JP2023542411A - サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）非共有結合阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）【化１】TIFF2023542411000291.tif67170の医薬化合物及び前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物の調製プロセス及びサイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の阻害剤としての前記化合物の使用並びに疾患、例えば癌の治療におけるその使用に関する。

Description

相互参照
本出願は、２０２０年９月２５日に出願された欧州特許出願公開第２０１９８３６７．３号明細書の利益を主張し、それは、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

本発明は、医薬化合物及び前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物の調製プロセス及びサイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の阻害剤としての前記化合物の使用並びに疾患、例えば癌の治療におけるその使用に関する。

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーのメンバーは、増殖において重要な制御的役割を果たす。哺乳類のＣＤＫの中でユニークなＣＤＫ７は、固定化キナーゼ活性を有し、細胞周期及び転写の両方を調節する。細胞質では、ＣＤＫ７は、ヘテロ三量体複合体として存在し、ＣＤＫ１／２－活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として機能すると考えられ、完全な触媒的ＣＤＫ活性及び細胞周期進行のために、ＣＤＫ７がＣＤＫ１／２の保存残基をリン酸化することが必要とされる。核内では、ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡＰ）ＩＩ一般転写因子複合体のキナーゼコアを形成し、遺伝子転写開始の必要不可欠な段階であるＲＮＡＰ ＩＩのＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）をリン酸化する役割を担っている。ＣＤＫ７の２つの機能、すなわちＣＡＫ及びＣＴＤのリン酸化は、一緒に細胞増殖、細胞周期及び転写の重要な局面を支えている。

ＲＮＡＰ ＩＩのＣＴＤリン酸化の中断は、抗アポトーシス性ＢＣＬ－２ファミリーのものを含む半減期の短いタンパク質に優先的に作用することが示されている。癌細胞は、ＢＣＬ－２ファミリーメンバーのアップレギュレーションにより、プロ－細胞死シグナルを回避する能力を有することが示されている。従って、ヒトＣＤＫ７キナーゼ活性の阻害は、抗増殖活性をもたらすと考えられる。

ＣＤＫ７の選択的阻害剤の発見は、ＣＤＫファミリーメンバーのキナーゼドメインの配列及び構造の高い類似性によって妨げられてきた。そのため、選択的なＣＤＫ７阻害剤の発見及び開発が求められている。このようなＣＫＤ７阻害剤は、慢性リンパ性白血病及び他の癌の治療薬として有望である。

国際公開第２０１２／１１８８５０Ａ１号パンフレットは、セリン／スレオニンキナーゼを阻害することによる新生物疾患の治療における使用のための、アミン及びカルボニル基で置換された５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンを開示しており；特に、化合物は、選択的ＥＲＫ阻害剤として開示されている。

国際公開第２０１６／１０５５２８Ａ２号パンフレットは、増殖性疾患の治療における使用のための、カルボニル基で置換された４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾールを開示しており；特に、化合物は、キナーゼＣＤＫ７の阻害剤として開示されている。

本発明は、任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（Ｉ）：

（式中、
Ａ^１は、ＣＲ^１ａＲ^１ｂ又はＮＲ^２であり；
Ａ^２は、ＣＲ^３ａＲ^３ｂ又はＮＲ^４であり；
Ａ^３及びＡ^４は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮを表し；
Ａ^５は、－ＣＨ_２－又は－ＣＨ（ＣＨ_３）－であり；
ｍは、０又は１であり；
各Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル又は－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２であり；
Ｒ^２は、水素；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_１～６アルコキシ；Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_２～６アルケニル；Ｃ_２～６アルキニル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；Ｃ_３～６シクロアルキル；フェニル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；或いは重水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルコキシ、シアノ、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであり；
各Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_１～６アルコキシ；Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_２～６アルケニル；Ｃ_２～６アルキニル；シアノＣ_１～６アルキル；ヒドロキシＣ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；Ｃ_３～６シクロアルキル；アリール；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～６員単環式ヘテロアリ－ルであり、前記アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、１個又は複数のハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロＣ_１～６アルキル、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロＣ_１～６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ_３～６シクロアルキル或いは重水素、アミノ、ヒドロキシ、モノ－若しくはジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ－若しくはジＣ_１～６アルキル）アミノ－Ｃ_１～６アルキル］カルボニルアミノ又はＣ_１～６アルキルスルホニルアミノで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルで任意選択的に置換されており；
Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキル；或いはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロＣ_１～６アルキル、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロＣ_１～６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ_３～６シクロアルキル或いは重水素、アミノ、ヒドロキシ、モノ－若しくはジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ－若しくはジＣ_１～６アルキル）アミノ－Ｃ_１～６アルキル］カルボニルアミノ又はＣ_１～６アルキルスルホニルアミノで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
各Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；ハロＣ_１～６アルキルであるか；又はＲ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^５ｂ及びＲ^６ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し得るが；ただし、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂのそれぞれ及び全てが水素ではないことを条件とし；
Ｒ^８は、直接結合、ヒドロキシ、ハロ、重水素若しくはＣ_１～４アルコキシで任意選択的に置換されたＣ_１～４アルカンジイル；－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員スピロ単環式ヘテロシクリルであり；
Ａは、Ｃ_３～６シクロアルキル；アリール；Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～１２員ヘテロアリール；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～１２員ヘテロシクリルであり；
Ｒ^９は、Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、シアノ、ハロ、ハロＣ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ、ハロＣ_１～６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、オキソ、－ＳＯ_２－Ｃ_１～４アルキル、－ＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキル、－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_３～６シクロアルキル、スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員スピロ単環式ヘテロシクリルであり；及び
ｎは、０、１、２、３、４又は５である）
の化合物に関する。

本化合物は、任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（ＩＩ）：

（式中、
Ａ^３は、ＣＨ又はＮであり；
Ａ^４は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ^２は、水素；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_１～６アルコキシ；Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_２～６アルケニル；Ｃ_２～６アルキニル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；Ｃ_３～６シクロアルキル；フェニル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；或いは重水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルコキシ、シアノ、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであり；
各Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_１～６アルコキシ；Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_２～６アルケニル；Ｃ_２～６アルキニル；シアノＣ_１～６アルキル；ヒドロキシＣ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；Ｃ_３～６シクロアルキル；アリール；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～６員単環式ヘテロアリ－ルであり、前記アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、１個又は複数のハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロＣ_１～６アルキル、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロＣ_１～６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ_３～６シクロアルキル或いは重水素、アミノ、ヒドロキシ、モノ－若しくはジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ－若しくはジＣ_１～６アルキル）アミノ－Ｃ_１～６アルキル］カルボニルアミノ又はＣ_１～６アルキルスルホニルアミノで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルで任意選択的に置換されており；
各Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；ハロＣ_１～６アルキルであるか；又はＲ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^５ｂ及びＲ^６ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し得るが；ただし、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂのそれぞれ及び全てが水素ではないことを条件とし；
Ｒ^８は、直接結合、ヒドロキシ、ハロ、重水素若しくはＣ_１～４アルコキシで任意選択的に置換されたＣ_１～４アルカンジイル；－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員スピロ単環式ヘテロシクリルであり；
Ａは、Ｃ_３～６シクロアルキル；アリール；Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～１２員ヘテロアリール；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～１２員ヘテロシクリルであり；
Ｒ^９は、Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル；シアノ、ハロ；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ；ハロＣ_１～６アルコキシ；ヒドロキシル；ヒドロキシＣ_１～６アルキル；オキソ；－ＳＯ_２－Ｃ_１～４アルキル；－ＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキル；－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）；－ＳＯ_２－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル；Ｃ_３～６シクロアルキル；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；フェニル；Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員スピロ単環式ヘテロシクリルであり；及び
ｎは、０、１、２、３、４又は５である）
の化合物であり得る。

任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物において、好ましくは、
Ａ^３は、ＣＨであり；
Ａ^４は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ^２は、水素；或いは重水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルコキシ又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであり；
各Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；ハロＣ_１～６アルキル；Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；Ｃ_３～６シクロアルキル；フェニル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～６員単環式ヘテロアリ－ルであり、前記アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、１個又は複数のハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロＣ_１～６アルキル、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロＣ_１～６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ_３～６シクロアルキル或いは重水素、アミノ、ヒドロキシ、モノ－若しくはジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ－若しくはジＣ_１～６アルキル）アミノ－Ｃ_１～６アルキル］カルボニルアミノ又はＣ_１～６アルキルスルホニルアミノで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルで任意選択的に置換されており；
各Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ_７ａ及びＲ^７ｂは、独立して、水素若しくはＣ_１～６アルキルであるか；又はＲ^５ａ及びＲ_５ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^５ｂ及びＲ_６ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し得；
Ｒ^８は、直接結合、ヒドロキシ、重水素若しくはＣ_１～４アルコキシで任意選択的に置換されたＣ_１～４アルカンジイル；－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員スピロ単環式ヘテロシクリルであり；
Ａは、Ｃ_３～６シクロアルキル；アリール；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～１２員ヘテロアリールであり；
Ｒ^９は、Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル；ハロ；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ；ハロＣ_１～６アルコキシ；ヒドロキシル；ヒドロキシＣ_１～６アルキル；オキソ；－ＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル；Ｃ_３～６シクロアルキル；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリルであり；及び
ｎは、０、１、２、３又は４である。

本発明は、任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：

（式中、
Ａ^４は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ^２は、水素；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_１～６アルコキシ；Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_２～６アルケニル；Ｃ_２～６アルキニル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；Ｃ_３～６シクロアルキル；フェニル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；或いは重水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルコキシ、シアノ、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^３ａは、Ｃ_１～６アルキル；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_１～６アルコキシ；Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_２～６アルケニル；Ｃ_２～６アルキニル；シアノＣ_１～６アルキル；ヒドロキシＣ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；Ｃ_３～６シクロアルキル；アリール；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～６員単環式ヘテロアリ－ルであり、前記アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、１個又は複数のハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロＣ_１～６アルキル、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロＣ_１～６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ_３～６シクロアルキル或いは重水素、アミノ、ヒドロキシ、モノ－若しくはジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ－若しくはジＣ_１～６アルキル）アミノ－Ｃ_１～６アルキル］カルボニルアミノ又はＣ_１～６アルキルスルホニルアミノで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルで任意選択的に置換されており；
各Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；ハロＣ_１～６アルキルであるか；又はＲ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^５ｂ及びＲ^６ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し得；
Ｒ^８は、直接結合、ヒドロキシ、ハロ、重水素若しくはＣ_１～４アルコキシで任意選択的に置換されたＣ_１～４アルカンジイル；－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員スピロ単環式ヘテロシクリルであり；
Ａは、Ｃ_３～６シクロアルキル；アリール；Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～１２員ヘテロアリール；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～１２員ヘテロシクリルであり；
Ｒ^９は、Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル；シアノ、ハロ；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ；ハロＣ_１～６アルコキシ；ヒドロキシル；ヒドロキシＣ_１～６アルキル；オキソ；－ＳＯ_２－Ｃ_１～４アルキル；－ＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキル；－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）；－ＳＯ_２－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル；Ｃ_３～６シクロアルキル；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；フェニル；Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員スピロ単環式ヘテロシクリルであり；及び
ｎは、０、１、２、３、４又は５である）
の化合物にも関する。

本発明は、任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）：

（式中、
Ａ^４、Ｒ^２、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^８、Ａ、Ｒ^９及びｎの各々は、独立して、本明細書において上記で定義される通りであり；
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロＣ_１～６アルキル、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロＣ_１～６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ_３～６シクロアルキル或いは重水素、アミノ、ヒドロキシ、モノ－若しくはジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ－若しくはジＣ_１～６アルキル）アミノ－Ｃ_１～６アルキル］カルボニルアミノ又はＣ_１～６アルキルスルホニルアミノで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであり；及び
ｐは、０、１、２、３、４又は５である）
の化合物にも関する。

本発明は、任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）：

（式中、
Ｒ^２は、水素；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_１～６アルコキシ；Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_２～６アルケニル；Ｃ_２～６アルキニル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；Ｃ_３～６シクロアルキル；フェニル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；或いは重水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルコキシ、シアノ、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであり；
各Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；ハロＣ_１～６アルキルであるか；又はＲ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^５ｂ及びＲ^６ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し得；
Ｒ^８は、直接結合、ヒドロキシ、ハロ、重水素若しくはＣ_１～４アルコキシで任意選択的に置換されたＣ_１～４アルカンジイル；－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員スピロ単環式ヘテロシクリルであり；
Ａは、Ｃ_３～６シクロアルキル；アリール；Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～１２員ヘテロアリール；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリルであり；
Ｒ^９は、Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル；シアノ、ハロ；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ；ハロＣ_１～６アルコキシ；ヒドロキシル；ヒドロキシＣ_１～６アルキル；オキソ；－ＳＯ_２－Ｃ_１～４アルキル；－ＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキル；－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）；－ＳＯ_２－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル；Ｃ_３～６シクロアルキル；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；フェニル；Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員スピロ単環式ヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロＣ_１～６アルキル、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロＣ_１～６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ_３～６シクロアルキル或いは重水素、アミノ、ヒドロキシ、モノ－若しくはジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ－若しくはジＣ_１～６アルキル）アミノ－Ｃ_１～６アルキル］カルボニルアミノ又はＣ_１～６アルキルスルホニルアミノで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであり；及び
ｐは、０、１、２、３、４又は５である）
の化合物にも関する。

任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物において、好ましくは、
Ｒ^２は、水素；或いは重水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルコキシ又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであり；
各Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；ハロＣ_１～６アルキルであるか；又はＲ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^５ｂ及びＲ^６ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し得；
Ｒ^８は、直接結合、ヒドロキシ、重水素若しくはＣ_１～４アルコキシで任意選択的に置換されたＣ_１～４アルカンジイル；－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員スピロ単環式ヘテロシクリルであり；
Ａは、Ｃ_３～６シクロアルキル；アリール；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～１２員ヘテロアリールであり；
Ｒ^９は、Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル；ハロ；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ；ハロＣ_１～６アルコキシ；ヒドロキシル；ヒドロキシＣ_１～６アルキル；オキソ；－ＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル；Ｃ_３～６シクロアルキル；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロＣ_１～６アルキル、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロＣ_１～６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ_３～６シクロアルキル或いは重水素、アミノ、ヒドロキシ、モノ－若しくはジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ－若しくはジＣ_１～６アルキル）アミノ－Ｃ_１～６アルキル］カルボニルアミノ又はＣ_１～６アルキルスルホニルアミノで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであり；及び
ｐは、０、１、２又は３である。

任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、本発明の化合物において、好ましくは、Ａ^１は、Ｎであり、及びＲ^２は、重水素で任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである。

任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、本発明の化合物において、好ましくは、Ｒ^５ａは、Ｃ_１～６アルキルであるか；又はＲ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し得るか；又はＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し得るか；又はＲ^５ｂ及びＲ^６ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し得る。

任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、本発明の化合物において、好ましくは、
Ｒ^８は、ヒドロキシ又は重水素で任意選択的に置換されたＣ_１～４アルカンジイルであり；
Ａは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～１２員ヘテロアリールであり；
Ｒ^９は、Ｃ_１～６アルキルであり；及び
ｎは、１である。

本発明は、任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、以下から選択される化合物に関する。

本発明は、本明細書に開示される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に更に関する。

本発明は、治療における使用のための、本明細書に開示される化合物に更に関する。

本発明は、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）によって媒介される疾患状態又は病態の予防及び／又は治療における使用のための、本明細書に開示される化合物に更に関する。

サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）によって媒介される疾患状態又は病態は、増殖性疾患であり得る。

増殖性疾患は、癌、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、骨癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、脳腫瘍、神経芽腫、肺癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞肺癌、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、関節リウマチ、自己炎症疾患、自己免疫疾患又は感染性疾患であり得る。

本発明は、癌の予防又は治療；特に癌の治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される化合物の使用に更に関する。

本発明は、ＣＤＫ７によって媒介される疾患状態又は病態の予防又は治療の方法に更に関し、この方法は、それを必要とする対象に、本明細書に定義される化合物を投与することを含む。

対象は、哺乳類であり得る。

本発明は、ＣＤＫ７活性を調節するインビトロ方法であって、ＣＤＫ７タンパク質又はその一部を、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と接触させることを含むインビトロ方法に更に関する。

スキーム１である。 スキーム２である。 スキーム３である。 スキーム４である。

参照による組込み
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、特許出願及び公開されたヌクレオチド及びアミノ酸配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ又は他のデータベースで入手可能な配列）は、各刊行物、特許、特許出願又は公開されたヌクレオチド及びアミノ酸配列が参照により組み込まれることが具体的且つ個別に示されたように、参照によって本明細書に組み込まれる。

定義
特に定義されない限り、本明細書で用いられる科学技術用語は、全て特許請求される主題が属するものに一般的に理解されるものと同一の意味を有する。ＵＲＬ又は他のそのような識別子若しくはアドレスへの言及がなされる場合、そのような識別子は変わり得ること及びインターネット上の特定の情報は行き来し得るが、同等の情報はインターネットを検索することによって見つけることができることが理解される。その参照は、そのような情報が入手可能であり、且つ一般に普及したことを証明する。

以上の概要及び以下の詳細な説明は、例示的且つ説明的なものに過ぎず、特許請求されるいずれの主題も限定するものではないことを理解されたい。

本出願では、単数形の使用は、特に断りのない限り、複数形を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、特に文脈上明確な規定がない限り、複数形の参照を含むことに留意しなければならない。本出願では、「又は」の使用は、特に断りのない限り、「及び／又は」を意味する。

記述語「約」の使用によって値が近似値として表されている場合、特定の値が別の実施形態を形成していることが理解されることになる。本明細書で使用される場合、「約Ｘ」（ここで、Ｘは、数値である）は、好ましくは、言及された値の±１０％を意味し、それを含む。例えば、句「約８」は、７．２～８．８の値を指し、この値を含み；別の例として、句「約８％」は、７．２％～８．８％の値を指し、この値を含む。存在する場合、全ての範囲は、包括的であり、且つ組み合わせ可能である。例えば、「１～５」の範囲が言及されている場合、言及された範囲は、「１～４」、「１～３」、「１～２」、「１～２及び４～５」、「１～３及び５」などの範囲を含むと解釈されるべきある。更に、選択肢のリストが積極的に提供される場合、そのようなリストは、選択肢のいずれかが除外され得る実施形態を含むことも可能である。例えば、「１～５」の範囲が記載される場合、そのような記載は、１、２、３、４又は５のいずれかが除外される状況を支持することができ、従って、「１～５」の記載は、「１及び３～５であるが、２ではない」又は単に「ここに２が含まれない」ということを支持することができる。

本明細書に示される量的表現の一部は、「約」という用語により修飾されていない。「約」という用語が明確に使用されているか否かにかかわらず、本明細書に示される全ての量は、実際の所与の値を指すことが意図され、このような所与の値の実験及び／又は測定条件及び許容誤差による近似値を含む、当技術分野における通常の技能に基づいて合理的に推測され得るこのような所与の値の近似値を指すことも意図されることが理解される。

本明細書で使用される場合、表現「１つ又は複数」は、可能な場合及び文脈に応じて、少なくとも１、例えば１、２、３、４、５又はより多くを指す。

更に、用語「含んでいる」並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる」等の他の形態の使用は、限定するものではない。

本明細書で使用される項目の見出しは、単に構成目的であるに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。

標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４^ｔｈ Ｅｄ．”Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．を含むがこれらに限定されない参考文献に記載され得る。

特定の定義がない限り、本書に記載されている分析化学、有機合成化学及び医薬・製薬化学に関連して採用されている命名法並びに実験室の手順及び技術は、この分野で認識されているものである。化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤及び送達並びに患者の治療に標準的な技術を使用することができる。標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成並びに組織培養及び形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用することができる。反応及び精製技術は、例えば、製造者の仕様のキットを用いて、又は当技術分野で一般的に達成されるように、又は本明細書に記載されるように実行することができる。前述の技術及び手順は、一般に、従来の方法で且つ本明細書を通じて引用され、議論される様々な一般的及びより具体的な参考文献に記載されるように実施することができる。

本明細書に記載される方法及び組成物は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、構築物及び試薬に限定されず、そのように変化し得ることが理解されよう。また、本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのみであり、本明細書に記載される方法、化合物、組成物の範囲を限定することを意図されないことが理解される。

上記及び下記において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その付加塩、溶媒和物及び立体異性体を含むことが意図される。

本明細書で使用される場合、「Ｃ_ｘ～ｙ」（ここで、ｘ及びｙは、整数である）は、それが指定する部位を構成する炭素原子の数を意味する（任意選択的な置換基を除く）。従って、Ｃ_１～６アルキル基は、１～６個の炭素原子を含み、Ｃ_３～６シクロアルキル基は、３～６個の炭素原子を含み、Ｃ_１～４アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含むなどである。

用語「ハロ」又は代替的に「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。

「アルキル」基は、１～６個の炭素原子を有し得る（本明細書中に記載される場合には常に、「１～６」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し；例えば、「１～６個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなり、最大６個の炭素原子を含み得ることを意味するが、本定義は数値範囲が指定されない用語「アルキル」の記載も対象とする）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ_１～６アルキル」又は同様の呼称で指定され得る。

例えば、用語「Ｃ_１～４アルキル」又は「Ｃ_１～６アルキル」は、基又は基の一部として本明細書で使用される場合、１～４個又は１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどがある。

用語「アルケニル」は、アルキル基の少なくとも２個の原子が、芳香族基の一部ではない二重結合を形成するアルキル基の一種を指す。アルケニル基の非限定的な例としては、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨ_３、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２及び－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_３が挙げられる。アルケニル部分は、分岐状又は直鎖状であり得る。アルケニル基は、２～６個の炭素を有し得る。アルケニル基は、置換又は非置換であり得る。構造に応じて、アルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわちアルケニレン基）であり得る。「アルケニル」の例には、「Ｃ_２～４アルケニル」又は「Ｃ_２～６アルケニル」も含まれる。

用語「アルキニル」は、アルキル基の少なくとも２個の原子が三重結合を形成するアルキル基の一種を指す。アルキニル基の非限定的な例としては、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ_３、－Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_３及び－Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられる。アルキニル部分は、分岐状又は直鎖状であり得る。アルキニル基は、２～６個の炭素を有することができる。アルキニル基は、置換又は非置換であり得る。構造に応じて、アルキニル基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわちアルキニレン基）であり得る。「アルキニル」の例には、「Ｃ_２～４アルキニル」又は「Ｃ_２～６アルキニル」も含まれる。

「アルコキシ」は、「－Ｏ－アルキル」基を指し、ここで、アルキルは、本明細書で定義する通りである。

用語「Ｃ_１～４アルコキシ」又は「Ｃ_１～６アルコキシ」は、基又は基の一部として本明細書で使用される場合、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル基又は－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル基を指し、ここで、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～６アルキルは、本明細書で定義されている通りである。そのような基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及び同類のものが挙げられる。

用語「ヒドロキシＣ_１～４アルキル」又は「ヒドロキシＣ_１～６アルキル」は、基又は基の一部として本明細書で使用される場合、１個又は複数の水素原子がヒドロキシル基に置き換えられている、本明細書で定義されているＣ_１～４アルキル又はＣ_１～６アルキル基を指す。従って、用語「ヒドロキシＣ_１～４アルキル」又は「ヒドロキシＣ_１～６アルキル」は、モノヒドロキシＣ_１～４アルキル、モノヒドロキシＣ_１～６アルキル並びにポリヒドロキシＣ_１～４アルキル及びポリヒドロキシＣ_１～６アルキルも含む。１個、２個、３個又はより多くの水素原子がヒドロキシル基に置き換えられ得、そのため、ヒドロキシＣ_１～４アルキル又はヒドロキシＣ_１～６アルキルは、１個、２個、３個又はより多くのヒドロキシル基を有し得る。そのような基の例として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及び同類のものが挙げられる。

用語「ハロアルキル」は、１個又は複数の水素原子が１個又は複数のハロゲンで置換されている、本明細書に定義されるアルキル基を指す。従って、用語「ハロアルキル」には、「ハロＣ_１～４アルキル」、「ハロＣ_１～６アルキル」、モノハロＣ_１～４アルキル、モノハロＣ_１～６アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル及びポリハロＣ_１～６アルキルが含まれる。１個、２個、３個以上の水素原子がハロゲンで置換され得、従って、ハロＣ１～４アルキル又はハロＣ１～６アルキルは、１個、２個、３個以上のハロゲンを有し得る。ハロゲンは、同じであり得るか、又はそれらは、異なり得る。ハロアルキルの非限定的な例としては、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＦ（ＣＨ_３）_２、フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロエチルなどが挙げられる。

用語「ヘテロアルキル」は、１個又は複数の骨格鎖原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素又はそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を指す。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。例としては、限定はされないが、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ_３及び－ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３が挙げられる。更に、最大２個のヘテロ原子が連続し得、例えば－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３及び－ＣＨ_２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ_３）_３が挙げられる。「ヘテロアルキル」は、ヘテロ原子の数を除いて、１～６個の炭素原子を有し得る。

用語「ハロＣ_１～４アルコキシ」又は「ハロＣ_１～６アルコキシ」は、基又は基の一部として本明細書で使用される場合、１個又は複数の水素原子がハロゲンに置き換えられている、本明細書で定義されている－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル基又は－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル基を指す。従って、用語「ハロＣ_１～４アルコキシ」又は「ハロＣ_１～６アルコキシ」は、モノハロＣ_１～４アルコキシ、モノハロＣ_１～６アルコキシ並びにポリハロＣ_１～４アルコキシ及びポリハロＣ_１～６アルコキシを含む。１個、２個、３個以上の水素原子がハロゲンで置換され得、従って、ハロＣ１～４アルコキシ又はハロＣ１～６アルコキシは、１個、２個、３個以上のハロゲンを有し得る。そのような基の例として、フルオロエチルオキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ及び同類のものが挙げられる。

用語「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」は、１個又は複数のフッ素原子で置換されているアルキル基及びアルコキシ基をそれぞれ含む。フルオロアルキルの非限定的な例としては、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＦ（ＣＨ_３）_３などが挙げられる。フルオロアルコキシ基の非限定的な例としては、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＦ_２ＣＦ_３、－ＯＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＯＣＦ（ＣＨ_３）_２などが挙げられる。

用語シアノＣ_１～４アルキル又はシアノＣ_１～６アルキルは、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されているＣ_１～４アルキル又はＣ_１～－６アルキル基を指し、これは、１個又は２個のシアノ基（特に１個のシアノ基）で置換されている。

「アミノ」は、－ＮＨ_２基を意味する。

用語「アルキルアミン」又は「アルキルアミノ」は、－Ｎ（アルキル）_ｘＨ_ｙ基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書で定義される通りであり、ｘ及びｙは、群ｘ＝１、ｙ＝１及びｘ＝２、ｙ＝０から選択される。ｘ＝２の場合、アルキル基は、それらが結合されている窒素と一緒になって任意に環状環系を形成し得る。「ジアルキルアミノ」は、－Ｎ（アルキル）２基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書で定義される通りである。

用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、－ＣＯ_２Ｈを意味する。いくつかの実施形態において、カルボキシ部分は、「カルボン酸バイオアイソスター」によって置き換えられ得る。これは、カルボン酸部分と同様の物理的及び／又は化学的特性を示す官能基又は部分を意味する。カルボン酸バイオアイソスターは、カルボン酸基と同様の生物学的特性を有する。カルボン酸部分を有する化合物は、カルボン酸部分がカルボン酸バイオアイソスターと交換され、且つカルボン酸含有化合物と比較して同様の物理的及び／又は生物学的特性を有することができる。例えば、一実施形態において、カルボン酸バイオアイソスターは、生理的ｐＨでカルボン酸基とほぼ同程度にイオン化するだろう。カルボン酸のバイオアイソスターの例としては、限定されないが、

などが挙げられる。

本明細書で使用される用語「カルボシクリル」は、他に示されない限り、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和及び完全飽和の炭素環系を含む。一般に、別途文脈が示さない限り、そのような環系は、単環式又は二環式又は架橋であり得、例えば３～１２個の環員若しくは４～１０個の環員又はより一般的には５～１０個の環員を含み得る。３～６個の環員への言及は、環内に３、４、５又は６個の原子を含み、４～７個の環員への言及は、環内に４、５、６又は７個の原子を含み、４～６個の環員への言及は、環内に４、５又は６個の原子を含む。単環式カルボシクリル環系の例は、３、４、５、６、７及び８個の環員、より一般的には３～７個、好ましくは４、５、６又は７個の環員、より好ましくは５又は６個の環員を含む環系である。二環式カルボシクリル環系の例は、８、９、１０、１１及び１２個の環員、より一般的には９又は１０個の環員を含むものである。本明細書でカルボシクリル環系への言及がなされる場合、カルボシクリル環は、別途文脈が示さない限り、本明細書で議論されているような１個又は複数の置換基で任意選択的に置換され得る（すなわち非置換又は置換であり得る）。３～１２員炭素環の特定の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクリヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、アズレニル、ノルボルナン（１，４－エンド－メチレン－シクロヘキサン）、アダマンタン環系が挙げられる。

「芳香族」とは、４ｎ＋２個のπ電子を含む非局在化π電子系を有する平面状の環を指し、ｎは整数である。芳香族環は、５、６、７、８、９又は９個超の原子から形成することができる。芳香族は、任意選択的に置換することができる。用語「芳香族」は、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）及びヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含む。

用語「非芳香族基」は、他に示されない限り、芳香族の特徴を含まない不飽和環系、部分的飽和及び完全飽和のヘテロシクリル環系を包含する。

用語「不飽和」及び「部分的飽和」は、環構造が複数の原子価結合を共有する原子を含む環を指し、すなわち少なくとも１つの多重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ又はＮ＝Ｃ結合を含む）環を指す。

用語「完全飽和」は、環原子間に多重結合が存在しない環を指す。飽和ヘテロシクリル基として、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンが挙げられる。部分的飽和ヘテロシクリル基として、ピラゾリン（例えば、２－ピラゾリン及び３－ピラゾリン）が挙げられる。

カルボシクリル環系は、アリール環系であり得る。

用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、カルボシクリル芳香族基を指し、多環式（例えば、二環式）環系を包含し、ここで、少なくとも１つの環が芳香族であれば、１つ又は複数の環は、非芳香族である。そのような多環式系において、環系は、芳香族環又は非芳香族環によって化合物の残部に結合し得る。用語「アリール」には、フェニル、ナフチル又はナフタレニル、インデニル及びテトラヒドロナフチル基が含まれる。構造に応じて、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわちアリーレン基）であり得る。

用語「シクロアルキル」は、環を形成する原子（すなわち骨格原子）のそれぞれは、炭素原子である単環式又は多環式の非芳香族基を意味する。シクロアルキルは、飽和又は部分不飽和であり得る。「シクロアルキル」の例としては、「Ｃ_３～６シクロアルキル」が挙げられる。シクロアルキルは、芳香環と縮合し得る（この場合、シクロアルキルは、非芳香環炭素原子を介して結合している）。シクロアルキル基は、３～１０個の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、以下の部分：

などが挙げられる。

用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロアリサイクリック」基は、典型的には、窒素、酸素又は硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、特に、最大５個、最大４個、最大３個、最大２個又は単独のヘテロ原子を含有する、本明細書に定義されるカルボシクリルを意味する。本明細書でヘテロシクリル環系への言及がなされる場合、ヘテロシクリル環は、別途文脈が示さない限り、本明細書で議論されているような１個又は複数の置換基で任意選択的に置換され得る（すなわち非置換又は置換であり得る）。基は、アリール又はヘテロアリールと縮合し得る。非芳香ヘテロシクリルとも呼ばれるヘテロシクロアルキル基の例としては、

などが挙げられる。

ヘテロアリサイクリックという用語は、限定されないが、単糖類、二糖類及びオリゴ糖類を含む炭水化物の全ての環状形態も含む。特記されない限り、ヘテロシクロアルキルは、環内に２～１０個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキルの炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキルの炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構成する原子（ヘテロ原子を含む）の総数（すなわちヘテロシクロアルキル環の骨格原子）と同一ではないことが理解される。

ヘテロシクリル環系は、５～１２個の環員、より一般的には５～１０個の環員を有するヘテロアリール環系であり得る。

用語「ヘテロアリール」は、本明細書では、芳香族の特徴を有するヘテロシクリル環系を表すのに使用される。用語「ヘテロアリール」は、多環式（例えば、二環式）環系を包含し、ここで、少なくとも１つの環が芳香族であれば、１つ又は複数の環は、非芳香族である。そのような多環式系において、環系は、芳香族環又は非芳香族環によって化合物の残部に結合し得る。

ヘテロアリール基の例は、５～１２個の環員、より一般的には５～１０個の環員を含有する単環式及び二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、縮合５員及び６員環、又は２つの縮合６員環、又は２つの縮合５員環から形成される５員又は６員単環式環又は二環式構造であり得る。ヘテロアリール環系は、典型的には、窒素、酸素及び硫黄から選択される最大約５個のヘテロ原子を含み得る。典型的には、ヘテロアリール環は、最大４個のヘテロ原子、より典型的には最大３個のヘテロ原子、より一般的には最大２個、例えば単一のヘテロ原子を含む。一実施形態では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンの場合に塩基性であり得るか、又はインドール若しくはピロール窒素の場合に本質的に非塩基性であり得る。一般に、任意の環のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５未満である。

５員ヘテロアリール基の例として、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾール、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、５員ヘテロアリール基の例として、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。

６員ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが挙げられるがこれらに限定されない。

二環式ヘテロアリール基は、例えば、１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したベンゼン環；０、１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したピリジン環；０、１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したピリミジン環；０、１、２又は３環のヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したピロール環；０、１又は２環のヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したピラゾール環；０、１又は２環のヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したイミダゾール環；０、１又は２環のヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したオキサゾール環；０、１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したイソオキサゾール環；０、１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したチアゾール環；０、１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したイソチアゾール環；０、１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したチオフェン環；０、１、２又は３環のヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したフラン環；１、２又は３環のヘテロ原子を含有する５員又は６員芳香環に縮合したシクロヘキシル環；及び１、２又は３環のヘテロ原子を含有する５員又は６員芳香環に縮合したシクロペンチル環ら選択される基であり得る。

別の５員環に縮合した５員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定例としては、イミダゾチアゾリル（例えば、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール）及びイミダゾイミダゾリル（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾール）が挙げられるがこれらに限定されない。

５員環に縮合した６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジニル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル及びピラゾロピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン）基が挙げられるが、これらに限定されない。

２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例として、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル及びプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。

２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例として、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル及びプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。

芳香族環及び非芳香族環を含有する多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル（例えば、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル）及びインドリニルが挙げられる。

窒素含有ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有しなければならない。加えて、各環は、典型的には、窒素、硫黄及び酸素から選択される最大約４個の他のヘテロ原子を含み得る。典型的には、ヘテロアリール環は、最大３個のヘテロ原子、例えば１個、２個又は３個、より一般的には、最大２個の窒素、例えば単一の窒素を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンの場合に塩基性であり得るか、又はインドール若しくはピロール窒素の場合に本質的に非塩基性であり得る。一般に、任意の環のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５未満である。

窒素含有ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル）、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾイソチアゾール、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル、インダゾリル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル並びにプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

芳香族環及び非芳香族環を含む窒素含有多環式ヘテロアリール基の例として、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル及びインドリニルが挙げられる。

非芳香族ヘテロシクリル基の例は、３～１２個の環員、より一般的には５～１０個の環員を有する基である。そのような基は、単環式又は二環式であり得、例えば、典型的には、通常は窒素、酸素及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子環員（より一般的には、１、２、３又は４個のヘテロ原子環員）を有し得る。ヘテロシクリル基は、例えば、（例えば、テトラヒドロフラン及びジオキサンでの）環状エーテル部分、（例えば、テトラヒドロチオフェン及びジチアンでの）環状チオエーテル部分、（例えば、ピロリジンでの）環状アミン部分並びにこれらの組み合わせ（例えば、チオモルホリン）を含み得る。

特定例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル及び４－ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）、アゼチジニル、ピラニル（２Ｈ－ピラニル又は４Ｈ－ピラニル）、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、チアゾリニル、２－ピラゾリニル、ピラゾリジニル及びピペラジニルが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族ヘテロシクリル基として、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル及びピペラジニル等の飽和基が挙げられる。一般に、好ましい非芳香族ヘテロシクリル基として、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル及びピペラジニル等の飽和基が挙げられる。

窒素含有非芳香族ヘテロシクリル環において、この環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有しなければならない。

窒素含有非芳香族ヘテロシクリル基の特定例としては、アジリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル及び４－ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、２－ピラゾリニル、３－ピラゾリニル、ピラゾリジニル及びピペラジニルが挙げられる。

３～６員単環式飽和ヘテロシクリルの特定例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペリジニル（例えば、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル及び４－ピペリジニル）、ピペラジニル、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル（例えば、４－テトラヒドロピラニル）、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、ジオキサリニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ジオキセタニル環系が挙げられる。

３～６員単環式ヘテロシクリルとしては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル及び４－ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル（例えば、４－テトラヒドロピラニル）、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、ジオキサリニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ジオキセタニル、アジリニル、アゼチル、１，２－ジチエチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピリミジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル環系が挙げられる。

３～１２員複素環の特定の例として、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル及び４－ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル（例えば、４－テトラヒドロピラニル）、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ジアジリジニル、ジオキサリニル、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ジオキセタニル、アジリニル、アゼチル、１，２－ジチエチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピリミジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，２－ジアゼパニル、１，４－ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、アゾカニル、アゾシニル、イミダゾチアゾリル（例えば、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル）、イミダゾイミダゾリル（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾリル）、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル）、トリアゾロピリミジニル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル）、ベンゾジオキソリル、イミダゾピリジニル及びピラゾロピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル）、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル（例えば、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル）、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル環系が挙げられる。

５～６員芳香族複素環の特定の例として、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニル環系が挙げられるが、これらに限定されない。

ヘテロシクリル及びカルボシクリル環としては、架橋環系、例えばノルボルナン（１，４－エンド－メチレン－シクロヘキサン）、アダマンタン、オキサ－アダマンタンなどの架橋シクロアルカン；例えば、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンなどの架橋モルホリン環；例えば、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンなどの架橋ピペラジン環；例えば、１，４－エチレンピペリジンなどの架橋ピペリジン環も挙げられる。縮合と架橋環系との間の違いの説明については、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４^ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ １３１－１３３，１９９２を参照されたい。

環系内に描かれる線は、結合が好適な且つ利用可能な環原子のいずれかに結合し得ることを示す。

用語「任意選択的な」又は「任意選択的に」は、それに続いて記載される事象が起こっても又は起こらなくてもよいことを意味する。この用語は、この事象が起こっても又は起こらなくてもよい場合を包含する。

本開示の化合物において、下記の式で「^＊」と共に示される炭素原子は、キラル中心である。炭素原子が「（Ｒ^＊）」で示される場合、それは純粋なエナンチオマーであるが、それがＲ又はＳエナンチオマーであるかどうかは不明であることを意味する。同様に、炭素原子が「（Ｓ^＊）」で示される場合、それは純粋なエナンチオマーであることを意味するが、それがＲ又はＳエナンチオマーであるかどうかは不明である。

用語「結合」又は「単結合」は、２つの原子間の化学結合又は結合によって結合した原子がより大きい部分構造の一部とみなされる場合の２つの部分の化学結合を指す。

用語「部分」は、分子の特定のセグメント又は官能基を指す。化学的部分は、多くの場合、分子中に埋め込まれたか又は分子に付加された認識される化学的実体である。

本明細書で使用される場合、単独で現れ、且つ番号指定のない置換基「Ｒ」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を介して結合した）ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから中から選択された置換基を指す。

用語「任意選択的に置換された」又は「置換された」は、明示的に定義されていない場合、参照される基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、－ＣＮ、アルキニル、Ｃ_１～６アルキルアルキニル、ハロ、アシル、アシロキシ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２－アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル並びにモノ－及びジ－置換アミノ基（例えば、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）_２）を含むアミノ並びにその保護された誘導体から個別に且つ独立して選択される１個又は複数の追加の基で置換され得ることを意味する。いくつかの実施形態において、任意選択的な置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン及びアリールスルホンから独立して選択される。いくつかの実施形態において、任意選択的な置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３及び－ＯＣＦ_３から独立して選択される。いくつかの実施形態において、置換基は、１個又は２個の上記の基で置換されている。いくつかの実施形態において、脂肪族炭素原子（非環式又は環式、飽和又は不飽和炭素原子、芳香族炭素原子を除く）上の任意選択的な置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。

本明細書で使用する場合、用語「治療上有効な量」は、必要とする哺乳動物に投与されたとき、本明細書に記載される疾患、障害又は状態を少なくとも部分的に改善するか又は少なくとも部分的に予防するために有効な活性化合物又は医薬剤の量を指す。

本明細書で使用する場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。

本明細書で使用する場合、用語「発現」は、ポリヌクレオチドがｍＲＮＡに転写され、ペプチド、ポリペプチド又はタンパク質に翻訳されるプロセスを含む。

用語「活性化剤」は、本明細書において、その種自体が受容体に結合するか、その種の代謝物が受容体に結合するかどうかにかかわらず、示された受容体の活性化をもたらす任意の分子種を示すために使用される。従って、活性化剤は、受容体のリガンドであり得るか、又は受容体のリガンドに代謝される活性化剤、すなわち組織で形成されて実際のリガンドとなる代謝産物でもあり得る。

本明細書で使用する場合、用語「アンタゴニスト」は、受容体に結合し、その後、受容体のアゴニスト誘導転写活性を低下させる低分子薬剤を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「アゴニスト」は、受容体に結合し、その後、既知のアゴニストの非存在下で受容体の転写活性を増加させる低分子薬剤を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「逆アゴニスト」は、受容体に結合し、その後、既知のアゴニストの非存在下で存在する受容体転写活性の基礎レベルを低下させる低分子薬剤を意味する。

「モジュレートする」という用語は、本明細書で用いられる場合、単なる例として挙げると、標的の活性を増強したり、標的の活性を阻害したり、標的の活性を制限するか又は標的の活性を延長するなど、標的の活性を変化させるように、直接的又は間接的のいずれかで標的と相互作用することを意味する。

「対象」又は「患者」という用語は、哺乳類を含む。哺乳類の例としては、限定されないが、任意の哺乳綱のメンバー：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類並びにその他の類人猿及びサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、ネコなどの家畜；ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類を含む実験動物が挙げられる。一態様において、哺乳動物はヒトである。当業者は、ある種の哺乳動物における病態の重症度を低減する療法が、別の種の哺乳動物に対する療法の効果を予測するものであることを認識している。

本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患若しくは状態の少なくとも１つの症状の緩和、軽減若しくは改善、追加の症状の予防、疾患若しくは状態の抑制、例えば疾患若しくは状態の進行の停止、疾患若しくは状態の緩和、疾患若しくは状態の退行の発生、疾患若しくは状態によって引き起こされる状態の緩和又は予防的及び／若しくは治療的な疾患若しくは状態の症状の停止を含む。

「増殖性疾患」とは、細胞の増殖による異常な成長又は伸長に起因する疾患をいう。増殖性疾患は、１）通常静止している細胞の病的な増殖；２）正常な場所からの細胞の病的な移動（例えば、腫瘍性細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテアーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びエラスターゼ）などのタンパク質分解酵素の病的発現；又は４）増殖性網膜症及び腫瘍転移における病的血管新生に関連し得る。例示的な増殖性疾患には、癌（すなわち「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患及び自己免疫疾患が含まれる。

用語「新生物」及び「腫瘍」は、本明細書において互換的に使用され、組織の異常な塊であって、その塊の成長が正常な組織の成長を上回り、調和しないものを指す。新生物又は腫瘍は、以下の特徴：細胞分化度（形態及び機能性を含む）、成長速度、局所浸潤及び転移に応じて、「良性」又は「悪性」であり得る。「良性新生物」は、一般に分化度が高く、特徴的に悪性新生物に比べて増殖速度が遅く、発生部位に局所的にとどまる。更に、良性新生物は、遠隔地への浸潤、侵襲又は転移する能力を有しない。例示的な良性新生物には、限定されないが、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子及び皮脂腺過形成が含まれる。場合により、ある種の「良性」腫瘍は、後に悪性新生物を生じさせることがあり、これは、腫瘍の新生物細胞の亜集団における追加の遺伝子変化から生じることがあり、これらの腫瘍は、「前悪性新生物」と称される。例示的な前悪性新生物は、奇形腫である。一方、「悪性新生物」は、一般に低分化（未分化）であり、特徴的に周囲組織への進行性浸潤、侵襲及び破壊を伴う急速な増殖を有する。更に、悪性新生物は一般に遠隔転移する能力を有する。

本明細書で使用される場合、用語「癌」は、悪性新生物を指す。例示的な癌には、限定されないが、聴神経腫瘍；腺癌；副腎癌；肛門癌；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮質肉腫、血管肉腫）；虫垂癌；良性モノクローナルガンマ症；胆道癌（例えば、胆管癌）；膀胱癌；乳癌（例えば、乳房腺癌、乳房乳頭癌、乳腺癌、乳房髄様癌）；脳癌（例えば、髄膜腫、膠芽腫、神経膠腫（例えば、星細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽腫）；気管支癌；カルチノイド腫瘍；子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、大腸腺癌）；結合組織癌；上皮性癌；上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）；食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性好酸球増多症；胆嚢癌；胃癌（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞癌；頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽の癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、中咽頭癌））；造血器癌（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病）；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫）などのＢ細胞ＮＨＬ、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわちワルデンストレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；並びに前駆Ｔリンパ球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）などのＴ細胞ＮＨＬ（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸炎型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪膜炎様Ｔ細胞リンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫）などのリンパ腫；上記の１種又は複数種の白血病／リンパ腫の混合；並びに多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）；血管芽細胞腫；下咽頭癌；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫細胞性アミロイドーシス；腎臓癌（例えば、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓癌（肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）、肺癌（気管支癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉癌；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、骨髄異形成（ＡＭＭ）別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症（ＨＥＳ））；神経芽腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型又は２型、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、胃腸膵神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨癌）；卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胚性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、乳頭内粘液性新生物（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のページェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）；直腸癌；横紋筋肉腫；唾液腺癌；皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、メラノーマ、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸癌（例えば、虫垂癌）；軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸癌；汗腺癌；滑膜腫；精巣癌（例えば、セミノーマ、精巣胚性癌）、甲状腺癌（例：甲状腺乳頭癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｙｒｏｉｄ）、甲状腺乳頭癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（ＰＴＣ）、甲状腺髄質癌）、尿道癌、膣癌及び外陰癌（例えば、外陰部ページェット病）が含まれる。

用語「血管新生」は、新しい血管の形成及び成長を意味する。正常な血管新生は、傷の治癒及び傷害後の組織への血流回復のために、対象の健常な身体内で起こる。健常な身体は、多くの手段、例えば、血管新生を刺激する成長因子及び血管新生阻害因子を通じて血管新生を制御する。癌、糖尿病性失明、加齢黄斑変性、関節リウマチ及び乾癬などの多くの疾患状態は、異常（すなわち増加又は過剰）血管新生により特徴づけられる。異常血管新生とは、正常な身体における血管新生よりも大きい血管新生、特に正常な血管新生（例えば、月経又は創傷治癒）とは関係のない成人における血管新生を指す。異常血管新生は、病気の組織を供給する及び／又は正常な組織を破壊する新しい血管を提供し得、癌の場合、新しい血管は、腫瘍細胞が循環に逃れ、他の器官に宿る（腫瘍転移）ことを可能にする。

本明細書で使用する場合、「炎症性疾患」は、炎症によって引き起こされるか、炎症に起因するか又は炎症をもたらす疾患を指す。用語「炎症性疾患」は、マクロファージ、顆粒球及び／又はＴリンパ球による過剰反応を引き起こし、異常な組織損傷及び／又は細胞死をもたらす調節不全の炎症反応も意味し得る。炎症性疾患は、急性又は慢性の炎症状態であり、感染症又は非感染症の原因に起因する可能性がある。炎症性疾患には、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、関節炎、関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、バセドウ病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚症、型間質性肺炎（ＵＩＰ）、石綿症、ケイ肺、気管支拡張、ベリリウム症、タルコシス、じん肺、サルコイドーシス、落屑性間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞性間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症及び関連形態の血管炎（側頭動脈炎及び結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚症、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ツタウルシ）、肺炎、気道炎症、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性損傷）、再灌流障害、同種移植片拒絶反応、宿主対移植片拒絶反応、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、内膜炎、腸炎、腸球菌炎、上肢炎、副睾丸炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ぶどう膜炎、膣炎、脈管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断脊髄炎、壊死性筋膜炎及び壊死性腸炎が含まれる。

本明細書で使用する場合、「自己免疫疾患」とは、身体内に正常に存在する物質及び組織に対する対象の身体の不適切な免疫反応に起因する疾患を意味する。すなわち、免疫系が身体のいずれかの部分を病原体と勘違いし、自身の細胞を攻撃することである。これは、特定の臓器に限定され得るか（例えば、自己免疫性甲状腺炎）、又は異なる場所にある特定の組織を巻き込み得る（例えば、肺及び腎臓の両方の基底膜に影響を及ぼし得るグッドパスチャー病）。自己免疫疾患の治療は、通常、免疫抑制剤、例えば、免疫反応を低下させる薬物によって行われる。例示的な自己免疫疾患には、限定されないが、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、リューマチ、関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎）、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム関節炎、ギランバレー症候群、橋本甲状腺炎及び心筋症が含まれる。

用語「自己炎症性疾患」とは、自己免疫疾患と似ているが異なる疾患のカテゴリーを指す。自己炎症性疾患及び自己免疫性疾患は、両方の群の疾患とも免疫系が対象の自己の組織を攻撃することに起因し、その結果、炎症の増加がもたらされるという点で共通の特徴を共有する。自己炎症性疾患では、対象の自然免疫系が未知の理由から炎症を引き起こす。自然免疫系は、対象の自己抗体又は抗原に遭遇したことがないにもかかわらず反応する。自己炎症性疾患は、発熱、発疹又は関節の腫れなどの症状をもたらす激しい炎症エピソードを特徴とする。また、これらの疾患は、重要な器官での血液タンパク質の致命的な蓄積の可能性をもたらすアミロイドーシスの危険性を有する。自己炎症性疾患には、限定されないが、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期症候群（ＴＲＡＰＳ）、インターロイキン１受容体アンタゴニストの欠損（ＤＩＲＡ）及びベーチェット病が含まれる。

用語「生物学的試料」は、組織試料（組織切片及び組織の針生検など）；細胞試料（例えば、細胞学的スミア（Ｐａｐ若しくは血液スミアなど）又はマイクロダイセクションによって得られた細胞の試料）；生物全体の試料（酵母若しくは細菌の試料など）；或いは細胞フラクション、断片又は細胞小器官（細胞を溶解して遠心分離若しくは他の手段によってその成分を分離して得られるものなど）を含む任意の試料を意味する。生物学的試料の他の例としては、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織（例えば、外科的生検又は針生検によって得られるもの）、乳頭吸引液、乳、膣液、唾液、スワブ（口腔スワブなど）又は第１の生物学的試料から得られる任意の生体分子含有物質が含まれる。生物学的試料には、トランスジェニック卵子、精子細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞又は細胞核などのトランスジェニックである生物学的試料も含まれる。

異性体、塩、Ｎ－オキシド、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、同位体標識した誘導体
以上及び以下では、「式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）の化合物」、「本開示若しくは本発明の化合物」、「本明細書に提示する化合物」又は同様の用語は、その付加塩、溶媒和物及び立体異性体を含むことを意味する。

特定の実施形態において、本明細書に提示される化合物は、１つ又は複数の立体中心を有し、各中心は独立して、Ｒ又はＳ配置のいずれかで存在する。本明細書に提示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、アトロピソマー及びエピマー形態並びにそれらの適切な混合物を含む。立体異性体は、必要に応じて、立体選択的合成及び／又はキラルクロマトグラフカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得られる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、単一エナンチオマーとして使用される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、ラセミ混合物として使用される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、アトロピソマーをもたらす単結合についての回転障害を有する。

一部の状況では、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。

誤解を避けるために記すと、化合物がいくつかの幾何異性体形態又は互変異性体形態の１つとして存在し得、１つのみが具体的に説明されているか又は示されている場合、それにもかかわらず他の全てが包含される。互変異性体形態の例として、例えば、下記の互変異性体対のような、ケト形態、エノール形態及びエノラート形態が挙げられる：ケト／エノール（下記に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／エネジアミン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール及びニトロ／ａｃｉ－ニトロ。

そのような形態は、存在し得る限り、本明細書に掲示される化合物の範囲内に含まれることが意図されている。従って、単一の化合物が立体異性体形態及び互変異性体形態の両方で存在し得ることになる。

本明細書に記載の化合物が１つ又は複数のキラル中心を含み、２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、本明細書に記載の化合物への言及は、文脈から反対の意味が要求されない限り、その全ての光学異性体形態（例えば、エナンチオマー、エピマー及びジアステレオ異性体）を、個別の光学異性体か又は２つ以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）のいずれかとして含む。化合物が、複数のキラル中心を有し、１つのキラル中心が絶対立体配置を有するものとして示される場合、他のキラル中心は、文脈から反対の意味が要求されない限り、全ての光学異性体を、個別の光学異性体又はその２つ以上の光学異性体の混合物（ラセミ混合物など）のいずれかとして含む。光学異性体は、その光学活性（すなわちこれらが平面偏光を回転させる方向に応じた＋及び－異性体又はｄ及びｌ異性体としての光学活性）により特性化及び同定され得るか、又はそれらは、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇにより開発された「Ｒ及びＳ」命名法を使用してその絶対立体化学の点で特性化される得、Ｊｅｒｒｙ ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ １０９－１１４を参照されたく、また、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ＆Ｐｒｅｌｏｇ（１９６６）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，５，３８５－４１５も参照されたい。例えば、絶対配置が不明な、分割されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（－）で示すことができる。

光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラルな担体上のクロマトグラフィー）を含むいくつかの技法により分離され得、そのような技法は当業者に周知である。キラルクロマトグラフィーに代わるものとして、光学異性体は、（＋）－酒石酸、（－）－ピログルタミン酸、（－）－ジ－トルオイル－Ｌ－酒石酸、（＋）－マンデル酸、（－）－リンゴ酸及び（－）－カンファースルホン酸などのキラルな酸とジアステレオ異性体塩を形成し、ジアステレオ異性体を優先晶出により分離し、次いで、塩を解離させて、遊離塩基の個別のエナンチオマーを与えることによって分離できる。

化合物が２つ以上の異性体形態として存在する場合、１つの異性体形態、例えば１対のエナンチオマーの１つのエナンチオマーは、例えば、生物学的活性の点で他の異性体形態に優る、例えば他のエナンチオマーに優る利点を示し得る。そのため、特定の状況で、１対のエナンチオマーの一方のみ又は複数のジアステレオ異性体の１つのみを治療剤として使用することが望ましくなり得る。

特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まず、すなわち他の異性体の５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、更により好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満と関連することを意味する。そのため、本明細書に記載の化合物が例えば（Ｓ）と特定される場合、これは、この化合物が（Ｒ）異性体を実質的に含まないことを意味し、本明細書に記載の化合物が例えばＥと特定される場合、これは、この化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、本明細書に記載の化合物が例えばシスと特定される場合、これは、この化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。

本明細書で使用される場合、実線のくさび形結合又は破線のくさび形結合としてではなく、結合が実線としてのみ示される任意の化学式又は他に１つ又は複数の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして示されない任意の化学式は、それぞれ可能な立体異性体又は２つ以上の立体異性体の混合物を企図するものである。

用語「立体異性体」、「立体異性体形態」又は「立体化学的異性体形態」は、上記又は下記において互換的に用いられる。

エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。

アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きい立体障害に起因する単結合の周りの束縛回転から生じる特定の空間配置を有する立体異性体である。本明細書に記載された化合物のアトロプ異性体形態は全て、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。

ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置を有し得、例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含む場合、この置換基は、シス配置又はトランス配置であり得る。従って、本開示は、化学的に可能な場合には常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びそれらの混合物を含む。

これらの全ての用語、すなわちエナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びそれらの混合物の意味は、当業者に公知である。

本明細書に記載の方法及び製剤は、本明細書に提示される構造を有する化合物のＮ－オキシド（適切な場合）、結晶形（多形としても知られている）、溶媒和物及び水和物（疑似多形としても知られている）、薬学的に許容できる塩及びそれらの組み合わせ並びに同タイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、非晶質形態、粉砕形態及びナノ粒子形態を含む様々な形態である。更に、本明細書に記載される化合物は、多形として知られる結晶形態を含む。多形は、同一元素組成の化合物の異なる結晶充填配置を含む。多形体は通常、異なるＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性、安定性及び溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度及び保存温度などの様々な要因により、単結晶の形態が支配的になり得る。

特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態で存在する。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、その溶媒付加形態又は結晶形態、特に溶媒和物又は多形体を含む。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が１つ又は複数の溶媒分子並びにそれらの薬学的に許容される付加塩と物理的に会合していることを意味する。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合及び共有結合を包含する。特定の場合、例えば１つ又は複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合、溶媒和物を単離することが可能である。用語「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図される。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含み、水、エタノール、イソプロパノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンなどの薬学的に許容される溶媒による結晶化のプロセスの間に形成され得る。水和物は、溶媒が水であるときに形成されるか、又はアルコラートは、溶媒がアルコールであるときに形成される。本明細書に記載の化合物は、溶液状態でその生物学的作用を発揮し得る。

本明細書に提示される化合物の塩形態は、典型的には、薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１－１９で論じられている。しかし、薬学的に許容されない塩も、中間体形態として調製し得、次いでこれを薬学的に許容される塩に変換し得る。そのような薬学的に許容されない塩形態は、例えば、本発明の化合物の精製又は分離において有用になることがあり、また本発明の一部を形成する。

薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される酸付加塩及び塩基付加塩が含まれ、本明細書に記載の化合物が形成し得る治療活性のある無毒の酸付加塩形態及び塩基付加塩形態を含むものとする。

本開示の塩を、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，”Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３－９０６３９－０２６－８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８ページ，Ａｕｇｕｓｔ ２００２で説明されている方法等の従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩を、この化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を水中若しくは有機溶媒中又はその２つの混合物中（一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水性媒体が使用される）で適切な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａにより、一塩又は二塩として存在し得る。

薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形態をアニオン形態でそのような適切な無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）又は有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸など）によって処理することによって都合よく得ることができる。

適切なアニオンは、例えば、アセテート、２，２－ジクロロアセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート（例えば、Ｌ－アスコルベート）、Ｌ－アスパラテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、４－アセトアミドベンゾエート、ブタノエート、ビカルボネート、ビタルトレート、ブロミド、（＋）カンファレート、カンファー－スルホネート、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホネート、カルシウムエデテート、カムシレート、カプレート、カプロエート、カプリレート、カルボネート、クロリド、シンナメート、シトレート、シクラメート、ジヒドロクロリド、ドデシルスルフェート、エデテート、エストレート、エシレート、エタン－１，２－ジスルホネート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、ガラクタレート、ゲンチセート、グルコヘプトネート、グルセプテート、グルコネート、Ｄ－グルコネート、グルクロネート（例えば、Ｄ－グルクロネート）、グルタメート（例えば、Ｌ－グルタメート）、α－オキソグルタレート、グリコレート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒップレート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドリオデート、２－ヒドロキシエタン－スルホネート、ヒドロキシナフトエート、ヨージド、イセチオネート、ラクテート（例えば、（＋）－Ｌ－ラクテート、（±）－ＤＬ－ラクテート）、ラクトビオネート、マレート、（－）－Ｌ－マレート、マレエート、マロネート、マンデレート、（±）－ＤＬ－マンデレート、メシレート、メタンスルホネート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナフタレン－スルホネート（例えば、ナフタレン－２スルホネート）、ナフタレン－１，５－ジスルホネート、１－ヒドロキシ－２－ナフトエート、ナプシレート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オロテート、オキサレート、パルミデート、パモエート（エンボネート）、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、プロピオネート、ポリガラクツロネート、Ｌ－ピログルタミメート、ピルベート、サリチレート、４－アミノサリチレート、セバケート、ステアレート、スバセテート、スクシネート、スルフェート、タンネート、タルトレート、（＋）－Ｌ－タルトレート、テオクレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（例えば、ｐ－トルエンスルホネート）、トシレート、トリエチオダイド、ウンデシレネート、吉草酸塩並びにアシル化アミノ酸及びカチオン交換樹脂が含まれる。逆に言えば、前記塩形態は、適切な塩基で処理することによって遊離塩基形態に変換することができる。

酸性プロトンを含む本開示の化合物は、カチオン形態の適切な有機及び無機塩基を用いた処理により、それらの非毒性金属又はアミン付加塩形態にも変換され得る。適切な塩基性塩は、アルギニン、ベンザチン、ベンジルアミン、ブチルアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、リジン、メグルミン、フェニルベンジルアミン、ピペラジン、プロカイン、トリエチルアミン、トロメタミンなどの有機カチオンによって形成されるもの；アンモニウムイオン（すなわちＮＨ_４ ^＋）、四級アンモニウムイオンＮ（ＣＨ_３）_４ ^＋及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２ ^＋、ＮＨＲ_３ ^＋、ＮＲ_４ ^＋）によって形成されるもの；並びにアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属カチオンによって形成されるものを含む。本明細書に記載の化合物は、アミン官能基を含有する場合、例えば当業者に周知の方法に従うアルキル化剤との反応により、四級アンモニウム塩を形成し得る。そのような四級アンモニウム化合物は、本明細書に提示される化合物の範囲内である。

逆に言えば、前記塩形態は、適切な酸で処理することによって遊離形態に変換することができる。

薬学的に許容される塩、多形及び／又は溶媒和物のスクリーニング及び特徴決定は、限定されないが、熱分析、Ｘ線回折、分光学、蒸気吸着及び顕微鏡を含む様々な技術を使用して達成され得る。熱分析法は、多形転移を含むがこれに限定されない熱化学的分解又は熱物理的プロセスに対処し、そのような方法は、多形間の関係を分析し、重量損失を決定し、ガラス転移温度を求めるか又は賦形剤適合性研究のために用いられる。このような方法には、限定されないが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）及び熱重量・赤外線分析（ＴＧ／ＩＲ）が含まれる。Ｘ線回折法としては、限定されないが、単結晶及び粉末回折装置並びに放射光源が含まれる。使用される様々な分光学技術には、限定されないが、限定されないが、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶ－ＶＩＳ並びにＮＭＲ（液体及び固体）が含まれる。固体ＮＭＲ（ＳＳ－ＮＭＲ）は、Ｍａｇｉｃ Ａｎｇｌｅ Ｓｐｉｎｎｉｎｇ ＮＭＲ又はＭＡＳ－ＮＭＲとしても知られている。様々な顕微鏡技術には、限定されないが、偏光顕微鏡、エネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）を伴う走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、ＥＤＸを伴う環境走査型電子顕微鏡（ガス又は水蒸気雰囲気中）、ＩＲ顕微鏡及びラマン顕微鏡が含まれる。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、一部の状況では、親薬物よりも投与が容易である場合があるため、多くの場合に有用である。例えば、親薬物がそうでないのに対して、それらは経口投与で生物学的利用が可能であり得る。プロドラッグは、親薬物を上回る医薬組成物中での改善された溶解度も有し得る。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計は、有効水溶性を増加させる。特定の実施形態において、インビボ投与時、プロドラッグは、生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態の化合物に化学的に変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１つ又は複数のステップ又はプロセスによって酵素的に代謝され、生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態の化合物となる。

本明細書に記載の化合物のプロドラッグには、限定されないが、エステル、エーテル、カルボネート、チオカルボネート、Ｎ－アシル誘導体、Ｎ－アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの四級誘導体、Ｎ－マニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸結合体、リン酸エステル及びスルホン酸エステルが含まれる。例えば、Ｖｉｖｅｋｋｕｍａｒ Ｋ．及びＢａｒｉ Ｓ．“Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２０１６；Ｒａｕｔｉｏ，Ｊ．及びＬａｉｎｅ，Ｋ．“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”ｉｎ“Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”，Ｓｔｒｏｍｇａａｒｄ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ，ａｎｄ Ｍａｄｓｅｎ，Ｅｄ．５，２０１７，Ｃｈａｐｔｅｒ １０；並びにＤｉ及びＫｅｒｎｓ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ“Ｄｒｕｇ－Ｌｉｋｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”，２０１６，２^ｎｄ．Ｅｄ．４７１－４８５に記載されており、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基は、プロドラッグを形成するために用いられ、ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどの中に組み込まれる。

本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態であって、プロドラッグがインビボで代謝されて、本明細書に記載の本開示の化合物を生成するものは、請求項の範囲に含まれる。場合により、本明細書に記載の化合物のいくつかは、別の誘導体又は活性化合物のプロドラッグであり得る。

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物上の部位は、様々な代謝反応に影響されやすい。従って、代謝反応の場所に適切な置換基を組み込むことで、代謝経路を減少、最小化又は排除する。特定の実施形態において、代謝反応に対する芳香族環の感受性を減少又は除去するための適切な置換基は、例示に過ぎないが、ハロゲン、重水素又はアルキル基である。

本開示の化合物には、同位体標識された、すなわち１つ又は複数の同位体置換を有する化合物が含まれる。これらの化合物は、本明細書に提示された様々な式及び構造に記載されているものと同一であるが、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されているという事実のためである。特定の元素への言及は、その元素の全同位元素、天然に存在するものか又は合成的に生成されたものかのいずれか、天然に豊富であるものか又は同位体的に豊富な形態のものかのいずれかを、この化合物の範囲内に含む。例えば、水素への言及は、その範囲内に^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）及び^３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内にそれぞれ^１２Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃ並びに^１６Ｏ及び^１８Ｏを含む。同位体は、放射性又は非放射性であり得る。本発明の一実施形態では、化合物は、放射性同位体を含まない。別の実施形態において、化合物は、１つ又は複数の放射性同位体を含有し得る。そのような放射性同位体を含有する化合物は、診断の観点でも有用であり得る。放射標識された本明細書に記載の化合物は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ及び^８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ及び^１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は、^２Ｈである。詳細には、重水素化化合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物上の代謝部位は、重水素化されている。

本明細書を通じて、その基及び置換基は、安定な部分及び化合物を提供するように選択され得る。

化合物の合成
本節では、他の全ての節と同様に文脈に別段の記載がない限り、式（Ｉ）への言及は、本明細書において定義されている全ての他の亜群及びその例も含む。

本明細書に記載の化合物の合成は、化学文献に記載されている手段を用いて、本明細書に記載の方法を用いて又はそれらの組み合わせによって達成される。更に、本明細書で提示される溶媒、温度及び他の反応条件は、変更され得る。この分野で認識されている技術及び材料は、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４^ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４^ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）及びＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３^ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これらの全ては、そのような開示について参照によって組み込まれる）に記載される。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は、反応に由来し、本明細書に提供されるような式で見られる様々な部分の導入のために、適切な試薬及び条件の使用によって反応が変更され得る。

本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質及び試薬は、合成され得るか、又は限定されないが、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及びＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの商業的供給源から入手することができる。

本明細書に記載の反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基が最終生成物中に所望される場合、望ましくないそれらの反応への関与を回避するために、反応性官能基を保護することが必要となり得る。保護基は、反応性部分の一部又は全部をブロックし、保護基が除去されるまで、そのような基が化学反応に参加するのを防ぐために使用される。各保護基は、異なる手段で除去可能であることが好ましい。全く異なる反応条件で切断される保護基は、異なる除去の要件を満たしている。

保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解など）及び／又は酸化条件によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びｔ－ブチルジメチルシリルなどの基は酸に不安定であり、水素化分解によって除去可能なＣｂｚ基及び塩基に不安定なＦｍｏｃ基によって保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシ及びヒドロキシ反応性部分の保護に使用され得る。カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分は、両方とも酸及び塩基に安定であるが加水分解によって除去可能なｔ－ブチルカルバメート又はカルバメートなどの酸に不安定な基によってブロックされたアミンの存在下で、限定されないが、メチル、エチル及びアセチルなどの塩基不安定基によってブロックされ得る。

カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分は、ベンジル基などの加水分解によって除去可能な保護基によってブロックされ得るが、酸と水素結合が可能なアミン基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの塩基不安定基によってブロックされ得る。カルボン酸反応性部分は、アルキルエステルへの変換を含む本明細書に例示されるような単純なエステル化合物への変換によって保護され得るか、又はそれらは、２，４－ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基によってブロックされ得るが、共存するアミノ基は、フッ化物不安定シリルカルバメートによってブロックされ得る。

アリルブロック基は、酸及び塩基保護基の存在下で有用であり、前者は安定であり、その後、金属又はパイ酸触媒によって除去することができる。例えば、アリルブロックカルボン酸は、酸に不安定なｔ－ブチルカルバメート又は塩基に不安定な酢酸アミン保護基の存在下で、Ｐｄ^０触媒反応によって脱保護することができる。保護基の更に別の形態は、化合物又は中間体が付着し得る樹脂である。残基が樹脂に付着している限り、その官能基はブロックされ、反応することは不可能である。樹脂から解放されると、その官能基は反応可能になる。

典型的なブロック／保護基は、以下のものから選択され得る。

他の保護基並びに保護基の生成及びそれらの除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７に記載されており、そのような開示については参照により本書に組み込まれる。

合成のスキーム
式（Ｉ）の化合物及びその中間体（ここで、全ての変形形態は、本開示において定義される通りである）は、図に示される反応スキームに従って調製され得、ここで、ＬＧは、例えば、エステル、塩化アシルなどの脱離基を表し；ＰＧは、上記で例示されるように、適切な保護基を表す。

スキーム１（図１参照）において、以下の定義が適用される：Ａ^４は、窒素を表す。

スキーム１に示された各反応の条件は、以下の通りであり得る。

反応１：式（Ｘ）の中間体をトルエンなどの適切な溶媒中でブレデレック（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ）試薬と反応させ得る。得られた化合物を２－メチル－２－チオプソイドウレアヘミスルフェート、例えばナトリウムエトキシドなどの適切な塩基の存在下において例えばＥｔＯＨなどの適切な溶媒中で環化し得る。得られた化合物をＤＣＭなどの適切な溶媒中においてメタクロロ過安息香酸の存在下で酸化し得、これにより式（ＸＩ）の化合物が得られる。

反応２：式（ＸＩ）の中間体をＤＣＭなどの適切な溶媒中においてトリフルオロ酢酸の存在下で脱保護し得、これにより式（ＸＩＩ）の化合物が得られる。

反応３：式（ＸＩＩ）の中間体を例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基及び例えばＤＣＭなどの適切な溶媒の存在下で式（ＸＩＩＩ）の中間体と反応させ得、これにより式（ＸＶ）の化合物が得られる。

反応４：式（ＸＩＩ）の中間体を例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基及び例えばＤＣＭなどの適切な溶媒の存在下でジホスゲンと反応させ得る。得られた中間体を例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基及び例えばＤＣＭなどの適切な溶媒の存在下で式（ＸＩＶ）の中間体と反応させ得、これにより式（ＸＶ）の化合物が得られる。

反応５：式（ＸＶ）の中間体を式（ＸＶＩ）の中間体と反応させ得、これにより式（Ｉ）の化合物が得られる。

反応６：式（ＸＩ）の中間体を式（ＸＶＩ）の中間体と反応させ、次いでＤＣＭなどの適切な溶媒中、トリフルオロ酢酸の存在下で脱保護を行い得、これにより式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が得られる。

反応７：式（Ｘ）の中間体をトルエンなどの適切な溶媒中でブレデレック（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ）試薬と反応させ得る。得られた化合物をナトリウムエトキシドなどの適切な塩基及び例えばＥｔＯＨなどの適切な溶媒の存在下で式（ＸＶＩ）の中間体と環化させ得、これにより式（ＸＶＩＩ）の化合物が得られる。

反応８：式（ＸＶＩＩ）の中間体をＨＣｌ ４Ｍ及び例えばＤｉｏｘａｎｅ及びＭｅＯＨなどの適切な溶媒又は溶媒混合物の存在下で式（ＸＶＩＩＩ）の中間体に変換し得る。

反応９：式（ＸＶＩＩＩ）の中間体をＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基及び例えばＤＭＦなどの適切な溶媒存在下で式（ＸＩＸ）の中間体と反応させ得、これにより式（Ｉ）の化合物が得られる。

反応１０：式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基及び例えばＤＣＭなどの適切な溶媒の存在下で式（ＸＩＩＩ）の中間体と反応させ得、これにより式（Ｉ）の化合物が得られる。

スキーム２（図２参照）において、以下の定義が適用される：Ａ^４は、窒素を表す。

スキーム２に示された各反応の条件は、以下の通りであり得る。

反応１１：式（ＸＸ）の中間体をナトリウムメトキシドなどの適切な塩基及び例えばＭｅＯＨなどの適切な溶媒の存在下で尿素と反応させ得る。得られた化合物を活性化させた亜鉛、アンモニア、ＮＨ_３（Ｈ_２Ｏ中２８％）及び例えばＥｔＯＨなどの適切な溶媒の存在下でＰＯＣｌ_３と反応させて、最後に式（ＸＸＩ）の中間体に変換し得る。

反応１２：式（ＸＸＩ）の中間体を例えばＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３などの適切な触媒、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの適切な塩基及び例えばトルエンなどの適切な溶媒の存在下で式（ＸＶＩ）の中間体と反応させ得る。得られた化合物を水素及び例えばＭｅＯＨなどの適切な溶媒中の１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で脱保護し得、これにより式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が得られる。

スキーム３（図３参照）において、以下の定義が適用される：Ａ^４は、ＣＨを表す。

スキーム３に示された各反応の条件は、以下の通りであり得る。

反応１３：式（ＸＸＩＩ）の中間体をプロピレン、例えばＰｄＣｌ_２（ＴＰＰ）_２、ヨウ化銅などの適切な触媒、例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基及び例えばＤＭＦなど適切な溶媒の存在下で反応させ得る。得られた中間体を例えば水などの適切な溶媒中でｔｅｒｔ－ブチルアミンと反応させ得る。得られた中間体を例えばＤＭＦなどの適切な溶媒中でヨウ化銅によって環化し得る。得られた中間体を例えばＣＨ_３ＣＮなどの適切な溶媒中で臭化ベンジルによってアルキル化し得る。得られた中間体を例えばＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムによって還元し得、これにより式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が得られる。

反応１４：式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を例えば炭酸カリウムなどの適切な塩基中、例えばジクロロエタンなどの適切な溶媒中において１－クロロエチルクロロホルメートで脱保護し得、これにより式（ＸＸＩＶ）の化合物が得られる。

反応１５：式（ＸＸＩＶ）の中間体をＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基及び例えばＤＭＦなどの適切な溶媒の存在下で式（ＸＩＸ）の中間体と反応させ得、これにより式（ＸＸＶ）の化合物が得られる。

反応１６：式（ＸＸＶ）の中間体を式（ＸＶＩ）の中間体、例えばＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３などの適切な触媒、例えばナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの適切な塩基及び例えばトルエンなどの適切な溶媒の存在下で反応させ得、これにより式（Ｉ）の化合物が得られる。

スキーム４（図４参照）において、以下の定義が適用される：Ａ^１＝ＮＲ^２、Ａ^２＝ＣＲ^３ａＲ^３ｂ、Ａ^３＝ＣＨ。

スキーム４に示された各反応の条件は、以下の通りであり得る。

反応１７：式（ＸＸＶＩ）の中間体をトリフルオロメタンスルホン酸無水物、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基及び例えばトルエンなどの適切な溶媒の存在下で式（ＸＸＶＩＩ）の中間体に変換し得る。

反応１８：式（ＸＸＶＩＩ）の中間体をビス（ピナコラト）ジボロン、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基及び例えばジオキサンなどの適切な溶媒と反応させ得、これにより式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物が得られる。

反応１９：式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体をアリールブロミド、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの適切な触媒、炭酸ナトリウム１Ｍなどの適切な塩基及び例えばジオキサンなどの適切な溶剤の存在下で反応させ得る。得られた中間体をＨＣｌ ６Ｍ及び水の存在下で式（ＸＩＸ）の中間体に変換し得る。

反応２０：式（ＸＸＶＩＩ）の中間体をアリールボロン酸、ピナコールエステル、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドドなどの適切な触媒、炭酸ナトリウム１Ｍなどの適切な塩基及び例えばジオキサンなどの適切な溶剤の存在下で反応させ得る。得られた中間体をＨＣｌ ６Ｍ及び水の存在下で式（ＸＩＸ）の中間体に変換し得る。

反応２１：４－ピリジンカルボン酸、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－、エチルエステルを３７％ＨＣｌ及び例えばＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で１０％Ｐｄ／Ｃによって水素化し得る。得られた中間体を例えばＴＨＦなどの適切な溶媒中で水性ホルムアルデヒド３７％及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと反応させ得、これにより式（ＸＩＸ）の化合物が得られる。

反応２２：４－ピリジンカルボン酸、３－メチル－、エチルエステルを３７％ＨＣｌ及び例えばＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で１０％Ｐｄ／Ｃによって水素化し得る。得られた中間体を例えばＴＨＦなどの適切な溶媒中で水性ホルムアルデヒド３７％及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと反応させ得、これにより式（ＸＩＸ）の化合物が得られる。

以下のスキームにおいて示されている化学反応は、別の順序で行われても所望の式（Ｉ）の化合物がもたらされ得ることを当業者は理解するであろう。

以下のスキームに示される中間体及び最終化合物が、当業者に周知の方法に従って更に官能化され得ることを当業者は理解するであろう。

式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で既知の反応又は官能基形質転換を介して相互にも変換され得る。例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－などの置換基は、水酸化リチウムの存在下及び例えばテトラヒドロフラン又はアルコール、例えばメタノールなどの適切な溶媒の存在下でＨＯＯＣ－Ｃ_１～６アルキル又はカルボキシルに変換され得る。

当業者は、スキームに記載した反応において、ある場合には、例えばＮ_２ガス雰囲気下等の不活性雰囲気下で反応を行うことが望ましいか又は必要である場合があることを理解するであろう。

反応の後処理（例えば、クエンチ、カラムクロマトグラフィー、抽出などの化学反応の生成物を単離及び精製するために必要とされる一連の操作を指す）の前に反応混合物を冷却する必要があり得ることが、当業者には明らかであろう。

当業者は、撹拌下で反応混合物を加熱することで、反応結果が向上され得ることを理解するであろう。幾つかの反応では、全反応時間を短縮するために、通常加熱に代えてマイクロ波加熱を使用し得る。

本明細書で説明されている方法で調製される本発明の化合物を、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成し得、この混合物を当技術分野で既知の分割手順に従って相互に分離し得る。塩基性窒素原子を含む式（Ｉ）のラセミ化合物を、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換し得る。その後、前記ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的結晶化又は分別結晶化により分離され、それからアルカリにより鏡像異性体が遊離される。式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物のエナンチオマー形態の代替的な分離方法は、例えば超臨界流体クロマトグラフィーより、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学異性形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学異性形態からも誘導され得るが、ただし、この反応は立体特異的に起こることを条件とする。好ましくは、特定の立体異性体を所望する場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成されることになる。これらの方法では、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質が用いられる。

これらの調製の全てにおいて、反応生成物を反応媒体から単離し得、必要に応じて、当技術分野において一般に知られている方法、例えば抽出、結晶化、トリチュレーション及びクロマトグラフィー等によって更に精製し得る。反応生成物の純度を、例えばＬＣ－ＭＳ、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ等の当技術分野で一般に知られている方法論に従って決定し得る。

治療方法及び医療用途、医薬組成物及びその組み合わせ
本発明は、対象における増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患若しくは自己免疫疾患）又は感染性疾患（例えば、ウイルス性疾患）の治療又は予防の方法も提供する。そのような方法は、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体若しくは同位体標識誘導体或いはその医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。

治療される対象は、哺乳類である。対象は、ヒトであり得る。対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ又はヤギなどの家畜であり得る。対象は、イヌ又はネコなどのコンパニオン動物であり得る。対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ又はヤギなどの畜産動物であり得る。対象は、動物園の動物であり得る。対象は、齧歯類、イヌ又は非ヒト霊長類などの研究用動物であり得る。対象は、トランスジェニックマウス又はトランスジェニックブタなどの非ヒトトランスジェニック動物であり得る。

式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を用いて治療又は予防される増殖性疾患は、典型的には、ＣＤＫ７の異常な活性と関連するであろう。ＣＤＫ７の異常な活性は、ＣＤＫ７の上昇した及び／又は不適切な（例えば、異常な）活性であり得る。特定の実施形態において、ＣＤＫ７は過剰発現されず、ＣＤＫ７の活性は上昇し、且つ／又は不適切である。特定の他の実施形態において、ＣＤＫ７は過剰発現され、ＣＤＫ７の活性は上昇し、且つ／又は不適切である。本開示の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、同位体標識誘導体及び組成物は、ＣＤＫ７の活性を阻害し、増殖性疾患を治療及び／又は予防するのに有用であり得る。

増殖性疾患は、生物学的試料又は被験体における細胞のアポトーシスの阻害とも関連し得る。本明細書に記載されるか又は当技術分野で既知の全てのタイプの生物学的試料が本発明の範囲内にあるものとして考えられる。ＣＤＫ７の活性の阻害は、アポトーシスの誘導を介した細胞毒性を引き起こすと予想される。本開示の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、同位体標識誘導体及び組成物は、アポトーシスを誘導し、従って、増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用であり得る。

特定の実施形態において、本開示の化合物を使用して治療又は予防される増殖性疾患は、癌である。本明細書に開示されるか又は当技術分野で既知の全てのタイプの癌は、本発明の範囲内にあるものとして考えられる。

本発明の化合物は、限定されないが、乳房、肝臓、肺、結腸、腎臓、膀胱（小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む）、頭頸部、甲状腺、食道、胃、膵臓、卵巣、胆嚢、頸部、前立腺及び皮膚（扁桃細胞癌を含む）のものを含む癌腫；白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、骨髄腫、マントル細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫を含むリンパ系造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉系由来の腫瘍；星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍；並びにセミノーマ、メラノーマ、骨肉腫、奇形癌、ケラトタントーマ、色素異常症、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含む種々の癌の治療において有用である。

増殖性疾患は、ＢＣＬ－２抗アポトーシスタンパク質（例えば、ＭＣＬ－１及び／又はＸＩＡＰ）への依存に関連する癌であり得る。増殖性疾患は、ＭＹＣ（転写因子をコードする遺伝子）の過剰発現に関連する癌であり得る。増殖性疾患は、血液学的悪性腫瘍であり得る。増殖性疾患は、血液癌であり得る。増殖性疾患は、白血病であり得る。増殖性疾患は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）であり得る。増殖性疾患は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）であり得る。増殖性疾患は、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）であり得る。増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）であり得る。増殖性疾患は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり得る。増殖性疾患は、リンパ腫であり得る。増殖性疾患は、メラノーマであり得る。増殖性疾患は、多発性骨髄腫であり得る。増殖性疾患は、骨癌であり得る。増殖性疾患は、骨肉腫であり得る。増殖性疾患は、ユーイング肉腫であり得る。増殖性疾患は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）であり得る。増殖性疾患は、脳腫瘍であり得る。増殖性疾患は、神経芽細胞腫であり得る。増殖性疾患は、肺癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）又は大細胞肺癌であり得る。増殖性疾患は、良性新生物であり得る。本明細書に開示されるか又は当技術分野において既知の全てのタイプの良性新生物は、本発明の範囲内にあると考えられる。

増殖性疾患は、血管新生と関連し得る。本明細書に開示されるか又は当技術分野において既知の全てのタイプの血管新生は、本発明の範囲内であると考えられる。

増殖性疾患は、炎症性疾患であり得る。本明細書に開示されるか又は当技術分野において既知の全てのタイプの炎症性疾患は、本発明の範囲内であると考えられる。炎症性疾患は、関節リウマチであり得る。増殖性疾患は、自己炎症性疾患であり得る。本明細書に開示されるか又は当技術分野において既知の全てのタイプの自己炎症性疾患は、本発明の範囲内であると考えられる。増殖性疾患は、自己免疫疾患であり得る。本明細書に開示されるか又は当技術分野において既知の全てのタイプの自己免疫疾患は、本発明の範囲内であると考えられる。

本明細書に記載の細胞は、異常細胞であり得る。細胞は、インビトロ又はインビボであり得る。細胞は、増殖性細胞であり得る。細胞は、血球であり得る。細胞は、リンパ球であり得る。細胞は、癌細胞であり得る。細胞は、白血病細胞であり得る。細胞は、ＣＬＬ細胞であり得る。細胞は、メラノーマ細胞であり得る。細胞は、多発性骨髄腫細胞であり得る。細胞は、良性の腫瘍性細胞であり得る。細胞は、内皮細胞であり得る。細胞は、免疫細胞であり得る。

別の態様において、本発明は、生物学的試料又は対象におけるＣＤＫ７の発現をダウンレギュレートする方法を提供する。

更に別の態様において、本発明は、対象における増殖性疾患の治療における使用のための、本開示の化合物並びに薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、同位体標識誘導体及びそれらの組成物を提供する。本明細書に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び組成物は、細胞増殖を阻害する際に使用され得る。本明細書に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び組成物は、細胞におけるアポトーシスを誘導する際に使用され得る。本明細書に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び組成物は、転写を阻害する際に使用され得る。

当業者であれば、本発明の化合物の治療有効量が、十分な治療活性を有する量であること並びにこの量は、特に疾患のタイプ、治療製剤中の化合物の濃度及び患者の状態に応じて変動することを認識するであろう。一般に、本明細書中に言及した障害を治療するための治療薬として投与する本発明の化合物の量は、主治医により個々の場合に応じて決定されるであろう。

このような疾患を治療する当業者は、下記に示す試験結果から有効治療１日量を決定することができる。有効治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇであり得る。治療効果を達成するのに必要である、ここで有効成分とも称される本発明による化合物の量は、個別に、例えば特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び病態並びに治療する特定の障害又は疾患に応じて変化するであろう。治療方法は、１日に１～４回摂取する投薬計画で活性成分を投与することも含み得る。これらの処置方法では、本発明による化合物は、投与前に製剤化されることが好ましい。本明細書で後述するように、好適な医薬製剤は、公知であり且つ容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。

活性成分を単独で投与することも可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。従って、本発明は、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物を更に提供する。この担体又は希釈剤は、この組成物の他の成分と適合し且つそのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。

本発明の医薬組成物は、薬学の技術分野において周知のいずれかの方法で、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８^ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特にＰａｒｔ ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載されるもの等の方法を使用して調製され得る。治療有効量の特定の化合物は、活性成分として、塩基形態又は付加塩形態において、薬学的に許容される担体と組み合わされて均質な混合物にされ、これは、投与に所望される製剤の形態に応じて多様な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮若しくは非経口投与などの全身投与又は吸入若しくは鼻腔スプレーによる局所投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油及びアルコール等；又は散剤、丸剤、カプセル及び錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等の固体担体など、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。錠剤及びカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然ながら使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を促進するための他の成分も含まれ得る。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液が調製され得る。注射用懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などを用いることができる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、皮膚に重大な有害作用を引き起こさない任意の性質の少量の好適な添加剤と任意選択的に組み合わせて、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択的に含む。上記の添加剤は、皮膚への投与を容易にし得、且つ／又は所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、例えば、経皮パッチ、スポットオン又は軟膏などとして、種々の方法で投与することができる。

投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。単位剤形は、本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、単位用量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共に、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用溶液剤又は懸濁剤、小さじ量及び大さじ量など並びにそれらを分割して複合したものがある。

正確な投与量及び投与頻度は、当業者に公知であるように、使用される特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身の健康状態並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。更に、上記の有効１日量が、治療対象の応答に応じて、且つ／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少され得るか又は増加され得ることは明らかである。

本明細書に記載の方法は、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はそのような化合物若しくは薬学的に許容される塩を含む組成物と組み合わせて、１つ又は複数の追加の医薬剤を投与する追加のステップを含み得る。このような追加の医薬剤としては、抗増殖剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤及び鎮痛剤が挙げられるが、これらに限定されない。追加の医薬は、生物学的試料又は対象において、本発明の化合物又は組成物によって誘導されるＣＤＫ７又はＣＤＫ１２及び／又はＣＤＫ１３の阻害を相乗的に増大させ得る。従って、本発明化合物又は組成物と追加の医薬剤との組み合わせは、本発明化合物又は組成物を用いずに追加の医薬剤を用いる治療に対して耐性のある増殖性疾患の治療に有用であり得る。

本発明の化合物は、単独で又は１種以上の追加の治療薬と組み合わせて投与され得る。組み合わせ療法としては、本発明による化合物及び１種以上の追加の治療薬を含む単一医薬製剤の投与並びに本発明の化合物及び各追加の治療薬のそれぞれ個別の医薬製剤による投与が挙げられる。例えば、本発明による化合物と治療薬を錠剤若しくはカプセル剤などの単一の経口投与組成物として一緒に患者に投与し得るか、又は各薬剤を個別の経口投与製剤として投与し得る。

上記病態の処置のために、本発明の化合物は、１種又は複数種の他の薬剤、より特定すると、癌治療における他の抗癌剤又はアジュバントと組み合わせて用いることが有利であり得る。抗癌剤又はアジュバント（治療における補助剤）の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：
－ アミホスチン、カルボプラチン又はオキサリプラチンと任意選択的に組み合わせた白金配位化合物、例えばシスプラチン；
－ タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））又はドセタキセル；
－ カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、イリノテカン、ＳＮ－３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
－ 抗腫瘍性エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド又はテニポシド；
－ 抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビン；
－ 抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば、５－フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
－ ナイトロジェンマスタード又はニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルマスティン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、任意選択的にメスナと組み合わせたイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、ウラシル；
－ 抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、任意選択的にデクスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
－ ＩＧＦ－１受容体を標的にする分子、例えばピクロポドフィリン；
－ テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンＡ；
－ グルココルチコイド、例えばプレドニゾン又はプレドニゾロン；
－ 抗体、例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ３２８；
－ エストロゲン受容体アンタゴニスト若しくは選択的エストロゲン受容体調節剤又はエストロゲン合成の阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェン又はレトロゾール；
－ エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトン及びボロゾール等のアロマターゼ阻害剤；
－ レチノイド、ビタミンＤ又はレチノイン酸等の分化剤及びレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテイン；
－ ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジン又はデシタビン；
－ 抗葉酸剤、例えばペメトレキセド二ナトリウム；
－ 抗生物質、例えば、アンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
－ 代謝拮抗薬、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
－ Ｂｃｌ－２阻害剤等のアポトーシス誘導剤及び抗血管新生薬、例えば、ＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ベネトクラクス、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ１４－１、ＴＷ３７又はデカン酸；
－ チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチン又はノコダゾール；
－ キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲット型キナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシラート、ソラフェニブ、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、テムシロリムス；
－ ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
－ ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、クイジノスタット、トリコスタンチンＡ、ボリノスタット；
－ ユビキチン－プロテアソーム経路の阻害剤、例えば、ＰＳ－３４１、ベルケイド（ＭＬＮ－３４１）又はボルテゾミブ；
－ ヨンデリス；
－ テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
－ マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタット又はメタスタット；
－ 組替えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグインターフェロンアルファ２ｂ；
－ ＭＡＰＫ阻害剤；
－ レチノイド、例えばアレトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
－ 三酸化砒素；
－ アスパラギナーゼ；
－ ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、メガストロールアセテート、ナンドロロン（デカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン；；
－ ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト、例えばアバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド；
－ サリドマイド、レナリドマイド；
－ メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ；
－ ＢＨ３模倣剤、例えばＡＢＴ－１９９；
－ ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ－１０４０；
－ コロニー－刺激因子類似体、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチン又はその類似物（例えば、ダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニール；ビスホスホネート；パリフェルミン；
－ ステロイド性シトクロムＰ４５０ １７アルファ－ヒドロキシラーゼ－１７，２０－リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン；
－ ラパマイシン及びラパログなどのｍＴＯＲ阻害剤並びにｍＴＯＲキナーゼ阻害剤；
－ ＰＩ３Ｋ阻害剤、デュアルｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤、例えばイデラリシブ及びデュベリシブ；
－ ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブ、ＯＮＯ－４０５９、ＡＣＰ－１９６；
－ Ｒ－ＣＨＯＰ（ＣＨＯＰ－シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロンに添加したリツキサン）；
－ ダラツムマブ。

従って、本発明の一実施形態は、癌に罹患した患者の治療に同時に、個別に又は逐次に使用するための組み合わせ製剤としての、第１の活性成分として本発明による化合物を含み、更なる活性成分として１種以上の抗癌剤を含む製品に関する。

１種以上の他の薬剤及び本発明の化合物は、同時に（例えば、別個の組成物又は単位組成物で）投与され得るか、いずれかの順序で逐次的に投与され得る。後者の場合、２種以上の化合物を、有利な効果又は相乗効果が確実に得られるのに十分な期間内、量及び方法で投与する。好ましい投与方法及び投与順序並びに組み合わせた各成分のそれぞれの投与量及び投与計画は、投与される特定の他の医薬剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、処置される特定の腫瘍並びに処置される特定の宿主に応じて異なることが理解されるであろう。当業者は、最適な投与方法及び投与順序並びに投与量及び投与計画を、従来の方法を使用し且つ本明細書に記載されている情報を考慮して容易に決定し得る。

組み合わせて投与する場合、当業者は、本発明に係る化合物と１種又は複数種の他の抗癌剤との重量比を決定し得る。前記比並びに正確な投与量及び投与頻度は、当業者に周知の通り、使用される本発明に係る特定の化合物及び他の抗癌剤、処置される特定の病態、処置される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間及び全身の健康状態、投与様式並びにその個体が服用している可能性がある他の医薬剤に依存する。更に、有効１日量を、処置される対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減少させ得るか又は増加させ得ることが明らかである。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０～１０／１、より特定すると１／５～５／１、更により特定すると１／３～３／１の範囲であり得る。

以下の実施例は、説明の目的で提供されるものであり、本明細書に提供される請求の範囲を限定することを意図するものではない。これらの実施例及び本明細書全体における全ての文献引用は、それによって果たされる全ての法的目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発材料及び試薬は、合成され得るか、又は限定されないが、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｆｌｕｋａ及びＦｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの市販の供給源から入手することができる。

立体中心が「ＲＳ」と示される場合、これは、ラセミ混合物が得られたことを意味する。

次の反応ステップで粗製物又は部分的に精製された中間体として使用され得る中間体に関して、理論モル量を以下に記載する反応プロトコルに示す。

以下では、「ＤＣＭ」及び「ＣＨ_２Ｃｌ_２」はジクロロメタンを意味し、「ｒ．ｔ．」は室温を意味し、「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを意味し、「ＣＨ_３ＣＮ」及び「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ｉＰｒＮＨ_２」はイソプロピルアミンを意味し、「ＳＯＣｌ_２」は塩化チオニルを意味し、「Ｅｔ_３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＮＨ_４ＯＡｃ」は酢酸アンモニウムを意味し、「ＮＨ_４ＯＨ」は水酸化アンモニウムを意味し、「ＮＨ_４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し、「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３」はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを意味し、「ＰＯＣｌ_３」はオキシ塩化リンを意味し、「ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３」は（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，６－ジイソプロポキシ－１，１－ビフェニル）（２－（２’－アミノ－１，１－ビフェニル））パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートを意味し、「Ｎａ_２ＣＯ_３」は炭酸ナトリウムを意味し、「ＫＨＳＯ_４」は硫酸水素カリウムを意味し、「ＨＢＴＵ」は２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＥＡ」はエチルアミンを意味し、「ＮＨ_４ＨＣＯ_３」は炭酸水素アンモニウムを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ＲＭ」は反応混合物を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬」はｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンを意味し、「ＡｃＯＥｔ」は酢酸エステルを意味し、「Ｋ_２ＣＯ_３」は炭酸カリウムを意味し、「ＭｇＳＯ_４」は硫酸マグネシウムを意味し、「Ｂｏｃ_２Ｏ」はジ－ｔｅｒｔ－ブチルデカルボナートを意味する。

実施例Ａ：中間体及び最終化合物の調製並びにその特徴決定
中間体１の合成：

トルエン（３７０ｍＬ）中の１－ｂｏｃ－２－メチル－ピペリジン－５－オン（３７ｇ、０．１７３ｍｏｌ）の溶液にＢｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬（４３ｍＬ、０．２０８ｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。反応物を１５時間撹拌した。混合物を乾固するまで蒸発させ、残渣を次のステップのために精製せずに使用した。

中間体２の合成：

室温で、ＥｔＯＨ（３４０ｍＬ）中の中間体１（４６．６ｇ、１７３．６ｍｍｏｌ）及び２－メチル－２－チオプソイドウレアヘミスルフェート（４８．３ｇ、３４７．３ｍｍｏｌ）の混合物にナトリウムエトキシド（１５０ｍＬ、３８２．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を９０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ及びＮａＣｌ中に注ぎ、ＡｃＯＥｔによって抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（乾燥負荷：１００：０～９８：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）により精製した。純粋なフラクションを回収し、蒸発させて、中間体２（１８．１ｇ、３５％）を得た。

中間体３ａ及び３ｂの合成：

メタクロロ過安息香酸（１７．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の中間体２（７．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で数回に分けて添加した。反応物を２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＫ_２ＣＯ_３で塩基化し、１時間撹拌した後、有機層を抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００：０：０～９５：５：０：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ勾配）により精製した。純粋なフラクションを回収し、蒸発させて、５．６８ｇ（７２％）の両方のエナンチオマーが得られた。

両方のエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２５０＊２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖの混合物）によって分離し、中間体３ｂ（２．４８ｇ、３１％、エナンチオマー（Ｓ）、［α］_ｄ：－７０．２°（５８９ｎｍ、ｃ０．３２ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）及び中間体３ａ（２．７２ｇ、３４％、エナンチオマー（Ｒ）、［α］_ｄ：＋７７．３°（５８９ｎｍ、ｃ０．２２ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）を得た。

中間体４の合成：

密閉管中の（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチルアミン（５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を１００℃まで加熱した後、中間体３ａ（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で５時間加熱した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００：０：０～９５：５：０．２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ勾配）によりワークアップなしで精製し、中間体４（１．８７ｇ、８３％）を得た。

中間体５の合成：

室温で、ジクロロメタン（１１０ｍＬ）中の中間体４（７．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ、０．１９６ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を１５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＫ_２ＣＯ_３によって塩基化した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、中間体５（５．２ｇ、１００％）を得た。

中間体６の合成：

Ｎ_２下、室温で、ＮａＨ（１６．３ｇ、４０７．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）にゆっくり添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の４－ピペリジンカルボン酸、１－メチル－３－フェニル－メチルエステル（９５ｇ、４０７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧中で除去した。Ｋ_２ＣＯ_３水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、中間体６（８８ｇ、９３％）を得た。

中間体７ａ及び７ｂの合成：

中間体６（７４．７ｇ、３２０．３ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：９４％ＣＯ_２、６％ｉＰＯＨ（０．６％ ｉＰｒＮＨ_２））によって精製し、中間体７ｂ（３６．３ｇ、４８．５％）及び中間体７ａ（３２．１ｇ、４２．９％）を得た。

中間体８の合成：

ＨＣｌ ６Ｍ（４７０ｍｌ）中の中間体７ａ（３２ｇ、０．１３７ｍｏｌ）を密閉管中１００℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発させ、トルエンに３回取り込み、乾燥させ、中間体８（３０ｇ、１００％、［α］_ｄ：＋５６°（５８９ｎｍ、ｃ ０．５５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）を得た。

中間体９の合成：

ジオキサン中のＨＣｌ ４Ｍ（３８ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を、室温でジオキサン（５０ｍＬ）中の中間体３ａ（５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。反応混合物を８時間撹拌した。混合液を蒸発乾固させた。残渣をＨ_２Ｏ、Ｋ_２ＣＯ_３及びＤＣＭに取り込んだ。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、中間体９（３．４ｇ、９８％）を得た。

中間体１０の合成：

ＳＯＣｌ_２（１０８ｍＬ、１．６４ｇ／ｍＬ、１４８９ｍｍｏｌ）中の中間体８（５．４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を８０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却した。溶媒を除去し、化合物をＮ_２雰囲気中に置き、精製することなく使用した。

中間体１１の合成：

ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の中間体１０（５．７ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９２ｍＬ）中の中間体９（４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（９ｍＬ、６５．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｒｔで滴下して添加した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、水を添加し、有機層をＤＣＭで抽出し（２回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００：０：０～８８：１２：０．２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ勾配）によって精製した。純粋なフラクションを回収し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６０：４０～７０：３０のヘプタン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。純粋なフラクションを回収して蒸発させ、中間体化合物１０（５ｇ、６６％）を得た。

中間体１２の合成：

ＤＣＭ（１Ｌ）中のペンタン酸、４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］－、エチルエステル（７０ｇ、０．２８ｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１１６．２ｇ、０．８３ｍｏｌ）の溶液に、ｒｔでエチルグリオキシレート５０％トルエン（１１６ｍＬ、０．５５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔで２４時間撹拌した。グリオキシル酸エチル５０％トルエン（５９ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６０ｇ、０．２８３ｍｏｌ）を再び添加し、反応混合物を２０時間及び２日間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液中に注ぎ入れた。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０～６０：４０のヘプタン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製し、中間体１２（５９．２ｇ、６２％）を得た。

中間体１３の合成：

反応は、２バッチで並行して行った。

室温でトルエン（３００ｍＬ）中の中間体１２（２９．６ｇ；０．０８８ｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブチレート（２２．５ｇ；０．２ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応物を８時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ＋ＮＨ_４Ｃｌ中に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔによって抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００：０～９５：５のヘプタン／ＡｃＯＥｔ勾配）によって精製した。フラクションを回収し、蒸発乾固させ、中間体１３（２３．１ｇ、４５％）及び２つのジアステレオ異性体の混合物（３．６ｇ、２２：７８（Ｒ，Ｒ）：（Ｒ，Ｓ））を得た。

中間体１４の合成：

室温で、ＭｅＯＨ中の中間体１３（２３ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）、尿素（１９ｇ、３１６ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムメトキシド（２９．５ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を２３時間撹拌して還流させ、その後、再び１２０℃で２時間加熱した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣を最小体積のＨ_２Ｏによって取り込んだ。ｐＨをＨＣｌ ３Ｍ、その後１Ｍで８前後に調整した。沈殿物を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、中間体１４（１９．４ｇ、８５％）を得た。

中間体１５の合成：

ＰＯＣｌ_３（２００ｍＬ）中の中間体１４（１７．４ｇ、６１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃まで１５時間加熱し、その後室温まで冷却した。ＰＯＣｌ_３を蒸発乾固させ、粗混合物をＤＣＭ中に取り込み、撹拌下で氷及び水中に注ぎ入れた（４０℃未満の温度の制御）。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発乾固させた。この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１００：０～９０：１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製した。フラクションを回収し、蒸発乾固させ、中間体１５（２１．９ｇ、１００％）を得た。

中間体１６の合成：

ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の中間体１５（２１ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）、活性化Ｚｎ（３４．３ｇ、０．５２４ｍｏｌ）、ＮＨ_３（Ｈ_２Ｏ中２８％）（２１ｍＬ、０．３３３ｍｏｌ）を丸フラスコ中で撹拌した。混合物を１５時間還流するまで加熱し、室温まで冷却した後、濾過した。不溶物をＤＣＭによって洗浄し、濾液を蒸発乾固させ、ＮＨ_４Ｃｌ＋Ｈ_２Ｏ中に注ぎ入れ、ＤＣＭによって抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００：０～９５：５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製した。フラクションを回収し、蒸発させ、中間体１６（１１．１ｇ、５９％）を得た。

中間体１７の合成：

密閉容器中、Ｎ_２下で、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１１０ｍＬ）中の中間体１６（２．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．１ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物をＮ_２下で５分間脱気した。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物を水及びＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れ、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（１００：０：０～９５：５：０．２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ勾配）により精製を行い、中間体１７（２．５４ｇ、８４％）を得た。

中間体１８の合成：

中間体１７（２．５４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中、室温で、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を触媒として用いて、１８時間、大気圧で水素化した。触媒をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。このセライト（登録商標）をＭｅＯＨによって２回洗浄した。濾液を蒸発させて中間体１８（１．７３ｇ、９７％）を得、次のステップにそのまま使用した。

中間体１９の合成：

トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３．６ｍＬ、８１．１ｍｍｏｌ）を、１８０ｍＬのトルエン中の１－Ｂｏｃ－３－オキシピペリジン－４－カルボン酸エチル（２０ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）及びジイドプロピルエチルアミン（１９．３ｍＬ、１１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔによって抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体１９（３２．８ｇ、８１．３ｍｍｏｌ、＞１００％）を得、これを更に精製せずに使用した。

中間体２０の合成：

中間体１９（４．４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェニルボロン酸、ピナコールエステル（３．３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム１Ｍ（１９．８ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）中に添加し、混合物を１５分間Ｎ_２でバブリングし、次にそれを８０℃で２時間加熱した。混合物をセライトショートパッドに通して濾過した。Ｈ_２Ｏ及びＡｃＯＥｔを添加し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０／１００～４０／６０）によって精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で蒸発させ、高真空下で乾燥させて、中間体２０（３ｇ、８７％）を黄色油状物として得た。

中間体２１の合成：

中間体２０（３．１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中に添加した。１０％Ｐｄ／Ｃ（５４０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、水素を充填した風船に反応容器を接続した。混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（５×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して乾燥させると、中間体２１（３ｇ、９３％）が得られた。この生成物は、次のステップでそのまま使用された。

中間体２２の合成：

Ｎ_２雰囲気下、６０ｍＬのＥｔＯＨ中の中間体２１の溶液に、ナトリウムエチラート（３．４ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で３時間加熱した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ入れ、得られた混合物を酢酸エチルによって抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、溶離液ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（０：１００～５０：５０）を用いてシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体２２（２ｇ、５９％）を得た。

中間体２３の合成：

トリフルオロ酢酸（４．３ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の中間体２２（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮乾固させた。粗混合物をトルエンで２回洗浄し、濃縮乾固させた。１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１５ｍＬ）及びＤＣＭ（７５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水相をＤＣＭで更に１回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。中間体２３を次のステップにそのまま使用した（１．３ｇ、９５％）。

中間体２４の合成：

中間体２３をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に添加し、室温で３７％ホルムアルデヒド水（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）によって処理した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．８ｇ、４ｍｍｏｌ）を１５分後に添加した。反応混合物を一晩撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３を添加し、混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２５ｇカラム、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配は１００：０～０：１００）によって精製し、中間体２４（０．４２ｇ、８０％）を得た。

中間体２５の合成：

中間体２４、ＨＣｌ ６Ｍ（０．７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）を還流下で一晩撹拌した。混合物を高真空下の室温で乾燥させ、次の合成ステップでそのまま使用した（４３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１００％）。

中間体２６ａ及び２６ｂの合成：

１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）グアニジン（２２ｇ、１５３．６ｍｍｏｌ）及び中間体１（３１．４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中に添加した。ナトリウムエトキシド（１００ｍＬ、２５５．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で５．５時間加熱した。溶液を部分的に蒸発させ、残渣をＨ_２Ｏ＋ＤＣＭ中に注ぎ入れた。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を分取ＬＣ（ＳｉＯＨ ３５－４０μｍ Ｂｕｃｈｉ、１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭへの勾配、１０％ＣＨ_３ＯＨ）により精製した。フラクションを回収し、蒸発乾固させ、３０．６ｇを得た。精製をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ_２、３５％ＥｔＯＨ）を行い、中間体２６ａ（１３ｇ、３２％、［α］_ｄ：＋９９．３°（５８９ｎｍ、ｃ０．４５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃））及び中間体２６ｂ（１３．１ｇ、３２％、［α］_ｄ：－１０１．６°（５８９ｎｍ、ｃ０．４３ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃））を得た。

中間体２７の合成：

ジオキサン中のＨＣｌ ４Ｍ（９１ｍＬ、３６４ｍｍｏｌ）を、室温でジオキサン（１４５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の中間体２６ａ（１３ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を１５時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｋ_２ＣＯ_３に取り込んだ。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、乾燥させた。残渣を分取ＬＣ（８０ｇのＳｉＯＨ ３５－４０μｍ Ｂｕｃｈｉ、１００％ＤＣＭから８０％ＤＣＭ ２０％ＣＨ_３ＯＨ ０．２％ＮＨ_４ＯＨへの勾配）により精製した。フラクションを回収し、蒸発乾固させ、中間体２７（８．２ｇ、８８％）を得た。

中間体２８の合成：

中間体２８は、４－フルオロフェニルボロン酸、ピナコールエステルを３－フルオロ４－クロロフェニルボロン酸、ピナコールエステルに置き換えて、中間体２２と同一手順で調製された。

中間体２９の合成：

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体２８（３．８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム１Ｍ（１９．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混混合物を室温で一晩２４時間撹拌した。ＫＨＳＯ_４ １ＭによってｐＨを２～３にし、混合物を濃縮乾固させた。生成物（固体）を次のステップにそのまま使用した（１．６ｇ、４７％）。

中間体３０の合成：

ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（０．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体２９（０．９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、中間体２７（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍｌ、４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で一晩８時間撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３（５０ｍｌ、１Ｍ）を添加し、反応物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：０～０：１００）により、中間体３０（１．２ｇ、９８％）を得た。

中間体３１の合成：

トリフルオロ酢酸（４．７ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３０（１．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を４時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発させた。粗混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に添加し、溶液を１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。粗混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９．０／０．９／０．１、ｖ／ｖ／ｖ ＤＣＭ中０～１００％の勾配）により精製し、無色油状中間体３１（０．６ｇ、６７％）を得た。

中間体３２ａ及び３２ｂの合成：

中間体２２と同一手順で、４－フルオロフェニルボロン酸、ピナコールエステルを３－フルオロフェニルボロン酸、ピナコールエステルに置き換えた。両トランスエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：８８％ＣＯ２、１２％ＭｅＯＨ）によって精製し、中間体３２ａ（０．５９ｇ、２１％、［α］_ｄ：＋９°（５８９ｎｍ、ｃ ０．４６８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）及び中間体３２ｂ（０．６１ｇ、２２％、［α］_ｄ：－８°（５８９ｎｍ、ｃ ０．９８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）が得られた。

中間体３３の合成：

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（５０／５０）（１０ｍＬ）中の中間体３２ｂ（６１３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（４０４ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）をｒｔで一週末撹拌した。ＨＣｌ ３Ｍ（３．２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、中間体３３（４２３ｍｇ、７２％）を得た。

中間体３４の合成：

中間体２７（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、中間体３３（４３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（６１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（０．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中、ｒｔで一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏ及びＤＣＭを添加し、反応混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。分取ＬＣ（固定相：不規則ＳｉＯＨ ４０μｍ ２５ｇ、移動相：９８／２～９０／１０／０．１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製を行い、４５０ｍｇ（１００％）の中間体３４を得た。

中間体３５の合成：

中間体３４（３８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．９３ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ｒｔで８時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を蒸発させた。Ｈ_２Ｏ、ＤＣＭ及びＫ_２ＣＯ_３を添加し、反応混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、中間体３５（０．５ｇ、９５％）を得た。

中間体３６の合成：

中間体２９と同様の手順で中間体３６（３．４９ｇ、８９％）を調製した。

中間体３７ａ及び３７ｂの合成：

中間体３６（１．５４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、中間体２７（１ｇ、４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に添加した。ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（１．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を一晩撹拌した。ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）及び１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１００ｍＬ）を添加した。水相をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）でもう１回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配）により精製し、非晶質固体を得た。ジアステレオ異性体の分離は、逆相によって行われた：方法ＭＭＰ５－ＡＣ－ＡＣＮ：水／ＡＣＮ ９／１中の６５ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ中のＡＣＮの２８～６４％の勾配。２つのジアステレオ異性体を別々に回収した。両フラクションのｐＨを１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３で８まで上げた。中間体３７ａ及び３７ｂをＤＣＭで抽出した（３回）。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色非晶質固体とし；中間体３７ａ（１．０２ｇ、４６％）及び中間体３７ｂ（０．６５ｇ、２９％）を得た。

中間体３８の合成：

ＴＦＡ（３．０４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３７ｂ（６５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。粗混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に取り込み、溶液１Ｍ Ｎａ２ＣＯ_３（５０ｍＬ）を添加した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗粘着性固体とした。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９．０／０．９／０．１ ＤＣＭ中０～１００％の勾配）により、中間体３８（５５２ｍｇ、９４％）を非晶質白色固体として得た。

中間体３９の合成：

中間体１９（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７．３ｇ、７５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）中に懸濁した。混合物を、１５分間窒素をバブリングして脱気し、９０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させた。水（５０ｍＬ）及びＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水相をＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）でもう１回抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン中のＡｃＯＥｔ ０／１００～５０／５０）によって精製し、油（７．５ｇ、７９％）を得、これを次のステップにそのまま使用した。

中間体４０の合成：

中間体３９（７．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、３－ブロモフェニルイソプロピルエーテル（２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム１Ｍ（１８．５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）中に取り込み、混合物を１５分間Ｎ_２でバブリングし、１００℃で２時間加熱した。混合物をセライトショートパッドに通して濾過した。Ｈ_２Ｏ及びＡｃＯＥｔを添加し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ヘプタン中のＡｃＯＥｔ ０／１００～２５／７５）によって精製した。生成物を油状物として得た（３．９ｇ、７１％）。

中間体４１の合成：

中間体４０（７．９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に取り込み、窒素流下、氷浴中で冷却した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ_２を充填した風船に反応容器を接続した。混合物をＨ_２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（５×３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固させた。中間体４１（油状物）を次のステップにそのまま使用した（７．２ｇ、９１％）。

中間体４２の合成：

Ｎ_２雰囲気下、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体４１（７．２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエチラート（７．２ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱し、一晩還流させた。Ｈ_２Ｏ及びＤＣＭを添加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。水層をＫＨＳＯ_４ １ＭでｐＨ＝５～６まで酸性化した。ＡｃＯＥｔを添加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、中間体４２（０．９ｇ、１３％）を得た。

中間体４３の合成：

ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（０．７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体４２（０．７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、中間体５（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で２日間撹拌した。１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）及びＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）を添加した。これらの層を分離した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル；溶離液：ＤＣＭ／中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）０／１００～１００／０）。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、中間体４３（０．３ｇ、３３％）を得た。

中間体４４の合成：

トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体４３（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮乾固させた。粗混合物をトルエンで２回洗浄し、濃縮乾固させ；１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３ １Ｍによって中和した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。中間体４４を次のステップにそのまま使用した（０．２ｇ、８８％）。

中間体４５の合成：

ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の４－ピリジンカルボン酸、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－、エチルエステル（９．６ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、３７％ＨＣｌ（０．３ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）によって処理した。この混合物に１０％ Ｐｄ／Ｃ（４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１００ｐｓｉの水素下、５０℃で２０時間撹拌した。触媒をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、中間体４５を白色固体として得た（９．６ｇ、１００％）。

中間体４６の合成：

中間体４５（４．４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に取り込み、室温でホルムアルデヒド水３７％（２．２ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）によって処理した。その後、１５分後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２時間継続した。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）でもう１回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０～１００のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）により、中間体４６（２．９ｇ、６２％）を得た。

中間体４７の合成：

Ｎ_２雰囲気下、１００ｍＬのＥｔＯＨ中の中間体４６（２．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエチラート（３．７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱し、一晩還流させた。水を添加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、中間体４７（１．４ｇ、６３％）を得た。この生成物は、次のステップにそのまま使用した。

中間体４８の合成：

ＨＣｌ ６Ｍ（３ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を、中間体４７（０．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を１１０℃で一晩撹拌し、濃縮乾固させた。この生成物を次のステップにそのまま使用した。

中間体４９ａ及び４９ｂの合成：

１，２－ピペリジンジカルボン酸、５－ヒドロキシ－、１－（１，１－ジメチルエチル）２－エチルエステル（２．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．９ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．７ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に戻し、更に１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、水性層をＤＣＭ（１０ｍＬ）でもう１回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ヘプタン中のＡｃＯＥｔ ０／１００～１００／０）により精製した。４９ａ及び４９ｂを含む生成物フラクションを回収し、真空中で濃縮した。中間体４９ａは、逆相クロマトグラフィー［開始（７０％Ｈ_２Ｏ－３０％ＣＨ_３ＣＮ－ＣＨ_３ＯＨ）－終了（２７％Ｈ_２Ｏ－７３％ＣＨ_３ＣＮ－ＣＨ_３ＯＨ）］－［Ｈ_２Ｏ：２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］によって純粋に得られた（１．６１ｇ、５５％）。中間体４９ｂは、逆相クロマトグラフィー［開始（７０％Ｈ_２Ｏ－３０％ＣＨ_３ＣＮ－ＣＨ_３ＯＨ）－終了（２７％Ｈ_２Ｏ－７３％ＣＨ_３ＣＮ－ＣＨ_３ＯＨ）］－［Ｈ_２Ｏ：２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］によって純粋に得られた（０．３５ｇ、１２％）。

中間体５０の合成：

中間体４９ａ（１．６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）を密閉管に添加した。ジメチルアミン溶液（８．５ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で６０時間加熱した。真空下で濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、９／１、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のｖ／ｖ ０／１００～１００／０）により精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。中間体５０は、逆相クロマトグラフィー［開始（９５％Ｈ_２Ｏ－５％ＣＨ_３ＣＮ－ＣＨ_３ＯＨ）－終了（６３％Ｈ_２Ｏ－３７％ＣＨ_３ＣＮ－ＣＨ_３ＯＨ）］－［Ｈ_２Ｏ：０．１％ＨＣＯＯＨ］によって純粋に得られた（０．４ｇ、３１％）。

中間体５１の合成：

中間体５０（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（２．７ｍｌ）を密閉管に添加した。ＨＣｌ １２Ｍ（０．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流させた。混合物を濃縮乾固させ、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）を用いて共蒸発させた。粗中間体５１を高真空下、５０℃で乾燥させ、次のステップにそのまま使用した（０．３ｇ、１００％）。

中間体５２の合成：

中間体５１（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３．８ｍＬ）を密閉管に添加し、約１５分間窒素でバブリングした。次に、炭酸セシウム（０．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０．１５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、１４０℃で、一晩加熱した。反応物を室温まで冷却させた。水（５ｍＬ）及びＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機層を廃棄した。水層を、１Ｍ ＨＣｌの添加によってｐＨ６にし、その後、真空中で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、９／１、ｖ／ｖで数回洗浄し、洗浄物をシリンジフィルター（０．４５μｍ）で濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー［開始（９５％Ｈ_２Ｏ－５％ＣＨ_３ＣＮ－ＣＨ_３ＯＨ）－終了（６３％Ｈ_２Ｏ－３７％ＣＨ_３ＣＮ－ＣＨ_３ＯＨ）］－［Ｈ_２Ｏ：２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］によって精製し、中間体５２（０．１４ｇ、４３％）を得た。

中間体５３の合成：

４－ピペリジンカルボン酸、２－メチル－５－オキソ－１－（１－フェニルエチル）－、エチルエステル（２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に添加し、窒素流下、氷浴中で冷却させた。Ｈ_２及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．５ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ_２で充填した風船に反応容器を接続した。混合物をＨ_２の雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（５×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、５／１、ヘプタン中ｖ／ｖ ０／１００～１００／０）により精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、１．８ｇ（９９％）の中間体５３を得た。

中間体５４の合成：

中間体５３（１．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）のトルエン３０ｍＬ中の溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～１００／０）により精製した。所望のフラクションを集め、真空中で濃縮して、中間体５４を１．３ｇ、（４７％）赤色ガムとして得た。

中間体５５の合成：

中間体５４（３．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５８７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム １Ｍ（１６．７ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）中に添加し、混合物を１５分間窒素でバブリングし、次にそれを８０℃で一晩加熱した。混合物をセライトショートパッドに通して濾過した。水及びＡｃＯＥｔを添加し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０／１００～４０／６０）によって精製した。所望のフラクションを集め、真空中で蒸発させ、高真空下で乾燥させて、中間体５５（２．９ｇ、１００％）を得た。

中間体５６の合成：

中間体５５（２．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中に添加し、窒素流下、氷浴中で冷却した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ_２を充填した風船に反応容器を接続した。混合物をＨ_２の雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（５×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固させた。中間体５６を次のステップにそのまま使用した（２．８ｇ、９５％）。

中間体５７の合成：

Ｎ_２雰囲気下、６０ｍＬのＥｔＯＨ中の中間体５６の溶液に、ナトリウムエチラート（３．１ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱し、３時間還流させた。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ入れ、得られた生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、溶離液としてヘプタン／ＡｃＯＥｔ（０：１００～５０：５０）を用いたシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。逆相クロマトグラフィー［開始（４７％Ｈ_２Ｏ－５３％ＡＣＮ：ＭｅＯＨ １：１）－終了（１８％Ｈ_２Ｏ－８２％ＡＣＮ：ＭｅＯＨ １：１）］－［６５ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ＋ＡＣＮ（９０：１０）］により精製し、中間体５７（１．８ｇ、７１％）を得た。

中間体５８の合成：

中間体５７（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、中間体２７（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１５ｍＬ）に添加した。ＨＢＴＵ（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）でもう１度抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、９／１、ｖ／ｖ ＣＨ_２Ｃｌ_２中０／１００～１００／０）により精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、中間体５８（０．３ｇ、６４％）を得た。

中間体５９の合成：

トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体５８（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。粗混合物をトルエンで２回洗浄し、濃縮乾固させた。１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３５ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）でもう１回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗中間体５９を次のステップでそのまま使用した（０．２４ｇ、９６％）。

中間体６０の合成：

プロピレン（２．７ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）中、－１０／－１５℃でバブリングした。５－ブロモ－２－クロロ－４－ピリジンカルボキサルデヒド（１２．４ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＴＰＰ）２（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３．５ｍＬ、１６８．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を密閉した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）／飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）上に注いだ。有機物をＡｃＯＥｔ（２５０ｍＬ及び１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で抽出し直した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（０～３５％のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）により、黄色がかった固体中間体６０（５．１ｇ、５０％）を得た。

中間体６１の合成：

水（１００ｍＬ）中の中間体６０（９ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（２５ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌した。過剰量のｔｅｒｔ－ブチルアミンをロータリーエバポレーションで除去した。得られた残渣をＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗中間体６１（１１．９ｇ、１００％）を得て、更なる精製なしに次のステップで使用した。

中間体６２の合成：

中間体６１（２．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に添加し、１５分間窒素をバブリングして脱気した。触媒であるヨウ化銅（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。溶媒の大部分をバキュオで除去した。残渣をＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）に添加し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～３０％のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）により、中間体６２（１．７ｇ、８１％）を得た。

中間体６３の合成：

中間体６２（１．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１．６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中、密閉管に添加した。混合物を８０℃で４８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）上に注いだ。沈殿物を焼結漏斗によって濾過し、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄した。中間体６３を回収し、高真空下で乾燥させた（２．３ｇ、７５％）。

中間体６４の合成：

水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の中間体６３（２．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分かけて数回に分けて添加した。その後、混合物を更に２時間撹拌した。反応混合物を、水（１５０ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配）により、中間体６４（１．５ｇ、８２％）を得た。

中間体６５の合成：

中間体６４（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、４－アミノテトラヒドロピラン（１．１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３（２３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を反応管内で窒素をバブリングしながらトルエン（５０ｍＬ）に添加した。脱気を５分間続け、反応容器をスクリューキャップで密栓した。混合物を１２０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で一度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配）により、中間体６５（１．６ｇ、８２％）を得た。

中間体６６の合成：

中間体６５（１．６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のベンジル基の水素化分解を、水素の大気圧下でＰｄ／Ｃ １０％（５６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）上で２．５時間かけて実施した。触媒をセライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で更に洗浄した。濾液を濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（混合物ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、９．０／０．９／０．１、ｖ／ｖ／ｖ、ＤＣＭ中０～５０％の勾配）により、中間体６６（８４３ｍｇ、７０％）を得た。

中間体６７ａ及び６７ｂの合成：

中間体６４（３．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の両方のエナンチオマーをＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ ２０％ ２－プロパノール、８０％ ＣＯ_２、Ｃｏｌｕｍｎ Ｌｕｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１を用いて分離し、中間体６７ａ（１．２ｇ、４５％）及び中間体６７ｂ（１．２ｇ、４５％）を得た。

中間体６８の合成：

ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の中間体６７ｂ（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び炭酸水素カリウム（５ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１－クロロエチルクロロホルメート（１．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を３時間還流させた。混合物を焼結漏斗に通して濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に添加し、１時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）によってトリチュートした。得られた粉末状固体を焼結漏斗に通して濾過し、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄して、中間体６８を塩酸塩として得た（１ｇ、８４％）。

中間体６９の合成：

ＨＢＴＵ（１．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の中間体６８（１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、中間体８（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応を２０時間継続した。混合物を濃縮乾固させた。残渣をＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）に添加し、１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９．０／０．９／０．１、ｖ／ｖ／ｖ）ＤＣＭ中０～５０％の勾配）により、中間体６９（７６０ｍｇ、３８％）が得られた。

中間体７０の合成：

中間体６７ｂ（３３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンヒドロクロリド（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３（５１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）を反応管内で窒素バブリングしながらｔＢｕＯＨ（２５ｍＬ）に添加した。脱気を５分間続け、反応容器をスクリューキャップで密栓した。混合物を１２０℃で１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔ（８０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で一度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配）により、中間体７０（２６８ｍｇ、５２％）を得た。

中間体７１の合成：

中間体７０（２６８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に添加し、窒素流下で氷浴中において冷却した。Ｐｄ／Ｃ１０％（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、水素を充填した風船に反応容器を接続した。混合物を水素の雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（５×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固させた。中間体７１（０．２０９ｇ、＞１００％）を次のステップにそのまま使用した。

中間体７２の合成：

ＨＢＴＵ（２．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の中間体６８（０．９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、中間体３６（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で２日間撹拌した。１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）を添加した。相を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～１５／８５）により精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮し、中間体７２（２．１ｇ、８４％）を得た。

中間体７３の合成：

中間体７２（７１２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、トランス－４－メトキシ－シクロヘキシルアミン（０．４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３（５８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を反応管内で窒素バブリングしながらトルエン（２０ｍＬ）中に添加した。脱気を５分間続け、反応容器をスクリューキャップで密栓した。混合物を１００℃で２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で一度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９．０／１．０、ｖ／ｖ）ＤＣＭ中０～８０％の勾配）により、中間体７３（６６３ｍｇ、８１％）を得た。

中間体７４の合成：

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体７３（６６３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮して乾固させた。粗混合物をトルエンで２回洗浄し、濃縮乾固させた。この粗製物を、ｐＨ＝７になるまでＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２６ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅで処理した。樹脂を焼結漏斗に通して濾過し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、次いでＤＣＭ（４０ｍＬ）で連続的に洗浄し、濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３、９／０．９／０．１、ｖ／ｖ ＣＨ_２Ｃｌ_２中０／１００～１００／０）により精製し、中間体７４を油状物として得た（４９２ｍｇ、８８％）。

中間体７５の合成：

Ｄ－アラニンメチルエステルヒドロクロリド（２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．４ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に撹拌しながら添加した。次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をＲＴで混合物にゆっくりと添加し、混合物を３時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を混合物に添加した。有機物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製物を得た。たシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～６０％のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）により、中間体７５（３．７ｇ、８８％）を固体として得た。

中間体７６の合成：

炭酸セシウム（５．１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体７５（３．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びブタン酸、４－ヨード－３－メチル－、エチルエステル（４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、５０℃で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏ及びＡｃＯＥｔを添加し、有機物を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１００／０～４０／６０のＡｃＯＥｔ中ヘプタン）によって精製し、中間体７６及び７５の混合物４．６ｇを得、次のステップにそのまま使用した。

中間体７７の合成：

チオフェノール（０．８ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体７６及び７５（４．６ｇ）並びに炭酸セシウム（４．９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物をｒｔで３時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）でもう１回洗浄した。ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去したところ粗製物が得られ、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～１００％のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）により精製し、中間体７７（１．６ｇ、８６％）を得た。

中間体７８の合成：

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体７７（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルデカルボナート（１．７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（２５ｍＭ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）の間で分割した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で再度抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーした（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０／１００～３５／６５）。中間体７８を油状物として得た（１．９ｇ、９１％）。

中間体７９ａ及び７９ｂの合成：

中間体７８（１．９ｇ、６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中で１０分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１ｇ、９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０／１００～５０／５０）により、７９ａ及び７９ｂの混合物（１．３ｇ）を得た。

中間体８０の合成：

中間体７９ａ及び７９ｂ（１．３ｇ）並びに塩化ナトリウム（０．２６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の混合液中、１４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈した。有機物をＡｃＯＥｔ（２×４０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～１００／０）によって精製した。中間体８０を油状物として得た（０．５ｇ、９０％）。

中間体８１の合成：

ｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（２．２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の中間体８０（４９５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を一晩撹拌した。２当量のＴｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンを更に添加し、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。粗残渣を高真空下、室温で乾燥し、最終的に次のステップでそのまま使用した。

中間体８２の合成：

ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体８１（０．６１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）グアニジン（１１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムエチラート（１．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一週末９０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（０～１００％のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）により、中間体８２（０．６ｇ、７１％）を得た。

中間体８３の合成：

トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体８２（５７８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、トルエンで２回洗浄し、濃縮乾固させた。粗製混合物を、ｐＨ＝７になるまでＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２６ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅで処理した。樹脂を焼結漏斗に通して濾過し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、次いでＤＣＭ（４０ｍＬ）で連続的に洗浄し、混合物を濃縮乾固させた。化合物８３（０．４２ｇ、９８％）を油状物として得、次のステップにそのまま使用した。

中間体８４ａ及び８４ｂの合成：

中間体８３（７３２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を逆相クロマトグラフィー［開始（９５％Ｈ_２Ｏ－５％ＡＣＮ－ＭｅＯＨ）－終了（６３％Ｈ_２Ｏ－３７％ＡＣＮ－ＭｅＯＨ）－［０．１％ ＴＦＡ］により精製した。溶液をＮａ_２ＣＯ_３固体によって中和し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、８４ａ（３１５ｍｇ、４２％）及び８４ｂ（１３３ｍｇ、１８％）を得た。

中間体８５の合成：

ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－メチルペンタノエート（１９．４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２００ｍＬ）中に添加し、ＲＴで２－オキソ酢酸エチル（３０．８ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４５分間撹拌した。次に、トリアセトキシボロヒドリド（３３ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を１５分かけて数回に分けて添加し、反応物を一晩撹拌させた。反応を１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１５０ｍＬ）でクエンチし、有機物をＤＣＥ（２×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～４０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配）により、中間体８５（１１．２ｇ、３９％）を得た。

中間体８６の合成：

クロロギ酸ベンジル（２３．４ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を、ＮａＨＣＯ_３（７０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）の飽和溶液中の中間体８５（１１．２ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物をＲＴにし、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、２５％ＮＨ_４ＯＨ（３０ｍＬ）を撹拌しながら添加した。１５分後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～３０％のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）により、中間体８６（３．８ｇ、８２％）を得た。

中間体８７の合成：

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の中間体８６（１３．８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．７ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌させた。反応物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。ＫＨＳＯ_４ １Ｍ（３０ｍＬ）を撹拌しながら添加した。有機層を分離し、水相を更なるＤＣＭ（５０ｍＬ）で１回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗油を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～２０％のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）により、中間体８７（９．５ｇ、７８％）を得た。

中間体８８の合成：

ＥｔＯＨ中のナトリウムエトキシド（２９．６ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の中間体８７（９．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）及びＳ－メチルイソチオウレア（１１ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を９０℃まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）によって希釈した。ｐＨを１Ｍ ＨＣｌで２～３にした。有機層を分離し（相を分離するためにブラインを添加した）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。不純物を除去するためにアセトニトリルを添加し、溶液を真空下で濾過した。中間体８８を乾燥させ、白色固体として８２８ｍｇ（９％）を得た。濾過した溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０～４０％のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）によって精製して、中間体８８（５．３ｇ、４９％）を黄色固体として得た。

中間体８９の合成：

中間体８８（５．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（４４ｍＬ）中、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を砕いた氷（２００ｇ）上に注いだ。Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を撹拌しながら添加した。Ｎａ_２ＣＯ_３をゆっくりと添加し、ｐＨ７～８にした。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）でもう１回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～３５％のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）により精製し、中間体８９（２．５ｇ、４４％）を得た。

中間体９０の合成：

中間体８９（２．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（３．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）及びアンモニア（２．５ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中に添加した。混合物を一晩還流（８０℃）させ、ＲＴに冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、ケーキをＥｔＯＨで洗浄した。粗混合物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～２５％のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）により精製し、中間体９０（１．９ｇ、８１％）を得た。

中間体９１の合成：

３－クロロ過安息香酸（３．３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の中間体９０（１．７ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に数回に分けて添加した。反応物をＲＴで７時間撹拌させた。１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（４０ｍＬ）を、撹拌しながら混合物に添加した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）でもう１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～４０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配）により、中間体９１を無色油状物として得た（１．４ｇ、７１％）。

中間体９２の合成：

中間体９１（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２６μｌ、０．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中に添加し、１時間、１気圧のＨ_２下でＰｄ／Ｃ １０％（１４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）上で混合物を還元させた。触媒をセライトショートパッドに通して濾過した。次に、濾液を濃縮乾固させた。粗中間体９２（８６５ｍｇ、９６％）が黄色粘着性固体として得られ、それを更に精製することなく次の合成ステップにそのまま使用した。

中間体９３の合成：

中間体９３（１４７ｍｇ、１８％）は、中間体９２から出発して、中間体１１と同様の反応プロトコルによって調製した。

中間体９４の合成：

トルエン（２１ｍＬ）中の４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸、６－オキソ、１，１－ジメチルエチルエステル（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（１．６ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、濃縮乾固させた。粗中間体９４を高真空下、室温で乾燥させ、次の合成工程でそのまま使用した（１．８ｇ、１００％）。

中間体９５の合成：

２－メチル－２－チオプソイドウレアヘミスルフェート（１．８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及び中間体９４（１．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５１ｍＬ）中に添加した。ナトリウムエトキシド（６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で１２時間加熱した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に添加し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水相を更なるＡｃＯＥｔ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、２／１、ｖ／ｖ ヘプタン中０／１００～１００／０）により精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で蒸発させ、中間体９５を茶色発泡体として得た（１．１ｇ、５８％）。

中間体９６の合成：

３－クロロ過安息香酸（２．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の中間体９５の溶液に数回に分けて添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）でもう１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～６０／４０）により精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で蒸発させて、中間体９６を無色発泡体として得た（１ｇ、８３％）。

中間体９７の合成：

中間体９６（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）中に添加し、室温においてトリフルオロ酢酸（３．４ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、次にトルエン（１０ｍＬ）と共に蒸発させた。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に添加し、１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水相を更なるＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９／１、ｖ／ｖ ＤＣＭ中０／１００～１００／０）により精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮し、中間体９７（０．６ｇ、８７％）を得た。

中間体９８の合成：

溶液中に窒素流をバブリングしながら、中間体９７（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、中間体８（０．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２６ｍＬ）中に添加した。バイアルを密閉し、得られた溶液を５５℃で２０時間撹拌した。ＡｃＯＥｔ（８０ｍＬ）及び１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（６０ｍＬ）を添加した。相を分離した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９／１、ｖ／ｖ ＤＣＭ中０／１００～１００／０）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを一緒に回収し、真空中で蒸発させ、中間体９８（０．８ｇ、８４％）を得た。

中間体９９の合成：

ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－３，３－ジメチルブタン酸（３．７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．１ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に撹拌しながら添加した。次に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５．３ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を１５分かけて氷冷しながら滴下して添加した。次いで、混合物を室温まで加温した。撹拌を４時間維持した。水（１００ｍＬ）を混合物に添加した。有機物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和水酸化ナトリウムで洗浄した。ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～５０％のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）により、黄色がかった固体の中間体９９（７．９ｇ、９９％）を得た。

中間体１００の合成：

中間体９９（７．４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（８．８ｍＬ、７９．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に添加した。炭酸カリウム（８．２ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～３０％のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）により、中間体１００を粘性無色油状物として得た（７．６ｇ、８２％）。

中間体１０１の合成：

チオフェノール（１．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）中の中間体１００（６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８．６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応をＴＬＣ（ヘプタン／ＥＡ、２／１、ｖ／ｖ）によって監視し、４５～６０分以内に完了するようであった。混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（７０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）でもう１回洗浄した。ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去すると粗混合物が得られた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～３０％のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）により、中間体１０１を透明油状物として得た（３．６ｇ、５２％）。

中間体１０２の合成：

クロロギ酸ベンジル（３．９ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体１０１（１．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温にし、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、２５％ＮＨ_４ＯＨ（２５ｍＬ）を撹拌しながら添加した。１５分後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（０～３０％のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）により、中間体１０２を透明油状物として得た（２．６ｇ、９２％）。

中間体１０３ａ及び１０３ｂの合成：

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体１０２（２．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後のＴＬＣ（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、２／１、ｖ／ｖ）により、完全な変換が示された。反応物をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。Ｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）を撹拌しながら添加した。有機層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）でもう１度抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～１５％のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）により、中間体１０３ａ（２７２ｍｇ、１１％）及び１０３ｂ（１．２ｇ、５４％）が得られた。

中間体１０４の合成：

中間体１０３ｂ（７５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。粗中間体１０４を高真空下、室温で乾燥させ、最終的に次のステップでそのまま使用した（９０１ｍｇ、＞１００％）。

中間体１０５の合成：

中間体１０４（０．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）グアニジン（４８３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に添加した。酢酸ナトリウム（３６９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４５分間９０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固させた。残渣をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に添加し、水（５０ｍＬ）、０．５Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配）により、中間体１０５を黄色がかった油状物として得た（１２２ｍｇ、１１％）。

中間体１０６の合成：

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体１０５（１２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。１Ｍ硫酸（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、次に８０℃まで１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配）により、中間体１０６（９２ｍｇ、８５％）を得た。

中間体１０７の合成：

Ｐｄ／Ｃ１０％（６１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）上でのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１０６（９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の水素化分解を、室温、Ｈ_２の大気圧下で４５分かけて実施した。触媒をセライトショートパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で更に洗浄した。濾液を濃縮乾固させ、中間体１０７（５１ｍｇ、８０％）を得た。

中間体１０８の合成：

トリエチルアミン（２２．６ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－３－メチルブタノエート（２３．５ｇ、１３５．５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３００ｍＬ）の冷却（氷浴）溶液に添加した。次に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３６ｇ、１６２．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温まで加温し、撹拌を一晩維持した。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）を混合物に添加した。相を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、２／１、ｖ／ｖ ヘプタン中０／１００～１００／０）によって精製し、中間体１０８（２７．５ｇ、５７％）を得、これを次のステップで直接使用した。

中間体１０９の合成：

中間体１０８（２７．５ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸（３４ｍＬ、３０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３８５ｍＬ）に添加した。炭酸カリウム（２１．２ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を一晩継続した。混合物をＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）で希釈し、水（９００ｍＬ）で洗浄した。水層をＡｃＯＥｔ（２×２００ｍＬ）で更に２回洗浄した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、２／１、ｖ／ｖ ヘプタン中０／１００～１００／０）によって精製し、中間体１０９（２８．６ｇ、８３％）を得た。

中間体１１０の合成：

チオフェノール（９．９ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５０ｍＬ）中の中間体１０９（２８．６ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４１．９ｇ、１２８．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で希釈した。水層をＡｃＯＥｔで抽出した（３×２００ｍＬ及び２×１００ｍＬ）。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、１／１、ｖ／ｖ ヘプタン中０／１００～１００／０）によって精製し、中間体１１０（１２．３ｇ、７３％）を得た。

中間体１１１の合成：

炭酸水素ナトリウム（１２０ｍＬ）及びＤＣＭ（１６０ｍＬ）中の中間体１１０（１２．３ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でクロロギ酸ベンジル（１７．３ｍＬ、１２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にし、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、２／１、ｖ／ｖ ヘプタン中０／１００～１００／０）により精製し、中間体１１１（１７．９ｇ、９６％）を得た。

中間体１１２の合成：

窒素雰囲気下、ＴＨＦ（１３６ｍＬ）中の中間体１１１（１７．９ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７．６ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。Ｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）を撹拌しながら添加した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）でもう１回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、２／１、ｖ／ｖ ヘプタン中０／１００～１００／０）によって精製し、中間体１１２（９ｇ、５７％）を得た。

中間体１１３の合成：

トリフルオロ酢酸（３８．５ｍＬ、５１８．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９０ｍＬ）中の中間体１１２（９ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３時間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチルエステル開裂を完了させた。混合物を濃縮乾固して残渣とし、これをＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１７５ｍＬ／７０ｍＬ）中に添加し、一晩還流させた。混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨを真空中で除去した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（５０ｍＬ）を撹拌しながら添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、２／１、ｖ／ｖ ヘプタン中０／１００～１００／０）により精製し、中間体１１３（５．２ｇ、８１％）を得た。

中間体１１４の合成：

ｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（１ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中の中間体１１３（１ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。粗中間体１１４を、室温で、高真空下で乾燥させ、次の合成ステップでそのまま使用した（１．２ｇ、１００％）。

中間体１１５の合成：

Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）グアニジン（０．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び中間体１１４（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３１ｍＬ）中に添加した。ナトリウムエトキシド（３ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４５℃で一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、有機物を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～１００／０）によって精製し、中間体１１５（０．３ｇ、純度６９％）を得た。

中間体１１６の合成：

Ｐｄ／Ｃ１０％（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）上でのＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１１５（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の水素分解を、Ｈ_２雰囲気下、室温で一晩実施した。触媒をセライトショートパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で更に洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９／１、ｖ／ｖ ＤＣＭ中０／１００～１００／０中）により精製し、中間体１１６（０．０１９ｇ、９％）を得た。

中間体１１７の合成：

ＮａＨ（鉱油中６０％分散体）（１９５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＭＦ（８．８ｍＬ、１１３．７ｍｍｏｌ）中の中間体３ａ（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（４５６μＬ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に数回に分けて添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、Ｇｒａｃｅ、４０ｇ；溶離液：９０％ヘプタン、１０％ＥｔＯＡｃから４０％ヘプタン、６０％ＡｃＯＥｔ）により精製した。純粋なフラクションを回収し、溶媒を蒸発させて、中間体１１７（４１０ｍｇ、４９％）を得た。

中間体１１８の合成：

中間体１１７（４１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（０．７５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を１１０℃で５時間撹拌した。粗混合物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、Ｇｒａｃｅ、４０ｇ；溶離液：９０％ヘプタン、１０％ＡｃＯＥｔ～４０％ヘプタン、５０％ＡｃＯＥｔ、１０％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ_４ＯＨ））によって精製した。純粋なフラクションを回収し、溶媒を蒸発させて、中間体１１８（３１０ｍｇ、収率７１％）を得た。

中間体１１９の合成：

ジオキサン中のＨＣｌ ４Ｍ（２．１ｍＬ、４Ｍ、８．４ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（３．１ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中の中間体１１８（３１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を３時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣を水に取り込み、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基化し、水相をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、中間体１１９（１８０ｍｇ、収率８０％）を得た。

中間体１２０ａ及び１２０ｂの合成：

ヘキサン中の１Ｍジエチル亜鉛（１６５．８ｍＬ、１６５．８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１６０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。次に、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１２．７ｍＬ、１６５．８ｍｍｏｌ）を約３０分かけて滴下して添加した。更に３０分後、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のジヨードメタン（１３．３ｍＬ、１６５．８ｍｍｏｌ）の溶液を白色懸濁液に約１５分かけて滴下して添加した。更に１０分後、得られた混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のエチルＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－プロリン－４－エン（２０ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した（３０分かけてゆっくり添加）。反応物を０℃で５分間維持し、その後室温まで温め、更に２．５時間撹拌した。最後に、混合物を再び０℃で冷却し、トリエチルアミン（２８．９ｍＬ、２０７．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温に戻し、室温で一晩反応を継続した。不溶物をセライトのプラグで濾過し、更にＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（２５０ｍＬ）でもう１回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。部分的なＢｏｃ開裂を克服するために、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（９ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を３時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～１５％のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）により、純粋なジアステレオ異性体１２０ａ（１５ｇ、７１％）及び１２０ｂ（７４９ｍｇ、３．５％）を得た。

中間体１２１の合成：

中間体１２０ａ（１５ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（１５０ｍＬ）に添加し、室温でジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を５時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物を得、これを６０℃の高真空下で更に乾燥させた。中間体１２１（１５．２ｇ、＞１００％）を次のステップでそのまま使用した。

中間体１２２の合成：

中間体１２１（１１．３ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（８．４ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２．１ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に添加し、室温で６時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）でもう１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去すると、粗製油が得られた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０～２５％のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）により、中間体１２２を透明油状物として得た（１１．６ｇ、８０％）。

中間体１２３の合成：

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１２２（１１．６ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素流下でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ_４（２．７ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応を０℃において水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、不溶物をセライトのパッドで濾過し、これをＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で更に洗浄した。濾液を分離漏斗に移し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、中間体１２３（８．３ｇ、８５％）を得た。

中間体１２４の合成：

トリフルオロ酢酸無水物（１１．５ｍＬ、８２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１２３（１１．２ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で添加した。混合物を同温度で３時間撹拌した後、トリエチルアミン（１５．３ｍＬ、１１０．２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応を－７８℃で１５分間続け、室温に戻し、最後に一晩還流させた。２．５Ｍ水酸化ナトリウム（２２０．４ｍＬ、５５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。その後、有機溶媒の大部分を真空中で除去した。残渣にＤＣＭ（２００ｍＬ）及びブラインを添加した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）でもう１回抽出した。組み合わせたＤＣＭ－抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～８０％のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）により、中間体１２４（９．８ｇ、８７％）を得た。

中間体１２５の合成：

中間体１２４（９．８ｇ、４８ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１３．２ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１６５ｍＬ）中で撹拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ（２．１ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＨ_２の雰囲気下に置いた（Ｈ２を充填した風船）。混合物を室温で５時間撹拌した。触媒をセライトのパッドに通して濾過し、更にＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固させて、中間体１２５を粗固体として得た（８．３ｇ、＞１００％）。

中間体１２６の合成：

中間体１２５（８．３ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２５ｍＬ）中に添加した。１Ｍ水酸化ナトリウム（１２６．３ｍＬ、１２６．３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。次に、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（１０．１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。濁った混合物を一晩激しく撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去することにより、粗製物が得られた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～５０％のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）により、中間体１２６（４．３ｇ、５２％）を得た。

中間体１２７の合成：

デスマーチンペリオジナン（１２．４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（３００ｍＬ）中の中間体１２６（４．２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３時間撹拌した。１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（２００ｍＬ）及びＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の飽和溶液（１０ｍＬ）を激しく撹拌しながら添加した。１０分後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去することによって粗製物が得られた。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（０～５０％のヘプタン中ＡｃＯＥｔの勾配）により、無色油状物が得られ、これは静置すると結晶化し、中間体１２７（３．６ｇ、８７％）が得られた。

中間体１２８の合成：

ｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（２．９ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（５０ｍＬ）中の中間体１２７（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。粗残渣を高真空下、室温で乾燥させ、中間体１２８を得（２．３ｇ、＞１００％）、これを次のステップでそのまま使用した。

中間体１２９の合成：

中間体１２８（５１７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＮ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］グアニジン（０．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に添加した。ナトリウムエトキシド（１．４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃まで１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、次いで水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配）により、黄色棒状中間体１２９（５２７ｍｇ、７５％）を得た。

中間体１３０の合成：

トリフルオロ酢酸（３．２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１２９（５２２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に添加し、１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１５ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、ｖ／ｖ）で排気的に抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（混合物ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９．０／０．９／０．１、ｖ／ｖ／ｖ）の勾配 ＤＣＭ中０～５０％）により、粘着性固体として中間体１３０（３４７ｍｇ、９１％）を得た。

中間体１３１の合成：

中間体２７（０．８８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１２ｍＬ）の混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジホスゲン（０．５２ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）の冷溶液（氷浴）に添加した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。Ｈ_２Ｏ及びＤＣＭを添加し、ＲＭを抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、中間体１３１を得、これを次のステップにそのまま使用した。

中間体１３２ａ及び１３２ｂの合成：

１－メチル－３－フェニルピペラジン（１３．３ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：９２％ＣＯ_２、８％ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨの混合物５０／５０ｖ／ｖ（＋３．０％ｉＰｒＮＨ_２））によって分離し、中間体１３２ａ（５．９ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）［α］_ｄ＝４９．１°（５８９ｎｍ、ｃ ０．３３ｗ／ｖ％、ＣＨＣｌ_３、２０℃）（（Ｓ）エナンチオマー）及び中間体１３２ｂ（６．４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）［α］_ｄ＝－５６．９°（５８９ｎｍ、ｃ ０．３２ｗ／ｖ％、ＣＨＣｌ_３、２０℃）（（Ｒ）エナンチオマー）を得た。

中間体１３３の合成：

中間体６６（８５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０４μｌ、３．６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）中のジホスゲン（４３７μｌ、３．６ｍｍｏｌ）の冷溶液（氷浴）に添加した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。水及びＤＣＭを添加し、ＲＭを抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、中間体１３３を得、これを次のステップにそのまま使用した。

中間体１３４の合成：

中間体９（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）中のジホスゲン（０．２７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の冷溶液（氷浴）に添加した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。水及びＤＣＭを添加し、ＲＭを抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、これを次のステップにそのまま使用した。

中間体１３５の合成：

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１３４（５４９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、中間体１３２ａ（４３４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）。ＲＭをｒｔで２日間撹拌した。水及びＤＣＭを添加し、ＲＭを抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。分取ＬＣ（固定相：不規則ＳｉＯＨ ３５－４０μｍ ２４ｇ Ｂｕｃｈｉ、移動相：ＤＣＭ １００％～９５／５／０．１ ＣＭＡ）によって精製を行った。純粋なフラクションを回収し、蒸発乾固させ、５８９ｍｇ（７２％）の中間体１３５を得た［α］_ｄ＝＋２８．３°（５８９ｎｍ、ｃ０．３６ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）。

中間体１３６の合成：

中間体１３５（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－１－Ｂｏｃ－ピペリジン（１．６ｇ、８ｍｍｏｌ）を密封管中、１１０℃で一晩撹拌した。残渣を分取ＬＣ（固定相：不規則ＳｉＯＨ ３５－４０μｍ ４０ｇ Ｂｕｃｈｉ、勾配１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ １０％ＣＨ_３ＯＨ ０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製し、中間体１３６（５７５ｍｇ、９０％収率）を得た［α］_ｄ＝＋６８．４°（５８９ｎｍ、ｃ０．２２ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）。

中間体１３７の合成：

中間体１３６（５７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中、ｒｔで１５時間撹拌した。水を添加し、混合物をＫ_２ＣＯ_３で塩基化した。有機層を抽出し、水層をＫ_２ＣＯ_３で飽和させ、ＡｃＯＥｔで抽出した。両有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、中間体１３７（４２９ｍｇ、９１％）を得た。

中間体１３８の合成：

中間体１３２ａ（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４２μｌ、１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３．５ｍＬ）の混合物をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のトリホスゲン（３０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の冷溶液（氷ＥｔＯＨ）に添加した。温度をｒｔまで上昇させ、反応を１時間撹拌した。水及びＤＣＭを添加し、ＲＭを抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗中間体１３８は、次のステップにそのまま使用された。

中間体１３９の合成：

密閉管中の中間体３ａ（５８０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び１，１－ジオキソ－テトラヒドロチオピラン－４－アミン（２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を１１０℃で６時間加熱した。ＤＣＭ及び水を添加し、有機層を抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を分取ＬＣ（ＳｉＯＨ ３５－４０μｍ Ｂｕｃｈｉ、勾配１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ １０％ＣＨ_３ＯＨ ０．１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製した。フラクションを回収し、蒸発乾固させて、中間体１３９（３５０ｍｇ、５０％）を得た。

中間体１４０の合成：

トリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体１３９（３５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）溶液に室温で滴下して添加した。反応物を２日間撹拌し、水中に注ぎ入れ、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、中間体１４０（２４９ｍｇ、９５％）を得た。

中間体１４１の合成：

中間体１４０（２４９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１０２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）の混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）中のジホスゲン（０．１２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）溶液に－５℃で添加した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。水及びＤＣＭを添加し、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体１４１を得、これを次のステップにそのまま使用した。

化合物１の合成：

ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の中間体５（５．２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、中間体８（７．７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（１５．５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍＬ、０．１２１ｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ及びＨ_２Ｏに添加した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配１００：０～８０：２０）、続いてアキラルＳＦＣ（固定相：２－エチルピリジン ５μｍ １５０＊３０ｍｍ、移動相：９０％ＣＯ_２、１０％ＭｅＯＨ（０．６％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製した。純粋なフラクションを回収し、蒸発させ、化合物１を得、これをジエチルエーテル中で結晶化させ、濾過し、乾燥させ、４．２４ｇ（４４％）［α］_ｄ：＋５９．４°（５８９ｎｍ、ｃ ０．１８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）を得た。ｍ．ｐ．＝１７８℃（ＤＳＣ）。

以下の表に示す化合物は、類似の反応プロトコルによって調製されたものである。

化合物１の合成：

第二の合成
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチルアミン（１ｇ、９ｍｍｏｌ）を密閉管内で１１０℃まで加熱し、中間体１１（４２５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で５時間加熱した。残渣をＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ勾配１００：０：０～９０：１０：０．２）により精製した。純粋なフラクションを回収し、蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏ中で結晶化し、濾過し、乾燥させ、化合物１を得た（１７７ｍｇ、３９％）。ｍ．ｐ．＝１７８℃（ＤＳＣ）。

以下の表に示す化合物は、類似の反応プロトコルによって調製されたものである。

化合物９１の合成：

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１８（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、中間体８（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスファート）（５９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をＤＣＭ＋Ｈ_２Ｏに添加した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。このフラクションをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ勾配１００：０：０～９０：１０：０．２）によって精製した。純粋なフラクションを回収し、蒸発乾固させた。残渣をＫ_２ＣＯ_３の水溶液で洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を添加した。混合物を２０分間撹拌した後、有機層を抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、化合物９１（１９０ｍｇ、４１％）を得た。このフラクションをアセトニトリル／水２０／８０で凍結乾燥し、化合物９１（１７７ｍｇ、３９％）を得た。［α］_ｄ：６７．７°（５８９ｎｍ、ｃ０．０８ｗ／ｖ、ＭｅＯＨ、２３℃）。

以下の表に示す化合物は、類似の反応プロトコルによって調製されたものである。

化合物９２ａ及び９２ｂの合成：

ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体２５（０．４４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２７（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加した。相を分離した。水層を更なるＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ、９／１、ｖ／ｖ ＤＣＭ中０／１００～１００／０）により精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、残渣を得、これを逆相クロマトグラフィー［開始（９０％Ｈ_２Ｏ－１０％ＡＣＮ：ＭｅＯＨ １：１）－終了（５４％Ｈ_２Ｏ－４６％ＡＣＮ：ＭｅＯＨ１：１）］－［６５ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ＋ＡＣＮ（９０：１０）］により精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮して、化合物９２ａ（１８０ｍｇ、２６％）及び化合物９２ｂ（１５２ｍｇ、２２％）を得た。

以下の表に示す化合物は、類似の反応プロトコルによって調製されたものである。

化合物１２２ａ及び１２２ｂの合成：

中間体３１（０．３８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に添加し、室温で３７％ホルムアルデヒド水（１１６μｌ、１．６ｍｍｏｌ）により処理した。その後、１５分後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩ｒｔで撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３を添加し、反応物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９．０／０．９／０．１）の勾配）により、ジアステレオ異性体の混合物を得た。この混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製した［開始（８１％Ｈ_２Ｏ－１９％ＭｅＣＮ－ＭｅＯＨ）－終了（４５％Ｈ_２Ｏ－５５％ＭｅＣＮ－ＭｅＯＨ）］－［６５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ＋ＡＣＮ（９０：１０）。所望のフラクションを合わせ、１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨを８まで低下させた。化合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、８９ｍｇの第１のジアステレオ異性体及び７１ｍｇの第２のジアステレオ異性体を得た。第１のジアステレオ異性体を逆相クロマトグラフィー［開始（９０％Ｈ_２Ｏ－１０％ＭｅＣＮ－ＭｅＯＨ）－終了（５４％Ｈ_２Ｏ－４６％ＭｅＣＮ－ＭｅＯＨ）］－［２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］により精製した。所望のフラクションを６０℃において真空中で濃縮し、真空下で乾燥させて、化合物１２２ａを白色固体として得た（３０ｍｇ、８％）。第２のジアステレオ異性体を逆相クロマトグラフィー［開始（９０％Ｈ_２Ｏ－１０％ＭｅＣＮ－ＭｅＯＨ）－終了（５４％Ｈ_２Ｏ－４６％ＭｅＣＮ－ＭｅＯＨ）］－［２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］により精製した。所望のフラクションを６０℃において真空中で濃縮し、真空下で乾燥させて、化合物１２２ｂを白色固体として得た（２９ｍｇ、７％）。

以下の表に示す化合物は、類似の反応プロトコルによって調製されたものである。

化合物１４０ａの合成：

ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体４７（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、中間体２７（０．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で一晩８時間撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３（５０ｍＬ、１Ｍ）を添加し、反応物をＡＣＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ、９／１、ｖ／ｖ ＤＣＭ中０／１００～１００／０）により精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。生成物を逆相クロマトグラフィー［開始（９０％水－１０％ＭｅＣＮ－ＭｅＯＨ）－終了（５４％水－４６％ＭｅＣＮ－ＭｅＯＨ）］－［６５ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ＋ＭｅＣＮ（９０：１０）］により精製した。ＤＣＭを添加し、相を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。生成物をトリチュートし、化合物１４０ａ及び１４０ｂの混合物を得た（６００ｍｇ、４６％）。混合物をキラル分離に供した。方法：ＡＭＹＬＯＳＥ＿１Ｑ＿Ｍ６：［７５％［ｎ－ヘプタン＋０，１％ＤＥＡ］－２５％［２－プロパノール＋０，１％ＤＥＡ］０％［ｎ－ヘプタン＋０，１％ＤＥＡ］－１００％［２－プロパノール＋０，１％ＤＥＡ］］。生成物を濃縮乾固させて、化合物１４０ｂ（２０５ｍｇ、１５％）、［α］_ｄ：＋１１４．３°（５８９ｎｍ、ｃ０．１３ｗ／ｖ、ＭｅＯＨ、２３℃）及び化合物１４０ａ（１４３ｍｇ、１１％）、［α］_ｄ：＋８０．１°（５８９ｎｍ、ｃ０．１３ｗ／ｖ、ＭｅＯＨ、２３℃）を得た。

以下の表に示す化合物は、類似の反応プロトコルによって調製されたものである。

化合物１６６の合成：

中間体３８（１５６ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）をジクロロエタンに添加し、室温でアセトン（０．１３９ｍＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０２０ｍＬ、０．３４７ｍｍｏｌ）で処理した。その後、１５分後にトリアセトキシボロヒドリド（０．１４７ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一晩続けた。反応物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ、（１００ｍＬ）でもう１回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９．０／０．９／０．１）の勾配 ＤＣＭ中０～５０％）により、混合物を得、これを再度、Ｐｒｅｐ ＬＣ：ＭＭＰ４－ＡＣ：１９～５５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム中のＡＣＮ／ＭｅＯＨ（１／１、ｖ／ｖ）勾配）、続いて２度目のＰｒｅｐ．ＬＣ：ＭＭＰ５－ＮＨ_４ＯＨ－ＡＣＮ：２８％～６４％の０．４％アンモニア水中ＡＣＮの勾配）によって２回精製した。純粋なフラクションを回収し、化合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して無色棒状化合物を得、これをペンタン（２ｍＬ）でトリチュートし、化合物１６６を白色固体として得た（３５ｍｇ、２０％）。

以下の表に示す化合物は、類似の反応プロトコルによって調製されたものである。

化合物１６７の合成：

中間体５２（０．２７６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、中間体２７（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で２０分間撹拌した後、ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（０．２５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩ｒｔで撹拌した。反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）でもう１回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５／１、ｖ／ｖ ＤＣＭ中０／１００～１００／０）により精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー［開始（７２％Ｈ_２Ｏ－２８％ＣＨ_３ＣＮ－ＣＨ_３ＯＨ）－終了（３６％Ｈ_２Ｏ－６４％ＣＨ_３ＣＮ－ＣＨ_３ＯＨ）］－［Ｈ_２Ｏ：２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］によって化合物１６７（０．０７３ｇ、２７％）を純粋に得た［α］_ｄ：＋１０４．１°（５８９ｎｍ、ｃ０．１３ｗ／ｖ、ＭｅＯＨ、２３℃）。

以下の表に示される化合物は、類似の反応プロトコルによって調製された。

化合物１６９ａ及び１６９ｂの合成：

中間体２７（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、トランス－３－ピロリジンカルボン酸、１－メチル－４－フェニル－、ヒドロクロリド（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で２０分間撹拌した後、ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（０．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で更に１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（４０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）でもう１回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（水溶液２５％）、９／０．９５／０．０５、ｖ／ｖ ＤＣＭ中０／１００～１００／０）により精製した。

化合物１６９ａ及び１６９ｂを逆相クロマトグラフィー［開始（９０％水－１０％ＣＨ_３ＣＮ）－終了（５４％水－４６％ＣＨ_３ＣＮ）］－［水：６５ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ＋ＡＣＮ（９０：１０）］で分離し、化合物１６９ｂ（０．２ｇ、２３％）［α］_ｄ：＋７３．９°（５８９ｎｍ、ｃ０．１８ｗ／ｖ、ＭｅＯＨ、２３℃）及び化合物１６９ａ（０．２４ｇ、２７％）［α］_ｄ：＋１３１．８°（５８９ｎｍ、ｃ０．１６ｗ／ｖ、ＭｅＯＨ、２３℃）を得た。

化合物１７０ａ及び１７０ｂの合成：

中間体５９（０．２４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に添加し、室温において３７％ホルムアルデヒド水（８１μｌ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。その後、１５分後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３を添加し、混合物をＤＣＭ（２×３５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［開始（８１％水－１９％ＡＣＮ：ＭｅＯＨ １：１）－終了（４５％水－５５％ＡＣＮ：ＭｅＯＨ １：１）］－［６５ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ＋ＡＣＮ（９０：１０）］によって精製した。所望のフラクションを回収し、ＤＣＭ（２×３５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１７０ａ（５２ｍｇ、２０％）［α］_ｄ：＋７０．９°（５８９ｎｍ、ｃ０．１２ｗ／ｖ、ＭｅＯＨ、２３℃）及び化合物１７０ｂ（６１ｍｇ、２４％）［α］_ｄ：＋８７°（５８９ｎｍ、ｃ０．０６９ｗ／ｖ、ＭｅＯＨ、２３℃）を得た。

化合物１７１ａ及び１７１ｂの合成：

ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（２５ｍＬ）中の中間体６６（４６３ｍｇ、１．８ｍｏｌ）、中間体８（５２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びジドプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を３６時間継続した。混合物をＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＡｃＯＥｔ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（混合物ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨの勾配、９．０／０．９／０．１、ｖ／ｖ、ＤＣＭ中０～５０％）により、化合物１７１ａ及び１７１ｂの混合物を得、これをキラル分離（Ｃｏｌｕｍｎ Ａｍｙｌｏｓｅ－１、Ｑ－Ｍ５：５～７０％の（ｎ－ヘプタン＋０，１％ＤＥＡ）中（２－プロパノール／エタノール、９／１、ｖ／ｖ＋０，１％ＤＥＡ）の勾配）で分離し、化合物１７１ａ（２６８ｍｇ、３１％）［α］_ｄ：＋３４．５°（５８９ｎｍ、ｃ０．１３ｗ／ｖ、メタノール、２３．０℃）、化合物１７１ｂ（２２０ｍｇ、２６％）［α］_ｄ：－５１．５°（５８９ｎｍ、ｃ ０．１２ｗ／ｖ、メタノール、２３．０℃）を得た。

以下の表に示す化合物は、類似の反応プロトコルによって調製された。

化合物１７４の合成：

反応管内で窒素をバブリングしながら、中間体６９（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミン（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に添加した。脱気を５分間続け、反応容器をスクリューキャップで密栓した。混合物を１２０℃まで４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００ｍｌ、５／１、ｖ／ｖ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で一度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９．０／０．９／０．１、ｖ／ｖ／ｖ）の勾配 ＤＣＭ中０～５０％）により、油状残基を得、これは静置すると結晶化し、化合物１７４（０．１４０ｇ、３９％）［α］_ｄ：＋４３．７°（５８９ｎｍ、ｃ０．１７ｗ／ｖ、メタノール、２３．０℃）を得た。

以下の表の化合物は、類似の反応プロトコルによって調製された。

化合物１７６の合成：

ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体７１（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、中間体８（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で２日間撹拌した。１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ、９／１、ｖ／ｖ ＤＣＭ中０／１００～１００／０）により精製した。

所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［開始（８１％Ｈ_２Ｏ－１９％ＡＣＮ：ＭｅＯＨ １：１）－終了（４５％Ｈ_２Ｏ－５５％ＡＣＮ：ＭｅＯＨ １：１）］－［２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］によって精製し、逆相クロマトグラフィー［開始（９０％Ｈ_２Ｏ－１０％ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ）－終了（５４％Ｈ_２Ｏ－４６％ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ）］－［６５ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ＋ＭｅＣＮ（９０：１０）］で再精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュートし、化合物１７６（８２ｍｇ、２１％）をオフホワイト色固体として得た［α］_ｄ：＋８．２°（５８９ｎｍ、ｃ０．０７ｗ／ｖ、ＭｅＯＨ、２３℃）。

化合物１７７ａ、１７７ｂ、１７７ｃの合成：

中間体７４（０．４９ｇ、１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に添加し、室温で３７％ホルムアルデヒド水（０．１１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その後、トリアセトキシボロヒドリド（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１５分後に添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）でもう１回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗油を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ、９／１、ｖ／ｖ ＤＣＭ中０／１００～１００／０）により精製した。生成物は油状物として得られた。純粋ではない生成物を逆相クロマトグラフィー［開始（９０％Ｈ_２Ｏ－１０％ＭｅＣＮ－ＭｅＯＨ）－終了（５４％Ｈ_２Ｏ－４６％ＭｅＣＮ－ＭｅＯＨ）］－［２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］によって精製した。所望のフラクションを回収し、６０℃で濃縮し、高真空下で乾燥させた。生成物をジエチルエーテル中でトリチュートし、化合物１７７ａ（３４３ｍｇ、６７％）を得た。ＳＦＣ（Ｌｕｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１ ＳＦＣイソクラティックモード２０％プロパノール）によるキラル分離により、化合物１７７ｂ（１１６ｍｇ、２３％）［α］_ｄ：＋６５．２°（５８９ｎｍ、ｃ０．１１ｗ／ｖ、ＭｅＯＨ、２３℃）及び化合物１７７ｃ（７２ｍｇ、１４％）［α］_ｄ：＋２７．３°（５８９ｎｍ、ｃ ０．１４ｗ／ｖ、ＭｅＯＨ、２３℃）を得た。

以下の表に示す化合物は、類似の反応プロトコルによって調製された。

化合物１８０ａ及び１８０ｂの合成：

中間体８４ａ（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、中間体８（０．３７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（０．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１５ｍＬ）に添加した。ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（０．５５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（３５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）でもう１回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ、９／１、ｖ／ｖ ＤＣＭ中０／１００～１００／０）により精製した。所望のフラクションを回収し、真空中で濃縮した。生成物を逆相クロマトグラフィー［開始（７２％Ｈ_２Ｏ－２８％ＭｅＣＮ－ＭｅＯＨ）－終了（３６％Ｈ_２Ｏ－６４％ＭｅＣＮ－ＭｅＯＨ）］－［６５ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ＋ＭｅＣＮ（９０：１０）］によって精製し、ジエチルエーテルでトリチュートし、トランスジエステル異性体の混合物を発泡体として得た（２２２ｍｇ、３９％）。残渣をキラルＳＦＣ（Ｌｕｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１ ＳＦＣイソクラティックモード３０％ＥｔＯＨ）によって精製し、化合物１８０ａ（０．０６１ｇ、１１％）［α］_ｄ：＋１００．８°（５８９ｎｍ、ｃ０．２１ｗ／ｖ、ＭｅＯＨ、２３℃）及び化合物１８０ｂ（０．０５２ｇ、９％）［α］_ｄ：－８０．７°（５８９ｎｍ、ｃ０．１５ｗ／ｖ、ＭｅＯＨ、２３℃）を得た。

以下の表に示す化合物は、類似の反応プロトコルによって調製された。

化合物１９０の合成：

（４－メトキシシクロヘキシル）アミン（３３４μｌ、２．４ｍｍｏｌ）を８０℃で中間体９３（１４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と共に反応管に添加した。次に、反応混合物を１００℃で１５分間加熱した。Ｈ_２Ｏ及びＤＣＭを添加し、有機物を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０～１００％のＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配）により精製して、逆相クロマトグラフィー［開始（７０％Ｈ_２Ｏ－３０％ＡＣＮ：ＭｅＯＨ１：１）－終了（２７％Ｈ_２Ｏ－７３％ＡＣＮ：ＭｅＯＨ １：１）］－Ｈ_２Ｏ＝［２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３、ｐＨ＝８］により精製した。化合物が得られる残渣をジエチルエーテルでトリチュートし、化合物１９０（４３ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た［α］_ｄ：－４１．６°（５８９ｎｍ、ｃ０．０８ｗ／ｖ、ＭｅＯＨ、２３℃）。

以下の表に示す化合物は、類似の反応プロトコルによって調製された。

化合物１９２の合成：

化合物１９２（０．１２ｇ、４７％）［α］_ｄ：＋３２．９°（５８９ｎｍ、ｃ ０．１８ｗ／ｖ、ＭｅＯＨ、２３℃）は、中間体９８から出発する化合物１９０の場合と同様の反応プロトコルによって調製される。

化合物１９３の合成：

ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１０７（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、中間体８（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１３２μｌ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を２０時間継続した。混合物をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１５ｍＬ）で洗浄した。水性相をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９．０／０．９／０．１、ｖ／ｖ／ｖ）ＤＣＭ中０～５０％）により、化合物１９３（４９ｍｇ、５４％）［α］_ｄ：－５５．５°（５８９ｎｍ、ｃ ０．１５ｗ／ｖ、メタノール、２３℃）が得られた。

化合物１９４の合成：

ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１１６（０．０２２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、中間体８（２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（６１μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を２０時間継続した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（４０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９．０／０．９／０．１、ｖ／ｖ／ｖ）の勾配 ＤＣＭ中０～５０％）により、化合物１９４（０．０１ｇ、２３％）を得た。

化合物１９５ａ及び１９５ｂの合成：

ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体８（５２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（１７９μＬ、２ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。ＤＭＦを１滴添加し、反応物を１時間撹拌した。中間体１１９（１８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、次にトリエチルアミン（５７２μＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒｔで１４時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、Ｇｒａｃｅ、２４ｇ；溶離液：１００％ＤＣＭ～８５％ＤＣＭ、１５％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ_４ＯＨ））によって精製した。純粋なフラクションを回収し、溶媒を蒸発させて２つのフラクションを得、これを組み合わせて逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：勾配５０％ＮＨ_４ＨＣＯ_３ ０．２％、５０％ ＭｅＯＨから１５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３ ０．２％、８５％ＭｅＯＨ）、続いてキラルＳＦＣ（固定相：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２ ５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ_２、５０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって精製し：２つのフラクションを凍結乾燥し、化合物１９５ａ（６ｍｇ、２％）及び化合物１９５ｂ（２４ｍｇ、７％）を得た。

以下の表に示す化合物は、類似の反応プロトコルによって調製された。

化合物１９８の合成：

ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（５４５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体１３０（３３５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、中間体８（３６７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（８８９μｌ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を２０時間継続した。混合物をＡｃＯＥｔ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１００ｍＬ）で洗浄した。水性相をＡｃＯＥｔ（５×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９．０／０．９／０．１、ｖ／ｖ／ｖ）ＤＣＭ中０～５０％）で非晶質固体（４５１ｍｇ）を得、これをＡＣＮ（５ｍＬ）から結晶化させて化合物１９８を白色固体（１３６ｍｇ、２２％）として得た。［α］_ｄ：＋９５．８°（５８９ｎｍ、ｃ０．１２ｗ／ｖ、メタノール、２３℃）。母液を精製し、１６０ｍｇ（２７％）の追加バッチを得た。

以下の表に示す化合物は、類似の反応プロトコルによって調製された。

化合物２０４の最初の合成：

ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の中間体１３１（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、中間体１３２ａ（０．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をｒｔで一晩撹拌した。水及びＤＣＭを添加し、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。分取ＬＣ（固定相：ＳｉＯＨ ３５－４０μｍ ４０ｇ Ｂｕｃｈｉ、移動相：ＤＣＭ １００％～９０／１０／０．１ ＣＭＡ）によって精製を行った。フラクションを回収し、蒸発乾固させた。分取ＬＣ（２４ｇのＳｉＯＨ １５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、勾配１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ １０％ＣＨ_３ＯＨ ０．２％ＮＨ_４ＯＨ）による第２の精製、続いてアキラルＳＦＣによる精製（固定相：２－エチルピリジン ５μｍ １５０＊３０ｍｍ、移動相：８８％ ＣＯ_２、１２％ ＭｅＯＨ）により化合物２０４（４７６ｍｇ、３０％）を得た。［α］_ｄ：＝＋９３．３°（５８９ｎｍ、ｃ０．２１ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）。

化合物２０４ａの第二の合成：

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１３３（１．０６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、中間体１３２ａ（８４２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６６４μｌ、４．８ｍｍｏｌ）をｒｔで一晩撹拌した。水及びＤＣＭを添加し、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。分取ＬＣ（固定相：不規則ＳｉＯＨ ４０μｍ４０ｇ、移動相：ＤＣＭ１００％～９５／５／１ ＣＭＡ）により精製を行い、ジアステレオ異性体の混合物を得、これをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ_２、３５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離し、化合物２０４ｂ（２５５ｍｇ）（ジエチルエーテル中で結晶化した（９０ｍｇ、６％））［α］_ｄ：－１１５．７°（５８９ｎｍ、ｃ０．３５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）及び化合物２０４ａ（２６３ｍｇ）（ジエチルエーテル中で結晶化した（７０ｍｇ、４％））［α］_ｄ：＋８９．４°（５８９ｎｍ、ｃ０．３２ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）を得た。

以下の表に示す化合物は、類似の反応プロトコルによって調製された。

化合物２０９の合成：

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１３７（１５０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（５２μｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。反応物を室温で１５時間撹拌した。水を添加し、有機層を抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を分取ＬＣ（１２ｇのＳｉＯＨ ３０μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、勾配１００％ＤＣＭから８０％ＤＣＭ ２０％ＣＨ_３ＯＨ ０．１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製した。フラクションを回収し、蒸発乾固させた。ＤＩＰＥ中で結晶化させ、濾過し、乾燥させて、化合物２０９（９６ｍｇ、５４％）を得た。［α］_ｄ：＝＋７８．１°（５８９ｎｍ、ｃ ０．２６ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）。

以下の表に示す化合物は、類似の反応プロトコルによって調製された。

化合物２１３の合成：

中間体５（１３０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、中間体１３８（１４４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．７ｍＬ）中、ｒｔで８時間撹拌した。水及びＤＣＭを添加し、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。分取ＬＣ（固定相：不規則ＳｉＯＨ ４０μｍ １２ｇ、移動相：９７／３／１～９０／１０／１ ＣＭＡ）による精製を行い、化合物２１３（７０ｍｇ、収率３０％）を得た。

化合物２１４の合成：

ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の中間体１４１（２５２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、中間体１３２ａ（１４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ及び水に添加した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を分取ＬＣ（２４ｇのＳｉＯＨ ３５－４０μｍ Ｂｕｃｈｉ、勾配１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ １０％ＣＨ_３ＯＨ ０．１％ ＮＨ_４ＯＨ）により精製した。フラクションを回収し、蒸発乾固させて、分取ＬＣ（１２ｇのＳｉＯＨ １５μｍ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、勾配１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ １０％ＣＨ_３ＯＨ ０．１％ ＮＨ_４ＯＨ）により精製した。残渣をＤＩＰＥ中で結晶化させ、濾過し、乾燥して、化合物２１４（９６ｍｇ、２７％）を得た。［α］_ｄ：＝＋８７．４°（５８９ｎｍ、ｃ ０．２３ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）。

実施例Ｂ：中間体及び化合物の分析特徴決定
旋光度（ＯＲ）
旋光度は、λ＝５８９ｎｍ（すなわちナトリウムＤ線）でＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ３４１デジタルポラリメーター上で２０℃又は２３℃において０．２ｍＬセル（ｌ＝１ｄｍ）を用いて測定し、［α］Ｄ（ｇ／１００ｍＬ溶媒での濃度）として示す。

融点
いくつかの化合物について、融点（ｍ．ｐ．）を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ製のａＤＳＣ １ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍを用いて測定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で３５０℃まで測定した。値はピーク値で報告される。

ＬＣＭＳ基本手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、それぞれの方法で指定されるＬＣポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実施した。必要に応じて追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照されたい）。カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）を同定することが可能なイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内に含まれる。データ収集は、適切なソフトウェアを用いて実施した。化合物は、それらの実験保持時間（Ｒ_ｔ）及びイオンにより記載される。データの表に別途明記されていなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］^－（脱プロトン化分子）に対応する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を明記する（すなわち［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^－など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）の場合、報告された値は、最も低い同位体質量に関して得られた値である。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。

以下では、「ＭＳＤ」は質量選択検出器であり、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器である。

ＮＭＲ
一部のＮＭＲ実験は、ｚ勾配を有するＢｒｕｋｅｒ ５ｍｍ ＢＢＦＯプローブヘッドを備え、プロトンの場合には５００ＭＨｚ、炭素の場合には１２５ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００分光計を用いて実施した。化学シフト（ｄ）は１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。Ｊ値はＨｚで表す。一部のＮＭＲ実験は、内部重水素ロックを使用し、ｚ勾配を有する逆二重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを備え、プロトンの場合には４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００分光計を用いて、雰囲気温度（２９８．６Ｋ）で実施した。化学シフト（ｄ）は１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。Ｊ値はＨｚで表す。

実施例Ｃ：薬理学的アッセイ
ＣＤＫ７、サイクリンＨ及びＭＡＴ１の三量体複合体の発現及び精製
タバコエッチウイルス（ＴＥＶ）プロテアーゼ開裂部位に続いてＮ末端Ｈｉｓ６タグを有するヒトＣＤＫ７（アミノ酸１～３４６）、ヒトＭＡＴ１（アミノ酸１～３０９）及びヒトサイクリンＨ（アミノ酸１～３２３）をバキュロウイルスＳＦ９昆虫細胞発現系で共発現させて三量体を生成した。感染後７２時間で細胞ペレットを回収し、製造者の指示に従って、ｃＯｍｐｌｅｔｅ（商標）Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｒｏｃｈｅ）及び２５Ｕ／ｍＬ Ｂｅｎｚｏｎａｓｅ（登録商標）Ｎｕｃｌｅａｓｅ ＨＣを添加した２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ－ＮａＯＨ（ｐＨ８．０）、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、２ｍＭジチオトレイトールＤＴＴ）及び２０ｍＭイミダゾール中でＤｏｕｎｃｅホモジナイザーにより再懸濁した。Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍ１１０Ｙ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒを６００ｋＰａで３回通過させた後、３８，０００×ｇ、４℃で１時間遠心分離することにより細胞を溶解した。あらかじめ平衡化したＨｉｓＴｒａｐ ＨＰカラムに上清を装填し、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ－ＮａＯＨ（ｐＨ８．０）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、２ｍＭ ＤＴＴ、４００ｍＭイミダゾール中で溶出した。溶出液をＳｕｐｅｒｄｅｘ Ｓ２００ １６／６０カラム上でゲル濾過して更に精製し、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ－ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、２ｍＭ ＤＴＴで溶出した。１：１：１の比率のＣＤＫ７、サイクリンＨ及びＭＡＴ１の三量体複合体を含むフラクションを貯蔵し、１０ｋＤａ ＭＷＣＯ濃縮機で３ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、１１．１ｍＭ Ｈｅｐｅｓ－ＮａＯＨ（ｐＨ８．０）、２７．８ｍＭ ＮａＣｌ、１．１ｍＭ ＤＴＴ及び５０％グリセロールで最終濃度１．６ｍｇ／ｍＬまで希釈した。

可逆的阻害剤のインビトロＣＤＫ７アッセイ及び効力の決定
化合物の阻害効力は、後述する吸光度キネティックアッセイを使用して調査した。アッセイの検出限界に近い効力（ＩＣ５０≦１０ｎＭ）を有する化合物は、より感度の高い蛍光エンドポイントアッセイで更に評価した。

吸光度キネティックアッセイ（２０ｎＭ ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ－１複合体）
ＣＤＫ７複合体は、ＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩに由来するペプチド基質ＣＤＫ７／９－ｔｉｄｅのＡＴＰ依存的リン酸化に触媒作用し、リン酸化ペプチド及びＡＤＰを生成する。キナーゼ反応生成物ＡＤＰは、ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）、ＮＡＤＨ及びカップリング酵素の乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）及びピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）の存在下で乳酸及びＮＡＤ^＋に変換された。ＣＤＫ７複合体の触媒活性は、ＮＡＤＨの枯渇に対応する３４０ｎｍの吸光度強度を連続的に追跡することによって測定した。

化合物の効力は、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２及び０．００４％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含有するバッファー中の３００μＭ ＣＤＫ７／９ ｔｉｄｅ（Ｋ_Ｍ ^{ｐｅｐｔｉｄｅ}＝１４０．５±１８．５μＭ）、５００μＭ ＡＴＰ（Ｋ_Ｍ ^ＡＴＰ＝２７．８±４．１μＭ）、５００μＭ ＰＥＰ、１００μＭ ＮＡＤＨ、０．６～１ユニット ＰＫ／０．９～１．４ユニット及び２０ｎＭ ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ－１複合体のアッセイ条件で１２点用量反応法により測定した。３４０ｎｍでの吸光度を２分間隔で８時間、動的に追跡した。

アッセイは、ＬａｂＣｙｔｅ Ｅｃｈｏ ５５５であらかじめ化合物のナノリットル量をスポットした３８４ウェルプレートに、ウェルあたり１００μｌの反応量を用いて行った。化合物希釈プレートは、ＤＭＳＯで２倍（必要に応じて変更可能）希釈して１１濃度にし、反応を阻害しないＤＭＳＯコントロールも追加した。２倍基質及びカップリング試薬の混合物をアッセイプレートに添加し、次に等量の４０ｎＭ ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ－１複合体を添加した。混合後、アッセイプレートを２０００ｒｐｍで３分間回転させ、プレートリーダーに移し、データ収集を行った。

可逆的阻害剤の場合、吸光度反応進行曲線は直線的であった。定常状態のレートは、直線曲線の傾きから導かれた。阻害率の決定には以下の式を適用した。

ＩＣ_５０値は、以下の式によって算出される。

式中、ν_ｏは阻害剤の非存在下でのレート、ν_ｍｉｎは最高阻害剤濃度でのレート、ｈはＨｉｌｌ係数である。

フリントアッセイ（５ｎＭ ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ－１複合体）
連続吸光度アッセイは、それぞれ３４０ｎｍ及び４４０ｎｍの励起及び発光波長におけるＮＡＤＨ蛍光シグナルの減少に従ってエンドポイント蛍光アッセイに変換された。

吸光度アッセイで使用した基質及びカップリング試薬の同一濃度で、５ｎＭ（最終濃度）のＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ－１複合体の低下濃度で、反応時間を２４時間として蛍光アッセイを行った。阻害率は以下の式によって算出した。
阻害率＝（試料－ＮＣ）／（ＰＣ－ＮＣ）＊１００
式中、ＮＣはネガティブコントロール（阻害剤を含まない反応）を意味し、ＰＣはポジティブコントロール（完全阻害の反応）を意味する。

用量曲線は以下の式を用いてフィッティングし、ＩＣ_５０を求めた。
Ｙ＝ボトム＋（トップ－ボトム）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ_５０－Ｘ）＊Ｈｉｌｌ傾き））
式中、Ｘ＝化合物濃度のｌｏｇ_１０；トップ及びボトムはそれぞれＰＣ及びＮＣによって定義することができる。

イメージングをベースとする細胞内ＲＮＡ ＰｏｌＩＩ Ｓｅｒ５リン酸化アッセイ
ＣＤＫ７キナーゼ活性の阻害を評価するために、３８４ウェルの自動化イメージングアッセイを使用した。このアッセイは、ＣＤＫ７の下流基質であるＲＮＡポリメラーゼＩＩのＲｐｂ１サブユニットのＣ末端ドメインにあるユニークなヘプタペプチド配列上のセリン５リン酸化を検出する。このヘプタペプチド配列は、Ｒｐｂ１のＣＴＤに５２回まで繰り返されている。

材料
Ａ５４９腺癌ヒト肺胞基底上皮細胞（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ－１８５）、ウサギホスホ－Ｒｐｂ１ ＣＴＤ（Ｓｅｒ５）抗体（Ｄ９Ｎ５１（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））、ＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ）、ウシ胎児血清（Ｂｉｏｗｅｓｔ）、Ｌ－グルタミン（Ｓｉｇｍａ）、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）、Ｈｅｐｅｓ（Ｓｉｇｍａ）、ポリＤ－リジン被覆μクリア３８４ブラックプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）、ホルムアルデヒド（ＰｏｌｙＳｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｄ－ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ）、メタノール（Ｓｉｇｍａ）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＨＣＳ ＣｅｌｌＭａｓｋ（商標）Ｄｅｅｐ Ｒｅｄ ｓｔａｉｎ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３２５８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。

ＲＮＡポリメラーゼＩＩセリン５リン酸化は、特異的ウサギホスホ－Ｒｐｂ１ ＣＴＤ（Ｓｅｒ５）抗体を用いて検出した。Ａ５４９腺癌ヒト肺胞底上皮細胞を２０μｌ培地（１％ Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ（熱不活性化３０’５６℃）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、５０Ｕ／ｍｌペニシリン５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び５０ｍＭヘプスを添加したＤＭＥＭ）中に１０００細胞／ウェルで種添加し、ポリ－Ｄ－リジン被覆μクリア３８４ブラックプレート中３７℃及び５％ＣＯ２で２０時間培養した。

培養後、細胞を化合物で３７℃、５％ＣＯ_２で３時間チャレンジした。ハイコントロールとしてＤＭＳＯを、ローコントロールとして１０μＭのＬＤＣ４２９７参照化合物を使用した。４０ｎｌの試験化合物及びコントロールを、Ｅｃｈｏ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｅｃｈｏ ５５０、Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用してセルプレートにスポットした。培養後、２０μｌの１０％ホルムアルデヒドで２０分間室温において固定した。培地／ホルムアルデヒド溶液を除去し、プレートを３０μｌ Ｄ－ＰＢＳ（Ｃａ^２＋及びＭａ^２＋なし）で３回洗浄し、２０μｌ氷冷メタノールを２０分間添加することで透過化を行った。セルを３０μｌのＤ－ＰＢＳで再度３回洗浄し、２０μｌブロッキングバッファー（５００ｍｌ Ｄ－ＰＢＳ中２５ｍｌウシ胎児血清）を添加して１時間放置した。

ブロッキングバッファーを除去した後、２０μｌ １／１０００一次抗体ウサギホスホ－Ｒｐｂ１ ＣＴＤ（Ｓｅｒ５）抗体を添加した。この抗体はＲｐｂ１のＣＴＤ内のヘプタペプチド配列のリン酸化セリン５に結合する。一次抗体を除去し、プレートを３０μｌ Ｄ－ＰＢＳで３回洗浄した後、膜染色のための１／５０００ ＨＣＳ ＣｅｌｌＭａｓｋ（商標）Ｄｅｅｐ Ｒｅｄ ｓｔａｉｎ、核染色のための１／５０００ Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３２５８と一緒に、ホスホ－Ｒｐｂ１ ＣＴＤ（Ｓｅｒ５）を最終検出のための２０μｌ １／２０００ Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体を添加する。最後に、プレートを３０μｌのＤ－ＰＢＳで２回洗浄し、ウェルを４０μｌのＤ－ＰＢＳで充填し、プレートを密封し（サーモウェルシーリングテープ）、読み取りまで４℃で保存した。プレートはＯｐｅｒａ Ｐｈｅｎｉｘ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて１０倍の空気対物レンズで読み取った。データはＰｈａｅｄｒａで計算及び分析した。

ＩＣ_５０値は、以下の式を使用して計算した。
ＬＣ＝ローコントロール値の平均
＝１０μＭのＬＤＣ４２９７で処理した細胞
ＨＣ＝ハイコントロール値の平均
＝０．２％ＤＭＳＯで処理した細胞

正規化には全ＨＣ及び全ＬＣの平均値を使用する。
％効率＝１００－（試料－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）×１００
％コントロール＝（試料／ＨＣ）×１００

コントロール％対化合物濃度のプロットに対し、最小二乗法でベストフィット曲線を作成する。これによりＩＣ_５０値を求めることができる。また、プロットの傾きの推定はＨｉｌｌ係数によっても得られる。

実施例Ｄ：予測される製剤
これらの例全体を通して使用される「有効成分」（ａ．ｉ．）は、任意の互変異性体又は立体異性体型を含む式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物に関し；特に例示した化合物のいずれか１つに関する。

本発明の製剤のための処方の典型的な例は、以下のとおりである。

１．錠剤
活性成分 ５～５０ｍｇ
リン酸二カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
タルカム １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ジャガイモデンプン 合計が２００ｍｇになるまで

２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、１ミリリットル当たり、有効成分１～５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム１ｍｇ、ソルビトール５００ｍｇ及び水１ｍｌ以下を含有するように製造される。

３．注射剤
非経口組成物は、０．９％ＮａＣｌ水溶液又は１０体積％プロピレングリコール水溶液中、有効成分１．５％（重量／容量）を攪拌することにより製造される。

４．軟膏剤
有効成分 ５～１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
ワセリン １５ｇ
水 合計が１００ｇになるまで

本実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれか、特に同量の例示した化合物のいずれかに置き換えられ得る。

Claims (22)

1. 任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（Ｉ）：
   

   

   
   （式中、
   Ａ^１は、ＣＲ^１ａＲ^１ｂ又はＮＲ^２であり；
   Ａ^２は、ＣＲ^３ａＲ^３ｂ又はＮＲ^４であり；
   Ａ^３及びＡ^４は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮを表し；
   Ａ^５は、－ＣＨ_２－又は－ＣＨ（ＣＨ_３）－であり；
   ｍは、０又は１であり；
   各Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル又は－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２であり；
   Ｒ^２は、水素；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_１～６アルコキシ；Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_２～６アルケニル；Ｃ_２～６アルキニル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；Ｃ_３～６シクロアルキル；フェニル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；或いは重水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルコキシ、シアノ、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであり；
   各Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_１～６アルコキシ；Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_２～６アルケニル；Ｃ_２～６アルキニル；シアノＣ_１～６アルキル；ヒドロキシＣ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；Ｃ_３～６シクロアルキル；アリール；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～６員単環式ヘテロアリ－ルであり、前記アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、１個又は複数のハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロＣ_１～６アルキル、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロＣ_１～６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ_３～６シクロアルキル或いは重水素、アミノ、ヒドロキシ、モノ－若しくはジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ－若しくはジＣ_１～６アルキル）アミノ－Ｃ_１～６アルキル］カルボニルアミノ又はＣ_１～６アルキルスルホニルアミノで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルで任意選択的に置換されており；
   Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキル；或いはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロＣ_１～６アルキル、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロＣ_１～６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ_３～６シクロアルキル或いは重水素、アミノ、ヒドロキシ、モノ－若しくはジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ－若しくはジＣ_１～６アルキル）アミノ－Ｃ_１～６アルキル］カルボニルアミノ又はＣ_１～６アルキルスルホニルアミノで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
   各Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；ハロＣ_１～６アルキルであるか；又はＲ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^５ｂ及びＲ^６ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し得るが；ただし、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂのそれぞれ及び全てが水素ではないことを条件とし；
   Ｒ^８は、直接結合、ヒドロキシ、ハロ、重水素若しくはＣ_１～４アルコキシで任意選択的に置換されたＣ_１～４アルカンジイル；－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員スピロ単環式ヘテロシクリルであり；
   Ａは、Ｃ_３～６シクロアルキル；アリール；Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～１２員ヘテロアリール；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～１２員ヘテロシクリルであり；
   Ｒ^９は、Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル、シアノ、ハロ、ハロＣ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ、ハロＣ_１～６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_１～６アルキル、オキソ、－ＳＯ_２－Ｃ_１～４アルキル、－ＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキル、－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_３～６シクロアルキル、スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員スピロ単環式ヘテロシクリルであり；及び
   ｎは、０、１、２、３、４又は５である）
   の化合物。
2. 任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（ＩＩ）：
   

   

   
   （式中、
   Ａ^３は、ＣＨ又はＮであり；
   Ａ^４は、ＣＨ又はＮであり；
   Ｒ^２は、水素；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_１～６アルコキシ；Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_２～６アルケニル；Ｃ_２～６アルキニル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；Ｃ_３～６シクロアルキル；フェニル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；或いは重水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルコキシ、シアノ、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであり；
   各Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_１～６アルコキシ；Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_２～６アルケニル；Ｃ_２～６アルキニル；シアノＣ_１～６アルキル；ヒドロキシＣ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；Ｃ_３～６シクロアルキル；アリール；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～６員単環式ヘテロアリ－ルであり、前記アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、１個又は複数のハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロＣ_１～６アルキル、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロＣ_１～６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ_３～６シクロアルキル或いは重水素、アミノ、ヒドロキシ、モノ－若しくはジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ－若しくはジＣ_１～６アルキル）アミノ－Ｃ_１～６アルキル］カルボニルアミノ又はＣ_１～６アルキルスルホニルアミノで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルで任意選択的に置換されており；
   各Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；ハロＣ_１～６アルキルであるか；又はＲ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^５ｂ及びＲ^６ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し得るが；ただし、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂのそれぞれ及び全てが水素ではないことを条件とし；
   Ｒ^８は、直接結合、ヒドロキシ、ハロ、重水素若しくはＣ_１～４アルコキシで任意選択的に置換されたＣ_１～４アルカンジイル；－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員スピロ単環式ヘテロシクリルであり；
   Ａは、Ｃ_３～６シクロアルキル；アリール；Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～１２員ヘテロアリール；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～１２員ヘテロシクリルであり；
   Ｒ^９は、Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル；シアノ、ハロ；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ；ハロＣ_１～６アルコキシ；ヒドロキシル；ヒドロキシＣ_１～６アルキル；オキソ；－ＳＯ_２－Ｃ_１～４アルキル；－ＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキル；－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）；－ＳＯ_２－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル；Ｃ_３～６シクロアルキル；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；フェニル；Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員スピロ単環式ヘテロシクリルであり；及び
   ｎは、０、１、２、３、４又は５である）
   のものである、請求項１に記載の化合物。
3. 任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
   Ａ^３は、ＣＨであり；
   Ａ^４は、ＣＨ又はＮであり；
   Ｒ^２は、水素；或いは重水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルコキシ又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであり；
   各Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；ハロＣ_１～６アルキル；Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；Ｃ_３～６シクロアルキル；フェニル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～６員単環式ヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、１個又は複数のハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロＣ_１～６アルキル、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロＣ_１～６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ_３～６シクロアルキル或いは重水素、アミノ、ヒドロキシ、モノ－若しくはジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ－若しくはジＣ_１～６アルキル）アミノ－Ｃ_１～６アルキル］カルボニルアミノ又はＣ_１～６アルキルスルホニルアミノで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルで任意選択的に置換されており；
   各Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、独立して、水素若しくはＣ_１～６アルキルであるか；又はＲ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^５ｂ及びＲ^６ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し得；
   Ｒ^８は、直接結合、ヒドロキシ、重水素若しくはＣ_１～４アルコキシで任意選択的に置換されたＣ_１～４アルカンジイル；－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員スピロ単環式ヘテロシクリルであり；
   Ａは、Ｃ_３～６シクロアルキル；アリール；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～１２員ヘテロアリールであり；
   Ｒ^９は、Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル；ハロ；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ；ハロＣ_１～６アルコキシ；ヒドロキシル；ヒドロキシＣ_１～６アルキル；オキソ；－ＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル；Ｃ_３～６シクロアルキル；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリルであり；及び
   ｎは、０、１、２、３又は４である、請求項１又は２に記載の化合物。
4. 任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
   

   

   
   （式中、
   Ａ^４は、ＣＨ又はＮであり；
   Ｒ^２は、水素；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_１～６アルコキシ；Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_２～６アルケニル；Ｃ_２～６アルキニル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；Ｃ_３～６シクロアルキル；フェニル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；或いは重水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルコキシ、シアノ、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであり；
   Ｒ^３ａは、Ｃ_１～６アルキル；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_１～６アルコキシ；Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_２～６アルケニル；Ｃ_２～６アルキニル；シアノＣ_１～６アルキル；ヒドロキシＣ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；Ｃ_３～６シクロアルキル；アリール；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～６員単環式ヘテロアリ－ルであり、前記アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、１個又は複数のハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロＣ_１～６アルキル、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロＣ_１～６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ_３～６シクロアルキル或いは重水素、アミノ、ヒドロキシ、モノ－若しくはジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ－若しくはジＣ_１～６アルキル）アミノ－Ｃ_１～６アルキル］カルボニルアミノ又はＣ_１～６アルキルスルホニルアミノで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルで任意選択的に置換されており；
   各Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；ハロＣ_１～６アルキルであるか；又はＲ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^５ｂ及びＲ^６ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し得；
   Ｒ^８は、直接結合、ヒドロキシ、ハロ、重水素若しくはＣ_１～４アルコキシで任意選択的に置換されたＣ_１～４アルカンジイル；－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員スピロ単環式ヘテロシクリルであり；
   Ａは、Ｃ_３～６シクロアルキル；アリール；Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～１２員ヘテロアリール；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～１２員ヘテロシクリルであり；
   Ｒ^９は、Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル；シアノ、ハロ；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ；ハロＣ_１～６アルコキシ；ヒドロキシル；ヒドロキシＣ_１～６アルキル；オキソ；－ＳＯ_２－Ｃ_１～４アルキル；－ＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキル；－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）；－ＳＯ_２－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル；Ｃ_３～６シクロアルキル；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；フェニル；Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員スピロ単環式ヘテロシクリルであり；及び
   ｎは、０、１、２、３、４又は５である）
   のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. 任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）：
   

   

   
   （式中、
   Ａ^４、Ｒ^２、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^８、Ａ、Ｒ^９及びｎの各々は、独立して、請求項１～４のいずれか一項に記載の通りであり；
   Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロＣ_１～６アルキル、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロＣ_１～６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ_３～６シクロアルキル或いは重水素、アミノ、ヒドロキシ、モノ－若しくはジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ－若しくはジＣ_１～６アルキル）アミノ－Ｃ_１～６アルキル］カルボニルアミノ又はＣ_１～６アルキルスルホニルアミノで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであり；及び
   ｐは、０、１、２、３、４又は５である）
   のものである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
6. 任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）：
   

   

   
   （式中、
   Ｒ^２は、水素；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_１～６アルコキシ；Ｃ_１～６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_２～６アルケニル；Ｃ_２～６アルキニル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；Ｃ_３～６シクロアルキル；フェニル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；或いは重水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルコキシ、シアノ、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであり；
   各Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；ハロＣ_１～６アルキルであるか；又はＲ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^５ｂ及びＲ^６ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し得；
   Ｒ^８は、直接結合、ヒドロキシ、ハロ、重水素若しくはＣ_１～４アルコキシで任意選択的に置換されたＣ_１～４アルカンジイル；－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員スピロ単環式ヘテロシクリルであり；
   Ａは、Ｃ_３～６シクロアルキル；アリール；Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～１２員ヘテロアリール；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３～１２員ヘテロシクリルであり；
   Ｒ^９は、Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル；シアノ、ハロ；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ；ハロＣ_１～６アルコキシ；ヒドロキシル；ヒドロキシＣ_１～６アルキル；オキソ；－ＳＯ_２－Ｃ_１～４アルキル；－ＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキル；－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）；－ＳＯ_２－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２；－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル；Ｃ_３～６シクロアルキル；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；フェニル；Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリル；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員スピロ単環式ヘテロシクリルであり；
   ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
   Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロＣ_１～６アルキル、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロＣ_１～６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ_３～６シクロアルキル或いは重水素、アミノ、ヒドロキシ、モノ－若しくはジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ－若しくはジＣ_１～６アルキル）アミノ－Ｃ_１～６アルキル］カルボニルアミノ又はＣ_１～６アルキルスルホニルアミノで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであり；及び
   ｐは、０、１、２、３、４又は５である）
   のものである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
7. 任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
   Ｒ^２は、水素；或いは重水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～６アルコキシ又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであり；
   各Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、独立して、水素；Ｃ_１～６アルキル；ハロＣ_１～６アルキルであるか；又はＲ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にＣ_３～６シクロアルキルを形成し得るか；又はＲ^５ｂ及びＲ^６ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し得；
   Ｒ^８は、直接結合、ヒドロキシ、重水素若しくはＣ_１～４アルコキシで任意選択的に置換されたＣ_１～４アルカンジイル；－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員スピロ単環式ヘテロシクリルであり；
   Ａは、Ｃ_３～６シクロアルキル；アリール；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～１２員ヘテロアリールであり；
   Ｒ^９は、Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキル；ハロ；ハロＣ_１～６アルキル；Ｃ_３～６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルコキシ；ハロＣ_１～６アルコキシ；ヒドロキシル；ヒドロキシＣ_１～６アルキル；オキソ；－ＳＯ_２－Ｃ_３～６シクロアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル；Ｃ_３～６シクロアルキル；スピロ－Ｃ_３～６シクロアルキル；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式ヘテロシクリルであり；
   ｎは、０、１、２、３又は４であり；
   Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロＣ_１～６アルキル、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、モノ－又はジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニル、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシカルボニル、Ｃ_１～６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロＣ_１～６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ_３～６シクロアルキル或いは重水素、アミノ、ヒドロキシ、モノ－若しくはジ（Ｃ_１～６アルキル）アミノ、Ｃ_１～６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ－若しくはジＣ_１～６アルキル）アミノ－Ｃ_１～６アルキル］カルボニルアミノ又はＣ_１～６アルキルスルホニルアミノで任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルであり；及び
   ｐは、０、１、２又は３である、請求項６に記載の化合物。
8. 任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、Ａ^１は、Ｎであり、及びＲ^２は、重水素で任意選択的に置換されたＣ_１～６アルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
9. 任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、Ｒ^５ａは、Ｃ_１～６アルキルであるか；又はＲ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し得るか；又はＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し得るか；又はＲ^５ｂ及びＲ^６ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し得る、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
10. 任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
    Ｒ^８は、ヒドロキシ又は重水素で任意選択的に置換されたＣ_１～４アルカンジイルであり；
    Ａは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５～１２員ヘテロアリールであり；
    Ｒ^９は、Ｃ_１～６アルキルであり；及び
    ｎは、１である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
11. 任意の互変異性体及び立体化学的異性体、同位体標識誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
12. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
13. 治療での使用のためのものである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
14. サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）によって媒介される疾患状態又は病態の予防及び／又は治療での使用のためのものである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
15. 前記疾患状態又は病態は、増殖性疾患である、請求項１４に記載の使用のための化合物。
16. 前記増殖性疾患は、癌、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、骨癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、脳腫瘍、神経芽腫、肺癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞肺癌、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、関節リウマチ、自己炎症疾患、自己免疫疾患又は感染性疾患である、請求項１５に記載の使用のための化合物。
17. 癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
18. 癌の治療のためのものである、請求項１７に記載の化合物の使用。
19. ＣＤＫ７によって媒介される疾患状態又は病態の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
20. 前記疾患又は病態は、増殖性疾患、癌、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、骨癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、脳腫瘍、神経芽腫、肺癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、大細胞肺癌、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、関節リウマチ、自己炎症疾患、自己免疫疾患又は感染性疾患から選択される、請求項１９に記載の方法。
21. 前記対象は、哺乳類である、請求項１９又は２０に記載の方法。
22. ＣＤＫ７活性を調節するインビトロ方法であって、ＣＤＫ７タンパク質又はその一部を、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と接触させることを含むインビトロ方法。