CN109311894B - 作为激酶抑制剂的n-(取代的-苯基)-磺酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及N‑(取代的‑苯基)‑磺酰胺化合物，其特别地用作蛋白激酶(例如PERK激酶)的抑制剂，且由此可以用于治疗细胞增殖性疾病，例如癌症，或与活化的未折叠蛋白反应途径相关的疾病，例如阿尔茨海默病。本发明还提供了用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。

Description

作为激酶抑制剂的N-(取代的-苯基)-磺酰胺衍生物
本发明涉及N-(取代的-苯基)-磺酰胺化合物，其特别地用作蛋白激酶(例如PERK激酶)的抑制剂，且由此可以用于治疗细胞增殖性疾病，例如癌症，或与活化的未折叠蛋白反应途径相关的疾病，例如阿尔茨海默病。本发明还提供了用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
内质网(ER)代表主要的亚细胞区室，其参与目的在于细胞器和细胞外空间的蛋白质的折叠和熟化。几种类型的压力可以改变ER的功能，包括缺氧，蛋白质糖基化的改变，腔内ER钙的消耗，或ER氧化还原状态的变化(Wang M.和Kaufman R.J.，Nat Rev Cancer.2014(9)：581-97)。这些情况引起ER内未折叠或错误折叠的蛋白质的积累，最终激活一系列自适应机制，称为未折叠蛋白反应(UPR)(Hetz C.，Chevet E.和Harding H.P.，Nat.Rev.DrugDiscov.2013，12，703-719)，其旨在恢复蛋白质折叠的体内平衡。这些包括伴侣蛋白水平的增加以促进蛋白质重折叠，错误折叠的蛋白质的降解和翻译的停止以减少进入ER的蛋白质的负担。然而，如果细胞损伤足够严重或延长，则UPR信号传导通过细胞凋亡导致细胞凋亡(Kim I.，Xu W.和Reed J.C.，Nat Rev Drug Disc.2008(7)：1013-1030)。
UPR通常与维持特定分泌细胞中的细胞稳态有关，例如胰腺β细胞，唾液腺和血浆B细胞，其中对蛋白质合成和分泌的高需求需要有效且严格控制的蛋白质稳态。然而，UPR参与许多其他生理过程，包括脂质和胆固醇代谢，能量控制，炎症和细胞分化(Wang M.和Kaufman R.J.，Nat Rev Cancer.2014(9)：581-97)。由UPR介导的大量活动反映了ER应激在疾病进展中的作用，如癌症，神经变性疾病和糖尿病。
在哺乳动物中，有三类ER应激传感器(Hetz C.，Chevet E.和Harding H.P.，Nat.Rev.Drug Discov.2013，12，703-719)：需要肌醇的酶1α(IRE1或ERN1，α和β同种型；活化转录因子6(ATF6；α和β同种型)；和蛋白激酶RNA样ER激酶(PERK或EIF2AK3)。IRE1α的二聚化和自磷酸化意味着构象变化激活其RNase活性，导致切除编码转录因子X-盒结合蛋白1(XBP1)的mRNA的26-核苷酸内含子。这最终导致该蛋白质的更稳定和活性形式的表达，称为XBP1s，其反式激活一组参与蛋白质折叠，ER相关蛋白质降解(ERAD)，蛋白质易位至ER和蛋白质的靶基因(Chen，Y.和Brandizzi，F.Trends Cell Biol.2013，547-555)。
ATF6α是位于ER中的跨膜蛋白，其在ER应激时，易位至高尔基体复合物，其中它被加工，从而释放胞质片段ATF6f。这是调节ERAD途径基因表达的转录因子(Haze，K.，Yoshida，H.，Yanagi，H.，Yura，T.&Mori，K.，Mol.Biol.Cell 1999，10，3787-3799)。
PERK的激活，如IRE1的激活，涉及二聚化，反式自磷酸化和大簇的形成。激活时，PERK使真核翻译起始因子2α(eIF2α)磷酸化，从而抑制蛋白质合成，从而减少进入ER的新生蛋白质的数量。这对细胞本身具有重要的促存活作用，但此外，它还允许mRNA的翻译，例如活化转录因子4(ATF4)的mRNA的翻译，其控制编码参与氧化还原过程和氨基酸代谢的蛋白质的基因的表达。ATF4还调节参与凋亡的重要基因的表达，包括转录因子C/EBP同源蛋白(CHOP)和生长抑制和DNA损伤诱导34(GADD34)，其参与反馈环以使eIF2α去磷酸化，从而恢复蛋白质合成。(Pytel D.，Majsterek I.和Diehl J.A.，Oncogene 2015(35)：1207-1215)。
肿瘤细胞很可能依赖于活跃的UPR信号传导，因为在它们生长过程中，由于血液供应不足和血管功能异常，它们通常缺氧并且缺乏营养(Rzymski T.和Harris A.L.，Clin.Cancer Res.2007，13(9)：2537-2540)。事实上，在临床标本中已观察到UPR的激活。人类肿瘤，包括源自宫颈癌、胶质母细胞瘤(Bi M.，Naczki C.，Koritzinsky M.，Fels D.，Blais J.，Hu N.，Harding H.，Novoa l.，Varia M.，Raleigh J.等人，EMBO J.2005(24)：3470-81)，hepatocellular carcinomas(Nakagawa H.，Umemura A.，Taniguchi K.，Burgada J.F.，Dhar D.，Ogata H.，Zhong Z.，Valasek M.A.，Seki E.，Hidalgo J.，KoikeK.和Kaufman R.J.，Cancer Cell 2014(26)：331-343)和乳腺癌(Andruska N.，Zheng X.，Yang X.，Helferich W.G.和Shapiro D.J.，Oncogene 2015，34(29)：3760-3769)的肿瘤显示UPR中参与的蛋白质水平高于正常组织，可能表明癌细胞对蛋白质稳态和功能性ER的依赖性更强，以便存活。
此外，未折叠蛋白反应的异常激活涉及多种其他病症，例如眼部疾病，肥胖症，糖尿病(例如1型糖尿病)，中风，心肌梗死，心血管疾病，动脉粥样硬化，心律失常，病毒感染，炎症性疾病，神经变性疾病(例如朊病毒相关疾病，肌萎缩侧索硬化症，阿尔茨海默病，亨廷顿病和帕金森病)等。(Wang M.和Kaufman R.J.，Nature 2016(529)：326-335)。因此，用能够阻断PERK活性和UPR其他组分的小分子抑制UPR将导致抗癌作用，以及治疗具有活化的未折叠蛋白反应的疾病的可能性。
发明概述
PERK化合物抑制剂类别的三个实例由申请WO2011/119663中公开的取代的二氢吲哚衍生物和申请WO2015/136463中公开的取代的吡咯烷酮衍生物(两者均为Glaxosmithkline LLC的申请)和在申请WO2014/161808中公开的取代的喹唑啉衍生物(Janssen Pharmaceutica NV的申请)代表。
用作丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸激酶抑制剂的新类型的吡咯并[2,3d]嘧啶和4-氨基吡咯并嘧啶分别公开在Knoll AG的WO98/41525和Basf AG的WO00/17202中。
由稠合环杂芳基化合物代表的其他激酶抑制剂描述在TheRegents of theUniversity of California的WO2010/045542中。
然而，强烈需要抑制PERK激酶活性的新化合物，其可用于治疗或预防癌症，特别是分泌性癌症类型，神经变性疾病(例如肌萎缩侧索硬化，朊病毒相关疾病，亨廷顿病，阿尔茨海默病和帕金森病)等，以及糖尿病，肥胖，眼部疾病，中风，心肌梗死，心血管疾病，动脉粥样硬化，心律失常，病毒感染和炎症性疾病。因此，本发明的一个目的是提供这样的化合物。
发明详述
本发明目前已经发现，如下所述的式(I)的化合物是激酶抑制剂且特别是PERK抑制剂，因此，可作为抗癌药用于疗法。
因此，本发明的第一个方面在于提供由式(I)表示的N-(取代的-苯基)-磺酰胺，
Figure BDA0001915051720000041
其中：
n是0、1或2；
R1是任选取代的基团，所述基团选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2和R3独立地为卤素、氰基、OR4或任选取代的基团，所述基团选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基和(C3-C8)环烷基，其中
R4是任选取代的基团，所述基团选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基和(C3-C8)环烷基；
E1和E2独立地为CH或N；
A是O、S或NR5，其中
R5是氢或任选取代的基团，所述基团选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基；
及其互变异构体、水合物、溶剂合物、N-氧化物和药学上可接受的盐。
本发明还提供了制备式(I)表示的N-(取代的-苯基)-磺酰胺化合物的方法，通过由标准合成转化组成的方法制备。
本发明还提供了用于治疗由失调的蛋白激酶活性、特别是蛋白激酶RNA-样ER激酶(PERK或EIF2AK3)导致和/或与之相关的疾病的方法，该方法包括对有此需要的哺乳动物施用有效量的如上所定义的式(I)表示的N-(取代的-苯基)-磺酰胺化合物。
本发明的优选方法在于治疗由失调的蛋白激酶活性导致和/或与之相关的疾病，所述疾病选自癌症、细胞增殖性疾病、病毒感染、自身免疫疾病和神经变性疾病。
本发明的另一种优选的方法在于治疗特定类型的癌症，包括、但不限于：癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌，包括小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴谱系的造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓谱系的造血系统肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；间质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢及周围神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤(keratoxanthoma)、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
此外，本发明的方法提供了肿瘤血管发生和转移抑制以及治疗器官移植排斥和宿主抗移植物疾病的方法。
本发明的另一种优选的方法用于治疗特定的细胞增殖性疾病，特定的细胞增殖性疾病为例如，良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑细胞增生、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎以及术后狭窄和再狭窄。
本发明的另一种优选的方法用于治疗病毒感染，特别是预防HIV-感染的个体中的AIDS发展。
本发明的另一种优选的方法在于治疗自身免疫疾病和神经变性疾病，特别是移植排斥、皮肤病包括银屑病、过敏性疾病、哮喘、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、克罗恩病、朊病毒相关疾病、阿尔茨海默病、变性性神经疾病、脑炎、中风、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病和匹克病。
本发明的另一种优选方法在于治疗阿尔茨海默病，所述方法包括对有此需要的受试者施用有效量的式(I)的化合物。
本发明的另一种优选方法在于治疗中风，所述方法包括对有此需要的受试者施用有效量的式(I)的化合物。
本发明的另一种优选方法在于治疗1型糖尿病，所述方法包括对有此需要的受试者施用有效量的式(I)的化合物。
本发明的另一种优选方法在于治疗疾病状态，所述疾病状态选自：心肌梗死、心血管疾病、动脉粥样硬化、心律失常、肥胖、眼部疾病和炎症性疾病，所述方法包括对有此需要的受试者施用有效量的式(I)的化合物。
此外，本发明的方法还包括对有此需要的哺乳动物进行与至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒性剂的组合的放疗或化疗方案。
本发明还提供了药物组合物，其包含一种或多种如上文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。
本发明还提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物，还包含一种或多种化疗剂—例如细胞增殖抑制或细胞毒性剂、抗生素类药、烷化剂、抗代谢剂、激素药物、免疫剂、干扰素类药、环氧化酶抑制剂(例如COX-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体剂、抗HER剂、抗EGFR剂、抗血管生成药(例如血管生成抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、cdks抑制剂、微管蛋白结合剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。
此外，本发明提供了用于抑制蛋白激酶RNA-样ER激酶(PERK或EIF2AK3)活性的体外方法，所述方法包括使所述蛋白质与有效量的如上文所定义的式(I)的化合物接触。
另外，本发明提供了产品，其包含如上文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种化疗剂，作为组合制剂用于同时、分开或依次用在抗癌疗法中。
在本发明的又一个方面提供了如上文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
此外，本发明提供了如上文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗癌症中的用途。
最终，本发明提供了如上文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗癌活性的药物中的用途。
除非另外规定，否则当涉及式(I)的化合物自身及其任何药物组合物或包含它们的任何治疗性处理时，本发明包括本发明化合物的所有水合物、溶剂合物、复合物、代谢物、前药、载体、N-氧化物和药学上可接受的盐。
式(I)的化合物的代谢物是例如在施用于有此需要的哺乳动物后在体内转化成该相同式(I)化合物的任意化合物。典型地(但不代表限制性实例)，在施用式(I)的化合物后，该相同衍生物可以被转化成各种化合物，例如，包括更可溶的衍生物，如羟基化衍生物，它们易于被排泄。因此，根据由此发生的代谢途径的不同，可以将这些羟基化衍生物中的任意一个视为式(I)的化合物的代谢物。
前药是任意共价键合的化合物，它们在体内释放式(I)的活性母体药物。
N-氧化物是其中氮和氧通过配价键键合的式(I)的化合物。
如果立体生成中心或不对称中心的另一种形式存在于本发明的化合物中，则本文预以涵盖这样的异构体的所有形式，包括对映异构体和非对映异构体。包含立体生成中心的化合物可以以外消旋混合物、富含对映异构体的混合物的形式使用，或可以使用众所周知的技术分离外消旋混合物并且可以单独地使用个体对映异构体。在化合物具有不饱和碳-碳双键的情况中，顺式(Z)和反式(E)异构体在本发明范围内。
在化合物可以以互变异构体形式存在的情况中，每种互变异构体形式都被考虑在本发明的范围内，其无论是以平衡状态还是以一种形式为主而存在。
照此，除非另有提供，否则，当在式(I)的化合物中时，E2是氮，A是NR5且R5是氢，显示式(Ia)或(Ib)的互变异构体形式中的仅一种，其余的仍然预期包含在本发明范围内：
Figure BDA0001915051720000081
在化合物可以以互变异构体形式(例如酮-烯醇互变异构体)存在的情况中，每种互变异构体形式都被考虑在本发明的范围内，其无论是以平衡状态还是以一种形式为主而存在。
所谓术语“直链或支链(C1-C8)烷基”我们是指所述基团的任一基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
除非另有提供，否则所谓术语“(C3-C8)环烷基”我们是指3-元至8-元全碳单环，其可以包含一个或多个双键，但不具有完全共轭的π-电子系统。环烷基的实例为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯和环己二烯，但不限于此。
所谓术语“杂环基”我们是指3-元至7-元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子被杂原子例如氮、氧和硫替代。杂环基的非限制性实例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉等。杂环环可以任选地进一步与芳族和非芳族碳环和杂环稠合或连接。
所谓术语“(C2-C8)烯基”我们是指脂族(C2-C8)烃链，其包含至少一个碳-碳双键且可以是直链或支链的。有代表性的实例包括，但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基等。
所谓术语“(C2-C8)炔基”我们是指脂族(C2-C8)烃链，其包含至少一个碳-碳三键且可以是直链或支链的。有代表性的实例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基或2-丁炔基等。
术语“芳基”是指具有1-4个环系的单碳环烃、双碳环烃或多碳环烃，其任选地进一步通过单键彼此稠合或连接，其中所述碳环的至少一个是“芳族的”，其中术语“芳族的”是指完全共轭的π-电子键系统。这样的芳基的非限制性实例是苯基、α-萘基或β-萘基或联苯基。
术语“杂芳基”是指芳族杂环，典型地是5-元至7-元杂环，其具有1-3个选自N、O或S的杂原子；杂芳基环可以任选地进一步与芳族和非芳族碳环和杂环稠合或连接。这样的杂芳基的非限制性实例是，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并噁嗪基、2,3-二氢喹喔啉基等。
根据本发明且除非另外提供，否则上述R1、R2、R3、R4和R5基团中的任意一个可以任选地在其自由位置的任意位置上被一个或多个基团，例如1-6个基团取代，所述基团独立地选自：卤素、硝基、氧代基团(＝O)、氰基、(C1-C8)烷基、多氟化(C1-C8)烷基、多氟化(C1-C8)烷氧基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、(C3-C8)环烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、芳基氧基、杂环基氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基烷基氧基羰基-氨基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、羟基氨基羰基烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳基硫基、烷基硫基、膦酸酯和烷基膦酸酯。因此，如果适合时，上述取代基各自可以进一步被上述基团的一个或多个取代。
所谓术语卤原子我们是指氟、氯、溴或碘原子。
所谓术语氰基我们是指-CN残基。
所谓术语硝基我们是指-NO2基团。
所谓术语多氟化烷基或多氟化烷氧基我们是指上述直链或支链(C1-C8)烷基或烷氧基中的任一基团，其被超过一个的氟原子取代，例如三氟甲基、三氟乙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙基、三氟甲氧基等。
所谓术语羟基烷基我们是指具有羟基的上述(C1-C8)烷基中的任一基团，例如羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基等。
从所有上述描述中，对本领域技术人员来说显而易见的是，名称是复合名称的任意基团，例如“芳基氨基”必需欲以常规解释为从中衍生的部分，例如进一步被芳基取代的氨基，其中芳基如上文中所定义。
同样，所述术语中的任意术语，例如烷基硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烷基氧基羰基等包括其中烷基、烷氧基、芳基、环烷基和杂环基部分为上文中所定义的基团。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸的酸加成的盐，例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸和水杨酸。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐还包括与无机碱或有机碱的盐，例如碱金属或碱土金属，尤其是钠、钾、钙、铵或镁的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、无环胺或环胺。
优选地，本发明的目的在于式(I)的化合物，其中n是0或1；R1是任选取代的基团，所述基团选自(C3-C8)环烷基、芳基和杂芳基；R2是卤素或(C1-C8)烷基；A是S或NR5，且R3、R4、E1、E2和R5如上所定义。
更优选地，本发明的目的在于式(I)的化合物，其中n是0；R1是任选取代的芳基或杂芳基；R2是卤素；A是NR5，且R3、R4、E1、E2和R5如上所定义。
甚至更优选地，本发明的目的在于式(I)的化合物，其中n是0；R1是任选取代的芳基；R2是卤素；E1是N；E2是CH；A是NR5，其中R5是任选取代的基团，所述基团选自直链或支链(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基；且R3和R4如上所定义。
本发明特别优选的化合物(化合物)为如下化合物，但不限于此，如果适合，可以为药学上可接受的盐的形式：
1)N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物1)；
2)N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物2)；
3)N-{3-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物3)；
4)N-{3-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物4)；
5)N-{3-[4-氨基-7-(1-环丙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物5)；
6)N-{3-[4-氨基-7-(1-异丙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物6)；
7)N-[3-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物9)；
8)N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺(化合物12)；
9)N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-氯-苯磺酰胺(化合物13)；
10)N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-溴-2-氟-苯磺酰胺(化合物22)；
11)N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物24)；
12)N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3,4-二氯-苯磺酰胺(化合物25)；
13)N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3,5-二氯-苯磺酰胺(化合物26)；
14)N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-甲氧基-3,5-二甲基-苯磺酰胺(化合物29)；
15)N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3,4,5-三氟-苯磺酰胺(化合物32)；
16)5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺(化合物33)；
17)N-[3-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺(化合物34)；
18)N-[3-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物35)；
19)N-{3-[4-氨基-7-(四氢-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺(化合物36)；
20)N-{3-[4-氨基-7-(四氢-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物37)；
21)N-{3-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺(化合物38)；
22)N-{3-[4-氨基-7-(1-环丙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺(化合物39)；
23)N-{3-[4-氨基-7-(1-异丙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺(化合物40)；
24)N-{3-[4-氨基-7-(1-乙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺(化合物41)；
25)N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-2-氟-4-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺(化合物44)；
26)N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-溴-2,5-二氟-苯磺酰胺(化合物46)；
27)5-氯-噻吩-2-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺(化合物47)；
28)5-溴-噻吩-2-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺(化合物48)；
29)N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-溴-3-甲基-苯磺酰胺(化合物52)；
30)N-{3-[4-氨基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基}-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物61)；
31)N-[3-(4-氨基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物62)；
32)N-[3-(4-氨基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物63)；
33)N-[3-(4-氨基-7-哌啶-4-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺(化合物64)；
34)N-{3-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-3,4-二氯-苯磺酰胺(化合物71)；
35)N-{3-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-4-溴-2-氟-苯磺酰胺(化合物72)；
36)N-{3-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-2-氟-4-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺(化合物73)；
37)6-甲氧基-吡啶-3-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺(化合物81)；
38)N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-氯-2-氟-苯磺酰胺(化合物85)和
39)N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-溴-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物87)。
本发明还提供了通过使用本领域可获得的技术和容易获得的原料，通过使用下述反应途径和合成方案制备如上定义的式(I)的化合物的方法。在以下实施例中描述了本发明某些实施方案的制备，但本领域普通技术人员将认识到，所述制备可以容易地适用于制备本发明的其他实施方案。例如，根据本发明的非示例性的化合物的合成可以通过本领域技术人员显而易见的修改来进行，例如通过适当地保护干扰基团，通过改变为本领域已知的其他适合的试剂，或通过进行常规反应条件的改变。或者，本文提及的或本领域已知的其他反应将被认为具有制备本发明其他化合物的适应性。
在一种一般性的合成方法中，如上所定义的式(I)的化合物可以根据如下方案1制备：
方案1
Figure BDA0001915051720000151
在上述方案1A中，E1、E2、R1、R2、R3和n如上所定义；X是卤原子，例如碘或溴，或适合的离去基，例如三氟甲磺酸酯；M是适合的有机金属基团，例如B(OH)2、B(OAlk)2、Sn(Alk)3、Al(Alk)2、ZnX、MgX或ZrCp2X，其中X是卤素，且Alk是(C1-C8)烷基，且Pg是适合的氮保护基，例如叔丁氧基羰基、苄基、苄基氧基羰基、甲氧基甲基等。
在方案1的步骤“a”中描述的制备式(I)的化合物的合成方法中，利用适合于形成碳-碳键的交叉偶联反应的任意一种使式(II)的化合物与式(IV)的化合物反应。本领域众所周知的所述反应意味着与适合的有机金属试剂例如有机硼、有机锡、有机锌、有机铝或有机锆化合物等偶联。在步骤“b”中，进行相同类型的反应以使式(II)的化合物与式(VI)的化合物偶联，得到式(VII)的化合物。在步骤“c”中，进行相同类型的反应以使式(II)的化合物与式(VIII)的化合物偶联，得到式(I)的化合物。在步骤“d”中，进行相同类型的反应以使式(II)的化合物与式(IX)的化合物偶联，得到式(X)的化合物。在步骤“e”中，式(V)的化合物进行基团Pg的选择性去除，得到式(VII)的化合物，其在步骤“f”中与式(XI)的磺酰氯衍生物反应，得到式(I)的化合物。在步骤“g”中，从式(X)的化合物中选择性除去保护基，得到式(I)的化合物。
在步骤“a1”中，利用如上述对步骤“a”报道的适合于形成碳-碳键的交叉偶联反应的任意一种使式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应，形成式(XII)的化合物。在步骤“b1”中，进行相同类型的反应使式(III)的化合物与式(VI)的化合物偶联，得到式(XIII)的化合物。在步骤“c1”中，进行相同类型的反应使式(III)的化合物与式(VIII)的化合物偶联，得到式(XIV)的化合物。在步骤“d1”中，进行相同类型的反应使式(III)的化合物与式(IX)的化合物偶联，得到式(XV)的化合物。在步骤“e1”中，式(XII)的化合物进行基团Pg的选择性去除，得到式(XIII)的化合物，其在步骤“f1”中与式(XI)的磺酰氯衍生物反应，得到式(XIV)的化合物。在步骤“g1”中，从式(XV)的化合物中选择性除去保护基，得到式(XIV)的化合物。
在步骤“h”中，使式(XV)的化合物与氨或氨等效物例如乙酸铵反应，得到式(X)的化合物。在步骤“h1”中，对式(XIV)的化合物进行的相同类型的反应得到式(I)的化合物。在步骤“h2”中，对式(XIII)的化合物进行的相同类型的反应得到式(VII)的化合物。在步骤“h3”中，对式(XII)的化合物进行的相同类型的反应得到式(V)的化合物。
根据方案1的步骤“a”中，式(II)的化合物与式(IV)的适合的有机金属衍生物例如有机硼化合物(Suzuki反应)，有机锡化合物(Stille反应)，有机锌，有机铝或有机锆化合物(Negishi反应)等反应。所述反应是本领域技术人员众所周知的。优选的反应是Suzuki反应，如果适合，在基于钯或镍的催化剂例如钯(四三苯基)膦和适合的碱例如Cs2CO3、K2CO3、Rb2CO3、NaOH，CsF等存在下使用芳基或杂芳基硼酸酯或酸。所述反应可以在如下条件下进行，在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、水、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃等及其混合物中，在微波装置中或在传统热条件下，在90-120℃温度下，并且进行30分钟至约24小时的时间期限。
根据方案1的步骤“b”、“c”和“d”，通过分别与如上所定义的式(VI)、(VIII)和(IX)的衍生物的交叉偶联，根据方案1的步骤“a”，将式(II)的化合物分别转化成如上所定义的式(VII)、(I)和(X)的化合物。
根据方案1的步骤“e”或“g”，可以使用酸或还原条件进行Pg基团的选择性去除，分别从式(V)的化合物得到式(VII)的化合物，或由式(X)的化合物得到式(I)的化合物。例如，反应使用强酸例如三氟乙酸进行，任选地在适合的共溶剂例如二氯甲烷存在下，在20℃至回流温度下，进行30分钟至约48小时时间期限。或者，当Pg是苄基或苄基氧基时，所述反应使用还原条件进行，例如H2，在适合的氢化催化剂存在下。所述氢化催化剂通常是金属，最常见是钯，其可以照此使用或支持在碳上使用，在适合的溶剂中，例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙酸乙酯或其混合物中。
根据方案1的步骤“f”，使式(VII)的化合物与式(XI)的磺酰氯反应，得到式(I)的化合物。这类反应在适合的碱例如吡啶、N-甲基吗啉或二异丙基乙胺存在下进行，在适合的溶剂例如吡啶、二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃至回流温度下，并且进行约1小时至约7天的时间期限。
根据方案1的步骤“a1”、“b1”、“c1”和“d1”，分别将式(III)的化合物转化成式(XII)、(XIII)、(XIV)和(XV)的化合物如方案1的步骤“a”中所述进行。
根据方案1的步骤“e1”和“g1”，分别将式(XII)和(XV)的化合物转化成式(XIII)和(XIV)如方案1的步骤“e”中所述进行。
根据方案1的步骤“f1”，分别将式(XIII)的化合物转化成式(XIV)的化合物如方案1的步骤“f”中所述进行。
根据方案1的步骤“h”，使用氨在适合的溶剂中的溶液或铵盐例如乙酸铵或氢氧化铵将式(XV)的化合物转化成式(X)的化合物，所述溶剂例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、吡啶、甲醇、乙醇等，在溶剂例如水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜等及其混合物中，在20℃至回流温度下，在传统的热条件下或使用微波装置，进行30分钟至约24小时时间期限。
根据方案1的步骤“h1”、“h2”和“h3”，如方案1的步骤“h”中所述分别将式(XIV)、(XIII)和(XII)的化合物转化成式(I)、(VII)和(V)的化合物。
优选地，可以根据上述定义的方法制备如上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括下列步骤：
使式(II)的中间体
Figure BDA0001915051720000181
其中E1、E2、A如权利要求1中所定义，且X是卤素或离去基，
或者与下列化合物交叉偶联：
步骤a)式(IV)的衍生物
Figure BDA0001915051720000182
其中R2、R3和n如上所定义，M是有机金属基团，且Pg是氮保护基；随后
步骤e)从得到的式(V)的中间体中选择性除去Pg基团
Figure BDA0001915051720000191
其中E1、E2、A、R2、R3、n和Pg如上所定义；和
步骤f)使得到的式(VII)的中间体
Figure BDA0001915051720000192
其中E1、E2、A、R2、R3和n如上所定义，与式(XI)的衍生物反应，
Figure BDA0001915051720000193
其中R1如上所定义，得到如上所定义的式(I)的化合物；
或者与下列化合物交叉偶联：
步骤b)式(VI)的衍生物
Figure BDA0001915051720000194
其中R2、R3、n和M如上所定义；随后
步骤f)使得到的如上所定义的式(VII)的中间体与如上所定义的式(XI)的衍生物反应，得到如上所定义的式(I)的化合物；
或者与下列化合物交叉偶联：
步骤c)式(VIII)的衍生物
Figure BDA0001915051720000195
其中R1、R2、R3，n和M如上所定义；
或者与下列化合物交叉偶联：
步骤d)式(IX)的衍生物
Figure BDA0001915051720000201
其中R1、R2、R3、n、Pg和M如上所定义；随后：
步骤g)从得到的式(X)的中间体中选择性除去Pg基团
Figure BDA0001915051720000202
其中E1、E2、A、R1、R2、R3、n和Pg如上所定义，得到如上所定义的式(I)的化合物；
任选地将式(I)的化合物转化成另一种式(I)的化合物，且如果期望，则将式(I)的化合物转化成其药学上可接受的盐或将盐转化成游离化合物(I)。
或者，可以根据如下方案2制备如上所定义的式(I)的化合物：
方案2
Figure BDA0001915051720000211
在上述方案2A中，E1、E2、R1、R2、R3、n、X、M和Pg如上所定义。
在方案2中所述的制备式(I)的化合物的合成方法中，在步骤“a2”、“b2”、“c2”或“d2”中，利用适合于形成碳-碳键的交叉偶联反应的任意一种使式(XVI)的化合物分别与式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)的化合物反应，分别得到式(V)、(VII)、(I)或(X)的化合物。在步骤“e”中，式(V)的化合物进行基团Pg的选择性去除，得到式(VII)的化合物，其在步骤“f”中与式(XI)的磺酰氯衍生物反应，得到式(I)的化合物。在步骤“g”中，从式(X)的化合物中选择性除去保护基，得到式(I)的化合物。
在步骤“a3”、“b3”、“c3”或“d3”中，利用适合于形成碳-碳键的交叉偶联反应的任意一种使式(XVII)的化合物分别与式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)的化合物反应，分别得到式(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)的化合物。在步骤“e1”中，式(XII)的化合物进行基团Pg的选择性去除，得到式(XIII)的化合物，其在步骤“f1”中与式(XI)的磺酰氯衍生物反应，得到式(XIV)的化合物。在步骤“g1”中，从式(XV)的化合物中选择性除去保护基，得到式(XIV)的化合物。
在步骤“h”中，使式(XV)的化合物与氨或氨等效物例如乙酸铵反应，得到式(X)的化合物。在步骤“h1”中，对式(XIV)的化合物进行的相同类型的反应得到式(I)的化合物。在步骤“h2”中，对式(XIII)的化合物进行的相同类型的反应得到(VII)的化合物。在步骤“h3”中，对式(XII)的化合物进行的相同类型的反应得到式(V)的化合物。
根据方案2的步骤“a2”、“b2”、“c2”和“d2”，如方案1的步骤“a”中所述将式(XVI)的化合物分别转化成式(V)、(VII)、(I)和(X)的化合物。
根据方案2的步骤“e”和“g”，如方案1的步骤“e”中所述分别将式(V)和(X)的化合物转化成式(VII)和(I)的化合物。
根据方案2的步骤“f”，如方案1的步骤“f”中所述将式(VII)的化合物转化成式(I)的化合物。
根据方案2的步骤“a3”、“b3”、“c3”和“d3”，如方案1的步骤“a”中所述分别将式(XVII)的化合物转化成式(XII)、(XIII)、(XIV)和(XV)的化合物。
根据方案2的步骤“e1”和“g1”，如方案1的步骤“e”中所述分别将式(XII)和(XV)的化合物转化成式(XIII)和(XIV)的化合物。
根据方案2的步骤“f1”，如方案1的步骤“f”中所述将式(XIII)的化合物转化成式(XIV)的化合物。
根据方案2的步骤“h”，“h1”，“h2”和“h3”，如方案1的步骤“h”中所述分别将式(XV)、(XIV)、(XIII)和(XII)的化合物转化成式(X)、(I)、(VII)和(V)的化合物。
或者，可以根据如下方案3制备式(II)的化合物A，其中X、E1和E2如上所定义和，且A是N-R5，其中R5如上所定义：
方案3
Figure BDA0001915051720000231
在上述方案3A中，E1、E2、R1、R2、R3、n、X、M如上所定义，且L是OH或可以作为离去基起作用的基团，例如卤原子、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，或L是基团-B(OH)2。
在方案3中所述制备式(II)A的化合物的合成方法中，在步骤“h5”中，式(III)的化合物与氨或氨等效物反应，得到式(II)的化合物。当A是基团NH时，在步骤“l”中，与式L-R5的适合的烷基化剂N-烷基化得到式(II)A的化合物。或者，当A是基团NH时，在步骤“l1”中，式(III)的化合物与式L-R5的适合的烷基化剂N-烷基化得到式(III)A的化合物。在步骤“h5A”中，用氨或氨等效物处理这类式(III)A的化合物，得到式(II)A的化合物。在步骤“i”中，将式(II)的化合物转化成式(XVI)的有机金属衍生物，例如有机-硼或有机-锡衍生物，其在步骤“l2”中与式L-R5的适合的烷基化剂N-烷基化得到式(XVI)A的化合物。或者，在步骤“iA”中，将式(II)A的化合物转化成式(XVI)A的有机金属衍生物。在步骤“i1”中，将式(III)的化合物转化成式(XVII)的有机金属衍生物，其在步骤“l3”中与式L-R5的适合的烷基化剂N-烷基化得到式(XVI)A的化合物。或者，在步骤“i1A”中，将式(III)A的化合物转化成式(XVII)A的有机金属衍生物。在步骤“h4”中，式(XVII)的化合物与氨或氨等效物反应，得到式(XVI)的化合物，而在步骤“h4A”中，式(XVII)A的化合物与氨或氨等效物反应，得到式(XI)A的化合物。
根据方案3的步骤“h5”、“h5A”，“h4”和“h4A”，如方案1的步骤“h”中所述分别将式(III)、(III)A、(XVII)和(XVIIA)的化合物转化成相应的式(II)、(IIA)、(XVI)和(XVIA)的化合物。
根据方案3的步骤“l”，可以使用式L-R5的化合物，将式(II)的化合物转化成另一种式(IIA)的化合物，其中L是OH，在这种情况中可以使用Mitsunobu反应条件，或L是任选地在活化时可以作为离去基起作用的基团，例如卤原子、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。在前面的情况中，即当使用Mitsunobu方案时，可以使用偶氮二甲酸二烷基酯例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)等，在三烷基膦或三芳基膦优选三苯膦的存在下，在适合的溶剂例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈中进行反应。当L是卤原子或基团例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯等时，可以使用适合的碱例如NaH、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、DBU、LiHMDS等，在适合的溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等中进行转化。所述反应可以在0℃至回流温度下进行30分钟至约48小时的时间期限。如果期望，则可以分离式(IIA)的化合物，并且通过硅胶色谱法或制备型HPLC纯化。
根据方案3的步骤“l1”、“l2”和“l3”，如方案3的步骤“l”中所述分别使式(III)、(XVI)和(XVII)的化合物烷基化。
根据方案3的步骤“i”，可以将式(II)的化合物转化成适合的式(XVI)的有机金属衍生物，例如有机硼、有机锡衍生物等。例如，使式(II)的化合物与适合的硼化合物反应，得到有机硼衍生物，例如双(频哪酸)二硼、频哪醇硼烷等，在适合的钯催化剂存在下，例如乙酸钯(Pd(OAc)2)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)或Pd(CH3CN)2Cl2和适合的碱，例如KOAc、三乙胺等，在适合的溶剂中，例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃、甲苯等，在20℃至回流温度下，进行30分钟至约24小时时间期限。可以通过与适合的有机锡试剂反应得到有机锡衍生物，例如六甲基二锡等，在适合的钯催化剂存在下，例如四(三苯膦)钯(Pd(PPh3)4)或乙酸钯(Pd(OAc)2)，任选地适合的膦，例如三苯膦，且任选地在适合的碱存在下，例如KOAc、三乙胺等，在溶剂中，例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃、甲苯等，在20℃至回流温度下，进行30分钟至约24小时时间期限。
根据方案3的步骤“iA”、“i1”和“i1A”，如方案3的步骤“i”中所述分别将式(II)A、(III)和(III)A的化合物转化成式(XVI)A、(XVII)和(XVII)A的化合物。
当根据该方法的任何变化形式制备式(I)的化合物时，其全部起始原料中的任选官能团，试剂或其中间体意图在本发明的范围内，并且可以产生不需要的副反应，需要根据常规技术进行适当保护。
本发明的加工对象的原料、综合任何可能的变体以及其任何反应物为已知的化合物，如果不是商业上可获得的，则可以根据众所周知的方法制备。
药理学
通过与PERK重组酶(相当于残基540-1115的细胞质结构域)和eIF2α肽底物(氨基酸序列：LLSELSRRRIRSINK─SEQ ID Nr：1；购自American Peptide Company，产品号341923)一起温育来测定化合物的生物化学活性。接下来：
方法1：通过ADP-GloTM激酶测定法激酶反应形成的ADP的定量(Promega目录号9102)。Utra Pure ATP包含在ADP-GloTM激酶检测试剂盒中。
将化合物连续3倍稀释以获得3.333至0.000169μM终浓度，然后在室温下在384-孔板中(Perkin Elmer目录号6007290)在ATP、底物和酶的存在下温育60分钟，最终体积为15μL激酶缓冲液。
不同试剂的最终浓度是52μM ATP、8nm PERK、300μM底物、50mM Hepes pH 7.5、3mMMgCl2、1mM DTT、3μM Na3VO4、0.2mg/ml BSA、1％DMSO。
60分钟后，向每个孔中加入等体积(15μL)的ADP-GloTM试剂以终止激酶反应并耗尽剩余的ATP。40分钟后，加入30μL激酶检测试剂，同时将ADP转化为ATP，并允许使用偶联的荧光素酶/荧光素反应测量新合成的ATP。再过40分钟后，通过ViewLux Instrument(PerkinElmer)读取发光。
通过GraphPad Prism软件分析数据，该软件使用4参数逻辑方程提供用于IC50测定的曲线的S形拟合：
y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((logIC50-x)*斜率))
其中x是抑制剂浓度的对数，y是响应；y从底部开始，并以S形形状返回顶部。
方法2：在ATP存在下由激酶反应形成的磷酸化产物的定量(Aldrich，目录号A2620-9)。
将系列稀释的化合物在室温下在ATP/P33γATP混合物、底物和酶存在的情况下在384-孔板(Thermo Scientific，目录号4312)中在15微升体积的激酶缓冲液中温育60分钟。
反应体积含有终浓度的在50mM Hepes pH 7.5中的52μM ATP、8nm PERK和300μM底物、3mM MgCl2、1mM DTT、3μM Na3VO4、0.2mg/ml BSA。DMSO的最终浓度为1％。
在温育结束时，加入在150mM甲酸钠缓冲液pH＝3.0中60μL Dowex树脂(Sigma，定制树脂1x8 200-400目，目录号13858-U)以停止反应并捕获未反应的ATP/P33γATP，将其与溶液中的磷酸化底物分离。静置60分钟后，将体积为22μL的上清液转移到384-Optiplates(Perkin-Elmer，目录号6007290)中。加入50μL microscint 40(Perkin-Elmer，目录号6013641)后，在TopCount(Perkin Elmer)中计算放射性。
每个分子的数据由SW软件包“Assay Explorer”的内部定制版本或由GraphPadPrizm软件分析，或者，它使用4参数逻辑方程提供用于IC50测定的曲线的S形拟合：
y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((logIC50-x)*斜率))
其中x是抑制剂浓度的对数，y是响应；y从底部开始，并以S形形状返回顶部。
根据上述PERK酶测定中的任一种测试化合物，并且在至少一个实验运行中显示针对PERK的pIC50活性，如下表A中所示：
表A
Figure BDA0001915051720000271
Figure BDA0001915051720000281
将每种化合物的结果记录为pIC50，计算为IC50值(摩尔)的负对数，并由根据下表B的代码表示：
表B
代码 pIC<sub>50</sub>值
AA 7.8&lt;pIC<sub>50</sub>
A 7.3&lt;pIC<sub>50</sub>&lt;7.8
B 6.8&lt;pIC<sub>50</sub>&lt;7.3
C pIC<sub>50</sub>&lt;6.8
从所有上述描述中可以看出，本发明的新的式(I)的化合物显然在由失调的蛋白激酶活性导致的疾病例如癌症的疗法中是特别有利的。
本发明的化合物可以作为单一活性剂或与已知的抗癌治疗联合施用，例如与如下药物组合的放疗或化疗方案：例如抗激素药，例如抗雌激素药、抗雄激素药和芳香酶抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、靶向微管的药物、基于铂的药物、烷化剂、DNA损伤或嵌入剂、抗肿瘤的抗代谢药、其他激酶抑制剂、其他抗血管生成剂、驱动蛋白抑制剂、治疗性单克隆抗体、mTOR抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂和低氧反应的抑制剂。
如果配制成固定剂量，则这种组合产品使用在如下所述的剂量范围内的本发明化合物和在批准剂量范围内的其他药物活性剂。
当组合制剂不适合时，式(I)的化合物可以与已知抗癌药依次使用。
可以通过常规途径施用适合于对哺乳动物例如人施用的本发明式(I)的化合物，并且剂量水平取决于患者年龄、体重、病情和施用途径。
例如，适合于口服施用的式(I)的化合物的适合剂量可以在约10g至约1克/剂量，1-5次/日。可以以各种剂型施用本发明的化合物，例如通过口服以片剂、胶囊、包糖衣或包薄膜衣片、液体溶液或混悬剂的形式；通过直肠以栓剂的形式；通过胃肠外例如通过肌内或通过静脉内和/或鞘内和/或脊柱内注射或输注。
本发明还包括药物组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述赋形剂可以是载体或稀释剂。
通常按照常规方法制备包含本发明化合物的药物组合物并且以适合的药物剂型的形式施用。
例如，固体口服剂型可以包含如下赋形剂与活性化合物：稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇类；粘合剂，例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；湿润剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯类、月桂基硫酸盐；以及一般而言的无毒性和无药理学活性的用于药物制剂的物质。可以按照公知方式，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或包薄膜衣制备这些药物制剂。
用于口服施用的液体分散液可以为，例如糖浆剂、乳剂和混悬液。
作为实例，糖浆剂可以包含蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和山梨醇的混合物作为载体。
混悬液和乳剂可以包含天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体实例。
用于肌内注射的混悬剂或溶液可以包含药学上可接受的载体与活性化合物，所述药学上可接受的载体例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类(例如丙二醇)，如果需要，可以加入适量的盐酸利多卡因。
用于静脉内注射或输注的溶液可以包含无菌水作为载体，或优选它们可以是无菌等渗盐水溶液的形式，或它们可以包含丙二醇作为载体。
栓剂可以包含药学上可接受的载体与活性化合物，所述药学上可接受的载体例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
实验部分
关于本发明式(I)的任意具体化合物，任选以药学上可接受的盐的形式，参见实验部分和权利要求书。关于下文实施例，使用本文中所述的方法或其他本领域众所周知的方法合成了本发明的化合物。
本文中使用的简写形式和缩写具有如下含义：
g(克) mg(毫克)
mL(毫升) mM(毫摩尔浓度)
μM(微摩尔浓度) mmol(毫摩尔)
h(小时) MHz(兆赫)
mm(毫米) Hz(赫兹)
M(摩尔浓度) min(分钟)
mol(摩尔) TLC(薄层色谱法)
r.t.(室温) TEA(三乙胺)
TFA(三氟乙酸) DMF(N,N-二甲基甲酰胺)
DIPEA(N,N-二异丙基-N-乙胺) DCM(二氯甲烷)
THF(四氢呋喃) AcOET(乙酸乙酯)
Hex(己烷) MeOH(甲醇)
DMSO(二甲亚砜) TIPS(三异丙基甲硅烷基)
Ac(乙酰基) bs(宽单峰)
TBDMS(二甲基-叔丁基甲硅烷基) ESI(电喷雾电离)
BOC(叔丁氧基羰基) Ac2O(乙酐)
NaH(氢化钠，60％的矿物油溶液)
TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)
RP-HPLC(反相高效液相色谱法)为了更好地示例本发明，现在给出如下实施例，但不构成对本发明的任何限定。
本文中所用的用于方法、方案和实施例中的符号和规定与当代科学文献例如Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry中使用的那些一致。
除非另有解释，否则全部物质获自商品供应商、具有最佳等级并且不经进一步纯化使用。无水溶剂例如DMF、THF、CH2Cl2和甲苯获自Aldrich化学公司。涉及空气或湿度敏感性化合物的所有反应均在氮气或氩气气氛中进行。
一般纯化和分析方法
使用硅胶(Merck级9395，60A)进行快速色谱法。
用Thermo Finnigan LCQ Deca XP离子阱得到电喷雾(ESI)质谱。进行用于评价化合物纯度的HPLC-UV-MS分析，合并离子阱MS仪器与HPLC系统Surveyor(Thermo Finnigan)，其装备有自动采样器和二极管阵列检测器(UV检测215-400nm)。通过使用Xcalibur 1.4SR1软件(Thermo Finnigan)进行仪器控制、数据获取和加工。HPLC色谱法在室温和1ml/min流速下运行，使用Phenomenex Gemini NX C18柱(4.6x 50mm；3μm)。流动相A为乙酸铵5mM缓冲液(pH5.5，含有乙酸)/乙腈95:5，流动相B是乙酸铵5mM缓冲液(pH5.5，含有乙酸)/乙腈5:95；梯度为7分钟内0-100％B，然后保持100％B达2分钟，然后再平衡。
用Waters Q-Tof Ultima得到确切质量数据ESI(+)，所述Waters Q-Tof Ultima直接连接此前所述的微型HPLC 1100Agilent[M.Colombo，F.Riccardi-Sirtori，V.Rizzo，Rapid Commun.Mass Sectrom.2004，18，511-517]。
保留时间(HPLC r.t.)在220nm或254nm以分钟给出。将质量指定为m/z比。
在必要时，通过制备型HPLC纯化化合物，其用Waters Symmetry C18(19x 50mm，5um)柱或Waters X Terra RP 18(30x150mm，5μm)柱，使用安装了996Waters PDA检测器和micromass mod.ZMD单一四极质谱仪的Waters制备型HPLC600、电喷雾电离、正模式。流动相A是水-0.01％三氟乙酸，流动相B是乙腈。8分钟内梯度10-90％B，保持90％B达2分钟。流速20mL/min。在可替代选择中，流动相A是水-0.1％NH3，流动相B是乙腈。8分钟内梯度10-100％B，保持100％B达2分钟。流速20mL/min。
用在400.45MHz操作的安装了5mm双共振探头[1H(15N-31P)ID_PFG Varian]的Mercury VX 400进行1H-NMR光谱测定。
制备1
5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺，式(II)A的化合物
方案3
4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，式(III)A的化合物
方案3，步骤l1
在0℃向在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(80mL)中的4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.38g，8.5mmol)中逐步加入60％NaH(0.59g，14.7mmol)。H2起泡停止后，加入碘甲烷(0.66mL，10.6mmol)，在室温温热该反应混合物。3小时后，将该反应混合物缓慢地倾倒在水和碎冰上(约400mL；谨慎：因猝灭过量NaH而H2放出)。过滤得到的白色固体，用水洗涤，真空干燥，得到4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.38g)。
HPLC(254nm)：Rt：8.62min。
HRMS(ESI)计算值C7H5ClIN3[M+H]+293.929，测定值293.9296。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.83(s，3H)7.98(s，1H)8.65(s，1H)。
按照类似方式得到下列化合物：
4-氯-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，式(III)A的化合物
HPLC(254nm)：Rt：11.17min。
HRMS(ESI)计算值C9H9ClIN3[M+H]+321.9603，测定值321.9605。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.47(d，J＝6.71Hz，6H)4.92-5.15(m，1H)8.16(s，1H)8.63(s，1H)。
4-氯-7-乙基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，式(III)A的化合物
HPLC(254nm)：Rt：6.16min。
HRMS(ESI)计算值C8H7ClIN3[M+H]+307.9446，测定值307.9455。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.37(t，J＝7.24Hz，3H)4.29(q，J＝7.22Hz，2H)8.07(s，1H)8.64(s，1H)。
5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺，式(II)A的化合物
方案3，步骤h5A
将4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1,16g，3.96mmol)在氢氧化铵(10mL，75.43mmol)和二噁烷(5mL)中的混悬液在125℃在密封容器中搅拌1天。将该反应体系冷却至室温，倾入水和冰，过滤。用水洗涤采集的固体，得到5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(0.93g)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：4.06min。
HRMS(ESI)计算值C7H7IN4[M+H]+274.9788，测定值274.9796。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.67(s，3H)6.59(br.s.，2H)7.42(s，1H)8.10(s，1H)。
按照类似方式得到下列化合物：
5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺，式(II)A的化合物
HPLC(254nm)：Rt：4.99min。
HRMS(ESI)计算值C9H11IN4[M+H]+303.0101，测定值303.0105。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.40(d，J＝6.71Hz，6H)4.89(五重峰，J＝6.74Hz，1H)6.55(br.s.，2H)7.57(s，1H)8.08(s，1H)。
7-乙基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺，式(II)A的化合物
HPLC(254nm)：Rt：3.27min。
HRMS(ESI)计算值C8H9IN4[M+H]+288.9945，测定值288.9957。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.31(t，J＝7.26Hz，3H)4.13(d，J＝7.20Hz，2H)6.38-6.72(m，2H)7.47-7.50(m，1H)8.09(s，1H)。
制备2
3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺，式(II)A的化合物
方案3，步骤l
在0℃向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(550mg，2.044mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入Cs2CO3(770mg，2.362mmol)和碘甲烷(0.16mL，2.57mmol)。在室温温热该反应体系，搅拌过夜。将该反应混合物倾倒在水上，用DCM萃取。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用DCM：MeOH＝95:5洗脱，将得到的固体与Et2O一起研磨，得到3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(170mg)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：3.55min。
HRMS(ESI)计算值C6H6IN5[M+H]+275.9741，测定值275.9743。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.88(s，3H)7.49(s，2H)8.21(s，1H)。
制备3
5-碘-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺，式(II)A的化合物
方案3
4-(4-氯-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，式(III)A的化合物
方案3，步骤l1
通过注射器向4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(518mg，1.857mmol)、4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.14g，5.671mmol)和三苯膦(984mg，3.775mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加DEAD(0.6mL，3.669mmol)，在室温搅拌3h。浓缩该反应体系，用AcOEt稀释，用NaOH1.0N洗涤。然后用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用己烷：AcOEt＝7:3洗脱，得到4-(4-氯-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(730mg)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：7.38min。
HRMS(ESI)计算值C16H20N4O2ICl[M+H]+463.0393，测定值463.04。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.43(s，9H)1.82-1.92(m，2H)1.92-2.04(m，2H)2.94(br.s.，2H)4.11(m，J＝11.60Hz，2H)4.72-4.95(m，1H)8.19(s，1H)8.64(s，1H)。
按照类似方式得到下列化合物：
4-氯-5-碘-7-(四氢-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，式(III)A的化合物
HPLC(254nm)：Rt：5.97min。
HRMS(ESI)计算值C11H11N3OICl[M+H]+363.9708，测定值363.9724。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.87(dd，J＝12.39，2.26Hz，2H)2.06-2.24(m，2H)3.52(td，J＝11.84，1.59Hz，2H)3.99(dd，J＝11.47，4.39Hz，2H)4.82-5.00(m，1H)8.18(s，1H)8.64(s，1H)。
4-氯-5-碘-7-哌啶-4-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，式(III)A的化合物方案3
向在二噁烷(8mL)中的4-(4-氯-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.519mmol)中加入HCl的二噁烷4M溶液(4ml，16mmol)，将该反应体系在45℃搅拌过夜。蒸发该反应体系，用DCM和NaOH 1.0N稀释得到的白色固体。用DCM萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸发，得到4-氯-5-碘-7-哌啶-4-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(157mg)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：4.29min。
HRMS(ESI)计算值C11H12N4ICl[M+H]+362.9868，测定值362.9874。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.90-2.00(m，2H)2.00-2.16(m，2H)2.79-2.94(m，2H)3.12-3.28(m，2H)4.74-4.87(m，1H)8.08(s，1H)8.65(s，1H)。
按照类似方式得到下列化合物：
5-碘-7-哌啶-4-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺，式(II)A的化合物
HPLC(254nm)：Rt：3.17min。
HRMS(ESI)计算值C11H14IN5[M+H]+344.0367，测定值344.0369。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.60-1.90(m，4H)2.55-2.62(m，2H)3.03(d，J＝12.51Hz，2H)4.47-4.62(m，1H)5.71-7.16(m，2H)7.52(s，1H)8.07(s，1H)。
4-氯-5-碘-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，式(III)A的化合物
方案3
向在DCM(15mL)中的4-氯-5-碘-7-哌啶-4-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(518mg，1.430mmol)中加入AcOH(90μL，1.575mmol)的37wt.％甲醛水溶液(550μL，7.346mmol)，在室温搅拌。15min后，逐步加入NaBH(OAc)3(1.62g，7.412mmol)，将该反应体系在室温搅拌过夜。用DCM稀释该混合物，用NaOH 2.0N洗涤。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发，得到4-氯-5-碘-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(491mg)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：4.37min。
HRMS(ESI)计算值C12H14N4ICl[M+H]+377.0025，测定值377.0042。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.88(m，J＝8.91Hz，2H)2.03-2.18(m，4H)2.23(s，3H)2.91(m，J＝8.67Hz，2H)4.62(m，J＝11.63，11.63，4.33Hz，1H)8.15(s，1H)8.63(s，1H)。
按照类似方式得到下列化合物：
4-氯-5-碘-7-(1-异丙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，式(III)A的化合物
HPLC(254nm)：Rt：4.63min。
HRMS(ESI)计算值C14H18N4ICl[M+H]+405.0338，测定值405.0346。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.00(d，J＝6.56Hz，6H)1.84-1.94(m，2H)1.98-2.13(m，2H)2.24-2.35(m，2H)2.76(br.s.，1H)2.92(d，J＝10.68Hz，2H)4.61(t，J＝12.35Hz，1H)8.16(s，1H)8.63(s，1H)。
4-氯-7-(1-环丙基-哌啶-4-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，式(III)A的化合物
HPLC(254nm)：Rt：6.35min。
HRMS(ESI)计算值C14H16N4ICl[M+H]+403.0181，测定值403.0183。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：0.28-0.37(m，2H)0.40-0.48(m，2H)1.63-1.73(m，1H)1.81-1.93(m，2H)2.05(s，3H)2.31-2.42(m，2H)3.02-3.12(m，1H)4.61-4.74(m，1H)8.14(s，1H)8.63(s，1H)。
5-碘-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺，式(II)A的化合物
方案3，步骤h5A
向载有二噁烷(4mL)的5mL微波小瓶中加入4-氯-5-碘-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(469mg，1.247mmol)、氢氧化铵(10mL，76.46mmol)，密封。在130℃在微波照射下加热该反应体系180min。用水稀释该混合物，用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，蒸发。将得到的固体与Et2O一起研磨，得到5-碘-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(374mg)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：3.22min。
HRMS(ESI)计算值C12H16N5I[M+H]+358.0523，测定值358.0535。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.74-1.87(m，2H)1.94-2.12(m，4H)2.23(s，3H)2.89(m，J＝8.06Hz，2H)4.31-4.60(m，1H)6.57(br.s.，2H)7.56(s，1H)8.08(s，1H)。
按照类似方式得到下列化合物：
5-碘-7-(1-异丙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺，式(II)A的化合物
HPLC(254nm)：Rt：3.50min。
HRMS(ESI)计算值C14H20N5I[M+H]+386.0836，测定值386.0845。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：0.99(d，J＝6.56Hz，6H)1.82(dt，J＝11.78，1.81Hz，2H)1.96(qd，J＝12.20，3.97Hz，2H)2.26(t，J＝11.21Hz，2H)2.74(spt，J＝6.60Hz，1H)2.89(d，J＝11.44Hz，2H)4.45(tt，J＝11.93，3.85Hz，1H)6.58(br.s.，2H)7.57(s，1H)8.08(s，1H)。
7-(1-环丙基-哌啶-4-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺，式(II)A的化合物
HPLC(254nm)：Rt：4.04min。
HRMS(ESI)计算值C14H18N5I[M+H]+384.068，测定值384.0689。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：0.27-0.34(m，2H)0.41-0.48(m，2H)1.67(tt，J＝6.58，3.49Hz，1H)1.79(d，J＝11.59Hz，2H)1.95(qd，J＝12.23，3.43Hz，2H)2.32(t，J＝11.29Hz，2H)3.04(d，J＝11.90Hz，2H)4.51(tt，J＝11.95，3.98Hz，1H)6.59(br.s.，2H)7.55(s，1H)8.08(s，1H)。
5-碘-7-(四氢-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺，式(II)A的化合物
HPLC(254nm)：Rt：4.42min。
HRMS(ESI)计算值C11H13IN4O[M+H]+345.0207，测定值345.0213。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.80(m，J＝12.27，2.38Hz，2H)1.98-2.12(m，2H)3.48(td，J＝11.93，1.77Hz，2H)3.97(dd，J＝11.35，4.27Hz，2H)4.63-4.86(m，1H)6.59(br.s.，2H)7.60(s，1H)8.09(s，1H)。
4-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，式(II)A的化合物
向载有二噁烷(1mL)的5mL微波小瓶中加入4-(4-氯-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(115mg，0.249mmol)、氢氧化铵(2mL，16.6mmol)，密封。在100℃在微波照射下加热该反应体系120min。用水稀释该混合物，用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用DCM：MeOH＝90：10洗脱，得到4-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：5.98min。
HRMS(ESI)计算值C16H22N5O2I[M+H]+444.0891，测定值444.088。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.42(s，9H)1.69-1.94(m，4H)2.75-3.02(m，2H)4.04-4.23(m，2H)4.59-4.79(m，1H)6.59(br.s.，2H)7.61(s，1H)8.08(s，1H)。
制备4
4-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，式(II)A的化合物
方案3，步骤l
向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(300mg，1.115mmol)、4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(680mg，3.383mmol)和三苯膦(593mg，2.263mmol)在THF(10mL)中的溶液中通过注射器滴加DEAD(0.37mL，2.262mmol)，在室温搅拌3h。浓缩该反应体系，用AcOEt稀释，用NaOH1.0N洗涤。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用己烷：AcOEt＝1:1洗脱，得到4-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：5.72min。
HRMS(ESI)计算值C15H21N6O2I[M+H]+445.0844，测定值445.0839。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.43(s，9H)1.79-1.93(m，4H)2.95(br.s.，2H)3.91-4.20(m，2H)4.81(tt，J＝10.51，5.23Hz，1H)5.91-7.38(m，2H)8.19(s，1H)。
制备5
3-溴-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基胺，式(II)的化合物
方案3，步骤h5
将3-溴-4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶(300mg，1.21mmol)溶于NMP(3mL)，放入20-mL微波小瓶。向小瓶中加入饱和NH4Cl溶液(5mL)，将该混合物在150℃微波加热总计3h时间。然后用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取。然后用NaOH碱化水溶液，用AcOEt萃取。用Na2SO4干燥随后的溶液，蒸发至干。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物，用DCM洗脱，得到3-溴-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基胺(84mg)。
HPLC(254nm)：Rt：4.38min。
HRMS(ESI)计算值C7H5BrN2S[M+H]+228.9430，测定值228.9441。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：6.49(s，2H)7.27(d，J＝5.64Hz，1H)7.78(s，1H)7.83(d，J＝5.64Hz，1H)。
按照类似方式得到下列化合物：
3-溴-呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基胺，式(II)的化合物
HPLC(254nm)：Rt：3.91min。
HRMS(ESI)计算值C7H5BrN2S[M+H]+212.9658，测定值212.9659。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)6.19(br.s.，2H)6.92(d，J＝5.95Hz，1H)7.85(d，J＝5.95Hz，1H)8.12(s，1H)。
制备6
2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯胺，式(VI)的化合物
方案1
将3-溴-2-氟-苯胺(6.52g，33.63mmol)、双(频哪酸)二硼(10.45g，41.14mmol)、与二氯甲烷(1:1)复合的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.12g，1.37mmol)和乙酸钾(10.1g，103.06mmol)在干DMF(65mL)中的混合物在100℃在氮气气氛中加热7小时。将该反应体系冷却至室温，用AcOEt稀释，通过C盐过滤。用水、盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用己烷：AcOEt＝8：2洗脱，得到2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯胺(6.90g)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：5.94min。
HRMS(ESI)计算值C12H17BNO2F[M+H]+237.1446，测定值237.1453。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.28(s，12H)4.99(s，2H)6.67-6.78(m，1H)6.80-6.92(m，2H)。
按照类似方式得到下列化合物：
2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯胺，式(VI)的化合物
HRMS(ESI)计算值C12H17BNO2Cl[M+H]+253.115，测定值253.114。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.28(s，12H)5.27(s，2H)6.77(dd，J＝7.09，1.60Hz，1H)6.86(dd，J＝7.93，1.68Hz，1H)6.95-7.03(m，1H)。
2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯胺，式(VI)的化合物
HPLC(254nm)：Rt：6.34min。
HRMS(ESI)计算值C13H20BNO2[M+H]+233.1696，测定值233.1698。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.28(s，12H)2.20(s，3H)4.70(s，2H)6.67-6.73(m，1H)6.83-6.90(m，2H)。
2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈，式(VI)的化合物
HRMS(ESI)计算值C13H17BN2O2[M+Na]+266.1311，测定值266.1307。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.29(s，12H)5.93(s，2H)6.90(ddd，J＝9.72，7.82，1.07Hz，2H)7.24-7.33(m，1H)。
制备7
[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，式(IV)的化合物
方案1
(3-溴-2-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
向3-溴-2-氟-苯胺(5.48g，28.84mmol)在NaOH 2N(100mL，200mmol)中的混悬液中加入二碳酸二叔丁酯(10.07g，46.19mmol)，将该混合物保持在机械搅拌下，回流加热。24小时后，在室温冷却该反应体系，用DCM(100mL)稀释，分离有机层。用DCM萃取水层，用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物(梯度：己烷：AcOEt＝100：0-70：30)，以回收未反应的原料(1.10g)，得到标题化合物(6.43g)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：7.37min。
HRMS(ESI)计算值C13H20BNO2[M+Na]+312.0006，测定值312.0004。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm：1.46(s，9H)7.09(t，J＝7.69Hz，1H)7.29-7.44(m，1H)7.60(t，J＝7.51Hz，1H)9.16(s，1H)。
[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，式(IV)的化合物
方案1
在密封试管中，向(3-溴-2-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4.08g，14.07mmol)、双(频哪酸)二硼(5.55g，21.85mmol)和乙酸钾(4.35g，44.38mmol)中加入二噁烷(100mL)，用N2给该混合物脱气。加入与二氯甲烷(1:1)(559mg，0.684mmol)复合的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，将该反应体系在100℃搅拌过夜。在室温冷却该混合物，用AcOEt稀释，通过C盐。蒸发合并的已建成，通过硅胶色谱法纯化粗产物(梯度己烷：AcOEt＝100：0to 70：30)，得到标题化合物(4.6g)，为固体。
HRMS(ESI)计算值C17H25BFNO4[M+Na]+359.1789，测定值359.1791。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm：1.29(s，12H)1.46(s，9H)7.12(t，J＝7.60Hz，1H)7.33(ddd，J＝7.19，5.27，1.65Hz，1H)7.70(t，J＝7.51Hz，1H)8.86(s，1H)。
制备8
3-氯-N-[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-4-甲氧基-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺，式(IX)的化合物
方案1
N-(3-溴-2-氟-苯基)-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺，式的化合物(XX)
方案3
向在DCM(50mL)中的3-溴-2-氟-苯胺(1.10g，5.67mmol)中加入吡啶(0.68mL，8.51mmol)、3-氯-4-甲氧基-苯磺酰氯(1.37g，5.70mmol)，在室温搅拌过夜。用DCM稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液、饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。减压除去有机溶剂，将粗产物与Et2O一起研磨，得到标题化合物(1.63g)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：5.74min。
HRMS(ESI)计算值C13H10BrClFNO3S[M+Na]+415.9129，测定值415.9135。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm：3.93(s，3H)7.10(td，J＝8.10，1.19Hz，1H)7.22-7.25(m，1H)7.31(d，J＝8.79Hz，1H)7.47-7.52(m，1H)7.66(dd，J＝8.70，2.29Hz，1H)7.74(d，J＝2.38Hz，1H)10.37(s，1H)。
N-(3-溴-2-氟-苯基)-3-氯-4-甲氧基-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺，式(XXI)的化合物
方案3
向在DCM(15mL)中的N-(3-溴-2-氟-苯基)-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺(505mg，1.282mmol)中加入DIPEA(0.35mL，2.048mmol)和氯-甲氧基-甲烷(0.16mL，2.055mmol)，在室温搅拌过夜。用DCM稀释该反应体系，用饱和NH4Cl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。减压除去有机溶剂，得到标题化合物(480mg)，为固体。
HPLC(254nm)：Rt：6.99min。
HRMS(ESI)计算值C15H14BrClFNO4S[M+Na]+459.9391，测定值459.9391。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm：3.30(s，3H)3.97(s，3H)4.99(s，2H)7.07-7.23(m，2H)7.34(d，J＝8.79Hz，1H)7.64(dd，J＝8.79，2.38Hz，1H)7.72(d，J＝2.38Hz，1H)7.74-7.79(m，1H)。
按照类似方式得到下列化合物：
N-(3-溴-2-氰基-苯基)-5-氯-2-氟-4-甲氧基-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺，式(XXI)的化合物
HPLC(254nm)：Rt：6.74min。
HRMS(ESI)计算值C16H13BrClFN2O4S[M+Na]+484.9344，测定值484.9331。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.40(s，3H)3.98(s，3H)5.09(s，2H)7.37(d，J＝8.08Hz，1H)7.43(d，J＝12.35Hz，1H)7.64(d，J＝7.47Hz，1H)7.67(t，J＝8.16Hz，1H)7.96(dd，J＝8.24，0.92Hz，1H)。
3-氯-N-[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-4-甲氧基-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺，式(IX)的化合物
方案1
在Schlenk试管中，向N-(3-溴-2-氟-苯基)-3-氯-4-甲氧基-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(479mg，1.093mmol)、双(频哪酸)二硼(345mg，1.358mmol)和乙酸钾(295mg，3.010mmol)中加入二噁烷(12mL)，用N2给该混合物脱气。加入与二氯甲烷(1:1)复合的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(47mg，0.057mmol)，将该反应体系在100℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，用AcOEt稀释，通过C盐。蒸发合并的已建成，通过硅胶色谱法纯化粗产物(梯度己烷：AcOEt＝80：20-60：40)，得到标题化合物(400mg)，为固体。
MS(ESI)C21H26BClFNO6S(MW：485.77)：[M+H]+测定值486
制备9
3-氯-N-[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(VIII)的化合物
方案1
向2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯胺(163mg，0.685mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入吡啶(0.28mL，3.484mmol)、3-氯-4-甲氧基-苯磺酰氯(197mg，0.820mmol)，在室温搅拌2h。用DCM稀释该反应体系，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空蒸发有机溶剂，将残余物与己烷一起研磨，得到标题化合物(250mg)，为固体。
HRMS(ESI)计算值C19H22BClFNO5S[M+Na]+463.0913，测定值463.0897。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.20-1.31(m，12H)3.91(s，3H)7.13(t，J＝7.63Hz，1H)7.29(d，J＝8.85Hz，1H)7.35-7.42(m，1H)7.65(dd，J＝8.85，2.29Hz，1H)7.69(d，J＝2.14Hz，1H)7.93(t，J＝7.63Hz，1H)10.09-10.21(m，1H)。
按照类似方式得到下列化合物：
5-氯-2-氟-N-[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(VIII)的化合物
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.27(s，12H)3.94(s，3H)7.14(t，J＝7.60Hz，1H)7.33-7.46(m，3H)7.63(d，J＝7.32Hz，1H)10.38(s，1H)。
3-氯-N-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(VIII)的化合物
HRMS(ESI)计算值C19H22BCl2NO5S[M+Na]+479.0617，测定值479.0607。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.28(s，12H)3.93(s，3H)7.24-7.34(m，3H)7.42(dd，J＝6.94，2.06Hz，1H)7.65(dd，J＝8.69，2.29Hz，1H)7.74(d，J＝2.44Hz，1H)9.97(s，1H)。
5-氯-N-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(VIII)的化合物
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.28(s，12H)3.95(s，3H)7.27-7.33(m，1H)7.34-7.39(m，2H)7.46(dd，J＝7.32，1.68Hz，1H)7.61(d，J＝7.32Hz，1H)10.29(s，1H)。
3,4-二氯-N-[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺，式(VIII)的化合物
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.26(s，12H)7.16(t，J＝7.70Hz，1H)7.38(td，J＝7.85，1.68Hz，1H)7.44(ddd，J＝7.09，5.49，1.60Hz，1H)7.65(dd，J＝8.54，2.14Hz，1H)7.82(d，J＝2.14Hz，1H)7.87(d，J＝8.54Hz，1H)10.36(s，1H)。
4-溴-2-氟-N-[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺，式(VIII)的化合物
HRMS(ESI)计算值C18H19BBrF2NO4S[M+Na]+495.0208，测定值495.0204。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.27(s，12H)7.14(t，J＝7.70Hz，1H)7.38(td，J＝7.82，1.60Hz，1H)7.44(ddd，J＝7.21，5.30，1.68Hz，1H)7.57(dd，J＝8.50，1.80Hz，1H)7.61(dd，J＝8.20，7.60Hz，1H)7.88(dd，J＝9.76，1.68Hz，1H)10.54(s，1H)。
2-氟-N-[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-4-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺，式(VIII)的化合物
HRMS(ESI)计算值C20H24BF2NO5S[M+Na]+461.1365，测定值461.1362。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.27(s，12H)2.08(s，3H)3.85(s，3H)7.07(d，J＝12.35Hz，1H)7.11(t，J＝7.70Hz，1H)7.39(t，J＝6.94Hz，2H)7.44(d，J＝8.39Hz，1H)10.19(s，1H)。
对于下列化合物，分离相应的硼酸：
(2-氟-3-{[(4-氟-2-碘苯基)磺酰基]氨基}苯基)硼酸，式(VIII)的化合物
HRMS(ESI)计算值C12H9BF2INO4S[M+Na]+460.9286，测定值460.9297。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：7.10(t，J＝7.70Hz，1H)7.31(td，J＝7.85，1.68Hz，1H)7.35-7.45(m，2H)7.83(ddd，J＝7.63，4.96，1.14Hz，1H)7.96(dd，J＝8.92，5.72Hz，1H)8.06(dd，J＝8.24，2.59Hz，1H)8.80(d，J＝5.03Hz，1H)10.29(s，1H)。
在含有相关硼酸的混合物中分离下列化合物：
5-溴-噻吩-2-磺酸[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺，式(VIII)的化合物
MS(ESI)C16H18BBrFNO4S2(MW：462.17)：[M+NH4]+测定值480。
制备10
5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰氯，式(XI)的化合物
方案1
1-氯-4-氟-2-甲氧基-苯
在0℃向在DMF(15mL)中的2-氯-5-氟-苯酚(959mg，6.54mmol)中逐步加入60％NaH(496mg，12.4mmol)。H2起泡停止后，加入碘甲烷(0.43mL，6.91mmol)，将该反应混合物在室温温热过夜。将该反应混合物缓慢地倾倒在水和碎冰上，用饱和NaHCO3水溶液碱化，用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，真空蒸发。通过硅胶多个纯化粗产物，用己烷：AcOEt＝9：1洗脱，得到1-氯-4-氟-2-甲氧基-苯(600mg)，为透明油状物。
HPLC(254nm)：Rt：6.15min。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm：3.86(s，3H)6.76-6.85(m，1H)7.10(dd，J＝10.90，2.84Hz，1H)7.45(dd，J＝8.70，6.14Hz，1H)。
5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰氯，式(XI)的化合物
方案1
在0℃向在DCM(20mL)中的1-氯-4-氟-2-甲氧基-苯(355mg，2.21mmol)中加入氯磺酸(0.59mL，8.84mmol)，在室温搅拌过夜。用DCM稀释该反应体系，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用己烷：AcOEt＝8：2洗脱，得到标题化合物(400mg)，为白色固体。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm：3.86(s，3H)7.02(d，J＝11.17Hz，1H)7.59(d，J＝7.33Hz，1H)。
按照类似方式得到下列化合物：
4,5-二氯-2-氟-苯磺酰氯，式(XI)的化合物
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：7.63(d，J＝9.00Hz，1H)7.76(d，J＝6.71Hz，1H)。
2-氟-4-甲氧基-5-甲基-苯磺酰氯，式(XI)的化合物
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：2.07(s，3H)3.77(s，3H)6.72(d，J＝11.90Hz，1H)7.39(d，J＝8.54Hz，1H)。
4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰氯，式(XI)的化合物
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.82(s，3H)7.33(d，J＝6.10Hz，1H)7.34(d，J＝8.85Hz，1H)。
3-氰基-4-甲氧基-苯磺酰氯，式(XI)的化合物
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.92(s，3H)7.21(d，J＝8.85Hz，1H)7.76(d，J＝1.98Hz，1H)7.84(dd，J＝8.69，2.14Hz，1H)。
3-溴-4-甲氧基-苯磺酰氯，式(XI)的化合物
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.85(s，3H)7.05(d，J＝8.54Hz，1H)7.54(dd，J＝8.46，2.06Hz，1H)7.69(d，J＝1.98Hz，1H)。
制备11
N-(3-溴-2-氰基-苯基)-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(XX)的化合物
在0℃向在无水DMF(20mL)中的2-氨基-6-溴-苄腈(501mg，2.47mmol)中逐步加入60％NaH(176mg，4.4mmol)。30min后，加入2-氟-4-甲氧基-5-甲基-苯磺酰氯(703mg，2.72mmol)，在室温温热该反应混合物。3小时后，用AcOEt稀释该反应体系，用饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用己烷：AcOEt＝7:3洗脱。将得到的固体与己烷：Et2O＝1:1一起研磨，得到标题化合物(479mg)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：5.40min。
HRMS(ESI)计算值C14H9BrClFN2O3S[M+Na]+440.9082，测定值440.9075.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.87(s，3H)6.81(br.s.，1H)6.97-7.18(m，3H)7.65-7.71(m，1H)。
制备12
4-氯-7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，式(XVII)A的化合物
方案3，步骤i1A
在-10℃向在干THF(50mL)中的4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.16g，3.96mmol)中缓慢地加入i-prMgCl的THF溶液(2.0N，2.4mL，4.80mmol)。5min后，加入1-异丙氧基-3,3,4,4-四甲基-硼戊环(1.2mL，5.94mmol)，搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液稀释该反应体系，用AcOEt萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用己烷：AcOEt＝7:3洗脱，得到4-氯-7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(850mg)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：5.99min。
HRMS(ESI)计算值C13H17BClN3O2[M+H]+293.1212，测定值293.1221.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.30(s，12H)3.84(s，3H)8.04(s，1H)8.65(s，1H)。
实施例1
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物1)
方案1
Figure BDA0001915051720000511
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-甲氧基-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺，式(X)的化合物
方案1，步骤d
在Schlenk试管中，向5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(88mg，0.321mmol)、3-氯-N-[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-4-甲氧基-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(244mg，0.503mmol)、Cs2CO3(308mg，0.945mmol)和与二氯甲烷(1:1)复合的1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(21mg，0.026mmol)中1,2-二甲氧基乙烷(DME)(5mL)和水(0.55mL)。用氮气给该反应混合物脱气，加热至85℃5小时。然后通过C盐垫过滤。减压蒸发滤液；用DCM溶解粗产物，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发有机层，通过用AcOEt结晶纯化粗产物，得到标题化合物(72mg)，为白色固体。
MS(ESI)C22H21ClFN5O4S(MW：505.96)：[M+H]+测定值506。
按照类似方式得到下列化合物：
N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-甲氧基-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺，式(X)的化合物
MS(ESI)C24H25ClFN5O4S(MW：534.01)：[M+H]+测定值535.
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物1)
方案1，步骤g
向N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-甲氧基-N-甲氧基甲基-苯磺酰胺(50.5mg，0.100mmol)在三氟乙酸(TFA)(1mL)中的溶液中加入水(0.15mL)，加热至50℃5小时。将该反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液，用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，减压蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物(20mg)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：7.59min。
HRMS(ESI)计算值C20H17ClFN5O3S[M+H]+462.0798，测定值462.0789。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(s，3H)3.91(s，3H)5.96(br.s.，2H)6.98-7.10(m，1H)7.10-7.20(m，2H)7.22(s，1H)7.28(d，J＝8.79Hz，1H)7.68(dd，J＝8.67，2.32Hz，1H)7.75(d，J＝2.32Hz，1H)8.14(s，1H)。
按照类似方式得到下列化合物：
N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物2)
Figure BDA0001915051720000531
HPLC(254nm)：Rt：5.89min。
HRMS(ESI)计算值C22H21ClFN5O3S[M+H]+490.1111，测定值490.1114。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm1.44(d，J＝6.71Hz，6H)3.92(s，3H)4.95(spt，J＝6.71Hz，1H)5.95(br.s.，2H)7.20(d，J＝3.66Hz，3H)7.28-7.36(m，2H)7.69(dd，J＝8.67，2.32Hz，1H)7.75(d，J＝2.32Hz，1H)8.13(s，1H)10.18(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-羟基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物67)
方案1，步骤g
Figure BDA0001915051720000532
在室温用BBr3的DCM 1M溶液(144μL，0.144mmol)处理在DCM(3mL)中的N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-甲氧基-N-乙氧基甲基-苯磺酰胺(9.3mg，0.018mmol)。用MeOH使反应停止，真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用DCM：MeOH＝95:5洗脱，得到标题化合物(6.4mg)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：4.94min。
HRMS(ESI)计算值C19H15ClFN5O3S[M+H]+448.0641，测定值448.0636。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(s，3H)5.96(br.s.，2H)7.07(d，J＝8.67Hz，1H)7.12-7.28(m，4H)7.53(dd，J＝8.67，2.32Hz，1H)7.69(d，J＝2.20Hz，1H)8.15(s，1H)10.09(br.s.，1H)11.32(br.s.，1H)。
实施例2
N-{3-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物3)方案1，步骤c
Figure BDA0001915051720000541
在Schlenk试管中，向5-碘-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(36mg，0.102mmol)、5-氯-N-[2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺(90mg，0.196mmol)、Cs2CO3(119mg，0.365mmol)和与二氯甲烷(1:1)复合的1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(6.7mg，0.008mmol)中的溶液中加入1,2-二甲氧基乙烷(DME)(1.8mL)和水(0.2mL)。用氮气给该反应混合物脱气，加热至85℃5小时，然后通过C盐垫过滤。减压蒸发滤液；用DCM溶解粗产物，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发有机层，通过硅胶色谱法纯化粗产物，用DCM:MeOH:NH3＝90:10:0.5％洗脱，得到标题化合物(33mg)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：4.85min。
HRMS(ESI)计算值C25H25ClF2N6O3S[M+H]+563.1438，测定值563.1445。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.93(m，J＝12.69，2.56Hz，2H)2.02-2.16(m，2H)2.27(m，J＝11.41，11.41Hz，2H)2.33(s，3H)3.00(m，J＝11.35Hz，2H)3.93(s，3H)4.58(tt，J＝11.89，4.10Hz，1H)5.98(br.s.，2H)7.01-7.25(m，3H)7.32(t，J＝5.92Hz，2H)7.70(d，J＝7.32Hz，1H)8.13(s，1H)10.37(s，1H)。
按照类似方式得到下列化合物：
N-{3-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物4)
Figure BDA0001915051720000551
HPLC(254nm)：Rt：4.74min。
HRMS(ESI)计算值C25H26ClFN6O3S[M+H]+545.1533，测定值545.1547。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.89(m，J＝9.52Hz，2H)1.98-2.11(m，2H)2.11-2.21(m，2H)2.27(s，3H)2.94(m，J＝11.11Hz，2H)3.92(s，3H)4.42-4.67(m，1H)5.97(br.s.，2H)7.10-7.24(m，3H)7.27-7.34(m，2H)7.69(dd，J＝8.67，2.32Hz，1H)7.74(d，J＝2.32Hz，1H)8.12(s，1H)9.52-10.46(m，1H)。
N-{3-[4-氨基-7-(1-环丙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物5)
Figure BDA0001915051720000561
HPLC(254nm)：Rt：5.69min。
HRMS(ESI)计算值C27H28ClFN6O3S[M+H]+571.1689，测定值571.1685。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：0.42-1.04(m，4H)2.07(s，3H)2.54(br.s.，4H)3.92(s，3H)4.65-4.82(m，1H)6.09(br.s.，2H)7.13-7.23(m，3H)7.28(br.s.，1H)7.31(d，J＝8.85Hz，1H)7.71(dd，J＝8.77，2.21Hz，1H)7.76(d，J＝2.29Hz，1H)8.15(s，2H)10.23(br.s.，1H)。
N-{3-[4-氨基-7-(1-异丙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物6)
Figure BDA0001915051720000562
HPLC(254nm)：Rt：4.93min。
HRMS(ESI)计算值C27H30ClFN6O3S[M+H]+573.1846，测定值573.1859。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.03(d，J＝6.56Hz，6H)1.82-2.10(m，4H)2.38(d，J＝14.18Hz，2H)2.84(br.s.，1H)2.97(m，J＝9.61Hz，2H)3.92(s，3H)4.48-4.61(m，1H)5.63-6.34(m，2H)7.05-7.23(m，3H)7.27-7.35(m，2H)7.69(dd，J＝8.92，2.06Hz，1H)7.74(d，J＝2.14Hz，1H)8.10-8.17(m，1H)9.69-10.45(m，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氯-苯基]-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物7)
Figure BDA0001915051720000571
HPLC(254nm)：Rt：5.70min。
HRMS(ESI)计算值C20H16Cl2FN5O3S[M+H]+496.0408，测定值496.0417。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.72(s，3H)3.94(s，3H)5.79(br.s.，2H)7.23(s，1H)7.25-7.45(m，4H)7.70(d，J＝7.32Hz，1H)8.14(s，1H)10.37(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氯-苯基]-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物8)
Figure BDA0001915051720000572
HPLC(254nm)：Rt：5.55min。
HRMS(ESI)计算值C20H17Cl2N5O3S[M+H]+478.0502，测定值478.05。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.72(s，3H)3.93(s，3H)5.28-6.34(m，2H)7.21(s，1H)7.24(d，J＝7.47Hz，2H)7.31(d，J＝8.85Hz，1H)7.33-7.39(m，1H)7.67(dd，J＝8.85，2.29Hz，1H)7.79(d，J＝2.29Hz，1H)8.13(s，1H)10.04(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物9)
Figure BDA0001915051720000581
HPLC(254nm)：Rt：5.34min。
HRMS(ESI)计算值C19H15ClF2N6O3S[M+H]+481.0656，测定值481.064。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.93(s，3H)3.94(s，3H)7.23-7.32(m，1H)7.33-7.41(m，3H)7.73(d，J＝7.32Hz，1H)8.25(s，1H)10.59(s，1H)。
4-{4-氨基-3-[3-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氟-苯基]-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，式(I)的化合物，(化合物10)
Figure BDA0001915051720000582
HPLC(254nm)：Rt：6.64min。
HRMS(ESI)计算值C28H30ClF2N7O5S[M+H]+650.1759，测定值650.179。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.42(s，9H)1.83-2.05(m，4H)3.00(br.s.，2H)3.93(s，3H)4.08(m，J＝13.55Hz，2H)4.89(tt，J＝10.42，5.14Hz，1H)7.23-7.42(m，4H)7.73(d，J＝7.45Hz，1H)8.24(s，1H)10.56(s，1H)。
4-{4-氨基-3-[3-(3-氯-4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氟-苯基]-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，式(I)的化合物，(化合物11)
Figure BDA0001915051720000591
HPLC(254nm)：Rt：6.53min。
HRMS(ESI)计算值C28H31ClFN7O5S[M+H]+632.1853，测定值632.184。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.42(s，9H)1.77-2.04(m，4H)2.98(br.s.，2H)3.92(s，3H)4.07(m，J＝12.45Hz，2H)4.89(m，J＝10.44，5.40，5.40Hz，1H)7.21-7.37(m，4H)7.71(dd，J＝8.79，2.32Hz，1H)7.80(d，J＝2.20Hz，1H)8.23(s，1H)10.24(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物69)
Figure BDA0001915051720000592
HPLC(254nm)：Rt：6.01min。
HRMS(ESI)计算值C20H14ClF2N3O4S[M+H]+466.0435，测定值466.0424。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.94(s，3H)5.42(s，2H)6.95(d，J＝5.95Hz，1H)7.22-7.41(m，4H)7.73(d，J＝7.47Hz，1H)7.87(d，J＝5.95Hz，1H)7.94(s，1H)10.62(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物70)
Figure BDA0001915051720000601
HPLC(254nm)：Rt：5.83min。
HRMS(ESI)计算值C20H15ClFN3O4S[M+H]+448.0529，测定值448.0519。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.92(s，3H)5.40(s，2H)6.95(d，J＝5.95Hz，1H)7.20-7.35(m，4H)7.68(dd，J＝8.69，2.29Hz，1H)7.78(d，J＝2.29Hz，1H)7.87(d，J＝5.95Hz，1H)7.92(s，1H)10.31(br.s.，1H)。
N-{3-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-3,4-二氯-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物71)
Figure BDA0001915051720000611
HPLC(254nm)：Rt：5.18min。
HRMS(ESI)计算值C24H23Cl2FN6O2S[M+H]+549.1037，测定值549.1042。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.95(d，J＝11.29Hz，2H)2.11(qd，J＝12.70，3.00Hz，2H)2.37(br.s，5H)3.06(d，J＝10.68Hz，2H)4.60(tt，J＝11.84，4.02Hz，1H)6.03(br.s.，1H)7.08(t，J＝6.70Hz，1H)7.13(t，J＝7.78Hz，1H)7.17(td，J＝7.50，1.70Hz，1H)7.31(s，1H)7.69(dd，J＝8.39，2.14Hz，1H)7.83(d，J＝8.39Hz，1H)7.91(d，J＝2.13Hz，1H)8.13(s，1H)。
N-{3-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-4-溴-2-氟-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物72)
Figure BDA0001915051720000612
HPLC(254nm)：Rt：4.88min。
HRMS(ESI)计算值C24H23BrF2N6O2S[M+H]+577.0828，测定值577.0836。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.95(d，J＝10.83Hz，2H)2.12(qd，J＝12.20，3.05Hz，2H)2.37(br.s，5H)3.06(d，J＝10.83Hz，2H)4.60(t，J＝11.90Hz，1H)5.98(br.s，2H)7.06(br.s.，1H)7.11(t，J＝7.85Hz，1H)7.19(td，J＝7.66，1.60Hz，1H)7.32(s，1H)7.55(dd，J＝8.39，1.68Hz，1H)7.69(t，J＝8.08Hz，1H)7.80(d，J＝9.15Hz，1H)8.13(s，1H)。
N-{3-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-2-氟-4-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物73)
Figure BDA0001915051720000621
HPLC(254nm)：Rt：4.97min。
HRMS(ESI)计算值C26H28F2N6O3S[M+H]+543.1985，测定值543.1978。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.88(d，J＝11.74Hz，2H)2.05(qd，J＝12.10，3.20Hz，2H)2.10(s，3H)2.13(t，J＝11.50Hz，2H)2.25(s，3H)2.93(d，J＝11.13Hz，2H)3.85(s，3H)4.54(tt，J＝11.61，4.18Hz，1H)5.98(br.s.，2H)7.07(d，J＝12.51Hz，1H)7.13-7.19(m，2H)7.19-7.26(m，1H)7.33(s，1H)7.51(d，J＝8.24Hz，1H)8.13(s，1H)10.30(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物74)
Figure BDA0001915051720000631
HPLC(254nm)：Rt：5.98min。
HRMS(ESI)计算值C22H20ClF2N5O3S[M+H]+508.1016，测定值508.1014。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.44(d，J＝6.86Hz，6H)3.94(s，3H)4.95(spt，J＝6.81Hz，1H)5.99(br.s.，2H)7.16-7.31(m，3H)7.35(s，1H)7.38(d，J＝12.05Hz，1H)7.71(d，J＝7.32Hz，1H)8.13(s，1H)10.52(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物75)
Figure BDA0001915051720000632
HPLC(254nm)：Rt：8.66min。
HRMS(ESI)计算值C21H18ClF2N5O3S[M+H]+494.086，测定值494.0859。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.36(t，J＝7.24Hz，3H)3.94(s，3H)4.19(q，J＝7.17Hz，2H)6.00(br.s.，2H)7.17-7.28(m，3H)7.31(s，1H)7.38(d，J＝11.90Hz，1H)7.71(d，J＝7.47Hz，1H)8.14(s，1H)10.53(br.s.，1H)。
N-{3-[4-氨基-7-(四氢-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物76)
Figure BDA0001915051720000641
HPLC(254nm)：Rt：5.68min。
HRMS(ESI)计算值C24H22ClF2N5O4S[M+H]+550.1122，测定值550.1123。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.87(dd，J＝12.20，2.59Hz，2H)1.99-2.14(m，2H)3.47-3.59(m，2H)3.94(s，3H)3.99(dd，J＝11.21，4.19Hz，2H)4.82(tt，J＝11.93，4.08Hz，1H)6.02(br.s.，1H)7.17-7.30(m，3H)7.38(s，1H)7.38(d，J＝11.90Hz，1H)7.71(d，J＝7.32Hz，1H)8.14(s，1H)10.53(s，1H)。
通过制备型HPLC将下列化合物分离为TFA盐：
5-溴-噻吩-2-磺酸{3-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-酰胺，式(I)的化合物(化合物77)
Figure BDA0001915051720000642
HPLC(254nm)：Rt：4.8min。
HRMS(ESI)计算值C22H22BrFN6O2S2[M+H]+565.0486，测定值565.0497。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：2.17-2.26(m，2H)2.26-2.37(m，2H)2.83(br.s.，3H)4.86(tt，J＝11.82，4.19Hz，1H)6.88(br.s，2H)7.24-7.33(m，3H)7.35(d，J＝4.12Hz，1H)7.42(d，J＝4.12Hz，1H)7.44(s，1H)8.29(s，1H)9.57(br.s.，1H)10.60(br.s.，1H)。
实施例3
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物12)
方案1
Figure BDA0001915051720000651
[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，式(V)的化合物
方案1，步骤a
在Schlenk试管中，向5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(395mg，1.442mmol)、[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(790mg，2.344mmol)、Cs2CO3(1.42g，4.356mmol)和与二氯甲烷(1:1)复合的1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(86.3mg，0.106mmol)中加入1,2-二甲氧基乙烷(DME)(22.5mL)和水(2.5mL)。用氮气给该反应混合物脱气，加热至85℃5小时，然后通过C盐垫过滤。减压蒸发滤液；用DCM溶解粗产物，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发有机层，通过硅胶色谱法纯化粗产物，用AcOEt洗脱，得到标题化合物(247mg)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：7.63min。
HRMS(ESI)计算值C18H20FN5O2[M+H]+358.1674，测定值358.1667。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.47(s，9H)3.75(s，3H)5.51-6.34(m，2H)7.06-7.15(m，1H)7.20(t，J＝7.85Hz，1H)7.32(s，1H)7.58(t，J＝7.17Hz，1H)8.15(s，1H)9.05(s，1H)。
按照类似方式得到下列化合物：
[3-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，式(V)的化合物
HPLC(254nm)：Rt：5.29min。
HRMS(ESI)计算值C17H19FN6O2[M+H]+359.1627，测定值359.1631。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.48(s，9H)3.96(s，3H)6.98-7.36(m，2H)7.61-7.82(m，1H)8.25(s，1H)9.09(s，1H)。
5-(3-氨基-2-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺盐酸盐，式(VIII)的化合物
方案1，步骤e
将[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(247mg，0.692mmol)溶于二噁烷(8mL)，用4M HCl的二噁烷溶液(4mL，16mmol)在40℃处理过夜。蒸发溶剂，将残余物与Et2O一起研磨，得到标题化合物(215mg)，为盐酸盐。
HPLC(254nm)：Rt：3.33min。
HRMS(ESI)计算值C13H12FN5[M+H]+258.115，测定值258.1149。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.85(s，3H)6.58(t，J＝6.94Hz，1H)6.86(t，J＝8.08Hz，1H)6.94-7.05(m，1H)7.63(s，1H)8.47(s，1H)。
按照类似方式得到下列化合物：
3-(3-氨基-2-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺，式(VIII)的化合物
MS(ESI)C12H11FN6(MW：258.26)：[M+H]+测定值259。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物12)
方案1，步骤f
在螺帽试管中，将5-(3-氨基-2-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺盐酸盐(48mg，0.145mmol)混悬于DCM(4mL)。加入吡啶(232μL，2.887mmol)和4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰氯(64mg，0.290mmol)，将该反应体系在室温搅拌过夜。用DCM稀释该混合物，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用DCM:MeOH＝95:5洗脱。将得到的固体与Et2O一起研磨，得到标题化合物(33mg)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：7.43min。
HRMS(ESI)计算值C21H20FN5O3S[M+H]+442.1344，测定值442.1352。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：2.15(s，3H)3.73(s，3H)3.84(s，3H)5.96(br.s.，2H)7.08(d，J＝8.67Hz，1H)7.10-7.21(m，3H)7.22(s，1H)7.53-7.62(m，2H)8.14(s，1H)10.04(br.s.，1H)。
按照类似方式得到下列化合物：
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-氯-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物13)
Figure BDA0001915051720000671
HPLC(254nm)：Rt：7.46min。
HRMS(ESI)计算值C19H15ClFN5O2S[M+H]+432.0692，测定值432.0695。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.76(s，3H)6.45(br.s.，2H)7.12-7.26(m，3H)7.32(s，1H)7.59-7.64(m，1H)7.69-7.77(m，2H)7.78-7.81(m，1H)8.23(s，1H)10.40(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物14)
Figure BDA0001915051720000681
HPLC(254nm)：Rt：6.44min。
HRMS(ESI)计算值C20H18FN5O3S[M+H]+428.1187，测定值428.1196。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(s，3H)3.81(s，3H)5.95(br.s.，2H)7.08(d，J＝8.91Hz，2H)7.13-7.28(m，4H)7.70(d，J＝8.91Hz，2H)8.15(s，1H)10.07(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物15)
Figure BDA0001915051720000682
HPLC(254nm)：Rt：8.35min。
HRMS(ESI)计算值C20H15F4N5O2S[M+H]+466.0956，测定值466.0955。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.70-3.79(m，3H)6.61(br.s.，2H)7.14-7.26(m，3H)7.31(s，1H)7.90-8.04(m，4H)8.25(s，1H)10.52(br.s.，1H)。
吡啶-3-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺，式(I)的化合物，(化合物16)
Figure BDA0001915051720000691
HPLC(254nm)：Rt：4.34min。
HRMS(ESI)计算值C18H15FN6O2S[M+H]+399.1034，测定值399.1029。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.72(s，3H)5.96(br.s.，2H)6.99-7.34(m，4H)7.63(ddd，J＝8.06，4.88，0.73Hz，1H)8.13(m，J＝2.32，1.59Hz，1H)8.14(s，1H)8.82(dd，J＝4.76，1.59Hz，1H)8.86-9.00(m，1H)10.49(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3,4-二甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物17)
Figure BDA0001915051720000692
HPLC(254nm)：Rt：4.89min。
HRMS(ESI)计算值C21H20FN5O4S[M+H]+458.1293，测定值458.1304。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(s，3H)3.73(s，3H)3.81(s，3H)5.95(br.s.，2H)7.09(d，J＝8.54Hz，1H)7.13-7.21(m，3H)7.22(s，1H)7.27(d，J＝2.20Hz，1H)7.33(dd，J＝8.48，2.14Hz，1H)8.15(s，1H)10.03(s，1H)。
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺，式(I)的化合物，(化合物18)
Figure BDA0001915051720000701
HPLC(254nm)：Rt：5.24min。
HRMS(ESI)计算值C22H21FN6O3S[M+H]+469.1453，测定值469.1463。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：2.78(s，3H)3.24-3.28(m，2H)3.73(s，3H)4.19-4.34(m，2H)5.95(br.s.，2H)6.78(d，J＝8.91Hz，1H)6.96-7.01(m，1H)6.98(s，1H)7.12-7.25(m，3H)7.23(s，1H)8.15(s，1H)9.96(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-硝基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物19)
Figure BDA0001915051720000702
HPLC(254nm)：Rt：5.21min。
HRMS(ESI)计算值C19H15FN6O4S[M+H]+443.0933，测定值443.0944。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.72(s，3H)5.97(br.s.，2H)7.15-7.29(m，4H)7.98-8.06(m，2H)8.14(s，1H)8.35-8.44(m，2H)10.63(br.s.，1H)。
萘-2-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺，式(I)的化合物，(化合物20)
Figure BDA0001915051720000711
HPLC(254nm)：Rt：5.62min。
HRMS(ESI)计算值C23H18FN5O2S[M+H]+448.1238，测定值448.1242。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.68(s，3H)5.92(br.s.，2H)7.08(s，1H)7.10-7.27(m，3H)7.62-7.68(m，1H)7.68-7.75(m，1H)7.82(dd，J＝8.73，1.89Hz，1H)8.03(d，J＝8.18Hz，1H)8.13(t，J＝4.27Hz，3H)8.40(d，J＝1.46Hz，1H)10.33(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-2,5-二氟-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物21)
Figure BDA0001915051720000712
HPLC(254nm)：Rt：5.21min。
HRMS(ESI)计算值C19H14F3N5O2S[M+H]+434.0893，测定值434.0901。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(s，3H)5.96(br.s.，2H)7.13-7.32(m，4H)7.51-7.67(m，3H)8.15(s，1H)10.70(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-溴-2-氟-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物22)
Figure BDA0001915051720000721
HPLC(254nm)：Rt：5.57min。
HRMS(ESI)计算值C19H14BrF2N5O2S[M+H]+494.0093，测定值494.0105。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(s，3H)5.96(br.s.，2H)7.09-7.32(m，4H)7.59(dd，J＝8.42，1.59Hz，1H)7.65-7.73(m，1H)7.88(dd，J＝10.01，1.34Hz，1H)8.15(s，1H)10.64(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-2,6-二氟-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物23)
Figure BDA0001915051720000722
HPLC(254nm)：Rt：5.01min。
HRMS(ESI)计算值C19H14F3N5O2S[M+H]+434.0893，测定值434.0902。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.74(br.s.，3H)5.92(br.s.，2H)7.05-7.37(m，6H)7.65-7.78(m，1H)8.15(s，1H)10.82(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物24)
Figure BDA0001915051720000731
HPLC(254nm)：Rt：5.56min。
HRMS(ESI)计算值C20H16ClF2N5O3S[M+H]+480.0703，测定值480.0711。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.71-3.76(m，3H)3.94(s，3H)5.98(br.s.，2H)7.15-7.28(m，4H)7.36(d，J＝12.08Hz，1H)7.71(d，J＝7.45Hz，1H)8.15(s，1H)10.50(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3,4-二氯-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物25)
Figure BDA0001915051720000732
HPLC(254nm)：Rt：5.85min。
HRMS(ESI)计算值C19H14Cl2FN5O2S[M+H]+466.0302，测定值466.0309。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(s，3H)6.00(br.s.，2H)7.10-7.27(m，4H)7.71(dd，J＝8.48，2.14Hz，1H)7.88(d，J＝8.42Hz，1H)7.95(d，J＝2.07Hz，1H)8.15(s，1H)10.45(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3,5-二氯-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物26)
Figure BDA0001915051720000741
HPLC(254nm)：Rt：5.91min。
HRMS(ESI)计算值C19H14Cl2FN5O2S[M+H]+466.0302，测定值466.0304。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(s，3H)6.00(br.s.，2H)7.13-7.30(m，4H)7.73(d，J＝1.95Hz，2H)7.96(t，J＝1.71Hz，1H)8.15(s，1H)10.52(br.s.，1H)。
2,3-二氢-苯并呋喃-5-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺，式(I)的化合物，(化合物27)
Figure BDA0001915051720000742
HPLC(254nm)：Rt：5.08min。
HRMS(ESI)计算值C21H18FN5O3S[M+H]+440.1187，测定值440.1205。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.21(t，J＝8.79Hz，2H)3.73(s，3H)4.62(t，J＝8.85Hz，2H)5.96(br.s.，2H)6.89(d，J＝8.42Hz，1H)7.10-7.23(m，3H)7.24(s，1H)7.53(dd，J＝8.54，2.08Hz，1H)7.63(d，J＝1.71Hz，1H)8.15(s，1H)10.01(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-乙氧基-3-甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物28)
Figure BDA0001915051720000751
HPLC(254nm)：Rt：10.44min。
HRMS(ESI)计算值C22H22FN5O3S[M+H]+456.15，测定值456.1511。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.34(t，J＝6.96Hz，3H)2.15(s，3H)3.73(s，3H)4.09(q，J＝6.96Hz，2H)5.95(br.s.，2H)7.02-7.09(m，1H)7.12-7.20(m，3H)7.22(s，1H)7.52-7.60(m，2H)8.15(s，1H)10.00(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-甲氧基-3,5-二甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物29)
Figure BDA0001915051720000752
HPLC(254nm)：Rt：5.55min。
HRMS(ESI)计算值C22H22FN5O3S[M+H]+456.15，测定值456.1505。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：2.24(s，6H)3.68(s，3H)3.73(s，3H)5.97(br.s.，2H)7.09-7.21(m，3H)7.23(s，1H)7.47(s，2H)8.15(s，1H)10.08(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-异丙氧基-3-甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物30)
Figure BDA0001915051720000761
HPLC(254nm)：Rt：7.93min。
HRMS(ESI)计算值C23H24FN5O3S[M+H]+470.1657，测定值470.1643。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3,4-二甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物31)
Figure BDA0001915051720000762
HPLC(254nm)：Rt：5.55min。
HRMS(ESI)计算值C21H20FN5O2S[M+H]+426.1395，测定值426.1385。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：2.25(s，3H)2.27(s，3H)3.72(s，3H)5.98(br.s.，2H)7.06-7.20(m，3H)7.23(s，1H)7.32(d，J＝7.93Hz，1H)7.44-7.51(m，1H)7.55(s，1H)8.14(s，1H)10.15(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3,4,5-三氟-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物32)
Figure BDA0001915051720000763
HPLC(254nm)：Rt：5.56min。
HRMS(ESI)计算值C19H13F4N5O2S[M+H]+452.0799，测定值452.0786。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(s，3H)6.04(br.s.，2H)7.10-7.24(m，3H)7.27(s，1H)7.74(t，J＝6.56Hz，2H)8.15(s，1H)10.54(br.s.，1H)。
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺，式(I)的化合物，(化合物33)
Figure BDA0001915051720000771
HPLC(254nm)：Rt：5.49min。
HRMS(ESI)计算值C18H13BrClFN6O2S[M+H]+510.975，测定值510.9738。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(s，3H)6.07(br.s.，2H)7.12-7.27(m，4H)8.15(s，1H)8.49(d，J＝2.14Hz，1H)8.72(d，J＝2.29Hz，1H)10.65(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物34)
Figure BDA0001915051720000772
HPLC(254nm)：Rt：5.23min。
HRMS(ESI)计算值C20H19FN6O3S[M+H]+443.1296，测定值443.1299。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：2.15(s，3H)3.84(s，3H)3.93(s，3H)7.07(d，J＝8.67Hz，1H)7.20-7.26(m，1H)7.26-7.36(m，2H)7.57(d，J＝1.59Hz，1H)7.61(dd，J＝8.54，2.32Hz，1H)8.24(s，1H)10.07(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物35)
Figure BDA0001915051720000781
HPLC(254nm)：Rt：5.22min。
HRMS(ESI)计算值C19H16ClFN6O3S[M+H]+463.075，测定值463.0749。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.92(s，3H)3.93(s，3H)7.23-7.28(m，1H)7.28-7.36(m，3H)7.71(dd，J＝8.67，2.32Hz，1H)7.81(d，J＝2.32Hz，1H)8.24(s，1H)10.24(s，1H)。
实施例4
N-{3-[4-氨基-7-(四氢-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物36)
方案1
Figure BDA0001915051720000782
5-(3-氨基-2-氟-苯基)-7-(四氢-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺，式(VIII)的化合物
方案1，步骤b
在Schlenk试管中，向5-碘-7-(四氢-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(70mg，0.203mmol)、2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯胺(104mg，0.439mmol)、Cs2CO3(250mg，0.767mmol)和与二氯甲烷(1:1)复合的1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(14mg，0.017mmol)中加入1,2-二甲氧基乙烷(DME)(3.6mL)和水(0.4mL)。用氮气给该反应混合物脱气，加热至85℃5小时，然后通过C盐垫过滤。减压蒸发滤液；用DCM溶解粗产物，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，通过硅胶色谱法纯化粗产物，用DCM：MeOH＝95:5洗脱。将得到的固体与Et2O一起研磨，得到标题化合物(39mg)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：4.30min。
HRMS(ESI)计算值C17H18FN5O[M+H]+328.1568，测定值328.1575。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.87(dd，J＝12.33，2.44Hz，2H)2.02-2.18(m，2H)3.53(t，J＝11.17Hz，2H)4.00(dd，J＝11.23，4.03Hz，2H)4.83(tt，J＝11.93，3.94Hz，1H)5.23(br.s.，2H)5.99(br.s.，2H)6.41-6.61(m，1H)6.77(td，J＝8.24，1.59Hz，1H)6.88-7.02(m，1H)7.42(s，1H)8.13(s，1H)。
按照类似方式得到下列化合物：
5-(3-氨基-2-氟-苯基)-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺，式(VII)的化合物
HPLC(254nm)：Rt：3.32min。
HRMS(ESI)计算值C18H21FN6[M+H]+341.1885，测定值341.1895。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.77-1.96(m，2H)2.00-2.15(m，4H)2.22(s，3H)2.79-3.00(m，2H)4.42-4.63(m，1H)5.22(s，2H)5.97(br.s.，2H)6.52(ddd，J＝7.50，6.70，1.60Hz，1H)6.77(td，J＝8.21，1.65Hz，1H)6.95(ddd，J＝7.90，7.50，0.60Hz，1H)7.37(s，1H)8.12(s，1H)。
5-(3-氨基-2-氟-苯基)-7-(1-异丙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺，式(VII)的化合物
MS(ESI)C20H25FN6(MW：368.46)：[M+H]+测定值369。
5-(3-氨基-2-氟-苯基)-7-(1-环丙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺，式(VII)的化合物
MS(ESI)C20H26FN6(MW：366.24)：[M+H]+测定值367。
4-[4-氨基-5-(3-氨基-2-氟-苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，式(VII)的化合物
HPLC(254nm)：Rt：5.69min。
HRMS(ESI)计算值C22H27FN6O2[M+H]+427.2253，测定值427.2245。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.42(s，9H)1.84-2.01(m，4H)2.94(br.s.，2H)4.11(br.s.，2H)4.67-4.80(m，1H)5.25(s，2H)6.51(t，J＝6.48Hz，1H)6.76(t，J＝7.55Hz，1H)6.94(t，J＝7.85Hz，1H)7.43(s，1H)8.12(s，1H)。
5-(3-氨基-2-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺，式(VII)的化合物
HPLC(254nm)：Rt：4.03min。
HRMS(ESI)计算值C13H12FN5[M+H]+258.115，测定值258.1154。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.74(s，3H)5.26(s，2H)5.76(s，2H)6.45-6.57(m，1H)6.76(td，J＝8.24，1.53Hz，1H)6.87-7.00(m，1H)7.27(s，1H)8.14(s，1H)。
5-(3-氨基-2-甲基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺，式(VII)的化合物
HPLC(254nm)：Rt：4.05min。
HRMS(ESI)计算值C14H15N5[M+H]+254.14，测定值254.1397。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.92(s，3H)3.73(s，3H)4.95-5.06(m，2H)5.11-6.29(m，2H)6.46(dd，J＝7.32，0.92Hz，1H)6.61-6.71(m，1H)6.87-6.98(m，1H)7.07(s，1H)8.11(s，1H)。
5-(3-氨基-2-氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺，式(VII)的化合物
HPLC(254nm)：Rt：4.25min。
HRMS(ESI)计算值C13H12ClN5[M+H]+274.0854，测定值274.0852。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.74(s，3H)5.50(s，2H)5.55-6.38(m，2H)6.56(dd，J＝7.47，1.53Hz，1H)6.83(dd，J＝8.16，1.60Hz，1H)7.08(t，J＝7.70Hz，1H)7.21(s，1H)8.13(s，1H)。
N-{3-[4-氨基-7-(四氢-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物36)
方案1，步骤f
向在DCM(1.5mL)中的5-(3-氨基-2-氟-苯基)-7-(四氢-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(15mg，0.046mmol)中加入吡啶(6μL，0.074mmol)和4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰氯(14mg，0.063mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜。然后用DCM稀释该反应体系，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用DCM：MeOH＝95:5洗脱，得到标题化合物(24mg)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：5.54min。
HRMS(ESI)计算值C25H26FN5O4S[M+H]+512.1763，测定值512.1758。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.87(dd，J＝12.14，2.62Hz，2H)1.97-2.13(m，2H)2.15(s，3H)3.52(m，J＝11.11，11.11Hz，2H)3.85(s，3H)3.99(dd，J＝11.35，4.15Hz，2H)4.82(tt，J＝11.92，3.89Hz，1H)5.97(br.s.，2H)7.09(d，J＝8.79Hz，1H)7.13-7.24(m，3H)7.33(s，1H)7.54(d，J＝1.71Hz，1H)7.59(dd，J＝8.67，2.20Hz，1H)8.13(s，1H)10.00(s，1H)。
按照类似方式得到下列化合物：
N-{3-[4-氨基-7-(四氢-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物37)
Figure BDA0001915051720000821
HPLC(254nm)：Rt：5.55min。
HRMS(ESI)计算值C24H23ClFN5O4S[M+H]+532.1216，测定值532.1213。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.87(dd，J＝12.08，2.44Hz，2H)1.96-2.13(m，2H)3.45-3.61(m，2H)3.93(s，3H)3.99(dd，J＝11.29，4.09Hz，2H)4.82(tt，J＝11.90，4.09Hz，1H)5.99(br.s.，2H)7.11-7.25(m，3H)7.28-7.36(m，2H)7.70(dd，J＝8.67，2.32Hz，1H)7.75(d，J＝2.32Hz，1H)8.13(s，1H)10.18(s，1H)。
N-{3-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物38)
Figure BDA0001915051720000822
HPLC(254nm)：Rt：4.85min。
HRMS(ESI)计算值C26H29FN6O3S[M+H]+525.2079，测定值525.207。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.89(d，J＝10.99Hz，2H)2.05(qd，J＝12.08，3.28Hz，2H)2.15(br.s，2H)2.15(s，3H)2.27(br.s.，3H)2.94(d，J＝9.46Hz，2H)3.84(s，3H)4.55(tt，J＝11.88，4.06Hz，1H)5.99(br.s.，2H)7.09(d，J＝8.70Hz，1H)7.13-7.23(m，3H)7.30(s，1H)7.54(dd，J＝2.37，0.69Hz，1H)7.59(dd，J＝8.62，2.37Hz，1H)8.12(s，1H)10.01(br.s.，1H)。
N-{3-[4-氨基-7-(1-环丙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物39)
Figure BDA0001915051720000831
HPLC(254nm)：Rt：5.69min。
HRMS(ESI)计算值C28H31FN6O3S[M+H]+551.2235，测定值551.2244。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：0.27-0.35(m，2H)0.39-0.51(m，2H)1.62-1.73(m，1H)1.79-1.90(m，2H)1.95(qd，J＝12.02，3.58Hz，2H)2.14(s，3H)2.30-2.42(m，2H)3.05(d，J＝11.44Hz，2H)3.83(s，3H)4.56(tt，J＝11.90，3.97Hz，1H)5.96(br.s.，2H)7.08(d，J＝8.85Hz，1H)7.11-7.23(m，3H)7.28(s，1H)7.52(dd，J＝2.44，0.76Hz，1H)7.58(dd，J＝8.54，2.29Hz，1H)8.12(s，1H)10.04(br.s.，1H)。
N-{3-[4-氨基-7-(1-异丙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物40)
Figure BDA0001915051720000841
HPLC(254nm)：Rt：5.03min。
HRMS(ESI)计算值C28H33FN6O3S[M+H]+553.2392，测定值553.2408。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.00(d，J＝6.56Hz，6H)1.84-1.93(m，2H)1.98(qd，J＝11.90，2.90Hz，2H)2.14(s，3H)2.25-2.35(m，2H)2.76(spt，J＝6.60Hz，1H)2.92(d，J＝11.59Hz，2H)3.84(s，3H)4.51(tt，J＝11.93，4.31Hz，1H)5.96(br.s.，2H)7.06(d，J＝8.69Hz，2H)7.11(t，J＝7.70Hz，1H)7.18(td，J＝7.90，1.70Hz，1H)7.29(s，1H)7.52(d，J＝1.68Hz，1H)7.58(dd，J＝8.62，2.21Hz，1H)8.12(s，1H)9.86(br.s，1H)。
N-{3-[4-氨基-7-(1-乙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物41)
Figure BDA0001915051720000842
HPLC(254nm)：Rt：4.72min。
HRMS(ESI)计算值C27H31FN6O3S[M+H]+539.2235，测定值539.2239。
4-{4-氨基-5-[2-氟-3-(4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰基氨基)-苯基]-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，式(I)的化合物，(化合物42)
Figure BDA0001915051720000851
MS(ESI)C30H35FN6O5S(MW：610.71)：[M+H]+测定值611。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4,5-二氯-2-氟-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物43)
Figure BDA0001915051720000852
HPLC(254nm)：Rt：5.84min。
HRMS(ESI)计算值C19H13Cl2F2N5O2S[M+H]+484.0208，测定值484.0219。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(s，3H)6.05(br.s.，2H)7.14-7.30(m，4H)7.93(d，J＝6.86Hz，1H)8.05(d，J＝9.61Hz，1H)8.16(s，1H)10.84(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-2-氟-4-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物44)
Figure BDA0001915051720000861
HPLC(254nm)：Rt：5.52min。
HRMS(ESI)计算值C21H19F2N5O3S[M+H]+460.125，测定值460.1243。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：2.10(s，3H)3.73(s，3H)3.85(s，3H)5.99(br.s.，2H)7.08(d，J＝12.35Hz，1H)7.14-7.24(m，3H)7.25(s，1H)7.51(d，J＝8.08Hz，1H)8.15(s，1H)10.30(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-2,5-二氯-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物45)
Figure BDA0001915051720000862
HPLC(254nm)：Rt：5.67min。
HRMS(ESI)计算值C19H14Cl2FN5O2S[M+H]+466.0302，测定值466.0294。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(s，3H)5.97(br.s.，2H)7.18-7.25(m，3H)7.26(s，1H)7.67-7.78(m，2H)7.92(dd，J＝2.08，0.85Hz，1H)8.15(s，1H)10.67(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-溴-2,5-二氟-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物46)
Figure BDA0001915051720000871
HPLC(254nm)：Rt：5.65min。
HRMS(ESI)计算值C19H13BrF3N5O2S[M+H]+511.9998，测定值511.9978。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(s，3H)5.98(br.s.，2H)7.10-7.30(m，4H)7.73(dd，J＝7.63，6.04Hz，1H)8.06(dd，J＝9.03，5.37Hz，1H)8.15(s，1H)10.77(br.s.，1H)。
5-氯-噻吩-2-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺，式(I)的化合物，(化合物47)
Figure BDA0001915051720000872
HPLC(254nm)：Rt：5.46min。
HRMS(ESI)计算值C17H13ClFN5O2S2[M+H]+438.0256，测定值438.0244。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.74(s，3H)5.99(br.s.，2H)7.07-7.33(m，5H)7.43(d，J＝4.03Hz，1H)8.15(s，1H)10.57(br.s.，1H)。
5-溴-噻吩-2-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺，式(I)的化合物，(化合物48)
Figure BDA0001915051720000881
HPLC(254nm)：Rt：5.50min。
HRMS(ESI)计算值C17H13BrFN5O2S2[M+H]+481.9751，测定值481.9739。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.74(s，3H)5.99(br.s.，2H)7.25(d，J＝5.13Hz，4H)7.31-7.36(m，1H)7.36-7.41(m，1H)8.15(s，1H)10.56(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3,5-双-三氟甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物49)
Figure BDA0001915051720000882
HPLC(254nm)：Rt：6.17min。
HRMS(ESI)计算值C21H14F7N5O2S[M+H]+534.0829，测定值534.0824。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.72(s，3H)6.01(br.s.，2H)7.12-7.30(m，4H)8.14(s，1H)8.30(s，2H)8.51(s，1H)10.67(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物50)
Figure BDA0001915051720000891
HPLC(254nm)：Rt：6.14min。
HRMS(ESI)计算值C20H14ClF4N5O3S[M+H]+516.0515，测定值516.0507。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.72(s，3H)6.01(br.s.，2H)7.04-7.29(m，4H)7.72-7.88(m，2H)8.02(d，J＝2.07Hz，1H)8.15(s，1H)10.50(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-溴-3-三氟甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物51)
Figure BDA0001915051720000892
HPLC(254nm)：Rt：6.03min。
HRMS(ESI)计算值C20H14BrF4N5O2S[M+H]+544.0061，测定值544.0071。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(s，3H)6.01(br.s.，2H)7.05-7.31(m，4H)7.91(dd，J＝8.36，2.26Hz，1H)8.09(d，J＝2.20Hz，1H)8.11-8.17(m，2H)10.53(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-溴-3-甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物52)
Figure BDA0001915051720000893
HPLC(254nm)：Rt：5.83min。
HRMS(ESI)计算值C20H17BrFN5O2S[M+H]+490.0343，测定值490.033。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：2.39(s，3H)3.73(s，3H)5.98(br.s.，2H)6.97-7.34(m，4H)7.41-7.59(m，1H)7.74(d，J＝1.95Hz，1H)7.81(d，J＝8.42Hz，1H)8.15(s，1H)10.29(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物53)
Figure BDA0001915051720000901
HPLC(254nm)：Rt：5.19min。
HRMS(ESI)计算值C20H17F2N5O3S[M+H]+446.1093，测定值446.1084。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(s，3H)3.90(s，3H)5.97(br.s.，2H)7.16-7.21(m，3H)7.23(s，1H)7.30-7.36(m，1H)7.53-7.62(m，2H)8.15(s，1H)10.18(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-溴-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物54)
Figure BDA0001915051720000902
HPLC(254nm)：Rt：7.95min。
HRMS(ESI)计算值C19H15BrFN5O2S[M+H]+476.0187，测定值476.0184。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.72(s，3H)5.99(br.s.，2H)7.14-7.23(m，3H)7.21(s，1H)7.65-7.71(m，2H)7.80(d，J＝8.69Hz，2H)8.14(s，1H)10.37(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-氯-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物55)
Figure BDA0001915051720000911
HPLC(254nm)：Rt：7.70min。
HRMS(ESI)计算值C19H15ClFN5O2S[M+H]+432.0692，测定值432.0701。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.72(s，3H)5.99(br.s.，2H)7.22(s，1H)7.13-7.24(m，3H)7.62-7.69(m，2H)7.73-7.80(m，2H)8.14(s，1H)10.37(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-碘-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物56)
Figure BDA0001915051720000912
HPLC(254nm)：Rt：8.32min。
HRMS(ESI)计算值C19H15FIN5O2S[M+H]+524.0048，测定值524.0042。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(s，3H)6.06(br.s.，2H)7.15-7.23(m，3H)7.22(s，1H)7.49-7.54(m，2H)7.92-8.01(m，2H)8.16(s，1H)10.34(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物68)
Figure BDA0001915051720000921
HPLC(254nm)：Rt：4.02min。
HRMS(ESI)计算值C14H14FN5O2S[M+H]+336.0925，测定值336.0921。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.05(s，3H)3.75(s，3H)6.07(br.s.，2H)7.17-7.23(m，1H)7.25(t，J＝7.80Hz，1H)7.34(s，1H)7.37(td，J＝7.63，1.83Hz，1H)8.15(s，1H)9.67(br.s，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-苯基]-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物57)
Figure BDA0001915051720000922
HPLC(254nm)：Rt：5.63min。
HRMS(ESI)计算值C21H19ClFN5O3S[M+H]+476.0954，测定值476.095。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：2.03(s，3H)3.72(s，3H)3.95(s，3H)5.06-6.53(m，2H)6.99(dd，J＝7.85，1.45Hz，1H)7.09-7.18(m，2H)7.19(d，J＝7.63Hz，1H)7.37(d，J＝11.90Hz，1H)7.66(d，J＝7.32Hz，1H)8.13(s，1H)10.00(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-苯基]-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物58)
Figure BDA0001915051720000931
HPLC(254nm)：Rt：5.50min。
HRMS(ESI)计算值C21H20ClN5O3S[M+H]+458.1048，测定值458.105。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.95(s，3H)3.72(s，3H)3.93(s，3H)5.08-6.41(m，2H)6.91(dd，J＝7.85，1.30Hz，1H)7.03-7.15(m，2H)7.17(d，J＝7.78Hz，1H)7.31(d，J＝8.85Hz，1H)7.57(dd，J＝8.69，2.29Hz，1H)7.70(d，J＝2.14Hz，1H)8.12(s，1H)9.67(br.s.，1H)。
丙-1-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺，式(I)的化合物(化合物78)
Figure BDA0001915051720000932
HPLC(254nm)：Rt：4.65min。
HRMS(ESI)计算值C16H18FN5O2S[M+H]+364.1238，测定值364.1232。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：0.98(t，J＝7.47Hz，3H)1.76(sxt，J＝7.53Hz，2H)3.10-3.18(m，2H)3.77(s，3H)6.34(br.s.，2H)7.19-7.29(m，2H)7.36-7.44(m，2H)8.20(s，1H)9.69(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物79)
Figure BDA0001915051720000941
HPLC(254nm)：Rt：5.43min。
HRMS(ESI)计算值C20H16ClF2N5O3S[M+H]+480.0703，测定值480.07。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(s，3H)3.83(s，3H)5.65-6.18(m，2H)7.07-7.21(m，1H)7.23(s，1H)7.36-7.43(m，1H)8.14(s，1H)。
5-甲基-噻吩-2-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺，式(I)的化合物(化合物80)
Figure BDA0001915051720000942
HPLC(254nm)：Rt：5.1min。
HRMS(ESI)计算值C18H16FN5O2S2[M+H]+418.0802，测定值418.0806。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：2.47(d，J＝0.76Hz，3H)3.73(s，3H)5.96(br.s.，2H)6.87(dq，J＝3.79，1.02Hz，1H)7.17-7.30(m，3H)7.26(s，1H)7.36(d，J＝3.81Hz，1H)8.15(s，1H)10.35(s，1H)。
6-甲氧基-吡啶-3-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺，式(I)的化合物(化合物81)
Figure BDA0001915051720000951
HPLC(254nm)：Rt：4.84min。
HRMS(ESI)计算值C19H17FN6O3S[M+H]+429.114，测定值429.1146。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.72(s，3H)3.91(s，3H)6.01(br.s.，2H)7.01(dd，J＝8.85，0.61Hz，1H)7.17-7.25(m，3H)7.23(s，1H)8.00(dd，J＝8.77，2.67Hz，1H)8.14(s，1H)8.51(dd，J＝2.59，0.61Hz，1H)10.32(s，1H)。
3-甲基-3H-咪唑-4-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺，式(I)的化合物(化合物82)
Figure BDA0001915051720000952
HPLC(254nm)：Rt：3.78min。
HRMS(ESI)计算值C17H16FN7O2S[M+H]+402.1143，测定值402.114。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.67(s，3H)3.74(s，3H)5.98(br.s.，2H)7.13-7.17(m，1H)7.16-7.21(m，1H)7.29(s，1H)7.36(td，J＝7.44，2.21Hz，1H)7.77(d，J＝1.22Hz，1H)7.80(d，J＝0.92Hz，1H)8.15(s，1H)10.05(s，1H)。
呋喃-2-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺，式(I)的化合物(化合物83)
Figure BDA0001915051720000961
HPLC(254nm)：Rt：5.22min。
HRMS(ESI)计算值C17H14FN5O3S[M+H]+388.0874，测定值388.0884。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.74(s，3H)5.98(br.s.，2H)6.66(dd，J＝3.43，1.75Hz，1H)7.09(d，J＝3.36Hz，1H)7.18-7.27(m，3H)7.28(s，1H)8.00(dd，J＝1.68，0.76Hz，1H)8.15(s，1H)10.58(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物84)
Figure BDA0001915051720000962
HPLC(254nm)：Rt：4.91min。
HRMS(ESI)计算值C19H16FN5O2S[M+H]+398.1082，测定值398.1087。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.72(s，3H)5.94(br.s.，2H)7.12-7.25(m，3H)7.21(s，1H)7.53-7.61(m，2H)7.61-7.69(m，1H)7.73-7.80(m，2H)8.14(s，1H)10.27(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-氯-2-氟-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物85)
Figure BDA0001915051720000971
HPLC(254nm)：Rt：5.47min。
HRMS(ESI)计算值C19H14ClF2N5O2S[M+H]+450.0598，测定值450.0593。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(s，3H)5.99(br.s.，2H)7.19-7.28(m，4H)7.46(dd，J＝8.54，1.83Hz，1H)7.73-7.81(m，2H)8.15(s，1H)10.67(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-氰基-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物86)
Figure BDA0001915051720000972
HPLC(254nm)：Rt：5.01min。
HRMS(ESI)计算值C21H17FN6O3S[M+H]+453.114，测定值453.1136。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(s，3H)3.99(s，3H)6.03(br.s.，2H)7.13-7.23(m，3H)7.24(s，1H)7.43(d，J＝9.15Hz，1H)8.01(dd，J＝9.00，2.29Hz，1H)8.10(d，J＝2.44Hz，1H)8.15(s，1H)10.30(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-溴-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物87)
Figure BDA0001915051720000981
HPLC(254nm)：Rt：5.47min。
HRMS(ESI)计算值C20H17BrFN5O3S[M+H]+506.0292，测定值506.0297。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.73(s，3H)3.91(s，3H)6.01(br.s.，2H)7.14-7.22(m，3H)7.23(s，1H)7.27(d，J＝8.85Hz，1H)7.73(dd，J＝8.69，2.29Hz，1H)7.91(d，J＝2.29Hz，1H)8.15(s，1H)10.21(s，1H)。
对于下列化合物，吡啶用作溶剂：
环丙烷磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺，式(I)的化合物(化合物88)
Figure BDA0001915051720000982
HPLC(254nm)：Rt：4.43min。
HRMS(ESI)计算值C16H16FN5O2S[M+H]+362.1082，测定值362.1079。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：0.86-0.94(m，2H)0.93-1.01(m，2H)2.67-2.75(m，1H)3.75(s，3H)6.05(br.s.，2H)7.21-7.30(m，2H)7.35(s，1H)7.37-7.44(m，1H)8.15(s，1H)9.67(s，1H)。
环己烷磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺，式(I)的化合物(化合物89)
Figure BDA0001915051720000991
HPLC(254nm)：Rt：5.3min。
HRMS(ESI)计算值C19H22FN5O2S[M+H]+404.1551，测定值404.1548。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(tt，J＝12.80，3.00Hz，1H)1.26(qt，J＝12.70，3.15Hz，2H)1.42(qd，J＝12.38，3.13Hz，2H)1.61(d，J＝12.20Hz，1H)1.78(dt，J＝12.96，3.13Hz，2H)2.11(d，J＝10.83Hz，2H)3.06(tt，J＝11.71，3.09Hz，1H)3.75(s，3H)6.06(br.s.，2H)7.18-7.23(m，1H)7.22-7.26(m，1H)7.33(s，1H)7.41(td，J＝7.51，2.21Hz，1H)8.15(s，1H)9.64(s，1H)。
N-[3-(4-氨基-噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物59)
方案1
Figure BDA0001915051720000992
3-(3-氨基-2-氟-苯基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基胺，式(VII)的化合物
方案1，步骤b
向3-溴-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基胺(80mg，0.35mmol)在DME(3.2mL)和水(0.32mL)中的溶液中加入Cs2CO3(342mg，1.05mmol)和2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯胺(207mg，0.87mmol)。将该混合物超声处理5分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(20mg)，在100℃微波加热1.5h。用AcOEt稀释该混合物，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，蒸发至干。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物，用DCM-MeOH 2％洗脱。由此分离3-(3-氨基-2-氟-苯基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基胺(68mg)。
HPLC(254nm)：Rt：4.55min。
HRMS(ESI)计算值C13H11FN3S[M+H]+260.0652，测定值260.0654。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 5.38(s，4H)6.52(ddd，J＝7.44，6.37，1.45Hz，1H)6.88(td，J＝8.27，1.60Hz，1H)6.99(t，J＝7.70Hz，1H)7.26(d，J＝5.64Hz，1H)7.51(s，1H)7.81(d，J＝5.64Hz，1H)。
N-[3-(4-氨基-噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物59)
方案1，步骤f
向3-(3-氨基-2-氟-苯基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基胺(40mg，0.15mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中加入吡啶(15μL)和5-氯-2-氟-4-甲氧基磺酰氯(50mg，0.19mmol)。将该混合物在室温搅拌1天，然后回流15小时。用DCM稀释后，用饱和NaHCO3溶液和水洗涤该溶液。然后用Na2SO4干燥有机层，蒸发至干。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗残余物，用1:1-4：6己烷/AcOEt梯度洗脱，得到标题化合物(12.3mg)。
HPLC(254nm)：Rt：6.20min。
HRMS(ESI)计算值C20H15ClF2N3O3S2[M+H]+482.0206，测定值482.0202。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.93(s，3H)5.15-5.32(m，2H)7.23-7.33(m，3H)7.38(d，J＝11.90Hz，1H)7.39-7.44(m，1H)7.52(s，1H)7.73(d，J＝7.32Hz，1H)7.83(d，J＝5.64Hz，1H)10.67(br.s.，1H)
按照类似方式得到下列化合物：
N-[3-(4-氨基-噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物60)
Figure BDA0001915051720001011
HPLC(254nm)：Rt：6.15min。
HRMS(ESI)计算值C21H19FN3O3S2[M+H]+444.0847，测定值444.0847。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.19(s，3H)3.87(s，3H)5.22(br.s.，2H)7.12(d，J＝8.39Hz，1H)7.22-7.30(m，2H)7.32(d，J＝5.64Hz，1H)7.41(td，J＝7.32，2.59Hz，1H)7.53(s，1H)7.57-7.61(m，2H)7.86(d，J＝5.64Hz，1H)10.19(br.s.，1H)。
实施例5
N-{3-[4-氨基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基}-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物61)
方案1
Figure BDA0001915051720001012
N-[3-(4-氨基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物62)
方案1
Figure BDA0001915051720001021
向在二噁烷(4mL)中的4-{4-氨基-3-[3-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氟-苯基]-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(155mg，0.239mmol)中加入HCl的二噁烷4M溶液(4mL，16mmol)，在室温搅拌过夜。真空除去有机层，用水溶解残余物，用NaOH 2N水溶液处理至溶液的pH为>9。过滤得到的固体，与Et2O一起研磨，得到标题化合物(100mg)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：4.64min。
HRMS(ESI)计算值C23H22ClF2N7O3S[M+H]+550.1234，测定值550.1238。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.92(m，J＝10.74Hz，2H)2.03-2.24(m，2H)2.80(td，J＝12.42，1.65Hz，2H)3.18(m，J＝12.57Hz，2H)3.86(s，3H)4.81(tt，J＝11.52，4.23Hz，1H)6.62(td，J＝6.87，1.53Hz，1H)6.88(t，J＝7.69Hz，1H)7.05(d，J＝11.35Hz，1H)7.18(td，J＝8.27，1.65Hz，1H)7.68-7.72(m，1H)8.21(s，1H)。
按照类似方式得到下列化合物：
N-[3-(4-氨基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物63)
Figure BDA0001915051720001031
HPLC(254nm)：Rt：4.57min。
HRMS(ESI)计算值C23H23ClFN7O3S[M+H]+532.1329，测定值532.1341。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.97-2.07(m，2H)2.12-2.29(m，2H)3.01(td，J＝12.76，2.56Hz，2H)3.88(s，3H)4.94(tt，J＝11.31，4.32Hz，1H)6.81(t，J＝6.77Hz，1H)6.98(t，J＝7.81Hz，1H)7.18(d，J＝8.67Hz，1H)7.21-7.27(m，1H)7.67(dd，J＝8.54，2.20Hz，1H)7.69-7.72(m，1H)8.22-8.24(m，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-哌啶-4-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物64)
Figure BDA0001915051720001032
HPLC(254nm)：Rt：4.79min。
HRMS(ESI)计算值C25H27FN6O3S[M+H]+511.1922，测定值511.1918。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：2.11-2.18(m，5H)2.23-2.34(m，2H)3.06-3.21(m，2H)3.85(s，3H)4.91-5.01(m，1H)7.09(d，J＝8.69Hz，1H)7.17-7.28(m，4H)7.55(s，2H)7.60(d，J＝1.83Hz，1H)7.65(dd，J＝8.62，2.36Hz，1H)8.45(s，1H)8.78(m，J＝9.46Hz，1H)8.99(d，J＝9.91Hz，1H)10.12(s，1H)。
N-{3-[4-氨基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基}-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物(化合物61)
方案1
向在DCM(2mL)中的N-[3-(4-氨基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺(26mg，0.047mmol)中加入甲醛水溶液37％(21μL，0.280mmol)、AcOH(3μL，0.052mmol)，在室温搅拌10min。然后加入NaBH(OAc)3(66mg，0.302mmol)，将该混合物在室温搅拌5h。用DCM稀释该反应体系，用饱和NaHCO3水溶液处理。用DCM萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用DCM：MeOH：NH3＝95:5：0.5％洗脱，得到标题化合物(17mg)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：4.75min。
HRMS(ESI)计算值C24H24ClF2N7O3S[M+H]+564.1391，测定值564.1385。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.98(m，J＝10.86Hz，2H)2.14-2.31(m，2H)2.34-2.48(m，5H)3.10(m，J＝10.86Hz，2H)3.91(s，3H)4.74(m，J＝11.11，11.11Hz，1H)4.70-4.70(m，0H)7.18(d，J＝6.47Hz，2H)7.22-7.38(m，2H)7.73(d，J＝7.45Hz，1H)8.23(s，1H)9.37-10.81(m，1H)。
按照类似方式得到下列化合物：
N-{3-[4-氨基-1-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基}-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物65)
Figure BDA0001915051720001051
HPLC(254nm)：Rt：4.99min。
HRMS(ESI)计算值C26H28ClF2N7O3S[M+H]+592.1704，测定值592.1702。
1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm：1.09-1.19(m，6H)2.07(br.s.，2H)2.27(m，J＝9.89Hz，2H)2.70-3.25(m，5H)3.91(s，3H)4.84(br.s.，1H)7.15(br.s.，2H)7.20-7.35(m，2H)7.73(d，J＝7.45Hz，1H)8.13-8.33(m，1H)。
N-{3-[4-氨基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基}-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物66)
Figure BDA0001915051720001052
HPLC(254nm)：Rt：4.61min。
HRMS(ESI)计算值C24H25ClFN7O3S[M+H]+546.1485，测定值546.1485。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.93(m，J＝10.98Hz，2H)2.12-2.24(m，2H)2.26-2.42(m，5H)3.02(m，J＝9.00Hz，2H)3.91(s，3H)4.59-4.79(m，1H)7.07-7.36(m，4H)7.71(dd，J＝8.77，2.21Hz，1H)7.79(d，J＝2.29Hz，1H)8.22(s，1H)9.58-10.49(m，1H)。
实施例6
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氰基-苯基]-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物90)
方案2
Figure BDA0001915051720001061
5-氯-N-[3-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氰基-苯基]-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式的化合物(XIV)
方案2，步骤c3
在Schlenk试管中，向4-氯-7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(118mg，0.403mmol)，N-(3-溴-2-氰基-苯基)-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺(85mg，0.202mmol)、Cs2CO3(217mg，0.666mmol)和与二氯甲烷(1:1)复合的1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(17mg，0.020mmol)中加入DMF(5mL)。用氮气给该反应混合物脱气，加热至100℃过夜，然后通过C盐垫过滤。减压蒸发滤液；用DCM溶解粗产物，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发有机层，通过硅胶色谱法纯化粗产物，用AcOEt：己烷＝7:3洗脱，得到标题化合物(40mg)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：5.55min。
HRMS(ESI)计算值C21H14Cl2FN5O3S[M+H]+506.0251，测定值506.0251。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.92(s，3H)3.95(s，3H)7.22-7.35(m，1H)7.38(d，J＝11.90Hz，1H)7.44-7.54(m，1H)7.63(d，J＝7.32Hz，1H)7.70(t，J＝7.85Hz，1H)7.96(s，1H)8.72(s，1H)11.00(br.s.，1H)。
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氰基-苯基]-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺，式(I)的化合物，(化合物90)
方案2，步骤h1
向载有二噁烷(0.5mL)的5mL微波小瓶中加入5-氯-N-[3-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氰基-苯基]-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺(21mg，0.041mmol)、氢氧化铵(2.5mL，19.11mmol)，密封。将反应容器在130℃在微波照射中加热180min。用水稀释该混合物，用DCM萃取。用盐水洗涤合并的已建成，用Na2SO4干燥，蒸发。将得到的固体与Et2O一起研磨，得到标题化合物(6.8mg)，为白色固体。
HPLC(254nm)：Rt：4.79min。
HRMS(ESI)计算值C21H16ClFN5O3S[M+H]+487.075，测定值487.0754。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：3.74(s，3H)3.87(s，3H)4.93-6.30(m，1H)6.51(d，J＝6.86Hz，1H)7.08-7.16(m，1H)7.16-7.23(m，1H)7.31(s，1H)7.74(d，J＝7.32Hz，1H)8.14(s，1H)。
序列表
<110> Nerviano Medical Sciences S.r.l.
<120> 作为激酶抑制剂的N-(取代的-苯基)-磺酰胺衍生物
<130> NMS 105
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<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 肽底物
<400> 1
Leu Leu Ser Glu Leu Ser Arg Arg Arg Ile Arg Ser Ile Asn Lys
1 5 10 15

Claims (24)

1.式(I)的化合物
Figure FDA0003477320510000011
其中：
n是0；
R1是基团，所述基团选自：直链或支链(C1-C8)烷基；(C3-C8)环烷基；苯基，其任选地在其自由位置的任意位置上被一个或多个选自卤素、甲基、(C1-C8)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、羟基和氰基的基团取代；杂芳基，其选自呋喃基、噻吩基、咪唑基和吡啶基，其任选地在其自由位置的任意位置上被一个或多个卤素原子、甲基或甲氧基取代；萘基；2,3-二氢-苯并呋喃基；
R2为卤素、氰基或甲基；
E1和E2独立地为CH或N；
A是O、S或NR5，其中
R5是氢或基团，所述基团选自直链或支链(C1-C8)烷基；哌啶基，其任选地被(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基取代；吡啶基；和吡咯烷基，其任选地被(C1-C8)烷基取代；
及其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的式(I)的化合物，其中R1选自苯基，其任选地在其自由位置的任意位置上被一个或多个选自卤素、甲基、(C1-C8)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、羟基和氰基的基团取代；和杂芳基，其选自呋喃基、噻吩基、咪唑基和吡啶基，其任选地在其自由位置的任意位置上被一个或多个卤素原子、甲基或甲氧基取代；R2是卤素或甲基；且A是S或NR5。
3.权利要求2的式(I)的化合物，其中R2是卤素且A是NR5。
4.权利要求3的式(I)的化合物，其中R1是苯基，其任选地在其自由位置的任意位置上被一个或多个选自卤素、甲基、(C1-C8)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、羟基和氰基的基团取代，且A是NR5。
5.化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物1)；
N-[3-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物2)；
N-{3-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物3)；
N-{3-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物4)；
N-{3-[4-氨基-7-(1-环丙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物5)；
N-{3-[4-氨基-7-(1-异丙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物6)；
N-[3-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物9)；
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺(化合物12)；
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-氯-苯磺酰胺(化合物13)；
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-溴-2-氟-苯磺酰胺(化合物22)；
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物24)；
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3,4-二氯-苯磺酰胺(化合物25)；
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3,5-二氯-苯磺酰胺(化合物26)；
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-甲氧基-3,5-二甲基-苯磺酰胺(化合物29)；
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3,4,5-三氟-苯磺酰胺(化合物32)；
5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺(化合物33)；
N-[3-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺(化合物34)；
N-[3-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物35)；
N-{3-[4-氨基-7-(四氢-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺(化合物36)；
N-{3-[4-氨基-7-(四氢-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物37)；
N-{3-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺(化合物38)；
N-{3-[4-氨基-7-(1-环丙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺(化合物39)；
N-{3-[4-氨基-7-(1-异丙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺(化合物40)；
N-{3-[4-氨基-7-(1-乙基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺(化合物41)；
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-2-氟-4-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺(化合物44)；
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-溴-2,5-二氟-苯磺酰胺(化合物46)；
5-氯-噻吩-2-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺(化合物47)；
5-溴-噻吩-2-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺(化合物48)；
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-溴-3-甲基-苯磺酰胺(化合物52)；
N-{3-[4-氨基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-2-氟-苯基}-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物61)；
N-[3-(4-氨基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物62)；
N-[3-(4-氨基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-3-氯-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物63)；
N-[3-(4-氨基-7-哌啶-4-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-甲氧基-3-甲基-苯磺酰胺(化合物64)；
N-{3-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-3,4-二氯-苯磺酰胺(化合物71)；
N-{3-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-4-溴-2-氟-苯磺酰胺(化合物72)；
N-{3-[4-氨基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-氟-苯基}-2-氟-4-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺(化合物73)；
6-甲氧基-吡啶-3-磺酸[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-酰胺(化合物81)；
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-4-氯-2-氟-苯磺酰胺(化合物85)和
N-[3-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氟-苯基]-3-溴-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物87)。
6.用于制备如权利要求1中所定义的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括下列步骤：
使式(II)的中间体
Figure FDA0003477320510000051
其中E1、E2、A如权利要求1中所定义，且X是离去基；
或者与如下化合物交叉偶联：
步骤a)式(IV)的衍生物
Figure FDA0003477320510000052
其中R2、R3和n如权利要求1中所定义，M是有机金属基团，且Pg是氮保护基；随后
步骤e)从得到的式(V)的中间体中选择性地除去Pg基团
Figure FDA0003477320510000053
其中E1、E2、A、R2、R3、n和Pg如上所定义；和
步骤f)使得到的式(VII)的中间体
Figure FDA0003477320510000054
其中E1、E2、A、R2、R3和n如上所定义，与式(XI)的衍生物反应，
Figure FDA0003477320510000061
其中R1如权利要求1中所定义，得到如权利要求1中所定义的式(I)的化合物；
或者与如下化合物交叉偶联：
步骤b)式(VI)的衍生物
Figure FDA0003477320510000062
其中R2、R3、n和M如上所定义；随后
步骤f)使如上所定义的得到的式(VII)的中间体，与如上所定义的式(XI)的衍生物反应，得到如权利要求1中所定义的式(I)的化合物；
或者与如下化合物交叉偶联：
步骤c)式(VIII)的衍生物
Figure FDA0003477320510000063
其中R1、R2、R3、n和M如上所定义；
或者与如下化合物交叉偶联：
步骤d)式(IX)的衍生物
Figure FDA0003477320510000064
其中R1、R2、R3、n、Pg和M如上所定义；随后：
步骤g)从得到的式(X)的中间体中选择性地除去Pg基团，
Figure FDA0003477320510000071
其中E1、E2、A、R1、R2、R3、n和Pg如上所定义，得到如权利要求1中所定义的式(I)的化合物；
任选地将式(I)的化合物转化成另一种式(I)的化合物，并且如果期望，则将式(I)的化合物转化成其药学上可接受的盐或将盐转化成游离化合物(I)。
7.权利要求6的方法，其中所述离去基是卤素。
8.药物组合物，包含一种或多种如权利要求1或5中所定义的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
9.权利要求8的药物组合物，还包含一种或多种化疗剂。
10.用于抑制蛋白激酶RNA-样ER激酶活性的体外方法，该方法包括使所述蛋白激酶RNA-样ER激酶与有效量的如权利要求1或5中所定义的化合物接触。
11.产品，包含如权利要求1或5中所定义的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种化疗剂，其作为组合制剂用于同时、分开或依次用在抗癌疗法中。
12.如权利要求1或5中所定义的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。
13.如权利要求1或5中所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗因失调的蛋白激酶RNA-样ER激酶活性导致和/或与之相关的疾病的药物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中所述疾病选自细胞增殖性疾病、病毒感染、自身免疫疾病和神经变性疾病。
15.权利要求14的用途，其中所述细胞增殖性疾病为癌症。
16.权利要求15的用途，其中所述癌症选自淋巴谱系的造血系统肿瘤，骨髓谱系的造血系统肿瘤，间质起源的肿瘤，中枢及周围神经系统肿瘤，和其他肿瘤。
17.权利要求15的用途，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌。
18.权利要求16的用途，其中所述淋巴谱系的造血系统肿瘤选自白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；所述间质起源的肿瘤选自纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；所述中枢及周围神经系统肿瘤选自神经胶质瘤和神经鞘瘤；并且所述其他肿瘤选自黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
19.权利要求18的用途，其中所述白血病为急性淋巴细胞性白血病或急性淋巴母细胞白血病。
20.权利要求14的用途，其中所述病毒感染为AIDS。
21.权利要求14的用途，其中所述自身免疫疾病和神经变性疾病选自移植排斥、银屑病、过敏性疾病、哮喘、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、克罗恩病、朊病毒相关疾病、阿尔茨海默病、变性性神经疾病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病和匹克病。
22.权利要求14或15的用途，其提供了肿瘤血管发生和转移抑制。
23.权利要求14或15的用途，还包括使有此需要的哺乳动物接触放疗或化疗方案与至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒性剂的组合。
24.权利要求13的用途，其中所述疾病选自1型糖尿病、心肌梗死、心血管疾病、动脉粥样硬化、心律失常、肥胖、眼部疾病和炎症性疾病。
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