Растирали в порошок с Е!2О с получением указанного в заголовке продукта (191 мг, 0,499 ммоль, 37% выход) в виде белого твердого вещества.
!К: 3,83 мин (ВЭЖХ 1); !К: 0,91 мин (^-Μ8 2);
Ε8Ι-Μ8: 383 [М+Н]+ (^-Μ8 2);
К=0,09 (Е!ОАс);
2Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-ά6) δ м.д. 1,83-1,97 (м, 6Н), 3,33 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 6,04 (с, 1Н), 7,24 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,30-7,37 (м, 3Н), 7,69 (д, 1=2,7, Гц, 1Н).
Стадия 57.1. 5-(3-Ацетил-2-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-1,3диметилпиридин-2( 1 Н)-он
В круглодонную колбу помещали 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 20.2) (3 г, 21,71 ммоль), 4-хлорбензальдегид (2,348 г, 16,70 ммоль) и этил 2,4-диоксовалерат (3,17 г, 20,04 ммоль) в АсОН (50 мл) и реакционную смесь нагревали и перемешивали при 125°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, гасили насыщенным водным раствором №11СО3, экстрагировали Е!ОАс. Органический слой удаляли, и водную фазу доводили до рН, равного 1-2, экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (3,82 г, 8,71 ммоль, 52% выход) в виде черного твердого вещества.
!К: 3,54 мин (ВЭЖХ 1); !К: 0,75 мин (^-Μ8 2);
Ε8I-Μ8: 373 [М+Н]+ (^-Μ8 2).
- 114 029515
Пример 58. 5-(5-Хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1,3-диметил-4,5дигидропирроло[3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он
К перемешанному раствору 5-(3-ацетил-2-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1Нпиррол-1-ил)-3-хлор-1-метилпиридина-2(1Н)-она (стадия 57.1) (300 мг, 0,763 ммоль) в АсОН (5 мл) добавляли метилгидразин (0,201 мл, 3,81 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 100°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, гасили насыщенным водным раствором ЫаНСОз и экстрагировали СН2С12). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4 и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ЕЮАс. Растирали в порошок с Е12О/СН2С12 (9:1) с получением указанного в заголовке продукта (60 мг, 0,149 ммоль, 20% выход) в виде белого твердого вещества.
Ю 4,05 мин (ВЭЖХ 1); Ю 0,95 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 403/405 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
К-=0,24 (ЕЮАс);
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-06) δ м.д. 1,89 (с, 3Н), 3,41 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 6,07 (с, 1Н), 7,26 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,86 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=2,3 Гц, 1Н).
Стадия 58.1. 5-(3-Ацетил-2-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3-хлор1 -метилпиридин-2( 1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 57.1, используя 5-амино-3-хлор-1-метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 5.2), 4-хлорбензальдегид и этил 2,4-диоксовалерат при 120°С в течение 1 ч.
Ю 3,73 мин (ВЭЖХ 1); Ю 0,74 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 393/395 [М+Н]+ (ЬС-М8 2).
Пример 59. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(2метоксипиримидин-4-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1-(2метоксипиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (стадия 59.2). Очищали при помощи препаративной ахиральной 8РС (диоксид кремния, градиент 20-25% за 6 мин, всего 11 мин).
Ю 4,24 мин (ВЭЖХ 1); Ю 1,01 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 477 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
К-=0,44 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-06) δ м.д. 1,91 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 6,18 (с, 1Н), 7,29-7,42 (м, 5Н), 7,69-7,76 (м, 2Н), 8,64-8,70 (м, 1Н).
Стадия 59.1. 4-Гидразинил-2-метоксипиримидин
К перемешанному раствору 4-хлор-2-метоксипиримидина (5,7 г, 39,4 ммоль) в ЕЮН (100 мл) в атмосфере аргона добавляли гидразин гидрат (3,83 мл, 79 ммоль) и реакционную смесь нагревали и пере- 115 029515
мешивали при 85°С в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и полученное сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН/15%/ΝΗ3 1%) с получением указанного в заголовке продукта (4,40 г, 31,4 ммоль, 80% выход) в виде белого твердого вещества.
РБТМБ: 141 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
К=0,47 (СН2С12/МеОН 9:1).
Стадия 59.2. Этил 1-(2-метоксипиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Указанный в заголовке продукт получали по аналогии с методикой, описанной в примере 57, используя 4-гидразинил-2-метоксипиримидин (стадия 59.1).
ΐκ: 4,28 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,93 мин (ЬС-М8 2);
РБТМБ: 263 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
К=0,58 (гексан/БЮАс 1:1).
Стадия 59.3. Этил 4-йод-1-(2-метоксипиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.1, используя этил 1-(2-метоксипиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 59.2) при 85°С в течение 18 ч.
ΐκ: 5,27 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 1,18 мин (ЬС-М8 2);
РБТМБ: 389 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
К=0,81 (гексан/БЮАс 1:1).
Стадия 59.4. Этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(2-метоксипиримидин-4-ил)-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.3, используя этил 4-йод-1-(2-метоксипиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 59.3) и
4-хлорбензальдегид при комнатной температуре в течение 60 мин.
ΐκ: 5,20 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ 1,18 мин (ЬС-М8 2);
РБТМБ: 403 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
К{=0,44 (гексан/БЮАс 1:1).
Стадия 59.5. Этил 4-((4-хлорфенил)((1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)метил)-1(2-метоксипиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(2-метоксипиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксилат (стадия 59.4) и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 20.2).
ΐκ: 4,90 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ 1,15 мин (ЬС-М8 2);
РБТМБ: 523 [М+Н]+ (ЬС-М8 2); κ^0,47 (СН2С12/МеОН 9:1).
- 116 029515
Стадия 59.6. 4-((4-Хлорфенил)(( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)амино)метил)-1-(2метоксипиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 1.5, используя этил 4-((4-хлорфенил)(( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)амино)метил)-1 -(2метоксипиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (стадия 59.5) в течение 2 ч при комнатной температуре.
1К: 0,92 мин (ЙС-МЗ 2);
ЕЗЙМЗ: 493 [М+Н]+, ЕЗЙМЗ: 491 [М-Н]- (ЙС-МЗ 2).
Пример 60. 4-(4-Хлорфенил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3 -ил)-3 -этил-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он
К раствору гидрохлорида 5-гидразинил-2,4-диметоксипиримидина (стадия 46.8) (413 мг, 2 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли №ОАс (123 мг, 1,5 ммоль), сульфаминовую кислоту (99 мг, 1 ммоль) и
5-(4-хлорфенил)-1-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-пропионилпирролидин-2,3-дион (стадия 60.1) (204 мг, 0,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при 100°С в микроволновой печи. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору №11СО3 и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс/МеОН 80:20:2 до 0:10:1), а затем при помощи препаративной ВЭЖХ с получением, после кристаллизации из ТНР/Е12О, указанного в заголовке продукта (68 мг, 0,124 ммоль, 25% выход) в виде твердого вещества.
1К: 1,03 мин (ЙС-МЗ 2);
ЕЗЙМЗ: 521 [М+Н]+ (ЙС-МЗ 2);
К^0,36 (ЕЮАс/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ЙМЗО-а6) δ м.д. 0,95 (т, 1=7,8 Гц, 3Н), 1,92 (с, 3Н), 2,36 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 3,33 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,24 (м, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,37-7,45 (м, 3Н), 7,72 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н).
Стадия 60.1. 5-(4-Хлорфенил)-1-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4пропионилпирролидин-2,3-диодин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 57.1, используя 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 20.2), 4-хлорбензальдегид и этил 2,4-диоксогексаноат при кипячение с обратным холодильником в течение 7 ч. Сырой продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гексан/СН2С12/МеОН от 40:60:10 до 0:60:10).
1К: 0,82 мин (ЙС-МЗ 2);
ЕЗЙМЗ: 387 [М+Н]+ (ЙС-МЗ 2).
- 117 029515
Ссылочный пример 61. (З)-4-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(3,7диметилбензо[б]изоксазол-5-ил)-3-изопропил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение (153 мг, 0,271 ммоль, 47% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99,5%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1се1 ОБ-Н, 250x30 мм Σ.ϋ; подвижная фаза: зсСО^ЮН 40% изократическая за 5 мин; поток: 45 мл/мин; детекция при 220 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидина-5-ил)-5-(3,7-диметилбензо[б]изоксазол-5ил)-3-изопропил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 46) (320 мг, 0,572 ммоль).
ίκ: 1,25 мин (РС-МЗ 2);
Ε3I-Μ3: 559 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2).
Пример 62. (К)-4-(4 -Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин- 5 -ил)-5 -(3,7диметилбензо[б]изоксазол-5-ил)-3-изопропил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение (159 мг, 0,282 ммоль, 49% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. 99,6%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1се1 ОБ-Н, 250x30 мм Σ.ϋ; подвижная фаза: зсСО^ЮН 40% изократическая за 5 мин; поток: 45 мл/мин; детекция при 220 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидина-5-ил)-5-(3,7-диметилбензо[б]изоксазол-5ил)-3-изопропил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 46) (320 мг, 0,572 ммоль).
ίκ: 1,25 мин (ЬС-МЗ 2);
Ε3I-Μ3: 559 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2).
Пример 63. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1 -изопропил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 58, используя 5-(3 -ацетил-2-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-5 -оксо-2,5 -дигидро-1 Н-пиррол-1 -ил)-3-хлор-1 метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 57.1) и гидрохлорид изопропилгидразина. Сырое вещество очищали при помощи препаративной ахиральной ЗРС (колонка 4-этилпиридин, градиент 6-11% за 6 мин, всего 11 мин).
ίκ: 4,45 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,02 мин (РС-МЗ 2);
Ε3I-Μ3: 411 [М+Н]+ (РС-МЗ 2);
К=0,30 ЮОАс);
1Н ЯМР (400 МГц, БМЗО-а6) δ м.д. 1,43-1,54 (м, 6Н), 1,93 (с, 6Н), 3,36 (с, 3Н), 4,66-4,80 (м, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,34-7,42 (м, 3Н), 7,73 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Пример 64. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-изопропил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 58, используя 5-(3 -ацетил-2-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-5 -оксо-2,5 -дигидро-1 Н-пиррол-1 -ил)-3-хлор-1 - 118 029515
метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 57.1) и гидрохлорид изопропилгидразина. Сырое вещество очищали при помощи препаративной ахиральной δΡС (колонка КН2, градиент 16-21% за 6 мин, всего 11 мин).
Ю 4,22 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,96 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 411 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,12 ЩЮАс);
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 1,35-1,45 (м, 6Н), 1,92 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 4,52-4,62 (м, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,33-7,41 (м, 3Н), 7,70 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).
Пример 65. 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-изопропил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 58, используя 5-(3 -ацетил-2-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-5 -оксо-2,5 -дигидро-1 Н-пиррол-1 -ил)-3-хлор-1 метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 58.1) и гидрохлорид изопропилгидразина. Сырое вещество очищали при помощи препаративной ахиральной δΡС (колонка 4-этилпиридин, градиент 17-22% за 6 мин, всего 11 мин).
Ю 4,45 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,01 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 431 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,31 ЩЮАс);
Ц ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 1,34-1,42 (м, 6Н), 2,07 (с, 3Н), 3,43 (с, 3Н), 4,52-4,62 (м, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 7,23-7,30 (м, 2Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 7,87-7,90 (м, 1Н), 7,90-7,93 (м, 1Н).
Пример 66. 5-(5-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1-изопропил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 58, используя 5-(3 -ацетил-2-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-5 -оксо-2,5 -дигидро-1 Н-пиррол-1 -ил)-3-хлор-1 метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 58.1) и гидрохлорид изопропилгидразина.
Ю 4,69 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,09 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 431/433 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,55 ЩЮАс);
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άβ) δ м.д. 1,45-1,57 (м, 6Н), 1,93 (с, 3Н), 3,44 (с, 3Н), 4,67-4,79 (м, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,91 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Пример 67. 4-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 1, используя 4-((4-хлорфенил)((3,8-диметил[ 1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)амино)метил)-1 -(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (стадия 67.6) в смеси СНдС^/ΌΜΡ 20:1 в течение 30 мин при комнатной температуре. Очищали при помощи препаративной ахиральной δΡС (диэтил-амино, градиент 11-16% за 6 мин, всего 11 мин).
ΐκ: 1,01 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 559 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,40 (СН2С12/ΜеΟН 10:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 0,49 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,16 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,66 (м,
- 119 029515
4Н), 3,96 (с, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 6,65 (δ, 1Н), 7,22-7,68 (м, 5Н), 8,49 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н). Стадия 67.1. 2-Гидразинил-3-метил-5-нитропиридин
К раствору 2-хлор-3-метил-5-нитропиридина (35 г, 200 ммоль) в ЕЮН (400 мл) добавляли гидразин гидрат (30,0 г, 600 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, полученный осадок отфильтровывали, промывали холодной Н2О и Е12О и сушили при 50°С при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (25,40 г, 113 ммоль, 98%) в виде желтого твердого вещества.
ίκ: 0,43 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 169 [М+Н]+; ЕЗ1-МЗ: 167 [М-Н]- (ЬС-МЗ 2).
Стадия 67.2. Ы'-(3-Метил-5-нитропиридин-2-ил)ацетогидразид
К суспензии 2-гидразинил-3-метил-5-нитропиридина (стадия 67.1) (33,2 г, 198 ммоль) в диоксане (175 мл) добавляли Ас2О (20,5 мл, 217 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали на лед-вода и перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Осадок собирали фильтрацией, промывали Н2О и Е12О и сушили при пониженном давлении при 50°С с получением указанного в заголовке продукта (41,5 г, 198 ммоль, 99,5% выход) в виде светлобежевого твердого вещества.
ίκ: 0,45 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 211 [М+Н]+; ЕЗ1-МЗ: 209 [М-Н]- (ЬС-МЗ 2).
Стадия 67.3. 3,8-Диметил-6-нитро[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин
К суспензии Ы'-(3-метил-5-нитропиридина-2-ил)ацетогидразида (стадия 67.2) (41,5 г, 198 ммоль) в диоксане (180 мл) добавляли АсОН (35 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 100°С. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре и усиливали кристаллизацию путем добавления Е12О (700 мл) в течение 3 ч. После перемешивания суспензии в течение 3 ч при 0°С кристаллы собирали, промывали Е12О и сушили с получением указанного в заголовке продукта (23,4 г, 119 ммоль, 60% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.
ίκ: 0,51 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 193 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2); ТЕС (ЕЮАс/МеОН 9:1) К^0,35;
1Н ЯМР (400 МГц, ПМЗО-Й6) δ м.д. 2,60 (с, 3Н), 2,80 (с, 3Н), 7,87 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 9,45 (д, 1=1,8 Гц,
1Н).
Стадия 67.4. 3,8-Диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-амин.
Суспензию 3,8-диметил-6-нитро[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина (стадия 67.3) (14,1 г, 71,9 ммоль) и 10% Ρά/С (2,75 г, 25,9 ммоль) в МеОН (300 мл) трясли в течение 5 ч под давлением 4 бар в атмосфере водорода при комнатной температуре. Затем добавляли 10% Ρά/С, и реакционную смесь трясли еще 1 ч в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через целит. Слой целита промывали МеОН и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/(СН2С12-МеОН 19:1) 50-100% (СН2С12-МеОН 19:1)) с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества.
Ю 0,29 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 163 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
ТЕС (СН2С12-МеОН 9:1) К^0,26;
1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-сЕ) δ м.д. 2,43 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 5,05 (ушир.с, 2Н), 6,75 (ушир.с, 1Н), 7,18 (ушир.с, 1Н).
- 120 029515
Стадия 67.5. Этил 4-((4-хлорфенил)((3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)амино)метил)-1(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 10.3, используя этил 4-((4-хлорфенил)(гидрокси)метил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-изопропил-1Нпиразол-3-карбоксилат (стадия 46.11) и 3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-амин (стадия 67.4) в течение ночи при комнатной температуре.
Ю 1,02 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 605 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2).
Стадия 67.6. 4-((4-Хлорфенил) ((3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)амино)метил)-1-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Указанный в заголовке продукт получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 46.13, используя этил 4-((4-хлорфенил)((3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)амино)метил)-1-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-5-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (стадия 67.6).
Ю 0,93 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 577 [М+Н]+; ЕЗ1-МЗ: 575 [М-Н]- (ЬС-МЗ 2).
Пример 68. 4-(4-Хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3этил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
К раствору 5-(4-хлорфенил)-1-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-4пропионилпирролидин-2,3-диодина (стадия 60.1) (300 мг, 0,698 ммоль) в ЕЮН (1,5 мл) добавляли гидрохлорид циклопропилгидразина (99 мг, 0,907 ммоль) и триэтиламин (0,126 мл, 0,907 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 0,5 ч при 70°С и в течение 0,5 ч при 90°С. К смеси добавляли сульфаминовую кислоту (102 мг, 1,047 ммоль) и АсОН (1,5 мл) и реакционную смесь подвергали микроволновому излучению течение 2 ч при 120°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток добавляли к насыщенному водному раствору КаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя гексан/ЕЮАс/МеОН (20:80:8 до 10:1). Полученный продукт затем очищали при помощи препаративной ахиральной ЗРС (колонка Пропил-пиридил-мочевина, градиент 12-17% за 6 мин, всего 11 мин) с получением указанного в заголовке продукта (16 мг, 0,037 ммоль, 5% выход) в виде желтого твердого вещества.
Ю 0,98 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 423 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
И-· 0,24 (ЕЮАс/МеОН 9:1);
2Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-06) δ м.д. 0,89 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,03-1,24 (м, 4Н), 1,94 (с, 3Н), 2,53-2,62 (м, 1Н), 2,66-2,81 (м, 1Н), 3,37 (с, 3Н), 3,66-3,75 (м, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 7,24 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,3 Гц, 3Н), 7,71 (д, 1=2,6 Гц, 1Н).
- 121 029515
Пример 69. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3этил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 68, используя 5-(4-хлорфенил)-1 -(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-пропионилпирролидин-2,3дион (стадия 60.1) и гидрохлорид циклопропилгидразина. Затем очищали при помощи препаративной ахиральной δРС (колонка пропил-пиридил-мочевина, градиент 7-12% за 6 мин, всего 11 мин) с получением указанного в заголовке продукта в виде желтой пены.
1К: 1,03 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 423 [М+Н]+ (I .С-Μδ 2);
К=0,43 (ЕЮАсЖеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-а6) δ м.д. 0,87 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,04 (дд, 1=7,2, 1,7 Гц, 2Н), 1,19-1,29 (м, 2Н), 1,94 (с, 3Н), 2,21-2,31 (м, 1Н), 2,31-2,41 (м, 1Н), 3,37 (с, 3Н), 3,82 (дт, 1=7,3, 3,6 Гц, 1н), 6,11 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,3 Гц, 3Н), 7,73 (д, 1=2,5 Гц, 1Н).
Пример 70. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3этил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 68, используя 5-(4-хлорфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-4-пропионилпирролидин-2,3дион (стадия 70.1) и гидрохлорид циклопропилгидразина. Затем очищали при помощи препаративной ахиральной δРС (4-этилпиридин, градиент 13-18% за 6 мин, всего 11 мин) с получением указанного в заголовке продукта в виде бесцветной пены.
1К: 1,02 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 447 [М+Н]+ (I .С-Μδ 2);
К=0,36 (ЕЮАсЖеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-а6) δ м.д. 0,91 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,03-1,11 (м, 2Н), 1,21-1,32 (м, 2Н), 2,29 (дт, 1=15,0, 7,6 Гц, 1Н), 2,38 (дт, 1=15,1, 7,7 Гц, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 3,85 (11, 1=7,4, 3,8 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 7,28-7,42 (м, 5Н), 8,45 (с, 1Н).
Стадия 70.1. 5-(4-Хлорфенил)-1 -(3,8-диметил[ 1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-4пропионилпирролидин-2,3-диодин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 60.1, используя 3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-амин (стадия 67.4), 4-хлорбензальдегид и этил
2,4-диоксогексаноат при 110°С в течение 4 ч.
1К: 0,79 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 411 [М+Н]+, ЕδI-Μδ: 409 [М-Н]- (ЬС-Μδ 2).
- 122 029515
Пример 71. 4-(4-Хлорфенил)-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1 -(2метоксипиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой описанной для примера 23, используя 4-(4-хлорфенил)-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол6(1Н)-он (стадия 71.4) и 5-йод-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 23.2) при 100°С в течение 16 ч. Затем очищали при помощи препаративной ахиральной δРС (колонка диоксид кремния, градиент 22-27% за 6 мин, всего 11 мин).
ίκ: 4,34 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,00 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 476 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2); κ®0,51 (СН2С12МеОН 9:1).
Стадия 71.1. 3-Гидразинил-2-метоксипиридин
К перемешанному раствору 3-амино-2-метоксипиридина (5 г, 40,3 ммоль) в 6н. НС1 (80 мл) по каплям добавляли раствор КаКО2 (2,78 г, 40,3 ммоль) в воде (50 мл) при 0°С. Через 30 мин при этой температуре по каплям добавляли раствор δηС12·2Η2Ο (22,72 г, 101 ммоль) в 6н. НС1 (80 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали 90 мин при 0°С. Реакционную смесь доводили до значения рН, равного ~1011, с помощью 40%-ного раствора КОН в воде и экстрагировали ΕίΟАс. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Ыа^О4 и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (4,97 г, 33,9 ммоль, 84% выход) в виде красного масла.
ίκ: 0,31 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 140 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Стадия 71.2. 4-Ацетил-5-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиррол-2(5Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 57.1, используя 4-метоксибензиламин, 4-хлорбензальдегид и этил 2,4-диоксовалерат при 120°С в течение 3 ч. Указанный в заголовке продукт осаждали при комнатной температуре.
ίκ: 4,90 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,03 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 372 [М+Н]+, ΕδΙ-Μδ: 370 [М-Н]- (ЬС-Μδ 2).
Стадия 71.3. 4-(4-Хлорфенил)-5-(4-метоксибензил)-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6( 1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 57, используя 4-ацетил-5-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиррол-2(5Н)-он (стадия 71.2) и 3-гидразинил-2-метоксипиридин (стадия 71.1).
ίκ: 5,79 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,29 мин (ЬС-Μδ 2);
- 123 029515
Е8ТМ8: 475 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
К=0,60 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 71.4. 4-(4-Хлорфенил)-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(1Н)-он
К перемешанному раствору 4-(4-хлорфенил)-5-(4-метоксибензил)-1-(2-метоксипиридина-3-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (стадия 71.3) (2,8 г, 5,90 ммоль) в ^^Ν (80 мл) и Н2О (20 мл) добавляли САN (9,70 г, 17,69 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №:8О.) и упаривали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН 1-2,5%). Остаток растирали в порошок с СН2С12 с получением указанного в заголовке продукта (1,06 г, 2,93 ммоль, 50% выход) в виде белого твердого вещества.
1К: 4,36 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,98 мин (ЬС-М8 2);
Е8ТМ8: 355 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
К=0,39 (СН2С12/МеОН 9:1).
Пример 72. 5-(5-Хлор-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1 -(2метоксипиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
К перемешанному раствору 5-(3-ацетил-2-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1Нпиррол-1-ил)-3-хлор-1-метилпиридина-2(1Н)-она (стадия 57.1) (250 мг, 0,636 ммоль) и ТЕА (0,115 мл, 0,827 ммоль) в ЕЮН (2 мл) добавляли 3-гидразинил-2-метоксипиридин (стадия 71.1) (115 мг, 0,827 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 1 ч при 90°С. Добавляли сульфаминовую кислоту (93 мг, 0,954 ммоль) и АсОН (2 мл) и реакционную смесь перемешивали 3 ч при 115°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, гасили насыщенным водным раствором №11СО3 и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили над №:8О.) и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ЕЮАС. Остаток затем очищали при помощи 8РС (колонка пропил-пиридил-мочевина, градиент 1318% за 6 мин, всего 11 мин) и растирали в порошок с гексан/Е12О (2:1) с получением указанного в заголовке продукта (13 мг, 0,026 ммоль, 4% выход) в виде белого твердого вещества.
1К: 4,55 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,04 мин (ЬС-М8 2);
Е8ТМ8: 496 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
К=0,41 (ЕЮАс);
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ м.д. 2,02 (с, 3Н), 3,43 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 6,24 (с, 1Н), 7,15-7,22 (м, 1Н), 7,32-7,37 (м, 2Н), 7,40-7,45 (м, 2Н), 7,88-7,96 (м, 3Н), 8,28-8,33 (м, 1Н).
Пример 73. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-гидрокси-2-метил4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной для примера 57, используя этил 2-(4-хлорфенил)-1-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,5диоксопирролидин-3-карбоксилат (стадия 73.2) и метилгидразин при кипячении с обратным холодильником в течение 32 ч.
1К: 0,68 мин (ЬС-М8 2);
Е8ТМ8: 385 [М+Н]+, Е8ТМ8: 383 [М-Н]- (ЬС-М8 2);
- 124 029515
К==0,23 (СН2С12/7,5% МеОН/1% АсОН);
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-дб) δ м.д. 1,90 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,44 (м, 3Н), 5,62 (с, 1Н), 7,09 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,17-7,34 (м, 3Н), 7,60 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Стадия 73.1. (Е)-5-((4-Хлорбензилиден)амино)-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он
К перемешанному раствору 5-амино-1,3-диметилпиридина-2(1Н)-она (стадия 20.2) (5,2 г, 37,6 ммоль) в ЕЮН (100 мл) добавляли 4-хлорбензальдегид (5,04 г, 35,8 ммоль) и АсОН (0,410 мл, 7,17 ммоль). Полученную смесь нагревали и перемешивали при 85°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученную сырую смесь растирали в порошок с Е12О с получением указанного в заголовке продукта (7,6 г, 29,2 ммоль) в виде бежевого твердого вещества.
1К: 0,92 мин (ЬС-М8 2).
Стадия 73.2. Этил 2-(4-хлорфенил)-1-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,5диоксопирролидин-3-карбоксилат
К перемешанному раствору (Е)-5-((4-хлорбензилиден)амино)-1,3-диметилпиридина-2(1Н)-она (стадия 73.1) (4 г, 15,34 ммоль) в АсОН (40 мл) добавляли диэтил оксалоацетат натриевую соль (6,45 г, 30,7 ммоль) и полученную смесь нагревали и перемешивали при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли СН2С12 и водой и обе фазы разделяли. Водный слой дважды экстрагировали СН2С12, объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растирали в порошок с Е12О с получением указанного в заголовке продукта (4,42 г, 8,34 ммоль, 54% выход) в виде бежевого твердого вещества.
1К: 0,86 мин (ЕС-М8 2);
Е81-М8: 403 [М+Н]+, Е81-М8: 401 [М-Н]- (ЕС-М8 2).
Пример 74. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-1-(1-метил1 Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 58, используя 5-(3-ацетил-2-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3-хлор-1метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 57.1) и 5-гидразинил-1-метил-1Н-пиразол (стадия 74.2). Сырое вещество сначала очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН 1-4%), затем при помощи препаративной ахиральной 8ЕС (колонка 4-этилпиридин, градиент 11-16% за 6 мин, всего 11 мин).
1К: 4,09 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,94 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 449 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
К=0,40 (СН2С12/МеОН 9:1);
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-дб) δ м.д. 1,94 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 3,37 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 6,22 (с, 1Н), 6,61 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,33-7,47 (м, 5Н), 7,57 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=2,7 Гц, 1н).
Стадия 74.1. Ди-трет-бутил 1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 46.7, используя 1-метил-5-бромпиразол. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 5-30%).
1К: 4,46 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,04 мин (ЬС-М8 2);
- 125 029515
ЕБЕМБ: 496 [М+Н]+ (ЬС-МБ 2);
К=0,51 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 74.2. 5-Гидразинил-1-метил-1Н-пиразол
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 17.2, используя ди-трет-бутил 1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилат (стадия 74.1).
ЕБЕМБ: 113 [М+Н]+ (ЬС-МБ 2).
Пример 75. ОТСУТСТВУЕТ.
Пример 76. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этокси-2-метил4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
МН (19,19 мг, 0,48 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-3-гидрокси-2-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 73) (142 мг, 0,369 ммоль) в ЭМР (1 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Добавляли йодэтан (0,036 мл, 0,443 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой и обе фазы разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои сушили над №2БО4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (1% аммиак/7,5% МсОН/СН2С12) с получением, после растирания в порошок с Е^О, указанного в заголовке продукта (77 мг, 0,186 ммоль, 50% выход) в виде белого твердого вещества.
ΐΕ: 0,91 мин (ЬС-МБ 2);
ЕБЕМБ: 413 [М+Н]+ (ЬС-МБ 2);
К=0,39 (1% аммиак/7,5% МеОН/СН2С12);
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМБО-Щ) δ м.д. 1,09 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,91 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,60-3,77 (м, 4Н), 3,89-4,03 (м, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,30-7,44 (м, 3Н), 7,66 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Пример 77. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метокси-2-метил4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 76, используя 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-гидрокси-2-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он (пример 73) и метил йодид.
ΐκ: 0,86 мин (ЬС-МБ 2);
ЕБЕМБ: 399 [М+Н]+ (ЬС-МБ 2);
К=0,33 (1% аммиак/7,5% МеОН/СН2С12);
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМБО-Щ) δ м.д. 1,91 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 6,24 (с, 1Н), 7,19-7,42 (м, 5Н), 7,64 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Пример 78. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-1-(2гидроксиэтил)-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он
К раствору 2-гидразинилэтанола (76 мг, 1,0 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 5-(4-хлорфенил)-1(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-пропионилпирролидин-2,3-дион (стадия 60.1) (204 мг,
- 126 029515
0,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при 70°С и в течение 0,5 ч при 90°С под микроволновым излучением. Объем МеОН снижали до 1 мл и добавляли АсОН (2 мл) и сульфаминовую кислоту (97 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при 110°С в микроволновой печи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток подщелачивали 20% раствором К2СО3 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество сначала очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс/МеОН 80:20:2 до 0:10:1), затем очищали при помощи препаративной ахиральной ЗРС (колонка пропилпиридил-мочевина, градиент 15-20% за 6 мин, всего 11 мин) с получением указанного в заголовке продукта (97 мг, 0,225 ммоль, 45% выход) в виде бесцветной пены.
ίκ: 0,84 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 427 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,21 (ЕЮАс/МеОН 9:1);
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 0,91 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 2,25-2,48 (м, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 3,44 (т, 1=6,3 Гц, 1Н), 3,95-4,05 (м, 2Н), 4,43 (дд, 1=5,6, 3,7 Гц, 2Н), 5,50 (с, 1Н), 6,91-7,03 (м, 4Н), 7,25 (д, 1=8,3 Гц, 2Н).
Пример 7 9. 4-(4-Хлорфенил)-5 -(3,7-диметилбензо[й] изоксазол-5 -ил)-3 -этил-1 -(2-гидроксиэтил)-4,5 дигидропирроло[3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 78, используя 5-(4-хлорфенил)-1-(3,7-диметилбензо[й]изоксазол-5-ил)-4-пропионилпирролидин-2,3-дион (стадия 79.1) и 2-гидразинилэтанол. Сырое вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс/МеОН от 90:10:1 до 50:50:5 и до 0:10:1).
ίκ: 1,10 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 451 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2).
Стадия 79.1. 5-(4-Хлорфенил)-1-(3,7-диметилбензо[й]изоксазол-5-ил)-4-пропионилпирролидин-2,3диодин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 60.1, используя 3,7-диметилбензо[й]изоксазол-5-амин (стадия 46.6) при 110°С в течение 5 ч. Сырое вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гексан/СН2С12/МеОН 20:80:8 до 0: 100:10) с последующей перекристаллизацией в ЕЮАс/гексан.
ίκ: 1,08 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 411 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К,- 0,18 (ЕЮАс).
Пример 80. 4-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметилбензо[й]изоксазол-5-ил)-3-этил-2-(2-гидроксиэтил)-4,5дигидропирроло[3,4-с] пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 79, используя 5-(4-хлорфенил)-1-(3,7-диметилбензо[й]изоксазол-5-ил)-4-пропионилпирролидин-2,3-дион (стадия 9.1) и 2-гидразинилэтанол.
ίκ: 1,04 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 451 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2).
- 127 029515
Пример 81. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-2-(2метилпиридин-3 -ил)-4,5 - дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6(2Н)-он
К перемешанному раствору 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (стадия 81.1) (200 мг, 0,542 ммоль) в СΑN (4 мл) с молекулярным ситом (4 г) в атмосфере аргона добавляли 2-метилпиридин-3-бороновую кислоту (166 мг, 1,085 ммоль), пиридин (0,088 мл, 1,085 ммоль) и ацетат меди(П) (148 мг, 0,813 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 10 мин при 65°С. Порциями добавляли 2-метилпиридин-3-бороновую кислоту (1,485 г, 10,85 ммоль) в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили над Ыа^О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/ΜеΟН 1,5-5%) с последующей препаративной ахиральной δΡС (колонка 4-этилпиридин, градиент 13-18% за 6 мин, всего 11 мин) и растирали в порошок с гексан/Б^О (1:1) с получением указанного в заголовке продукта (11 мг, 0,024 ммоль, 4% выход).
1К: 3,20 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,87 мин (БС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 460 [М+Н]+ (БС-Μδ 2);
Κί=0,53 (СЩСЦМеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ м.д. 1,89 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 3,37 (с, 3Н), 6,23 (с, 1Н), 7,28-7,49 (м, 6Н), 7,77 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=7,8, 1,56 Гц, 1Н), 8,63 (дд, 1=4,9, 1,4 Гц, 1Н).
Стадия 81.1. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6(1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 57, используя 5 -(3 -ацетил-2-(4 -хлорфенил)-4-гидрокси-5 -оксо-2,5-дигидро-1 Н-пиррол-1 -ил)-1,3диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 57,1).
1К: 3,36 мин (ВЭЖХ 1).
Пример 82. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-1-(2метилпиридин-3 -ил)-4,5 - дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 81.
1К: 3,37 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,94 мин (БС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 460 [М+Н]+ (БС-Μδ 2);
Κί=0,53 (СЩСЦМеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ м.д. 1,90 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 6,19 (с, 1Н), 7,30-7,46 (м, 6Н), 7,71 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,56 (дд, 1=4,7, 1,6 Гц, 1Н).
- 128 029515
Пример 83. 4-(4-Хлорфенил)-5 -(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-3 -метил-1-(1 -метил1Н-имидазол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 57, используя 5-(3 -ацетил-2-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1 Н-пиррол-1 -ил)-3 -хлор-1 метилпиридин-2(1Н)-он (стадия 57.1) и 5-гидразинил-1-метил-1Н-имидазол (стадия 83.2). Сырое вещество сначала очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12МеОН 2-5%), а затем при помощи препаративной ахиральной δРС (колонка ΝΙΡ, градиент 22-27% за 6 мин, всего 11 мин) и растирали в порошок с Нех/Е12О (1:1).
1к: 3,13 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,80 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 449 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,49 (СН2С12МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6) δ м.д. 1,91 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 6,16 (с, 1Н), 7,15 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,31-7,43 (м, 5Н), 7,69-7,75 (м, 2Н).
Стадия 83.1. Ди-трет-бутил 1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной для стадии 46.7, используя 5-бром-1-метилимидазол. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12МеОН 1-4%).
1К: 3,29 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,72 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 313 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,49 (СН2С12МеОН 9:1).
Стадия 83.2. 5-Гидразинил-1-метил-1Н-имидазол
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 17.2, используя ди-трет-бутил 1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилат (стадия 83.1) при комнатной температуре в течение 2 ч.
ЕδI-Μδ: 113 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Пример 84. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-3-этил-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазол[4,3а]пиридин-6-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 68, используя 5-(4-хлорфенил)-1-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-4пропионилпирролидин-2,3-дион (стадия 84.5) и гидрохлорид циклопропилгидразина в МеОН. Затем очищали при помощи препаративной ахиральной δРС (пропил-пиридил-мочевина, градиент 15-20% за 6 мин, всего 11 мин).
1К: 0,98 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 463 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
- 129 029515
Стадия 84.1. 2-Гидразинил-3-метокси-5-нитропиридин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 67.1, используя 2-хлор-3-метокси-5-нитропиридин.
1К: 0,46 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 185,0 [М+Н]+ (ЕС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 183 [М-Н]- (ЕС-МЗ 2).
Стадия 84.2. №-(3-Метокси-5-нитропиридин-2-ил)ацетогидразид
К суспензии 2-гидразинил-3-метокси-5-нитропиридина (стадия 84.1) (20 г, 106 ммоль) в диоксане (170 мл) добавляли при комнатной температуре Ас2О (13,1 мл, 138 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали на лед-вода (700 мл) и перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Осадок собирали фильтрацией, промывали Н2О и Е12О и сушили при пониженном давлении при 50°С с получением указанного в заголовке продукта (23,3 г, 101 ммоль, выход 95%) в виде желтого твердого вещества.
1К: 0,45 мин (ЕС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 227 [М+Н]+ (ЕС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 225 [М-Н]-(ЕС-МЗ 2).
Стадия 84.3. 8-Метокси-3 -метил-6-нитро [ 1,2,4]триазол [4,3-а] пиридин
К суспензии №-(3-метокси-5-нитропиридина-2-ил)ацетогидразида (стадия 84.2) (23,3 г, 84 ммоль) в Ο^ΟΝ (200 мл) добавляли (ЭГЕЛ (11,1 мл, 63,3 ммоль) и по каплям РОС13 (11,8 мл, 127 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч при 90°С. Охлажденную смесь медленно добавляли к воде (600 мл), перемешивали в течение 30 мин, а затем смесь нейтрализовали твердым NаНСО3 до рН 6,5. Продукт экстрагировали СН2С12/МеОН 6:1. Объединенные экстракты промывали Н2О, сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс/МеОН 50:50:5 до 0:50:5) с последующей перекристаллизацией из СН2С12/ЕЮЛс/Еί2О.
1К: 0,49 мин (ЕС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 209 [М+Н]+ (ЕС-МЗ 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМЗО-й6) δ м.д. 2,79 (с, 3Н), 4,10 (с, 3Н), 7,29 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,25 (д, 1=1,7 Гц,
1Н).
Стадия 84.4. 8-Метокси-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 67.4, используя 8-метокси-3-метил-6-нитро[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин (стадия 84.3). Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12-МеОН 9:1) с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества.
ТЕС (СН2С12-МеОН 10:1) К-=0,16; ίκ: 0,31 мин (ЕС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 179 [М+Н]+ (ЕС-МЗ 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ЮМЗО-й) δ м.д. 2,45 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 5,08 (с, 2Н), 6,36 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
- 130 029515
Стадия 84.5. 5-(4-хлорфенил)-1-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-4пр опионилпирролидин-2,3 -дион
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 60.1, используя 8-метокси-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-амин (стадия 84.4) при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении; остаток разбавляли 0,5н. ЫаОН и экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали 0,1н. ЫаОН. Объединенные водные слои подкисляли 4н. НС1, насыщали ЫаС1 и экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
!к: 0,77 мин (^-Μ8 2);
Ρ8Ι-Μ8: 427 [М+Н]+ (^-Μ8 2);
Ρ8Ι-Μ8: 425 [М-НЦЬС^ 2).
Пример 85. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[д][1,2,3]триазол-6-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 23, используя 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 85.6) и 6-бром-1,4-диметил-1Н-бензо[д][1,2,3]триазол (стадия 85.3) при 100°С в течение 16 ч. Затем очищали при помощи препаративной ахиральной 8РС (колонка пропил-пиридил-мочевина, градиент 11-16% за 6 мин, всего 11 мин).
!к: 4,95 мин (ВЭЖХ 1); !к: 1,12 мин (^-Μ8 2);
Ρ8Ι-Μ8: 433 [М+Н]+ (^-Μ8 2);
Κί=0,84 (СЩСЦМеОН 9:1).
Стадия 85.1. 5-Бром-Ы,3-диметил-2-нитроанилин
В сосуд для микроволновой печи помещали 5-бром-1-фтор-3-метил-2-нитробензол (500 мг, 2,137 ммоль) и 2 М метиламин в ΤΙ 1Е (5 мл, 10,0 ммоль). Сосуд для микроволновой печи герметизировали и реакционную смесь подвергали микроволновому излучению в течение 30 мин при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (520 мг, 2,122 ммоль, 99% выход) в виде желтого твердого вещества.
!к: 1,19 мин (Π3-Μ8 2);
Ε8I-Μ8: без ионизации (ΙΧ>Μ8 2).
Стадия 85.2. 5-Бром-Ы1,3-диметилбензол-1,2-диамин
К раствору 5-бром-Ы,3-диметил-2-нитроанилина (стадия 85.1) (2,7 г, 11,02 ммоль) в ЕНР (100 мл) и МеОН (100 мл) добавляли никель Ренея (189 мг, 2,203 ммоль) и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (2,5 г, 10,56 ммоль, 96% выход) в виде не совсем белого твердого вещества.
!к: 0,94 мин (^-Μ8 2);
Ρ8Ι-Μ8: 214 [М+Н]+ (^-Μ8 2).
- 131 029515
Стадия 85.3. 6-Бром-1,4-диметил-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол
К раствору 5-бром-№,3-диметилбензол-1,2-диамина (стадия 85.2) (2,5 г, 11,62 ммоль) в концентрированном НС1 (15 мл, 494 ммоль), охлажденному до 0°С, медленно добавляли раствор ΝаΝΟ2 (0,962 г, 13,95 ммоль) в воде (25 мл). Полученную смесь оставляли нагреваться и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли №ОН до основного рН, выпадал осадок. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (2,5 г, 9,95 ммоль, 86% выход) в виде бежевого твердого вещества.
ΐκ: 0,93 мин (БС-М8 2);
БББМБ: 228 [М+Н]+ (БС-М8 2).
Стадия 85.4. 4-(4-Хлорфенил)-5-(4-метоксибензил)-3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 57, используя 4-ацетил-5-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиррол-2(5Н)-он (стадия 71.2) и гидразин гидрат при 100°С в течение 16 ч.
ΐκ: 4,75 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 1,05 мин (БС-М8 2);
БББМБ: 368 [М+Н]+ (БС-М8 2);
БББМБ: 366 [М-Н]- (БС-М8 2).
Стадия 85.5. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(4-метоксибензил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
К перемешанному раствору 4-(4-хлорфенил)-5-(4-метоксибензил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(1Н)-она (стадия 85.4) (8,76 г, 23,82 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) добавляли циклопропилбороновую кислоту (4,09 г, 47,6 ммоль), ацетат меди(П) (5,19 г, 28,6 ммоль), №ъСХО (5,05 г, 47,6 ммоль) и 2,2'-бипиридин (3,72 г, 23,82 ммоль) и полученную смесь перемешивали 16 ч при 70°С. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ΝаΗСΟз и экстрагировали ΕίΟАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором №НСО3, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/БЮАс 15-30%) с получением указанного в заголовке продукта (3,27 г, 7,62 ммоль, 32% выход) в виде желтого твердого вещества.
ΐκ: 5,77 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 1,27 мин (БС-М8 2);
Ι^^δ: 408 [М+Н]+ (БС-М8 2);
κ^0,65 (гексан/БЮАс 1:1).
Стадия 85.6. 4-(4-Хлорфенил)-1 -циклопропил-3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6( 1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 23.9, используя 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(4-метоксибензил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4- 132 029515
с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 85.5) при микроволновом излучении при 140°С в течение 2 ч.
1К: 4,22 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,94 мин (1.С-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 288 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
Щ=0,31 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Пример 86. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-1-(2метоксиэтил) -4,5-дигидропирроло[3,4-с] пиразол-6( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 78, используя 5-(4-хлорфенил)-1-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-пропионилпирролидин-2,3дион (стадия 60,1), 2-метоксиэтил)гидразин. Сырое вещество сначала очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс/МеОН от 80:20:2 до 0:10:1), затем при помощи препаративной ахиральной ЗРС (4-этилпиридин, градиент 8-13% за 6 мин, всего 11 мин).
1К: 0,95 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 411 [М+Н]+ (1.С-МЗ 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМЗО-Й6) δ м.д. 0,93 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 2,26-2,44 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 3,26 (с, 3Н), 3,83 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,35-4,52 (м, 2Н), 6,51 (с, 1Н), 7,33-7,40 (м, 5Н), 8,47 (с, 1Н).
Пример 87. 4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-этил-1-(2метоксиэтил) -4,5-дигидропирроло[3,4-с] пиразол-6( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 86, используя 5-(4-хлорфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-4-пропионилпирролидин-2,3дион (стадия 7 0.1). Сырое вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс/МеОН 75:25:5 до 5:1).
1К: 0,94 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 465 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМЗО-Й6) δ м.д. 0,93 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 2,23-2,44 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 3,26 (с, 3Н), 3,83 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,35-4,52 (м, 2Н), 6,51 (с, 1Н), 7,32-7,40 (м, 5Н), 8,47 (с, 1Н).
Пример 88. 4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-этил-2-(2метоксиэтил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 87, используя 5-(4-хлорфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-4-пропионилпирролидин-2,3дион (стадия 70.1).
1К: 0,90 мин (йС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 465 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2).
- 133 029515
Пример 89. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-1-(1-метил-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 57, используя 5-(2-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-5-оксо-3 -пропионил-2,5-дигидро-1 Н-пиррол-1 -ил)-1,3диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 89.1) и 5-гидразинил-1-метил-1Н-пиразол (стадия 74.2). Сырое вещество сначала очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (1% аммиак/5% МеОН/СН2С12), затем при помощи препаративной ахиральной ЗРС (колонка 4-этилпиридин, градиент 10-15% за 6 мин, всего 11 мин) и растирали в порошок с ЕЦО.
ΐκ: 1,01 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЬМЗ: 463 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,42 (1% аммиак/5% МеОН/СН2С12);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМЗО-бв) δ м.д. 0,97 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,94 (с, 3Н), 2,35-2,48 (м, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 6,25 (с, 1Н), 6,63 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,34-7,48 (м, 5Н), 7,58 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Стадия 89.1. 5-(2-(4-Хлорфенил)-4-гидрокси-5-оксо-3-пропионил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-1,3диметилпиридин-2(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 84.5, используя 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 20.2) при 100°С в течение 2 ч.
ΐκ: 0,83 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЬМЗ: 387 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
1Н ЯМР (400 МГц, БМЗО-66) δ м.д. 0,81-0,97 (м, 3Н), 1,92 (с, 3Н), 2,59-2,88 (м, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 5,81 (с, 1Н), 7,14-7,38 (м, 4Н), 7,44 (дд, 1=2,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 11,97 (ушир.с, 1Н).
Пример 90. 4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-1-(1-метил1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 57, используя 4-ацетил-5-(4-хлорфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-гидрокси-1Нпиррол-2(5Н)-он (стадия 90.1) и 5-гидразинил-1-метил-1Н-пиразол (стадия 74.2). Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (1% аммиак/7,5% МеОН/СН2С12) и растирали в порошок с ЕЦО.
ΐκ: 0,92 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЬМЗ: 473 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,34 (1% аммиак/7,5% МеОН/СН2СЩ;
1Н ЯМР (400 МГц, БМЗО-66) δ м.д. 2,06 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 6,55 (с, 1Н), 6,58-6,68 (м, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,37 (м, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,45 (м, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н).
- 134 029515
Стадия 90.1. 4-Ацетил-5-(4-хлорфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3гидрокси-1Н-пиррол-2(5Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 84.5, используя 3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-амин (стадия 67.4), 4-хлорбензальдегид и этил 2,4-диоксовалерат.
Ц: 0,70 мин (ЬС-МЗ 2);
Ε3I-Μ3: 397 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
1Н ЯМР (400 МГц, БМЗО-а6) δ м.д. 2,36 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 6,14 (с, 1Н), 7,27 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,33-7,40 (м, 3Н), 8,53 (с, 1Н).
Пример 91. 1 -Циклопропил-5 -(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-3 -метил-4-(3(трифторметокси)фенил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
К раствору 4-ацетил-1-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-5-(3(трифторметокси)фенил)пирролидин-2,3-диона (стадия 91.1) (50 мг, 0,118 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли гидрохлорид циклопропилгидразина (стадия 17.2) (25,7 мг, 0,237 ммоль) и ΤΕА (0,082 мл, 0,592 ммоль) и полученную смесь нагревали и перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Для подкисления реакционной смеси добавляли АсОН и перемешивали при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ΕίОАс и промывали насыщенным водным раствором №11СО3 и насыщенным солевым раствором, сушили над №2ЗО.1, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/(СН2С12/МеОН 19:1 ΝΉ^) 0-100%) с получением указанного в заголовке продукта (10 мг, 0,021 ммоль, 18,1% выход) в виде желтой пены.
1К: 1,03 мин (ЬС-МЗ 2);
Ε3I-Μ3: 459 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
1Н ЯМР (400 МГц, БМЗО-а6) δ м.д. 1,04 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 1,24 (ушир.с, 3Н), 1,93 (с, 6Н), 3,37-3,39 (м, 1Н), 3,81 (ушир.с, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 7,22-7,57 (м, 5Н), 7,76 (ушир.с, 1Н).
Стадия 91.1. 4-ацетил-1-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(3(трифторметокси)фенил)пирролидин-2,3-дион
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 57.1, используя 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 20.2), 3-трифторметоксибензальдегид и этил ацетопируват при 110°С в течение 4 ч.
1К: 0,79 мин (ЬС-МЗ 2);
Ε3I-Μ3: 423 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
Ε3I-Μ3: 421 [М-Н]- (ЬС-МЗ 2).
- 135 029515
Пример 92. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-
Смесь 4-ацетил-5-(4-хлорфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-3-гидрокси-1Нпиррол-2(5Н)-она (стадия 92.1) (630 мг, 1,588 ммоль) и гидрохлорида циклопропилгидразина (517 мг, 4,76 ммоль) в Е(ОН (8 мл) и толуола (8 мл) перемешивали в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли СН2С12/насыщенный водный раствор ЫаНСО3 и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и упаривали. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (1% аммиак/5% МеОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке продукта (412 мг, 0,952 ммоль, 59,9% выход) в виде желтой пены.
(К: 0,95 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 433 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
К-=0,28 (1% аммиак/5% МеОН/С^СЬ);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-й6) δ м.д. 0,98-1,11 (м, 2Н), 1,18-1,29 (м, 2Н), 1,92 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 3,75-3,87 (м, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 7,27-7,39 (м, 5Н), 8,33-8,48 (м, 1Н).
Стадия 92.1. 4-Ацетил-5-(4-хлорфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3гидрокси-1Н-пиррол-2(5Н)-он.
Смесь 3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-амина (стадия 67.4) (2 г, 12,33 ммоль), 4-хлорбензальдегида (1,576 г, 11,21 ммоль) и этил 2,4-диоксопентаноата (1,773 г, 11,21 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 100°С. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли СН2С12/1н. ЫаОН и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, упаривали и удаляли, так как они не содержали целевой продукт. Водный слой подкисляли до рН, равного 3, с помощью 6н. НС1 и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты сушили над Ыа28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,88 г, 8,80 ммоль, 79% выход) в виде бежевой пены.
(К: 0,70 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 397 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-06) δ м.д. 2,36 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 6,14 (с, 1Н), 7,27 (д, 1=8,44 Гц, 2Н), 7,33-7,40 (м, 3Н), 8,53 (с, 1Н).
Пример 93. 4-(4-Хлорфенил)-2-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной для примера 92, используя 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (пример 98).
(К: 0,92 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 433 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
К-=0,20 (1% аммиак/5% МеОН/СН2С12);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-06) δ м.д. 0,95-1,24 (м, 4Н), 2,20 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 3,62-3,79 (м, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 7,36 (с, 5Н), 8,46 (с, 1Н).
- 136 029515
Пример 94. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклобутил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3метил-4,5 -дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6( 1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 23, используя 4-(4-хлорфенил)-1-циклобутил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 94.1) и 5-йод-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 23.2) в течение 16 ч при 100°С. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН 0,5-2%) с последующим растиранием с гексан/Е12О (3:1).
1К: 4,74 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,08 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 423 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
И=0,50 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, БМЗО-Щ) δ м.д. 1,70-1,84 (м, 2Н), 1,90-1,94 (м, 6Н), 2,34-2,45 (м, 2Н), 2,57-2,73 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 4,91-5,04 (м, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,33-7,40 (м, 3Н), 7,72 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Стадия 94.1. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклобутил-5-(4-метоксибензил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6( 1 Н)-он
К перемешанному раствору 4-(4-хлорфенил)-5-(4-метоксибензил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(1Н)-она (стадия 85.4) (1 г, 2,72 ммоль), РРН3 (0,792 г, 3,02 ммоль) и циклобутанола (0,321 мл, 4,11 ммоль) в ТНР (25 мл) в атмосфере аргона по каплям добавляли ВЕЛО в толуоле (1,424 мл, 3,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Дополнительно добавляли РРН3 (0,792 г, 3,02 ммоль) и БЕАБ в толуоле (1,424 мл, 3,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3, сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 10-30%) с получением указанного в заголовке продукта (899 мг, 2,024 ммоль, 75% выход) в виде белого твердого вещества.
1К: 6,24 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,37 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 422 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
Κί=0,83 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 94.2. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклобутил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 23.9, используя 4-(4-хлорфенил)-1-циклобутил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 94.1) при микроволновом излучении при 140°С в течение 2 ч. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 15-35%).
1К: 4,75 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,05 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 302 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
Κί=0,61 (гексан/ЕЮАс 1:1).
- 137 029515
Пример 95. 1-Циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-4-(4(трифторметокси)фенил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(Ш)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 91, используя 4-ацетил-1-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)пирролидин-2,3-дион (стадия 95.1).
1К: 1,03 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 459 [М+Н]+ (I .С-Μδ 2).
Стадия 95.1. 4-Ацетил-1-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)пирролидин-2,3-дион
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 57.1, используя 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 20.2), 4-трифторметоксибензальдегид и этил ацетопируват.
1К: 0,79 мин (I .С-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 423 [М+Н]+ (I .С-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 421 [М-Н]- (ЬС-Μδ 2).
Пример 96. 1-Циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-4-(3(трифторметил)фенил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(Ш)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 91, используя 4-ацетил-1-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-2,3-дион (стадия 96.1).
1К: 1,00 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 443 [М+Н]+ (I .С-Μδ 2);
1Η ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 0,96-1,09 (м, 2Η), 1,19-1,29 (м, 2Η), 1,92 (д, 1=10,7 Гц, 9Η), 3,82 (дт, 1=7,4, 3,6 Гц, 1Η), 6,20 (с, 1Η), 7,41 (д, 1=1,2 Гц, 1Η), 7,50-7,60 (м, 2Η), 7,64-7,81 (м, 3Η).
Стадия 96.1. 4-Ацетил-1-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-2,3-диодин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 57.1, используя 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 20.2), 3-трифторметилбензальдегид и этил ацетопируват.
1К: 0,76 мин (I .С-Μδ 2);
- 138 029515
ΕδΙ-Μδ: 407 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 405 [М-Н]- (ЬС-Μδ 2).
Пример 97. 1-Циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-4-(4(трифторметил)фенил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 91, используя 4-ацетил-1-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(4-(трифторметил)фенил)пирролидин-2,3-дион (стадия 97.1) при 120°С в течение 4 ч.
ΐκ: 1,01 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 443 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 1,04 (дд, 1=7,4, 2,1 Гц, 2Н), 1,17-1,28 (м, 2Н), 1,93 (д, 1=13,7 Гц, 6Н), 3,36 (ушир.с, 3Н), 3,82 (дт, 1=7,4, 3,7 Гц, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,79 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Стадия 97.1. 4-Ацетил-1-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-5-(4-(трифторметил)фенил)пирр олидин-2,3 - дион
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 57.1, используя 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 20.2), 4-трифторметилбензальдегид и этил ацетопируват.
ΐκ: 0,76 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 407 [Μ+4]+ (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 405 [Μ-Н]- (ЬС-Μδ 2).
Пример 98. 4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 57, используя 4-ацетил-5-(4-хлорфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-гидрокси-1Нпиррол-2(5Н)-он (стадия 90.1) и гидразин гидрат. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (7,5% ΜеΟН/СН2С12) и растирали в порошок с Εί2Ο.
Щ: 0,75 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 393 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,23 (7,5% МеОН/СН2С12);
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 2,08 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 6,48 (с, 1Н), 7,19-7,46 (м, 5Н), 8,47 (с, 1Н), 13,49 (ушир.с, 1Н).
- 139 029515
Ссылочный пример 99. ^)-4-(4-Хлорфенил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(1,5-диметил-6оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (206 мг, 0,406 ммоль, 32,7% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак АБ-Н 30x250 мм; подвижная фаза: зсСОУЫеОН 70:30 изократическая 6,5 мин; поток: 100 мл/мин; детекция при 270 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-1 -(2,4-диметоксипиримидина-5-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 52) (630 мг,
1,243 ммоль). Вторичная очистка при помощи хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак ЛП-Н 20x250 мм; подвижная фаза: БЮН/ЫеОН 50:50 изократическая в 17 мин; поток: 12 мл/мин; детекция при 270 нм).
ίκ: 4,24 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,99 мин (БС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 507 [М+Н]+ (БС-Μδ 2).
Пример 100. (^Ч-^-Хлорфенил)-1 -(2,4-диметоксипиримидин-5 -ил)-5 -(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3 -ил)-3 -метил-4,5 - дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (199 мг, 0,393 ммоль, 31,6% выход) получали энантиомерно чистым (э.и.=98,8%) после хиральной препаративной хроматографии (система: Тйаг/Аа1ег§ δΡ^100 Μδ; колонка: СЫга1рак АБ-Н 30x250 мм; подвижная фаза: §сСО2/ЫеОН 70:30 изократическая за 6,5 мин; поток: 100 мл/мин; детекция при 270 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-1-(2,4диметоксипиримидина-5-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 52) (630 мг, 1,243 ммоль). Вторичная очистка при помощи хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак АБ-Н 20x250 мм; подвижная фаза: БЮН/ИеОН 50:50 изократическая за 17 мин; поток: 12 мл/мин; детекция при 270 нм).
ΐκ: 4,24 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,99 мин (БС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 507 [М+Н]+ (БС-Μδ 2).
Пример 101. 4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-(2метоксипиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 57, используя 4-ацетил-5-(4-хлорфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-гидрокси-1Нпиррол-2(5Н)-он (стадия 90.1) и 3-гидразинил-2-метоксипиридин (стадия 71.1). Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (1% аммиак/5% ЫеОН/СН2С12), затем при помощи препаративной ахиральной δРС (колонка пропил-пиридил-мочевина, градиент 12-17% за 6 мин, всего 11 мин) и растирали в порошок с ГБО.
ίκ: 0,99 мин (БС-Μδ 2);
- 140 029515
ЕδI-Μδ: 500 [М+Н]+ (I .С-Μδ 2);
К-· 0,33 (1% аммиак/5% МеОН/СН2С12);
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-а6) δ м.д. 2,07 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 6,59 (с, 1Н), 7,21 (дд, 1=7,6, 5,01 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,37-7,48 (м, 4Н), 8,00 (дд, 1=7,6, 1,71 Гц, 1Н), 8,33 (дд, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н).
Пример 102. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-5-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол[4,5-Ь]пиридин5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
В колбу помещали 5-хлор-3-метил-3Н-[1,2,3]триазол[4,5-Ь]пиридин (стадия 102.3) (132 мг, 0,782 ммоль), 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 85.6) (150 мг, 0,521 ммоль) Ра2(аЬа)3 (47,7 мг, 0,052 ммоль), Хап1рйоз (60,3 мг, 0,104 ммоль) и Сз2СО3 (340 мг, 1,043 ммоль) в диоксане (3 мл) и полученную смесь нагревали и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли Е1ОАс и водой и обе фазы разделяли. Водный слой экстрагировали Е1ОАс, объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Νί-υδΟι и концентрировали при пониженном давлении. Палладий удаляли, используя картридж Уапап РЬ-ТЫо1 МР δРЕ, и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (50% Е1ОАс/гексан) с получением, после растирания в порошок с Е12О, указанного в заголовке продукта (153 мг, 0,357 ммоль, 68% выход) в виде белого твердого вещества.
1К: 1,20 мин С.С-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 420 [М+Н]+ (I .С-Μδ 2);
К=0,24 (50% Е1ОАс/гексан);
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6) δ м.д. 0,99-1,16 (м, 2Н), 1,21-1,35 (м, 2Н), 1,95 (д, 1=3,6 Гц, 3Н), 3,87 (1а, 1=7,3, 3,6 Гц, 1Н), 4,14 (д, 1=3,7 Гц, 3Н), 6,63 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,26-7,42 (м, 2Н), 7,42-7,58 (м, 2Н), 8,30-8,48 (м, 1Н), 8,54 (дт, 1=9,2, 3,2 Гц, 1Н).
Стадия 102.1. 6-Хлор-^метил-3-нитропиридин-2-амин
К перемешанному раствору 2,6-дихлор-3-нитропиридина (12,93 г, 67 ммоль) в ТНР (100 мл) добавляли 2 М метиламин в ТНР (67 мл, 134 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении; остаток разделяли между водой и Е1ОАс и обе фазы разделяли. Водный слой экстрагировали Е1ОАс, объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (25% Е1ОАс/гексан) с получением указанного в заголовке продукта (10,54 г, 53,4 ммоль, 80% выход) в виде желтого твердого вещества.
1К: 0,96 мин (I .С-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 187 [М+Н]+ С.С-Μδ 2);
К=0,72 (25% Е1ОАс/гексан).
Стадия 102.2. 6-Хлор-№-метилпиридин-2,3-диамин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 85.2, используя 6-хлор-^метил-3-нитропиридин-2-амин (стадия 102.1) при комнатной температуре в течение 23 ч. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (25% Е1ОАс/гексан) с получением фиолетового твердого вещества.
1К: 0,64 мин (I .С-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 158 [М+Н]+ С.С-Μδ 2);
К=0,12 (25% Е1ОАс/гексан).
- 141 029515
Стадия 102.3. 5-Хлор-3-метил-3Н-[1,2,3]триазол[4,5-Ь]пиридин
\а\О2 (350 мг, 5,08 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 6-хлор-Ы2-метилпиридина-2,3диамина (стадия 102.2) (800 мг, 5,08 ммоль) в 2н. НС1 (8 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Реакционную смесь подщелачивали 2н. ЫаОН и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (50% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке продукта (545 мг, 3,23 ммоль, 64% выход) в виде бежевого твердого вещества.
Ю 0,69 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 168/170 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К, 0,46 (50% ЕЮАс/гексан);
1Н ЯМР (400 МГц, БМЗО^) δ м.д. 4,25 (с, 3Н), 7,44-7,62 (м, 1Н), 8,62 (д, 1=8,6 Гц, 1Н).
Ссылочный пример 103. (З)-4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1изопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (163 мг, 0,397 ммоль, 36,5% выход) получали энантиомерно чистым (э.и.=100%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак АО-Н 30x250 мм ГО; подвижная фаза: §сСО2/МеОН 78:22 изократическая; поток: 60 мл/мин; детекция при 270 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-1 -изопропил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 63) (446 мг, 1,085 ммоль) и растирания в порошок с гексан/Е12О (3:1).
Ю 4,45 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,99 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 411 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2).
Пример 104. (К)-4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (172 мг, 0,419 ммоль, 38,6% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99,1%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак АО-Н 30x250 мм ГО; подвижная фаза: §сСО2/МеОН 78:22 изократическая; поток: 60 мл/мин; детекция при 270 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-1 -изопропил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 63) (446 мг, 1,085 ммоль) и растирания в порошок с гексан/Е12О (3:1).
Ю 4,45 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 0,99 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 411 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2).
Пример 105. 4-(4-Хлорфенил)-3-этил-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
- 142 029515
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 68, используя 5-(4-хлорфенил)-1-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-4пропионилпирролидин-2,3-дион (стадия 84.5) и метил гидразин в МеОН. Сырое вещество сначала очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс/МеОН 75:25:5 до 5:1), затем при помощи препаративной ахиральной 8РС (пропил-пиридил-мочевина, градиент 13-18% за 6 мин, всего 11 мин).
1К: 0,89 мин (ЬС-М8 2);
Е8ТМ8: 437 [М+Н]+ (ЬС-М8 2).
Ссылочный пример 106. (8)-4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3а] пиридин-6-ил)-3-этил-4,5 - дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (112 мг, 0,246 ммоль, 44% выход) получали энантиомерно чистым (э.и.=99,2%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак АБ-Н 50x250 мм; подвижная фаза: §сСО2/ЕЮН/изопропиламин 70:30:0,3 изократическая, через 10 мин 50:50, продолжительность цикла 20 мин; поток: 160 мл/мин; детекция при 265 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 71) (250 мг, 0,559 ммоль).
Ю 1,00 мин (ЬС-М8 2);
Е8ТМ8: 447 [М+Н]+ (ЬС-М8 2).
Пример 107. (К)-4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6ил)-3-этил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (109 мг, 0,239 ммоль, 43% выход) получали энантиомерно чистым (э.и.=98,8%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак ΆΌ-Н 50x250 мм; подвижная фаза: §сСО2/ЕЮН/изопропиламин 70:30:0,3 изократическая, через 10 мин 50:50, продолжительность цикла 20 мин; поток: 160 мл/мин; детекция при 265 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 71) (250 мг, 0,559 ммоль).
1К: 1,00 мин (ЬС-М8 2);
Е8ТМ8: 447 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-а6) δ м.д. 0,91 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,00-1,11 (м, 2Н), 1,20-1,30 (м, 2Н), 2,212,43 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 3,85 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 7,26-7,41 (м, 5Н), 8,45 (с, 1Н).
Пример 108. 4-(4-Хлорфенил)-3-этил-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-(2(2,2,2-трифторэтокси)этил)-4,5 - дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 68, используя 5-(4-хлорфенил)-1-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-4пропионилпирролидин-2,3-дион (стадия 84.5) и гидрохлорид (2-(2,2,2-трифторэтокси)этил)гидразина в МеОН и ТЕА. Сырое вещество сначала очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс/МеОН с 75:25:5 до 5:1) затем при помощи препаративной ахиральной 8РС (пропилпиридил-мочевина, градиент 13-18% за 6 мин, всего 11 мин).
1К: 1,04 мин (ТС-М8 2);
Е8ТМ8: 549 [М+Н]+ (ТС-М8 2).
- 143 029515
Пример 109. 4-(4-Хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазол[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1-(2метоксипиридин-3 -ил)-3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 102, используя 5-хлор-3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазол[4,5-Ь]пиридин (стадия 109.4) и 4-(4-хлорфенил)-1-(2метоксипиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 71.4). Сырое вещество сначала очищали при помощи хроматографии на силикагеле (40% ЕЮАс/гексан), затем при помощи препаративной ахиральной БРС (колонка 4-этилпиридин, градиент 6-11% за 6 мин, всего 11 мин).
Ю 1,25 мин (ЬС-МБ 2);
ЕБЕМБ: 501 [М+Н]+ (ЬС-МБ 2);
К£=0,19 (40% ЕЮАс/гексан);
2Н ЯМР (400 МГц, ЭМБО-Щ) δ м.д. 2,04 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 4,10 (с, 3Н), 6,74 (с, 1Н), 7,14-7,26 (м, 1Н), 7,36 (м, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,49 (м, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,96-8,05 (м, 1Н), 8,14 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,28-8,38 (м, 1Н).
Стадия 109.1. 2,6-Дихлор-4-метил-3-нитропиридин ск XI
К суспензии 2,6-дихлор-4-метилпиридина (1 г, 6,17 ммоль) в трифторангидриде уксусной кислоты (5 мл, 35,4 ммоль), охлажденной до 0°С, по каплям добавляли азотную кислоту (0,579 мл, 12,96 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь медленно добавляли к охлажденному раствору метабисульфита натрия (1,183 г, 6,17 ммоль) в воде (8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали до рН, равное 7, используя 8н. раствор №О11, и дважды экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №2БО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (1,187 г, 5,73 ммоль, 93% выход) в виде белого твердого вещества.
Ю 1,07 мин (ЬС-МБ 2);
ЕБЕМБ: 208 [М+Н]+ (ЬС-МБ 2);
2Н ЯМР (400 МГц, ЭМБО-Щ) δ м.д. 2,39 (с, 3Н), 7,90 (с, 1Н).
Стадия 109.2. 6-Хлор-Н4-диметил-3-нитропиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 102.2, используя 2,6-дихлор-4-метил-3-нитропиридин (стадия 109.1) при комнатной температуре в течение 30 мин.
Ю 1,08 мин (ЬС-МБ 2);
ЕБЕМБ: 202 [М+Н]+ (ЬС-МБ 2);
К=0,72 (25% ЕЮАс/гексан);
2Н ЯМР (400 МГц, ЭМБО-Щ) δ м.д. 2,39 (с, 3Н), 2,90 (д, 1=4,6 Гц, 3Н), 6,73 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=3,9 Гц,
1Н).
Стадия 109.3. 6-Хлор-№,4-диметилпиридин-2,3-диамин
В колбу помещали 6-хлор-Н4-диметил-3-нитропиридин-2-амин (стадия 109.2) (1 г, 4,96 ммоль), железо (1,385 г, 24,80 ммоль) и 7н. Ν^Ρί (21,26 мл, 149 ммоль) в ЕЮН (40 мл) и полученную смесь нагревали и перемешивали при 85°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный водный слой экстрагировали СН2С12, объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над
- 144 029515
Ыа2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (50% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке продукта (660 мг, 3,85 ммоль, 78% выход) в виде бежевого масла.
ίκ: 0,74 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 172 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К, 0,39 (50% ЕЮАс/гексан);
2Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-06) δ м.д. 1,98 (с, 3Н), 2,77 (д, 1=4,7 Гц, 3Н), 4,46 (с, 2Н), 5,91 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 6,28 (с, 1Н).
Стадия 109.4. 5-Хлор-3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазол[4,5-Ь]пиридин
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 102.3, используя 6-хлор-Ы2,4-диметилпиридин-2,3-диамин (стадия 109.3). Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (25% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке продукта (545 мг, 3,23 ммоль, 64% выход) в виде бежевого твердого вещества.
ίκ: 0,78 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 183 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,41 (25% ЕЮАс/гексан);
1Н ЯМР (400 МГц, ПМЗО-06) δ м.д. 2,75 (с, 3Н), 4,25 (с, 3Н), 7,39-7,53 (м, 1Н).
Пример 110. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазол[4,5-Ь]пиридин-5ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 102, используя 5-хлор-3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазол[4,5-Ь]пиридин (стадия 109.4) и 4-(4-хлорфенил)-1циклопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 85.6). Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (75 мл) и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3, сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество сначала очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 25-45%).
ίκ: 5,69 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,26 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 434 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К,· 0,58 (ЕЮАс/гексан 1:1);
2Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-06) δ м.д. 1,02-1,11 (м, 2Н), 1,19-1,27 (м, 2Н), 1,91 (с, 3Н), 2,68 (с, 3Н), 3,78-3,87 (м, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 6,58 (с, 1Н), 7,31 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 8,21 (с, 1Н).
Пример 111. 4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1-(2метоксипиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанный в заголовке продукт получали по аналогии с методикой, описанной в примере 110, используя 4-(4-хлорфенил)-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)он (стадия 71.4) и 6-хлор-3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин (стадия 111.2). Сырое вещество сначала очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН 1-5%), затем при помощи препаративной ахиральной ЗЕС (колонка пропил-пиридил-мочевина, градиент 9-14% за 6 мин, всего 11 мин).
ίκ: 4,71 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,10 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 501 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,44 (СН2С12/МеОН 9:1);
2Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-06) δ м.д. 2,03 (с, 3Н), 2,51-2,57 (м, 6Н), 3,92 (с, 3Н), 6,61 (с, 1Н), 7,20 (дд,
- 145 029515
1=7,8, 5,1 Гц, 1Н), 7,37-7,44 (м, 2Н), 7,47-7,54 (м, 2Н), 7,97-8,06 (м, 2Н), 8,32 (д, 1=4,3 Гц, 1Н). Стадия 111.1. 6-Хлор-3-гидразинил-4-метилпиридазин
Смесь 3,6-дихлор-4-метилпиридазина (5 г, 30,7 ммоль) в гидразин гидрате (30,4 мл, 153 ммоль) нагревали и перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении. Перекристаллизовывали в горячем ЕЮН, затем растирали в порошок с ЕЮН и обрабатывали ультразвуком с получением указанного в заголовке продукта (721 мг, 4,55 ммоль, 14,8% выход) в виде белого твердого вещества.
1К: 0,34 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 159 [Μ+4]+ (ЬС-Μδ 2).
Стадия 111.2. 6-Хлор-3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-Ъ]пиридазин
6-Хлор-3-гидразинил-4-метилпиридазин (стадия 111.1) (721 мг, 4,55 ммоль) растворяли в АсОН (15 мл, 262 ммоль) и полученную смесь нагревали и перемешивали при 115°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли СН2С12 и выливали в насыщенный водный раствор №НСО3. Водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили над ΜυδΟ). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (752 мг, 3,91 ммоль, 84% выход) в виде серого твердого вещества.
1К: 0,59 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 183 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Ссылочный пример 112. трет-Бутил (6-(4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-6оксопирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-Ъ]пиридазин-8ил)(метил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 110, используя 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 85.6) и трет-бутил (6-хлор-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-Ъ]пиридазин-8-ил)(метил)карбамат (стадия 112.5).
1К: 5,60 мин (ВЭЖХ 1); 1к: 1,29 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 549 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,56 (СН2С12/ΜеΟН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ м.д. 1,03-1,09 (м, 2Н), 1,19-1,25 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н) 1,90 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,44 (с, 3Н), 3,79-3,88 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 7,33-7,38 (м, 2Н), 7,43-7,48 (м, 2Н), 8,30 (с, 1Н).
Стадия 112.1. 3,6-Дихлорпиридазин-4-амин
В сосуд для микроволновой печи помещали 3,4,6-трихлорпиридазин (5 г, 27,3 ммоль) и 7н. N113 в МеОН (19,47 мл, 136 ммоль). Сосуд для микроволновой печи герметизировали и полученную смесь подвергали микроволновому излучению при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 35-60%) с получением указанного в заголовке продукта (1,49 г, 8,63 ммоль, 32% выход) в виде желтого твердого вещества.
1К: 1,61 мин (ВЭЖХ 1); 1к: 0,45 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 163 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,40 (гексан/ЕЮАс 1:1).
- 146 029515
Стадия 112.2. 6-Хлор-3-гидразинилпиридазин-4-амин
К перемешанной суспензии 3,6-дихлорпиридазин-4-амина (стадия 112,1) (1,49 г, 9,09 ммоль) в Е1ОН (15 мл) добавляли гидразин гидрат (11,04 мл, 227 ммоль) и полученную смесь нагревали и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растирали водой (25 мл) с получением указанного в заголовке продукта (478 мг, 3 ммоль, выход 33%) в виде желтого твердого вещества.
1К: 0,24 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 160 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 158 [М-Н]- (ЬС-МЗ 2).
Стадия 112.3. 6-Хлор-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-8-амин
В сосуд для микроволновой печи помещали 6-хлор-3-гидразинилпиридазин-4-амин (стадия 112.2) (475 мг, 2,98 ммоль) и ацетат калия (467 мг, 4,76 ммоль) в АсОН (5 мл). Сосуд для микроволновой печи герметизировали и полученную смесь нагревали и перемешивали при 170°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΉ3 1%/СН2С12/МеОН 1-3%) с получением указанного в заголовке продукта (450 мг, 2,451 ммоль, выход 82%).
1К: 2,32 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 0,55 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 184 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 182 [М-Н]- (ЬС-МЗ 2);
К(=0,45 (СН2С12/МеОН 9:1).
Стадия 112.4. трет-Бутил (6-хлор-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-8-ил)карбамат
К перемешанному раствору 6-хлор-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазина-8-амина (стадия 112.3) (308 мг, 1,678 ммоль), ТЕА (0,935 мл, 6,71 ммоль) и ОМАР (205 мг, 1,678 ммоль) в ТНР (10 мл) в атмосфере аргона добавляли Вос2О (1,168 мл, 5,03 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным солевым раствором (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 40-50%) с получением указанного в заголовке продукта (307 мг, 1,117 ммоль, 66% выход) в виде белого твердого вещества.
1К: 4,71 мин
(ВЭЖХ 1); 1К: 1,04 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 284 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 282 [М-Н]- (ЬС-МЗ 2);
К{=0,35 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 112.5. трет-Бутил (6-хлор-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-8-ил)(метил)карбамат
К перемешанному раствору трет-бутил (6-хлор-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-8ил)карбамата (стадия 112.4) (202 мг, 0,712 ммоль) в ОМЕ (4 мл) в атмосфере аргона добавляли МН (34,2 мг, 0,854 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли МеI (0,053 мл, 0,854 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NаНСОз и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NаНСОз, сушили над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 25-40%) с получением указанного в заголовке продукта
- 147 029515
(208 мг, 0,699 ммоль, 98% выход) в виде белого твердого вещества. !к: 4,45 мин (ВЭЖХ 1); !к: 1,00 мин (^-Μ8 2);
Κ8Ι-Μ8: 298 [М+Н]+ (^-Μ8 2);
Κί=0,45 (гексан/Е!ОАс 1:1).
Пример 113. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-5-(3-метил-8-(метиламино)[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
К перемешанному раствору трет-бутил (6-(4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-6оксопирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-8ил)(метил)карбамата (пример 112) (200 мг, 0,364 ммоль) в СН2С12 (4 мл) добавляли ΤРА (0,561 мл, 7,29 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ЫаНСОз и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз, сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/ΜеОН 1-4%), а затем растирали в порошок с Е!2О с получением указанного в заголовке продукта (130 мг, 0,290 ммоль, 79% выход).
!к: 4,73 мин (ВЭЖХ 1); !к: 1,09 мин (^-Μ8 2);
Κ8Ι-Μ8: 449 [М+Н]+ (^-Μ8 2);
Κί=0,40 (СЩСЦМеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-ά6) δ м.д. 1,01-1,08 (м, 2Н), 1,19-1,26 (м, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,85-2,94 (м, 3Н), 3,77-3,84 (м, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,31-7,36 (м, 2Н), 7,37-7,42 (м, 2Н), 8,01-8,10 (м, 1Н).
Пример 114. 4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-3-метил-1-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 110, используя 4-(4-хлорфенил)-3-метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол6(1Н)-он (стадия 114.2) и 6-хлор-3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин (стадия 111.2). Сырое вещество сначала очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/ΜеОН 1-5%), затем при помощи препаративной ахиральной 8РС (колонка ΝΙ12, градиент 9-14% за 6 мин, всего 11 мин) и растирали в порошок с Е!2О.
!к: 4,37 мин (ВЭЖХ 1); !к: 1,01 мин (^-Μ8 2);
Κ8Ι-Μ8: 474 [М+Н]+ (^-Μ8 2);
Κ8Ι-Μ8: 472 [М-Н]- (^-Μ8 2);
К,· 0,45 (СЩСЦМеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-ά6) δ м.д. 2,05 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 6,60 (с, 1Н), 6,65 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,54-7,60 (м, 3Н), 8,02-8,05 (м, 1Н).
Стадия 114.1. 4-(4-Хлорфенил)-5-(4-метоксибензил)-3-метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
К перемешанному раствору 4-ацетил-5-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиррол- 148 029515
2(5Н)-она (стадия 71.2) (3 г, 8,07 ммоль) в ΕΐΟН (50 мл) и толуола (50 мл) добавляли 5-гидразинил-1метил-1Н-пиразол (стадия 74.2) (1,941 г, 10,49 ммоль) и полученную смесь нагревали и перемешивали при 115°С в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором КаНСО3 и экстрагировали ΕΏΑ^ Объединенные органические слои сушили над Ка^О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ΕΐΟΑс 40-50%) с получением указанного в заголовке продукта (3,15 г, 6,89 ммоль, 85% выход) в виде желтого твердого вещества.
1К: 5,60 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,24 мин (БС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 448 [М+Н]+ (БС-Μδ 2);
Кд=0,41 (гексан/ΕΐΟΑс 1:1).
Стадия 114.2. 4-(4-Хлорфенил)-3-метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 85.6, используя 4-(4-хлорфенил)-5-(4-метоксибензил)-3-метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 114.1).
1К: 4,14 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,92 мин (ьС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 328 [М+Н]+ (БС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 326 [М-Н]- (БС-Μδ 2);
Κί=0,61 (ΕΏΑ^.
Пример 115. 4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-этил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
ΝУ
Ыс
К перемешанному раствору 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 98) (160 мг, 0,407 ммоль) в ΌΜΡ (4 мл) добавляли №11 (21,18 мг, 0,529 ммоль) при 0°С, и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли йодэтан (0,039 мл, 0,489 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили водой, разбавляли ΕΐΟΑс и обе фазы разделяли. Водный слой экстрагировали ΕΏΑ^ Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №^О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали при помощи препаративной ахиральной δΡС (колонка ЫН2, градиент 19-24% в 6 мин, всего 11 мин) с получением, после растирания в порошок с РьО, 31 мг, 0,074 ммоль, 18% выход) в виде белого твердого вещества.
ΐκ: 0,88 мин (БС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 421 [М+Н]+ (БС-Μδ 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6) δ м.д. 1,38 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 4,20 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 7,33-7,40 (м, 5Н), 8,46 (с, 1Н).
Пример 116. 4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 115, используя 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (пример 98).
- 149 029515
1К: 0,93 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 421 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-дб) δ м.д. 1,45 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 4,28 (кв., 1=7,4 Гц, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 7,26-7,41 (м, 5Н), 8,44 (с, 1Н).
Пример 117. 4-(4-Хлорфенил)-3-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1(1 -метил-1 Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 114.1, используя 5-(4-хлорфенил)-4-(циклопропанкарбонил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)3-гидрокси-1Н-пиррол-2(5Н)-он (стадия 117.1) и 5-гидразинил-1-метил-1Н-пиразол (стадия 74.2). Сырое вещество сначала очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (1% аммиак/5% МеОН/СН2С12), затем при помощи препаративной ахиральной 8РС (колонка диоксид кремния, градиент 23-28% за 6 мин, всего 11 мин). Третью очистку проводили при помощи препаративной ВЭЖХ (Θί1§οη дх-281. Колонка: 8ипйге С18, 30x100 мм, 5 мм. Поток: 30 мл/мин. Градиент: от 30 до 60% В за 18 мин; А=0,1% ТТА в Н2О, В=СН3СЫ. Детекция: УФ). Фракции объединяли, подщелачивали с помощью ΝαΙ 1СО3, удаляли СНзСN при пониженном давлении и полученный водный слой экстрагировали СН2С12, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением, после растирания в порошок с Е12О, белого твердого вещества.
1К: 0,99 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 499 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6) δ м.д. 0,03-0,14 (м, 1Н), 0,67-0,80 (м, 2Н), 0,80-0,92 (м, 1Н), 1,78-1,85 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 6,55 (с, 1Н), 6,63 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н).
Стадия 117.1. 5-(4-Хлорфенил)-4-(циклопропанкарбонил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3а]пиридин-6-ил)-3-гидрокси-1Н-пиррол-2(5Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 84.5, используя 3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-амин (стадия 67.4), 4-хлорбензальдегид и этил 4-циклопропил-2,4-диоксобутаноат.
1К: 0,82 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 483 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-06) δ м.д. 0,60-0,97 (м, 4Н), 2,41 (с, 3Н), 2,55-2,68 (м, 3Н), 2,85-2,93 (м, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 7,11-7,28 (м, 2Н), 7,28-7,41 (м, 3Н), 8,50 (с, 1Н)-ОН потеряно.
Ссылочный пример 118. (8)-4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (25 мг, 0,058 ммоль, 37,9% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99,0%) после хиральной препаративной хроматографии (система: ТИаг 8РС200; колонка: СЫга1рак АГ)-Н 50x250 мм; подвижная фаза: §сСО2/МеОН 50:50 изократическая в 14 мин; поток: 100 мл/мин; детекция при 300 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 92) (66 мг, 0,152 ммоль) и растирания в порошок с Е12О.
1К: 0,95 мин (ЬС-М8 2);
- 150 029515
Ε3I-Μ3: 433 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2).
Пример 119. (К)-4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6ил)-3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6( 1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение (25 мг, 0,058 ммоль, выход 37,9%) получали энантиомерно чистым (э.и. >99,0%) после хиральной препаративной хроматографии (система: Тйаг ЗРС200; колонка: СЫга1рак АБ-Н 50x250 мм; подвижная фаза: 5сСО2/МеОН 50:50 изократическая в 14 мин; поток: 100 мл/мин; детекция при 300 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 92) (66 мг, 0,152 ммоль) и растирания в порошок с Εί^.
Ц: 0,95 мин (РС-МЗ 2);
Ε3I-Μ3: 433 [М+Н]+ (РС-МЗ 2).
Пример 120. (К)-4-(4-Хлорфенил)-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-3 -метил-1-(1 метил-1 Н-пиразол-5 -ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение (45 мг, 0,100 ммоль, 40% выход) получали энантиомерно чистым (ее=98,3%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак АБ-Н 50x250 мм; подвижная фаза: 5сСО2/МеОН 50:50 изократическая за 12 мин; поток: 100 мл/мин; детекция при 300 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-5 -(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3 -ил)-3-метил-1-(1 -метил-1Нпиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 74) (112 мг, 0,249 ммоль) и растирания в порошок с гексан... КрО (3:1).
ίκ: 4,09 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,94 мин (РС-МЗ 2);
Ε3I-Μ3: 449 [М+Н]+ (РС-МЗ 2).
Ссылочный пример 121. (З)-4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3метил-1-(1 -метил-1 Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6(1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение (47 мг, 0,105 ммоль, 42% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак АБ-Н 50x250 мм; подвижная фаза: 5сСО2/МеОН 50:50 изократическая в 12 мин; поток: 100 мл/мин; детекция при 300 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-5 -(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3 -ил)-3-метил-1-(1 -метил-1Нпиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 74) (112 мг, 0,249 ммоль) и растирания в порошок с гексан... КрО (3:1).
ίκ: 4,09 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 0,94 мин (РС-МЗ 2);
Ε3I-Μ3: 449 [М+Н]+ (РС-МЗ 2).
- 151 029515
Пример 122. (К)-4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-Ъ]пиридазин-6ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6( 1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение (20 мг, 0,046 ммоль, выход 26%) получали энантиомерно чистым (э.и. >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак АО-11 50x250 мм; подвижная фаза: δсСΟ2/ΜеΟН 50:50 изократическая за 15 мин; поток: 100 мл/мин; детекция при 270 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-Ъ]пиридазина-6-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (стадия 122.1) (77 мг, 0,177 ммоль).
ΐκ: 4,67 мин
(ВЭЖХ 1); 1К: 1,08 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 434 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Стадия 122.1. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)3 -метил-4,5 - дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 110, используя 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 85.6) и 6-хлор-3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-Ъ]пиридазин (стадия 111.2). Сырое вещество сначала очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΕΐΟАс/ΜеΟН 0,5-1%), затем при помощи препаративной ахиральной δΡС (колонка 4-этилпиридин, градиент 9-14% за 6 мин, всего 11 мин).
ΐκ: 4,66 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,08 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 434 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,14 ЩЮАс);
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 1,04-1,08 (м, 2Н), 1,21-1,26 (м, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,57 (д, 1=1,2 Гц, 3Н), 3,82 (дт, 1=7,4, 3,7 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 7,32-7,37 (м, 2Н), 7,42-7,47 (м, 2Н), 8,088,14 (м, 1Н).
Ссылочный пример 123. Щ)-4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3Ъ]пиридазин-6-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (19 мг, 0,044 ммоль, 24,7% выход) получали энантиомерно чистым (ее=98,7%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак АО-11 50x250 мм; подвижная фаза: δсСΟ2/ΜеΟН 50:50 изократическая за 15 мин; поток: 100 мл/мин; детекция при 270 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-Ъ]пиридазина-6-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (стадия 122.1) (77 мг, 0,177 ммоль).
ΐκ: 4,67 мин
(ВЭЖХ 1); 1К: 1,08 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 434 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
- 152 029515
Ссылочный пример 124. (δ)-4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (73 мг, 0,154 ммоль, выход 44,5%) получали энантиомерно чистым (э.и. >99,0%) после хиральной препаративной хроматографии (Система: ОПзоп РЬС 2020 ВЭЖХ система; колонка: СЫга1рак ΆΌ-Η 20x250 мм 5 мкм; подвижная фаза: ΕΐΟΗ/МеΟΗ 60:40 изократическая; поток: 10 мл/мин; детекция при 210 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-3-метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 90) (164 мг, 0,347 ммоль). ΐκ: 0,92 мин (ЬС-М8 2);
ΕδΙ^δ: 473 [М+Н]+ (ЬС-М8 2).
Пример 125. (Κ)-4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-1-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (77 мг, 0,163 ммоль, выход 47%) получали энантиомерно чистым (э.и. >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак АБ-Н 20x250 мм 5 мкм; подвижная фаза: ΕΐΟΗ/МеΟΗ 60:40 изократическая; поток: 10 мл/мин; детекция при 210 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-3-метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 90) (164 мг, 0,347 ммоль).
ΐκ: 0,92 мин (ЬС-М8 2);
ΕδΙ^δ: 473 [М+Н]+ (ЬС-М8 2).
Пример 126. Ш-(6-(4-(4-Хлорфенил)-1 -циклопропил-3 -метил-6-оксопирроло[3,4-с]пиразол5(1Н,4Н,6Н)-ил)-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-8-ил)ацетамид
В колбу помещали 5-(8-амино-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-4-(4-хлорфенил)-1циклопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 126,3) (40 мг, 0,092 ммоль) и Ас2О (0,434 мл, 4,60 ммоль) в пиридине (2 мл) в атмосфере аргона и полученную смесь нагревали и перемешивали в течение 20 ч при 115°С. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ΝаΗСΟз и экстрагировали ΕΐΟАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором №11СО3. сушили над Ша^О^ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН 1-4%) и растирали в порошок с 1+О с получением указанного в заголовке продукта (27 мг, 0,057 ммоль, 62% выход) в виде белого твердого вещества.
ΐκ: 4,73 мин (ВЭЖХ 1); ΐκ: 1,07 мин (ЬС-М8 2);
ΕδΙ^δ: 477 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
ΕδΙ^δ: 475 [М-Н]- (ЬС-М8 2); κ^0,50 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-06) δ м.д. 1,02-1,11 (м, 2Н), 1,17-1,30 (м, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 3,76-3,88 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 7,29-7,37 (м, 2Н), 7,38-7,48 (м, 2Н), 9,12 (с, 1Н), 11,07 (с, 1Н).
- 153 029515
Стадия 126.1. трет-Бутил (6-хлор-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-8-ил)(4метоксибензил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 112.5, используя трет-бутил (6-хлор-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-8-ил)карбамат (стадия 112.4) и 4метоксибензилхлорид при 80°С в течение 1 ч. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 10-25%).
1К: 5,35 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,19 мин (БС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 404 [М+Н]+ (БС-МЗ 2);
Щ=0,74 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 126.2. трет-Бутил (6-(4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-6-оксопирроло[3,4с]пиразол-5
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 110, используя 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 85.6) и трет-бутил (6-хлор-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-8-ил)(4-метоксибензил)карбамат (стадия 126.1).
Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН 0,52,5%).
1К: 6,05 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,37 мин (БС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 655 [М+Н]+ (БС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 653 [М-Н]- (БС-МЗ 2);
Κί=0,45 (СН2С12/МеОН 9:1).
Стадия 126.3. 5-(8-Амино-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-4-(4-хлорфенил)-1-
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 23.9, используя трет-бутил (6-(4-(4-хлорфенил)-1 -циклопропил-3 -метил-6-оксопирроло [3,4-с]пиразол5(1Н,4Н,6Н)-ил)-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-8-ил)(4-метоксибензил)карбамат (стадия 126.2) при комнатной температуре в течение 30 мин, затем 80°С в течение 10 мин. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН 1,5-4%).
1К: 4,33 мин (ВЭЖХ 1); 1К: 1,01 мин (БС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 435 [М+Н]+ (БС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 433 [М-Н]- (БС-МЗ 2);
Κί=0,54 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ПМЗО-Б) δ м.д. 1,01-1,07 (м, 2Н), 1,20-1,25 (м, 2Н) 1,89 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 3,77-3,85 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,30-7,41 (м, 4Н), 7,49 (ушир.с, 2Н).
- 154 029515
Ссылочный пример 127. ^)-4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1(2-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(Ш)-он
Указанное в заголовке соединение (75 мг, 0,158 ммоль, 44% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак АБ-Η 50x250 мм; подвижная фаза: δί'ίΧΥ'ΜοΟΙ I 60:40 изократическая за 12 мин; поток: 100 мл/мин; детекция при 290 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(Ш)-она (пример 71) (170 мг, 0,357 ммоль), а затем растирали в порошок с гексанЕЮ (3:1).
1К: 4,33 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,00 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 476 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Пример 128. (К)-4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1 -(2метоксипиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(Ш)-он
Указанное в заголовке соединение (36 мг, 0,076 ммоль, выход 21,2%) получали энантиомерно чистым (э.и. >99,0%) после хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак АБ-Η 50x250 мм; подвижная фаза: δ^Ο2/ΜοΟΗ 60:40 изократическая за 12 мин; поток: 100 мл/мин; обнаружение 290 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-1 -(2-метоксипиридин3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(Ш)-она (пример 71) (170 мг, 0,357 ммоль), а затем растирали в порошок с гексанЕЮ (3:1).
1К: 4,33 мин (ВЭЖХ 1); ίκ: 1,00 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 476 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Пример 129. 4-(4-Хлорфенил)-3-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( Ш)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 112.5, используя 4-(4-хлорфенил)-3-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-4,5дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6(Ш), -он (стадия 129.1) и ΜеI при комнатной температуре в течение 30 мин. Сырой продукт очищали при помощи препаративной ахиральной δРС (колонка ΝΗ2, градиент 19-24% за 6 мин, всего 11 мин).
1К: 0, 95 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 433,2 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
1Η ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 0,10-0,07 (м, 1Η), 0,50-0,78 (м, 3Η), 1,59-1,76 (м, 1Η), 1,92 (с, 3Η), 3,36 (с, 3Η), 3,92 (с, 3Η), 6,09 (с, 1Η), 7,27 (д, 1=8,4 Гц, 2Η), 7,32-7,45 (м, 3Η), 7,68 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Стадия 129.1. 4-(4-Хлорфенил)-3-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(Ш)-он
- 155 029515
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 57, используя 5-(4-хлорфенил)-4-(циклопропанкарбонил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3гидрокси-1Н-пиррол-2(5Н)-он (стадия 117.1) и гидразин гидрат. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (7,5% МеОН/СН2С12).
ΐκ: 0,83 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 419 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-06) δ м.д. 0,00-0,11 (м, 1Н), 0,44-0,65 (м, 1Н), 0,65-0,78 (м, 1Н), 0,80-0,90 (м, 1Н), 1,68-1,88 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 6,44 (с, 1Н), 7,16-7,45 (м, 5Н), 8,38 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 13,55 (ушир.с, 1Н).
Пример 130. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3(метоксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 23, используя 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-(метоксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 130.4) и 6-бром-3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин (стадия 130.6). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 110°С. После очистки при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН 1-5,5%) полученный остаток очищали при помощи 8РС (колонка: РРИ, 25 см, 0 3 см, 5 мкм, 100 А; градиент: 12% В за 1 мин, 12-17% В за 6 мин, 17-50% В за 1 мин, 50% В за 1,5 мин, 50-12% В за 1 мин, 12% В за 0,5 мин; В: зсСО2, В: МеОН; поток: 100 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединение (151 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
(К: 0,94 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 463,1 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
Кр=0,37 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-б6) δ м.д. 1,03-1,11 (м, 2Н), 1,23-1,31 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 3,06 (с, 3Н), 3,84-3,92 (м, 1Н), 3,99 (д, 1=12,12 Гц, 1Н), 4,23 (д, 1=12,51 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 7,28-7,35 (м, 4Н), 7,37 (ушир.с, 1Н), 8,48 (ушир.с, 1Н).
Стадия 130.1. Этил 5-метокси-2,4-диоксопентаноан О
о о
Метоксиацетон (5,22 мл, 56,8 ммоль) по каплям добавляли к холодному (0°С) перемешанному раствору этоксида натрия (21% в ЕЮН, 20,2 г, 62,4 ммоль) и ЕЮН (50 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Затем добавляли диэтил оксалат (7,71 мл, 56,8 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение 16 ч, гасили, добавляя 1н. НС1 (75 мл), и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили над Ка28О4 и растворитель упаривали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 5-10%) с получением указанного в заголовке соединения (3,21 г) в виде желтого масла.
ΐκ: 0,70 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 189,1 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
Кр=0,25 (гексан/ЕЮАс 1:1, СР8 окрашивание).
Стадия 130.2. 5-(4-Хлорфенил)-3 -гидрокси-4-(2-метоксиацетил)-1 -(4-метоксибензил)-1 Н-пиррол2(5Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 57.1, но используя эквимолярное количество этил 5-метокси-2,4-диоксопентаноана (стадия 130.1), 4-хлорбензальдегида и 4-метоксибензиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при
- 156 029515
120°С и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Осадок собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (5,21 г) в виде бесцветного твердого вещества.
1И: 0,94 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 402,1 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2).
Стадия 130.3. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(4-метоксибензил)-3-(метоксиметил)-4,5дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6( 1 Н)-он
Циклопропилгидразин (2,71 г) (стадия 17.2) добавляли к раствору 5-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-4-(2метоксиацетил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиррол-2(5Н)-она (5 г, 12,4 ммоль) (стадия 130.2) в смеси с ЕЮН и толуолом (60 мл, 1:1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали 16 ч при 115°С, концентрировали, гасили насыщенным водным раствором ХаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Ха-ЗО.) и растворитель упаривали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 20-50%) с получением указанного в заголовке соединения (2,62 г) в виде желтого твердого вещества.
1И: 1,24 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 438,1 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
И=0,50 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 130.4. 4-(4-Хлорфенил)-1 -циклопропил-3 -(метоксиметил)-4,5 - дигидропирроло [3,4с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 23.9, но используя 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(4-метоксибензил)-3-(метоксиметил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 130.3), и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч при 110°С при микроволновом излучении. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 40-65%) с получением указанного в заголовке соединения (933 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
1И: 0,91 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 318,0 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
И=0,19 (гексан/ЕЮАс 1:1).
Стадия 130.5. 5-Бром-2-гидразинил-3-метилпиридин
Гидразин гидрат (119 мл, 2422 ммоль) добавляли к суспензии 5-бром-2-хлор-3-метилпиридина (50 г, 242 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (250 мл). Полученный раствор перемешивали 30 ч при 120°С и концентрировали. Желтый остаток очищали, растирая в порошок с Н2О, с получением указанного в заголовке соединение (24 г) в виде бесцветного твердого вещества.
1И: 0,39 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 201,9 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2).
Стадия 130.6. 6-Бром-3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин
Раствор уксусного ангидрида (12,22 мл, 129 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли в течение 10 мин к суспензии 5-бром-2-гидразинил-3-метилпиридина (25 г, 118 ммоль) (стадия 130.5) в диоксане (125 мл) и уксусной кислоте (25 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение
- 157 029515
10 мин при комнатной температуре, нагревали до 100°С, перемешивали в течение 7 ч при этой температуре и концентрировали. Остаток твердого вещества очищали, растирая в порошок с ТВМЕ, с получением указанного в заголовке соединения (25,7 г) в виде бесцветного твердого вещества.
ΐκ: 0,39 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 225, 9 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2).
Пример 131. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3(гидроксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
К раствору 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-3(метоксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (130 мг, 0,281 ммоль) (пример 130) в СН2С12 (5 мл) в атмосфере аргона добавляли ВВг3 (1 М в СН2С12, 0,337 мл, 0,337 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, гасили насыщенным солевым раствором (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Ыа2ЗО4 и растворитель упаривали при пониженном давлении. После очистки при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН 2-8%) полученный остаток растирали в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (28 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
ΐκ: 0,77 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 449,1 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,29 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМЗО-б6) δ м.д. 1,02-1,09 (м, 2Н), 1,19-1,28 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 3,80-3,90 (м, 1Н), 4,06 (дд, 1=12,90, 5,87 Гц, 1Н), 4,30 (дд, 1=12,90, 4,30 Гц, 1Н), 5,10 (дд, 1=5,87, 4,30 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 7,26-7,41 (м, 5Н), 8,49 (с, 1Н).
Пример 132. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3(метоксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 23, но используя 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-(метоксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)он (стадия 130.4) и 5-бром-1,3-диметил-2-пиридон. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН 0,5-3,5%) с получением указанного в заголовке соединения (286 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
ΐκ: 0,95 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 439,1 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,48 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМЗО-б6) δ м.д. 1,00-1,07 (м, 2Н), 1,20-1,27 (м, 2Н), 1,91 (с, 3Н), 3,02 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,81-3,89 (м, 1Н), 3,97 (д, 1=12,51 Гц, 1Н), 4,20 (д, 1=12,51 Гц, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 7,20-7,28 (м, 2Н), 7,31-7,37 (м, 2Н), 7,40-7,45 (м, 1Н), 7,76 (д, 1=2,74 Гц, 1Н).
Пример 133. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3(гидроксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 131, но добавляя ВВг3 при 0°С, и перемешивали реакционную смесь в течение 10 мин при этой температуре, а
- 158 029515
затем ее гасили. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СНзССЖеОН 0,5-3,5%) с получением указанного в заголовке соединение (286 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
ίκ: 0,78 мин (БС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 425,1 [М+Н]+ (БС-Μδ 2); κ®0,30 (СНзСЬМеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ м.д. 1,00-1,05 (м, 2Н), 1,20-1,24 (м, 2Н), 1,91 (с, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 3,79-3,86 (м, 1Н), 4,04 (дд, 1=13,10, 6,06 Гц, 1Н), 4,26 (дд, 1=12,90, 4,30 Гц, 1Н), 5,01 (дд, 1=5,87, 4,69 Гц, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 7,21-7,26 (м, 2Н), 7,30-7,36 (м, 2Н), 7,38-7,42 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=2,74 Гц, 1Н).
Пример 134. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-2-(оксетан3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
К перемешанному раствору 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с] пиразол-6(1Н)-она (пример 27) (100 мг, 0,271 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл) добавляли в атмосфере аргона \аН (13,01 мг, 0,325 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли 3-йодоксетан (0,030 мл, 0,352 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (75 мл) и экстрагировали ΕίΟАс (2x75 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (75 мл), сушили над Nа2δΟ4 и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (С1 БСБМеО! I 1-4%), затем при помощи препаративной ахиральной δΡС (колонка: РРи, 250x30 мм, 5 мкм, 100А, РппсеФп; элюент: ΜеΟΗ/δсСΟ2; градиент: 1 мин 20% ΜеΟΗ, 20-25% ΜеΟΗ за 6 мин, 25-50% ΜеΟΗ за 1 мин, 1,5 мин 50% ΜеΟΗ; поток: 100 мл/мин) с получением 27 мг 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридина-3-ил)-3-метил-1-(оксетан-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 135) и десяти фракций, содержащих неочищенное указанное в заголовке соединение. Эти фракции собирали и упаривали после второй очистки с помощью δΡС с получением 16 мг 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-3-метил-2-(оксетан-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол6(2Н)-она (указанное в заголовке соединение).
ίκ: 0,81 мин (БС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 425,1 [М+Н]+ (БС-Μδ 2); κ®0,25 (СНСШеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ м.д. 1,92 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 4,84-5,03 (м, 4Н), 5,56-5,69 (м, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 7,14-7,29 (м, 2Н), 7,31-7,38 (м, 2Н), 7,39-7,42 (м, 1Н), 7,73 (д, 1=2,74 Гц, 1Н).
Пример 135. 4-(4-Хлорфенил)-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3 -метил-1 -(оксетан3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Получение указанного в заголовке соединения, описанного в примере 134. ίκ: 0,87 мин (БС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 425,1 [М+Н]+ (БС-Μδ 2); κ®0,42 (СНзСЬМеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ м.д. 1,91 (с, 3Н), 1,97 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 4,88-4,96 (м, 2Н), 4,975,06 (м, 2Н), 5,65-5,73 (м, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 7,23-7,31 (м, 2Н), 7,33-7,42 (м, 3Н), 7,70 (д, 1=2,74 Гц, 1Н).
- 159 029515
Пример 136. 4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-2(оксетан-3-ил)-4,5 -дигидропирроло[3,4-с] пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 134, используя 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (пример 98) (200 мг, 0,509 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин при 80°С, затем добавляли 3-йодоксетан. Очистка сырого продукта давала 50 мг 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-3-метил-1-(оксетан-3-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 137) и 31 мг 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-3-метил-2-(оксетан-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(2Н)-она (указанное в заголовке соединение).
1К: 0,79 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 449,1 [М+Н]+ (ЕС-МЗ 2);
К,=0,40 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМЗОЩ6) δ м.д. 2,05 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 4,85-5,00 (м, 4Н), 5,60-5,70 (м, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 7,25-7,38 (м, 5Н), 8,45 (с, 1Н).
Пример 137. 4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-1(оксетан-3-ил)-4,5 -дигидропирроло[3,4-с] пиразол-6(1 Н)-он
Получение указанного в заголовке соединения, описанного в примере 136. ΐκ: 0,86 мин (ЕС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 449,1 [М+Н]+ (ЕС-МЗ 2);
К,=0,45 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМЗОЩ6) δ м.д. 2,00 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 4,91-4,99 (м, 2Н), 5,00-5,08 (м, 2Н), 5,68-5,79 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 7,26-7,42 (м, 5Н), 8,43 (с, 1Н).
Пример 138. 1-(Азетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Стадия 138.1. а) трет-Бутил 3-(4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3метил-6-оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-ил)азетидин-1-карбоксилат и Ь) трет-бутил 3-(4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-6-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-ил)азетидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 134, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 80°С, затем добавляли трет-бутил 3-йодазетидин-1-карбоксилат. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН 1-4,5%) с получением
283 мг трет-бутил 3-(4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-6оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-ил)азетидин-1-карбоксилата.
1К: 1,12 мин (БС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 524,1 [М+Н]+ (БС-МЗ 2);
К,=0,54 (СН2С12/МеОН 9:1);
65 мг трет-бутил 3-(4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-6- 160 029515
оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-ил)азетидин-1-карбоксилата. ίκ: 1,04 мин (ЬС-М8 2);
Е8ТМ8: 524,3 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
К=0,48 (СН2С12/МеОН 9:1).
Стадия 138.2. 1-(Азетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)3 -метил-4,5 - дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1Н)-он.
К перемешанному раствору трет-бутил 3-(4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-3-метил-6-оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-ил)азетидин-1карбоксилата (стадия 138.1а) (280 мг, 0,534 ммоль) в СН2С12 (4 мл) добавляли ТРА (0,412 мл, 5,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, гасили добавлением насыщенного водного раствора №11СХ)3 и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили над Ж28О4 и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (1% NН3/СН2С12/1-4% МеОН) с получением 200 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
ίκ: 0,66 мин (ТС-М8 2);
Е8ТМ8: 424,1 [М+Н]+ (ТС-М8 2);
К=0,09 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-а6) δ м.д. 1,91 (с, 3Н), 1,94 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,70-3,78 (м, 2Н), 4,06-4,14
(м, 2Н), 5,26-5,37 (м, 1Н), 6,07 (ушир.с, 1Н), 7,23-7,29 (м, 2Н), 7,34-7,40 (м, 3Н), 7,71 (д, 1=2,74 Гц, 1Н). Пример 139. 4-(4-Хлорфенил)-5 -(1,5 -диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-3 -метил-2-( 1 метилазетидин-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Стадия 139.1. 2-(Азетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 138.2, используя трет-бутил 3-(4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-6оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-ил)азетидин-1-карбоксилат (стадия 138.1Ъ).
ίκ: 0,61 мин (ТС-М8 2);
Е8ТМ8: 424,1 [М+Н]+ (ТС-М8 2);
К=0,05 (СН2С12/МеОН 9:1).
Стадия 139.2. 4-(4-Хлорфенил)-5 -(1,5 -диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-3 -метил-2-( 1 метилазетидин-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он.
К перемешанному раствору 2-(азетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридина-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (стадия 139.1) (35 мг, 0,083 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли формальдегид (0,023 мл, 0,248 ммоль) в атмосфере аргона. Через 30 мин при комнатной температуре добавляли триацетоксиборогидрид натрия (87 мг, 0,413 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл).
Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл), сушили над Ж28О4 и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (1% NН3/СН2С12/4-6% МеОН) с получением 21 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
ίκ: 0,61 мин (ТС-М8 2);
Е8ТМ8: 438,2 [М+Н]+ (ТС-М8 2);
К=0,25 (СЩСЦ/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-06) δ м.д. 1,92 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 3,32-3,38 (м, 4Н), 3,41-3,47 (м, 1Н), 3,69-3,79 (м, 2Н), 4,93-5,02 (м, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 7,24 (д, 1=8,60 Гц, 2Н), 7,33-7,42 (м, 3Н), 7,71 (д, 1=2,74 Гц, 1Н).
- 161 029515
Пример 140. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-3 -метил-1-(1 метилазетидин-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 139.2, используя 1-(азетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 138.2).
1к: 0,61 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 438,1 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
К=0,29 (СН2С12ЖеОН 9:1);
Ч ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6) δ м.д. 1,83-1,96 (м, 6Н), 2,33 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,45-3,59 (м, 2Н), 3,66-3,78 (м, 2Н), 4,97-5,10 (м, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 7,26 (д, 1=8,60 Гц, 2Н), 7,33-7,42 (м, 3Н), 7,71 (д, 1=2,74 Гц, 1Н).
Пример 141. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-№,^3-триметил-6оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксамид
Смесь 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 27) (200 мг, 0,542 ммоль) и диметилкарбамин хлорида (0,06 мл, 0,651 ммоль) в пиридине (2 мл) в течение 8 ч при 100°С. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли в СН2С12/вода, и дважды экстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (№^О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии (1% аммиак/5% ΜеΟН/СН2С12) с последующей препаративной ахиральной δРС (колонка: КергозП 70 ΝΉ2, 250x30 мм, 5 мкм, Όγ Μа^δсΗ; элюент: ΜеΟН/δсСΟ2; градиент: 1 мин 15% ΜеΟН, 15-20% МеОН за 6 мин, 20-50% МеОН за 1 мин, 1,5 мин 50% ΜеΟН; поток: 100 мл/мин) и растирали в порошок полученные продукты в диэтиловом эфире с получением 68 мг 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-№^,3-триметил-6-оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол1(4Н)-карбоксамида (пример 142) и 62 мг указанного в заголовке соединения.
1К: 0,85 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 440,1 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Ч ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6) δ м.д. 1,95 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 6,22 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=8,42 Гц, 2Н), 7,37-7,48 (м, 3Н), 7,79 (д, 1=2,64 Гц, 1Н).
Пример 142. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-№,^3-триметил-6оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксамид
Получение указанного в заголовке соединения, описанного в примере 141.
1К: 0,88 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 440,1 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Ή ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6) δ м.д. 1,92 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 3,05 (с, 6Н), 3,35 (с, 3Н), 6,13 (с, 1Н), 7,20-7,34 (м, 2Н), 7,34-7,48 (м, 3н), 7,73 (д, 1=2,74 Гц, 1Н).
- 162 029515
Пример 143. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-Н3-диметил-6оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксамид
С1
Смесь 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 27) (150 мг, 0,407 ммоль), Ν-метил-Ш-имидазол-Ь карбоксамида |Г)1>рага, Ре!аг А.; Ыаш, Μά. δаάе^и1; ЬоидР, А1ап I.; Ва1еу, КоЪег! А. 1оигпа1 о£ Огдашс Сйет^δΐ^у (2012), 77(22), 10362-10368] (50,9 мг, 0,407 ммоль) и триэтиламина (0,057 мл, 0,407 ммоль) в СН2С12 (4 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляли Ν-метил-Шимидазол-1-карбоксамид (50 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение трех дней при комнатной температуре, разбавляли СН2С12/вода и дважды экстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (№^О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии (1% аммиак/5% ΜеΟН/^СΜ) с последующей препаративно ахиральной δРС (колонка: Κ^ρΓΟδά 70 ΝΙΡ, 250x30 мм, 5 мкм, Ьг Μа^δсΡ; элюент: ΜеΟН/δсСΟ2; градиент: 1 мин 21% ΜеΟН, 21-26% МеОН в 6 мин, 26-50% ΜеΟН, в 1 мин, 1,5 мин 50% ΜеΟН; поток: 100 мл/мин) и перетиранием полученных продуктов в простом диэтиловом эфире с получением 57 мг 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-^3-диметил-6-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксамида (пример 144) и 26 мг указанного в заголовке соединения.
1К: 0,84 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 426,1 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,24 (Ν^ 1% /СН2С12ЖеОН 5%);
'И ЯМР (400 МГц, Ι)\·1δ()-ίΡ) δ м.д. 1,92 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 2,83 (д, 1=4,30 Гц, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 6,17 (с, 1Н), 7,26-7,45 (м, 5Н), 7,74 (ушир.с, 1Н), 8,53 (д, 1=4,30 Гц, 1Н).
Пример 144. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-Н3-диметил-6оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксамид
Получение указанного в заголовке соединения, описанного в примере 143. ίΕ: 0,89 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 426,1 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,29 (ΝΙΡ 1% /СН2С12ЖеОН 5%);
'И ЯМР (400 МГц, I )Μδ( )-с16) δ м.д. 1,92 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,77 (д, 1=4,69 Гц, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 6,22 (с, 1Н), 7,24-7,33 (м, 2Н), 7,33-7,48 (м, 3Н), 7,76 (д, 1=2,74 Гц, 1Н), 8,73 (д, 1=4,69 Гц, 1Н).
Пример 145. 4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-Н3-диметил-6оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 143, используя 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (пример 98). Очистка сырого продукта давала 65 мг 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-Н3-диметил-6-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксамида (пример 146) и 26 мг указанного в заголовке соединения.
1К: 0,82 мин (ЬС-Μδ 2);
ЕδI-Μδ: 450,1 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
- 163 029515
К-=0,22 (ΝΙΙ; 1% /СН2С12/МеОН 5%);
1Н ЯМР (600 МГц, БМЗО-а6) δ м.д. 2,04 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 2,87 (д, 1=4,40 Гц, 3Н), 6,55 (с, 1Н), 7,23-7,41 (м, 3Н), 7,41-7,50 (м, 2Н), 8,44-8,60 (м, 2Н).
Пример 146. 4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-Н3-диметил-6оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксамид
Получение указанного в заголовке соединения, описанного в примере 145.
1К: 0,88 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 450,1 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
-0,19 № 1% /СН2С12/МеОН 5%);
1Н ЯМР (600 МГц, БМЗО-а6) δ м.д. 2,32 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 2,79 (д, 1=4,69 Гц, 3Н), 6,57 (с, 1Н), 7,29-7,42 (м, 5Н), 8,48 (с, 1Н), 8,77 (д, 1=4,69 Гц, 1Н).
Пример 147. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-Ы^диметил-6-оксо-5,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-1 (4Н)-карбоксамид
Стадия 147.1. 5-(2-(4-Хлорфенил)-4-гидрокси-5-оксо-3-пропионил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он.
Смесь 5-амино-1,3-диметилпиридина-2(1Н)-она (стадия 20.2) (1,77 г, 12,78 ммоль),
4-хлорбензальдегида (1,63 г, 11,62 ммоль) и этил 4-циклопропил-2,4-диоксобутаноата (2 г, 11,62 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 100°С. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли СН2С12/1н. №О11 и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты удаляли. Водный слой подкисляли до рН, равного 3, с помощью 6н. НС1 и дважды экстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты сушили (№2ЗО4) и концентрировали с получением 3,06 г указанного в заголовке соединения в виде бежевой пены.
1К: 0,83 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 387, 0 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2).
Стадия 147.2. 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-4,5дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6( 1 Н)-он.
Смесь 5-(2-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-5-оксо-3-пропионил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-1,3диметилпиридина-2(1Н)-она (стадия 147.1) (1,5 г, 3,88 ммоль), гидразин моногидрата (0,942 мл, 19,39 ммоль), этанола (8 мл) и толуола (8 мл) перемешивали в течение 18 ч при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли уксусной кислотой (50 мл), перемешивали в течение 1 ч при кипячении с обратным холодильником, разбавляли СН2С12/насыщенный водный раствор №НСО3 и дважды экстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (№2ЗО4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН 7,5%) и затем растирали в порошок полученный продукт в диэтиловом эфире с получением 961 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1К: 0,82 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗРМЗ: 383,1 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
-0,19 (ΝΉ)3 1% /СН2С12/МеОН 5%);
1Н ЯМР (400 МГц, БМЗО-а6) δ м.д. 0,90 (т, 1=7,64 Гц, 3Н), 1,94 (с, 3Н), 2,35-2,47 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 6,15 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=8,44 Гц, 2Н), 7,31-7,51 (м, 3Н), 7,73 (д, 1=2,69 Гц, 1Н), 13,41 (ушир.с, 1Н).
Стадия 147.3 4-(4-Хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-Ы^диметил-6-оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 141, используя 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-Ы^-диметил-6оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксамид (стадия 147.2) (100 мг, 0,261 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 100°С. Очистка сырого продукта давала 22 мг 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-3-этил-Ы^-диметил-6-оксо-5,6- 164 029515
дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксамида (пример 148) и 28 мг указанного в заголовке соединения.
ίκ: 0,95 мин (ЬС-МЗ 2);
Ε3I-Μ3: 454,1 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
Κί=0,44 (Ν^ Р/о/СЩСР/МеОН 5%);
1Н ЯМР (400 МГц, БМЗО-а6) δ м.д. 0,91 (т, 1=7,62 Гц, 3Н), 1,91 (с, 3Н), 2,27-2,41 (м, 2Н), 3,05 (с, 6Н), 3,35 (с, 3Н), 6,18 (с, 1Н), 7,29 (д, 1=8,60 Гц, 2Н), 7,31-7,47 (м, 3Н), 7,72 (д, 1=2,74 Гц, 1н).
Пример 148. 4-(4-Хлорфенил)-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3 -этил-Ν,Ν диметил-6-оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксамид
Получение указанного в заголовке соединения, описанного в примере 147. ίκ: 0,91 мин (ЬС-МЗ 2);
Ε3I-Μ3: 454,1 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
Κί=0,54 (N113 1% /СН2С12/МеОН 5%);
1Н ЯМР (400 МГц, БМЗО-а6) δ м.д. 0,83 (т, 1=7,62 Гц, 3Н), 1,92 (с, 3Н), 2,37-2,47 (м, 1Н), 2,55-2,72 (м, 1Н), 2,89 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 6,23 (с, 1Н), 7,23-7,33 (м, 2Н), 7,30-7,44 (м, 3Н), 7,73 (д, 1=2,74 Гц, 1Н).
Пример 149. (К)-4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-НН3триметил-6-оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 141, используя 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (пример 98) (200 мг, 0,509 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 100°С. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (N113 1%/СН2С12/МеОН 7,5%) и последующей хиральной хроматографией. Хиральная препаративная хроматография (система: Οί1δοπ РЬС 2020; колонка: СЫга1рак АБ-Н 5 мкм, 20x250 мм; подвижная фаза: гептанЛРгОН 20-50%; поток: 11 мл/мин; детекция УФ: 220 нм) давала 20 мг (К)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-№,^3-триметил-6-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксамида (указанное в заголовке соединение), 24 мг (З)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-НН3-триметил-6-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксамида, 42 мг (К)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-№^,3-триметил-6-оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол2(4Н)-карбоксамида (пример 150) и 39 мг (З)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3а]пиридина-6-ил)-№^,3-триметил-6-оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксамида (пример 150). Четыре изомера получали энантиомерно чистыми (э.и. >99%).
(К)-4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-НН3-триметил-6-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксамид.
ίκ: 40 мин (система: Οί1δοπ РЬС 2020; колонка: СЫга1рак АБ-Н 5 мкм, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептанЛРгОН 20-50%; поток: 1 мл/мин; детекция УФ: 220 нм);
ίκ: 0,91 мин (ЬС-МЗ 2);
Ε3I-Μ3: 464,1 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
1Н ЯМР (400 МГц, БМЗО-а6) δ м.д. 2,01 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 3,07 (с, 6Н), 6,50 (с, 1Н), 7,22-7,46 (м, 5Н), 8,45 (с, 1Н).
(З)-4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-№^,3-триметил-6-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксамид.
Ц: 17,9 мин (система: Οί1δοπ РЬС 2020; колонка: СЫга1рак АБ-Н 5 мкм, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептанЛРгОН 20-50%; поток: 1 мл/мин; детекция УФ: 220 нм).
- 165 029515
Пример 150. (К)-4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-К,К,3триметил-6-оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксамид
Получение указанного в заголовке соединения, описанного в примере 149.
(К)-4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-К,К,3-триметил-6-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксамид.
ΐκ: 100,7 мин (система: ОПзоп РЬС 2020; колонка: СЫга1рак АО-Н 5 мкм, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептанАРЮН 20-50%; поток: 1 мл/мин; детекция УФ: 220 нм);
ΐκ: 0,83 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 464,1 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Π6) δ м.д. 2,15 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 2,93 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 6,53 (с, 1Н), 7,27-7,45 (м, 5Н), 8,48 (с, 1Н).
^)-4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-К,К,3-триметил-6-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксамид.
ΐκ: 26,8 мин (система: ОПзоп РЬС 2020; колонка: СЫга1рак АО-Н 5 мкм, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептанАРЮН 20-50%; поток: 1 мл/мин; детекция УФ: 220 нм).
Пример 151. 1-(Азетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Стадия 151.1. а) трет-Бутил 3-(4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3метил-6-оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-ил)азетидин-1-карбоксилат и Ъ) трет-бутил 3-(4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-6-оксо-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-ил)азетидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 134, используя 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (пример 98) (750 мг, 1,909 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 80°С, затем добавляли трет-бутил 3-йодазетидин-1-карбоксилат. Сырое вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/ΜеΟН 1-4%) с последующей препаративной ВЭЖХ (ОПзоп дх-281. Колонка: διιιΠϊΐΌ С18, 30x100 мм, 5 мкм. Поток: 30 мл/мин. Градиент: от 5 до 60% В за 20 мин; А=0,1% ТРА в Π2Ο, В=СН3СК. Детекция: УФ) с получением:
641 мг трет-бутил 3-(4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-6оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-ил)азетидин-1-карбоксилата (указанное в заголовке соединение).
ΐκ: 1,09 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 548,2 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,40 (^^^ΟΠ 9:1);
228 мг трет-бутил 3-(4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-6оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-ил)азетидин-1-карбоксилата.
ΐκ: 1,02 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 548,2 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2);
Κί=0,38 (^^^ΟΠ 9:1).
Стадия 151.2. 1-(Азетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение (405 мг) получали по аналогии с методикой, описанной в стадия 138.2, используя трет-бутил 3-(4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3метил-6-оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-ил)азетидин-1-карбоксилат (стадия 151.1а)
- 166 029515
(640 мг, 1,168 ммоль).
ΐκ: 0,63 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 448,1 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К=0,06 (СН2С12/МеОН 9:1);
2Н ЯМР (400 МГц, ВМЗО-а6) δ м.д. 1,97 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 3,79 (т, 1=8,21 Гц, 2Н),
4,08-4,23 (м, 2Н), 5,30-5,41 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 7,29-7, 40 (м, 5Н), 8,45 (с, 1Н).
Пример 152. 2-(Азетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение (90 мг) получали по аналогии с методикой, описанной в стадии
138.2, используя трет-бутил 3-(4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3метил-6-оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-ил)азетидин-1-карбоксилат (стадия 151.1Ь) (220 мг, 0,401 ммоль).
ίκ: 0,59 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 448,1 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К,=0,05 (СН2С12/МеОН 9:1);
2Н ЯМР (400 МГц, ВМЗО-а6) δ м.д. 2,06 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 3,72-3,85 (м, 2Н),
3,99-4,12 (м, 2Н), 5,22-5,31 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 7,29-7,37 (м, 5Н), 8,44 (д, 1=0,78 Гц, 1Н).
Пример 153. 1-(1 -Ацетилазетидин-3 -ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3 -ил)-3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он
К перемешанному раствору 1-(азетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридина-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (стадия 138.2) (70 мг, 0,165 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли триэтиламин (0,092 мл, 0,661 ммоль) и уксусный ангидрид (0,031 мл, 0,330 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Ыа2ЗО4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН 1-5%), а затем растирали в порошок полученное вещество в диэтиловом эфире с получением 50 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
ΐκ: 0,81 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 466,1 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
К,=0,46 (СН2С12/МеОН 9:1);
2Н ЯМР (400 МГц, ВМЗО-а6) δ м.д. 1,79 (д, 1=2,74 Гц, 3Н), 1,91 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 4,16-4,25 (м, 1Н), 4,28-4,35 (м, 1Н), 4,48-4,56 (м, 1Н), 4,57-4,64 (м, 1н), 5,32-5,41 (м, 1Н), 6,09 (с, 1н), 7,26-7,31 (м, 2Н), 7,34-7,41 (м, 3Н), 7,70 (д, 1=2,35 Гц, 1Н).
Пример 154. 1-(1-Ацетилазетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (79 мг) получали по аналогии с методикой, описанной в примере
- 167 029515
153, используя 1-(азетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 151.2) (100 мг, 0,223 ммоль).
Ю 0,79 мин (ЬС-МБ 2);
ЕБЕМБ: 490,1 [М+Н]+ (ЬС-МБ 2);
К£=0,51 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, БМБО-а6) δ м.д. 1,81 (д, 1=4,30 Гц, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 4,18-4,38 (м, 2Н), 4,49-4,67 (м, 2Н), 5,36-5,47 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 7,29-7,41 (м, 5Н), 8,43 (с, 1Н).
Пример 155. Этил 3-(4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-6оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1 (4Н)-ил)азетидин-1 -карбоксилат
К перемешанному раствору 1-(азетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридина-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (стадия 138.2) (50 мг, 0,118 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли триэтиламин (0,066 мл, 0,472 ммоль) и этил хлорформиат (0,023 мл, 0,236 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл), сушили (Ыа2БО4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН 1-3,5%) и растирали в порошок полученное вещество в диэтиловом эфире с получением 37 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Ю 0,99 мин (ЬС-МБ 2);
ЕБЕМБ: 496,1 [М+Н]+ (ЬС-МБ 2);
К=0,49 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМБО-Й6) δ м.д. 1,16 (т, 1=7,04 Гц, 3Н), 1,91 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 4,02 (кв., 1=7,04 Гц, 2Н), 4,22-4,45 (м, 4Н), 5,32-5,43 (м, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 7,25-7,31 (м, 2Н), 7,34-7,42 (м, 3Н), 7,70 (д, 1=2,35 Гц, 1Н).
Пример 156. Этил 3-(4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-6оксо-5,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-1 (4Н)-ил)азетидин-1 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (50 мг) получали по аналогии с методикой, описанной в примере 155, используя 1-(азетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 151.2) (80 мг, 0,179 ммоль).
Ю 0,96 мин (ЬС-МБ 2);
ЕБЕМБ: 520,1 [М+Н]+ (ЬС-МБ 2);
К=0,60 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ВМБО-Й6) δ м.д. 1,17 (т, 1=7,04 Гц, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 4,03 (кв., 1=7,04 Гц, 2Н), 4,40 (ушир.с, 4Н), 5,34-5,45 (м, 1Н) 6,45 (с, 1Н) 7,27-7,44 (м, 5Н), 8,43 (с, 1Н).
- 168 029515
Пример 157. 4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-1-(1метилазетидин-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (53 мг) получали по аналогии с методикой, описанной в стадии
139.2, используя 1-(азетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 151,2) (100 мг, 0,223 ммоль) и 3 экв. натрия триацетоксиборогидрида. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΙΙ3 1%/СН2С12/ΜеОН 2-3%) и растирали в порошок полученное вещество в гексан/диэтиловый эфир (1:1).
!к: 0,66 мин (Ι%-Μ8 2);
Е8^8: 462,1 [М+Н]+ (^-Μ8 2);
Κί=0,24 (СЩСЦМеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-а6) δ м.д. 1,96 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 3,47-3,61 (м, 2Н), 3,72-3,81 (м, 2Н), 5,02-5,13 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 7,28-7,41 (м, 5Н), 8,44 (с, 1Н).
Пример 158. 4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[ 1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3 -метил-2-( 1 метилазетидин-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение (48 мг) получали по аналогии с методикой, описанной в стадии
139.2, используя 2-(азетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он (пример 152) (75 мг, 0,167 ммоль) и 3 экв. триацетоксиборогидрид натрия. Сырой продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΙ13 1% /СН2С12/ΜеОН 2-3,5%) с последующим растиранием в порошок полученного вещества в диэтиловом эфире.
!к: 0,60 мин (Ι%-Μ8 2);
Е8^8: 462,1 [М+Н]+ (^-Μ8 2);
Κί=0,21 (СЩСЦМеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-а6) δ м.д. 2,06 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 3,35-3,41 (м, 1Н), 3,42-3,48 (м, 1Н), 3,71-3,80 (м, 2Н), 4,96-5,06 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 7,28-7,36 (м, 5Н), 8,43 (с, 1Н).
Пример 159. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3(фторметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
К перемешанному раствору 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3а]пиридина-6-ил)-3-(гидроксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 131) (218 мг, 0,486 ммоль) в СН2С12 (4 мл) добавляли ΌΒϋ (0,110 мл, 0,728 ммоль) и Х!йа1-Р1иог-Е (167 мг, 0,728 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С (внутренняя температура) в течение 36 ч при комнатной температуре, гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (75 мл) и экстрагировали Е!ОАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле на СошЬШазй Всо (элюент: МеОН/СН2С12; градиент: 1 мин 1% ΜеОН, 1-3,4% МеОН за 11,7 мин, 1,8 мин 3,4% ΜеОН; поток: 40 мл/мин). Полученное вещество затем очищали при помощи препаративной ахиральной 8РС (колонка: СК-ЭЮЬ, 250x30 мм, 5 мкм, 60А, Рппсе!оп; элюент: МеОН/зсСО2; градиент: 1 мин 7% ΜеОН, 7-12%
- 169 029515
МеОН за 12 мин, 12% до 50% МеОН, за 1 мин, 1,5 мин 50% МеОН; поток: 100 мл/мин) с получением 16 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
ίκ: 0,95 мин (ЙС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 451,2 [М+Н]+ (ЙС-МЗ 2);
Κί=0,53 (СН2С12/МеОН 9:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ПМЗО-а6) δ м.д. 06-1,13 (м, 2Н), 1,26-1,32 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 3,903,97 (м, 1Н), 4,93-5,33 (м, 2Н), 6,53 (д, 1=1,56 Гц, 1Н), 7,27-7,39 (м, 5Н), 8,46 (д, 1=1,17 Гц, 1Н).
Пример 160. 4-(4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-6-оксопирроло[3,4-с]пиразол5(1 Н,4Н,6Н)-ил)-6-метил-1 Н-пирроло[2,3 -с] пиридин-7(6Н)-он
Стадия 160.1. 4-бром-6-метил-1Н-пирроло[2,3-е]пиридин-7(6Н)-он.
4-Бром-7-метокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин (63 г, 0,27 моль) |/Напд, 2Еопдхтд; Уапд, 2Еопд; Меап^е11, №сЕо1аз А.; Кас.1о\у, .1о1т Р.; \\'апу, Тао 1оигпа1 о£ Огдашс СНепизПу (2002), 67(7), 2345-2347] растворяли в ацетонитрил/вода (1:1, 1260 мл) и добавляли йодид калия (36,84 г, 0,22 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. По каплям добавляли триметилхлорсилан (52,7 мл, 0,41 моль) при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 20 ч. Завершение реакции контролировали при помощи ТЙС, используя ОСМ:МеОН (9,3:0,7) в качестве подвижной фазы. После завершения реакции органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (1000 мл), гексаном (1000 мл) и сушили в вакууме с получением чистых 50 г указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМЗО-Й6) δ м.д. 3,40 (с, 3Н), 6,21 (дд, 1=2,6, 1=2,0 Гц, 1Н) 7,37 (т, 1=2,8 Гц, 1Н) 11,18 (с, 1Н), 12,36 (с, 1Н).
Стадия 160.2. 4-Бром-6-метил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он.
К перемешанному раствору 4-бром-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридина-7(6Н)-она (стадия 160.1) (200 мг, 0,881 ммоль) в ОМИ' (4 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (49,3 мг, 1,233 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Добавляли бензолсульфонил хлорид (0,124 мл, 0,969 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, разбавляли в ЕЮАс/вода и дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (№2ЗО4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле на СошЬШазЕ 1зсо (элюент: ЕЮАс/гексан; градиент: 30-51% ЕЮАс за 11,1 мин; поток: 30 мл/мин) с получением 298 мг указанного в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.
ίκ: 1,00 мин (ЙС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 367,1/369,1 [М+Н]+ (ЙС-МЗ 2);
К=0,19 (ЕЮАС/гексан 1:1);
1Н ЯМР (400 МГц, ПМЗО-а6) δ м.д. 8,15-7,95 (м, 3Н), 7,79 (с, 1Н), 7,75-7,68 (м, 1Н), 7,65-7,57 (м, 2Н), 6,60 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,37 (с, 3Н).
Стадия 160.3. 4-(4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-6-оксопирроло[3,4-с]пиразол5(1Н,4Н,6Н)-ил)-6-метил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-е]пиридин-7(6Н)-он.
Смесь 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (стадия 23.9) (100 мг, 0,348 ммоль), 4-бром-6-метил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)она (стадия 160,2) (140 мг, 0,382 ммоль), йодида меди(1) (66,2 мг, 0,348 ммоль), К3РО4 (148 мг, 0,695 ммоль) и Ν,Ν'-диметилэтилендиамина (0,056 мл, 0,521 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивали в течение 14 ч при 100°С. Реакционную смесь разбавляли в СН2С12/вода и дважды экстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты сушили (№2ЗО4) и концентрировали с получением 280 мг (31% чистоты) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ίκ: 1,14 мин (ЙС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 574,2.
Стадия 160.4. 4-(4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-6-оксопирроло[3,4-с]пиразол5(1 Н,4Н,6Н)-ил)-6-метил-1 Н-пирроло[2,3 -е] пиридин-7(6Н)-он.
Смесь 4-(4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-6-оксопирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)-6метил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-е]пиридина-7(6Н)-она (стадия 160.3) (280 мг, 0,151 ммоль) и калий трет-бутоксида (33,9 мг, 0,302 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивали в течение 1 ч при 80°С, разбавляли в СН2С12/вода и дважды экстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты про- 170 029515
мывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Ха2ЗО4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле на СошЪШазЬ Нсо (элюент: МеОН/ЭСМ; градиент: от 0 до 5% МеОН за 15,0 мин; поток: 30 мл/мин). Полученный продукт затем очищали при помощи препаративной ахиральной ЗРС (колонка: диоксид кремния, 250x30 мм, 5 мкм, 60А, РппсеЮп; элюент: МеОН/5сСО2; градиент: 1 мин 18% МеОН, 18-23% МеОН за 6 мин, 23% до 50% МеОН, за 1 мин, 1,5 мин 50% МеОН; поток: 100 мл/мин) и затем растирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением 26 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ίκ: 0,93 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 434,3 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2);
И=0,37 (СН2С12/МеОН 95:5);
1Н ЯМР (400 МГц, ПМЗО-06) δ м.д. 12,05 (с, 1Н), 7,39-7,07 (м, 6Н), 6,37-6,15 (м, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 3,95-3,66 (м, 1Н), 3,41 (с, 3Н), 1,91 (с, 3Н), 1,39-0,83 (м, 4Н).
Пример 161. (К)-4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-5-(3-метил-8-(метиламино)[1,2,4]триазол[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (38 мг, выход 34%) получали энантиомерно чистым (>99% ее) после хиральной препаративной хроматографии (система: Οΐ1δοπ РЬС 2020; колонка: СЫга1рак ГО 5 мкм, 20x250 мм; подвижная фаза: гептан/СН2С12/ЕЮН 70:25:5; поток: 10 мл/мин; детекция УФ: 275 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-5-(3-метил-8-(метиламино)-[1,2,4]триазол[4,3Ъ]пиридазина-6-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 113).
(К)-4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-5-(3-метил-8-(метиламино)-[1,2,4]триазол[4,3Ъ]пиридазин-6-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он.
1И: 12,76 мин (система: АдИеи! ВЭЖХ; колонка: СЫга1рак ГО 5 мкм, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/СН2С12/ЕЮН 70:25:5; поток: 1 мл/мин; детекция УФ: 275 нм).
(З)-4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-5-(3-метил-8-(метиламино)-[1,2,4]триазол[4,3Ъ]пиридазин-6-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он.
1И: 9,62 мин (система: .АдИеп! ВЭЖХ; колонка: СЫга1рак ГО 5 мкм, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/СН2С12/ЕЮН 70:25:5; поток: 1 мл/мин; детекция УФ: 275 нм).
Пример 162. (К)-4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)3-(метоксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (32 мг, 42% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система: Οΐ1δοπ РЬС 2020; колонка: СЫга1се1 ОО-Н 5 мкм, 20x250 мм; подвижная фаза: гептанЛРгОН 80:20; поток: 10 мл/мин; детекция УФ: 210 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-3(метоксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 132).
(К)-4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3(метоксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он.
1И: 7,51 мин (система: .АдИеп! ВЭЖХ; колонка: СЫга1се1 ОО-Н 5 мкм, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептанЛРгОН 60:40; поток: 1 мл/мин; детекция УФ: 210 нм).
(З)-4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3(метоксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он.
1И: 5,34 мин (система: .АдИеп! ВЭЖХ; колонка: СЫга1се1 ОО-Н 5 мкм, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептанЛРгОН 60:40; поток: 1 мл/мин; детекция УФ: 210 нм).
- 171 029515
Пример 163. (Е)-4-(4-Хлорфенил)-1 -циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6ил)-3-(метоксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (134 мг, 39% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99% ее) после хиральной препаративной 8РС (система: Мд ΙΙ препаративная 8РС; колонка: СЫга1рак АБ-Н, 30x250 мм; подвижная фаза: зсСО^ЮН 60:40; поток: 50 мл/мин; температура: 38°С; детекция УФ: 220 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3а]пиридина-6-ил)-3-(метоксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 129) и с последующей хроматографией на силикагеле СошЬШазй Бсо (элюент: СН2С12/МеОН; градиент: 1,5-10% МеОН за 12,0 мин, 3 мин 10% МеОН; поток: 18 мл/мин).
(Е)-4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3(метоксиметил)-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6( 1 Н)-он.
ΐκ: 5,15 мин (система: аналитическая 8РС Тйаг; колонка: СЫга1рак АБ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: зсСО^ЮН+0,05% ЭРА 60:40; поток: 2,4 мл/мин; температура: 35°С; детекция УФ: 220 нм).
(δ)-4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3(метоксиметил)-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6( 1 Н)-он.
ΐκ: 2,87 мин (система: аналитическая 8РС Тйаг; колонка: СЫга1рак АБ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: зсСО^ЮН+0,05% ЭРА 60:40; поток: 2,4 мл/мин; температура: 35°С; детекция УФ: 220 нм).
Пример 164. (Е)-4-(4-Хлорфенил)-3-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6ил)-1 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (26 мг, 34% выход) получали энантиомерно чистым (>99% ее) после хиральной препаративной хроматографии (система: νΑΡ ргер ВЭЖХ; колонка: СЫга1рак АБ-Н 20 мкм, 76,5x393 мм; подвижная фаза: гептан/БЮН 60:40; поток: 80 мл/мин; детекция УФ: 240 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-3-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-1метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 129), а затем растирали в порошок с диэтиловым эфиром.
(Е)-4-(4-Хлорфенил)-3-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он.
ΐκ: 8,80 мин (система: δйтаάζи ВЭЖХ; колонка: СЫга1рак АБ-Н 5 мкм, 4,6x250 мм; подвижная фаза: гептан/БЮН 50:50; поток: 0,8 мл/мин; детекция УФ: 240 нм).
(δ)-4-(4-Хлорфенил)-3-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он.
ΐκ: 5,48 мин (система: А§11ен1 ВЭЖХ; колонка: СЫга1се1 ОБ-Н 5 мкм, 20x250 мм; подвижная фаза: гептанЛРгОН 60:40; поток: 1 мл/мин; детекция УФ: 210 нм).
Пример 165. (Е)-4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6( 1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение (133 мг, 44% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99%)
после хиральной препаративной 8РС (система: Тйаг 8РС200; колонка: СЫга1рак ОБ-Н, 30x250 мм; подвижная фаза: зсСО2/МеОН 70:30; поток: 120 г/мин; детекция УФ: 265 нм) рацемической смеси
4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4с]пиразол-6(1Н)-она (пример 129) и затем растирали в порошок с диэтиловым эфиром.
- 172 029515
(К)-4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он.
ΐκ: 6,72 мин (система: ТНаг Ша!ет δΡС Ы^^НдаФг Μδ (Ζ^); колонка: СЫга1рак ОБ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: δсСΟ2/ΜеΟН+1% ΙΡΑ 5-50%; поток: 4 мл/мин; детекция УФ: ΌΑΌ (200-350 нм)).
^)-4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он.
ΐκ: 3,59 мин (система: ТНаг Ша1ет δΡС Ы^^НдаФг Μδ (Ζ^); колонка: СЫга1рак ОБ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: δсСΟ2/ΜеΟН+1% ΙΡΑ 5-50%; поток: 4 мл/мин; детекция УФ: ΌΑΌ (200-350 нм)).
Пример 166. (К)-4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6ил)-3-(гидроксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (48 мг, 37% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99%) после хиральной препаративной δΡС (система: Μ§ ΙΙ препаративная δΡ^ колонка: СННа1рак Αδ-Н, 30x250 мм; подвижная фаза: δсСΟ2/^Ρ^ΟН 60:40; поток: 50 мл/мин; температура: 38°С; детекция УФ: 220 нм) рацемической смеси 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3а]пиридина-6-ил)-3-(гидроксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 131) и затем растирали в порошок с диэтиловым эфиром.
(К)-4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3(гидроксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он.
ΐκ: 4,33 мин (система: аналитическая δΡС ТНаг; колонка: СННа1рак Αδ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: δсСΟ2/IΡ^ΟН+0,05% ΌΕΑ 60:40; поток: 2,4 мл/мин; температура: 35°С; детекция УФ: 220 нм).
^)-4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3(гидроксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он.
ΐκ: 2,91 мин (система: аналитическая δΡС ТНаг; колонка: СННа1рак Αδ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: δсСΟ2/^Ρ^ΟН+0,05% ΌΕΑ 60:40; поток: 2,4 мл/мин; температура: 35°С; детекция УФ: 220 нм).
Пример 167. (К)-4-(4-Хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-1-(^)3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 68, используя 5-(4-хлорфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-4-пропионилпирролидин-2,3ди-он (стадия 70.1) и ^)-1,1,1-трифтор-3-гидразинилпропан-2-ол. Сырую смесь диастереоизомеров разделяли при помощи препаративной ахиральной δΡС (колонка ΝΗ2, изократическая 10% в течение 18 мин, всего 22 мин) и растирали в порошок с Нех/БЦО (1:1) с получением целевого (КД)-диастереоизомера.
1К: 0,92 мин (БС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 505 [М+Н]+ (БС-Μδ 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6) δ м.д. 2,00 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 4,40 (дд, 1=13,9, 8,9 Гц, 1Н), 4,55 (дд, 1=13,9, 3,9 Гц, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 6,51 (с, 1н), 6,81 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,20-7,48 (м, 5Н), 8,48 (с, 1Н) и ^Д)-диастереоизомер.
1К: 0,93 мин (БС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 505 [М+Н]+ (БС-Μδ 2);
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6) δ м.д. 1,99 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 4,40 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 6,79 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,32 -7,40 (м, 5Н), 8,47 (с, 1Н).
- 173 029515
Пример 168. 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[ 1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1 изопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Стадия 168.1. 4-Ацетил-5-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)3-гидрокси-1Н-пиррол-2(5Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 57.1, за исключением использования 2-фтора, 4-хлорбензальдегида и 3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6амина (стадия 67.4) в качестве исходных веществ.
ΐκ: 0,71 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 415,3 [М+Н]+ (ЬС-М8 2);
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4) δ м.д. 2,46 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 2,75 (с, 3Н), 7,01-7,17 (м, 2Н), 7,30 (т, 1=8,01 Гц, 1Н), 7,71 (ушир.с, 1Н), 8,67 (с, 1Н).
Стадия 168.2. 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[ 1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1 изопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 57, используя 4-ацетил-5-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-гидрокси1Н-пиррол-2(5Н)-он (стадия 168.1) и изопропилгидразин в качестве исходных веществ. Очистка сырого продукта давала 16 мг 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-2изопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 169) и 185 мг указанного в заголовке соединение.
ΐκ: 1,04 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 453,2 [М+Н]+, Е81-М8: 451,2 [М-Н]- (ЬС-М8 2).
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6) δ м.д. 8,49 (с, 1Н), 7,49 - 7,37 (м, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,23 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 4,78 (р, 1=6,7 Гц, 1Н), 2,64 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,53 (т, 1=6,2 Гц, 6Н).
Пример 169. 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[ 1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-2изопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Получение указанного в заголовке соединения описано в примере 168. ΐκ: 0,98 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 452,2 [М+Н]+ (ЬС-М8 2).
Пример 170. 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1 -этил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Стадия 170.1. 5-(3-Ацетил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1ил)-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 57.1, за исключением использования 2-фтора,4-хлорбензальдегида и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2(1Н)-она (стадия 20,2) в качестве исходных веществ.
1К: 0,74 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 391,2 [М+Н]+/389,2 [М-Н] (ЬС-М8 2).
Стадия 170.2. 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1 -этил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 57, используя 5-(3-ацетил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-1,3- 174 029515
диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 170.1) и этилгидразин в качестве исходных веществ. Очистка сырого продукта давала 18 мг 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридина-3-ил)-2-этил3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Η)-она (пример 171) и 45 мг указанного в заголовке соединение.
1К: 0,97 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 415,2 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Пример 171. 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-этил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Η)-он
Получение указанного в заголовке соединения описано в примере 170.
1К: 0,92 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 415,2 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2).
Пример 172. 4-(2,4-Дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5-
Стадия 172.1. 4-Ацетил-5-(2,4-дифторфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3гидрокси- Ш-пиррол^^О-он.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 57.1, за исключением использования 2,4-дифтор бензальдегида и 5-амино-1,3-диметилпиридин-2-(1Н)-она (стадия 20.2) в качестве исходных веществ.
ίκ: 0,64 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 399,2 [М+Н]+ (ЬС-Μδ 2)/397,2 [Μ-Η] (ЬС-Μδ 2).
1Η ЯМР (400 МГц; \Μ)Ι(-Υ) δ м.д. 2,46 (с, 3Η), 2,53 (с, 3Η), 2,71 (с, 3Η), 6,24 (с, 1Η), 6,75- 6,93 (м, 2Η), 7,21-7,39 (м, 1Η), 7,48 (с, 1Н).
Стадия 172.2. 4-(2,4-Дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Η)-он.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 147.2, используя 4-ацетил-5-(2,4-дифторфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-гидроксиШ-пиррол^^О-он (стадия 172.1) и гидразин моногидрат в виде исходных веществ. Очистка сырого продукта при помощи флэш-хроматографии давала 147 мг указанного в заголовке соединения.
1К: 0,70 мин (ЬС-Μδ 2);
ΕδI-Μδ: 395,3 [М+Н]/393,2 [Μ-Η] (ЬС-Μδ 2).
Пример 173. 4-(2,4-Дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-(2метоксипиридин-3-ил)-3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6( 1 Щ-он
4-(2,4-Дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Η)-он (пример 172; 80 мг, 0,203 ммоль) растворяли в С12С12 (4,2 мл), добавляли 2-метокси-3-пиридинбороновую кислоту (62 мг, 0,402 ммоль), пиридин (21 мкл, 0,304 ммоль) и Си(САс)2 (73 мг, 0,406 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4,5 дней. Смесь разбавляли С12С12 и водой. Фазы разделяли, и органически слой сушили (Νίΐ2δΟ.|), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи δРС (ТРаг 100; колонка: РРР, 25 см, 0 3 см, 5 мкм, 60 А; градиент: 18% В за 1 мин, 18-23% В за 6 мин, 23-50% В за 1 мин, 50% В за 1 мин, 50-18% В за 1 мин, 10% В за 0,5 мин; А: §сСС2, В: ΜοΟΗ; поток: 100 мл/мин) с
- 175 029515
получением 8 мг 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-2-(2метоксипиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 193) и 10 мг указанного в заголовке соединения.
ίκ: 0,94 мин (БС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 503,2 [М+Н]/500,3 [М-Н] (БС-Μδ 2).
Пример 174. 4-(2,4-Дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-3метил-4,5 -дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6( 1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 57, используя 4-ацетил-5-(2,4-дифторфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-гидрокси-1Нпиррол-2(5Н)-он (стадия 172.1) и изопропилгидразин в качестве исходных веществ. Очистка сырого продукта давала 12 мг 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-2-изопропил3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 175) и 104 мг указанного в заголовке соединения.
ίκ: 0,96 мин (БС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 437,3 [М+Н] (БС-Μδ 2).
Пример 175. 4-(2,4-Дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-изопропил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Получение указанного в заголовке соединения описано в примере 174. ίκ: 0,91 мин (БС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 437,3 [Μ+Нф (БС-Μδ 2).
Пример 176. 1-Циклопропил-4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 57.1, используя 4-ацетил-5-(2,4-дифторфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-гидрокси-1Нпиррол-2(5Н)-он (стадия 172.1) и циклопропилгидразин в качестве исходных веществ. Очистка сырого продукта давала 138 мг указанного в заголовке соединения.
ίκ: 0,91 мин (БС-Μδ 2);
ΕδΙ-Μδ: 435,3 [М+Н]/433,3 [М-Н] (БС-Μδ 2).
1Н ЯМР (400 МГц, ΜеΟΗ-а4) δ м.д. 8,41 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,33 - 7,18 (м, 1Н), 6,96 (дд, 1=22,4, 11,5 Гц, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 3,88-3,70 (м, 1Н), 2,70 (с, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,04 (с, 2Н), 1,30 (д, 1=15,2 Гц, 4Н).
Пример 177. 4-(2,4-Дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-(2метоксифенил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 57, используя 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-(2-метоксифенил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 172.1) и 2-метоксифенилгидразин в качестве
- 176 029515
исходных веществ. Очистка сырого продукта давала указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.
ίκ: 0,97 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 501,4 [М+Н]/499,3 [М-Н] (1.С-МЗ 2).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН^) δ м.д. 8,40 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,40-7,29 (м, 2Н), 7,22 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,05-6,90 (м, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н),,2,52 (с, 3Н),
2,15 (с, 3Н).
Пример 178. 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 57, используя 4-ацетил-5-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-гидрокси1Н-пиррол-2(5Н)-он (стадия 168.1) и циклопропилгидразин в качестве исходных веществ. Очистка сырого продукта давала 208 мг указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 0,99 мин (БС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 451,3 [М+Н]/449,3 [М-Н]; (1.С-МЗ 2).
1Н ЯМР (400 МГц, БМЗО^б) δ м.д. 8,45 (с, 1Н), 7,47-7,35 (м, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 7,25-7,13 (м, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 3,93-3,72 (м, 1Н), 2,60 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н), 1,21 (д, 1=11,7 Гц, 2Н), 1,04 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
Пример 179. 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-1 -циклопропил-5 -(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 57, используя 5-(3-ацетил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-1,3диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 170.1) и циклопропилгидразин в качестве исходных веществ. Очистка сырого продукта давала 87 мг указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 1,00 мин (БС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 427,2 [М+Н]+/425,2 [М-Н]- (1.С-МЗ 2).
Пример 180. 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5 -(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-1 изопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6( 1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 57, используя 5-(3-ацетил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-1,3диметилпиридин-2(1Н)-он (стадия 170.1) и изопропилгидразин в качестве исходных веществ. Очистка сырого продукта давала 82 мг указанного в заголовке соединения.
ΐκ:1,05 мин (БС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 429,2 [М+Н]+/427,3 [М-Н]- (1.С-МЗ 2).
- 177 029515
Пример 181. 4-(2,4-Дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 57, используя 4-ацетил-5-(2,4-дифторфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-гидрокси-1Нпиррол-2(5Н)-он (стадия 172.1) и этилгидразин в качестве исходных веществ. Очистка сырого продукта давала 34 мг 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-2-этил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 182) и 34 мг указанного в заголовке соединения.
1К: 0,89 мин (ЬС-М8 2);
Е81-М8: 423,3 [М+Н]+, Е81-М8: 421,2 [М-Н]- (ЬС-М8 2).
Л ЯМР (400 МГц, МеОН-а4) δ 8,41 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,29 (кв., 1=8,4 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=23,8, 8,9 Гц, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 4,38 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,70 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,53 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 182. 4-(2,4-Дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-этил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с] пиразол-6(2Н)-он
Получение указанного в заголовке соединения описано в примере 181.
1К: 0,84 мин (ГС-М8 2);
Е81-М8: 423,3 [М+Н]+ (ГС-М8 2).
Пример 183. 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 172.2, за исключением использования 4-ацетил-5-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3а]пиридин-6-ил)-3-гидрокси-1Н-пиррол-2(5Н)-она (стадия 168.1) в качестве исходного вещества. Очистка сырого вещества давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.
1К: 0,76 мин (ГС-М8 2);
Е81-М8: 411,3 [М+Н]+/Е81-М8: 409,2 [М-Н]- (ГС-М8 2).
Пример 184. 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-(2метоксипиридин-3-ил)-3 -метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 172.3, за исключением использования 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 183) в качестве исходного вещества. Очистка сырого продукта давала 7 мг 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6ил)-2-этил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 194) и 9 мг указанного в заголовке соединения.
1К: 1,01 мин (ГС-М8 2);
- 178 029515
ЕЗЕМЗ: 518,2 [М+Н]+, ЕЗЕМЗ: 516,2 [М-Н]- (ЬС-МЗ 2).
Пример 185. 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной для примера 57, за исключением использования 4-ацетил-5-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3а]пиридин-6-ил)-3-гидрокси-1Н-пиррол-2(5Н)-она (стадия 168,1) и этилгидразина в качестве исходных веществ. Очистка сырого продукта давала 34 мг 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-2-этил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-она (пример 186) и 119 мг указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 0,96 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 439,3 [М+Н]+/437,2 [М-Н]- (ЬС-МЗ 2).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04) δ м.д. 7,91-7,38 (м, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,44 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,35 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 3,57 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,73 (с, 3н), 1,27 (с, 3Н), 0,79-0, 65 (м, 3Н).
Пример 186. 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-этил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с] пиразол-6(2Н)-он
Получение указанного в заголовке соединения описано в примере 185. ΐκ: 0,90 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 439,3 [М+Н]+ (ЬС-МЗ 2).
Пример 187. 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-(2метоксифенил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в примере 57, за исключением использования 4-ацетил-5-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3а]пиридин-6-ил)-3-гидрокси-1Н-пиррол-2(5Н)-она (стадия 168.1) и 2-метоксифенилгидразина в качестве исходных веществ. Очистки сырого вещества давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.
ΐκ: 1,06 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗЕМЗ: 517,2 [М+Н]+/515,2 [М-Н]- (ЬС-МЗ 2).
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ) δ м.д. 8,18 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,46-7,35 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=10,1 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=9,1 Гц, 3Н), 7,04-6,90 (м, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н).
Пример 188. (З)-1-Циклопропил-4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин6-ил)-3 -метил-4,5 - дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6(1 Н)-он
- 179 029515
Указанное в заголовке соединение (54 мг, 44% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система: Θΐ1δοπ РЬС 2020; колонка: СЫга1рак АБ-Н, 20x250 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮНЖеОН 80:10:10; поток: 10 мл/мин; температура: 38°С; детекция УФ: 220 нм) рацемической смеси 1-циклопропил-4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 176).
^)-1-Циклопропил-4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он.
1К: 10,47 мин (система: А§Пеп1 ВЭЖХ; колонка: СЫга1рак АБ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: н-гептан/ЕЮНЖеОН 80:10:10; поток: 1 мл/мин; температура: 35°С; детекция УФ: 220 нм).
(К)-1-Циклопропил-4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он.
1К: 8,24 мин (система: А§Пеп1 ВЭЖХ; колонка: СЫга1рак АБ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: н-гептан/ЕЮНЖеОН 80:10:10; поток: 1 мл/мин; температура: 35°С; детекция УФ: 220 нм).
Пример 189. ^)-4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (65 мг, 43% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система: ΜΘΙΙ препаративн δΡ^ колонка: СЫга1рак АБ-Н, 30x250 мм; подвижная фаза: δсСΟ2/^Р^ΟН 75:25; поток: 50 мл/мин; температура: 38°С; детекция УФ: 220 нм) рацемической смеси 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина6-ил)-1-изопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 168).
^)-4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-3метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он.
1К: 3,68 мин (система: аналитическая δΡС ТИаг; колонка: Рйепо Сих Се11и1ове-2, 4,6x250 мм; подвижная фаза: δсСΟ2/^Р^ΟН 60:40; поток: 2,4 мл/мин; температура: 35°С; детекция УФ: 220 нм).
(К)-4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил-3метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он.
1К: 6,01 мин (система: аналитическая δΡС ТИаг; колонка: Рйепо Сих Се11и1ове-2, 4,6x250 мм; подвижная фаза: δсСΟ2/^Р^ΟН 60:40; поток: 2,4 мл/мин; температура: 35°С; детекция УФ: 220 нм).
Пример 190. ^)-4-(4-Хлор-2-фторфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (82 мг, 43% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система: препаративная δΡС ΜΘΙΙ; колонка: СЫга1рак АБ-Н, 30x250 мм; подвижная фаза: δсСΟ2/^Р^ΟН 65:35; поток: 50 мл/мин; температура: 38°С; детекция УФ: 220 нм) рацемической смеси 4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина-6-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-она (пример 178).
^)-4-(4-Хлор-2-фторфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он.
1К: 7,6 мин (система: А§Пеп1 ВЭЖХ; колонка: СЫга1рак АБ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: н-гептан/ЕЮНЖеОН 60:20:20; поток: 1 мл/мин; температура: 35°С; детекция УФ: 220 нм).
(К)-4-(4-Хлор-2-фторфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он.
1К: 5,01 мин (система: А§Пеп1 ВЭЖХ; колонка: СЫга1рак АБ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: нгептан/ЕЮНЖеОН 80:10:10; поток: 1 мл/мин; температура: 35°С; детекция УФ: 220 нм).
- 180 029515
Пример 191. (8)-4-(2,4-Дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил-3метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он
Указанное в заголовке соединение (34 мг, 48% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99% ее) после хиральной препаративной хроматографии (система: ОПзоп РЬС 2020; колонка: СЕЕа1рак АБ-Н, 20x250 мм; подвижная фаза: гептан/ЕЮН/МеОН 80:10:10; поток: 12 мл/мин; температура: 38°С; детекция УФ: 220 нм) рацемической смеси 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина6-ил)-1 -этил-3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-она (пример 181).
(8)-4-(2,4-Дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он.
ίκ: 8,95 мин (система: АдПеП ВЭЖХ; колонка: СЕЕа1рак АБ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: нгептан/ЕЮН/МеОН 80:10:10; поток: 1 мл/мин; температура: 35°С; детекция УФ: 220 нм).
(К)-4-(2,4-Дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он.
ίκ: 6,40 мин (система: АдПеП ВЭЖХ; колонка: СЕЕа1рак АБ-Н, 4,6x250 мм; подвижная фаза: нгептан/ЕЮН/МеОН 80:10:10; поток: 1 мл/мин; температура: 35°С; детекция УФ: 220 нм).
Пример 192. (8)-4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Указанное в заголовке соединение (52 мг, 47% выход) получали энантиомерно чистым (э.и. >99%) после хиральной препаративной хроматографии (система: Мд11 препаративная 8РС; колонка: СЫга1рак АО-Н, 30x250 мм; подвижная фаза: §сСО2/1РгОН 60:40; поток: 50 мл/мин; температура: 38°С; детекция УФ: 220 нм) рацемической смеси 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридина6-ил)-1 -этил-3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-она (пример 185).
(8)-4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он.
ίκ: 3,07 мин (система: аналитическая система 8РС ТЕаг; колонка: СЫга1 Рак АБ-3, 4,6x250 мм; подвижная фаза: §сСО2/1РгОН 70:30; поток: 2,4 мл/мин; температура: 35°С; детекция УФ: 220 нм).
(К)-4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он.
ίκ: 2,24 мин (система: аналитическая система 8РС ТЕаг; колонка: СЕ1га1 Рак АБ-3, 4,6x250 мм; подвижная фаза: §сСО2/1РгОН 70:30; поток: 2,4 мл/мин; температура: 35°С; детекция УФ: 220 нм).
Пример 193. 4-(2,4-Дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2метоксипиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Получение указанного в заголовке соединения описано в примере 173. ίκ: 0,92 мин (БС-М8 2);
Е81-М8: 503,2 [М+Н]+ (БС-М8 2).
- 181 029515
Пример 194. 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2метоксипиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Получение указанного в заголовке соединения описанно в примере 183.
Ю 0,98 мин (ЬС-МБ 2);
ЕБ1-МБ: 518,2 [М+Н]+ (1.С-МБ 2).
Пример 195. 4-(4-Хлорфенил)-1 -циклопропил-5-(3 -(дифторметил)-8-метил[ 1,2,4]триазол[4,3Ь]пиридазин-6-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
Стадия 195.1. 6-Хлор-3-гидразинил-4-метилпиридазин.
3,6-Дихлор-4-метилпиридазин (СотЫ-В1оскБ) (60 г, 361 ммоль) растворяли в гидразин моногидрате (АЫпсЬ) (335 мл, 5411 ммоль), и раствор перемешивали при 80°С в течение 1 ч, при этом образовывался белый осадок. Реакционную смесь разбавляли водой и осадочные продукты выделяли фильтрацией. Сырой твердый продукт суспендировали в ЕЮН и оставляли в ультразвуковой ванне на 1 ч. Целевой продукт (22,4 г) получали после фильтрации и сушки в вакууме в виде бежевого твердого вещества.
Ю 0,31 мин (1.С-МБ 2);
ЕБ1-МБ: 160,0 [М+Н]+ (1.С-МБ 2).
1Н ЯМР (400 МГц; ВМБО-Й6) δ м.д. 7,83 (ушир.с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 4,49 (ушир.с, 2Н), 2,05 (с, 3Н).
Стадия 195.2. 6-Хлор-3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин.
К бежевой суспензии 6-хлор-3-гидразинил-4-метилпиридазина (стадия 195.1) (22,44 г, 127 ммоль) в диоксане (250 мл) добавляли дифторуксусную кислоту (АМпсЬ) (9,40 мл, 146 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем нагревали до 120°С в течение 2,5 ч. При нагревании суспензия превращалась в красно-оранжевый раствор. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 1+О (80 мл) и суспензию перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Осажденные твердые вещества выделяли фильтрацией, суспендировали в гексане и опять фильтровали. После повторной промывки гексаном получали указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества.
Ю 0,72 мин (ЬС-МБ 2);
ЕБ1-МБ: 219,2 [М+Н]+ (1.С-МБ 2).
1Н ЯМР (400 МГц; ВМБО-й6) δ м.д. 7,66 (т, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 2,71 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н).
Стадия 195.3. 4-(4-Хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазол[4,3Ь]пиридазин-6-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он (стадия 23.9) (200 мг, 0,695 ммоль), 6-хлор-3(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин (стадия 195.2) (190 мг, 0,869 ммоль), Рй2(йЬа)3 (АЫпсЬ) (63,6 мг, 0,070 ммоль), ХапШроБ (АЫпсЬ) (97 мг, 0,167 ммоль) и карбонат цезия (Р1ика) (453 мг, 1,390 ммоль) растворяли в диоксане (3,5 мл) в атмосфере аргона. Черный раствор перемешивали при 100°С в течение 5,5 ч. Реакционную смесь гасили 10 мл №НСО3. Добавляли ЕЮАс, и органический слой отделяли. Водную фазу дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты сушили и концентрировали. Сырое вещество очищали при помощи флэш-хроматографии (1БСО ЛаБИпкМег δуδΐет; колонка 40 г. Растворитель А: гексан; растворитель В: ЕЮАс. Градиент (% В): 0% за 2 мин, 0-25% за 13 мин, 25% за 5 мин, 25-50% за 15 мин, 50% за 10 мин; Поток 40 мл/мин. Детекция: 254 нм, 280 нм). Фракции, содержащие продукт, собирали, концентрировали и сушили под вакуумом. Затем полученный продукт помещали на препаративную ВЭЖХ (колонка: +а1ег8 Бипйге С18, 5 мкм, 30x100 мм; растворитель А: Вода + 0,1% ТРА; растворитель В: ацетонитрил + 0,1% ТРА. Градиент (% В): 50-70% за 16 мин; Поток 50 мл за 1 мин). Фракции, содержащие продукт, собирали, упаривали и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ю 1,18 мин (1.С-МБ 2);
ЕБ1-МБ: 470,3 [М+Н]+ (ЬС-МБ 2).
1Н ЯМР (400 МГц; ВМБО-Й6) δ м.д. 1,10-1,21 (м, 2Н), 1,28-1,40 (м, 2Н), 1,99 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н),
- 182 029515
3,86 (тт, 1=7,24, 3,70 Гц, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 7,24-7,46 (м, 5Н), 8,47 (с, 1Н).
Пример 196. 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с методикой, описанной в стадии 147.2, используя 4-ацетил-5-(2,4-дифторфенил)-1-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-гидрокси1Н-пиррол-2(5Н)-он (стадия 170.1) и гидразин моногидрат в качестве исходных веществ. Полученный остаток очищали при помощи ЗРС (Тйаг 100; колонка: РРР, 25 см, 0 3 см, 5 мкм, 60 А; градиент: 15% В за 1 мин, 15-20% В за 6 мин, 20-50% В за 1 мин, 50% В за 1,5 мин, 50-15% В за 1 мин, 15% В за 0,5 мин; А: зсСО2, В: МеОН; поток: 100 мл/мин) с получением 147 мг указанного в заголовке соединения.
ΐκ: 0,70 мин (ЬС-МЗ 2);
ЕЗ1-МЗ: 395,3 [М+Н]/393,2 [М-Н] (ЬС-МЗ 2).

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
    о
    (I)
    кольцо А выбрано из
    К30
    - 183 029515
    СН2ОСН3 и -СН2ОН;
    К4а выбран из Н, (С1-С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, -(СН2)2-ОН, -(СН2)2-О-СН3, -С(О)-ЫН(СН3),
    С(О)-Х(СН3)2,
    К40 выбран из Н, (С1-С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, -(СН2)2-ОН, -(СН2)2-О-СН3, -(СН2)2-О-СН2-СР3, -(СН2)-СН(ОН)-СР3, -С(О)^(СНэ), -С(О)-Х(СН3)2,
    К1 выбран из Н, метила, хлора и фтора;
    К2 выбран из брома, хлора, фтора, -О-СР3 и -СР3;
    К2а представляет собой фтор;
    К8 представляет собой метил;
    К15, К16, К18 ' и К21, все, представляют собой метокси;
    К17 представляет собой метил или метокси;
    К , К , К , К , К , К , К и К , все, представляют собой метил; К24 представляет собой метил или -СНР2;
    К25 представляет собой метил или -КК.9К10;
    К29 представляет собой Н или метил;
    К31 представляет собой Н, метил или метокси;
    К34 представляет собой Н или метил;
    - 184 029515
    К9 представляет собой Н или метил;
    К10 представляет собой Н, метил или -С(О)-(С1-С3)алкил;
    К35 представляет собой Н, метил, -С(О)Сн3 или -С(О)ОСН2СН3; * указывает место присоединения к остальной части молекулы; при условии, что
    когда кольцо С представляет собой ΐ
    кольцо А представляет собой
    К1 выбран из метила, хлора и фтора,
    кольцо В представляет собой
    К представляет собой хлор, фтор или -СР3;
    остальные заместители являются такими, как определено выше в настоящем документе,
    тогда К3 выбран из Н, метила, этила, -СН2Р, -СР3, -ОН, этокси, метокси, -СН2ОСН3 и -СН2ОН.
  2. 2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо А выбрано
    из
  3. 3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где кольцо В представляет собой
    *
    к2
  4. 4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где К4а
    - 185 029515
    выбран из метила, изопропила, циклопропила и
    4Ъ
  5. 5. Соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где К
    выбран из этила, изопропила, циклопропила, -(СН2)2ЮН, -(СН^Ю-СН^
    к22.
    и
  6. 6. Соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где К1 представляет собой метил или хлор.
  7. 7. Соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-6, где К2 представляет собой хлор.
  8. 8. Соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-7, где кольцо С представляет собой ι
  9. 9. Соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-7, где кольцо С представляет собой п
  10. 10. Соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9, где стереохимия показана в формуле ^а)
    О
    (1а)
  11. 11. Соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, выбранные из: примера 1: 4-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксибензил)-3-метил-5 -(1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 2: 4-(4-хлорфенил)-3-метил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 3: 4-(4-хлорфенил)-2,3-диметил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 4: 4-(4-хлорфенил)-1,3-диметил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 5: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 6: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2,3-диметил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 7: (К)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2,3-диметил4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 9: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-4,5- 186 029515
    дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 10: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 11: (К)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 13: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 14: 4-(4-хлорфенил)-5-(5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 16: (К)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 17: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 19: (К)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2циклопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 20: 4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 21: (К)-4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 23: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 24: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 25: 4-(4-хлорфенил)-2,3-диметил-5-(3-метил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 26: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 27: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 28: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-диметил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 30: (К)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-диметил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 31: 4-(4-хлорфенил)-5-(5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-диметил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 32: 4-(4-хлорфенил)-2,3-диметил-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 33: 4-(4-хлорфенил)-2,3-диметил-5-(3-метилбензо[й]изоксазол-5-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 34: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 35: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил4.5- дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 36: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 37: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил4.5- дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 38: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1-изопропил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 39: 4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 40: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил3-(трифторметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 41: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-изопропил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 42: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-изопропил-4,5дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 43: 4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3(трифторметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 44: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил3-(трифторметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 45: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3- 187 029515
    (трифторметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 46: 4-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(3,7-диметилбензо[а]изоксазол-5ил)-3-изопропил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 47: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-3-(трифторметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 49: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 51: (К)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1циклопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 52: 4-(4-хлорфенил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 53: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 54: 4-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-5-(3метилбензо[а]изоксазол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 55: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-(2,4диметоксипиримидин-5-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 56: 4-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 57: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,3-диметил-4,5дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 58: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1,3-диметил-4,5дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 59: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(2метоксипиримидин-4-ил)-3 -метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 60: 4-(4-хлорфенил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-3-этил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 62: (К)-4-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(3,7диметилбензо[а]изоксазол-5-ил)-3-изопропил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 63: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-3метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 64: 4-(4-хлорфенил)-5 -(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-2-изопропил-3 метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 65: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-2-изопропил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 66: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-4-(4-хлорфенил)-1 -изопропил-3 метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 67: 4-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3а]пиридин-6-ил)-3-изопропил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 68: 4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-3 этил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 69: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-3 этил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 70: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3этил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 71: 4-(4-хлорфенил)-5 -(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-1 -(2метоксипиридин-3 -ил)-3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 72: 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-1-(2метоксипиридин-3 -ил)-3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 73: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-гидрокси-2-метил4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 74: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-1-(1-метил1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 76: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этокси-2-метил4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 77: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метокси-2-метил4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 78: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-1-(2гидроксиэтил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 79: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметилбензо[а]изоксазол-5-ил)-3-этил-1-(2-гидроксиэтил)-4,5дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 80: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметилбензо[а]изоксазол-5-ил)-3-этил-2-(2-гидроксиэтил)-4,5- 188 029515
    дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 81: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-2-(2метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 82: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-1-(2метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 83: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-1-(1-метил1Н-имидазол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 84: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-этил-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазол[4,3а]пиридин-6-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 85: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,4-диметил-1Н-бензо[а][1,2,3]триазол-6-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 86: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-1-(2метоксиэтил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 87: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-этил-1-(2метоксиэтил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 88: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-этил-2-(2метоксиэтил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 89: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-1-(1-метил1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 90: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-1-(1-метил1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 91: 1 -циклопропил-5 -(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-3 -метил-4-(3 (трифторметокси)фенил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 92: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 93: 4-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 94: 4-(4-хлорфенил)-1-циклобутил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 95: 1 -циклопропил-5 -(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-3 -метил-4-(4(трифторметокси)фенил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 96: 1 -циклопропил-5 -(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-3 -метил-4-(3 (трифторметил)фенил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 97: 1 -циклопропил-5 -(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-3 -метил-4-(4(трифторметил)фенил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 98: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 100: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 101: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-(2метоксипиридин-3 -ил)-3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 102: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-5-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол[4,5-Ъ]пиридин5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 104: (К)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-изопропил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 105: 4-(4-хлорфенил)-3-этил-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 107: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6ил)-3-этил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 108: 4-(4-хлорфенил)-3-этил-5-(8-метокси-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-(2(2,2,2-трифторэтокси)этил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 109: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазол[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-1-(2метоксипиридин-3 -ил)-3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 110: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,7-диметил-3Н-[1,2,3]триазол[4,5-Ъ]пиридин-5ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 111: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)-1-(2метоксипиридин-3 -ил)-3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 113: 4-(4-хлорфенил)-1 -циклопропил-3 -метил-5-(3 -метил-8-(метиламино)[1,2,4]триазол[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 114: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)-3-метил-1-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 115: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-этил-3-метил- 189 029515
    4.5- дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 116: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил-3-метил4.5- дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 117: 4-(4-хлорфенил)-3-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 119: (Κ)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 120: (И)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-1-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 122: (Κ)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-6ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 125: (Κ)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-1-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 126: Ы-(6-(4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-6-оксопирроло[3,4-с]пиразол5(1Н,4Н,6Н)-ил)-3-метил[1,2,4]триазол[4,3-Ь]пиридазин-8-ил)ацетамид;
    примера 128: (И)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-(2метоксипиридин-3 -ил)-3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 129: 4-(4-хлорфенил)-3-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 130: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3(метоксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 131: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3(гидроксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 132: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3(метоксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 133: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-3 (гидроксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 134: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-2(оксетан-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 135: 4-(4-хлорфенил)-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-3 -метил-1 (оксетан-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 136: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-2(оксетан-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 137: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-1(оксетан-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 138: 1-(азетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 139: 4-(4-хлорфенил)-5-( 1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-3 -метил-2-( 1 метилазетидин-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 140: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-1-(1метилазетидин-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 141: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-Н,Ы,3-триметил-6оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксамид;
    примера 142: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-Н,Ы,3-триметил-6оксо-5,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-1 (4Н)-карбоксамид;
    примера 143: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-Ы,3-диметил-6оксо-5,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-1 (4Н)-карбоксамид;
    примера 144: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-Ы,3-диметил-6оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксамид;
    примера 145: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-Ы,3-диметил-6оксо-5,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-1 (4Н)-карбоксамид;
    примера 146: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-Ы,3-диметил-6оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксамид;
    примера 147: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-М,Ыдиметил-6-оксо-5,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-1 (4Н)-карбоксамид;
    примера 148: 4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-этил-М,Ыдиметил-6-оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксамид;
    примера 149: (Κ)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-N,N,3триметил-6-оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксамид;
    примера 150: (Κ)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-N,N,3триметил-6-оксо-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксамид;
    примера 151: 1-(азетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)- 190 029515
    3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 152: 2-(азетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 153: 1-(1-ацетилазетидин-3-ил)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 154: 1-(1 -ацетилазетидин-3 -ил)-4-(4-хлорфенил)-5 -(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3 а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 155: этил 3-(4-(4-хлорфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-6оксо-5,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-1 (4Н)-ил)азетидин-1 -карбоксилат;
    примера 156: этил 3-(4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-6оксо-5,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-1 (4Н)-ил)азетидин-1 -карбоксилат;
    примера 157: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-1-(1метилазетидин-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 158: 4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-2-(1метилазетидин-3-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 159: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3(фторметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 160: 4-(4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-6-оксопирроло[3,4-с]пиразол5(1Н,4Н,6Н)-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;
    примера 161: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-5-(3-метил-8-(метиламино)[1,2,4]триазол[4,3-Ъ]пиридазин-6-ил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 162: (К)-4-(4-хлорфенил)-1 -циклопропил-5 -(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 ил)-3-(метоксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 163: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6ил)-3-(метоксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 164: (К)-4-(4-хлорфенил)-3-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6ил)-1 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 165: (К)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 166: (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6ил)-3-(гидроксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 167: (К)-4-(4-хлорфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-1-(^)3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 168: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 169: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-2изопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 170: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-этил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 171: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-этил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 172: 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 173: 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-(2метоксипиридин-3 -ил)-3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 174: 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-изопропил3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 175: 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-изопропил3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 176: 1-циклопропил-4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6ил)-3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 177: 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-(2метоксифенил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 178: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин6-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 179: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 180: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1изопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 181: 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 182: 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-этил-3- 191 029515
    метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 183: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил4.5- дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 184: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-(2метоксипиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 185: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[ 1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1 -этил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 186: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-этил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 187: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-(2метоксифенил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 188: (З)-1-циклопропил-4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин6-ил)-3 -метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он;
    примера 189: (З)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1изопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 190: (З)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-циклопропил-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3a] пиридин-6-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он;
    примера 191: (З)-4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил-3метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 192: (З)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-1-этил3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он;
    примера 193: 4-(2,4-дифторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2метоксипиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 194: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(3,8-диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-2-(2метоксипиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он;
    примера 195: 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3-(дифторметил)-8-метил[1,2,4]триазол[4,3b] пиридазин-6-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он и
    примера 196: 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил4.5- дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2Н)-он.
  12. 12. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил-6оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-6( 1 Н)-он
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение по п.1, представляющее собой (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(1,5-диметил6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение по п.1, представляющее собой (К)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
    - 192 029515
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение по п.1, представляющее собой 5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Соединение по п.1, представляющее собой (В)-5-(5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-3-метил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-этил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Соединение по п.1, представляющее собой (В)-4-(4-хлорфенил)-1-циклопропил-5-(3,8диметил[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-6-ил)-3-этил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(1Н)-он
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  20. 20. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность белка ΒΕ^ содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
  21. 21. Комбинация для лечения заболевания или состояния, опосредованного белком ΒΕ^ содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли и одно или несколько терапевтически активных средств, представляющих собой ингибитор гистон деацетилазы (НБАС) или ингибитор гистон метилтрансферазы (НМТ).
  22. 22. Способ, модулирующий активность белка ΒΕТ у индивидуума, где способ включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли.
  23. 23. Лекарственное средство для лечения злокачественной опухоли, представляющее собой соедине- 193 029515
    ние по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль.
  24. 24. Применение соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли для
    получения лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли.
EA201592250A 2013-05-27 2014-05-26 Пиразолопирролидиновые производные и их применение в лечении заболеваний EA029515B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13169364 2013-05-27
EP13177673 2013-07-23
PCT/IB2014/061717 WO2014191896A1 (en) 2013-05-27 2014-05-26 Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201592250A1 EA201592250A1 (ru) 2016-05-31
EA029515B1 true EA029515B1 (ru) 2018-04-30

Family

ID=50979827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201592250A EA029515B1 (ru) 2013-05-27 2014-05-26 Пиразолопирролидиновые производные и их применение в лечении заболеваний

Country Status (37)

Country Link
US (2) US8975417B2 (ru)
EP (1) EP3004110B1 (ru)
JP (1) JP6181862B2 (ru)
KR (1) KR20160012196A (ru)
CN (1) CN105408335B (ru)
AU (1) AU2014272776C1 (ru)
BR (1) BR112015029512A8 (ru)
CA (1) CA2913223A1 (ru)
CL (1) CL2015003395A1 (ru)
CR (1) CR20150628A (ru)
CU (1) CU24350B1 (ru)
CY (1) CY1119490T1 (ru)
DK (1) DK3004110T3 (ru)
EA (1) EA029515B1 (ru)
EC (1) ECSP15053445A (ru)
ES (1) ES2651843T3 (ru)
HK (1) HK1216251A1 (ru)
HR (1) HRP20171613T1 (ru)
HU (1) HUE036674T2 (ru)
IL (1) IL242610A0 (ru)
LT (1) LT3004110T (ru)
ME (1) ME02906B (ru)
MX (1) MX364205B (ru)
NO (1) NO3004110T3 (ru)
PE (1) PE20160005A1 (ru)
PH (2) PH12015502628B1 (ru)
PL (1) PL3004110T3 (ru)
PT (1) PT3004110T (ru)
RS (1) RS56522B1 (ru)
SG (1) SG11201509474SA (ru)
SI (1) SI3004110T1 (ru)
SV (1) SV2015005115A (ru)
TN (1) TN2015000505A1 (ru)
UA (1) UA116017C2 (ru)
UY (1) UY35586A (ru)
WO (1) WO2014191896A1 (ru)
ZA (1) ZA201508259B (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014096965A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Rvx Therapeutics Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
EP2970282B1 (en) 2013-03-15 2019-08-21 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
EP3004108B1 (en) * 2013-05-28 2017-10-18 Novartis AG Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives as bet inhibitors and their use in the treatment of disease
JP6461118B2 (ja) 2013-06-21 2019-01-30 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
SI3010503T1 (sl) 2013-06-21 2020-07-31 Zenith Epigenetics Ltd. Novi biciklični inhibitorji bromodomene
ES2635560T3 (es) 2013-07-08 2017-10-04 Incyte Holdings Corporation Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína NET
KR20160038008A (ko) 2013-07-31 2016-04-06 제니쓰 에피제네틱스 코포레이션 브로모도메인 억제제로서 신규 퀴나졸리논
PL3290407T3 (pl) 2013-10-18 2020-09-07 Celgene Quanticel Research, Inc Inhibitory bromodomen
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
CN106414442B (zh) 2014-04-23 2019-03-15 因赛特公司 作为BET蛋白抑制剂的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮和吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
TWI712603B (zh) 2014-09-15 2020-12-11 美商英塞特公司 作為ｂｅｔ蛋白抑制劑之三環雜環
CA2966298A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CA2966303A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
EP3230277B1 (en) 2014-12-11 2019-09-18 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
EP3233846A4 (en) 2014-12-17 2018-07-18 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
WO2017024406A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017024408A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute Aryl-substituted dihydroquinolinones, their preparation and their use as pharmaceuticals
JP6912039B2 (ja) 2015-08-12 2021-07-28 ネオメド インスティテュートＮｅｏｍｅｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ 置換ベンゾイミダゾール、それらの調製及び医薬品としてのそれらの使用
US10501459B2 (en) 2015-10-21 2019-12-10 Neomed Institute Substituted imidazo[1,2-a]pyridines as bromodomain inhibitors
AR106520A1 (es) 2015-10-29 2018-01-24 Incyte Corp Forma sólida amorfa de un inhibidor de proteína bet
WO2017127930A1 (en) * 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
CA3013988A1 (en) 2016-02-15 2017-08-24 Cemm-Forschungszentrum Fur Molekulare Medizin Gmbh Taf1 inhibitors for the therapy of cancer
CN109152843A (zh) 2016-05-20 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 Protac抗体缀合物及其使用方法
WO2017214565A1 (en) * 2016-06-09 2017-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc., Methods of use and pharmaceutical combinations of hdac inhibitors with bet inhibitors
PE20190623A1 (es) 2016-06-20 2019-04-26 Incyte Corp Formas solidas cristalinas de un inhibidor de bet
EP3486242B1 (en) 2016-08-31 2021-12-08 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Oxopicolinamide derivative, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
KR20190103154A (ko) 2016-11-14 2019-09-04 체엠엠 - 포르슝스첸트룸 퓨어 몰레쿨라레 메디친 게엠베하 암의 치료법을 위한 brd4 억제제 및 항폴레이트의 조합
CN109232301B (zh) * 2018-10-15 2021-01-01 天津希恩思生化科技有限公司 一种四异丙基肼的制备方法
JP2022053557A (ja) * 2019-02-08 2022-04-06 マルホ株式会社 ピリドン誘導体
KR20220054293A (ko) * 2019-07-12 2022-05-02 시닉 이뮤놀러지 비.브이. Isoqc 및/또는 qc 효소의 억제제로서 n-치환된-3,4-(융합된 5-환)-5-페닐-피롤리딘-2-온 화합물
US20220378923A1 (en) 2019-09-30 2022-12-01 Kyowa Kirin Co., Ltd. Bet degrader
CN112625036A (zh) * 2019-10-08 2021-04-09 上海海和药物研究开发股份有限公司 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022155859A1 (en) * 2021-01-21 2022-07-28 Beijing Tiantan Hospital Modulators of fpr1 and methods of using the same
CR20240051A (es) 2021-08-02 2024-03-18 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de pirazol microbiocidas
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
CN118368986A (zh) 2021-12-17 2024-07-19 先正达农作物保护股份公司 杀微生物的吡唑衍生物
WO2023233130A1 (en) 2022-05-30 2023-12-07 AdoRx Therapeutics Limited Cd73 inhibitor compounds
WO2024068947A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024156886A1 (en) 2023-01-27 2024-08-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024160801A1 (en) 2023-02-01 2024-08-08 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013080141A1 (en) * 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5508300A (en) 1994-01-14 1996-04-16 Pfizer Inc. Dihydro pyrazolopyrroles, compositions and use
PL213199B1 (pl) 2000-08-10 2013-01-31 Pharmacia Italia Spa Zwiazek bicyklo-pirazolowy, sposób wytwarzania go, jego kompozycja farmaceutyczna, oraz kombinatoryczna biblioteka chemiczna
DK1397364T3 (da) * 2001-05-24 2007-11-26 Lilly Co Eli Hidtil ukendte pyrrolderivater som farmaceutiske midler
WO2003051359A1 (en) 2001-12-18 2003-06-26 F.Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5- triphenyl-imidazolines and their use in the treatment of tumors
WO2003095625A2 (en) 2002-05-13 2003-11-20 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Method for cytoprotection through mdm2 and hdm2 inhibition
EP1631260A2 (en) 2003-02-28 2006-03-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
BRPI0511328A (pt) 2004-05-18 2007-12-04 Hoffmann La Roche cis-imidazolinas
US20060069085A1 (en) 2004-09-28 2006-03-30 Rulin Zhao Preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
WO2006074262A1 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
WO2007068637A1 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrrolo-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors
WO2007096334A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Pfizer Italia Srl Pyrrolopyrrolones active as kinase inhibitors
WO2008034039A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Nexuspharma Inc. Novel tetrahydro-isoquinolines
WO2008120725A1 (ja) 2007-03-30 2008-10-09 Shionogi & Co., Ltd. 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
TW201016702A (en) 2008-09-25 2010-05-01 Shionogi & Co Novel pyrrolinone derivative and pharmaceutical composition comprising the same
US20120208204A1 (en) 2009-06-03 2012-08-16 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and Methods for Inhibiting Tumor Growth
GB0919423D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
JP5913292B2 (ja) * 2010-05-14 2016-04-27 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 代謝を調節する組成物および方法
JP5844358B2 (ja) 2010-06-22 2016-01-13 グラクソスミスクライン エルエルシー ベンゾトリアゾロジアゼピン化合物を含むブロモドメイン阻害剤
US20120065210A1 (en) 2010-09-15 2012-03-15 Xin-Jie Chu Substituted hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazolones
GB201016880D0 (en) 2010-10-07 2010-11-17 Riotech Pharmaceuticals Ltd Phosphodiesterase inhibitors
AR084070A1 (es) * 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9422292B2 (en) 2011-05-04 2016-08-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9328117B2 (en) 2011-06-17 2016-05-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
EP2721008B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors
GB2492950A (en) 2011-07-11 2013-01-23 Cambridge Consultants Measuring a luminescent property of a sample using a dual-modulated excitation beam
WO2013033268A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013080141A1 (en) * 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PANAGIS FILIPPAKOPOULOS, ET AL: "Selective inhibition of BET bromodomains", NATURE, MACMILLAN JOURNALS LTD, LONDON, GB, vol. 468, 23 December 2010 (2010-12-23), GB, pages 1067 - 1073, XP007919792, ISSN: 0028-0836, DOI: 10.1038/nature09504 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3004110A1 (en) 2016-04-13
PE20160005A1 (es) 2016-01-21
BR112015029512A2 (pt) 2017-07-25
CU24350B1 (es) 2018-06-05
ZA201508259B (en) 2017-01-25
UA116017C2 (uk) 2018-01-25
PL3004110T3 (pl) 2017-12-29
RS56522B1 (sr) 2018-02-28
JP6181862B2 (ja) 2017-08-16
ECSP15053445A (es) 2017-10-31
KR20160012196A (ko) 2016-02-02
CL2015003395A1 (es) 2016-05-20
MX2015016416A (es) 2016-03-03
JP2016520117A (ja) 2016-07-11
CN105408335A (zh) 2016-03-16
IL242610A0 (en) 2016-02-01
PH12015502628A1 (en) 2016-03-07
EA201592250A1 (ru) 2016-05-31
PH12015502628B1 (en) 2016-03-07
ME02906B (me) 2018-04-20
HRP20171613T1 (hr) 2017-12-01
PT3004110T (pt) 2017-11-08
BR112015029512A8 (pt) 2019-12-17
SI3004110T1 (sl) 2017-11-30
EP3004110B1 (en) 2017-07-26
MX364205B (es) 2019-04-16
UY35586A (es) 2014-12-31
CY1119490T1 (el) 2018-03-07
WO2014191896A1 (en) 2014-12-04
US8975417B2 (en) 2015-03-10
SV2015005115A (es) 2018-04-04
HUE036674T2 (hu) 2018-07-30
HK1216251A1 (zh) 2016-10-28
SG11201509474SA (en) 2015-12-30
TN2015000505A1 (en) 2017-04-06
AU2014272776C1 (en) 2017-06-01
AU2014272776B2 (en) 2016-11-10
DK3004110T3 (da) 2017-11-06
CR20150628A (es) 2016-01-29
AU2014272776A1 (en) 2015-12-03
CA2913223A1 (en) 2014-12-04
CN105408335B (zh) 2017-11-17
CU20150163A7 (es) 2016-05-30
ES2651843T3 (es) 2018-01-30
US20140349990A1 (en) 2014-11-27
LT3004110T (lt) 2017-11-10
US20160095843A1 (en) 2016-04-07
PH12018501807A1 (en) 2019-03-25
NO3004110T3 (ru) 2017-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029515B1 (ru) Пиразолопирролидиновые производные и их применение в лечении заболеваний
CA3007462C (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6403761B2 (ja) ピラゾロ−ピロリジン−４−オン誘導体および疾患の処置におけるその使用
JP5242391B2 (ja) Ｔｇｆ−ベータ阻害剤としてのピリジンキノリン置換ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール一水和物
JP5581390B2 (ja) Ａｋｔ阻害剤
EA028175B1 (ru) Производные пиразолопирролидин-4-она в качестве ингибиторов вет и их применение при лечении заболевания
EP3412675A1 (en) Imidazopyrrolidinone derivatives and their use in the treatment of disease
JP2018531225A6 (ja) Ｉｒａｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用
JP2018531225A (ja) Ｉｒａｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用
CN102271682A (zh) 用于治疗疼痛的p2x3受体拮抗剂
EP2720546B1 (en) Spiro-cyclic trpv4 antagonists
EA016301B1 (ru) Пирролопиримидины и их применение
BG107985A (bg) Производни на заместени триазолдиамини, използвани като инхибитори на киназа
JP2014513078A (ja) パーキンソン病の治療方法及び治療用組成物
EP2933248B1 (en) Novel renin inhibitor
KR20220018475A (ko) Ep300 또는 cbp 조절 및 이의 표시를 위한 응축 아진
JP2020506934A (ja) 癌治療のための化合物、組成物および方法
CN110325523B (zh) 作为缓激肽b1受体拮抗剂的羧酸芳族酰胺
CA2931249A1 (en) Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as bet inhibitors
KR20240127909A (ko) Sos1 억제제로서의 아졸릴피리딘 피리다지논 아미드
TW201910325A (zh) 吲哚衍生物及其用途
TW201524980A (zh) 吡唑并吡咯啶衍生物及其治療疾病之用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU