JP5242391B2 - Tgf−ベータ阻害剤としてのピリジンキノリン置換ピロロ[1,2−b]ピラゾール一水和物 - Google Patents
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Description
結晶一水和物の粉末X線回析(XRD)パターンを、CuKα線源(λ=1.54056Å)及びKevex固体Si(Li)探知器を備え、50kV及び40mAで動作させるシーメンスD5000 粉末X線回析計を用いて得た。各サンプルを、2θ角0.02°の工程サイズ、スキャン速度9.0秒/で2θ角3〜40°で、1mmの発散及び受光スリット及び0.1mmのディテクタースリットを用いてスキャンした。乾燥粉を凹面を有する上部ローディング試料ホルダにパックし、ガラススライドを使用して平滑な表面とした。結晶形一水和物の回折パターン(室温及び相対湿度で収集)を、NIST 675標準ピーク:2θ角=8.85°に基づいて調節した。
13C交差分極/マジック角回転(CP/MAS)NMR(固体NMR又はSSNMR)スペクトル回析を、完全な固体アクセサリ及び4.0mm Chemagnetics T3プローブを備え、100.573MHzの炭素周波数で動作するVarian Unity Inova 400MHz NMR分光計を使用して、結晶一水和物を試験対象として行った。62kHzにおけるRAMP交差分極(RAMP−CP)及び70kHzにおける2−パルスフェーズモデュレーション(TPPM)デカップリングを用いた。取得したパラメータは、90°陽子放射周波数(パルス幅4.0μs)、接触時間2.0m秒、パルス反復時間60秒、MAS周波数10kHz、スペクトル幅50kHz、取得時間50m秒であった。化学シフトは、ヘキサメチルベンゼン(δ=17.3ppm)のメチル基を参照し、サンプル置換によって得た。一水和物結晶形の13C化学シフトは、20.5、22.5、26.3、48.7、108.8、115.6、122.6、127.9、128.8、130.5、136.4、146.8、149.0、151.3、152.0、153.2、157.9及び171.0(+/−0.2)ppmであった。
撹拌装置を備えるフラスコに、3−(6−シアノ−キノリン−4−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール(500.2g)、炭酸カリウム(39.4g)及びDMSO(3,000mL)を添加し、スラリーを形成させた。別のフラスコにおいて、35%の過酸化水素(154mL)と脱イオン水(250mL)を混合した。上記のスラリーに過酸化水素溶液を添加して希釈し、22〜34℃の温度で30〜45分にわたり反応させた。添加終了後、HPLCのモニターにより反応が終了するまで反応混合物を撹拌した。
N2パージ及びオーバーヘッド撹拌装置を備えたフラスコに、6−シアノ−6−メチルキノリン塩酸(10g、1当量)及びTHF(100mL、10倍量)を添加し、20〜25℃で混合液を冷却した。<25℃に温度を維持しつつ、発熱を制御しながら30分にわたり徐々にNaOt−bu(15.497g、3.3当量)を添加した。次に、メチル−6−メチルピリジン−2−カルボン酸(11.08g、1.5当量)のTHF(20mL、2倍量)中溶液を滴下して添加し、20℃〜25℃の間に温度を維持した。HPLC分析(〜2時間)によって反応が完了したか否かをモニターした。反応完了後、15以下℃に混合物を冷却し、1N HCl(70mL)を添加した。pHを5N NaOHで8.0〜9.0(最終pH8.8)に調整した。EtOAc(70mL)を添加し、水性層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(35mL)及び飽和重炭酸塩水溶液(35mL)で有機層を洗浄した。真空下で〜5倍量に有機層を濃縮し、徐々にMeOH(10倍量)を添加し、10倍量を蒸発させ、更にMeOH(10倍量)を添加した。混合物を5℃に冷却し、濾過し、MeOH(5倍量)でケーキ状物をリンスし、更に40℃で真空下でケーキを乾燥させ、11.5gの生成物を得た。
N2パージ及びオーバーヘッド撹拌装置を備えた200ガロン反応容器に、95%のエタノール(EtOH)(270L、9倍量)、(4−アミノベンゾニトリル(30.0kg、1当量)及び2,3,5,6−テトラクロロ−2,5−シクロヘキサジエン−1,4−ジオン)(66.81kgの1.07当量)を添加した。2〜5分間撹拌し、濃塩酸(HCl)(62.56L、3.0当量)を添加し、75℃に加熱した。メチルビニルケトン(33.06L、1.5当量)を95%EtOH(30L、1倍量)で希釈し、30分にわたり徐々に反応混合物に添加した。高速液体クロマトグラフィ(HPLC)で反応が完了したか否かをモニターした。75℃でテトラヒドロフラン(THF)(11倍量、330L)を添加し、60℃で1時間撹拌した。室温に冷却する、そして、更に1時間撹拌した。フィルタ/乾燥機上で動かしながら濾過し、THF(240L、8倍容)でリンスした。標題化合物(42.9kg、82.55%)を提供するために、70の℃で真空下で終夜乾燥した。
1H NMR(DMSO d6):δ=9.047ppm(d,4.4Hz,1H);8.865ppm(d,1.6Hz,1H);8.262ppm(d,8.8Hz,1H);8.170ppm(dd,2.2Hz,8.8Hz,1H);7.716ppm(d,4.4Hz,1H);2.824ppm(s,3H)。MS ES+:169.1;Exact:168.07。
6−シアノ−4−メチル−キノリン(28kg)とTHF(9.5倍容)を混合し、5℃に冷却した。冷却されたスラリーに徐々にナトリウムt−ブトキシドの固体(3.3当量)を添加し、バッチ温度を<25℃に維持した。得られる混合物を20℃で30分間撹拌した。別の容器に、液体6−メチル−2−ピリジンカルボン酸メチルエステル(1.5当量)を添加し、THF(2.0倍容)で希釈した。6−メチル−2−ピリジンカルボン酸メチルエステル溶液を徐々に(20〜40分かけて)添加し、<25℃の温度を維持した。20℃で2時間反応混合物を撹拌し、HPLC/TLC(シリカゲル上の薄層クロマトグラフィ)によってモニターし、反応が完了したか否かを確認した。別の容器において、2−(6−シアノ−キノリン−4−イル)−1−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−エタノンkg当たり1.03kgの濃塩酸を、7.7倍量の水で希釈した。反応混合物及びHCl溶液を5℃に冷却した。酸溶液を徐々に添加し、反応混合物のpHを調整し、温度を<15℃に維持した。混合物がpH8.0〜9.0となるまで酸溶液を添加した。pHエンドポイントが得られたあと、酢酸エチル(7倍容)で混合物を抽出した。有機層を塩化ナトリウム/重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した[2−(6−シアノ−キノリン−4−イル)−1−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−エタノン1kgあたり0.78kgの塩化ナトリウム、及び2−(6−シアノ−キノリン−4−イル)−1−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−エタノン1kg当たり6.6倍容の0.20kgの重炭酸ナトリウム(NaHCO3)で洗浄]。1気圧で有機層を蒸留してTHF及び酢酸エチル(EA)を除去し、5倍容の濃縮溶液を得た。5倍量を維持しつつ、メタノール(10倍容)を使用して、一定の割合で添加/蒸発操作繰り返して溶媒をメタノールに交換した。加温したメタノール(MeOH)(10倍容、60℃)を添加した。溶液を50℃に冷却し、調製2で得られた種晶を添加した。徐々に5℃まで混合物を冷却し、1時間撹拌し、濾過した。生成物ケーキを冷却したメタノール(5倍容、5℃)で洗浄し、乾燥減量が<1%の(LOD)となるまで、40℃で真空乾燥した。標題化合物の(31.6kg、81%)を得た。
1H NMR(CDCl3):δ=8.978ppm(d,4.4Hz,1H);8.627ppm(d,1.6Hz,1H);8.199ppm(d,8.8Hz,1H);7.874ppm(d,7.7Hz,1H);7.837ppm(dd,2.2Hz,8.8Hz,1H);7.759ppm(t,7.7Hz,1H);7.546ppm(d,4.4Hz,1H);7.416ppm(d,7.7Hz,1H);5.036ppm(s,2H);2.720ppm(s,3H)。MS ES+:288.1;Exact:287.11。
1Lの反 応フラスコ中で15倍容のトルエン(530mL)と1−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−2−ピロリジノン(35.36g、134mmoles)を混合し、1当量の水(2.43g、134.9mmoles)を添加し、40℃に加熱した。1当量のp−トルエンスルホン酸一水和物(25.978g、133.8mmoles)を添加した。TLCによって反応をモニターし、次いで20〜25℃に冷却した。スラリーを濾過し、3倍容のトルエン(105mL)でケーキ状の瀘過物をリンスした。真空乾燥機を用い、一定の重量になるまで50℃で乾燥させ、標題化合物(36.14g、99.2%)を得た。
1H NMR (DMSO):δ=7.472ppm(dt,8.2Hz,1.9Hz,2H);7.112ppm(m,2H);3.472ppm(t,7.0Hz,2H);2.303ppm(m,5H);2.012ppm(m,2H)。MS:ES+=179;157,ES−=171。Exact:272.08。
3首の1Lのフラスコ(撹拌装置、ディーン−スターク濃縮器、熱電対及びN2を備える)に、2−(6−シアノ−キノリン−4−イル)−1−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−エタノン(25g、1当量)、1−(アミノ)−2−ピロリジノン、p−トルエンスルホン酸(27.3g、1当量)、ジメチルホルムアミド(DMF)(150mL、6倍量)、トルエン(250mL、10倍量)及び2,6−ルチジン(26mL、1倍量)を添加した。混合物を加熱し、還流し、周期的に水をトラップから除去した。HPLC又はTLC分析(5%のMeOH/メチレンクロライド、シリカ)によって反応をモニターした。TLC分析の結果、4時間後に大部分のケトンが1−[(6−メチル−ピリジン−2−イル)−2−(6−シアノ−キノリン−4−イル)−エチリデンアミノ]−ピロリジン−2−オンに変化していた。
1H NMR (CDCl3):δ=9.018ppm(d,4.5Hz,1H);8.233ppm(d,8.7Hz,1H);8.198ppm(dd,0.5Hz,1.8Hz,1H);7.808ppm(dd,1.8Hz,8.8Hz,1H);7.483−7.444ppm(m,2H);7.380ppm(d,7.9Hz,1H);6.936ppm(d,7.6Hz,1H);4.422ppm(t,7.2Hz,2H);2.970−2897ppm(m,2H);2.776ppm(p,7.2Hz,2H);2.065ppm(s,3H)。MS ES+:352.4 Exact:351.15.
6倍容のジメチルスルホキシド(DMSO)中に、3−(6−シアノ−キノリン−4−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール(25.515kg)及び炭酸カリウム(0.2当量)をスラリー化させた。20〜38℃の温度に維持しながら、2〜3.3時間にわたり、上記スラリーに希釈した過酸化水素溶液[0.5倍容の精製水に35%の過酸化水素(1.25当量)添加]を添加した。HPLCによって反応液をモニター(1時間)した。9.1倍容の精製水に亜硫酸ナトリウム(0.6当量)を添加した。20〜39℃の温度を維持しつつ、亜硫酸ナトリウム溶液[9.1倍容の精製水に亜硫酸ナトリウム(0.6当量)添加]に生成物スラリーを添加して希釈し、このスラリーを1〜2時間撹拌し、全ての残留過酸化水素を完全に中和させた。過酸化物含量をチェックした。このスラリーに食品グレードの32.1% HCl溶液を1.08倍容添加し、20〜30分間撹拌した。溶液にチャコール(10重量%)を添加し、20〜40分間撹拌した。粗生成物(大部分は一水和物)を濾過し、純水でケーキ状物をリンスした。濾過液に1.05倍容のメタノールを添加した。20〜30℃の温度を維持しつつ、濾過水に5.5倍容の2N水酸化ナトリウムを添加した。20〜30分間スラリーを撹拌した。pHが>8であることを確認した。
1H NMR(CDCl3):δ=9.0ppm(d,4.4Hz,1H);8.23−8.19ppm(m,2H);8.315ppm(dd,1.9Hz,8.9Hz,1H);7.455ppm(d,4.4Hz,1H);7.364ppm(t,7.7Hz,1H);7.086ppm(d,8.0Hz,1H);6.969ppm(d,7.7Hz,1H);6.022ppm(m,1H);5.497ppm(m,1H);4.419ppm(t,7.3Hz,2H);2.999ppm(m,2H);2.770ppm(p,7.2Hz,7.4Hz,2H);2.306ppm(s,3H);1.817ppm(m,2H)。MS ES+:370.2;Exact:369.16。
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−[6−アミド−キノリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール一水和物
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−[6−アミド−キノリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾールを、28倍容の75%/25%のアセトン/精製水溶液中に懸濁させた。生成物を溶解させた後、このスラリーを加熱(60℃)して還流させ、30〜45分間撹拌した。生成溶液を濾過した。蒸発を開始し、ポット温度が63℃に到達したとき機械加工された種晶を添加した。蒸留された液量が初期容積の50%となるまで蒸発を継続させた。90分にわたり、20〜25℃となるまでスラリーを冷却させた。次に30〜40分にわたり0〜5℃にスラリーを冷却させた。0〜5℃で2〜3時間撹拌した。スラリーを濾過し、純水でフィルタ上の生成物ケーキをリンスした。生成物を45℃で真空乾燥し、標題化合物を得た。反応収率は>80%であった。生成物純度は>98%であり、関連物質の混入は極微量であった。
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−[6−アミド−キノリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール一水和物
上記化合物又は活性医薬成分(API)を、室温で1〜2時間、10倍容の水中で撹拌して、濾過し、45℃で真空乾燥し、2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−[6−アミド−キノリン−4−イル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール一水和物を調製した。
TGF−β1タイプI(RIT204D)受容体の場合:
以下に簡潔に述べるように、6×HISタグを融合させた各レセプタの細胞質キナーゼドメインをSf9昆虫細胞で発現させ、その可溶化物から精製した。細胞可溶化物を遠心分離によって抽出し、0.45μmで精製前に濾過を行い、Ni/NTAアフィニティークロマトグラフィー(Qiagen社製)を行った。
10CVのLBで平衡化し、サンプルをロードし、10CVのRIPAバッファ(50mMのトリス(pH7.5)、150mMのNaCl、1%のNP40、1mMのEDTA、0.25%のナトリウムデオキシコール酸塩、新鮮な20mMのβ−メルカプトエタノール、1mMのPMSFを添加)で洗浄し、10CVのLBで洗浄し、10CVの1×KB(50mMのトリスpH7.5、150mMのNaCl、4mMのMgCl2、1mMのNaF、2mMのβ−メルカプトエタノール)で洗浄し、200mMのイミダゾールを含有する1×KBの直線勾配を用いて抽出した。
170〜200nMの酵素(1×KB中)、1×KB/16% DMSO中の化合物の希釈系列(4%のDMSO最終濃度、20μM〜1nMの最終濃度)を準備し、1×KB中のATPミックス(最終濃度:4μM ATP/1μCi 33P−α−ATP)を添加することによって反応を開始させた。
Claims (2)
- 9.05(2θ+/−0.1°)のピークを含んでなる粉末X線回折パターン(Cu放射、λ=1.54056Å)によって更に特徴づけられる、2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−[6−アミド−キノリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール一水和物結晶。
- 請求項1記載の化合物、及び薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる、医薬組成物。
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