CN116194103A - 细胞周期蛋白依赖性激酶7（cdk7）非共价抑制剂 - Google Patents

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CN116194103A CN202180065316.7A CN202180065316A CN116194103A CN 116194103 A CN116194103 A CN 116194103A CN 202180065316 A CN202180065316 A CN 202180065316A CN 116194103 A CN116194103 A CN 116194103A
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L·A·梅韦莱克
S·库帕德斯坎普斯
C·D·P·艾德利尼特
Y·A·E·利格尼
C·梅耶
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

本发明涉及具有式(I)的药物化合物和包含所述化合物的药物组合物，用于制备所述化合物的方法和所述化合物作为细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的抑制剂的用途以及它们在治疗疾病例如癌症中的用途。

Description

细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)非共价抑制剂
交叉引用
本申请要求于2020年9月25日提交的EP申请号20198367.3的权益，将该申请通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本发明涉及药物化合物和包含所述化合物的药物组合物，用于制备所述化合物的方法和所述化合物作为细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的抑制剂的用途以及它们在治疗疾病(例如，癌症)中的用途。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族的成员在增殖中起关键调节作用。在哺乳动物CDK之中独特的CDK7具有合并的激酶活性，调节细胞周期和转录两者。在胞质溶胶中，CDK7作为异源三聚体复合物存在，并且被认为起到CDK1/2-活化激酶(CAK)的作用，由此CDK1/2中的保守性残基被CDK7磷酸化是完全催化CDK活性和细胞周期进程所必需的。在细胞核中，CDK7形成RNA聚合酶(RNAP)II通用转录因子复合物的激酶核，并且负责磷酸化RNAPII的C-末端结构域(CTD)，其是基因转录起始的必要步骤。CDK7的这两种功能(即，CAK和CTD磷酸化)一起支持细胞增殖、细胞周期和转录的关键方面。
RNAP II CTD磷酸化的破坏已经示出优先影响具有短半衰期的蛋白质，包括抗细胞凋亡BCL-2家族的那些。已经证实癌细胞能够通过上调BCL-2家族成员来规避促细胞死亡信号传导(pro-cell death signaling)。因此，抑制人CDK7激酶活性可能导致抗增殖活性。
CDK家族成员的激酶结构域的高序列和结构相似性阻碍了CDK7的选择性抑制剂的发现。因此，需要发现和开发选择性CDK7抑制剂。此类CKD7抑制剂有望作为用于治疗慢性淋巴细胞白血病和其他癌症的治疗剂。
WO 2012/118850 A1披露了被胺和羰基取代的用于在通过抑制丝氨酸/苏氨酸激酶来治疗肿瘤性疾病中使用的5,8-二氢-6H-吡啶并[3,4-d]嘧啶；特别地，披露了作为选择性ERK抑制剂的化合物。
WO 2016/105528 A2披露了被羰基取代的用于在治疗增殖性疾病中使用的4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑；特别地，披露了作为激酶CDK7的抑制剂的化合物。
发明内容
本发明涉及一种具有式(I)的化合物，包括其任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004141520680000021
其中，
A1是CR1aR1b或NR2；
A2是CR3aR3b或NR4；
A3和A4各自独立地表示CH或N；
A5是-CH2-或-CH(CH3)-；
m是0或1；
R1a和R1b各自独立地是氢、C1-6烷基、或-N(C1-4烷基)2；
R2是氢；卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氧基羰基；C2-6烯基；C2-6炔基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；-C(＝O)-N(C1-4烷基)2；C3-6环烷基；苯基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；或任选地被氘、羟基、C1-6烷氧基、氰基、C3-6环烷基、苯基、或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基取代的C1-6烷基；
R3a和R3b各自独立地是氢；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氧基羰基；C2-6烯基；C2-6炔基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；-C(＝O)-N(C1-4烷基)2；-N(C1-4烷基)2；C3-6环烷基；芳基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至6元单环杂芳基；其中所述芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选地被一个或多个以下项取代：卤素，羟基，巯基，羧基，卤代C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基，单-或二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，卤代C1-6烷氧基，氨基羰基，C3-6环烷基，或任选地被氘、氨基、羟基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]羰基氨基、或C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基；
R4是C1-6烷基；或任选地被一、二、三、四、或五个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素，羟基，巯基，羧基，卤代C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基，单-或二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，卤代C1-6烷氧基，氨基羰基，C3-6环烷基，或任选地被氘、氨基、羟基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]羰基氨基、或C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基；
R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地是氢；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；或R5a和R5b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R6a和R6b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R5b和R6a可以与它们所键合的碳原子一起形成环丙基；并且前提是并非R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b全部是氢；
R8是直接键；任选地被羟基、卤素、氘、或C1-4烷氧基取代的C1-4烷二基；-CH2-C(＝O)-；螺-C3-6环烷基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元螺-单环杂环基；
A是C3-6环烷基；芳基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至12元杂环基；
R9是任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷基、氰基、卤素、卤代C1-6烷基、任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、氧代基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C3-6环烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)2、-NH-C(＝O)-C2-6烯基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C(＝O)-C3-6环烷基、-C(＝O)-C2-6烯基、C3-6环烷基、螺-C3-6环烷基、苯基、含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基、或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元螺单环杂环基；并且
n是0、1、2、3、4、或5。
化合物可以是具有式(II)的化合物，包括其任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004141520680000051
其中，
A3是CH或N；
A4是CH或N；
R2是氢；卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氧基羰基；C2-6烯基；C2-6炔基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；-C(＝O)-N(C1-4烷基)2；C3-6环烷基；苯基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；或任选地被氘、羟基、C1-6烷氧基、氰基、C3-6环烷基、苯基、或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基取代的C1-6烷基；
R3a和R3b各自独立地是氢；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氧基羰基；C2-6烯基；C2-6炔基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；-C(＝O)-N(C1-4烷基)2；-N(C1-4烷基)2；C3-6环烷基；芳基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至6元单环杂芳基；其中所述芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选地被一个或多个以下项取代：卤素，羟基，巯基，羧基，卤代C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基，单-或二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，卤代C1-6烷氧基，氨基羰基，C3-6环烷基，或任选地被氘、氨基、羟基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]羰基氨基、或C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基；
R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地是氢；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；或R5a和R5b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R6a和R6b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R5b和R6a可以与它们所键合的碳原子一起形成环丙基；并且前提是并非R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b全部是氢；
R8是直接键；任选地被羟基、卤素、氘、或C1-4烷氧基取代的C1-4烷二基；-CH2-C(＝O)-；螺-C3-6环烷基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元螺-单环杂环基；
A是C3-6环烷基；芳基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至12元杂环基；
R9是任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷基；氰基；卤素；卤代C1-6烷基；任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；羟基；羟基C1-6烷基；氧代基；-SO2-C1-4烷基；-SO2-C3-6环烷基；-SO2-NH2；-SO2-NH(C1-4烷基)；-SO2-N(C1-4烷基)2；-NH-C(＝O)-C2-6烯基；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-C1-6烷基-C3-6环烷基；-C(＝O)-C3-6环烷基；-C(＝O)-C2-6烯基；C3-6环烷基；螺-C3-6环烷基；苯基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元螺单环杂环基；并且
n是0、1、2、3、4、或5。
在具有式(I)或(II)的化合物中，包括其任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物，优选地
A3是CH；
A4是CH或N；
R2是氢；或任选地被氘、羟基、C1-6烷氧基、或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基取代的C1-6烷基；
R3a和R3b各自独立地是氢；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；-N(C1-4烷基)2；C3-6环烷基；苯基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至6元单环杂芳基；其中所述芳基和杂芳基各自独立地任选地被一个或多个以下项取代：卤素，羟基，巯基，羧基，卤代C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基，单-或二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，卤代C1-6烷氧基，氨基羰基，C3-6环烷基，或任选地被氘、氨基、羟基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]羰基氨基、或C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基；
R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地是氢或C1-6烷基；或R5a和R5b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R5b和R6a可以与它们所键合的碳原子一起形成环丙基；
R8是直接键；任选地被羟基、氘、或C1-4烷氧基取代的C1-4烷二基；-CH2-C(＝O)-；螺-C3-6环烷基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元螺-单环杂环基；
A是C3-6环烷基；芳基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基；
R9是任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷基；卤素；卤代C1-6烷基；任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；羟基；羟基C1-6烷基；氧代基；-SO2-C3-6环烷基；-C(＝O)-C1-6烷基-C3-6环烷基；-C(＝O)-C3-6环烷基；C3-6环烷基；螺-C3-6环烷基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；并且
n是0、1、2、3、或4。
本发明还涉及一种具有式(IIIa)或(IIIb)的化合物，包括其任何互变异构形式和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004141520680000081
其中，
A4是CH或N；
R2是氢；卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氧基羰基；C2-6烯基；C2-6炔基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；-C(＝O)-N(C1-4烷基)2；C3-6环烷基；苯基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；或任选地被氘、羟基、C1-6烷氧基、氰基、C3-6环烷基、苯基、或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基取代的C1-6烷基；
R3a是C1-6烷基；卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氧基羰基；C2-6烯基；C2-6炔基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；-C(＝O)-N(C1-4烷基)2；-N(C1-4烷基)2；C3-6环烷基；芳基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至6元单环杂芳基；其中所述芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选地被一个或多个以下项取代：卤素，羟基，巯基，羧基，卤代C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基，单-或二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，卤代C1-6烷氧基，氨基羰基，C3-6环烷基，或任选地被氘、氨基、羟基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]羰基氨基、或C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基；
R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地是氢；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；或R5a和R5b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R6a和R6b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R5b和R6a可以与它们所键合的碳原子一起形成环丙基；
R8是直接键；任选地被羟基、卤素、氘、或C1-4烷氧基取代的C1-4烷二基；-CH2-C(＝O)-；螺-C3-6环烷基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元螺-单环杂环基；
A是C3-6环烷基；芳基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至12元杂环基；
R9是任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷基；氰基；卤素；卤代C1-6烷基；任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；羟基；羟基C1-6烷基；氧代基；-SO2-C1-4烷基；-SO2-C3-6环烷基；-SO2-NH2；-SO2-NH(C1-4烷基)；-SO2-N(C1-4烷基)2；-NH-C(＝O)-C2-6烯基；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-C1-6烷基-C3-6环烷基；-C(＝O)-C3-6环烷基；-C(＝O)-C2-6烯基；C3-6环烷基；螺-C3-6环烷基；苯基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元螺单环杂环基；并且
n是0、1、2、3、4、或5。
本发明还涉及具有式(IVa)或(IVb)的化合物，包括其任何互变异构形式和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004141520680000091
其中，
A4、R2、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、A、R9和n中的每一个独立地是如上文所定义的；
R10是氢，卤素，羟基，巯基，羧基，卤代C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基，单-或二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，卤代C1-6烷氧基，氨基羰基，C3-6环烷基，或任选地被氘、氨基、羟基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]羰基氨基、或C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基；并且
p是0、1、2、3、4、或5。
本发明还涉及具有式(Va)或(Vb)的化合物，包括其任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004141520680000101
其中，
R2是氢；卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氧基羰基；C2-6烯基；C2-6炔基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；-C(＝O)-N(C1-4烷基)2；C3-6环烷基；苯基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；或任选地被氘、羟基、C1-6烷氧基、氰基、C3-6环烷基、苯基、或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基取代的C1-6烷基；
R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地是氢；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；或R5a和R5b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R6a和R6b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R5b和R6a可以与它们所键合的碳原子一起形成环丙基；
R8是直接键；任选地被羟基、卤素、氘、或C1-4烷氧基取代的C1-4烷二基；-CH2-C(＝O)-；螺-C3-6环烷基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元螺-单环杂环基；
A是C3-6环烷基；芳基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元杂环基；
R9是任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷基；氰基；卤素；卤代C1-6烷基；任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；羟基；羟基C1-6烷基；氧代基；-SO2-C1-4烷基；-SO2-C3-6环烷基；-SO2-NH2；-SO2-NH(C1-4烷基)；-SO2-N(C1-4烷基)2；-NH-C(＝O)-C2-6烯基；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-C1-6烷基-C3-6环烷基；-C(＝O)-C3-6环烷基；-C(＝O)-C2-6烯基；C3-6环烷基；螺-C3-6环烷基；苯基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元螺单环杂环基；
n是0、1、2、3、4、或5；
R10是氢，卤素，羟基，巯基，羧基，卤代C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基，单-或二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，卤代C1-6烷氧基，氨基羰基，C3-6环烷基，或任选地被氘、氨基、羟基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]羰基氨基、或C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基；并且
p是0、1、2、3、4、或5。
在具有式(Va)或(Vb)的化合物中，包括其任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物，优选地
R2是氢；或任选地被氘、羟基、C1-6烷氧基、或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基取代的C1-6烷基；
R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地是氢；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；或R5a和R5b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R6a和R6b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R5b和R6a可以与它们所键合的碳原子一起形成环丙基；
R8是直接键；任选地被羟基、氘、或C1-4烷氧基取代的C1-4烷二基；-CH2-C(＝O)-；螺-C3-6环烷基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元螺-单环杂环基；
A是C3-6环烷基；芳基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基；
R9是任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷基；卤素；卤代C1-6烷基；任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；羟基；羟基C1-6烷基；氧代基；-SO2-C3-6环烷基；-C(＝O)-C1-6烷基-C3-6环烷基；-C(＝O)-C3-6环烷基；C3-6环烷基；螺-C3-6环烷基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；
n是0、1、2、3、或4；
R10是氢，卤素，羟基，巯基，羧基，卤代C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基，单-或二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，卤代C1-6烷氧基，氨基羰基，C3-6环烷基，或任选地被氘、氨基、羟基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]羰基氨基、或C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基；并且
p是0、1、2、或3。
在本发明的化合物中，包括其任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物，优选地A1是N并且R2是任选地被氘取代的C1-6烷基。
在本发明的化合物中，包括其任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物，优选地R5a是C1-6烷基；或R5a和R5b可以与它们所键合的碳原子一起形成环丙基；或R6a和R6b可以与它们所键合的碳原子一起形成环丙基；或R5b和R6a可以与它们所键合的碳原子一起形成环丙基。
在本发明的化合物中，包括其任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物，优选地
R8是任选地被羟基或氘取代的C1-4烷二基；
A是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基；
R9是C1-6烷基；并且
n是1。
本发明涉及选自以下的化合物，包括其任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004141520680000131
/>
Figure BDA0004141520680000141
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Figure BDA0004141520680000151
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Figure BDA0004141520680000161
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Figure BDA0004141520680000201
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Figure BDA0004141520680000231
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Figure BDA0004141520680000241
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Figure BDA0004141520680000251
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Figure BDA0004141520680000261
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Figure BDA0004141520680000271
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包含本文所披露的化合物和药学上可接受的载体。
本发明进一步涉及如本文所披露的化合物用于在疗法中使用。
本发明进一步涉及本文所披露的化合物用于在预防和/或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)介导的疾病状态或病症中使用。
由细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)介导的疾病状态或病症可以是增殖性疾病。
该增殖性疾病可以是癌症、白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、T-细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、骨癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、脑癌、成神经细胞瘤、肺癌、小细胞肺癌(SCLC)、大细胞肺癌、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、类风湿性关节炎、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、或传染性疾病。
本发明进一步涉及如本文所定义的化合物用于制造用于预防或治疗癌症、特别是用于治疗癌症的药剂的用途。
本发明进一步涉及一种用于预防或治疗由CDK7介导的疾病状态或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如本文所定义的化合物。
受试者可以是哺乳动物。
本发明进一步涉及一种调节CDK7活性的体外方法，该方法包括使CDK7蛋白质、或其部分与如本文所披露的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。
附图说明
图1.方案1.
图2.方案2.
图3.方案3.
图4.方案4.
通过引用并入
本说明书中所提及的所有公开物、专利、专利申请和公开的核苷酸和氨基酸序列(例如，在基因库(GenBank)或其他数据库中可获得的序列)通过引用并入本文，其程度如同每个单独的公开物、专利、专利申请、或公开的核苷酸和氨基酸序列被具体地和单独地指明通过引用并入。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与所要求保护的主题所属的通常理解的相同的含义。在提及URL或其他此种标识符或地址的情况下，应当理解，此类标识符可以改变，并且互联网上的特定信息可以来去，但是通过互联网搜索可以找到等同的信息。对其的提及证明了此种信息的可用性和公开传播。
应理解，前述的概述以及以下的详细描述都只是示例性和说明性的，而不限制任何所要求保护的主题。
在本申请中，除非另有特别说明，否则单数的使用包括复数。必须指出，除非上下文另外清楚地指明，否则如本说明书及所附权利要求书中所用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数指示物。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意指“和/或”。
当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应理解，该具体值形成了另一实施例。如本文所用，“约X”(其中X是数值)优选地是指所叙述值±10％，包括端值在内。例如，短语“约8”是指7.2至8.8的值，包括端值在内；又如，短语“约8％”是指7.2％至8.8的值，包括端值在内。在存在的情况下，所有范围均包括端值在内并且是可组合的。例如，当叙述“1至5”的范围时，所叙述范围应理解为包括“1至4”、“1至3”、“1-2”、“1-2和4-5”、“1-3和5”等范围。此外，当肯定地提供替代方案的列表时，这种列表也可以包括其中可能排除替代方案中的任一个的实施例。例如，当描述“1至5”的范围时，这种描述可以支持其中排除1、2、3、4或5中的任一项的情形；因此，对“1至5”的叙述可以支持“1和3-5，除了2之外”，或者仅仅支持“其中不包括2”。
本文给出的一些定量表达没有用术语“约”限定。应理解，无论是否明确地使用术语“约”，本文给出的每个量意指实际给出的值，并且还意指基于本领域普通技术人员合理推断的此类给定值的近似值，包括由于针对此类给定值的实验和/或测量条件及可接受的误差范围导致的近似值。
如本文使用的，表述“一个或多个”是指至少一个，例如一个、两个、三个、四个、五个或更多个，只要可能并且取决于上下文。
此外，术语“包括(including)”以及其他形式如“包括(include，includes和included)”的使用不是限制性的。
本文使用的章节标题仅用于组织目的，并且不应被解释为限制所描述的主题。
标准化学术语的定义可以在参考著作中找到，包括但不限于Carey和Sundberg“Advanced Organic Chemistry 4th Ed.[高等有机化学第4版]”卷A(2000)和B(2001),普莱纽姆出版社(Plenum Press),纽约。
除非提供具体定义，否则本文所描述的分析化学、合成有机化学以及医药化学的实验室程序和技术以及与其相关采用的命名法是本领域公认的那些。标准技术可以用于化学合成，化学分析，药物制备、配制和递送，以及患者的治疗。标准技术可以用于重组DNA、寡核苷酸合成以及组织培养和转化(例如，电穿孔、脂质转染)。反应和纯化技术可以例如使用制造商说明书的试剂盒或如本领域通常实现的或如本文所描述的进行。前述技术和程序通常可以用常规方法进行，并且如在整个本说明书中所引用和论述的各种一般和更具体的参考文献中所描述的进行。
应当理解，本文所描述的方法和组合物不限于本文所描述的具体方法、方案、细胞系、构建体和试剂，并且因此可以变化。还应当理解，本文所使用的术语仅出于描述具体实施例的目的，并且不旨在限制本文所描述的方法、化合物、组合物的范围。
在上下文中，术语“具有式(I)的化合物”意指包括其加成盐、溶剂化物以及立体异构体。
如本文所使用的，“Cx-y”(其中x和y是整数)是指构成其指定部分(不包括任选的取代基)的碳原子数目。因此，C1-6烷基含有1至6个碳原子，C3-6环烷基含有3至6个碳原子，C1-4烷氧基含有1至4个碳原子，等等。
术语“卤代”或可替代地“卤素”意指氟、氯、溴和碘。
“烷基”基团可以具有1至6个碳原子(每当其在本文中出现时，数值范围诸如“1至6”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至6个碳原子”意指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多且包括6个碳原子组成，尽管本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。本文所描述的化合物的烷基可以指定为“C1-6烷基”或类似指定。
举例来说，如本文作为基团或基团的一部分所使用的术语“C1-4烷基”、或“C1-6烷基”是指分别含有1至4个或1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等。
术语“烯基”是指其中烃基的至少两个原子形成不是芳族基团的一部分的双键的烃基的类型。烯基的非限制性实例包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH＝C(CH3)2和-C(CH3)＝CHCH3。烯基部分可以是支链或直链。烯基可以具有2至6个碳。烯基可以是取代或未取代的。取决于结构，烯基可以是单价基团或二价基团(即，亚烯基)。“烯基”的实例还包括“C2-4烯基”或“C2-6烯基”。
术语“炔基”是指其中烃基的至少两个原子形成三键的烃基的类型。炔基的非限制性实例包括-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3和-C≡CCH2CH2CH3。炔基部分可以是支链或直链。炔基可以具有2至6个碳。炔基可以是取代或未取代的。取决于结构，炔基可以是单价基团或二价基团(即，亚炔基)。“炔基”的实例还包括“C2-4炔基”或“C2-6炔基”。
“烷氧基”是指“-O-烷基”基团，其中烷基是如本文所定义的。
如本文作为基团或基团的一部分所使用的术语“C1-4烷氧基”或“C1-6烷氧基”是指-O-C1-4烷基或-O-C1-6烷基，其中C1-4烷基和C1-6烷基是如本文所定义的。此类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，等等。
如本文作为基团或基团的一部分所使用的术语“羟基C1-4烷基”或“羟基C1-6烷基”是指如本文所定义的C1-4烷基或C1-6烷基，其中一个或多于一个氢原子被羟基替代。因此，术语“羟基C1-4烷基”或“羟基C1-6烷基”包括单羟基C1-4烷基、单羟基C1-6烷基以及还有多羟基C1-4烷基和多羟基C1-6烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被羟基替代，因此羟基C1-4烷基或羟基C1-6烷基可以具有一个、两个、三个或更多个羟基。此类基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基，等等。
术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一个或多于一个氢原子被一个或多个卤素替代。术语“卤代烷基”包括“卤代C1-4烷基”、“卤代C1-6烷基”、单卤代C1-4烷基、单卤代C1-6烷基、多卤代C1-4烷基和多卤代C1-6烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素替代，因此该卤代C1-4烷基或卤代C1-6烷基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。卤素可以相同或它们可以不同。卤代烷基的非限制性实例包括-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF(CH3)2、氟乙基、氟甲基、三氟乙基等。
术语“杂烷基”是指其中一个或多个骨架链原子选自除了碳之外的原子(例如，氧、氮、硫、磷、硅、或其组合)的烷基。一个或多个杂原子可以位于杂烷基的任何内部位置。实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH2-NH-OCH3、-CH2-O-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。另外，至多两个杂原子可以是连续的，诸如，举例来说，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。除了杂原子数目之外，“杂烷基”可以具有1至6个碳原子。
如本文作为基团或基团的一部分所使用的术语“卤代C1-4烷氧基”或“卤代C1-6烷氧基”是指如本文所定义的-O-C1-4烷基或-O-C1-6烷基，其中一个或多于一个氢原子被卤素替代。因此，术语“卤代C1-4烷氧基”或“卤代C1-6烷氧基”包括单卤代C1-4烷氧基、单卤代C1-6烷氧基以及还有多卤代C1-4烷氧基和多卤代C1-6烷氧基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素替代，因此该卤代C1-4烷氧基或卤代C1-6烷氧基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。此类基团的实例包括氟乙氧基、二氟甲氧基、或三氟甲氧基等。
术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括被一个或多个氟原子取代的烷基和烷氧基。氟烷基的非限制性实例包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CF(CH3)3等。氟烷氧基的非限制性实例包括-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCF2CF2CF3、-OCF(CH3)2等。
如本文所使用的术语“氰基C1-4烷基”或“氰基C1-6烷基”是指被一个或两个氰基、特别是被一个氰基取代的如本文所定义的C1-4烷基或C1-6烷基。
“氨基”是指-NH2基团。
术语“烷基胺”或“烷基氨基”是指-N(烷基)xHy基团，其中烷基是如本文所定义的并且x和y选自组x＝1、y＝1和x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基与它们所附接的氮一起可以任选地形成环状环体系。“二烷基氨基”是指-N(烷基)2基团，其中烷基是如本文所定义的。
术语“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”是指-CO2H。在一些实施例中，羧基部分可以被“羧酸生物电子等排体”替代，该“羧酸生物电子等排体”是指展现出与羧酸部分类似的物理和/或化学特性的官能团或部分。羧酸生物电子等排体具有与羧酸基团的生物学特性类似的生物学特性。具有羧酸部分的化合物可以具有与羧酸生物电子等排体交换的羧酸部分，并且当与含羧酸的化合物相比时具有类似的物理和/或生物学特性。例如，在一个实施例中，羧酸生物电子等排体将在生理学pH下电离至与羧酸基团大致相同的程度。羧酸的生物电子等排体的实例包括但不限于，
Figure BDA0004141520680000341
Figure BDA0004141520680000342
等。
除非上下文另外指出，否则如本文所使用的术语“碳环基”包括芳族、非芳族、不饱和、部分饱和以及完全饱和的碳环体系。一般来讲，除非上下文另外指出，否则此类环体系可以是单环或双环或桥连的，并且可以包含例如3至12个环成员、或4至10个环成员、或更通常5至10个环成员。提及3至6个环成员包括环中的3、4、5、或6个原子，提及4至7个环成员包括环中的4、5、6或7个原子，并且提及4至6个环成员包括环中的4、5、或6个原子。单环碳环基环体系的实例是包含3、4、5、6、7和8个环成员，更通常3至7，以及优选地4、5、6或7个环成员，更优选地5或6个环成员的环体系。双环碳环基环体系的实例是包含8、9、10、11和12个环成员，以及更通常9或10个环成员的那些。当在本文中提及碳环基环体系的情况下，除非上下文另外指出，否则碳环基环可以任选地被如本文所论述的一个或多个取代基取代(即，是未取代或取代的)。3至12元碳环的具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基萘基、茚基、四氢萘基、薁基、降莰烷(1,4-内-亚甲基-环己烷)、金刚烷环体系。
术语“芳族”是指具有含4n+2个π电子的离域π-电子体系的平面环，其中n是整数。芳族环可以由五个、六个、七个、八个、九个、或多于九个原子形成。芳族化合物可以任选地被取代。术语“芳族”包括芳基(例如，苯基、萘基)和杂芳基(例如，吡啶基、喹啉基)。
除非上下文另外指出，否则术语“非芳族基团”包括不具有芳族特性的不饱和环体系，部分饱和与完全饱和的杂环基环体系。
术语“不饱和”与“部分饱和”是指其中一个或多个环结构含有共用多于一个价键的原子的环，即该环含有至少一个多重键，例如C＝C、C≡C或N＝C键。
术语“完全饱和”是指其中环原子之间不存在多重键的环。饱和杂环基包括哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪。部分饱和的杂环基包括吡唑啉，例如2-吡唑啉和3-吡唑啉。
碳环基环体系可以是芳基环体系。
如本文所使用的术语“芳基”是指碳环基芳族基团，并且包括多环(例如双环)环体系，其中一个或多个环是非芳族的，前提是至少一个环是芳族的。在此类多环体系中，环体系可以通过芳族环或通过非芳族环附接至化合物的其余部分。术语“芳基”包括苯基、萘基(naphthyl)或萘基(naphthalenyl)、茚基和四氢萘基。取决于结构，芳基可以是单价基团或二价基团(即，亚芳基)。
术语“环烷基”是指单环或多环非芳族基团，其中形成环的原子(即骨架原子)中的每一个是碳原子。环烷基可以是饱和的、或部分不饱和的。“环烷基”的实例是“C3-6环烷基”。环烷基可以与芳族环稠合(在该情况下，环烷基通过非芳族环碳原子键合)。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。环烷基的说明性实例包括但不限于以下部分：
Figure BDA0004141520680000361
Figure BDA0004141520680000362
等。
术语“杂环基”、“杂环烷基”、或“杂脂环族”基团是指如本文所定义的碳环基，其含有至少一个典型地选自氮、氧或硫的杂原子，特别是含有至多5个、至多4个、至多3个、至多2个、或单个杂原子。当在本文中提及杂环基环体系的情况下，除非上下文另外指出，否则杂环基环可以任选地被如本文所论述的一个或多个取代基取代(即，是未取代或取代的)。这些基团可以与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基(也称为非芳族杂环)的说明性实例包括：
Figure BDA0004141520680000363
Figure BDA0004141520680000371
Figure BDA0004141520680000372
等。
术语杂脂环族还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另有说明，否则杂环烷基在环中具有2至10个碳。应当理解，当提及杂环烷基中的碳原子数目时，杂环烷基中的碳原子数目与构成杂环烷基的原子(包括杂原子)(即，杂环烷基环的骨架原子)的总数目不同。
杂环基环体系可以是具有5至12个环成员、更通常5至10个环成员的杂芳基环体系。
本文使用术语“杂芳基”来指代具有芳族特性的杂环基环体系。术语“杂芳基”包括多环(例如双环)环体系，其中一个或多个环是非芳族的，前提是至少一个环是芳族的。在此类多环体系中，环体系可以通过芳族环或通过非芳族环附接至化合物的其余部分。
杂芳基的实例是含有五至十二个环成员、以及更通常五至十个环成员的单环基团和双环基团。杂芳基可以是例如五元或六元单环，或者由稠合的五元环和六元环或两个稠合的六元环、或两个稠合的五元环形成的双环结构。杂芳基环体系可以含有至多约五个典型地选自氮、氧和硫的杂原子。典型地，杂芳基环将含有至多4个杂原子、更典型至多3个杂原子、更通常至多2个，例如单个杂原子。在一个实施例中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或者基本上是非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。一般而言，存在于杂芳基基团(包括环的任何氨基基团取代基)中的碱性氮原子的数目将小于五。
五元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。特别地，五元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡唑基和三唑基。
六元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。
双环杂芳基可以是例如选自以下的基团：与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的苯环；与含有0、1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡啶环；与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的嘧啶环；与含有0、1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡咯环；与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的吡唑环；与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的咪唑环；与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噁唑环；与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噁唑环；与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噻唑环；与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噻唑环；与含有0、1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的噻吩环；与含有0、1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的呋喃环；与含有1、2或3个环杂原子的5或6元芳族环稠合的环己基环；以及与含有1、2或3个环杂原子的5或6元芳族环稠合的环戊基环。
含有与另一个五元环稠合的五元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑基(例如咪唑并[2,1-b]噻唑)和咪唑并咪唑基(例如咪唑并[1,2-a]咪唑)。
含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、异苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、吲哚啉基、异吲哚基、嘌呤基、吲唑基、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶)、三唑并嘧啶基(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶)、苯并间二氧杂环戊基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基(例如吡唑并[1,5-a]吡啶)。
含有两个稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、色满基、异色满基、硫代色满基、苯并吡喃基、苯并二噁烷基、苯并噁嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。
含有两个稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、苯并二噁烷基、苯并噁嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。
含有芳族环和非芳族环的多环杂芳基的实例包括四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、四氢三唑并吡嗪基(例如5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基)和吲哚啉基。
含氮杂芳基环必须含有至少一个环氮原子。此外，每个环可以含有至多约四个其他杂原子，这些杂原子典型地选自氮、硫和氧。典型地，杂芳基环将含有至多3个杂原子，例如1、2或3个，更通常至多2个氮，例如单个氮。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或者基本上是非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。一般而言，存在于杂芳基基团(包括环的任何氨基基团取代基)中的碱性氮原子的数目将小于五。
含氮杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、氧杂三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基和苯并异噻唑、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、嘌呤基、吲唑基、喹嗪基、苯并噁嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。
含有芳族环和非芳族环的含氮多环杂芳基的实例包括四氢异喹啉基、四氢喹啉基和吲哚啉基。
非芳族杂环基的实例是具有3至12个环成员、更通常5至10个环成员的基团。此类基团可以例如是单环的或双环的，并且典型地具有1至5个杂原子环成员(更通常1、2、3或4个杂原子环成员)，这些杂原子环成员通常选自氮、氧和硫。杂环基可以含有例如环醚部分(例如，如在四氢呋喃和二噁烷中)、环硫醚部分(例如，如在四氢噻吩和二噻烷中)、环胺部分(例如，如在吡咯烷中)，以及它们的组合(例如硫代吗啉)。
具体的实例包括吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、氮杂环丁烷基、吡喃基(2H-吡喃基或4H-吡喃基)、二氢苯硫基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、二噁烷基、二氧戊环基、四氢吡喃基、咪唑啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、噻唑啉基、2-吡唑啉基、吡唑烷基和哌嗪基。一般来讲，优选的非芳族杂环基包括饱和基团，诸如哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基。一般来讲，优选的非芳族杂环基包括饱和基团，诸如哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基。
在含氮非芳族杂环基环中，环必须含有至少一个环氮原子。
含氮非芳族杂环基的具体实例包括吖丙啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、二氢噻唑基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡唑烷基和哌嗪基。
3至6元单环饱和杂环基的具体实例包括吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、哌嗪基、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)、二噻烷基、三噁烷基、三噻烷基、吖丙啶基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、二氮杂环丙烷基、二氧杂环己烷基(dioxarinyl)、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基环体系。
3至6元单环杂环基的具体实例包括吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、二噁烷基、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)、二噻烷基、三噁烷基、三噻烷基、吖丙啶基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、二氮杂环丙烷基、二氧杂环己烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、吖丙因基、氮杂环丁二烯基、1,2-二硫杂环丁烯基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、嘧啶基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基环体系。
3至12元杂环的具体实例包括吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫杂环戊基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、二噁烷基、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)、二噻烷基、三噁烷基、三噻烷基、吖丙啶基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、二氮杂环丙烷基、二氧杂环己烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、吖丙因基、氮杂环丁二烯基、1,2-二硫杂环丁烯基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、吡啶基、吡喃基、硫杂吡喃基、嘧啶基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1,2-二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氮杂
Figure BDA0004141520680000421
基、硫杂吖庚因基、氮杂环辛烷基、吖辛因基、咪唑并噻唑基(例如咪唑并[2,1-b]噻唑基)、咪唑并-咪唑基(例如咪唑并[1,2-a]咪唑基)、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、异苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘌呤基、吲唑基、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶基)、三唑并嘧啶基(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基)、苯并间二氧杂环戊基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基(例如吡唑并[1,5-a]吡啶基)、喹啉基、异喹啉基、色满基、硫代色满基、异色满基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、四氢三唑并吡嗪基(例如5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基)、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基环体系。
5至6元芳族杂环的具体实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、呋吖基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基环体系。
杂环基环和碳环基环还包括桥连环体系，诸如例如桥连环烷烃，诸如降莰烷(1,4-内-亚甲基-环己烷)、金刚烷、氧杂-金刚烷；桥连吗啉环，诸如8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；桥连哌嗪环，诸如3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷；桥连哌啶环，诸如1,4-亚乙基哌啶。有关对稠合环体系与桥连环体系之间的区别的解释，参见Advanced Organic Chemistry[高等有机化学]，JerryMarch著，第4版，威利出版公司(Wiley Interscience)，第131至133页，1992年。
画在环体系中的线表示该键可以附接到任何适合与可用的环原子。
术语“任选的”和“任选地”意指其后描述的事件可能发生或可能不发生。这一术语涵盖了该事件可能发生或可能不发生的情况。
在本披露的化合物中，在所绘制的式中用“*”指示的碳原子是手性中心。当碳原子用“(R*)”指示时，意指其是纯对映异构体，但未知其是R还是S对映异构体。类似地，当碳原子用“(S*)”指示时，意指其是纯对映异构体，但未知其是R还是S对映异构体。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或当通过键连接的原子被认为是更大子结构的一部分时两个部分之间的化学键。
术语“部分”是指分子的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加至分子的化学实体。
如本文所使用的，自身出现并且没有数字标号的取代基“R”是指选自烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环烷基之中的取代基。
如果未明确定义，则术语“任选地取代的”或“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个另外的基团取代，该另外的基团单独地且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OH、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-CN、炔基、C1-6烷基炔基、卤素、酰基、酰氧基、-CO2H、-CO2-烷基、硝基、卤代烷基、氟烷基和氨基，包括单-和二-取代的氨基(例如-NH2、-NHR、-N(R)2)、以及其受保护的衍生物。在一些实施例中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些实施例中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施例中，取代的基团被前述基团中的一个或两个取代。在一些实施例中，脂族碳原子(无环或环状、饱和或不饱和碳原子，不包括芳族碳原子)上的任选的取代基包括氧代基(＝O)。
如本文所使用的术语“治疗有效量”是指当向有需要的哺乳动物施用时，有效地至少部分地改善或至少部分地预防本文所描述的疾病、障碍或病症的活性化合物或药剂的量。
如本文所使用的，术语“组合物”旨在涵盖包含处于特定量的特定成分的产品，以及直接或间接地源于处于特定量的特定成分的组合的任何产品。
如本文所使用的术语“表达”包括多核苷酸通过其转录成mRNA并且翻译成肽、多肽、或蛋白质的过程。
术语“活化剂”在本说明书中用于指示导致指定受体活化的任何分子物质，而不管这些物质本身与受体结合还是这些物质的代谢物与受体结合。因此，活化剂可以是受体的配体，或者其可以是代谢成受体的配体(即，在组织中形成并且是实际配体的代谢物)的活化剂。
如本文所使用的术语“拮抗剂”是指与受体结合并且随后降低受体的激动剂诱导的转录活性的小分子药剂。
如本文所使用的术语“激动剂”是指与受体结合并且随后增加在不存在已知激动剂的情况下受体转录活性的小分子药剂。
如本文所使用的术语“反向激动剂”是指与受体结合并且随后降低在不存在已知激动剂的情况下存在的受体转录活性的基础水平的小分子药剂。
如本文所使用的术语“调节”意指与靶标直接或间接相互作用以改变靶标的活性，包括(仅举例而言)增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性、或者延长靶标的活性。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类别的任何成员：人、非人灵长类动物诸如黑猩猩以及其他猿和猴物种；农场动物，诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，诸如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一方面，哺乳动物是人。本领域技术人员认识到，降低一种哺乳动物物种中病理学严重程度的疗法可预测该疗法对另一种哺乳动物物种的效果。
如本文所使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括缓解、减轻或改善疾病或病症的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病症，例如，阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，引起疾病或病症的消退，缓解由疾病或病症引起的状况，或预防性地和/或治疗性地停止疾病或病症的症状。
“增殖性疾病”是指由于细胞增殖的异常生长或扩展而发生的疾病。增殖性疾病可能与以下相关：1)正常休眠细胞的病理性增殖；2)细胞从其正常位置的病理性迁移(例如，赘生性细胞的转移)；3)蛋白水解酶诸如基质金属蛋白酶(例如，胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶)的病理性表达；或4)如增殖性视网膜病变和肿瘤转移中的病理性血管生成。示例性增殖性疾病包括癌症(即，“恶性赘生物”)、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、自身炎症性疾病和自身免疫性疾病。
术语“赘生物(neoplasm)”和“肿瘤(tumor)”在本文中可互换使用，并且是指异常组织块，其中该块的生长超过正常组织的生长并且不与正常组织的生长协调。赘生物或肿瘤可以是“良性的”或“恶性的”，取决于以下特征：细胞分化程度(包括形态和功能)、生长速率、局部浸入和转移。“良性赘生物”通常是分化良好的，具有生长比恶性赘生物更慢并且保持定位于起源部位的特征。另外，良性赘生物不具有浸润、侵入或转移至远处部位的能力。示例性良性赘生物包括但不限于脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、脂溢性角化病、雀斑和皮脂腺增生。在一些情况下，某些“良性”肿瘤稍后可能产生恶性赘生物，其可以由肿瘤的赘生性细胞的亚群中的额外遗传性改变引起，并且这些肿瘤称为“恶化前赘生物”。示例性恶化前赘生物是畸胎瘤。相比之下，“恶性赘生物”通常是分化不良的(退行发育)，并且具有伴随着周围组织的进行性浸润、侵入和破坏的快速生长的特征。此外，恶性赘生物通常具有转移至远处部位的能力。
如本文所使用的，术语“癌症”是指恶性赘生物。示例性癌症包括但不限于听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤(lymphangioendotheliosarcoma)、血管内皮瘤)；阑尾癌；良性单克隆丙种球蛋白病；胆道癌(例如，胆管癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、成神经管细胞瘤)；支气管癌；类癌瘤；宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食管癌(例如，食管腺癌、巴雷特腺癌)；尤文氏肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤)；常见的嗜酸性粒细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、咽喉癌(例如，喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血系统癌症(例如，白血病，诸如急性淋巴细胞白血病(ALL)(例如，B-细胞ALL、T-细胞ALL)、急性髓细胞白血病(AML)(例如，B-细胞AML、T-细胞AML)、慢性髓细胞白血病(CML)(例如，B-细胞CML、T-细胞CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B-细胞CLL、T-细胞CLL))；淋巴瘤诸如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B-细胞HL、T-细胞HL)以及非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B-细胞NHL诸如弥散性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥散性大B-细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B-细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B-细胞淋巴瘤、脾边缘区B-细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴质浆细胞淋巴瘤(即，沃尔丹斯特伦氏巨球蛋白血症(
Figure BDA0004141520680000471
macroglobulinemia))、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性淋巴瘤以及原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；以及T-细胞NHL诸如前体T-成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，毒蕈样霉菌病、西泽里综合征(Sezary syndrome))、血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T-细胞淋巴瘤、肠病型T-细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T-细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；如上所描述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合；以及多发性骨髓瘤(MM))、重链疾病(例如，α链疾病、γ链疾病、μ链疾病)；成血管细胞瘤；下咽癌；炎症性肌纤维母细胞瘤；免疫细胞性淀粉样变性；肾癌(例如，肾母细胞瘤亦称维尔姆斯氏瘤，肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)；肺癌(例如，支气管肺癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)；肌肉癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性障碍(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、原因不明的骨髓化生(AMM)亦称骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES))；成神经细胞瘤；神经纤维瘤(例如，1型或2型神经纤维瘤病(NF)、神经鞘瘤病)；神经内分泌癌(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor)(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰腺癌、导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞肿瘤)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特氏病)；松果体瘤；原始神经外胚层肿瘤(PNT)；浆细胞瘤形成；副肿瘤综合征；上皮内瘤；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、甲状腺髓样癌)；尿道癌；阴道癌；以及外阴癌(例如，外阴的佩吉特氏病(Paget’s disease of the vulva))。
术语“血管生成”是指新血管的形成和生长。正常的血管生成发生在受试者的健康身体中，用于愈合伤口和用于恢复损伤之后组织的血流。健康的身体通过多种方式控制血管生成，例如，血管生成刺激生长因子和血管生成抑制剂。许多疾病状态，诸如癌症、糖尿病性失明、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎和银屑病的特征在于异常(即，增加或过度)的血管生成。异常的血管生成是指血管生成大于正常身体中的血管生成，尤其是成人中与正常血管生成(例如，月经或伤口愈合)无关的血管生成。异常的血管生成可以提供供给患病组织和/或破坏正常组织的新血管，并且在癌症的情况下，新血管可以允许肿瘤细胞逃逸到循环中并且停留在其他器官中(肿瘤转移)。
如本文所使用的，“炎症性疾病”是指由炎症引起、由炎症造成、或导致炎症的疾病。术语“炎症性疾病”还可以指失调的炎症反应，其引起巨噬细胞、粒细胞、和/或T-淋巴细胞的过度应答，导致异常的组织损伤和/或细胞死亡。炎症性疾病可以是急性或慢性炎症性病症，并且可以由感染或非感染原因引起。炎症性疾病包括但不限于动脉粥样硬化、动脉硬化、自身免疫性障碍、多发性硬化、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛(PMR)、痛风性关节炎、退行性关节炎、腱炎、滑囊炎、银屑病、囊性纤维化、关节骨炎、类风湿性关节炎、炎症性关节炎、斯耶格伦氏综合征、巨细胞动脉炎、进行性系统性硬化症(硬皮病)、强直性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、糖尿病(例如，I型)、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、古德帕斯彻病、混合性结缔组织病、硬化性胆管炎、炎症性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、恶性贫血、炎症性皮肤病、常见间质性肺炎(UIP)、石棉沉着病、硅肺病、支气管扩张、铍中毒、滑石沉着病、尘肺病、结节病、脱屑性间质性肺炎、淋巴间质性肺炎、巨细胞间质性肺炎、细胞间质性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、韦格纳氏肉芽肿病和相关形式的血管炎(颞动脉炎和结节性多动脉炎)、炎症性皮肤病、肝炎、迟发型超敏反应(例如，毒葛皮炎)、肺炎、呼吸道炎症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑炎、速发型超敏反应、哮喘、枯草热、过敏症、急性过敏反应、风湿热、肾小球肾炎、肾盂肾炎、蜂窝织炎、膀胱炎、慢性胆囊炎、缺血(缺血性损伤)、再灌注损伤、同种异体移植物排斥、宿主抗移植物排斥、阑尾炎、动脉炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、绒毛膜羊膜炎、结膜炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、脊髓炎、心肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、睾丸炎、扁桃体炎、尿道炎、膀胱炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、外阴阴道炎、脉管炎、慢性支气管炎、骨髓炎、视神经炎、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、坏死性筋膜炎和坏死性小肠结肠炎。
如本文所使用的，“自身免疫性疾病”是指由受试者身体针对通常存在于身体中的物质和组织的不适当免疫应答引起的疾病。换言之，免疫系统将身体的某部分误认为病原体并且攻击其自身的细胞。这可以局限于某些器官(例如，在自身免疫性甲状腺炎中)或涉及不同位置的特定组织(例如，可以影响肺和肾两者中的基底膜的古德帕斯彻病(Goodpasture's disease))。自身免疫性疾病的治疗典型地用免疫抑制，例如，降低免疫应答的药物。示例性自身免疫性疾病包括但不限于肾小球肾炎、古德帕斯彻综合征、坏死性血管炎、淋巴结炎、结节性动脉周围炎、系统性红斑狼疮、类风湿、关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、溃疡性结肠炎、系统性硬化症、皮肌炎/多肌炎、抗磷脂抗体综合征、硬皮病、寻常型天疱疮、ANCA相关的血管炎(例如，韦格纳氏肉芽肿病、显微镜下多血管炎)、葡萄膜炎、斯耶格伦氏综合征、克罗恩氏病、赖特综合征、强直性脊柱炎、莱姆关节炎、格林-巴利综合征、桥本氏甲状腺炎和心肌病。
术语“自身炎症性疾病”是指与自身免疫性疾病类似但不同的疾病类别。自身炎症性和自身免疫性疾病具有共同的特征，因为两组障碍都是由免疫系统攻击受试者的自身组织引起的，并且导致炎症增加。在自身炎症性疾病中，受试者的先天免疫系统出于未知原因引起炎症。先天免疫系统反应，即使它在受试者中从未遇到自身抗体或抗原。自身炎症性障碍的特征在于炎症的强烈发作，其导致诸如发烧、皮疹或、关节肿胀的症状。这些疾病还具有淀粉样变性的风险，淀粉样变性是血液蛋白在生命器官中潜在致命的累积。自身炎症性疾病包括但不限于家族性地中海热(FMF)、新生儿发病的多系统炎症性疾病(NOMID)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关的周期性综合征(TRAPS)、白介素-1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)和贝赛特氏病。
术语“生物样品”是指包括以下的任何样品：组织样品(诸如组织切片和组织的针活组织检查)；细胞样品(例如，细胞学涂片(诸如巴氏涂片或血液涂片)或通过显微解剖所获得的细胞样品)；完整生物体的样品(诸如酵母或细菌的样品)；或细胞级分、片段或细胞器(诸如通过裂解细胞并且通过离心或其他方式分离其组分所获得的)。生物样品的其他实例包括血液、血清、尿液、精液、粪便物、脑脊液、间质液、粘液、眼泪、汗液、脓液、活检组织(例如，通过手术活检或针活检所获得的)、乳头吸出物、乳汁、阴道液、唾液、拭子(诸如口腔拭子)、或含有源自第一生物样品的生物分子的任何材料。生物样品还包括为转基因的那些生物样品，诸如转基因卵母细胞、精子细胞、胚泡、胚胎、胎儿、供体细胞、或细胞核。
异构体、盐、N-氧化物、溶剂化物、多晶型物、前药、同位素标记的衍生物
在上文和下文中，术语“具有式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)的化合物”、“本披露或本发明的化合物”、“本文所呈现的化合物”、或类似术语旨在包括其加成盐、溶剂化物和立体异构体。
在某些实施例中，本文所呈现的化合物具有一个或多个立构中心，并且每个中心独立地以R或S构型存在。本文所呈现的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和差向异构体形式以及其适当的混合物。如果需要，通过诸如立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体的方法获得立体异构体。在一些实施例中，本披露的化合物作为单一对映异构体使用。在一些实施例中，本披露的化合物作为外消旋混合物使用。在一些实施例中，本披露的化合物具有围绕单键的受阻旋转，导致阻转异构体。
在一些情况下，化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文提供的化合物的范围内。
为了避免疑义，在化合物可以以若干种几何异构形式或互变异构形式之一存在并且仅一种被具体描述或示出的情况下，仍然包含所有其他形式。互变异构形式的实例包括例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，如在例如下列互变异构对中：酮/烯醇(如下所展示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/烯二胺、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇，和硝基/酸硝基。
Figure BDA0004141520680000521
此类形式就它们可能存在而言旨在被包括在本文所呈现的化合物的范围内。由此得出，单一化合物可以以立体异构和互变异构形式两者存在。
在本文所描述的化合物含有一个或多个手性中心，并且可以以两种或更多种光学异构体的形式存在的情况下，除非上下文另外要求，否则提及本文所描述的化合物包括其所有光学异构形式(例如对映异构体、差向异构体和非对映异构体)，作为单独的光学异构体、或两种或更多种光学异构体的混合物(例如外消旋混合物)。当化合物具有多于一个手性中心，并且一个手性中心被指示为具有绝对立体构型时，除非上下文另外要求，否则其他一个或多个手性中心包括所有光学异构形式，作为单独的光学异构体、或其两种或更多种光学异构体的混合物(例如外消旋混合物)。这些光学异构体可以由其光学活性来表征和鉴定(即，根据它们旋转平面偏振光的方向，为+异构体和-异构体，或d异构体和l异构体)，或者它们可以依据其绝对立体化学，使用由Cahn、Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法来表征，参见Jerry March所著的Advanced Organic Chemistry[高等有机化学]，第4版，纽约市约翰威利父子出版社(John Wiley&Sons，New York)，1992年，第109至114页，并且还参见Cahn、Ingold和Prelog(1966年)Angew.Chem.Int.Ed.Engl[应用化学英文国际版]，第5卷，第385至415页。例如，绝对构型未知的经过拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
光学异构体可以通过多种技术(包括手性色谱法(在手性支持物上的色谱法))来分离，并且此类技术对于本领域的技术人员来说是熟知的。作为手性色谱法的替代方案，光学异构体可以通过以下来分离：用手性酸(诸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸)形成非对映异构盐，通过优先结晶分离这些非对映异构体，然后解离这些盐以给出该游离碱的个体对映异构体。
在化合物作为两种或更多种异构形式存在的情况下，一种异构形式(例如一对对映异构体中的一种对映异构体)可以展现优于另一种异构形式(例如优于另一种对映异构体)的优点，例如在生物学活性方面。因此，在某些情况下，可能理想的是将一对对映异构体中的仅一种、或多种非对映异构体中的仅一种用作治疗剂。
当鉴定具体的立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、特别是少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关联。因此，当本文所描述的化合物例如被指定为(S)时，这意指该化合物基本上不含(R)异构体；当本文所描述的化合物例如被指定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当本文所描述的化合物例如被指定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。
如本文使用的，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外不表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R、S)的化学式，都考虑每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。
术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互换地使用。
对映异构体为彼此不可重叠的镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。
阻转异构体(atropisomer)(或限制构型异构体(atropoisomer))是具有特定空间构型的立体异构体，该特定空间构型由大空间位阻所致的围绕单键受限制的旋转所产生。本文所述的化合物的所有阻转异构形式旨在包括在本发明的范围内。
非对映异构体(或非对映立体异构体)为不是对映异构体的立体异构体，即它们并非为镜像关系。如果化合物含有双键，则这些取代基可以呈E或Z构型。二价环状(部分地)饱和基上的取代基可以具有顺式构型或反式构型；例如，如果化合物含有二取代的环烷基，则取代基可以呈顺式构型或反式构型。因此，本披露包括对映异构体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体以及它们的混合物，只要化学上可能即可。
所有那些术语(即对映异构体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体以及它们的混合物)的含义是技术人员已知的。
本文所描述的方法和配制品包括使用具有本文所呈现的结构的化合物的N-氧化物(如果适当的话)、结晶形式(也称为多晶型物)、溶剂化物和水合物(也称为假多晶型物)、药学上可接受的盐及其组合，以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。
在一些实施例中，本文所描述的化合物呈各种形式，包括但不限于无定形形式、碾磨形式和纳米颗粒形式。另外，本文所描述的化合物包括结晶形式，也称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图案、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学特性、稳定性和溶解度。各种因素诸如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度可以导致单晶形式占优势。
在具体实施例中，本文所描述的化合物以与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等的溶剂化形式存在。在其他实施例中，本文所描述的化合物以非溶剂化形式存在。
在一些实施例中，本文所描述的化合物包括其溶剂加成形式或结晶形式、特别是溶剂化物或多晶型物。如本文所使用的，术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合，以及其药学上可接受的加成盐。该物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键键合。在某些情况下，溶剂化物能够分离(例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时)。术语“溶剂化物”旨在涵盖溶液相和可分离的溶剂化物这两者。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且可以在用药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇、异丙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺等)结晶的过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本文所描述的化合物可以在它们处于溶液中时发挥其生物学作用。
本文所呈现的化合物的盐形式典型地是药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的实例论述于Berge等人(1977)“Pharmaceutically Acceptable Salts[药学上可接受的盐]”,J.Pharm.Sci.[药物科学杂志],第66卷,第1-19页中。然而，不是药学上可接受的盐也可以作为中间体形式来制备，然后可以将其转化成药学上可接受的盐。例如，可以用于纯化或分离本发明化合物的此类非药学上可接受的盐形式也形成本发明的一部分。
药学上可接受的盐包括药学上可接受的酸和碱加成盐，并且意在包括本文所述的化合物能够形成的治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。
本披露的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成，这些常规化学方法诸如“Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[药用盐：特性、选择和用途]”，P.Heinrich Stahl(编辑)、Camille G.Wermuth(编辑)，ISBN:3-90639-026-8，精装本，388页，2002年8月中所描述的方法。总体上，此类盐可以通过在水中或在有机溶剂中，或在两者的混合物中，将这些化合物的游离酸或碱形式与适当的碱或酸进行反应来制备；总体上，使用非水性介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。本发明的化合物可以作为单盐或二盐存在，这取决于形成该盐的酸的pKa。
可以通过用呈阴离子形式的这类适当的无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有机酸(例如乙酸、甲磺酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸等)处理碱形式方便地获得药学上可接受的酸加成盐。
适当的阴离子包括例如乙酸根、2,2-二氯乙酸根、己二酸根、海藻酸根、抗坏血酸根(例如L-抗坏血酸根)、L-天冬氨酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、4-乙酰胺基苯甲酸根、丁酸根、碳酸氢根、酒石酸氢根、溴离子、(+)樟脑酸根、樟脑-磺酸根、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸根、依地酸钙、樟脑磺酸根、癸酸根、己酸根、辛酸根、碳酸根、氯离子、肉桂酸根、柠檬酸根、环磺酸根、二盐酸根、十二烷基硫酸根、依地酸根、依托酸根、乙磺酸根、乙烷-1,2-二磺酸根、乙烷磺酸根、甲酸根、富马酸根、半乳糖二酸根、龙胆酸根、葡萄糖庚酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、D-葡糖酸根、葡糖醛酸根(例如D-葡糖醛酸根)、谷氨酸根(例如L-谷氨酸根)、α-酮戊二酸根、乙醇酸根、乙醇酰基胂酸根、己基间苯二酚根、马尿酸根、海巴明、氢溴酸根、盐酸根、氢碘酸根、2-羟基乙烷-磺酸根、羟基萘甲酸根、碘离子、羟乙基磺酸根、乳酸根(例如(+)-L-乳酸根、(±)-DL-乳酸根)，乳糖酸根、苹果酸根、(-)-L-苹果酸根、马来酸根、丙二酸根、扁桃酸根、(±)-DL-扁桃酸根、甲磺酸根、甲烷磺酸根、甲基溴离子、甲基硝酸根、甲基硫酸根、粘酸根、萘-磺酸根(例如萘-2-磺酸根)、萘-1,5-二磺酸根、1-羟基-2-萘甲酸根、萘磺酸根、烟酸根、硝酸根、油酸根、乳清酸根、草酸根、棕榈酸根、双羟萘酸根(恩波酸根)、泛酸根、磷酸根/二磷酸根、丙酸根、聚半乳糖醛酸根、L-焦谷氨酸根、丙酮酸根、水杨酸根、4-氨基-水杨酸根、癸二酸根、硬脂酸根、次乙酸根、琥珀酸根、硫酸根、单宁酸根、酒石酸根、(+)-L-酒石酸根、茶氯酸根(teoclate)、硫氰酸根、甲苯磺酸根(例如对甲苯磺酸根)、甲苯磺酸根、三乙基碘离子、十一碳烯酸根、戊酸，以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
还可以通过用适当的呈阳离子形式的有机和无机碱处理将包含酸性质子的本披露的化合物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱性盐包括那些与有机阳离子形成的盐，例如精氨酸、苄星、苄胺、丁胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、乙醇胺、乙胺、乙二胺、赖氨酸、葡甲胺、苯基苄胺、哌嗪、普鲁卡因、三乙胺、氨丁三醇等；由铵离子(即NH4 +)、季铵离子N(CH3)4 +和取代铵离子(例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)形成的那些；以及与金属阳离子如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等形成的那些。在本文所述的化合物含有胺官能团的情况下，这些可形成季铵盐，例如根据技术人员熟知的方法通过与烷化剂进行反应。此类季铵化合物在本文提出的化合物的范围内。
相反地，可以通过用适当的酸处理将所述盐形式转化为游离形式。
药学上可接受的盐、多晶型物和/或溶剂化物的筛选和表征可以使用多种技术来完成，这些技术包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱法、蒸气吸附和显微镜术。热分析方法涉及热化学降解或热物理过程，包括但不限于多晶型转变，并且使用此类方法来分析多晶型形式之间的关系，确定重量损失，找到玻璃化转变温度或用于赋形剂相容性研究。此类方法包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、调制式差示扫描量热法(MDCS)、热重分析(TGA)、以及热重和红外分析(TG/IR)。X射线衍射方法包括但不限于单晶和粉末衍射仪以及同步加速器源。所使用的各种光谱技术包括但不限于拉曼、FTIR、UV-VIS和NMR(液态和固态)。固态NMR(SS-NMR)也称为魔角旋转NMR或MAS-NMR。各种显微镜术技术包括但不限于偏振光显微镜术、具有能量色散X射线分析(EDX)的扫描电子显微镜术(SEM)、具有EDX的环境扫描电子显微镜术(在气体或水蒸气气氛中)、IR显微镜术和拉曼显微镜术。
在一些实施例中，本文所描述的化合物被制备为前药。“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可能比母体药物更容易施用。例如，它们可以通过口服施用是生物可利用的，而母体不是。与母体药物相比，前药还可以在药物组合物中具有改进的溶解度。在一些实施例中，前药的设计增加有效的水溶性。在某些实施例中，在体内施用时，前药被化学转化为化合物的生物学上、药学上或治疗上活性的形式。在某些实施例中，前药通过一个或多个步骤或过程酶促地代谢为化合物的生物学上、药学上或治疗上活性的形式。
本文所描述的化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯和磺酸酯。参见例如Vivekkumar K.和Bari S.“Prodrug Design[前药设计]”,AcademicPress[学术出版社],2016；Rautio,J.和Laine,K.“Prodrugs in Drug Design andDevelopment”in“Textbook of Drug Design and Development”[“药物设计与开发教科书”中的“药物设计与开发中的前药”],
Figure BDA0004141520680000581
Krogsgaard-Larsen,和Madsen,第5版,2017,第10章；以及Di和Kerns,“Prodrugs”in“Drug-Like Properties”[“药物样特性”中的“前药”],2016,第2版471-485，其中的每一个通过引用并入本文。在一些实施例中，使用本文所披露的化合物中的羟基来形成前药，其中羟基结合到酰氧基烷基酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚等中。
本文所描述的化合物的前药形式(其中前药在体内代谢以产生如本文所述的本披露的化合物)包括在权利要求书的范围内。在一些情况下，本文所描述的化合物中的一些可以是另一种衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施例中，本文所披露的化合物上的位点易受各种代谢反应的影响。因此，在代谢反应的位置处结合适当的取代基将使代谢途径减少、最小化或消除。在具体实施例中，降低或消除芳族环对代谢反应的易感性的适当的取代基仅举例来说是卤素、氘或烷基。
本披露的化合物包括为同位素标记的，即，具有一个或多个同位素取代的化合物。这些化合物与本文所呈现的各种式和结构中所列举的那些相同，但除了以下事实：一个或多个原子被具有不同于自然界中通常发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子所替代。对特定元素的提及包括在其范围内该元素的所有同位素，天然存在的或合成产生的、具有天然丰度或呈同位素富集形式。例如，对氢的提及包括在其范围内的1H、2H(D)、和3H(T)。类似地，对碳和氧的提及分别包括在其范围内的12C、13C和14C以及16O和18O。同位素可以是放射性的或非放射性的。在本发明的一个实施例中，这些化合物不含有放射性同位素。在另一实施例中，化合物可以含有一种或多种放射性同位素。含有此类放射性同位素的化合物在诊断的上下文中也可以是有用的。放射性标记的本文所描述的化合物可以包含选自以下项的组的放射性同位素：2H、3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选地，放射性同位素选自由以下组成的组：2H、3H、11C和18F。更优选地，放射性同位素是2H。特别地，氘代化合物旨在包括在本发明的范围内。在一些实施例中，本文所描述的化合物上的代谢位点是氘代的。
在整个说明书中，可以选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
化合物的合成
在这一部分中，如在本申请的所有其他部分中一样，除非上下文另有说明，否则提及的式(I)还包括如在此所定义的所有其他的子组及其实例。
本文所描述的化合物的合成使用化学文献中所描述的手段，使用本文所描述的方法、或通过其组合来实现。另外，本文所呈现的溶剂、温度和其他反应条件可以变化。本领域中公认的技术和材料描述于例如以下中：Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis[费舍尔和费舍尔有机合成试剂],第1-17卷(John Wiley and Sons[约翰&威利父子出版公司],1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds[Rodd氏碳化合物化学],第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers[爱思唯尔科学出版社],1989)；OrganicReactions[有机反应],第1-40卷(John Wiley and Sons[约翰&威利父子出版公司],1991)、Larock’sComprehensive Organic Transformations[Larock氏综合有机转化](VCHPublishers Inc.[VCH出版社公司],1989),3月,Advanced Organic Chemistry[高等有机化学],第4版,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,Advanced Organic Chemistry[高等有机化学],第4版,卷A和B(Plenum[普莱纽姆出版社]2000,2001)以及Green和Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],第3版,(Wiley1999)(其全部通过引用并入本披露)。用于制备如本文所披露的化合物的一般方法可以衍生自反应，并且这些反应可以通过使用适当试剂和条件来修改，用于引入如本文所提供的式中找到的各部分。
用于合成本文所描述的化合物的起始材料和试剂可以是合成的或从商业来源获得，诸如但不限于西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)、飞世尔科技公司(FischerScientific)(飞世尔化学品公司(Fischer Chemicals))和AcrosOrganics公司。
在本文所描述的反应中，可能需要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代基团或羧基，其中这些基团在最终产物中是期望的，以便避免它们不希望地参与反应。使用保护基团来封闭一些或所有反应性部分，并且防止此类基团参与化学反应，直至保护基团被去除。优选的是，每个保护基团通过不同的手段可去除。在完全不同的反应条件下裂解的保护基团满足差别去除的要求。
保护基团可以通过酸、碱、还原条件(诸如，例如，氢解)、和/或氧化条件去除。基团诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基是酸不稳定的，并且可以用于在用Cbz基团(其通过氢解可去除)和Fmoc基团(其是碱不稳定的)保护的氨基的存在下保护羧基和羟基反应性部分。羧酸和羟基反应性部分可以在被酸不稳定基团(诸如氨基甲酸叔丁酯)封闭的胺的存在下用碱不稳定基团(诸如但不限于甲基、乙基和乙酰基)或用酸和碱都稳定但水解可去除的氨基甲酸酯封闭。
羧酸和羟基反应性部分也可以用水解可去除的保护基团(诸如苄基)封闭，而能够与酸氢键合的胺基团可以用碱不稳定的基团(诸如乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)封闭。羧酸反应性部分可以通过转化为如所本文所示例的简单酯化合物(其包括转化为烷基酯)来保护，或者它们可以用氧化可去除的保护基团(诸如2,4-二甲氧基苄基)封闭，而共存的氨基可以用氟化物不稳定的氨基甲酸甲硅烷基酯封闭。
烯丙基封闭基团在酸-和碱-保护基团的存在下是有用的，因为前者是稳定的并且可以随后通过金属或π-酸(pi-acid)催化剂去除。例如，烯丙基封闭的羧酸可以在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸酯胺保护基团的存在下用Pd0-催化反应脱保护。保护基团的又另一形式是化合物或中间体可以附接的树脂。只要残基附接至树脂上，该官能团就被封闭并且不能反应。一旦从树脂释放，官能团即可用于反应。
典型地，封闭/保护基团可以选自：
Figure BDA0004141520680000611
Figure BDA0004141520680000621
其他保护基团，加上适用于产生保护基团及其去除的技术的详细描述描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],第4版,Wiley,霍博肯,新泽西州,2007中，其通过引用并入本文用于此类披露。
合成方案
具有式(I)的化合物及其中间体(其中所有变量是如在本披露中所定义的)可以根据在图中所呈现的反应方案来制备，其中LG表示离去基团，诸如例如酯、酰氯；并且PG表示合适的保护基团，如上文所例示的。
在方案1(参见图1)中，以下定义适用：A4表示氮。
方案1中所描绘的反应中的每一个的条件可以如下：
反应1：可以使具有式(X)的中间体与布雷德奈克试剂(Bredereck’s reagent)在合适的溶剂(诸如甲苯)中反应。可以使所得化合物在2-甲基-2-硫代假脲半硫酸盐、合适的碱(诸如例如乙醇钠)的存在下，在合适的溶剂(诸如例如EtOH)中环化。可以使所得化合物在间氯过苯甲酸的存在下在合适溶剂(诸如DCM)中氧化，得到具有式(XI)的化合物。
反应2：可以将具有式(XI)的中间体在三氟乙酸的存在下在合适的溶剂(诸如DCM)中脱保护，得到具有式(XII)的化合物。
反应3：可以使具有式(XII)的中间体与具有式(XIII)的中间体在合适的碱(诸如例如三乙胺)和合适的溶剂(诸如例如DCM)的存在下反应，得到具有式(XV)的化合物。
反应4：可以使具有式(XII)的中间体与双光气在合适的碱(诸如例如三乙胺)和合适的溶剂(诸如例如DCM)的存在下反应。可以使所得中间体与具有式(XIV)的中间体在合适的碱(诸如例如三乙胺)和合适的溶剂(诸如例如DCM)的存在下反应，得到具有式(XV)的化合物。
反应5：可以使具有式(XV)的中间体与具有式(XVI)的中间体反应，得到具有式(I)的化合物。
反应6：可以使具有式(XI)的中间体与具有式(XVI)的中间体反应，随后在三氟乙酸的存在下在合适的溶剂(诸如DCM)中脱保护，得到具有式(XVIII)的化合物。
反应7：可以使具有式(X)的中间体与布雷德奈克试剂(Bredereck’s reagent)在合适的溶剂(诸如甲苯)中反应。可以使所得化合物与具有式(XVI)的中间体在合适的碱(诸如乙醇钠)和合适的溶剂(诸如例如EtOH)的存在下环化，提供具有式(XVII)的化合物。
反应8：可以将具有式(XVII)的中间体在HCl 4M和合适的溶剂或溶剂混合物(诸如例如二噁烷和MeOH)的存在下转化成具有式(XVIII)的中间体。
反应9：可以使具有式(XVIII)的中间体与具有式(XIX)的中间体在HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、合适的碱(诸如例如二异丙基乙胺)和合适的溶剂(诸如例如DMF)的存在下反应，得到具有式(I)的化合物。
反应10：可以使具有式(XVIII)的中间体与具有式(XIII)的中间体在合适的碱(诸如例如三乙胺)和合适的溶剂(诸如例如DCM)的存在下反应，得到具有式(I)的化合物。
在方案2(参见图2)中，以下定义适用：A4表示氮。
方案2中所描绘的反应中的每一个的条件可以如下：
反应11：可以使具有式(XX)的中间体与脲在合适的碱(诸如甲醇钠)和合适的溶剂(诸如例如MeOH)的存在下反应。可以使所得化合物与POCl3反应并且最终在活化锌、氨、NH3(在H2O中28％)和合适的溶剂(诸如例如EtOH)的存在下转化成具有式(XXI)的中间体。
反应12：可以使具有式(XXI)的中间体与具有式(XVI)的中间体在合适的催化剂(诸如例如RuPhos Pd G3)、合适的碱(诸如叔丁醇钠)和合适的溶剂(诸如例如甲苯)的存在下反应。可以将所得化合物在氢气和10％ Pd/C的存在下在合适的溶剂(诸如例如MeOH)中脱保护，得到具有式(XVIII)的化合物。
在方案3(参见图3)中，以下定义适用：A4表示CH。
方案3中所描绘的反应中的每一个的条件可以如下：
反应13：可以使具有式(XXII)的中间体在丙炔、合适的催化剂(诸如例如PdCl2(TPP)2、碘化铜)、合适的碱(诸如例如三乙胺)和合适的溶剂(诸如例如DMF)的存在下反应。可以使所得中间体与叔丁胺在合适的溶剂(诸如例如水)中反应。可以使所得中间体用碘化铜在合适的溶剂(诸如例如DMF)中环化。可以将所得中间体用苄基溴在合适的溶剂(诸如例如CH3CN)中烷基化。可以将所得中间体用硼氢化钠在合适的溶剂(诸如例如MeOH)中还原，得到具有式(XXIII)的化合物。
反应14：可以将具有式(XXIII)的中间体用氯甲酸1-氯乙酯在合适的碱(诸如例如碳酸钾)中在合适的溶剂(诸如例如二氯乙烷)中脱保护，得到具有式(XXIV)的化合物。
反应15：可以使具有式(XXIV)的中间体与具有式(XIX)的中间体在HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、合适的碱(诸如例如二异丙基乙胺)和合适的溶剂(诸如例如DMF)的存在下反应，得到具有式(XXV)的化合物。
反应16：可以使具有式(XXV)的中间体在具有式(XVI)的中间体、合适的催化剂(诸如例如RuPhos Pd G3)、合适的碱(诸如例如叔丁醇钠)和合适的溶剂(诸如例如甲苯)的存在下反应，得到具有式(I)的化合物。
在方案4(参见图4)中，以下定义适用：A1＝NR2，A2＝CR3aR3b，A3＝CH。
方案4中所描绘的反应中的每一个的条件可以如下：
Figure BDA0004141520680000651
反应17：可以将具有式(XXVI)的中间体在三氟甲烷磺酸酐、合适的碱(诸如例如二异丙基乙胺)和合适的溶剂(诸如例如甲苯)的存在下转化成具有式(XXVII)的中间体。
反应18：可以使具有式(XXVII)的中间体与双(频哪醇合)二硼、合适的催化剂(诸如例如Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2)、合适的碱(诸如例如乙酸钾)和合适的溶剂(诸如例如二噁烷)反应，得到具有式(XXVIII)的化合物。
反应19：可以使具有式(XXVIII)的中间体在芳基溴、合适的催化剂(诸如例如双(三苯基膦)二氯化钯(II))、合适的碱(诸如碳酸钠1M)和合适的溶剂(诸如例如二噁烷)的存在下反应。可以将所得中间体在HCl 6M和水的存在下转化成具有式(XIX)的中间体。
反应20：可以使具有式(XXVII)的中间体在芳基硼酸,频哪醇酯、合适的催化剂(诸如例如双(三苯基膦)二氯化钯(II))、合适的碱(诸如碳酸钠1M)和合适的溶剂(诸如例如二噁烷)的存在下反应。可以将所得中间体在HCl 6M和水的存在下转化成具有式(XIX)的中间体。
反应21：可以将4-吡啶甲酸,2-氯-5-(三氟甲基)-,乙基酯用10％Pd/C在37％ HCl和合适的溶剂(诸如例如MeOH)中氢化。可以使所得中间体与37％甲醛水溶液和三乙酰氧基硼氢化钠在合适的溶剂(诸如例如THF)中反应，得到具有式(XIX)的化合物。
反应22：可以将4-吡啶甲酸,3-甲基-,乙基酯用10％ Pd/C在37％HCl和合适的溶剂(诸如例如MeOH)中氢化。可以使所得中间体与37％甲醛水溶液和三乙酰氧基硼氢化钠在合适的溶剂(诸如例如THF)中反应，得到具有式(XIX)的化合物。
技术人员将认识到，在以下方案中示出的化学反应的另一种顺序也可以产生所希望的具有式(I)的化合物。
技术人员将认识到，在以下方案中示出的中间体和最终化合物可以根据本领域技术人员熟知的方法被进一步官能化。
具有式(I)的化合物还可以经由本领域已知的反应或官能团转变过程而彼此转化。例如，可以将取代基如-C(＝O)-O-C1-6烷基或C1-6烷基-O-C(＝O)-在氢氧化锂的存在下和在合适的溶剂(诸如例如四氢呋喃或醇，例如甲醇)的存在下转化成HOOC-C1-6烷基或羧基。
技术人员将认识到，在方案里所描述的反应中，在某些情况下，在惰性气氛(诸如例如在N2气氛下)下进行反应可能是可取的或必要的。
对于技术人员显而易见的是，在反应后处理(意指分离和纯化化学反应的一种或多种产物所需的那些一系列操作，诸如例如淬灭、柱色谱法、或萃取)之前，冷却反应混合物可能是必要的。
技术人员将认识到，在搅拌下加热反应混合物可以增加反应产出。在一些反应中，可以使用微波加热代替常规的加热以缩短总反应时间。
如在本文所述的方法中制备的本发明化合物可以合成为对映异构体的混合物形式，特别是对映异构体的外消旋混合物，这些对映异构体可以根据本领域中已知的拆分程序彼此分离。具有式(I)的外消旋化合物(含有基础氮原子)可以通过与合适的手性酸反应而转化成相应的非对映异构盐形式。所述非对映异构盐形式随后例如通过选择性或分步结晶而分离，并且对映异构体通过碱由其释放。分离式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和其溶剂化物的对映异构形式的替代性方式涉及使用手性固定相的液相色谱，例如通过超临界流体色谱。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相应的纯立体化学异构形式，前提是反应立体定向地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，则所述化合物将通过立体定向制备方法来合成。这些方法将有利地采用对映异构体纯的起始材料。
在所有这些制备中，反应产物可以从反应介质分离，并且必要时，根据本领域普遍已知的方法(诸如萃取、结晶、研磨和色谱法)进一步纯化。反应产物的纯度可以根据本领域通常已知的方法诸如LC-MS、TLC、HPLC来测定。
治疗方法和医学用途、药物组合物和组合
本发明还提供了用于治疗或预防受试者的增殖性疾病(例如，癌症、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、自身炎症性疾病、或自身免疫性疾病)或传染性疾病(例如，病毒性疾病)的方法。此类方法包括向有需要的受试者施用有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、或同位素标记的衍生物，或其药物组合物的步骤。
所治疗的受试者是哺乳动物。受试者可以是人。受试者可以是家养动物，诸如狗、猫、牛、猪、马、绵羊、或山羊。受试者可以是伴侣动物，诸如狗或猫。受试者可以是家畜动物，诸如牛、猪、马、绵羊、或山羊。受试者可以是动物园动物。受试者可以是研究动物，诸如啮齿动物、狗、或非人灵长类动物。受试者可以是非人转基因动物，诸如转基因小鼠或转基因猪。
有待使用具有式(I)或具有式(II)的化合物治疗或预防的增殖性疾病将典型地与CDK7的异常活性相关。CDK7的异常活性可以是CDK7的升高的和/或不适当的(例如，异常的)活性。在某些实施例中，CDK7不过表达，并且CDK7的活性升高和/或不适当。在某些其他实施例中，CDK7过表达，并且CDK7的活性升高和/或不适当。本披露的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和组合物可以抑制CDK7的活性并且可用于治疗和/或预防增殖性疾病。
增殖性疾病也可以与生物样品或受试者的细胞凋亡的抑制有关。本文所描述的或本领域中已知的所有类型的生物样品都被设想为在本发明的范围内。预期CDK7活性的抑制经由诱导细胞凋亡引起细胞毒性。本披露的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和组合物可以诱导细胞凋亡，并且因此可用于治疗和/或预防增殖性疾病。
在某些实施例中，有待使用本披露的化合物治疗或预防的增殖性疾病是癌症。本文所披露的或本领域中已知的所有类型的癌症都被设想为在本发明的范围内。
本发明的化合物可以用于治疗多种癌症，包括但不限于癌，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、胆囊癌、宫颈癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴系造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、骨髓瘤、套细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤(Burkett’slymphoma)；骨髓系造血系统肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；间充质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；以及其他肿瘤，包括精原细胞瘤、黑素瘤、骨肉瘤、畸胎癌、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、外生性色紫颈瘤(xenoderoma pigmentosum)、甲状腺滤泡状癌和卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)。
增殖性疾病可以是与依赖于BCL-2抗凋亡蛋白质(例如，MCL-1和/或XIAP)相关的癌症。增殖性疾病可以是与MYC(编码转录因子的基因)的过表达相关的癌症。增殖性疾病可以是恶性血液肿瘤。增殖性疾病可以是血癌。增殖性疾病可以是白血病。增殖性疾病可以是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。增殖性疾病可以是急性淋巴细胞白血病(ALL)。增殖性疾病可以是T-细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)。增殖性疾病可以是慢性骨髓性白血病(CML)。增殖性疾病可以是急性骨髓性白血病(AML)。增殖性疾病可以是淋巴瘤。增殖性疾病可以是黑素瘤。增殖性疾病可以是多发性骨髓瘤。增殖性疾病可以是骨癌。增殖性疾病可以是骨肉瘤。增殖性疾病可以是尤文氏肉瘤。增殖性疾病可以是三阴性乳腺癌(TNBC)。增殖性疾病可以是脑癌。增殖性疾病可以是成神经细胞瘤。增殖性疾病可以是肺癌、小细胞肺癌(SCLC)、或大细胞肺癌。增殖性疾病可以是良性赘生物。本文所披露的或本领域中已知的所有类型的良性赘生物都被设想为在本发明的范围内。
增殖性疾病可能与血管生成有关。本文所披露的或本领域中已知的所有类型的血管生成都被设想为在本发明的范围内。
增殖性疾病可以是炎症性疾病。本文所披露的或本领域中已知的所有类型的炎症性疾病都被设想为在本发明的范围内。炎症性疾病可以是类风湿性关节炎。增殖性疾病可以是自身炎症性疾病。本文所披露的或本领域中已知的所有类型的自身炎症性疾病都被设想为在本发明的范围内。增殖性疾病可以是自身免疫性疾病。本文所披露的或本领域中已知的所有类型的自身免疫性疾病都被设想为在本发明的范围内。
本文所描述的细胞可以是异常细胞。细胞可以是体外的或体内的。细胞可以是增殖性细胞。细胞可以是血细胞。细胞可以是淋巴细胞。细胞可以是癌细胞。细胞可以是白血病细胞。细胞可以是CLL细胞。细胞可以是黑素瘤细胞。细胞可以是多发性骨髓瘤细胞。细胞可以是良性赘生性细胞。细胞可以是内皮细胞。细胞可以是免疫细胞。
在另一方面，本发明提供了下调生物样品或受试者中CDK7表达的方法。
在又另一方面，本发明提供了本披露的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和组合物，用于在治疗受试者的增殖性疾病中使用。本文所描述的化合物及其药学上可接受的盐和组合物可以用于抑制细胞生长。本文所描述的化合物及其药学上可接受的盐和组合物可以用于诱导细胞凋亡。本文所描述的化合物及其药学上可接受的盐和组合物可以用于抑制转录。
本领域技术人员将认识到，本发明的化合物的治疗有效量是足以具有治疗活性的量，并且此量尤其根据疾病类型、治疗性配制品中化合物的浓度以及患者的病症而不同。一般来说，本发明的化合物以治疗剂形式施用用于治疗本文提及的障碍的量将由医生根据情况来确定。
在此类疾病的治疗中，技术人员可以从下文提供的测试结果确定有效治疗日用量。有效治疗日用量可以是约0.005mg/kg至50mg/kg体重。根据本发明的化合物(此处也称为活性成分)的达到治疗作用所需的量可以根据情况随例如具体化合物、施用途径、接受者的年龄和病状以及所治疗的具体病症或疾病而不同。治疗方法还可以包括以每天一次与四次摄入之间的方案施用活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如在下文中所述的，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可得的成分来制备。
虽然活性成分可以单独施用，但优选地其作为药物组合物呈现。因此，本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包含根据本发明的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。载体或稀释剂必须在与组合物的其他成分相容的意义上是“可接受的”并且对其接受者是无害的。
本发明的药物组合物可以通过药学领域中熟知的任何方法来制备，例如使用诸如Gennaro等人,Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学](第18版,MackPublishing Company[马克出版公司],1990，尤其参见Part 8:Pharmaceuticalpreparations and their Manufacture[部分8：药物制品及其制造]中描述的那些方法)。治疗有效量的呈碱形式或加成盐形式的作为活性成分的特定化合物与药学上可接受的载体组合成紧密混合物，该载体可以取决于施用所希望的制剂形式而采用多种多样的形式。这些药物组合物期望地是处于适合于、优选地适合于全身施用(诸如口服、经皮或肠胃外施用)；或局部施用(诸如经由吸入、或鼻喷雾)的单位剂型。例如，在制备呈经口剂型的组合物中，可以使用任何常见药物介质，在经口液体制剂(诸如混悬剂、糖浆剂、酏剂、以及溶液)的情况下，使用例如像水、二醇类、油类、醇类等；或在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，固体载剂诸如淀粉、糖、髙岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊剂由于其施用简易性而代表了最有利的口服剂量单位形式，在该情况下显然采用固体药物载剂。对于肠胃外组合物而言，载体通常将至少在很大程度上包含无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。例如可制备可注射溶液，其中载体包含盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射混悬剂，在这种情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂等。在适合于经皮施用的组合物中，载体任选地包含渗透增强剂和/或适合的可湿润剂，任选地与小比例的具有任何性质的适合的添加剂组合，这些添加剂不会对皮肤造成任何显著有害作用。所述添加剂可以促进向皮肤施用并且/或者可以有助于制备所需的组合物。这些组合物能够以不同方式，例如作为透皮贴剂、作为滴剂或作为软膏剂施用。
特别有利的是，将上述药物组合物以剂量单位形式配制，以实现施用的简易性和剂量的均匀性。如本说明书和权利要求书中所用的剂量单位形式在本文中是指适合作为单位剂量的物理离散单位，每一单位含有经计算以与所需的药物载剂结合而产生所需的治疗效果的预定量的活性成分。此类剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液剂或混悬剂、一茶匙的量、一汤匙的量等，以及分离的多个这些剂量单位形式。
如本领域的技术人员所熟知的，施用的确切剂量和频率取决于所使用的特定化合物，所治疗的特定病症，所治疗的病症的严重程度，特定患者的年龄、体重、性别、障碍程度以及总体身体健康状况，以及个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于给出本发明的化合物处方的医生的评估。
本文所描述的方法还可以包括与本发明的化合物、其药学上可接受的盐、或包含此类化合物或其药学上可接受的盐的组合物组合施用一种或多种另外的药剂的另外的步骤。此类另外的药剂包括但不限于抗增殖剂、抗癌剂、抗糖尿病剂、抗炎剂、免疫抑制剂和疼痛缓解剂。该一种或多种另外的药剂可以协同地增强生物样品或受试者中由本发明的化合物或本发明的组合物诱导的CDK7或CDK12和/或CDK13的抑制。因此，本发明的化合物或组合物与一种或多种另外的药剂的组合可以用于治疗对使用该一种或多种另外的药剂而不使用本发明的化合物或组合物的治疗有抗性的增殖性疾病。
本发明的化合物可以单独或与一种或多种另外的治疗剂组合施用。组合疗法包括施用含有根据本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的单一药物剂量配制品，以及施用呈其自身单独药物剂量配制品形式的根据本发明的化合物和每种另外的治疗剂。例如，根据本发明的化合物和治疗剂可以按一种单一经口剂量组合物(如片剂或胶囊)形式一起向患者施用，或每种试剂可以按单独经口剂量配制品形式施用。
为了治疗以上病症，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其他医药剂，更具体地说与其他抗癌剂或癌症疗法中的佐剂组合使用。
抗癌剂或佐剂(疗法中的支持剂)的实例包括但不限于：
-铂配位化合物，例如顺铂(任选地与阿米福汀(amifostine)组合)、卡铂或奥沙利铂；
-紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(AbraxaneTM)或多西他赛；
-拓扑异构酶I抑制剂，如喜树碱化合物，例如伊立替康、SN-38、拓扑替康、盐酸拓扑替康；
-拓扑异构酶II抑制剂，如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；
-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；
-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；
-烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、马法兰(美法仑)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺(任选地与美司钠组合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；
-抗肿瘤蒽环霉素衍生物，例如道诺霉素、阿霉素(任选地与右雷佐生组合)、阿霉素脂质体(doxil)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星；
-靶向IGF-1受体的分子，例如鬼臼苦素；
-替曲卡星衍生物，例如替曲卡星A；
-糖皮质激素，例如泼尼松或泼尼松龙；
-抗体，例如曲妥珠单抗(HER2抗体)、利妥昔单抗(CD20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、艾库组单抗、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、诺非单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、CNTO 328；
-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如它莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或来曲唑；
-芳香酶抑制剂，例如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯和伏氯唑；
-分化剂，例如类视黄醇、维生素D或视黄酸，和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如异维甲酸；
-DNA甲基转移酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨；
-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠；
-抗生素，例如抗霉素D、博莱霉素、丝裂霉素C、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；
-抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他汀、硫鸟嘌呤；
-细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂，诸如Bcl-2抑制剂，例如YC 137、BH 312、维奈托克、ABT 737、棉子酚、HA 14-1、TW 37或癸酸；
-微管蛋白结合剂，例如康普瑞汀、秋水仙碱或诺考达唑；
-激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、MTKI(多靶标激酶抑制剂)、mTOR抑制剂)，例如夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦罗莫司；
-法尼基转移酶抑制剂，例如替吡法尼；
-组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩肽(FR 901228)、NVP-LAQ824、R306465、奎西诺他(quisinostat)、曲古霉素A、伏立诺他；
-泛素-蛋白酶体途径抑制剂，例如PS-341、万珂(Velcade)(MLN-341)或硼替佐米；
-曲贝替定(Yondelis)；
-端粒酶抑制剂，例如端粒抑素；
-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、普林司他或美他司他；
-重组白细胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2b；
-MAPK抑制剂；
-类视黄醇，例如阿利维A酸、贝沙罗汀、维甲酸；
-三氧化二砷；
-天冬酰胺酶；
-类固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、诺龙(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松；
-促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸组胺瑞林、乙酸亮丙立德；
-沙立度胺、来那度胺；
-巯嘌呤、米托坦、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、拉布立酶；
-BH3模拟物，例如ABT-199；
-MEK抑制剂，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；
-集落刺激因子类似物，例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；红细胞生成素或其类似物(例如，达贝泊汀α)；白细胞介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；双膦酸盐；帕利夫明；
-类固醇细胞色素P450 17α-羟化酶-17,20-裂解酶抑制剂(CYP17)，例如阿比特龙、乙酸阿比特龙；
-mTOR抑制剂，如雷帕霉素和雷帕霉素类似物(rapalog)，以及mTOR激酶抑制剂；
-PI3K抑制剂和双重mTOR/PI3K抑制剂；PI3Kδ抑制剂，例如艾代拉里斯(idelalisib)和杜韦利西布(duvelisib)；
-BTK抑制剂，例如依鲁替尼、ONO-4059、ACP-196；
-R-CHOP(添加至CHOP-环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙的美罗华(Rituxan))；
-达雷木单抗(Daratumumab)。
因此，本发明的实施例涉及产品，该产品含有作为第一活性成分的根据本发明的化合物和作为另一种活性成分的一种或多种抗癌剂，作为组合制剂用于同时、单独或依序在治疗罹患癌症的患者中使用。
一种或多种其他医药剂与根据本发明的化合物可以同时施用(例如以单独组合物或整体组合物的形式)或以任一顺序依序施用。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在一个时间段内并且以足以确保实现有利或协同作用的量和方式施用。应当理解，优选的施用方法和顺序以及组合中每种组分各自的剂量和方案将取决于正在施用的特定的其他医药剂和本发明的化合物、它们的施用途径、正在治疗的特定肿瘤，以及正在治疗的特定宿主。本领域的技术人员使用常规方法并根据本文所述的信息可以容易地确定最佳的施用方法和顺序以及剂量和方案。
当作为组合给出时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域的技术人员确定。如本领域的技术人员所熟知的，所述比率和确切的施用剂量和频率取决于根据本发明的特定化合物和所使用的一种或多种其他抗癌剂、正在治疗的特定病症、正在治疗的病症的严重程度，特定患者的年龄、体重、性别、饮食、施用时间和一般身体状况，施用模式以及个体可能正在服用的其他药物。此外，显而易见的是，有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于给出本发明的化合物处方的医生的评估。本发明的具有式(I)的化合物与另一种抗癌剂的具体重量比可以在1/10至10/1、更特别是在1/5至5/1、甚至更特别是在1/3至3/1的范围内。
实例
出于说明目的提供以下实例，并且不旨在限制本文所提供的权利要求的范围。这些实例和整个本说明书中的所有文献引文均出于由其服务的所有法律目的通过引用并入本文。用于合成本文所描述的化合物的起始材料和试剂可以是合成的或可以从商业来源获得，诸如但不限于西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)、Acros Organics公司、Fluka公司和飞世尔科技公司(Fischer Scientific)。
当立体中心用‘RS’表示时，这意指获得了外消旋混合物。
针对可以在下一反应步骤中作为粗品或作为部分纯化的中间体使用的中间体，理论摩尔量可以在以下所描述的反应方案中指示。
在下文中，“DCM”和“CH2Cl2”意指二氯甲烷；“r.t.”意指室温；“Boc”意指叔丁氧基羰基；“CH3CN”和“ACN”意指乙腈；“MeOH”意指甲醇；“EtOH”意指乙醇；“iPrOH”意指异丙醇；“DMF”意指二甲基甲酰胺；“iPrNH2”意指异丙胺；“SOCl2”意指亚硫酰氯；“Et3N”意指三乙胺；“NH4OAc”意指乙酸铵；“NH4OH”意指氢氧化铵；“NH4Cl”意指氯化铵；“NaBH(OAc)3”意指三乙酰氧基硼氢化钠；“POCl3”意指三氯氧磷；“RuPhos Pd G3”意指(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-(2’-氨基-1,1’-联苯基))甲烷磺酸钯(II)；“Na2CO3”意指碳酸钠；“KHSO4”意指硫酸氢钾，“HBTU”意指2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；“EA”意指乙胺；“NH4HCO3”意指碳酸氢铵；“TFA”意指三氟乙酸；“THF”意指四氢呋喃；“h”意指小时；“RM”意指反应混合物；“SFC”意指超临界流体色谱法；“布雷德奈克试剂”意指叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷；“AcOEt”意指乙酸乙酯；“K2CO3”意指碳酸钾；“MgSO4”意指硫酸镁；“Boc2O”意指二碳酸二叔丁酯。
实例A：中间体和最终化合物的制备及其表征
中间体1的合成：
Figure BDA0004141520680000771
在室温下，将布雷德奈克试剂(43mL，0.208mol)缓慢添加至1-boc-2-甲基-哌啶-5-酮(37g，0.173mol)在甲苯(370mL)中的溶液中。将反应搅拌15小时。将混合物蒸发直至干燥，并且将残余物不经纯化而用于下一步骤。
中间体2的合成：
Figure BDA0004141520680000781
在室温下，将乙醇钠(150mL，382.6mmol)缓慢添加至中间体1(46.6g，173.6mmol)和2-甲基-2-硫代假脲半硫酸盐(48.3g，347.3mmol)在EtOH(340mL)中的混合物中。将反应在90℃下加热8小时。
允许反应混合物冷却至室温，倒入H2O和NaCl中，并且用AcOEt萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过快速色谱法(干负载：DCM/MeOH梯度从100:0至98:2)纯化。收集纯级分并且蒸发，产生中间体2(18.1g，35％)。
中间体3a和3b的合成：
Figure BDA0004141520680000782
在5℃下，将间氯过苯甲酸(17.5g，71mmol)分批添加至中间体2(7.1g，24mmol)在DCM(120mL)中的溶液中。将反应搅拌2小时。添加H2O并且将混合物用K2CO3碱化，搅拌1小时，然后将有机层萃取，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，将残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH/NH4OH梯度从100:0:0至95:5:0.2)纯化。收集纯级分并且蒸发，产生5.68g(72％)的两种对映异构体。
将两种对映异构体通过手性SFC(固定相：Chiralpak IG 5μm 250*20mm，流动相：70％ CO2，30％的EtOH/iPrOH 50/50v/v的混合物)分离，产生中间体3b(2.48g，31％，对映异构体(S)，[α]d：-70.2°(589nm，c 0.32w/v％，DMF，20℃))和中间体3a(2.72g，34％，对映异构体(R)，[α]d：+77.3°(589nm，c 0.22w/v％，DMF，20℃)。
中间体4的合成：
Figure BDA0004141520680000791
将密封管中的(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(5g，45mmol)加热至100℃，然后添加中间体3a(1.8g，5.5mmol)并且将混合物在110℃下加热5小时。将残余物不经后处理通过快速色谱法(DCM/MeOH/NH4OH梯度从100:0:0至95:5:0.2)纯化，产生中间体4(1.87g，83％)。
中间体5的合成：
Figure BDA0004141520680000792
在室温下，将三氟乙酸(15mL，0.196mol)缓慢添加至中间体4(7.18g，20mmol)在二氯甲烷(110mL)中的溶液中。将反应搅拌15小时。添加H2O并且将混合物用K2CO3碱化。将有机层萃取，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发直至干燥，产生中间体5(5.2g，100％)。
中间体6的合成：
Figure BDA0004141520680000793
在室温下，在N2下，将NaH(16.3g，407.2mmol)缓慢添加至MeOH(300mL)中。将混合物在室温下搅拌10min。然后添加在MeOH(500mL)中的4-哌啶甲酸,1-甲基-3-苯基-甲基酯(95g，407.2mmol)，并且将混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌16小时。真空去除MeOH。添加K2CO3水溶液并且将混合物用DCM萃取，将有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发直至干燥，产生中间体6(88g，93％)。
中间体7a和7b的合成：
Figure BDA0004141520680000801
/>
将中间体6(74.7g，320.3mmol)通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250*30mm，流动相：94％ CO2，6％iPOH(0.6％iPrNH2))纯化，产生中间体7b(36.3g，48.5％)和中间体7a(32.1g，42.9％)。
中间体8的合成：
Figure BDA0004141520680000802
将在HCl 6M(470ml)中的中间体7a(32g，0.137mol)在密封管中在100℃下加热过夜。将反应混合物蒸发，吸收在甲苯中3次并且干燥，产生中间体8(30g，100％，[α]d：+56°(589nm，c 0.55w/v％，DMF，20℃)。
中间体9的合成：
Figure BDA0004141520680000803
在室温下，将在二噁烷中的HCl 4M(38mL，152mmol)逐滴添加至中间体3a(5g，15.3mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌8小时。将混合物蒸发直到干燥。将残余物用H2O、K2CO3和DCM吸收。将有机层萃取，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发直至干燥，产生中间体9(3.4g，98％)。
中间体10的合成：
Figure BDA0004141520680000811
将在SOCl2(108mL，1.64g/mL，1489mmol)中的中间体8(5.4g，21.1mmol)在80℃下搅拌3小时并且在室温下冷却。将溶剂去除，将化合物置于N2气氛中并且不经纯化而使用。
中间体11的合成：
Figure BDA0004141520680000812
在室温下，将在DCM(45mL)中的中间体10(5.7g，21.12mmol)逐滴添加至中间体9(4g，17.6mmol)和Et3N(9mL，65.12mmol)在DCM(92mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，添加水并且将有机层用DCM萃取(两次)，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发直至干燥。将残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH/NH4OH梯度从100:0:0至88:12:0.2)纯化。收集并蒸发纯的级分。将残余物通过快速色谱法(庚烷/AcOEt梯度从60:40至70:30)纯化。
收集纯级分并且蒸发，产生中间体化合物10(5g，66％)。
中间体12的合成：
Figure BDA0004141520680000813
在室温下，向戊酸,4-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]-,乙基酯(70g，0.28mol)和NaBH(OAc)3(116.2g，0.83mol)在DCM(1L)中的溶液中添加乙醛酸乙酯50％甲苯(116mL，0.55mol)。将所得混合物在室温下搅拌24小时。再次添加乙醛酸乙酯50％甲苯(59mL，0.28mol)，然后添加NaBH(OAc)3(60g，0.283mol)，并且将反应混合物搅拌20小时和2天。将混合物倒入NaHCO3的饱和溶液中。将有机层进行萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过快速色谱法(庚烷/AcOEt梯度从90:10至60:40)纯化，产生中间体12(59.2g，62％)。
中间体13的合成：
Figure BDA0004141520680000821
反应以2个批次平行进行：
在室温下，将叔丁醇钾(22.5g；0.2mol)分批添加至中间体12(29.6g；0.088mol)在甲苯(300mL)中的溶液中。将反应搅拌8小时，倒入H2O+NH4Cl中并且用AcOEt萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱法(庚烷/AcOEt梯度从100:0至95:5)纯化。收集级分并且蒸发直至干燥，产生中间体13(23.1g，45％)和2种非对映异构体的混合物(3.6g，22:78(R,R):(R,S))。
中间体14的合成：
Figure BDA0004141520680000822
在室温下，将甲醇钠(29.5mL，160mmol)缓慢添加至中间体13(23g，79.5mmol)、脲(19g，316mmol)在MeOH中的溶液中。将反应搅拌23小时至回流，然后再次在120℃下加热2小时。将MeOH蒸发并且将残余物用最小体积的H2O吸收。用HCl 3M然后1M，将pH调节至约8。将沉淀物过滤，用H2O洗涤并且干燥，产生中间体14(19.4g，85％)。
中间体15的合成：
Figure BDA0004141520680000831
将中间体14(17.4g，61mmol)在POCl3(200mL)中的混合物加热至100℃持续15小时，然后冷却至室温。将POCl3蒸发直至干燥，将粗混合物吸收到DCM中并且在搅拌下倒到冰和水上(控制温度低于40℃)。将有机层倾析并且经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发溶剂直至干燥。将该混合物通过快速色谱法(DCM/MeOH梯度从100:0至90:10)纯化。收集级分并且蒸发直至干燥，产生中间体15(21.9g，100％)。
中间体16的合成：
Figure BDA0004141520680000832
将在EtOH(400mL)中的中间体15(21g，65.2mmol)、活化的Zn(34.3g，0.524mol)、NH3(在H2O中28％)(21mL，0.333mol)在圆底烧瓶中搅拌。将混合物加热至回流持续15小时，冷却至室温，然后过滤。将不溶物用DCM洗涤并且将滤液蒸发直至干燥，倒入NH4Cl+H2O中，用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH梯度从100:0至95:5)纯化。收集级分并且蒸发，产生中间体16(11.1g，59％)。
中间体17的合成：
Figure BDA0004141520680000833
在密封容器中，在N2下，将1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1.2g，12.4mmol)添加至中间体16(2.5g，8.7mmol)、RuPhos Pd G3(371mg，0.44mmol)和叔丁醇钠(2.1g，21.9mmol)在甲苯(110mL)中的混合物中。将反应在N2下脱气5min。将反应混合物在120℃下搅拌2小时。将混合物倒入水和EtOAc中，将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。纯化通过快速色谱法(DCM/MeOH/NH4OH梯度从100:0:0至95:5:0.2)进行，产生中间体17(2.54g，84％)。
中间体18的合成：
Figure BDA0004141520680000841
将中间体17(2.54g，7.3mmol)在室温下在MeOH(110mL)中用Pd/C(2g，1.9mmol)作为催化剂在大气压下氢化18h。将催化剂通过
Figure BDA0004141520680000842
垫过滤。将/>
Figure BDA0004141520680000843
用MeOH洗涤两次。将滤液蒸发以得到中间体18(1.73g，97％)，将其按原样用于下一步骤。
中间体19的合成：
Figure BDA0004141520680000844
在0℃下，将三氟甲烷磺酸酐(13.6mL，81.1mmol)添加至1-Boc-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯(20g，73.7mmol)和二异丙基乙胺(Diidopropylethylamine)(19.3mL，110.6mmol)在180mL的甲苯中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌16h。添加水并且将混合物用AcOEt萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供中间体19(32.8g，81.3mmol，>100％)，将其不经进一步纯化而使用。
中间体20的合成：
Figure BDA0004141520680000845
将中间体19(4.4g，9.9mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(696mg，1mmol)、4-氟苯基硼酸,频哪醇酯(3.3g，14.9mmol)和碳酸钠1M(19.8mL，19.8mmol)吸收在二噁烷(100mL)中，将混合物用N2鼓泡15分钟，并且然后将其在80℃下加热2小时。将混合物通过硅藻土短垫过滤。添加H2O和AcOEt，将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发。将粗品通过快速柱色谱法(硅胶，AcOEt/庚烷，从0/100至40/60)纯化。收集期望的级分，真空蒸发并且在高真空下干燥以得到呈黄色油的中间体20(3g，87％)。
中间体21的合成：
Figure BDA0004141520680000851
将中间体20(3.1g，8.4mmol)吸收在MeOH中。添加10％ Pd/C(540mg，5mmol)，并且将反应容器连接至填充有氢气的气球。将混合物在氢气气氛下在室温下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤饼用MeOH(5×10mL)洗涤并且浓缩至干燥，产生中间体21(3g，93％)。将产物按原样用于下一步骤。
中间体22的合成：
Figure BDA0004141520680000852
向在N2气氛下的中间体21在60mL的EtOH中的溶液中添加乙醇钠(3.4mL，9mmol)。将反应混合物在回流下加热3小时。将反应混合物倒入氯化铵水溶液中，并且将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液庚烷/AcOEt(0:100至50:50)纯化，产生中间体22(2g，59％)。
中间体23的合成：
Figure BDA0004141520680000853
将三氟乙酸(4.3mL，56mmol)添加至中间体22(2g，5.6mmol)在DCM(60mL)中的溶液中。将混合物搅拌过夜并且浓缩至干燥。将粗混合物用甲苯洗涤两次并且浓缩至干燥。添加1M Na2CO3(15mL)和DCM(75mL)。将有机层分离，并且将水相用DCM再萃取一次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。将中间体23按原样用于下一步骤(1.3g，95％)。
中间体24的合成：
Figure BDA0004141520680000861
在室温下，将中间体23吸收在THF(15mL)中并且用37％甲醛水溶液(0.3mL，4mmol)处理。然后在15分钟之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.8g，4mmol)。将反应混合物搅拌过夜。添加Na2CO3并且将混合物用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗混合物通过色谱法在硅胶上(25g柱，MeOH在DCM中的梯度从100:0至0:100)纯化，提供中间体24(0.42g，80％)。
中间体25的合成：
Figure BDA0004141520680000862
将中间体24，HCl 6M(0.7mL，1.6mmol)和H2O(2mL)在回流下搅拌过夜。将混合物在室温下在高真空下干燥并且按原样用于下一合成步骤(438mg，1.6mmol，100％)。
中间体26a和26b的合成：
Figure BDA0004141520680000863
将1-(四氢-2H-吡喃-4-基)胍(22g，153.6mmol)和中间体1(31.4g，117mmol)吸收在EtOH(500mL)中。添加乙醇钠(100mL，255.7mmol)，并且将所得混合物在50℃下加热5.5小时。将溶液部分地蒸发，并且将残余物倒入H2O+DCM中。将有机层进行萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过制备型LC(SiOH 35-40μm Buchi，梯度从100％ DCM至90％DCM 10％ CH3OH)纯化。收集级分并且蒸发直至干燥以得到30.6g。纯化经由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流动相：65％ CO2，35％ EtOH)进行，产生中间体26a(13g，32％，[α]d：+99.3°(589nm，c 0.45w/v％，DMF，20℃))和中间体26b(13.1g，32％，[α]d：-101.6°(589nm，c 0.43w/v％，DMF，20℃))。
中间体27的合成：
Figure BDA0004141520680000871
在室温下，将在二噁烷中的HCl 4M(91mL，364mmol)添加至中间体26a(13g，37.3mmol)在二噁烷(145mL)和MeOH(45mL)中的溶液中。将反应搅拌15小时。蒸发溶剂至干燥，并且将残余物用DCM+H2O+K2CO3吸收。将有机层萃取，经MgSO4干燥，过滤并且干燥。将残余物通过制备型LC(80g的SiOH 35-40μmBuchi，梯度从100％ DCM至80％ DCM 20％ CH3OH0.2％ NH4OH)纯化。收集级分并且蒸发直至干燥，产生中间体27(8.2g，88％)。
中间体28的合成：
Figure BDA0004141520680000872
按照与中间体22相同的程序，用3-氟4-氯苯基硼酸,频哪醇酯代替4-氟苯基硼酸,频哪醇酯，制备中间体28。
中间体29的合成：
Figure BDA0004141520680000881
将氢氧化钠1M(19.5mL，19.5mmol)添加至中间体28(3.8g，9.8mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜持续24小时。用KHSO4 1M使pH达到2-3，并且将混合物浓缩至干燥。将产物(固体)按原样用于下一步骤(1.6g，47％)。
中间体30的合成：
Figure BDA0004141520680000882
将HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(0.9g，2.4mmol)添加至中间体29(0.9g，2.6mmol)、中间体27(0.5g，2mmol)和二异丙基乙胺(0.7ml，4mmol)在DMF(20ml)中的溶液中。将反应在室温下搅拌过夜持续8小时。添加Na2CO3(50ml，1M)并且将反应用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩以提供粗品。在硅胶上进行色谱法(DCM/MeOH 100:0至0:100)提供中间体30(1.2g，98％)。
中间体31的合成：
Figure BDA0004141520680000883
在室温下，将三氟乙酸(4.7mL，61.6mmol)添加至中间体30(1.2g，1.9mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将混合物搅拌4小时。然后，将溶剂在真空下蒸发。将粗混合物吸收在DCM(20mL)中，并且将溶液用1M Na2CO3(30mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗混合物通过色谱法在硅胶上(DCM/MeOH/NH4OH，9.0/0.9/0.1，v/v/v，在DCM中的梯度从0％至100％)纯化，提供无色油中间体31(0.6g，67％)。
中间体32a和32b的合成：
Figure BDA0004141520680000891
按照与中间体22相同的程序，用3-氟苯基硼酸,频哪醇酯代替4-氟苯基硼酸,频哪醇酯。将两种反式对映异构体经由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250*30mm，流动相：88％ CO2，12％MeOH)分离，产生中间体32a(0.59g，21％，[α]d：+9°(589nm，c0.468w/v％，DMF，20℃)和中间体32b(0.61g，22％，[α]d：-8°(589nm，c 0.98w/v％，DMF，20℃)。
中间体33的合成：
Figure BDA0004141520680000892
将在THF/H2O(50/50)(10mL)中的中间体32b(613mg，1.8mmol)和氢氧化锂一水合物(404mg，9.6mmol)在室温下搅拌一个周末。添加HCl 3M(3.2mL，9.6mmol)，并且将反应混合物萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，产生中间体33(423mg，72％)。
中间体34的合成：
Figure BDA0004141520680000901
将中间体27(200mg，0.8mmol)、中间体33(434mg，1.2mmol)、HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(610mg，1.6mmol)和二异丙胺(0.8mL，4.8mmol)在DMF(15mL)中在室温下搅拌过夜。
添加H2O和DCM，将反应混合物萃取，并且将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。纯化经由制备型LC(固定相：不规则SiOH 40μm 25g，流动相：98/2至90/10/0.1DCM/MeOH/NH4OH)进行，产生450mg(100％)的中间体34。
中间体35的合成：
Figure BDA0004141520680000902
将中间体34(380mg，0.81mmol)和三氟乙酸(0.93mL，12.2mmol)在DCM(10mL)中在室温下搅拌8h。将三氟乙酸蒸发。添加H2O、DCM和K2CO3，将反应混合物萃取，将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，产生中间体35(0.5g，95％)。
中间体36的合成：
Figure BDA0004141520680000903
按照与中间体29相同的程序制备中间体36(3.49g，89％)。
中间体37a和37b的合成：
Figure BDA0004141520680000911
将中间体36(1.54g，4.8mmol)、中间体27(1g，4mmol)和二异丙基乙胺(1.37mL，8.05mmol)的混合物吸收在DMF(40mL)中。在室温下，添加HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(1.8g，4.8mmol)。将反应混合物搅拌过夜。添加AcOEt(200mL)和1M Na2CO3(100mL)。将水相用AcOEt(50mL)再萃取一次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干燥。将粗混合物通过色谱法在硅胶上(MeOH在DCM中的梯度从0％至5％)纯化，提供无定形固体。非对映异构体的分离通过反相进行：方法MMP5-AC-ACN：在65mM NH4OAc中的ACN于水/ACN 9/1中的梯度从28％至64％。分别收集这两种非对映异构体。用1M Na2CO3使两种级分的pH达到8。将中间体37a和37b用DCM萃取(3次)。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩成白色无定形固体；产生中间体37a(1.02g，46％)和中间体37b(0.65g，29％)。
中间体38的合成：
Figure BDA0004141520680000912
在室温下，将TFA(3.04g，39.4mmol)添加至中间体37b(652mg，1.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将混合物搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥。将粗混合物吸收在DCM(100mL)中并且添加溶液1M Na2CO3(50mL)。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩成粗粘性固体。在硅胶上进行快速色谱法(DCM/MeOH/NH4OH，9.0/0.9/0.1在DCM中的梯度从0％至100％)，得到呈无定形白色固体的中间体38(552mg，94％)。
中间体39的合成：
Figure BDA0004141520680000921
将中间体19(10g，25mmol)、双(频哪醇合)二硼(9.5g，37.5mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.6g，0.75mmol)和乙酸钾(7.3g，75mmol)悬浮在二噁烷(100mL)中。将混合物通过鼓泡氮气脱气15分钟，并且然后在90℃下加热5小时。允许反应混合物冷却至室温。添加水(50mL)和AcOEt(50mL)。将有机层分离。将水相用AcOEt(25mL)再萃取一次。将合并的有机层用饱和NaCl(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶；AcOEt在庚烷中，0/100至50/50)纯化，产生油(7.5g，79％)，将其按原样用于下一步骤。
中间体40的合成：
Figure BDA0004141520680000922
将中间体39(7.5g，16.7mmol)、3-溴苯基异丙基醚(2mL，12.4mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.4g，0.6mmol)和碳酸钠1M(18.5mL，18.5mmol)吸收在二噁烷(50mL)中，将混合物用N2鼓泡15分钟，并且然后将其在100℃下加热2小时。将混合物通过硅藻土短垫过滤。添加H2O和AcOEt，将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶；洗脱液：AcOEt在庚烷中，0/100至25/75)纯化。获得呈油的产物(3.9g，71％)。
中间体41的合成：
Figure BDA0004141520680000931
将中间体40(7.9g，20.2mmol)吸收在MeOH(80mL)中并且在氮气流下在冰浴中冷却。添加10％ Pd/C(0.9g，8.3mmol)，并且将反应容器连接至填充有H2的气球。将混合物在H2气氛下在室温下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤饼用MeOH(5×30mL)洗涤并且浓缩至干燥。将中间体41(油)按原样用于下一步骤(7.2g，91％)。
中间体42的合成：
Figure BDA0004141520680000932
在N2气氛下，向中间体41(7.2g，18.5mmol)在EtOH(25mL)中的溶液中添加乙醇钠(7.2mL，19.4mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。添加H2O和DCM并且将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。将水层用KHSO4 1M酸化直至pH＝5-6。添加AcOEt并且将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干燥以得到中间体42(0.9g，13％)。
中间体43的合成：
Figure BDA0004141520680000933
将HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(0.7g，1.9mmol)添加至中间体42(0.7g，1.9mmol)、中间体5(0.4g，1.6mmol)和二异丙基乙胺(0.8mL，4.8mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌两天。添加1M Na2CO3(20mL)和AcOEt(50mL)。分离各相。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶；洗脱液：DCM/MeOH(9:1)在DCM中0/100至100/0)纯化。收集期望的级分并且真空浓缩以得到中间体43(0.3g，33％)。
中间体44的合成：
Figure BDA0004141520680000941
将三氟乙酸(0.4mL，5.4mmol)添加至中间体43(0.3g，0.5mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。将混合物搅拌过夜并且浓缩至干燥。将粗混合物用甲苯洗涤两次并且浓缩至干燥；用1M Na2CO3 1M中和。将混合物用DCM萃取，将有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。将中间体44按原样用于下一步骤(0.2g，88％)。
中间体45的合成：
Figure BDA0004141520680000942
将4-吡啶甲酸,2-氯-5-(三氟甲基)-,乙基酯(9.6g，37.8mmol)在MeOH(150mL)中的溶液用37％ HCl(0.3ml，3.8mmol)处理。向混合物中添加10％ Pd/C(4g，3.7mmol)，并且将所得悬浮液在100psi的氢气下在50℃下搅拌20小时。将催化剂通过硅藻土垫过滤出。将滤液浓缩以得到呈白色固体的中间体45(9.6g，100％)。
中间体46的合成：
Figure BDA0004141520680000951
在室温下，将中间体45(4.4g，19.6mmol)吸收在THF(50mL)中并且用甲醛水溶液37％(2.2mL，29.4mmol)处理。然后在15分钟之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(6.2g，29.4mmol)。使反应继续2小时。将反应混合物用DCM(150mL)稀释并且用1M Na2CO3(150mL)洗涤。将水相用DCM(100mL)再萃取一次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行色谱法(80g柱，AcOEt在庚烷中的梯度从0至100，提供中间体46(2.9g，62％)。
中间体47的合成：
Figure BDA0004141520680000952
在N2气氛下，向中间体46(2.2g，9.4mmol)在100mL的EtOH中的溶液中添加乙醇钠(3.7g，9.8mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。添加水并且将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干燥以得到中间体47(1.4g，63％)。将产物按原样用于下一步骤。
中间体48的合成：
Figure BDA0004141520680000953
将HCl 6M(3mL，6.7mmol)添加至中间体47(0.8g，3.3mmol)和水(2mL)的溶液中。将混合物在110℃下搅拌过夜并且浓缩至干燥。将产物按原样用于下一步骤。
中间体49a和49b的合成：
Figure BDA0004141520680000954
将1,2-哌啶二甲酸,5-羟基-,1-(1,1-二甲基乙基)2-乙基酯(2.2g，8.3mmol)和三乙胺(2.9mL，20.8mmol)溶解在DCM(25mL)中，并且在氮气气氛下冷却至0℃。添加甲烷磺酰氯(0.7mL，8.7mmol)。允许反应混合物达到室温并且再搅拌1.5小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释并且用水(10mL)洗涤。分离各相，并且将水层用DCM(10mL)再萃取一次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶；洗脱液：AcOEt在庚烷中，0/100至100/0)纯化。收集含有49a和49b的产物级分并且真空浓缩。通过反相色谱法[起始(70％ H2O-30％ CH3CN-CH3OH)-结束(27％ H2O-73％ CH3CN-CH3OH)]-[H2O:25mMNH4HCO3]获得纯的中间体49a(1.61g，55％)。通过反相色谱法[起始(70％ H2O-30％CH3CN-CH3OH)-结束(27％ H2O-73％ CH3CN-CH3OH)]-[H2O:25mM NH4HCO3]获得纯的中间体49b(0.35g，12％)。
中间体50的合成：
Figure BDA0004141520680000961
将中间体49a(1.6g，4.1mmol)和DMF(4mL)吸收在密封管中。添加二甲胺溶液(8.5mL，62.2mmol)。将混合物在70℃下加热60小时。在真空下浓缩之后，将残余物通过快速柱色谱法(硅胶；CH2Cl2/CH3OH，9/1，v/v在CH2Cl2中0/100至100/0)纯化。收集期望的级分并且真空浓缩。通过反相色谱法[起始(95％ H2O-5％CH3CN-CH3OH)-结束(63％ H2O-37％CH3CN-CH3OH)]-[H2O:0.1％ HCOOH]获得纯的中间体50(0.4g，31％)。
中间体51的合成：
Figure BDA0004141520680000962
将中间体50(0.4g，1.3mmol)和H2O(2.7ml)吸收在密封管中。添加HCl 12M(0.9mL，3.8mmol)。将混合物回流过夜。将混合物浓缩至干燥并且与乙醚(2×5mL)共蒸发。将粗中间体51在50℃下在高真空下干燥并且按原样用于下一步骤(0.3g，100％)。
中间体52的合成：
Figure BDA0004141520680000971
/>
将中间体51(0.3g，1.3mmol)和DMF(3.8mL)吸收在密封管中并且用氮气鼓泡大约15分钟。然后添加碳酸铯(0.8g，2.6mmol)、碘苯(0.15mL，1.3mmol)和碘化铜(0.03g，0.15mmol)，并且将所得混合物在140℃下在氮气氛下加热过夜。允许反应冷却至室温。添加水(5mL)和AcOEt(10mL)。分离各相并且弃去有机层。添加1M HCl使水层达到pH 6，并且然后真空浓缩。将残余物用CH2Cl2/CH3OH(9/1，v/v)洗涤若干次，并且将洗涤液通过注射器过滤器(0.45μm)过滤。将溶剂真空蒸发，并且将残余物通过反相色谱法[起始(95％ H2O-5％CH3CN-CH3OH)-结束(63％ H2O-37％CH3CN-CH3OH)]-[H2O:25mM NH4HCO3]纯化，获得中间体52(0.14g，43％)。
中间体53的合成：
Figure BDA0004141520680000972
将4-哌啶甲酸,2-甲基-5-氧代-1-(1-苯基乙基)-,乙基酯(2g，6.5mmol)吸收在EtOH(50mL)中，在氮气流下在冰浴中冷却。添加H2和二碳酸二叔丁酯(4.5mL，19.7mmol)，并且将反应容器连接至填充有H2的气球。将混合物在H2气氛下在室温下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤饼用MeOH(5×10mL)洗涤并且将滤液浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶；庚烷/AcOEt(5/1，v/v)在庚烷中，0/100至100/0)纯化。收集期望的级分并且真空浓缩以得到1.8g(99％)的中间体53。
中间体54的合成：
Figure BDA0004141520680000981
在0℃下，向中间体53(1.9g，6.5mmol)和二异丙基乙胺(1.7mL，9.8mmol)在30mL的甲苯中的溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(1.3mL，7.9mmol)。允许混合物在0℃下搅拌16h。添加水并且将混合物用AcOEt萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶；AcOEt在庚烷中，0/100至100/0)纯化。收集期望的级分并且真空浓缩以得到呈红色胶的1.3g(47％)
的中间体54。
中间体55的合成：
Figure BDA0004141520680000982
将中间体54(3.5g，8.4mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(587mg，0.8mmol)、苯基硼酸(1.5g，12.5mmol)和碳酸钠1M(16.7mL，16.7mmol)吸收在二噁烷(100mL)中，将混合物用N2鼓泡15分钟，并且然后将其在80℃下加热过夜。将混合物通过硅藻土短垫过滤。添加水和AcOEt，将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发。将粗混合物通过快速柱色谱法(硅胶，AcOEt/庚烷，从0/100至40/60)纯化。收集期望的级分，真空蒸发并且在高真空下干燥以得到中间体55(2.9g，100％)。
中间体56的合成：
Figure BDA0004141520680000983
将中间体55(2.9g，8.4mmol)吸收在MeOH(70mL)中并且在氮气流下在冰浴中冷却。添加10％ Pd/C(0.5g，4.9mmol)，并且将反应容器连接至填充有H2的气球。将混合物在H2气氛下在室温下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤饼用MeOH(5×10mL)洗涤并且浓缩至干燥。将中间体56按原样用于下一步骤(2.8g，95％)。
中间体57的合成：
Figure BDA0004141520680000991
在N2气氛下，向中间体56在60mL的EtOH中的溶液中添加乙醇钠(3.1mL，8.4mmol)。将反应混合物加热至回流持续3小时。将反应混合物倒入氯化铵水溶液中，并且将所得产物用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法在硅胶上使用洗脱液庚烷/AcOEt(0:100至50:50)纯化。将产物通过反相色谱法[起始(47％ H2O-53％ ACN:MeOH 1:1)-结束(18％ H2O-82％ ACN:MeOH 1:1)]-[65mM NH4OAc+ACN(90:10)]纯化，以得到中间体57(1.8g，71％)。
中间体58的合成：
Figure BDA0004141520680000992
在室温下，将中间体57(0.2g，0.86mmol)、中间体27(0.3g，0.9mmol)和二异丙基乙胺(0.4mL，2.6mmol)吸收在DMF(15mL)中。添加HBTU(0.4g，1mmol)，并且将混合物搅拌20分钟。添加1M Na2CO3(10mL)和CH2Cl2(35mL)。将有机层分离，并且将水相用CH2Cl2(30mL)再萃取一次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(9/1，v/v)在CH2Cl2中，0/100至100/0)纯化。收集期望的级分并且真空浓缩以得到中间体58(0.3g，64％)。
中间体59的合成：
Figure BDA0004141520680001001
将三氟乙酸(0.4mL，5.5mmol)添加至中间体58(0.3g，0.5mmol)在DCM(40mL)中的溶液中。将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥。将粗混合物用甲苯洗涤两次并且浓缩至干燥。添加1M Na2CO3(35mL)和CH2Cl2(150mL)。将有机层分离，并且将水相用CH2Cl2(30mL)再萃取一次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗中间体59按原样用于下一步骤(0.24g，96％)。
中间体60的合成：
Figure BDA0004141520680001002
在-10℃/-15℃下，将丙炔(2.7g，67.4mmol)鼓泡到DMF(75mL)中。添加5-溴-2-氯-4-吡啶甲醛(12.4g，56.2mmol)、PdCl2(TPP)2(1.5g，2.2mmol)、CuI(321mg，1.7mmol)和三乙胺(23.5mL，168.5mmol)，并且将反应容器密闭。将混合物在室温下搅拌2.5小时。然后将反应混合物倒在冰水(200mL)/饱和NH4Cl(20mL)上。将有机物用AcOEt(250mL和150mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(100mL)洗涤。将水相用AcOEt(50mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行色谱法(AcOEt在庚烷中的梯度从0％至35％)，提供淡黄色固体中间体60(5.1g，50％)。
中间体61的合成：
Figure BDA0004141520680001003
向中间体60(9g，50.3mmol)在水(100mL)中的悬浮液中添加叔丁胺(25mL，238mmol)。将反应在室温下搅拌48小时。将过量的叔丁胺通过旋转蒸发去除。将所得残余物在AcOEt(200mL)与水(100mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩以提供粗中间体61(11.9g，100％)，其不经进一步纯化而用于下一步骤中。
中间体62的合成：
Figure BDA0004141520680001011
将中间体61(2.7g，11.4mmol)吸收在DMF(150mL)中并且通过鼓入氮气脱气15分钟。添加催化剂碘化铜(0.2g，1.1mmol)，并且将所得混合物在100℃下加热2小时。允许混合物冷却至室温并且用水(10mL)淬灭。将大部分溶剂真空去除。将残余物吸收在AcOEt(200mL)中并且用饱和NH4Cl(70mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶上进行色谱法(AcOEt在庚烷中的梯度从0％至30％)，提供中间体62(1.7g，81％)。
中间体63的合成：
Figure BDA0004141520680001012
在密封管中，将中间体62(1.5g，8.4mmol)和苄基溴(1.6mL，13.6mmol)吸收在乙腈(30mL)中。将混合物在80℃下搅拌48小时。允许混合物冷却至室温并且倒入乙醚(200mL)中。将沉淀物通过烧结漏斗过滤并且用乙醚(2×15mL)洗涤。收集中间体63并且在高真空下干燥(2.3g，75％)。
中间体64的合成：
Figure BDA0004141520680001021
经30分钟，将硼氢化钠(1.2g，32.6mmol)分批添加至中间体63(2.3g，6.5mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中。然后将混合物再搅拌2小时。将反应混合物用水(150mL)和1M NaOH(50mL)淬灭。将有机物用DCM(3×100mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶上进行色谱法(MeOH在DCM中的梯度从0％至5％)，提供中间体64(1.5g，82％)。
中间体65的合成：
Figure BDA0004141520680001022
将中间体64(1.5g，5.5mmol)、4-氨基四氢吡喃(1.1mL，11mmol)、RuPhosPdG3(230mg，0.3mmol)和叔丁醇钠(1g，11mmol)吸收在甲苯(50mL)中，同时在反应管中鼓泡氮气。继续脱气5分钟并且将反应容器用螺帽密封。将混合物加热至120℃持续2小时。允许混合物冷却至室温，用AcOEt(100mL)稀释并且用水(100mL)洗涤一次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行色谱法(MeOH在DCM中的梯度从0％至5％)，得到中间体65(1.6g，82％)。
中间体66的合成：
Figure BDA0004141520680001023
将中间体65(1.6g，4.7mmol)的苄基的氢解在Pd/C 10％(569mg，0.5mmol)上在大气压的氢气下进行2.5小时。将催化剂通过硅藻土垫过滤出，将该硅藻土垫用MeOH(3×20mL)进一步洗涤。将滤液浓缩。在硅胶上进行快速色谱法(混合物DCM/MeOH/NH4OH(9.0/0.9/0.1，v/v/v)在DCM中的梯度从0％至50％)，提供中间体66(843mg，70％)。
中间体67a和67b的合成：
Figure BDA0004141520680001031
使用手性SFC 20％2-丙醇，80％ CO2，柱Lux-Amylose-1分离中间体64(3.5g，9.9mmol)的两种对映异构体，产生中间体67a(1.2g，45％)和中间体67b(1.2g，45％)。
中间体68的合成：
Figure BDA0004141520680001032
将氯甲酸1-氯乙酯(1.5mL，13.5mmol)逐滴添加至中间体67b(1.2g，4.5mmol)和碳酸氢钾(5g，49.6mmol)在二氯乙烷(40mL)中的悬浮液中。将混合物回流3小时。将混合物通过烧结漏斗过滤并且将滤液浓缩至干燥。将残余物吸收在MeOH(50mL)中并且回流1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用乙醚(50mL)研磨。将所得粉末状固体通过烧结漏斗过滤并且用乙醚(2×15mL)洗涤，以得到作为盐酸盐的中间体68(1g，84％)。
中间体69的合成：
Figure BDA0004141520680001033
在室温下，将HBTU(1.9g，5.2mmol)添加至中间体68(1g，1.7mmol)、中间体8(1.1g，5.2mmol)和二异丙基乙胺(3.2mL，18.8mmol)在DMF(25mL)中的溶液中。使反应继续20小时。将混合物浓缩至干燥。将残余物吸收在AcOEt(200mL)中并且用1MNa2CO3(150mL)洗涤。将水相用AcOEt(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶上进行色谱法(DCM/MeOH/NH4OH(9.0/0.9/0.1，v/v/v)在DCM中的梯度从0％至50％)，提供中间体69(760mg，38％)。
中间体70的合成：
Figure BDA0004141520680001041
/>
将中间体67b(331mg，1.2mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(0.24g，1.8mmol)、RuPhosPdG3(51mg，0.06mmol)和碳酸钾(0.4g，3mmol)吸收在tBuOH(25mL)中，同时在反应管中鼓泡氮气。继续脱气5分钟并且将反应容器用螺帽密封。将混合物加热至120℃持续12小时。允许混合物冷却至室温，用AcOEt(80mL)稀释并且用水(20mL)洗涤一次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行色谱法(MeOH在DCM中的梯度从0％至5％)，得到中间体70(268mg，52％)。
中间体71的合成：
Figure BDA0004141520680001042
将中间体70(268mg，0.8mmol)吸收在MeOH(30mL)中并且在氮气流下在冰浴中冷却。添加Pd/C 10％(22mg，0.2mmol)，并且将反应容器连接至填充有氢气的气球。将混合物在氢气气氛下在室温下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤饼用MeOH(5×10mL)洗涤并且浓缩至干燥。将中间体71(0.209g，>100％)按原样用于下一步骤。
中间体72的合成：
Figure BDA0004141520680001051
将HBTU(2.2g，5.9mmol)添加至中间体68(0.9g，4.9mmol)、中间体36(1.8g，5.6mmol)和二异丙基乙胺(2.5mL，14.8mmol)在DMF(40mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌两天。添加1MNa2CO3(20mL)和CH2Cl2(150mL)。分离各相。将水层用CH2Cl2(5mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶；AcOEt在庚烷中，0/100至15/85)纯化。收集期望的级分并且真空浓缩以得到中间体72(2.1g，84％)。
中间体73的合成：
Figure BDA0004141520680001052
将中间体72(712mg，1.4mmol)、反式-4-甲氧基-环己胺(0.4g，2.7mmol)、RuPhosPdG3(58mg，0.07mmol)和叔丁醇钠(0.2g，2.1mmol)吸收在甲苯(20mL)中，同时在反应管中鼓泡氮气。继续脱气5分钟并且将反应容器用螺帽密封。将混合物加热至100℃持续20小时。允许混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释并且用水(20mL)洗涤一次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。在硅胶上进行色谱法(DCM/MeOH(9.0/1.0，v/v)在DCM中的梯度从0％至80％)，得到中间体73(663mg，81％)。
中间体74的合成：
Figure BDA0004141520680001061
将三氟乙酸(0.9mL，11.5mmol)添加至中间体73(663mg，1.1mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥。将粗混合物用甲苯洗涤两次并且浓缩至干燥。将粗品用Amberlyst A26氢氧化物处理直至pH＝7。将树脂通过烧结漏斗过滤出，并且依次用MeOH(40mL)和DCM(40mL)洗涤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶；CH2Cl2/CH3OH/NH3(9/0.9/0.1，v/v)在CH2Cl2中，0/100至100/0)纯化，产生呈油的中间体74(492mg，88％)。
中间体75的合成：
Figure BDA0004141520680001062
在搅拌下，将D-丙氨酸甲基酯盐酸盐(2g，14.3mmol)、三乙胺(4.4mL，31.5mmol)吸收在DCM(30mL)中。然后，在室温下，将在DCM(20mL)中的2-硝基苯磺酰氯(3.5g，15.7mmol)缓慢添加至混合物中，并且将混合物搅拌3小时。将水(60mL)添加至混合物中。将有机物用DCM(10mL)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩成粗品。在硅胶上进行色谱法(AcOEt在庚烷中的梯度从0％至60％)以得到呈固体的中间体75(3.7g，88％)。
中间体76的合成：
Figure BDA0004141520680001063
将碳酸铯(5.1g，15.8mmol)添加至中间体75(3.8g，13.2mmol)和丁酸,4-碘-3-甲基-,乙基酯(4g，15.8mmol)在DMF(50mL)中的混合物中。在室温下，将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后在50℃下搅拌过夜。添加H2O和AcOEt并且将有机物分离，将有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶；庚烷在AcOEt中，从100/0至40/60)纯化，产生4.6g的中间体76和75的混合物，将粗品用于下一步骤。
中间体77的合成：
Figure BDA0004141520680001071
将苯硫酚(0.8mL，8.3mmol)添加至中间体76和75(4.6g)以及碳酸铯(4.9g，15.1mmol)在DMF(30mL)中的混合物中。将反应在室温下搅拌3小时。将混合物用乙醚(50mL)和水(50mL)稀释。将有机层分离并且用水(30mL)洗涤并且然后用盐水(30mL)洗涤多于一次。经MgSO4干燥，过滤并且去除溶剂，得到粗品，将其通过色谱法在硅胶上(AcOEt在庚烷中的梯度从0％至100％)纯化，产生中间体77(1.6g，86％)。
中间体78的合成：
Figure BDA0004141520680001072
将在DCM(20mL)中的中间体77(1.6g，6.5mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.7mL，11mmol)在室温下搅拌过夜。将混合物在水(25mM)与DCM(50mL)之间分配。将水层再次用DCM(30mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物在硅胶上进行色谱法(AcOEt/庚烷，从0/100至35/65)。获得呈油的中间体78(1.9g，91％)。
中间体79a和79b的合成：
Figure BDA0004141520680001081
将中间体78(1.9g，6mmol)在THF(50mL)中搅拌10min。添加叔丁醇钾(1g，9mmol)，并且将反应混合物搅拌2小时。添加水并且将混合物用AcOEt萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干燥。色谱法(硅胶，AcOEt/庚烷，0/100至50/50)得到79a和79b的混合物(1.3g)。
中间体80的合成：
Figure BDA0004141520680001082
将中间体79a和79b(1.3g)和氯化钠(0.26g，4.4mmol)在140℃下在DMSO(10mL)和H2O(5mL)的混合物中搅拌过夜。允许混合物冷却至室温并且用水(25mL)稀释。将有机物用AcOEt(2×40mL)萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶；AcOEt在庚烷中，从0/100至100/0)纯化。获得呈油的中间体80(0.5g，90％)。
中间体81的合成：
Figure BDA0004141520680001083
在室温下，将叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(2.2mL，10.9mmol)添加至中间体80(495mg，2.2mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中。将混合物搅拌过夜。添加另外2当量的叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷，并且将反应混合物在80℃下搅拌5小时。将反应混合物浓缩至干燥。将粗残余物在室温下在高真空下干燥并且最终按原样用于下一步骤中。
中间体82的合成：
Figure BDA0004141520680001091
将乙醇钠(1.6mL，4.3mmol)添加至中间体81(0.61g，2.2mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)胍(11g，7.4mmol)在EtOH(20mL)中的混合物中。将所得混合物加热至90℃过周末。允许混合物冷却至室温，用水(20mL)淬灭并且用DCM(60mL)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行色谱法(AcOEt在庚烷中的梯度从0％至100％)，得到中间体82(0.6g，71％)。
中间体83的合成：
Figure BDA0004141520680001092
将三氟乙酸(1.2mL，15.9mmol)添加至中间体82(578mg，1.6mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥，用甲苯洗涤两次并且浓缩至干燥。将粗混合物用Amberlyst A26氢氧化物处理直至pH＝7。将树脂通过烧结漏斗过滤出，并且依次用MeOH(40mL)和DCM(40mL)洗涤并且将混合物浓缩至干燥。获得呈油的化合物83(0.42g，98％)并且按原样用于下一步骤。
中间体84a和84b的合成：
Figure BDA0004141520680001093
将中间体83(732mg，2.8mmol)通过反相色谱法[起始(95％ H2O-5％ ACN-MeOH)-结束(63％ H2O-37％ACN-MeOH]-[0.1％ TFA]纯化。将溶液用Na2CO3固体中和，用DCM萃取，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干燥，产生84a(315mg，42％)和84b(133mg，18％)。
中间体85的合成：
Figure BDA0004141520680001101
将4-氨基-4-甲基戊酸叔丁酯(19.4g，104mmol)吸收在DCE(200mL)中并且在室温下用2-氧代乙酸乙酯(30.8mL，156mmol)处理，并且将混合物搅拌45分钟。然后经15分钟分批添加三乙酰氧基硼氢化物(33g，156mmol)，并且允许反应搅拌过夜。将反应用1M Na2CO3(150mL)淬灭并且将有机物用DCE(2×60mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。在硅胶上进行色谱法(MeOH在DCM中的梯度从0％至40％)，提供中间体85(11.2g，39％)。
中间体86的合成：
Figure BDA0004141520680001102
在0℃下，将氯甲酸苄酯(23.4mL，164mmol)添加至中间体85(11.2g，41mmol)在NaHCO3的饱和溶液(70mL)和DCM(100mL)中的溶液中。允许混合物达到室温并且搅拌过夜。将混合物用DCM(100mL)稀释并且在搅拌下添加25％ NH4OH(30mL)。15分钟之后，将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上进行色谱法(AcOEt在庚烷中的的梯度从0％至30％)，提供中间体86(3.8g，82％)。
中间体87的合成：
Figure BDA0004141520680001103
将叔丁醇钾(5.7g，50.7mmol)添加至中间体86(13.8g，33.8mmol)在THF(120mL)中的溶液中，并且允许混合物在室温下搅拌1小时。将反应用DCM(250mL)和H2O(50mL)稀释。在搅拌下添加KHSO4 1M(30mL)。将有机层分离，并且将水相用更多的DCM(50mL)萃取一次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩成粗油。在硅胶上进行色谱法(AcOEt在庚烷中的的梯度从0％至20％)，提供中间体87(9.5g，78％)。
中间体88的合成：
Figure BDA0004141520680001111
将在EtOH中的乙醇钠(29.6mL，79.3mmol)添加至中间体87(9.5g，26.4mmol)和S-甲基异硫脲(11g，79.3mmol)在EtOH(120mL)中的混合物中。将所得混合物加热至90℃并且搅拌过夜。允许混合物冷却至室温并且用AcOEt(100mL)和H2O(40mL)稀释。用1M HCl使pH达到2-3。将有机层分离(添加盐水以便分离各相)，经MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。添加乙腈以便去除杂质并且将溶液在真空下过滤。将中间体88干燥以得到呈白色固体的828mg(9％)。将过滤的溶液在真空下浓缩并且通过快速色谱法在硅胶上(AcOEt在庚烷中的梯度从0％至40％)纯化，以提供呈黄色固体的中间体88(5.3g，49％)。
中间体89的合成：
Figure BDA0004141520680001112
/>
将中间体88(5.3g，14.8mmol)在80℃下在POCl3(44mL)中加热1小时。将反应混合物倒在碎冰(200g)上。在搅拌下添加H2O(100mL)和DCM(100mL)。缓慢添加Na2CO3至pH 7-8。将有机层分离，并且将水相用DCM(50mL)再萃取一次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗混合物通过快速柱色谱法在硅胶上(AcOEt在庚烷中的梯度从0％至35％)纯化，以产生中间体89(2.5g，44％)。
中间体90的合成：
Figure BDA0004141520680001121
将中间体89(2.5g，6.8mmol)、Zn(3.5g，54mmol)和氨(2.5mL，34mmol)吸收在EtOH(60mL)中。将混合物回流(80℃)过夜，冷却至室温并且通过硅藻土垫过滤，并且将滤饼用EtOH洗涤。将粗混合物通过快速柱色谱法在硅胶上(AcOEt在庚烷中的梯度从0％至25％)纯化，以产生中间体90(1.9g，81％)。
中间体91的合成：
Figure BDA0004141520680001122
将3-氯过苯甲酸(3.3g，14.9mmol)分批添加至中间体90(1.7g，5mmol)在DCM(70mL)中的溶液中。允许反应在室温下搅拌7小时。在搅拌下，向混合物中添加1M Na2CO3(40mL)。添加DCM(30mL)，并且将有机层分离并且用1M Na2CO3(20mL)再洗涤一次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。在硅胶上进行色谱法(MeOH在DCM中的梯度从0％至40％)，提供呈无色油的中间体91(1.4g，71％)。
中间体92的合成：
Figure BDA0004141520680001131
将中间体91(1.3g，3.6mmol)和三乙胺(126μl，0.9mmol)吸收在MeOH(60mL)中，并且将混合物在1个大气压的H2下经Pd/C10％(142mg，0.1mmol)还原1小时。将催化剂通过硅藻土短垫过滤出。然后，将滤液浓缩至干燥。获得呈黄色粘性固体的粗中间体92(865mg，96％)，并且将其不经进一步纯化而按原样用于下一合成步骤中。
中间体93的合成：
Figure BDA0004141520680001132
由中间体92起始，通过与中间体11类似的反应方案制备中间体93(147mg，18％)。
中间体94的合成：
Figure BDA0004141520680001133
在室温下，将叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(1.6mL，7.7mmol)添加至4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸,6-氧代-,1,1-二甲基乙基酯(1.4g，6.4mmol)在甲苯(21mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌20小时，浓缩至干燥。将粗中间体94在室温下在高真空下干燥并且按原样用于下一合成步骤中(1.8g，100％)。
中间体95的合成：
Figure BDA0004141520680001141
将2-甲基-2-硫代假脲半硫酸盐(1.8g，12.9mmol)和中间体94(1.8g，6.4mmol)吸收在EtOH(51mL)中。添加乙醇钠(6mL，16mmol)，并且将所得混合物在85℃下加热12小时。将反应混合物吸收在AcOEt(50mL)中并且添加H2O(50mL)。将有机层分离，并且将水相用更多的AcOEt(2×20mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；庚烷/AcOEt(2/1，v/v)在庚烷中，0/100至100/0)纯化。收集期望的级分并且真空蒸发以产生呈棕色泡沫的中间体95(1.1g，58％)。
中间体96的合成：
Figure BDA0004141520680001142
将3-氯过苯甲酸(2.5g，11.1mmol)分批添加至中间体95在DCM(35mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(40mL)稀释并且用1M Na2CO3(30mL)洗涤。将有机层分离并且用饱和NaCl(20mL)再洗涤一次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；AcOEt在庚烷中，0/100至60/40)纯化。收集期望的级分并且真空蒸发以产生呈无色泡沫的中间体96(1g，83％)。
中间体97的合成：
Figure BDA0004141520680001143
在室温下，将中间体96(1g，3.1mmol)吸收在DCM(35mL)中并且用三氟乙酸(3.4mL，46.2mmol)处理。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物真空蒸发并且然后与甲苯(10mL)共蒸发。将残余物吸收在DCM(40mL)中并且添加1M Na2CO3(20mL)。将有机层分离，并且将水相用更多的DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；DCM/MeOH(9/1，v/v)在DCM中，0/100至100/0)纯化。收集期望的级分并且真空浓缩，产生中间体97(0.6g，87％)。
中间体98的合成：
Figure BDA0004141520680001151
将中间体97(0.5g，2.2mmol)、中间体8(0.6g，2.2mmol)、2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(1.1g，4.5mmol)和三乙胺(1.9mL，11.3mmol)吸收在THF(26mL)中，同时使氮气流鼓泡通过溶液。将小瓶密封并且将所得溶液在55℃下搅拌20小时。添加AcOEt(80mL)和1M Na2CO3(60mL)。分离各相。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；DCM/MeOH(9/1，v/v)在DCM中，0/100至100/0)纯化。将含有期望产物的级分收集在一起并且真空蒸发，产生中间体98(0.8g，84％)。
中间体99的合成：
Figure BDA0004141520680001152
在搅拌下，将4-氨基-3,3-二甲基丁酸叔丁酯(3.7g，19.9mmol)和三乙胺(6.1mL，43.8mmol)吸收在DCM(40mL)中。然后在冰冷却下，经15分钟，逐滴添加在DCM(30mL)中的2-硝基苯磺酰氯(5.3g，23.9mmol)。然后允许混合物升温至室温。将搅拌维持4小时。将水(100mL)添加至混合物中。将有机物用DCM(50mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩成粗品。在硅胶上进行色谱法(AcOEt在庚烷中的梯度从0％至50％)，提供淡黄色固体中间体99(7.9g，99％)。
中间体100的合成：
Figure BDA0004141520680001161
将中间体99(7.4g，19.9mmol)和溴乙酸乙酯(8.8mL，79.4mmol)吸收在DMF(100mL)中。在室温下添加碳酸钾(8.2g，59.6mmol)，并且将反应搅拌过夜。将反应混合物用AcOEt(200mL)和水(500mL)稀释。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩成粗品。在硅胶上进行色谱法(AcOEt在庚烷中的梯度从0％至30％)，提供呈粘性无色油的中间体100(7.6g，82％)。
中间体101的合成：
Figure BDA0004141520680001162
将苯硫酚(1.5g，14.5mmol)添加至中间体100(6g，13.1mmol)和碳酸铯(8.6g，26.3mmol)在DMF(60mL)中的混合物中。通过TLC(庚烷/EA，2/1，v/v)监测反应并且显示在45-60分钟内完成。将混合物用乙醚(200mL)和水(200mL)稀释。将有机层分离并且用水(70mL)洗涤并且然后用盐水(50mL)洗涤多于一次。经MgSO4干燥，过滤并且去除溶剂，得到粗混合物。在硅胶上进行色谱法(AcOEt在庚烷中的梯度从0％至30％)，提供呈澄清油的中间体101(3.6g，52％)。
中间体102的合成：
Figure BDA0004141520680001171
在0℃下，将氯甲酸苄酯(3.9mL，27.8mmol)添加至中间体101(1.9g，6.9mmol)在饱和NaHCO3(20mL)和DCM(25mL)中的溶液中。允许混合物达到室温并且搅拌过夜。将混合物用DCM(100mL)稀释并且在搅拌下添加25％ NH4OH(25mL)。15分钟之后，将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶上进行色谱法(AcOEt在庚烷中的梯度从0％至30％)，提供呈澄清油的中间体102(2.6g，92％)。
中间体103a和103b的合成：
Figure BDA0004141520680001172
以及/>
Figure BDA0004141520680001173
将叔丁醇钾(1g，9.6mmol)添加至中间体102(2.6g，6.4mmol)在THF(50mL)中的溶液中。2小时之后，TLC(庚烷/AcOEt，2/1，v/v)示出完全转化。将反应用AcOEt(100mL)和水(25mL)稀释。在搅拌下添加饱和NH4Cl(20mL)。将有机层分离，并且将水相用AcOEt(50mL)再萃取一次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。在硅胶上进行色谱法(AcOEt在庚烷中的梯度从0％至15％)，提供中间体103a(272mg，11％)和103b(1.2g，54％)。
中间体104的合成：
Figure BDA0004141520680001174
将中间体103b(750mg，2.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1ml，7.5mmol)在90℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥。将粗中间体104在室温下在高真空下干燥并且最终按原样用于下一步骤中(901mg，>100％)。
中间体105的合成：
Figure BDA0004141520680001181
将中间体104(0.8g，2.2mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)胍(483mg，3.4mmol)吸收在DMF(15mL)中。添加乙酸钠(369mg，4.5mmol)，并且将所得混合物加热至90℃持续45分钟。允许混合物冷却至室温并且浓缩至干燥。将残余物吸收在AcOEt(50mL)中并且用水(50mL)、0.5M HCl(50mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。在硅胶上进行色谱法(MeOH在DCM中的梯度从0％至5％)，提供呈淡黄色油的中间体105(122mg，11％)。
中间体106的合成：
Figure BDA0004141520680001182
将1M氢氧化钠(2mL，2mmol)添加至中间体105(122mg，0.26mmol)在THF(2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌6小时。将1M硫酸(1.1mL，1.1mmol)添加至混合物中，然后将其加热至80℃持续1小时。允许混合物冷却至室温并且用AcOEt(20mL)和盐水(20mL)稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶上进行色谱法(MeOH在DCM中的的梯度从0％至5％)，提供中间体106(92mg，85％)。
中间体107的合成：
Figure BDA0004141520680001191
将在MeOH(10mL)中的中间体106(92mg，0.23mmol)经Pd/C 10％(61mg，0.06mmol)的氢解在大气压的H2下在室温下经45分钟进行。将催化剂通过硅藻土短垫过滤出，将该硅藻土短垫用MeOH(3×10mL)进一步冲洗。将滤液浓缩至干燥，产生中间体107(51mg，80％)。
中间体108的合成：
Figure BDA0004141520680001192
将三乙胺(22.6mL，162mmol)添加至4-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯(23.5g，135.5mmol)和DCM(300mL)的冷(冰浴)溶液中。然后逐滴添加在DCM(100mL)中的2-硝基苯磺酰氯(36g，162.5mmol)。允许反应混合物升温至室温并且维持搅拌过夜。向混合物中添加饱和NaHCO3(100mL)。分离各相，并且将有机层经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；庚烷/AcOEt(2/1，v/v)在庚烷中，0/100至100/0)纯化，产生中间体108(27.5g，57％)，直接用于下一步骤中。
中间体109的合成：
Figure BDA0004141520680001193
将中间体108(27.5g，76.7mmol)和溴乙酸酯(34mL，307mmol)吸收在DMF(385mL)中。在室温下添加碳酸钾(21.2g，153mmol)，并且将反应混合物继续过夜。将混合物用AcOEt(300mL)稀释并且用水(900mL)洗涤。将水层用AcOEt(2×200mL)再萃取两次。将合并的有机层用饱和NaCl(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；庚烷/AcOEt(2/1，v/v)在庚烷中，0/100至100/0)纯化，产生中间体109(28.6g，83％)。
中间体110的合成：
Figure BDA0004141520680001201
将苯硫酚(9.9ml，96mmol)添加至中间体109(28.6g，64.3mmol)和碳酸铯(41.9g，128.7mmol)在DMF(350mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将混合物用AcOEt(200mL)和水(500mL)稀释。将水层用AcOEt(3×200mL和2×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；庚烷/AcOEt(1/1，v/v)在庚烷中，0/100至100/0)纯化，产生中间体110(12.3g，73％)。
中间体111的合成：
Figure BDA0004141520680001202
在0℃下，将氯甲酸苄酯(17.3mL，121.3mmol)添加至中间体110(12.3g，47.4mmol)在碳酸氢钠(120mL)和DCM(160mL)中的溶液中。允许混合物达到室温并且搅拌过夜。将混合物用DCM(60mL)稀释。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；庚烷/AcOEt(2/1，v/v)在庚烷中，0/100至100/0)纯化，产生中间体111(17.9g，96％)。
中间体112的合成：
Figure BDA0004141520680001203
在氮气气氛下，将叔丁醇钾(7.6g，68.2mmol)添加至中间体111(17.9g，45.4mmol)在THF(136mL)中的溶液中。将反应用DCM(30mL)和水(20mL)稀释。在搅拌下添加饱和NH4Cl(50mL)。将有机层分离，并且将水相用DCM(20mL)再萃取一次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；庚烷/AcOEt(2/1，v/v)在庚烷中，0/100至100/0)纯化，产生中间体112(9g，57％)。
中间体113的合成：
Figure BDA0004141520680001211
将三氟乙酸(38.5mL，518.1mmol)添加至中间体112(9g，25.9mmol)在DCM(90mL)中的溶液中。将混合物搅拌3小时以完成叔丁基酯裂解。将混合物浓缩干燥成残余物，将其吸收在MeOH/H2O(175mL/70mL)中并且回流过夜。允许混合物冷却至室温并且将MeOH真空去除。在搅拌下添加DCM(50mL)和1M Na2CO3(50mL)。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；庚烷/AcOEt(2/1，v/v)在庚烷中，0/100至100/0)纯化，产生中间体113(5.2g，81％)。
中间体114的合成：
Figure BDA0004141520680001212
在室温下，将叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(1mL，4.8mmol)添加至中间体113(1g，4mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中。将混合物搅拌20小时。将反应混合物浓缩至干燥。将粗中间体114在室温下在高真空下干燥并且按原样用于下一合成步骤中(1.2g，100％)。
中间体115的合成：
Figure BDA0004141520680001221
将N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胍(0.7g，4.8mmol)和中间体114(1.2g，4mmol)吸收在EtOH(31mL)中。添加乙醇钠(3mL，8.1mmol)，并且将所得混合物在45℃下加热过夜。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并且将有机物用水(20mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；AcOEt在庚烷中，0/100至100/0)纯化，产生中间体115(0.3g，69％纯度)。
中间体116的合成：
Figure BDA0004141520680001222
将在MeOH(5mL)中的中间体115(0.3g，0.8mmol)经Pd/C10％(0.2g，0.2mmol)的氢解在H2气氛下在室温下过夜进行。将催化剂通过硅藻土短垫过滤出，将该硅藻土短垫用MeOH(3×10mL)进一步冲洗。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；DCM/MeOH(9/1，v/v)在DCM中，0/100至100/0)纯化，产生中间体116(0.019g，9％)。
中间体117的合成：
Figure BDA0004141520680001223
在0℃下，将NaH(在矿物油中的60％分散体)(195mg，4.9mmol)分批添加至中间体3a(800mg，2.4mmol)和碘甲烷(456μL，7.3mmol)在DMF(8.8mL，113.7mmol)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭并且用AcOEt萃取三次。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过色谱法在硅胶上(SiO2，Grace，40g；洗脱液：90％庚烷，10％ EtOAc至40％庚烷，60％ AcOEt)纯化。收集纯的级分，并且将溶剂蒸发以得到中间体117(410mg，49％)。
中间体118的合成：
Figure BDA0004141520680001231
将中间体117(410mg，1.2mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(0.75g，7.2mmol)在110℃下搅拌5h。将粗混合物通过色谱法在硅胶上(SiO2，Grace，40g；洗脱液：90％庚烷，10％ AcOEt至40％庚烷，50％ AcOEt，10％ MeOH(2％ NH4OH))纯化。收集纯的级分，并且将溶剂蒸发以得到中间体118(310mg，产率71％)。
中间体119的合成：
Figure BDA0004141520680001232
在室温下，将在二噁烷中的HCl 4M(2.1mL，4M，8.4mmol)添加至中间体118(310mg，0.86mmol)在1,4-二噁烷(3.1mL，37.2mmol)和MeOH(1mL，26mmol)中的溶液中。将反应搅拌3小时。将挥发物蒸发，并且将残余物吸收在水中，用K2CO3碱化并且将水相用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发直至干燥以得到中间体119(180mg，产率80％)。
中间体120a和120b的合成：
Figure BDA0004141520680001241
在氮气气氛下，将1M二乙基锌在己烷(165.8mL，165.8mmol)和DCM(160mL)中的混合物冷却至0℃。然后经大约30分钟逐滴添加在DCM(70mL)中的三氟乙酸(12.7mL，165.8mmol)。再过30分钟之后，经大约15分钟，将二碘甲烷(13.3mL，165.8mmol)在DCM(70mL)中的溶液逐滴添加至白色悬浮液中。再过10分钟之后，将所得混合物用乙基N-Boc-L-脯氨酸-4-烯(20g，82.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液处理(经30分钟缓慢添加)。将反应在0℃下维持5分钟，并且然后允许升温至室温并且再搅拌2.5小时。最后，将混合物再次在0℃下冷却并且缓慢添加三乙胺(28.9mL，207.2mmol)。允许混合物达到室温并且将反应在室温下继续过夜。将不溶物通过硅藻土塞过滤，将该硅藻土塞进一步用DCM(3×100mL)洗涤。将有机层分离，并且将水相用DCM(250mL)再萃取一次。将合并的有机层经MgSO4干燥并且过滤。为了克服部分Boc-裂解，向溶液中添加二碳酸二叔丁酯(9g，41.4mmol)并且将混合物搅拌3小时。将混合物浓缩至干燥。在硅胶上进行色谱法(AcOEt在庚烷中的梯度从0％至15％)，提供纯的非对映异构体120a(15g，71％)和120b(749mg，3.5％)。
中间体121的合成：
Figure BDA0004141520680001242
在室温下，将中间体120a(15g，58.7mmol)吸收在AcOEt(150mL)中，并且用在二噁烷中的4N HCl(100mL，400mmol)处理。将混合物搅拌5小时。将混合物浓缩成粗品，将其在60℃下在高真空下进一步干燥。将中间体121(15.2g，>100％)按原样用于下一步骤中。
中间体122的合成：
Figure BDA0004141520680001251
将中间体121(11.3g，58.7mmol)、苄基溴(8.4mL，70.5mmol)和碳酸钾(12.1g，88.1mmol)吸收在DMF(200mL)中，并且在室温下搅拌6小时。将混合物用AcOEt(250mL)稀释，添加水(50mL)和盐水(50mL)。将有机层分离并且用水(100mL)再洗涤一次，经MgSO4干燥并且过滤。将溶剂去除，得到粗油。在硅胶上进行快速色谱法(AcOEt在庚烷中的梯度从0％至25％)，提供呈澄清油的中间体122(11.6g，80％)。
中间体123的合成：
Figure BDA0004141520680001252
在氮气流下，将中间体122(11.6g，47.3mmol)在THF(100mL)中的溶液逐滴添加至LiAlH4(2.7g，70.9mmol)在THF(50mL)中的悬浮液中。将混合物在0℃下搅拌2小时。在0℃下，将反应用水(15mL)淬灭。将混合物用DCM(100mL)稀释并且将不溶物通过硅藻土垫过滤，将该硅藻土垫进一步用DCM(3×50mL)冲洗。将滤液转移至分液漏斗并且用盐水(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干燥以产生中间体123(8.3g，85％)。
中间体124的合成：
Figure BDA0004141520680001253
在-78℃下，将三氟乙酸酐(11.5mL，82.6mmol)添加至中间体123(11.2g，55.1mmol)在THF(100mL)中的溶液中。将混合物在相同温度下搅拌3小时并且然后逐滴添加三乙胺(15.3mL，110.2mmol)，并且将反应在-78℃下继续15分钟，允许其达到室温并且最后回流过夜。添加2.5M氢氧化钠(220.4mL，551mmol)并且将混合物在室温下搅拌3小时。然后将大部分有机溶剂真空去除。将DCM(200mL)和盐水添加至残余物中。将有机层分离，并且将水相用DCM(100mL)再萃取一次。将合并的DCM-萃取物经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶上进行色谱法(AcOEt在庚烷中的梯度从0％至80％)，得到中间体124(9.8g，87％)
中间体125的合成：
Figure BDA0004141520680001261
将中间体124(9.8g，48mmol)和在二噁烷中的4N HCl(13.2mL，52.8mmol)在EtOH(165mL)中搅拌。添加10％ Pd/C(2.1g，2mmol)并且将反应置于H2气氛(填充有H2的气球)下。将混合物在室温下搅拌5小时。将催化剂通过硅藻土垫过滤出，将该硅藻土垫用MeOH(2×20mL)进一步洗涤。将滤液浓缩至干燥以产生呈粗固体的中间体125(8.3g，>100％)。
中间体126的合成：
Figure BDA0004141520680001262
将中间体125(8.3g，38.6mmol)吸收在DCM(125mL)中。在搅拌下添加1M氢氧化钠(126.3mL，126.3mmol)。然后缓慢添加在DCM(75mL)中的二碳酸二叔丁酯(10.1g，46.3mmol)。将浑浊的混合物剧烈搅拌过夜。将混合物用DCM(20mL)稀释并且添加NaHCO3的饱和溶液。将有机层分离并且经MgSO4干燥。过滤并且去除溶剂，得到粗品。在硅胶上进行色谱法(AcOEt在庚烷中的的梯度从0％至50％)，提供中间体126(4.3g，52％)。
中间体127的合成：
Figure BDA0004141520680001271
在室温下，将戴斯马丁高碘烷(12.4g，29.4mmol)添加至中间体126(4.2g，19.6mmol)在DCM(300mL)中的溶液中。将混合物搅拌3小时。在剧烈搅拌下添加1M Na2CO3(200mL)和Na2S2O3的饱和溶液(10mL)。10分钟之后，添加DCM(100mL)并且分离有机层。经MgSO4干燥，过滤并且去除溶剂，得到粗品。在硅胶柱上进行色谱法(AcOEt在庚烷中的梯度从0％至50％)，提供无色油，其在静置时结晶，产生中间体127(3.6g，87％)。
中间体128的合成：
Figure BDA0004141520680001272
在室温下，将叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(2.9mL，14.2mmol)添加至中间体127(1.5g，7.1mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中。将混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥。将粗残余物在室温下在高真空下干燥，产生中间体128，按原样用于下一步骤中(2.3g，>100％)。
中间体129的合成：
Figure BDA0004141520680001273
将中间体128(517mg，1.9mmol)和N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]胍(0.6g，3.9mmol)吸收在EtOH(20mL)中。添加乙醇钠(1.4mL，3.9mmol)，并且将所得混合物加热至70℃持续18小时。允许混合物冷却至室温并且添加DCM(100mL)，随后添加水(20mL)和盐水(20mL)。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶上进行色谱法(MeOH在DCM中的梯度从0％至5％)，提供淡黄色粘性中间体129(527mg，75％)。
中间体130的合成：
Figure BDA0004141520680001281
将三氟乙酸(3.2mL，42mmol)添加至中间体129(522mg，1.4mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥。将残余物吸收在DCM(30mL)中并且用1M Na2CO3(15mL)洗涤。将水相用DCM/MeOH(9/1，v/v)彻底萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩成粗品。在硅胶上进行色谱法(DCM/MeOH/NH4OH(9.0/0.9/0.1，v/v/v)的混合物在DCM中的梯度从0％至50％)，提供呈粘性固体的中间体130(347mg，91％)。
中间体131的合成：
Figure BDA0004141520680001282
将中间体27(0.88g，3.5mmol)、三乙胺(0.62mL，4.4mmol)和DCM(12mL)的混合物添加至双光气(0.52mL，4.3mmol)在DCM(10mL)中的冷溶液(冰浴)中。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟。添加H2O和DCM，萃取RM，将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，产生中间体131，将其按原样用于下一步骤。
中间体132a和132b的合成：
Figure BDA0004141520680001283
将1-甲基-3-苯基哌嗪(13.3g，75.7mmol)经由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H5μm 250*30mm，流动相：92％ CO2，MeOH/iPrOH 50/50v/v(+3.0％iPrNH2)的8％混合物)分离，以得到中间体132a(5.9g，33.3mmol)。[α]d＝+49.1°(589nm，c 0.33w/v％，CHCl3，20℃)((S)对映异构体)和中间体132b(6.4g，36.1mmol)[α]d＝-56.9°(589nm，c 0.32w/v％，CHCl3，20℃)((R)对映异构体)。
中间体133的合成：
Figure BDA0004141520680001291
将中间体66(850mg，3.4mmol)、三乙胺(504μl，3.6mmol)和DCM(10mL)的混合物添加至双光气(437μl，3.6mmol)在DCM(5mL)中的冷溶液(冰浴)中。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟。添加水和DCM，萃取RM，将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，产生中间体133，将其按原样用于下一步骤。
中间体134的合成：
Figure BDA0004141520680001292
将中间体9(0.5g，1.9mmol)、三乙胺(0.7mL，5mmol)和DCM(10mL)的混合物添加至双光气(0.27mL，2.2mmol)在DCM(5mL)中的冷溶液(冰浴)中。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟。添加水和DCM，萃取RM，将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，产生其按原样用于下一步骤。
中间体135的合成：
Figure BDA0004141520680001301
在DCM(5mL)中的中间体134(549mg，1.9mmol)、中间体132a(434mg，2.5mmol)、三乙胺(0.34mL，2.4mmol)。将RM在室温下搅拌2天。添加水和DCM，萃取RM，将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。纯化经由制备型LC(固定相：不规则SiOH 35-40μm 24g Buchi，流动相：DCM 100％至95/5/0.1CMA)进行。收集纯的级分并且蒸发直至干燥以得到589mg(72％)的中间体135。[α]d＝+28.3°(589nm，c 0.36w/v％，DMF，20℃)。
中间体136的合成：
Figure BDA0004141520680001302
将中间体135(500mg，1.16mmol)和4-氨基-1-Boc-哌啶(1.6g，8mmol)在110℃下在密封管中搅拌过夜。将残余物通过制备型LC(固定相：不规则SiOH 35-40μm 40g Buchi，从100％ DCM至90％DCM 10％ CH3OH 0.1％ NH4OH的梯度)纯化，产生中间体136(575mg，90％产率)。[α]d＝+68.4°(589nm，c 0.22w/v％，DMF，20℃)。
中间体137的合成：
Figure BDA0004141520680001303
将中间体136(575mg，1mmol)和三氟乙酸(1.2mL，15.7mmol)在DCM(20mL)中在室温下搅拌15小时。添加水并且将混合物用K2CO3碱化。萃取有机层，并且将水层用K2CO3饱和并且用AcOEt萃取。将两个有机层放在一起，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发直至干燥以得到中间体137(429mg，91％)。
中间体138的合成：
Figure BDA0004141520680001311
将中间体132a(150mg，0.85mmol)、三乙胺(142μl，1mmol)和DCM(3.5mL)的混合物添加至三光气(303mg，1mmol)在DCM(2.5mL)中的冷溶液(冰-EtOH)中。允许温度升至室温并且将反应搅拌1h。添加水和DCM，萃取RM，将有机层分离，经MgSO4干燥、过滤并且蒸发。将粗中间体138按其原样用于下一步骤中。
中间体139的合成：
Figure BDA0004141520680001312
将密封管中的中间体3a(580mg，1.77mmol)和1,1-二氧代-四氢噻喃-4-胺(2g，13.4mmol)在110℃下加热6小时。添加DCM和水，将有机层萃取，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发直至干燥。将残余物通过制备型LC(SiOH 35-40μm Buchi，梯度从100％ DCM至90％DCM10％ CH3OH 0.1％ NH4OH)纯化。收集级分并且蒸发直至干燥以得到中间体139(350mg，50％)。
中间体140的合成：
Figure BDA0004141520680001313
在室温下，将三氟乙酸(2.2mL，8.8mmol)逐滴添加至中间体139(350mg，0.88mmol)在二噁烷(3.5mL)和MeOH(1mL)中的溶液中。将反应搅拌2天，倒入水中，用K2CO3碱化并且用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发直至干燥以得到中间体140(249mg，95％)。
中间体141的合成：
Figure BDA0004141520680001321
将中间体140(249mg，0.84mmol)、吡啶(0.102mL，1.26mmol)和DCM(3mL)的混合物在-5℃下添加至双光气(0.12mL，1mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟。添加水和DCM，萃取混合物，将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，产生中间体141，将其按原样用于下一步骤。
化合物1的合成：
Figure BDA0004141520680001322
将中间体5(5.2g，20.1mmol)、中间体8(7.7g，30.1mmol)、HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(15.5g，40.9mmol)、二异丙基乙胺(20mL，0.121mol)在DMF(140mL)中的混合物在室温下搅拌20小时。去除溶剂，并且将残余物用DCM和H2O吸收。将有机层萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗混合物通过快速色谱法(DCM/MeOH梯度从100:0至80:20)，随后通过非手性SFC(固定相：2-乙基吡啶5μm 150*30mm，流动相：90％ CO2，10％ MeOH(0.6％iPrNH2))纯化。收集纯的级分并且蒸发，产生化合物1，将其在乙醚中结晶，过滤并且干燥，产生4.24g(44％)[α]d：+59.4°(589nm，c 0.18w/v％，DMF，20℃)。熔点＝178℃(DSC)。
通过类似的反应方案，已经制备了列于下表中的化合物：
Figure BDA0004141520680001331
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Figure BDA0004141520680001341
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Figure BDA0004141520680001351
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Figure BDA0004141520680001361
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Figure BDA0004141520680001371
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Figure BDA0004141520680001381
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Figure BDA0004141520680001391
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Figure BDA0004141520680001401
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Figure BDA0004141520680001411
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Figure BDA0004141520680001421
化合物1的合成：
Figure BDA0004141520680001422
第二合成
将(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(1g，9mmol)在密封管中加热至110℃，然后添加中间体11(425mg，0.99mmol)并且将反应混合物在110℃下加热5小时。将残余物溶解在DCM中并且通过快速色谱法(DCM/MeOH/NH4OH梯度从100:0:0至90:10:0.2)纯化。收集纯的级分并且蒸发，产生化合物1，将其在Et2O中结晶，过滤并且干燥(177mg，39％)。熔点＝178℃(DSC)。
通过类似的反应方案，已经制备了列于下表中的化合物：
Figure BDA0004141520680001431
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Figure BDA0004141520680001441
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Figure BDA0004141520680001451
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Figure BDA0004141520680001481
化合物91的合成：
Figure BDA0004141520680001482
将中间体18(250mg，1mmol)、中间体8(400mg，1.6mmol)、HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(590mg，1.6mmol)、二异丙基乙胺(1.1mL，6.6mol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌15小时。通过蒸发去除溶剂，并且将残余物用DCM+H2O吸收。将有机层进行萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将该级分通过快速色谱法(DCM/MeOH/NH4OH梯度从100:0:0至90:10:0.2)纯化。收集纯的级分并蒸发至干燥。将残余物用K2CO3的水溶液洗涤并且添加CH2Cl2。将混合物搅拌20min，然后将有机层萃取，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发直至干燥，产生化合物91(190mg，41％)。将该级分用乙腈/水20/80冷冻干燥以得到化合物91(177mg，39％)。[α]d：+67.7°(589nm，c 0.08w/v，MeOH，23℃)。
通过类似的反应方案，已经制备了列于下表中的化合物：
Figure BDA0004141520680001491
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Figure BDA0004141520680001501
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Figure BDA0004141520680001511
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Figure BDA0004141520680001521
化合物92a和92b的合成：
Figure BDA0004141520680001531
将HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(0.6g，1.6mmol)添加至中间体25(0.44g，1.6mmol)、27(0.36g，1.4mmol)和二异丙基乙胺(1mL，5.8mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌过夜。添加1M Na2CO3(10mL)和DCM(25mL)。分离各相。将水层再用DCM(5mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；DCM/CH3OH(9/1，v/v)在DCM中，0/100至100/0)纯化。收集期望级分并且真空浓缩以得到残余物，将该残余物通过反相色谱法[起始(90％H2O-10％ ACN:MeOH 1:1)-结束(54％H2O-46％ ACN:MeOH 1:1)]-[65mM NH4OAc+ACN(90:10)]纯化。收集期望级分并且真空浓缩以得到化合物92a(180mg，26％)和化合物92b(152mg，22％)。
通过类似的反应方案，已经制备了列于下表中的化合物：
Figure BDA0004141520680001532
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Figure BDA0004141520680001541
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Figure BDA0004141520680001551
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Figure BDA0004141520680001561
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Figure BDA0004141520680001571
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Figure BDA0004141520680001581
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Figure BDA0004141520680001591
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Figure BDA0004141520680001601
化合物122a和122b的合成：
Figure BDA0004141520680001602
在室温下，将中间体31(0.38g，0.78mmol)吸收在THF(10mL)中并且用37％甲醛水溶液(116μl，1.6mmol)处理。然后在15分钟之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.33g，1.6mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。添加Na2CO3并且将反应用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行色谱法(DCM/MeOH/NH4OH(9.0/0.9/0.1)的梯度)提供非对映异构体的混合物。将混合物通过反相色谱法[起始(81％ H2O-19％MeCN-MeOH)-结束(45％ H2O-55％ MeCN-MeOH)]-[65mM NH4OAc+ACN(90:10)]纯化。将期望级分合并，并且用1M Na2CO3使pH达到8。将化合物用DCM(2×15mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩以得到89mg的第一非对映异构体和71mg的第二非对映异构体。将第一非对映异构体通过反相色谱法[起始(90％ H2O-10％ MeCN-MeOH)-结束(54％ H2O-46％ MeCN-MeOH)]-[25mM NH4HCO3]纯化。将期望级分在60℃下真空浓缩并且在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物122a(30mg，8％)。将第二非对映异构体通过反相色谱法[起始(90％ H2O-10％MeCN-MeOH)-结束(54％ H2O-46％ MeCN-MeOH)]-[25mM NH4HCO3]纯化。将期望级分在60℃下真空浓缩并且在真空下干燥以得到呈白色固体的化合物122b(29mg，7％)。
通过类似的反应方案，已经制备了列于下表中的化合物：
Figure BDA0004141520680001611
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Figure BDA0004141520680001621
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Figure BDA0004141520680001631
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Figure BDA0004141520680001641
Figure BDA0004141520680001642
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Figure BDA0004141520680001651
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Figure BDA0004141520680001661
化合物140a的合成
Figure BDA0004141520680001662
将HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(1.2g，3.2mmol)添加至中间体47(0.8g，3.2mmol)、中间体27(0.7g，2.9mmol)和二异丙基乙胺(1.9mL，11.7mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌过夜持续8小时。添加Na2CO3(50mL，1M)并且将反应用ACOEt(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；DCM/CH3OH(9/1，v/v)在DCM中，0/100至100/0)纯化。收集期望的级分并且真空浓缩。将产物通过反相色谱法[起始(90％水-10％ MeCN-MeOH)-结束(54％水-46％ MeCN-MeOH)]-[65mM NH4OAc+MeCN(90:10)]纯化。添加DCM，分离各相，将有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。将产物研磨以得到化合物140a和140b的混合物(600mg，46％)。使混合物经历手性分离。方法：AMYLOSE_1Q_M6：[75％[正庚烷+0.1％ DEA]-25％[2-丙醇+0.1％ DEA]0％[正庚烷+0.1％DEA]-100％[2-丙醇+0.1％ DEA]]。将产物浓缩至干燥以得到化合物140b(205mg，15％)，[α]d：+114.3°(589nm，c 0.13w/v，MeOH，23℃)和化合物140a(143mg，11％)，[α]d：+80.1°(589nm，c 0.13w/v，MeOH，23℃)。
通过类似的反应方案，已经制备了列于下表中的化合物：
Figure BDA0004141520680001671
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Figure BDA0004141520680001681
Figure BDA0004141520680001682
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Figure BDA0004141520680001691
化合物166的合成：
Figure BDA0004141520680001692
将中间体38(156mg，0.347mmol)吸收在二氯乙烷中，并且在室温下用丙酮(0.139mL，0.694mmol)和乙酸(0.020mL，0.347mmol)处理。然后在15分钟之后添加三乙酰氧基硼氢化物(0.147g，0.694mmol)。将反应继续过夜。将反应用DCM(300mL)稀释并且用1MNa2CO3(150mL)洗涤。将水相用DCM(100mL)再萃取一次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。在硅胶上进行色谱法(DCM/MeOH/NH4OH(9.0/0.9/0.1)在DCM中的梯度从0％至50％)，提供混合物，将其通过以下再次纯化两次：制备型LC：MMP4-AC：ACN/MeOH(1/1，v/v)在25mM乙酸铵中的梯度从19％至55％)，随后第二制备型LC：MMP5-NH4OH-ACN：ACN在0.4％氨水溶液中的梯度从28％至64％。收集纯的级分并且将化合物用DCM(100mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩成无色棒状化合物，将其在戊烷(2mL)中研磨以得到呈白色固体的化合物166(35mg，20％)。
通过类似的反应方案，已经制备了列于下表中的化合物：
Figure BDA0004141520680001701
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Figure BDA0004141520680001711
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Figure BDA0004141520680001721
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Figure BDA0004141520680001731
化合物167的合成：
Figure BDA0004141520680001741
将中间体52(0.276g，1.11mmol)、中间体27(0.14g，0.55mmol)和二异丙基乙胺(0.18mL，1.1mmol)溶解在DMF(2mL)中。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后添加HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(0.25g，0.7mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用DCM(25mL)稀释并且用1M Na2CO3(10ml)洗涤。分离各相，并且将水层用DCM(10mL)再萃取一次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；DCM/MeOH(5/1，v/v)在DCM中，0/100至100/0)纯化。收集期望的级分并且真空浓缩。通过反相色谱法[起始(72％ H2O-28％ CH3CN-CH3OH)-结束(36％ H2O-64％CH3CN-CH3OH)]-[H2O:25mM NH4HCO3]获得化合物167(0.073g，27％)，[α]d：+104.1°(589nm，c 0.13w/v，MeOH，23℃)。
通过类似的反应方案，已经制备了列于下表中的化合物：
Figure BDA0004141520680001742
化合物169a和169b的合成：
Figure BDA0004141520680001751
将中间体27(0.5g，2mmol)、反式-3-吡咯烷甲酸,1-甲基-4-苯基-,盐酸盐(0.6g，2.4mmol)和二异丙基乙胺(1mL，6mmol)溶解在DMF(10mL)中。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后添加HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(0.9g，2.4mmol)。将所得混合物在室温下再搅拌1小时。将反应用DCM(5mL)稀释并且用1M Na2CO3(40mL)洗涤。分离各相，并且将水层用DCM(25mL)再萃取一次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；DCM/MeOH/NH3(水溶液25％)(9/0.95/0.05，v/v/v)在DCM中，0/100至100/0)纯化。
将化合物169a和169b通过反相色谱法[起始(90％水-10％CH3CN)-结束(54％水-46％ CH3CN)]-[水:65mM NH4OAc+ACN(90:10)]分离，产生化合物169b(0.2g，23％)[α]d：+73.9°(589nm，c 0.18w/v，MeOH，23℃)和化合物169a(0.24g，27％)[α]d：+131.8°(589nm，c0.16w/v，MeOH，23℃)。
化合物170a和170b的合成：
Figure BDA0004141520680001752
在室温下，将中间体59(0.24g，0.5mmol)吸收在MeOH(15mL)中并且用37％甲醛水溶液(81μl，1.1mmol)处理。然后在15分钟之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(172mg，0.8mmol)。允许反应搅拌过夜。添加Na2CO3并且将混合物用DCM(2×35mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相色谱法[起始(81％水-19％ ACN:MeOH 1:1)-结束(45％水-55％ ACN:MeOH 1:1)]-[65mM NH4OAc+ACN(90:10)]纯化。收集期望级分并且用DCM(2×35mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩以得到化合物170a(52mg，20％)，[α]d：+70.9°(589nm，c 0.12w/v，MeOH，23℃)和化合物170b(61mg，24％)，[α]d：+87°(589nm，c 0.069w/v，MeOH，23℃)。
化合物171a和171b的合成：
Figure BDA0004141520680001761
在室温下，将HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(0.8g，2mmol)添加至中间体66(463mg，1.8mol)、中间体8(526mg，2mmol)和二异丙基乙胺(1.3mL，7.5mmol)在DMF(25mL)中的溶液中。使反应继续36小时。将混合物用AcOEt(200mL)稀释并且用1M Na2CO3(150mL)洗涤。将水相用AcOEt(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。在硅胶上进行色谱法(DCM/MeOH/NH4OH(9.0/0.9/0.1，v/v/v)的混合物在DCM中的梯度从0％至50％)，提供化合物171a和171b的混合物，将其通过手性拆分(柱Amylose-1，Q-M5：(2-丙醇/乙醇，9/1，v/v+0.1％ DEA)在(正庚烷+0.1％ DEA)中的梯度从5％至70％来分离，产生化合物171a(268mg，31％)，[α]d：+34.5°(589nm，c 0.13w/v，甲醇，23.0℃)，化合物171b(220mg，26％)，[α]d：-51.5°(589nm，c0.12w/v，甲醇，23.0℃)。
通过类似的反应方案，已经制备了列于下表中的化合物：
Figure BDA0004141520680001771
化合物174的合成：
Figure BDA0004141520680001772
将中间体69(300mg，0.8mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(0.2g，1.6mmol)、RuPhos Pd G3(33mg，0.04mmol)和叔丁醇钠(0.15g，1.6mmol)吸收在甲苯(15mL)中，同时在反应管中鼓泡氮气。继续脱气5分钟并且将反应容器用螺帽密封。将混合物加热至120℃持续4小时。允许混合物冷却至室温，用DCM/MeOH(100ml，5/1，v/v)稀释并且用水(20ml)洗涤一次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行色谱法(DCM/MeOH/NH4OH(9.0/0.9/0.1，v/v/v)在DCM中的梯度从0％至50％)，提供油状残余物，其在静置时结晶，产生化合物174(0.140g，39％)，[α]d：+43.7°(589nm，c 0.17w/v，甲醇，23.0℃)。
通过类似的反应方案，已经制备了以下表中的化合物：
Figure BDA0004141520680001781
化合物176的合成：
Figure BDA0004141520680001782
将HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(0.4g，1mmol)添加至中间体71(0.2g，0.8mmol)、中间体8(0.26g，1mmol)和二异丙基乙胺(0.4ml，2.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌两天。添加1M Na2CO3(10mL)和DCM(25mL)。将水层用DCM(5mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；DCM/CH3OH(9/1，v/v)在DCM中，0/100至100/0)纯化。
收集期望的级分并且真空浓缩。将残余物通过反相色谱法[起始(81％ H2O-19％ACN:MeOH 1:1)-结束(45％ H2O-55％ ACN:MeOH 1:1)]-[25mM NH4HCO3]纯化并且通过反相色谱法[起始(90％ H2O-10％ MeCN-MeOH)-结束(54％ H2O-46％MeCN-MeOH)]-[65mMNH4OAc+MeCN(90:10)]再次纯化。收集期望的级分并且真空浓缩。将残余物在乙醚中研磨以得到呈灰白色固体的化合物176(82mg，21％)。[α]d：+8.2°(589nm，c 0.07w/v，MeOH，23℃)。
化合物177a、177b、177c的合成：
Figure BDA0004141520680001791
在室温下，将中间体74(0.49g，1mmol)吸收在MeOH(15mL)中并且用37％甲醛水溶液(0.115mL，1.5mmol)处理。然后在15分钟之后添加三乙酰氧基硼氢化物(0.3g，1.5mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应用DCM(60mL)稀释并且用1M Na2CO3(20mL)洗涤。将水相用DCM(50mL)再萃取一次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩成粗油。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；DCM/CH3OH(9/1，v/v)在DCM中，0/100至100/0)纯化。获得呈油的产物。将不纯的产物通过反相色谱法[起始(90％ H2O-10％MeCN-MeOH)-结束(54％ H2O-46％ MeCN-MeOH)]-[25mM NH4HCO3]纯化。收集期望级分，在60℃下浓缩并且在高真空下干燥。将产物在乙醚中研磨以得到化合物177a(343mg，67％)。通过SFC(Lux-Amylose-1SFC，等度模式，20％丙醇)进行手性分离，得到化合物177b(116mg，23％)，[α]d：+65.2°(589nm，c0.11w/v，MeOH，23℃)和化合物177c(72mg，14％)，[α]d：+27.3°(589nm，c 0.14w/v，MeOH，23℃)。
通过类似的反应方案，已经制备了列于下表中的化合物：
Figure BDA0004141520680001801
化合物180a和180b的合成：
Figure BDA0004141520680001802
在室温下，将中间体84a(0.3g，1.2mmol)、中间体8(0.37g，1.44mmol)和二异丙胺(0.8mL，4.8mmol)吸收在DMF(15mL)中。添加HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(0.55g，1.44mmol)，并且将混合物搅拌过夜。添加1M Na2CO3(30mL)和DCM(35mL)。将有机层分离，并且将水相用DCM(30mL)再萃取一次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；DCM/CH3OH(9/1，v/v)在DCM中，0/100至100/0)纯化。收集期望的级分并且真空浓缩。将产物通过反相色谱法[起始(72％ H2O-28％ MeCN-MeOH)-结束(36％ H2O-64％ MeCN-MeOH)]-[65mM NH4OAc+MeCN(90:10)]纯化，并且用乙醚研磨以得到呈泡沫的反式非对映异构体的混合物(222mg，39％)。将残余物通过手性SFC(Lux-Amylose-1SFC，等度模式，30％ EtOH)纯化，以产生化合物180a(0.061g，11％)，[α]d：+100.8°(589nm，c 0.21w/v，MeOH，23℃)和化合物180b(0.052g，9％)，[α]d：-80.7°(589nm，c 0.15w/v，MeOH，23℃)。
通过类似的反应方案，已经制备了列于下表中的化合物：
Figure BDA0004141520680001811
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Figure BDA0004141520680001821
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Figure BDA0004141520680001831
化合物190的合成：
Figure BDA0004141520680001832
在80℃下，将(4-甲氧基环己基)胺(334μl，2.4mmol)添加至含有中间体93(147mg，0.3mmol)的反应管中。然后，将反应混合物在100℃下加热15min。添加H2O和DCM，并且将有机物分离，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗品通过色谱法在硅胶上(MeOH在DCM中的梯度从0％至100％)纯化以提供化合物，将其通过反相色谱法[起始(70％ H2O-30％ ACN:MeOH1:1)-结束(27％ H2O-73％ ACN:MeOH 1:1)]-H2O＝[25mM NH4HCO3，pH＝8]纯化。将残余物在乙醚中研磨以得到呈黄色固体的化合物190(43mg，26％)。[α]d：-41.6°(589nm，c 0.08w/v，MeOH，23℃)。
通过类似的反应方案，已经制备了列于下表中的化合物：
Figure BDA0004141520680001841
化合物192的合成：
Figure BDA0004141520680001842
化合物192(0.12g，47％)[α]d：+32.9°(589nm，c 0.18w/v，MeOH，23℃)已经通过与化合物190类似的反应方案由中间体98开始制备。
化合物193的合成：
Figure BDA0004141520680001843
在室温下，将HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(81mg，0.21mmol)添加至中间体107(51mg，0.2mmol)、中间体8(55mg，0.2mmol)和二异丙基乙胺(132μl，0.8mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。使反应继续20小时。将混合物用AcOEt(20mL)稀释并且用1M Na2CO3(15mL)洗涤。将水相用AcOEt(10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩干燥成粗品。在硅胶上进行色谱法(DCM/MeOH/NH4OH(9.0/0.9/0.1，v/v/v)在DCM中，从0％至50％)，提供化合物193(49mg，54％)，[α]d：-55.5°(589nm，c 0.15w/v，甲醇，23℃)。
化合物194的合成：
Figure BDA0004141520680001851
在室温下，将HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(37mg，1mmol)添加至中间体116(0.022g，0.09mmol)、中间体8(2 5mg，1mmol)和二异丙基乙胺(61μl，0.36mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。使反应继续20小时。将混合物用DCM(50mL)稀释并且用1M Na2CO3(40mL)洗涤。将水相用DCM(50mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。在硅胶上进行色谱法(DCM/MeOH/NH4OH(9.0/0.9/0.1，v/v/v)在DCM中的梯度从0％至50％)，提供化合物194(0.01g，23％)。
化合物195a和195b的合成：
Figure BDA0004141520680001852
在室温下，将草酰氯(179μL，2mmol)添加至中间体8(526mg，2mmol)在DCM(4mL)中的溶液中。添加一滴的DMF，并且将反应搅拌1小时。添加中间体119(180mg，0.7mmol)，然后添加三乙胺(572μL，4.1mmol)。将反应在室温下搅拌14小时。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭并且用EtOAc(3X)萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过色谱法在硅胶上(SiO2，Grace，24g；洗脱液：100％ DCM至85％ DCM，15％ MeOH(2％NH4OH))纯化。收集纯的级分并且将溶剂蒸发以得到两种级分，将其合并以通过反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，流动相：梯度从50％ NH4HCO3 0.2％，50％MeOH至15％NH4HCO3 0.2％，85％ MeOH)纯化，随后是经由手性SFC(固定相：Lux Cellulose-2 5μm 250*21.2mm，流动相：50％ CO2，50％ EtOH(0.3％iPrNH2))进行的另一纯化：将两种级分冷冻干燥以得到化合物195a(6mg，2％)和化合物195b(24mg，7％)。
通过类似的反应方案，已经制备了列于下表中的化合物：
Figure BDA0004141520680001861
化合物198的合成：
Figure BDA0004141520680001871
在室温下，将HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(545mg，1.4mmol)添加至中间体130(335mg，1.3mmol)、中间体8(367mg，1.4mmol)和二异丙基乙胺(889μl，5.2mmol)在DMF(30mL)中的溶液中。使反应继续20小时。将混合物用AcOEt(150mL)稀释并且用1M Na2CO3(100mL)洗涤。将水相用AcOEt(5×50mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。在硅胶上进行色谱法(DCM/MeOH/NH4OH(9.0/0.9/0.1，v/v/v)在DCM中，从0％至50％)，提供无定形固体(451mg)，将其从ACN(5mL)中结晶以得到呈白色固体的化合物198(136mg，22％)。[α]d：+95.8°(589nm，c 0.12w/v，甲醇，23℃)。将母液纯化以得到另外批次的160mg(27％)。
通过类似的反应方案，已经制备了列于下表中的化合物：
Figure BDA0004141520680001872
/>
Figure BDA0004141520680001881
化合物204的第一合成：
Figure BDA0004141520680001891
将在DCM(12mL)中的中间体131(1.1g，3.5mmol)、中间体132a(0.8g，4.5mmol)、三乙胺(0.7mL，5mmol)在室温下搅拌过夜。添加水和DCM，将混合物萃取，将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干燥。纯化经由制备型LC(固定相：SiOH 35-40μm 40g Buchi，流动相：DCM 100％至90/10/0.1CMA)进行。收集级分并蒸发至干燥。通过制备型LC(24g的SiOH 15μm Interchim，梯度从100％ DCM至90％ DCM 10％ CH3OH 0.2％ NH4OH)进行第二纯化，随后经由非手性SFC(固定相：2-乙基吡啶5μm 150*30mm，流动相：88％ CO2，12％MeOH)进行纯化，得到化合物204(476mg，30％)。[α]d：＝+93.3°(589nm，c 0.21w/v％，DMF，20℃)。
化合物204a的第二合成:
Figure BDA0004141520680001892
将在DCM(10mL)中的中间体133(1.06g，3.4mmol)、中间体132a(842mg，4.8mmol)、三乙胺(664μl，4.8mmol)在室温下搅拌过夜。添加水和DCM，将有机物萃取，并且将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。纯化经由制备型LC(固定相：不规则SiOH 40μm 40g，流动相：DCM 100％至95/5/1CMA)进行，产生非对映异构体的混合物，将其通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流动相：65％ CO2，35％ MeOH(0.3％iPrNH2))分离，产生化合物204b(255mg)，其在乙醚中结晶(90mg，6％)，[α]d：-115.7°(589nm，c 0.35w/v％，DMF，20℃)和化合物204a(263mg)，其在乙醚中结晶(70mg，4％)，[α]d：+89.4°(589nm，c 0.32w/v％，DMF，20℃)。
通过类似的反应方案，已经制备了列于下表中的化合物：
Figure BDA0004141520680001901
化合物209的合成：
Figure BDA0004141520680001911
/>
将甲烷磺酰氯(52μl，0.67mmol)逐滴添加至中间体137(150mg，0.334mmol)、三乙胺(0.14mL，1mmol)在DCM(2mL)中的溶液中至0℃。将反应在室温下搅拌15小时。添加水并且将有机层萃取，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发直至干燥。将残余物通过制备型LC(12g的SiOH30μm Interchim，梯度从100％ DCM至80％ DCM 20％CH3OH 0.1％ NH4OH)纯化。收集级分并蒸发至干燥。使化合物在DIPE中结晶，过滤并且干燥以得到化合物209(96mg，54％)。[α]d：＝+78.1°(589nm，c 0.26w/v％，DMF，20℃)。
通过类似的反应方案，已经制备了列于下表中的化合物：
Figure BDA0004141520680001912
Figure BDA0004141520680001921
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化合物213的合成：
Figure BDA0004141520680001922
将中间体5(130mg，0.503mmol)、中间体138(144mg，0.6mmol)、三乙胺(0.105mL，0.755mmol)在DCM(8.7mL)中在室温下搅拌8h。添加水和DCM，将混合物萃取，将有机层分离，在MgSO4上干燥过滤并且蒸发。纯化经由制备型LC(固定相：不规则SiOH 40μm 12g，流动相：97/3/1至90/10/1CMA)进行以得到化合物213(70mg，30％产率)。
化合物214的合成：
Figure BDA0004141520680001931
将中间体141(252mg，0.7mmol)、中间体132a(140mg，0.79mmol)、三乙胺(0.15mL，1.1mmol)在DCM(3.5mL)中的混合物在室温下搅拌15小时。去除溶剂，并且将残余物用DCM和水吸收。将有机层进行萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过制备型LC(24g的SiOH 35-40μm Buchi，梯度从100％ DCM至90％ DCM 10％ CH3OH 0.1％ NH4OH)纯化。收集级分并且蒸发直至干燥以通过制备型LC(12g的SiOH 15μm Interchim，梯度从100％DCM至90％ DCM 10％ CH3OH 0.1％ NH4OH)纯化。使残余物在DIPE中结晶，过滤并且干燥以提供化合物214(96mg，27％)。[α]d：＝+87.4°(589nm，c 0.23w/v％，DMF，20℃)。
实例B：中间体和化合物的分析表征方法
旋光度(OR)
在20℃或23℃下，在珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)的341数字旋光计上，在λ＝589nm(即，钠D线)下，使用0.2mL细胞(l＝1dm)测量旋光度，并以[α]D(以g/100mL溶剂计的浓度)给出。
熔点
对于许多化合物，用来自梅特勒托利多(Mettler Toledo)的DSC 1STARe System来确定熔点(m.p.)。使用10℃/分钟直至350℃的温度梯度来测量熔点。熔点由峰值给出
LCMS一般程序
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱法(HPLC)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下方法表格)。将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。以下在技术人员的知识范围内：设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以获得允许进行化合物的标称单一同位素分子量(MW)的鉴定的离子。利用适当的软件进行数据采集。通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报告的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子化的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl等)来说，报告的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关联的实验不确定性。
在下文中，“MSD”意指质量选择性检测器，“DAD”为二极管阵列检测器。
表：LCMS方法代码(以mL/min表示流速；以℃表示柱温(T)；以分钟表示运行时间)。
Figure BDA0004141520680001941
/>
Figure BDA0004141520680001951
保留时间(Rt)以min计，[M+H]+峰(质子化分子)，LCMS方法：
Figure BDA0004141520680001961
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Figure BDA0004141520680001971
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Figure BDA0004141520680001981
Figure BDA0004141520680001982
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Figure BDA0004141520680001991
NMR
如下进行一些NMR实验：使用配备有具有z梯度的Bruker 5mm BBFO探头的BrukerAvance 500波谱仪，并且在针对质子的500MHz和针对碳的125MHz下操作。化学位移(d)以百万分率(ppm)报告。J值以Hz表示。如下进行一些NMR实验：在环境温度下(298.6K)使用Bruker Avance III 400波谱仪，使用内部氘锁，并且配备有具有z梯度的反向双共振(1H，13C，SEI)探头，并且在针对质子的400MHz下操作。化学位移(d)以百万分率(ppm)报告。J值以Hz表示。
1H NMR结果
Figure BDA0004141520680001992
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Figure BDA0004141520680002001
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Figure BDA0004141520680002011
实例C：药理学测定
Figure BDA0004141520680002012
在杆状病毒-SF9昆虫细胞表达系统中共表达含有N-末端His6-标签，随后是烟草蚀刻病毒(TEV)蛋白酶裂解位点的人CDK7(氨基酸1-346)、人MAT1(氨基酸1-309)和人细胞周期蛋白H(氨基酸1-323)，以产生三聚体复合物。感染后72h收集细胞团块，并且根据制造商的说明，通过杜恩斯(Dounce)匀浆在20mM Hepes-NaOH(pH 8.0)、300mM NaCl、10％甘油、2mM二硫苏糖醇DTT)和补充有cOmpleteTM蛋白酶抑制剂混合物(罗氏公司(Roche))和25U/mL
Figure BDA0004141520680002021
核酸酶HC的20mM咪唑中重悬。通过在600kPa下经过微流体M110Y微流化器3次来裂解细胞，随后在4℃下以38,000×g离心1小时。将上清液负载到预平衡的HisTrap HP柱上，并且在20mM Hepes-NaOH(pH 8.0)、50mM NaCl、10％甘油、2mM DTT和400mM咪唑中洗脱。将洗脱物通过凝胶过滤在Superdex S200 16/60柱上进一步纯化并用20mM Hepes-NaOH(pH7.5)、50mM NaCl、10％甘油、2mM DTT洗脱。将含有呈1:1:1比率的CDK7、细胞周期蛋白H和MAT1的三聚体复合物的级分汇集并且在10kDa MWCO浓缩器中浓缩至3mg/mL，并且在11.1mMHepes-NaOH(pH 8.0)、27.8mM NaCl、1.1mM DTT和50％甘油中稀释至1.6mg/mL的最终浓度。
可逆抑制剂的体外CDK7测定和效力确定
使用如以下所描述的吸光度动力学测定研究化合物的抑制效力。在更灵敏的荧光终点测定中进一步评估具有接近测定检测限(IC50≤10nM)的效力的化合物。
吸光度动力学测定(20nM CDK7/细胞周期蛋白Ｈ/MAT-1复合物)
CDK7复合物催化源自RNA Pol II的肽底物CDK7/9-肽的ATP依赖性磷酸化，以产生磷酸化的肽和ADP。在磷酸烯醇丙酮酸(PEP)、NADH和偶联酶乳酸脱氢酶(LDH)以及丙酮酸激酶(PK)的存在下，激酶反应产物ADP被转化为乳酸根和NAD+。通过遵循对应于NADH耗尽的340nm的连续吸光度强度来测量CDK7复合物催化活性。
在含有20mM Tris、pH 7.4、10mM MgCl2和0.004％ Triton X-100的缓冲液中的300μM CDK7/9肽(KM 肽＝140.5±18.5μM)、500μMATP(KM ATP＝27.8±4.1μM)、500μM PEP、100μMNADH、0.6-1单位PK/0.9-1.4单位和20nM CDK7/细胞周期蛋白H/MAT-1复合物的测定条件下，通过12点剂量响应方式测量化合物效力。以2分钟的间隔动态跟踪340nm的吸光度持续8小时。
在384孔板中用100μl反应体积/孔进行测定，该孔板通过LabCyte Echo 555预先点样纳升体积的化合物。通过在DMSO中2倍(可以根据需要变化)稀释11个浓度加上未抑制反应的DMSO对照，制备化合物稀释板。将2×底物和偶联试剂混合物添加至测定板中，随后添加同等体积的40nM CDK7/细胞周期蛋白H/MAT-1复合物。混合之后，将测定板在2000rpm下旋转3分钟并且然后转移至读板器用于数据收集。
对于可逆抑制剂，吸光度反应进程曲线是线性的。稳态速率由线性曲线的斜率导出。应用以下等式来确定百分比抑制。
Figure BDA0004141520680002031
vo＝最大速率(无抑制速率)
vi＝抑制速率
通过以下等式来计算IC5o值：
Figure BDA0004141520680002032
其中νo是在不存在抑制剂的情况下的速率，νmin是在最高抑制剂浓度下的速率，并且h是希尔(Hill)系数。
Flint测定(5nM CDK7/细胞周期蛋白H/MAT-1复合物)
分别在340nm和440nm的激发和发射波长下NADH荧光信号降低后，将连续吸光度测定转化为终点荧光测定。
在吸光度测定中所使用的相同浓度的底物和偶联试剂下，荧光测定在5nM(最终浓度)的降低浓度的CDK7/细胞周期蛋白H/MAT-1复合物下进行，其中反应时间为24小时。通过以下等式来计算抑制百分比。
抑制百分比＝(样品-NC)/(PC-NC)*100
其中NC是阴性对照(无抑制剂的反应)的平均值，并且PC是阳性对照(具有完全抑制的反应)的平均值。
使用以下等式拟合给药曲线以获得IC50：
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((log IC50-X)*希尔斜率))
其中X＝化合物浓度的log10；顶部和底部可以分别由PC和NC定义。
基于成像的细胞RNA PolII Ser5磷酸化测定
为了评价CDK7激酶活性的抑制，使用384孔自动成像测定。该测定检测RNA聚合酶II的Rpb1亚基(CDK7的下游底物)的C-末端结构域中的独特七肽序列上的丝氨酸5磷酸化。该七肽序列在Rpb1的CTD中重复最多达52次。
材料
A549腺癌人肺泡基底上皮细胞(ATCC，CCL-185)，兔磷酸-Rpb1CTD(Ser5)抗体(D9N51(细胞信号传导技术公司(Cell Signaling Technology)))，DMEM(西格玛公司(Sigma))，胎牛血清(Biowest公司)，L-谷氨酰胺(西格玛公司)，盘尼西林/链霉素(生命技术公司(Life Technologies))，丙酮酸钠(西格玛公司)，Hepes(西格玛公司)，聚-D-赖氨酸涂覆的μclear 384黑色板(格瑞纳公司(Greiner))，甲醛(PolySciences公司)，D-PBS(西格玛公司)，甲醇(西格玛公司)，Alexa Fluor 488山羊抗兔IgG二抗(生命技术公司)，HCSCellMaskTM深红染色剂(生命技术公司)，Hoechst 33258(英杰公司(Invitrogen))。
使用特异性兔磷酸-Rpb1 CTD(Ser5)抗体检测RNA聚合酶II丝氨酸5磷酸化。将A549腺癌人肺泡基底上皮细胞以1000个细胞/孔接种在20μl培养基(补充有1％胎牛血清(热灭活30’，56℃)、2mM L-谷氨酰胺、50U/ml盘尼西林、50μg/ml链霉素、1mM丙酮酸钠和50mM hepes的DMEM)中，并且在37℃和5％ CO2下在聚-D-赖氨酸涂覆的μclear 384黑色板中培养20小时。
孵育之后，在37℃和5％ CO2下用化合物接触细胞持续3小时。使用DMSO作为高对照，并且使用10μM的LDC4297参考化合物作为低对照。使用回声液体处理器(Echo LiquidHandler)(Echo 550，Labcyte公司)，将40nl的测试化合物和对照点样在细胞板中。孵育后在室温下用20μl 10％甲醛固定20分钟。去除培养基/甲醛溶液，将板用30μl D-PBS(w/oCa2+和Ma2+)洗涤3次，并且通过添加20μl冰冷的甲醇进行透化持续20分钟。将细胞用30μlD-PBS再次洗涤3次，并且添加20μl封闭缓冲液(在500ml D-PBS中的25ml胎牛血清)持续1小时。
去除封闭缓冲液之后，添加20μl 1/1000一抗兔磷酸-Rpb1 CTD(Ser5)抗体，其结合至Rpb1的CTD中七肽序列的磷酸化丝氨酸5。去除一抗，并且将板用30μl D-PBS洗涤3次，随后添加20μl 1/2000Alexa Fluor 488山羊抗兔IgG二抗用于磷酸-Rpb1 CTD(Ser5)的最终检测，以及添加1/5000HCS CellMaskTM深红染色剂用于膜染色和1/5000Hoechst 33258用于核染色。最后，将板用30μl D-PBS洗涤2次并且将孔用40μL D-PBS填充，将板密封(Thermowell密封带)并且在4℃下储存直至读数。用Opera Phenix(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))，用10×空气物镜读板。在Phaedra中计算并且分析数据。
使用以下式来计算IC50值：
LC＝低对照值的平均值
＝用10μM的LDC4297处理的细胞
HC＝高对照值的平均值
＝用0.2％ DMSO处理的细胞
使用所有HC和所有LC的平均值用于归一化。
％作用＝100-(样品-LC)/(HC-LC)×100
％对照＝(样品/HC)×100
通过最小平方和法将最佳拟合曲线拟合成％对照相对于化合物浓度的图。由此可以获得IC50值。还获得了根据希尔系数对曲线斜率的估计。
Figure BDA0004141520680002061
/>
Figure BDA0004141520680002071
Figure BDA0004141520680002072
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Figure BDA0004141520680002081
Figure BDA0004141520680002082
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Figure BDA0004141520680002091
NT：未测试
实例D：预示性配制品
如遍及这些实例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及具有式(I)的化合物，包括其任何互变异构体或立体异构形式、或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物；具体涉及这些示例性化合物中的任一种。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
1.片剂
Figure BDA0004141520680002101
2.混悬剂
制备用于口服施用的水性混悬剂，使得每毫升含有1至5mg的活性成分、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg的山梨糖醇和补足至1ml的水。
3.注射剂
通过在0.9％ NaCl溶液中或在按体积计10％丙二醇的水溶液中搅拌1.5％(重量/体积)的活性成分来制备肠胃外组合物。
4.软膏剂
Figure BDA0004141520680002102
在此实例中，可以将活性成分替换为相同量的根据本发明的任何化合物，尤其是相同量的任何示例性化合物。

Claims (22)

1.一种具有式(I)的化合物，包括其任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0004141520670000011
其中，
A1是CR1aR1b或NR2；
A2是CR3aR3b或NR4；
A3和A4各自独立地表示CH或N；
A5是-CH2-或-CH(CH3)-；
m是0或1；
R1a和R1b各自独立地是氢、C1-6烷基、或-N(C1-4烷基)2；
R2是氢；卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氧基羰基；C2-6烯基；C2-6炔基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；-C(＝O)-N(C1-4烷基)2；C3-6环烷基；苯基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；或任选地被氘、羟基、C1-6烷氧基、氰基、C3-6环烷基、苯基、或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基取代的C1-6烷基；
R3a和R3b各自独立地是氢；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氧基羰基；C2-6烯基；C2-6炔基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；-C(＝O)-N(C1-4烷基)2；-N(C1-4烷基)2；C3-6环烷基；芳基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至6元单环杂芳基；其中所述芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选地被一个或多个以下项取代：卤素，羟基，巯基，羧基，卤代C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基，单-或二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，卤代C1-6烷氧基，氨基羰基，C3-6环烷基，或任选地被氘、氨基、羟基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]羰基氨基、或C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基；
R4是C1-6烷基；或任选地被一、二、三、四、或五个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素，羟基，巯基，羧基，卤代C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基，单-或二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，卤代C1-6烷氧基，氨基羰基，C3-6环烷基，或任选地被氘、氨基、羟基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]羰基氨基、或C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基；
R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地是氢；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；或R5a和R5b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R6a和R6b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R5b和R6a可以与它们所键合的碳原子一起形成环丙基；并且前提是并非R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b全部是氢；
R8是直接键；任选地被羟基、卤素、氘、或C1-4烷氧基取代的C1-4烷二基；-CH2-C(＝O)-；螺-C3-6环烷基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元螺-单环杂环基；
A是C3-6环烷基；芳基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至12元杂环基；
R9是任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷基、氰基、卤素、卤代C1-6烷基、任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、氧代基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C3-6环烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)2、-NH-C(＝O)-C2-6烯基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C(＝O)-C3-6环烷基、-C(＝O)-C2-6烯基、C3-6环烷基、螺-C3-6环烷基、苯基、含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基、或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元螺单环杂环基；并且
n是0、1、2、3、4、或5。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，该化合物具有式(II)，包括其任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0004141520670000031
其中，
A3是CH或N；
A4是CH或N；
R2是氢；卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氧基羰基；C2-6烯基；C2-6炔基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；-C(＝O)-N(C1-4烷基)2；C3-6环烷基；苯基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；或任选地被氘、羟基、C1-6烷氧基、氰基、C3-6环烷基、苯基、或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基取代的C1-6烷基；
R3a和R3b各自独立地是氢；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氧基羰基；C2-6烯基；C2-6炔基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；-C(＝O)-N(C1-4烷基)2；-N(C1-4烷基)2；C3-6环烷基；芳基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至6元单环杂芳基；其中所述芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选地被一个或多个以下项取代：卤素，羟基，巯基，羧基，卤代C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基，单-或二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，卤代C1-6烷氧基，氨基羰基，C3-6环烷基，或任选地被氘、氨基、羟基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]羰基氨基、或C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基；
R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地是氢；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；或R5a和R5b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R6a和R6b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R5b和R6a可以与它们所键合的碳原子一起形成环丙基；并且前提是并非R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b全部是氢；
R8是直接键；任选地被羟基、卤素、氘、或C1-4烷氧基取代的C1-4烷二基；-CH2-C(＝O)-；螺-C3-6环烷基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元螺-单环杂环基；
A是C3-6环烷基；芳基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至12元杂环基；
R9是任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷基；氰基；卤素；卤代C1-6烷基；任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；羟基；羟基C1-6烷基；氧代基；-SO2-C1-4烷基；-SO2-C3-6环烷基；-SO2-NH2；-SO2-NH(C1-4烷基)；-SO2-N(C1-4烷基)2；-NH-C(＝O)-C2-6烯基；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-C1-6烷基-C3-6环烷基；-C(＝O)-C3-6环烷基；-C(＝O)-C2-6烯基；C3-6环烷基；螺-C3-6环烷基；苯基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元螺单环杂环基；并且
n是0、1、2、3、4、或5。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，包括其任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中，
A3是CH；
A4是CH或N；
R2是氢；或任选地被氘、羟基、C1-6烷氧基、或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基取代的C1-6烷基；
R3a和R3b各自独立地是氢；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；-N(C1-4烷基)2；C3-6环烷基；苯基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至6元单环杂芳基；其中所述芳基和杂芳基各自独立地任选地被一个或多个以下项取代：卤素，羟基，巯基，羧基，卤代C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基，单-或二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，卤代C1-6烷氧基，氨基羰基，C3-6环烷基，或任选地被氘、氨基、羟基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]羰基氨基、或C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基；
R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地是氢或C1-6烷基；或R5a和R5b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R5b和R6a可以与它们所键合的碳原子一起形成环丙基；
R8是直接键；任选地被羟基、氘、或C1-4烷氧基取代的C1-4烷二基；-CH2-C(＝O)-；螺-C3-6环烷基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元螺-单环杂环基；
A是C3-6环烷基；芳基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基；
R9是任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷基；卤素；卤代C1-6烷基；任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；羟基；羟基C1-6烷基；氧代基；-SO2-C3-6环烷基；-C(＝O)-C1-6烷基-C3-6环烷基；-C(＝O)-C3-6环烷基；C3-6环烷基；螺-C3-6环烷基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；并且
n是0、1、2、3、或4。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，该化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，包括其任何互变异构形式和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0004141520670000061
其中，
A4是CH或N；
R2是氢；卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氧基羰基；C2-6烯基；C2-6炔基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；-C(＝O)-N(C1-4烷基)2；C3-6环烷基；苯基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；或任选地被氘、羟基、C1-6烷氧基、氰基、C3-6环烷基、苯基、或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基取代的C1-6烷基；
R3a是C1-6烷基；卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氧基羰基；C2-6烯基；C2-6炔基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；-C(＝O)-N(C1-4烷基)2；-N(C1-4烷基)2；C3-6环烷基；芳基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至6元单环杂芳基；其中所述芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选地被一个或多个以下项取代：卤素，羟基，巯基，羧基，卤代C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基，单-或二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，卤代C1-6烷氧基，氨基羰基，C3-6环烷基，或任选地被氘、氨基、羟基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]羰基氨基、或C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基；
R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地是氢；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；或R5a和R5b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R6a和R6b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R5b和R6a可以与它们所键合的碳原子一起形成环丙基；
R8是直接键；任选地被羟基、卤素、氘、或C1-4烷氧基取代的C1-4烷二基；-CH2-C(＝O)-；螺-C3-6环烷基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元螺-单环杂环基；
A是C3-6环烷基；芳基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至12元杂环基；
R9是任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷基；氰基；卤素；卤代C1-6烷基；任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；羟基；羟基C1-6烷基；氧代基；-SO2-C1-4烷基；-SO2-C3-6环烷基；-SO2-NH2；-SO2-NH(C1-4烷基)；-SO2-N(C1-4烷基)2；-NH-C(＝O)-C2-6烯基；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-C1-6烷基-C3-6环烷基；-C(＝O)-C3-6环烷基；-C(＝O)-C2-6烯基；C3-6环烷基；螺-C3-6环烷基；苯基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元螺单环杂环基；并且
n是0、1、2、3、4、或5。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，该化合物具有式(IVa)或(IVb)，包括其任何互变异构形式和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0004141520670000081
其中，
A4、R2、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、A、R9和n中的每一个独立地是如权利要求1-4中任一项中所定义的；
R10是氢，卤素，羟基，巯基，羧基，卤代C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基，单-或二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，卤代C1-6烷氧基，氨基羰基，C3-6环烷基，或任选地被氘、氨基、羟基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]羰基氨基、或C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基；并且
p是0、1、2、3、4、或5。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，该化合物具有式(Va)或(Vb)，包括其任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0004141520670000091
其中，
R2是氢；卤代C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氧基羰基；C2-6烯基；C2-6炔基；-C(＝O)-NH2；-C(＝O)-NH(C1-4烷基)；-C(＝O)-N(C1-4烷基)2；C3-6环烷基；苯基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；或任选地被氘、羟基、C1-6烷氧基、氰基、C3-6环烷基、苯基、或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基取代的C1-6烷基；
R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地是氢；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；或R5a和R5b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R6a和R6b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R5b和R6a可以与它们所键合的碳原子一起形成环丙基；
R8是直接键；任选地被羟基、卤素、氘、或C1-4烷氧基取代的C1-4烷二基；-CH2-C(＝O)-；螺-C3-6环烷基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元螺-单环杂环基；
A是C3-6环烷基；芳基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元杂环基；
R9是任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷基；氰基；卤素；卤代C1-6烷基；任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；羟基；羟基C1-6烷基；氧代基；-SO2-C1-4烷基；-SO2-C3-6环烷基；-SO2-NH2；-SO2-NH(C1-4烷基)；-SO2-N(C1-4烷基)2；-NH-C(＝O)-C2-6烯基；-C(＝O)-C1-6烷基；-C(＝O)-C1-6烷基-C3-6环烷基；-C(＝O)-C3-6环烷基；-C(＝O)-C2-6烯基；C3-6环烷基；螺-C3-6环烷基；苯基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元螺单环杂环基；
n是0、1、2、3、4、或5；
R10是氢，卤素，羟基，巯基，羧基，卤代C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基，单-或二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，卤代C1-6烷氧基，氨基羰基，C3-6环烷基，或任选地被氘、氨基、羟基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]羰基氨基、或C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基；并且
p是0、1、2、3、4、或5。
7.根据权利要求6所述的化合物，包括其任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，
R2是氢；或任选地被氘、羟基、C1-6烷氧基、或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基取代的C1-6烷基；
R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地是氢；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；或R5a和R5b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R6a和R6b可以与它们所键合的碳原子一起形成C3-6环烷基；或R5b和R6a可以与它们所键合的碳原子一起形成环丙基；
R8是直接键；任选地被羟基、氘、或C1-4烷氧基取代的C1-4烷二基；-CH2-C(＝O)-；螺-C3-6环烷基；或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元螺-单环杂环基；
A是C3-6环烷基；芳基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基；
R9是任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷基；卤素；卤代C1-6烷基；任选地被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基；卤代C1-6烷氧基；羟基；羟基C1-6烷基；氧代基；-SO2-C3-6环烷基；-C(＝O)-C1-6烷基-C3-6环烷基；-C(＝O)-C3-6环烷基；C3-6环烷基；螺-C3-6环烷基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7元单环杂环基；
n是0、1、2、3、或4；
R10是氢，卤素，羟基，巯基，羧基，卤代C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基，单-或二(C1-6烷基)氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷硫基，氰基，硝基，卤代C1-6烷氧基，氨基羰基，C3-6环烷基，或任选地被氘、氨基、羟基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、[(单-或二C1-6烷基)氨基-C1-6烷基]羰基氨基、或C1-6烷基磺酰基氨基取代的C1-6烷基；并且
p是0、1、2、或3。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，包括其任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，A1是N并且R2是任选地被氘取代的C1-6烷基。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，包括其任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R5a是C1-6烷基；或R5a和R5b可以与它们所键合的碳原子一起形成环丙基；或R6a和R6b可以与它们所键合的碳原子一起形成环丙基；或R5b和R6a可以与它们所键合的碳原子一起形成环丙基。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，包括其任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R8是任选地被羟基或氘取代的C1-4烷二基；
A是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基；
R9是C1-6烷基；并且
n是1。
11.根据权利要求1所述的化合物，包括其任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，该化合物选自：
Figure FDA0004141520670000121
/>
Figure FDA0004141520670000131
/>
Figure FDA0004141520670000141
/>
Figure FDA0004141520670000151
/>
Figure FDA0004141520670000161
/>
Figure FDA0004141520670000171
/>
Figure FDA0004141520670000181
/>
Figure FDA0004141520670000191
/>
Figure FDA0004141520670000201
/>
Figure FDA0004141520670000211
/>
Figure FDA0004141520670000221
/>
Figure FDA0004141520670000231
/>
Figure FDA0004141520670000241
/>
Figure FDA0004141520670000251
/>
Figure FDA0004141520670000261
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项所述的化合物、和药学上可接受的载体。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其用于在疗法中使用。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其用于在预防和/或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)介导的疾病状态或病症中使用。
15.根据权利要求14所述使用的化合物，其中，该疾病状态或病症是增殖性疾病。
16.根据权利要求15所述使用的化合物，其中，该增殖性疾病是癌症、白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、T-细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、骨癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、脑癌、成神经细胞瘤、肺癌、小细胞肺癌(SCLC)、大细胞肺癌、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、类风湿性关节炎、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、或传染性疾病。
17.如权利要求1至11中任一项所定义的化合物用于制造用于预防或治疗癌症的药剂的用途。
18.根据权利要求17所述的化合物的用途，其用于治疗癌症。
19.一种用于预防或治疗由CDK7介导的疾病状态或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1至11中任一项所定义的化合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，该疾病或病症选自增殖性疾病、癌症、白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、T-细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、骨癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、脑癌、成神经细胞瘤、肺癌、小细胞肺癌(SCLC)、大细胞肺癌、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、类风湿性关节炎、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、或传染性疾病。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中，该受试者是哺乳动物。
22.一种调节CDK7活性的体外方法，该方法包括使CDK7蛋白质、或其部分与根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或溶剂化物接触。
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