CN105228983A - 用于激酶调节的化合物及其适应症 - Google Patents

用于激酶调节的化合物及其适应症 Download PDF

Info

Publication number
CN105228983A
CN105228983A CN201480029525.6A CN201480029525A CN105228983A CN 105228983 A CN105228983 A CN 105228983A CN 201480029525 A CN201480029525 A CN 201480029525A CN 105228983 A CN105228983 A CN 105228983A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
group
compound
optionally substituted
pyrrolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480029525.6A
Other languages
English (en)
Inventor
张超
克劳斯·彼得·夏德
帕拉巴·N·易卜拉欣
玛丽卡·内斯皮
石宋元
韦恩·斯佩瓦克
加斯顿·G·哈毕兹
伊丽莎白·A·伯顿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Plexxikon Inc
Original Assignee
Plexxikon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Plexxikon Inc filed Critical Plexxikon Inc
Publication of CN105228983A publication Critical patent/CN105228983A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了对蛋白激酶有活性的化合物以及调节蛋白激酶通路的方法，以及使用这些化合物治疗与蛋白激酶的异常活性相关的疾病或病症的方法。

Description

用于激酶调节的化合物及其适应症
相关申请的交叉引用
本申请根据美国法典第35编§119(e)要求2013年5月30日提交的美国临时申请号61/829,190的利益，其全文以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及选择性调节激酶的激酶抑制剂及其应用。特定的实施例考虑疾病适应症，这些适应症可以通过激酶活性的调节来治疗。
背景技术
受体蛋白激酶调节控制或涉及控制过多的生理功能的关键的信号转导级联，其包括细胞生长和增殖、细胞分化、细胞发育、细胞分裂、细胞粘附、应激反应、短程接触介导的轴突引导、转录调节、异常的有丝分裂、血管生成、在血管发育过程中异常的内皮细胞-细胞或细胞-基质相互作用、炎症、淋巴造血干细胞活性、针对特定细菌的保护性免疫、过敏性哮喘、对JNK信号转导通路的激活的异常的组织特异性反应、细胞转化、存储、凋亡、在神经肌肉突触的有竞争力的活性依赖的突触修饰、疾病的免疫介导、以及钙调节。
与蛋白激酶的异常调节相关的示例性疾病状态包括：例如但不限于，I型尖头并指畸形、急性髓性白血病、AIDS诱导的非霍奇金淋巴瘤、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、自身免疫性疾病、细菌感染、膀胱癌、乳房癌、中枢神经系统癌、结肠癌、癌子宫内膜、输卵管癌、胃肠道癌、卵巢癌、心脏衰竭、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克鲁宗综合症、糖尿病、糖尿病性肾病、肺气肿、子宫内膜异位症、表皮癌、纤维化疾病、胃肠道间质瘤(GIST)、肾小球肾炎、格雷夫斯氏病、颅脑损伤、肝细胞性肝癌、希什斯普隆氏病、人脑胶质瘤、免疫缺陷性疾病、炎症性疾病、缺血性中风、杰克逊-威斯综合症、平滑肌肉瘤、白血病、狼疮性肾炎、恶性黑色素瘤、恶性肾硬化、肥大细胞增多症、肥大细胞瘤、结肠的黑色素瘤、MEN2综合症、代谢紊乱、偏头痛、多发性硬化、骨髓增生性疾病、肾炎、神经变性疾病、神经创伤性疾病、肺癌、非小细胞肺癌、器官移植排斥、骨质疏松症、疼痛、帕金森氏病、法伊弗综合症、多囊性肾病、初级淋巴水肿、前列腺癌、牛皮癣、血管再狭窄、类风湿性关节炎、皮肤和组织结疤、选择性T细胞缺陷(STD)、重症联合免疫缺陷(SCID)、小细胞肺癌、脊髓损伤、鳞状上皮细胞癌、系统性红斑狼疮、睾丸癌、血栓性微血管病综合症、韦格纳氏肉芽肿病、X-连锁无丙种球蛋白血症、病毒感染、糖尿病性视网膜病变、脱发、勃起功能障碍、黄斑变性、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、神经纤维瘤病、以及结节性硬化。
癌症中的活性BRAF突变(对缬氨酸-600或BRAFV600的主要错义取代)的识别，支撑了BRAF在这些恶性肿瘤的发病中的功能上的重要作用(Davies，H.etal.Nature417，949-954(2002))。特定的BRAF抑制剂(包括维罗非尼和达拉非尼)已经证明了在突变的BRAFV600驱动的黑色素瘤中的客观的肿瘤反应以及总体生存利益(在维罗非尼的情况中)(Flaherty，K.T.etal.NEnglJMed363，809-819(2010)；Chapman，P.B.etal.NEnglJMed364，2507-2516(2011)；Sosman，J.A.etal.NEnglJMed366，707-714(2012)；Hauschild，A.etal.Lancet380，358-365(2012)；Bollag，G.etal.Nature467，596-599(2010)；以及Stellwagen，J.C.etal.BioorgMedChemLett21，4436-4440(2011))。基于BRAF抑制剂的治疗的临床疗效取决于含有BRAF突变的肿瘤中的MAPK通路输出的完全消除(Bollag，G.etal.Nature467，596-599(2010))。但是，这些化合物自相矛盾地激活承载致癌性RAS或升高的上游受体信号的细胞中的MAPK通路(Hatzivassiliou，G.etal.Nature464，431-435(2010)；Heidorn，S.J.etal.Cell140，209-221(2010)；以及Poulikakos，P.I.，Zhang，C.，Bollag，G.，Shokat，K.M.&Rosen，N.Nature464，427-430(2010))。该激活能够引起细胞增殖并且已经在临床上与皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)和角化棘皮瘤(KAs)的出现(有时在治疗开始的数周内)相关联(Hauschild，A.etal.Lancet380，358-365(2012)；Bollag，G.etal.Nature467，596-599(2010)；Huang，V.，Hepper，D.，Anadkat，M.&Cornelius，L.ArchDermatol148，628-633(2012)；以及Anforth，R.M.etal.BrJDermatol167，1153-1160(2012))。相应地，本领域需要用于调节受体蛋白激酶的化合物及其使用方法。本发明满足了这个和其他需要。
发明概述
在一个方面，本发明提供了具有式(I’)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
Y是-N(R1)(R2)或-C(R8)(R9)(R10)；
R1和R2每个都独立地为任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基；或者R1和R2一起形成任选地被取代的具有选自O、N或S的0-1个额外的杂原子的4、5或6元杂环烷基环；
R8、R9和R10每个都独立地为H、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C1-6卤代烷基、任选地被取代的C1-6卤代烷氧基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂芳基；或者R8、R9和R10基团的任意两个与它们连接的碳原子一起形成具有作为环成员的0至2个选自N、O或S的杂原子的3至8元任选地被取代的非芳香环；前提是在每个发生点，R8、R9和R10基团的至少两个不同时为氢；
R3是H或C1-6烷基；
L1和L2每个都独立地为键、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-或任选地被取代的C(＝CH2)-，其中在-C(＝CH2)-基团中连接至相同的亚甲基碳的两个取代基任选地一起形成具有0-4个选自O、N或S的杂原子的任选地被取代的5或6元环，其中N和S任选地被氧化；E为任选地被取代的芳基或任选地被取代的5或6元杂芳基；Z为任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，当L2为键并且E为时，Z不为5位任选地被取代的核心，并且其中中的波浪线表示与分子的其余部分的连接，其中中的单波浪线表示与-N(R3)SO2Y基团的连接并且双波浪线表示与E的连接并且其中R4为H或F。
在一些实施例中，本发明提供了一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
Y是-N(R1)(R2)或-C(R8)(R9)(R10)；
R1和R2每个都独立地为任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基；或者R1和R2与它们连接的氮一起形成具有作为环成员的选自O、N或S的0-1个额外的杂原子的任选地被取代的5或6元杂环烷基环；
R8、R9和R10每个都独立地为H、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C1-6卤代烷基、任选地被取代的C1-6卤代烷氧基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂芳基；或者R8、R9和R10基团的任意两个与它们连接的碳原子一起形成具有作为环成员的0至2个选自N、O或S的杂原子的3至8元任选地被取代的非芳香环；前提是在每个发生点，R8、R9和R10基团的至少两个不同时为氢；
R3为H或C1-6烷基；
R4为卤素、氢、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、CN、C1-2卤代烷氧基或C1-2烷氧基；
L为键、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-或任选地被取代的-C(＝CH2)-，其中在-C(＝CH2)-基团中连接至相同的亚甲基碳的两个取代基任选地一起形成具有0-4个选自O、N或S的杂原子的任选地被取代的5或6元环，其中N和S任选地被氧化；
Z是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，前提是当R4被连接在相对于苯环上的-L-Z取代基的邻位时，Z不为任选地被取代的核心，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接；并且前提是所述化合物不为4-[[(1S)-1-环丙基乙基]氨基]-5-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶或者4-[[(1R)-1-环丙基乙基]氨基]-5-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
在另一个方面，本发明提供了一种调节或调控MAPK通路信号的方法。所述方法包括选择性地抑制突变的RAF激酶，其中突变的激酶的所述抑制不引起或诱发pERK的激活和上游EGFR配体的表达。在一些实施例中，所述突变的RAF激酶是突变的BRAF激酶。在某些实施例中，所述方法包括在调节或调控MAPK通路信号中使用本文所述的化合物。
在另一个方面，本发明提供了一种组合物。所述组合物包括具有氨磺酰基氨基基团的化合物、式(I)或(I’)或式(I)的任何子通式的化合物、在权利要求的任一个中描述和在本文中描述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及药学上可接受的赋形剂或载体。本发明还提供了一种组合物，它包括在权利要求中描述和在本文中描述的化合物、药学上可接受的赋形剂或载体、以及另一种治疗剂。
附图说明
图1。打破悖论的化合物(例如含有-N(R3)S(O)2Y基团的化合物)从相反的通路激活特性使MAPK通路抑制分离。(a)A375(BRAFV600E)细胞系中的pERKIC50曲线和B9(HRASQ61L)和IPC-298(NRASQ61L)细胞系中的pERKIC50曲线。对于EC50，数据被标准化至由10μM化合物P-1000诱导的pERK水平(设置为100％)。(b)在由维罗非尼或式(I)的化合物(例如化合物A)处理的人类SCC细胞系A431和人类乳腺癌细胞系SKBR3中的pERK的免疫印迹分析。(c)化合物A和维罗非尼处理抑制了COLO205人类结肠直肠癌移植的生长。(d)B9细胞显示了在提高维罗非尼和化合物P-1000的浓度的情况下，独立于锚定(anchorage)的细胞生长提高，但是式(I)的化合物(例如化合物A)没有效果。(e)通过以50mg/kg施用的维罗非尼刺激B9皮下移植，而不通过相同浓度(以及暴露)的化合物A。
图2。EGFR信号和维罗非尼诱导的cuSCC之间的连接。(a)显示出对维罗非尼(233个探针)或式(I)的化合物(例如化合物A)(4个探针)处理做出响应的B9细胞中的表达改变的239个Affymetrix基因探针(参看表4的整个列表)的分层聚类。标记了单个重叠、Cyp1b1、以及四个代表性的MAPK通路响应基因以及三个编码EGFR配体的基因。插图示出了四个EGFR配体以及EGFR自身的表达中的倍数变化。(b)维罗非尼，而非化合物A，诱导了B9细胞中的TGFα蛋白表达。(c)外源性TGFα刺激了B9细胞的独立于锚定的生长。(d)厄洛替尼抑制了维罗非尼诱导的B9细胞的生长。
图3。打破悖论的化合物(例如包含氨磺酰基氨基基团的化合物或式(I’)或(I)的化合物)的区别性分子机制的图示。(a)化合物A中的N-乙基甲基-类磺酰胺(类磺酰胺)尾部(碳原子为绿色)的结合和维罗非尼的丙基-磺酰胺尾部(碳原子为蓝绿色)的结合的比较。从二聚体界面查看复合物。移除了N-叶，从而示出抑制剂以及它与四残基R-脊柱(Leu505，Ile527，Leu567andPhe595)和αC螺旋(橙色)的相互作用。化合物A中N-甲基基团周围的点状面示出了它与R-脊柱残基Leu505的紧密接触。DFG基序的Phe595被示出为球体，从而显示活化环(1型结合模式)的内含DFG的构象。其他口袋残基以棒状示出；(b)通过提高浓度的化合物A或维罗非尼处理之后一小时的B9和IPC-298细胞中的BRAF-CRAF异源二聚体，(c)在SKMEL-239亲代细胞系以及表达BRAFV600E的被剪接的变种的代表性的抗维罗非尼克隆(C3)中的维罗非尼和化合物A的pMEK和生长IC50曲线。抗维罗非尼的细胞对打破悖论的化合物保持相对的敏感性。
图4。打破悖论的化合物的结构决定因素(N-乙基甲基-氨磺酰基基团)可以被转移至另一个化学序列，从而彻底改变其生物学特征。达拉非尼，一种BRAFV600E细胞系中的pERK的高度有效的抑制剂，在突变的NRAS细胞系(B9和IPC-298)中显示出不寻常的钟形的pERK激活曲线。使用N-乙基甲基类磺酰胺取代2，6-二氟-苯基磺酰胺形成的化合物(P-0352)显示出在突变的RAS细胞中的显著降低的pERK激活，而在BRAFV600E细胞系(A375)中的pERKIC50中仅稍微下降。
图5。在(a)人类BRAFV600E黑色素瘤细胞COLO829中的pERK信号阻断中，含有氨磺酰基氨基基团的化合物(例如式(I)的化合物，例如化合物A)和维罗非尼显示出相似的效力，但是在(b)RAS激活的人类结肠癌细胞系HCT116(KRASG13D)、(c)EGFR过度表达的人类SCC细胞系A431或(d)HER2过度表达的人类乳腺癌细胞系SKBR3中，维罗非尼矛盾地激活MAPK信号，而化合物A引起可以忽略不计的pERK增加。COLO829和HCT116中的pERK曲线是使用试验生成的。(c)和(d)图1c中的免疫印迹的量化。
图6。维罗非尼显著地诱导被转化的角质形成细胞中的EGFR配体的表达。通过ELISA试验确认(a)维罗非尼向上调节B9细胞上清液中的AREG蛋白以及(b)它向上调节B9细胞裂解液中的HB-EGF。含有氨磺酰基氨基基团的化合物(例如式(I)的化合物)不诱导EGFR配体的表达。(c)和(d)外源性EGFR配体AREG和HB-EGF概括了维罗非尼的生长刺激效果。
图7。通过RAF抑制剂调节RAF二聚化。(a)检测内源性BRAF-CRAF异源二聚体的裂解物的免疫印迹。除了打破悖论的化合物(例如含有氨磺酰基氨基基团的化合物或式(I)的化合物)之外，所有已知的RAF抑制剂都诱导BRAF-CRAF二聚体形成。(b)使用重组的激酶结构域的生化二聚化试验显示，式(I)的化合物(例如化合物A)中断了BRAF-CRAF异源二聚体和CRAF同源二聚体的形成。
详细描述
I.定义
除非另有明确表示，否则适用以下定义：
应该注意，如在本说明书和附属的权利要求书中使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包含复数指代，除非文中另有明确表示。
“卤素”或“卤代”是指所有卤素，即，氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、或碘(I)。
“羟基”或“氢氧基”是指基团-OH。
“巯基”是指基团-SH。
术语“烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指(除非另有说明)具有指定的碳原子数目(亦即，C1-6是指一至六个碳)的直链或支链烃。代表性的烷基基团包含具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的直链和支链烷基基团。进一步的代表性的烷基基团包含具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链和支链烷基基团。烷基基团的例子包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。对于本文的每个定义(例如烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、亚烷基、卤代烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基)，当没有包含前缀来指示烷基部分中碳原子的数目时，烷基部分或其一部分将具有12个或更少的主链碳原子或8个或更少的主链碳原子或6个或更少的主链碳原子。例如，C1-6烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烃，并且包括但不限于C1-2烷基、C1-4烷基、C2-6烷基、C2-4烷基、C1-6烷基、C2-8烷基、C1-7烷基、C2-7烷基和C3-6烷基。“氟取代的烷基”是指被一个或多个氟原子取代的烷基基团，例如全氟烷基，其中优选地低级烷基被1、2、3、4或5个氟原子、或者1、2或3个氟原子取代。应该理解的是，取代基被连接在任何可用的原子以产生稳定的化合物，当任选地被取代的烷基是一个部分的R基团(例如-OR(例如烷氧基)、-SR(例如硫代烷基)、-NHR(例如烷基氨基)、-C(O)NHR等)时，烷基R基团的取代使得结合至该部分的任何O、S或N(除了N是杂芳基环原子的情况)的烷基碳的取代不包含这样的取代基，这些取代基会导致该取代基的任何O、S或N(除了N是杂芳基环原子的情况)被结合至与该部分的任何O、S或N结合的烷基碳。如本文使用的，“氘化的C1-6烷基”旨在包含部分氘化或完全氘化的C1-6烷基基团。非限制性的例子包含-CD3、CD3CH2-、CD3CD2-、-CD(CD3)2、-CD(CH3)2等。
术语“亚烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指由具有前缀所示的碳原子数目的烷烃衍生的直链或支链饱和二阶烃部分。例如，C1-6是指一至六个碳；C1-6亚烷基旨在包含亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基、亚己基等。C1-4亚烷基包含亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-、亚丙基-CH2CH2CH2-和异亚丙基-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2-(CH2)2CH2-、-CH2-CH(CH3)CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2CH(CH3)-。典型地，烷基(或亚烷基)基团将会具有1至24个碳原子，在本发明中优选的是具有10个或更少、8个或更少、或6个或更少的碳原子的那些基团。当没有包含前缀来指示亚烷基部分中碳原子的数目时，亚烷基部分或其部分将具有12个或更少的主链碳原子或8个或更少的主链碳原子、6个或更少的主链碳原子或4个或更少的主链碳原子。
术语“亚烯基”指具有前缀所示碳原子数目并且含有至少一个双键的直链二阶烃基团或支链二价烃基团。例如，C2-6指二至六个碳；C2-6亚烯基旨在包含但不限于-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝C(CH3)-、-CH＝CH-CH＝CH-等。相似地，术语“亚炔基”指含有至少一个三键并且具有前缀所示碳原子数目的直链二阶烃基团或支链二阶烃基团。例如，C2-6指二至六个碳；C2-6亚炔基旨在包含但不限于-C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2-C≡CCH2-、-C≡CCH(CH3)-等。当没有包含前缀来指示亚烯基或亚炔基部分中碳原子的数目时，亚烯基部分或其部分将具有12个或更少的主链碳原子或8个或更少的主链碳原子、6个或更少的主链碳原子或4个或更少的主链碳原子。
“环烷基”或“碳环”单独地或作为另一个取代基的一部分是指饱和的或不饱和的非芳香单环、双环或三环碳环系统，它具有前缀所示的碳原子数目，或者如果未指明，每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员，例如环丙基、环戊基、环己基、1-环己烯基、金刚烷基等，其中一个或两个环碳原子可以任选地被羰基取代。环烷基指具有所示环成员数目(例如，C3-8环烷基指三至八个环碳原子)的烃环。“环烷基”或“碳环”指单、双环或多环基团，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。当与环烷基取代基相关地被使用时，术语“多环”在此指稠合的或非稠合的烷基环结构。“环烷基”或“碳环”可以形成桥接环或螺环。环烷基基团可以具有一个或多个双键或三键。
“环烷基烷基”指-(亚烷基)-环烷基基团，其中如本文定义的亚烷基具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，它具有六个或更少、优选四个或更少的主链碳原子；并且如本文定义的环烷基具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员。C3-8环烷基-C1-2烷基旨在具有3至8个环碳原子以及1至2个亚烷基链碳原子。示例性的环烷基烷基包含例如环丙基亚甲基、环丁基亚乙基、环丁基亚甲基等。
“卤代烷基”旨在包含被一至七个卤素原子取代的烷基。卤代烷基包含单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-6卤代烷基”旨在包含三氟甲基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
“卤代烷氧基”指-O-卤代烷基基团，其中卤代烷基如本文定义，例如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、二氟甲氧基等。
“烷氧基”指-O-烷基基团，其中烷基如本文定义。“环烷氧基”指-O-环烷基基团，其中环烷基如本文定义。“氟取代的烷氧基”指这样的烷氧基，其中烷基被一个或多个氟原子取代，其中优选地烷氧基被1、2、3、4或5个氟原子、或者1、2或3个氟原子取代。应该理解的是，烷氧基上的取代基被连接在任何可用的原子以产生稳定的化合物，烷氧基的取代使得O、S或N(除了N是杂芳基环原子的情况)不被结合至与该烷氧基O结合的烷基碳。进一步地，在烷氧基被描述为另一个部分的取代基时，该烷氧基氧不被结合至与该另一个部分的O、S或N(除了N是杂芳基环原子的情况)结合的碳原子、或者该另一个部分的烯烃或炔烃碳。
“氨基”或“胺”指基团-NH2。
“烷基氨基”指-NH-烷基基团，其中烷基如本文定义。示例性的烷基氨基基团包含CH3NH-、乙基氨基等。
“二烷基氨基”指-N(烷基)(烷基)基团，其中每个烷基独立地如本文定义。示例性的二烷基氨基基团包含二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基等。
“环烷基氨基”指基团-NRddRee，其中Rdd和Ree与氮结合来形成5-7元杂环烷基环，其中该杂环烷基可以包含该环内额外的杂原子(例如O、N或S)并且还可以进一步被烷基取代。替代地，“环烷基氨基”指-NH-环烷基基团，其中环烷基如本文定义。
“硫代烷基”指-S-烷基，其中烷基如本文定义。示例性的硫代烷基基团包含CH3S-、硫代乙基等。
“芳基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指含有6至14个环碳原子的单环、双环或多环的多不饱和芳香烃基团，它可以是单个环或稠合在一起或共价连接的多个环(最多三个环)。无取代的芳基基团的非限制性的例子包含苯基、1-萘基、2-萘基和4-联苯基。示例性的芳基基团(例如苯基或萘基)可以任选地与优选5-7个、更优选5-6个环成员的环烷基稠合。
“芳基烷基”指-(亚烷基)-芳基，其中亚烷基基团如本文定义并且具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，它具有六个或更少的主链碳原子、或四个或更少的主链碳原子；并且芳基如本文定义。芳基烷基的例子包含苄基、苯乙基、1-甲基苄基等。
“杂芳基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指包含5或6个环原子的单环芳香环基团、或具有8至10个原子的双环芳香基团，其含有一个或多个、优选1-4个、更优选1-3个、更优选1-2个独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基还旨在包含氧化的S或N，例如亚硫酰基、磺酰基和三级环氮的N氧化。碳或氮原子是杂芳基环结构的连接点，从而产生稳定的化合物。杂芳基基团的例子包含但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚嗪基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基(oxa噻二唑yl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、三嗪基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalaziniyl)、苯并三嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异恶唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、蝶啶基和噻二唑基。“含氮的杂芳基”指杂原子的任何一个是N的杂芳基。如本文使用的，“杂环芳香环”是指杂芳基环。
“杂芳基烷基”指-(亚烷基)-杂芳基，其中亚烷基基团如本文定义并且具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，它具有六个或更少的主链碳原子、或四个或更少的主链碳原子；并且杂芳基如本文定义。杂芳基烷基的例子包含2-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基等。
“杂环烷基”是指含有一至五个选自N、O和S的环杂原子的饱和的或不饱和的非芳香环烷基基团，其中氮和硫原子被任选地氧化，并且氮原子被任选地季铵化，余下的环原子是C，其中一个或两个C原子可以任选地被羰基替换。杂环烷基可以是3至12个、优选4至10个环原子、更优选5至8个环原子的单环、双环或多环的环系统，其中一个至五个环原子是选自-N＝、-N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的杂原子，并且进一步地其中一个或两个环原子任选地被-C(O)-基团替代。杂环烷基还可以是稠合有环烷基、芳基或杂芳基环的杂环烷基环。当存在多个环时，它们可以被稠合在一起或共价地连接。每个杂环典型地包含1、2、3、4或5个独立地选择的杂原子。优选地，这些基团包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，0、1、2、3、4或5个氮原子，0、1或2个硫原子以及0、1或2个氧原子。更优选地，这些基团包含1、2或3个氮原子，0-1个硫原子和0-1个氧原子。杂环烷基基团的非限制性例子包含氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、丁内酰胺基团、戊内酰胺基团、咪唑啉酮基团、乙内酰脲、二氧戊环基团、邻苯二甲酰亚胺基团、哌啶、1，4-二恶烷基基团、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基-S，S-氧化物、哌嗪基、吡喃基、吡啶基团、3-吡咯啉基、硫代吡喃基、吡喃酮基团、四氢呋喃基、四氢噻吩、奎宁环基、1-甲基吡啶-2-酮基团、1-甲基-2-氧代-3-吡啶基、1-甲基-2-氧代-4-吡啶基、1-甲基-2-氧代-5-吡啶基、1-甲基-2-氧代-6-吡啶基等。杂环烷基基团可以通过环碳或杂原子被连接至该分子的余下部分。如本文使用的，术语“亚杂环烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指二阶杂环烷基，其中杂环烷基如本文定义。亚杂环烷基的非限制性例子包含哌嗪-1，4-二基、哌啶-1，4-二基、1，2，3，6-四氢吡啶-1，4-二基、1，2，3，6-四氢吡啶-1，5-二基、2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-1，4-二基、2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-1，5-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，3-二基、氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二基、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2，5-二基、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2，5-二基、3-氧代吗啉-2-基、3-氧代吗啉-4-基、3-氧代吗啉-5-基、3-氧代吗啉-6-基、2-氧代哌嗪-3-基、2-氧代哌嗪-4-基、2-氧代哌嗪-5-基、2-氧代哌嗪-6-基、2-氧代哌嗪-7-基、哌嗪-1-氧-2-基、哌嗪-1-氧-3-基、哌嗪-1-氧-4-基、吡啶-2-酮-3-基、吡啶-2-酮-4-基、吡啶-2-酮-5-基、吡啶-2-酮-6-基、吡啶-2-酮-7-基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、异恶唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、吡唑-5-酮-3-基、吡唑-5-酮-4-基、吡咯烷-2，5-二酮-1-基、吡咯烷-2，5-二酮-3-基、吡咯烷-2，5-二酮-4-基、吡咯烷-2，4-二酮-1-基、吡咯烷-2，4-二酮-3-基、吡咯烷-2，4-二酮-5-基、吡咯烷基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、四氢苯并氧杂氮杂基、二氢二苯并氧杂基等。
“杂环烷基烷基”指-(亚烷基)-杂环烷基基，其中亚烷基基团如本文定义并且具有所示的碳原子数目，或者如果未指明，它具有六个或更少的主链碳原子、或四个或更少的主链碳原子；并且杂环烷基如本文定义。杂环烷基的非限制性例子包含例如2-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基、吡咯烷-1-基甲基、2-哌啶基甲基等。
对烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基的取代基包含但不限于R’、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-OC(S)R’、-C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR、-C(S)OR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-C(O)NHR’、-C(S)NHR’、-C(O)NR’R”、-C(S)NR’R”、-S(O)2NHR’、-S(O)2NR’R”、-C(NH)NHR’、-C(NH)NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(S)R’、-NR”C(O)R’、-NR’C(S)R”、-NHS(O)2R’、-NR’S(O)2R”、-NHC(O)NHR’、-NHC(S)NHR’、-NR’C(O)NH2、-NR’C(S)NH2、-NR’C(O)NHR”、-NR’C(S)NHR”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(S)NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR”’C(S)NR’R”、-NHS(O)2NHR’、-NR’S(O)2NH2、-NR’S(O)2NHR”、-NHS(O)2NR’R”、-NR’S(O)2NR”R”’、-NHR’和-NR’R”，其数目为0至(2m’+1)，其中m’是该基团中碳原子的总数。每个R’、R”和R”’独立地指氢、C1-8烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、被1-3个卤素取代的芳基、C1-8烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或C1-8硫代烷氧基基团、或未被取代的芳基-C1-4烷基基团。当R’和R”被连接至相同的氮原子时，它们可以与该氮原子一起形成3、4、5、6或7元环。例如，-NR’R”旨在包含1-吡咯烷基和4-吗啉基。R’、R”和R”’可以进一步被Ra1、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa1、-SRa1、-OC(O)Ra1、-OC(S)Ra1、-C(O)Ra1、-C(S)Ra1、-C(O)ORa1、-C(S)ORa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-C(O)NHRa1、-C(S)NHRa1、-C(O)NRa1Ra2、-C(S)NRa1Ra2、-S(O)2NHRa1、-S(O)2NRa1Ra2、-C(NH)NHRa1、-C(NH)NRa1Ra2、-NHC(O)Ra1、-NHC(S)Ra1、-NRa2C(O)Ra1、-NRa1C(S)Ra2、-NHS(O)2Ra1、-NRa1S(O)2Ra2、-NHC(O)NHRa1、-NHC(S)NHRa1、-NRa1C(O)NH2、-NRa1C(S)NH2、-NRa1C(O)NHRa2、-NRa1C(S)NHRa2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NHC(S)NRa1Ra2、-NRa1C(O)NRa2Ra3、-NRa3C(S)NRa1Ra2、-NHS(O)2NHRa1、-NRa1S(O)2NH2、-NRa1S(O)2NHRa2、-NHS(O)2NRa1Ra2、-NRa1S(O)2NRa2Ra3、-NHRa1和-NRa1Ra2取代，其数目为0至(2n’+1)，其中n’是该基团中碳原子的总数。每个Ra1、Ra2和Ra3独立地指氢、C1-8烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、被1-3个卤素取代的芳基、C1-8烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或C1-8硫代烷氧基基团、或未被取代的芳基-C1-4烷基基团。Ra1、Ra2和Ra3可以进一步被Rb1、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORb1、-SRb1、-OC(O)Rb1、-OC(S)Rb1、-C(O)Rb1、-C(S)Rb1、-C(O)ORb1、-C(S)ORb1、-S(O)Rb1、-S(O)2Rb1、-C(O)NHRb1、-C(S)NHRb1、-C(O)NRb1Rb2、-C(S)NRb1Rb2、-S(O)2NHRb1、-S(O)2NRb1Rb2、-C(NH)NHRb1、-C(NH)NRb1Rb2、-NHC(O)Rb1、-NHC(S)Rb1、-NRb2C(O)Rb1、-NRb1C(S)Rb2、-NHS(O)2Rb1、-NRb1S(O)2Rb2、-NHC(O)NHRb1、-NHC(S)NHRb1、-NRb1C(O)NH2、-NRb1C(S)NH2、-NRb1C(O)NHRb2、-NRb1C(S)NHRb2、-NHC(O)NRb1Rb2、-NHC(S)NRb1Rb2、-NRb1C(O)NRb2Rb3、-NRb3C(S)NRb1Rb2、-NHS(O)2NHRb1、-NRb1S(O)2NH2、-NRb1S(O)2NHRb2、-NHS(O)2NRb1Rb2、-NRb1S(O)2NRb2Rb3、-NHRb1和-NRb1Rb2取代，其数目为0至(2p’+1)，其中p’是该基团中碳原子的总数。每个Rb1、Rb2和Rb3独立地指氢、C1-8烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、被1-3个卤素取代的芳基、C1-8烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或C1-8硫代烷氧基基团、或未被取代的芳基-C1-4烷基基团。
对芳基和杂芳基基团的取代基是可变的并通常选自：R’、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-OC(S)R’、-C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR、-C(S)OR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-C(O)NHR’、-C(S)NHR’、-C(O)NR’R”、-C(S)NR’R”、-S(O)2NHR’、-S(O)2NR’R”、-C(NH)NHR’、-C(NH)NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(S)R’、-NR”C(O)R’、-NR’C(S)R”、-NHS(O)2R’、-NR’S(O)2R”、-NHC(O)NHR’、-NHC(S)NHR’、-NR’C(O)NH2、-NR’C(S)NH2、-NR’C(O)NHR”、-NR’C(S)NHR”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(S)NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR”’C(S)NR’R”、-NHS(O)2NHR’、-NR’S(O)2NH2、-NR’S(O)2NHR”、-NHS(O)2NR’R”、-NR’S(O)2NR”R”’、-NHR’、-NR’R”、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其数目为0至该芳环系统上开放的化合价的总数；并且其中R’、R”和R”’独立地选自氢、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-8烷基、C3-6环烷基、环烷基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基。其他合适的取代基包含通过1-4个碳原子的亚烷基系链(tether)被连接至环原子的每个上述芳基取代基。R’、R”和R”’可以进一步被Ra1、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa1、-SRa1、-OC(O)Ra1、-OC(S)Ra1、-C(O)Ra1、-C(S)Ra1、-C(O)ORa1、-C(S)ORa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-C(O)NHRa1、-C(S)NHRa1、-C(O)NRa1Ra2、-C(S)NRa1Ra2、-S(O)2NHRa1、-S(O)2NRa1Ra2、-C(NH)NHRa1、-C(NH)NRa1Ra2、-NHC(O)Ra1、-NHC(S)Ra1、-NRa2C(O)Ra1、-NRa1C(S)Ra2、-NHS(O)2Ra1、-NRa1S(O)2Ra2、-NHC(O)NHRa1、-NHC(S)NHRa1、-NRa1C(O)NH2、-NRa1C(S)NH2、-NRa1C(O)NHRa2、-NRa1C(S)NHRa2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NHC(S)NRa1Ra2、-NRa1C(O)NRa2Ra3、-NRa3C(S)NRa1Ra2、-NHS(O)2NHRa1、-NRa1S(O)2NH2、-NRa1S(O)2NHRa2、-NHS(O)2NRa1Ra2、-NRa1S(O)2NRa2Ra3、-NHRa1，-NRa1Ra2、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其数目为0至该芳环系统上开放的化合价的总数；并且其中每个Ra1、Ra2和Ra3独立地选自氢、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-8烷基、C3-6环烷基、环烷基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基-C1-4烷基或芳氧基-C1-4烷基。其他合适的取代基包含通过1-4个碳原子的亚烷基系链被连接至环原子的每个上述芳基取代基。
当被取代的芳基或被取代的杂芳基环的相邻的原子上存在两个取代基时，这些取代基可以任选地被通式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基替代，其中T和U独立地为-NH-、-O-、-CH2-或单键，并且q是0至2的整数。替代地，当被取代的芳基或被取代的杂芳基环的相邻的原子上存在两个取代基时，这些取代基可以任选地被通式-A-(CH2)r-B-的取代基替代，其中A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’或单键，并且r是1至3的整数。如此形成的新环的单键的一个可以任选地被双键替代。替代地，当被取代的芳基或被取代的杂芳基环的相邻的原子上存在两个取代基时，这些取代基可以任选地被通式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基替代，其中s和t独立地为0至3的整数，并且X是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。-NR’-和-S(O)2NR’-中的取代基R’选自氢或未被取代的C1-6烷基。
“保护基团”是指当被连接至分子口罩中的反应基团时降低或阻止该反应的原子群组。保护基团的例子可以在T.W.GreeneandP.G.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，(Wiley，4thed.2006)，BeaucageandIyer，Tetrahedron48：2223-2311(1992)、和HarrisonandHarrisonetal.，CompendiumofSyntheticOrganicMethods，Vols.1-8(JohnWileyandSons.1971-1996)中找到。代表性的氨基保护基团包含甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基基团、烯丙氧基羰基、9-芴甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜芦氧羰基(NVOC)、三-异丙基硅烷基(TIPS)、苯磺酰基等(还参见Boyle，A.L.(Editor))、氨基甲酸酯、酰胺、N-磺酰基衍生物；通式-C(O)OR的基团，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CHCH2-等；通式-C(O)R’的基团，其中R′是例如甲基、苯基、三氟甲基等；通式-SO2R″的基团，其中R″是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基等，以及含有硅醇基的基团，例如2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等(CURRENTPROTOCOLSINNUCLEICACIDCHEMISTRY，JohnWileyandSons，NewYork，Volume1，2000)。
如本文使用的，术语“组合物”指适于给预期的动物对象施用以达到治疗目的的制剂，其含有至少一种药学上有活性的化合物以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
术语“药学上可接受的”表示在考虑到将被治疗的疾病或病症以及各自的施用途径时，所述物质不具有将会使理性谨慎的医学从业者避免给患者服用该物质的特性。例如，对于可注射物来说，通常要求这样的物质是基本无菌的。
“药学上可接受的盐”指可以接受来向患者(例如哺乳动物)施用的盐(例如对于给定的剂量方案具有可接受的安全性的盐)。根据在本文描述的化合物上发现的特定取代基，这些盐可以来自药学上可接受的无机碱或有机碱以及来自药学上可接受的无机酸或有机酸。当本发明的化合物包含相对酸性的官能时，可以通过将该化合物的中性形式和足够量的所需碱纯净地或在合适的惰性溶剂中接触，以得到碱加成盐。来自药学上可接受的无机碱的盐包含铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等的盐。来自药学上可接受的有机碱的盐包含一级、二级、三级和四级胺的盐，其包含取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、亚乙二胺、N-乙基吗啉、N--乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。当本发明的化合物包含相对碱性的官能时，可以通过将该化合物的中性形式和足够量的所需酸纯净地或在合适的惰性溶剂中接触，以得到酸加成盐。来自药学上可接受的酸的盐包含乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、烟酸、硝酸、扑酸(pamoic)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等的盐。
还被包含的是氨基酸(例如精氨酸等)的盐，以及有机酸(例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参看例如Berge，S.M.etal，″PharmaceuticalSalts″，J.PharmaceuticalScience，1977，66：1-19)。本发明的一些具体化合物同时包含碱性和酸性官能，使得该化合物能够被转换成碱或酸加成盐。
可以通过将盐和碱或酸接触并以常规方法分离母体化合物，重新生成化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)上与各种盐形式不同，但在其他方面这些盐对于本发明的目的来说与化合物的母本形式是等价的。
在本文中，术语“治疗上有效的”或“有效量”表示材料或该量的材料有效来预防、缓解或减轻疾病或医学病症的一个或多个症状，和/或延长被治疗的对象的生存期。治疗上有效的量会根据化合物、疾病或病症及其严重程度、以及被治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。通常，对象中的满意结果被表示为在约0.1至约10g/kg对象体重的每日剂量获得。在一些实施例中，每日剂量是约0.10至10.0mg/kg的体重、约1.0至3.0mg/kg的体重、约3至10mg/kg的体重、约3至150mg/kg的体重、约3至100mg/kg的体重、约10至100mg/kg的体重、约10至150mg/kg的体重或约150至1000mg/kg的体重。该剂量可以例如以每日最多四次的分开剂量或者以持续释放的形式被便利地施用。
在本发明中，术语“协同地有效的”或“协同效果”表示当两种或以上治疗上有效的化合物结合使用时，其提供改善的治疗效果，该效果大于各个化合物独自使用时可以预期到的叠加效果。
“实验”是指创造实验条件以及收集有关暴露至具体的实验条件的特定结果的数据。例如，可基于作用于可检测底物的能力来对酶进行实验。一种化合物可基于其结合至特定靶标分子的能力而对其进行实验。
如本文使用，术语“配体”和“调节剂”被等效地使用来表示改变(即增加或减少)靶标生物分子(例如酶，例如激酶)的活性的化合物。通常，配体或调节剂将会是小分子，其中“小分子”是指分子量为1500道尔顿或更少、或优选1000道尔顿或更少、800道尔顿或更少、或600道尔顿或更少的化合物。因此，“改进的配体”是比参考化合物具有更好的药理学和/或药代动力学性质的化合物，其中“更好”可以由相关领域的技术人员对特定的生物系统或医疗用途而定义。
与靶标和潜在的结合化合物之间的相互作用一起的术语“结合”，表示与通常和蛋白的关联(即非特定结合)相比，潜在的结合化合物与该靶标关联至统计上显著的程度。因此，术语“结合化合物”是指与靶标分子具有统计学上显著关联的化合物。优选地，结合化合物与特定的靶标相互作用的解离常数(KD)为1mM或更少、1μM或更少、100nM或更少、10nM或更少、1nM或更少。
在结合至靶标的化合物的描述中，术语“更大的亲和力”和“选择性的”表示与参考化合物相比、或者与在参考条件的相同化合物相比，该化合物更紧密地结合，即具有更低的解离常数。在一些实施例中，更大的亲和力是至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍更大的亲和力。术语“选择性的”还指相对于其他287个激酶选择性地抑制RAF激酶的化合物，即如在普遍接受的RAF激酶活性试验中所测定的，该化合物的IC50为小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、或小于1nM，并且当在比较性的在普遍接受的RAF激酶活性试验中测定时，对其他激酶的IC50除以对RAF激酶的IC50的比率为＞20、或者＞30、或者＞40、或者＞50、或者＞60、或者＞70、或者＞80、或者＞90、或者＞100。这些化合物有效地治疗RAF蛋白激酶介导的疾病或病症，但不影响其他蛋白激酶。这些化合物优选地(但不必要地)相对于其他蛋白激酶是选择性的，即当与另一个蛋白激酶比较时，对其他激酶的的IC50除以对RAF激酶的IC50为＞20、或者＞30、或者＞40、或者＞50、或者＞60、或者＞70、或者＞80、或者＞90、或者＞100。优选地，所述化合物相对于其他蛋白激酶(包括但不限于野生型BRAF和CRAF激酶)是选择性的。应该理解的是，RAF选择性抑制剂可以被用来治疗任何RAF蛋白激酶介导的疾病或病症，该RAF选择性在治疗某些疾病或病症中提供有益效果，这些疾病包括但不限于黑素瘤、转移性黑素瘤、甲状腺癌、肺癌、结肠直肠癌和卵巢癌。
如本文中与本发明的化合物一起使用的术语“合成”和相似的术语表示从一个或多个前体材料的化学合成。进一步地，“实验”是指创造实验条件以及收集有关该实验条件的特定结果的数据。例如，可基于作用于可检测底物的能力来对酶进行实验。一种化合物可基于其结合至特定靶标分子的能力而对其进行实验。
如本文使用，术语“调节”是指改变生物学活性的作用，特别是改变与特定生物分子(例如蛋白激酶)相关的生物学活性。例如，特定生物学分子的激动剂或拮抗剂通过提高(例如激动剂、活化剂)或降低(例如拮抗剂、抑制剂)该生物学分子(例如酶)的活性而调节该生物学分子(例如酶)的活性。这种活性通常表示为抑制剂或活化剂相对于例如酶的化合物抑制浓度(IC50)或激发浓度(EC50)。
“前药”是指当该前药被施用至哺乳动物对象时，在体内释放根据式I的活性母体药物的化合物。通过修饰在式I的化合物或任何子通式的化合物中存在的官能团，通过以下方式制备式I的化合物或任何子通式的化合物的前药，即该修饰可以在体内裂解以释放母体化合物。通过修饰在化合物中存在的官能团通过以下方式制备前药，即该修饰在常规操作中或在体内裂解以释放母体化合物。前药包含式I的化合物或任何子通式的化合物，其中式I的化合物中的羟基、氨基、羧基和巯基基团被结合至可以在体内被裂解以分别重新生成自由的羟基、氨基和巯基基团的任何基团。前药的例子包含但不限于式I的化合物任何子通式的化合物中羟基官能团的酯(例如乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物)、酰胺、胍、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)等。在T.HiguchiandV.Stella，″Pro-drugsasNovelDeliverySystems，″Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries；″DesignofProdrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985；以及在BioreversibleCarriersinDrugDesign，ed.EdwardB.Roche，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987中讨论了前药的制备、选择和使用，每篇文献的全文都以引用的方式并入本文。
可以通过可能在化合物的分子结构中存在的羟基和/或羧基基团的功能化，制备式I的化合物任何子通式的化合物的酯。还可以使用本领域技术人员已知的技术制备酰胺和前药。例如，可以使用适当的胺反应，从酯制备酰胺，或者可以通过氨或低级烷基胺的反应，从酸酐或酰氯制备酰胺。再者，通过在0至60℃的温度下，在适当的有机溶剂(例如四氢呋喃、丙酮、甲醇、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺)中，与羰基化剂(例如甲酸乙酯、乙酸酐、甲氧基乙酰氯、苯甲酰氯、异氰酸甲酯、氯甲酸乙酯)或甲磺酰氯和适当的碱(例如4-二甲基氨基吡啶、吡啶、三乙胺、碳酸钾)反应，制备式I的化合物任何子通式的化合物的酯、脲酶、磺酰胺和酰胺。通常通过基团的共价连接制备前药，它形成治疗上无活性的化合物，直到被个体的代谢系统修饰。
“互变异构体”是指通过一个分子的一个原子的质子转移到另一个原子的现象产生的化合物，参看JerryMarch，AdvancedOrganicChemistry：Reactions，MechanismsandStructures，FourthEdition，JohnWiley&Sons，pages69-74(1992。互变异构体也指以平衡状态存在并且容易从一种异构体形式转换至另一种的两个或更多个结构异构体之一。其例子包含酮-烯醇互变异构体(例如丙酮/丙烯-2-醇)、亚胺-烯胺互变异构体等、环-链互变异构体(例如葡萄糖/2，3，4，5，6-五羟基-己醛等)、含有-N＝C(H)-NH-环成员排布的杂芳基基团的互变异构形式(例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑)。在化合物包含例如酮或肟基团或芳香部分的时候，互变异构异构现象(“互变异构现象”)会发生。本文所述的化合物可以具有一种或多种互变异构体并因此包含各种异构体。本领域一般技术人员会认识到，其他互变异构的环成员排布是可能的。这些化合物的所有这些异构体形式都明确地被包含在本发明中。
“异构体”是指具有相同的分子式但在特性或其原子的结合顺序或其原子在空间中的排布上不同的化合物。其原子在空间中的排布不同的异构体被称为“立体异构体”。“立体异构体”是指如果它们具有一个或多个不对称中心或具有带不对称取代基的双键就会以不同的立体异构形式存在、并因此能够被生成为单独的立体异构体或生成为混合物的化合物。立体异构体包含对映异构体和非对映异构体。互相不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而互相是不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如当它被结合至四个不同的基团时，就可能产生一对对映异构体。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型，并且由Cahn和Prelog的R-和S-排序规则描述，或者由被指定为右旋或左旋(即分别被指定为(+)或(-)-异构)的分子旋转偏振光平面的方式描述。手性化合物可以存在为单一的对映异构体或其混合物。包含同等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。除非另有指明，否则本说明书旨在包含单一的立体异构体以及混合物。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域中是公知的(参看在AdvancedOrganicChemistry，6theditionJ.March，JohnWileyandSons，NewYork，2007的第4章中的讨论)，它随着一个或多个立体中心的手性而不同。
本发明的一些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包含水合形式)存在。“水合物”是指由水分子和溶质的分子或离子结合形成的复合物。“溶剂化物”是指由溶剂分子和溶质的分子或离子组合形成的复合物。溶剂可以是有机化合物、无机化合物或其混合物。溶剂化物旨在包含水合物。溶剂的一些例子包含但不限于甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜以及水。通常，溶剂化形式等效于非溶剂化形式并且被包含在本发明的范围内。本发明的一些化合物可以以多个结晶的或无定形形式存在。通常，对于本发明预期的应用来说，所有物理形式都是等效的，并且它们旨在被包含在本发明的范围内。
在使用、测试或筛选是或可能是调节剂的化合物的内容中，术语“接触”是指化合物被使得与特定分子、复合物、细胞、组织、器官或其他指定材料足够接近，从而在该化合物和其他指定材料之间可以发生潜在的结合相互作用和/或化学反应。
如本文使用，术语“对象”是指用本发明所述的化合物治疗的活体，包括但不限于，任何哺乳动物(例如人)、其他灵长类、竞技动物和具有商业利益的动物(例如牛)、家畜(例如马)或宠物(例如狗和猫)。
“固体形式”指适于向预期的动物对象施用以达到治疗目的的药学上有活性的化合物的固体制剂(即非气体或液体制剂)。固体形式包含该化合物的任何复合物，例如盐、共晶体或无定型复合物、以及任何多晶型。固体形式可以是基本上结晶的、半结晶的或基本上无定形的。固体形式可以被直接施用或被使用在制备具有提高的药学特性的适当的组合物中。例如，固体形式可以被用在包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的剂型中。
“疼痛”或“疼痛症”可以是急性和/或慢性疼痛，包括但不限于，蛛网膜炎；关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风)；背痛(例如坐骨神经痛、椎间盘破裂、脊椎前移、神经根病)；烧伤痛；癌症痛；痛经；头痛(例如偏头痛、丛集性头痛、紧张性头痛)；头面部疼痛(例如脑神经痛、三叉神经痛)；痛觉过敏；疼痛性触觉过敏；炎症性疼痛(例如与肠道易激综合症、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、膀胱炎相关的疼痛，以及由细菌、真菌或病毒感染引起的疼痛)；瘢痕瘤或疤痕组织形成；产痛或分娩痛；肌肉痛(例如由多肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎、重复性压迫损伤(例如写作痉挛、腕管综合症、肌腱炎、腱鞘炎)引起的肌肉痛)；肌筋膜痛综合症(例如纤维肌痛)；神经性疼痛(例如糖尿病性神经病变、灼痛、嵌压性神经病、臂丛神经撕脱伤、枕神经痛、痛风、反射性交感神经营养不良综合症、肌营养不良、杜氏肌营养不良症、幻肢或截肢后的疼痛、带状疱疹后神经痛、中枢性疼痛综合症或由创伤(例如神经损伤)引起的神经痛)、疾病(例如糖尿病、多发性硬化症、Guillan-Barre综合症、重症肌无力、神经变性疾病(如帕金森症、阿尔茨海默症、肌萎缩性侧索硬化症)或癌症的治疗)；与皮肤疾病相关的疼痛(例如带状疱疹、单纯疱疹、皮肤肿瘤、囊肿、神经纤维瘤病)；运动损伤(例如割伤、扭伤、拉伤、跌打损伤、脱位、骨折、脊髓、头部损伤)；椎管狭窄；手术疼痛；触觉异常性疼痛；颞下颌关节紊乱；血管疾病或损伤(例如血管炎、冠状动脉疾病、再灌注损伤(例如缺血、中风或心肌梗死))；其他特定器官或组织疼痛(例如眼部疼痛、角膜疼痛、骨痛、心脏疼痛、内脏疼痛(例如肾、胆囊、胃肠道)、关节痛、牙痛、骨盆过敏、骨盆痛、肾绞痛、尿失禁)；其他疾病相关疼痛(例如镰状细胞性贫血、AIDS、带状疱疹、银屑病、子宫内膜异位症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、矽肺、肺结节病、食管炎、胃灼热、胃食管返流疾病、胃和十二指肠溃疡、功能性消化不良、骨吸收疾病、骨质疏松症、脑型疟疾、细菌性脑膜炎)；或由移植物-宿主排斥或同种异体移植物排斥引起的疼痛。
如本文使用的，“MAPK”是指丝裂原活化蛋白激酶。MAPK通路是影响HIF-1α水平和活性并且还可以影响MN/CA9表达的重要的第二信号转导通路。众多证据表明，MAPK通路在人类癌症中是重要的。这个关键的通路通过特定的磷酸化事件(包括Ras、Raf、MEK和ERK)的级联，将外信号向细胞核转导，从而调节基本的细胞过程(包括增殖、分化和细胞存活)(Kolch，W.，Biochem.J，351：289-305(2000)；以及LuandXu，IUBMBLife，58(11)：621-631(2006))。不适当的Ras激活与所有人类癌症的近三分之一相关(Downward，J.NatRevCancer，3：11-22(2003))。BRAF是Raf同种型中的一个，它在许多癌症中是突变的，包括恶性黑色素瘤(27-70％)、甲状腺乳头状癌(36-53％)、卵巢癌(30％)和结直肠癌(5-22％)，并且所述突变通常是导致组成性活性的功能获得性取代(Messersmithetal.，ClinAdv.Hematol.Oncol.，4(11)：831-836(2006)；GarnettandMarais，CancerCell，6：313-319(2004))。ERK在近50％的乳腺癌中是提高的，并且与预后不良相关(Messersmithetal.(2006))。
“单位剂量形式”是指用于单次施用以治疗患有疾病或医学病症的对象的组合物。每个单位剂量形式通常包含本发明的每个活性成分加上药学上可接受的赋形剂。单位剂量形式的例子是单个片剂、单个胶囊、散装粉末、液体溶液、软膏、霜剂、滴眼剂、栓剂、乳剂或悬浮剂。治疗疾病或病症可能需要单位剂量形式的周期性施用，例如：每日两次或多次一个单位剂量形式、每餐一次、每四小时或其他间隔一次、或每日仅一次。表达“口服的单位剂量形式”表示设计来口服的单位剂量形式。
本发明的化合物还可以在组成该化合物的一个或多个原子上包含非自然比例的原子同位素。例如，所述化合物可以用放射性同位素放射性标记，例如氚(3H)、碘-125(125I)、碳-14(14C)或碳-11(11C)。无论是否是放射性的，本发明的化合物的所有同位素变型都旨在被包含在本发明的范围内。
本文单独地或作为基团的一部分使用的术语“氘化的”是指取代的氘原子。当特定的位置被指示为持有氘(表述为“D”或“氘”)时，应该理解，在该位置的氘的丰度显著大于氘的自然丰度(0.015％)(即，至少50.1％的氘掺入)。
本文单独地或作为基团的一部分使用的术语“氘化的类似物”是指替代氢的取代的氘原子。本发明的氘化的类似物可以是完全地或部分地氘取代的衍生物。优选地，本发明的氘取代的衍生物持有完全地或部分地氘取代的烷基、芳基或杂芳基基团。在一个实施例中，所述氘取代的化合物持有完全或部分氘取代的烷基基团，例如-CD3、CD2CD3、-CD2CD2CD3(正丙基-D7)、-CD(CD3)2(异丙基-D7)、-CD2CD2CD2CD3(正丁基-D9)、-CD2-CD(CD3)2(异丁基-D9)等。在另一个实施例中，所述氘取代的化合物持有完全或部分氘取代的芳基，例如苯基(例如C6D5)，或者完全或部分氘取代的杂芳基，例如吡唑基-d2、噻唑基-d2、吡啶基-d3等。
如在本文中与化合物和RAF激酶(例如BRAF激酶)的结合相关所使用的，术语“相互作用”是指结合的化合物和特定的氨基酸残基的距离将为5.0埃或更少。在特定的实施例中，化合物与特定的氨基酸残基的距离是4.5埃或更少、4.0埃或更少、3.5埃或更少、或3埃或更少。可以例如使用共结晶确定这些距离，或者使用化合物在BRAF活性位点中的计算机匹配来估算这些距离。
“结合位点”是指配体能够非共价地结合至的目标分子的区域。结合位点具有特定形状，并且通常包含存在于该结合位点内的多个结合口袋(bindingpocket)。所述特定的形状通常在一类分子(例如分子家族)中是保守的。一类中的结合位点还可以包含保守的结构，例如化学基团、结合口袋的出现、和/或在结合位点或结合位点的一些部分的静电荷，它们全部都能够影响结合位点的形状。
如本文使用的，“结合口袋”是指在结合位点内的特定体积。结合口袋通常可以是结合位点中的特定形状、压痕或空腔。结合口袋可以包含特定的化学基团或结构，它们在另一个分子的非共价结合中是重要的，例如促进离子、氢结合或分子之间的范德华相互作用的基团。
如本文中与氨基酸或核酸序列一起使用的术语“隔离”表示该序列与通常它会连接的氨基酸和/或核酸序列的至少一部分分开。
与氨基酸或核酸序列一起，术语“纯化的”表示与在现有的组合物(例如细胞培养物)中观察到的比例相比，主题分子包含组合物中显著更高比例的生物分子。相对于在现有组合物中发现的比例，该更高的比例可以是2倍、5倍、10倍或大于10倍。
本发明还包含同位素标记的本发明的化合物，它们与本文所述的化合物相同，区别在于一个或以上的原子被原子质量或质量数与在自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子取代。可以被结合进本发明的化合物的同位素的例子包含氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。除非另有说明，否则当一个位置被特别地指定为“H”或“氢”时，该位置应该被理解为具有处于其自然丰度同位素组成的氢或其同位素(例如氘(D)或氚(3H))。一些同位素标记的本发明的化合物(例如用3H和14C标记)在化合物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚化的(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于它们的制备和检测的简化是有用的。进一步地，具有更重的同位素(例如氘(即2H))的取代基可以提供医疗优势，形成更好的代谢稳定性(例如体内半衰期提高或剂量要求降低)并因此在某些情况下是优选的。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过将非同位素标记的试剂替换为同位素标记的试剂、按照与在下文中的方案和实施例中描述的程序相似的程序制备而得。
II.概述
本发明涉及通过调节RAF抑制剂与突变的RAF激酶的相互作用(例如通过突变的BRAF蛋白激酶的选择性抑制)调节、调控、调解或抑制MAPK通路信号的化合物和方法。意料之外地，使用本文所述的化合物的野生型RAF激酶的抑制不诱导或引起MAPK通路的激活，它是由例如在具有RAS突变或上游受体酪氨酸激酶激活的细胞中的pERK或pMEK观察到的。
III.化合物
在一个方面，本发明提供了具有式(I)的化合物：
其中变量和取代基是如在发明概述中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，所述化合物的分子量小于800，优选地，所述化合物的分子量小于750，更优选地，所述化合物的分子量小于700，更优选地，所述化合物的分子量小于650，更优选地，所述化合物的分子量小于600。在某些优选的实施例中，所述化合物的分子量小于550。在其他优选的实施例中，所述化合物的分子量小于500。在其他优选的实施例中，所述化合物的分子量小于450。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Z是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，前提是当R4被连接在相对于苯环上的-L-Z取代基的邻位时，Z不为任选地被取代的核心，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。在某些实施例中，Z不为任选地被取代的核心。在某些实施例中，当R4被连接在相对于苯环上的-L-Z取代基的邻位时，Z不为5位任选地被取代的核心。在一个实施例中，Z是任选地被取代的芳基。在另一个实施例中，Z是任选地被取代的杂芳基。式(I)中的所有其他变量是如在本文所述的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Z是芳基或杂芳基，其每个都独立地任选地被1-5个R7取代基取代；每个R7独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4-烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基或-Ra，其中Ra选自卤素、-CH＝CH2、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORb、-SRb、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-S(O)Rb、-S(O)2Rb、-C(O)NHRb、-C(S)NHRb、-C(O)NRbRb、-C(S)NRbRb、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRbRb、-C(NH)NHRb、-C(NH)NRbRb、-NHC(O)Rb、-NHC(S)Rb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NHS(O)2Rb、-NRbS(O)2Rb、-NHC(O)NHRb、-NHC(S)NHRb、-NRbC(O)NH2、-NRbC(S)NH2、-NRbC(O)NHRb、-NRbC(S)NHRb、-NHC(O)NRbRb、-NHC(S)NRbRb、-NRbC(O)NRbRb、-NRbC(S)NRbRb、-NHS(O)2NHRb、-NRbS(O)2NH2、-NRbS(O)2NHRb、-NHS(O)2NRbRb、-NRbS(O)2NRbRb、-NHRb或-NRbRb，其中每个Rb独立地选自C1-6烷基、卤素、-CN、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4-烷基、-OH、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基烷基；或者当被连接至相同的氮原子时，两个Rb取代基与该氮原子一起形成具有作为环成员的0至2个选自N、O或S的额外的杂原子的3至8元环；其中R7的脂族或芳香部分进一步任选地被1-3个基团取代，所述基团选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1- 6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基或-Rc，其中每个Rc独立地选自卤素、-CH＝CH2、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORd、-SRd、-OC(O)Rd、-OC(S)Rd、-C(O)Rd、-C(S)Rd、-C(O)ORd、-C(S)ORd、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-C(O)NHRd、-C(S)NHRd、-C(O)NRdRd、-C(S)NRdRd、-S(O)2NHRd、-S(O)2NRdRd、-C(NH)NHRd、-C(NH)NRdRd、-NHC(O)Rd、-NHC(S)Rd、-NRdC(O)Rd、-NRdC(S)Rd、-NHS(O)2Rd、-NRdS(O)2Rd、-NHC(O)NHRd、-NHC(S)NHRd、-NRdC(O)NH2、-NRdC(S)NH2、-NRdC(O)NHRd、-NRdC(S)NHRd、-NHC(O)NRdRd、-NHC(S)NRdRd、-NRdC(O)NRdRd、-NRdC(S)NRdRd、-NHS(O)2NHRd、-NRdS(O)2NH2、-NRdS(O)2NHRd、-NHS(O)2NRdRd、-NRdS(O)2NRdRd、-NHRd、Rf或-NRdRd，其中每个Rd独立地选自C1-6烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；并且其中Rd的芳香部分任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自Re，其中Re选自卤素、-CH＝CH2、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORf、-SRf、-OC(O)Rf、-OC(S)Rf、-C(O)Rf、-C(S)Rf、-C(O)ORf、-C(S)ORf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-C(O)NHRf、-C(S)NHRf、-C(O)NRfRf、-C(S)NRfRf、-S(O)2NHRf、-S(O)2NRfRf、-C(NH)NHRf、-C(NH)NRfRf、-NHC(O)Rf、-NHC(S)Rf、-NRfC(O)Rf、-NRfC(S)Rf、-NHS(O)2Rf、-NRfS(O)2Rf、-NHC(O)NHRf、-NHC(S)NHRf、-NRfC(O)NH2、-NRfC(S)NH2、-NRfC(O)NHRf、-NRfC(S)NHRf、-NHC(O)NRfRf、-NHC(S)NRfRf、-NRfC(O)NRfRf、-NRfC(S)NRfRf、-NHS(O)2NHRf、-NRfS(O)2NH2、-NRfS(O)2NHRf、-NHS(O)2NRfRf、-NRfS(O)2NRfRf、-NHRf、-NRfRf和Rf，其中Rf是C1-6烷基或芳基；或者芳基或杂芳基环上的两个相邻的R7基团与它们连接的原子一起形成具有0至2个选自N、O或S的额外的杂原子的5或6元环，它任选地被1至3个Rd或Re取代基取代。在一些例子中，Rf是C1-6烷基。在其他例子中，Rf是芳基，例如苯基。在一些例子中，Z是任选地被1-2个R7取代的杂芳基。在其他例子中，R7是任选地被取代的6元杂芳基。其他变量是如在式(I)的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Z是芳基或杂芳基基团，其中所述杂芳基基团具有作为环成员的1至4个选自N、O或S的杂原子；并且其中所述芳基或杂芳基基团任选地被1至3个R7取代基取代。在一个实施例中，Z是具有作为环成员的1至4个选自N、O或S的杂原子的杂芳基；并且其中所述杂芳基基团任选地被以下取代基取代：1至2个独立地选择的R7取代基；或1至2个独立地选择的Ra取代基；或1至2个独立地选择的Rb取代基；或1至2个独立地选择的Rc取代基；或1至2个独立地选择的Rd取代基；或1至2个独立地选择的Re取代基。在一些例子中，Z是任选地被取代的5元杂芳基。在其他例子中，Z是任选地被取代的6元杂芳基。在其他例子中，Z是任选地被取代的双环杂芳基。其他变量是如在式(I)的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Z是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-吡唑基、1-吡唑基、4-咪唑基， 其每个都任选地被取代，例如，其每个都任选地被以下取代基取代：1至3个独立地选择的R7取代基；或1至3个独立地选择的Ra取代基；或1至3个独立地选择的Rb取代基；或1至3个独立地选择的Rc取代基；或1至3个独立地选择的Rd取代基；或1至3个独立地选择的Re取代基；或1至3个独立地选择的Rf取代基。波浪线表示与分子的其余部分的连接点。在某些实施例中，Z是任选地被取代的4-噻唑基。在其他实施例中，Z是任选地被取代的3-吡唑基。其他变量是如在式(I)的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Z选择其中每个R20独立地为R7、或Ra、或Rb、或Rc、或Rd、或Re、或Rf、或Rg，其中R20进一步任选地被本文定义的1-3个Re或1-3个Rg取代基取代。波浪线表示与分子的其余部分的连接点。在一个实施例中，Z是它任选地被以下取代基取代：1至3个独立地选择的R7取代基；或1至3个独立地选择的Ra取代基；或1至3个独立地选择的Rb取代基；或1至3个独立地选择的Rc取代基；或1至3个独立地选择的Rd取代基；或1至3个独立地选择的Re取代基；或1至3个独立地选择的Rf取代基。波浪线表示与分子的其余部分的连接点。其他变量是如在式(I)的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Z是5-嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-哒嗪基、3-哒嗪基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基、1，2，4-三唑-5-基、1-氧杂-2，3-二唑-4-基、1-氧杂-2，3-二唑-5-基、1-氧杂-2，4-二唑-3-基、1-氧杂-2，4-二唑-5-基、1-氧杂-2，5-二唑-3-基、1-氧杂-2，5-二唑-4-基、1-硫杂-2，3-二唑-4-基、1-硫杂-2，3-二唑-5-基、1-硫杂-2，4-二唑-3-基、1-硫杂-2，4-二唑-5-基、1-硫杂-2，5-二唑-3-基、1-硫杂-2，5-二唑-4-基、1-四唑基、3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-硫代苯基或3-硫代苯基，其每个都任选地被以下取代基取代：1至3个独立地选择的R7取代基；或1至3个独立地选择的Ra取代基；或1至3个独立地选择的Rb取代基；或1至3个独立地选择的Rc取代基；或1至3个独立地选择的Rd取代基；或1至3个独立地选择的Re取代基；或1至3个独立地选择的Rf取代基；或1至3个独立地选择的Rg取代基；所述取代基选自F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、-NH2、CF3O-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH3-、CH3O、-NO2、叔丁基、苯基、环丙基、环丙基甲基、环丙基氨基、嘧啶基、4-嘧啶基、环丙基甲基氨基、1-氰基环丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丙基乙基氨基、2-环丙基乙基氨基、1-羟基-1-甲基乙基、甲基氨基甲酰基、1-羧基环丙基、1-氨基甲酰基环丙基、1-甲氧基羰基环丙基、1-氰基异丙基、1-羟基环丙基、1-羟基异丙基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、4-吗啉基、硫代吗啉-4-基、4-羟基哌啶基，1-哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、氮杂环丁基、吡咯烷基、环丙基氨基甲酰基、5-甲基-1，2，4-恶二唑-3-基、5-甲基-1，3，4-恶二唑-2基、5-二甲基氨基-1，3，4-恶二唑-2基、2-(甲氧基羰基氨基)丙基或5-甲基氨基-1，3，4-噻二唑-2-基。在一些例子中，Rg进一步任选地被1-3个Re基团取代。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Z是1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基、1，2，4-三唑-5-基、1-氧杂-2，3-二唑-4-基、1-氧杂-2，3-二唑-5-基、1-氧杂-2，4-二唑-3-基、1-氧杂-2，4-二唑-5-基、1-氧杂-2，5-二唑-3-基、1-氧杂-2，5-二唑-4-基、1-硫杂-2，3-二唑-4-基、1-硫杂-2，3-二唑-5-基、1-硫杂-2，4-二唑-3-基、1-硫杂-2，4-二唑-5-基、1-硫杂-2，5-二唑-3-基、1-硫杂-2，5-二唑-4-基、1-四唑基、3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-硫代苯基或3-硫代苯基，其每个都任选地被以下取代基取代：1至3个独立地选择的R7取代基；或1至3个独立地选择的Ra取代基；或1至3个独立地选择的Rb取代基；或1至3个独立地选择的Rc取代基；或1至3个独立地选择的Rd取代基；或1至3个独立地选择的Re取代基；或1至3个独立地选择的Rf取代基；或1至3个独立地选择的Rg取代基；所述取代基选自F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH3-、CH3O、-NO2、叔丁基、苯基、环丙基、环丙基甲基、环丙基氨基、嘧啶基、4-嘧啶基、环丙基甲基氨基、1-氰基环丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丙基乙基氨基、2-环丙基乙基氨基、1-羟基-1-甲基乙基、甲基氨基甲酰基、1-羧基环丙基、1-氨基甲酰基环丙基、1-甲氧基羰基环丙基、1-氰基异丙基、1-羟基环丙基、1-羟基异丙基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、4-吗啉基、硫代吗啉-4-基、4-羟基哌啶基，1-哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、氮杂环丁基、吡咯烷基、环丙基氨基甲酰基、5-甲基-1，2，4-恶二唑-3-基、5-甲基-1，3，4-恶二唑-2基、5-二甲基氨基-1，3，4-恶二唑-2基、2-(甲氧基羰基氨基)丙基或5-甲基氨基-1，3，4-噻二唑-2-基。在一些例子中，Rg任选地被1-3个Re基团取代。在一个例子中，Z是4-噻唑基，它任选地被以下取代基取代：1-2个独立地选择的R7基团；或1-2个独立地选择的Ra基团；或1-2个独立地选择的Rb基团；或1-2个独立地选择的Rc基团；或1-2个独立地选择的Rd基团；或1-2个独立地选择的Re基团；或1-2个独立地选择的Rf基团；或1-2个独立地选择的Rg基团。在另一个例子中，Z是3-吡唑基，它任选地被以下取代基取代：1-2个独立地选择的R7基团；或1-2个独立地选择的Ra基团；或1-2个独立地选择的Rb基团；或1-2个独立地选择的Rc基团；或1-2个独立地选择的Rd基团；或1-2个独立地选择的Re基团；或1-2个独立地选择的Rf基团；或1-2个独立地选择的Rg基团。在另一个例子中，Z是2-咪唑基，它任选地被以下取代基取代：1-2个独立地选择的R7基团；或1-2个独立地选择的Ra基团；或1-2个独立地选择的Rb基团；或1-2个独立地选择的Rc基团；或1-2个独立地选择的Rd基团；或1-2个独立地选择的Re基团；或1-2个独立地选择的Rf基团；或1-2个独立地选择的Rg基团。在一个例子中，Z是5(2-氨基嘧啶-4-基)-4-噻唑基，它被以下取代基取代：1-2个独立地选择的R7基团；或1-2个独立地选择的Ra基团；或1-2个独立地选择的Rb基团；或1-2个独立地选择的Rc基团；或1-2个独立地选择的Rd基团；或1-2个独立地选择的Re基团；或1-2个独立地选择的Rf基团；或1-2个独立地选择的Rg基团。在一些实施例中，Rg是4-嘧啶基，它任选地被1-3个Re取代。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Z是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基、1H-吡唑并[5，4-b]吡啶-4-基、1H-吡唑并[5，4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[5，4-b]吡啶-6-基、1H-吡唑并[5，4-d]嘧啶-3-基、1H-吡唑并[5，4-d]嘧啶-1-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、7-氧代-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基、7-氧代-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基，其每个都任选地被取代，例如，其每个都任选地被以下取代基取代：1至3个独立地选择的R7取代基；或1至3个独立地选择的Ra取代基；或1至3个独立地选择的Rb取代基；或1至3个独立地选择的Rc取代基；或1至3个独立地选择的Rd取代基；或1至3个独立地选择的Re取代基；或1至3个独立地选择的Rf取代基；或1至3个独立地选择的Rg取代基。在一些例子中，Rg进一步任选地被1-3个Re基团取代。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Z是任选地被取代的杂芳基，它具有通式：Y1和Y5每个都独立地为C或N；Y2、Y3和Y4每个都独立地为碳原子或选自O、N或S的杂原子，其中N和S任选地被氧化；G是任选地被取代的杂芳基；并且是使环Z维持芳香性的单键或双键，前提是Y1、Y2、Y3、Y4和Y5不同时为任选地被取代的碳；波浪线表示与分子的其余部分的连接点。在一个实施例中，G是卤素。在一些例子中，G是任选地被取代的6元杂芳基。在其他例子中，G是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其每个都任选地被取代。在一些实施例中，G是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其每个都任选地被以下取代基取代：1-2个独立地选择的R7基团；或1-2个独立地选择的Ra基团；或1-2个独立地选择的Rb基团；或1-2个独立地选择的Rc基团；或1-2个独立地选择的Rd基团；或1-2个独立地选择的Re基团；或1-2个独立地选择的Rf基团；或1-2个独立地选择的Rg基团。在一个例子中，G是任选地被取代的4-嘧啶基。在另一个例子中，G是任选地被取代的2-氨基-4-嘧啶基。在另一个例子中，G是4-嘧啶基，它任选地被以下取代基取代：1-2个独立地选择的R7基团；或1-2个独立地选择的Ra基团；或1-2个独立地选择的Rb基团；或1-2个独立地选择的Rc基团；或1-2个独立地选择的Rd基团；或1-2个独立地选择的Re基团；或1-2个独立地选择的Rf基团；或1-2个独立地选择的Rg基团。在另一个例子中，G是2-氨基-4-嘧啶基，它任选地被以下取代基取代：1-2个独立地选择的R7基团；或1-2个独立地选择的Ra基团；或1-2个独立地选择的Rb基团；或1-2个独立地选择的Rc基团；或1-2个独立地选择的Rd基团；或1-2个独立地选择的Re基团；或1-2个独立地选择的Rf基团；或1-2个独立地选择的Rg基团。在一些实施例中，G是杂芳基，它被-OCH3、-NH2或-NH[CH2CH(CH3)NHC(O)OCH3]取代。
在式(I)的化合物的一些实施例中，G选自3-吡啶基、4-嘧啶基、2-氨基-4-嘧啶基、2-甲氧基-4-嘧啶基、其每个都任选地被以下取代基取代：1-2个独立地选择的R7基团；或1-2个独立地选择的Ra基团；或1-2个独立地选择的Rb基团；或1-2个独立地选择的Rc基团；或1-2个独立地选择的Rd基团；或1-2个独立地选择的Re基团；或1-2个独立地选择的Rf基团；或1-2个独立地选择的Rg基团。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Z是它任选地被以下取代基取代：1至3个独立地选择的R7取代基；或1至3个独立地选择的Ra取代基；或1至3个独立地选择的Rb取代基；或1至3个独立地选择的Rc取代基；或1至3个独立地选择的Rd取代基；或1至3个独立地选择的Re取代基；或1至3个独立地选择的Rf取代基；或1至3个独立地选择的Rg取代基；所述取代基选自F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、乙基、丙基、异丙基、CH3O、-NO2、叔丁基、环丙基、环丙基甲基、环丙基氨基、嘧啶基、4-嘧啶基、环丙基甲基氨基、1-氰基环丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丙基乙基氨基、2-环丙基乙基氨基、1-羟基-1-甲基乙基、甲基氨基甲酰基、1-羧基环丙基、1-氨基甲酰基环丙基、1-甲氧基羰基环丙基、1-氰基异丙基、1-羟基环丙基、1-羟基异丙基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、4-吗啉基、4-羟基哌啶基，1-哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、氮杂环丁基、吡咯烷基、环丙基氨基甲酰基、5-甲基-1，2，4-恶二唑-3-基、5-甲基-1，3，4-恶二唑-2基、5-二甲基氨基-1，3，4-恶二唑-2基、2-(甲氧基羰基氨基)丙基或5-甲基氨基-1，3，4-噻二唑-2-基。在一些例子中，Rg被1-3个Re基团取代。Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和G是如在本文公开的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Z是 其每个都任选地被以下取代基取代：1至3个独立地选择的R7取代基；或1至3个独立地选择的Ra取代基；或1至3个独立地选择的Rb取代基；或1至3个独立地选择的Rc取代基；或1至3个独立地选择的Rd取代基；或1至3个独立地选择的Re取代基；或1至3个独立地选择的Rf取代基；或1至3个独立地选择的Rg取代基，其中Rg基团任选地进一步被1-3个Re取代。在一个实施例中，G是4-嘧啶基，它任选地被以下取代基取代：1-2个独立地选择的R7基团；或1-2个独立地选择的Ra基团；或1-2个独立地选择的Rb基团；或1-2个独立地选择的Rc基团；或1-2个独立地选择的Rd基团；或1-2个独立地选择的Re基团；或1-2个独立地选择的Rf基团；或1-2个独立地选择的Rg基团。在另一个实施例中，G是2-氨基-4-嘧啶基，它任选地被以下取代基取代：1-2个独立地选择的R7基团；或1-2个独立地选择的Ra基团；或1-2个独立地选择的Rb基团；或1-2个独立地选择的Rc基团；或1-2个独立地选择的Rd基团；或1-2个独立地选择的Re基团；或1-2个独立地选择的Rf基团；或1-2个独立地选择的Rg基团。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Z是 其每个都是任选地被取代的，例如，被以下取代基取代：1至3个独立地选择的R7取代基；或1至3个独立地选择的Ra取代基；或1至3个独立地选择的Rb取代基；或1至3个独立地选择的Rc取代基；或1至3个独立地选择的Rd取代基；或1至3个独立地选择的Re取代基；或1至3个独立地选择的Rf取代基；或1至3个独立地选择的Rg取代基，其中Rg基团任选地进一步被1-3个Re取代。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Y是如在发明概述中定义的。式(I)的所有其他变量以及Z、L、R3和R4是如在本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Y是-N(R1)(R2)或-C(R8)(R9)(R10)，其中R1和R2每个都独立地选自任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C3-8环烷基烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂环烷基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基和任选地被取代的杂芳基烷基；或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成具有作为环成员的0至2个选自N、O或S的额外的杂原子的任选地被取代的4至8元环，其中N和S任选地被氧化，其中所述4至8元环任选地被一至三个基团取代，该基团独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基烷基、芳基、芳基烷基或Re。R8、R9和R10每个都独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或-X1R5；其中X1是-NR6、O或S；R6是H、C1-6烷基或芳基；并且R5是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中R5任选地被1至3个Re取代基取代，其中其中R8、R9和R10的脂族或芳香部分每个都任选地被1至3个成员取代，所述成员独立地选自选自C3-8环烷基、C3-8环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和Re；或者R8、R9和R10基团的任意两个与它们连接的碳原子一起形成具有作为环成员的1至2个选自N、O或S的杂原子的3至8元碳环或4至8元杂环，其中所述3至8元碳环或4至8元杂环任选地被一至三个基团取代，该基团独立地选自C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基或Re，前提是在每个发生点，R8、R9和R10基团的至少两个不同时为氢。式(I)的所有其他变量Z、L、R3和R4是如在本文所述的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Y是-N(R1)(R2)，其中R1和R2每个都独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-4烷基，其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个独立地选自C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或Re的取代基；或(ii)1、2或3个独立地选择的Ra取代基；或(iii)1、2或3个独立地选择的Rb取代基；或(iv)1、2或3个独立地选择的Rc取代基；或(v)1、2或3个独立地选择的Rd取代基；或(vi)1、2或3个独立地选择的Rf取代基。式(I)的所有其他变量Z、L、R3和R4是如在本文所述的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1是-CH3并且R2是C2-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-4烷基，其每个都任选地被以下取代基取代：(i)1-3个独立地选自C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或Re的取代基；或(ii)1、2或3个Ra取代基；或(iii)1、2或3个Rb取代基；或(iv)1、2或3个Rc取代基；或(v)1、2或3个Rd取代基；或(vi)1、2或3个Rf取代基。在某些例子中，R1是-CH3并且R2是C2-6烷基。式(I)的所有其他变量Z、L、R3和R4是如在本文所述的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1和R2每个都独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-4烷基，其每个都独立地被1、2或3个Rh成员取代，该成员选自F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、环丙基、环丙基甲基、环丙基氨基、环丙基甲基氨基、1-氰基环丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、甲基氨基甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氧杂环丁基(oxtetanyl)甲基、3-氧杂环丁基甲基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-四氢噻吩、3-四氢噻吩、4-吗啉基、2-吗啉基或3-吗啉基。在某些例子中，Rh是F、Cl、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、环丙基、环丙基甲基、环丙基氨基、环丙基甲基氨基、1-氰基环丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、甲基氨基甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氧杂环丁基甲基、3-氧杂环丁基甲基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-四氢噻吩、3-四氢噻吩、4-吗啉基、2-吗啉基或3-吗啉基。在一个实施例中，Rh是卤素。式(I)的所有其他变量Z、L、R3和R4是如在本文所述的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1是-CH3并且R2是C2-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基或杂芳基-C1-4烷基，其每个都任选地被1、2或3个Rh成员取代，该成员选自F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、环丙基、环丙基甲基、环丙基氨基、环丙基甲基氨基、1-氰基环丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、甲基氨基甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氧杂环丁基甲基、3-氧杂环丁基甲基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-四氢噻吩、3-四氢噻吩、4-吗啉基、2-吗啉基或3-吗啉基。在某些例子中，Rh是F、Cl、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、环丙基、环丙基甲基、环丙基氨基、环丙基甲基氨基、1-氰基环丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、甲基氨基甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氧杂环丁基甲基、3-氧杂环丁基甲基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-四氢噻吩、3-四氢噻吩、4-吗啉基、2-吗啉基或3-吗啉基。式(I)的所有其他变量Z、L、R3和R4是如在本文所述的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R1是-CH3并且R2选自乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、苯基或苄基，其每个都任选地被1-3个取代基取代，该取代基独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、环丙基、环丙基甲基、环丙基氨基、环丙基甲基氨基、1-氰基环丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、甲基氨基甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氧杂环丁基甲基、3-氧杂环丁基甲基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-四氢噻吩、3-四氢噻吩、4-吗啉基、2-吗啉基或3-吗啉基。式(I)的所有其他变量Z、L、R3和R4是如在本文所述的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Y是-N(R1)(R2)，其中R1和R2与它们连接的氮一起形成具有作为环成员的0-1个选自N、O或S的额外的杂原子的任选地被取代的5或6元杂环烷基环，其中N或S任选地被氧化。在一些实施例中，R1和R2与它们连接的氮一起形成具有作为环成员的0-1个选自N、O或S的额外的杂原子的5元杂环烷基环，其中所述5元杂环烷基环任选地被以下基团取代：1-2个独立地选择的R7基团；或1-2个独立地选择的Ra基团；或1-2个独立地选择的Rb基团；或1-2个独立地选择的Rc基团；或1-2个独立地选择的Rd基团；或1-2个独立地选择的Re基团；或1-2个独立地选择的Rf基团；或1-2个独立地选择的Rg基团。在其他实施例中，R1和R2与它们连接的氮一起形成具有作为环成员的0-1个选自N、O或S的额外的杂原子的6元杂环烷基环，其中所述6元杂环烷基环任选地被以下基团取代：1-2个独立地选择的R7基团；或1-2个独立地选择的Ra基团；或1-2个独立地选择的Rb基团；或1-2个独立地选择的Rc基团；或1-2个独立地选择的Rd基团；或1-2个独立地选择的Re基团；或1-2个独立地选择的Rf基团；或1-2个独立地选择的Rg基团。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Y是-N(R1)(R2)，其中-N(R1)(R2)选自1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、3-恶唑烷基、3-噻唑烷基、2-异恶唑烷基、2-异噻唑烷基、1-吡唑烷基、1-哌嗪基、1-六氢嘧啶基或1-六氢哒嗪基，其每个都是：(i)任选地被1至3个R11取代基取代，它独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和Rc；或者(ii)两个相邻的R11取代基与它们连接的原子一起形成具有作为环成员的0至2个选自O、N或S的额外的杂原子的5或6元芳香环；或者(iii)任选地被1至8个氘取代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。在某些例子中，R11是F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、环丙基、环丙基甲基、环丙基氨基、环丙基甲基氨基、1-氰基环丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、甲基氨基甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氧杂环丁基甲基、3-氧杂环丁基甲基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-四氢噻吩、3-四氢噻吩、4-吗啉基、2-吗啉基或3-吗啉基。在其他例子中，R11是F、Cl、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、环丙基、环丙基甲基、环丙基氨基、环丙基甲基氨基、1-氰基环丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、甲基氨基甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氧杂环丁基甲基、3-氧杂环丁基甲基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-四氢噻吩、3-四氢噻吩、4-吗啉基、2-吗啉基或3-吗啉基。在其他例子中，R11是F、CH3、甲氧基羰基、乙氧基羰基、-CH3、CH3(CO)NH-、乙烯基、丙烯-3-基或CH3(CO)(CH3)N-。在一些实施例中，Y中的每个氢原子任选地被氘原子取代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。在某些实施例中，Y是1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-哌嗪基，其每个都任选地被1-3个独立地选择的R11基团取代。式(I)的所有其他变量Z、L、R3和R4是如在本文所述的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Y是-C(R8)(R9)(R10)，其中R8是H并且R9和R10每个都独立地为C1-6烷基，它任选地被1至3个Rd或1-3个Re基团取代。在一些实施例中，R8、R9和R10每个都独立地为C1-6烷基，它任选地被1至3个Rd或1-3个Re取代。在一些实施例中，-C(R8)(R9)(R10)是环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环庚基、环辛基，其每个都任选地被1-3个R12取代基取代，该取代基独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-CH2CH＝CH2、-NO2、环丙基、环丙基甲基、环丙基氨基、环丙基甲基氨基、1-氰基环丙基、乙烯基、甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、甲基氨基甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氧杂环丁基甲基、3-氧杂环丁基甲基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-四氢噻吩、3-四氢噻吩、4-吗啉基、2-吗啉基或3-吗啉基。在一些例子中，R12是F、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、环丙基、环丙基甲基、环丙基氨基、环丙基甲基氨基、1-氰基环丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、甲基氨基甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氧杂环丁基甲基、3-氧杂环丁基甲基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-四氢噻吩、3-四氢噻吩、4-吗啉基、2-吗啉基或3-吗啉基。在一些实施例中，-C(R8)(R9)(R10)是2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、3-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-吗啉基、3-吗啉基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、2-恶唑烷基、4-恶唑烷基、5-恶唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、3-异恶唑烷基、4-异恶唑烷基、5-异恶唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、2-哌嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、3-六氢哒嗪基或4-六氢哒嗪基，其每个都任选地被1至3个R12取代基取代。在某些实施例中，-C(R8)(R9)(R10)是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其每个都任选地被1至3个R12取代基取代。在一些实施例中，Y中的每个氢原子任选地被氘原子取代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。式(I)的所有其他变量Z、L、R3和R4是如在本文所述的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，Y是1-哌嗪基、1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-氧代-1-吡咯烷基1-哌啶基、4-吗啉基或4-硫代吗啉基，其每个都是任选地被取代的。在式(I)的化合物的一些实施例中，Y选自环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环庚基、环辛基、1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基3-恶唑烷基、3-噻唑烷基、2-异恶唑烷基、2-异噻唑烷基、1-吡唑烷基、1-哌嗪基、1-六氢嘧啶基、1-六氢哒嗪基、(CH3)(CF3CH2)N-，环丙基甲基氨基、仲丁基、戊-2-基和戊-3-基，其每个都是：(i)任选地被1至3个R11取代基取代，它独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和Rc；或者(ii)两个相邻的R13取代基与它们连接的原子一起形成具有作为环成员的0至2个选自O、N或S的额外的杂原子的5或6元芳香环；或者(iii)任选地被1至11个氘取代，对于每个氘具有至少52.5％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％、99.5％或99.9％的氘掺入。在一个实施例中，Y是任选地被1至2个R13基团取代的环丙基。在另一个实施例中，Y是任选地被1至2个R13基团取代的环戊基。在另一个实施例中，Y是任选地被1至2个R13基团取代的1-吡咯烷基。在其他实施例中，Y是任选地被1至2个R13基团取代的1-哌啶基。在另一个实施例中，Y是1-吡咯烷基、3-氟代-1-吡咯烷基、(3S)-3-氟代-1-吡咯烷基、(3R)-3-氟代-1-吡咯烷基、3，3-二氟-1-吡咯烷基、3-C1-6烷基-C(O)-C1-6烷基-N-1-吡咯烷基、3-C1-6烷基-C(O)NH-1-吡咯烷基、C1-6烷氧基羰基-1-吡咯烷基或3，3-二甲基-1-吡咯烷基。在某些例子中，R13是F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、环丙基、环丙基甲基、环丙基氨基、环丙基甲基氨基、1-氰基环丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、甲基氨基甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氧杂环丁基甲基、3-氧杂环丁基甲基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-四氢噻吩、3-四氢噻吩、4-吗啉基、2-吗啉基或3-吗啉基。在一个例子中，R13是-F、甲氧基羰基、乙氧基羰基、-CH3、CH3(CO)NH-、乙烯基、丙烯-3-基或CH3(CO)(CH3)N-。在另一个例子中，R13是-F、甲氧基羰基、乙氧基羰基、-CH3、CH3(CO)NH-或CH3(CO)(CH3)N-。在另一个例子中，R13是乙烯基或丙烯-3-基。式(I)的所有其他变量Z、L、R3和R4是如在本文所述的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，L是键、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-或任选地被取代的-C(＝CH2)-，其中在-C(＝CH2)-基团中连接至相同的亚甲基碳的两个取代基任选地一起形成具有0-4个选自O、N或S的杂原子的任选地被取代的5或6元环，其中N和S任选地被氧化。在某些实施例中，L是键-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-。在某些例子中，L是-C(-C＝CH2)-，它任选地被1-2个Rc或1-2个Re取代基取代。在一些例子中，L是-C[＝C(R14)(R15)]-，其中R14和R15与它们连接的碳原子一起形成具有0-4个选自O、N或S的杂原子的5或6元环，其中N和S任选地被氧化。在一些实施例中，L是键。在其他实施例中，L是-C(O)-。在其他实施例中，L是-C(O)NH-或-NHC(O)-。式(I)的所有其他变量Z、Y、R3和R4是如在本文所述的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R3是H。在某些实施例中，R3是C1-6烷基。式(I)的所有其他变量Z、Y、L和R4是如在本文所述的任何实施例中定义的。
在式(I)的化合物的一些实施例中，R4是卤素、氢、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、CN、C1-2卤代烷氧基或C1-2烷氧基。在一个例子中，式(I)的R4在相对于氟取代基的间位被连接至苯环。在另一个例子中，式(I)的R4在相对于氟取代基的对位被连接至苯环。在某些实施例中，R4是H、F、Cl、CH3、-CH2CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、CN、-OCF3、-OCHF2或-OCH2F。在一个实施例中，R4isF。在另一个实施例中，R4是Cl。在另一个实施例中，R4是H。在另一个实施例中，R4是CH3。式(I)的所有其他变量Z、Y、R3和L是如在本文所述的任何实施例中定义的。
在一些实施例中，本发明提供了式(I’)的化合物：
Z、Y和R3是如在式(I)或式(I)的子通式的化合物的任何实施例中定义的。在一个实施例中，Y是-N(R1)(R2)。在另一个实施例中，Y是-C(R8)(R9)(R10)，其中R1、R2、R8、R9和R10是如在本文描述的式(I)或式(I)的子通式的化合物的任何实施例中定义的。L1和L2每个都独立地是键、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-或任选地被取代的-C(＝CH2)-，其中在-C(＝CH2)-基团中连接至相同的亚甲基碳的两个取代基任选地一起形成具有0-4个选自O、N或S的杂原子的任选地被取代的5或6元环，其中N和S任选地被氧化。E是任选地被取代的芳基或任选地被取代的5或6元杂芳基。在一些例子中，E是芳基或5或6元杂芳基，其每个都任选地被以下取代基取代：1-3个独立地选择的R7取代基；或1-3个独立地选择的Ra取代基；或1-3个独立地选择的Rb取代基；或1-3个独立地选择的Rc取代基；或1-3个独立地选择的Rd取代基；或1-3个独立地选择的Re取代基；或1-3个独立地选择的Rf取代基；或1-3个独立地选择的Rg取代基；或1-3个独立地选择的卤素。在某些例子中，当L2是键并且E是时，Z不为5位任选地被取代的核心，其中中的单波浪线表示与-N(R3)SO2Y基团的连接而中的双波浪线表示与E的连接，其中中的波浪线表示与L1的连接并且其中R4是H或F。在某些实施例中，当L2是键并且E是时，Z不为任选地被取代的核心。
子通式
在一组实施例中，式(I)的化合物具有子通式(Ia)：
Y是-N(R1)(R2)或-C(R8)(R9)(R10)。R4是H、F、CH3或Cl。在一个例子中，R4是H。在另一个例子中，R4是F。变量R1、R2、R3、R4、Y、Z、R8、R9、R10和L是如在式(I)和本文所述的任何实施例中定义的。
在第二组实施例中，式(I)或(Ia)的化合物具有子通式(Ia-1)或(Ia-2)：
变量R1、R2、R3、R4、R8、R9、R10、Z和L是如在式(I)或(Ia)和本文所述的任何实施例中定义的。
在第三组实施例中，式(I)的化合物具有子通式(Ib)：
Y是-N(R1)(R2)或-C(R8)(R9)(R10)。R4是F、CH3、CN、CF3或Cl。在一个例子中，R4是F。在另一个例子中，R4是Cl。在另一个例子中，R4是CH3。在一些实施例中，R3是H并且L是键或-C(O)-。其他变量Y、R1、R2、R3、R8、R9、R10、Z和L是如在式(I)和本文所述的任何实施例中定义的。
在第四组实施例中，式(I)或(Ib)的化合物具有子通式(Ib-1)或(Ib-2)：
在一些实施例中，R3是H。在一个实施例中，L是-C(O)-。在另一个实施例中，R4是F、Cl、CH3、CN或CF3。在式(Ib-1)或(Ib-2)的化合物的某些实施例中，Z是任选地被取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基。变量R1、R2、R3、R4、R8、R9、R10、Z和L是如在式(I)和本文所述的任何实施例中定义的。
在第五组实施例中，式(I)、(Ib)或(Ib-1)的化合物具有子通式(Ib-1a)：
Q1是CN、卤素、-OH、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C1-6烷氧基、任选地被取代的C3-6环烷基、任选地被取代的C1-6卤代烷基、任选地被取代的C1-6卤代烷氧基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；任选地其中在被取代的芳基或被取代的杂芳基环上的两个相邻的取代基与它们连接的原子一起形成具有0至3个选自N、O或S的额外的杂原子的任选地被取代的5或6元环。Q2是H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C3-8环烷基-C0-4烷基或(R17)(R18)N-，其中R17和R18每个都独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C3-8环烷基-C0-4烷基、杂环烷基和杂环烷基-C1-4烷基；或者R17和R18与它们连接的氮原子一起形成具有作为环成员的0至2个选自N、O或S的额外的杂原子的任选地被取代的4至8元环；其中Q2任选地被一至三个独立地选自Re的基团取代。在一些实施例中，Q1是CN、卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、芳基或杂芳基，其中Q1的脂族或芳香部分每个都独立地任选地被以下取代基取代：1-5个独立地选择的R7取代基；或1至5个独立地选择的Ra取代基；或1至5个独立地选择的Rb取代基；或1至5个独立地选择的Rc取代基；或1至5个独立地选择的Rd取代基；或1至5个独立地选择的Re取代基；或1至5个独立地选择的Rf取代基；或1至5个独立地选择的Rg取代基。在一些实施例中，Q2是H、F、Cl、I、CN、CH3、CH3O-、环丙基氨基或环丙基甲基氨基。在其他实施例中，Q2是H。在一些实施例中，R3是H。在其他实施例中，R4是F、Cl、CH3、CN或CF3。在其他实施例中，R4是F或Cl。在一个实施例中，R4是F。变量R1、R2、R3和R4是如在式(I)和本文所述的任何实施例中定义的。
在式(Ib-1a)的化合物的一些实施例中，Q1是苯基、1-萘基或2-萘基，其每个都任选地被以下取代基取代：1至3个独立地选择的R7取代基；或1至3个独立地选择的Ra取代基；或1至3个独立地选择的Rb取代基；或1至3个独立地选择的Rc取代基；或1至3个独立地选择的Rd取代基；或1至3个独立地选择的Re取代基；或1至3个独立地选择的Rf取代基；或1至3个独立地选择的Rg取代基。在一些例子中，Q1是苯基、1-萘基或2-萘基、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CF3、NH2、CF3O-、CH3-、CH3O、-NO2、环丙基、环丙基甲基、环丙基氨基、环丙基甲基氨基、1-氰基环丙基、甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙酰氧基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丙基乙基氨基、2-环丙基乙基氨基或1-羟基-1-甲基乙基或甲基氨基甲酰基。所有其他变量Q2、R1、R2、R3和R4都是如在式(I)和本文所述的任何实施例中定义的。
在式(Ib-1a)的化合物的一些实施例中，Q1是1H-4-苯并三唑基、1H-5-苯并三唑基、1H-4-苯并咪唑基、1H-5-苯并咪唑基、1H-4-吲唑基、1H-5-吲唑基、1H-6-吲唑基、1H-7-吲唑基、1H-4-吲哚基、1H-5-吲哚基、1H-6-吲哚基、1H-7-吲哚基、2-氧代-6-吲哚啉基、2-氧代-4-吲哚啉基、2-氧代-5-吲哚啉基、2-氧代-7-吲哚啉基、1，2-苯并恶唑-4-基、1，2-苯并恶唑-5-基、1，2-苯并恶唑-6-基、1，2-苯并恶唑-7-基、1，3-苯并恶唑-4-基、1，3-苯并恶唑-5-基、1，3-苯并恶唑-6-基、1，3-苯并恶唑-7-基、1，2-苯并噻唑-4-基、1，2-苯并噻唑-5-基、1，2-苯并噻唑-6-基、1，2-苯并噻唑-7-基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、7-喹喔啉基、8-喹喔啉基、4-茚满基、5-茚满基、5-四氢化萘基(tetralinyl)、6-四氢化萘基、1，3-二氢异苯并呋喃-4-基、1，3-二氢异苯并呋喃-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-4-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、1，3-二氢异苯并噻吩-4-基、1，3-二氢异苯并噻吩-5-基、2，3-二氢苯并噻吩-4-基、2，3-二氢苯并噻吩-5-基、2，3-二氢苯并噻吩-6-基、2，3-二氢苯并噻吩-7-基、4-吲哚啉基、5-吲哚啉基、6-吲哚啉基、7-吲哚啉基、5-异色满基、6-异色满基、7-异色满基、8-异色满基、5-色满基、6-色满基、7-色满基、8-色满基、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-4-基、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-5-基、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基、2，3-二氢-1，2-苯并噻唑-4-基、2，3-二氢-1，2-苯并噻唑-5-基、2，3-二氢-1，2-苯并噻唑-6-基、2，3-二氢-1，2-苯并噻唑-7-基、2，3-二氢-1，3-苯并恶唑-4-基、2，3-二氢-1，3-苯并恶唑-5-基、2，3-二氢-1，3-苯并恶唑-6-基、2，3-二氢-1，3-苯并恶唑-7-基、2，3-二氢-1，2-苯并恶唑-4-基、2，3-二氢-1，2-苯并恶唑-5-基、2，3-二氢-1，2-苯并恶唑-6-基、2，3-二氢-1，2-苯并恶唑-7-基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、4-苯并硫代苯基、5-苯并硫代苯基、6-苯并硫代苯基或7-苯并硫代苯基，其每个都任选地被以下取代基取代：1至3个独立地选择的R7取代基；或1至3个独立地选择的Ra取代基；或1至3个独立地选择的Rb取代基；或1至3个独立地选择的Rc取代基；或1至3个独立地选择的Rd取代基；或1至3个独立地选择的Re取代基；或1至3个独立地选择的Rf取代基；或1至3个独立地选择的Rg取代基。所有其他变量Q2、R1、R2、R3和R4都是如在式(I)和本文所述的任何实施例中定义的。
在式(Ib-1a)的化合物的一些实施例中，Q1是5-嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-哒嗪基、3-哒嗪基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基、1，2，4-三唑-5-基、1-氧杂-2，3-二唑-4-基、1-氧杂-2，3-二唑-5-基、1-氧杂-2，4-二唑-3-基、1-氧杂-2，4-二唑-5-基、1-氧杂-2，5-二唑-3-基、1-氧杂-2，5-二唑-4-基、1-硫杂-2，3-二唑-4-基、1-硫杂-2，3-二唑-5-基、1-硫杂-2，4-二唑-3-基、1-硫杂-2，4-二唑-5-基、1-硫杂-2，5-二唑-3-基、1-硫杂-2，5-二唑-4-基、1-四唑基、3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-硫代苯基或3-硫代苯基，其每个都任选地被以下取代基取代：1至3个独立地选择的R7取代基；或1至3个独立地选择的Ra取代基；或1至3个独立地选择的Rb取代基；或1至3个独立地选择的Rc取代基；或1至3个独立地选择的Rd取代基；或1至3个独立地选择的Re取代基；或1至3个独立地选择的Rf取代基；或1至3个独立地选择的Rg取代基。所有其他变量Q2、R1、R2、R3和R4都是如在式(I)和本文所述的任何实施例中定义的。
在式(Ib-1a)的化合物的一些实施例中，Q1是1-苯并三唑基、1-苯并咪唑基、1H-2-苯并咪唑基、1-吲唑基、1H-3-吲唑基、1-吲哚基、1H-2-吲哚基、1H-3-吲哚基、1，2-苯并恶唑-3-基、1，3-苯并恶唑-2-基、1，2-苯并噻唑-3-基、1，3-苯并噻唑-2-基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、3-噌啉基、4-噌啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、2-喹喔啉基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2-苯并硫代苯基or3-苯并硫代苯基，其每个都任选地被以下取代基取代：1至3个独立地选择的R7取代基；或1至3个独立地选择的Ra取代基；或1至3个独立地选择的Rb取代基；或1至3个独立地选择的Rc取代基；或1至3个独立地选择的Rd取代基；或1至3个独立地选择的Re取代基；或1至3个独立地选择的Rf取代基；或1至3个独立地选择的Rg取代基。所有其他变量Q2、R1、R2、R3和R4都是如在式(I)和本文所述的任何实施例中定义的。
在第六组实施例中，式(I)，(Ib)或(Ib-1)的化合物具有子通式(Ib-1b)：
在一些实施例中，R3是H。在其他实施例中，R4是F、Cl、CH3、CN或CF3。在其他实施例中，R4是F或Cl。在一个实施例中，R4是F。在另一个实施例中，R4是CH3。在一个实施例中，Q2是H。变量Q1、Q2、R3、R4、R8、R9和R10是如在本文所述的式(I)或(Ib)或(Ib-1b)的任何实施例中定义的。
在第七组实施例中，式(I)的化合物具有子通式(Ic)：
Y是-N(R1)(R2)或-C(R8)(R9)(R10)。R4是H或F。是单键或双键，从而使包含Y2、Y3和Y4的5元环维持是芳香的。Y2、Y3和Y4每个都独立地选自C、O、N或S，前提是Y2、Y3和Y4的至少一个是杂原子，其中N和S任选地被氧化。R16是H、任选地被取代的芳基或任选地被取代的C1-6烷基、或R7、或Ra、或Rb、或Rc、或Rd、或Re、或Rf、或Rg。下标n是1、2或3。变量R1、R2、R3、L和G是如在本文所述的式(I)的任何实施例中定义的。在一个例子中，R3是H。在一个例子中，L是键。在一个例子中，Y2是N。在另一个例子中，G是6元杂芳基，它任选地被R7取代基、或Ra取代基、或Rb取代基、或Rc取代基、或Rd取代基、或Re取代基、或Rf取代基、或Rg取代基取代。在另一个例子中，G是4-嘧啶基，它任选地被R7取代基、或Ra取代基、或Rb取代基、或Rc取代基、或Rd取代基、或Re取代基、或Rf取代基、或Rg取代基取代。在另一个例子中，G是2-氨基-4-嘧啶基，它任选地被R7取代基、或Ra取代基、或Rb取代基、或Rc取代基、或Rd取代基、或Re取代基、或Rf取代基、或Rg取代基取代。变量Y、R3、R4、L、Y2、Y3和Y4是如在本文所述的式(I)的任何实施例中定义的。
在第八组实施例中，式(I)或(Ic)的化合物具有子通式(Ic-1)：
在一个实施例中，R3是H。在一些例子中，R3和R4都是H。在一个实施例中，Y2是N。在一个实施例中，下标n是1。在另一个实施例中，下标是2。在另一个实施例中，下标是3。在一些实施例中，Y2是N，Y3是C并且Y4是S。在其他实施例中，Y2是N，Y3是C并且Y4是O。在其他实施例中，Y2是S，Y3是C并且Y4是N。在其他实施例中，Y2是O，Y3是C并且Y4是N。在其他实施例中，Y2是N，Y3是C并且Y4是N。在某些实施例中，-N(R1)(R2)是1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基或1-哌啶基，其每个都是任选地被取代的。在某些例子中，-N(R1)(R2)是1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基或1-哌啶基，其每个都任选地被以下取代基取代：1-2个独立地选择的R7取代基；或1至2个独立地选择的Ra取代基；或1至2个独立地选择的Rb取代基；或1至2个独立地选择的Rc取代基；或1至2个独立地选择的Rd取代基；或1至2个独立地选择的Re取代基；或1至2个独立地选择的Rf取代基；或1至2个独立地选择的Rg取代基；或1-2个卤素。在其他例子中，R1是CH3并且R2是C1-6烷基。在其他例子中，R1是CH3并且R2是乙基。在其他例子中，R1和R2是CH3。在其他例子中，R1和R2是乙基。变量R1、R2、R3、R4、R16、L、n、G、Y2、Y3和Y4是如在本文所述的式(I)或(Ic)的任何实施例中定义的。
在第九组实施例中，式(I)、(Ic)或(Ic-1)的化合物具有子通式(Ic-1a)：
R19是H、或R7、或Ra、或Rb、或Rc、或Rd、或Re、或Rf、或Rg取代基。在一个实施例中，R19是H。在另一个实施例中，R19是2-(甲氧基羰基氨基)丙基。在另一个实施例中，R19是(R)-2-(甲氧基羰基氨基)丙基。在另一个实施例中，R19是(S)-2-(甲氧基羰基氨基)丙基。变量R1、R2、R4和R16是如在本文所述的式(I)或其子通式的任何实施例中定义的。在一个实施例中，R16是H、苯基或C1-6烷基，其中所述苯基或烷基任选地被以下取代基取代：1至3个独立地选择的R7取代基；或1至3个独立地选择的Ra取代基；或1至3个独立地选择的Rb取代基；或1至3个独立地选择的Rc取代基；或1至3个独立地选择的Rd取代基；或1至3个独立地选择的Re取代基；或1至3个独立地选择的Rf取代基；或1至3个独立地选择的Rg取代基。在一个实施例中，R4是H。在另一个实施例中，R4是F或Cl。在另一个实施例中，R4是F、Cl、CH3、CN或CF3。在某些实施例中，R1和R2与它们连接的氮原子一起形成1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基或1-哌啶基，其每个都任选地被以下取代基取代：1-2个独立地选择的R7取代基；或1至2个独立地选择的Ra取代基；或1至2个独立地选择的Rb取代基；或1至2个独立地选择的Rc取代基；或1至2个独立地选择的Rd取代基；或1至2个独立地选择的Re取代基；或1至2个独立地选择的Rf取代基；或1至2个独立地选择的Rg取代基；或1-2个卤素。在其他例子中，R1是CH3并且R2是C1-6烷基。在其他例子中，R1是CH3并且R2是乙基。在其他例子中，R1和R2是CH3。在其他例子中，R1和R2是乙基。
在第十组实施例中，式(I)或(Ic)的化合物具有子通式(Ic-2)：
在一个实施例中，R3是H。在某些实施例中，-C(R8)(R9)(R10)是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其每个都是任选地被取代的。在某些例子中，-C(R8)(R9)(R10)是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其每个都任选地被以下取代基取代：1-2个独立地选择的R7取代基；或1至2个独立地选择的Ra取代基；或1至2个独立地选择的Rb取代基；或1至2个独立地选择的Rc取代基；或1至2个独立地选择的Rd取代基；或1至2个独立地选择的Re取代基；或1至2个独立地选择的Rf取代基；或1至2个独立地选择的Rg取代基。变量R8、R9、R10、R3、R4、R16、L、n、G、Y2、Y3和Y4是如在本文所述的式(I)或式(I)的任何子通式的任何实施例中定义的。
在第十一组实施例中，式(I)、(Ic)或(Ic-2)的化合物具有子通式(Ic-2a)：
R19是H、或R7、或Ra、或Rb、或Rc、或Rd、或Re、或Rf、或Rg取代基。在一个实施例中，R19是H。在另一个实施例中，R19是2-(甲氧基羰基氨基)丙基。R16是H、苯基或C1-6烷基，其中所述苯基或烷基任选地被以下取代基取代：1至3个独立地选择的R7取代基；或1至3个独立地选择的Ra取代基；或1至3个独立地选择的Rb取代基；或1至3个独立地选择的Rc取代基；或1至3个独立地选择的Rd取代基；或1至3个独立地选择的Re取代基；或1至3个独立地选择的Rf取代基；或1至3个独立地选择的Rg取代基。变量R8、R9、R10、R16和R4是如在本文所述的式(I)或其子通式的任何实施例中定义的。在一个实施例中，R4是H。在另一个实施例中，R4是F或Cl。在另一个实施例中，R4是F、Cl、CH3、CN或CF3。在某些实施例中，R10是H并且R8和R9与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其每个都任选地被以下取代基取代：1-2个独立地选择的R7取代基；或1至2个独立地选择的Ra取代基；或1至2个独立地选择的Rb取代基；或1至2个独立地选择的Rc取代基；或1至2个独立地选择的Rd取代基；或1至2个独立地选择的Re取代基；或1至2个独立地选择的Rf取代基；或1至2个独立地选择的Rg取代基。
在第十二组实施例中，式(I)的化合物具有子通式(Id)：
R4是H、Cl或F。下标n是1或2。变量Y、R3、R4、Y2、Y3、Y4、R16、L、n和G是如在本文所述的式(I)、(Ic)或(Ic-1)的任何实施例中定义的。在一个实施例中，L是键。在一些例子中，Y2是N，Y3是N并且Y4是C.在其他例子中，Y2是C，Y3是N并且Y4是N。在其他例子中，Y2是N，Y3是O并且Y4是C。在其他例子中，Y2是C，Y3是O并且Y4是N。在其他例子中，Y2是N，Y3是S并且Y4是C。在其他例子中，Y2是C，Y3是S并且Y4是N。在其他例子中，Y2是N，Y3是N并且Y4是N。
在第十三组实施例中，式(I)或(Id)的化合物具有子通式(Id-1)：
下标n是1、2或3。变量R1、R2、R3、R4、Y2、Y3、Y4、R16、n和G是如在本文所述的式(I)、(Ic)、(Ic-1)或(Id)的任何实施例中定义的。
在第十四组实施例中，式(I)、(Id)或(Id-1)的化合物具有子通式(Id-1a)：
变量R1、R2、R4、R16和R19是如在本文所述的式(I)或其子通式的任何实施例中定义的。在一个实施例中，R4是H或F。在另一个实施例中，R4是H、F、Cl、CH3、CN或CF3。在另一个实施例中，R16是H、苯基或C1-6烷基，其中所述苯基或烷基任选地被以下取代基取代：1至3个独立地选择的R7取代基；或1至3个独立地选择的Ra取代基；或1至3个独立地选择的Rb取代基；或1至3个独立地选择的Rc取代基；或1至3个独立地选择的Rd取代基；或1至3个独立地选择的Re取代基；或1至3个独立地选择的Rf取代基；或1至3个独立地选择的Rg取代基。在一个实施例中，R19是H、或R7、或Ra、或Rb、或Rc、或Rd、或Re、或Rf、或Rg取代基、或2-(甲氧基羰基氨基)丙基。在另一个实施例中，R19是(R)-2-(甲氧基羰基氨基)丙基。在另一个实施例中，R19是(S)-2-(甲氧基羰基氨基)丙基。在一些实施例中，R1和R2与它们连接的氮原子一起形成1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基或1-哌啶基，其每个都任选地被以下取代基取代：1-2个独立地选择的R7取代基；或1至2个独立地选择的Ra取代基；或1至2个独立地选择的Rb取代基；或1至2个独立地选择的Rc取代基；或1至2个独立地选择的Rd取代基；或1至2个独立地选择的Re取代基；或1至2个独立地选择的Rf取代基；或1至2个独立地选择的Rg取代基；或1-2个卤素。在其他例子中，R1是CH3并且R2是C1-6烷基。在其他例子中，R1是CH3并且R2是乙基。在其他例子中，R1和R2是CH3。在其他例子中，R1和R2是乙基。
在第十五组实施例中，式(I)或(Id)的化合物具有子通式(Id-2)：
变量R8、R9、R10、R3、R4、L、Y2、Y3、Y4、R16、n和G是如在本文所述的式(I)或其子通式(例如式(Ic)、(Ic-1)、(Id)或(Id-1))的任何实施例中定义的。
在第十六组实施例中，式(I)、(Id)或(Id-2)的化合物具有子通式(Id-2a)：
变量R8、R9、R10、R4、R16和R19是如在本文所述的式(I)或其子通式(例如式(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)或(Id-2))的任何实施例中定义的。
在第十七组实施例中，式(I)的化合物具有子通式(Ie)：
变量Y、R3、R4、L、Y2、Y3、Y4、R16、n和G是如在本文所述的式(I)或式(I)的任何子通式的任何实施例中定义的。在一些实施例中，Y是-N(R1)(R2)或-C(R8)(R9)(R10)，其中R1、R2、R8、R9和R10是如在本文所述的式(I)的任何实施例中定义的。在其他实施例中，R4是F、Cl、CN、CH3或CF3。在一个例子中，R4是F或Cl。在一个实施例中，L是键。是单键或双键。Y2、Y3和Y4每个都独立地选自C、O、N或S，前提是Y2、Y3和Y4的至少一个是杂原子，其中N和S任选地被氧化。R16是H、任选地被取代的芳基或任选地被取代的C1-6烷基、或R7、或Ra、或Rb、或Rc、或Rd、或Re、或Rf、或Rg。下标n是1、2或3。变量R1、R2、R3、L和G是如在本文所述的式(I)的任何实施例中定义的。在一个例子中，R3是H。在一个例子中，L是键。在一个例子中，Y2是N。在另一个例子中，G是6元杂芳基，它任选地被R7取代基、或Ra取代基、或Rb取代基、或Rc取代基、或Rd取代基、或Re取代基、或Rf取代基、或Rg取代基取代。在另一个例子中，G是4-嘧啶基，它任选地被R7取代基、或Ra取代基、或Rb取代基、或Rc取代基、或Rd取代基、或Re取代基、或Rf取代基、或Rg取代基取代。在另一个例子中，G是2-氨基-4-嘧啶基，它任选地被R7取代基、或Ra取代基、或Rb取代基、或Rc取代基、或Rd取代基、或Re取代基、或Rf取代基、或Rg取代基取代。
在第十八组实施例中，式(I)或(Ie)的化合物具有子通式(Ie-1)：
下标n是1、2或3。变量R1、R2、R3、R4、Y2、Y3、Y4、L、R16、n和G是如在本文所述的式(I)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)或(Ie)的任何实施例中定义的。
在第十九组实施例中，式(I)、(Ie)或(Ie-1)的化合物具有子通式(Ie-1a)：
变量R1、R2、R3、R4、R16、R19、n、Y2、Y3和Y4是如在本文所述的式(I)或其子通式的任何实施例中定义的。在一个实施例中，R3是H。在另一个实施例中，R4是F或Cl。在一些实施例中，R19是H、或R7、或Ra、或Rb、或Rc、或Rd、或Re、或Rf、或Rg取代基、或2-(甲氧基羰基氨基)丙基。在另一个实施例中，R19是(R)-2-(甲氧基羰基氨基)丙基。在另一个实施例中，R19是(S)-2-(甲氧基羰基氨基)丙基。在一个实施例中，Y2是N，Y3和Y4是C。在另一个实施例中，Y2是O，Y3和Y4是C。在另一个实施例中，Y4是N，Y3和Y2是C。在另一个实施例中，Y4是O，Y3并且Y2是C。在另一个实施例中，Y4是O，Y3是C并且Y2是N。在另一个实施例中，Y3是N，Y2是N并且Y4是C。在另一个实施例中，Y3是N，Y2是O并且Y4是C。在另一个实施例中，Y3是N，Y2是N并且Y4是N。在另一个实施例中，Y3是N，Y2是O并且Y4是N。在另一个实施例中，Y3是C，Y2是C并且Y4是N。在另一个实施例中，Y3是C，Y2是N并且Y4是N。在另一个实施例中，Y3是N，Y2是C并且Y4是N。在另一个实施例中，Y4是S，Y3是C并且Y2是N。
在第二十组实施例中，式(I)或(Ie)的化合物具有子通式(Ie-2)：
变量R8、R9、R10、R3、R4、L、Y2、Y3、Y4、R16、n和G是如在本文所述的式(I)或其子通式(例如式(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Id-1)、(Ie)或(Ie-1))的任何实施例中定义的。
在第二十一组实施例中，式(I)、(Ie)或(Ie-2)的化合物具有子通式(Ie-2a)：
变量R8、R9、R10、R3、R4、L、Y2、Y3、Y4、R16、n和G是如在本文所述的式(I)或其子通式的任何实施例中定义的。在一个实施例中，R4是Cl或F。在另一个实施例中，R3是H。在一些实施例中，R19是H、或R7、或Ra、或Rb、或Rc、或Rd、或Re、或Rf、或Rg取代基、或2-(甲氧基羰基氨基)丙基。在另一个实施例中，R19是(R)-2-(甲氧基羰基氨基)丙基。在另一个实施例中，R19是(S)-2-(甲氧基羰基氨基)丙基。在一个实施例中，Y2是N，Y3并且Y4是C。在另一个实施例中，Y2是O，Y3并且Y4是C。在另一个实施例中，Y4是N，Y3并且Y2是C。在另一个实施例中，Y4是O，Y3并且Y2是C。在另一个实施例中，Y4是O，Y3是C并且Y2是N。在另一个实施例中，Y3是N，Y2是N并且Y4是C。在另一个实施例中，Y3是N，Y2是O并且Y4是C。在另一个实施例中，Y3是N，Y2是N并且Y4是N。在另一个实施例中，Y3是N，Y2是O并且Y4是N。在另一个实施例中，Y3是C，Y2是C并且Y4是N。在另一个实施例中，Y3是C，Y2是N并且Y4是N。在另一个实施例中，Y3是N，Y2是C并且Y4是N。在另一个实施例中，Y4是S，Y3是C并且Y2是N。在某些实施例中，R10是H并且R8和R9与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其每个都任选地被以下取代基取代：1-2个独立地选择的R7取代基；或1至2个独立地选择的Ra取代基；或1至2个独立地选择的Rb取代基；或1至2个独立地选择的Rc取代基；或1至2个独立地选择的Rd取代基；或1至2个独立地选择的Re取代基；或1至2个独立地选择的Rf取代基；或1至2个独立地选择的Rg取代基。
在第二十二组实施例中，式(I)的化合物具有子通式(If)：
变量Q2、R3、R4和Y是如在本文所述的式(I)及其子通式的化合物的任何实施例中定义的。在一些例子中，R3是H。在其他例子中，R4是H、F或Cl。
在第二十三组实施例中，式(I)或(If)的化合物具有子通式(If-1)或(If-2)：
R4是H、F或Cl。变量Q2、R3、R1、R2、R8、R9和R10是如在本文所述的式(I)及其子通式的化合物的任何实施例中定义的。
在第二十四组实施例中，式(I)或(If)的化合物具有子通式(If-3)或(If-4)：
变量Q2、R3、R4、R1、R2、R8、R9和R10是如在本文所述的式(I)及其子通式的化合物的任何实施例中定义的。在一些实施例中，R4是F或Cl。在其他实施例中，R3是H。
在第二十五组实施例中，式(I)的化合物具有子通式(Ig)：
变量Q2、R3、R4和Y是如在本文所述的式(I)及其子通式的化合物的任何实施例中定义的。在一些例子中，R3是H。在其他例子中，R4是H、F或Cl。在一些例子中，当Q2是任选地被取代的环烷基烷基时，Y不为-N(R1)(R2)，其中R1和R2每个都独立地为烷基。在其他例子中，当Q2是环烷基烷基时，Y不为-N(CH3)(CH2CH3)。在一些例子中，当Q2是1-环丙基乙基时Y不为-N(CH3)(CH2CH3)。在一些实施例中，Q2是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其每个都是任选地被取代的，并且Y是如本文定义的任选地被取代的杂环烷基。在某些例子中，Y是-N(R1)(R2)或-C(R8)(R9)(R10)，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的5元杂环烷基环。
在第二十六组实施例中，式(I)或(Ig)的化合物具有子通式(Ig-1)或(Ig-2)：
R4是H、F或Cl。变量Q2、R3、R1、R2、R8、R9和R10是如在本文所述的式(I)及其子通式的化合物的任何实施例中定义的。
在第二十七组实施例中，式(I)或(Ig)的化合物具有子通式(Ig-3)或(Ig-4)：
变量Q2、R3、R4、R1、R2、R8、R9和R10是如在本文所述的式(I)及其子通式的化合物的任何实施例中定义的。在一些实施例中，R4是F或Cl。在其他实施例中，R3是H。在一些实施例中，Q2是C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基C1-4烷基，其每个都任选地被以下取代基取代：1-3个独立地选择的R7取代基；或1至3个独立地选择的Ra取代基；或1至3个独立地选择的Rb取代基；或1至3个独立地选择的Rc取代基；或1至3个独立地选择的Rd取代基；或1至3个独立地选择的Re取代基；或1至3个独立地选择的Rf取代基；或1至3个独立地选择的Rg取代基。
在第二十八组实施例中，式(I)的化合物具有子通式(Ih)：
变量Y、R3、R4和R19是如在本文所述的式(I)或其子通式的化合物的任何实施例中定义的。在一个实施例中，R19是C1-6烷基-C(O)-。在另一个实施例中，R19是CH3C(O)-。
在第二十九组实施例中，式(I)的化合物具有子通式(Ih-1)或(Ih-2)：
R4是H、F或Cl。变量R3、R1、R2、R8、R9、R10和R19是如在本文所述的式(I)或其子通式的化合物的任何实施例中定义的。
在第三十组实施例中，式(I)的化合物具有子通式(Ih-3)或(Ih-4)：
R4是F、Cl、CH3、CN、CF3、CHF2、CH2F或CH3O。在一些实施例中，R4是F或Cl。在其他实施例中，R4是F、Cl或CH3。变量R3、R1、R2、R8、R9、R10和R19是如在本文所述的式(I)或其子通式的化合物的任何实施例中定义的。
在第三十一组实施例中，式(I)的化合物具有子通式(Ij)、(Ij-1)或(Ij-2)：
变量R3、R4、R1、R2、R8、R9、R10、Q1、Q2和Y是如在本文所述的式(I)或其子通式的化合物的任何实施例中定义的。在一个实施例中，Q1是H或卤素。在另一个实施例中，Q1是H。在一个实施例中，Q2是卤素、CN、CH3O-或环丙基甲基氨基。在一个实施例中，R4是H或F。在一个实施例中，R3是H。
本文公开的一些实施例可以包括在表1中列出的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体、同分异构体或氘化的类似物。
表1。
表1中的星号＊表示观察到的MS(ESI)[M-H+]-分子量。
本文公开的一些实施例提供了在表2中列出的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体、同分异构体或氘化的类似物。
表2。
IV.方法
在另一个方面，本发明提供了一种调节或调控MAPK通路信号的方法。所述方法包括通过式(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物、或包含式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式(例如式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)，(Ij)、(Ij-1)或(Ij-2))的化合物、或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的组合物，选择性地抑制在具有突变的RAF激酶的第一细胞中的MAPK通路，其中所述化合物不诱导在第二细胞中的MAPK通路的激活。在一些实施例中，所述选择性地抑制包括选择性地抑制在第一细胞中的突变的Raf激酶。在一些实施例中，所述突变的RAF激酶是突变的A-raf激酶、突变的BRAF激酶、突变的c-Raf激酶或其组合。在一个实施例中，所述突变的RAF激酶是突变的BRAF激酶。在某些实施例中，所述突变的Raf激酶是突变的BRAF激酶。在一个实施例中，可以通过调节本文所述的BRAF激酶抑制剂与αC螺旋的C-末端中的亮氨酸505氨基酸残基的相互作用，实现MAPK通路信号的调节、调控或抑制，使得在第二细胞中没有MAPK通路的激活，它是通过监控pERK和/或pMEK的水平而确定的。在一个例子中，BRAF抑制剂与αC螺旋的C-末端中的亮氨酸505氨基酸残基直接接触。在一些实施例中，所述第二细胞具有RAS突变或上游受体酪氨酸激酶激活。在一些实施例中，本发明提供了将具有突变的BRAF激酶的细胞与BRAF抑制剂接触。在一个实施例中，可以通过调节本文所述的BRAF激酶抑制剂与αC螺旋的C-末端中的亮氨酸505氨基酸残基的相互作用，实现MAPK通路信号的调节、调控或抑制，使得没有pERK激酶的激活。
在本发明提供的方法的一些实施例中，所述RAF抑制剂(例如BRAF抑制剂)是包含氨磺酰基氨基基团的分子/化合物，它具有通式：其中R1、R2和R3是如在式(I)或式(I)的任何子通式的化合物的任何实施例中定义的。在某些实施例中，R1和R2每个都独立地为任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或者R1和R2一起形成具有0-1个选自O、N或S的杂原子的任选地被取代的5或6元杂环烷基环；R3是H或C1-6烷基；并且波浪线表示与分子的其余部分的连接点。在某些实施例中，所述BRAF抑制剂是具有式(I’)的化合物：
其中变量Z、L1、E、L2、R3和Y是如在本文所述的式(I)和式(I)的子通式的化合物的任何实施例中定义的。在一个实施例中，Y是-N(R1)(R2)。在另一个实施例中，Y是-C(R8)(R9)(R10)。在一个实施例中，R3是H。在另一个实施例中，R1是甲基并且R2是乙基。在其他实施例中，R1和R2与它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的5元杂环烷基环。
在本发明提供的方法的一些实施例中，所述BRAF抑制剂是式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物、或包含式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式(例如式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)或(Ij-2))的化合物、或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的组合物。
在本发明提供的方法的一些实施例中，所述抑制包括调节BRAF激酶抑制剂的-N(R1)(R2)C(R8)(R9)(R10)基团与αC螺旋的C-末端中的亮氨酸505氨基酸残基的相互作用，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。在一个实施例中，BRAF抑制剂与αC螺旋的C-末端中的亮氨酸505氨基酸残基直接接触。
所述细胞可以具有RAS突变或上游受体酪氨酸激酶激活。在本发明提供的方法中，突变的BRAF激酶的抑制不激活在具有RAS突变或上游受体酪氨酸激酶激活的细胞中的MAPK通路。
在本发明提供的方法的一些实施例中，所述BRAF抑制剂是在表A中列出的化合物。
表A。
N-[3-[5-(4-氯代苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0012)；
5-氯代-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0013)；
5-(4-氯代苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0014)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0015)；
N-[2，4-二氟-3-(5-氟代-4-碘代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0016)；
N-[3-[4-(环丙基甲基氨基)-5-氟代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0017)；
5-氰基-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0018)；
5-氯代-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0019)；
5-(4-氯代苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0020)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0021)；
N-[3-[5-(4-氯代苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0022)；
N-[3-[5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0023)；
N-[2-氟代-3-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0024)；
N-[2，4-二氟-3-(5-碘代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0025)；
3-[3-[[环丙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0026)；
[2-氟代-3-(甲基氨磺酰基氨基)苯基]-[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]甲酮(P-0027)；
5-(4-氰基苯基)-3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0028)；
3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-5-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0029)；
3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0030)；
5-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0031)；
5-(4-氰基苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0032)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-5-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0033)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0034)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-5-(4-氟代苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0035)；
3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-5-(4-氟代苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-5-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0036)；
3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-5-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0037)；
5-溴代-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0038)；
5-氰基-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0039)；
3-[2-氟代-3-[[甲基(丙基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0040)；
3-苄氧基-N-[2-氟代-3-[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0041)；
1-环丙基-N-[2-氟代-3-[5-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]甲烷磺酰胺(P-0042)；
N-[2-氟代-3-[5-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0043)；
N-[3-[5-(2，4-di甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0044)；
N-[2-氟代-3-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0045)；
N-[3-[5-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0046)；
N-[2-氟代-3-[5-(2-异丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0047)；
N-[3-[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0048)；
N-[3-[5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0049)；
N-[3-[5-[4-(1-氰基环丙基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0050)；
3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-5-(2-异丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0051)；
5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0052)；
3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0053)；
5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0054)；
5-[4-(1-氰基环丙基)苯基]-3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0055)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0056)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-5-(2-异丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0057)；
5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0058)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0059)；
5-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0060)；
5-[4-(1-氰基环丙基)苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0061)；
N-[2-氟代-3-[5-(4-氟代苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0062)；
N-[2-氟代-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0063)；
5-[2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基]-3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0064)；
N-[2-氟代-3-[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-2-甲氧基-乙烷磺酰胺(P-0065)；
3-[[2-氟代-3-[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]氨磺酰基]丙酸甲酯(P-0066)；
N-[2-氟代-3-[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]环丙烷磺酰胺(P-0067)；
[3-(乙基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯基]-[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]甲酮(P-0068)；
[3-(乙基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯基]-(5-碘代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲酮(P-0069)；
3-[2-氟代-3-[[iso丁基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-5-碘代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0070)；
[2-氟代-3-(异丙基氨磺酰基氨基)苯基]-(5-碘代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲酮(P-0071)；
3-[2-氟代-3-[[iso丁基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0072)；
3-[2-氟代-3-[[2-甲氧基乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0073)；
N-[2-氟代-3-[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-2-甲基-吡咯烷-1-磺酰胺(P-0074)；
3-[2-氟代-3-[[异丙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0075)；
5-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0076)；
5-[2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0077)；
5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3-[2，6-二氟-3-[[甲基(丙基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0078)；
5-[4-(1-氰基环丙基)苯基]-3-[2，6-二氟-3-[[甲基(丙基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0079)；
5-[4-(1-氰基环丙基)苯基]-3-[2-氟代-3-[[2-甲氧基乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0080)；
5-[2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基]-3-[2-氟代-3-[[2-甲氧基乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0081)；
5-[2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基]-3-[2-氟代-3-[[甲基(丙基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0082)；
3-[3-[[环丙基甲基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0083)；
3-[3-[[环丙基甲基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0084)；
5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3-[2-氟代-3-[[2-甲氧基乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0085)；
5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3-[2-氟代-3-[[甲基(丙基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0086)；
5-(6-环丙基-3-吡啶基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0087)；
3，3-二氟-N-[2-氟代-3-[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺(P-0088)；
4-[[(1S)-1-环丙基乙基]氨基]-5-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(P-0089)；
N-[3-[5-(4-氰基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0090)；
N-[3-[5-(2-氰基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0091)；
N-[2-氟代-3-[5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0092)；
N-[3-[5-(5-氰基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0093)；
N-[2-氟代-3-[5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0095)；
5-(2-氰基嘧啶-5-基)-3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0096)；
3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0097)；
5-(5-氰基-3-吡啶基)-3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0098)；
5-(6-氰基-3-吡啶基)-3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0099)；
5-(2-氰基嘧啶-5-基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0100)；
5-(5-氰基-3-吡啶基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0101)；
5-(6-氰基-3-吡啶基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0102)；
3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0103)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0104)；
N-[2-氟代-3-[5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0105)；
5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0106)；
3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-5-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0107)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-5-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0108)；
N-[2-氟代-3-[5-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0109)；
3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-5-碘代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0110)；
3-[2-氟代-3-[[甲基(丙基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0111)；
3-[3-[[环丙基甲基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0112)；
5-(6-环丙基-3-吡啶基)-3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0113)；
5-(6-环丙基-3-吡啶基)-3-[2-氟代-3-[[甲基(丙基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0114)；
3-[3-[[环丙基甲基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-5-(6-环丙基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0115)；
3-[2，6-二氟-3-[[甲基(丙基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0116)；
[2-氟代-3-(丙基氨磺酰基氨基)苯基]-(5-碘代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲酮(P-0117)；
[2-氟代-3-(丙基氨磺酰基氨基)苯基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲酮(P-0223)；
N-[2-氟代-3-[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丁烷-2-磺酰胺(P-0024)；
N-[2-氟代-3-[5-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丁烷-2-磺酰胺(P-0225)；
N-[3-[5-[2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]丁烷-2-磺酰胺(P-0226)；
N-[3-[5-[4-(1-氰基环丙基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]丁烷-2-磺酰胺(P-00227)；
N-[3-[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]丁烷-2-磺酰胺(P-0228)；
N-[2-氟代-3-[5-(2-异丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丁烷-2-磺酰胺(P-0229)；
N-[3-[5-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]丁烷-2-磺酰胺(P-0230)；
N-[2-氟代-3-[5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丁烷-2-磺酰胺(P-0231)；
N-[3-[5-[2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0232)；
5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3-[2-氟代-3-[[异丙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0233)；
N-[2-氟代-3-[5-(2-吗啉基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；(P-0235)；
N-[2-氟代-3-[5-(2-吗啉基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]丁烷-2-磺酰胺(P-0236)；
5-[4-(1-氰基环丙基)苯基]-3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0237)；
5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0238)；
5-[4-(1-氰基环丙基)苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0239)；
5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0240)；
N-[3-[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0241)；
[2-氟代-3-(丙基氨磺酰基氨基)苯基]-[5-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]甲酮(P-0242)；
1-[4-[3-[2-氟代-3-(吡咯烷-1-基磺酰基氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]苯基]环丙烷羧酸(P-0243)；
3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-5-(5-乙氧基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0244)；
5-[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯基]-3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0245)；
N-[3-[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]-3，3-二甲基-吡咯烷-1-磺酰胺(P-0246)；
N-[3-[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]-3-甲基-吡咯烷-1-磺酰胺(P-0247)；
N-[3-[5-[4-(1-氰基环丙基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0248)；
3-[3-[[环丙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0249)；
[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-[2-氟代-3-(丙基氨磺酰基氨基)苯基]甲酮(P-0251)；
3-[3-[[环丙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0252)；
1-[4-[3-[2-氟代-3-(吡咯烷-1-基磺酰基氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]苯基]环丙烷甲酰胺(P-0253)；
1-[4-[3-[2-氟代-3-(吡咯烷-1-基磺酰基氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]苯基]环丙烷羧酸甲酯(P-0254)；
5-[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯基]-3-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0255)；
5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0256)；
1-[[2-氟代-3-[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]氨磺酰基]吡咯烷-2-羧酸乙酯(P-0257)；
4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]吗啉(P-0258)；
4-[3-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]苯基]吗啉(P-0259)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0260)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0261)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(4-羟基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0262)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0263)；
4-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(P-0264)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0265)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-吗啉基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0266)；
N-[1-[[3-[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]氨磺酰基]吡咯烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺(P-0267)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0268)；
N-[3-[5-[2-(氮杂环丁-1-基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0269)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0270)；
(3R)-N-[3-[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]-3-甲基-吡咯烷-1-磺酰胺(P-0271)；
N-[3-[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-磺酰胺(P-0272)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0273)；
N-[3-(5-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟代-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0274)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-5-[2-(4-羟基-1-哌啶基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0275)；
5-[3-(1-氰基环丙基)苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0276)；
5-[2-(氮杂环丁-1-基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0277)；
N-[3-[5-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0279)；
N-[3-[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0280)；
N-[2-氟代-3-[5-(4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0281)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-吗啉基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0282)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-氟代-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0283)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-吗啉基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0284)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0285)；
N-[3-[5-[2-(环丁氧基)-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0286)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0287)；
N-[3-[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3，3-二氟-吡咯烷-1-磺酰胺(P-0288)；
(3S)-N-[3-[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟代-吡咯烷-1-磺酰胺(P-0289)；
甲基2-[[3-[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]氨磺酰基]丙酸酯(P-0291)；
5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0292)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0293)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0294)；
N-[3-[5-(2-环丙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0295)；
5-环丁基-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0297)；
5-环丙基-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0298)；
N-[3-[5-(6-氨基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0299)；
5-(4-氰基苯基)-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0300)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0301)；
5-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0302)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-5-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0303)；
2-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]苯基]-5-甲基-1，3，4-恶二唑e(P-0304)；
2-[4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]苯基]-5-(甲基氨基)-1，3，4-噻二唑(P-0305)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-5-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0306)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-5-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0307)；
5-[4-(二乙基氨基)苯基]-3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0308)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-5-(2-氧代吲哚啉-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0309)；
3-[5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-噻吩基]-5-甲基-1，2，4-恶二唑e(P-0310)；
2-氨基-6-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]喹唑啉(P-0311)；
N-环丙基-5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-甲酰胺(P-0312)；
2-(二甲基氨基)-6-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]喹唑啉(P-0313)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-5-[4-(1-羟基环丙基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0314)；
5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]噻唑(P-0315)；
4-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)噻唑(P-0316)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0317)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(6-吗啉基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0318)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0319)；
(3S)-N-[3-[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-甲基-吡咯烷-1-磺酰胺(P-0320)；
N-[2-氟代-3-[5-(6-吗啉基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0321)；
N-[2-氟代-3-[5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0322)；
N-[2-氟代-3-[5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0324)；
N-[2-氟代-3-[5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0325)；
N-[2-氟代-3-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0326)；
(3R)-N-[3-[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟代-苯基]-3-氟代-吡咯烷-1-磺酰胺(P-0327)；
[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-[2，6-二氟-3-(甲基氨磺酰基氨基)苯基]甲酮(P-0334)；
[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-[3-(乙基氨磺酰基氨基)-2，6-二氟-苯基]甲酮(P-0335)；
5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3-[2，6-二氟-3-(氨磺酰基氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0336)；
N-[3-[5-(4-氯代苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]丁烷-2-磺酰胺(P-0337)；
(3R)-N-[3-[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟代-吡咯烷-1-磺酰胺(P-0338)；
N-[3-[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟代-吡咯烷-1-磺酰胺(P-0339)；
5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3-[2，6-二氟-3-[[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基]氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0340)；
N-[3-[5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]丁烷-2-磺酰胺(P-0342)；
5-[3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-甲氧基-噻唑(P-0343)；
3-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2，6-二氟-苯甲酰基]-5-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-0344)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0345)；
N-[3-(5-环丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟代-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-0346)；
N-[2-氟代-3-[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]环丙烷磺酰胺(P-0347)；
1-烯丙基-N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]环丙烷磺酰胺(P-0348)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]环丙烷磺酰胺(P-0349)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]环丙烷磺酰胺(P-0350)；以及
N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]环丙烷磺酰胺(P-0351)；
5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-叔丁基-4-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯基]噻唑(P-0352)；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施例中，本发明提供上述选择的化合物及其药学上可接受的盐。在其他实施例中，本发明提供上述选择的化合物及其药学上可接受的盐和互变异构体和立体异构体。
在本发明提供的方法的一些实施例中，所述BRAF抑制剂是在表B中列出的化合物。
表B
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施例中，本发明提供上述选择的化合物及其药学上可接受的盐。在其他实施例中，本发明提供上述选择的化合物及其药学上可接受的盐和互变异构体和立体异构体。
在另一个方面，本发明提供了一种抑制或防止MAPK通路信号的方法。所述方法包括将细胞中的突变的BRAF蛋白激酶与BRAF抑制剂接触；并且调节/调控BRAF抑制剂与突变的BRAF蛋白激酶中的αC螺旋的C-末端中的亮氨酸505氨基酸残基的相互作用，从而抑制或防止MAPK通路信号的激活。还可以在具有RAS突变或上游受体酪氨酸激酶激活的细胞中抑制或防止MAPK通路的激活或pERk的激活。
在本发明提供的抑制/防止MAPK通路信号的方法的一些实施例中，所述BRAF抑制剂是包含氨磺酰基氨基基团的分子，它具有通式：其中R1和R2每个都独立地为任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者R1和R2一起形成具有0-1个选自O、N或S的杂原子的任选地被取代的5或6元杂环烷基环；并且R3是H或C1-6烷基；在一些实施例中，R1、R2和R3是如在本文的任何实施例中定义的。在本发明提供的抑制/防止MAPK通路信号的方法的某些实施例中，所述BRAF抑制剂是式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物、或包含式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式(例如式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(ij)、(Ij-1)或(Ij-2))的化合物、或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的组合物。
在本发明提供的抑制/防止MAPK通路信号的方法的一些实施例中，所述BRAF抑制剂是式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物、或包含式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式(例如式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)或(Ij-2))的化合物、或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的组合物。
在另一个方面，本发明提供了一种抑制细胞中的EGFR配体的表达的诱导的方法。所述方法包括在足以抑制突变的BRAF激酶的条件下，将细胞中的突变的BRAF激酶与式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物、或包含式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式(例如式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)或(Ij-2))的化合物、或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的组合物接触，其中BRAF激酶的抑制不诱导EGFR配体的表达。在一些实施例中，所述方法包括向对象施用有效量的式(I)的化合物，从而抑制EGFR配体的表达的诱导。变量Y、R3、R4、L和Z是如在本文所述的式(I)或式(I)的子通式的任何实施例中定义的。
在另一个方面，本发明提供了一种抑制突变的BRAF激酶的方法。所述方法包括在足以抑制突变的BRAF激酶的条件下，将细胞中的突变的BRAF激酶与式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物、或包含式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式(例如式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)或(Ij-2))的化合物、或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的组合物接触，其中BRAF激酶的抑制不引起或诱导pERK激酶的激活。即使在具有RAS突变或上游受体酪氨酸激酶激活的细胞中，也不发生pERK激酶的重新激活。在本发明提供的方法的一些实施例中，在式(I)中，Y是-N(R1)(R2)，R1和R2每个都独立地为任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者R1和R2一起形成具有0-1个选自O、N或S的杂原子的任选地被取代的5或6元杂环烷基环；R3是H或C1-6烷基；R4是卤素或氢；L是键、-C(O)-、-C(S)-或-C[＝C(R5)(R6)]-，其中R5和R6每个都独立地为选自H、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf或Rg的成员；或者R5和R6一起形成具有0-4个选自O、N或S的杂原子的任选地被取代的5或6元环，其中N和S任选地被氧化；并且Z是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。在一些实施例中，Z不为任选地被取代的核心，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。在一些例子中，变量R1、R2、R3、R4、L和Z是如在本文所述的任何实施例中定义的。在一些例子中，所述BRAF抑制剂与αC螺旋的C-末端中的亮氨酸505氨基酸残基相互作用，导致pERK激活的抑制。在一些例子中，所述BRAF抑制剂与αC螺旋的C-末端中的亮氨酸505氨基酸残基直接接触，例如通过-N(R1)(R2)基团直接接触。
在另一个方面，本发明提供了一种抑制对象中的突变的BRAF激酶的方法。所述方法包括向对象施用有效量的式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物、或包含式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式(例如式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)或(Ij-2))的化合物、或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的组合物。在本发明提供的方法的一些实施例中，在式(I)中，Y是-N(R1)(R2)，其中R1和R2每个都独立地为任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者R1和R2一起形成具有0-1个选自O、N或S的杂原子的任选地被取代的5或6元杂环烷基环；R3是H或C1-6烷基；R4是卤素或氢；L是键、-C(O)-、-C(S)-或-C[＝C(R5)(R6)]-，其中R5和R6每个都独立地为选自H、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf或Rg的成员；或者R5和R6一起形成具有0-4个选自O、N或S的杂原子的任选地被取代的5或6元环，其中N和S任选地被氧化；并且Z是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基并且其中BRAF激酶的抑制不引起或诱导pERK激酶的激活。即使在具有RAS突变或上游受体酪氨酸激酶激活的细胞中，也不发生pERK激酶的重新激活。在一些实施例中，Z不为任选地被取代的核心，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。在一些例子中，变量R1、R2、R3、R4、L和Z是如在本文所述的任何实施例中定义的。在一些例子中，所述BRAF抑制剂与αC螺旋的C-末端中的亮氨酸505氨基酸残基相互作用，导致pERK激活的抑制。在一些例子中，所述BRAF抑制剂与αC螺旋的C-末端中的亮氨酸505氨基酸残基直接接触，例如通过-N(R1)(R2)或-C(R8)(R9)(R10)基团直接接触。
在另一个方面，本发明提供了一种抑制突变的BRAFV600蛋白激酶(例如在MPAK通路中的)的活性的方法。所述方法包括将BRAFV600突变与式(I’)或(I)的BRAF抑制剂或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物、或包含式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式(例如式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)或(Ij-2))的化合物、或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的组合物接触，其中突变的BRAFV600激酶的抑制不引起或诱导pERK激酶的激活。在一些实施例中，可以通过调节BRAF激酶抑制剂的-N(R1)(R2)或-C(R8)(R9)(R10)基团与αC螺旋的C-末端中的亮氨酸505氨基酸残基的相互作用，实现抑制突变的BRAFV600蛋白激酶的活性。例如，所述BRAF抑制剂与αC螺旋的C-末端中的亮氨酸505氨基酸残基直接接触，例如通过-N(R1)(R2)或-C(R8)(R9)(R10)基团直接接触。包含RAF激酶的细胞可以具有RAS突变或上游受体酪氨酸激酶激活。在一些实施例中，所述方法包括将BRAFV600蛋白激酶与式(I)的化合物接触：
其中R1和R2每个都独立地为任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者R1和R2一起形成具有0-1个选自O、N或S的杂原子的任选地被取代的5或6元杂环烷基环；R3是H或C1-6烷基；R4是卤素或氢；L是键、-C(O)-、-C(S)-或-C[＝C(R5)(R6)]-，其中R5和R6每个都独立地为选自H、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf或Rg的成员；或者R5和R6一起形成具有0-4个选自O、N或S的杂原子的任选地被取代的5或6元环，其中N和S任选地被氧化；Z是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。在一些实施例中，Z不为任选地被取代的核心，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。在一些例子中，变量R1、R2、R3、R4、L和Z是如在本文所述的任何实施例中定义的。
在另一个方面，本发明提供了一种抑制对象中的突变的BRAFV600的活性的方法。所述方法包括向有需要的对象施用有效量的式(I’)或(I)的BRAF抑制剂或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物、或包含式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式(例如式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)或(Ij-2))的化合物、或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的组合物，其中突变的BRAFV600激酶的抑制不引起或诱导pERK的激活。在一些实施例中，所述方法包括向对象施用有效量的式(I)的化合物：
其中R1和R2每个都独立地为任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者R1和R2一起形成具有0-1个选自O、N或S的杂原子的任选地被取代的5或6元杂环烷基环；R3是H或C1-6烷基；R4是卤素或氢；L是键、-C(O)-、-C(S)-或-C[＝C(R5)(R6)]-，其中R5和R6每个都独立地为选自H、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf或Rg的成员；或者R5和R6一起形成具有0-4个选自O、N或S的杂原子的任选地被取代的5或6元环，其中N和S任选地被氧化；并且Z是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基并且其中BRAF激酶的抑制不引起或诱导pERK激酶的激活。即使在具有RAS突变或上游受体酪氨酸激酶激活的细胞中，也不发生pERK激酶的重新激活。在一些实施例中，Z不为任选地被取代的核心，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。在一些例子中，变量R1、R2、R3、R4、L和Z是如在本文所述的任何实施例中定义的。在一些例子中，所述BRAF抑制剂与αC螺旋的C-末端中的亮氨酸505氨基酸残基相互作用，导致pERK激活的抑制。在一些例子中，所述BRAF抑制剂可以与αC螺旋的C-末端中的亮氨酸505氨基酸残基直接接触，例如通过-N(R1)(R2)或-C(R8)(R9)(R10)基团直接接触。
在另一个方面，本发明提供一种治疗患有本文所述的疾病或病症的对象的方法。在一些实施例中，所述疾病或病症包括转移性黑素瘤、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌或卵巢癌。所述方法包括向有需要的对象施用有效量的式(I’)或(I)的BRAF抑制剂或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物、或包含式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式(例如式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(ij)、(ij-1)或(Ij-2))的化合物、或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的组合物，其中突变的BRAFV600激酶的抑制不引起或诱导pERK的激活。在一些实施例中，所述方法包括向对象施用有效量的式(I)的化合物：
其中R1和R2每个都独立地为任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者R1和R2一起形成具有0-1个选自O、N或S的杂原子的任选地被取代的5或6元杂环烷基环；R3是H或C1-6烷基；R4是卤素或氢；L是键、-C(O)-、-C(S)-或-C[＝C(R5)(R6)]-，其中R5和R6每个都独立地为选自H、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf或Rg的成员；或者R5和R6一起形成具有0-4个选自O、N或S的杂原子的任选地被取代的5或6元环，其中N和S任选地被氧化；并且Z是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基并且其中BRAF激酶的抑制不引起或诱导pERK激酶的激活。即使在具有RAS突变或上游受体酪氨酸激酶激活的细胞中，也不发生pERK激酶的重新激活。在一些实施例中，Z不为任选地被取代的核心，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。在一些例子中，变量R1、R2、R3、R4、L和Z是如在本文所述的任何实施例中定义的。在一些例子中，所述BRAF抑制剂与αC螺旋的C-末端中的亮氨酸505氨基酸残基相互作用，导致pERK激活的抑制。在一些例子中，所述BRAF抑制剂可以与αC螺旋的C-末端中的亮氨酸505氨基酸残基直接接触，例如通过-N(R1)(R2)或-C(R8)(R9)(R10)基团直接接触。
在本文提供的任何方法中，所述突变的BRAF蛋白激酶可以具有编码V600氨基酸取代基、L505氨基酸取代基或其组合的突变。示例性的突变的BRAF激酶包括BRAFV600A、BRAFV600M、BRAFV600R、BRAFV600E、BRAFV600K、BRAFV600G或BRAFL505H或其组合。在一个例子中，突变的BRAF激酶具有V600E氨基酸取代基。在另一个例子中，突变的BRAF激酶具有V600K氨基酸取代基。在另一个例子中，突变的BRAF激酶具有V600氨基酸取代基。在另一个例子中，突变的BRAF激酶具有V600和L505取代基。在另一个例子中，突变的BRAF激酶具有BRAFV600E和BRAFL505H突变。在另一个例子中，突变的BRAF激酶具有BRAFV600K和BRAFL505H突变。在另一个例子中，突变的BRAF激酶具有BRAFV600A和BRAFL505H突变。在另一个例子中，突变的BRAF激酶具有BRAFV600M和BRAFL505H突变。在另一个例子中，突变的BRAF激酶具有BRAFV600R和BRAFL505H突变。在另一个例子中，突变的BRAF激酶具有BRAFV600G和BRAFL505H突变。
本文所述的式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物、或包含式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式(例如式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)或(Ij-2))的化合物、或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的组合物，如在普遍接受的RAF激酶活性试验中所测定的，其IC50可以小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、或小于1nM。在一些实施例中，本文所述的化合物相对于其他蛋白激酶是选择性的，使得对比较性地评估的另一种激酶的IC50除以对RAF激酶的IC50的比率为＞20、或者＞30、或者＞40、或者＞50、或者＞60、或者＞70、或者＞80、或者＞90、或者＞100，其中所述另一种蛋白激酶包括但不限于野生型BRAF和C-raf激酶。
在一些实施例中，式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物、或包含式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式(例如式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-la)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)或(Ij-2))的化合物、或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的组合物，是突变的BRAFV600K/L505H或BRAFV600E/L505H的蛋白抑制剂，如在普遍接受的RAF激酶活性试验中所测定的，其IC50为小于1μM、小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、或小于1nM。
有机合成技术
本领域中存在大量的有机合成技术可用于构建可能的调节剂。许多这些有机合成方法详细描述于本领域技术人员使用的标准参考来源中。一个这样的参考来源的例子为March，1994，AdvancedOrganicChemistry；Reactions，MechanismsandStructure，NewYork，McGrawHill。因此，用于合成激酶功能的潜在调节剂的技术易于被有机化学合成领域的技术人员所获得。
其他化合物形式或衍生物
用于本发明的化合物参考通式和具体化合物来描述。此外，本文所述的化合物可以许多不同形式或衍生物形式存在，所有这些都属于本发明的保护范围。其他形式或衍生物包括，例如，(a)前药和活性代谢物，(b)互变异构体、同分异构体(包括立体异构体和位置异构体)和外消旋混合物，(c)药学上可接受的盐，和(d)固体形式，包括不同晶体形式、多晶型或无定型固体(包括水合物和溶剂化物)以及其他形式。
(a)前药和代谢物
除了本发明的化学式和本文所述的化合物之外，本发明也包括前药(一般是药学上可接受的前药)、活性代谢衍生物(活性代谢产物)和它们的药学上可接受的盐。
前药是在生理条件下代谢或通过溶剂分解作用被转化时产生所需活性化合物的化合物或其药学上可接受的盐。前药包括但不限于活性化合物的酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物或水合物。一般地，前药是无活性的、或其活性低于活性化合物，但能够提供一种或多种有利的处理、给药和/或代谢性质。例如，一些前药是活性化合物的酯；在代谢期间，酯基被切割而产生活性药物。例如，酯包括羧酸基团的酯，或硫基、醇基或酚基的S-酰基或O-酰基衍生物的酯。在本发明中，一个常见的例子是羧酸的烷基酯。前药也可包括变体，其中化合物的-NH基团被酰基化，例如本文所述的化合物的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶环的1-位或磺酰胺基团的氮被酰基化，其中酰基的裂解提供了活性药物的游离-NH基团。某些前药被酶促激活，从而产生活性化合物，或者化合物可进一步经历化学反应从而产生活性化合物。前药可在单个步骤中由前药形式转变为活性形式，或者前药可具有一种或多种中间形式，这些中间形式本身可具有活性或是无活性的。
如在ThePracticeofMedicinalChemistry，Ch.31-32(Ed.Wermuth，AcademicPress，SanDiego，CA，2001)中所述的，在概念上，前药可以被分为两个非排他的种类：生物前体前药(bioprecursorprodrugs)和载体前药。一般地，生物前体前药是无活性的或者是相比对应的活性药物化合物活性低的化合物，其含有一个或多个保护基团并且通过代谢或溶剂分解作用被转化为活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物都应该具有可接受的低毒性。一般地，活性药物化合物的形成涉及下列类型之一的代谢过程或反应：
氧化反应：氧化反应的例子为，但不限于，下述反应：如醇、羰基和酸官能度的氧化，脂族碳的羟基化，脂环碳原子的羟基化，芳族碳原子的氧化，碳碳双键的氧化，含氮官能团的氧化，硅、磷、砷和硫的氧化，氧化性N-脱烷基化，氧化性O-和S-脱烷基化，氧化性脱氨基，以及其它氧化反应。
还原反应：还原反应的例子有(但不限于)下述反应：如羰基官能团的还原、醇官能团和碳碳双键的还原、含氮官能团的还原和其它还原反应。
氧化状态不发生变化的反应：氧化状态下不发生变化的反应的例子有(但不限于)下述反应：如酯和醚的水解、碳氮单键的水解断裂、非芳族杂环的水解裂解、多个键处进行水合和脱水、由脱水反应获得的新的原子键接、水解脱卤化反应、卤化氢分子的去除和其它这类反应。
载体前药是含有运输部分(transportmoiety)的药物化合物，例如，所述部分改进摄取和/或向作用位点(一个或多个)的局部输送。对于这种载体前药，期望的是，药物部分和运输部分之间的键是共价键，前药无活性或者相比药物化合物活性低，前药和任何释放的运输部分是可接受地无毒的。对于运输部分意在增强摄取的前药，运输部分的释放通常应该是迅速的。在其它情况下，期望利用提供缓慢释放的部分，例如，一些聚合物或其它部分，如环糊精。(参见，例如，Cheng等，美国专利公开20040077595号，并入本文作为参考)。这种载体前药通常对于经口给予的药物是有利的。在一些情形下，运输部分提供药物的靶定递送，例如该药物可被连接至抗体或抗体片段。例如，载体前药可以被用于改进下列性质中的一种或多种：增加的亲脂性、增加的药理作用持续时间、增加的位点特异性、降低的毒性和不利反应、和/或药物制剂的改进(例如，稳定性、水溶性、不合需要的器官感觉或理化性质的抑制)。例如，通过用亲脂性羧酸酯化羟基，或用醇例如脂族醇酯化羧酸基团，可以增加亲脂性。见前述Wermuth文献。
代谢物(例如，活性代谢物)与上述前药(例如生物前体前药)重叠。因此，这种代谢物是药理学上活性的化合物或进一步代谢为药理学活性化合物的化合物，所述药理学活性化合物是通过在对象体内的代谢过程而得到的衍生物。其中，活性代谢物是这些药理学活性衍生化合物。对于前药，前药化合物通常是无活性的或比代谢产物的活性低。对于活性代谢物，母体化合物可以是活性化合物或者可以是无活性的前药。例如，在一些情形下，一个或多个烷氧基可被代谢成羟基，同时保留了药理学活性，和/或羧基可被酯化(例如葡萄糖醛酸化)。在一些情况下，可具有不止一种代谢物，其中中间代谢物被进一步代谢以提供活性代谢物。例如，在一些情况下，由代谢性葡萄糖醛酸化产生的衍生化合物可以是无活性的或低活性的，并且可被进一步代谢以提供活性代谢物。
可利用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物，并使用例如本文所述的测试确定它们的活性。参见，例如，Bertolinietal.，1997，J.Med.Chem.，40：2011-2016；Shanetal.，1997，JPharmSci86(7)：756-757；Bagshawe，1995，DrugDev.Res.，34：220-230；前述Wermuth文献。
(b)互变异构体、立体异构体和位置异构体
应该理解，一些化合物可以表现出互变异构。在这种情况下，本文中所提供的化学式仅明确地描述了可能的互变异构形式中的一种。因此，应该理解，本文中所提供的所述化学式意在代表所描述的化合物的任何互变异构形式，而不只限于结构式附图所描绘的具体的互变异构形式。
同样，本发明的一些化合物可以作为立体异构体存在，即，它们具有共价结合原子的相同原子连接，但是原子的空间方向不同。例如，化合物可以是包含一个或多个手性中心的旋光立体异构体，因此，可以作为两种或多种立体异构形式存在(例如，对映异构体或非对映异构体)。因此，这样的化合物可以作为单一的立体异构体(即，基本上不含其它立体异构体)、外消旋体、和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物而存在。另一例子是，立体异构体包含几何学异构体，如在双键的相邻碳上的取代基为顺式或反式方向。所有这些单一立体异构体、外消旋体及其混合物都意在被包含在本发明范围内。如果没有相反指明，所有这些立体异构形式被包含在本文提供的化学式中。
在一些实施例中，本发明的手性化合物处于含有至少80％的单一异构体(60％对映异构体过量(“e.e.”)或非对映异构体过量(“d.e.”))的形式，或至少85％(70％e.e.或d.e.)、90％(80％e.e.或d.e.)、95％(90％e.e.或d.e.)、97.5％(95％e.e.或d.e.)或99％(98％e.e.或d.e.)。如本领域技术人员一般理解，具有一个手性中心的旋光纯化合物是基本上由两种可能的对映异构体中的一种构成的化合物(即，是对映异构纯的)，具有一个以上手性中心的旋光纯化合物是非对映异构纯和对映异构纯的化合物。在一些实施例中，化合物以旋光纯的形式存在，这种旋光纯的形式可通过本领域已知的方法制备和/或分离(例如，通过重结晶技术、手性合成技术(包括从旋光纯的起始物质开始合成)以及利用手性柱的色谱分离技术)。
(c)药学上可接受的盐
除非另有说明，否则本文的化合物包括该化合物的药学上可接受的盐。因此，本文所述的化合物或在任何权利要求中描述的化合物，可为药学上可接受的盐，或可被配制成药学上可接受的盐。预期的药学上可接受的盐形式包括，但不限于，单、双、三、四盐等。药学上可接受盐在它们被施用的量和浓度下是无毒的。在不阻止其发挥生理效应的情况下，通过改变化合物的物理特性，这样的盐的制备可以便于药理学应用。在物理性质上有用的改变包括降低熔点以便经粘膜给药，以及增加溶解度以便施用更高浓度的药物。本发明的化合物可具有足够酸性的、足够碱性的、或这两种官能基团，因此可与许多无机碱或有机碱、无机酸和有机酸发生反应，从而形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如氯化物、溴化物、碘化物、氢氯化物、乙酸盐、苯乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、二硝苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、碳酸氢盐、丁炔-1，4二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸、肉桂酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖二酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡糖-6-磷酸、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、γ-羟基丁酸盐、苯基丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、烟酸盐、硝酸盐、异烟酸盐、辛酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、正磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、2-磷酸甘油酸盐、3-磷酸甘油酸盐、邻苯二甲酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、丙炔酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、酸式亚硫酸盐、氨基磺酸盐、磺酸盐、苯基磺酸盐(即苯磺酸盐)、乙烷磺酸盐(即乙磺酸盐)、乙烷-1，2-二磺酸盐、2-羟基乙二磺酸盐(即羟乙基磺酸盐)、甲烷磺酸盐(即甲磺酸盐)、萘基-1-磺酸盐、萘基-2-磺酸盐(即萘磺酸盐)、丙磺酸盐、p-甲苯磺酸盐(即甲苯磺酸盐)、二甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、酒石酸盐和三氟乙酸盐。这些药学上可接受的酸加成盐可利用合适的相应酸来制备。
当存在酸性功能基团(如羧酸或苯酚)时，药学上可接受的盐也包括碱加成盐，例如那些含有苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、叔丁胺、二环己基胺、乙二胺、N，N’-二苄基乙二胺、葡甲胺、羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、普鲁卡因、铝、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠、锌、铵和单、二或三烷基胺(如二乙胺)或由氨基酸(如L-组氨酸、L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸)衍生的盐。例如，参见Remington′sPharmaceuticalSciences，19thed.，MackPublishingCo.，Easton，PA，Vol.2，p.1457，1995。这些药学上可接受的碱加成盐可利用合适的相应碱来制备。
通过标准技术，可以制备药学上可接受的盐。例如，将游离碱形式的化合物溶解在合适的溶剂中，例如含有适宜酸的水性溶液或水-醇溶液中，然后蒸发溶液进行分离。在另一个实例中，通过使游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备盐。如果特定的化合物是酸，那么可通过任何合适的方法制备期望的药学上可接受的盐，例如使用合适的无机或有机碱来处理该游离酸。
(d)其他化合物形式
如果试剂是固体，本领域技术人员会理解，用于本发明的化合物和盐可以不同晶型或多晶型的形式存在，或可被配制成共晶体，或可为无定型形式，或可为它们的任何组合(例如部分晶型的、部分无定型的、或多晶型的混合物)，所有这些都意在被包含在本发明和指定的化学式的范围内。盐由酸/碱加成而形成，即感兴趣的化合物的游离碱或游离酸分别与相应的加成碱或加成酸形成酸/碱反应，产生离子电荷相互作用，而共晶体是一种新的化学物种，其形成在中性化合物之间，产生了该化合物以及在相同晶体结构内的额外的分子种类。
在一些情形下，用于本发明的化合物与酸或碱复合，包括碱加成盐，例如铵盐、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、叔丁胺、哌嗪、葡甲胺；酸加成盐，例如乙酸盐、乙酰水杨酸盐、苯磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、戊二酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐和甲苯磺酸盐；以及氨基酸，例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。在将本发明的化合物与酸或碱结合时，优选形成无定型复合物，而非晶型物质，例如是通常的盐或共晶体。在一些情形下，无定型形式的复合物通过额外的加工而获得，例如通过喷雾干燥、机械化学方法(如辊压)、或与酸或碱混合的母化合物的微波辐射。这些方法也可包括添加进一步稳定复合物的无定型性质的离子的和/或非离子的聚合物体系，包括但不限于，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和甲基丙烯酸共聚物(例如L100-55)。这种无定型复合物提供了多种优点。例如，相对游离碱降低熔化温度有利于额外的加工，例如热熔挤出，从而进一步改善化合物的生物医药性质。而且，该无定型复合物是容易粉碎的，这为将固体加入胶囊或片剂形式中提供了改善的压缩。
此外，化学式还意在涵盖所表征结构的水合形式或溶剂化形式以及非水合或非溶剂化形式。例如，所表示的化合物包括水合形式和非水合形式。溶剂化物的其他例子包括与合适溶剂结合的结构，例如异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺。
IV.制剂和给药
在另一个方面，本发明提供包含/包括药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂以及本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。在示例性的实施方式中，本发明提供包含/包括本文所述的化合物的药物制剂。在一些实施方式中，本发明提供包含/包括具有式I、和Ia至In的任何一个的化合物。
这些方法和化合物通常会用于人的治疗。但是，它们也可被用来治疗其他动物的类似或相同适应症。本文所述的化合物可通过不同途径给药，包括注射(即肠胃外给药，包括静脉内、腹膜内、皮下和肌内)、口服、经皮、透黏膜、直肠或吸入。这些剂量形式应允许化合物达到靶细胞。其他因素在本领域是熟知的，包括例如毒性等考虑因素以及阻止化合物或组合物发挥其作用的剂量形式。技术和配制通常可在Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，21stedition，Lippincott，WilliamsandWilkins，Philadelphia，PA，2005中找到(通过引用合并至本文)。
在一些实施方式中，组合物会包含药学上可接受的载体或赋形剂，例如填料、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、络合剂、增溶剂和表面活性剂，它们可被选择以便于通过特定途径给药。载体的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类(如乳糖、葡萄糖或蔗糖)、各类型淀粉、纤维素衍生物、明胶、脂质、脂质体、纳米颗粒等等。载体也包括生理上相容性液体作为溶剂或用于悬浮液，包括例如注射用无菌水溶液(WFI)、生理盐水溶液、葡萄糖溶液、Hank氏溶液、Ringer氏溶液、植物油、矿物油、动物油、聚乙二醇、液体石蜡等等。赋形剂也可包括例如胶态二氧化硅、硅胶、滑石、硅酸镁、硅酸钙、铝硅酸钠、三硅酸镁、粉末状纤维素、粗晶纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酰醇富马酸钠、消光粉(syloid)、stearowetC、氧化镁、淀粉、羧甲淀粉钠、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氢化棉籽油、蓖麻籽油矿物油、聚乙二醇(如PEG4000-8000)、聚氧乙二醇、泊洛沙姆、聚维酮、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物、多库酯钠、环糊精(例如2-羟丙基-δ-环糊精)、聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯80)、溴棕三甲铵、TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、月桂硫酸镁、月桂硫酸钠、聚乙二醇醚、聚乙二醇的二脂肪酸酯、或聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(如聚氧乙烯山梨糖醇酐酯)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯(如来自像油酸、硬脂酸或棕榈酸的脂肪酸的山梨糖醇酐脂肪酸酯)、甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、乳糖、乳糖一水合物或喷雾干燥的乳糖、蔗糖、果糖、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂、葡聚糖、糊精、右旋糖、醋酸纤维素、麦芽糖糊精、二甲基硅油、聚葡萄糖、壳聚糖、明胶、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、羟乙基纤维素等等。
药物制剂可以单位剂量形式呈现，每单位剂量含有预定量的活性组分。这种单位剂量可含有例如0.5mg至1g(优选1mg至700mg，更优选5mg至100mg)的本发明的化合物(游离形式、任何形式的溶剂化物(包括水合物)或盐)，含量取决于被治疗的病症、给药途径、患者的年龄、体重和状况。优选的单位剂量制剂是含有日剂量、周剂量、月剂量、它们的子剂量或合适比例的活性组分的那些制剂。而且，这种药物制剂可通过制药领域熟知的任何方法来制备。
药物制剂可被制成适合任何适当途径给药的形式，例如口服(包括胶囊、片剂、充液胶囊、崩解片、立即释放片剂、缓释片剂、控释片剂、口服条带(oralstrip)、溶液、糖浆剂、颊含片和舌下片)、直肠、鼻腔、吸入、局部(包括经皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。这些制剂可通过制药领域已知的任何方法制备，例如通过将活性组分与载体、赋形剂或稀释剂联合而制备。通常，用在药物制剂中的载体、赋形剂或稀释剂是“非毒性的”和“惰性的”，前者意思是指以在药物组合物中的量服用它/它们是安全的，后者是指它/它们不会明显地与活性组分反应或导致对活性组分的治疗活性产生不期望的作用。
在一些实施方式中，可使用口服给药。口服给药的药物制剂可被配制成常规口服形式，例如离散单元胶囊、片剂和液体制剂(如糖浆、酏剂和浓缩液滴)。本发明所述的化合物可与固体赋形剂混合，任选地研磨所形成的混合，再加入合适助剂后(如需要的话)，加工颗粒混合物以获得例如片剂、包衣片剂、硬胶囊、软胶囊、溶液(例如水性、醇类的、或油类溶液)等等。特别地，合适的赋形剂是填料，例如糖类，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)；油类赋形剂，包括植物油和动物油，例如葵花油、橄榄油或鱼肝油。口服制剂也可含有崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或褐藻酸或其盐(如褐藻酸盐)；润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；增塑剂，例如甘油或山梨糖醇；甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿巴斯甜；天然或人工调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂；或着色剂或色素，其可用于识别或表征不同剂量或组合，例如单位剂量。本发明还提供了具有合适糖衣的糖衣丸。为此，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地含有例如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquersolutions)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。口服液体(例如溶液、糖浆和酏剂)可制备成剂量单元形式，从而给定的量包含预定量的化合物。
可口服的药物制剂包括由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊(“明胶胶囊”)以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。该推入配合胶囊可含有与填料(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)和稳定剂(任选)混合的活性组分。在软胶囊中，活性化合物可被溶解或悬浮于合适的液体，例如脂肪油、液体石蜡或液态聚乙二醇。
在一些实施方式中，可使用注射给药(肠胃外给药)，例如肌内、静脉内、腹膜内和/或皮下。用于注射的本文所述的化合物可被配制成无菌液体溶液，优选配制成生理上相容性缓冲液或溶液，例如生理盐水溶液、Hank氏溶液或Ringer氏溶液。也可将分散体制备成非水溶液，例如甘油、丙二醇、乙醇、液态聚乙二醇、三醋酸甘油酯和植物油。溶液还可含有防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、尼泊金丙酯、异丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等等。此外，化合物可被配制成固体形式，包括例如冻干形式，并在使用前被重新溶解或制成悬液。这些制剂可呈现于单位剂量容器或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可被存储在冻干条件下，仅需要在即将使用前加入无菌液体载体(例如注射用水)即可。
在一些实施方式中，可使用经黏膜、局部或经皮给药。在本发明的化合物的这些制剂中，使用了适于穿透屏障的渗透剂。这些渗透剂一般是本领域已知的，包括例如用于经黏膜给药的胆盐和夫西地酸衍生物。此外，清洁剂也可被用来辅助渗透。例如，经黏膜给药可通过鼻腔喷雾或栓剂(直肠或阴道)实现。用于局部给药的本文所述的化合物的组合物可通过选用本领域已知的合适载体而被配制成油、霜剂、乳液、软膏等等。合适的载体包括植物油或矿物油、白凡士林(白色软质石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇类(大于C12)。在一些实施方式中，选择使活性组分可溶的载体。乳化剂、保湿剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的试剂(如期望的话)也可被包括在内。局部给药的霜剂优选由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物制成，在该混合物中混有以小量溶剂(例如油)溶解的活性组分。此外，经皮给药手段可包括透皮贴剂或敷料，例如浸渍了活性组分以及一种或多种本领域已知的载体或稀释剂(任选)的绷带。以经皮递送系统的形式给药，剂量给药在整个给药方案期间将是连续的，而非间歇性的。
在一些实施方式中，化合物被以吸入剂的形式给药。本文所述的化合物可被配制成干粉或合适的溶液、悬浮液或气雾剂。粉末和溶液可使用本领域已知的合适添加剂配制。例如，粉末可包括合适的粉末基底(例如乳糖或淀粉)，溶液可包含丙二醇、无菌水、乙醇、氯化钠和其他添加剂(例如酸、碱和缓冲盐)。这些溶液或悬浮液可通过吸入方式经喷雾器、泵送器、雾化器等给药。本文所述的化合物也可与其他吸入疗法结合使用，所述其他吸入疗法例如是皮质类固醇(例如氟替卡松丙酸、丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德和糠酸莫米松)；β激动剂(例如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗)；抗胆碱剂(例如异丙托溴铵或噻托溴铵)；血管扩张剂(例如treprostinal和伊洛前列素)；酶(例如DNA酶)；治疗性蛋白质；免疫球蛋白抗体；寡核苷酸(例如单链或双链DNA或RNA、siRNA)；抗生素(例如妥布霉素)；毒蕈碱受体拮抗剂；白三烯拮抗剂；细胞因子拮抗剂；蛋白酶抑制剂；色甘酸钠(cromolynsodium)；nedocril钠；以及色甘酸钠(sodiumcromoglycate)。
各种化合物的给药量可通过标准程序测定并考虑例如下列因素：化合物活性(体外活性，例如化合物IC50vs.靶标，或在动物药效模型中的体内活性)、动物模型中药代动力学结果(如生物学半寿期或生物课利用度)、对象的年龄、尺寸和体重、以及对象相关的疾病。这些因子以及其他因子的重要性对于本领域技术人员来说是熟知的。一般而言，剂量会在约0.01至50mg/kg被治对象的范围，或约0.1至20mg/kg被治对象的范围。可使用多重剂量。
本文所述的化合物也可与其他用于治疗相同疾病的疗法联合使用。这种联合使用包括在不同时间给予所述化合物以及一种或多种其他治疗剂，或联合给予所述化合物和一种或多种其他治疗剂。在一些实施方式中，可通过本领域技术人员熟知的方法，对本发明的一种或多种化合物或联合使用的其他治疗剂的剂量进行修改，例如相对于单独使用该化合物或治疗剂减少用药量。
要理解的是，联合使用包括与其他疗法、药物、医学程序等一起使用，其中其他疗法或程序可在不同于本文所述化合物的时间施用(例如在短时间内，如数小时内(如1、2、3、4-24小时内)，或在较长时间内(如1-2天、2-4天、4-7天、1-4周))，或与本发明的化合物在相同时间施用。联合使用也包括与施用一次或不频繁施用的疗法或医疗程序(例如手术)一起使用，并在进行所述其他疗法或程序之前或之后的短时间内或较长时间内施用本发明所述的化合物。在一些实施方式中，本发明提供递送本发明所述的化合物和一种或多种其他药物治疗剂，所述其他药物治疗剂通过不同途径给药，或通过相同途径给药。任何给药途径的联合施用包括递送本发明所述的化合物和一种或多种其他药物治疗剂，所述其他药物治疗剂通过相同给药方式以任何制剂形式一起递送，包括将两种化合物化学性地连在一起以使得它们在给药时维持它们的治疗活性的制剂形式。在一个方面，该其他药物疗法可与本文所述的化合物共同施用。共同施用方式的联合使用包括使用共同制剂或化学上结合在一起的化合物的制剂，或在彼此来说短的时间内(如在1小时、2小时、3小时、至多24小时内)以相同或不同途径施用不同制剂形式的两种或多种化合物。单独制剂的共同施用包括通过一个装置的递送而共同施用，例如相同的吸入装置、相同注射器等，或在彼此来说短的时间内由单独的装置施用。通过相同途径给药的本文所述的化合物与一种或多种额外药物治疗剂的共同制剂包括一起制备材料，从而它们可通过一个装置给药，包括结合在一个制剂中的不同化合物，或者被修饰而可化学性地连接但仍维持它们的生物学活性的化合物。这种化学上连接的化合物可具有一个连接体，其在体内被实质性地保持，或者该连接体在体内分解从而将两种活性组分分开。
V.激酶靶标和适应症
蛋白激酶在传播不同的生物学通路中的生化信号中起到关键作用。已经描述了超过500中激酶，并且特定的激酶已经涉及在多种多样的疾病或病症(即适应症)中，它们包括例如但不限于癌症、心血管疾病、炎性疾病、神经系统疾病和其他疾病。因此，激酶代表了对小分子治疗干预的重要控制点。在本领域中描述了本文预期的特定靶标蛋白激酶，它包括但不限于在美国专利申请序列号11/473,347(还参见PCT公布WO2007002433)中描述的蛋白激酶，由于该文献与这些激酶靶标相关，所以通过引用将其合并入本文中，还包括以下激酶：
A-Raf：靶标激酶A-Raf(即v-raf小鼠肉瘤3611病毒癌基因同源物1)是由染色体Xp11.4-p11.2(符号：ARAF)编码的67.6kDa丝氨酸/苏氨酸激酶。成熟的蛋白包括RBD(即Ras结合结构域)和佛波酯/DAG型锌指结构域并且涉及有丝分裂信号从细胞膜向细胞核的转导。A-Raf抑制剂可以用于治疗：神经系统疾病，例如多发梗塞性痴呆、颅脑外伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病；肿瘤性疾病，包括但不限于，黑素瘤、神经胶质瘤、肉瘤、癌(例如结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌)、淋巴瘤(例如组织细胞性淋巴瘤)、神经纤维瘤病、骨髓增生异常综合症、白血病、肿瘤血管生成；神经性或炎性起源的疼痛，包括急性疼痛，慢性疼痛，癌症相关疼痛和偏头痛；以及与肌肉再生或变性相关的疾病，包括但不限于血管再狭窄、肌肉减少症、肌营养不良症(包括但不限于杜氏肌营养不良症、贝克尔型肌营养不良症、Emery-Dreifuss型肌营养不良症、Limb-Girdle型肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症、强直性肌营养不良症、眼咽型肌营养不良症、远端型肌营养不良症和先天性肌营养不良症)、运动神经元疾病(包括但不限于，肌萎缩侧索硬化症、小儿进行性脊髓肌萎缩、中脊肌萎缩、少年脊髓肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩和成人脊髓肌萎缩)、炎症性肌病(包括但不限于皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接头疾病(包括但不限于，重症肌无力、Lambert-Eaton综合症和先天性肌无力综合症)、内分泌异常引起的肌病(包括但不限于，甲状腺功能亢进性肌病和甲状腺功能减退性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于，Charcot-Marie-Tooth病、Dejerine-Sottas病和Friedreich氏共济失调)、其他肌病(包括但不限于，先天性肌强直症、先天性副肌强直、中央轴空病、杆状体肌病、肌管性肌病、周期性麻痹)以及肌肉代谢病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症、线粒体肌病、肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、磷酸甘油酸激酶缺乏症、磷酸甘油酸变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)。
BRAF：靶标激酶BRAF(即v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1)是由染色体7q34(符号：BRAF)编码的84.4kDa丝氨酸/苏氨酸。成熟的蛋白包括RBD(即Ras结合结构域)、C1(即蛋白激酶C保守区域1)和STK(即丝氨酸/苏氨酸激酶)结构域。
靶标激酶BRAF涉及有丝分裂信号从细胞膜向细胞核的转导并且在海马神经元的突触后反应中起到作用。因此，RAF家族的基因编码由Ras调节的激酶并且介导对生长信号的细胞反应。当然，BRAF激酶是RAS-＞Raf-＞MEK-＞ERK/MAP激酶信号通路的重要部件，它在细胞生长、分裂和增殖的调节中起到基础性作用，并且在被组成性地激活时，引起肿瘤的发生。在Raf激酶的数种同种型中，B型或BRAF是下游MAP激酶信号的最强激活剂。
BRAF基因常常在各种人类肿瘤中发生突变，特别是在恶性黑色素瘤和结肠癌中。最常见被报导的突变是在80％的恶性黑色素瘤中观察到的在核苷酸1796的错义胸腺嘧啶(T)到腺嘌呤(A)颠换(T1796A；在BRAF蛋白中的氨基酸变化是Val<600>至Glu<600>)。通过将BRAF转换为显性转化蛋白，功能性分析显示，独立于RAS激活，该颠换是引起BRAF激酶活性的组成性激活的唯一检测到的突变。根据先例，通过使催化结构域中的氨基酸突变为“守门子”，人类肿瘤发展了对激酶抑制剂的抗性。(Balak，et.al.，ClinCancerRes.2006，12：6494-501)。因此，Thr-529在BRAF中向Ile的突变，被预期为对BRAF抑制剂的抗性的机制，而它可以被设想为在密码子529中从ACC至ATC的转换。
Niihori等人报导，在患有cardio-facio-cutaneous(CFC)综合症的43个个体中，它们在三个个体中识别了两个杂合的KRAS突变并且在16个个体中识别了八个BRAF突变，这表明，RAS-RAF-ERK通路的失调是对这三种相关的疾病的共同的分子基础(Niihorietal.，NatGenet.2006，38(3)：294-6)。
可以通过Raf激酶抑制剂(例如本文所述的PanRaf激酶抑制剂)，治疗许多与RAS-RAF-ERK通路的失调相关的癌症，例如具有BRAFV600(例如V600E突变或NRAS突变)的癌症。这些化合物抑制多个Raf激酶靶标(包括c-Raf-1、BRAF和BRAFV600(例如V600E))的能力，额外有利地抑制该通路中的激活突变，其中这些癌症较少可能发展对这些抑制剂的抗性，因为它们靶定该通路中的数个点。本文所述的PanRaf激酶抑制剂可用于治疗多种癌症，包括但不限于，黑色素瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、癌(例如胃肠癌、肝癌、胆道癌、胆管癌、结肠直肠癌、肺癌、脑癌、膀胱癌、胆囊癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌)、胃肠道间质瘤、髓样甲状腺癌、肿瘤血管生成、急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、儿童急性淋巴细胞白血病、浆细胞白血病、以及多发性骨髓瘤。参看McDermottetal.，PNAS，2007，104(50)：19936-19941；以及Jaiswaletal.，PLoSOne，2009，4(5)：e5717。
c-Raf-1：靶标激酶c-Raf-1(即v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物1)是由染色体3p25(符号：RAF1)编码的73.0kDaSTK。c-Raf-1可以通过BCL2(即癌基因B细胞白血病2)被靶定至线粒体，它是凋亡性细胞死亡的调节剂。活性的c-Raf-1提高了BCL2介导的对细胞凋亡的抗性，并且c-Raf-1使BAD(即BCL2结合蛋白)磷酸化。c-Raf-1涉及癌，包括结肠直肠癌、卵巢癌、肺癌、肾细胞癌。c-Raf-1还被涉及为肿瘤血管生成的重要介导者(Hood，J.D.etal.，2002，Science296，2404)。c-Raf-1抑制剂还可以用于治疗急性髓性白血病和骨髓增生异常综合症(Crump，CurrPharmDes2002，8(25)：2243-8)。c-Raf-1激活剂可以用于治疗神经内分泌肿瘤，例如甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌和嗜铬细胞瘤(Kunnimalaiyaanetal.，AnticancerDrugs2006，17(2)：139-42)。
Raf抑制剂(A-Raf和/或BRAF和/或c-Raf-1)可以用于治疗A-Raf介导的、BRAF介导的或c-Raf-1介导的疾病或病症，它们选自：神经系统疾病，包括但不限于，多发梗塞性痴呆、颅脑外伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、癫痫发作和癫痫；肿瘤性疾病，包括但不限于，黑色素瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肉瘤、癌(例如胃肠癌、肝癌、胆道癌、胆管癌、结肠直肠癌、肺癌、脑癌、膀胱癌、胆囊癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌)、淋巴瘤(例如组织细胞性淋巴瘤)、神经纤维瘤病、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合症、白血病、慢性粒细胞白血病、儿童急性淋巴细胞白血病、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、肿瘤血管生成、胃肠道基质肿瘤、神经内分泌肿瘤(例如髓性甲状腺癌)、类癌、小细胞肺癌、卡波氏肉瘤、以及嗜铬细胞瘤；神经性或炎性起源的疼痛，包括但不限于，急性疼痛，慢性疼痛，癌症相关疼痛和偏头痛；心血管疾病，包括但不限于，心脏衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓形成(例如血栓性微血管病综合症)、动脉粥样硬化、以及再灌注损伤；炎症和/或增生，包括但不限于，牛皮癣、湿疹、关节炎和自身免疫疾病和病症、骨关节炎、子宫内膜异位症、瘢痕、血管再狭窄、纤维变性疾病、类风湿性关节炎、炎性肠病(IBD)；免疫缺陷性疾病，包括但不限于，器官移植排斥、移植物抗宿主病以及与HIV相关的卡波氏肉瘤；肾、膀胱或前列腺疾病，包括但不限于，糖尿病肾病、多囊肾病、肾硬化、肾小球肾炎、前列腺增生症、多囊肝病、结节性硬化症、希佩尔-林道病、髓质囊性肾病、肾结核和囊性纤维化；代谢病，包括但不限于，肥胖症；感染，包括但不限于，幽门螺杆菌、肝炎和流感病毒、发烧、HIV、以及脓毒症；肺部疾病，包括但不限于，慢性阻塞性肺病(COPD)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)；遗传发育疾病，包括但不限于，Noonan氏综合症、Costello综合症、(faciocutaneoskeletal综合症)、LEOPARD综合症、心筋膜综合症(CFC)和引起心血管疾病、骨骼病、肠病、皮肤病、头发病和内分泌疾病的神经嵴综合症异常；以及与肌肉再生或退化相关的疾病，包括但不限于，肌肉减少症、肌营养不良症(包括但不限于杜氏肌营养不良症、贝克尔型肌营养不良症、Emery-Dreifuss型肌营养不良症、Limb-Girdle型肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症、强直性肌营养不良症、眼咽型肌营养不良症、远端型肌营养不良症和先天性肌营养不良症)、运动神经元疾病(包括但不限于，肌萎缩侧索硬化症、小儿进行性脊髓肌萎缩、中脊肌萎缩、少年脊髓肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩和成人脊髓肌萎缩)、炎症性肌病(包括但不限于，皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接头疾病(包括但不限于，重症肌无力、Lambert-Eaton综合症和先天性肌无力综合症)、内分泌异常引起的肌病(包括但不限于，甲状腺功能亢进性肌病和甲状腺功能减退性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于，Charcot-Marie-Tooth病、Dejerine-Sottas病和Friedreich氏共济失调)、其他肌病(包括但不限于，先天性肌强直症、先天性副肌强直、中央轴空病、杆状体肌病、肌管性肌病、周期性麻痹)以及肌肉代谢病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症、线粒体肌病、肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、磷酸甘油酸激酶缺乏症、磷酸甘油酸变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)。
Erk2：靶标激酶Erk2(即胞外信号调节激酶2)是由染色体22q11.2(符号：MAPK1)编码的41.4kDa双功能丝氨酸/苏氨酸-酪氨酸激酶。Erk2是丝裂原活化蛋白(MAP)激酶家族的成员，并且替代地被已知为丝裂原活化蛋白激酶1(即MAPK1)。MAP激酶作为对多种生化信号的结合点，并且设计多种多样的细胞过程，例如增殖、分化、转录调控和发育。
Erk2要求通过上游激酶的磷酸化。激活之后，Erk2易位至受刺激的细胞的核，在此它除了其他靶标之外(包括微管相关蛋白2、髓鞘碱性蛋白和ELK1)使核靶标磷酸化。MacKenzie等人表示，cAMP特异性磷酸二酯酶家族4亚族D同种型3(即PDE4D3)被显示具有Erk2的FQF(即Phe-Gln-Phe)和KIM(即激酶相互作用基序)的停靠位点。这些位点跨越用于PDE4D3的Erk2磷酸化的Ser(579)靶标残基。这些停靠位点的一个或两个的突变防止Erk2与PDE4D3共免疫沉淀，切除表皮生长因子(EGF)通过转染的COS细胞中的Erk2活动抑制PDE4D3的能力，并且减弱Erk2在体外使PDE4D3磷酸化的能力。这两个保守的NH(2)末端序列块被称为上游保守区域1和2(即UCR1和UCR2)，它们表征PDE4长同种型，并且被提出来放大Erk2磷酸化施加在PDE4D催化单元上的小的、固有的抑制作用。与此相反，在PDE4D1中发现的单独的完整UCR2区域，引导COOH末端Erk2磷酸化，从而引起该短的同种型的激活。PDE4D3截短的分析表明，UCR1和UCR2提供了调控信号集成模块，它作用来协调Erk2磷酸化的功能性影响。因此，PDE4D基因编码一系列同功酶，它们被Erk2磷酸化抑制或激活，并因此使ERK2激活可能提高或降低细胞区室内的cAMP水平(MacKenzieetal.，JBiolChem2000，275(22)：16609-17)。
根据OMIM，Pleschkaetal.(NatureCellBiol.，2001，3：301-305)提出，Erk2调节涉及病毒核输出蛋白功能的细胞因子。他们指出，MEK抑制剂的局部应用可能对宿主只有轻微的毒性作用，并同时抑制病毒复制并且不会增加耐药病毒变种(OMIMMIM号：176948：10/27/2005)。Erk2涉及细胞因子信号并且是用于治疗炎症的靶标。Ramesh和Philipp指出，脂蛋白是莱姆病螺旋体(引起莱姆病的螺旋体)的关键的炎性分子类型。他们研究了p38和Erk1/2MAPK的特定抑制是否会抑制TNF-α和IL-6生成并因此分别抑制星形胶质细胞凋亡和增生。脂蛋白刺激的IL-6生成不受MAPK抑制剂的影响。相反，p38和Erk1/2的抑制都显著地降低TNF-α生成，并且当两个MAPK通路都被同时抑制时，完全消除该细胞因子的生成。因此，MAPK抑制可以被认为是一种控制神经莱姆病的炎症反应和细胞凋亡的策略(RameshandPhilipp，NeurosciLett2005，384(1-2)：112-6)。Erk2在细胞分化、增殖和存活的信号中的作用表明，Erk2的抑制对于数种癌症是有疗效的。Husain等人研究了NSAID对胃癌中的MAPK活性和磷酸化的作用。他们得出结论，NS-398(一种选择性的COX-2抑制剂)和吲哚美辛(一种非选择性的NSAID)显著地抑制人类胃癌细胞系MKN28的增殖和生长。该效果是通过NSAID诱导的MAPK(ERK2)激酶信号通路的抑制而介导的，它对细胞增殖是必要的(Husainetal.，LifeSci2001，69(25-6)：3045-54)。Erk2抑制剂可以用于治疗癌症(包括胃癌)，并且用于治疗炎症，包括控制神经莱姆病的炎症反应和细胞凋亡。
激酶活性试验
许多不同的激酶活性试验可被用来分析活性调节剂和/或测定调节剂对特定激酶或激酶群的特异性。除了下述实施例中提到的试验之外，本领域技术人员将知道可被使用的其他试验，并且可修改试验以适应特定的应用。例如，许多有关激酶的文章描述了可被使用的试验。
在某些实施例中，本文所述的化合物在测定BRAF蛋白激酶活性的实验中是有活性的。在一些实施例中，如在普遍接受的BRAF激酶活性试验中所测定的，本文所述的化合物的IC50小于1,000nM、小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、或小于1nM。在一些实施例中，如在普遍接受的突变的BRAF激酶(例如V600A、V600M、V600R、V600E、V600K或V600G)活性试验中所测定的，本文所述的化合物的IC50小于1,000nM、小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、或小于1nM。在一些实施例中，用于测定BRAF激酶活性和/或突变的BRAF激酶(例如V600A、V600M、V600R、V600E、V600K或V600G)活性的试验包括例如在实施例13中描述的试验(例如生物化学或细胞学试验)或类似于在实施例13中描述的在本领域内熟知的试验。
在一些实施例中，本文所述的化合物在测定ERK通路的激活(即在刺激ERK1/2的磷酸化)的试验中很少或没有活性。在一些实施例中，本文所述的化合物在ERK激活试验中的EC50大于1μM、或者大于2μM、或者大于3μM、或者大于4μM、或者大于5μM、或者大于8μM、或者大于μM。在某些实施例中，用于测定ERK通路的激活的试验包括例如在实施例13中描述的试验(例如生物化学或细胞学试验)或类似于在实施例13中描述的用于测定ERK活性的在本领域内熟知的试验。
在一些实施例中，本文所述的化合物在测定BRAF蛋白激酶活性的试验和/或测定突变的BRAF(例如V600A、V600M、V600R、V600E、V600K或V600G)蛋白激酶活性的试验中是有活性的，并且在测定ERK通路的激活的试验中很少或没有活性。在一些实施例中，如在普遍接受的BRAF激酶活性试验(包括突变的BRAF激酶活性试验)中所测定的，本文所述的化合物的IC50小于1,000nM、小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、或小于1nM，并且在ERK激活试验中的EC50大于1μM、或者大于2μM、或者大于3μM、或者大于4μM、或者大于5μM、或者大于8μM、或者大于μM。在一些实施例中，本文所述的化合物在V600A、V600M、V600R、V600E、V600K或V600G突变BRAF活性试验中的IC50小于100nM并且在ERK激活试验中的EC50大于10。
本文所述的化合物或式(I)或任何子通式的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体、或包含本文所述的化合物或式(I)或任何子通式的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体的组合物在pERK抑制中是有效的，并且在RAS突变细胞系中基本上不显示出pERK激活。在pERK抑制和激活之间的分离程度(被称为“磷酸选择性”)被表达为在三个RAS突变细胞系(鼠类cuSCC细胞系B9、人类黑色素瘤细胞系IPC-298、以及人类结肠癌细胞系HCT116)中的化合物的平均pERK激活EC50和它在两个BRAFV600E黑色素瘤细胞系(A375和COLO829)中的平均pERK抑制IC50之间的比率。图1a和图5证明了式(I)的化合物(例如化合物A)在高达被测试的最高浓度下在RAS突变细胞系中基本上不显示出pERK激活。
本文所述的化合物或式(I)或任何子通式的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体、或包含本文所述的化合物或式(I)或任何子通式的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体的组合物不提高细胞中的pERk水平。例如，在人类SCC细胞系A431和人类乳腺癌细胞系SKBR3中评估式(I)的化合物(例如化合物A)，因为这些细胞通过进入RAS的上游信号表达激活的MAPK通路(分别通过EGFR和HER2的过度表达)。不同于维罗非尼，化合物A不提高这些细胞中的pERK水平(图1b)。如本文使用的，打破悖论的化合物是指选择性地抑制突变的BRAF蛋白激酶但不提高细胞中的pERK水平的一类BRAF抑制性化合物。
本文所述的化合物或式(I)或任何子通式的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体、或包含本文所述的化合物或式(I)或任何子通式的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体的组合物在抑制表达BRAFV600E的大肠癌细胞系COLO205的体外生长中是有效的。例如，化合物A抑制表达BRAFV600E的两种前述的黑色素瘤细胞系(A375和COLO829)和另外的人类大肠癌细胞系COLO205的体外生长。在这三个细胞系中化合物A的生长抑制IC50小于1μM。与该体外结果一致，式(I)的化合物(例如化合物A)和维罗非尼在具有匹配的剂量(25mg/kg每日两次)和等离子暴露(稳定状态AUC＝～200,000hr*ng/mL)的皮下COLO205异种移植物模型(图1c)中产生相似的抗肿瘤作用。在软琼脂中，维罗非尼及其姐妹化合物N-[3-(5-氯代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]丙烷-1-磺酰胺(P-1000)在与生长抑制剂在A375、COLO829和COLO205细胞中的IC50相似的浓度下刺激B9集落形成，而式(I)的化合物不会(图1d)。当在体内测试时，在相同剂量下施用时，皮下B9肿瘤生长被维罗非尼加速而不被式(I)的化合物加速(图1e)。
比较了暴露至维罗非尼和式(I)的化合物(例如化合物A)之后B9细胞中的基因表达变化。在通过差异表达得分进行分选之后，总共233个AffymetrixMouse430_2探针(代表191个独特的带注释的小鼠基因)响应于1μM维罗非尼的过夜培育显示出大于1.9倍的变化。通过维罗非尼上调数个MAPK通路响应基因的表征最好的标记物(包括Spry2、Fos和Egr1)。对应的人类基因已知在BRAFV600E突变的人类黑色素瘤中被维罗非尼抑制。因此，BRAF抑制剂刺激的B9细胞的生长起因于矛盾地增加的MAPK信号和在具有突变的HRAS的细胞中的相关的转录作用。相反地，式(I)的化合物(例如化合物A)对B9细胞具有最小的效果：只影响一些基因的表达(图2a和表4)。在B9细胞中由维罗非尼显著诱导的基因之中，三种(AREG、HB-EGF和TGFα)编码EGFR配体(分别为双调蛋白、肝素结合EGF样生长因子和转化生长因子α)(图2a)。通过ELISA确认了B9细胞中AREG、HB-EGF和TGFα蛋白的上调(图2b和图6)。全部三个配体已经被示出来促进SCC(Oshima，G.etal.JCancerResClinOncol138，491-499(2012))。在B9细胞中大量表达的第四个EGFR配体(EREG/表皮调节素)也被适度诱导，虽然EGFR和其他ERBB家族成员的表达维持不变(图2a)。不束缚于理论，这些自分泌生长因子的过度表达可以与被激活的HRAS的变电势协同作用。在软琼脂试验中，外源性AREG、HB-EGF和TGFα刺激B9细胞集落形成(图2c和图6)，而EGFR抑制剂厄洛替尼拮抗维罗非尼诱导的B9集落形成(图2d)。不束缚于理论，这些数据表明，EGFR信号作为BRAF抑制和鳞状细胞癌发生之间的潜在的分子链接。与维罗非尼相反并且与其打破悖论的化合物式样一致，EGFR配体的表达很大程度上不受本文所述的化合物(例如式(I)的化合物)的影响(图2a)。
本文所述的化合物或式(I)或任何子通式的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体、或包含本文所述的化合物或式(I)或任何子通式的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体的组合物在调节RAF二聚化中是有效的。根据式(I’)或(I)的化合物在与BRAFV600E的复合物中的晶体结构，占据小的内部口袋形式的末端基团与口袋中的Leu505更紧密地接触。Leu505是包含所谓的激酶调控脊柱的四个残基的一部分(Taylor，S.S.&Kornev，A.P.TrendsBiochemSci36，65-77(2011)。Leu505靠近αC螺旋的C末端，它是与所述抑制剂直接接触的唯一来自αC螺旋的残基。图3a示出，N-乙基甲基部分与口袋中的Leu505形成更紧密的接触。矛盾的MAPK通路激活依赖于RAF抑制剂和RAF同源二聚体或异源二聚体的一个原聚体的结合，使得二聚体的另一个原聚体以依赖于RAS的方式反式激活(Hatzivassiliou，G.etal.Nature464，431-435(2010)；Heidorn，S.J.etal.Cell140，209-221(2010)；以及Poulikakos，P.I.，Zhang，C.，Bollag，G.，Shokat，K.M.&Rosen，N.Nature464，427-430(2010))。αC螺旋的C末端在RAF二聚体形成中起到关键作用(Wan，P.T.etal.Cell116，855-867(2004)；Hatzivassiliou，G.etal.Nature464，431-435(2010)；Heidorn，S.J.etal.Cell140，209-221(2010)；以及Tsai，J.etal.ProcNatlAcadSciUSA105，3041-3046(2008))并且涉及αC螺旋的干扰二聚体接触的突变抵消抑制剂引起的RAF激活。不束缚于理论，式(I)的化合物(例如化合物A)与αC螺旋的Leu505的紧密互动表明，式(I)的化合物可能通过变构机制调节RAF二聚化。在使用细胞裂解液的共免疫沉淀-Western印迹二聚试验中，维罗非尼促进了在B9和IPC-298细胞中的内源性BRAF-CRAF异源二聚体的形成，但是该二聚体形成不看重式(I)的化合物(例如化合物A)的存在(图3b)。在使用重组RAF激酶结构域的双组分生化二聚体试验中，式(I)的化合物(例如化合物A)在中到高浓度下似乎干扰BRAF-CRAF异源二聚体和CRAF同源二聚体的形成(图7)。
本文所述的化合物或式(I)或任何子通式的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体、或包含本文所述的化合物或式(I)或任何子通式的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体的组合物在反对二聚化诱导的抗性中是有效的，并且克服了表征小儿星形细胞瘤的BRAF融合中的RAF抑制剂抗性。图3c示出化合物A证明了在pMEKIC50中的最小偏移以及在C3细胞系中的生长抑制IC50中的适度增加(5倍)。
图4证明了在式(I)的化合物中的基团在降低pERk激活中是关键的。例如，化合物P-0352表现出在突变的RAS细胞系中显著下降的pERK激活，同时保留了针对BRAFV600E细胞的有效抑制活性。
VI.治疗激酶介导的病症的方法
本文所述的一些实施例提供了治疗患有或有风险患有蛋白激酶介导的疾病或病症的对象的方法。所述方法包括向所述对象施用有效量的式(I)或(I’)的化合物、或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物、或包含式(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的组合物。在某些实施例中，所述方法包括向对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物，并联合施用一种或多种用于所述疾病或病症的其他疗法。在一些实施例中，所述蛋白激酶是突变的RAF蛋白激酶。在一些实施例中，所述突变的RAF蛋白激酶是突变的BRAF激酶。在某些例子中，突变的BRAF激酶具有BRAFV600突变。在一个例子中，所述突变的BRAF具有BRAFV600突变。
在一些实施例中，可使用本文所述的化合物治疗的疾病或病症包括，但不限于，多发梗塞性痴呆、颅脑损伤、脑外伤、脑损伤、认知功能障碍、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、癫痫发作和癫痫；肿瘤性疾病，包括但不限于，黑色素瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肉瘤、癌(例如胃肠癌、肝癌、胆道癌、胆管癌、结肠直肠癌、肺癌、胆囊癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌)、淋巴瘤(例如组织细胞性淋巴瘤)、神经纤维瘤病、胃肠道间质瘤、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合症、白血病、肿瘤血管生成、神经内分泌肿瘤(例如髓性甲状腺癌)、类癌、小细胞肺癌、卡波氏肉瘤、以及嗜铬细胞瘤；神经性或炎性起源的疼痛，包括但不限于，急性疼痛，慢性疼痛，癌症相关疼痛和偏头痛；心血管疾病，包括但不限于，心脏衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓形成(例如血栓性微血管病综合症)、动脉粥样硬化、以及再灌注损伤；炎症和/或增生，包括但不限于，牛皮癣、湿疹、关节炎和自身免疫疾病和病症、骨关节炎、子宫内膜异位症、瘢痕、血管再狭窄、纤维变性疾病、类风湿性关节炎、炎性肠病(IBD)；免疫缺陷性疾病，包括但不限于，器官移植排斥、移植物抗宿主病以及与HIV相关的卡波氏肉瘤；肾、膀胱或前列腺疾病，包括但不限于，糖尿病肾病、多囊肾病、肾硬化、肾小球肾炎、前列腺增生症、多囊肝病、结节性硬化症、希佩尔-林道病、髓质囊性肾病、肾结核和囊性纤维化；代谢病，包括但不限于，肥胖症；感染，包括但不限于，幽门螺杆菌、肝炎和流感病毒、发烧、HIV、以及脓毒症；肺部疾病，包括但不限于，慢性阻塞性肺病(COPD)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)；遗传发育疾病，包括但不限于，Noonan氏综合症、Costello综合症、(faciocutaneoskeletal综合症)、LEOPARD综合症、心筋膜综合症(CFC)和引起心血管疾病、骨骼病、肠病、皮肤病、头发病和内分泌疾病的神经嵴综合症异常；以及与肌肉再生或退化相关的疾病，包括但不限于，肌肉减少症、肌营养不良症(包括但不限于杜氏肌营养不良症、贝克尔型肌营养不良症、Emery-Dreifuss型肌营养不良症、Limb-Girdle型肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症、强直性肌营养不良症、眼咽型肌营养不良症、远端型肌营养不良症和先天性肌营养不良症)、运动神经元疾病(包括但不限于，肌萎缩侧索硬化症、小儿进行性脊髓肌萎缩、中脊肌萎缩、少年脊髓肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩和成人脊髓肌萎缩)、炎症性肌病(包括但不限于，皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接头疾病(包括但不限于，重症肌无力、Lambert-Eaton综合症和先天性肌无力综合症)、内分泌异常引起的肌病(包括但不限于，甲状腺功能亢进性肌病和甲状腺功能减退性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于，Charcot-Marie-Tooth病、Dejerine-Sottas病和Friedreich氏共济失调)、其他肌病(包括但不限于，先天性肌强直症、先天性副肌强直、中央轴空病、杆状体肌病、肌管性肌病、周期性麻痹)以及肌肉代谢病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症、线粒体肌病、肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、磷酸甘油酸激酶缺乏症、磷酸甘油酸变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)。在一个实施例中，所述疾病或病症选自黑色素瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肉瘤、肝癌、胆道癌、胆管癌、结肠直肠癌、肺癌、胆囊癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、胃肠道间质瘤、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合症、白血病、肿瘤血管生成、髓样甲状腺癌、类癌、小细胞肺癌、卡波氏肉瘤、嗜铬细胞瘤、急性疼痛、慢性疼痛、以及多囊肾病。在优选的实施例中，所述疾病或病症选自黑色素瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道基质肿瘤、胆道癌、胆管癌、急性疼痛、慢性疼痛、以及多囊肾病。
在其他实施例中，可使用本文所述的化合物治疗的疾病或病症包括，但不限于，缺血性脑卒中、脑血管缺血、多发梗塞性痴呆、颅脑外伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、痴呆、老年性舞蹈病、亨廷顿氏病、肿瘤性疾病、肿瘤性疾病并发症、化疗引起的缺氧、胃肠间质瘤、前列腺瘤、肥大细胞瘤、犬肥大细胞瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、肥大细胞增多症、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、神经外胚层起源肉瘤、平滑肌肉瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝细胞癌、肾癌、女性生殖道癌症、鳞状细胞癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、MEN2综合征、神经纤维瘤、Schwann氏细胞瘤、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管生成、甲状腺癌、肝癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、中枢神经系统癌、胰腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、胃肠道癌、子宫内膜癌、输卵管癌、睾丸癌、卵巢癌、骨痛、前列腺癌源性疼痛、神经源性疼痛、炎性源性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、心血管疾病、心脏衰竭、心脏肥大、血栓形成、血栓性微血管病综合征、动脉粥样硬化、再灌注损伤、缺血、脑血管缺血、肝缺血、炎症、多囊性肾病、年龄相关性黄斑变性、类风湿关节炎、过敏性鼻炎、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮、Sjogren氏综合征、Wegener氏肉芽肿病、牛皮癣、硬皮病、慢性甲状腺炎、Grave氏病、重症肌无力、多发性硬化、骨关节炎、子宫内膜异位症、皮肤瘢痕形成、组织瘢痕、血管再狭窄、纤维变性疾病、嗜伊红细胞增多、中枢神经系统炎症、胰腺炎、肾炎、特应性皮炎、肝炎、免疫缺陷病、重症联合免疫缺陷、器官移植排斥、移植物抗宿主病、肾脏疾病、前列腺疾病、糖尿病性肾病、肾硬化症、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、前列腺增生、慢性肾功能衰竭、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症、糖尿病相关的肾肥大、I型糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征、肥胖症、脂肪肝、胰岛素抵抗、高血糖症、肥胖症脂肪分解、感染、幽门螺杆菌感染、流感病毒感染、发热、脓毒病、肺病、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、过敏、支气管炎、肺气肿、肺纤维化、遗传发育疾病、Noonan氏综合征、Crouzon综合征、I型尖头并指畸形、Pfeiffer氏综合征、Jackson-Weiss综合症、Costello综合征、faciocutaneoskeletal综合征、leopard综合征、心筋膜综合症、引起心血管疾病、骨骼病、肠病、皮肤病、头发病或内分泌疾病、骨结构或矿化疾病、骨质疏松症、骨折风险增加、高血钙症、骨转移、色素绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、Grave氏病、Hirschsprung病、淋巴水肿、选择性T细胞缺陷、X-连锁无丙种球蛋白血症、糖尿病性视网膜病、脱发、勃起功能障碍及结节性硬化症。
在一些实施例中，所述疾病是癌症，它选自黑色素瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肝癌、胆道癌、胆管癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、胆囊癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾脏癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、胃肠道间质瘤、甲状腺髓样癌、肿瘤血管生成、急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、儿童急性淋巴细胞白血病、浆细胞白血病和多发性骨髓瘤。在某些例子中，所述疾病通过BRAFV600突变(例如V600A、V600E、V600G、V600K、V600M或V600R突变)介导、调节或调控。在其他例子中，所述疾病通过BRAFV600/L505H突变介导、调节或调控。在一个实施例中，所述疾病是BRAFV600/L505H突变介导的疾病。在另一个实施例中，所述疾病是BRAFV600/L505H突变介导的疾病。在一个实施例中，所述疾病是癌症，它优选地选自黑色素瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道基质肿瘤、胆道癌和胆管癌。在一个实施例中，所述癌症是黑素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌或肺癌。
在一些实施例中，本发明提供了在有需要的动物对象中治疗任何BRAF蛋白激酶介导的疾病或病症(包括任何BRAF突变的激酶介导的疾病或病症)的方法，其中所述方法包括向所述有需要的对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物。在某些实施例中，所述方法包括向对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物，并联合施用一种或多种用于所述疾病或病症的其他疗法。
在一些实施例中，本发明提供了在有需要的动物对象中治疗任何BRAFV600突变蛋白激酶(例如V600A、V600E、V600G、V600K、V600M或V600R突变蛋白激酶)介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向所述有需要的对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物。在某些实施例中，所述方法包括向对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物，并联合施用一种或多种用于所述疾病或病症的其他疗法。
在一些实施例中，本文所述的化合物是Raf激酶抑制剂，并且如在普遍接受的Raf激酶活性试验中所测定的，其IC50小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、或小于1nM。在一些实施例中，本文所述的化合物相对于BRAF、c-Raf-1或BRAFV600突变的IC50小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、或小于1nM。在一些实施例中，本文所述的化合物相对于一种或多种其他Raf激酶选择性地抑制一种或多种Raf激酶。
在一些实施例中，本发明提供了一种抑制BRAFV600突变蛋白激酶(例如V600A、V600E、V600G、V600K、V600M或V600R突变蛋白激酶)的方法。所述方法包括将式(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物、或包含式(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的组合物，在体外或体内与细胞或BRAFV600突变的蛋白激酶接触。
在某些实施例中，本发明提供了式(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物、或包含式(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的组合物在制备治疗本文所述的疾病或病症的药物中的应用。在其他实施例中，本发明提供了式(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物、或包含式(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的组合物用于治疗本文所述的疾病或病症。
在一些实施例中，本发明提供了一种抑制UV诱导的细胞凋亡的方法。所述方法包括在将细胞进行UV暴露或辐射之前，将该细胞与式(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物、或包含式(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的组合物接触。
在另一个方面，本发明提供了一种抑制突变的BRAF激酶的方法。所述方法包括将细胞中的突变的BRAF激酶与式(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物、或包含式(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的组合物接触。所述接触可以在体外或体内进行。在某些实施例中，突变的BRAF激酶是BRAFV600突变蛋白激酶，例如V600A、V600E、V600G、V600K、V600M或V600R突变蛋白激酶。
在另一个方面，本发明提供了一种抑制对象中的突变的BRAF激酶的方法。所述方法包括向所述对象施用有效量的式(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物、或包含式(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的组合物。在一些实施例中，所述突变的BRAF是BRAFV600突变。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗患有黑色素瘤、甲状腺癌或结肠直肠癌的对象的方法。所述方法包括向有需要的对象施用有效量的式(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物、或包含式(I)的化合物或式(I)的任何子通式的化合物或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物的组合物。在一些实施例中，所述黑色素瘤是转移性黑色素瘤。
联合疗法
特别是癌症的治疗中，蛋白激酶调节剂可有效地与另一种药理学上有活性的化合物结合，或与两种或更多种其他药理学上有活性的化合物结合。在一个实施例中，所述组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及对于相同疾病病症治疗上有效的一种或多种化合物，其中这些化合物具有对该疾病病症的协同效果。在一个实施例中，所述组合物包括对治疗癌症有效的本文所述的一种或多种化合物以及对治疗相同癌症有效的一种或多种其他化合物，其中这些化合物在治疗该癌症方面具有协同性效果。
在一些实施例中，本发明提供了一种组合物，所述组合物包括式(I’)或(I)的任一个的化合物或式(I)的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物。本发明还提供了一种组合物，所述组合物包括式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式(例如式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)、(Ij)、(Ij-1)或(Ij-2))的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物或水合物，以及一种或多种其他治疗剂。在一些实施例中，所述一种或多种其他治疗剂选自烷基化剂，包括但不限于阿多来新(adozelesin)、六甲蜜胺(altretamine)、苯达莫司汀、比折来新(bizelesin)、白消安、卡铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪(dacarbazine)、雌氮芥(estramustine)、乙环氧啶、福莫司汀(fotemustine)、hepsulfam、异环磷酰胺(ifosfamide)、二丙胺磺酯(improsulfan)、伊洛福芬(irofulven)、洛莫司汀(lomustine)、甘露舒凡、氮芥(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、二溴甘露醇、奈达铂、尼莫司汀、奥沙利铂(oxaliplatin)、哌泊舒凡(piposulfan)、松龙苯芥(prednimustine)、甲苄肼、雷莫司汀、沙铂(satraplatin)、司莫司汀(semustine)、链佐星(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替哌(thiotepa)、曲奥舒凡(treosulfan)、三乙撑亚胺苯醌、三亚乙基蜜胺、四硝酸三铂、trofosphamide和尿嘧啶氮芥；抗生素，包括但不限于，阿柔比星、氨柔比星、博来霉素(bleomyci)、更生霉素(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、依沙芦星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、美诺立尔(menogaril)、丝裂霉素(mitomycin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、喷司他丁(pentostatin)、吡柔比星、普卡霉素(plicamycin)、戊柔比星和佐柔比星；抗代谢药，包括但不限于，氨基蝶呤、阿扎胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤、卡培他滨(capecitabine)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、阿糖孢苷(cytarabine)、地西他滨(decitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟尿嘧啶、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨(nelarabine)、培美曲塞(pemetrexed)、硫唑嘌呤、雷替曲塞(raltitrexed)、替加氟-尿嘧啶、硫鸟嘌呤、三甲氧苄二氨嘧啶、三甲曲沙(trimetrexate)和阿糖腺苷；免疫疗法，包括但不限于，阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、加利昔单抗(galiximab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、帕尼单抗(panitumumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥单抗(trastuzumab)、90Y替伊莫单抗(90Yibritumomabtiuxetan)和tremelimumab；激素或激素拮抗剂，包括但不限于，阿那曲唑(anastrozole)、雄激素、布舍瑞林(buserelin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、依西美坦(exemestane)、氟他胺(flutamide)、氟维司群(fulvestrant)、戈舍瑞林(goserelin)、艾多昔芬(idoxifene)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprolide)、甲地孕酮(magestrol)、雷洛昔芬(raloxifene)、它莫西芬(tamoxifen)和托瑞米芬(toremifene)；紫杉烷，包括但不限于，DJ-927、多西他赛(docetaxel)、TPI287、拉洛他赛(larotaxel)、沃塔紫杉醇(ortataxel)、多西紫杉醇(paclitaxel)、DHA-多西紫杉醇和tesetaxel；类维生素A(retinoid)，包括但不限于，阿利维A酸、贝沙罗汀(bexarotene)、维甲酰酚胺(fenretinide)、异维甲酸(isotretinoin)和维甲酸；生物碱，包括但不限于，地美可辛、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、长春花碱、长春新碱、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)和长春瑞滨(vinorelbine)；抗血管生成剂，包括但不限于，AE-941(GW786034，Neovastat)、ABT-510、2-甲氧雌二醇、来那度胺(lenalidomide)和萨力多胺(thalidomide)；拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于，安吖啶(amsacrine)、贝洛替康(belotecan)、edotecarin、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依喜替康(exatecan)、伊立替康(及活性代谢物SN-38(7-乙基-10-羟基-喜树碱))、硫蒽酮、米托蒽醌、匹杉琼(pixantrone)、鲁比替康(rubitecan)、替尼泊苷、拓扑替康(topotecan)和9-氨基喜树碱；激酶抑制剂，包括但不限于，维罗非尼、BeiGene-283(或BGB-283)、达拉非尼、LGX818、阿西替尼(AG013736)、达沙替尼(BMS354825)、埃罗替尼(厄洛替尼)、吉非替尼(gefitinib)、夫拉平度(flavopiridol)、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)、拉帕替尼(lapatinib)、二磷酸莫替沙尼(AMG706)、尼洛替尼(AMN107)、seliciclib、索拉非尼(sorafenib)、苹果酸舒尼替尼(sunitinibmalate)、AEE-788、BMS-599626、UCN-01(7-羟基星形孢菌素)和瓦他拉尼(vatalanib)；靶定的信号传导抑制剂，包括但不限于，硼替佐米(bortezomib)、格尔德霉素(geldanamycin)和雷帕霉素；生物反应调节剂，包括但不限于，咪喹莫特(imiquimod)、干扰素-β和白介素-2；和其他化疗剂，包括但不限于3-AP(3-氨基-2-羧基甲醛缩氨基硫脲)、阿曲生坦(altrasentan)、氨鲁米特(氨基glutethimide)、阿那格雷(anagrelide)、天冬酰胺酶、苔藓抑素-1(bryostatin-1)、西仑吉肽(cilengitide)、elesclomol、甲磺酸艾日布林(E7389)、依沙比酮(ixabepilone)、氯尼达明(lonidamine)、马索丙考(masoprocol)、mitoguanazone、奥利默森(oblimersen)、舒林酸(sulindac)、睾内酯、噻唑呋林、mTOR抑制剂(例如西罗莫司、依维莫司，deforolimus)、PI3K抑制剂(如BEZ235、GDC-0941、XL147、XL765)、Cdk4抑制剂(如PD-332991)、Akt抑制剂、Hsp90抑制剂(如坦螺旋霉素(tanespimycin))和法尼基转移酶抑制剂(如替吡法尼(tipifarnib))、MEK抑制剂(例如AS703026、AZD6244(selumetinib)、AZD8330、BIX02188、CI1040(PD184352)、D-87503、GSK1120212(JTP-74057)、GDC0973、PD0325901、PD318088、PD98059、PDEA119(BAY869766)、TAK-733)。优选地，所述治疗癌症的方法包括向对象施用有效量的组合物，所述组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及选自以下的化疗剂：卡培他滨、5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、多西紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、长春碱、贝伐单抗、西妥昔单抗、干扰素-β、白细胞介素2或厄洛替尼。在一些实施例中，蛋白激酶调节剂，特别是上述式(I)至式In的任一个的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可结合上述一种或多种试剂同时、顺次或单独施用。
在一些实施例中，所述治疗剂是苯丁酸氮芥、美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、顺铂、卡铂、奥沙利铂、达卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、氨甲蝶呤、氟代尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、巯嘌呤、氟达拉滨、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷、曲贝替、更生霉素、阿霉素、表柔比星、柔红霉素、米托蒽醌、博莱霉素、丝裂霉素、伊沙匹隆、他莫昔芬、氟他胺、促性腺激素释放类似物、甲地孕酮、泼尼松、地塞米松、甲基泼尼松龙、沙利度胺、干扰素α、亚叶酸钙、西罗莫司、西罗莫司、依维莫司、阿法替尼、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼、阿西替尼、硼替佐米、波舒替尼、布立尼布、卡博替尼、西地尼布、crenolanib、克唑替尼、达拉非尼、dacomitinib、达鲁舍替(danusertib)、达沙替尼、多韦替尼、厄洛替尼、foretinib、ganetespib、吉非替尼、依鲁替尼、埃克替尼、伊马替尼、iniparib、拉帕替尼、兰伐替尼、linifanib、linsitinib、马赛替尼、momelotinib、莫特塞尼、来那替尼、尼洛替尼、niraparib、oprozomib、奥拉帕尼、帕唑帕尼、pictilisib、帕纳替尼、奎扎替尼、瑞格非尼、rigosertib、rucaparib、鲁索替尼、塞卡替尼、saridegib、索拉非尼、舒尼替尼、tasocitinib、替拉替尼、tivantinib、替沃扎尼(tivozanib)、托法替尼、曲美替尼、凡德他尼、维利帕尼(veliparib)、维罗非尼、维莫德吉、伏拉塞替(volasertib)、阿仑单抗、贝伐单抗、brentuximabvedotin、卡妥索单抗、西妥昔单抗、狄诺塞麦、吉妥珠单抗、易普利姆玛、尼妥珠单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、雷莫芦单抗、利妥昔单抗、托西莫、曲妥珠单抗或其组合。
在一个实施例中，本发明提供了治疗由BRAF激酶(包括其突变)介导的疾病或病症的方法，该方法向对象施用有效量的组合物，该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及用于治疗该疾病的一种或多种其他合适的疗法。
在一个实施例中，本发明提供了治疗由BRAFV600突变激酶(例如V600A、V600E、V600G、V600K、V600M或V600R突变激酶)介导的疾病或病症的方法，该方法向对象施用有效量的组合物，该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及用于治疗该疾病的一种或多种其他合适的疗法。在一个实施例中，本发明提供了治疗由BRAF突变激酶(例如V600A、V600E、V600G、V600M或V600R突变)介导的癌症的方法，该方法向对象施用有效量的组合物，该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物。在一个实施例中，本发明提供了治疗由BRAF突变激酶(例如V600A、V600E、V600G、V600K、V600M或V600R突变)介导的癌症的方法，该方法向对象施用有效量的组合物，该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及一种或多种合适的抗癌疗法，例如一种或多种化疗药。在一个例子中，所述BRAF突变激酶是V600A。在另一个例子中，所述BRAF突变激酶是V600E。在另一个例子中，所述BRAF突变激酶是V600G。在另一个例子中，所述BRAF突变激酶是V600K。在另一个例子中，所述BRAF突变激酶是V600M。在另一个例子中，所述BRAF突变激酶是V600R。
在一个实施例中，本发明提供一种在有此需要的对象中治疗癌症的方法，该方法向该对象施用有效量的包含本文所述的任何一种或多种化合物的组合物，并结合施用对治疗该癌症有效的一种或多种其他疗法或医学程序。其他疗法或医学程序包括合适的抗癌疗法(例如药物疗法、疫苗疗法、基因疗法、光动力疗法)或医学程序(例如手术、辐射治疗、高温加热、骨髓或干细胞移植)。在一个实施例中，所述一种或多种合适的抗癌疗法或医学程序选自使用化疗剂(如化疗药物)治疗、辐射治疗(例如x射线、γ-射线、或电子束、质子束、中子束或粒子束)、高温加热(如微波、超声、射频消蚀)、疫苗疗法(例如AFP基因肝细胞癌疫苗、AFP腺病毒载体疫苗、AG-858、同种异体GM-CSF分泌乳癌疫苗、树突细胞肽疫苗)、基因疗法(例如Ad5CMV-p53载体、编码MDA7腺病毒载体、腺病毒5-肿瘤坏死因子α)、光动力疗法(例如氨基乙酰丙酸、莫特沙芬镥)、手术或骨髓移植和干细胞移植。
试剂盒
在另一个方面，本发明提供了包含式(I)至(In)的任一个的化合物或本文所述的化合物或本文所述的其组合物的试剂盒。在一些实施例中，该化合物或组合物被包装在例如小玻璃瓶、瓶子、烧瓶中，其可进一步被包装在例如盒子、包袋或袋子中；该化合物或组合物被美国食品和药品管理局或类似管理机构批准用于施用至哺乳动物(例如人)；该化合物或组合物被批准施用于哺乳动物(如人)，从而治疗蛋白激酶介导的疾病或病症；本文所述的试剂盒可包括使用说明和/或该化合物或组合物适于或被批准用于施用于哺乳动物(如人)以治疗Raf蛋白激酶介导的疾病或病症的其他说明；并且该化合物或组合物可被包装成单位剂量形式或单剂量形式(例如单剂量片、胶囊或类似物)。
VII.实施例
以下实施例用于说明目的，并不用于限制本发明。
可以根据本领域已知的方法，例如PCT专利公布号WO2012/109075(其全文以引用的方式并入本文中)中的方法，进行本文所述的化合物和在表1和2中列出的化合物的合成。本领域技术人员能够使用在上述专利申请中描述的程序和在本文所述的过程，容易地制备本文所述的所有化合物和被包含在通式(I’)或(I)及其子通式中的化合物。此外，本文使用的缩写具有如下的各自的含义：
ATP 三磷酸腺苷
BSA 牛血清白蛋白
cc 立方厘米
cm 厘米
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMEM Dulbecco氏改进的Eagle培养基
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDTA 乙二胺四乙酸
eq./equiv. 当量
ESI 电喷雾电离
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FBS 胎牛血清
g 克
h/hrs 小时
HPLC 高压液相色谱法
Hz 赫兹
i-Pr 异丙基
J 焦耳
kg 千克
L 升
LCMS 液相色谱-质谱法
M 摩尔浓度
MeOH 甲醇
m/z 质荷比
mg 毫克
MHz 兆赫
mins 分钟
mL/ml 毫升
mol 摩尔
mm 毫米
mM 毫摩尔浓度
mmol 毫摩尔
MS 质谱
MTBE 甲基叔丁基醚
mW 毫瓦
nM 纳摩尔浓度
nm 纳米
NMR 核磁共振
PBS 磷酸盐缓冲盐水
PSI/psi 磅力每平方英寸
Rf 保留因子
TBAF 四正丁基氟化铵
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
μL 微升
μM 微摩尔浓度
实施例1：制备5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-叔丁基-4-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯基]噻唑(P-0352)
方案1。
步骤1：合成2-叔丁基-5-(2-氯代嘧啶-4-基)-4-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯基]噻唑(2)：根据在美国专利7,994,185中描述的程序制备化合物1。向在二氯甲烷(1mL)中的3-[2-叔丁基-5-(2-氯代嘧啶-4-基)噻唑-4-基]-2-氟代-苯胺(1，102mg，0.28mmol)的溶液中，先后加入吡啶(500μL，6.2mmol)和N-乙基-N-甲基-氨磺酰氯(265mg，1.68mmol)。在50℃搅拌反应96小时。通过使用乙酸乙酯和0.1MHCl(aq)萃取，激发反应。通过快速色谱法(5-30％在己烷中的乙酸乙酯)纯化产物，给出不纯的物质。通过快速色谱法(0.5-6％在DCM中的甲醇)再次纯化该物质。这提供了55mg的2-叔丁基-5-(2-氯代嘧啶-4-基)-4-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯基]噻唑(2)，其纯度为～90％并且被用在下一个步骤中。MS(ESI)[M+H+]+＝484.2.MS(ESI)[M-H+]-＝482.10。
步骤2：合成5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-叔丁基-4-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯基]噻唑(P-0352)：在密封的反应小瓶中，将2-叔丁基-5-(2-氯代嘧啶-4-基)-4-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯基]噻唑(7，51mg，0.11mmol)溶解在5mL的7M的甲醇中的氨中。在80℃将反应置于油浴中并搅拌48小时。通过旋转蒸发移除所有的挥发物。通过反相HPLC(缓冲液A：5％CH3CN、95％水、0.01％蚁酸。缓冲液B：95％CH3CN、5％水、0.01％蚁酸)纯化得到的残留物，从而提供31mg的5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-叔丁基-4-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯基]噻唑(P-0352)MS(ESI)[M+H+]+＝465.20。
对P-0352的1H-NMR化学位移分配(DMSO-d6，400MHz)
brs：宽的单线态(singlet)s：单线态d：双线态t：三线态dd：双线态的双线态
ddd：双线态的双线态的双线态m：多线态
实施例2：制备N-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)-2，6-二氟-3-(吡咯烷-1-基磺酰基氨基)苯甲酰胺(P-2036)
方案1。
步骤1。合成N-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)-2，6-二氟-3-硝基-苯甲酰胺。向N-(5-氨基-吡啶-2-基)-乙酰胺(1.53g，0.0101mol)中，先后加入四氢呋喃(20mL，0.2mol)和吡啶(0.900mL，0.0111mol)。向该悬浮液中加入在四氢呋喃(10mL，0.1mol)中的2，6-二氟-3-硝基苯甲酰氯(2.24g，0.0101mol)的溶液。在室温下搅拌过夜之后，用乙酸乙酯和水(加入HCl)萃取反应。用盐水洗涤有机层，并用乙酸乙酯萃取合并的水层。在无水硫酸镁上干燥合并的有机层，过滤，并移除挥发物，给出1.91g的粗产物。使用1至6％的在DCM中的甲醇的梯度溶液洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化该物质，以给出1.527g的N-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)-2，6-二氟-3-硝基-苯甲酰胺。MS(ESI)[M+H+]+＝336.9。
步骤2。合成N-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)-3-氨基-2，6-二氟-苯甲酰胺。向在乙醇(30mL，0.5mol)和四氢呋喃(85mL，1.0mol)中的N-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-2，6-二氟-3-硝基-苯甲酰胺(0.500g，0.00149mol)中，加入～3cc的在水(2800)中的Raney镍浆。然后，在35psi在氢气下将反应置于帕而氢化器中。2小时之后，TLC显示所有起始材料都被消耗，但是观察到两个新的点。继续反应。在总共6.5小时之后，TLC显示只有一个新的点。通过硅藻土过滤反应，并且移除所有挥发物，以给出粗物质，用1至6％的在DCM中的甲醇的梯度溶液洗脱，用硅胶柱色谱法纯化该粗物质，以给出345mg的N-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)-3-氨基-2，6-二氟-苯甲酰胺。MS(ESI)[M+H+]+＝306.9。
步骤3。合成N-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)-2，6-二氟-3-(吡咯烷-1-基磺酰基氨基)苯甲酰胺。称量9.6mg(0.03mmol，1eq.)的N-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)-3-氨基-2，6-二氟-苯甲酰胺加入4mL小瓶中，并结合5.1mg(0.03mmol，1eq.)的吡咯烷-1-磺酰氯。将该混合物溶解在300μL的THF中。向该溶液中，加入25μL的吡啶。在65℃摇动反应混合物2天。在降低的大气压下移除所有溶剂。将粗物质溶解在400μL的二甲基亚砜中，并用RP-LCMS纯化，以给出5.3mg的N-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)-2，6-二氟-3-(吡咯烷-1-基磺酰基氨基)苯甲酰胺。MS(ESI)[M+H+]+＝440.3。
通过在方案1中描述的方法制备以下化合物。
实施例3：制备5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯基]-2-异丙基-噻唑和2-叔丁基-4-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯基]-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑(P-2089)和2-叔丁基-4-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯基]-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑(P-2088)
方案2。
步骤1。3-[(烯丙氧基)羰基]氨基-2-氟苯甲酸甲酯：在0℃，向在四氢呋喃(37.5mL)中的2-氟代-3-氨基苯甲酸甲酯(15.0g，88.7mmol，1.0eq.)和饱和碳酸氢钠水溶液(120mL)中，逐滴加入氯甲酸烯丙酯(12.75g，106mmol，1.19eq.)。将反应缓慢地升温至室温。当TLC显示反应完全时，将它倒入水(800mL)中并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥提取物，过滤，并在降低的压力下浓缩，以提供琥珀色液体形式的甲基3-[(烯丙氧基)羰基]氨基-2-氟苯甲酸酯(24.8g，100％产率)。
步骤2。合成(3-(2-(叔丁基)-5-(2-氯代嘧啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)氨基甲酸烯丙酯：在0℃，向在四氢呋喃(100mL)中的3-[(烯丙氧基)羰基]氨基-2-氟苯甲酸甲酯(10.0g，39mmol，1.0eq.)中，逐滴加入在四氢呋喃(138mL，138mmol，3.5eq.)中的二(三甲基硅基)氨基锂的1.0M溶液。在0℃搅拌1小时之后，在20分钟内加入在四氢呋喃(100mL)中的2-氯代-4-甲基嘧啶(6.09g，47mmol，1.2eq.)的溶液。将反应缓慢地升温至室温。当LCMS显示反应完全时，将它倒入水(1L)中。通过先后加入1NHCl和NaHCO3将pH调节至7。用乙酸乙酯萃取内容物，并在硫酸钠上干燥提取物，过滤，并在降低的压力下浓缩，以提供橙色固体形式的烯丙基(3-(2-(叔丁基)-5-(2-氯代嘧啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)氨基甲酸酯(12.5g，92％产率)。
步骤3。合成(3-(2-(叔丁基)-5-(2-氯代嘧啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)氨基甲酸烯丙酯：在室温下，向在二甲基乙酰胺(35mL)中的(3-(2-(叔丁基)-5-(2-氯代嘧啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)氨基甲酸烯丙酯(3.21g，9.18mmol，1.0eq.)中，加入N-琥珀酰亚胺(1.64g，9.21mmol，1.0eq.)。当LCMS显示起始材料完全消失时，加入2，2，2-三甲硫基乙酰胺(1.3g，11.1mmol，1.2eq.)并在60℃加热反应过夜。LCMS显示反应完成。将反应物倒入水(250mL)中，并用乙酸乙酯萃取内容物。用硫酸钠干燥提取物，过滤，并在降低的压力下浓缩。用20％乙酸乙酯/庚烷洗脱，用硅胶色谱(300g，3”直径的柱)纯化粗产物，以提供油形式的(3-(2-(叔丁基)-5-(2-氯代嘧啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)氨基甲酸烯丙酯(2.92g，70％产率)。
步骤4。合成3-[2-叔丁基-5-(2-氯代嘧啶-4-基)噻唑-4-基]-2-氟代-苯胺：在室温下，向在二氯甲烷(130mL)和(2mL)中的(3-(2-(叔丁基)-5-(2-氯代嘧啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)氨基甲酸烯丙酯(2.67g，5.97mmol，1.0eq.)中，先后加入三正丁基氢化锡(1.6mL，5.97mmol，1.0eq.)和四(三苯基膦)钯(0)(347mg，0.3mmol，0.05eq.)。1.5小时之后，LCMS显示反应完成。将硫酸钠加入反应中。过滤，并在降低的压力下浓缩滤液，提供粗产物。用25％乙酸乙酯/庚烷洗脱，用柱色谱法(275g硅胶；3”直径的柱)纯化粗产物，以提供黄色固体形式的3-[2-叔丁基-5-(2-氯代嘧啶-4-基)噻唑-4-基]-2-氟代-苯胺(1-04g，48％产率)。
步骤5。合成2-叔丁基-5-(2-氯代嘧啶-4-基)-4-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯基]噻唑。向在二氯甲烷(1mL)中的3-[2-叔丁基-5-(2-氯代嘧啶-4-基)噻唑-4-基]-2-氟代-苯胺(102mg，0.281mmol)溶液中，先后加入吡啶(254ul，3.2mmol)、N-乙基-N-甲基-氨磺酰氯(326mg，2.1mmol)和二甲基氨基吡啶(4mg，33umol)。在40℃搅拌反应72小时。通过用乙酸乙酯和0.1MHCl(aq)洗脱，激发反应。通过快速色谱法(5-30％在己烷中的乙酸乙酯)纯化产物，给出不纯的物质。通过快速色谱法(0.5-6％在DCM中的甲醇)再次纯化该物质，以给出18mg的白色固体形式的2-叔丁基-5-(2-氯代嘧啶-4-基)-4-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯基]噻唑。MS(ESI)[M+H+]+＝484.2。
步骤6。合成5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯基]-2-异丙基-噻唑和2-叔丁基-4-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯基]-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑。向在小瓶中的2-叔丁基-5-(2-氯代嘧啶-4-基)-4-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯基]噻唑(51mg，0.11mmol)中，加入在甲醇中的5mL的7M的氨，并将反应小瓶密封。在80℃将反应置于油浴中，并搅拌48小时。通过旋转蒸发移除所有的挥发物。通过RP-HPLC纯化得到的残留物，从而提供31mg的白色固体形式的5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯基]-2-异丙基-噻唑(MS(ESI)[M+H+]+＝465.20)和7mg的白色固体形式的2-叔丁基-4-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯基]-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑。MS(ESI)[M+H+]+＝480.20。
根据在实施例3和方案2中描述的过程制备以下化合物。
实施例3：合成甲基N-[(1S)-2-[[4-[2-叔丁基-4-[2-氟代-3-(吡咯烷-1-基磺酰基氨基)苯基]噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸酯
方案2b。
通过在方案2b中描述的程序制备以下化合物。
实施例4：合成(3R)-N-[3-[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-苯基-噻唑-4-基]-2-氟代-苯基]-3-氟代-吡咯烷-1-磺酰胺
方案3a。
步骤1。(3-(2-苯基)-5-(2-氯代嘧啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)氨基甲酸烯丙酯：在室温下，向在二甲基乙酰胺(40mL)中的(3-(2-(2-氯代嘧啶-4-基)乙酰基)-2-氟代苯基)氨基甲酸烯丙酯(4.0g，11.4mmol，1.0eq.)中，加入NBS(2.04g，11.4mmol，1.0eq.)。当LCMS显示起始材料完全消失时，加入硫代苯甲酰胺(1.88g，13.7mmol，1.2eq.)，并在60℃加热反应2.5小时。将反应物倒入水(350mL)中，并用乙酸乙酯/THF萃取内容物。用硫酸钠干燥提取物，过滤，并在降低的压力下浓缩。用25-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱，通过硅胶色谱(300g，3”直径的柱)纯化粗产物，以提供黄橙色固体形式的(3-(2-苯基)-5-(2-氯代嘧啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)氨基甲酸烯丙酯(3.3g，62％产率)。
步骤2。3-[2-苯基-5-(2-氯代嘧啶-4-基)噻唑-4-基]-2-氟代苯胺：在室温下，向在二氯甲烷(100mL)andwater(2.5mL)中的(3-(2-苯基)-5-(2-氯代嘧啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)氨基甲酸烯丙酯(3.3g，7.07mmol，1.0eq.)中，先后加入三正丁基氢化锡(1.9mL，7.07mmol，1.0eq.)和四(三苯基膦)钯(0)(408mg，0.35mmol，0.05eq.)。6.25小时之后，通过LCMS完成反应。将硫酸钠加入反应中。过滤，并在降低的压力下浓缩滤液，提供粗产物。先后用20-30％乙酸乙酯/庚烷和DCM洗脱，通过柱色谱法(250g硅胶；3”直径的柱)纯化粗产物，以提供黄色固体形式的5(470mg，17％产率)。
通过在方案3a中描述的程序制备以下化合物。
实施例5：合成N-[(1S)-2-[[4-[4-[2-氟代-3-(吡咯烷-1-基磺酰基氨基)苯基]-2-苯基-噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸甲酯
方案3b。
通过在方案3b中描述的程序制备以下化合物。
实施例6：制备5-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(P-2090)
方案4。
步骤1。N-乙基-N-甲基-氨磺酰氯：向用冰水冷却的在二氯甲烷(500mL)中的硫酰氯(20.63ml，253.76mmol)中，在3小时内加入在二氯甲烷(150mL)中的N-甲基乙胺(21.76ml，253.76mmol)和三乙胺(35.39ml，253.76mmol)。在完全加入之后，继续反应1小时。将反应物倒入冷的1NHCl(50mL)。分离有机层，并用盐水和1NHCl洗涤两次，在无水硫酸钠上干燥，并过滤。将滤液浓缩，以给出浅黄色油状物形式的N-乙基-N-甲基-氨磺酰氯29.5g(74％)。
步骤2。3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酸甲酯：向在吡啶(5ml，61.82mmol)中的3-氨基-2-氟代-苯甲酸甲酯(1.5g，8.87mmol)中，加入DMAP(0.11g，0.89mmol)和N-乙基-N-甲基-氨磺酰氯(2.8g，17.74mmol)。在室温下搅拌反应混合物4天。用水(+1N柠檬酸)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并过滤。在真空下移除挥发物。使用EtOAc/己烷(0-35％梯度)通过硅胶快速柱色谱法纯化粗物质。合并纯的组分并在真空下浓缩。这提供了1.53g的3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酸甲酯。MS(ESI)[M+H]+＝291.0。
步骤3。1-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-3-(羟基甲基)苯。将3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酸甲酯(2.03g，0.01mol)溶解在50mL的THF中并冷却至-20℃，加入在THF(15.03mL)中的1MLiAlH4。反应混合物变得浑浊并在2小时内缓慢地升温至-10℃，并被保持在-20℃和-10℃之间5小时。用25克Na2SO4-10H2O猝熄反应混合物，并搅拌1小时。通过过滤移除固体物质。在真空下浓缩滤液，并用EtOAc和水萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并过滤。在真空下移除挥发物。使用EtOAc/己烷(0-80％梯度)通过硅胶柱色谱法纯化物质。合并纯的组分并在真空下浓缩，以提供1-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-3-(羟基甲基)苯(1.72g)。MS(ESI)[M+H]+＝262.8。
步骤4。1-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-3-甲酰基-苯。向1-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-3-(羟基甲基)苯(1.72g，6.56mmol)中，加入四氢呋喃(80mL，1221.54mmol)和2-碘酰基苯甲酸(45％，5.3g，8.52mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。通过过滤移除沉淀。收集滤液并在真空下浓缩。使用EtOAc/己烷(0-60％梯度)通过硅胶柱色谱法纯化产物。合并纯的组分并在真空下浓缩，以提供1-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-3-甲酰基-苯(950mg)。MS(ESI)[M+H]+＝260.8。
步骤5。5-碘代-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。向悬浮在30mL的DCM中的4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1g，7.51mmol)中，加入N-碘琥珀酰亚胺(1.86g，8.26mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。在真空下移除挥发物。用乙酸乙酯和50％无水饱和NaHCO3萃取得到的残留物。用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，在真空下移除挥发物。将残留物悬浮在乙腈中，并超声45分钟。通过过滤收集固体物质，以提供5-碘代-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.69克)。
步骤6。5-碘代-4-甲基-7-(p-甲苯基磺酰基)吡咯并[2，3-d]嘧啶。向被悬浮在250mL的THF和10mL的DMF中的5-碘代-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(14.17g，54.7mmol)中，分批加入NaH(60％，3.56g，82.05mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后加入4-甲基苯磺酰氯(15.64g，82.05mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。TLC显示没有留下起始材料并且存在新的更高的Rf点。用6NHCl猝熄反应混合物至pH～3，然后加入水并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并过滤。在真空下移除挥发物，将残留物悬浮在乙腈中，并超声45分钟。通过过滤收集固体物质，并用乙腈洗涤。这提供了5-碘代-4-甲基-7-(p-甲苯基磺酰基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(12.99克)。MS(ESI)[M+H]+＝413.8。
步骤7。5-[[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯基]-羟基-甲基]-4-甲基-7-(p-甲苯基磺酰基)吡咯并[2，3-d]嘧啶。在-40℃在氮气的气氛之下，向在THF(5mL)中的5-碘代-4-甲基-7-(p-甲苯基磺酰基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.63g，1.51mmol)，加入在THF(0.75ml)中的2Mi-PrMgCl的溶液。在5℃搅拌反应1小时。将反应冷却至-40℃，然后加入1-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-3-甲酰基-苯(0.15g，0.58mmol)。在1小时内将反应升温至室温。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并过滤。浓缩滤液，并使用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯的梯度溶液洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，以给出5-[[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯基]-羟基-甲基]-4-甲基-7-(p-甲苯基磺酰基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.28g)。MS(ESI)[M+H+]+＝548.2。
步骤8。5-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-4-甲基-7-(p-甲苯基磺酰基)吡咯并[2，3-d]嘧啶。向在二氯甲烷(40mL)中的5-[[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯基]-羟基-甲基]-4-甲基-7-(p-甲苯基磺酰基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.28g，0.51mmol)，加入戴斯-马丁氧化剂(0.26g，0.61mmol)。在室温下搅拌反应10分钟。浓缩反应物，并使用20％至100％的在己烷中的乙酸乙酯的梯度溶液洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，以给出产物5-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-4-甲基-7-(p-甲苯基磺酰基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.23g)。
步骤9。5-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。向在甲醇(50ml)中的5-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-4-甲基-7-(p-甲苯基磺酰基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.23g，0.42mmol)，加入氢氧化钾(0.2g，3.56mmol)。在室温下搅拌反应60分钟。浓缩反应物，并使用2％至15％的在二氯甲烷中的甲醇洗脱，使用硅胶柱色谱法纯化，以给出5-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(P-2090)(71.8mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝392.1。
根据在方案4中描述的合成程序制备以下化合物。
实施例7：制备4-(环丙基甲基氨基)-5-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(P-2048)
方案4b。
步骤1。N-[3-[[4-(环丙基甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-羟基-甲基]-2，4-二氟-苯基]氨基甲酸甲酯。在室温下搅拌在甲醇(9mL)中的[N-(环丙基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.62g，3.29mmol)、N-(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)氨基甲酸甲酯(0.92g，4.28mmol)和氢氧化钾(0.55g，9.88mmol)的混合物16小时。用1NHCl(aq)将反应混合物中和至pH3并用乙酸乙酯(2次)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，并浓缩。用在二氯甲烷中的甲醇洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗材料。这提供了N-[3-[[4-(环丙基甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-羟基-甲基]-2，4-二氟-苯基]氨基甲酸甲酯(0.448g)。MS(ESI)[M+H+]+＝403.9。
步骤2。N-[3-[4-(环丙基甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-2，4-二氟-苯基]氨基甲酸甲酯。向在二甲基亚砜(4ml)中的N-[3-[[4-(环丙基甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-羟基-甲基]-2，4-二氟-苯基]氨基甲酸甲酯(446mg，1.11mmol)，加入2-碘酰基苯甲酸(0.894g)。搅拌得到的溶液过夜。将反应物倒入水中，并用乙酸乙酯(2次)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，并浓缩。用在二氯甲烷中的甲醇洗脱，通过硅胶快速色谱法纯化粗材料。这提供了443mg的N-[3-[4-(环丙基甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-2，4-二氟-苯基]氨基甲酸甲酯。MS(ESI)[M+H+]+＝402.3。
步骤3。(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-[4-(环丙基甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酮。向在四氢呋喃(4.5ml)中的N-[3-[4-(环丙基甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-2，4-二氟-苯基]氨基甲酸甲酯(443mg，1.1mmol)，加入在水(5.5ml)中的5M的氢氧化钠。回流混合物过夜。在反应混合物被冷却至室温之后，用6NHCl(aq)中和。用乙酸乙酯(2次)萃取得到的混合物。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，并浓缩。用在二氯甲烷中的甲醇洗脱，通过硅胶快速色谱法纯化粗材料。这提供了0.185g的(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-[4-(环丙基甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酮。MS(ESI)[M+H+]+＝344.3。
步骤4。4-(环丙基甲基氨基)-5-[3-(二甲基氨磺酰基氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(P-2048)。向被溶解在吡啶(5ml)中的(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-[4-(环丙基甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酮(500mg，1.46mmol)，加入N，N-二甲基氨磺酰氯(230mg，1.60mmol)。在室温下搅拌反应3天。在真空下移除溶剂，并用在二氯甲烷中的甲醇的梯度溶液(0-2％甲醇)洗脱，通过硅胶快速色谱法纯化得到的材料。MSESI[M+H+]+＝450.9。
根据在方案4b中描述的合成程序制备以下化合物。
实施例8：制备N-(3-(2-(叔丁基)-5-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(P-2121)
方案5。
步骤1。1-(2-氟代-3-硝基苯基)乙酮：将二氯二(三苯基膦)合钯(II)(1.6g，2.28mmol，0.05equiv)加入至在二恶烷基(100mL)中的1-溴代-2-氟代-3-硝基苯(10.0g，45.6mmol，1equiv)和三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(15.4mL，45.6mmol，1equiv)的溶液中。在90℃加热得到的浑浊溶液4小时，在这期间形成深棕色溶液。在TLC(30％MTBE/庚烷)确认完全转化之后，将反应冷却至室温。加入KF(100mL)和乙酸乙酯(100mL)的饱和溶液，并搅拌双相混合物1小时并通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤，并蒸发，得到棕色油状物形式的粗烯醇醚。将粗产物溶解在THF(50mL)并加入2NHCl(50mL)。在室温下搅拌反应1.5小时。然后用NaCl使反应物饱和，并用MTBE(2x150mL)萃取。用盐水(1x300mL)洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤，并蒸发，得到粗物质，用0-40％乙酸乙酯/庚烷梯度溶液洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗物质。在降低的压力下蒸发含有产物的组分，得到黄色油状物形式的化合物1-(2-氟代-3-硝基苯基)乙酮(7.1g，86％产率)。
步骤2。2-(叔丁基)-4-(2-氟代-3-硝基苯基)噻唑；通过机械搅拌将溴化铜(II)(33.9g，152mmol，1.9equiv)悬浮/溶解在乙酸乙酯(75mL)中。然后加入在CHCl3(75mL)中的溶液的形式的1-(2-氟代-3-硝基苯基)乙酮(14.4g，80.0mmol，1equiv)，将反应加热以回流24小时。将反应冷却至室温，并通过短块的硅胶过滤，用乙酸乙酯洗涤。蒸发滤液，留下粗的2-溴代-1-(2-氟代-3-硝基苯基)乙酮，将它溶解在二甲基乙酰胺(150mL)和2，2-二甲基丙烷硫代酰胺(10.3g，88.0mmol，1equiv)中。在室温下搅拌反应1.5小时。将反应加热至60℃2小时，冷却至室温，并用水(300mL)稀释。用15％的在庚烷中的MTBE(2x200mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤，并蒸发。使用0-15％的在庚烷中的乙酸乙酯洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗物质。蒸发含有产物的组分，得到灰白色固体形式的2-(叔丁基)-4-(2-氟代-3-硝基苯基)噻唑(15.6g，70％产率，在2个步骤中)。
步骤3。5-溴代-2-(叔丁基)-4-(2-氟代-3-硝基苯基)噻唑：将溴(5.8mL，113mmol，1.8equiv)加入至在氯仿(250mL)中的2-(叔丁基)-4-(2-氟代-3-硝基苯基)噻唑(17.6g，63mmol，1equiv)。在回流下加热反应18小时。加入三氟乙酸(1mL)，并在回流下再次加热反应物24小时。然后将反应冷却至室温，用DCM(250mL)稀释，并用饱和的Na2S2O3水溶液(1X500mL)和饱和的NaHCO3水溶液(1X250mL)洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤，并蒸发。用0-20％在庚烷中的MTBE洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化得到的材料，得到额外的5-溴代-2-(叔丁基)-4-(2-氟代-3-硝基苯基)噻唑(1.2g，总共18.6g，82％产率)。
步骤4。3-(5-溴代-2-(叔丁基)噻唑-4-基)-2-氟代苯胺：向在乙酸乙酯/THF(150mL/150mL)中的5-溴代-2-(叔丁基)-4-(2-氟代-3-硝基苯基)噻唑(18.6g，51.8mmol，1equiv)的溶液，加入SnCl2二水合物(40.9g，181mmol，3.5equiv)，然后加热反应至60℃2.5小时。将反应冷却至室温，通过缓慢地加入饱和的NaHCO3水溶液(500mL)猝熄。通过硅藻土(非常慢)过滤双相混合物，用乙酸乙酯洗涤。将滤液转移至分液漏斗并使相分离。用盐水(1x250mL)洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，过滤，并蒸发，留下黄色油状物。加入庚烷(90mL)和MTBE(10mL)以溶解油状物。3-(5-溴代-2-(叔丁基)噻唑-4-基)-2-氟代苯胺的结晶提供了(13.1g)额外的产物(2.0g)，它通过硅胶柱色谱法从母液分离而得(总共15.1g，88％产率)。
步骤5。N-(3-(5-溴代-2-(叔丁基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺：在60℃加热在乙腈(230mL)中的3-(5-溴代-2-(叔丁基)噻唑-4-基)-2-氟代苯胺(13.5g，41mmol，1equiv)、吡啶(10mL，123mmol，3equiv)和吡咯烷-1-磺酰氯(21g，123mmol，3equiv)的溶液18小时。将反应冷却至室温，并蒸发溶剂。将残留物分隔在乙酸乙酯(300mL)和1NHCl(300mL)之间。使相分离，并用盐水(1x300mL)洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤，并蒸发，得到棕色油状物。庚烷(90mL)和MTBE(10mL)。N-(3-(5-溴代-2-(叔丁基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺的结晶提供了灰白色固体形式的产物(8.45g，46％产率)。
步骤6。N-(3-(2-(叔丁基)-5-(2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺。在90℃加热在二恶烷基(12.27mL)和水(6.14mL)中的1-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2，3-b]吡啶(1.1g，1.381mmol，～50％纯度)、N-(3-(5-溴代-2-(叔丁基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(0.426g，0.921mmol)、碳酸钾(0.382g，2.76mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.075g，0.092mmol)的混合物数小时。冷却之后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，并在降低的压力下浓缩，以给出粗产物，用0-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，以给出黄色固体形式的N-(3-(2-(叔丁基)-5-(2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(0.60g，0.918mmol，100％产率)。
步骤7。N-(3-(2-(叔丁基)-5-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(P-2121)：向在THF(9.18mL)中的N-(3-(2-(叔丁基)-5-(2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(0.60g，0.918mmol)的溶液，加入TBAF三水合物(1.448g，4.59mmol)，并40℃搅拌4小时。加入额外的TBAF三水合物(1.448g，4.59mmol)，并搅拌混合物过夜。用水/盐水和乙酸乙酯稀释混合物，使层分离。在降低的压力下浓缩有机层，以给出粗产物，使用0-10％甲醇/DCM洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，用MTBE/庚烷研磨，过滤，用庚烷洗涤，在真空炉中干燥，以给出灰白色固体形式的N-(3-(2-(叔丁基)-5-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(0.18g，0.350mmol，38％产率)。MS(ESI)[M+H+]+＝514.2。
根据在方案5中描述的合成程序制备以下化合物。
实施例9：制备N-(3-(2-(叔丁基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(P-2122)
方案6。
步骤1。N-(3-(2-(叔丁基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺：向在干燥的THF中的N-(3-(5-溴代-2-(叔丁基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(1.50g，3.24mmol)，加入氢化钠60％(0.162g，4.22mmol)并在-78℃搅拌混合物30分钟。然后逐滴加入正丁基锂2.5M己烷(1.946mL，4.87mmol)，在-78℃搅拌混合物30分钟。然后加入异丙基频那醇硼酸(3.31mL，16.22mmol)，并升温至室温过夜。将反应物倒入1％HCl水溶液/盐水中，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在降低的压力下浓缩，以给出油状物形式的N-(3-(2-(叔丁基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(1.65g，2.267mmol，69.9％产率)以及～30％的对应的5-丙噻酯(protio)噻唑，它被直接用在下一个步骤中。
步骤2。N-(3-(2-(叔丁基)-5-(7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺：在100℃加热在二恶烷基(6.45mL)和水(3.22mL)中的7-(苯磺酰基)-4-氯代-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.142g，0.483mmol)、N-(3-(2-(叔丁基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(0.551g，0.725mmol)、碳酸钾(0.200g，1.450mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.039g，0.048mmol)数个小时。冷却之后，用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在降低的压力下浓缩，以给出粗产物，用0-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，以给出澄清的半固体形式的N-(3-(2-(叔丁基)-5-(7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(0.20g，0.312mmol，65％产率)。
步骤3：N-(3-(2-(叔丁基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(P-2122)：向在THF(3.12mL)中的N-(3-(2-(叔丁基)-5-(7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(0.20g，0.312mmol)，加入TBAF三水合物(1.083g，3.43mmol)并搅拌40℃过夜。用水/盐水和乙酸乙酯稀释混合物，并使层分离。在降低的压力下浓缩有机层，以给出粗产物，用0-10％甲醇/DCM洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，并用MTBE/庚烷研磨，过滤，用庚烷洗涤，在真空炉中干燥，以给出灰白色固体形式的N-(3-(2-(叔丁基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(0.080g，0.160mmol，51％产率)。MS(ESI)[M+H+]+＝501.0。
根据在方案6中描述的合成程序制备以下化合物。
实施例10：N-(5-氯代-3-(5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(P-2180)
方案7。
步骤1。(5-溴代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)(5-氯代-2-氟代-3-硝基苯基)甲酮：向5-氯代-2-氟代-3-硝基苯甲酸(20g，91mmol)，加入亚硫酰氯(66.5mL，911mmol)。在80℃加热反应过夜，并冷却至室温。在降低的压力下移除挥发物，然后从甲苯共沸数次，以给出油状物形式的2-氟代-3-硝基-苯甲酰氯，它被直接施用。在室温下搅拌在硝基甲烷(152mL)中的5-溴代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(12g，60.9mmol)和氯化铝(48.7g，365mmol)1小时。然后加入在硝基甲烷(152mL)中的2-氟代-3-硝基-苯甲酰氯(21.74g，91mmol)，并在50℃加热混合物3天。冷却至0℃之后，用甲醇(～200mL)猝熄反应，形成沉淀。用水(～200mL)稀释混合物，然后过滤。用MTBE研磨粗产物，并用额外的MTBE洗涤过滤，以给出棕色固体形式的(5-溴代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)(5-氯代-2-氟代-3-硝基苯基)甲酮。
步骤2。(3-氨基-5-氯代-2-氟代苯基)(5-溴代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲酮：通过氯化锡(II)二水合物(48.1g，213mmol)分批处理在乙酸乙酯(761mL)和THF(761mL)中的(5-溴代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)(5-氯代-2-氟代-3-硝基苯基)甲酮(24.27g，60.9mmol)，同时加热至60℃并维持在该温度过夜。冷却至室温之后，用半饱和的碳酸氢钠水溶液猝熄反应混合物，并通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼。使层分离，在降低的压力下浓缩有机层，以给出褐色固体形式的(3-氨基-5-氯代-2-氟代苯基)(5-溴代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲酮(8g，21.70mmol，35.6％产率)。
步骤3。(3-(3-氨基-5-氯代-2-氟代苯甲酰基)-5-溴代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)(2，6-二氯代苯基)甲酮：向在THF(87mL)中的(3-氨基-5-氯代-2-氟代苯基)(5-溴代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲酮(8g，21.70mmol)，加入DMAP(0.265g，2.170mmol)、DIPEA(7.56mL，43.4mmol)和2，6-二氯苯甲酰氯(3.42mL，23.87mmol)，并在25℃搅拌反应过夜。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在降低的压力下浓缩，将粗产物溶解在DCM中，用0-40％乙酸乙酯/庚烷洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用庚烷研磨，过滤，以给出黄色固体形式的(3-(3-氨基-5-氯代-2-氟代苯甲酰基)-5-溴代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)(2，6-二氯代苯基)甲酮(5.1g，9.42mmol，43.4％产率)。
步骤4。(3-(3-氨基-5-氯代-2-氟代苯甲酰基)-5-溴代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)(2，6-二氯代苯基)甲酮：在90℃加热在二恶烷基(39.4mL)和水(19.70mL)中的(3-(3-氨基-5-氯代-2-氟代苯甲酰基)-5-溴代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)(2，6-di氯代苯基)甲酮(4g，7.39mmol)、(2-环丙基嘧啶-5-基)硼酸(2.422g，14.77mmol)、粉末状的碳酸钾(3.06g，22.16mmol)和二氯二(三苯基膦)合钯(II)(0.259g，0.369mmol)的混合物1小时。冷却之后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在降低的压力下浓缩，以给出粗产物，用0-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，以给出黄色固体形式的(3-(3-氨基-5-氯代-2-氟代苯甲酰基)-5-溴代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)(2，6-二氯代苯基)甲酮(4.3g，7.40mmol，100％产率)。
步骤5。N-(5-氯代-3-(5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(P-2180)。向在乙腈(2.460mL)中的(3-(3-氨基-5-氯代-2-氟代苯甲酰基)-5-溴代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)(2，6-二氯代苯基)甲酮(0.250g，0.430mmol)，加入DMAP(5.26mg，0.043mmol)、吡啶(0.174mL，2.152mmol)和吡咯烷-1-磺酰氯(0.292g，1.722mmol)，并在70℃加热反应2天。在降低的压力下浓缩反应混合物，然后将它分隔在水和乙酸乙酯之间。在降低的压力下浓缩有机层，以给出粗产物，将粗产物溶解在MeOH(2.87mL)和二甲基乙酰胺(1.433mL)的混合物中，用氨7MMeOH(0.307mL，2.150mmol)处理，在50℃加热过夜。在降低的压力下移除挥发物，将残留物分隔在乙酸乙酯和水/盐水之间。在降低的压力下浓缩有机层，以给出粗产物，将粗产物溶解在THF(4mL)中，并用0-100％乙腈/水洗脱，通过反相(55g)柱色谱法纯化粗产物，通过DCM/庚烷研磨，并过两次，以给出灰白色固体形式的N-(5-氯代-3-(5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟代苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(0.050g，0.092mmol，21.5％产率)。MS(ESI)[M+H+]+＝540.9。
根据在方案7中描述的合成程序制备以下化合物。
根据在方案7中描述的程序，使用合适的7-氮杂吲哚代替8-溴代-7-氮杂吲哚，制备以下化合物。
实施例11：合成N-[(1S)-2-[[4-[4-[5-氯代-2-氟代-3-(1-哌啶基磺酰基氨基)苯基]-1-异丙基-吡唑-3-基]嘧啶-2-基]氨基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸甲酯
方案8。
步骤1。根据PCT公开号WO/2011/025927(其全文出于所有目的通过引用的方式合并入本文中)制备起始材料。
根据在方案8中描述的合成程序制备以下化合物。
实施例12：合成N-[3-[4-(环丙基甲基氨基)-5-氟代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(P-2060)
方案9。
步骤1。N-[3-[4-(环丙基甲基氨基)-5-氟代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺。向在异丙醇(2ml)中的N-[2，4-二氟-3-(5-氟代-4-碘代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]吡咯烷-1-磺酰胺(95mg，0.17mmol)，加入环丙基甲胺(49.11mg，0.69mmol)。在90℃搅拌得到的溶液过夜。在真空下浓缩反应混合物，用EtOAc/己烷(0-65％梯度)洗脱，通过硅胶快速色谱法纯化。集中包含所需产物的组分，通过制备型HPLC进一步纯化产物。合并纯的组分，以提供6.5mgN-[3-[4-(环丙基甲基氨基)-5-氟代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺。MS(ESI)[M+H]+＝494.4。
可以根据在实施例1-12中描述的程序制备式(I’)或(I)的化合物或式(I)的任何子通式(例如式(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ib-1a)、(Ib-1b)、(Ic)、(Ic-1)、(Ic-1a)、(Ic-2)、(Ic-2a)、(Id)、(Id-1)、(Id-1a)、(Id-2)、(Id-2a)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-1a)、(Ie-2)、(Ie-2a)、(If)、(If-1)、(If-2)、(If-3)、(If-4)、(Ig)、(Ig-1)、(Ig-2)、(Ig-3)、(Ig-4)、(Ih)、(Ih-1)、(Ih-2)、(Ih-3)、(Ih-4)，(Ij)、(Ij-1)或(Ij-2))的化合物、或本文所述的化合物。例如通过在实施例1至12中所述的程序，制备在表1和2中列出的化合物，例如化合物P-2001至P-2183。1HNMR和质谱数据与化合物的结构一致。
实施例13：化合物特征
化合物对任何Raf激酶的抑制活性对于它们的疾病治疗活性是重要的，但本文所描述的化合物显示出的有利性质使其还可作为药物。
用于生物化学或细胞学试验的试验在本领域中是已知的，如在PCT公开WO2007/002433中被描述，因为它涉及这些试验，所以通过引用的形式合并入本文中。例如，生化活性IC50值是相对于BRAFV600E激酶活性或p-Erk激酶活性的抑制来测定的，其中肽底物的磷酸化的抑制按化合物浓度的变化来测定。要测试的化合物溶解于二甲基亚砜中，浓度为0.1mM。在96孔板中，将15μL连续稀释于30μL的二甲基亚砜中7次，形成总共8个稀释点，并且对每个稀释点，将1μL加入至分析板的孔中。制备平板，使得384孔板中的每个孔含有在10μL体积中的1μL化合物，该体积具有0.1纳克Raf酶(即BRAF、c-Raf-1或BRAFV600E的任一个，来自UpstateBiotechnology公司或通过本领域技术人员已知的方法制备)、50mMHEPES、pH7.0、50mMNaCl、2mMMgCl2、1mMMnCl2、0.01％Tween-20、1mMDTT、以及作为底物的100nM生物素-MEK1。通过加入10μL的200μMATP(即最终100μMATP)开始翻译。在室温下培育激酶反应45分钟之后，加入5μL/孔的停止溶液(25mMHepespH7.5、100mMEDTA、0.01％BSA，具有供体珠(链亲和素涂布的珠，PerkinElmer公司)、受体珠(蛋白A涂布的，PerkinElmer公司)以及抗磷酸化MEK1/2抗体(CellSignal公司)，每个的终浓度为10μg/mL)。在室温下培育平板3小时，并在Envisionreader(PerkinElmer)上读数。Mek1的磷酸化形成抗磷酸化MEK1/2抗体的结合以及供体珠和受体珠的关联，使得信号与激酶活性相关。信号与化合物浓度的关系被用来确定IC50。
在多种细胞学试验中评估化合物。例如具有BRAFV600E突变(A375黑色素瘤、SKMEL3黑色素瘤和COLO205结肠腺癌)的人类细胞系、以及具有野生型BRAF(SW620结肠腺癌)、或具有Ras突变(SKMEL2黑色素瘤和IPC298黑色素瘤)的致瘤性细胞系。可以使用相似的试验来评估具有Ras突变的其他致瘤性细胞系，其包括但不限于M202、M207、M243、M244、M296、S117、HCT116、HCT15、DLD1、MiaPaCa、A549、NCI-H23、NCI-H460、HOP62、MDA-MB231、Hs-578T、HL60、MOLT-4和CCRF-CEM。
在第1天，对细胞进行计数，然后将其以1000rpm的速度在锥形管中离心5分钟。移除上清液，并将细胞如下重悬：
SW620(ATCC目录#CCL-27)：重悬于Leibovitz’sL-15培养基、2mML-谷氨酰胺、10％胎牛血清中，6X104个细胞/mL。
A375(ATCC目录#CRL-1619)：重悬于Dulbecco氏改进的Eagle培养基、4mML-谷氨酰胺、4.5g/LD-葡萄糖、10％胎牛血清中，6X104个细胞/mL。
COLO205(ATCC目录#CCL-222)：重悬于RPMI1640、2mML-谷氨酰胺、1.5g/L碳酸氢钠、4.5g/LD-葡萄糖、10mMHEPES、1.0mM丙酮酸钠、10％胎牛血清中，6X104个细胞/mL。
SKMEL2(ATCC目录#HTB-68)：重悬于最低Eagle基本培养基、2mML-谷氨酰胺、1.5g/L碳酸氢钠、0.1mM非必需氨基酸、1.0mM丙酮酸钠、10％胎牛血清中，6X104个细胞/mL。
SKMEL3(ATCC目录#HTB-69)：重悬于McCoy’s5A培养基、1.5mML-谷氨酰胺、15％胎牛血清中，6X104个细胞/mL。
IPC298(DSMZ目录#ACC251)：重悬于RPMI1640、2mML-谷氨酰胺、10％胎牛血清中，6X104个细胞/mL。
将细胞铺板，96孔盘(Corning3610)的每个孔中加入50μL，并在5％CO2中在37℃培育过夜，将细胞铺板至如下的细胞终浓度：
SW620：每个孔5,000个细胞。
A375：每个孔2,000个细胞。
COLO205：每个孔2,000个细胞。
SKMEL2：每个孔2,000个细胞。
SKMEL3：每个孔3,000个细胞。
IPC298：每个孔2,000个细胞。
在第2天，将最大浓度为5mM的化合物1∶3(例如10μL用30μL二甲基亚砜)连续稀释，形成总共8个滴定点，DMSO作为对照。将1μL等份的每个滴定点和对照加入至249μL生长培养基，并将50μL加入至含有细胞的孔，提供处于最大浓度点的10μM化合物。在5％CO2中在37℃培育细胞3天。
在第5天，使ATPlite一步发光检测系统(PerkinElmer#6016739)与细胞培养物一起到达室温。对于ATPlite，向每个孔加入25μL，摇动2分钟，在室温下培育细胞10分钟，然后在Safire阅读器上读取发光。测得的发光直接与细胞数量相关，使得作为化合物浓度的函数的读数被用来确定IC50值。
B9是从皮肤癌变的DMBA/TPA诱导的小鼠模型分离的表达激活的HRAS的鳞状细胞癌细胞系(Stoler，etal.TheJournalofCellBiology，1993，122(5)，1103-17)。IPC-298是表达激活的NRAS的人类黑色素瘤细胞系(Aubert，etal.InternationalJournalofCancer，1993，54(5)，784-92)。为了确定化合物是否诱导磷酸化的ERK和MEK，将细胞铺在96孔盘中，并在37℃用化合物的8个滴定点处理一小时。然后移除介质，用含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解液培育细胞。使用AlphaScreenTM技术检测在得到的裂解液中的磷酸化的ERK和MEK。为了检测磷酸化的ERK，用链亲和素涂布的供体珠、抗小鼠IgG受体珠、生物素化的抗ERK1/2兔抗体、以及当在Thr202和Tyr204上被磷酸化时仅识别ERK1/2的小鼠抗体，培育细胞裂解液。生物素化的ERK1/2抗体将结合至链亲和素涂布的供体珠和ERK1/2(无论其磷酸化状态)，而磷酸化ERK1/2抗体将结合至受体珠和在Thr202/Tyr204被磷酸化的ERK1/2。通过680nm的激光的珠的激发产生单线态氧，它被快速地猝熄，除非在附近有珠。当ERK被磷酸化时，两种抗体都可以结合至相同的蛋白，使供体珠和受体珠靠近，产生可以在580nm测量的信号。使用相似的方法检测MEK磷酸化，不同的地方是，使用针对总的MEK1/2和在Ser217和Ser221被磷酸化的MEK1/2的抗体。
对在表1和2中的化合物的试验数据已经被公开在PCT专利公开号WO2012/109075中，该文献出于所有目的其全文以引用的方式合并入本文中。
下表提供的数据显示了本文所述的示例性化合物的BRAFV600E生化抑制活性、B9和IPC-298_P-ERK细胞激活活性、A375_P-ERK细胞生长抑制活性。在下表中，在BRAF突变试验中的抑制活性提供如下：+++＝0.0001μM＜IC50＜1μM；++＝1μM＜IC50＜10μM；+＝10μM＜IC50。
生化试验和激酶组选择性概况。
如本文所述，化合物A是式(I)的化合物。例如化合物A是在表1和2中列出的化合物。
如前所述地通过检测生物素化的底物肽的磷酸化，测定体外RAF激酶活性(Tsai，J.etal.ProcNatlAcadSciUSA105，3041-3046(2008))。式(I)的化合物(例如化合物A)也一式两份地在1μM的浓度下针对一组287个激酶进行测试。抑制超过50％的激酶随后进行IC50测定。这287个激酶代表激酶组进化树的所有主要分支。在Invitrogen(LifeTechnologies，WI，USA)SelectScreenTM分析服务、DiscoverX(CA，USA)KINOMEScanTM服务和ReactionBiologyCorporation(PA，USA)激酶HotSpotSM服务下作为互补组的合同之下，进行287个激酶的抑制筛选。
细胞培养、pERK试验、生长抑制试验和光毒性试验
B9细胞系受赠自AllanBalmain(UniversityofCalifornia，SanFrancisco，CA，USA)。SK-MEL-239和KS-MEL-239细胞系由NealRosen(MemorialSloan-KetteringCancerCenter，NewYork，NY，USA)提供。所有其它细胞系由ATCC购得。
Phospho-ERK试验。为了确定化合物处理对于ERK1/2的磷酸化的效果，将细胞铺在96孔盘中，并在裂解之前在37℃通过8个滴定点的化合物处理一小时。为了检测pERK，用链亲和素涂布的供体珠、抗小鼠IgG受体珠、生物素化的抗ERK1/2兔抗体、以及当在Thr202和Tyr204上被磷酸化时仅识别ERK1/2的小鼠抗体，培育细胞裂解液。生物素化的ERK1/2抗体结合至链亲和素涂布的供体珠和ERK1/2(无论其磷酸化状态)，而磷酸化ERK1/2抗体结合至受体珠和在Thr202/Tyr204被磷酸化的ERK1/2。在Thr202/Tyr204的ERK1/2磷酸化的增加使得供体珠和受体珠靠近，产生可以在EnVision阅读器(PerkinElmer)上量化的信号。
Phospho-ERK免疫印迹分析。通过标准技术进行Western印迹，并在OdysseyInfraredScanner(Li-CORBiosciences)上分析。使用了一下抗体：pERK1/2(T202/Y204)和ERK1/2(细胞信号)。
生长抑制试验。以每个孔3000个细胞的密度，将细胞铺在96孔板中，并粘附过夜。将化合物溶解在DMSO中，稀释3倍，从而制造8个滴定点，并加入至细胞中。72小时培育之后，使用(Promega)检查细胞活力。显示的数据代表至少三个独立实验的平均值。
锚定非依赖生长试验。将2.5x104个B9细胞铺在六孔板中的每个孔中，其中底层具有1％和顶层具有0.4％的低熔点琼脂(SigmaA4018，Dallas，TX)，它包含具有10％FBS的RPMI1640培养基。对于RAF抑制剂研究，用维罗非尼、在所示浓度的化合物P-1000或化合物A或二甲基亚砜(DMSO)处理在软琼脂中生长的B9细胞3周。对于EGFR配体研究，用在所示浓度的AREG(R&Dsystems989-AR，Minneapolis，MN)、TGFα(R&Dsystems239-A，Minneapolis，MN)或HB-EGF(R&Dsystems259-HE，Minneapolis，MN)处理在软琼脂中生长的B9细胞3周。对于维罗非尼和厄洛替尼组合研究，用在所示浓度的维罗非尼、厄洛替尼或这两个化合物的组合或DMSO处理在软琼脂中生长的B9细胞3周。使用AxioVisionRel4.8软件(CarlZeiss，WakeForest，NC)对≥100μm的锚定非依赖的群落进行打分。
用在所示浓度的AREG、TGFα或HBEGF处理在软琼脂中生长的B9细胞3周。对≥100μm的锚定非依赖的群落进行打分。用在所示浓度的维罗非尼或维罗非尼和厄洛替尼的组合处理在软琼脂中生长的B9细胞3周。对≥100μm的锚定非依赖的群落进行打分。
光毒性试验。根据OrganizationforEconomicCo-operationandDevelopmenttestguidelinesNo.432(OECDGuidelinesfortheTestingofChemicals/TestNo.432：InVitro3T3NRU光毒性Test，2004)，进行少许修改，开发NIH3T3光毒性试验。用八个不同浓度的测试化合物预培育两个胶原涂布的96孔板1小时，其中在10％小牛血清的DMEM中每个孔具有104个NIH3T3细胞。此后，将两个平板(+UV)中的一个通过盖体暴露至非细胞毒性UVA照射剂量(1.7mW/cm2＝5J/cm2)50分钟，而另一个平板被保持在黑暗中。在该测试中的细胞毒性被表达为在通过测试化合物和照射处理之后24小时时测量的活体染料中性红(NR)的摄取的浓度依赖性下降。为了预测光毒性潜力，在IC50水平(即与未处理的对照相比使细胞活力下降至50％的浓度)下，比较在存在和不存在照射的情况下得到的浓度响应。
微阵列基因表达分析
将B9细胞铺在DMSO对照或1μM的维罗非尼或化合物A中，并培育16小时。收获细胞，分离总的RNA(RNeasyMiniKit，Qiagen)，按照制造商的说明使用AffymetrixMouse420_2芯片(SantaClara，CA)测量基因表达。通过要求在被处理的样品和载体对照样品之间的比率大于1.9(上调)或小于0.54(下调)，识别维罗非尼响应基因。
Western印迹(EGFR配体试验)
将2x104个B9细胞铺在96孔板的每个孔中，并用DMSO对照或在所示浓度的化合物处理48小时。收集细胞上清液，并使用1x细胞裂解缓冲液(CST9803，Beverly，MA)裂解细胞。通过按照制造商的说明使用ELISADevelopment试剂盒(R&DsystemsDY989，DY239and259-HE-050，Minneapolis，MN)，确定在细胞上清液或细胞裂解液中的AREG、TGFα和HB-EGF的量。
RAF二聚化试验
免疫沉淀-Western印迹试验。将细胞铺在15厘米盘上，并在37℃粘附过夜。在37℃用化合物或DMSO处理细胞一小时，然后在含有蛋白酶和磷酸抑制剂的RIPA缓冲液中裂解。通过离心使裂解液澄清，在4℃用BRAF(SantaCruz)或CRAF(BDBiosciences)的抗体对相同的量进行免疫沉淀。通过SDS-PAGE分离免疫沉淀的复合物，并将其转移至PVDF。通过所示的BRAF和CRAF抗体进行Western印迹，在LI-COROdyssey成像系统上进行可视化。
使用重组激酶结构域的AlphaScreen试验。通过先前描述(Ref)的杆状病毒表达系统，在Sf9昆虫细胞中表达具有N末端GST标签和C末端His标签(GST-BRAF-His，残基432-727)的重组人类Braf蛋白、具有N末端His标签(His-RAF1，残基325-648)的重组人类RAF1蛋白或具有GST标签和C末端His标签(GST-RAF1-His，residues325-648)的重组人类RAF1蛋白。在体外使His-RAF1蛋白生物素化。使用Alpha技术定量地测量BRAF-RAF1和RAF1-RAF1相互作用。
肿瘤异种移植研究
所有动物研究都是根据InstituteforLaboratoryAnimalResearchGuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimalsandtheUSDAAnimalWelfareAct进行的。相同的剂型被用于COLO205和B9异种移植研究。将测试化合物的粉末溶解在纯的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中。稀释液由PEG400∶TPGS∶泊洛沙姆407∶水(40∶5∶5∶50)组成。在灌胃给药之前，用稀释液充分混合新鲜的NMP化合物溶液(或用于载体的NMP)，从而形成均匀的悬浮液。剂量大小是5μl/g。在功效研究的最后一日，在最后的剂量之后，在0、2、4和8小时收集血液样品，2个动物/时间点，以用于PK分析。
在37℃，在Dulbecco氏改进的Eagle培养基中培养COLO205肿瘤细胞，该培养基补充有10％FBS、牛胰岛素、100U/ml青霉素和100g/ml链霉素。重量约为18-22g的6-8周龄的雌性BALB/C裸鼠在右侧皮下接种有混合有基质胶(50∶50)的在0.1ml的PBS中的COLO205肿瘤细胞(5x106)，以用于肿瘤发展。当平均肿瘤尺寸达到接近100mm3时，开始进行处理，其中每个处理组中的八只小鼠被随机化，从而平衡平均重量和肿瘤尺寸。此后每周两次测量肿瘤尺寸，
在DMEM10％FBS1％青霉素/链霉素中扩展B9细胞。在胰蛋白酶化之后，用20mlRPMI洗涤细胞三次，然后重悬最终的离心液，计数，调整体积至5x107个细胞/mL的终浓度。通过在6-7周龄雌性BALB/C裸鼠中皮下注射5x106个细胞，开始B9异种移植。用标准的啮齿动物膳食喂食动物，并随意供应水。每周三次用电子微卡尺进行肿瘤测量。在这些时间点还记录体重。当肿瘤的平均尺寸到达50-70mm3时，开始化合物给药。将动物均匀分布在处理组(n＝10)内，从而平衡平均肿瘤尺寸。第1-14日每日两次并在第15-28日每日一次对动物口服载体、维罗非尼50mg/kg或化合物A50mg/kg。在200μl丙酮中2μg的剂量下，在3和4周期间每周两次对所有小鼠的皮肤进行TPA。
结晶和结构测定
如前所述地进行BRAF和BRAFV600E的表达和纯化(Tsai，J.etal.ProcNatlAcadSciUSA105，3041-3046(2008))。通过将蛋白溶液和1mM的化合物和相同量的贮液囊(reservoir)混合，制备结晶滴，并在4℃通过蒸汽扩散(坐滴)培育结晶滴。被用来获得化合物A、达拉非尼和化合物P-0352与BRAFV600E的共结晶的母液包含pH6.0的0.1MBisTris、12.5％2，5-己二醇、12％PEG3350。用液氮快速冷冻所有共结晶，但是在快速冷冻之前，将BRAFV600E共结晶浸泡在含有母液加上20％甘油的溶液中。在AdvancedLightSource(LawrenceBerkeleyLaboratory，CA，USA)的光束线8.3.1和在StanfordSynchrotronRadiationLightsource(StanfordUniversity，CAUSA)的光束线9.1收集X射线衍射数据。使用MOSFLM(Powell，H.R.ActaCrystallogrDBiolCrystallogr55，1690-1695(1999))和CCP4封包中的SCALA(Winn，M.D.etal.ActaCrystallogrDBiolCrystallogr67，235-242(2011))处理和调整数据。使用通过程序MOLREP(Vagin，A.etal.ActaCrystallogrDBiolCrystallogr66，22-25(2010))的分子置换，解析所有共结构。使用的起始模型分别是结合有抑制剂的BRAFV600E和BRAFWT(ProteinDataBankaccessioncodes4FK3，1UWJ)。在通过PHENIX(Adams，P.D.etal.ActaCrystallogrDBiolCrystallogr66，213-221(2010))和REFMAC(Murshudov，G.N.etal.ActaCrystallogrDBiolCrystallogr53，240-255(1997))的数次手动重建和精修之后，得到最终的模型。晶体衍射统计的概述被包含在表5中。
表3。化合物A的激酶抑制活性对比一组激酶a(在1μM的单线态浓度的抑制％和IC50)
a受化合物A影响最小的激酶列表被包含在下文中。
在1μM化合物A下具有＜50％抑制的激酶
SRC，FRK_(PTK5)，WNK2，ACVR2B，HCK，MAP3K8_(COT)，LIMK2，PDGFRA，AMPK_A2/B1/G1，CLK4，PRKCN_(PKD3)，CHEK1_(CHK1)，ACVR1_(ALK2)
在1μM化合物A下具有＜20％抑制的激酶
MET，BMPR1A_(ALK3)，CAMK2A_(CaMKII_alpha)，MAP4K2_(GCK)，DNA-PK，ABL2_(Arg)，KDR-(VEGFR2)，CDK8/周期素C，GSK3A，EPHA5，RIPK4，PRKCB1-(PKC_beta_I)，PRKCA_(PKC_alpha)，MARK2，PRKCQ_(PKC_theta)，PIK3CA/PIK3R1_(p110a/p85a)，CLK2，ABL1，EPHB2，RET，SPHK2，EPHA8，FES_(FPS)，PKN1_(PRK1)，CDC42_BPB_(MRCKB)，SNF1LK2，NEK1，PAK7-(KIAA1264)，BMX，MARK1_(MARK)，NUAK1_(ARK5)，CLK3，MAPK9_(JNK2)，AURKB_(Aurora_B)，MATK_(HYL)，ERBB4_(HER4)，EPHA1，PRKG1，CSNK1G2_(CK1_gamma_2)，HIPK4，AXL，FLT3，TEK_(Tie2)，BRSK1_(SAD1)，STK16，PAK3，MUSK，PHKG1，MYLK2_(skMLCK)，MAPKAPK3，CDK9/周期素T1，SLK，TAOK2_(TAO1)，IGF1R，SGK_(SGK1)，PRKCB2_(PKC_beta_II)，CDK7/周期素H/MNAT1，MAPK8_(JNK1)，MAPK12_(p38_gamma)，MAPK13_(p38_delta)，PLK1，TTK，STK4_(MST1)，IRAK1，RIPK1
在1μM化合物A下具有＜20％抑制的激酶
GRK4，PRKCI_(PKC_iota)，CAMK2B_(CaMKII_beta)，CAMK2D_(CaMKII_delta)，DYRK3，MAP2K2_(MEK2)，PAK1，EPHB1，INSRR_(IRR)，NTRK3_(TRKC)，PDGFRB_(PDGFR_beta)，AKT2_(PKBb)，SGKL_(SGK3)，CAMK4_(CaMKIV)，GSK3B，MERTK_(cMER)，FGFR1，CAMK1D_(CaMKI_delta)，PRKD1_(PKC_mu)，CDK2/周期素A，SRPK1，MAPK11_(p38_beta)，NEK2，NEK4，FER，FLT4_(VEGFR3)，IRAK4，AKT3_(PKBg)，SGK2，ADRBK1_(GRK2)，RPS6KA3_(RSK2)，PRKD2_(PKD2)，SRPK2，STK23_(MSSK1)，DYRK1A，AURKC_(Aurora_C)，PIM1，MINK1，ERBB2_(HER2)，PTK2_(FAK)，CSF1R_(FMS)，DMPK，CSNK2A1_(CK2_alpha_1)，CSNK2A2_(CK2_alpha_2)，PTK2B_(PYK2)，FGFR2，FLT1_(VEGFR1)，PRKG2_(PKG2)，PRKCD_(PKC_delta)，PRKCG_(PKC_gamma)，RPS6KA5_(MSK1)，CDK1/周期素B，HIPK2，AURKA_(Aurora_A)，TBK1，NEK6，MAP2K1_(MEK1)，MAP3K2_(MEKK2)，ITK，EPHA7，LTK_(TYK1)，INSR，NTRK2_(TRKB)，KIT，PRKCH_(PKC_eta)，STK25_(YSK1)，MAP4K4_(HGK)，EPHA3，ROS1，MAP3K10_(MLK2)，RPS6KA4_(MSK2)，EEF2K，CHEK2_(CHK2)，DAPK3_(ZIPK)，MAPK1_(ERK2)，NEK9，MAP3K7_(TAK1-TAB1)，BTK，JAK2_JH1_JH2，FGFR3，MELK，PRKCZ_(PKC_zeta)，RPS6KA2_(RSK3)，CSNK1A1_(CK1_alpha_1)，MAPK14_(p38_alpha)，TXK，EPHB3，JAK1，FGFR4，AKT1_(PKBa)，AMPK_A1/B1/G1，CSNK1G1_(CK1_gamma_1)，CDK9/周期素K，PAK2_(PAK65)，EPHB4，DDR1，MST1R_(RON)，MAPK3_(ERK1)，PIK3C3_(hVPS34)，CSNK1E_(CK1_epsilon)，DYRK1B，MST4，LRRK2，RPS6KA1_(RSK1)，MARK3，CLK1，HIPK3_(YAK1)，PRKX，PHKG2，MKNK2_(MNK2)，STK33，CDK5_p35，CHUK_(IKKa)，EPHA2，EPHA4，GRK7，ROCK2，DCAMKL2_(DCK2)，MKNK1_(MNK1)，NEK7，PLK2，MAP2K3_(MEK3)，TYRO3_(RSE)，JAK2，JAK3，PRKCE_(PKC_epsilon)，RPS6KA6_(RSK4)，PIK3CG_(p110g)，MAPKAPK5_(PRAK)，CDK5_p25，MAPK10_(JNK3)，CAMKK1，IKBKE_(IKK_epsilon)，PASK，SYK，MAPKAPK2，GSG2_(Haspin)，PAK4，MAP3K9_(MLK1)，RPS6KB1_(p70S6K)，STK17A_(DRAK1)，PAK6，TEC，ZAP70，ADRBK2_(GRK3)，PRKACA_(PKA)，DAPK1，MLCK_(MLCK2)，MYLK_(MLCK)，CSNK1D_(CK1_delta)，HIPK1_(Myak)，MAP3K3_(MEKK3)，MAP3K14_(NIK)，TAOK3_(JIK)，EGFR_(ErbB1)，DDR2，MAP3K11_(MLK3)，ROCK1，FRAP1_(mTOR)，MARK4，STK22B_(TSSK2)，STK22D_(TSSK1)，CSNK1G3_(CK1_gamma_3)，PDK1，DYRK4，CAMKK2，CDC42_BPA_(MRCKA)，NLK，PLK3，WEE1，STK3_(MST2)，MAP3K5_(ASK1)，IKBKB_(IKK_beta)，PI4KA_(PI4K_alpha)，PIM2，TYK2，GRK6，STK24_(MST3)，GRK5，MAP2K6_(MKK6)，NTRK1_(TRKA)，SPHK1，ACVR1B_(ALK4)，CAMK1
表4。对维罗非尼和/或化合物A处理做出响应的Affymetrix小鼠基因探针
表5。影响RAF基因的染色体易位制造致癌性的BRAF融合蛋白a
a配体导致N末端RAS结合结构域(RBD)的损失和保留了全功能的激酶结构域的截短的RAF蛋白的表达。
b基因符号：SLC45A3，溶质载体家族45，成员3(还被称为前列腺相关蛋白6)；ESRP1，上皮拼接调节因子-1；AGTRAP，类型-1血管紧张素II受体相关蛋白；
c由融合基因编码的蛋白中的氨基酸的数目。来自RAF的氨基酸的数目被示出于括号内。
7Ciampi，R.etal.OncogenicAKAP9-BRAFfusionisanovelmechanismofMAPKpathwayactivationinthyroidcancer.JClinInvest115，94-101(2005).
8Jones，D.T.etal.TandemduplicationproducinganoveloncogenicBRAFfusiongenedefinesthemajorityofpilocyticastrocytomas.CancerRes68，8673-8677(2008).
9Cin，H.etal.OncogenicFAM131B-BRAFfusionresultingfrom7q34deletioncomprisesanalternativemechanismofMAPKpathwayactivationinpilocyticastrocytoma.ActaNeuropathol121，763-774(2011).
10Palanisamy，N.etal.RearrangementsoftheRAFkinasepathwayinprostatecancer，gastriccancerandmelanoma.NatMed16，793-798(2010).
表6.数据收集和精修统计
a最高分辨率外壳被示出于括号中。
b在Ramachandran图中
说明书中引用的所有专利、专利申请和其他参考文献都是本发明所属领域普通技术人员的水平的表示，通过引用将它们以整体形式合并至本文中，包括其中的任何表格和附图，就如同每个参考文献都单独通过引用以其整体形式合并至本文中一样。
本领域技术人员会容易意识到，本发明可容易改造而获得本文所述的那些目的和优点以及隐含在本文中的那些目的和优点。在本文中以当前优选实施方式的代表的形式描述的方法、变体和组合物是示例性的，并不意在限制本发明的范围。对于本领域技术人员来说，可对它们做出改变或将其用于其他用途，但这都包括在如所附权利要求定义的本发明的范围内。
虽然本发明已参照具体的实施方式公开，但显然的是，本领域其他技术人员可设计本公开的其他实施方式和变化，而不脱离本发明的真正精神和范围。
此外，当以马库什群组或其他替代物组群形式描述本发明的一些特征或方面时，本领域技术人员会意识到，本发明也以该马库什群组或其他群组的任何单个成员或成员的子群组的形式被描述。
而且，除非有相反表示，否则当实施方式中提供了各种数量值时，通过取任何两个不同的值作为一个范围值的端点，来描述其他实施方式。这些范围值也在本发明的范围之内。

Claims (36)

1.具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Y是-N(R1)(R2)或-C(R8)(R9)(R10)；
R1和R2每个都独立地为任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烷基；或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成具有作为环成员的选自O、N或S的0-1个额外的杂原子的任选地被取代的5或6元杂环烷基；
R8、R9和R10每个都独立地为H、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C1-6卤代烷基、任选地被取代的C1-6卤代烷氧基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂芳基；或者R8、R9和R10基团的任意两个与它们连接的碳原子一起形成具有作为环成员的0至2个选自N、O或S的杂原子的3至8元任选地被取代的非芳香环；前提是在每个发生点，R8、R9和R10基团的至少两个不同时为氢；
R3为H或C1-6烷基；
R4为卤素、氢、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、CN、C1-2卤代烷氧基或C1-2烷氧基；
L为键、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-或任选地被取代的-C(＝CH2)-，其中在-C(＝CH2)-基团中连接至相同的亚甲基碳的两个取代基任选地一起形成具有0-4个选自O、N或S的杂原子的任选地被取代的5或6元环，其中N和S任选地被氧化；
Z是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，前提是当R4被连接在相对于苯环上的-L-Z取代基的邻位时，Z不为任选地被取代的核心，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点；
并且前提是所述化合物不为4-[[(1S)-1-环丙基乙基]氨基]-5-[3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-2-氟代-苯甲酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ia)：
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ib)：
4.根据权利要求1-3的任一项所述的化合物，其中Y是-N(R1)(R2)。
5.根据权利要求1-4的任一项所述的化合物，其中Z是任选地被取代的杂芳基。
6.根据权利要求1-5的任一项所述的化合物，其中Z是任选地被取代的5元杂芳基、任选地被取代的6元杂芳基或任选地被取代的双环杂芳基。
7.根据权利要求1-6的任一项所述的化合物，其中Z是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-吡唑基、1-吡唑基、4-咪唑基、 其每个都是任选地被取代的，其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。
8.根据权利要求1-7的任一项所述的化合物，其中Z是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基、1H-吡唑并[5，4-b]吡啶-4-基、1H-吡唑并[5，4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[5，4-b]吡啶-6-基、1H-吡唑并[5，4-d]嘧啶-3-基、1H-吡唑并[5，4-d]嘧啶-1-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、7-氧代-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基、7-氧代-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基，其每个都是任选地被取代的。
9.根据权利要求1-6的任一项所述的化合物，其中Z是具有式：的任选地被取代的杂芳基，
Y1和Y5每个都独立地为C或N；
Y2、Y3和Y4每个都独立地为碳原子或选自O、N或S的杂原子，其中N和S任选地被氧化；
G是任选地被取代的杂芳基；
是使Z维持芳香性的单键或双键，前提是Y1、Y2、Y3、Y4和Y5不同时为任选地被取代的碳；并且
波浪线表示与分子的其余部分的连接点。
10.根据权利要求1-6和9的任一项所述的化合物，其中Z是 其每个都是任选地被取代的。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中G取代有-NH2或-NH[CH2CH(CH3)NHC(O)OCH3]的杂芳基。
12.根据权利要求1-11的任一项所述的化合物，其中Y是-N(R1)(R2)，其中R1和R2每个都独立地为任选地被取代的C1-6烷基。
13.根据权利要求1-11的任一项所述的化合物，其中R1和R2一起形成具有选自O、N或S的0-1个额外的杂原子的任选地被取代的5或6元杂环烷基环。
14.根据权利要求1-11和13的任一项所述的化合物，其中Y是1-哌嗪基、1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-氧代-1-吡咯烷基1-哌啶基、4-吗啉基或4-硫代吗啉基，其每个都是任选地被取代的。
15.根据权利要求1-14的任一项所述的化合物，其中L是键、-C(O)-或-NHC(O)-。
16.根据权利要求1-15的任一项所述的化合物，其中R3是H。
17.根据权利要求1-16的任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、CH3、-CH2CH3、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、CN、-OCF3、-OCHF2或-OCH2F。
18.一种药物组合物，其包含权利要求1-17的任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其进一步包含另一种治疗剂。
20.一种治疗患有由突变的RAF蛋白激酶介导的疾病或病症的对象的方法，所述方法包括：
向有需要的所述对象施用有效量的权利要求1-17的任一项所述的化合物或权利要求18-19的任一项所述的组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述变的RAF蛋白激酶是突变的BRAF蛋白激酶。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述突变的BRAF蛋白激酶具有BRAFV600突变。
23.一种抑制突变的BRAF激酶的方法，所述方法包括：将细胞中的突变的BRAF激酶与权利要求1-17的任一项所述的化合物接触。
24.一种抑制对象中的突变的BRAF激酶的方法，所述方法包括：向所述对象施用有效量的权利要求1-17的任一项所述的化合物。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述突变的BRAF激酶是突变的BRAFV600蛋白激酶。
26.一种抑制对象中的BRAFV60突变的活性的方法，所述方法包括：
向所述对象施用有效量的权利要求1-17的任一项所述的化合物。
27.一种治疗具有BRAFV60突变的对象的方法，所述方法包括：
向有需要的所述对象施用有效量的权利要求1-17的任一项所述的化合物。
28.一种治疗患有转移性黑素瘤、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌或卵巢癌的对象的方法，所述方法包括：
向有需要的所述对象施用有效量的权利要求1-17的任一项所述的化合物。
29.一种调节MAPK通路信号的方法，所述方法包括：
通过权利要求1-17的任一项所述的化合物，选择性地抑制在具有突变的RAF激酶的第一细胞中的MAPK通路，其中所述化合物不诱导在第二细胞中的MAPK通路的激活。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述选择性地抑制包括选择性地抑制在第一细胞中的突变的RAF激酶。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述突变的RAF激酶是突变的A-Raf激酶、突变的BRAF激酶、突变的C-Raf激酶或其组合。
32.根据权利要求29-31的任一项所述的方法，其中所述突变的Raf激酶是突变的BRAF激酶。
33.根据权利要求29-32的任一项所述的方法，其中所述第二细胞具有RAS突变或上游受体酪氨酸激酶激活。
34.根据权利要求29-33的任一项所述的方法，其中所述抑制包括调节BRAF激酶抑制剂与αC螺旋的C-末端中的亮氨酸505氨基酸残基的相互作用。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述BRAF抑制剂与αC螺旋的C-末端中的亮氨酸505氨基酸残基直接接触。
36.根据权利要求30-35的任一项所述的方法，其中如通过监控pERK或pMEK的水平而确定的，抑制突变的Raf激酶不诱导在第二细胞中的MAPK通路的激活。
CN201480029525.6A 2013-05-30 2014-05-29 用于激酶调节的化合物及其适应症 Pending CN105228983A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361829190P 2013-05-30 2013-05-30
US61/829,190 2013-05-30
PCT/US2014/040076 WO2014194127A1 (en) 2013-05-30 2014-05-29 Compounds for kinase modulation, and indications therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105228983A true CN105228983A (zh) 2016-01-06

Family

ID=51023140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480029525.6A Pending CN105228983A (zh) 2013-05-30 2014-05-29 用于激酶调节的化合物及其适应症

Country Status (18)

Country Link
US (2) US9873700B2 (zh)
EP (1) EP3004060B1 (zh)
JP (1) JP2016520131A (zh)
KR (1) KR20160013028A (zh)
CN (1) CN105228983A (zh)
AR (1) AR096450A1 (zh)
AU (1) AU2014274093B2 (zh)
BR (1) BR112015028845A2 (zh)
CA (1) CA2912568A1 (zh)
HK (1) HK1219732A1 (zh)
IL (1) IL242587A0 (zh)
MX (1) MX2015015966A (zh)
PH (1) PH12015502610A1 (zh)
RU (1) RU2015149937A (zh)
SG (1) SG11201509338QA (zh)
TW (1) TW201533028A (zh)
UY (1) UY35596A (zh)
WO (1) WO2014194127A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107722013A (zh) * 2016-08-11 2018-02-23 中国科学院上海药物研究所 去氮嘌呤类化合物及其药物组合物、制备方法和用途
CN109311894A (zh) * 2016-06-21 2019-02-05 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为激酶抑制剂的n-(取代的-苯基)-磺酰胺衍生物
CN113941001A (zh) * 2021-12-09 2022-01-18 宁夏医科大学 Craf抑制剂在制备抗肿瘤的药物中的应用
CN114008042A (zh) * 2019-05-31 2022-02-01 重庆复创医药研究有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的取代的吡咯并[2,3-b]吡啶及吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
RU2012125070A (ru) 2009-11-18 2013-12-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы и показания к их применению
RU2012131373A (ru) 2009-12-23 2014-01-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы, а также показания для такого модулирования
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
PT2672967T (pt) 2011-02-07 2018-12-07 Plexxikon Inc Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações
WO2012158957A2 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
JP6211061B2 (ja) * 2012-05-03 2017-10-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド パーキンソン病の処置における使用のためのｌｒｒｋ２モジュレーターとしてのピラゾールアミノピリミジン誘導体
US9150570B2 (en) * 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
WO2014039714A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014100620A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2015012456A (es) 2013-03-15 2016-02-03 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
CN105228983A (zh) 2013-05-30 2016-01-06 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物及其适应症
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6832846B2 (ja) 2014-09-15 2021-02-24 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ヘテロ環化合物およびその用途
MY186133A (en) * 2015-03-02 2021-06-24 Rigel Pharmaceuticals Inc Tgf-? inhibitors
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN104829613B (zh) * 2015-04-13 2020-06-09 赤峰蒙广生物科技有限公司 二芳基取代的吡唑并环类衍生物、其制备方法及其在医药领域的应用
CA2984899C (en) 2015-05-06 2021-06-15 Plexxikon Inc. Synthesis of 1 h-pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives that modulate kinases
RU2730506C2 (ru) 2015-05-06 2020-08-24 Плексксикон Инк. Твердые формы соединения, модулирующего киназы
CN107771178B (zh) * 2015-05-22 2021-04-06 普莱希科公司 杂环化合物的合成
CN107801378A (zh) * 2015-05-22 2018-03-13 普莱希科公司 用于治疗braf‑v600相关的疾病的plx‑8394或plx‑7904
CA2992586A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SG10201912386RA (en) 2015-09-21 2020-02-27 Plexxikon Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US9938273B2 (en) 2015-12-07 2018-04-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
JP6921846B6 (ja) 2016-03-16 2021-09-15 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症のための化合物および方法
GEP20227339B (en) 2016-04-04 2022-01-25 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydro-xypyrrolidine-1-carboxamide
EP3439663B1 (en) 2016-04-04 2024-07-17 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
CA3024603A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Charles Todd Eary Process for the preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
US11020398B2 (en) * 2016-08-24 2021-06-01 Arqule, Inc. Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
WO2018055097A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Cellipse Lim kinase inhibitors, pharmaceutical composition and method of use in limk-mediated diseases
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
EP3558991A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
JP7300394B2 (ja) 2017-01-17 2023-06-29 ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー 肝再生の促進又は肝細胞死の低減もしくは予防のためのプロテインキナーゼ阻害
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
JP2020511467A (ja) 2017-03-20 2020-04-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ブロモドメインを阻害する４−（１−（１，１−ジ（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の結晶形
WO2018226846A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
KR102615829B1 (ko) 2017-07-25 2023-12-20 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제를 조정하는 화합물의 제제
KR102328351B1 (ko) * 2017-07-29 2021-11-19 루트리스 파마 엘티디. 신규한 BRaf 억제제 및 피부 반응의 치료를 위한 이의 용도
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TW202410896A (zh) 2017-10-10 2024-03-16 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
EP3694855A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
CA3080197C (en) 2017-10-27 2023-12-19 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
US20200171030A1 (en) * 2018-01-18 2020-06-04 Integral Biosciences Private Limited Dual inhibitors of alk5 and p38a map kinase
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
US11858927B2 (en) 2018-01-31 2024-01-02 Heparegenix Gmbh Protein kinase MKK4 inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
US11731968B2 (en) 2018-06-21 2023-08-22 Heparegenix Gmbh Tricyclic protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
US11912701B2 (en) 2018-07-16 2024-02-27 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
KR102653681B1 (ko) 2018-07-31 2024-04-03 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의분무-건조된 분산물 및 제제
AU2019324089B2 (en) 2018-08-21 2024-06-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic heteroaromatic ring derivative
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
US20220041592A1 (en) * 2018-12-03 2022-02-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020124397A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-25 Inventisbio Shanghai Ltd. C-terminal src kinase inhibitors
CA3136224A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Plexxikon Inc. Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor
WO2021007477A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 E-Scape Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as lrrk2 inhibitors
JP2022544074A (ja) 2019-07-29 2022-10-17 ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー 肝臓再生を促進または肝細胞死を縮減もしくは防止するためのヘテロアリール置換ピラゾロ－ピリジンタンパク質キナーゼ阻害剤
EP4069369A4 (en) 2019-12-06 2024-02-14 Schrödinger, Inc. CYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
MX2022006783A (es) 2019-12-10 2022-07-11 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de metilquinazolinona.
CA3161339A1 (en) 2019-12-27 2021-07-01 Schrodinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
CA3164361A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Heparegenix Gmbh 3-benzoyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as mkk4 inhibitors for treating liver diseases
JP2023522949A (ja) 2020-04-23 2023-06-01 オプナ バイオ ソシエテ アノニム Ｃｄ７３調節のための化合物及び方法並びにそれらの表示
WO2022036176A1 (en) * 2020-08-13 2022-02-17 Albert Einstein College Of Medicine N-cyclyl-sulfonamides useful for inhibiting raf
WO2022040512A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Plexxikon Inc. Combinational drug anticancer therapies
WO2022055963A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Schrödinger, Inc. Heterocyclic pericondensed cdc7 kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20240148732A1 (en) 2021-01-26 2024-05-09 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders
CN112574200B (zh) * 2021-02-26 2021-06-11 安润医药科技（苏州）有限公司 Btk和/或btk的突变体c481s的小分子抑制剂
CN113018415B (zh) * 2021-03-17 2022-07-01 遵义医科大学 一种药物组合及其应用
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
EP4352051A1 (en) * 2021-06-09 2024-04-17 F. Hoffmann-La Roche AG New solid forms of (3r)-n-[2-cyano-4-fluoro-3-(3-methyl-4-oxo-quinazolin-6-yl)oxy-phenyl]-3-fluoro-pyrrolidine-1-sulfonamide
WO2023213965A1 (en) * 2022-05-05 2023-11-09 University Of Dundee Inhibitors of cdk8 and cdk19
WO2023240024A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101808994A (zh) * 2007-07-17 2010-08-18 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法以及其适应症
CN102015707A (zh) * 2008-02-29 2011-04-13 阵列生物制药公司 Raf抑制剂化合物及其使用方法
WO2011059610A1 (en) * 2009-11-10 2011-05-19 Glaxosmithkline Llc Benzene sulfonamide thiazole and oxazole compounds
CN102083312A (zh) * 2008-05-06 2011-06-01 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 苯磺酰胺噻唑和噁唑化合物
CN102149712A (zh) * 2008-02-29 2011-08-10 阵列生物制药公司 吡唑并[3，4-b]吡啶Raf抑制剂
CN102596937A (zh) * 2009-08-28 2012-07-18 诺瓦提斯公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN102858754A (zh) * 2009-08-28 2013-01-02 阵列生物制药公司 Raf抑制剂化合物及其使用方法
WO2013043935A1 (en) * 2011-09-21 2013-03-28 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
CN102516417B (zh) 2002-09-06 2014-12-10 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
CA2503905A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
US20050048573A1 (en) 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
WO2004078923A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Plexxikon, Inc. Pyk2 crystal structure and uses
US20050079548A1 (en) 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
NZ545326A (en) 2003-07-17 2009-12-24 Plexxikon Inc PPAR active compounds
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
EP1696920B8 (en) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
WO2006078287A2 (en) 2004-05-06 2006-07-27 Plexxikon, Inc. Pde4b inhibitors and uses therefor
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
JP2008503473A (ja) 2004-06-17 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｃ−ｋｉｔ活性を調節する化合物
EP1786813A2 (en) 2004-09-03 2007-05-23 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
WO2006060535A2 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar active compounds
JP2008521829A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
US20060160135A1 (en) 2004-12-08 2006-07-20 Weiru Wang SF-1 and LRH-1 modulator development
NZ563444A (en) 2005-05-17 2011-04-29 Plexxikon Inc Pyrrolo(2,3-b)pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
NZ565255A (en) 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
JP2009509932A (ja) 2005-09-07 2009-03-12 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
AU2006287521A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. PPARactive compounds
US20070072904A1 (en) 2005-09-07 2007-03-29 Jack Lin PPAR active compounds
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US7872018B2 (en) 2006-12-21 2011-01-18 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
MX2009009290A (es) 2007-03-08 2009-09-10 Plexxikon Inc Compuestos activos en ppar.
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) * 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
US8110576B2 (en) 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
CN102112478A (zh) 2008-06-10 2011-06-29 普莱希科公司 用于激酶调节的5h-吡咯[2，3-b]吡嗪衍生物和其适应症
TW201036973A (en) * 2009-03-11 2010-10-16 Plexxikon Inc Compounds and uses thereof
US8129404B2 (en) 2009-03-11 2012-03-06 Plexxikon Inc. Compounds and uses thereof
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
CN105237530A (zh) 2009-04-03 2016-01-13 豪夫迈罗氏公司 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途
WO2010129467A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JO3002B1 (ar) * 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
US20120157451A1 (en) * 2009-08-28 2012-06-21 Genentech, Inc Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
JP2013503188A (ja) * 2009-08-28 2013-01-31 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害化合物およびその使用方法
WO2011057022A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
RU2012125070A (ru) * 2009-11-18 2013-12-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы и показания к их применению
RU2012131373A (ru) 2009-12-23 2014-01-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы, а также показания для такого модулирования
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
PT2672967T (pt) 2011-02-07 2018-12-07 Plexxikon Inc Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
WO2012158957A2 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
WO2014039714A2 (en) * 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014100620A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MX2015012456A (es) 2013-03-15 2016-02-03 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN105228983A (zh) 2013-05-30 2016-01-06 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物及其适应症
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6832846B2 (ja) 2014-09-15 2021-02-24 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ヘテロ環化合物およびその用途
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2984899C (en) 2015-05-06 2021-06-15 Plexxikon Inc. Synthesis of 1 h-pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives that modulate kinases
RU2730506C2 (ru) 2015-05-06 2020-08-24 Плексксикон Инк. Твердые формы соединения, модулирующего киназы
CN107801378A (zh) 2015-05-22 2018-03-13 普莱希科公司 用于治疗braf‑v600相关的疾病的plx‑8394或plx‑7904
CN107771178B (zh) 2015-05-22 2021-04-06 普莱希科公司 杂环化合物的合成
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SG10201912386RA (en) 2015-09-21 2020-02-27 Plexxikon Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9938273B2 (en) 2015-12-07 2018-04-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6921846B6 (ja) 2016-03-16 2021-09-15 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症のための化合物および方法
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
EP3558991A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
JP2020511467A (ja) 2017-03-20 2020-04-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ブロモドメインを阻害する４−（１−（１，１−ジ（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の結晶形
WO2018226846A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101808994A (zh) * 2007-07-17 2010-08-18 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法以及其适应症
CN102015707A (zh) * 2008-02-29 2011-04-13 阵列生物制药公司 Raf抑制剂化合物及其使用方法
CN102149712A (zh) * 2008-02-29 2011-08-10 阵列生物制药公司 吡唑并[3，4-b]吡啶Raf抑制剂
CN102083312A (zh) * 2008-05-06 2011-06-01 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 苯磺酰胺噻唑和噁唑化合物
CN102596937A (zh) * 2009-08-28 2012-07-18 诺瓦提斯公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN102858754A (zh) * 2009-08-28 2013-01-02 阵列生物制药公司 Raf抑制剂化合物及其使用方法
WO2011059610A1 (en) * 2009-11-10 2011-05-19 Glaxosmithkline Llc Benzene sulfonamide thiazole and oxazole compounds
WO2013043935A1 (en) * 2011-09-21 2013-03-28 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109311894A (zh) * 2016-06-21 2019-02-05 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为激酶抑制剂的n-(取代的-苯基)-磺酰胺衍生物
CN109311894B (zh) * 2016-06-21 2022-03-22 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为激酶抑制剂的n-(取代的-苯基)-磺酰胺衍生物
CN107722013A (zh) * 2016-08-11 2018-02-23 中国科学院上海药物研究所 去氮嘌呤类化合物及其药物组合物、制备方法和用途
CN107722013B (zh) * 2016-08-11 2021-01-12 中国科学院上海药物研究所 去氮嘌呤类化合物及其药物组合物、制备方法和用途
CN114008042A (zh) * 2019-05-31 2022-02-01 重庆复创医药研究有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的取代的吡咯并[2,3-b]吡啶及吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物
CN114008042B (zh) * 2019-05-31 2023-10-03 重庆复尚源创医药技术有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的取代的吡咯并[2,3-b]吡啶及吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物
CN113941001A (zh) * 2021-12-09 2022-01-18 宁夏医科大学 Craf抑制剂在制备抗肿瘤的药物中的应用
CN113941001B (zh) * 2021-12-09 2023-09-08 宁夏医科大学 Craf抑制剂在制备抗肿瘤的药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
AR096450A1 (es) 2015-12-30
PH12015502610A1 (en) 2016-02-29
CA2912568A1 (en) 2014-12-04
US10421761B2 (en) 2019-09-24
US20180099975A1 (en) 2018-04-12
UY35596A (es) 2014-12-31
RU2015149937A (ru) 2017-07-06
TW201533028A (zh) 2015-09-01
MX2015015966A (es) 2016-04-13
KR20160013028A (ko) 2016-02-03
JP2016520131A (ja) 2016-07-11
WO2014194127A1 (en) 2014-12-04
AU2014274093B2 (en) 2018-11-08
EP3004060B1 (en) 2019-11-27
BR112015028845A2 (pt) 2017-07-25
US20140357612A1 (en) 2014-12-04
US9873700B2 (en) 2018-01-23
EP3004060A1 (en) 2016-04-13
IL242587A0 (en) 2016-02-01
HK1219732A1 (zh) 2017-04-13
SG11201509338QA (en) 2015-12-30
AU2014274093A1 (en) 2015-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105228983A (zh) 用于激酶调节的化合物及其适应症
US12076322B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8673928B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US10227357B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI617552B (zh) 用於激酶調節及其適應症之化合物及方法
CN104530052A (zh) 用于激酶调节的5h-吡咯[2,3-b]吡嗪衍生物和其适应症

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160106