CN102596937A - 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 - Google Patents

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CN102596937A CN201080038235XA CN201080038235A CN102596937A CN 102596937 A CN102596937 A CN 102596937A CN 201080038235X A CN201080038235X A CN 201080038235XA CN 201080038235 A CN201080038235 A CN 201080038235A CN 102596937 A CN102596937 A CN 102596937A
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Abstract

本发明提供了式(I)或(II)的化合物，
Figure DDA0000138953750000011
其中R1、R1b、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文所定义。式(I)或(II)的化合物及其药物组合物可用于治疗与B-Raf相关的疾病。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
相关申请的交叉参考
本申请按照35 U.S.C.§119(e)要求了于2009年8月28日提交的序列号为61/238,083的美国临时申请和于2010年3月11日提交的序列号为61/313,061的美国临时申请的权益，通过引用的方式将它们的全部内容合并入本文。
发明领域
本发明提供了一类新的化合物、包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物治疗或预防与异常或失调的激酶活性相关的疾病或障碍、特别是涉及B-Raf的异常激活的疾病或障碍的方法。
发明背景
蛋白激酶代表一大族蛋白质，其在调节广泛多样的细胞过程和维持对细胞功能的控制方面起关键作用。这些激酶的非限定性的部分列表包括：受体酪氨酸激酶，例如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长因子受体trkB、Met和成纤维细胞生长因子受体FGFR3；非受体酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx和c-src；以及丝氨酸/苏氨酸激酶，例如B-Raf、sgk、MAP激酶(如MKK4、MKK6等)和SAPK2α、SAPK2β和SAPK3。在许多疾病状态中已经观察到异常的激酶活性，所述疾病状态包括良性和恶性增殖性障碍以及免疫和神经系统的不恰当激活导致的疾病。
概述
本文描述了下面的式(I)和(II)化合物或其药学上可接受的盐，已证明其具有Raf激酶活性：
Figure BDA0000138953740000021
其中
R1是
(i)H，
(ii)任选被氰基取代的(C3-C6)环烷基；
(iii)任选被氰基、-C(O)NH2或羟基取代的(C1-C3)烷基，或
(iv)-X1NHC(O)OR1a或-X1NHC(O)NHR1a，其中X1是任选被1至3个各自独立地选自卤素、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的基团取代的(C1-C4)亚烷基，且R1a是H、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基；
R1b是H或甲基；
R2是H或卤素；
R3是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷氧基或卤素取代的(C1-C4)烷基；
R4是卤素、H或(C1-C4)烷基；
R5是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C8)支链烷基、卤素取代的(C1-C6)烷基、卤素取代的(C3-C8)支链烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基或苯基，其中所述苯基任选被1至3个各自独立地选自卤素、CH3或CF3的取代基取代；
R6是H、(C1-C4)烷基或卤素；且
R7是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、1-甲基-(C3-C6)环烷基、1-(卤素取代的甲基)-(C3-C6)环烷基、(C3-C8)支链烷基、卤素取代的(C1-C6)烷基、卤素取代的(C3-C8)支链烷基或苯基，其中所述苯基任选被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的取代基取代，优选R7是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、1-甲基-(C3-C6)环烷基、(C3-C8)支链烷基或苯基，其中所述苯基任选被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的取代基取代。
在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在式I化合物的一个具体的实施方案中，
R1是
(i)任选被氰基、-C(O)NH2或羟基取代的(C1-C3)烷基，或
(ii)-X1NHC(O)OR1a，其中X1是任选被1至3个各自独立地选自卤素、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的基团取代的(C1-C4)亚烷基，且R1a是H、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基；
R2是H或卤素；
R3是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷氧基或卤素取代的(C1-C4)烷基；
R4是卤素、H或(C1-C4)烷基；
R5是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C8)支链烷基、卤素取代的(C1-C6)烷基或卤素取代的(C3-C8)支链烷基；
R6是H、(C1-C4)烷基或卤素；且
R7是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、1-甲基-(C3-C6)环烷基、1-(卤素取代的甲基)-(C3-C6)环烷基、(C3-C8)支链烷基、卤素取代的(C1-C6)烷基或卤素取代的(C3-C8)支链烷基或苯基，其中所述苯基任选被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的取代基取代，优选R7是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、1-甲基-(C3-C6)环烷基或苯基，其中所述苯基任选被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
在一个优选的实施方案中，提供了式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-X1NHC(O)OR1a，其中X1是任选被1至3个各自独立地选自(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的基团取代的(C1-C4)亚烷基，且R1a是(C1-C2)烷基或卤素取代的(C1-C2)烷基；R2是H或F；R3是H、卤素、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷基、卤素取代的(C1-C2)烷氧基或卤素取代的(C1-C2)烷基；R4是H或甲基；R5是(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C5)支链烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基或卤素取代的(C3-C6)支链烷基；R6是H、(C1-C2)烷基或卤素；且R7是(C3-C6)环烷基、1-甲基-(C3-C6)环烷基或(C3-C6)支链烷基。
在另一个优选的实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-X1NHC(O)OR1a，其中X1是任选被1至3个各自独立地选自(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的基团取代的(C1-C4)亚烷基，且R1a是(C1-C2)烷基或卤素取代的(C1-C2)烷基；R2是H或F；R3是H、卤素、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷基、卤素取代的(C1-C2)烷氧基或卤素取代的(C1-C2)烷基；R4是H或甲基；R5是(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C5)支链烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、卤素取代的(C3-C6)支链烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基或被1至3个各自独立地选自Cl、F、CH3或CF3的取代基取代的苯基；R6是H、(C1-C2)烷基或卤素；且R7是(C3-C6)环烷基、1-甲基-(C3-C6)环烷基或(C3-C6)支链烷基。
在另一个优选的实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-X1NHC(O)OR1a，其中X1是被(C1-C2)烷基取代的(C1-C2)亚烷基，且R1a是(C1-C2)烷基；R2是H；R3是H、Cl、F、甲氧基、甲基或二氟甲氧基；R4是H；R5是甲基、环丙基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、异丁基、三氟甲基或3，3，3-三氟丙基；R6是H、甲基、F或Cl；且R7是叔丁基、环丙基或1-三氟甲基环丙基。
在另一个优选的实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-X1NHC(O)OR1a，其中X1是任选被1至3个各自独立地选自(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的基团取代的(C1-C4)亚烷基，且R1a是(C1-C2)烷基或卤素取代的(C1-C2)烷基；R2是H或F；R3是H、卤素、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷基、卤素取代的(C1-C2)烷氧基或卤素取代的(C1-C2)烷基；R4是H或甲基；R5是(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C5)支链烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、卤素取代的(C3-C6)支链烷基或被F、CH3或CF3取代的苯基；R6是H、(C1-C2)烷基或卤素；且R7是(C3-C6)环烷基、1-甲基-(C3-C6)环烷基或(C3-C6)支链烷基。
在又一个优选的实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-X1NHC(O)OR1a，其中X1是被(C1-C2)烷基取代的(C1-C2)亚烷基，且R1a是(C1-C2)烷基；R2是H；R3是H、Cl、F、甲氧基、甲基或二氟甲氧基；R4是H；R5是甲基、环丙基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、异丁基、三氟甲基或3，3，3-三氟丙基；R6是H、甲基、F或Cl；且R7是叔丁基、环丙基或1-甲基环丙基。
在一个实施方案中，提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个优选的实施方案中，提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H或F；R3是H、卤素、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷基、卤素取代的(C1-C2)烷氧基或卤素取代的(C1-C2)烷基；R4是H或甲基；R5是(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C5)支链烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、卤素取代的(C3-C6)支链烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基；R6是H、(C1-C2)烷基或卤素；且R7是(C3-C6)环烷基、1-甲基-(C3-C6)环烷基或(C3-C6)支链烷基。
在另一个优选的实施方案中，提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H；R3是H、Cl、F、甲氧基、甲基或二氟甲氧基；R4是H；R5是甲基、环丙基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、异丁基、三氟甲基或3，3，3-三氟丙基；R6是H、甲基、F或Cl；且R7是叔丁基、环丙基或1-甲基环丙基。
在一个优选的实施方案中，提供了式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是下面的式(1a)：
Figure BDA0000138953740000051
具体的式(I)化合物包括：(S)-1-(4-(4-(2-氯-5-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；
(R)-1-(4-(4-(2-氯-5-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(2-环丙基-4-(2-氟-5-甲基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；
 (S)-1-(4-(2-环丙基-4-(2，5-二氯-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(4-(2-氯-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；
(S)-1-(4-(2-环丙基-4-(2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；(2S)-1-(4-(2-环丙基-4-(2，5-二氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；和
(S)-1-(4-(4-(2-氯-5-甲基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；或其药学上可接受的盐。特别是
(S)-1-(4-(4-(2-氯-5-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
其它一些具体的式(I)化合物包括：(S)-1-(4-(5-(5-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-2-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(5-(5-氯-3-(乙基磺酰氨基)-2-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(5-(5-氯-2-氟-3-(3，3，3-三氟丙基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(5-(5-氯-3-(环丙基甲基磺酰氨基)-2-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(4-(2-氯-3-(乙基磺酰氨基)-5-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(4-(2-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-5-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(5-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(5-(2-氟-5-甲基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(5-(5-氯-2-氟-3-(4-氟苯基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；和(S)-1-(4-(5-(5-氯-2-氟-3-(3-氟苯基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；或其药学上可接受的盐。
具体的式(II)化合物包括N-(2-氯-3-(2-环丙基-5-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺；N-(2-氯-3-(2-环丙基-5-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)甲磺酰胺；和N-(2-氯-3-(2-环丙基-5-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物抑制B-Raf的活性，因此预期可用于治疗与B-Raf相关的疾病。
在本发明的另一个方面，提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和稀释剂、载体或赋形剂的药物组合物。所述药物组合物可进一步包含另外的治疗剂，其中所述另外的治疗剂选自抗癌化合物、镇痛药、止吐药、抗抑郁药和抗炎药。
在本发明的又一个方面，提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的个体施用药学有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和稀释剂、载体或赋形剂的药物组合物。
在本发明的另一个方面，提供了治疗由Raf激酶介导的病症的方法，所述方法包括向需要其的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和稀释剂、载体或赋形剂的药物组合物。所述介导的Raf激酶优选是突变型b-Raf激酶，更优选是突变体b-Raf(V600E)激酶。
所述方法可包括施用另外的治疗剂。优选的另外的治疗剂包括抗癌药、止痛药、止吐药、抗抑郁药或抗炎药，另外的治疗剂更优选是不同的Raf激酶抑制剂或者MEK、mTOR、PI3K、CDK9、PAK、蛋白激酶C、MAP激酶、MAPK激酶或ERK的抑制剂。
定义
作为基团和作为其它基团例如卤素取代的烷基和烷氧基的结构单元“烷基”可以是直链的或支链的。C1-4烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。“卤素取代的烷基”是指其中任意一个氢可以被卤素取代的烷基(支链的或无支链的)。卤素取代的(C1-C4)烷基的代表性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氟乙基、五氟乙基等。类似地，羟基取代的(C1-C6)烷基意指其中任意一个氢可以被羟基取代的烷基(支链的或无支链的)。例如，羟基取代的(C1-C6)烷基包括2-羟基乙基等。类似地，氰基取代的(C1-C6)烷基意指其中任意一个氢可以被氰基取代的烷基(支链的或无支链的)。
“芳基”意指含有6至10个环碳原子的单环或稠合二环的芳香环系。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。
“亚芳基”意指衍生自芳基的二价基团。
“杂芳基”是其中一个或多个环成员是杂原子的上文所定义的芳基。例如，(C1-C10)杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、
Figure BDA0000138953740000081
唑基、异
Figure BDA0000138953740000082
唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“环烷基”意指含有所示环原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合二环或桥连多环环系。例如，C3-C10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。优选的环烷基是环丙基。
“杂环烷基”意指其中一个或多个环碳原子被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的基团代替的环烷基，其中R是氢、(C1-C4)烷基或氮保护基(-NPg)。(C3-C8)杂环烷基的代表性实例包括2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、1，4-二
Figure BDA0000138953740000083
烷、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫吗啉代、咪唑烷-2-酮、四氢呋喃、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌啶酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素”(或卤代)表示氯、氟、溴或碘。
“治疗”是指减轻或缓和疾病和/或其伴随症状的方法。
术语“本发明的化合物”(另有明确说明的除外)是指式(I)或(II)化合物、其前药、所述化合物的药学上可接受的盐、和/或前药、和所述化合物的水合物或溶剂合物、盐和/或前药，以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映体)、互变异构体和同位素标记的化合物。
发明详述
可以通过包括与化学领域公知的那些方法类似的方法的合成途径、特别是参照本文所包含的描述合成本发明的化合物。原料一般可从商业来源如Aldrich Chemicals(Milwaukee，Wis.)获得或使用本领域技术人员公知的方法容易地制备(例如通过下列文献中一般性描述的方法制备：Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，第1-19卷，Wiley，纽约(1967-1999版)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，第4版，Springer-Verlag，柏林，包括增刊(也可通过Beilstein在线数据库得到))。
为了举例说明的目的，下文描述的反应流程提供了用于合成本发明的化合物以及关键中间体的可能的途径。为了更详细地描述各反应步骤，参见下文的实施例部分。本领域技术人员应当理解的是，可以使用其它合成途径合成本发明的化合物。虽然在流程图中给出了并且下文讨论了具体的原料和试剂，但可容易地代之以其它原料和试剂以提供多种衍生物和/或反应条件。此外，参照本发明的公开内容使用本领域技术人员公知的常规化学方法可进一步修饰通过下文所述的方法制备的许多化合物。
可以使用下面的流程I中所述的操作制备式I化合物。
Figure BDA0000138953740000101
流程I
二溴咪唑中间体(1a)可通过以下方法制备：将所需的醛(R7C(O)H)与乙二醛在约0℃至约5℃的温度下在氢氧化铵存在下缩合，得到C-2取代的咪唑(参见例如，J Med Chem，(1979)，22，687)，随后进行溴化。用NaH去质子化并添加氨基-保护基(例如，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl))，得到被保护的二溴咪唑(1b)。本领域的技术人员会理解的是，可以使用其它氮保护基代替SEM保护基。定向锂化，然后加成，得到2-氯嘧啶，随后进行氧化，可得到5-(2-氯-4-嘧啶基)-4-溴咪唑(1c)。参见Organic Letters 2005，7，4133。用所需的胺(R1NH)进行简单的SnAr取代反应，可得到被取代的嘧啶(1d)。进行SEM脱保护(例如，在质子溶剂如乙醇等中的HCl)，得到中间体(1e)，随后用所需的磺酰苯胺(sulfonanilide)硼酸酯或酸(1f)进行Suzuki交叉偶联，可得到中间体(1g)。最后的交叉偶联一般可以用相应的Stille反应代替，其中的硼酸酯或酸用相应的锡烷代替。然后可以在碱(例如吡啶)存在下将所需的磺酰氯加成至中间体(1g)的伯胺基团上，得到式(I)化合物。
式I或II化合物还可以通过下面的流程II中描述的操作制备。
Figure BDA0000138953740000111
流程II
将流程I的交叉偶联和脱保护的次序交换将得到三取代的咪唑(1g)。也可以留至合成序列结束时除去咪唑保护。在吡啶存在下在降低的温度下用所需的磺酰氯(R5SO2Cl)处理，得到式(I)化合物。
制备本发明的化合物的另一个可选择的途径如下面的流程III中所述。
Figure BDA0000138953740000121
流程III
在流程I中描述的途径的变型中，溴咪唑中间体(1c)可与适宜的硼酸酯或(1f)进行交叉偶联，得到3-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)苯胺(3a)。用所需的磺酰氯处理，得到相应的磺酰苯胺(3b)。用所需的胺(R1NH)进行简单的SnAr取代反应，得到被取代的嘧啶(3c)，进行咪唑的脱保护，得到式(I)化合物。
流程I的另一个变型如下面的流程IV中所述。
Figure BDA0000138953740000122
流程IV
流程I中的被保护的溴咪唑(1d)或相应的未保护的咪唑(1e)可以与磺酰胺硼酸酯(4a)进行交叉偶联，得到相应的被取代的咪唑(4b)或直接得到式(I)化合物。
将合成式(I)化合物的流程I中所描述的途径的概论在下面总结于流程V中。
Figure BDA0000138953740000131
R7＝任选被取代的苯基
流程V
三溴咪唑可以如流程I中所描述的那样被保护，得到中间体(5a)。与任选被取代的苯基硼酸或硼酸酯进行选择性C-2 Suzuki交叉偶联反应，得到共同中间体(1a)，然后可以如流程I中所述将其修饰得到式(I)化合物。参见Tetrahedron Letters，1998，39，5171。
本领域技术人员应当理解的是，可使用与下面的实施例部分中所述的操作类似的操作制备本发明化合物。
本发明的化合物(包括中间体)可以被分离出来或者以其本身或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或水合物的形式被使用。许多中间体和式I化合物能形成酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。本发明的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括与无机酸和有机酸的药学上可接受的酸加成盐，所述无机酸例如氢卤酸如盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸，所述有机酸例如脂肪族单羧酸如甲酸、乙酸、丙酸和丁酸、脂肪族羟基酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸、二羧酸如马来酸或琥珀酸、芳香族羧酸如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸、芳香族羟基酸如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸和磺酸如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可由式I或II化合物通过已知的成盐操作来制备。
含有酸性基团如羧基的本发明的化合物还能与碱、特别是药学上可接受的碱如本领域公知的那些形成盐；合适的这类盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或药学上可接受的有机胺或杂环碱如乙醇胺、苄胺或吡啶的盐。这些盐可由式I化合物通过已知的成盐操作来制备。
对于含有不对称碳原子的那些化合物，化合物以单个旋光活性异构形式或以其混合物例如外消旋混合物或非对映体混合物的形式存在。除非另有说明，否则本发明包含单独的旋光活性的R和S异构体以及其混合物，例如外消旋混合物或非对映体混合物。此外，本发明还包含所有几何异构体和位置异构休。例如，如果本发明的化合物含有双键或稠合环，则顺式-和反式-形式以及混合物皆包含在本发明的范围内。
可根据它们的物理化学差异通过本领域技术人员公知的方法如色谱法和/或分级结晶将非对映体混合物分离成其单个非对映异构体。对映体可如下分离：通过与适宜的旋光活性化合物(例如，手性辅助剂如手性醇或Mosher酰氯)反应将对映体混合物转化为非对映体混合物，分离非对映体并将单个非对映体转化(例如水解)成相应的纯对映体。一些本发明的化合物还可以是阻转异构体(例如被取代的联芳基化合物)，它们被视为本发明的一部分。对映体也可以通过使用商购可得的手性高压液相色谱(HPLC)柱分离。
本发明的化合物可以以非溶剂化的形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化的形式存在，本发明既包括溶剂化的形式，也包括非溶剂化的形式。就本发明的目的而言，溶剂合物(包括水合物)被认为是药物组合物、例如式I或II化合物(或其药学上可接受的盐)与赋形剂组合的药物组合物，其中所述赋形剂是溶剂。化合物本身、其药用盐或所述化合物或盐的溶剂合物/水合物可以以无定形形式或晶形形式存在(例如多晶型物)。
也有可能本发明的中间体和化合物可以以不同的互变异构体形式存在，所有这些形式皆包括在本发明范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能量障碍可相互转化的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移发生的互变，如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是其中质子可以在两个环氮之间迁移的咪唑基团。价键互变异构体包括通过一些结合电子的重组发生的互变。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式(I)或(II)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数、但原子质量或质量数与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子代替。
适合包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素如 2H和3H、碳的同位素如11C、13C和14C、氯的同位素如36Cl、氟的同位素如18F、碘的同位素如123I和125I、氮的同位素如13N和15N、氧的同位素如15O、17O和18O、磷的同位素如32P和硫的同位素如35S。
用较重的同位素如氘(即2H)替代可以提供某些治疗优点，因为其具有更高的代谢稳定性，例如增加在体内的半衰期或减少剂量需求，并且因此在一些情况中可以是优选的。
同位素标记的本发明的化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附的实施例和制备例部分中所述的方法类似的方法使用适宜的同位素标记的试剂代替之前使用的未标记的试剂来制备。
本发明的化合物可用于在体外和/或体内抑制癌细胞的生长。因此，本发明的化合物(包括其中所用的组合物和方法)可用于制备用于本文所述的治疗应用的药剂。所述化合物可单独使用或在组合物中与药学上可接受的载体、溶剂(包括水)或赋形剂一起使用。适合的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂包括例如加工物质和药物递送调节剂和促进剂，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素纳、右旋糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，以及它们中任意两种或更多种的组合。其它的适合的药学上可接受的赋形剂在″Remington′s Pharmaceutical Sciences，″MackPub.Co.，New Jersey(1991)中有记载，通过引用的方式将其合并入本文。药物组合物包括向化合物的结晶骨架中掺入溶剂(包括水)(也称为溶剂合物和水合物)。
本发明的化合物调节激酶活性，尤其可用于治疗其中激酶促成所述疾病的病理和/或病状的疾病或障碍。被本文所述的化合物和组合物抑制的和本文所述的方法对其有用的激酶的实例包括但不限于B-Raf。
Ras-Raf-MEK-ERK信号传导途径将信号从细胞表面受体传递到细胞核，该途径对于细胞增殖和存活是必需的。由于10-20％人癌症含有致癌的Ras突变且许多人癌症具有激活的生长因子受体，所以该途径是理想的干预标靶。
丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族包括三个成员：C-Raf(或Raf-1)、B-Raf和A-Raf。用失调的和显性的抑制性Raf突变在哺乳动物细胞中进行的研究以及对模型机体使用生物化学和遗传学技术的研究已经证实了Raf在许多信号传导途径中的重要作用和位置。过去，Raf作为抗肿瘤药标靶的研究集中于其作为Ras下游效应物的功能上，但是，最近的发现表明Raf可在某些不需要致癌的Ras等位基因的肿瘤的形成中具有显著的作用。具体而言，已经在～70％的黑素瘤、40％的乳头状甲状腺癌、30％的卵巢低度癌和10％的结肠直肠癌中鉴定了激活B-Raf等位基因。大多数B-Raf突变发现于激酶结构域中，单一替代(V599E)占80％。突变的B-Raf蛋白通过提高的针对MEK的激酶活性或通过激活C-Raf而激活Raf-MEK-ERK途径。
因此，针对B-Raf开发激酶抑制剂为治疗多种类型的人癌症、尤其是转移性黑素瘤、实体瘤、脑肿瘤如多形性成胶质细胞瘤(GBM)、急性髓性白血病(AML)、乳头状甲状腺癌、卵巢低度癌和结肠直肠癌提供了新的治疗机会。已有描述几种Raf激酶抑制剂在体外和/或体内测定法中显示出抑制肿瘤细胞增殖的功效(参见例如美国专利6,391,636；6,358,932；6,037,136；5,717,100；6,458,813；6,204,467；和6,268,391)。另一些专利和专利申请提示了Raf激酶抑制剂用于治疗白血病(参见例如美国专利6,268,391；6,204,467；6,756,410；和6,281,193；和被放弃的美国专利申请20020137774和20010006975)或用于治疗乳腺癌(参见例如美国专利6,358,932；5,717,100；6,458,813；6,268,391；6,204,467；和6,911,446)的用途。
本发明的化合物通过在这些癌细胞中阻断信号级联并最终诱导细胞停滞和/或死亡而抑制涉及B-Raf激酶的细胞过程。
根据上文所述，本发明还提供了在需要所述治疗的个体中预防或治疗上文所述的任意一种疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量(参见下文的“施用和药物组合物”)的式I化合物或其药学上可接受的盐。对于任意一种上述用途，所需剂量将根据施用模式、待治疗的具体病症和需要的效果而变化。
一般而言，本发明的化合物将以治疗有效量通过本领域已知的任意一种通常的且可接受的模式单独施用或者与一种或多种治疗剂组合施用。治疗有效量可根据疾病的严重性、个体的年龄和相关健康状况、所用化合物的效力和其它因素而在宽范围内变化。一般而言，以约0.03至2.5mg/kg体重的日剂量全身施用可获得令人满意的结果。较大的哺乳动物例如人的适用的日剂量在约0.5mg至约100mg范围内，所述日剂量可方便地例如以一天至多四次的分开剂量或以缓释形式施用。用于口服施用的合适的单位剂型包含约1mg至50mg活性成分。
药物制剂可以使用常规的溶解和混合操作制备。例如，将原料药(即本发明的化合物或所述化合物的稳定化形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知的络合剂的络合物))在一种或多种上述赋形剂存在下溶解于合适的溶剂中。通常将本发明的化合物配制成药物剂型，以提供可容易控制的药物剂量和为患者提供精美的且可容易地处置的产品。
本发明的化合物可以以药物组合物的形式通过任何常规途径施用，特别是肠内施用、例如口服施用，例如以片剂或胶囊剂的形式肠内施用、例如口服施用；或胃肠外施用，例如以注射用溶液或混悬剂的形式胃肠外施用；局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形式；或以鼻或栓剂的形式施用。包含游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可用常规方式通过混合、制粒或包衣方法进行制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸附剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。口服制剂还可以包含活性成分以及20-60％的Eudragit EPO、羟丙基纤维素EF、羟丙基甲基纤维素或Kollidon VA64和至多5％的pluronic F68、CremophorEL或Gelucire 44/14。注射用组合物可以是水性等张溶液或混悬液，栓剂可以由脂肪乳剂或混悬剂来制备。组合物可以被灭菌和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可含有其它有治疗价值的物质。用于透皮应用的合适的制剂包含有效量的本发明的化合物和载体。载体可包括帮助穿过接受主体皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选含有载体的储库，并且任选包括历经延长的一段时间以控制的和预定的速度将化合物递送至接受主体的皮肤的控速屏障，以及将装置固定在皮肤上的装置。还可以使用基质透皮制剂。用于局部应用、例如局部应用于皮肤和眼的合适的制剂优选是本领域公知的水溶液、软膏剂、乳膏剂或凝胶剂。所述制剂可含有助溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在一些疗法中，将本发明的化合物与一种或多种治疗剂组合施用(药物组合)可能是有利的。例如，与其它抗肿瘤药或抗增殖剂能产生协同作用，所述其它抗肿瘤药或抗增殖剂例如有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、生长因子抑制剂(例如，曲妥单抗、帕尼单抗、西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、索拉非尼(sorafenib)等)、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节物、抗体、细胞毒素、抗激素药、抗雄激素药、抗血管生成剂、激酶抑制剂、泛激酶(pan kinase)抑制剂或生长因子抑制剂。合适的治疗剂包括厄洛替尼、多西他赛、吉西他滨、顺铂、卡铂、紫杉醇、贝伐单抗、曲妥单抗、帕妥珠单抗(pertuzumab)、替莫唑胺、他莫昔芬(taxoxifen)、多柔比星、雷帕霉素和拉帕替尼(lapatnib)。其它的合适的治疗剂列在Physicians Desk Reference中。
用于组合疗法的优选的治疗剂包括MEK抑制剂(例如，索拉非尼、AZD6244(WO 03/077914的实施例10)、2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺、4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺、PD-0325901(N-[(2-R)-2，3-二羟基丙氧基]-3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺，可从Axon Medchem得到)、PD-184352(2-(2-氯-4-碘苯基)氨基-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟苯甲酰胺，可从Axon Medchem得到)、PD-0325901(N-[((R)-2，3-二羟基丙基)氧基]-3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰胺，可从Axon Medchem得到)、SL-327(α-[氨基[(4-氨基苯基)硫基]亚甲基]-2-(三氟甲基)苯乙腈，可从Axon Medchem得到)、XL-518(Exelixis)、AR-119(Ardea Biosciences，Valeant Pharmaceuticls)、AS-701173(Merck Serono)、AS-701255(Merck Serono)、360770-54-3(Wyeth)、RDEA119((S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺))；
mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素(西罗莫司)、TORISELTM(temsirolimus)、RAD001(依维莫司)、AP23573(deforolimus)、OSI-027(OSIPharmaceuticals)、WO 06/090167、WO 06/090169、WO 07/080382、WO07/060404和WO08/023161中所述的化合物)；和
PI3K抑制剂(例如，渥曼青霉素、WO 06/044453中所述的17-羟基渥曼青霉素类似物、4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉、(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮、4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉、LY294002(2-(4-吗啉基)-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，可从Axon Medchem得到)、PI 103盐酸盐(3-[4-(4-吗啉基吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基]苯酚盐酸盐，可从Axon Medchem得到)、PIK 75(N′-[(1E)-(6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚甲基]-N，2-二甲基-5-硝基苯磺酰肼盐酸盐，可从AxonMedchem得到)、PIK 90(N-(7，8-二甲氧基-2，3-二氢-咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-烟酰胺，可从Axon Medchem得到)、GDC-0941二甲磺酸盐(-(IH-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶二甲磺酸盐，可从Axon Medchem得到)、BEZ235(2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，可从AxonMedchem得到)、AS-252424(5-[1-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(z)-亚基]-噻唑烷-2，4-二酮，可从Axon Medchem得到)和TGX-221(7-甲基-2-(4-吗啉基)-9-[1-(苯基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，可从AxonMedchem得到)、XL-765和XL-147。
在本发明的化合物与其它疗法联合施用的情况下，共同施用的化合物的剂量当然将根据所使用的共用药物的类型、所使用的具体药物、待治疗的病症等而变化。
根据本发明的方法，向需要所述治疗的患者施用本发明的化合物或本发明的化合物与至少一种另外的药物的组合，优选以药物组合物的形式施用。在本发明的组合方面，本发明的化合物与至少一种其它药物(如上文所述)可以单独施用或以包含两者的药物组合物的形式施用。一般优选的是，所述施用是口服施用。然而，如果治疗的个体不能吞咽，或者口服施用在其它方面有问题或不合需要，则胃肠外或透皮施用可能是适宜的。
根据本发明的方法，当本发明的化合物与至少一种其它药物的组合一起施用时，所述施用可以按照时间相继进行或同时进行，一般优选同时施用方法。对于相继施用，可以以任何次序施用本发明的化合物和其它药剂。一般优选的是，所述施用是口服施用。尤其优选的是，所述施用是口服施用并同时施用。当本发明的化合物与另外的药物相继施用时，每个药物的施用可以以相同或不同的方法进行。
应用的药物组合物(或制剂)可以以各种方式包装，这取决于施用药物所使用的方法。一般而言，用于配售的商品包括药物制剂以适宜的形式存放于其中的容器。合适的容器是本领域技术人员公知的，包括诸如瓶(塑料的和玻璃的)、小药囊、安瓿、塑料袋、金属筒等材料。容器也可包括防撬装置以防止不慎接触到包装内容物。另外，容器还具有附于其上的对容器的内容物进行说明的标签。标签也可包括适宜的告诫事项。本发明还提供了药物组合，例如药盒，其包含a)第一种药物，其是游离形式或药学上可接受的盐形式的本文所公开的本发明的化合物，和b)至少一种另外的治疗剂。所述药盒可以包含用于其施用的说明书。
本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等包括对单个患者施用所选择的治疗剂，并且包括其中各治疗剂不必须通过相同的施用途径或在相同时间施用的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合”意指通过将一种以上活性成分混合或合并所得的产品，包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”意指两种活性成分(例如式I化合物和共用药物)以单个实体或剂量的形式被同时施用于患者。术语“非固定组合”意指两种活性成分(例如式I化合物和共用药物)以分开的实体被同时、并行或无特定时间限制地相继施用于患者，其中所述施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或更多种活性成分。
实施例
本发明还通过下列阐述本发明的化合物的制备的中间体和实施例进一步被举例说明，但不局限于此。
联合使用
Figure BDA0000138953740000211
Rf系统(Teledyne Isco Inc.Lincoln，NE)与
Figure BDA0000138953740000212
正相硅胶快速柱(4g-120g，35-70微米粒度；Teledyne Isco Inc.)或者通过使用硅胶(230-400目)填充材料的快速柱色谱或者通过使用WATERS 2767 Sample Manager，C-18反相柱(30×50mm，流速75mL/min)的HPLC进行制备分离。用于
Figure BDA0000138953740000213
系统和快速柱色谱的典型溶剂是二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、氨水(或氢氧化铵)和三乙胺。用于反相HPLC的典型溶剂是不同浓度的乙腈和水(含有0.1％三氟乙酸(TFA))。
微波反应在Creator或Initiator微波系统(Biotage，Charlottesville，VA)中进行。
在下面的实验部分中使用了具有相应含义的下列首字母缩写。
DEAD-偶氮二甲酸二乙酯      DIEA-二异丙基乙基胺
THF-四氢呋喃               Et2O-乙醚
DMF-二甲基甲酰胺           NMP-N-甲基吡咯烷酮
DME-1，1-二甲氧基乙烷      DPPA-叠氮磷酸二苯酯
EtOAc-乙酸乙酯             TFA-三氟乙酸
NBS-N-溴丁二酰亚胺         dba-二亚苄基丙酮
dppf-双(二苯基膦基)二茂铁  PPTS-对甲苯磺酸吡啶
Figure BDA0000138953740000214
关键原料和中间体的制备
原料(S)-1-氨基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(SM-1)的制备：
Figure BDA0000138953740000221
步骤1.(S)-1-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备：
向搅拌着的(S)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(7.4g，42.2mmol)在干燥THF(420mL)中的溶液中加入苯邻二甲酰亚胺(6.83g，46.4mmol)和PPh3(12.18g，46.4mmol)。然后于室温向搅拌着的溶液中滴加DEAD(7.3mL，46.4mmol)，并保持3小时。然后将反应混合物浓缩，将得到的残余物经快速色谱(SiO2，30-70％ EtOAc在己烷中的溶液)纯化，得到12.5g(S)-1-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。LCMS(m/z)205.1(MH+-BOC)，tR＝0.86分钟；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.82-7.87(m，2H)，7.67-7.75(m，2H)，4.60-4.76(br d，1H)，4.03-4.20(br s，1H)，3.62-3.72(m，2H)，1.25(s，9H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H)。
步骤2.(S)-1-氨基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(SM-1)的制备：
将肼一水合物(20mL，642.7mmol)加入(S)-1-(1，3-二氧代异吲哚林-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(12.5g，41.1mmol)在干燥的甲醇(150mL)中的混悬液中，将得到的混合物加热至50℃达1小时。冷却至室温后，将反应混合物经由烧结漏斗过滤，浓缩滤液。将得到的残余物混悬于乙醚(300mL)中，过滤，用乙醚充分洗涤滤饼。将合并的滤液过滤并浓缩，得到6.3g(S)-1-氨基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.44-4.71(br s，1H)，3.53-3.74(br m，1H)，2.75(dd，J＝4.9，12.9Hz，1H)，2.64(dd，J＝6.6，12.9Hz，1H)，1.45(s，9H)，1.15-1.34(br s，2H)，1.12(d，J＝6.7Hz，3H)。
原料(S)-1-氨基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(SM-2)的制备：
Figure BDA0000138953740000222
以与上文相似的方式使用(R)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯作为原料制备了(R)-1-氨基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。
原料3-氨基-2-甲基丙腈(SM-3)的制备：
根据美国专利2,659,739中所述的操作，在200mL钢制反应釜中装入32％氨水溶液(81mL)和甲基丙烯腈(18g，23mL，270mmol)。将反应容器密封，在搅拌下加热至135℃达2小时。使反应混合物冷却至室温，将反应混合物减压蒸溜(84-85℃，24mbar)，得到12.4g(147mmol，53％)3-氨基-2-甲基丙腈，为无色油状物：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.89(dd，J＝4.9，6.5Hz，2H)，2.63-2.72(m，1H)，1.37(2H)，1.32(m，2H)，1.31(d，J＝7.4Hz，3H)。
原料3-氨基-2-甲基丙腈(SM-4)的制备：
Figure BDA0000138953740000232
步骤1.1-(羟基甲基)环丙烷甲腈的制备：
根据WO 2009/024550中报道的操作，将1-氰基环丙烷甲酸乙酯(4.0g，28.7mmol)在DME(80mL)和甲醇(8mL)中的溶液用NaBH4(8.7g，230mmol)处理，于室温搅拌24小时。然后将反应用饱和NaHCO3水溶液(100ml)淬灭，同时控制气体逸出，然后用9∶1DCM-MeOH(3×50ml)萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到1-(羟基-甲基)-环丙烷甲腈(2.34g，24.1mmol，84％)，为无色油状物，将其不经进一步纯化即使用：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.63(s，2H)，2.10-2.45(br s，1H)，1.20-1.35(m，2H)，0.90-1.05(m，2H)。
步骤2.1-((1，3-二氧杂异吲哚啉-2基)甲基)环丙烷甲腈的制备：
将1-(羟基甲基)-环丙烷甲腈(5.52g，56.8mmol)、苯邻二甲酰亚胺(9.20g，62.5mmol)和三苯膦(16.4g，62.5mmol)在THF(550mL)中的溶液用DEAD(9.90mL，62.5mmol)处理并于室温搅拌17小时。然后将反应混合物浓缩，将得到的固体在乙醚(150mL)中研磨，通过过滤收集固体。经快速色谱(SiO2，0-20％EtOAc在DCM中的溶液)纯化，得到1-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-环丙烷甲腈(8.8g，38.8mmol，68％)，为白色固体：LCMS(m/z)227.0(MH+)，tR＝0.66分钟；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(dd，J＝5.4，3.1Hz，2H)，7.77(dd，J＝5.4，3.1Hz，2H)，3.81(s，2H)，1.30-1.44(m，2H)，1.28(d，J＝3.8Hz，2H)。
步骤3.1-(氨基甲基)环丙烷甲腈(SM-4)的制备：
将1-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)环丙烷甲腈(8.78g，38.8mmol)、肼一水合物(9.5ml，190mmol)在MeOH(150mL)中的溶液于60℃加热3小时，在加热后30分钟产生沉淀物。然后将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空下浓缩，将得到的残余物用Et2O(150mL)进行超声处理。将得到的混悬液经由烧结漏斗过滤，浓缩滤液并在真空下干燥，得到1-(氨基甲基)-环丙烷甲腈(3.6g，36.3mmol，93％)，为无色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.76(s，2H)，1.60-2.25(br s，2H)，1.16-1.35(m，2H)，0.79-0.98(m，2H)。
原料5-氯-2-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(SM-5) 的制备：
Figure BDA0000138953740000241
步骤1：3-溴-5-氯-2-氟笨甲酸的制备：
向在氩气下、于0℃的冷却的二异丙基胺(2.4mL，17.2mmol)在干燥THF(15mL)中的溶液中加入正丁基锂(7.5mL，2.0M在戊烷中，15.0mmol)。30分钟后将溶液冷却至-78℃，历经15分钟加入2-溴-4-氯-1-氟苯(3g，14.3mmol)在干燥THF(15mL)中的溶液。1小时后，于-78℃通过导管将该溶液历经10分钟转移至干冰和THF(30mL)的混合物中。45分钟后去除冷却浴，排出过量的二氧化碳，同时将溶液温热至室温。然后将反应混合物用0.5M HCl水溶液(60mL)淬灭。浓缩后，将剩余的水相用0.5M NaOH 水溶液碱化，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。然后将水相用1.0MHCl水溶液酸化，用氯仿(2×75mL)萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到3.34g半结晶固体，为区域异构体的混合物，其中所需异构体占大多数：LCMS(m/z)未观测(MH+)，tR＝0.66分钟；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(dd，J＝5.5，2.7Hz，1H)，7.95(dd，J＝5.5，2.7Hz，1H)。
步骤2：3-溴-5-氯-2-氟笨基-氨基甲酸叔丁酯的制备：
将3-溴-5-氯-2-氟苯甲酸(3.34g，13.2mmol)、DIEA(2.04g，15.8mmol)和叠氮磷酸二苯酯(DPPA，4.53g，16.5mmol)在1∶1的干燥的叔丁醇和甲苯(35mL)中的混合物加热至回流并在回流下保持23小时。使反应冷却至室温，然后在CHCl3(75mL)和水(75mL)之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后减压浓缩，得到油性残余物。经快速色谱(SiO2，0-5％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到3-溴-5-氯-2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(2.45g，7.5mmol，57％)：LCMS(m/z)未离子化(MH+)，tR＝1.20分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，7.16(m，1H)，6.72(br s，1H)，1.53(s，9H)。
步骤3.3-溴-5-氯-2-氟苯胺的制备：
将3-溴-5-氯-2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.1mmol)用4.0M HCl的二
Figure BDA0000138953740000251
烷溶液(10mL)处理，将得到的反应混合物于室温保持4小时。将反应混合物浓缩，在EtOAc(200mL)和饱和NaHCO3水溶液(75mL)之间分配。分离各层，将有机部分用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到3-溴-5-氯-2-氟苯胺，为无色油状物，将其不经进一步纯化即进行使用：LCMS(m/z)225.9(MH+)，tR＝0.96分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.88(m，1H)，6.70(d，J＝7.0Hz，1H)。
步骤4.5-氯-2-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺 (SM-5)的制备：
将3-溴-5-氯-2-氟苯胺(0.69g，3.1mmol)、双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(0.94g，3.7mmol)和乙酸钾(0.91g，9.2mmol)在干燥的二
Figure BDA0000138953740000261
烷(11mL)中的混合物用N2鼓泡。然后加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.23g，0.31mmol)，将反应瓶密封。将混合物用油浴于105℃加热3.5小时。然后使反应混合物冷却至室温，离心，将含有所需化合物5-氯-2-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺的上清液倒出，将其不经进一步纯化即使用：LCMS(m/z)189.9(MH+，烃基代硼酸)，tR＝0.43分钟。
N-(5-氯-2-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1- 磺酰胺(SM-6)的制备：
Figure BDA0000138953740000262
步骤1.N-(3-溴-5-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备：
向在冰水浴冷却的3-溴-5-氯-2-氟苯胺(SM-5，步骤3，0.52g，2.3mmol)在吡啶(2.5mL)中的溶液中加入丙烷-1-磺酰氯(0.3mL，2.8mmol)。4小时后，将该溶液浓缩，在EtOAc(75mL)和0.1M HCl水溶液(30mL)之间分配。分离各层，然后将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到778mg N-(3-溴-5-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，为黄色固体，将其不经进一步纯化即进行使用：LCMS(m/z)未观测，tR＝0.95分钟。
步骤2.N-(5-氯-2-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基) 丙烷-1-磺酰胺(SM-6)的制备：
按照SM-5，步骤4中所用的操作制备了该物质：LCMS(m/z)590.3(2X MH+)，tR＝0.67分钟。
原料2，5-二氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)笨胺(SM-7) 的制备：
Figure BDA0000138953740000271
步骤1.3-溴-2，5-二氟苯胺的制备：
将1，3-二溴-2，5-二氟苯(4g，14.7mmol)、二苯甲酮亚胺(2.6mL，15.5mmol)、叔丁醇钠(2.1g，22.1mmol)、(S)-BINAP(1.4g，2.2mmol)在甲苯(15mL)中的混合物用氩气鼓泡，加入Pd2(dba)3(0.67g，0.74mmol)。然后将反应密封，在微波反应器中于100℃照射30分钟。将反应混合物用Et2O稀释并与钯清除剂(Siliabond DMT)一起搅拌2小时。将混合物经由Celite塞过滤，将收集的滤液在乙醚和水之间分配，分离所得的各层。将有机部分用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到棕红色固体。将该固体溶于THF(40mL)中，用6.0N HCl水溶液(25ml，150mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌1.5小时，在水和Et2O之间分配。分离各层，用1.0M NaOH水溶液将水性部分的pH调至9。将碱性水层用乙醚(3×30mL)萃取，将合并的乙醚层用1.0M NaOH水溶液、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经快速色谱(SiO2，0-10％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到3-溴-2，5-二氟苯胺(1.7g，8.2mmol，56％，痕量二苯甲酮)，为橙色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(brs，2H)6.43(m，1H)6.62(m，1H)。
步骤2.2，5-二氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺的制 备：
向3-溴-2，5-二氟苯胺(2.0g，9.4mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.86g，11.25mmol)、三环己基膦(0.184g，0.656mmol)和乙酸钾(1.380g，14.06mmol)在1，4-二
Figure BDA0000138953740000272
烷(1.0ml)中的溶液中加入Pd2(dba)3(0.26g，0.28mmol)，将得到的反应混合物在微波中照射至120℃达30分钟。使反应冷却至室温，用EtOAc稀释，将反应用EtOAc稀释，加入钯清除剂(Silicycle DMT)，将混合物搅拌30分钟，然后经由烧结漏斗过滤。将滤液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到过滤并除去挥发物，得到2，5-二氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(2.4g，9.4mmol)：LCMS(m/z)255.1(MH+)，tR＝0.95分钟；LCMS(m/z)174.0(MH+，烃基代硼酸)，tR＝0.3分钟。
原料2-氯-5-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(SM-8) 的制备
步骤1.3-溴-2-氯-5-氟苯胺的制备：
向密封的玻璃管中装入1，3-二溴-2-氯-5-氟苯(12.52g，43.4mmol)、二苯甲酮亚胺(8.26g，45.6mmol)、叔丁醇钠(6.26g，65.1mmol)和甲苯(100mL)。将得到的混合物用氩气充分鼓泡，随后加入Pd2(dba)3(0.398g，0.434mmol)和(S)-BINAP(0.81g，1.3mmol)，随后再次用氩气鼓泡。将反应管密封，在油浴中加热至85℃并保持过夜。使反应冷却至室温，用水(20mL)淬灭。将形成的各层分层并分离。将有机相浓缩，经分析为单胺化和二胺化的产物(在220nm处的HPLC面积显示～4∶1)的混合物。将残余物溶于THF(70mL)中，于室温用3.0M HCl水溶液(20mL)处理1小时，用饱和Na2CO3水溶液(40mL)碱化。使反应混合物分层并分离各层。分离出有机部分，用盐水洗涤，浓缩，将得到的残余物经快速色谱(SiO2，0-15％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到3-溴-2-氯-5-氟苯胺，为淡黄色固体(6.82g，30.4mmol)：LCMS(m/z)：未离子化(MH+)，tR＝0.95分钟；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.32(br s，2H)，6.44(dd，J＝9.8，2.8Hz，1H)，6.77(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)。
步骤2.2-氯-5-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺 (SM-8)的制备：
向玻璃压力瓶中加入3-溴-2-氯-5-氟苯胺(10.22g，45.5mmol)、双(频哪醇合)二硼(13.9g，54.6mmol)、三环己基膦(0.89g，3.2mmol)、乙酸钾(6.70g，68.3mmol)和在1，4-二
Figure BDA0000138953740000282
烷(170mL)中的Pd(dba)2(1.31g，2.3mmol)，得到红色的混悬液，将其用氮气鼓泡，然后将反应容器密封。将反应混合物在油浴中加热至120℃达5小时，然后使其冷却至室温。加入SiliaBond DMT(10g，得自Silicycle)，将混合物于室温搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释，经由覆盖着硅胶的中性氧化铝过滤，用EtOAc充分洗涤滤饼。将合并的滤液与水分配，分离各相。将水相用EtOAc萃取。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色油状物。加入庚烷，将混合物进行短暂超声处理，得到混悬液，浓缩后得到2-氯-5-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(14.64g，35.0mmol，1H NMR显示纯度65％)，为橙色固体，将其不经进一步纯化即使用。得到纯化的样品(SiO2，0-50％EtOAc在庚烷中的溶液)，将其用于鉴定：LCMS(m/z)：272.0(MH+)，tR＝0.99分钟：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(s，12H)4.17(br s，2H)6.53(dd，J＝9.8，2.7Hz，1H)6.76(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)。
原料2-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(SM-9)的制 备
Figure BDA0000138953740000291
步骤1.1-溴-2-氯-3-硝基苯的制备：
于室温，在N2下，向配有搅拌棒和烘干的冷凝器的烘干的圆底烧瓶中加入2-氯-3-硝基苯甲酸(6.0g，29.8mmol)、红色氧化汞(9.67g，44.7mmol)和四氯化碳(200mL)。将反应混合物用150WA型通用灯泡(utility lightbulb)照射加热至90℃达30分钟。然后将反应混合物冷却至约60℃，通过注射器滴加溴(2.30mL，44.7mmol)，将氮气进气口替换成Ar气囊。在灯泡持续照射下将反应混合物再次加热至90℃达4小时。使反应冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液和DCM淬灭，搅拌30分钟。放置后各相分层，然后分离各相。将水性部分用DCM萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩，得到7.04g 1-溴-2-氯-3-硝基苯：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(t，J＝8.0Hz，1H)7.74(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)7.87(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)。
步骤2.3-溴-2-氯苯胺的制备：
向1-溴-2-氯-3-硝基苯(3.0g，12.7mmol)在MeOH(127ml)中的溶液中加入Zn粉(8.30g，127mmol)，随后加入NH4Cl(6.79g，127mmol)，其导致显著的放热。将该非均相反应混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物经由Celite垫过滤并浓缩，得到灰白色固体。向该固体中加入EtOAc，将得到的混合物超声处理10分钟。将混合物经由Celite过滤，用EtOAc洗涤。将合并的滤液在真空下浓缩，得到2.17g(10.5mmol，79％)3-溴-2-氯苯胺：LCMS(m/z)：205.9(MH+)；tR＝0.87分钟：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.62-6.66(m，1H)6.87(t，J＝8.0Hz，1H)6.97(d，J＝7.8Hz，1H)7.22(d，J＝9.0Hz，1H)。
步骤3.2-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(SM-9)的 制备：
向玻璃压力容器中加入3-溴-2-氯苯胺(3.08g，14.9mmol)、双(频哪醇合)二硼(4.55g，17.9mmol)、三环己基膦(0.29g，1.04mmol)、乙酸钾(2.2g，22.4mmol)和在1，4-二
Figure BDA0000138953740000301
烷(75mL)中的Pd2dba3(0.41g，0.45mmol)，得到红色的混悬液，将其用氮气鼓泡，然后将反应容器密封。将反应在油浴中加热至120℃达2小时。等分试样的LCMS表明转化完全，使反应冷却至室温。加入SiliaBond DMT(4g，来自SiliCycle)，将得到的混合物于室温搅拌30分钟，然后经由具有SiO2层的中性氧化铝短柱过滤。将滤饼用EtOAc充分洗涤，将合并的滤液用水分配。分离各相，将水性部分用EtOAc萃取。将合并的有机部分用水(2×)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.6g)，为深黄色结晶固体，将其不经进一步纯化即使用：LCMS(m/z)254.0(MH+)；tR＝0.91分钟。
原料N-(2-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1- 磺酰胺(SM-10)的制备：
Figure BDA0000138953740000311
步骤1.N-(3-溴-2-氯笨基)丙烷-1-磺酰胺的制备：
按照SM-6，步骤1的操作由3-溴-2-氯苯胺(SM-9，步骤2)制备了该物质。经快速色谱(SiO2；0-60％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到N-(3-溴-2-氯苯基)丙烷-1-磺酰胺(51％)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(t,J＝7.4Hz，3H)1.83-1.95(m，2H)3.01-3.15(m，2H)4.21(br s，1H)7.17(t，J＝8.22Hz，1H)7.44(d，J＝8.2Hz，1H)7.67(d，J＝8.22Hz，1H)。
步骤2.N-(2-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷 -1-磺酰胺(SM-10)的制备
按照SM-9，步骤3的操作使用前一步骤的产物制备了该物质(88％)：LCMS(m/z)：360.1(MH+)；tR＝1.06分钟。
2-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(SM-11)的制备
Figure BDA0000138953740000312
步骤1.3-溴-2-氟苯胺的制备
按照SM-9，步骤2的操作由1-溴-2-氟-3-硝基苯制备了该物质(94％)：LCMS(m/z)189.9，tR＝0.74分钟；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.81(br s，2H)6.64-6.75(m，1H)6.80(t，J＝8.2Hz，1H)6.84-6.95(m，1H)。
步骤2.2-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(SM-11) 的制备：
按照SM-9，步骤3的操作制备了该物质：
LCMS(m/z)：115.9(MH+，烃基代硼酸)；tR＝0.17分钟。
原料N-(2-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1- 磺酰胺(SM-12)的制备
Figure BDA0000138953740000321
步骤1：N-(3-溴-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备
按照SM-6，步骤1的操作由3-溴-2-氟苯胺(SM-11，步骤1)制备了该物质。经快速色谱(SiO2，0-50％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到N-(3-溴-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(56％)，为白色结晶固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(t，J＝7.4Hz，3H)1.80-1.97(m，2H)2.99-3.20(m，2H)6.60(br s，1H)7.04(t，J＝7.6Hz，1H)7.34(app t，J＝6.7Hz，1H)7.56(app t，J＝7.6Hz，1H)。
步骤2.N-(2-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷 -1-磺酰胺(SM-12)的制备：
按照SM-9，步骤3的操作制备了该物质，将其不经进一步鉴定和纯化即用于下一步骤。
原料3，3，3-三氟-N-(2-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 基)丙烷-1-磺酰胺(SM-13)的制备
Figure BDA0000138953740000322
步骤1.N-（3-溴-2-氟苯基）-3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰胺的制备：
按照SM-6，步骤1的操作由3-溴-2-氟苯胺(SM-11，步骤1)制备了该物质：LCMS(m/z)未离子化(MH+)，tR＝0.92分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.62-2.82(m，2H)3.30-3.43(m，2H)7.05-7.13(m，1H)7.43(t，J＝6.9Hz，1H)7.50-7.56(m，1H)。
步骤2.3，3，3-三氟-N-(2-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 苯基)丙烷-1-磺酰胺(SM-13)的制备：
按照SM-9，步骤3的操作制备了该物质：
LCMS(m/z)未离子化(MH+)，tR＝0.62分钟。
N-(2，6-二氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1- 磺酰胺(SM-14)的制备：
Figure BDA0000138953740000331
步骤1.溴-2，6-二氟苯甲酸的制备：
在氩气下，于室温，向烘干的2-颈圆底烧瓶中加入二异丙基胺(8.1mL，57.0mmol)和THF(260mL)。将溶液在干冰-丙酮浴中冷却至-70℃。通过注射器滴加正丁基锂(2.0M在环己烷中，25.9mL，51.8mmol)，将得到恶反应短暂地温至0℃，然后冷却回-70℃。通过注射器向该冷的溶液中滴加1-溴-2，4-二氟苯(5.9mL，52.0mmol)。加入后，将反应保持在-70℃达1小时。向溶液中加入二氧化碳(5-9g的片，预先用干燥THF冲洗)。移去Ar气囊，并替换为鼓泡器以允许排气。然后使得到的反应温热至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬灭至pH-7-8。将水性混合物用EtOAc洗涤，用6N HCl水溶液酸化至pH-2-3，用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空下浓缩，得到10.9g(89％)3-溴-2，6-二氟苯甲酸：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25(m，1H)7.92(m，1H)。
步骤2.3-溴-2，6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
向在氮气下的含有3-溴-2，6-二氟苯甲酸(5g，21.1mmol)的带有冷凝器的圆底烧瓶中加入甲苯(35mL)和t-BuOH(35mL)。向该溶液中加入DIEA(4.4ml，25.3mmol)和DPPA(5.7mL，26.4mmol)。将反应混合物在油浴中加热至111℃达48小时。使反应冷却至室温，在真空下除去挥发物。将得到的残余物用水混悬，用EtOAc萃取。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至硅胶上。经快速色谱(SiO2；0-100％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到3.49g(54％)3-溴-2，6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.54(m，9H)7.17(m，1H)7.63(ddd，J＝8.9，7.9，5.9Hz，1H)。
步骤3.3-溴-2，6-二氟苯胺的制备
向含有3-溴-2，6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯(1g，3.3mmol)的圆底烧瓶中加入DCM(3mL)和TFA(3mL)。将反应于室温搅拌2小时。在真空下除去挥发物，将得到的残余物用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 8。将水性混合物用EtOAc萃取。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至硅胶上。经快速色谱(SiO2；0-50％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到425mg(63％)3-溴-2，6-二氟苯胺：LCMS(m/z)208.0(MH+)；tR＝0.80分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.54(s，2H)6.78(ddd，J＝9.0，7.4，5.5Hz，1H)6.85-6.95(m，1H)。
步骤4.N-(3-溴-2，6-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备
向3-溴-2，6-二氟苯胺(425mg，2.04mmol)在干燥吡啶(2.0mL)中的溶液中加入1-丙磺酰氯(275μL，2.45mmol)，将得到的反应于室温保持过夜。将反应在EtOAc和水之间分配，分离各层。将水性部分用EtOAc萃取，将合并的有机部分用10％柠檬酸水溶液、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到棕色的粘稠油状物，为3-溴-2，6-二氟苯胺和N-(3-溴-2，6-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的2∶1混合物，将其不经进一步纯化即进行使用：N-(3-溴-2，6-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺LCMS(m/z)未离子化(MH+)；tR＝1.06分钟。
步骤5.N-(2，6-二氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基) 丙烷-1-磺酰胺(SM-14)的制备
将3-溴-2，6-二氟苯胺和N-(3-溴-2，6-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(560mg，2.69mmol)的混合物与双(频哪醇合)二硼(820mg，3.23mmol)、三环己基膦(52.8mg，0.188mmol)、乙酸钾(396mg，4.04mmol)和在1，4-二烷(10mL)中的Pd2dba3(74.0mg，0.081mmol)合并，得到黄色的混悬液。将反应混合物在油浴中加热至120℃达2小时，届时LCMS显示转化完全。使反应混合物冷却至室温，在EtOAc和水之间分配。分离各层，将水性部分用EtOAc萃取。将合并的有机部分用水(2×)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到深棕色油状物，为硼酸酯的混合物，将其不经进一步纯化即使用：N-(2，6-二氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺LCMS(m/z)174.0(MH+，烃基代硼酸)；tR＝0.33分钟。
3-甲氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺 (SM-15)的制备：
Figure BDA0000138953740000351
步骤1.5-溴-3-甲氧基-2-甲基苯胺的制备
按照SM-9，步骤2的操作由5-溴-1-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯制备了该物质：LCMS(m/z)：216.0(MH+)；tR＝0.65分钟。
步骤2.3-甲氧基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 胺(SM-15)的制备：
按照SM-9，步骤3的操作制备了该物质：LCMS(m/z)：264.3(MH+)；tR＝0.67分钟。
5-氯-2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(SM-16) 的制备
Figure BDA0000138953740000352
步骤1.3-溴-5-氯-2-甲基苯胺的制备
按照SM-9，步骤3的操作由1-溴-5-氯-2-甲基-3-硝基苯制备了该物质(96％)：LCMS(m/z)：219.9(MH+)；tR＝0.99分钟。
步骤2.5-氯-2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺 (SM-16)的制备：
按照SM-9，步骤3的操作制备了该物质：LCMS(m/z)268.1(MH+)；tR＝1.14分钟。
原料3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(SM-17)的 制备
Figure BDA0000138953740000361
按照与SM-9，步骤3所用的操作相似的操作由3-溴-5-氯苯胺制备了该物质。将粗产物经快速色谱(RediSep
Figure BDA0000138953740000362
Teledyne ISCO，0-50％EtOAc在己烷中的溶液)纯化，得到3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(48％)，为浅橙色固体：LCMS(m/z)172.1(MH+)，tR＝0.33分钟。
3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺 (SM-18)的制备
Figure BDA0000138953740000363
步骤1.1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯的制备
向3-溴-5-硝基苯酚(3.1g，14.4mmol)和氢氧化钠粉末(0.63g，15.8mmol)在DMF(14mL)中的溶液中，于55℃将氯二氟乙酸钠(4.4g，28.7mmol)分五份加入(每0.5小时加入一份)该温热的反应混合物中。将反应于55℃保持1天，然后使其冷却至室温。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，分离各层，将水性部分用EtOAc萃取(2×25mL)，将合并的有机层用1.0M NaOH水溶液(3×25mL)、水(3×25mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将得到的残余物经快速色谱(SiO2，0-50％EtOAc在己烷中的溶液)纯化，得到1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯(160mg，0.6mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.61(t，J＝71.6Hz，1H)7.65(s，1H)7.96(s，1H)8.21-8.31(m，1H)。
步骤2.3-溴-5-(二氟甲氧基)苯胺的合成
按照SM-9，步骤3的操作制备了该物质。将粗产物经快速色谱(SiO2，0-30％EtOAc在己烷中的溶液)纯化，得到3-溴-5-(二氟甲氧基)苯胺，为淡棕色油状物(41％收率)：
LCMS(m/z)237.9(MH+)，tR＝0.81分钟；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.83(br s，2H)6.45(t，1H)6.58-6.79(m，1H)。
步骤3.3-(二氯甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 胺(SM-18)的合成：
按照SM-9，步骤3的操作制备了该物质：
LCMS(m/z)204.1(MH+，烃基代硼酸)，tR＝0.33分钟。
原料N-(3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷 -2-磺酰胺(SM-19)的制备
Figure BDA0000138953740000371
步骤1.N-(3-溴-5-甲基苯基)丙烷-2-磺酰胺的制备
向3-溴-5-甲基苯胺(500mg，2.2mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入异丙基磺酰氯(0.3mL，2.7mmol)，随后加入吡啶(0.45mL，5.6mmol)。将反应于室温搅拌25小时，届时将其用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并吸附于二氧化硅上。经快速色谱(SiO2，0-30％EtOAc在己烷中的溶液)纯化，得到N-(3-溴-5-甲基苯基)丙烷-2-磺酰胺(558mg，1.9mmol，85％)，为桃色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(d，J＝6.7Hz，6H)2.31(s，3H)3.33(m，1H)6.84(brs，1H)6.97(s，1H)7.10(s，1H)7.21(s，1H)。
步骤2.N-(3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙 烷-2-磺酰胺的制备
按照SM-9，步骤3的操作制备了该物质，将其就此用于下一步骤。
2，-二氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(SM-20)的制 备
Figure BDA0000138953740000381
步骤1.2，5-二氯-3-硝基苯甲酸的制备：
向于0℃的2，5-二氯苯甲酸(3g，15.7mmol)在H2SO4(16mL)中的溶液中滴加发烟硝酸(1.4mL，31.4mmol)，将反应混合物于0℃搅拌5分钟，然后历经20分钟使其逐步温热。将反应用冰水处理，用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到3.54g(48％)2，5-二氯-3-硝基苯甲酸，其中混有杂质3，6-二氯-2-硝基苯甲酸(40％)：1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.73(s，1H)8.06(d，J＝2.6Hz，1H)8.11(d，J＝2.6Hz，1H)。
步骤2.1-溴-2，5-二氯-3-硝基苯的制备：
在氮气下，于室温，向装备有搅拌棒和冷凝器的烘干的圆底烧瓶中加入2，5-二氯-3-硝基苯甲酸(3.54g，15.00mmol，为与3，6-二氯-2-硝基苯甲酸的混合物)、红色氧化汞(4.87g，22.50mmol)和四氯化碳(100mL)。将反应混合物用150W A型通用灯泡照射加热至90℃达30分钟。然后将反应混合物冷却至约60℃，经由注射器滴加溴(1.2mL，22.5mmol)。将氮气气氛替换为氩气囊，将反应混合物用持续的光照射再次加热至90℃达4小时。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，搅拌2小时，经由Celite过滤，用DCM稀释。分离两相，将水性混合物用DCM萃取。将有机物合并，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到浅黄色结晶固体，将其经快速色谱(SiO2，0-15％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到1.83g(29％)1-溴-2，5-二氯-3-硝基苯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝2.3Hz，1H)7.87(d，J＝2.3Hz，1H)。
步骤3.3-溴-2，5-二氯苯胺的制备：
按照SM-9，步骤2所用的操作使用1-溴-2，5-二氯-3-硝基苯制备了该物质。经快速色谱(SiO2，0-30％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到3-溴-2，5-二氯苯胺(24％)：LCMS(m/z)239.9(MH+)，tR＝1.03分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.28(brs，2H)6.71(d，J＝2.4Hz，1H)7.02(d，J＝2.4Hz，1H)。
步骤4.2，5-二氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺 (SM-20)的制备：
按照SM-9，步骤3的操作制备了该物质。
LCMS(m/z)：287.9(MH+)；tR＝1.10分钟。
2-氯-5-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(SM-21) 的制备
Figure BDA0000138953740000391
步骤1.3-溴-2-氯-5-甲基苯胺的制备：
向用氩气鼓泡过的1，3-二溴-2-氯-5-甲基苯(5g，17.6mmol)、二苯甲酮亚胺(3.1mL，18.5mmol)、叔丁醇钠(2.53g，26.4mmol)在甲苯中的溶液中加入(S)-BINAP(1.6g，2.6mmol)和Pd2(dba)3(0.81g，0.88mmol)，将反应在油浴中加热。当温度达到60℃时观察到放热，伴有溶剂回流。保持加热，1.5小时后反应完全。将反应混合物冷却，用Et2O稀释，与SiliabondDMT(Pd清除剂)一起进行搅拌，然后经由Celite过滤。将滤液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到粘性棕色残余物。将残余物溶于THF(60mL)中，加入6.0M HCl水溶液。将反应混合物搅拌30分钟，用Et2O分配，加入1M NaOH直至水层pH为9。分离各层，将有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经快速色谱(SiO2，0-20％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到3-溴-2-氯-5-甲基苯胺(1.7g)，带有少量的二苯甲酮杂质：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.21(s，3H)4.11(brs，2H)6.52(s，1H)6.85(s，1H)。
步骤2.2-氯-5-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺的 制备：
按照SM-9，步骤3的操作制备了该物质。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(s，8H)1.36(s，10H)2.22(s，3H)4.00(br s，2H)6.65(d，J＝2.1Hz，1H)6.89(d，J＝1.8Hz，1H)。
原料2-氟-5-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺 (SM-22)的制备
Figure BDA0000138953740000401
步骤1.3-溴-2-氟-5-甲基苯甲酸的制备：
向于-10℃的二异丙基胺(1.8mL，12.7mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入n-BuLi(0.68g，10.6mmol)，将反应于-10℃搅拌1小时，然后冷却至-78℃。滴加2-溴-1-氟-4-甲基苯(2.0g，10.6mmol)在THF(10mL)中的溶液，将反应搅拌1小时，之后加入过量的干冰(4.76g，106mmol)。30分钟后使反应混合物温热至室温，从而使其释放压力，用水淬灭。分离得到的各层，将水性部分用Et2O萃取。然后将水层用6.0M HCl水溶液酸化，将得到的白色沉淀物萃取入Et2O中。将合并的有机部分干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，得到3-溴-2-氟-5-甲基苯甲酸(2.1g，9.0mmol，85％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.37(s，3H)7.60(dd，J＝5.9，1.8Hz，1H)7.75(dd，J＝6.2，1.8Hz，1H)。
步骤2.3-溴-2-氟-5-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯的制备：
向3-溴-2-氟-5-甲基苯甲酸(2.1g，9.01mmol)在甲苯(30mL)和t-BuOH(15mL)中的溶液中加入DIEA(1.9mL，10.8mmol)和DPPA(2.4mL，11.3mmol)，将反应混合物加热至120℃并保持24小时。使反应冷却至室温并浓缩，得到棕色油状物。将该油状物在乙醚和水之间分配，分离得到的各层。将乙醚层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经快速色谱(SiO2，0-5％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到3-溴-2-氟-5-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(985mg，3.2mmol，36％)，为澄清的浅黄色油状物：LCMS(m/z)247.9(MH+-叔丁基)；tR＝1.14分钟；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.53(s，9H)2.29(s，3H)6.67(brs，1H)6.98(d，J＝6.2Hz，1H)7.88(d，J＝6.5Hz，1H)。
步骤3.3-溴-2-氟-5-甲基苯胺
向3-溴-2-氟-5-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(985mg，3.24mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液中加入浓HCl水溶液(～12M，2.6mL，32.4mmol)，将反应混合物温热至60℃达2小时，使其冷却至室温，然后在真空下浓缩，得到白色固体。将该固体溶于水中，将得到的水溶液用1.0M NaOH水溶液中和，用Et2O萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到3-溴-2-氟-5-甲基苯胺(594mg，2.91mmol，90％)，将其不经进一步纯化即进行使用：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.21(s，3H)3.71(brs，2H)6.51(d，J＝7.9Hz，1H)6.70(d，J＝4.7Hz，1H)。
步骤4.2-氟-5-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺 (SM-22)的制备：
按照SM-9，步骤3的操作制备了该物质：LCMS(m/z)252.0(MH+)；tR＝0.83分钟。
原料2-氯-4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(SM-20) 的制备：
Figure BDA0000138953740000421
步骤1.2-(2-溴-3-氯-1-氟-4-硝基苯)的制备：
将2-溴-1-氯-3-氟苯(3.4g，16.2mmol)分散于浓硫酸(10mL)中，然后于0℃在搅拌下向该混合物中分份加入NaNO3(1.52g，17.9mmol)。然后将反应混合物于室温搅拌过夜。将反应倾入冰水(60mL)中，将其放置过夜。通过过滤收集得到的沉淀出的白色固体，用水洗涤，溶于EtOAc中。将有机溶液用饱和Na2CO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到3.8g固体残余物(两种区域异构体的1∶7混合物，占大多数的是所需的区域异构体)。将该固体溶于HOAc(15mL)中，冷却至5℃，分份加入铁粉(2.7g，48mmol)。加入后，将反应混合物于室温搅拌过夜，稀释在EtOAc中，然后经由Celite垫过滤。用12N NaOH水溶液使滤液呈碱性(pH～12)，将得到的胶状混合物经由Celite过滤。放置后滤液分层，分离各层。将水性部分用EtOAc(2×)萃取，将合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经快速色谱(SiO2，0-70％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到所需的3-溴-2-氯-4-氟苯胺(2.2g，9.0mmol，56％)：LCMS(m/z)223.8(MH+)；tR＝0.89分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.92-6.88(m，1H)，6.71-6.66(m，1H)，4.05(br s 2H)。
步骤2.4(2-氯-4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺 (SM-23)的制备：
使用与原料SM-9，步骤3相同的操作制备了该化合物：LCMS(m/z)272.0(MH+)；tR＝0.95分钟。
中间体(S)-1-(4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑 -5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(I-1a)的制备：
Figure BDA0000138953740000431
步骤1.2-环丙基-1H-咪唑的制备：
将在水(200mL)中的乙二醛(40％在水中)(86mL，749mmol)加入冷却的环丙烷甲醛(50.0mL，713mmol)在甲醇(100mL)中溶液(5℃)中，得到无色溶液。于0-5℃历经1小时滴加氢氧化铵(28％水溶液，397mL，2900mmol)。将反应于0℃搅拌3小时，然后使其温热至室温过夜。将盐水(200mL)加入反应中，用EtOAc(4×400mL，4×600mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2-环丙基-1H-咪唑，为米黄色固体(70.1g，648mmol，91％)。LCMS(m/z)109.0(MH+)，tR＝0.22分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.73-0.81(m，2H)，0.81-0.88(m，2H)，1.85-1.95(m，1H)，6.78(brs，2H)，11.65(brs，1H)。
步骤2.4，5-二溴-2-环丙基-1H-咪唑的制备：
于0℃，历经2小时将溴(61mL，1190mmol)滴加至2-环丙基-1H-咪唑(70.5g，652mmol)和KHCO3(118g，1179mmol)在DMF(360mL)中的冷却的混合物中。加入另外的KHCO3(20g，200mmol)，将反应于0℃再搅拌45分钟。历经45分钟滴加水(1.5L)，将得到的橙色浆液冷过滤。将固体用水(4×150mL)洗涤，在真空干燥箱中于50℃干燥24小时，得到4，5-二溴-2-环丙基-1H-咪唑，为褐色固体(122g，459mmol，70％)。LCMS(m/z)264.8(MH+)，tR＝0.51分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.77-0.81(m，2H)，0.86-0.91(m，2H)，1.83-1.92(m，1H)，12.86(brs，1H)。
步骤3.4，5-二溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-咪唑的 制备：
在氮气下，历经50分钟将4，5-二溴-2-环丙基-1H-咪唑(60g，226mmol)在THF(150mL)中的溶液滴加至于0℃搅拌着的氢化钠(95％，6.3g，250mmol)在干燥THF(150mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌30分钟，于0℃历经50分钟滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl，40mL，38g，226mmol)。搅拌1小时后，将反应用水(20mL)缓慢淬灭，加入EtOAc(500mL)。将混合物用水(2×750mL)洗涤，将合并的水性部分用EtOAc(200mL)反萃取。将合并的有机部分用盐水(1L)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将得到的残余物溶于庚烷(200mL)中，将得到的溶液通过硅胶垫，用庚烷(4×500mL)和EtOAc-庚烷(1∶4，2×250mL)洗脱，浓缩后得到4，5-二溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(79g，199mmol，88％)，为浅黄色固体：LCMS(m/z)394.9(MH+)，tR＝1.20分钟，1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm-0.04-0.05(m，9H)，0.87-1.12(m，6H)，1.88-2.04(m，1H)，3.55-3.66(m，2H)，5.37(s，2H)。
步骤4.4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5- 基)-2-氯-4，5-二氢嘧啶的制备：
于-78℃，历经40分钟向4，5-二溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(23.4g，59.1mmol)在THF(175mL)中的溶液中滴加丁基锂(2.0M在戊烷中，31mL，62mmol)。将反应于-78℃搅拌10分钟。此后，将反应的等分试样用水淬灭，通过LCMS确认完全锂化。滴加2-氯嘧啶(8.12g，70.9mmol)在THF(20mL)中的溶液，搅拌30分钟。LCMS分析表明反应完全。将反应用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，使其温热至0℃，在水(500mL)和EtOAc(500mL)之间分配。分离各层，将有机部分用水-盐水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，浓缩，得到黄色油状物。
将粗残余物混悬于EtOAc-己烷(1∶5，50mL)和庚烷(50mL)的混合物中，然后超声处理2分钟。使得到的混悬液于0℃沉降1小时。将收集的固体用冷的EtOAc-庚烷(1∶5，50mL)洗涤，得到19.6g 4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯-4，5-二氢嘧啶，为白色固体。将合并的滤液经快速色谱(SiO2，20-70％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到另外2.05g产物(21.65g，50.1mmol，85％)：LCMS(m/z)431.0(MH+)，tR＝0.78分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm-0.02(s，9H)，0.74-0.99(m，6H)，1.99-2.16(m，1H)，3.52(m，2H)，4.48(br s，1H)，5.45(s，2H)，5.55(dd，J＝2.7，1.6Hz，1H)，6.14(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，9.06-9.50(brs，1H)。
步骤5.4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5- 基)-2-氯嘧啶的制备：
将在EtOAc(240mL)中的4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯-4，5-二氢嘧啶(21.65g，50.1mmol)和二氧化锰(43.6g，501mmol)于回流下加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温，经由Celite过滤。浓缩滤液，将残余物经快速柱色谱(10-40％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯嘧啶，为黄色油状物(17.8g，41.4mmol，83％)。LCMS(m/z)429.0(MH+)，tR＝1.24分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.06(s，9H)，0.82-0.90(m，2H)，1.04-1.11(m，2H)，1.14-1.20(m，2H)，2.06(m，1H)，3.55-3.62(m，2H)，5.92(s，2H)，7.92(d，J＝5.5Hz，1H)，8.62(d，J＝5.5Hz，1H)。
步骤6.(S)-1-(4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑 -5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(I-1a)的制备：
将4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯嘧啶(5.50g，12.8mmol)、(S)-1-氨基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(SM-1，2.68g，15.4mmol)、二异丙基乙基胺(2.68mL，15.4mmol)和碳酸钠(2.71g，25.6mmol)在NMP(8mL)中的混合物用110℃的油浴加热3.5小时，等分试样的LCMS分析表明反应完全，得到了所需的产物。使反应冷却至环境温度，然后在EtOAc(20mL)和水(60mL)之间分配。将EtOAc层用水(60mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到淡黄色泡沫(6.89g，12.1mmol)。将少部分的该物质经快速色谱(SiO2，EtOAc在庚烷中的溶液)进一步纯化：LCMS(m/z)567.3(MH+)，tR＝1.03分钟；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ-0.09(s，9H)，0.80(t，J＝8.2Hz，2H)，0.98-1.07(m，2H)，1.10-1.18(m，2H)，1.21(t，J＝6.5Hz，3H)，1.40(s，9H)，1.91-2.08(m，1H)，3.41(t，J＝8.2Hz，2H)，3.44-3.59(m，2H)，3.82-4.01(m，1H)，4.65-4.87(m，1H)，5.41-5.61(m，1H)，5.78-5.99(m，2H)，7.10(d，J＝5.0Hz，1H)，8.33(d，J＝5.2Hz，1H)。
中间体(S)-1-(4-(4-溴-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲 酸甲酯(I-1b)的制备：
步骤1.(S)-N1-(4-(4-溴-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1，2-二胺盐 酸盐的制备：
将(S)-1-(4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(15.5g，27.3mmol)在MeOH(60mL)中的溶液于60℃用浓HCl水溶液(37％，10mL，122mmol)处理3.5小时。等分试样的LCMS分析表明转化完全。将反应混合物在真空下浓缩，得到HCl盐形式的(S)-N1-(4-(4-溴-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1，2-二胺(13.3g)：LCMS(m/z)337.1(MH+)，tR＝0.41分钟。
步骤2.(S)-1-(4-(4-溴-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基 甲酸甲酯(I-1b)的合成：
将(S)-N1-(4-(4-溴-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1，2-二胺(13.3g，27.3mmol，假定理论收率)在1∶1THF-水(200mL)中的混合物冷却至0℃，分份加入固体NaHCO3(20.6g，245mmol)。历经20分钟滴加氯甲酸甲酯(3.74mL，27.3mmol)，再搅拌30分钟。等分试样的LCMS分析表明反应完全。加入水(300mL)，将得到的混合物用EtOAc(3×500mL)萃取。将EtOAc层用盐水(2×1L)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将得到的固体混悬于EtOAc(7mL)和乙醚(25mL)的混合物中，使得到的混悬液于0℃沉降。收集固体，用冷的Et2O(20mL)洗涤，得到(S)-1-(4-(4-溴-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(9.56g，24.1mmol，89％)，为灰白色固体：LCMS(m/z)395.1(MH+)，tR＝0.61分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91-1.03(m，2H)，1.08-1.19(m，2H)，1.22(d，J＝6.6Hz，3H)，1.77(brs，1H)，2.13-2.26(m，1H)，2.70-2.90(m，1H)，3.70(s，3H)，3.90-4.03(m，1H)，4.18-4.32(m，1H)，4.46-4.86(m，1H)，5.48-5.60(m，1H)，7.46(d，J＝5.5Hz，1H)，8.24(d，J＝5.4Hz，1H)。
中间体3-(4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5- 基)嘧嘧-2-基氨基)丙腈(I-1c)的制备：
Figure BDA0000138953740000471
将4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯嘧啶(I-1a，步骤5，3.50g，8.14mmol)、3-氨基丙腈(1.79mL，24.4mmol)、二异丙基乙基胺(2.84ml，16.3mmol)和Na2CO3(1.73g，16.3mmol)在干燥NMP(4mL)中的混合物于90℃加热8小时。将反应冷却至室温，然后在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配，分离各层。将有机部分用水(100mL)、饱和NaHCO3水溶液(100ml)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗残余物经快速色谱(SiO2，0-50％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到3-(4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙腈，为浅黄色泡沫(2.91g，6.28mmol)。LCMS(m/z)463.1(MH+)，tR＝0.98分钟，1H NMR(CDCl3)δppm-0.09(s，9H)0.73-0.85(m，2H)0.99-1.11(m，2H)1.12-1.21(m，2H)1.90-2.05(m，1H)2.75(t，J＝6.7Hz，2H)3.36-3.48(m，2H)3.76(q，J＝6.5Hz，3H)5.50(brs，1H)5.85(s，2H)7.20(d，J＝5.1Hz，1H)8.37(d，J＝5.1Hz，1H)。
中间体3-(4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑5- 基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基丙腈(I-1d)的制备：
Figure BDA0000138953740000472
将4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯嘧啶(2.5g，5.8mmol)、DIEA(2.0mL，11.6mmol)和3-氨基-2-甲基丙腈(1.49g，17.7mmol)在NMP(10mL)中的溶液用Na2CO3(1.23g，11.6mmol)处理，将得到的反应混合物于90℃加热过夜。使反应冷却至室温，在EtOAc(75mL)和水(100mL)之间分配。分离各层，将有机部分用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到棕色残余物。经快速色谱(0-50％EtOAc-庚烷)纯化，得到3-(4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基丙腈(2.79g，5.8mmol)，为白色固体：LCMS(m/z)477.1(MH+)，tR＝0.98分钟。
中间体1-((4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5- 基)嘧啶-2-基氨基)甲基)环丙烷甲腈(I-1e)的制备：
Figure BDA0000138953740000481
将1-(氨基甲基)环丙烷甲腈(0.67g，7.0mmol)、4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯嘧啶(2.01g，4.7mmol)、DIEA(1.64ml，9.35mmol)、Na2CO3(0.99g，9.4mmol)和NMP(2mL)的混合物于110℃加热25小时。使反应混合物冷却至室温，在EtOAc(10mL)和水(20mL)之间分配。分离各层，将有机部分依次用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤并浓缩。将得到的残余物通过硅胶快速色谱纯化，用EtOAc-庚烷(0-50％)梯度洗脱，得到1-((4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)甲基)环丙烷甲腈(1.50g，3.06mmol，66％)，为白色泡沫。LCMS(m/z)491.1(MH+)，tR＝0.99分钟。
中间体4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基) 嘧啶-2-胺(I-1g)的制备：
Figure BDA0000138953740000491
将4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯嘧啶(1g，2.4mmol)与28％NH4OH水溶液(8mL)在1，4-二
Figure BDA0000138953740000492
烷(8mL)中合并，将得到的混合物平均分在两个反应瓶中。将每个反应瓶在微波反应器中于130℃照射40分钟。TLC分析表明反应完全。然后将合并的反应混合物用水(100mL)稀释，随后用EtOAc(100mL)萃取。将EtOAc层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物，使用EtOAc-己烷梯度(0至60％)洗脱，得到0.87g(2.1mmol，91％)4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺，为白色固体：LCMS(m/z)：410.0(MH+)，tR＝0.81分钟。
中间体4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基) 嘧啶(I-1h)的制备：
步骤1.4-(2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶 的制备：
将4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯嘧啶和甲酸铵(12.12g，192mmol)在MeOH(20mL)中的溶液用氩气鼓泡5分钟。向混合物中加入Pd/C(200mg，4.80mmol)，将反应于室温搅拌5小时。等分试样的LCMS分析表明转化完全。将反应混合物经由Celite垫过滤，用EtOAc充分洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩，将得到的残余物经快速色谱纯化，用EtOAc-己烷梯度(0-100％)洗脱，得到4-(2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶(1.36g，4.30mmol，89％收率)，为淡黄色粘性油状物：LCMS(m/z)317.3(MH+)，tR＝0.71分钟。
步骤2.4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅基烷乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基) 嘧啶(I-1h)的制备：
于0℃，将溴加入冷却的4-(2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶(1.36g，4.30mmol)在DCM中的溶液中，随后加入饱和Na2CO3水溶液(16mL，4.30mmol)。将反应混合物于室温搅拌3小时。通过LCMS分析确定反应完全后，将反应混合物放置并分层。分离得到的各层，将水层用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将得到的残余物经快速色谱纯化，用EtOAc-己烷梯度(20-80％)洗脱，得到4-(5-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶(1.07g，2.71mmol，63％)，为黄色油状物：LCMS(m/z)：395.0(MH+)，tR＝1.09分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)0.80-1.50(m，4H)2.06-2.25(m，1H)3.49-3.65(m，2H)6.05(s，2H)7.95-8.07(m，1H)8.82-8.94(m，1H)9.27-9.34(m，1H)。
中间体3-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯胺(I-1i)的制备：
Figure BDA0000138953740000501
向带有搅拌棒的微波瓶中加入4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯嘧啶(I-1a，步骤5，0.55g，1.3mmol)、2-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.61g，2.6mmol)、2.0M碳酸钠水溶液(3.2mL，6.4mmol)和DME(6.4mL)。将得到的混合物用氮气鼓泡，随后加入PdCl2(dppf)·DCM加合物(0.052g，0.06mmol)。将反应密封，在微波反应器中于120℃照射20分钟。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释，用EtOAc萃取。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，吸附于硅胶上。经快速色谱(SiO2，0-100％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到3-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯胺(223mg，0.48mmol，38％)，为粘稠的黄色油状物：LCMS(m/z)460.1(MH+)，tR＝0.95分钟。
中间体(S)-1-(4-(4-溴-2-叔丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲 酸甲酯(I-2a)的制备：
步骤1.2-叔丁基咪唑的制备：
将乙二醛(40％，在水中，16.4g，113.4mmol)在水(180mL)中的溶液加入三甲基乙醛(12.4ml，112.6mmol)中，将得到的溶液在冰/水浴中冷却至10℃。在搅拌下向该溶液中加入氢氧化铵溶液(28％，在水中，56mL)。将反应混合物搅拌过夜，过滤出得到的沉淀物并干燥，得到12.1g标题化合物，为白色结晶固体。LCMS(m/z)：125.10(MH+)，tR＝0.26分钟；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ6.86(2H，s)，1.32(9H，s)。
步骤2.4，5-二溴-2-叔丁基-1H-咪唑的制备：
将溴(8.4g，52.42mmol)滴加至2-叔丁基咪唑(2.6克，20.97mmol)和碳酸氢钾(5.4g，52.42mmol)在干燥DMF(25mL)中的混合物中。然后将反应混合物于70℃搅拌4小时。使反应冷却至室温，然后经由烧结漏斗过滤。将收集的滤液在冰浴中冷却，在搅拌下用冰水(100mL)稀释。通过过滤收集得到的沉淀物，用冰水(3×)洗涤，在真空下干燥，得到2.79g 4，5-二溴-2-叔丁基-1H-咪唑，为淡黄色固体：LCMS(m/z)：281.0(MH+)，tR＝0.63分钟；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23(9H，s)。
步骤3.4，5-二溴-2-叔丁基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑的制 备
向于0℃的冷却的2-叔丁基-4，5-二溴咪唑(1.4克，5.0mmol；实施例5，步骤2)在干燥THF(10mL)中的溶液中分份加入氢化钠(95％，0.15克，6.0mmol)。将反应混合物于0℃搅拌10分钟，于室温搅拌40分钟。将反应再次冷却至0℃，滴加SEM-氯(0.97ml，5.5mmol)。将反应混合物搅拌过夜，从而使冰浴失效，倾入水(30mL)和EtOAc(50mL)的混合物中。将得到的各层分层并分离。将有机部分用盐水洗涤，然后用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将剩余的残余物经快速色谱(SiO2，0-10％EtOAc在己烷中的溶液)纯化，得到2.1g 4，5-二溴-2-叔丁基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑：LCMS(m/z)：412.9(MH+)，tR＝1.320分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(dd，1H，)，7.92(dd，1H，)，5.90(s，2H)，3.51(m，2H)，1.55(s，9H)，0.82(m，2H)，0.08(s，9H)。
步骤4.4-(4-溴-2-叔丁基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5- 基)-2-氯嘧啶的制备
向于-78℃的冷却的4，5-二溴-2-叔丁基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(23.6g，57.2mmol)在无水THF(250mL)中的溶液中滴加n-BuLi(1.5M，在己烷中，40mL，60mmol)。于-78℃30分钟后，滴加2-氯嘧啶(7.21g，63.0mmol)在无水THF(2mL)中的溶液，将反应于-78℃搅拌1小时。将反应通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，使其温热至室温。将混合物用EtOAc分配，分离各层。将水性部分用EtOAc(3×)萃取，将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将得到的残余物溶于EtOAc中，用MnO2(5.2g，60mmol)处理，加热至回流达3小时。使反应冷却至室温，经由Celite过滤。用EtOAc充分洗涤滤饼，将合并的滤液浓缩。将剩余的残余物经快速色谱(SiO2，0-10％EtOAc在己烷中的溶液)纯化，得到10g(37％)4-(4-溴-2-叔丁基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯嘧啶：LCMS(m/z)：445.0(MH+)，tR＝1.35分钟。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(d，J＝5.3Hz，1H)，7.83(d，J＝5.3Hz，1H)，5.85(s，2H)，3.45(m，2H)，1.49(s，9H)，0.76(m，2H)，-0.08(s，9H)。
步骤5.(S)-1-(4-(4-溴-2-叔丁基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基-1H-咪唑 -5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(I-2a)的制备：
将4-(4-溴-2-叔丁基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯嘧啶(2.0g，4.5mmol)、(S)-1-氨基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(SM-1，1.0g，5.8mmol)和二异丙基乙基胺(2.4mL，13.5mmol)在干燥乙腈中的混合物于85℃加热16小时。加入另外的(S)-1-氨基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(145mg，0.8mmol，SM-1)，将反应于85℃保持5小时。使其冷却至室温后，将反应用EtOAc(40mL)稀释，用水(2×15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2.6g(S)-1-(4-(4-溴-2-叔丁基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化即进行使用：LCMS(m/z)：583.0(MH+)，tR＝1.18分钟。
中间体(S)-1-(4-(4-溴-2-叔丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲 酸甲酯(I-2b)的制备
向(S)-1-(4-(4-溴-2-叔丁基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.66g，3.94mmol，实施例7，步骤1)在MeOH(17mL)中的溶液中加入浓HCl水溶液(1.97mL，23.65mmol)，将得到的反应混合物于60℃搅拌1小时。使反应冷却至室温，在真空下浓缩，得到2.28g粗残余物。然后将该物质混悬于1∶1THF-水(100mL)中，随后加入NaHCO3(1.66g，19.70mmol)。将混合物冷却至5℃，滴加氯甲酸甲酯(1.0M，在THF中，4.33mL，4.33mmol)。50分钟后，加入另外的氯甲酸甲酯(1.0M，在THF中，4.33mL，4.33mmol)，将反应于0℃保持45分钟。将反应用水(300mL)淬灭，分离得到的各层。将水相用EtOAc(2×200mL)萃取，将合并的有机部分用盐水(2×400mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将得到的残余物用1∶4EtOAc-己烷(10mL)研磨，用乙醚洗涤，得到958mg(S)-1-(4-(4-溴-2-叔丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯：LCMS(m/z)411.0(MH+)，tR＝0.65分钟。
中间体(S)-1-(4-(4-溴-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2- 基氨基甲酸甲酯(I-3a)的制备
Figure BDA0000138953740000541
步骤1.2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑的制备：
将氯铬酸吡啶
Figure BDA0000138953740000542
(PCC，28.95g，134.0mmol)加入在THF(90mL)中的(1-甲基环丙基)甲醇(9.62g，112.0mmol)中。将该稠的黑色反应混合物于室温搅拌2小时。将反应经由Celite过滤，用THF(15mL)洗涤滤垫。向滤液中依次加入甲醇、乙二醛和氢氧化铵，将反应于室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至剩下含有固体的水层。过滤出固体，用水(10mL)洗涤。将褐色固体风干，然后在高真空下干燥，得到产物，为淡棕色固体(3.74g)。将水性滤液用EtOAc(3×500mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到另外的产物，为棕色固体(2.92g)，将其不经进一步纯化即使用：LCMS(m/z)123.0(MH+)，tR＝0.26分钟。
步骤2.4，5-二溴-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑的制备：
向于室温的2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑(6.66g，54.5mmol)和碳酸钾(18.83g，136.0mmol)在THF(100mL)中的混合物中分份加入NBS(19.40g，109mmol)。反应混合物变温热，所以在加入期间使用干冰-丙酮浴冷却反应。使得到的混合物温热至室温并搅拌3.5小时。然后将反应混合物用EtOAc稀释，依次用50％Na2S2O3水溶液(2×)、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到淡褐色固体。将粗物质通过溶于EtOAc中并经硅胶垫过滤而纯化。将乙酸乙酯部分浓缩，通过用Et2O研磨进一步纯化，得到4，5-二溴-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑，为白色固体(10.44g)：LCMS(m/z)279.0(MH+)，tR＝0.56分钟。
步骤3.4，5-二溴-2-(1-甲基环丙基)-1-((2-(三甲基硅硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 咪唑的制备：
将250mL圆底烧瓶用N2清洗，装入NaH(95％，0.33g，13.1mmol)。加入THF(15mL)，将该混合物冷却至0℃。5分钟后，历经5分钟从加液漏斗中滴加4，5-二溴-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑(3.0g，10.7mmol)在THF(20mL)中的溶液。将淡褐色溶液于0℃搅拌25分钟，然后历经2分钟滴加SEMCl(2.1mL，11.8mmol)。5分钟后，除去冰浴，将反应于室温搅拌。搅拌2小时后，LCMS显示90％转化。再加入0.3mL SEMCl(0.3mL，1.7mmol)。LCMS显示反应没有前进；加入另外的NaH(95％，51mg，2.0mmol)，伴有气体选出。15分钟后，LCMS表明反应完全。将反应用水(1mL)淬灭。加入庚烷(250mL)，将有机层用水(200mL)洗涤。将水层用庚烷(100mL)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到4.46g粗物质。将该粗物质经快速色谱(SiO2；0-25％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到产物(3.45g)，为淡黄色油状物：LCMS(m/z)409.0(MH+)，tR＝1.27分钟。
步骤4.4-(4-溴-2-(1-甲基环丙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪 唑-5-基)-2-氯嘧啶的制备：
向在氮气下、于-78℃的4，5-二溴-2-(1-甲基环丙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(3.45g，6.7mmol)在THF(50mL)中的溶液中历经5分钟滴加n-BuLi(2.0M，在戊烷中，4.5mL，9.0mmol)。10分钟后，LCMS显示锂化完全。历经1分钟从加液漏斗中快速加入2-氯嘧啶(1.07g，9.3mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应于-78℃搅拌1小时，LCMS表明反应完全。从加液漏斗中加入1∶1水-THF溶液(50mL)缓慢淬灭反应，同时将温度保持在-40℃至-35℃。搅拌15分钟后，缓慢加入DDQ(2.31g，10.2mmol)在THF(100mL)中的溶液，在冰水冷却下将混合物搅拌15分钟。然后加入2.0N NaOH水溶液(50mL)，然后加入1∶1的水-THF溶液(50mL)。将得到的混合物用EtOAc分配，分离各层。将有机层用水(2×)、盐水(2×)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到棕色油状物(5.2g)。将粗物质经快速色谱(SiO2，0-100％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到4-(4-溴-2-(1-甲基环丙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯嘧啶(2.55g，LCMS显示纯度～80％)：LCMS(m/z)443.0(MH+)，tR＝1.18分钟。
步骤5.(S)-1-(4-(4-溴-2-(1-甲基环丙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-(4-溴-2-(1-甲基环丙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯嘧啶(2.55g，5.75mmol)、(S)-1-氨基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.95g，11.2mmol)和二异丙基乙基胺(3.3mL，18.6mmol)在干燥ACN(10mL)中的混合物于80℃搅拌18小时，然后于室温历经2天。将反应混合物用EtOAc稀释，用水(2×)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到黄色油状物(4.68g)。将粗物质经快速色谱(SiO2，0-60％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到(S)-1-(4-(4-溴-2-(1-甲基环丙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.46g，5.5mmol)，为白色泡沫：LCMS(m/z)581.1(MH+)，tR＝1.00分钟。
步骤6.(S)-N1-(4-(4-溴-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1，2- 二胺的制备
将(S)-1-(4-(4-溴-2-(1-甲基环丙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.46g，4.23mmol)在浓HCl(1.3mL)和MeOH(20mL)中的混合物于室温搅拌过夜。LCMS显示只有30％转化；然后将反应于60℃加热4小时，于室温搅拌过夜。LCMS表明转化完全，将反应混合物浓缩为黄色固体，得到粗品(S)-N1-(4-(4-溴-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1，2-二胺(2.02g)，为HCl盐形式，将其不经纯化即用于下一步骤：LCMS(m/z)351.1(MH+)，tR＝0.45分钟。
步骤7.(S)-1-(4-(4-溴-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2- 基氨基甲酸甲酯(I-3a)的制备：
将(S)-N1-(4-(4-溴-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1，2-二胺(2.02g，5.8mmol)在THF-水(1∶1，60mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入固体NaHCO3(2.5g，30mmol)，伴有起泡现象。5分钟后，向混合物中滴加氯甲酸甲酯的THF溶液(0.35mL，0.44g，4.60mmol，新制备的1.0M溶液)。20分钟后，LCMS显示只有～70％转化。历经5分钟加入另外的氯甲酸甲酯溶液(0.3M，在THF中，5mL，1.5mmol)。将反应保持过夜，从而使冷却浴失效。LCMS显示～90％转化，于0℃历经5分钟加入另外的氯甲酸甲酯溶液(0.3M，在THF中，5mL，1.5mmol)。于室温搅拌1小时后，LCMS表明反应完全。将反应混合物用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到(S)-1-(4-(4-溴-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯，为黄色固体(1.65g)：LCMS(m/z)409.1(MH+)，tR＝0.62分钟。
中间体3-(4-(4-溴-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈(I-3b) 的制备：
Figure BDA0000138953740000571
步骤1.3-(4-(4-溴-2-(1-甲基环丙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈的制备：
将固体Na2CO3(1.11g，10.5mmol)加入4-(4-溴-2-(1-甲基环丙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯嘧啶(I-3a，步骤4，2.33g，5.2mmol)、DIEA(1.8mL，10.5mmol)和3-氨基丙腈(1.2mL，15.7mmol)在NMP(3mL)中的溶液中，将得到的反应混合物加热至90℃。5小时后，LCMS表明反应完全，使反应冷却至室温。加入EtOAc(75mL)，将有机相用水(100mL)洗涤，用NaHCO3水溶液(100mL)、盐水(150mL)稀释，干燥(Na2SO4)并浓缩。经快速色谱(SiO2，0-50％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化得到的残余物，得到3-(4-(4-溴-2-(1-甲基环丙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈(2.47g，5.2mmol，99％收率)，为泡沫状灰白色固体：LCMS(m/z)477.1(MH+)，tR＝0.98分钟。
步骤2.3-(4-(4-溴-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈(I-3b) 的制备：
向含有3-(4-(4-溴-2-(1-甲基环丙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈(2.46g，5.2mmol)的200mL圆底烧瓶中加入2-丙醇(10mL)和PPTS(1.94g，7.7mmol)。将反应在油浴中加热至90℃达3小时，LCMS显示90％转化。加入另外的吡啶(100μL)，将反应于90℃保持另外5小时。使反应冷却至室温，得到黄色胶状物。加入水(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液调至pH 7，用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的EtOAc用饱和NaHCO3(1×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到发粘的黄色固体。将该残余物在EtOAc-Et2O(1mL，10mL)中研磨，得到3-(4-(4-溴-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈(1.50g，4.10mmol，LCMS显示纯度95％)，为灰白色固体：LCMS(m/z)347.0(MH+)，tR＝0.59分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝6.3Hz，1H)，7.54(d，J＝6.3Hz，1H)，3.88(t，J＝6.3Hz，2H)，2.75(t，J＝6.5Hz，2H)，1.47(s，3H)，1.22(m，2H)，0.84(m，2H)。
中间体(S)-1-(4-(4-溴-2-环丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲 酸甲酯(I-4a)的制备：
Figure BDA0000138953740000581
步骤1.2-环丁基-1H-咪唑的制备
将氯铬酸吡啶
Figure BDA0000138953740000582
(PCC，28.3g，131.0mmol)加入在THF(90mL)中的环丁烷甲醇(10.3mL，109.0mmol)中。将该稠的黑色反应混合物于室温搅拌2小时。将反应经由Celite过滤，用THF(15mL)洗涤滤垫。将MeOH、乙二醛和氢氧化铵依次加入滤液中，将反应于室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至剩下含有固体的水层。过滤出固体，用水(10mL)洗涤。将褐色固体风干，然后在高真空下干燥，得到产物，为淡棕色固体(7.15g)。将水性滤液用EtOAc(3×500mL)萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到另外的产物，为棕色固体(2.85g)，将其不经进一步纯化即使用：LCMS(m/z)123.0(MH+)，tR＝0.28分钟。
步骤2.4，5-二溴-2-环丁基-1H-咪唑的制备
向于室温的2-环丁基-1H-咪唑(10.0g，82.0mmol)和K2CO3(28.32g，205.0mmol)在THF(150mL)中的混合物中分份加入NBS(29.14g，164mmol)。反应混合物变温热，所以在加入期间使用干冰/丙酮浴冷却反应。使得到的混合物温热至室温并搅拌3.5小时。然后将反应混合物用EtOAc稀释，依次用50％Na2S2O3水溶液(2×)、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到深棕色固体。经快速色谱(SiO2，EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到4，5-二溴-2-环丁基-1H-咪唑，为白色固体(1.76g，～40纯度)：LCMS(m/z)278.8(MH+)，tR＝0.56分钟。
步骤3.4，5-二溴-2-环丁基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑的制 备：
将250mL圆底烧瓶用氮气清洗，装入NaH(95％，0.2g，8.3mmol)。加入THF(10mL)，将混合物冷却至0℃。5分钟后，历经5分钟从加液漏斗中滴加4，5-二溴-2-环丁基-1H-咪唑(1.76g，6.29mmol，～40％纯度)在THF(20mL)中的溶液。将反应于0℃搅拌35分钟，然后历经2分钟滴加SEMCl(1.8mL，10.2mmol)。5分钟后，除去冰浴，将反应于室温搅拌4小时。LCMS表明反应完全。然后将反应用水(1.5mL)小心地淬灭。加入庚烷(250mL)，将有机层用水(200mL)洗涤。将水层用庚烷(100mL)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2.14g粗物质。将该粗物质经快速色谱(SiO2；EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到4，5-二溴-2-环丁基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(0.43g)，为黄色油状物：LCMS(m/z)408.9(MH+)，tR＝1.25分钟。
步骤4.4-(4-溴-2-环丁基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5- 基)-2-氯嘧啶的制备
向在氮气下、于-78℃的4，5-二溴-2-环丁基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(0.43g，1.0mmol)在THF(5mL)中的溶液中历经5分钟滴加n-BuLi(2.0M，在戊烷中，0.68mL，1.36mmol)。40分钟后，历经1分钟滴加2-氯嘧啶(0.17g，1.47mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应于-78℃搅拌1小时，LCMS表明反应完全。从加液漏斗中加入1∶1水-THF溶液(50mL)缓慢淬灭反应，同时将温度保持在-40℃至-35℃。搅拌15分钟后，缓慢加入DDQ(0.36g，1.61mmol)在THF(20mL)中的溶液，在冰水冷却下将混合物搅拌15分钟。然后加入2.0N NaOH水溶液(12mL)，然后加入1∶1水-THF溶液(12mL)。将得到的混合物用EtOAc分配，分离各层。将有机层用水(2×)、盐水(2×)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到棕色油状物(0.45g)，为4-(4-溴-2-环丁基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯嘧啶，将其不经进一步纯化即进行使用：LCMS(m/z)443.1(MH+)，tR＝1.27分钟。
步骤5.(S)-1-(4-(4-溴-2-环丁基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑 -5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-(4-溴-2-环丁基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯嘧啶(0.45g，1.01mmol)、(S)-1-氨基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.41g，2.35mmol)和二异丙基乙基胺(0.55mL，3.15mmol)在干燥ACN(5mL)中的混合物于80℃搅拌36小时。使反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水(2×)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到黄色油状物(4.68g)。将该粗物质经快速色谱(SiO2，0-60％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到(S)-1-(4-(4-溴-2-环丁基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.27g，5.5mmol)，为白色泡沫：LCMS(m/z)581.2(MH+)，tR＝1.10分钟。
步骤6.(S)-N1-(4-(4-溴-2-环丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1，2-二胺的 制备
将(S)-(1-(4-(4-溴-2-环丁基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.27g，0.47mmol)在浓HCl(0.14mL)和MeOH(4mL)中的混合物加热至80℃达5小时。使反应混合物冷却至室温并浓缩为黄色固体，得到粗品(S)-N1-(4-(4-溴-2-环丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1，2-二胺(0.25g)，为HCl盐形式，将其不经纯化即用于下一步骤：LCMS(m/z)351.0(MH+)，tR＝0.45分钟。
步骤7.(S)-1-(4-(4-溴-2-环丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基 甲酸甲酯(I-4a)的制备：
将(S)-N1-(4-(4-溴-2-环丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1，2-二胺(0.25g，0.72mmol)在THF-水(1∶1，8mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入固体NaHCO3(0.10g，1.2mmol)，伴有起泡现象。5分钟后，向混合物中滴加氯甲酸甲酯的THF溶液(0.1M，在THF中，4.3mL，0.43mmol)，将反应保持过夜，从而使冷却浴失效。LCMS显示反应不完全，加入另外的氯甲酸甲酯溶液和NaHCO3。通过LCMS确认反应完全后，将反应混合物用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到(S)-1-(4-(4-溴-2-环丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯，为黄色固体(0.19g)：LCMS(m/z)409.0(MH+)，tR＝0.63分钟。
中间体(S)-1-(2-(4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)丙 -2-基氨基甲酸甲酯(I-5a)的制备：
Figure BDA0000138953740000611
步骤1.2，4，5-三溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑的制备
向干燥的500mL圆底烧瓶中装入2，4，5-三溴咪唑(20.0g，65.6mmol)和无水DMF(100mL)，将得到的溶液冷却至0℃。向该冷溶液中分份加入NaH(60％，在矿物油中，2.80g，70.0mmol)，同时控制气体逸出，将内部温度保持在低于10℃。加入后，去除冷却浴，将得到的混合物于环境温度搅拌30分钟。将反应混合物冷却回0℃，历经30分钟通过注射器泵向反应中加入SEMCl(12.2mL，69.5mmol)。将反应于0℃再搅拌30分钟，于室温再搅拌30分钟。通过LCMS确认反应完全，将混合物在EtOAc(150mL)和水(300mL)之间分配，分离各层。将有机相依次用稀NaCl水溶液(5％w/w)洗涤两次，然后用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到淡黄色固体。将粗物质用热石油醚(30mL)重结晶，于0℃从母液中收获固体。将产物用冷石油醚(30mL)洗涤并在真空下干燥，得到2，4，5-三溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(26.3g，92％收率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.31(s，2H)，3.59(t，J＝7.2Hz，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，2H)，-0.01(s，9H)。
步骤2.4，5-二溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-咪唑的制备：
在200mL圆底烧瓶中，2，4，5-三溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(10.2g，23.45mmol)、4-(三氟甲基)-苯基硼酸(5.43g，28.6mmol)和2.0M Na2CO3水溶液(20mL，40mmol)在DME(70mL)中形成无色溶液。将该溶液用氩气鼓泡(3×)，加入Pd(PPh3)4(400mg，0.646mmol)，将混合物再次用氩气鼓泡(3×)。将反应加热至95℃并于95℃保持16小时。等分试样的LCMS分析显示70％转化。加入另外的4-(三氟甲基)苯基硼酸(2g，10.5mmol)，将反应混合物用Ar(3×)鼓泡。在Ar下将反应于95℃再搅拌24小时。LCMS分析显示转化接近完全。使反应冷却至室温，放置后反应混合物分层。分离各层，将水相用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将得到的残余物经快速色谱(SiO2，0-50％EtOAc在己烷中的溶液)纯化，得到9.87g 4，5-二溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑：LCMS(m/z)498.9(MH+)，tR＝1.33分钟；NMR δ7.98(d，J＝9.0Hz，2H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，5.32(s，2H)，3.74(t，J＝7.2Hz，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，2H)，0.03(s，9H)。
步骤3.4(4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯嘧啶的制备：
于氩气下将4，5-二溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.0g，2.0mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液冷却至-78℃。滴加n-BuLi(1.0mL，2.5M，在己烷中，2.5mmol)，然后将反应保持在低于-70℃达另外45分钟。于-78℃滴加2-氯嘧啶(0.29g，2.5mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液。加入后，历经25分钟使反应温热至-40℃并于-40℃保持20分钟。然后将反应在盐水-冰浴中温热至-5℃，用水(30mL)淬灭，于室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，在EtOAc和水之间分配。分离有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。将得到的残余物进一步经快速色谱(SiO2，0-20％EtOAc在己烷中的溶液)纯化，得到1.1g(2.05mmol，82％)6-(4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯-1，6-二氢嘧啶。将6-(4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯-1，6-二氢嘧啶(410mg，0.8mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液用MnO2(920mg，10.6mmol)处理，将得到的反应混合物加热至回流并于回流下保持18小时。使反应冷却至室温，然后经由Celite过滤。用EtOAc(2×20mL)洗涤滤饼，将合并的滤液浓缩，得到400mg(0.75mmol，98％)4-(4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯嘧啶：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(d，J＝5.4Hz，1H)，8.02(d，J＝5.4Hz，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，2H)，7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，5.77(s，2H)，3.49(t，J＝7.5Hz，2H)，0.83(t，J＝7.5Hz，2H)，0.01(s，9H)。
步骤3.(S)-1-(2-(4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备：
将4-(4-溴-2-(4-三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯嘧啶(4.1g，7.7mmol)在干燥NMP(10mL)中的溶液用(S)-1-氨基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.9g，11.0mmol)处理，随后用Na2CO3(0.82g，7.7mmol)处理。将得到的混合物加热至80℃达4小时，届时LCMS显示反应完全，使其冷却至室温。加入水，通过离心处理得到的混悬液。倒出滤液，将剩余的固体用水洗涤，在真空下干燥，得到4.6g(6.9mmol，90％)，为(S)-1-(2-(4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化即进行使用：LCMS(m/z)671.1(MH+)，tR＝1.21分钟。
步骤4.(S)-N1-(4-(4-溴-2-环丁基-1H-咪唑5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1，2-二胺的 制备：
将(S)-1-(2-(4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.14g，0.21mmol)在浓HCl(0.24mL)和MeOH(5mL)中的混合物于80℃加热3小时，然后于室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩为黄色固体，得到粗品(S)-N1-(2-(4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基)丙烷-1，2-二胺(0.12g)，为HCl盐形式，将其不经纯化即用于下一步骤：LCMS(m/z)441.0(MH+)，tR＝0.68分钟。
步骤5.(S)-1-(2-(4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基氨基) 丙-2-基氨基甲酸甲酯(I-5a)的制备：
将(S)-N1-(4-(4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1，2-二胺(0.12g，0.27mmol)在THF(6mL)和水(4mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入NaHCO3(0.12g，1.4mmol)。5分钟后，历经2小时向反应混合物中滴加氯甲酸甲酯的溶液(0.12M，在THF中，2mL，2.4mmol)。历经2小时将反应温热至室温，用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到(S)-1-(2-(4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯，为黄色固体(0.10g)：LCMS(m/z)499.1(MH+)，tR＝0.89分钟。
中间体(S)-1-(2-(4-溴-2-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)丙-2- 基氨基甲酸甲酯(I-6a)的制备：
Figure BDA0000138953740000641
以如上文所述的相似方式制备了(S)-1-(2-(4-溴-2-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯：LCMS(m/z)467-1(MH+)，tR＝0.65分钟。
实施例1
(S)-1-(4-(4-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶 -2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯盐酸盐(1A)的制备：
Figure BDA0000138953740000642
向(S)-1-(4-(4-溴-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(I-1b，0.59g，1.5mmol)在DME(15mL)中的溶液中加入5-氯-2-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺溶液(SM-5，(～12mL，0-25M在二
Figure BDA0000138953740000643
烷中的溶液；3.0mmol)和Na2CO3水溶液(6mL，2.0M，12.0mL)。将得到的混合物用氮气鼓泡，加入Pd(PPh3)4(87mg，0.075mmol)。将反应混合物密封，于120℃进行微波照射约20分钟。使反应冷却至室温，放置后分层。分离各层，将有机部分浓缩，溶于EtOAc(150mL)中，用水(50mL)洗涤，随后用0.01M HCl水溶液(2×100mL)和0.02M HCl水溶液(2×100mL)萃取。将合并的酸性水性部分用饱和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc(2×225mL)萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到(S)-1-(4-(4-(3-氨基-5-氯-2-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(530mg)，将其不经进一步纯化即进行使用。LCMS(m/z)460.2(MH+)，tR＝0.57分钟。
于0-5℃向冷却的(S)-1-(4-(4-(3-氨基-5-氯-2-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(530mg，1.2mmol)在干燥吡啶(1.2mL)中的溶液中缓慢加入甲磺酰氯(71μL，0.92mmol)。2.5小时后，历经30分钟使反应温热至室温，之后将反应在EtOAc(100mL)和水(75mL)之间分配。分离各层，将水性部分用EtOAc(20mL)反萃取。然后将合并的有机物用0.05M NaOH(2×75mL)萃取，将合并的碱性水性萃取物用0.1M HCl水溶液中和并用EtOAc(2×125mL)萃取。将有机部分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到棕色残余物，将其经反相HPLC纯化。将合并的产物级分在真空下浓缩。将剩余的酸性水溶液用饱和NaHCO3水溶液中和并用EtOAc(2×100mL)萃取。然后将合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。然后将得到的固体溶于ACN和水的溶液中，用1当量的1.0N HCl水溶液处理。冻干，得到HCl盐形式的(S)-1-(4-(4-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰氨基)-苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1A)：LCMS(m/z)：538.1(MH+)，tR＝0.63分钟；1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δppm 8.27(d，J＝6.3Hz，1H)，7.78(d，J＝5.1，1H)，7.51(d，J＝2.4，1H)，6.81(d，J＝5.9，1H)，4.06(d，J＝4.7Hz，1H)，3.74-3.87(m，1H)，3.71(s，3H)，3.2-3.28(m，1H)，3.17(s，3H)，2.60(br.s.，1H)，1.50(brs，2H)，1.34(d，J＝7.0Hz，2H)，1.21(d，J＝6.7Hz，3H)。
使用与上文所述的制备实施例1A的操作类似的操作，使用适宜的原料制备了下面列出的化合物，其以游离碱或盐形式(一般是三氟乙酸盐或盐酸盐)被分离得到。
(S)-1-(4-(2-环丙基-4-(2-氟-5-甲基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧 啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1B)：
Figure BDA0000138953740000661
1H NMR(300MHz，CD3CO2D)δ1.01-1.51(m，7H)2.39(s，3H)2.52(m，1H)3.09(s，3H)3.17(dd，J＝12.9，9.4Hz，1H)3.71(s，3H)3.80(d，J＝9.7Hz，1H)3.98-4.22(m，1H)6.63(d，J＝5.6Hz，1H)7.30(d，J＝4.4Hz，1H)7.53(d，J＝6.2Hz，1H)8.17(d，J＝6.5Hz，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝518.2，保留时间(tR)＝0.59分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(3-氯-5-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基 氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1C)：
Figure BDA0000138953740000662
LCMS(m/z)(M+H)＝536.2，保留时间(tR)＝0.50分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(3-氯-5-(三氟乙基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶 -2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1D)：
Figure BDA0000138953740000671
LCMS(m/z)(M+H)＝590.3，保留时间(tR)＝0.87分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(3-氯-5-(丙基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基 氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1E)：
Figure BDA0000138953740000672
LCMS(m/z)(M+H)＝564.1，保留时间(tR)＝0.72分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(3-氯-5-(环丙烷磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2- 基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1F)：
Figure BDA0000138953740000673
LCMS(m/z)(M+H)＝562.1，保留时间(tR)＝0.69分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(3-氯-5-(2-甲丙基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧 啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1G)：
Figure BDA0000138953740000681
LCMS(m/z)(M+H)＝578.1，保留时间(tR)＝0.76分钟。
(2S)-1-(4-(叔丁基-4-(3-氯-5-(1-甲基丙基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧 啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1H)：
Figure BDA0000138953740000682
LCMS(m/z)(M+H)＝578.2，保留时间(tR)＝0.75分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(3-氯-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基 氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(II)：
Figure BDA0000138953740000683
LCMS(m/z)(M+H)＝550.1，保留时间(tR)＝0.67分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(3-氯-5-(1-甲基乙基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧 啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1J)：
Figure BDA0000138953740000691
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.97-1.19(m，3H)1.21-1.38(m，6H)1.47(br s，9H)2.92-3.21(m，2H)3.60(br s，3H)3.75-4.13(m，2H)6.39-6.77(m，1H)7.27(m，3H)7.90-8.34(m，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝564.2，保留时间(tR)＝0.73分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(3-甲氧基-4-甲基-5-(1-甲基乙基磺酰氨基)苯基)-1H- 咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1K)：
Figure BDA0000138953740000692
LCMS(m/z)(M+H)＝574.2，保留时间(tR)＝0.68分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(3-(环丙烷磺酰氨基)-5-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-咪唑 -5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1L)：
Figure BDA0000138953740000693
LCMS(m/z)(M+H)＝572.2，保留时间(tR)＝0.66分钟。
(S)-1-(4-(4-(3-氯-5-(1-甲基乙基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧 啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1M)：
Figure BDA0000138953740000701
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.03-1.59(m，13H)2.37-2.70(m，1H)3.30(m，6H)3.83-4.04(m，1H)6.31-6.85(m，1H)7.21-7.50(m，3H)8.00-8.37(m，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝548.3，保留时间(tR)＝0.66分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(5-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-2-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1N)：
Figure BDA0000138953740000702
LCMS(m/z)(M+H)＝576.1，保留时间(tR)＝0.68分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(5-氯-2-甲基-3-(1-甲基乙基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑 -5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1O)：
Figure BDA0000138953740000703
LCMS(m/z)(M+H)＝578.2，保留时间(tR)＝0.7分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-5-(3-(二氟甲氧基)-5-(1-甲基乙基磺酰氨基)苯基)-1H-咪 唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1P)：
Figure BDA0000138953740000711
LCMS(m/z)(M+H)＝596.2，保留时间(tR)＝0.71分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(3-甲基-5-(1-甲基乙基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1Q)：
Figure BDA0000138953740000712
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.02-1.23(m，3H)1.25-1.40(m，6H)1.59(s，9H)2.33-2.47(m，3H)3.18-3.38(m，2H)3.56-3.72(m，4H)3.78-4.03(m，1H)6.61-6.84(m，1H)7.12-7.19(m，1H)7.19-7.26(m，1H)7.26-7.34(m，1H)7.99-8.33(m，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝544.4，保留时间(tR)＝0.65分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基) 丙-2-基氨基甲酸甲酯(1R)：
Figure BDA0000138953740000713
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(br s，3H)1.49-1.69(s，9H)3.02(s，3H)3.35-3.54(m，1H)3.62(s，3H)3.88(m，1H)6.73(br s，1H)7.32-7.44(m，3H)7.49(m，1H)7.55(m，1H)8.17(br s，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝502.2，保留时间(tR)＝0.57分钟。
(S)-1-(4-(4-(3-氯-5-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基 氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1S)：
LCMS(m/z)(M+H)＝520，保留时间(tR)＝0.59分钟。
(S)-1-(4-(4-(2-氯-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基 氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1T)：
1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ1.21(d，J＝6.7Hz，3H)1.35(app d，J＝7.8Hz，2H)1.52(br s，2H)2.62(br s，1H)3.12(s，3H)3.18(m，1H)3.72(s，3H)3.79(m，1H)4.09(br s，1H)6.46(d，J＝5.9Hz，1H)7.46-7.59(m，2H)7.86(d，J＝7.8Hz，1H)8.18(d，J＝5.9Hz，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝520.2，保留时间(tR)＝0.53分钟。
(S)-1-(4-(2-环丙基-4-(2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基 氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1U)：
Figure BDA0000138953740000731
1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ1.21(d，J＝6.7Hz，3H)1.36(d，J＝6.3Hz，2H)1.54(brs，2H)2.63(d，J＝4.3Hz，1H)3.13(s，3H)3.20(m，1H)3.72(s，3H)3.81(d，J＝10.6Hz，1H)4.07(d，J＝3.5Hz，1H)6.71(d，J＝5.9Hz，1H)7.39(m，1H)7.53(m，1H)7.78(m，1H)8.23(d，J＝6.3Hz，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝504，保留时间(tR)＝0.52分钟。
(2S)-1-(4-(2-环丙基-4-(2，5-二氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶 -2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1V)：
1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ1.11-1.36(m，7H)2.39-2.54(m，1H)3.07-3.29(m，4H)3.60-3.85(m，4H)4.06(m，1H)6.3(d，J＝6.26Hz，1H)7.19(m，1H)7.51(m，1H)8.19(d，J＝6.3Hz，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝522.1，保留时间(tR)＝0.57分钟。
(S)-1-(4-(5-(5-氯-2-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶 -2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1W)：
Figure BDA0000138953740000741
LCMS(m/z)(M+H)＝566.2，保留时间(tR)＝0.7分钟。
(S)-1-(4-(2-环丙基-4-(2，5-二氯-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶 -2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1X)：
Figure BDA0000138953740000742
1H NMR 300MHz，CD3CO2D)δ1.20(appd，J＝6.7Hz，5H)1.31(brs，2H)2.42-2.53(m，1H)3.13(s，3H)3.15-3.24(m，1H)，3.71(s，3H)3.74-3.77(m，1H)4.08(br s，1H)6.45(d，J＝6.3Hz，1H)7.47(app d，J＝1.6Hz，1H)7.83(d，J＝2.0Hz，1H)8.17(d，J＝6.7Hz，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝554.1，保留时间(tR)＝0.62分钟。
(S)-1-(4-(5-(5-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-2-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)嘧 啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1Y)：
Figure BDA0000138953740000743
LCMS(m/z)(M+H)＝564.1，保留时间(tR)＝0.68分钟。
(S)-1-(4-(5-(5-氯-3-(乙基磺酰氨基)-2-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶 -2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1Z)：
Figure BDA0000138953740000751
LCMS(m/z)(M+H)＝552.1，保留时间(tR)＝0.66分钟。
(S)-1-(4-(5-(5-氯-2-氟-3-(3，3，3-三氟丙基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑 -4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1AA)：
Figure BDA0000138953740000752
LCMS(m/z)(M+H)＝620.1，保留时间(tR)＝0.76分钟。
(S)-1-(4-(4-(2-氯-5-甲基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧 啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1AB)：
Figure BDA0000138953740000753
1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ1.13-1.47(m，7H)2.41(s，3H)2.46-2.55(m，1H)3.08(s，3H)3.17(dd，J＝12.7，9.6Hz，1H)3.63-3.85(m，4H)4.02-4.18(m，1H)6.41(d，J＝6.3Hz，1H)7.30(brs，1H)7.64(s，1H)8.14(d，J＝6.3Hz，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝534.4，保留时间(tR)＝0.55分钟。
(S)-1-(4-(5-(5-氯-3-(环丙基甲基磺酰氨基)-2-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4- 基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1AC)：
Figure BDA0000138953740000761
LCMS(m/z)(M+H)＝578.2，保留时间(tR)＝0.66分钟。
(S)-1-(4-(4-(2-氯-3-(乙基磺酰氨基)-5-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶 -2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1AD)：
Figure BDA0000138953740000762
1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ1.20(d，J＝7.0Hz，7H)1.33-1.40(m，3H)2.41-2.55(m，1H)3.13-3.33(m，3H)3.71(s，4H)4.03-4.17(m，1H)6.35-6.45(m，1H)7.16-7.26(m，1H)7.61-7.71(m，1H)8.12-8.24(m，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝552.1，保留时间(tR)＝0.59分钟。
(S)-1-(4-(4-(2-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-5-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧 啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1AE)：
Figure BDA0000138953740000771
1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ0.99-1.06(m，2H)1.10-1.17(m，2H)1.17-1.26(m，4H)1.27-1.38(m，3H)2.42-2.54(m，1H)2.64-2.75(m，1H)3.12-3.25(m，1H)3.72(s，4H)4.03-4.17(m，1H)6.33-6.44(m，1H)7.19-7.28(m，1H)7.59-7.69(m，1H)8.13-8.20(m，1H)。
LCMS(m/z)(M+H)＝564.2，保留时间(tR)＝0.61分钟。
(2S)-1-(4-(4-(2-氯-6-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧 啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1AF)：
Figure BDA0000138953740000772
LCMS(m/z)(M+H)＝566.2，保留时间(tR)＝0.618分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(2-氯-5-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶 -2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1AG)：
LCMS(m/z)(M+H)＝554.1，保留时间(tR)＝0.63分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(2-氯-5-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶 -2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1AH)：
Figure BDA0000138953740000781
LCMS(m/z)(M+H)＝582.2，保留时间(tR)＝0.70分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶 -2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1AI)：
Figure BDA0000138953740000782
LCMS(m/z)(M+H)＝554.2，保留时间(tR)＝0.67分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(5-氯-3-(乙基磺酰氨基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶 -2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1AJ)：
Figure BDA0000138953740000783
LCMS(m/z)(M+H)＝568.2，保留时间(tR)＝0.70分钟。
N-(2-氯-3-(5-(2-(2-氰基丙基氨基)嘧啶-4-基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)苯基) 甲磺酰胺(1AK)：
Figure BDA0000138953740000791
LCMS(m/z)(M+H)＝472.1，保留时间(tR)＝0.51分钟。
(S)-1-(4-(5-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4- 基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1AL)：
Figure BDA0000138953740000792
LCMS(m/z)(M+H)＝552.2，保留时间(tR)＝0.65分钟。
(S)-1-(4-(5-(2-氟-5-甲基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑 -4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1AM)：
Figure BDA0000138953740000793
LCMS(m/z)(M+H)＝532.2，保留时间(tR)＝0.60分钟。
N-(2-氯-3-(2-环丙基-5-(2-(丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)丙 烷-1-磺酰胺(1AN)：
Figure BDA0000138953740000801
LCMS(m/z)(M+H)＝493.0，保留时间(tR)＝0.70分钟。
(S)-1-(4-(5-(2-氯-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1AO)：
LCMS(m/z)(M+H)＝534.2，保留时间(tR)＝0.57分钟。
N-(2-氯-3-(2-环丙基-5-(2-(丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)甲 磺酰胺(1AP)：
Figure BDA0000138953740000803
LCMS(m/z)(M+H)＝465.0，保留时间(tR)＝0.59分钟。
N-(2-氯-3-(2-环丙基-5-(2-(乙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)甲 磺酰胺(1AQ)：
Figure BDA0000138953740000811
LCMS(m/z)(M+H)＝451.0，保留时间(tR)＝0.53分钟。
N-(2-氯-3-(2-环丙基-5-(2-(异丁基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基) 甲磺酰胺(1AR)：
Figure BDA0000138953740000812
LCMS(m/z)(M+H)＝479.1，保留时间(tR)＝0.63分钟。
N-(2-氯-3-(2-环丙基-5-(2-(乙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)丙 烷-1-磺酰胺(1AS)：
Figure BDA0000138953740000813
LCMS(m/z)(M+H)＝479.1，保留时间(tR)＝0.63分钟。
N-(2-氯-3-(2-环丙基-5-(2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基) 甲磺酰胺(1AT)：
Figure BDA0000138953740000821
LCMS(m/z)(M+H)＝465.1，保留时间(tR)＝0.57分钟。
N-(2-氯-3-(2-环丙基-5-(2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基) 丙烷-1-磺酰胺(1AU)：
Figure BDA0000138953740000822
LCMS(m/z)(M+H)＝493.1，保留时间(tR)＝0.67分钟。
(R)-1-(4-(4-(2-氯-5-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶 -2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1AV)：
Figure BDA0000138953740000823
1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ1.20(d，J＝6.3Hz，5H)1.25-1.40(m，2H)2.30-2.57(m，1H)3.15(s，3H)3.18-3.36(m，1H)3.71(s，4H)3.93-4.21(m，1H)6.31-6.61(m，1H)7.21(dd，J＝7.8，2.7Hz，1H)7.53-7.68(m，1H)8.03-8.23(m，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝538.1，保留时间(tR)＝0.57分钟。
(S)-1-(4-(5-(5-氯-2-氟-3-(4-氟苯基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1AW)：
LCMS(m/z)(M+H)＝618.2，保留时间(tR)＝0.76分钟。
(S)-1-(4-(5-(5-氯-2-氟-3-(3-氟苯基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1AX)：
Figure BDA0000138953740000832
LCMS(m/z)(M+H)＝618.2，保留时间(tR)＝0.75分钟。
N-(2-氯-3-(5-(2-(2-氰基乙基氨基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4- 基)-5-氟苯基)甲磺酰胺(1AY)：
Figure BDA0000138953740000841
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87-0.94(m，2H)1.26-1.34(m，2H)1.60(s，3H)2.73(t，J＝6.1Hz，2H)3.07(s，3H)3.79(t，J＝6.1Hz，2H)5.59(br s，1H)6.13(d，J＝5.5Hz，1H)7.05(m，1H)7.53(m，1H)8.06(d，J＝5.5Hz，1H)10.05(br s，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝490.0，保留时间(tR)＝0.55分钟。
甲基环丙基)-1H-咪唑-4-基)-5-甲基苯基)甲磺酰胺(1AZ)：
Figure BDA0000138953740000842
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85-0.94(m，2H)1.26-1.35(m，2H)1.60(s，3H)1.63(br s，1H)2.38(s，3H)2.73(t，J＝5.9Hz，2H)3.02(s，3H)3.78(d，J＝5.9Hz，2H)5.65(br s，1H)6.11(d，J＝5.5Hz，1H)7.14(s，1H)7.55(s，1H)8.01(d，J＝5.1Hz，1H)10.02(br s，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝486.1，保留时间(tR)＝0.55分钟。
N-(3-(5-(2-(2-氰基乙基氨基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-基)-2- 氟-5-甲基苯基)甲磺酰胺(1BA)：
Figure BDA0000138953740000851
LCMS(m/z)(M+H)＝470.1，保留时间(tR)＝0.55分钟。
N-(5-氯-3-(5-(2-(2-氰基乙基氨基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4- 基)-2-氟苯基)甲磺酰胺(1BB)：
Figure BDA0000138953740000852
LCMS(m/z)(M+H)＝490.2，保留时间(tR)＝0.62分钟。
N-(2-氯-3-(5-(2-(2-氰基乙基氨基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4- 基)苯基)甲磺酰胺(1BC)：
Figure BDA0000138953740000853
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81-1.01(m，2H)1.28-1.39(m，2H)1.61(s，3H)2.11-2.44(m，1H)2.70(br s，2H)3.05(s，3H)3.75(br s，2H)5.83(br s，1H)6.14(br s，1H)7.31(d，J＝7.4Hz，1H)7.40(m，1H)7.74(d，J＝7.8Hz，1H)8.02(d，J＝3.9Hz，1H)9.82-10.39(br s，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝472.2，保留时间(tR)＝0.53分钟。
N-(3-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-5-氯-2-氟苯基)甲磺酰 胺(1BD)：
Figure BDA0000138953740000861
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(s，9H)3.15(s，3H)6.66-6.81(m，1H)7.35-7.42(m，1H)7.60-7.69(m，1H)7.93-8.02(m，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝439.0，保留时间(tR)＝0.57分钟。
N-(3-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-叔丁-1H-咪唑-4-基)-5-氯-2-氟苯基)-2，6-二 氟苯磺酰胺(1BE)
Figure BDA0000138953740000862
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(s，9H)6.56-6.66(m，1H)7.06(m，2H)7.31-7.37(m，1H)7.38-7.48(m，1H)7.50-7.62(m，1H)7.63-7.68(m，1H)7.90-7.96(m，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝537.1，保留时间(tR)＝0.70分钟。
N-(3-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-5-氯-2-氟苯基)-2，6-二 氟苯磺酰胺(1BF)：
Figure BDA0000138953740000863
1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ1.05-1.20(m，4H)，2.16-2.28(m，1H)6.61-6.70(m，1H)6.91-7.04(m，2H)7.28-7.36(m，1H)7.44-7.54(m，1H)7.54-7.62(m，1H)8.08-8.20(m，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝521.1，保留时间(tR)＝0.65分钟。
N-(3-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-5-氯-2-氟苯基)甲磺酰 胺(1BG)：
Figure BDA0000138953740000871
1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ1.20-1.38(m，4H)2.32-2.44(m，1H)3.14(s，3H)6.90-6.99(m，1H)7.42-7.52(m，1H)7.67-7.77(m，1H)8.25-8.36(m，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝423.1，保留时间(tR)＝0.51分钟。
N-(3-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-5-氯-2-氟苯基)丙烷-1- 磺酰胺(1BH)：
Figure BDA0000138953740000872
1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ0.96-1.08(m，3H)1.55(s，9H)1.78-1.92(m，2H)3.16-3.27(m，2H)6.99-7.07(m，1H)7.44-7.52(m，1H)7.70-7.79(m，1H)8.30-8.40(m，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝467.1，保留时间(tR)＝0.65分钟。
(S)-1-(4-(4-(2-氯-3-(2，6-二氟苯基磺酰氨基)-5-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5- 基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1BI)：
Figure BDA0000138953740000881
1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ1.19(d，J＝7.0Hz，3H)1.22-1.28(m，2H)1.33(br s，2H)2.41-2.57(m，1H)3.16(m，1H)3.70(s，3H)3.76(m，1H)3.99-4.18(m，1H)6.26(d，J＝6.3Hz，1H)7.12(m，2H)7.22(dd，J＝7.8，2.4Hz，1H)7.56-7.76(m，2H)8.15(d，J＝6.3Hz，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝636.1，保留时间(tR)＝0.72分钟。
N-(3-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-2-氯-5-氟苯基)甲磺酰 胺(1BJ)：
Figure BDA0000138953740000882
1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ1.56(s，9H)3.14(s，3H)6.75-6.85(m，1H)7.24-7.33(m，1H)7.57-7.68(m，1H)8.22-8.32(m，1H)。
LCMS(m/z)(M+H)＝439.0，保留时间(tR)＝0.50分钟。
N-(3-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-2-氯苯基)-2，6-二氟苯磺 酰胺(1BK)：
Figure BDA0000138953740000891
1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ1.54(s，9H)6.35-6.46(m，1H)7.03-7.14(m，2H)7.48(s，2H)7.56-7.69(m，1H)7.78-7.88(m，1H)8.11-8.22(m，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝519.0，保留时间(tR)＝0.59分钟。
N-(3-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-2-氯苯基)甲磺酰胺 (1BL)：
1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ1.57(s，9H)3.10(s，3H)6.58-6.69(m，1H)7.45-7.57(m，2H)7.76-7.89(m，1H)8.16-8.27(m，1H)。
LCMS(m/z)(M+H)＝421.0，保留时间(tR)＝0.43分钟。
(S)-1-(4-(4-(5-氯-3-(3，5-二氟苯基磺酰氨基)-2-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5- 基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1BM)：
Figure BDA0000138953740000893
LCMS(m/z)(M+H)＝636.2，保留时间(tR)＝0.81分钟。
(S)-1-(4-(4-(5-氯-2-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪 唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1BN)：
Figure BDA0000138953740000901
LCMS(m/z)(M+H)＝668.2，保留时间(tR)＝0.85分钟。
(S)-1-(4-(2-环丙基-4-(2-氟-5-甲基-3-(2，2，2-三氟乙基磺酰氨基)苯基)-1H-咪 唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1BO)：
Figure BDA0000138953740000902
1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ0.99-1.57(m，7H)2.26-2.64(m，4H)3.03-3.29(m，1H)3.56-3.90(m，4H)4.07(br s，1H)4.20(m，2H)6.61(m，1H)7.34(d，J＝3.9Hz，1H)7.53(d，J＝5.5Hz，1H)8.15(d，J＝5.9Hz，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝586.2，保留时间(tR)＝0.67分钟。
N-(3-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-2-氯-5-氟苯基)-2，6-二 氟苯磺酰胺(1BP)：
Figure BDA0000138953740000911
1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ1.52(s，9H)6.52-6.59(m，1H)7.07-7.16(m，2H)7.22-7.29(m，1H)7.59-7.70(m，2H)8.20(d，J＝6.3Hz，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝537.0，保留时间(tR)＝0.65分钟。
N-(3-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2-氯-5-氟苯基)甲磺酰 胺(1BQ)：
Figure BDA0000138953740000912
1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ1.22-1.41(m，4H)2.34-2.47(m，1H)3.14(s，3H)6.64-6.74(m，1H)7.22-7.31(m，1H)7.57-7.70(m，1H)8.22-8.34(m，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝423.0，保留时间(tR)＝0.43分钟。
N-(3-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2-氯-5-氟苯基)-2，6-二 氟苯磺酰胺(1BR)：
Figure BDA0000138953740000913
1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ1.05-1.22(m，4H)2.16-2.30(m，1H)6.27-6.38(m，1H)6.92-7.03(m，2H)7.05-7.14(m，1H)7.45-7.57(m，2H)8.02-8.13(m，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝521.1，保留时间(tR)＝0.59分钟。
N-(3-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2-氯-5-氟苯基)丙烷-1- 磺酰胺(1BS)：
Figure BDA0000138953740000921
1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ1.02(s，3H)1.21-1.40(m，4H)1.77-1.93(m，2H)2.32-2.48(m，1H)3.17-3.29(m，2H)6.62-6.71(m，1H)7.17-7.28(m，1H)7.61-7.73(m，1H)8.21-8.31(m，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝451.0，保留时间(tR)＝0.56分钟。
(S)-1-(4-(4-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶 -2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1BT)：
Figure BDA0000138953740000922
LCMS(m/z)(M+H)＝552.3，保留时间(tR)＝0.66分钟。
(S)-1-(4-(4-(2-氯-5-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶 -2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1BU)：
Figure BDA0000138953740000931
LCMS(m/z)(M+H)＝552.2，保留时间(tR)＝0.63分钟。
N-(2-氯-3-(2-环丙基-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯 基)-2，6-二氟苯磺酰胺(1BV)：
Figure BDA0000138953740000932
1H NMR(300MHz，CD3CO2D)δ1.07-1.09(m，4H)2.17-2.21(m，1H)2.49(s，3H)6.64(m，1H)6.96-7.08(m，3H)7.47-7.55(m，2H)8.08-8.11(d，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝535.1，保留时间(tR)＝0.64分钟。
N-(2-氯-3-(2-环丙基-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)甲 磺酰胺(1BW)：
Figure BDA0000138953740000933
1H NMR(300MHz，CD3CO2D)δ1.31(br.s.，4H)2.30-2.50(m，1H)2.80(br s，3H)3.15(s，3H)6.84-6.98(m，1H)7.20-7.35(m，1H)7.63(m，1H)8.32(br s，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝437.1，保留时间(tR)＝0.49分钟。
N-(2-氯-3-(2-环丙基-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)丙 烷-1-磺酰胺(1BX)：
Figure BDA0000138953740000941
1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ1.02(t，J＝7.4Hz，3H)1.20(br s，4H)1.78-1.93(m，2H)2.23-2.39(m，1H)2.75(s，3H)3.15-3.29(m，2H)6.72-6.86(m，1H)7.12-7.25(m，1H)7.54-7.67(m，1H)8.17-8.28(m，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝465.2，保留时间(tR)＝0.58分钟。
(S)-1-(4-(4-(2-氯-5-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-5- 基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1BY)：
LCMS(m/z)(M+H)＝610.0，保留时间(tR)＝0.62分钟。
(S)-1-(4-(4-(2-氯-5-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪 唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(1BZ)：
Figure BDA0000138953740000951
LCMS(m/z)(M+H)＝642.1，保留时间(tR)＝0.82分钟。
实施例2
N-(5-氯-3-(5-(2-(2-氰基乙基氨基)嘧啶-4-基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2-氟 苯基)甲磺酰胺，游离碱和盐酸盐(2A-1和2A-2)的制备：
Figure BDA0000138953740000952
向两个独立的反应瓶中分别装入3-(4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈(I-1c，～200mg，0.43mmol)、5-氯-2-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺溶液(0.2M，在二
Figure BDA0000138953740000953
烷中，8mL，1.6mmol)、DME(8mL)和2.0M Na2CO3水溶液(2.3mL，4.6mmol)。将得到的混合物用氩气鼓泡，加入Pd(PPh3)4。将反应瓶密封，在微波反应器中于120℃照射20分钟。LCMS显示转化接近完全。加入另外的5-氯-2-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.2M，在二
Figure BDA0000138953740000954
烷中，8mL，1.6mmol)，将反应于120℃照射7分钟。使反应冷却至室温，放置后分层。分离各层，将两个反应的有机部分合并并浓缩。将得到的残余物在EtOAc(200mL)和水(20mL)之间分配。分离各层，将有机部分用0.1N HCl水溶液(40mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到3-(4-(4-(3-氨基-5-氯-2-氟苯基)-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈，为粗残余物，将其不经进一步纯化即进行使用：LCMS(m/z)528.2(MH+)，tR＝0.90分钟。
向3-(4-(4-(3-氨基-5-氯-2-氟苯基)-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈(0.58g，1.1mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入浓HCl(1mL)。将得到的反应于室温保持9小时，之后将反应混合物浓缩，在水(60mL)和EtOAc(250mL)之间分配。分离各层，将水性部分用固体NaHCO3中和，然后用EtOAc(200，100mL)萃取。然后将合并的有机部分用0.1M HCl水溶液(2×100mL)萃取。将合并的酸性水性萃取物用固体NaHCO3中和，用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到3-(4-(4-(3-氨基-5-氯-2-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈(328mg)，为琥珀色残余物，将其不经进一步纯化即进行使用：LCMS(m/z)398.1(MH+)，tR＝0.55分钟。
向冰浴冷却的3-(4-(4-(3-氨基-5-氯-2-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙腈(328mg，0.82mmol)在干燥吡啶(1mL)中的溶液中缓慢加入甲磺酰氯(100μL，1.3mmol)。6小时后，冷却浴失效，将反应在EtOAc(60mL)和水(30mL)之间分配。分离各层，将水相用EtOAc(40mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到430mg微红色-棕色残余物，将其经反相HPLC纯化。将合并的产物级分在真空下浓缩，将剩余的水溶液用2.0M NaOH水溶液中和，用EtOAc(3×75mL)萃取。然后将合并的有机相浓缩，溶于DCM(150mL)中，用0.1M NaOH水溶液(2×125mL)萃取。将合并的水性萃取物用1.0M HCl水溶液中和，然后用DCM(3×75mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将得到的游离碱(2A-1)通过溶于含有1当量HCl的乙腈-水(7mL)中转化为相应的盐酸盐，冻干，得到134mg盐酸盐形式的标题化合物(2A-2)：LCMS(m/z)476.1(MH+)，保留时间tR＝0.57分钟；1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ8.34(d，J＝5.9Hz，1H)，7.64-7.90(m，1H)，7.31-7.59(m，1H)，7.12(d，J＝4.3Hz，1H)，3.66(t，J＝6.1Hz，2H)，3.18(s，3H)，2.65(d，J＝5.5Hz，2H)，2.50(dd，J＝8.2，3.9Hz，1H)，1.04-1.68(m，5H)。
使用与上文所述的制备实施例2A的操作类似的操作，使用适宜的原料制备了下面列出的化合物，其以游离碱或盐形式(一般是三氟乙酸盐或盐酸盐)被分离得到。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(3-(环丙烷磺酰氨基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2- 基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(2B)：
Figure BDA0000138953740000971
LCMS(m/z)(M+H)＝546.2，保留时间(tR)＝0.6分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基 氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(2C)：
LCMS(m/z)(M+H)＝520.1，保留时间(tR)＝0.55分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(2-氟-3-(1-甲基乙基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧 啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(2D)：
LCMS(m/z)(M+H)＝548.2，保留时间(tR)＝0.62分钟。
N-(3-(5-(2-(2-氰基乙基氨基)嘧啶-4-基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯基) 甲磺酰胺(2E)：
Figure BDA0000138953740000982
1H NMR(300MHz，CD3CO2D)δ1.10-1.36(m，4H)2.26-2.38(m，1H)2.58(t，J＝6.3Hz，2H)3.12(d，J＝2.1Hz，3H)3.58(t，J＝5.9Hz，2H)6.92(d，J＝5.3Hz，1H)7.35(t，J＝8.8Hz，1H)7.45(app t，J＝6.9Hz，1H)7.71(app t，J＝7.8Hz，1H)8.26(dd，J＝5.9，2.1Hz，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝442.1，保留时间(tR)＝0.47分钟。
(2S)-1-(4-(4-(2-氯-6-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧 啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(2F)：
Figure BDA0000138953740000983
LCMS(m/z)(M+H)＝538.1，保留时间(tR)＝0.57分钟。
N-(2-氯-3-(5-(2-((1-氰基环丙基)甲基氨基)嘧啶-4-基)-2-环丙基-1H-咪唑-4- 基)苯基)甲磺酰胺(2G)：
Figure BDA0000138953740000991
1H NMR(300MHz，CD3OOD)δ0.98-1.09(m，2H)1.15-1.30(m，6H)2.29-2.42(m，1H)3.10(s，3H)3.40(s，2H)6.79(d，J＝5.9Hz，1H)7.47-7.58(m，2H)7.81(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)8.22(d，J＝6.2Hz，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝484.1，保留时间(tR)＝0.52分钟。
N-(3-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2-氯苯基)-2，6-二氟苯磺 酰胺(2H)：
Figure BDA0000138953740000992
LCMS(m/z)(M+H)＝503.1，保留时间(tR)＝0.57分钟。
N-(2-氯-3-(2-环丙基-5-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)-2，6-二氟苯磺 酰胺(2I)：
Figure BDA0000138953740000993
1H NMR(300MHz，CD3CO2D)δ1.28-1.33(m，4H)2.28-2.42(m，1H)7.08-7.14(m，3H)7.26(m，1H)7.66-7.70(m，2H)8.69(m，1H)9.10(m，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝506，保留时间(tR)＝0.63分钟。
N-(2-氯-3-(2-环丙基-5-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)甲磺酰胺(2J)：
Figure BDA0000138953740001001
1H NMR(300MHz，CD3CO2D)δ1.31-1.55(m，4H)2.40-2.60(m，1H)3.15(s，3H)7.26-7.43(m，2H)7.61-7.76(m，1H)8.72-8.84(m，1H)9.23(s，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝408.0，保留时间(tR)＝0.48分钟。
N-(2-氯-3-(2-环丙基-5-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺 (2K)：
Figure BDA0000138953740001002
1H NMR(300MHz，CD3CO2D)δ1.00-1.05(t，3H)，1.34-1.41(m，4H)1.81-1.89(m，2H)，2.40-2.60(m，1H)3.20-3.26(t，2H)7.26-7.33(m，2H)7.68-7.72(m，1H)8.76-8.77(m，1H)9.21(s，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝436.1，保留时间(tR)＝0.58分钟。
实施例3
N-(3-(2-环丙基-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯基)甲磺酰 胺，游离碱(3A-1)和盐酸盐(3A-2)的制备
Figure BDA0000138953740001011
向3-(5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯胺(I-1i，81mg，0.15mmol)在干燥NMP(2mL)中的溶液中加入甲胺溶液(2.0M，在THF中，0.38ml，0.76mmol)。然后将反应密封，加热至80℃并于80℃保持3小时。LCMS显示未发生转化。使其冷却至室温后，加入另外的甲胺溶液(2.0M，在MeOH中)，将得到的反应混合物加热80℃并于80℃保持2小时。LCMS表明转化完全。使反应冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液稀释，用EtOAc(2×)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到N-(3-(2-环丙基-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯基)甲磺酰胺(78mg，0.143mmol，95％)，为黄色残余物，将其经进一步纯化即进行使用：LCMS(m/z)533.2(MH+)，tR＝0.83分钟。
将N-(3-(2-环丙基-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯基)甲磺酰胺(78mg，0.14mmol)在EtOH(2mL)中的溶液用6.0N HCl水溶液处理，将得到的反应混合物于60℃加热1小时。LCMS表明反应完全，使反应冷却至室温。在真空下除去挥发物，将得到的残余物溶于DMSO中，经反相HPLC纯化。将产物级分合并，用饱和NaHCO3水溶液中和(pH＝6)，用DCM(2×)萃取。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)并浓缩。将得到的游离碱(3A-1)溶于ACN中，用1.0NHCl水溶液处理，冷冻并冻干，得到N-(3-(2-环丙基-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯基)甲磺酰胺(23mg)，为HCl盐形式(3A-2)：LCMS(m/z)402.9，(MH+)，tR＝0.44分钟；1H NMR(300MHz，CD3CO2D)δ1.26-1.38(m，2H)1.37-1.52(m，2H)2.41-2.60(m，1H)2.84(br s，3H)3.12(s，3H)7.03(d，J＝6.5Hz，1H)7.29-7.41(m，1H)7.44-7.59(m，1H)7.69-7.84(m，1H)8.29(d，J＝6.5Hz，1H)。
使用与上面实施例3A的制备类似的操作，使用适宜的原料制备了下列化合物。
(S)-N-(3-(2-环丙基-5-(2-(2-羟基丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯 基)甲磺酰胺，盐酸盐(3B)：
Figure BDA0000138953740001021
LCMS(m/z)447.0(MH+)，tR＝0.44；1H NMR(300MHz，CD3CO2D)δ1.21(d，J＝5.9Hz，3H)1.38-1.48(m，2H)1.52(m，2H)2.70(br s，1H)3.14(s，3H)3.42-3.61(m，2H)4.04(br s，1H)7.14(d，J＝5.9Hz，1H)7.34-7.47(m，1H)7.49-7.63(m，1H)7.74-7.91(m，1H)8.40(d，J＝6.5Hz，1H)。
实施例4
(2S)-1-(4-(2-环丙基-4-(2，5-二氟-3-(甲基磺酰氨基)-苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧 啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯，游离碱(4A-1)、盐酸盐(4A-2)和三氟乙 酸盐(4A-3)的制备：
Figure BDA0000138953740001022
向(S)-1-(4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(I-1a，256mg，0.45mmol)、N-(2-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(SM-10，292mg，0.81mmol)、2.0M Na2CO3水溶液在DME(4mL)中的混合物中加入PdCl2(dppf)·DCM。将反应瓶密封，在微波反应器中于120℃照射10分钟。LCMS表明转化完全，使反应冷却至室温。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机部分用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到深红色油状物。经快速色谱(SiO2，50-100％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到(S)-1-(4-(4-(2-氯-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(4A-1：116mg，0.14mmol)，为黄色油状物：LCMS(m/z)720.3，(MH+)，tR＝1.03分钟。
将(S)-1-(4-(4-(2-氯-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(116mg，0.14mmol)在EtOH(2mL)中的溶液用6.0N HCl水溶液(0.8mL，4.8mmol)处理，将得到的反应混合物加热至60℃达30分钟，然后于室温达40分钟。使反应冷却至室温，在真空下除去挥发物。在高真空下进一步干燥，得到(S)-N-(3-(5-(2-(2-氨基丙基氨基)嘧啶-4-基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2-氯苯基)丙烷-1-磺酰胺(80mg，0.15mmol)，为HCl盐形式(4A-2)，将其经进一步纯化即使用：LCMS(m/z)490.2(MH+)，tR＝0.48分钟。
向于0℃的(S)-N-(3-(5-(2-(2-氨基丙基氨基)嘧啶-4-基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2-氯苯基)丙烷-1-磺酰胺在THF-水(1∶1，2mL)中的混合物中加入固体NaHCO3(137mg，1.6mmol)，将得到的混合物搅拌5分钟。加入氯甲酸甲酯(14μL，0.18mmol)，将反应混合物于0℃搅拌15分钟。将反应用水稀释，用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机部分用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将得到的残余物溶于DMSO中，经反相HPLC纯化。将产物级分合并，冻干，得到(S)-1-(4-(4-(2-氯-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(19.9mg)，为TFA盐形式(4A-3)：LCMS(m/z)548.0(MH+)，tR＝0.61分钟，1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(t，J＝7.4Hz，3H)1.14(d，J＝6.6Hz，3H)1.27(t，J＝4.5Hz，2H)1.34-1.44(m，2H)1.80-1.95(m，2H)3.14-3.21(m，2H)3.67(br s，3H)3.97(br s，1H)6.40(br s，1H)7.45(d，7.0Hz，1H)7.54(m，1H)7.84(d，J＝7.4Hz，1H)8.13(d，J＝5.1Hz，1H)。
使用与实施例4A的制备类似的操作，使用适宜的原料制备了下面列出的化合物，其以游离碱或盐形式(一般是三氟乙酸盐或盐酸盐)被分离得到。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(2-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基 氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(4B)：
Figure BDA0000138953740001041
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.02(t，J＝7.4Hz，6H)1.56(s，9H)1.77-1.92(m，2H)2.98(br s，1H)3.09-3.16(m，2H)3.25(br s，1H)3.61(s，3H)3.79(br s，1H)6.97(br s，1H)7.30-7.47(m，2H)7.65-7.77(m，1H)8.18(d，J＝3.9Hz，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝548.2，保留时间(tR)＝0.65分钟。
(S)-1-(4-(2-环丙基-4-(2-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基 氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(4C)：
Figure BDA0000138953740001051
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05(t，J＝7.4Hz，3H)1.09-1.19(m，3H)1.38(t，J＝4.3Hz，2H)1.43-1.54(m，2H)1.80-1.93(m，2H)2.58(br s，1H)3.15-3.23(m，2H)3.53-3.63(m，1H)3.65(s，4H)3.95(d，J＝7.0Hz，1H)6.74-6.86(m，1H)7.38-7.51(m，2H)7.78(m，1H)8.27(d，J＝6.3Hz，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝532.2，保留时间(tR)＝0.62分钟。
(S)-1-(4-(2-环丙基-4-(3-甲基-5-(1-甲基乙基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(4D)：
Figure BDA0000138953740001052
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(d，J＝6.3Hz，3H)1.24(m，10H)2.31(s，3H)2.38-2.55(m，1H)2.76-3.07(m，1H)3.43-3.74(m，5H)3.78-4.03(m，1H)6.37-6.65(m，1H)7.07(s，1H)7.14(br s，1H)7.21(br s，1H)7.92-8.24(m，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝528.2，保留时间(tR)＝0.62分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(2-氟-3-(3，3，3-三氟丙基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基) 嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(4E)：
Figure BDA0000138953740001061
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(br.s.，3H)1.56(s，9H)2.62-2.86(m，2H)2.91-3.05(m，1H)3.36-3.46(m，3H)3.61(s，3H)3.78(brs，1H)6.96-7.10(m，1H)7.40(m，1H)7.47(m，1H)7.71(m，1H)8.18(d，J＝3.5Hz，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝602.2，保留时间(tR)＝0.68分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-5-(5-氯-2-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶 -2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(4F)：
Figure BDA0000138953740001062
LCMS(m/z)(M+H)＝582.4，保留时间(tR)＝0.73分钟。
N-(3-(5-(2-(2-氰基乙基氨基)嘧啶-4-基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯基) 丙烷-1-磺酰胺(4G)：
Figure BDA0000138953740001063
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.03(t，J＝7.4Hz，3H)1.22-1.31(m，2H)1.32-1.43(m，2H)1.78-1.92(m，2H)2.30-2.42(m，1H)2.53(br s，2H)3.10-3.19(m，2H)3.48(m，2H)7.33-7.44(m，2H)7.72(m，1H)8.27(d，J＝5.5Hz，2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝470.1，保留时间(tR)＝0.57分钟。
3-(4-(2-环丙基-4-(2-氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨 基)丙酰胺(4H)：
Figure BDA0000138953740001071
LCMS(m/z)(M+H)＝488.1，保留时间(tR)＝0.48分钟。
(S)-1-(4-(2-叔丁基-4-(2，4-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶 -2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(4I)
Figure BDA0000138953740001072
LCMS(m/z)(M+H)=566.2，保留时间(tR)=0.68分钟。
(S)-1-(4-(2-环丙基-4-(3-(丙基磺酰氨基)苯基)-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基) 丙-2-基氨基甲酸甲酯(4J)：
Figure BDA0000138953740001081
1H NMR(300 MHz，CD3CO2D)δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，1.22(d，J＝6.7Hz，3H)，1.28-1.43(m，2H)，1.51(m，2H)，1.72-1.89(m，2H)，2.62(m，1H)，3.18(m，2H)，3.64-3.80(m，1H)，3.73(s，3H)，3.82-3.94(m，1H)，4.11(m，1H)，6.77(d，J＝6.2 Hz，1H)，7.33-7.63(m，4H)，8.20(d，J＝6.2Hz，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝514.4，保留时间(tR)＝0.57分钟。
(S)-1-(4-(2-环丙基-4-(3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基) 丙-2-基氨基甲酸甲酯(4K)：
Figure BDA0000138953740001082
1H NMR(300MHz，CD3CO2D)δ1.22(d，J＝6.7Hz，3H)，1.37(m，2H)，1.50(m，2H)，2.62(m，1H)，3.07(s，3H)，3.18(m，1H)，3.72(s，3H)，3.88(m，1H)，4.10(m，1H)，6.79(d，J＝6.2Hz，1H)，7.36-7.69(m，4H)，8.21(d，J＝6.2Hz，1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝486.2，保留时间(tR)＝0.50分钟。
实施例5
(S)-1-(4-(4-(2-氯-5-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶 -2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(5A)的制备：
Figure BDA0000138953740001091
向玻璃反应釜中装入(S)-1-(4-(5-溴-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(I-1b，9.0g，22.7mmol)、固体无水Na2CO3(9.65g，91mmol)、2-氯-5-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(SM-8、16.65g，1H NMR分析显示65％，39.8mmol)、DME(60ml)和水(30mL)。将得到的混合物用氩气鼓泡10分钟，随后加入Pd(PPh3)4(2.63g，2.28mmol)，再次重复氩气鼓泡达5分钟。将反应容器密封，在油浴中于105℃加热17小时。LCMS表明转化完全，使反应冷却至室温。将反应混合物在EtOAc(60mlL)和水(50ml)之间分配，分离各层。将有机部分用盐水(60mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到淡棕色油状物。经快速色谱(SiO2，0-5％MeOH在DCM中的溶液)纯化，得到(S)-1-(4-(5-(3-氨基-2-氯-5-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(9.71g，21.1mmol，93％)，为淡黄色固体：LCMS(m/z)460.1(MH+)，tR＝0.55分钟，1H NMR(400MHz，CD3CO2D)δ1.20(d，J＝6.7Hz，3H)，1.26(app br s，2H)，1.31-1.48(m，2H)，2.45-2.58(m，1H)，3.11-3.27(m，1H)，3.71(s，3H)，3.74-3.85(m，1H)，4.00-4.17(m，1H)，6.51(d，J＝6.3 Hz，1H)，6.58-6.71(m，1H)，6.71-6.83(m，1H)，8.15(d，J＝6.7Hz，1H)。
向于0℃的(S)-1-(4-(5-(3-氨基-2-氯-5-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(8.36g，18.2mmol)在干燥吡啶(40mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(5.6mL，72.7mmol)，随后除去冷却浴。将反应于室温搅拌2小时。LCMS表明完全转化为磺酰化产物，于0℃用水(2.5mL)淬灭反应。将得到的混合物于0℃再搅拌15分钟，然后在50℃的油浴中加热20分钟。使其冷却至室温后，在真空下用旋转蒸发器除去挥发性组分，然后在高真空下干燥。将得到的残余物用DME(100mL)稀释，随后加入饱和Na2CO3水溶液(75mL)。将反应混合物于55℃加热1小时。LCMS表明完全转化为所需产物。使反应冷却至室温，放置后分层。分离各层，将有机部分经由烧结漏斗过滤，将滤饼用甲醇充分清洗。将合并的滤液经由烧结漏斗再次过滤，浓缩滤液。将得到的残余物溶于NaOH水溶液(0.20M，150ml)中，将该溶液用EtOAc(75，50mL)洗涤。将合并的有机部分用0.2N NaOH水溶液(50，25mL)反萃取。将合并的碱性水相用3.0M HCl水溶液(15mL)酸化至pH 5-6，将乳状产物混悬液萃取入EtOAc(150mL)中。将有机部分用0.1M磷酸钠缓冲液(pH 7，50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩为淡黄色泡沫(9.2g)，将其溶于DCM(120mL)中，用钯清除剂(5.0g，SiliaBond DMT，荷载量0.57mmol/g，Silicycle，目录号R79030B)处理过夜。于30℃用DCM(120mL)和甲醇(12mL)进一步稀释，随后经由Celite过滤，浓缩，得到淡黄色残余物(8.2 g)。用乙醇(90mL)结晶，随后在高真空下在干燥喷枪中(P2O5，100℃)干燥，得到(S)-1-(4-(5-(2-氯-5-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(5A，7.5g，13.9mmol，76％)，为白色细粉末：LCMS(m/z)538.1(MH+)，tR＝0.56分钟；1H NMR(300 MHz，CD3CO2D)δ1.20(d，J＝6.7Hz，5H)，1.25-1.41(m，2H)，2.35-2.56(m，1H)，3.13(s，3H)，3.16-3.27(m，1H)，3.71(s，3H)，3.77(dd，J＝13.04，3.37Hz，1H)，3.97-4.21(m，1H)，6.42(d，J＝6.45Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.20，2.93Hz，1H)，7.62(dd，J＝9.67Hz，2.93Hz，1H)，8.10-8.30(m，1H)。
或者，也可以使用以下操作制备(S)-1-(4-(4-(2-氯-5-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(5A)。
给1-升的3-颈圆底烧瓶装配机械搅拌器、温度计、回流冷凝器、加热套和氮气入口/出口，装入450mL甲苯。将溶剂于回流下加热2小时。将溶剂在氮气下冷却至室温并用于反应。向另一个装配有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器、加热套和氮气入口/出口的1-升的3-颈圆底烧瓶中装入叔丁醇钠(25g)、1，3-二溴-2-氯-5-氟苯(50g)、400mL脱气的甲苯和二苯甲酮亚胺(33g)。将该混合物于22-25℃搅拌10分钟。将抽真空/充氮气循环进行三次。于22-25℃向该混合物中加入外消旋的BINAP(3.8g)和Pd2dba3(1.9g)。历经1小时将混合物加热至83-87℃的内部温度。(一旦到达80℃的批料温度，关闭排气口)。将混合物于83-87℃加热3小时。将混合物冷却至22-25℃，加入400mL水。将混合物搅拌30分钟。分离有机层。将水层用100mL甲苯萃取。将合并的有机相用200mL水洗涤。
将以上溶液(～600mL)转入装配有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器、加热套和氮气入口/出口的2-升的三颈圆底烧瓶中。向溶液中加入200mL 6N盐酸水溶液。将混合物搅拌并于57-63℃加热4小时。将混合物冷却至22-25℃。将混合物在真空下蒸溜至终体积＜500mL。向该双相溶液中加入1,000mL庚烷。将得到的浆液冷却至0-5℃并搅拌2小时。将深色的双层浆液经由聚丙烯滤纸抽滤。用2×50mL庚烷洗涤滤饼。在真空下将固体在干燥箱中于50℃干燥5小时，得到33.8g粗品3-溴-2-氯-5-氟苯胺的盐酸盐。
将上述固体转入含200mL甲苯和100g 20％(w/w)碳酸钠溶液的1-L的三颈圆底烧瓶中。将该混合物于22-25℃搅拌30分钟或直至所有固体溶解。分离有机相并用Separate层洗涤。用50g 20％(w/w)氯化钠溶液洗涤有机层。将溶液在真空下蒸溜至～75mL的终体积，然后将其保持于22-25℃。然后将溶液用90mL庚烷稀释，经由100g硅胶床(60-230目)过滤。将硅胶床的产物用1.1L甲苯/庚烷(v/v，1/3)溶液洗涤(应用轻微的真空压力)。将过滤的溶液蒸溜至～70mL的终体积，用250mL庚烷稀释。在保持内部温度低于27℃的同时，历经15分钟滴加6N盐酸水溶液(60mL)。将得到的白色浆液于20-25℃搅拌5小时。然后历经30分钟将该批次冷却至0-5℃，于该温度搅拌3小时。将浆液经由聚丙烯滤纸抽滤，将过滤的固体用80mL庚烷洗涤。将固体在干燥箱中于50℃真空干燥至恒重(18小时)，得到26g(57％)盐酸盐形式的3-溴-2-氯-5-氟苯胺(白色固体，HPLC纯度＞98％)。
将3-溴-2-氯-5-氟苯胺盐酸盐(5.0g，19.163mmol)、PiN2B2(6.81g，26.818mmol)、P(C6H11)3(0.536g，1.912mmol)、乙酸钾(5.632g，57.411mmol)和110mL甲苯的混合物在250mL的三颈圆底烧瓶中加热至回流。在大气压下蒸馏约10mL溶剂。将混合物冷却至约60℃，随后加入Pd2(dba)3(0.877g.0.958mmol)。将反应混合物于110℃加热0.5小时。反应混合物的HPLC表明反应完全。停止加热，将反应混合物冷却至20-22℃。将混合物经由Celite垫和碱性氧化铝过滤。用100mL甲苯洗涤黑色的滤饼。在真空下蒸发滤液。将残余物就此用于下一个反应。
在装配有顶置式搅拌器、温度计、回流冷凝器、加热套和氮气入口/出口的1升的圆底4-颈烧瓶中装入4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯嘧啶(50g，0.116mol)、(S)-1-氨基丙-2-基氨基甲酸甲酯盐酸盐(25.5g，0.1512mol)、Na2CO3(49.3g.0.4653mol)和400mL DMSO。将该混合物搅拌并于90℃加热。16小时后，HPLC显示4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯嘧啶消失，表明反应完全。将反应混合物冷却至25℃，然后缓慢加至水(1.5L)和MTBE(500mL)的混合物中。将该混合物搅拌至所有固体溶解(45分钟)。分离有机相，用MTBE(500mL)将水相萃取一次。将合并的有机相用10％柠檬酸溶液(250mL)洗涤一次，用水(250mL)洗涤一次，然后用盐水(150mL)洗涤一次。将有机相用无水MgSO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上减压浓缩为油状物(66g)。产物((S)-1-(4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯)含有一些残余的溶剂，将其就此用于下一个步骤。
向具有小磁力搅拌子的100-mL的三颈圆底烧瓶中装入(S)-1-(4-(4-溴-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(5.746g，10.934mmol)、3-溴-2-氯-N-(二苯基亚甲基)-5-氟苯胺(4.15g，15.322mmol)、Na2CO3(3.48g，32.83mmol)、脱气的DME(57mL)和脱气的水(5.7mL)。将氮气通过该混合物鼓泡2-3分钟，随后加入Pd(PPh3)4(1.265g，1.095mmol)。将混合物于82℃加热。22小时后，反应混合物的HPLC分析表明反应完全。
将反应混合物在真空下蒸发。将残余物与乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)一起搅拌。过滤该混合物，分离并保留有机层。将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取一次。将合并的有机相用水(50mL)洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发，得到15.349(26.01mmol，237.61％)粗品(S)-1-(4-(4-(3-氨基-2-氯-5-氟苯基)-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(含有PPh3O、催化剂、溶剂和其它杂质)，为深棕色油状物。该该粗产物就此用于下一个水解步骤。
将粗品(S)-1-(4-(4-(3-氨基-2-氯-5-氟苯基)-2-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(15.349g)、对甲苯磺酸(3.64g，21.132mmol)和甲醇(70mL)的混合物在100mL的三颈圆底烧瓶中于回流下加热1小时。HPLC表明反应完全。将反应混合物在真空下蒸发，将残余物与2N HCl(50mL)和乙酸乙酯(75mL)一起搅拌。分离水层，将有机层用2N HCl(40mL)萃取一次。将合并的水层用乙酸乙酯(50mL)萃取一次，然后用NaOH水溶液(4N)中和。用2×50mL乙酸乙酯萃取产物。将有机层用水(40mL)洗涤一次，用MgSO4干燥，在真空下蒸发，得到5.136g(11.190mmol)粗品(S)-1-(4-(4-(3-氨基-2-氯-5-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯，为棕色油状物。
向3-颈的100mL圆底烧瓶中装入粗品(S)-1-(4-(4-(3-氨基-2-氯-5-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(5.136g)、THF(50mL)和三乙胺(6.21mL，44.63mmol)。将该溶液冷却至0-5℃，缓慢加入MeSO2Cl(3.836g，33.508mmol)(高度放热)，同时保持批料温度＜5℃。3小时后反应混合物的HPLC表明反应完全。于0-5℃向反应混合物中缓慢加入50％NaOH水溶液(20mL)。添加过程是放热的。批料温度在几分钟内从约2℃升至19℃。将该混合物于19℃搅拌。16小时后反应混合物的HPLC表明反应完全。将反应混合物于22-25℃在真空下蒸发以除去THF。将混合物用水稀释，将混合物用2×75mL TBME萃取。向水相中加入乙酸乙酯(100mL)。然后通过缓慢加入3N HCl溶液将水相的pH调至5.75-6.0。分离有机层，将水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将乙酸乙酯相合并，用水(2×50mL)洗涤，用MgSO4干燥，在真空下蒸发，得到淡黄色泡沫状固体(3.42g，6.357mmol)。向该粗产物(3.42g)中加入异丙醇(35mL)，将混合物于回流下加热10分钟。将混悬液冷却至20-22℃，然后冷却至0-5℃。将混合物于0-5℃搅拌30分钟，然后过滤。将滤饼用冰冷的异丙醇洗涤。将产物在真空下于65℃干燥18小时，得到2.516g(4.676mmol，HPLC纯度＞98％)所需产物(S)-1-(4-(4-(2-氯-5-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯(5A)。
药理数据
在一个或多个下列测定法中观测到的数据为本发明的化合物的效用提供了证据。
Raf/Mek增强的化学发光荧光亲近性均相测定法(Raf/Mek Amplified  Luminescence Proximity Homogeneous Assay)
(α筛选(Alpha Screen))
缓冲液
测定缓冲液：50mM Tris，pH7.5，15mM MgCl2，0.01％牛血清白蛋白(BSA)，1mM二硫苏糖醇(DTT)
停止缓冲液：60mM乙二胺四乙酸(EDTA)，0.01％
Figure BDA0000138953740001141
20
珠粒缓冲液：50mM Tris，pH7.5，0.01％
Figure BDA0000138953740001142
20
材料
b-Raf(V600E)，活性的
生物素化的Mek，死激酶(kinase dead)
α筛选检测试剂盒(可从PerkinElmerTM得到，  #6760617R)
抗磷酸-MEK1/2(可从Cell Signaling Technology，Inc.得到#9121)
384孔测定板(White
Figure BDA0000138953740001143
板，#781207)
测定条件
b-Raf(V600E)约4pM
c-Raf约4 nM
生物素化的Mek，死激酶，约10nM
ATP 10μM
用化合物于室温预孵育60分钟
于室温下的反应时间为1或3小时
测定方案
将Raf和生物素化的Mek(死激酶)以2×终浓度在测定缓冲液(50mMTris，pH7.5，15 mM MgCl2，0.01％BSA和1 mM DTT)中合并，向测定板(Greiner白色384孔测定板#781207)的每个孔中分配10μl，孔中含有0.5μl稀释在100％DMSO中的40×raf激酶抑制剂供试化合物。将板于室温孵育60分钟。
通过每个孔加入10μl稀释在测定缓冲液中的2×ATP启动Raf激酶活化反应。3小时(bRaf(V600E))或1小时(c-Raf)后，加入10μl停止试剂(60mM EDTA)使反应停止。通过向孔中加入30μL抗体(1∶2000稀释)和检测珠粒(两种珠均1∶2000稀释)在珠粒缓冲液(50 mM Tris，pH 7.5，0.01％Tween20)中的混合物使用兔抗-p-MEK(Cell Signaling，#9121)抗体和α筛选IgG(蛋白A)检测试剂盒(PerkinElmer#6760617R)测量磷酸化的产物。在黑暗条件下进行加入以使检测珠粒避光。在板的顶部放上盖子，于室温孵育1小时，然后在PerkinElmer Envision仪器上对发光进行读数。采用XL拟合数据分析软件通过非线性回归计算了每个化合物的50％抑制浓度(IC50)。
本发明的代表性化合物在Raf/Mek增强的化学发光荧光亲近性均相测定法中的突变型b-Raf(V600E)IC50数据如下面的表1中所示。所述化合物中的每一个以其游离碱形式或盐形式进行了测试，如下面的表1中所示。
表1
Figure BDA0000138953740001161
Figure BDA0000138953740001181
Figure BDA0000138953740001191
Figure BDA0000138953740001201
Figure BDA0000138953740001211
Figure BDA0000138953740001221
Figure BDA0000138953740001231
Figure BDA0000138953740001241
Figure BDA0000138953740001251
Figure BDA0000138953740001261
Figure BDA0000138953740001271
Figure BDA0000138953740001281
A375细胞增殖测定法
A375是含有B-Raf V600E突变的黑素瘤细胞系。将被设计用于表达萤光素酶的A375-luc细胞在含有10％FBS的DMEM中以1，500个细胞/50μL/孔铺板在384-孔白色透明底的板中。通过针点技术(robotic Pin Tool)将以适宜的浓度溶于100％DMSO中的供试化合物转移至细胞中(100nL)。将细胞于25℃孵育2天，然后向每个孔中加入25μL BrightGloTM，对板的发光进行读数。使用XL Fit数据分析软件通过非线性回归计算了每个化合物50％抑制的浓度(IC50)。
野生型和V600E B-Raf。
应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅用于解释说明目的，它们的各种变通或变化对本领域技术人员而言是显而易见的，包括在本申请的精神实质和范围以及所附权利要求的范围内。通过引用的方式将本文所引用的所有出版物、专利和专利申请合并入本文用于所有目的。

Claims (26)

1.式I或II的化合物：
其中
R1是
(i)H，
(ii) 任选被氰基取代的(C3-C6)环烷基；
(iii)任选被氰基、-C(O)NH2或羟基取代的(C1-C3)烷基，或
(iv)-X1NHC(O)OR1a或-X1NHC(O)NHR1a，其中X1是任选被1至3个各自独立地选自卤素、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的基团取代的(C1-C4)亚烷基，且R1a是H、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基；
R1b是H或甲基；
R2是H或卤素；
R3是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷氧基或卤素取代的(C1-C4)烷基；
R4是卤素、H或(C1-C4)烷基；
R5是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C8)支链烷基、卤素取代的(C1-C6)烷基、卤素取代的(C3-C8)支链烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基或苯基，其中所述苯基任选被1至3个各自独立地选自卤素、CH3或CF3的取代基取代；
R6是H、(C1-C4)烷基或卤素；且
R7是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、1-甲基-(C3-C6)环烷基、(C3-C8)支链烷基或苯基，其中所述苯基任选被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式I的化合物。
3.以上权利要求中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是-X1NHC(O)OR1a，其中X1是任选被1至3个各自独立地选自(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的基团取代的(C1-C4)亚烷基，且R1a是(C1-C2)烷基或卤素取代的(C1-C2)烷基；
R2是H或F；
R3是H、卤素、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷基、卤素取代的(C1-C2)烷氧基或卤素取代的(C1-C2)烷基；
R4是H或甲基；
R5是(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C5)支链烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、卤素取代的(C3-C6)支链烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基或被1至3个各自独立地选自Cl、F、CH3或CF3的取代基取代的苯基；
R6是H、(C1-C2)烷基或卤素；且
R7是(C3-C6)环烷基、1-甲基-(C3-C6)环烷基或(C3-C6)支链烷基。
4.以上权利要求中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是-X1NHC(O)OR1a，其中X1是任选被1至3个各自独立地选自(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的基团取代的(C1-C4)亚烷基，且R1a是(C1-C2)烷基或卤素取代的(C1-C2)烷基；
R2是H或F；
R3是H、卤素、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷基、卤素取代的(C1-C2)烷氧基或卤素取代的(C1-C2)烷基；
R4是H或甲基；
R5是(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C5)支链烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、卤素取代的(C3-C6)支链烷基或被F、CH3或CF3取代的苯基；
R6是H、(C1-C2)烷基或卤素；且
R7是(C3-C6)环烷基、1-甲基-(C3-C6)环烷基或(C3-C6)支链烷基。
5.以上权利要求中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是-X1NHC(O)OR1a，其中X1是被(C1-C2)烷基取代的(C1-C2)亚烷基，且R1a是(C1-C2)烷基；
R2是H；
R3是H、Cl、F、甲氧基、甲基或二氟甲氧基；
R4是H；
R5是甲基、环丙基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、异丁基、三氟甲基或3，3，3-三氟丙基；
R6是H、甲基、F或Cl；且
R7是叔丁基、环丙基或1-甲基环丙基。
6.以上权利要求中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是下面的式(1a)
Figure FDA0000138953730000031
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式I的化合物
其中
R1是
(i)任选被氰基、-C(O)NH2或羟基取代的(C1-C3)烷基，或
(ii)-X1NHC(O)OR1a，其中X1是任选被1至3个各自独立地选自卤素、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的基团取代的(C1-C4)亚烷基，且R1a是H、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基；
R2是H或卤素；
R3是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素取代的(C1-C4)烷氧基或卤素取代的(C1-C4)烷基；
R4是卤素、H或(C1-C4)烷基；
R5是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C8)支链烷基、卤素取代的(C1-C6)烷基或卤素取代的(C3-C8)支链烷基；
R6是H、(C1-C4)烷基或卤素；且
R7是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、1-甲基-(C3-C6)环烷基、(C3-C8)支链烷基或苯基，其中所述苯基任选被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基的取代基取代。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式II的化合物。
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是H或F；
R3是H、卤素、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷基、卤素取代的(C1-C2)烷氧基或卤素取代的(C1-C2)烷基；
R4是H或甲基；
R5是(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C5)支链烷基、卤素取代的(C1-C4)烷基、卤素取代的(C3-C6)支链烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基；
R6是H、(C1-C2)烷基或卤素；且
R7是(C3-C6)环烷基、1-甲基-(C3-C6)环烷基或(C3-C6)支链烷基。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是H；
R3是H、Cl、F、甲氧基、甲基或二氟甲氧基；
R4是H；
R5是甲基、环丙基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、异丁基、三氟甲基或3，3，3-三氟丙基；
R6是H、甲基、F或Cl；且
R7是叔丁基、环丙基或1-甲基环丙基。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
(S)-1-(4-(4-(2-氯-5-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；
(R)-1-(4-(4-(2-氯-5-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；
(S)-1-(4-(2-环丙基-4-(2-氟-5-甲基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；
(S)-1-(4-(2-环丙基-4-(2，5-二氯-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；
(S)-1-(4-(4-(2-氯-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；
(S)-1-(4-(2-环丙基-4-(2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；
(2S)-1-(4-(2-环丙基-4-(2，5-二氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；和
(S)-1-(4-(4-(2-氯-5-甲基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
(S)-1-(4-(5-(5-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-2-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；
(S)-1-(4-(5-(5-氯-3-(乙基磺酰氨基)-2-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；
(S)-1-(4-(5-(5-氯-2-氟-3-(3，3，3-三氟丙基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；
(S)-1-(4-(5-(5-氯-3-(环丙基甲基磺酰氨基)-2-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；
(S)-1-(4-(4-(2-氯-3-(乙基磺酰氨基)-5-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；
(S)-1-(4-(4-(2-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-5-氟苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；
(S)-1-(4-(5-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；
(S)-1-(4-(5-(2-氟-5-甲基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；
(S)-1-(4-(5-(5-氯-2-氟-3-(4-氟苯基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯；和
(S)-1-(4-(5-(5-氯-2-氟-3-(3-氟苯基磺酰氨基)苯基)-2-环丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸甲酯。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
N-(2-氯-3-(2-环丙基-5-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺；
N-(2-氯-3-(2-环丙基-5-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)甲磺酰胺；和
N-(2-氯-3-(2-环丙基-5-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺。
14.药物组合物，其包含权利要求1至13中任意一项的化合物和稀释剂、载体或赋形剂。
15.权利要求14的药物组合物，其进一步包含另外的治疗剂，其中所述另外的治疗剂选自抗癌化合物、镇痛药、止吐药、抗抑郁药和抗炎药。
16.权利要求1至13中任意一项的化合物，其用于治疗癌症。
17.权利要求16的化合物，其中所述癌症选自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、髓性障碍(myeloid disorder)、前列腺癌、甲状腺癌、黑素瘤和腺瘤。
18.治疗癌症的方法，其包括向需要所述治疗的个体施用药学有效量的权利要求1至13中任意一项的化合物。
19.权利要求18的方法，其中所述癌症选自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、髓性障碍、黑素瘤和腺瘤。
20.权利要求18或19的方法，其还包括向所述个体施用另外的治疗剂。
21.权利要求20的方法，其中所述另外的治疗剂是抗癌药、止痛药、止吐药、抗抑郁药或抗炎药。
22.治疗由Raf激酶介导的病症的方法，其包括向需要其的个体施用药学有效量的权利要求1至13中任意一项的化合物。
23.权利要求22的方法，其中所述Raf激酶是突变型b-Raf激酶。
24.权利要求23的方法，其中所述突变型b-Raf激酶是b-Raf(V600E)。
25.权利要求22、23或24的方法，其还包括向所述个体施用另外的治疗剂。
26.权利要求25的方法，其中所述另外的治疗剂是不同的Raf激酶抑制剂或者MEK、mTOR、PI3K、CDK9、PAK、蛋白激酶C、MAP激酶、MAPK激酶或ERK的抑制剂。
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