TWI487701B - 作為蛋白質激酶抑制劑之化合物及組合物 - Google Patents

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Description

作為蛋白質激酶抑制劑之化合物及組合物
本發明係提供新穎化合物種類，包含此種化合物之醫藥組合物，及使用此種化合物以治療或預防與異常或不規則激酶活性有關聯疾病或病症之方法，特別是涉及B-Raf之異常活化作用之疾病或病症。
本申請案係依美國專利法§119(e)第35條主張2009年8月28日提出申請之美國專利臨時申請案序號61/238,083與2010年3月11日提出申請之美國專利臨時申請案序號61/313,061之優先權益，其係以全文併於本文供參考。
蛋白質激酶代表一種大族群之蛋白質，其係在極多種細胞過程之調節及在細胞功能上維持控制上，扮演一項中樞角色。此等激酶的部份，但非只限制這些清單包括：受體酪胺酸激酶，譬如血小板所衍生之生長因子受體激酶(PDGF-R)，神經生長因子受體、trkB、Met及成纖維細胞生長因子受體FGFR3；非受體酪胺酸激酶，譬如Ab1，與融合激酶BCR-Ab1、Lck、Csk、Fes、Bmx及c-src；及絲胺酸/蘇胺酸激酶，譬如B-Raf、sgk、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)及SAPK2α、SAPK2β及SAPK3。異常激酶活性已被發現於許多疾病狀態中，包括良性與惡性增生病症，以及由於免疫與神經系統之不適當活化作用所造成之疾病。
下文式(I)與(II)化合物係被描述於本文中，其已被証實具有Raf激酶活性：
其中R1 為
(i)　H，
(ii)　(C3 -C6 )環烷基，視情況被氰基取代；
(iii)　(C1 -C3 )烷基，視情況被氰基、-C(O)NH2 或羥基取代，或
(iv)　-X1 NHC(O)OR1a 或-X1 NHC(O)NHR1a ，其中X1 為(C1- C4 )伸烷基，視情況被1至3個基團取代，取代基各獨立選自鹵基、(C1- C4 )烷基或經鹵基取代之(C1- C4 )烷基，且R1a 為H、(C1- C4 )烷基或經鹵基取代之(C1- C4 )烷基；
R1b 為H或甲基；R2 為H或鹵素；R3 為H、鹵素、(C1- C4 )烷氧基、(C1- C4 )烷基、經鹵基取代之(C1- C4 )烷氧基或經鹵基取代之(C1- C4 )烷基；R4 為鹵素、H或(C1 -C4 )烷基；R5 為(C1- C6 )烷基、(C3- C6 )環烷基、(C3- C8 )分枝狀烷基、經鹵基取代之(C1- C6 )烷基、經鹵基取代之(C3- C8 )分枝狀烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )伸烷基或苯基，其中該苯基係視情況被1至3個取代基取代，取代基各獨立選自鹵基、CH3 或CF3 ；R6 為H、(C1- C4 )烷基或鹵素；且R7 為H、(C1- C6 )烷基、(C3- C6 )環烷基、1-甲基-(C3- C6 )環烷基、1-(經鹵基取代之甲基)-(C3- C6 )環烷基、(C3- C8 )分枝狀烷基、經鹵基取代之(C1- C6 )烷基、經鹵基取代之(C3- C8 )分枝狀烷基或苯基，其中該苯基係視情況被1至3個取代基取代，取代基選自鹵素、(C1- C4 )烷基或經鹵基取代之(C1- C4 )烷基，較佳情況是，R7 為H、(C1- C6 )烷基、(C3- C6 )環烷基、1-甲基-(C3- C6 )環烷基、(C3- C8 )分枝狀烷基或苯基，其中該苯基係視情況被1至3個取代基取代，取代基選自鹵素、(C1- C4 )烷基或經鹵基取代之(C1- C4 )烷基；或其藥學上可接受之鹽。
於一項具體實施例中，係提供式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。
在式I化合物之一項特定具體實施例中R1 為
(i)　(C1 -C3 )烷基，視情況被氰基、-C(O)NH2 或羥基取代，或
(ii)　-X1 NHC(O)OR1a ，其中X1 為(C1- C4 )伸烷基，視情況被1至3個基團取代，取代基各獨立選自鹵基、(C1- C4 )烷基或經鹵基取代之(C1- C4 )烷基，且R1a 為H、(C1- C4 )烷基或經鹵基取代之(C1- C4 )烷基；
R2 為H或鹵素；R3 為H、鹵素、(C1- C4 )烷氧基、(C1- C4 )烷基、經鹵基取代之(C1- C4 )烷氧基或經鹵基取代之(C1- C4 )烷基；R4 為鹵素、H或(C1 -C4 )烷基；R5 為(C1- C6 )烷基、(C3- C6 )環烷基、(C3- C8 )分枝狀烷基、經鹵基取代之(C1- C6 )烷基或經鹵基取代之(C3- C8 )分枝狀烷基；R6 為H、(C1- C4 )烷基或鹵素；且R7 為H、(C1- C6 )烷基、(C3- C6 )環烷基、1-甲基-(C3- C6 )環烷基、1-(經鹵基取代之甲基)-(C3- C6 )環烷基、(C3- C8 )分枝狀烷基、經鹵基取代之(C1- C6 )烷基或經鹵基取代之(C3- C8 )分枝狀烷基或苯基，其中該苯基係視情況被1至3個取代基取代，取代基選自鹵素、(C1- C4 )烷基或經鹵基取代之(C1- C4 )烷基，較佳情況是，R7 為H、(C1- C6 )烷基、(C3- C6 )環烷基、1-甲基-(C3- C6 )環烷基或苯基，其中該苯基係視情況被1至3個取代基取代，取代基選自鹵素、(C1- C4 )烷基或經鹵基取代之(C1- C4 )烷基；或其藥學上可接受之鹽。
在一項較佳具體實施例中，係提供式(I)化合物，其中R1 為-X1 NHC(O)OR1a ，其中X1 為(C1- C4 )伸烷基，視情況被1至3個基團取代，取代基各獨立選自(C1- C4 )烷基或經鹵基取代之(C1- C4 )烷基，且R1a 為(C1- C2 )烷基或經鹵基取代之(C1- C2 )烷基；R2 為H或F；R3 為H、鹵素、(C1- C2 )烷氧基、(C1- C2 )烷基、經鹵基取代之(C1- C2 )烷氧基或經鹵基取代之(C1- C2 )烷基；R4 為H或甲基；R5 為(C1- C4 )烷基、(C3- C6 )環烷基、(C3- C5 )分枝狀烷基、經鹵基取代之(C1- C4 )烷基或經鹵基取代之(C3- C6 )分枝狀烷基；R6 為H、(C1- C2 )烷基或鹵素；且R7 為(C3- C6 )環烷基、1-甲基-(C3- C6 )環烷基或(C3- C6 )分枝狀烷基；或其藥學上可接受之鹽。
在另一項較佳具體實施例中，係提供式(I)化合物，其中R1 為-X1 NHC(O)OR1a ，其中X1 為(C1- C4 )伸烷基，視情況被1至3個基團取代，取代基各獨立選自(C1- C4 )烷基或經鹵基取代之(C1- C4 )烷基，且R1a 為(C1- C2 )烷基或經鹵基取代之(C1- C2 )烷基；R2 為H或F；R3 為H、鹵素、(C1- C2 )烷氧基、(C1- C2 )烷基、經鹵基取代之(C1- C2 )烷氧基或經鹵基取代之(C1- C2 )烷基；R4 為H或甲基；R5 為(C1- C4 )烷基、(C3- C6 )環烷基、(C3- C5 )分枝狀烷基、經鹵基取代之(C1- C4 )烷基、經鹵基取代之(C3- C6 )分枝狀烷基、(C3 -C6 )環烷基(C1 -C3 )伸烷基，或被1至3個取代基取代之苯基，取代基各獨立選自Cl、F、CH3 或CF3 ；R6 為H、(C1- C2 )烷基或鹵素；且R7 為(C3- C6 )環烷基、1-甲基-(C3- C6 )環烷基或(C3- C6 )分枝狀烷基；或其藥學上可接受之鹽。
在另一項較佳具體實施例中，係提供式(I)化合物，其中R1 為-X1 NHC(O)OR1a ，其中X1 為被(C1- C2 )烷基取代之(C1- C2 )伸烷基，且R1a 為(C1- C2 )烷基；R2 為H；R3 為H、Cl、F、甲氧基、甲基或二氟甲氧基；R4 為H；R5 為甲基、環丙基、乙基、丙基、異丙基、第二-丁基、異丁基、三氟甲基或3,3,3-三氟丙基；R6 為H、甲基、F或Cl；且R7 為第三-丁基、環丙基或1-三氟甲基環丙基；或其藥學上可接受之鹽。
在另一項較佳具體實施例中，係提供式(I)化合物，其中R1 為-X1 NHC(O)OR1a ，其中X1 為(C1- C4 )伸烷基，視情況被1至3個基團取代，取代基各獨立選自(C1- C4 )烷基或經鹵基取代之(C1- C4 )烷基，且R1a 為(C1- C2 )烷基或經鹵基取代之(C1- C2 )烷基；R2 為H或F；R3 為H、鹵素、(C1- C2 )烷氧基、(C1- C2 )烷基、經鹵基取代之(C1- C2 )烷氧基或經鹵基取代之(C1- C2 )烷基；R4 為H或甲基；R5 為(C1- C4 )烷基、(C3- C6 )環烷基、(C3- C5 )分枝狀烷基、經鹵基取代之(C1- C4 )烷基、經鹵基取代之(C3- C6 )分枝狀烷基，或被F、CH3 或CF3 取代之苯基；R6 為H、(C1- C2 )烷基或鹵素；且R7 為(C3- C6 )環烷基、1-甲基-(C3- C6 )環烷基或(C3- C6 )分枝狀烷基；或其藥學上可接受之鹽。
於又再另一項較佳具體實施例中，係提供式(I)化合物，其中R1 為-X1 NHC(O)OR1a ，其中X1 為被(C1- C2 )烷基取代之(C1- C2 )伸烷基，且R1a 為(C1- C2 )烷基；R2 為H；R3 為H、Cl、F、甲氧基、甲基或二氟甲氧基；R4 為H；R5 為甲基、環丙基、乙基、丙基、異丙基、第二-丁基、異丁基、三氟甲基或3,3,3-三氟丙基；R6 為H、甲基、F或Cl；且R7 為第三-丁基、環丙基或1-甲基環丙基；或其藥學上可接受之鹽。
於一項具體實施例中，式(II)化合物或其藥學上可接受之鹽。
於一項較佳具體實施例中，係提供式(II)化合物，其中R2 為H或F；R3 為H、鹵素、(C1- C2 )烷氧基、(C1- C2 )烷基、經鹵基取代之(C1- C2 )烷氧基或經鹵基取代之(C1- C2 )烷基；R4 為H或甲基；R5 為(C1- C4 )烷基、(C3- C6 )環烷基、(C3- C5 )分枝狀烷基、經鹵基取代之(C1- C4 )烷基、經鹵基取代之(C3- C6 )分枝狀烷基或(C3- C6 )環烷基(C1 -C3 )伸烷基；R6 為H、(C1- C2 )烷基或鹵素；且R7 為(C3- C6 )環烷基、1-甲基-(C3- C6 )環烷基或(C3- C6 )分枝狀烷基；或其藥學上可接受之鹽。
在另一項較佳具體實施例中，係提供式(II)化合物，其中R2 為H；R3 為H、Cl、F、甲氧基、甲基或二氟甲氧基；R4 為H；R5 為甲基、環丙基、乙基、丙基、異丙基、第二-丁基、異丁基、三氟甲基或3,3,3-三氟丙基；R6 為H、甲基、F或Cl；且R7 為第三-丁基、環丙基或1-甲基環丙基；或其藥學上可接受之鹽。
在一項較佳具體實施例中，係提供式(I)或(II)化合物，其中R1 具有下式(1a)
或其藥學上可接受之鹽。
特定式(I)化合物包括：(S)-1-(4-(4-(2-氯基-5-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(R)-1-(4-(4-(2-氯基-5-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(2-環丙基-4-(2-氟基-5-甲基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(2-環丙基-4-(2,5-二氯-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(4-(2-氯基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(2-環丙基-4-(2-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(2S)-1-(4-(2-環丙基-4-(2,5-二氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；及(S)-1-(4-(4-(2-氯基-5-甲基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；或其藥學上可接受之鹽。特定言之，為(S)-1-(4-(4-(2-氯基-5-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯，或其藥學上可接受之鹽。
其他特定式(I)化合物包括：(S)-1-(4-(5-(5-氯基-3-(環丙烷磺醯胺基)-2-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(5-(5-氯基-3-(乙基磺醯胺基)-2-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(5-(5-氯基-2-氟基-3-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(5-(5-氯基-3-(環丙基甲基磺醯胺基)-2-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(4-(2-氯基-3-(乙基磺醯胺基)-5-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(4-(2-氯基-3-(環丙烷磺醯胺基)-5-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(5-(5-氯基-2-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(5-(2-氟基-5-甲基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(5-(5-氯基-2-氟基-3-(4-氟苯基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；及(S)-1-(4-(5-(5-氯基-2-氟基-3-(3-氟苯基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；或其藥學上可接受之鹽。
特定式(II)化合物包括N-(2-氯基-3-(2-環丙基-5-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺；N-(2-氯基-3-(2-環丙基-5-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)甲烷磺醯胺；及N-(2-氯基-3-(2-環丙基-5-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺；或其藥學上可接受之鹽。
本發明化合物會抑制B-Raf之活性且因此預期可用於治療B-Raf有關聯之疾病。
於本發明之另一方面，係提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，及稀釋劑、載劑或賦形劑。醫藥組合物可進一步包含另一種治療劑，其中該另一種治療劑係選自下列組成之組群：抗癌化合物、止痛劑、止吐藥、抗抑鬱劑及消炎劑。
於本發明之又再另一方面，係提供一種關於治療癌症之方法，其包括對需要此種治療之病患投予藥學上有效量之式(I)化合物，或其醫藥可接受之鹽，或一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物，或其醫藥可接受之鹽，及稀釋劑、載劑或賦形劑。
於本發明之另一方面，為一種關於治療藉由Raf激酶所媒介症狀之方法，其包括對有需要之病患投予有效量之式(I)化合物，或其醫藥可接受之鹽，或一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物，或其醫藥可接受之鹽，及稀釋劑、載劑或賦形劑。經媒介之Raf激酶較佳為突變b-Raf激酶，更佳為突變b-Raf(V600E)激酶。
該方法可包括投予另一種治療劑。較佳另一種藥劑包括抗癌藥物、疼痛藥物、止吐藥、抗抑鬱劑或消炎劑，該另一種治療劑更佳為不同Raf激酶抑制劑，或MEK、mTOR、PI3K、CDK9、PAK、蛋白質激酶C、MAP激酶、MAPK激酶或ERK之抑制劑。
定義
"烷基"，作為一種基團且作為其他基團之結構元素，例如經鹵基取代之烷基與烷氧基，可為直鏈狀或分枝狀。C1-4 -烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。"經鹵基取代之烷基"係指其中任何氫可被鹵素取代之烷基(分枝或未分枝)。經鹵基取代之(C1- C4 )烷基之代表性實例包括氟基甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯基氟基甲基、二氟乙基、五氟乙基等。同樣地，經羥基取代之(C1- C6 )烷基係意謂其中任何氫可被羥基取代之烷基(分枝或未分枝)。例如，經羥基取代之(C1- C6 )烷基包括2-羥乙基等。同樣地，經氰基取代之(C1- C6 )烷基係意謂其中任何氫可被氰基取代之烷基(分枝或未分枝)。
"芳基"係意謂單環狀或經稠合之雙環狀芳族環組裝，含有六至十個環碳原子。例如，芳基可為苯基或萘基，較佳為苯基。
"伸芳基"係意謂衍生自芳基之二價基團。
"雜芳基"係如關於上文芳基所定義，其中一或多個環員為雜原子。例如，(C1- C10 )雜芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喏啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并哌喃基、苯并硫代哌喃基、苯并[1,3]二氧伍圜烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、唑基、異唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
"環烷基"係意謂飽和或部份不飽和，單環狀、經稠合之雙環狀或經橋接之多環狀環組裝，含有所指示之環原子數。例如，(C3- C10 )環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基及環癸基。較佳環烷基為環丙基。
"雜環烷基"係意謂環烷基，其中一或多個環碳係被選自以下之部份基團置換：-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -，其中R為氫、(C1- C4 )烷基或氮保護基(-NPg)。(C3- C8 )雜環烷基之代表性實例包括2H-哌喃基、4H-哌喃基、六氫吡啶基、1,4-二氧陸圜、嗎福啉基、1,4-二硫陸圜基、硫代嗎福啉基、四氫咪唑-2-酮、四氫呋喃、六氫吡基、1,3,5-三硫陸圜基、四氫吡咯基、四氫吡咯基-2-酮、六氫吡啶酮、1,4-二氧-8-氮-螺[4.5]癸-8-基等。
"鹵素"(或鹵基)表示氯基、氟基、溴基或碘基。
"治療"、"進行治療"及"治療作業"係指一種減輕或消除疾病及/或其附帶病徵之方法。
"本發明之化合物"(除非在其他情況下特別確認)一詞，係指式(I)或(II)化合物，其前體藥物，該化合物及/或前體藥物之藥學上可接受鹽，及該化合物、鹽及/或前體藥物之水合物或溶劑合物，以及所有立體異構物(包括非對映異構物與對掌異構物)、互變異構物及以同位素方式標識之化合物。
詳細說明
本發明化合物可經由合成途徑合成，其包括類似化學技藝上所習知之方法，特別是在明白被包含於本文中之說明後。起始物質一般係可得自商業來源，譬如Aldrich化學品(Milwaukee,Wis.)或容易地使用熟諳此藝者所習知之方法製備(例如藉由一般性地描述於Louis F. Fieser與Mary Fieser,有機合成之試劑，第1-19卷,Wiley,New York(1967-1999版)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.編著Springer-Verlag,Berlin，包括補充本(亦可經由Beilstein線上資料庫取得)中之方法製成)。
為達說明目的，下文所描繪之反應圖式係提供關於合成本發明化合物以及關鍵中間物之可能途徑。關於個別反應步驟之更詳細描述，係參閱下文實例段落。熟諳此藝者將明瞭的是，其他合成途徑可用以合成本發明化合物。雖然特定起始物質與試劑係經描繪於圖式中且於下文討論，但其他起始物質與試劑可容易地被取代，以提供多種衍生物及/或反應條件。此外，藉由下文所述方法所製成之許多化合物可在明白此揭示內容之後，使用熟諳此藝者所習知之習用化學進一步被改質。式I化合物可使用下文圖式I中所概述之程序製成。
二溴基咪唑中間物(1a )可以下述方式製成，使所要之醛(R7 C(O)H)與乙二醛，於氫氧化銨存在下，在約0℃至約5℃之溫度下縮合，獲得C-2取代之咪唑(參閱，例如J Med Chem, (1979),22 ,687)，接著為溴化作用。以NaH之去質子化作用，且添加胺基-保護基(例如2-(三甲基矽烷基)乙氧基氯化甲烷(SEMCl)，係提供經保護之二溴基咪唑(1b )。熟諳此藝者將明瞭的是，其他氮保護基可代替SEM保護基而被採用。經指示之鋰化作用，接著添加至2-氯基嘧啶中，及後續氧化作用，可提供5-(2-氯基-4-嘧啶基)-4-溴基咪唑(1c )。參閱Organic Letters 2005 ,7 ,4133。以所要胺(R1 NH)之單一SnAr取代可獲得經取代之嘧啶類(1d )。SEM去除保護(例如在質子性溶劑譬如乙醇等中之HCl)以獲得中間物(1e )，且與所要之碸基醯基苯胺二羥基硼烷酯或酸(1f )之後續Suzuki交叉偶合，係提供中間物(1g )。最後交叉偶合可一般性地以其相應之Stille反應取代，其中二羥基硼烷酯或酸係被其相應之錫烷置換。然後，所要之氯化磺醯可於鹼(例如吡啶)存在下被添加至中間物(1g )之一級胺基團中，以產生式(I )化合物。
式I或II化合物亦可藉由下文圖式II中所概述之程序製成。
逆轉來自圖式I之交叉偶合與去除保護之順序，係產生經三取代之咪唑(1g )。咪唑保護之移除亦可被保留至合成順序結束。以所要之氯化磺醯(R5 SO2 Cl)，於吡啶存在下，在經降低之溫度下處理，係產生式(I )化合物。關於製造本發明化合物之另一種替代途徑係概述於下文圖式III中。
於圖式I中所述途徑之變型中，可使溴基咪唑中間物(1c )與適當二羥基硼烷酯或(1f )交叉偶合，以提供3-(5-(2-氯基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)苯胺(3a )。以所要氯化磺醯之處理，係提供其相應之碸基醯基苯胺(3b )。以所要胺(R1 NH)之單一SnAr取代，可獲得經取代之嘧啶類(3c )，且咪唑之去除保護，係產生式(I )化合物。
圖式I之另一種變型係描繪於下文圖式IV中。
可使得自圖式I之經保護溴基咪唑(1d )或其相應之未經保護咪唑(1e )交叉偶合至磺醯胺二羥基硼烷酯(4a )，以提供其相應之經取代咪唑(4b )，或直接為式(I )化合物。對於圖式I中，在式(I )化合物之合成中所述途徑之推論，係被摘述於下文圖式V中。
三溴基咪唑可如圖式I中所述經保護，以產生中間物(5a )。與視情況經取代之苯基二羥基硼烷或酯之選擇性C-2 Suzuki交叉偶合，可提供一般中間物(1a )，然後，其可被精巧地製成如圖式I中所概述之式(I )化合物。參閱Tetrahedron Letters ,1998 ,39 ,5171。
熟諳此藝者將明瞭的是，本發明化合物可使用類似在下文實例段落中所述之程序製成。本發明化合物(包括中間物)可被單離，且以本身或以其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及/或水合物形式使用。以式I表示之許多中間物與化合物係能夠形成酸加成鹽，特別是藥學上可接受之酸加成鹽。本發明化合物之藥學上可接受酸加成鹽類係包括具有無機酸類者，例如氫鹵酸類，譬如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；與有機酸類，例如脂族單羧酸類，譬如甲酸、醋酸、丙酸及丁酸，脂族羥基酸類，譬如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸，二羧酸類，譬如順丁烯二酸或琥珀酸，芳族羧酸類，譬如苯甲酸、對-氯苯甲酸、二苯乙酸或三苯乙酸，芳族羥基酸類，譬如鄰-羥苯甲酸、對-羥苯甲酸、1-羥基萘-2-羧酸或3-羥基萘-2-羧酸，及磺酸類，譬如甲烷磺酸或苯磺酸。此等鹽可藉已知可形成鹽之程序製自式I或II化合物。
含有酸性基團例如羧基之本發明化合物亦能夠與鹼形成鹽，特別是藥學上可接受之鹼，譬如此項技藝中所習知者；適當此種鹽包括金屬鹽，特別是鹼金屬或鹼土金屬鹽，譬如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或與氨或藥學上可接受之有機胺類或雜環族鹼之鹽，譬如乙醇胺、苄基胺類或吡啶。此等鹽可藉已知可形成鹽之程序製自式I化合物。
關於含有不對稱碳原子之化合物，此等化合物係以個別光學活性異構形式或以其混合物存在，例如以外消旋或非對映異構混合物。除非另有指定，否則本發明係包含個別光學活性R與S異構物兩者，以及其混合物，例如外消旋或非對映異構混合物。此外，本發明係包含所有幾何與位置異構物。例如，若本發明化合物併入一個雙鍵或稠合環，則順式-與反式-形式兩者，以及混合物，均被包含在本發明之範圍內。
非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉熟諳此藝者所習知之方法，譬如藉層析及/或分級結晶，被分離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構物混合物轉化成非對映異構混合物，其方式是與適當光學活性化合物(例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或Mosher氏氯化醯)反應，分離非對映異構物，及使個別非對映異構物轉化(例如水解)成其相應之純對掌異構物，而被分離。一些本發明化合物亦可為非向性異構物(例如經取代之聯芳基類)，且被認為是本發明之一部份。對掌異構物亦可利用市購可得之對掌性高壓液相層析法(HPLC)管柱分離。
本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存在，伴隨著藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。對本發明之目的而言，溶劑合物(包括水合物)係被視為醫藥組合物，例如式I或II化合物(或其藥學上可接受之鹽)，且併用賦形劑，其中賦形劑為溶劑。該化合物本身，其醫藥鹽，或該化合物或鹽之溶劑合物/水合物，可以非晶質或結晶形式(例如多晶型物)存在。
本發明之中間物與化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有此種形式係被包含在本發明之範圍內。"互變異構物"或"互變異構形式"術語係指不同能量之結構異構物，其可經由低能量障壁相互轉化。例如，質子互變異構物(亦稱為質子移變互變異構物)包括經由質子潛移之相互轉化，譬如酮基-烯醇與亞胺-烯胺異構化作用。質子互變異構物之特殊實例為咪唑部份基團，其中質子可在兩個環氮之間潛移。價鍵互變異構物包括藉由一些鍵結電子之結構重組之相互轉化。
本發明包括所有藥學上可接受之以同位素方式標識之式(I)或(II)化合物，其中一或多個原子係被具有相同原子序，但原子質量或質量數不同於通常在天然中所發現之原子質量或質量數之原子置換。
適合加入本發明化合物中之同位素之實例係包括以下之同位素，氫，譬如2 H與3 H，碳，譬如11 C、13 C及14 C，氯，譬如36 Cl，氟，譬如18 F，碘，譬如123 I與125 I，氮，譬如13 N與15 N，氧，譬如15 O、17 O及18 O，磷，譬如32 P，及硫，譬如35 S。以較重質同位素取代，譬如氘，意即2 H，可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益，例如，增加之活體內半生期或降低之劑量需要量，且因此在一些情況中可能較佳。以同位素方式標識之本發明化合物通常可藉由熟諳此藝者已知之習用技術，或藉由類似隨文所附實例與製備段落中所述之方法，使用適當以同位素方式標識之試劑替代先前所採用之未經標識試劑而製成。
本發明化合物可於活體外及/或於活體內用於抑制癌細胞生長。因此，本發明化合物(包括於其中所使用之組合物與方法)可被使用於製造供本文中所述治療應用之藥劑。該化合物可單獨使用，或在伴隨著藥學上可接受之載劑、溶劑(包括水)或賦形劑之組合物中。適當藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑包括例如處理劑與藥物傳輸改質劑與增強劑，例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、單醣、雙醣、澱粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖、羥丙基-β-環糊精、聚乙烯基四氫吡咯酮、低熔點蠟類、離子交換樹脂等，以及其任何兩種或多種之組合。其他適當藥學上可接受之賦形劑係被描述於"Remington氏醫藥科學",Mack出版公司,New Jersey(1991)中，併於本文供參考。醫藥組合物包括溶劑(包括水)之摻入化合物之結晶性基質中(亦被稱為溶劑合物與水合物)。
本發明化合物會調制激酶之活性，且因此可用於治療其中激酶係助長疾病之病理學及/或徵候學之疾病或病症。藉由本文中所述之化合物與組合物而被抑制，且本文中所述之方法針對其係為有用之激酶之實例，包括但不限於B-Raf。
Ras-Raf-MEK-ERK訊息傳遞途徑係自細胞表面受體傳送訊息至核，且對細胞增生與存活係為必要。由於10-20%人類癌症潛伏致癌性Ras突變，且許多人類癌症具有經活化之生長因子受體，故此途徑係為關於介入之理想標的。
絲胺酸/蘇胺酸激酶之Raf族群包括三個成員：C-Raf(或Raf-1)、B-Raf及A-Raf。Raf在許多訊息傳遞途徑上之必要角色與位置兩者，已自使用哺乳動物細胞中之不規則及顯性抑制Raf突變體之研究，以及自採用生物化學與基因技術以製作生物體模式之研究，而被証實。於過去，對於Raf為抗腫瘤藥物標的之焦點係集中在其作為Ras之下游效應子之功能。但是，近來發現係指出Raf在不需要致癌性Ras等位基因之某些腫瘤之形成上，可具有突出角色。特定言之，B-Raf之活化等位基因已在~70%黑色素瘤、40%乳頭甲狀腺癌瘤、30%卵巢低等級癌瘤及10%結腸直腸癌中被確認。大部份B-Raf突變型係在激酶功能部位內發現，其中單一取代(V599E)係構成80%。經突變之B-Raf蛋白質係經由針對MEK之經提高激酶活性或經由活化C-Raf，而使Raf-MEK-ERK途徑活化。
因此，B-Raf之激酶抑制劑之發展係提供一個關於治療許多人類癌症類型之新治療機會，尤其是針對轉移性黑色素瘤、固態腫瘤、腦部腫瘤譬如多形神經膠質母細胞瘤(GBM)、急性骨髓性白血病(AML)、乳頭甲狀腺癌瘤、卵巢低等級癌瘤及結腸直腸癌。數種Raf激酶抑制劑已被描述為會在活體外及/或活體內檢測中，於抑制腫瘤細胞增生上顯示功效(參閱，例如美國專利6,391,636；6,358,932；6,037,136；5,717,100；6，458,813；6,204,467；及6,268,391)。其他專利與專利申請案係指出Raf激酶抑制劑關於治療白血病(參閱，例如美國專利案號6,268,391；6,204,467；6,756,410；及6,281,193；與已放棄的美國專利申請案號20020137774與20010006975)或關於治療乳癌(參閱，例如美國專利案號6,358,932；5,717,100；6,458,813；6,268,391；6,204,467；及6,911,446)之用途。
本發明化合物會藉由阻斷此等癌細胞中之訊息階式反應，及最後引致該細胞之停滯及/或死亡而抑制涉及B-Raf激酶之細胞過程。
根據前文，本發明進一步提供一種在需要治療之病患中預防或治療上述任何疾病或病症之方法，此方法包括對該病患投予治療上有效量(參閱下文"投藥與醫藥組合物 ")之式I化合物，或其藥學上可接受之鹽。關於任何上述用途，所需要之劑量係依投藥模式、欲被治療之特定症狀及所要之作用而改變。
一般而言，本發明化合物係以治療上有效量，經由此項技藝中已知之任何常用及可接受模式，單獨或併用一或多種治療劑投藥。治療上有效量可廣泛地依疾病之嚴重性、病患之年齡與相對健康情況、所使用化合物之功效及其他因素而改變。一般而言，令人滿意之結果係經顯示係以系統方式，在日服劑量為約0.03至2.5毫克/每公斤體重下獲得。在較大哺乳動物例如人類中之所需要日服劑量係在約0.5毫克至約100毫克之範圍內，可合宜地例如以分離劑量，至高達一天四次，或以減緩形式投予。供口服投藥用之適當單位劑型包含約1至50毫克活性成份。
醫藥配方可使用習用溶解與混合程序製成。例如，使整體藥物(意即本發明化合物或化合物之經安定化形式(例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物))於一或多種上述賦形劑存在下，溶於適當溶劑中。本發明化合物典型上係被調配成醫藥劑型，以提供可易於控制劑量之藥物，且賦予病患極好且可容易處理之產物。本發明化合物可以醫藥組合物，藉任何習用途徑，特別是以經腸方式，例如以經口方式，例如以片劑或膠囊形式，或以非經腸方式，例如以可注射溶液或懸浮液形式，以局部方式，例如以洗劑、凝膠、軟膏或乳膏形式，或以鼻或栓劑形式投予。包含呈自由態形式或呈藥學上可接受鹽形式之本發明化合物，伴隨著至少一種藥學上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組合物，可以習用方式，經由混合、粒化或塗覆方法製造。例如，口服組合物可為片劑或明膠膠囊，其包含活性成份，以及a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、花楸醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如矽石、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/或聚乙二醇；關於片劑亦為c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、西黃蓍樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及或聚乙烯基四氫吡咯酮；若需要則為d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或起泡混合物；及/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑及增甜劑。口服配方亦可包含活性成份，伴隨著20-60% Eudragit EPO、羥丙基纖維素EF、羥丙甲基纖維素或Kollidon VA64，及至高5%之普洛尼克(pluronic) F68、克雷莫弗(Cremophor) EL或Gelucire 44/14。可注射組合物可為等滲水溶液或懸浮液，且栓劑可製自脂肪乳化液或懸浮液。組合物可經滅菌及/或含有佐劑，譬如防腐、安定化、潤濕或乳化劑，溶解促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。關於經皮塗敷之適當配方係包含有效量之本發明化合物與載劑。載劑可包含可吸收之藥理學上可接受之溶劑，以幫助通過宿主之皮膚。例如，經皮裝置係呈繃帶形式，其包含背襯構件，含有化合物視情況具有載劑之儲槽，選用之一種速率控制障壁，以在受控且預定速率下將化合物傳輸至宿主皮膚，歷經長期時間，及將元件固定至皮膚之裝置。亦可使用基質經皮配方。供局部塗敷至例如皮膚與眼睛之適當配方較佳係為此項技藝中所熟知之水溶液、軟膏、乳膏或凝膠。此種可含有增溶劑、安定劑、滲透性增強劑、緩衝劑及防腐劑。
在一些療法中，可有利地投予本發明化合物，且併用一或多種治療劑(醫藥組合)。例如，增效作用可伴隨著其他抗腫瘤或抗增生劑而發生，例如有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗新陳代謝劑、插入抗生素、生長因子抑制劑(例如搓史圖諸馬伯(trastuzumab)、片尼圖努馬伯(panitumumab)、些圖西馬伯(cetuximab)、吉非汀尼伯(gefitinib)、婀羅提尼伯(erlotinib)、拉巴提尼伯(lapatinib)、索拉非尼伯(sorafenib)等)、細胞循環抑制劑、酵素、拓樸異構酶抑制劑、生物回應改變劑、抗體、細胞毒素、抗激素劑、抗雄性激素劑、抗血管生成劑、激酶抑制劑、全激酶抑制劑或生長因子抑制劑。適當治療劑包括婀羅提尼伯(erlotinib)、多謝他索(docetaxel)、真西塔賓(gemcitabine)、順氯胺鉑、碳氯胺鉑、太平洋紫杉醇、貝發西馬伯(bevacizumab)、搓史圖諸馬伯(trastuzumab)、柏圖祖馬伯(pertuzumab)、天莫洛醯胺(temozolomide)、他摩西吩(taxoxifen)、多克索紅菌素、雷帕黴素及拉巴提尼伯(lapatnib)。其他適當治療劑係列示於醫師桌上參考資料(Physicians Desk Reference)中。
關於組合療法之較佳治療劑包括MEK抑制劑(例如索拉非尼伯(sorafenib)、AZD6244(WO 03/077914之實例10)、2-(2-氟基-4-碘苯基胺基)-N-(2-羥乙氧基)-1,5-二甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-羧醯胺、4-(4-溴基-2-氟苯基胺基)-N-(2-羥乙氧基)-1,5-二甲基-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-羧醯胺、PD-0325901(可得自Axon Medchem之N-[(2-R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟基-4-碘苯基)胺基]-苯甲醯胺)、PD-184352(可得自Axon Medchem之2-(2-氯基-4-碘苯基)胺基-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲醯胺)、PD-0325901(可得自Axon Medchem之N-[((R)-2,3-二羥基丙基)氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟基-4-碘苯基)胺基]苯甲醯胺)、SL-327(可得自Axon Medchem之α-[胺基[(4-胺基苯基)硫基]亞甲基]-2-(三氟甲基)苯乙腈)、XL-518(Exelixis)、AR-119(Ardea生物科技,Valeant醫藥)、AS-701173(Merck Serono)、AS-701255(Merck Serono)、360770-54-3(Wyeth)、RDEA119((S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟基-4-碘苯基胺基)-6-甲氧苯基)-1-(2,3-二羥基丙基)環丙烷-1-磺醯胺))：mTOR抑制劑(例如雷帕黴素(喜洛利莫斯(sirolimus))、TORISELTM (天喜羅利莫斯(temsirolimus))、RAD001(約洛利莫斯(everolimus))、AP23573(迪發洛慕斯(deforolimus))、OSI-027(OSI醫藥)、在WO06/090167；WO 06/090169；WO 07/080382,WO 07/060404；及WO08/023161中所述之化合物)：及PI3K抑制劑(例如華特曼寧(wortmannin)、在WO 06/044453中所述之17-氫氧華特曼寧類似物、4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺醯基)六氫吡-1-基)甲基)噻吩并-[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎福啉、(S)-1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)六氫吡-1-基)-2-羥丙-1-酮、4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺醯基)六氫吲-1-基)甲基)噻吩并-[2,3-d]嘧啶-4-基)嗎福啉、LY294002(可得自Axon Medchem之2-(4-嗎福啉基)-8-苯基-4H-1-苯并哌喃-4-酮)、PI103鹽酸鹽(可得自Axon Medchem之3-[4-(4-嗎福啉基吡啶并[3',2'：4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]酚鹽酸鹽)、PIK 75(可得自Axon Medchem之N'-[(1E)-(6-溴基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亞甲基]-N,2-二甲基-5-硝基苯碸基-醯肼鹽酸鹽)、PIK 90(可得自Axon Medchem之N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氫-咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-菸鹼醯胺)、GDC-0941雙甲烷磺酸酯(可得自Axon Medchem之-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲烷磺醯基-六氫吡-1基甲基)-4-嗎福啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶雙甲烷磺酸酯)、BEZ235(可得自Axon Medchem之2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-酮基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈)、AS-252424(可得自Axon Medchem之5-[1-[5-(4-氟基-2-羥基-苯基)-呋喃-2-基]-亞甲-(Z)-基]-噻唑啶-2,4-二酮)與TGX-221(可得自Axon Medchem之7-甲基-2-(4-嗎福啉基)-9-[1-(苯基胺基)乙基]-4H-吡啶并-[1,2-a]嘧啶-4-酮)、XL-765及XL-147。
在本發明化合物搭配其他治療劑投予之情況下，所共同投予化合物之劑量當然係依所採用共藥物之類型、所採用之特定藥物、被治療之症狀等等而改變。根據本發明之方法，本發明化合物，或本發明化合物與至少一種其他藥劑之組合，係被投予至需要此種治療之病患，較佳係以醫藥組合物之形式。在本發明之組合方面，本發明化合物與至少一種其他藥劑(上述)可個別地或以包含該兩者之醫藥組合物投予。此種投藥通常較佳為口服。但是，若被治療之病患不能夠吞服，或口服投藥在其他情況下係經減弱或是不期望的，則非經腸或經皮投藥可為適當。
根據本發明之方法，當本發明化合物與至少一種其他藥劑之組合係被一起投予時，此種投藥於時間上可為相繼或同時，其中同時方法通常為較佳。關於相繼投藥，本發明化合物與另一種藥劑可以任何順序投予。此種投藥通常較佳為口服。此種投藥尤佳為口服且同時。當本發明化合物與另一種藥劑係相繼地被投予時，各投藥可藉由相同或藉由不同方法。
供施用之醫藥組合物(或配方)可以多種方式包裝，依用於投予藥物之方法而定。一般而言，供分佈之物件包括容器，其中已存放呈適當形式之醫藥配方。適當容器係為熟諳此藝者所習知，且包括一些材料，譬如瓶子(塑膠與玻璃)、小袋、安瓿瓶、塑膠袋、金屬圓筒等。容器亦可包括防干擾組裝，以防止不慎進入包裝之內容物中。此外，容器已於其上放置一份標籤，說明容器之內容物。此標籤亦可包含適當告誡事項。本發明亦提供醫藥組合，例如套件，其包含a)第一種藥劑，其係為如本文中所揭示之本發明化合物，呈自由態形式或呈藥學上可接受之鹽形式，與b)至少一種其他治療劑。此套件可包含關於其投藥之說明書。
當於本文中使用時，"共同投藥"或"合併之投藥"或其類似術語，係意欲涵蓋經選擇治療劑之投予至單一病患，且係意欲包括其中藥劑未必藉由相同投藥途徑或同時投予之治療服用法。
於本文中使用之"醫藥組合"一詞，係意謂由於混合或合併超過一種活性成份所造成之產物，且包括活性成份之固定與非固定組合兩者。"固定組合"一詞係意謂活性成份，例如式I化合物，與共藥劑，均同時以單一實體或劑量形式投予病患。"非固定組合"一詞係意謂活性成份，例如式I化合物，與共藥劑，均以個別實體，同時、共同或相繼地投予病患，無特定時間限制，其中此種投藥係在病患身體中提供治療上有效含量之2種化合物。後者亦適用於雞尾酒式療法，例如3種或更多活性成份之投藥。
 實例
本發明係進一步藉由下文中間物與實例舉例，但並不受其所限，其係說明本發明化合物之製備。製備型分離係使用Rf系統(Teledyne Isco公司Lincoln,NE)進行，且併用正相矽膠急驟式管柱(4克-120克，35-70微米粒子大小；Teledyne Isco公司)，或藉急驟式管柱層析，使用矽膠(230-400網目)填充材料，或藉HPLC，使用WATERS 2767試樣處理器，C-18逆相管柱，30x50毫米，流率75毫升/分鐘。供系統與急驟式管柱層析所採用之典型溶劑為二氯甲烷、甲醇、醋酸乙酯、己烷、丙酮、氨水(或氫氧化銨)及三乙胺。供逆相HPLC所採用之典型溶劑為不同濃度之乙腈與具有0.1%三氟醋酸(TFA)之水。
微波反應係在Creator或Initiator微波系統(Biotage,Charlottesville,VA)中進行
具有其相應意義之下列頭字語係被使用於下文實驗段落中。
DEAD-偶氮二羧酸二乙酯　DIEA-二異丙基乙胺
THF-四氫呋喃　Et2 O-乙醚
DMF-二甲基甲醯胺　NMP-N-甲基四氫吡咯酮
DME-1,1-二甲氧基乙烷　DPPA-疊氮磷酸化二苯
EtOAc-醋酸乙酯　TFA-三氟醋酸
NBS-N-溴基琥珀醯亞胺　dba-二苯亞甲基丙酮
dppf-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵　PPTS-對-甲苯磺酸吡錠
主要起始物質與中間物之製備 起始物質(S)-1-胺基丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(SM-1)之製備：
步驟1. (S)-1-(1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯之製備：
於(S)-1-羥丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(7.4克，42.2毫莫耳)在無水THF(420毫升)中之經攪拌溶液內，添加鄰苯二甲醯亞胺(6.83克，46.4毫莫耳)與PPh3 (12.18克，46.4毫莫耳)。然後，將DEAD(7.3毫升，46.4毫莫耳)在室溫下逐滴添加至經攪拌溶液中，並保持3小時。接著，使反應混合物濃縮，且將所形成之殘留物藉急驟式層析純化(SiO2 ，30-70% EtOAc在己烷中)，提供12.5克(S)-1-(1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯。LCMS(m/z) 205.1(MH+ -BOC),tR =0.86分鐘；1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ7.82-7.87(m,2H),7.67-7.75(m,2H),4.60-4.76(br d,1H),4.03-4.20(br s,1H),3.62-3.72(m,2H),1.25(s,9H),1.21(d,J=6.6 Hz,3H)。
步驟2. (S)-1-胺基丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(SM-1)之製備：
將肼單水合物(20毫升，642.7毫莫耳)添加至(S)-1-(1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(12.5克，41.1毫莫耳)在無水甲醇(150毫升)中之懸浮液內，並將所形成之混合物加熱至50℃，歷經1小時。於冷卻至室溫後，使反應混合物經過經燒結漏斗過濾，且濃縮濾液。使所形成之殘留物懸浮於乙醚(300毫升)中，並過濾，以乙醚充分洗滌濾餅。將合併之濾液過濾，及濃縮，提供6.3克(S)-1-胺基丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯：1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ4.44-4.71(br s,1H),3.53-3.74(br m,1H),2.75(dd,J=4.9,12.9 Hz,1H),2.64(dd,J=6.6,12.9 Hz,1H),1.45(s,9H),1.15-1.34(brs,2H),1.12(d,J=6.7Hz,3H)。
起始物質(S)-1-胺基丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(SM-2)之製備：
(R)-1-胺基丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯係以如上述之類似方式，使用(R)-1-羥丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯作為起始物質而製成。
起始物質3-胺基-2-甲基丙腈(SM-3)之製備：
按照美國專利2,659,739中所述之程序，於200毫升鋼彈形容器中，裝填32%氨水溶液(81毫升)與甲基丙烯腈(18克，23毫升，270毫莫耳)。將反應容器密封，並加熱至135℃，且攪拌2小時。使反應物冷卻至室溫，並使反應混合物在減壓(84-85℃，24毫巴)下蒸餾，提供12.4克(147毫莫耳，53%)3-胺基-2-甲基丙腈，為無色油：1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ2.89(dd,J=4.9,6.5 Hz,2H),2.63-2.72(m,1H),1.37(2H),1.32(m,2H),1.31(d,J=7.4 Hz,3H)。
起始物質3-胺基-2-甲基丙腈(SM-4)之製備：
步驟1. 1-(羥甲基)環丙烷甲腈之製備：
按照WO 2009/024550中所報告之程序，將1-氰基環丙烷羧酸乙酯(4.0克，28.7毫莫耳)在DME(80毫升)與甲醇(8毫升)中之溶液，以NaBH4 (8.7克，230毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌24小時。然後，以飽和NaHCO3 水溶液(100毫升)使反應淬滅，在控制下伴隨著氣體釋出，接著以9:1 DCM-MeOH(3 X 50毫升)萃取。合併有機層，脫水乾燥(Na2 SO4 )，濃縮，而得1-(羥基-甲基)-環丙烷甲腈(2.34克，24.1毫莫耳，84%)，為無色油，使用之而無需進一步純化：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ3.63(s,2H),2.10-2.45(br s,1H),1.20-1.35(m,2H),0.90-1.05(m,2H)。
步驟2. 1-((1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)甲基)環丙烷甲腈之製備：
將1-(羥甲基)-環丙烷甲腈(5.52克，56.8毫莫耳)、鄰苯二甲醯亞胺(9.20克，62.5毫莫耳)及三苯膦(16.4克，62.5毫莫耳)在THF(550毫升)中之溶液，以DEAD(9.90毫升，62.5毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌17小時。然後，使反應混合物濃縮，且將所形成之固體在乙醚(150毫升)中研製，並藉過濾收集。藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-20% EtOAc在DCM中)，獲得1-((1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)甲基)-環丙烷甲腈(8.8克，38.8毫莫耳，68%)，為白色固體：LCMS(m/z) 227.0(MH+ ),tR =0.66分鐘；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ7.90(dd,J=5.4,3.1 Hz,2H),7.77(dd,J=5.4,3.1 Hz,2H),3.81(s,2H),1.30-1.44(m,2H),1.28(d,J=3.8 Hz,2H)。
步驟3. 1-(胺基甲基)環丙烷甲腈(SM-4)之製備：
將1-((1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)甲基)環丙烷甲腈(8.78克，38.8毫莫耳)、肼單水合物(9.5毫升，190毫莫耳)在MeOH(150毫升)中之溶液於60℃下加熱3小時，在加熱後，伴隨著沉澱作用發生30分鐘。然後，使反應混合物冷卻至室溫，及過濾。於真空中濃縮濾液，並使所形成之殘留物與Et2 O(150毫升)一起音振。使所形成之懸浮液經過經燒結漏斗過濾，並濃縮濾液，及在真空中乾燥，以提供1-(胺基甲基)-環丙烷甲腈(3.6克，36.3毫莫耳，93%)，為無色油：1 HNMR(300 MHz ,CDCl3 )δ2.76(s,2H),1.60-2.25(br s,2H),1.16-1.35(m,2H),0.79-0.98(m,2H)。
起始物質5-氯基-2-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-5)之製備：
步驟1： 3-溴基-5-氯基-2-氟苯甲酸之製備：
於二異丙基胺(2.4毫升，17.2毫莫耳)在無水THF(15毫升)中之經冷卻溶液內，在氬氣及0℃下，添加正-丁基鋰(7.5毫升，2.0M，在戊烷中，15.0毫莫耳)。30分鐘後，使溶液冷卻至-78℃，並添加2-溴基-4-氯基-1-氟基苯(3克，14.3毫莫耳)在無水THF(15毫升)中之溶液，歷經15分鐘。1小時後，於-78℃下，將此溶液經由套管轉移至固態二氧化碳與THF之混合物(30毫升)中，歷經10分鐘。45分鐘後，移除冷浴，並使過量二氧化碳排出，同時使溶液溫熱至室溫。然後，以0.5M HCl水溶液(60毫升)使反應混合物淬滅。在濃縮後，以0.5M NaOH水溶液使殘留水相鹼化，且以醋酸乙酯(100毫升)洗滌。接著，以1.0M HCl水溶液使水相酸化，並以氯仿(2 X 75毫升)萃取。將合併之有機部份以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得3.34克半結晶性固體，為區域異構物之混合物，具有所要異構物，為主要者：LCMS(m/z)未發現(MH+ ),tR =0.66分鐘；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.80(dd,J=5.5,2.7 Hz,1H),7.95(dd,J=5.5,2.7 Hz,1H)。
步驟2： 3-溴基-5-氯基-2-氟苯基-胺基甲酸第三-丁酯之製備：
將3-溴基-5-氯基-2-氟苯甲酸(3.34克，13.2毫莫耳)、DIEA(2.04克，15.8毫莫耳)及疊氮化二苯基磷醯(DPPA，4.53克，16.5毫莫耳)在1:1無水第三-丁醇與甲苯(35毫升)中之混合物加熱，並於回流下保持23小時。使反應物冷卻至室溫，然後在CHCl3 (75毫升)與水(75毫升)之間作分液處理。分離有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，接著在減壓下濃縮，而產生油狀殘留物。藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-5% EtOAc在庚烷中)，而產生3-溴基-5-氯基-2-氟苯基胺基甲酸第三-丁酯(2.45克，7.5毫莫耳，57%)：LCMS(m/z)並未離子化(MH+ ),tR =1.20分鐘；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.17(d,J=5.1 Hz,1H),7.16(m,1H),6.72(br s,1H),1.53(s,9H)。
步驟3. 3-溴基-5-氯基-2-氟苯胺之製備：
將3-溴基-5-氯基-2-氟苯基胺基甲酸第三-丁酯(1.0克，3.1毫莫耳)以二氧陸圜中之4.0M HCl(10毫升)處理，並使所形成之反應物於室溫下保持4小時。使反應混合物濃縮，並在EtOAc(200毫升)與飽和NaHCO3 水溶液(75毫升)之間作分液處理。分離液層，並將有機部份以鹽水(75毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得3-溴基-5-氯基-2-氟苯胺，為無色油，使其繼續進行，無需進一步純化：LCMS(m/z)225.9(MH+ )，tR =0.96分鐘；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ6.88(m,1H),6.70(d,J=7.0 Hz,1H)。
步驟4. 5-氯基-2-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-5)之製備：
使3-溴基-5-氯基-2-氟苯胺(0.69克，3.1毫莫耳)、雙(品吶可基)二硼(0.94克，3.7毫莫耳)及醋酸鉀(0.91克，9.2毫莫耳)在無水二氧陸圜(11毫升)中之混合物以N2 噴射。然後添加二氯1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵鈀(0.23克，0.31毫莫耳)，並將反應小玻瓶密封。將混合物使用105℃下之油浴加熱3.5小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，離心，並將含有所要化合物5-氯基-2-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺之上層清液傾析，且使用之而無需進一步純化：LCMS(m/z) 189.9(MH+ ,二羥基硼烷),tR =0.43分鐘。
N-(5-氯基-2-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基) 丙烷-1-磺醯胺(SM-6)之製備：
步驟1. N-(3-溴基-5-氯基-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺之製備：
於3-溴基-5-氯基-2-氟苯胺(SM-5 步驟3，0.52克，2.3毫莫耳)在吡啶(2.5毫升)中，已在冰水浴中冷卻之溶液內，添加氯化丙烷-1-磺醯(0.3毫升，2.8毫莫耳)。4小時後，使溶液濃縮，並於EtOAc(75毫升)與0.1M HCl水溶液(30毫升)之間作分液處理。分離液層，然後，將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得778毫克N-(3-溴基-5-氯基-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺，為黃色固體，使其繼續進行，無需進一步純化：LCMS(m/z)未發現,tR =0.95分鐘。
步驟2. N-(5-氯基-2-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(SM-6)之製備：
此物質係按照關於SM -5 步驟4所使用之程序製成：LCMS(m/z) 590.3(2 X MH+ ),tR =0.67分鐘。
起始2,5-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-7)之製備：
步驟1. 3-溴基-2,5-二氟苯胺之製備：
使1,3-二溴基-2,5-二氟苯(4克，14.7毫莫耳)、二苯甲酮亞胺(2.6毫升，15.5毫莫耳)、第三-丁醇鈉(2.1克，22.1毫莫耳)、(S)-BINAP(1.4克，2.2毫莫耳)在甲苯(15毫升)中之混合物以氬噴射，並裝填Pd2 (dba)3 (0.67克，0.74毫莫耳)。然後，將反應物密封，並於100℃下，在微波反應器中照射30分鐘。將反應混合物以Et2 O稀釋，且與鈀清除劑(Siliabond DMT)一起攪拌2小時。使混合物經過矽藻土填充柱過濾，並使所收集之濾液於乙醚與水之間作分液處理，及分離所形成之液層。將有機部份以水、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得褐紅色固體。使固體溶於THF(40毫升)中，並以6.0N HCl水溶液(25毫升，150毫莫耳)處理。將反應物在室溫下攪拌1.5小時，於水與Et2 O之間作分液處理。分離液層，且以1.0M NaOH水溶液使含水部份達到pH值為9。將鹼性水層以乙醚(3 X 30毫升)萃取，將合併之乙醚層以1.0M NaOH水溶液、水、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，濃縮。藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-10% EtOAc在庚烷中)，獲得3-溴基-2,5-二氟苯胺(1.7克，8.2毫莫耳，56%，微量二苯甲酮)，為橘色固體：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ3.93(br s,2H)6.43(m,1H)6.62(m,1H)。
步驟2. 2,5-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺之製備：
於3-溴基-2,5-二氟苯胺(2.0克，9.4毫莫耳)、雙(品吶可基)二硼(2.86克，11.25毫莫耳)、三環己基膦(0.184克，0.656毫莫耳)及醋酸鉀(1.380克，14.06毫莫耳)在1,4-二氧陸圜(1.0毫升)中之溶液內，添加Pd2 (dba)3 (0.26克，0.28毫莫耳)，並將所形成之反應混合物在微波中照射至120℃，歷經30分鐘。使反應物冷卻至室溫，並將反應物以EtOAc稀釋，且添加鈀清除劑(Silicycle DMT)，並將混合物攪拌30分鐘，然後經過經燒結漏斗過濾。將濾液以水、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4)，及濃縮，過濾，及汽提成2,5-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(2.4克，9.4毫莫耳)：LCMS(m/z) 255.1(MH+ ),tR =0.95分鐘；LCMS(m/z) 174.0(MH+ ,二羥基硼烷),tR =0.3分鐘。
起 始物質2-氯基-5-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-8)之製備
步驟1. 3-溴基-2-氯基-5-氟苯胺之製備：
於可密封玻璃管中，裝填1,3-二溴基-2-氯基-5-氟基苯(12.52克，43.4毫莫耳)、二苯甲酮亞胺(8.26克，45.6毫莫耳)、第三-丁醇鈉(6.26克，65.1毫莫耳)及甲苯(100毫升)。使所形成之混合物以氬充分噴射，然後添加Pd2 (dba)3 (0.398克，0.434毫莫耳)與(S)-BINAP(0.81克，1.3毫莫耳)，且接著為另一次氬噴射。將反應管件密封，並於油浴中加熱至85℃，且保持過夜。使反應物冷卻至室溫，並以水(20毫升)使反應淬滅。使所形成之液層進行分液處理，及分離。使有機相濃縮，且經檢測為單-與雙-胺化產物之混合物(~4:1，藉HPLC面積，在220毫微米下)。使殘留物溶於THF(70毫升)中，在室溫下以3.0M HCl水溶液(20毫升)處理1小時，及以飽和Na2 CO3 水溶液(40毫升)鹼化。使反應混合物進行分液處理，並分離液層。分離有機部份，以鹽水洗滌，濃縮，並使所形成之殘留物藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-15% EtOAc在庚烷中)，且獲得3-溴基-2-氯基-5-氟苯胺，為淡黃色固體(6.82克，30.4毫莫耳)：LCMS(m/z)：並未離子化(MH+ ),tR =0.95分鐘；1 HNMR(CDCl3 ,300 MHz)δ4.32(br s,2H),6.44(dd,J=9.8,2.8 Hz,1H),6.77(dd,J=7.9,2.6Hz,1H)。
步驟2. 2-氯基-5-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-8)之製備：
於玻璃壓力小玻瓶中，添加1,4-二氧陸圜(170毫升)中之3-溴基-2-氯基-5-氟苯胺(10.22克，45.5毫莫耳)、雙(品吶可基)二硼(13.9克，54.6毫莫耳)、三環己基膦(0.89克，3.2毫莫耳)、醋酸鉀(6.70克，68.3毫莫耳)及Pd(dba)2 (1.31克，2.3毫莫耳)，而得紅色懸浮液，使其以氮噴射，然後，將反應容器密封。將反應混合物於油浴中加熱至120℃，歷經5小時，接著，使其冷卻至室溫。添加SiliaBond DMT(10克，得自Silicycle)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物以EtOAc稀釋，且經過具有矽膠覆蓋層之中性氧化鋁過濾，以EtOAc充分洗滌濾餅。使合併之濾液以水進行分液處理，並分離液相。以EtOAc萃取水相。合併有機相，以水、鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮成黃色油。添加庚烷，並使混合物短暫地音振，以提供懸浮液，其係在濃縮時獲得2-氯基-5-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(14.64克，35.0毫莫耳，65%純度，藉1 H NMR)，為橘色固體，使用之而無需進一步純化。獲得經純化之試樣(SiO2 ，0-50% EtOAc在庚烷中)，關於特徵表現：LCMS(m/z)：272.0(MH+ ),tR =0.99分鐘：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ1.36(s,12H)4.17(br s,2H)6.53(dd,J=9.8,2.7Hz,1H)6.76(dd,J=8.6,2.7 Hz,1H)。
起始物質2-氯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-9)之製備
步驟1. 1-溴基-2-氯基-3-硝基苯之製備：
於裝有攪拌棒與經烘箱乾燥冷凝器之經烘箱乾燥之圓底燒瓶中，在N2 及室溫下，添加2-氯基-3-硝基苯甲酸(6.0克，29.8毫莫耳)、紅色氧化汞(9.67克，44.7毫莫耳)及四氯化碳(200毫升)。將反應混合物以自150W A型利用性燈泡之照射加熱至90℃，歷經30分鐘。然後，使反應混合物冷卻至大約60℃，並經由注射器逐滴添加溴(2.30毫升，44.7毫莫耳)，且將氮氣入口管以Ar氣瓶置換。將反應混合物在自燈泡之恒定照射下再一次加熱至90℃，歷經4小時。使反應物冷卻至室溫，以飽和NaHCO3 水溶液與DCM使反應淬滅，並攪拌30分鐘。液相係於靜置時進行分液處理，接著分離。以DCM萃取含水部份。將合併之有機相以水、鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得7.04克1-溴基-2-氯基-3-硝基苯：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.31(t,J=8.0 Hz,1H)7.74(dd,J=8.2,1.2Hz,1H)7.87(dd,J=8.0,1.4 Hz,1H)。
步驟2. 3-溴基-2-氯苯胺之製備：
於1-溴基-2-氯基-3-硝基苯(3.0克，12.7毫莫耳)在MeOH(127毫升)中之溶液內，添加Zn粉(8.30克，127毫莫耳)，接著為NH4 Cl(6.79克，127毫莫耳)，其會造成顯著放熱。將不均勻反應混合物於室溫下攪拌1小時。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，及濃縮成灰白色固體。於此固體中添加EtOAc，並使所形成之混合物音振10分鐘。使混合物經過矽藻土過濾，且以EtOAc洗滌。使合併之濾液在真空中濃縮，而得2.17克(10.5毫莫耳，79%)3-溴基-2-氯苯胺：LCMS(m/z)：205.9(MH+ )；tR =0.87分鐘：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ6.62-6.66(m,1H)6.87(t,J=8.0 Hz,1H)6.97(d,J=7.8 Hz,1H)7.22(d,J=9.0 Hz,1H)。
步驟3. 2-氯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-9)之製備：
於玻璃壓力容器中，添加1,4-二氧陸圜(75毫升)中之3-溴基-2-氯苯胺(3.08克，14.9毫莫耳)、雙(品吶可基)二硼(4.55克，17.9毫莫耳)、三環己基膦(0.29克，1.04毫莫耳)、醋酸鉀(2.2克，22.4毫莫耳)及Pd2 dba3 (0.41克，0.45毫莫耳)，而得紅色懸浮液，使其以氮噴射，然後，將反應容器密封。將反應物在油浴中加熱至120℃，歷經2小時。LCMS之取樣顯示完全轉化，並使反應物冷卻至室溫。添加SiliaBond DMT(4克，得自SiliCycle)，且將所形成之混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後經過以SiO2 層合之中性氧化鋁填充柱過濾。以EtOAc充分洗滌濾餅，並使合併之濾液以水進行分液處理。分離液相，且以EtOAc萃取含水部份。將合併之有機部份以水(2X)、鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，以提供2-氯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(1.6克)，為暗黃色結晶性固體，使用之而無需進一步純化：LCMS(m/z) 254.0(MH+ )；tR =0.91分鐘。
起始物質N-(2-氯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(SM-10)之製備：
步驟1. N-(3-溴基-2-氯苯基)丙烷-1-磺醯胺之製備：
此物質係按照關於SM-6 步驟1所使用之程序，製自3-溴基-2-氯苯胺(SM-9 步驟2)。藉急驟式層析純化(SiO2 ；0-60% EtOAc在庚烷中)，獲得N-(3-溴基-2-氯苯基)丙烷-1-磺醯胺(51%)：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ1.05(t,J=7.4 Hz,3H)1.83-1.95(m,2H)3.01-3.15(m,2H)4.21(br s,1H)7.17(t,J=8.22 Hz,1H)7.44(d,J=8.2 Hz,1H)7.67(d,J=8.22 Hz,1H)。
步驟2. N-(2-氯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(SM-10)之製備
此物質係使用得自前一步驟之產物，並按照關於SM-9 步驟3所使用之程序製成(88%)：LCMS(m/z)：360.1(MH+ )；tR =1.06分鐘。
2-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-11)之製備
步驟1. 3-溴基-2-氟苯胺之製備
此物質係按照關於SM-9 步驟2所使用之程序，製自1-溴基-2-氟基-3-硝基苯(94%)：LCMS(m/z) 189.9,tR =0.74分鐘；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ3.81(br s,2H)6.64-6.75(m,IH)6.80(t,J=8.2 Hz,1H)6.84-6.95(m,1H)。
步驟2. 2-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-11)之製備：
此物質係按照關於SM-9 步驟3所使用之程序製成：LCMS(m/z)：115.9(MH+ ,二羥基硼烷)；tR =0.17分鐘。
起始物質N-(2-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(SM-12)之製備
步驟1： N-(3-溴基-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺之製備
此物質係按照關於SM-6 步驟1所使用之程序，製自3-溴基-2-氟苯胺(SM-11 步驟1)。藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-50% EtOAc在庚烷中)，獲得N-(3-溴基-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(56%)，為白色結晶性固體：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ1.05(t,J=7.4 Hz,3H)1.80-1.97(m,2H)2.99-3.20(m,2H)6.60(br s,1H)7.04(t,J=7.6 Hz,1H)7.34(表觀t,J=6.7 Hz,1H)7.56(表觀t,J=7.6 Hz,1H)。
步驟2. N-(2-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(SM-12)之製備：
此物質係按照關於SM-9步驟3所使用之程序製成，且使用於下一步驟，無需進一步特徵鑒定及純化。
起始物質3,3,3-三氟-N-(2-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(SM-13)之製備
步驟1. N-(3-溴基-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺之製備：
此物質係根據關於SM-6 步驟1所使用之程序，製自3-溴基-2-氟苯胺(SM-11 步驟1)：LCMS(m/z)並未離子化(MH+ ),tR =0.92分鐘；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 2.62-2.82(m,2H)3.30-3.43(m,2H)7.05-7.13(m,1H)7.43(t,J=6.9Hz,1H)7.50-7.56(m,1H)。
步驟2. 3,3,3-三氟-N-(2-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(SM-13)之製備：
此物質係根據關於SM-9 步驟3所使用之程序製成：LCMS(m/z)並未離子化(MH+ ),tR =0.62分鐘。
N-(2,6-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(SM-14)之製備：
步驟1. 溴基-2,6-二氟苯甲酸之製備：
於經烘箱乾燥之2頸圓底燒瓶中，在氬氣及室溫下，添加二異丙基胺(8.1毫升，57.0毫莫耳)與THF(260毫升)。使溶液在乾冰-丙酮浴中冷卻至-70℃。經由注射器逐滴添加正-丁基鋰(2.0M，在環己烷中，25.9毫升，51.8毫莫耳)，並使所形成之反應物短暫地溫熱至0℃，然後冷卻回復至-70℃。於此冷溶液中，經由注射器逐滴添加1-溴基-2,4-二氟苯(5.9毫升，52.0毫莫耳)。於添加後，使反應物在-70℃下保持1小時。將二氧化碳(5-9克片塊，先前以無水THF沖洗)添加至溶液中。移除Ar氣瓶，並以起泡器置換，以使其排氣。然後，使所形成之反應物溫熱至室溫，且以飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅至pH-7-8。將含水混合物以EtOAc 洗滌，以6N HCl水溶液酸化至pH-2-3，及以EtOAc萃取。將有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得10.9克(89%)3-溴基-2,6-二氟苯甲酸：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ7.25(m,1H)7.92(m,1H)。
步驟2. 3-溴基-2,6-二氟苯基胺基甲酸第三-丁酯之製備
於含有3-溴基-2,6-二氟苯甲酸(5克，21.1毫莫耳)之具有冷凝器之圓底燒瓶中，在氮氣下，添加甲苯(35毫升)與t-BuOH(35毫升)。於此溶液中，添加DIEA(4.4毫升，25.3毫莫耳)與DPPA(5.7毫升，26.4毫莫耳)。將反應混合物於油浴中加熱至111℃，歷經48小時。使反應物冷卻至室溫，及在真空中移除揮發性物質。以水使所形成之殘留物懸浮，並以EtOAc萃取。將有機相以水、鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮至矽膠上。藉急驟式層析純化(SiO2 ；0-100% EtOAc在庚烷中)，獲得3.49克(54%)3-溴基-2,6-二氟苯基胺基甲酸第三-丁酯：1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ1.34-1.54(m,9H)7.17(m,1H)7.63(ddd,J=8.9,7.9,5.9 Hz,1H)。
步驟3. 3-溴基-2,6-二氟苯胺之製備
於含有3-溴基-2,6-二氟苯基胺基甲酸第三-丁酯(1克，3.3毫莫耳)之圓底燒瓶中，添加DCM(3毫升)與TFA(3毫升)。將反應物在室溫下攪拌2小時。於真空中移除揮發性物質，並以飽和NaHCO3 水溶液使所形成之殘留物中和至pH 8。以EtOAc萃取含水混合物。將有機相以水、鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮至矽膠上。藉急驟式層析純化(SiO2 ；0-50% EtOAc在庚烷中)，獲得425毫克(63%)3-溴基-2,6-二氟苯胺：LCMS(m/z)208.0(MH+ )；tR =0.80分鐘；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ5.54(s,2H)6.78(ddd,J=9.0,7.4,5.5 Hz,1H)6.85-6.95(m,1H)。
步驟4. N-(3-溴基-2,6-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺之製備
於3-溴基-2,6-二氟苯胺(425毫克，2.04毫莫耳)在無水吡啶(2.0毫升)中之溶液內，添加氯化1-丙烷磺醯(275微升，2.45毫莫耳)，並使所形成之反應物在室溫下保持過夜。使反應物於EtOAc與水之間作分液處理，及分離液層。以EtOAc萃取含水部份，且將合併之有機部份以10%檸檬酸水溶液、水、鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而產生褐色黏稠油，為3-溴基-2,6-二氟苯胺與N-(3-溴基-2,6-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺之2:1混合物，使其繼續進行，無需進一步純化：N-(3-溴基-2,6-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺，LCMS(m/z)並未離子化(MH+ )；tR =1.06分鐘。
步驟5. N-(2,6-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(SM-14)之製備
將3-溴基-2,6-二氟苯胺和N-(3-溴基-2,6-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺之混合物(560毫克，2.69毫莫耳)與雙(品吶可基)二硼(820毫克，3.23毫莫耳)、三環己基膦(52.8毫克，0.188毫莫耳)、醋酸鉀(396毫克，4.04毫莫耳)及Pd2 dba3 (74.0毫克，0.081毫莫耳)在1,4-二氧陸圜(10毫升)中合併，而得黃色懸浮液。將反應混合物於油浴中加熱至120℃，歷經2小時，此時LCMS顯示完全轉化。使反應物冷卻至室溫，並在EtOAc與水之間作分液處理。分離液層，且以EtOAc萃取含水部份。將合併之有機部份以水(2X)、鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得深褐色油，為二羥基硼烷酯類之混合物，使用之而無需進一步純化：N-(2,6-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺，LCMS(m/z) 174.0(MH+ ,二羥基硼烷)；tR =0.33分鐘。
3-甲氧基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-15)之製備：
步驟1. 5-溴基-3-甲氧基-2-甲基苯胺之製備
此物質係按照關於SM-9 步驟2所使用之程序，製自5-溴基-1-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯：LCMS(m/z)：216.0(MH+ )；tR =0.65分鐘。
步驟2. 3-甲氧基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-15)之製備：
此物質係按照關於SM-9 步驟3所使用之程序製成：LCMS(m/z)：264.3(MH+ )；tR =0.67分鐘。
5-氯基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-16)之製備
步驟1. 3-溴基-5-氯基-2-甲基苯胺之製備
此物質係按照關於SM-9 步驟3所使用之程序，製自溴基-5-氯基-2-甲基-3-硝基苯(96%)：LCMS(m/z)：219.9(MH+ )；tR =0.99分鐘。
步驟2. 5-氯基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-16)之製備：
此物質係按照關於SM-9 步驟3所使用之程序製成：LCMS(m/z)268.1(MH+ )；tR =1.14分鐘。
起始物質3-氯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-17)之製備
此物質係按照關於SM-9 步驟3所使用之類似程序，製自3-溴基-5-氯苯胺。使粗產物藉急驟式層析純化(RediSep，Teledyne ISCO，0-50% EtOAc在己烷中)，而得3-氯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(48%)，為淡橘色固體：LCMS(m/z)172.1(MH+ ),tR =0.33分鐘。
3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-18)之製備
步驟1. 1-溴基-3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯之製備
於3-溴基-5-硝基酚(3.1克，14.4毫莫耳)與粉末狀氫氧化鈉(0.63克，15.8毫莫耳)在DMP(14毫升)中之溶液內，以五份(每0.5小時)添加氯二氟基醋酸鈉(4.4克，28.7毫莫耳)，使反應混合物溫熱至55℃。使反應物在55℃下保持1天，然後，使其冷卻至室溫。使反應混合物於EtOAc與水之間作分液處理，分離液層，並以(2 X 25毫升)EtOAc萃取含水部份，且將合併之有機層以1.0M NaOH水溶液(3 X 25毫升)、水(3 X 25毫升)及鹽水(50毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。將所形成之殘留物藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-50% EtOAc在己烷中)，而得1-溴基-3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯(160毫克，0.6毫莫耳)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ6.61(t,J=71.6 Hz,1H)7.65(s,1H)7.96(s,1H)8.21-8.31(m,1H)。
步驟2. 3-溴基-5-(二氟甲氧基)苯胺之合成
此物質係按照關於SM-9 步驟3所使用之程序製成。使粗產物藉急驟式層析純化(SiO2，0-30% EtOAc在己烷中)，提供3-溴基-5-(二氟甲氧基)苯胺，為淡褐色油(41%產率)：LCMS(m/z)237.9(MH+ ),tR =0.81分鐘；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ3.83(br s,2H)6.45(t,1H)6.58-6.79(m,1H)。
步驟3. 3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-18)之合成：
此物質係按照關於SM-9 步驟3所使用之程序製成：LCMS(m/z)204.1(MH+ ,二羥基硼烷),tR =0.33分鐘。
起始物質N-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺(SM-19)之製備
步驟1. N-(3-溴基-5-甲基苯基)丙烷-2-磺醯胺之製備
於3-溴基-5-甲基苯胺(500毫克，2.2毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液內，添加氯化異丙基磺醯(0.3毫升，2.7毫莫耳)，接著添加吡啶(0.45毫升，5.6毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌25小時，此時，以水使其淬滅，並以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及吸附至矽膠上。藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-30% EtOAc在己烷中)，獲得N-(3-溴基-5-甲基苯基)丙烷-2-磺醯胺(558毫克，1.9毫莫耳，85%)，為桃色固體：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ1.41(d,J=6.7 Hz,6H)2.31(s,3H)3.33(m,1H)6.84(br s,1H)6.97(s,1H)7.10(s,1H)7.21(s,1H)。
步驟2. N-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基)丙烷-2-磺醯胺之製備
此物質係按照關於SM-9 步驟3所使用之程序製成，且以本身使用於下一步驟中。
2,5-二氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-20)之製備
步驟1. 2,5-二氯-3-硝基苯甲酸之製備：
於2,5-二氯苯甲酸(3克，15.7毫莫耳)在H2 SO4 (16毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加發煙硝酸(1.4毫升，31.4毫莫耳)，並將反應混合物於0℃下攪拌5分鐘，然後使其逐漸溫熱，歷經20分鐘。將反應物以冰水處理，並以EtOAc萃取。將有機層以水與鹽水洗滌，接著脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得3.54克(48%)2,5-二氯-3-硝基苯甲酸，其係被3,6-二氯-2-硝基苯甲酸(40%)污染：1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ7.73(s,1H)8.06(d,J=2.6 Hz,1H)8.11(d,J=2.6 Hz,1H)。
步驟2. 1-溴基-2,5-二氯-3-硝基苯之製備：
於裝有攪拌棒與冷凝器之經烘箱乾燥圓底燒瓶中，在氮氣及室溫下，添加2,5-二氯-3-硝基苯甲酸(3.54克，15.00毫莫耳，為具有3,6-二氯-2-硝基苯甲酸之混合物)、紅色氧化汞(4.87克，22.50毫莫耳)及四氯化碳(100毫升)。將反應混合物以自150W A型利用性燈泡之照射加熱至90℃，歷經30分鐘。然後，使反應混合物冷卻至大約60℃，並經由注射器逐滴添加溴(1.2毫升，22.5毫莫耳)。以氬氣瓶置換氮大氣，且將反應混合物以恒定光線照射再一次加熱至90℃，歷經4小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，攪拌2小時，經過矽藻土過濾，及以DCM稀釋。分離兩相，並以DCM萃取含水混合物。合併有機物質，以水、鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮成淡黃色結晶性固體，使其藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-15% EtOAc在庚烷中)，而得1.83克(29%)1-溴基-2,5-二氯-3-硝基苯：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ7.75(d,J=2.3 Hz,1H)7.87(d,J=2.3 Hz,1H)。
步驟3. 3-溴基-2,5-二氯苯胺之製備：
此物質係根據關於SM-9 步驟2所使用之程序，使用1-溴基-2,5-二氯-3-硝基苯製成。藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-30%EtOAc在庚烷中)，提供3-溴基-2,5-二氯苯胺(24%)：LCMS(m/z)239.9(MH+ ),tR =1.03分鐘；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ4.28(br s,2H)6.71(d,J=2.4 Hz,1H)7.02(d,J=2.4 Hz,1H)。
步驟4. 2,5-二氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-20)之製備：
此物質係根據關於SM-9 步驟3所使用之程序製成。LCMS(m/z)：287.9(MH+ )；tR =1.10分鐘。
2-氯基-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜2-基)苯胺(SM-21)之製備
步驟1. 3-溴基-2-氯基-5-甲基苯胺之製備：
於1,3-二溴基-2-氯基-5-甲苯(5克，17.6毫莫耳)、二苯甲酮亞胺(3.1毫升，18.5毫莫耳)、第三-丁醇鈉(2.53克，26.4毫莫耳)在甲苯中之經氬噴射溶液內，添加(S)-BINAP(1.6克，2.6毫莫耳)與Pd2 (dba)3 (0.81克，0.88毫莫耳)，並將反應物在油浴中加熱。當溫度達到60℃時，注意放熱，伴隨著溶劑之回流。保持加熱，且在1.5小時後，反應完成。使反應混合物冷卻，以Et2 O稀釋，並與SiliaBond DM T(Pd清除劑)一起攪拌，然後經過矽藻土過濾。將濾液以水、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得黏性褐色殘留物。使殘留物溶於THF(60毫升)中，並添加6.0M HCl水溶液。將反應混合物攪拌30分鐘，以Et2 O進行分液處理，且添加1M NaOH，直到水層為pH 9止。分離液層，並將有機層以水、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-20%EtOAc在庚烷中)，提供具有少量二苯甲酮之3-溴基-2-氯基-5-甲基苯胺(1.7克)，為污染物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ2.21(s,3H)4.11(br s,2H)6.52(s,1H)6.85(s,1H)。
步驟2. 2-氯基-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺之製備：
此物質係按照關於SM-9 步驟3所使用之程序製成。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ1.26(s,8H)1.36(s,10H)2.22(s,3H)4.00(br s,2H)6.65(d,J=2.1 Hz,1H)6.89(d,J=1.8 Hz,1H)。
起始物質2-氟基-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-22)之製備
步驟1. 3-溴基-2-氟基-5-甲基苯甲酸之製備：
於二異丙基胺(1.8毫升，12.7毫莫耳)在THF(20毫升)中之溶液內，在-10℃下，添加n-BuLi(0.68克，10.6毫莫耳)，並將反應物於-10℃下攪拌1小時，然後冷卻至-78℃。以逐滴添加2-溴基-1-氟基-4-甲苯(2.0克，10.6毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液，且將反應物攪拌1小時，接著添加過量固態二氧化碳(4.76克，106毫莫耳)。在30分鐘後，使反應混合物溫熱至室溫，允許壓力釋出，及以水使反應淬滅。分離所形成之液層，並以Et2 O萃取含水部份。然後，以6.0M HCl水溶液使水層酸化，且將所形成之白色沉澱物於Et2 O中萃取。使合併之有機部份脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得3-溴基-2-氟基-5-甲基苯甲酸(2.1克，9.0毫莫耳，85%)，為白色固體：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ2.37(s,3H)7.60(dd,J=5.9,1.8 Hz,1H)7.75(dd,J=6.2,1.8 Hz,1H)。
步驟2. 3-溴基-2-氟基-5-甲基苯基胺基甲酸第三-丁酯之製備：
於3-溴基-2-氟基-5-甲基苯甲酸(2.1克，9.01毫莫耳)在甲苯(30毫升)與t-BuOH(15毫升)中之溶液內，添加DIEA(1.9毫升，10.8毫莫耳)與DPPA(2.4毫升，11.3毫莫耳)，並將反應混合物加熱，且在120℃下保持24小時。使反應物冷卻至室溫，及濃縮，而得褐色油。使此油於乙醚與水之間作分液處理，並分離所形成之液層。將乙醚層以水、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-5% EtOAc在庚烷中)，提供3-溴基-2-氟基-5-甲基苯基胺基甲酸第三-丁酯(985毫克，3.2毫莫耳，36%)，為透明淡黃色油：LCMS(m/z)247.9(MH+ -第三-丁基)；tR =1.14分鐘；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ1.53(s,9H)2.29(s,3H)6.67(br s,1H)6.98(d,J=6.2 Hz,1H)7.88(d,J=6.5 Hz,1H)。
步驟3. 3-溴基-2-氟基-5-甲基苯胺
於3-溴基-2-氟基-5-甲基苯基胺基甲酸第三-丁酯(985毫克，3.24毫莫耳)在異丙醇(10毫升)中之溶液內，添加濃HCl水溶液(~12M，2.6毫升，32.4毫莫耳)，並使反應混合物溫熱至60℃，歷經2小時，使其冷卻至室溫，然後在真空中濃縮，而得白色固體。使固體溶於水中，且以1.0M NaOH水溶液使所形成之水溶液中和，及以Et2 O萃取。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得3-溴基-2-氟基-5-甲基苯胺(594毫克，2.91毫莫耳，90%)，使其繼續進行，無需進一步純化：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ2.21(s,3H)3.71(br s,2H)6.51(d,J=7.9 Hz,1H)6.70(d,J=4.7 Hz,1H)。
步驟4. 2-氟基-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-22)之製備：
此物質係按照關於SM-9 步驟3所使用之程序製成：LCMS(m/z)252.0(MH+ )；tR =0.83分鐘。
起始物質2-氯基-4-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-20)之製備：
步驟1. 2-(2-溴基-3-氯基-1-氟基-4-硝基苯)之製備：
使2-溴基-1-氯基-3-氟基苯(3.4克，16.2毫莫耳)分散於濃硫酸(10毫升)中，然後，將NaNO3 (1.52克，17.9毫莫耳)分次添加至混合物中，並在0℃下攪拌。接著，將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應物倒入冰水(60毫升)中，並使其靜置過夜。將所形成之沉澱白色固體藉過濾收集，以水洗滌，且溶於EtOAc中。將有機溶液以飽和Na2 CO3 水溶液、鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得3.8克固體殘留物(兩種區域異構物之1:7混合物，主要者為所要者)。使固體溶於HOAc(15毫升)中，冷卻至5℃，並分次添加鐵粉(2.7克，48毫莫耳)。在添加後，將反應混合物於室溫下攪拌過夜，在EtOAc中稀釋，然後經過矽藻土墊過濾。以12N NaOH水溶液使濾液呈鹼性(pH~12)，且使所形成之膠狀混合物經過矽藻土過濾。濾液係於靜置時進行分液處理，並分離液層。以EtOAc萃取(2X)含水部份，且將合併之有機部份以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮。藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-70% EtOAc在庚烷中)，獲得所要之3-溴基-2-氯基-4-氟苯胺(2.2克，9.0毫莫耳，56%)：LCMS(m/z)223.8(MH+ )；tR =0.89分鐘；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ6.92-6.88(m,1H),6.71-6.66(m,1H)，4.05(br s,2H)。
步驟2. 4(2-氯基-4-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-23)之製備：
此化合物係使用如起始物質SM-9 步驟3中之相同程序製成：LCMS(m/z)272.0(MH+ )；tR =0.95分鐘。
中間物(S)-1-(4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(I-1a)之製備：
步驟1. 2-環丙基-1H-咪唑之製備：
將水(200毫升)中之乙二醛(40%，在水中)(86毫升，749毫莫耳)添加至環丙烷甲醛(50.0毫升，713毫莫耳)在甲醇(100毫升)中之經冷卻溶液(5℃)內，而得無色溶液。於0-5℃下，逐滴添加氫氧化銨(28%水溶液，397毫升，2900毫莫耳)，歷經1小時。將反應物在0℃下攪拌3小時，然後，使其溫熱至室溫過夜。將鹽水(200毫升)添加至反應物中，並以EtOAc(4 X 400毫升，4 X 600毫升)萃取。使合併之有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得2-環丙基-1H-咪唑，為米黃色固體(70.1克，648毫莫耳，91%)。LCMS(m/z)109.0(MH+ ),tR =0.22分鐘；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ0.73-0.81(m,2H),0.81-0.88(m,2H),1.85-1.95(m,1H),6.78(br s,2H),11.65(br s,1H)。
步驟2. 4,5-二溴基-2-環丙基-1H-咪唑之製備：
將溴(61毫升，1190毫莫耳)於0℃下逐滴添加至2-環丙基-1H-咪唑(70.5克，652毫莫耳)與KHCO3 (118克，1179毫莫耳)在DMF(360毫升)中之經冷卻混合物內，歷經2小時。添加另外之KHCO3 (20克，200毫莫耳)，並將反應物在0℃下再攪拌45分鐘。逐滴添加水(1.5升)，歷經45分鐘，且使所形成之橘色漿液冷過濾。將固體以水(4 X 150毫升)洗滌，並在真空烘箱中，於50℃下乾燥24小時，提供4,5-二溴基-2-環丙基-1H-咪唑，為黃褐色固體(122克，459毫莫耳，70%)。LCMS(m/z)264.8(MH+ ),tR =0.51分鐘；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ0.77-0.81(m,2H),0.86-0.91(m,2H),1.83-1.92(m,1H),12.86(br s,1H)。
步驟3. 4,5-二溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)-乙氧基)甲 基)-1H-咪唑之製備：
於0℃下，將4,5-二溴基-2-環丙基-1H-咪唑(60克，226毫莫耳)在THF(150毫升)中之溶液，於氮氣下，逐滴添加至氫化鈉(95%，6.3克，250毫莫耳)在無水THF(150毫升)中之正在攪拌混合物內，歷經50分鐘。將反應混合物攪拌30分鐘，並在0℃下逐滴添加氯化2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲烷(SEMCl，40毫升，38克，226毫莫耳)，歷經50分鐘。在攪拌1小時後，以水(20毫升)慢慢地使反應淬滅，且添加EtOAc(500毫升)。將混合物以水(2 X 750毫升)洗滌，並將合併之含水部份以EtOAc(200毫升)逆萃取。將合併之有機部份以鹽水(1升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮。使所形成之殘留物溶於庚烷(200毫升)中，且使所形成之溶液通過矽膠墊，以庚烷(4 X 500毫升)與EtOAc-庚烷(1:4，2 X 250毫升)溶離，在濃縮後，獲得4,5-二溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(79克，199毫莫耳，88%)，為淡黃色固體：LCMS(m/z)394.9(MH+ ),tR =1.20分鐘，1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm-0.04-0.05(m,9H),0.87-1.12(m,6H),1.88-2.04(m,1H),3.55-3.66(m,2H),5.37(s,2H)。
步驟4. 4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基-4,5-二氫嘧啶之製備：
於-78℃下，將丁基鋰(2.0M，在戊烷中，31毫升，62毫莫耳)逐滴添加至4,5-二溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(23.4克，59.1毫莫耳)在THF(175毫升)中之溶液內，歷經40分鐘。將反應物於-78℃下攪拌10分鐘。在此段時間後，以水使一液份之反應物淬滅，並藉LCMS確認完成鋰化作用。逐滴添加2-氯基嘧啶(8.12克，70.9毫莫耳)在THF(20毫升)中之溶液，並攪拌30分鐘。LCMS分析顯示完成反應。以飽和NH4 Cl水溶液(20毫升)使反應淬滅，使其溫熱至0℃，並於水(500毫升)與EtOAc(500毫升)之間作分液處理。分離液層，且將有機部份以水-鹽水(500毫升)與鹽水(500毫升)洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮成黃色油。
使粗製殘留物懸浮於EtOAc-己烷(1:5，50毫升)與庚烷(50毫升)之混合物中，接著音振2分鐘。使所形成之懸浮液在0℃下沉降1小時。將所收集之固體以冷EtOAc-庚烷(1:5，50毫升)洗滌，提供19.6克4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基-4,5-二氫嘧啶，為白色固體。使合併之濾液藉急驟式層析純化(SiO2 ，20-70% EtOAc在庚烷中)，提供另外2.05克產物(21.65克，50.1毫莫耳，85%)：LCMS(m/z)431.0(MH+ ),tR =0.78分鐘；1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm-0.02(s,9H),0.74-0.99(m,6H),1.99-2.16(m,1H),3.52(m,2H),4.48(br s,1H),5.45(s,2H),5.55(dd,J=2.7,1.6 Hz,1H),6.14(dd,J=7.4,1.6 Hz,1H),9.06-9.50(br s,1H)。
步驟5. 4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶之製備：
將EtOAc(240毫升)中之4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基-4,5-二氫嘧啶(21.65克，50.1毫莫耳)與二氧化錳(43.6克，501毫莫耳)於回流下加熱2.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，並經過矽藻土過濾。濃縮濾液，且使殘留物藉急驟式管柱層析純化(10-40% EtOAc在庚烷中)，而得4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶，為黃色油(17.8克， 41.4毫莫耳，83%)。LCMS(m/z)429.0(MH+ ),tR =1.24分鐘；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ-0.06(s,9H),0.82-0.90(m,2H),1.04-1.11(m,2H),1.14-1.20(m,2H),2.06(m,1H),3.55-3.62(m,2H),5.92(s,2H),7.92(d,J=5.5 Hz,1H),8.62(d,J=5.5 Hz,1H)。
步驟6. (S)-1-(4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(I-1a)之製備：
將4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶(5.50克，12.8毫莫耳)、(S)-1-胺基丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(SM-1 ，2.68克，15.4毫莫耳)、二異丙基乙胺(2.68毫升，15.4毫莫耳)及碳酸鈉(2.71克，25.6毫莫耳)在NMP(8毫升)中之混合物以110℃油浴加熱3.5小時，且LCMS分析之取樣顯示反應完成，伴隨著所要之產物。使反應物冷卻至環境溫度，然後於EtOAc(20毫升)與水(60毫升)之間作分液處理。將EtOAc層以水(60毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮成淡黃色泡沫物(6.89克，12.1毫莫耳)。使小份此物質藉急驟式層析進一步純化(SiO2 ，EtOAc 在庚烷中)：LCMS(m/z)567.3(MH+ ),tR =1.03分鐘；1 H NMR(CDCl3 ,300 MHz)δ-0.09(s,9H),0.80(t,J=8.2 Hz,2H),0.98-1.07(m,2H),1.10-1.18(m,2H),1.21(t,J=6.5 Hz,3H),1.40(s,9H),1.91-2.08(m,1H),3.41(t,J=8.2 Hz,2H),3.44-3.59(m,2H),3.82-4.01(m,1H),4.65-4.87(m,1H),5.41-5.61(m,1H),5.78-5.99(m,2H),7.10(d,J=5.0 Hz,1H),8.33(d,J=5.2 Hz,1H)。
中間物(S)-1-(4-(4-溴基-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(I-1b)之製備：
步驟1. (S)-N1-(4-(4-溴基-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1,2-二胺，鹽酸鹽之製備：
將(S)-1-(4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)-乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(15.5克，27.3毫莫耳)在MeOH(60毫升)中之溶液，於60℃下，以濃HCl水溶液(37%，10毫升，122毫莫耳)處理3.5小時。LCMS之取樣顯示完全轉化。使反應混合物在真空中濃縮，以獲得(S)-N1-(4-(4-溴基-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1,2-二胺，為HCl鹽(13.3克)：LCMS(m/z)337.1(MH+ ),tR =0.41分鐘。
步驟2. (S)-1-(4-(4-溴基-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(I-1b)之合成：
使(S)-N1-(4-(4-溴基-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1,2-二胺(13.3克，27.3毫莫耳，假定為理論產率)在1:1 THF-水(200毫升)中之混合物冷卻至0℃，並分次添加固體NaHCO3 (20.6克，245毫莫耳)。逐滴添加氯甲酸甲酯(3.74毫升，27.3毫莫耳)，歷經20分鐘，並再攪拌30分鐘。LCMS之取樣顯示完成反應。添加水(300毫升)，且將所形成之混合物以EtOAc(3 X 500毫升)萃取。將EtOAc層以鹽水(2 X 1升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮。使所形成之固體懸浮於EtOAc(7毫升)與乙醚(25毫升)之混合物中，並使所形成之懸浮液在0℃下沉降。收集固體，且以冷Et2 O(20毫升)洗滌，而得(S)-1-(4-(4-溴基-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(9.56克，24.1毫莫耳，89%)，為灰白色固體：LCMS(m/z)395.1(MH+ ),tR =0.61分鐘；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.91-1.03(m,2H),1.08-1.19(m,2H),1.22(d,J=6.6 Hz,3H),1.77(br s,1H),2.13-2.26(m,1H),2.70-2.90(m,1H),3.70(s,3H),3.90-4.03(m,1H),4.18-4.32(m,1H),4.46-4.86(m,1H),5.48-5.60(m,1H),7.46(d,J=5.5 Hz,1H),8.24(d,J=5.4 Hz,1H)。
中間物3-(4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙腈(I-1c)之製備：
將4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶(I-1a 步驟5，3.50克，8.14毫莫耳)、3-胺基丙腈(1.79毫升，24.4毫莫耳)、二異丙基乙胺(2.84毫升，16.3毫莫耳)及Na2 CO3 (1.73克，16.3毫莫耳)在無水NMP(4毫升)中之混合物於90℃下加熱8小時。使反應物冷卻至室溫，然後在EtOAc(100毫升)與水(100毫升)之間作分液處理，並分離液層。將有機部份以水(100毫升)、飽和NaHCO3 水溶液(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮。使粗製殘留物藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-50% EtOAc在庚烷中)，提供3-(4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙腈，為淡黃色泡沫物(2.91克，6.28毫莫耳)。LCMS(m/z)463.1(MH+ ),tR =0.98分鐘,1 H NMR(CDCl3 )δppm-0.09(s,9H)0.73-0.85(m,2H)0.99-1.11(m,2H)1.12-1.21(m,2H)1.90-2.05(m,1H)2.75(t,J=6.7 Hz,2H)3.36-3.48(m,2H)3.76(q,J=6.5 Hz,3H)5.50(br s,1H)5.85(s,2H)7.20(d,J=5.1 Hz,1H)8.37(d,J=5.1 Hz,1H)。
中間物3-(4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)-2-甲基丙腈(I-1d)之製備：
將4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶(2.5克，5.8毫莫耳)、DIEA(2.0毫升，11.6毫莫耳)及3-胺基-2-甲基丙腈(1.49克，17.7毫莫耳)在NMP(10毫升)中之溶液以Na2 CO3 (1.23克，11.6毫莫耳)處理，並將所形成之反應混合物於90℃下加熱過夜。使反應物冷卻至室溫，並在EtOAc(75毫升)與水(100毫升)之間作分液處理。分離液層，且將有機部份以飽和NaHCO3 水溶液(100毫升)、鹽水(150毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮成褐色殘留物。藉急驟式層析純化(0-50% EtOAc-庚烷)，獲得3-(4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)-2-甲基丙腈(2.79克，5.8毫莫耳)，為白色固體：LCMS(m/z)477.1(MH+ ),tR =0.98分鐘。
中間物1-((4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)甲基)環丙烷甲腈(I-1e)之製備：
將1-(胺基甲基)環丙烷甲腈(0.67克，7.0毫莫耳)、4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶(2.01克，4.7毫莫耳)、DIEA(1.64毫升，9.35毫莫耳)、Na2 CO3 (0.99克，9.4毫莫耳)及NMP(2毫升)中之混合物於110℃下加熱25小時。使反應混合物冷卻至室溫，並在EtOAc(10毫升)與水(20毫升)之間作分液處理。分離液層，且將有機部份相繼以水(20毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，及濃縮。使所形成之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以EtOAc-庚烷(0-50%)梯度液溶離，以提供1-((4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)甲基)環丙烷甲腈(1.50克，3.06毫莫耳，66%)，為白色泡沫物。LCMS(m/z)491.1(MH+ ),tR =0.99分鐘。
中間物4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲 基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(I-1g)之製備：
將4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶(1克，2.4毫莫耳)與28% NH4 OH水溶液(8毫升)在1,4-二氧陸圜(8毫升)合併，且將所形成之混合物在兩個反應小玻瓶之間均勻地分配。各在微波反應器中於130℃下照射40分鐘。TLC分析顯示完成反應。然後，將合併之反應物以水(100毫升)稀釋，接著以EtOAc(100毫升)萃取。將EtOAc層以鹽水洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮。所形成之殘留物於矽膠上藉急驟式層析，使用EtOAc-己烷梯度液(0至60%)之純化，提供0.87克(2.1毫莫耳，91%)4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺，為白色固體：LCMS(m/z)：410.0(MH+ ),tR =0.81分鐘。
中間物4-(4-溴基-2-環 丙基-1-(( 2- ( 三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶(I-1h)之製備：
步驟1. 4-(2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶之製備：
使4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶與甲酸銨(12.12克，192毫莫耳)在MeOH(20毫升)中之溶液以氬噴射5分鐘。將Pd/C(200毫克，4.80毫莫耳)添加至混合物中，並將反應物在室溫下攪拌5小時。LCMS分析之取樣顯示完全轉化。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，且以EtOAc充分洗滌濾餅。使合併之濾液濃縮，並將所形成之殘留物藉急驟式層析，使用EtOAc-己烷梯度液(0-100%)純化，提供4-(2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶(1.36克，4.30毫莫耳，89%產率)，為淡黃色膠黏性油：LCMS(m/z)317.3(MH+ ),tR =0.71分鐘。
步驟2. 4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶(I-1h)之製備：
於0℃下，將溴添加至4-(2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶(1.36克，4.30毫莫耳)在DCM中之經冷卻溶液內，接著為飽和Na2 CO3 水溶液(16毫升，4.30毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。於藉LCMS分析判斷反應完成後，使反應混合物靜置，並分配。分離所形成之液層，且以EtOAc萃取(2X)水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮。將所形成之殘留物藉急驟式層析，使用EtOAc-己烷梯度液(20-80%)純化，而得4-(5-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶(1.07克，2.71毫莫耳，63%)，為黃色油：LCMS(m/z)：395.0(MH+),tR =1.09分鐘；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.00(s,9H)0.80-1.50(m,4H)2.06-2.25(m,1H)3.49-3.65(m,2H)6.05(s,2H)7.95-8.07(m,1H)8.82-8.94(m,1H)9.27-9.34(m,1H)。
中間物3-(5-(2-氯基嘧啶-4-基)-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯胺(I-1i)之製備：
於具有攪拌棒之微波小玻瓶中，添加4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶(I-1a 步驟5，0.55克，1.3毫莫耳)、2-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(0.61克，2.6毫莫耳)、2.0M碳酸鈉水溶液(3.2毫升，6.4毫莫耳)及DME(6.4毫升)。使所形成之混合物以氮噴射，接著添加PdCl2 (dppf)‧DCM加成物(0.052克，0.06毫莫耳)。將反應物密封，並在微波反應器中，於120℃下照射20分鐘。將反應混合物以飽和NH4 Cl水溶液稀釋，且以EtOAc萃取。將有機相以水、鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濃縮，及吸附至矽膠上。藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-100% EtOAc在庚烷中)，產生3-(5-(2-氯基嘧啶-4-基)-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯胺(223毫克，0.48毫莫耳，38%)，為黏稠黃色油：LCMS(m/z)460.1(MH+),tR =0.95分鐘。
中間物(S)-1-(4-(4-溴基-2-第三-丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(I-2a)之製備：
步驟1. 2-第三-丁基咪唑之製備：
將乙二醛(40%，在水中，16.4克，113.4毫莫耳)在水(180毫升)中之溶液，添加至三甲基乙醛(12.4毫升，112.6毫莫耳)中，並使所形成之溶液於冰/水浴中冷卻至10℃。於此溶液中，添加氫氧化銨溶液(28%，在水中，56毫升)，並攪拌。將反應混合物攪拌過夜，並過濾所形成之沉澱物，及乾燥，而得12.1克標題化合物，為白色結晶性固體。LCMS(m/z)：125.10(MH+ ),tR =0.26分鐘；1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ6.86(2H,s),1.32(9H,s)。
步驟2. 4,5-二溴基-2-第三-丁基-1H-咪唑之製備：
將溴(8.4克，52.42毫莫耳)逐滴添加至2-第三-丁基咪唑(2.6克，20.97毫莫耳)與碳酸氫鉀(5.4克，52.42毫莫耳)在無水DMF(25毫升)中之混合物內。然後，將反應混合物於70℃下攪拌4小時。使反應物冷卻至室溫，接著經過經燒結漏斗過濾。使所收集之濾液在冰浴中冷卻，且以冷水(100毫升)稀釋，並攪拌。將所形成之沉澱物藉過濾收集，以冷水洗滌(3X)，及在真空下乾燥，提供2.79克4,5-二溴基-2-第三-丁基-1H-咪唑，為淡黃色固體：LCMS(m/z)：281.0(MH+ ),tR =0.63分鐘；1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ1.23(9H,s)。
步驟3. 4,5-二溴基-2-第三-丁基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基) 甲基)-1H-咪唑之製備
於2-第三-丁基-4,5-二溴基咪唑(1.4克，5.0毫莫耳；實例5步驟2)在無水THF(10毫升)中之經冷卻溶液內，在0℃下，分次添加氫化鈉(95%，0.15克，6.0毫莫耳)。將反應混合物於0℃下攪拌10分鐘，在室溫下40分鐘。使反應物再冷卻至0℃，並以逐滴添加SEM-氯化物(0.97毫升，5.5毫莫耳)。將反應混合物攪拌過夜，使冰浴終止，且倒入水(30毫升)與EtOAc(50毫升)之混合物中。使所形成之液層進行分液處理，並分離。將有機部份以鹽水，然後以水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮。使其餘殘留物藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-10% EtOAc在己烷中)，提供2.1克4,5-二溴基-2-第三-丁基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑：LCMS(m/z)：412.9(MH+ ),tR =1.320分鐘；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.75(dd,1H),7.92(dd,1H),5.90(s,2H),3.51(m,2H),1.55(s,9H),0.82(m,2H),0.08(s,9H)。
步驟4. 4-(4-溴基-2-第三-丁基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶之製備
於-78℃下，將n-BuLi(1.5M，在己烷中，40毫升，60毫莫耳)逐滴添加至4,5-二溴基-2-第三-丁基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(23.6克，57.2毫莫耳)在無水THF(250毫升)中之經冷卻溶液內。在-78℃下30分鐘後，逐滴添加2-氯基嘧啶(7.21克，63.0毫莫耳)在無水THF(2毫升)中之溶液，並將反應物於-78℃下攪拌1小時。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅，且使其溫熱至室溫。使混合物以EtOAc進行分液處理，並分離液層。以EtOAc萃取(3X)含水部份，且將合併之有機層以水、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使所形成之殘留物溶於EtOAc中，以MnO2 (5.2克，60毫莫耳)處理，並加熱至回流，歷經3小時。使反應物冷卻至室溫，及經過矽藻土過濾。以EtOAc充分洗滌濾餅，且使合併之濾液濃縮。將其餘殘留物藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-10% EtOAc在己烷中)，而得10克(37%)4-(4-溴基-2-第三-丁基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶：LCMS(m/z)：445.0(MH+ ),tR =1.35分鐘。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.64(d,J=5.3 Hz,1H),7.83(d,J=5.3 Hz,1H),5.85(s,2H),3.45(m,2H),1.49(s,9H),0.76(m,2H),-0.08(s,9H)。
步驟5. (S)-1-(4-(4-溴基-2-第三-丁基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(I-2a)之製備：
將4-(4-溴基-2-第三-丁基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶(2.0克，4.5毫莫耳)、(S)-1-胺基丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(SM-1 ，1.0克，5.8毫莫耳)及二異丙基乙胺(2.4毫升，13.5毫莫耳)在無水乙腈中之混合物於85℃下加熱16小時。添加另一份進料(S)-1-胺基丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(145毫克，0.8毫莫耳，SM-1)，並使反應物在85℃下保持5小時。於冷卻至室溫後，將反應物以EtOAc(40毫升)稀釋，以水(2 X 15毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，提供2.6克(S)-1-(4-(4-溴基-2-第三-丁基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯，使其繼續進行，無需進一步純化：LCMS(m/z)：583.0(MH+ ),tR =1.18分鐘。
中間物(S)-1-(4-(4-溴基-2-第三-丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(I-2b)之製備
於(S)-1-(4-(4-溴基-2-第三-丁基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(2.66克，3.94毫莫耳，實例7步驟1)在MeOH(17毫升)中之溶液內，添加濃HCl水溶液(1.97毫升，23.65毫莫耳)，並將所形成之反應物在60℃下攪拌1小時。使反應物冷卻至室溫，並於真空中濃縮，而得2.28克粗製殘留物。然後，使此物質懸浮於1:1 THF-水(100毫升)中，接著添加NaHCO3 (1.66克，19.70毫莫耳)。使混合物冷卻至5℃，且逐滴添加氯甲酸甲酯(1.0M，在THF中，4.33毫升，4.33毫莫耳)。50分鐘後，添加另一份進料氯甲酸甲酯(1.0M，在THF中，4.33毫升，4.33毫莫耳)，並使反應物於0℃下保持45分鐘。以水(300毫升)使反應淬滅，且分離所形成之液層。以EtOAc(2 x 200毫升)萃取水相，並將合併之有機部份以鹽水(2 x 400毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮。將所形成之殘留物以1:4 EtOAc-己烷(10毫升)研製，並以醚洗滌，提供958毫克(S)-1-(4-(4-溴基-2-第三-丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯：LCMS(m/z)411.0(MH+ ),tR =0.65分鐘。
中間物(S)-1-(4-(4-溴基-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(I-3a)之製備
步驟1. 2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑之製備：
將氯鉻酸吡錠(PCC，28.95克，134.0毫莫耳)添加至THF(90毫升)中之(1-甲基環丙基)甲醇(9.62克，112.0毫莫耳)內。將濃稠黑色反應混合物於室溫下攪拌2小時。使反應物經過矽藻土過濾，並以THF(15毫升)洗滌過濾墊。將甲醇、乙二醛及氫氧化銨相繼添加至濾液中，並將反應物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物濃縮，直到殘留者為含有固體之水層為止。過濾固體，並以水(10毫升)洗滌。使黃褐色固體風乾，然後在高真空下乾燥，而得產物，為淡褐色固體(3.74克)。將含水濾液以EtOAc(3 X 500毫升)萃取。合併有機層，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得另外之產物，為褐色固體(2.92克)，使用之而無需進一步純化：LCMS(m/z)123.0(MH+ ),tR =0.26分鐘。
步驟2. 4,5-二溴基-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑之製備：
於2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑(6.66克，54.5毫莫耳)與碳酸鉀(18.83克，136.0毫莫耳)在THF(100毫升)中之混合物內，在室溫下，分次添加NBS(19.40克，109毫莫耳)。在添加期間，反應混合物變得溫熱，故使用乾冰-丙酮浴，以使反應物冷卻。使所形成之混合物溫熱至室溫，並攪拌3.5小時。然後，將反應混合物以EtOAc稀釋，相繼以50% Na2 S2 O3 水溶液(2X)、水、鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮成淡黃褐色固體。使粗製物質藉由溶解於EtOAc中，並經過矽膠墊片過濾而純化。使醋酸乙酯溶離份濃縮，及藉由以Et2 O研製而進一步純化，而得4,5-二溴基-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑，為白色固體(10.44克)：LCMS(m/z)279.0(MH+ ),tR =0.56分鐘。
步驟3. 4,5-二溴基-2-(1-甲基環丙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑之製備：
將250毫升圓底燒瓶以N2 滌氣，並裝填NaH(95%，0.33克，13.1毫莫耳)。添加THF(15毫升)，且使混合物冷卻至0℃。5分鐘後，自添液漏斗逐滴添加4,5-二溴基-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑(3.0克，10.7毫莫耳)在THF(20毫升)中之溶液，歷經5分鐘。將淡黃褐色溶液在0℃下攪拌25分鐘，然後逐滴添加SEMCl(2.1毫升，11.8毫莫耳)，歷經2分鐘。5分鐘後，移除冰浴，並將反應物於室溫下攪拌。在攪拌2小時後，LCMS顯示90%轉化率。添加另外0.3毫升SEMCl(0.3毫升，1.7毫莫耳)。LCMS顯示反應尚未進行；添加另外之NaH(95%，51毫克，2.0毫莫耳)，伴隨著共存之氣體釋出。15分鐘後，LCMS顯示完成反應。以水(1毫升)使反應淬滅。添加庚烷(250毫升)，並以水(200毫升)洗滌有機層。以庚烷(100毫升)萃取水層，且將合併之有機層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得4.46克粗製物質。使粗製物質藉急驟式層析純化(SiO2 ；0-25% EtOAc在庚烷中)，而得產物(3.45克)，為淡黃色油：LCMS(m/z)409.0(MH+ ),tR =1.27分鐘。
步驟4. 4-(4-溴基-2-(1-甲基環丙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶之製備：
於4,5-二溴基-2-(1-甲基環丙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(3.45克，6.7毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液內，在-78℃及氮氣下，逐滴添加n-BuLi(2.0M，在戊烷中，4.5毫升，9.0毫莫耳)，歷經5分鐘。10分鐘後，LCMS顯示完成鋰化作用。自添液漏斗快速添加2-氯基嘧啶(1.07克，9.3毫莫耳)在THF(20毫升)中之溶液，歷經一分鐘。將反應物於-78℃下攪拌1小時，且LCMS顯示完成反應。自添液漏斗以1:1水-THF溶液(50毫升)慢慢地使反應淬滅，保持溫度在-40℃與-35℃之間。於攪拌15分鐘後，慢慢添加DDQ(2.31克，10.2毫莫耳)在THF(100毫升)中之溶液，並將混合物在冰水冷卻下攪拌15分鐘。然後添加2.0N NaOH水溶液(50毫升)，接著為1:1水-THF溶液(50毫升)。使所形成之混合物以EtOAc進行分液處理，並分離液層。將有機層以水(2X)、鹽水(2X)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得褐色油(5.2克)。使粗製物質藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-100% EtOAc在庚烷中)，提供4-(4-溴基-2-(1-甲基環丙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶(2.55克，~80%純度，藉LCMS)：LCMS(m/z)443.0(MH+ ),tR =1.18分鐘。
步驟5. (S)-1-(4-(4-溴基-2-(1-甲基環丙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯之製備
將4-(4-溴基-2-(1-甲基環丙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)-乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶(2.55克，5.75毫莫耳)、(S)-1-胺基丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(1.95克，11.2毫莫耳)及二異丙基乙胺(3.3毫升，18.6毫莫耳)在無水ACN(10毫升)中之混合物於80℃下攪拌18小時，然後在室溫下2天。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水(2X)、鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得黃色油(4.68克)。使粗製物質藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-60% EtOAc在庚烷中)，以提供(S)-1-(4-(4-溴基-2-(1-甲基環丙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(2.46克，5.5毫莫耳)，為白色泡沫物：LCMS(m/z)581.1(MH+ ),tR =1.00分鐘。
步驟6. (S)-N1-(4-(4-溴基-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1,2-二胺之製備
將(S)-1-(4-(4-溴基-2-(1-甲基環丙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(2.46克，4.23毫莫耳)在濃HCl(1.3毫升)與MeOH(20毫升)中之混合物於室溫下攪拌過夜。LCMS顯示僅30%轉化率：然後，將反應物在60℃下加熱4小時，並於室溫下攪拌過夜。LCMS顯示完全轉化，並使反應混合物濃縮成黃色固體，而得粗製(S)-N1-(4-(4-溴基-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1,2-二胺(2.02克)，為HCl鹽，將其使用於下一步驟，無需純化：LCMS(m/z)351.1(MH+ ),tR =0.45分鐘。
步驟7. (S)-1-(4-(4-溴基-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(I-3a)之製備：
使(S)-N1-(4-(4-溴基-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1,2-二胺(2.02克，5.8毫莫耳)在THF-水(1:1，60毫升)中之溶液冷卻至0℃，然後添加固體NaHCO3 (2.5克，30毫莫耳)，伴隨著共存之起泡。5分鐘後，將氯甲酸甲酯之THF溶液(0.35毫升，0.44克，4.60毫莫耳，剛製成之1.0M溶液)逐滴添加至混合物中。20分鐘後，LCMS顯示僅~70%轉化率。添加另外之氯甲酸甲酯溶液(0.3M，在THF中，5毫升，1.5毫莫耳)，歷經5分鐘。使反應物保持過夜，使冷卻浴終止。LCMS顯示~90%轉化率，並於0℃下添加另外之氯甲酸甲酯溶液(0.3M，在THF中，5毫升，1.5毫莫耳)，歷經5分鐘。在室溫下攪拌1小時後，LCMS顯示完成反應。以EtOAc萃取反應混合物。將有機相以鹽水洗滌，並脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得(S)-1-(4-(4-溴基-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯，為黃色固體(1.65克)：LCMS(m/z)409.1(MH+ ),tR =0.62分鐘。
中間物3-(4-(4-溴基-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙腈(I-3b)之製備：
步驟1. 3-(4-(4-溴基-2-(1-甲基環丙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙腈之製備：
將固體Na2 CO3 (1.11克，10.5毫莫耳)添加至4-(4-溴基-2-(1-甲基環丙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶(I-3a 步驟4，2.33克，5.2毫莫耳)、DIEA(1.8毫升，10.5毫莫耳)及3-胺基丙腈(1.2毫升，15.7毫莫耳)在NMP(3毫升)中之溶液內，並將所形成之反應混合物加熱至90℃。5小時後，LCMS顯示完成反應，且使反應物冷卻至室溫。添加EtOAc(75毫升)，將有機相以水(100毫升)、稀NaHCO3 水溶液(100毫升)、鹽水(150毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮。所形成殘留物藉急驟式層析(SiO2 ，0-50%EtOAc在庚烷中)之純化，提供3-(4-(4-溴基-2-(1-甲基環丙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙腈(2.47克，5.2毫莫耳，99%產率)，為泡沫狀灰白色固體：LCMS(m/z)477.1(MH+ ),tR =0.98分鐘。
步驟2. 3-(4-(4-溴基-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙腈(I-3b)之製備：
於含有3-(4-(4-溴基-2-(1-甲基環丙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙腈(2.46克，5.2毫莫耳)之200毫升圓底燒瓶中，添加2-丙醇(10毫升)與PPTS(1.94克，7.7毫莫耳)。將反應物於油浴中加熱至90℃，歷經3小時，LCMS顯示90%轉化率。添加另外之吡啶(100微升)，並使反應物在90℃下保持另外5小時。使反應物冷卻至室溫，並濃縮成黃色膠質。添加水(100毫升)，以飽和NaHCO3 水溶液調整至pH 7，及以EtOAc(2 X 100毫升)萃取。合併EtOAc，以飽和NaHCO3 (1 x 100毫升)、鹽水(1 X 100毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，以獲得黏性黃色固體。將殘留物在EtOAc-Et2 O(1毫升，10毫升)中研製，提供3-(4-(4-溴基-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙腈(1.50克，4.10毫莫耳，95%純度，藉LCMS)，為灰白色固體：LCMS(m/z)347.0(MH+ ),tR =0.59分鐘；1 HNMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.31(d,J=6.3Hz,1H),7.54(d,J=6.3 Hz,1H),3.88(t,J=6.3 Hz,2H),2.75(t,J=6.5 Hz,2H),1.47(s,3H),1.22(m,2H),0.84(m,2h)。
中間物(S)-1-(4-(4-溴基-2-環丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(I-4a)之製備：
步驟1. 2-環丁基-1H-咪唑之製備
將氯鉻酸吡錠(PCC，28.3克，131.0毫莫耳)添加至THF(90毫升)中之環丁烷甲醇(10.3毫升，109.0毫莫耳)內。將濃稠黑色反應混合物於室溫下攪拌2小時。使反應物經過矽藻土過濾，並以THF(15毫升)洗滌過濾墊。將MeOH、乙二醛及氫氧化銨相繼添加至濾液中，並將反應物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物濃縮，直到殘留者為含有固體之水層為止。過濾固體，並以水(10毫升)洗滌。使黃褐色固體風乾，然後在高真空下乾燥，而得產物，為淡褐色固體(7.15克)。以EtOAc(3 X 500毫升)萃取含水濾液。合併有機層，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得另外之產物，為褐色固體(2.85克)，使用之而無需進一步純化：LCMS(m/z)123.0(MH+ ),tR =0.28分鐘。
步驟2. 4,5-二溴基-2-環丁基-1H-咪唑之製備
於2-環丁基-1H-咪唑(10.0克，82.0毫莫耳)與K2 CO3 (28.32克，205.0毫莫耳)在THF(150毫升)中之混合物內，在室溫下，分次添加NBS(29.14克，164毫莫耳)。在添加期間，反應混合物變得溫熱，故使用乾冰/丙酮浴，以使反應物冷卻。使所形成之混合物溫熱至室溫，並攪拌3.5小時。然後，將反應混合物以EtOAc稀釋，相繼以50% Na2 S2 O3 水溶液(2X)、水、鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮成深褐色固體。藉急驟式層析純化(SiO2 ，EtOAc在庚烷中)，獲得4,5-二溴基-2-環丁基-1H-咪唑，為白色固體(1.76克，~40純度)：LCMS(m/z)278.8(MH+ ),tR =0.56分鐘。
步驟3. 4,5-二溴基-2-環丁基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑之製備：
將250毫升圓底燒瓶以氮滌氣，並裝填NaH(95%，0.2克，8.3毫莫耳)。添加THF(10毫升)，且使混合物冷卻至0℃。在5分鐘後，自添液漏斗逐滴添加4,5-二溴基-2-環丁基-1H-咪唑(1.76克，6.29毫莫耳，~40%純度)在THF(20毫升)中之溶液，歷經5分鐘。將反應物於0℃下攪拌35分鐘，然後逐滴添加SEMCl(1.8毫升，10.2毫莫耳)，歷經2分鐘。5分鐘後，移除冰浴，並將反應物在室溫下攪拌4小時。LCMS顯示完成反應。接著，以水(1.5毫升)小心地使反應淬滅。添加庚烷(250毫升)，且以水(200毫升)洗滌有機層。以庚烷(100毫升)萃取水層，並將合併之有機層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得2.14克粗製物質。使粗製物質藉急驟式層析純化(SiO2 ；EtOAc在庚烷中)，而得4,5-二溴基-2-環丁基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(0.43克)，為黃色油：LCMS(m/z)408.9(MH+ ),tR =1.25分鐘。
步驟4. 4-(4-溴基-2-環丁基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶之製備
於4,5-二溴基-2-環丁基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(0.43克，1.0毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液內，在-78℃及氮氣下，逐滴添加n-BuLi(2.0M，在戊烷中，0.68毫升，1.36毫莫耳)，歷經5分鐘。40分鐘後，逐滴添加2-氯基嘧啶(0.17克，1.47毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液，歷經一分鐘。將反應物於-78℃下攪拌1小時，且LCMS顯示完成反應。自添液漏斗以1:1水-THF溶液(50毫升)慢慢地使反應淬滅，保持溫度在-40℃與-35℃之間。在攪拌15分鐘後，慢慢添加DDQ(0.36克，1.61毫莫耳)在THF(20毫升)中之溶液，並將混合物於冰水冷卻下攪拌15分鐘。然後添加2.0N NaOH水溶液(12毫升)，接著為1:1水-THF溶液(12毫升)。使所形成之混合物以EtOAc進行分液處理，並分離液層。將有機層以水(2X)、鹽水(2X)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得褐色油(0.45克)，為4-(4-溴基-2-環丁基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶，使其繼續進行，無需進一步純化：LCMS(m/z)443.1(MH+ ),tR =1.27分鐘。
步驟5. (S)-1-(4-(4-溴基-2-環丁基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯之製備
將4-(4-溴基-2-環丁基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶(0.45克，1.01毫莫耳)、(S)-1-胺基丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(0.41克，2.35毫莫耳)及二異丙基乙胺(0.55毫升，3.15毫莫耳)在無水ACN(5毫升)中之混合物於80℃下攪拌36小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以EtOAc稀釋，以水(2X)、鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得黃色油(4.68克)。使粗製物質藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-60% EtOAc在庚烷中)，以提供(S)-1-(4-(4-溴基-2-環丁基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(0.27克，5.5毫莫耳)，為白色泡沫物：LCMS(m/z)581.2(MH+ ),tR =1.10分鐘。
步驟6. (S)-N1-(4-(4-溴基-2-環丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1,2-二胺之製備
將((S)-1-(4-(4-溴基-2-環丁基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(0.27克，0.47毫莫耳)在濃HCl(0.14毫升)與MeOH(4毫升)中之混合物加熱至80℃，歷經5小時。使反應混合物冷卻至室溫，及濃縮成黃色固體，而得粗製(S)-N1-(4-(4-溴基-2-環丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1,2-二胺(0.25克)，為HCl鹽，將其使用於下一步驟，無需純化：LCMS(m/z)351.0(MH+ ),tR =0.45分鐘。
步驟7. (S)-1-(4-(4-溴基-2-環丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(I-4a)之製備：
使(S)-N1-(4-(4-溴基-2-環丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1,2-二胺(0.25克，0.72毫莫耳)在THF-水(1:1，8毫升)中之溶液冷卻至0℃，然後添加固體NaHCO3 (0.10克，1.2毫莫耳)，伴隨著共存之起泡。5分鐘後，將氯甲酸甲酯之THF溶液(0.1M，在THF中，4.3毫升，0.43毫莫耳)逐滴添加至混合物中，並使反應物保持過夜，使冷卻浴終止。LCMS顯示不完全反應，且添加另外之氯甲酸甲酯溶液與NaHCO3 。在反應藉LCMS被視為已完成後，將反應混合物以EtOAc萃取。將有機相以鹽水洗滌，並脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得(S)-1-(4-(4-溴基-2-環丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯，為黃色固體(0.19克)：LCMS(m/z)409.0(MH+ ),tR =0.63分鐘。
中間物(S)-1-(2-(4-溴基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(I-5a)之製備：
步驟1. 2,4,5-三溴基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑之製備
於乾燥500毫升圓底燒瓶中，裝填2,4,5-三溴基咪唑(20.0克，65.6毫莫耳)與無水DMF(100毫升)，使所形成之溶液冷卻至0℃。於此冷溶液中，分次添加NaH(60%，在礦油中，2.80克，70.0毫莫耳)，在控制下伴隨著氣體釋出，並使內部溫度保持低於10℃。於添加後，移除冷浴，且將所形成之混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻回復至0℃，並將SEMCl(12.2毫升，69.5毫莫耳)經由注射泵添加至反應物中，歷經30分鐘。將反應物於0℃下攪拌另外30分鐘，且在室溫下另外30分鐘。藉LCMS，反應被視為已完成，並將混合物於EtOAc(150毫升)與水(300毫升)之間作分液處理，及分離液層。將有機相以稀NaCl水溶液(5% w/w)(兩次)，接著以鹽水(100毫升)相繼洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，濃縮，且獲得淡黃色固體。使粗製物質自熱石油醚(30毫升)再結晶，並於0℃下自母液採集固體。將產物以冷石油醚(30毫升)洗滌，及在真空下乾燥，而得2,4,5-三溴基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(26.3克，92%產率)：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ5.31(s,2H),3.59(t,J=7.2 Hz,2H),0.92(t,J=7.2 Hz,2H),-0.01(s,9H)。
步驟2. 4,5-二溴基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑之製備：
於200毫升圓底燒瓶中,裝填DME(70毫升)中之2,4,5-三溴基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(10.2克，23.45毫莫耳)、4-(三氟甲基)-苯基二羥基硼烷(5.43克，28.6毫莫耳)及2.0M Na2 CO3 水溶液(20毫升，40毫莫耳)，而得無色溶液。使溶液以Ar噴射(3X)，添加Pd(PPh3 )4 (400毫克，0.646毫莫耳)，並使混合物以Ar再一次噴射(3X)。將反應物加熱，且在95℃下保持16小時。LCMS分析之取樣顯示70%轉化率。添加另外之4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷(2克，10.5毫莫耳)，並使反應混合物以Ar噴射(3X)。將反應物於Ar及95℃下再攪拌24小時。LCMS分析顯示接近完全轉化。使反應物冷卻至室溫，且反應混合物係於靜置時進行分液處理。分離液層，並以EtOAc(2 X 20毫升)萃取水相。合併有機層，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-50% EtOAc在己烷中)，提供9.87克4,5-二溴基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑：LCMS(m/z)498.9(MH+ ),tR =1.33分鐘；NMRδ7.98(d,J=9.0 Hz,2H),7.72(d,J=9.0 Hz,2H),5.32(s,2H),3.74(t,J=7.2 Hz,2H),0.99(t,J=7.2 Hz,2H),0.03(s,9H)。
步驟3. 4-(4-溴基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶之製備：
使4,5-二溴基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.0克，2.0毫莫耳)在無水THF(10毫升)中之溶液於氬氣下冷卻至-78℃。逐滴添加n-BuLi(1.0毫升，2.5M，在己烷中，2.5毫莫耳)，然後，使反應物保持低於-70℃，歷經另外45分鐘。在-78℃下，逐滴添加2-氯基嘧啶(0.29克，2.5毫莫耳)在無水THF(2毫升)中之溶液。於添加後，使反應物溫熱至-40℃，歷經25分鐘，及在-40℃下保持20分鐘。接著，使反應物在鹽水-冰浴中溫熱至-5℃，以水(30毫升)使反應淬滅，並於室溫下攪拌30分鐘。使反應混合物濃縮，並在EtOAc與水之間作分液處理。分離有機相，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮。將所形成之殘留物藉急驟式層析進一步純化(SiO2 ，0-20% EtOAc在己烷中)，而得1.1克(2.05毫莫耳，82%)6-(4-溴基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)-甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基-1,6-二氫嘧啶。將6-(4-溴基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基-1,6-二氫嘧啶(410毫克，0.8毫莫耳)在EtOAc(20毫升)中之溶液以MnO2 (920毫克，10.6毫莫耳)處理，並將所形成之反應混合物加熱，及在回流下保持18小時。使反應物冷卻至室溫，然後經過矽藻土過濾。以EtOAc(2 X 20毫升)洗滌濾餅，並使合併之濾液濃縮，而得400毫克(0.75毫莫耳，98%)4-(4-溴基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.71(d,J=5.4 Hz,1H),8.02(d,J=5.4 Hz,1H),7.96(d,J=8.1 Hz,2H),7.77(d,J=8.1 Hz,2H),5.77(s,2H),3.49(t,J=7.5 Hz,2H),0.83(t,J=7.5 Hz,2H),0.01(s,9H)。
步驟3. (S)-1-(2-(4-溴基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯之製備：
將4-(4-溴基-2-(4-三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶(4.1克，7.7毫莫耳)在無水NMP(10毫升)中之溶液以(S)-1-胺基丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(1.9克，11.0毫莫耳)，接著以Na2 CO3 (0.82克，7.7毫莫耳)處理。將所形成之混合物加熱至80℃，歷經4小時，此時，藉LCMS，反應被視為已完成，並使其冷卻至室溫。添加水，並使所形成之懸浮液藉由離心分離而壓緊。傾析濾液，將殘留固體以水洗滌，及在真空下乾燥，提供4.6克(6.9毫莫耳，90%)，為(S)-1-(2-(4-溴基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯，使其繼續進行，無需進一步純化：LCMS(m/z)671.1(MH+ ),tR =1.21分鐘。
步驟4. (S)-N1-(4-(4-溴基-2-環丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1,2-二胺之製備：
將(S)-1-(2-(4-溴基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(0.14克，0.21毫莫耳)在濃HCl(0.24毫升)與MeOH(5毫升)中之混合物於80℃下加熱3小時，然後在室溫下攪拌過夜。使反應混合物濃縮成黃色固體，而得粗製(S)-N1-(2-(4-溴基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基)丙烷-1,2-二胺(0.12克)，為HCl鹽，將其使用於下一步驟，無需純化：LCMS(m/z)441.0(MH+ ),tR =0.68分鐘。
步驟5. (S)-1-(2-(4-溴基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(I-5a)之製備：
使(S)-N1-(4-(4-溴基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1,2-二胺(0.12克，0.27毫莫耳)在THF(6毫升)與水(4毫升)中之溶液冷卻至0℃，然後添加NaHCO3 (0.12克，1.4毫莫耳)。5分鐘後，將氯甲酸甲酯溶液(0.12M，在THF中，2毫升，2.4毫莫耳)逐滴添加至反應混合物中。在2小時內，使反應物溫熱至室溫，並以EtOAc萃取。將有機相以鹽水洗滌，並脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得(S)-1-(2-(4-溴基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯，為黃色固體(0.10克)：LCMS(m/z)499.1(MH+ ),tR =0.89分鐘。
中間物(S)-1-(2-(4-溴基-2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(I-6a)之製備：
(S)-1-(2-(4-溴基-2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯係以如上文所述之類似方式製成：LCMS(m/z)467.1(MH+ ),tR =0.65分鐘。
實例1
(S)-1-(4-(4-(5-氯基-2-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯，鹽酸鹽(1A)之製備：
於(S)-1-(4-(4-溴基-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(I-1b ，0.59克，1.5毫莫耳)在DME(15毫升)中之溶液內，添加5-氯基-2-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺之溶液(SM-5 ，~12毫升，在二氧陸圜中之0.25M溶液；3.0毫莫耳)與Na2 CO3 水溶液(6毫升，2.0M，12.0毫升)。使所形成之混合物以氮噴射，並添加Pd(PPh3 )4 (87毫克，0.075毫莫耳)。將反應混合物嘧封，且在120℃下，使其接受微波照射約20分鐘。使反應物冷卻至室溫，並於靜置時進行分液處理。分離液層，並濃縮有機部份，溶於EtOAc(150毫升)中，以水(50毫升)洗滌，接著以0.01M HCl水溶液(2 X 100毫升)與0.02M HCl水溶液(2 X 100毫升)萃取。以飽和NaHCO3 水溶液使合併之酸性含水部份中和，並以EtOAc(2 X 225毫升)萃取。將合併之有機部份以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而產生(S)-1-(4-(4-(3-胺基-5-氯基-2-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(530毫克)，使其繼續進行，無需進一步純化。LCMS(m/z)460.2(MH+ ),tR =0.57分鐘。
於(S)-1-(4-(4-(3-胺基-5-氯基-2-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(530毫克，1.2毫莫耳)在無水吡啶(1.2毫升)中之經冷卻溶液內，在0-5℃下，慢慢添加氯化甲烷磺醯(71微升，0.92毫莫耳)。2.5小時後，使反應物溫熱至室溫，歷經30分鐘，然後，使反應物於EtOAc(100毫升)與水(75毫升)之間作分液處理。分離液層，並以EtOAc(20毫升)逆萃取含水部份。接著，將合併之有機物質以0.05M NaOH(2 X 75毫升)萃取，且以0.1M HCl水溶液使合併之鹼性含水萃液中和，及以EtOAc(2 X 125毫升)萃取。將有機部份以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得褐色殘留物，使其藉逆相HPLC純化。使合併之產物溶離份在真空中濃縮。以飽和NaHCO3 水溶液使殘留酸性水溶液中和，並以EtOAc(2 X 100毫升)萃取。然後，將合併之有機部份以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮。接著，使所形成之固體溶於ACN與水之溶液中，並以一當量1.0N HCl水溶液處理。冷凍乾燥係獲得(S)-1-(4-(4-(5-氯基-2-氟基-3-(甲基磺醯胺基)-苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯，為HCl鹽(1A )：LCMS(m/z)：538.1(MH+ ),tR =0.63分鐘；1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δppm8.27(d,J=6.3 Hz,1H),7.78(d,J=5.1,1H),7.51(d,J=2.4,1H),6.81(d,J=5.9,1H),4.06(d,J=4.7 Hz,1H),3.74-3.87(m,1H),3.71(s,3H),3.2-3.28(m,1H),3.17(s,3H),2.60(寬廣s.,1H),1.50(br s,2H),1.34(d,J=7.0 Hz,2H),1.21(d,J=6.7 Hz,3H)。
下文所列示之化合物係使用類似上文關於實例1A製備所述之程序,使用適當起始物質製成,並單離成其自由態鹼或鹽形式(一般為三氟醋酸鹽或鹽酸鹽)。
(S)-1-(4-(2-環丙基-4-(2-氟基-5-甲基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1B)：
1 H NMR(300MHz,CD3 CO2 D)δ1.01-1.51(m,7H)2.39(s,3H)2.52(m,1H)3.09(s,3H)3.17(dd,J=12.9,9.4 Hz,1H)3.71(s,3H)3.80(d,J=9.7 Hz,1H)3.98-4.22(m,1H)6.63(d,J=5.6 Hz,1H)7.30(d,J=4.4 Hz,1H)7.53(d,J=6.2 Hz,1H)8.17(d,J=6.5 Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)=518.2,滯留時間(tR )=0.59分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(3-氯基-5-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1C)：
LCMS(m/z)(M+H)=536.2,滯留時間(tR )=0.50分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(3-氯基-5-(三氟乙基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1D)：
LCMS(m/z)(M+H)=590.3,滯留時間(tR )=0.87分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(3-氯基-5-(丙基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1E)：
LCMS(m/z)(M+H)=564.1,滯留時間(tR )=0.72分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(3-氯基-5-(環丙烷磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1F)：
LCMS(m/z)(M+H)=562.1,滯留時間(tR )=0.69分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(3-氯基-5-(2-甲基丙基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1G)：
LCMS(m/z)(M+H)=578.1,滯留時間(tR )=0.76分鐘。
(2S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(3-氯基-5-(1-甲基丙基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1H)：
LCMS(m/z)(M+H)=578.2,滯留時間(tR )=0.75分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(3-氯基-5-(乙基磺醯胺基)苯基)-1H-咪 唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1I)：
LCMS(m/z)(M+H)=550.1,滯留時間(tR )=0.67分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(3-氯基-5-(1-甲基乙基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1J)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ0.97-1.19(m,3H)1.21-1.38(m,6H)1.47(br s,9H)2.92-3.21(m,2H)3.60(br s,3H)3.75-4.13(m,2H)6.39-6.77(m,1H)7.27(m,3H)7.90-8.34(m,1H).LCMS(m/z)(M+H)=564.2,滯留時間(tR )=0.73分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(3-甲氧基-4-甲基-5-(1-甲基乙基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1K)：
LCMS(m/z)(M+H)=574.2，滯留時間(tR )=0.68分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(3-(環丙烷磺醯胺基)-5-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1L)：
LCMS(m/z)(M+H)=572.2,滯留時間(tR )=0.66分鐘。
(S)-1-(4-(4-(3-氯基-5-(1-甲基乙基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1M)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ1.03-1.59(m,13H)2.37-2.70(m,1H)3.30(m,6H)3.83-4.04(m,1H)6.31-6.85(m,1H)7.21-7.50(m,3H)8.00-8.37(m,1H).LCMS(m/z)(M+H)=548.3,滯留時間(tR )=0.66分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(5-氯基-3-(環丙烷磺醯胺基)-2-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1N)：
LCMS(m/z)(M+H)=576.1,滯留時間(tR )=0.68分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(5-氯基-2-甲基-3-(1-甲基乙基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1O)：
LCMS(m/z)(M+H)=578.2,滯留時間(tR )=0.7分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-5-(3-(二氟甲氧基)-5-(1-甲基乙基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1P)：
LCMS(m/z)(M+H)=596.2,滯留時間(tR )=0.71分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(3-甲基-5-(1-甲基乙基磺醯胺基)苯基)- 1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1Q)：
1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ1.02-1.23(m,3H)1.25-1.40(m,6H)1.59(s,9H)2.33-2.47(m,3H)3.18-3.38(m,2H)3.56-3.72(m,4H)3.78-4.03(m,1H)6.61-6.84(m,1H)7.12-7.19(m,1H)7.19-7.26(m,1H)7.26-7.34(m,1H)7.99-8.33(m,1H). LCMS(m/z)(M+H)=544.4,滯留時間(tR )=0.65分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1R)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ1.11(br s,3H)1.49-1.69(s,9H)3.02(s,3H)3.35-3.54(m,1H)3.62(s,3H)3.88(m,1H)6.73(br s,1H)7.32-7.44(m,3H)7.49(m,1H)7.55(m,1H)8.17(br s,1H).LCMS(m/z)(M+H)=502.2,滯留時間(tR )=0.57分鐘。
(S)-1-(4-(4-(3-氯基-5-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1S)：
LCMS(m/z)(M+H)=520,滯留時間(tR )=0.59分鐘。
(S)-1-(4-(4-(2-氯基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1T)：
1H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ1.21(d,J=6.7 Hz,3H)1.35(表觀d,J=7.8 Hz,2H)1.52(br s,2H)2.62(br s,1H)3.12(s,3H)3.18(m,1H)3.72(s,3H)3.79(m,1H)4.09(br s,1H)6.46(d,J=5.9 Hz,1H)7.46-7.59(m,2H)7.86(d,J=7.8 Hz,1H)8.18(d,J=5.9 Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)=520.2,滯留時間(tR )=0.53分鐘。
(S)-1-(4-(2-環丙基-4-(2-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1U)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ1.21(d,J=6.7 Hz,3H)1.36(d,J=6.3 Hz,2H)1.54(br s,2H)2.63(d,J=4.3 Hz,1H)3.13(s,3H)3.20(m,1H)3.72(s,3H)3.81(d,J=10.6 Hz,1H)4.07(d,J=3.5 Hz,1H)6.71(d,J=5.9 Hz,1H)7.39(m,1H)7.53(m,1H)7.78(m,1H)8.23(d,J=6.3 Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)=504,滯留時間(tR )=0.52分鐘。
(2S)-1-(4-(2-環丙基-4-(2,5-二氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1V)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 C02 D)δ1.11-1.36(m,7H)2.39-2.54(m,1H)3.07-3.29(m,4H)3.60-3.85(m,4H)4.06(m,1H)6.3(d,J=6.26 Hz,1H)7.19(m,1H)7.51(m,1H)8.19(d,J=6.3 Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)=522.1,滯留時間(tR )=0.57分鐘。
(S)-1-(4-(5-(5-氯基-2-氟基-3-(丙基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1W)：
LCMS(m/z)(M+H)=566.2,滯留時間(tR )=0.7分鐘。
(S)-1-(4-(2-環丙基-4-(2,5-二氯-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1X)：
1 H NMR(300 MHz,CD3 CO2 D)δ1.20(表觀d,J=6.7 Hz,5H)1.31(br s,2H)2.42-2.53(m,1H)3.13(s,3H)3.15-3.24(m,1H),3.71(s,3H)3.74-3.77(m,1H)4.08(br s,1H)6.45(d,J=6.3 Hz,1H)7.47(表觀d,J=1.6 Hz,1H)7.83(d,J=2.0 Hz,1H)8.17(d,J=6.7 Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)=554.1,滯留時間(tR )=0.62分鐘。
(S)-1-(4-(5-(5-氯基-3-(環丙烷磺醯胺基)-2-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1Y)：
LCMS(m/z)(M+H)=564.1,滯留時間(tR )=0.68分鐘。
(S)-1-(4-(5-(5-氯基-3-(乙基磺醯胺基)-2-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1Z)：
LCMS(m/z)(M+H)=552.1,滯留時間(tR )=0.66分鐘。
(S)-1-(4-(5-(5-氯基-2-氟基-3-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1AA)：
LCMS(m/z)(M+H)=620.1,滯留時間(tR )=0.76分鐘。
(S)-1-(4-(4-(2-氯基-5-甲基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1AB)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ1.13-1.47(m,7H)2.41(s,3H)2.46-2.55(m,1H)3.08(s,3H)3.17(dd,J=12.7,9.6 Hz,1H)3.63-3.85(m,4H)4.02-4.18(m,1H)6.41(d,J=6.3 Hz,1H)7.30(br s,1H)7.64(s,1H)8.14(d,J=6.3 Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)=534.4,滯留時間(tR )=0.55分鐘。
(S)-1-(4-(5-(5-氯基-3-(環丙基甲基磺醯胺基)-2-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1AC)：
LCMS(m/z)(M+H)=578.2,滯留時間(tR )=0.66分鐘。
(S)-1-(4-(4-(2-氯基-3-(乙基磺醯胺基)-5-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1AD)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ1.20(d,J=7.0 Hz,7H)1.33-1.40(m,3H)2.41-2.55(m,1H)3.13-3.33(m,3H)3.71(s,4H)4.03-4.17(m,1H)6.35-6.45(m,1H)7.16-7.26(m,1H)7.61-7.71(m,1H)8.12-8.24(m,1H). LCMS(m/z)(M+H)=552.1,滯留時間(tR )=0.59分鐘。
(S)-1-(4-(4-(2-氯基-3-(環丙烷磺醯胺基)-5-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1AE)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ0.99-1.06(m,2H)1.10-1.17(m,2H)1,17-1.26(m,4H)1.27-1.38(m,3H)2.42-2.54(m,1H)2.64-2.75(m,1H)3.12-3.25(m,1H)3.72(s,4H)4.03-4.17(m,1H)6.33-6.44(m,1H)7.19-7.28(m,1H)7.59-7.69(m,1H)8.13-8.20(m,1H).LCMS(m/z)(M+H)=564.2,滯留時間(tR )=0.61分鐘。
(2S)-1-(4-(4-(2-氯基-5-氟基-3-(丙基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1AF)：
LCMS(m/z)(M+H)=566.2,滯留時間(tR )=0.618分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(2-氯基-5-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1AG)：
LCMS(m/z)(M+H)=554.1,滯留時間(tR )=0.63分鐘。
( S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(2-氯基-5-氟基-3-(丙基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1AH)：
LCMS(m/z)(M+H)=582.2,滯留時間(tR )=0.70分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(5-氯基-2-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1AI)：
LCMS(m/z)(M+H)=554.2,滯留時間(tR )=0.67分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(5-氯基-3-(乙基磺醯胺基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1AJ)：
LCMS(m/z)(M+H)=568.2,滯留時間(tR )=0.70分鐘。
N-(2-氯基-3-(5-(2-(2-氰基丙胺基)嘧啶-4-基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)苯基)甲烷磺醯胺(1AK)：
LCMS(m/z)(M+H)=472.1,滯留時間(tR )=0.51分鐘。
(S)-1-(4-(5-(5-氯基-2-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1AL)：
LCMS(m/z)(M+H)=552.2,滯留時間(tR )=0.65分鐘。
(S)-1-(4-(5-(2-氟基-5-甲基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-(1-甲基環 丙基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1AM)：
LCMS(m/z)(M+H)=532.2,滯留時間(tR )=0.60分鐘。
N-(2-氯基-3-(2-環丙基-5-(2-(丙胺基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(1AN)：
LCMS(m/z)(M+H)=493.0,滯留時間(tR )=0.70分鐘。
(S)-1-(4-(5-(2-氯基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1AO)：
LCMS(m/z)(M+H)=534.2,滯留時間(tR )=0.57分鐘。
N-(2-氯基-3-(2-環丙基-5-(2-(丙胺基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)甲烷磺醯胺(1AR)：
LCMS(m/z)(M+H)=465.0,滯留時間(tR )=0.59分鐘。
N-(2-氯基-3-(2-環丙基-5-(2-(乙胺基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)甲烷磺醯胺(1A Q)：
LCMS(m/z)(M+H)=451.0,滯留時間(tR )=0.53分鐘。
N-(2-氯基-3-(2-環丙基-5-(2-(異丁基胺基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)甲烷磺醯胺(1AR)：
LCMS(m/z)(M+H)=479.1,滯留時間(tR )=0.63分鐘。
N-(2-氯基-3-(2-環丙基-5-(2-(乙胺基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5- 氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(1AS)：
LCMS(m/z)(M+H)=479.1,滯留時間(tR )=0.63分鐘。
N-(2-氯基-3-(2-環丙基-5-(2-(異丙基胺基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)甲烷磺醯胺(1AT)：
LCMS(m/z)(M+H)=465.1,滯留時間(tR )=0.57分鐘。
N-(2-氯基-3-(2-環丙基-5-(2-(異丙基胺基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(1AU )：
LCMS(m/z)(M+H)=493.1,滯留時間(tR )=0.67分鐘。
(R)-1-(4-(4-(2-氯基-5-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H- 咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1AV)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ1.20(d,J=6.3 Hz,5H)1.25-1.40(m,2H)2.30-2.57(m,1H)3.15(s,3H)3.18-3.36(m,1H)3.71(s,4H)3.93-4.21(m,1H)6.31-6.61(m,1H)7.21(dd,J=7.8,2.7 Hz,1H)7.53-7.68(m,1H)8.03-8.23(m,1H).LCMS(m/z)(M+H)=538.1,滯留時間(tR )=0.57分鐘。
(S)-1-(4-(5-(5-氯基-2-氟基-3-(4-氟苯基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1AW)：
LCMS(m/z)(M+H)=618.2,滯留時間(tR )=0.76分鐘。
(S)-1-(4-(5-(5-氯基-2-氟基-3-(3-氟苯基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1AX)：
LCMS(m/z)(M+H)=618.2,滯留時間(tR )=0.75分鐘。
N-(2-氯基-3-(5-(2-(2-氰基乙胺基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)甲烷磺醯胺(1AY)：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.87-0.94(m,2H)1.26-1.34(m,2H)1.60(s,3H)2.73(t,J=6.1 Hz,2H)3.07(s,3H)3.79(t,J=6.1 Hz,2H)5.59(br s,1H)6.13(d,J=5.5 Hz,1H)7.05(m,1H)7.53(m,1H)8.06(d,J=5.5 Hz,1H)10.05(br s,1H). LCMS(m/z)(M+H)=490.0,滯留時間(tR )=0.55分鐘。
甲基環丙基)-1H-咪唑-4-基)-5-甲基苯基)甲烷磺醯胺(1AZ)：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.85-0.94(m,2H)1.26-1.35(m,2H)1.60(s,3H)1.63(br s,1H)2.38(s,3H)2.73(t,J=5.9 Hz,2H)3.02(s,3H)3.78(d,J=5.9 Hz,2H)5.65(br s,1H)6.11(d,J=5.5 Hz,1H)7.14(s,1H)7.55(s,1H)8.01(d,J=5.1 Hz,1H)10.02(br s,1H).LCMS(m/z)(M+H)=486.1,滯留時間(tR )=0.55分鐘。
N-(3-(5-(2-(2-氰基乙胺基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-4基)-2-氟基-5-甲基苯基)甲烷磺醯胺(1BA)：
LCMS(m/z)(M+H)=470.1,滯留時間(tR )=0.55分鐘。
N-(5-氯基-3-(5-(2-(2-氰基乙胺基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯基)甲烷磺醯胺(1BB)：
LCMS(m/z)(M+H)=490.2,滯留時間(tR )=0.62分鐘。
N-(2-氯基-3-(5-(2-(2-氰基乙胺基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)甲烷磺醯胺(1BC)：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.81-1.01(m,2H)1.28-1.39(m,2H)1.61(s,3H)2.11-2.44(m,1H)2.70(brs,2H)3.05(s,3H)3.75(brs,2H)5.83(br s,1H)6.14(br s,1H)7.31(d,J=7.4 Hz,1H)7.40(m,1H)7.74(d,J=7.8 Hz,1H)8.02(d,1=3.9 Hz,1H)9.82-10.39(br s,1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.2,滯留時間(tR )=0.53分鐘。
N-(3-(5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-第三-丁基-1H-咪唑-4-基)-5-氯基-2-氟苯基)甲烷磺醯胺(1BD)：
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ1.50(s,9H)3.15(s,3H)6.66-6.81(m,1H)7.35-7.42(m,1H)7.60-7.69(m,1H)7.93-8.02(m,1H). LCMS(m/z)(M+H)=439.0,滯留時間(tR )=0.57分鐘。
N-(3-(5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-第三-丁基-1H-咪唑-4-基)-5-氯基-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺(1BE)
1H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ1.50(s,9H)6.56-6.66(m,1H)7.06(m,2H)7.31-7.37(m,1H)7.38-7.48(m,1H)7.50-7.62(m,1H)7.63-7.68(m,1H)7.90-7.96(m,1H). LCMS(m/z)(M+H)=537.1,滯留時間(tR )=0.70分鐘。
N-(3-(5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)-5-氯基-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺(1BF)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ1.05-1.20(m,4H),2.16-2.28(m,1H)6.61-6.70(m,1H)6.91-7.04(m,2H)7.28-7.36(m,1H)7.44-7.54(m,1H)7.54-7.62(m,1H)8.08-8.20(m,1H). LCMS(m/z)(M+H)=521.1,滯留時間(tR )=0.65分鐘。
N-(3-(5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)-5-氯基-2-氟苯基)甲烷磺醯胺(1BG)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ1.20-1.38(m,4H)2.32-2.44(m,1H)3.14(s,3H)6.90-6.99(m,1H)7.42-7.52(m,1H)7.67-7.77(m,1H)8.25-8.36(m,1H).LCMS(m/z)(M+H)=423.1,滯留時間(tR )=0.51分鐘。
N-(3-(5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-第三-丁基-1H-咪唑-4-基)-5-氯基-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(1BH)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ0.96-1.08(m,3H)1.55(s,9H)1.78-1.92(m,2H)3.16-3.27(m,2H)6.99-7.07(m,1H)7.44-7.52(m,1H)7.70-7.79(m,1H)8.30-8.40(m,1H).LCMS(m/z)(M+H)=467.1,滯留時間(tR )=0.65分鐘。
(S)-1-(4-(4-(2-氯基-3-(2,6-二氟苯基磺醯胺基)-5-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1BI)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ1.19(d,J=7.0 Hz,3H)1.22-1.28(m,2H)1.33(br s,2H)2.41-2.57(m,1H)3.16(m,1H)3.70(s,3H)3.76(m,1H)3.99-4.18(m,1H)6.26(d,J=6.3 Hz,1H)7.12(m,2H)7.22(dd,J=7.8,2.4 Hz,1H)7.56-7.76(m,2H)8.15(d,J=6.3 Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)=636.1,滯留時間(tR )=0.72分鐘。
N-(3-(5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-第三-丁基-1H-咪唑4-基)-2-氯基-5-氟苯基)甲烷磺醯胺(1BJ)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ1.56(s,9H)3.14(s,3H)6.75-6.85(m,1H)7.24-7.33(m,1H)7.57-7.68(m,1H)8.22-8.32(m,1H). LCMS(m/z)(M+H)=439.0,滯留時間(tR )=0.50分鐘。
N-(3-(5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-第三-丁基-1H-咪唑-4-基)-2-氯苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺(1BK)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ1.54(s,9H)6.35-6.46(m,1H)7.03-7.14(m,2H)7.48(s,2H)7.56-7.69(m,1H)7.78-7.88(m,1H)8.11-8.22(m,1H). LCMS(m/z)(M+H)=519.0,滯留時間(tR )=0.59分鐘。
N-(3-(5-(2-胺基嘧啶-4--基)-2-第三-丁基-1H-咪唑-4-基)-2-氯苯基)甲烷磺醯胺(1BL)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ1.57(s,9H)3.10(s,3H)6.58-6.69(m,1H)7.45-7.57(m,2H)7.76-7.89(m,1H)8.16-8.27(m,1H).LCMS(m/z)(M+H)=421.0,滯留時間(tR )=0.43分鐘。
(S)-1-(4-(4-(5-氯基-3-(3,5-二氟苯基磺醯胺基)-2-氟苯基) - 2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1BM)：
LCMS(m/z)(M+H)=636.2,滯留時間(tR )=0.81分鐘。
(S)-1-(4-(4-(5-氯基-2-氟基-3-(4-(三氟甲基)苯基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1BN)：
LCMS(m/z)(M+H)=668.2,滯留時間(tR )=0.85分鐘。
(S)-1-(4-(2-環丙基-4-(2-氟基-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1BO)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ0.99-1.57(m,7H)2.26-2.64(m,4H)3.03-3.29(m,1H)3.56-3.90(m,4H)4.07(br s,1H)4.20(m,2H)6.61(m,1H)7.34(d,J=3.9 Hz,1H)7.53(d,J=5.5 Hz,1H)8.15(d,J=5.9 Hz,1H). LCMS(m/z)(M+H)=586.2,滯留時間(tR )=0.67分鐘。
N-(3-(5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-第三-丁基-1H-咪唑-4-基)-2-氯基-5- 氟苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺(1BP)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ1.52(s,9H)6.52-6.59(m,1H)7.07-7.16(m,2H)7.22-7.29(m,1H)7.59-7.70(m,2H)8.20(d,J=6.3 Hz,1H). LCMS(m/z)(M+H)=537.0,滯留時間(tR )=0.65分鐘。
N-(3-(5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)-2-氯基-5-氟苯基)甲烷磺醯胺(1BQ)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ1.22-1.41(m,4H)2.34-2.47(m,1H)3.14(s,3H)6.64-6.74(m,1H)7.22-7.31(m,1H)7.57-7.70(m,1H)8.22-8.34(m,1H). LCMS(m/z)(M+H)=423.0,滯留時間(tR )=0.43分鐘。
N-(3-(5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)-2-氯基-5-氟苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺(1BR)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ1.05-1.22(m,4H)2.16-2.30(m,1H)6.27-6.38(m,1H)6.92-7.03(m,2H)7.05-7.14(m,1H)7.45-7.57(m,2H)8.02-8.13(m,1H).LCMS(m/z)(M+H)=521.1,滯留時間(tR )=0.59分鐘。
N-(3-(5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)-2-氯基-5-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(1BS)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ1.02(s,3H)1.21-1.40(m,4H)1.77-1.93(m,2H)2.32-2.48(m,1H)3.17-3.29(m,2H)6.62-6.71(m,1H)7.17-7.28(m,1H)7.61-7.73(m,1H)8.21-8.31(m,1H).LCMS(m/z)(M+H)=451.0,滯留時間(tR )=0.56分鐘。
(S)-1-(4-(4-(5-氯基-2-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1BT)：
LCMS(m/z)(M+H)=552.3,滯留時間(tR )=0.66分鐘。
(S)-1-(4-(4-(2-氯基-5-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丁基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1BU)：
LCMS(m/z)(M+H)=552.2,滯留時間(tR )=0.63分鐘。
N-(2-氯基-3-(2-環丙基-5-(2-(甲胺基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺(1BV)：
1 H NMR(300 MHz,CD3 CO2 D)δ1.07-1.09(m,4H)2.17-2.21(m,1H)2.49(s,3H)6.64(m,1H)6.96-7.08(m,3H)7.47-7.55(m,2H)8.08-8.11(d,1H).LCMS(m/z)(M+H)=535.1,滯留時間(tR )=0.64分鐘。
N-(2-氯基-3-(2-環丙基-5-(2-(甲胺基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)甲烷磺醯胺(1BW)：
1 H NMR(300 MHz,CD3 CO2 D)δ1.31(寬廣s.,4H)2.30-2.50(m,1H)2.80(br s,3H)3.15(s,3H)6.84-6.98(m,1H)7.20-7.35(m,1H)7.63(m,1H)8.32(br s,1H).LCMS(m/z)(M+H)=437.1,滯留時間(tR )=0.49分鐘。
N-(2-氯基-3-(2-環丙基-5-(2-(甲胺基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(1BX)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ1.02(t,J=7.4 Hz,3H)1.20(br s,4H)1.78-1.93(m,2H)2.23-2.39(m,1H)2.75(s,3H)3.15-3.29(m,2H)6.72-6.86(m,1H)7.12-7.25(m,1H)7.54-7.67(m,1H)8.17-8.28(m,1H).LCMS(m/z)(M+H)=465.2,滯留時間(tR )=0.58分鐘。
(S)-1-(4-(4-(2-氯基-5-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(1BY)：
LCMS(m/z)(M+H)=610.0,滯留時間(tR )=0.62分鐘。
(S)-1-(4-(4-(2-氯基-5-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯 (1BZ)：
LCMS(m/z)(M+H)=642.1,滯留時間(tR )=0.82分鐘。
實例2
N-(5-氯基-3-(5-(2-(2-氰基乙胺基)嘧啶-4-基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯基)甲烷磺醯胺，自由態鹼與鹽酸鹽(2A-1與2A-2)之製備：
於兩個各別反應小玻瓶中，各裝填3-(4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙腈(I-1c ，~200毫克，0.43毫莫耳)、5-氯基-2-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺之溶液(0.2M，在二氧陸圜中，8毫升，1.6毫莫耳)、DME(8毫升)及2.0M Na2 CO3 水溶液(2.3毫升，4.6毫莫耳)。使所形成之混合物以氬噴射，並添加Pd(PPh3 )4 。將反應小玻瓶密封，並於120℃下，在微波反應器中照射20分鐘。LCMS顯示接近完全轉化。添加另外之5-氯基-2-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(0.2M，在二氧陸圜中，8毫升，1.6毫莫耳)，且將反應物於120℃下照射7分鐘。使反應物冷卻至室溫，其係在靜置時進行分液處理。分離液層，並將兩反應物之有機部份合併，及濃縮。使所形成之殘留物於EtOAc(200毫升)與水(20毫升)之間作分液處理。分離液層，且將有機部份以0.1N HCl水溶液(40毫升)、鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得3-(4-(4-(3-胺基-5-氯基-2-氟苯基)-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙腈，為粗製殘留物，使其繼續進行，無需進一步純化：LCMS(m/z)528.2(MH+ ),tR =0.90分鐘。
於3-(4-(4-(3-胺基-5-氯基-2-氟苯基)-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙腈(0.58克，1.1毫莫耳)在EtOH(10毫升)中之溶液內，添加濃HCl(1毫升)。使所形成之反應物在室溫下保持9小時，然後，使反應混合物濃縮，並於水(60毫升)與EtOAc(250毫升)之間作分液處理。分離液層，且以固體NaHCO3 使含水部份中和，接著以EtOAc(200、100毫升)萃取。然後，將合併之有機部份以0.1M HCl水溶液(2 X 100毫升)萃取。以固體NaHCO3 使合併之酸性含水萃液中和，並以EtOAc(2 X 100毫升)萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，然後濃縮，提供3-(4-(4-(3-胺基-5-氯基-2-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙腈(328毫克)，為琥珀色殘留物，使其繼續進行，無需進一步純化：LCMS(m/z)398.1(MH+ ),tR =0.55分鐘。
於3-(4-(4-(3-胺基-5-氯基-2-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙腈(328毫克，0.82毫莫耳)在無水吡啶(1毫升)中之經冰浴冷卻溶液內，慢慢添加氯化甲烷磺醯(100微升，1.3毫莫耳)。6小時後，使冷卻浴終止，使反應物在EtOAc(60毫升)與水(30毫升)之間作分液處理。分離液層，並以EtOAc(40毫升)萃取水相。將合併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得430毫克紅褐色殘留物，使其藉逆相HPLC純化。使合併之產物溶離份在真空中濃縮，並以2.0M NaOH水溶液使殘留水溶液中和，及以EtOAc(3 X 75毫升)萃取。然後，使合併之有機相濃縮，且溶於DCM(150毫升)中，及以0.1M NaOH水溶液(2 X 125毫升)萃取。以1.0M HCl水溶液使合併之含水萃液中和，接著以DCM(3 X 75毫升)萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮。使所形成之自由態鹼(2A-1) 轉化成其相應之鹽酸鹽，其方式是溶解於含有1當量HCl之乙腈-水(7毫升)中，並凍乾，而產生134毫克標題化合物，為其鹽酸鹽(2A-2)： LCMS(m/z)476.1(MH+ ),滯留時間tR =0.57分鐘；1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ8.34(d,J=5.9 Hz,1H),7.64-7.90(m,1H),7.31-7.59(m,1H),7.12(d,J=4.3 Hz,1H),3.66(t,J=6.1 Hz,2H),3.18(s,3H),2.65(d,J=5.5 Hz,2H),2.50(dd,J=8.2,3.9 Hz,1H),1.04-1.68(m,5H)。
下文所列示之化合物係使用類似上文關於實例2A製備所述之程序，使用適當起始物質製成，且單離成其自由態鹼或鹽形式(一般為三氟醋酸鹽或鹽酸鹽)。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(3-(環丙烷磺醯胺基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(2B)：
LCMS(m/z)(M+H)=546.2,滯留時間(tR )=0.6分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(2-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(2C)：
LCMS(m/z)(M+H)=520.1,滯留時間(tR )=0.55分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(2-氟基-3-(1-甲基乙基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(2D)：
LCMS(m/z)(M+H)=548.2,滯留時間(tR )=0.62分鐘。
N-(3-(5-(2-(2-氰基乙胺基)嘧啶-4-基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯基)甲烷磺醯胺(2E)：
1 H NMR(300 MHz,CD3 CO2 D)δ1.10-1.36(m,4H)2.26-2.38(m,1H)2.58(t,J=6.3 Hz,2H)3.12(d,J=2.1 Hz,3H)3.58(t,J=5.9 Hz,2H)6.92(d,J=5.3 Hz,1H)7.35(t,J=8.8 Hz,1H)7.45(表觀t,J=6.9 Hz,1H)7.71(表觀t,J=7.8 Hz,1H)8.26(dd,J=5.9,2.1 Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)=442.1,滯留時間(tR )=0.47分鐘。
(2S)-1-(4-(4-(2-氯基-6-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(2F)：
LCMS(m/z)(M+H)=538.1,滯留時間(tR )=0.57分鐘。
N-(2-氯基-3-(5-(2-((1-氰基環丙基)甲胺基)嘧啶-4-基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)苯基)甲烷磺醯胺(2G)：
1 H NMR(300 MHz,CD3 OOD)δ0.98-1.09(m,2H)1.15-1.30(m,6H)2.29-2.42(m,1H)3.10(s,3H)3.40(s,2H)6.79(d,J=5.9 Hz,1H)7.47-7.58(m,2H)7.81(dd,J=7.8,1.9 Hz,1H)8.22(d,J=6.2 Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)=484.1,滯留時間(tR )=0.52分鐘。
N-(3-(5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)-2-氯苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺(2H)：
LCMS(m/z)(M+H)=503.1,滯留時間(tR )=0.57分鐘。
N-(2-氯基-3-(2-環丙基-5-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)-2,6-二氟苯磺醯胺(2I)：
1 H NMR(300 MHz,CD3 CO2 D)δ1.28-1.33(m,4H)2.28-2.42(m,1H)7.08-7.14(m,3H)7.26(m,1H)7.66-7.70(m,2H)8.69(m,1H)9.10(m,1H).LCMS(m/z)(M+H)=506,滯留時間(tR )=0.63分鐘。
N-(2-氯基-3-(2-環丙基-5-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)甲烷磺醯胺(2J)：
1 H NMR(300 MHz,CD3 CO2 D)δ1.31-1.55(m,4H)2.40-2.60(m,1H)3.15(s,3H)7.26-7.43(m,2H)7.61-7.76(m,1H)8.72-8.84(m,1H)9.23(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)=408.0,滯留時間(tR )=0.48分鐘。
N-(2-氯基-3-(2-環丙基-5-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(2K)：
1 H NMR(300 MHz,CD3 CO2 D)δ1.00-1.05(t,3H),1.34-1.41(m,4H)1.81-1.89(m,2H),2.40-2.60(m,1H)3.20-3.26(t,2H)7.26-7.33(m,2H)7.68-7.72(m,1H)8.76-8.77(m,1H)9.21(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)=436.1,滯留時間(tR )=0.58分鐘。
實例3 N-(3-(2-環丙基-5-(2-(甲胺基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯 基)甲烷磺醯胺，自由態鹼(3A-1)與鹽酸鹽(3A-2)之製備
於3-(5-(2-氯基嘧啶-4-基)-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯胺(I-1i ，81毫克，0.15毫莫耳)在無水NMP(2毫升)中之溶液內，添加甲胺溶液(2.0M，在THF中，0.38毫升，0.76毫莫耳)。然後，將反應物密封，並加熱，且於80℃下保持3小時。LCMS顯示未轉化。在使其冷卻至室溫後，添加另外之甲胺溶液(2.0M，在MeOH中)，並將所形成之反應物加熱，且在80℃下保持2小時。LCMS顯示完全轉化。使反應物冷卻至室溫，並以飽和NH4 Cl水溶液稀釋，及以EtOAc萃取(2X)。將合併之萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得N-(3-(2-環丙基-5-(2-(甲胺基)嘧啶-4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯基)甲烷磺醯胺(78毫克，0.143毫莫耳，95%)，為黃色殘留物，使其繼續進行，無需進一步純化：LCMS(m/z)533.2(MH+ ),tR =0.83分鐘。
將N-(3-(2-環丙基-5-(2-(甲胺基)嘧啶-4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯基)甲烷磺醯胺(78毫克，0.14毫莫耳)在EtOH(2毫升)中之溶液以6.0N HCl水溶液處理，並將所形成之反應物於60℃下加熱1小時。LCMS顯示完成反應，且使反應物冷卻至室溫。在真空中移除揮發性物質，並使所形成之殘留物溶於DMSO中，及藉逆相HPLC純化。合併產物溶離份，以飽和NaHCO3 水溶液(pH=6)中和，及以DCM萃取(2X)。使合併之有機部份脫水乾燥(Na2 SO4 )，並濃縮。使所形成之自由態鹼(3A-1)溶於ACN中，以1.0N HCl水溶液處理，冷凍，及凍乾，以提供N-(3-(2-環丙基-5-(2-(甲胺基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯基)甲烷磺醯胺(23毫克)，為HCl鹽(3A-2)：LCMS(m/z)402.9,(MH+ ),tR =0.44分鐘；1 H NMR(300 MHz,CD3 CO2 D)δ1.26-1.38(m,2H)1.37-1.52(m,2H)2.41-2.60(m,1H)2.84(br s,3H)3.12(s,3H)7.03(d,J=6.5 Hz,1H)7.29-7.41(m,1H)7.44-7.59(m,1H)7.69-7.84(m,1H)8.29(d,J=6.5 Hz,1H)。
下列化合物係使用類似上文實例3A製備之程序，使用適當起始物質製成。
(S)-N-(3-(2-環丙基-5-(2-(2-羥丙基胺基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯基)甲烷磺醯胺，鹽酸鹽(3B)：
LCMS(m/z)447.0(MH+ ),tR =0.44；1 H NMR(300 MHz,CD3 CO2 D)δ1.21(d,J=5.9 Hz,3H)1.38-1.48(m,2H)1.52(m,2H)2.70(br s,1H)3.14(s,3H)3.42-3.61(m,2H)4.04(br s,1H)7.14(d,J=5.9 Hz,1H)7.34-7.47(m,1H)7.49-7.63(m,1H)7.74-7.91(m,1H)8.40(d,J=6.5 Hz,1H)。
實例4 (2S)-1-(4-(2-環丙基-4-(2,5-二氟-3-(甲基磺醯胺基)-苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯，自由態鹼(4A-1)、鹽酸鹽(4A-2)及三氟酯酸鹽(4A-3)之製備：
於(S)-1-(4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(I-1a ，256毫克，0.45毫莫耳)、N-(2-氯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(SM-10 ，292毫克，0.81毫莫耳)、2.0M Na2 CO3 水溶液在DME(4毫升)中之混合物內，添加PdCl2 (dppf)‧DCM。將反應小玻瓶密封，並於120℃下，在微波反應器中照射10分鐘。LCMS顯示完全轉化，且使反應物冷卻至室溫。將反應混合物以水稀釋，並以EtOAc萃取(2X)。將合併之有機部份以水、鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，提供深紅色油。藉急驟式層析純化(SiO2 ，50-100% EtOAc在庚烷中)，提供(S)-1-(4-(4-(2-氯基-3-(丙基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(4A-1：116毫克，0.14毫莫耳)，為黃色油：LCMS(m/z) 720.3,(MH+ ),tR =1.03分鐘。
將(S)-1-(4-(4-(2-氯基-3-(丙基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(116毫克，0.14毫莫耳)在EtOH(2毫升)中之溶液以6.0N HCl水溶液(0.8毫升，4.8毫莫耳)處理，並將所形成之反應物加熱至60℃，歷經30分鐘，接著在室溫下40分鐘。使反應物冷卻至室溫，及在真空中移除揮發性物質。於高真空下進一步乾燥，獲得(S)-N-(3-(5-(2-(2-胺基丙胺基)嘧啶-4-基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)-2-氯苯基)丙烷-1-磺醯胺(80毫克，0.15毫莫耳)，為HCl鹽(4A-2)，使用之而無需進一步純化：LCMS(m/z) 490.2(MH+ ),tR =0.48分鐘。
於(S)-N-(3-(5-(2-(2-胺基丙胺基)嘧啶-4-基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)-2-氯苯基)丙烷-1-磺醯胺在THF-水(1:1，2毫升)中之混合物內，在0℃下，添加固體NaHCO3 (137毫克，1.6毫莫耳)，並將所形成之混合物攪拌5分鐘。添加氯甲酸甲酯(14微升，0.18毫莫耳)，且將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。將反應物以水稀釋，並以EtOAc萃取(2X)。將合併之有機部份以水、鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮。使所形成之殘留物溶於DMSO中，並藉逆相HPLC純化。合併產物溶離份，及凍乾，而得(S)-1-(4-(4-(2-氯基-3-(丙基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(19.9毫克)，為TFA鹽(4A-3)：LCMS(m/z) 548.0(MH+ ),tR =0.61分鐘,1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ1.04(t,J=7.4 Hz,3H) 1.14(d,J=6.6 Hz,3H) 1.27(t,J=4.5 Hz,2H) 1.34-1.44(m,2H) 1.80-1.95(m,2H) 3.14-3.21(m,2H) 3.67(br s,3H) 3.97(br s,1H) 6.40(br s,1H) 7.45(d,7.0 Hz,1H) 7.54(m,1H) 7.84(d,J=7.4 Hz,1H) 8.13(d,J=5.1 Hz,1H)。
下文所列示之化合物係使用類似實例4A製備之程序，使用適當起始物質製成，且單離成其自由態鹼或鹽形式(一般為三氟醋酸鹽或鹽酸鹽)。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(2-氟基-3-(丙基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(4B)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ1.02(t,J=7.4 Hz 6H) 1.56(s,9H) 1.77-1.92(m,2H) 2.98(br s,1H) 3.09-3.16(m,2H) 3.25(br s,1H) 3.61(s,3H) 3.79(br s,1H) 6.97(br s,1H) 7.30-7.47(m,2H) 7.65-7.77(m,1H) 8.18(d,J=3.9 Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)=548.2,滯留時間(tR )=0.65分鐘。
(S)-1-(4-(2-環丙基-4-(2-氟基-3-(丙基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(4C)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ1.05(t,J=7.4 Hz,3H) 1.09-1.19(m,3H) 1.38(t,J=4.3 Hz,2H) 1.43-1.54(m,2H) 1.80-1.93(m,2H) 2.58(br s,1H) 3.15-3.23(m,2H) 3.53-3.63(m,1H) 3.65(s,4H) 3.95(d,J=7.0 Hz,1H) 6.74-6.86(m,1H) 7.38-7.51(m,2H) 7.78(m,1H) 8.27(d,J=6.3 Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)=532.2,滯留時間(tR )=0.62分鐘。
(S)-1-(4-(2-環丙基-4-(3-甲基-5-(1-甲基乙基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(4D)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ1.06(d,J=6.3 Hz,3H) 1.24(m,10H) 2.31(s,3H) 2.38-2.55(m,1H) 2.76-3.07(m,1H) 3.43-3.74(m,5H) 3.78-4.03(m,1H) 6.37-6.65(m,1H) 7.07(s,1H) 7.14(br s,1H) 7.21(br s,1H) 7.92-8.24(m,1H).LCMS(m/z)(M+H)=528.2,滯留時間(tR )=0.62分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(2-氟基-3-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(4E)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ1.04(寬廣s.,3H) 1.56(s,9H) 2.62-2.86(m,2H) 2.91-3.05(m,1H) 3.36-3.46(m,3H) 3.61(s,3H) 3.78(br s,1H) 6.96-7.10(m,1H) 7.40(m,1H) 7.47(m,1H) 7.71(m,1H) 8.18(d,J=3.5 Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)=602.2,滯留時間(tR )=0.68分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-5-(5-氯基-2-氟基-3-(丙基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(4F)：
LCMS(m/z)(M+H)=582.4,滯留時間(tR )=0.73分鐘。
N-(3-(5-(2-(2-氰基乙胺基)嘧啶-4-基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺(4G)：
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ1.03(t,J=7.4 Hz,3H) 1.22-1.31(m,2H) 1.32-1.43(m,2H) 1.78-1.92(m,2H) 2.30-2.42(m,1H) 2.53(br s,2H) 3.10-3.19(m,2H) 3.48(m,2H) 7.33-7.44(m,2H) 7.72(m,1H) 8.27(d,J=5.5 Hz,2H).LCMS(m/z)(M+H)=470.1,滯留時間(tR )=0.57分鐘。
3-(4-(2-環丙基-4-(2-氟基-3-(丙基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙醯胺(4H)：
LCMS(m/z)(M+H)=488.1,滯留時間(tR )=0.48分鐘。
(S)-1-(4-(2-第三-丁基-4-(2,4-二氟-3-(丙基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(4I)
LCMS(m/z)(M+H)=566.2,滯留時間(tR )=0.68分鐘。
(S)-1-(4-(2-環丙基-4-(3-(丙基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(4J)：
1 H NMR(300 MHz,CD3 CO2 D)δ1.00(t,J=7.5 Hz,3H),1.22(d,J=6.7 Hz,3H),1.28-1.43(m,2H),1.51(m,2H),1.72-1.89(m,2H),2.62(m,1H),3.18(m,2H),3.64-3.80(m,1H),3.73(s,3H),3.82-3.94(m,1H),4.11(m,1H),6.77(d,J=6.2 Hz,1H),7.33-7.63(m,4H),8.20(d,J=6.2 Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)=514.4,滯留時間(tR )=0.57分鐘。
(S)-1-(4-(2-環丙基-4-(3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(4K)：
1 H NMR(300 MHz,CD3 CO2 D)δ1.22(d,J=6.7 Hz,3H),1.37(m,2H),1.50(m,2H),2.62(m,1H),3.07(s,3H),3.18(m,1H),3.72(s,3H),3.88(m,1H),4.10(m,1H),6.79(d,J=6.2 Hz,1H),7.36-7.69(m,4H),8.21(d,J=6.2 Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)=486.2,滯留時間(tR )=0.50分鐘。
實例5 (S)-1-(4-(4-(2-氯基-5-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(5A)之製備：
於玻璃彈形容器中，裝填(S)-1-(4-(5-溴基-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(I-1b ，9.0克，22.7毫莫耳)、固體無水Na2 CO3 (9.65克，91毫莫耳)、2-氯基-5-氟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯胺(SM-8 ，16.65克，65%，藉1 H NMR檢測，39.8毫莫耳)、DME(60毫升)及水(30毫升)。使所形成之混合物以氬充分噴射10分鐘，接著添加Pd(PPh3 )4 (2.63克，2.28毫莫耳)，且重複另外之氬噴射，歷經5分鐘。將反應容器密封，在105℃下於油浴中加熱17小時。LCMS顯示完全轉化，並使反應物冷卻至室溫。使反應混合物於EtOAc(60毫升)與水(50毫升)之間作分液處理，且分離液層。將有機部份以鹽水(60毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，濃縮成淡褐色油。藉急驟式層析純化(SiO2 ，0-5% MeOH在DCM中)，提供(S)-1-(4-(5-(3-胺基-2-氯基-5-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(9.71克，21.1毫莫耳，93%)，為淡黃色固體：LCMS(m/z) 460.1(MH+ ),tR =0.55分鐘,1 H NMR(400 MHz,CD3 CO2 D)δ1.20(d,J=6.7 Hz,3H),1.26(表觀寬廣s,2H),1.31-1.48(m,2H),2.45-2.58(m,1H),3.11-3.27(m,1H),3.71(s,3H),3.74-3.85(m,1H),4.00-4.17(m,1H),6.51(d,J=6.3 Hz,1H),6.58-6.71(m,1H),6.71-6.83(m,1H),8.15(d,J=6.7 Hz,1H)。
於(S)-1-(4-(5-(3-胺基-2-氯基-5-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(8.36克，18.2毫莫耳)在無水吡啶(40毫升)中之溶液內，在0℃下，添加氯化甲烷磺醯(5.6毫升，72.7毫莫耳)，接著移除冷浴。將反應物於室溫下攪拌2小時。LCMS顯示完全轉化成經磺醯基化產物，並在0℃下以水(2.5毫升)使反應淬滅。將所形成之混合物於0℃下再攪拌15分鐘，然後在50℃油浴中加熱20分鐘。在使其冷卻至室溫後，藉由迴轉式蒸發器於真空中移除揮發性成份，接著在高真空下乾燥。將所形成之殘留物以DME(100毫升)稀釋，然後添加飽和Na2 CO3 水溶液(75毫升)。將反應混合物在55℃下加熱1小時。LCMS顯示完全轉化成所要之產物。使反應物冷卻至室溫，並於靜置時進行分液處理。分離液層，且使有機部份經過經燒結漏斗過濾，及以甲醇充分沖洗濾餅。使合併之濾液經過經燒結漏斗再一次過濾，並濃縮濾液。使所形成之殘留物溶於NaOH水溶液(0.20M，150毫升)中，且以EtOAc(75、50毫升)洗滌溶液。將合併之有機部份以0.2N NaOH水溶液(50、25毫升)逆萃取。以3.0M HCl水溶液(15毫升)使合併之鹼性水相酸化至pH 5-6，並將乳白色產物懸浮液於EtOAc(150毫升)中萃取。將有機部份以0.1M磷酸鈉緩衝劑(pH 7，50毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮成淡黃色泡沫物(9.2克)，使其溶於DCM(120毫升)中，並以鈀清除劑(5.0克，SiliaBond DMT，裝填量0.57毫莫耳/克，Silicycle，目錄編號R79030B)處理過夜。於30℃下，以DCM(120毫升)與甲醇(12毫升)進一步稀釋，接著經過矽藻土過濾，及濃縮，提供淡黃色殘留物(8.2克)。自乙醇(90毫升)結晶，接著在高真空下以乾燥槍(P2 O5 ，100℃)乾燥，提供(S)-1-(4-(5-(2-氯基-5-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(5A ，7.5克，13.9毫莫耳，76%)，為微細白色粉末：LCMS(m/z) 538.1(MH+ ),tR =0.56分鐘；1 H NMR(300 MHz,CD3 CO2 D)δ1.20(d,J=6.7 Hz,5H),1.25-1.41(m,2H),2.35-2.56(m,1H),3.13(s,3H),3.16-3.27(m,1H),3.71(s,3H),3.77(dd,J=13.04,3.37 Hz,1H),3.97-4.21(m,1H),6.42(d,J=6.45 Hz,1H),7.22(dd,J=8.20,2.93 Hz,1H),7.62(dd,J=9.67 Hz,2.93 Hz,1H),8.10-8.30(m,1H)。
或者，(S)-1-(4-(4-(2-氯基-5-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(5A)亦可使用下述程序製成。
於裝有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝管、加熱罩及氮氣入口/出口管之1升3頸圓底燒瓶中，裝填450毫升甲苯。將溶劑在回流下加熱2小時。使溶劑於氮氣下冷卻至室溫，且使用於反應中。於另一個裝有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝管、加熱罩及氮氣入口/出口管之1升三頸圓底燒瓶中，裝填第三-丁醇鈉(25克)、1,3-二溴基-2-氯基-5-氟基苯(50克)、400毫升已脫氣之甲苯及二苯甲酮亞胺(33克)。將混合物在22-25℃下攪拌10分鐘。進行三次真空/氮充填循環。於混合物中，在22-25℃下添加外消旋BINAP(3.8克)與Pd2 dba3 (1.9克)。將混合物加熱至內部溫度為83-87℃，歷經1小時(於批料溫度達到80℃下，關閉出口通氣孔)。將混合物在83-87℃下加熱3小時。使混合物冷卻至22-25℃，並添加400毫升水。將混合物攪拌30分鐘。分離有機層。以100毫升甲苯萃取水層。將合併之有機相以200毫升水洗滌。
將上述溶液(~600毫升)轉移至裝有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝管、加熱罩及氮氣入口/出口管之2升三頸圓底燒瓶。於此溶液中，添加200毫升6N鹽酸水溶液。將混合物攪拌，並在57-63℃下加熱4小時。使混合物冷卻至22-25℃。使混合物在真空下蒸餾至最後體積為<500毫升。於兩相溶液中，添加1,000毫升庚烷。使所形成之漿液冷卻至0-5℃，並攪拌2小時。使暗色雙層漿液經過聚丙烯濾紙以抽氣過濾。以2 x 50毫升庚烷洗滌濾餅。使固體在烘箱中於50℃下在真空下乾燥5小時，而得33.8克3-溴基-2-氯基-5-氟苯胺之粗製鹽酸鹽。
將上述固體轉移至含有200毫升甲苯與100克20%(w/w)碳酸鈉溶液之1升三頸圓底燒瓶。將混合物於22-25℃下攪拌30分鐘或直到所有固體已溶解為止。分離有機相，並伴隨著另一個液層洗滌。以50克20%(w/w)氯化鈉溶液洗滌有機層。使溶液於真空下蒸餾至最後體積為~75毫升，接著，使其保持在22-25℃下。然後，將溶液以90毫升庚烷稀釋，並經過100克矽膠(60-230網目)床過濾。藉由施加些許真空壓力，將矽膠墊床之產物以1.1升甲苯/庚烷(v/v 1/3)之溶液洗滌。使已過濾之溶液蒸餾至最後體積為~70毫升，且以250毫升庚烷稀釋。當保持內部溫度低於27℃時，逐滴添加6N鹽酸水溶液(60毫升)，歷經15分鐘。將所形成之白色漿液在20-25℃下攪拌5小時。然後，使批料冷卻至0-5℃，歷經30分鐘，並於此溫度下攪拌3小時。使漿液經過聚丙烯濾紙以抽氣過濾，且將已過濾之固體以80毫升庚烷洗滌。使固體在真空下於烘箱中在50℃下乾燥至恒重(18小時)，獲得26克(57%)3-溴基-2-氯基-5-氟苯胺，為鹽酸鹽(白色固體，具有HPLC純度>98%)。
於250毫升3頸圓底燒瓶中，將3-溴基-2-氯基-5-氟苯胺鹽酸鹽(5.0克，19.163毫莫耳)、PiN2 B2 (6.81克，26.818毫莫耳)、P(C6 H11 )3 (0.536克，1.912毫莫耳)、醋酸鉀(5.632克，57.411毫莫耳)及110毫升甲苯之混合物加熱至回流。使約10毫升溶劑在大氣壓力下蒸餾。使混合物冷卻至大約60℃，接著添加Pd2 (dba)3 (0.877克，0.958毫莫耳)。將反應混合物於110℃下加熱0.5小時。反應混合物之HPLC顯示反應完成。停止加熱，並使反應混合物冷卻至20-22℃。使混合物經過矽藻土墊與鹼性氧化鋁過濾。以100毫升甲苯洗滌黑色濾餅。在真空下蒸發濾液。將殘留物以本身使用於下一反應。
於裝有架空攪拌器、熱電偶、冷凝器、加熱罩及氮氣入口/出口管之1升圓底4頸燒瓶中，放置4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶(50克，0.116莫耳)、(S)-1-胺基丙-2-基胺基甲酸甲酯鹽酸鹽(25.5克，0.1512莫耳)、Na2 CO3 (49.3克，0.4653莫耳)及400毫升DMSO。將混合物攪拌，並在90℃下加熱。16小時後，反應已完成，如藉HPLC，經由4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)-甲基)-1H-咪唑-5-基)-2-氯基嘧啶之消失顯示。使反應混合物冷卻至25℃，然後慢慢添加至水(1.5升)與MTBE(500毫升)之混合物中。將混合物攪拌，直到所有固體已溶解為止(45分鐘)。分離有機相，並將水相以MTBE(500毫升)萃取一次。將合併之有機相以10%檸檬酸溶液(250毫升)洗滌一次，並以水(250毫升)一次，接著以鹽水(150毫升)。使有機相以無水MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下於迴轉式蒸發器上濃縮成油狀物(66克)。產物((S)-1-(4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯)係含有一部份殘留溶劑，且以本身使用於下一步驟中。
於具有小磁攪拌器之100毫升3頸圓底燒瓶中，裝填(S)-1-(4-(4-溴基-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(5.746克，10.934毫莫耳)、3-溴基-2-氯-N-(二苯亞甲基)-5-氟苯胺(4.15克，15.322毫莫耳)、Na2 CO3 (3.48克，32.83毫莫耳)、經脫氣之DME(57毫升)及經脫氣之水(5.7毫升)。使氮氣起泡經過混合物，歷經2-3分鐘，接著添加Pd(PPh3 )4 (1.265克，1.095毫莫耳)。將混合物在82℃下加熱。在22小時後，反應混合物之HPLC顯示完成。
使反應混合物於真空下蒸發。將殘留物與醋酸乙酯(100毫升)及水(50毫升)一起攪拌。過濾混合物，並分離有機層，及存放。將水層以醋酸乙酯(50毫升)萃取一次。將合併之有機相以水(50毫升)洗滌一次，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空下蒸發，而得15.349(26.01毫莫耳，237.61%)粗製(S)-1-(4-(4-(3-胺基-2-氯基-5-氟苯基)-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(含有PPh3 O、觸媒、溶劑及其他不純物)，為深褐色油。將此粗產物以本身使用於下一水解步驟。
於100毫升3頸圓底燒瓶中，將粗製(S)-1-(4-(4-(3-胺基-2-氯基-5-氟苯基)-2-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(15.349克)、對-甲苯磺酸(3.64克，21.132毫莫耳)及甲醇(70毫升)之混合物在回流下加熱1小時。HPLC顯示反應完成。使反應混合物於真空下蒸發，並將殘留物與2N HCl(50毫升)及醋酸乙酯(75毫升)一起攪拌。分離水層，且將有機層以2N HCl(40毫升)萃取一次。將合併之水層以醋酸乙酯(50毫升)萃取一次，然後以NaOH水溶液(4N)中和。將產物以2x50毫升醋酸乙酯萃取。將有機層以水(40毫升)洗滌一次，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空下蒸發，而得5.136克(11.190毫莫耳)粗製(S)-1-(4-(4-(3-胺基-2-氯基-5-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯，為褐色油。
於3頸100毫升圓底燒瓶中，裝填粗製(S)-1-(4-(4-(3-胺基-2-氯基-5-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(5.136克)、THF(50毫升)及三乙胺(6.21毫升，44.63毫莫耳)。使溶液冷卻至0-5℃，並慢慢添加MeSO2 Cl(3.836克，33.508毫莫耳)(高度放熱)，保持批料溫度<5℃。3小時後，反應混合物之HPLC顯示反應完成。將50% NaOH水溶液(20毫升)於0-5℃下慢慢添加至反應混合物中。該添加係放熱。在數分鐘內，批料溫度從大約2℃上升至19℃。將混合物於19℃下攪拌。16小時後，反應混合物之HPLC顯示反應完成。使反應混合物於真空下在22-25℃下蒸發，以移除THF。將混合物以水稀釋，並以2x75毫升TBME萃取混合物。於水相中，添加醋酸乙酯(100毫升)。然後，藉由緩慢添加3N HCl溶液將水相之pH值調整至5.75-6.0。分離有機層，且以醋酸乙酯(2x50毫升)萃取水相。合併醋酸乙酯相，並以水(2x50毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空下蒸發，而得淡黃色泡沫狀固體(3.42克，6.357毫莫耳)。於粗產物(3.42克)中，添加異丙醇(35毫升)，並將混合物在回流下加熱10分鐘。使此懸浮液冷卻至20-22℃，接著至0-5℃。將混合物於0-5℃下攪拌30分鐘，然後過濾。以冰冷異丙醇洗滌濾餅。使產物在65℃下於真空中乾燥18小時，而得2.516克(4.676毫莫耳，HPLC純度>98%)所要之產物(S)-1-(4-(4-(2-氯基-5-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯(5A)。
藥理學數據
關於本發明化合物之利用性係藉由在一或多種下文檢測中所發現之數據支持。
Raf/Mek同質親近冷光放大檢測 (Alpha Screen) 緩衝劑
檢測緩衝液：50 mM Tris,pH 7.5,15 mM MgCl2 ,0.01%牛血清白蛋白(BSA),1 mM二硫基蘇糖醇(DTT)
終止緩衝劑：60 mM乙二胺四醋酸(EDTA),0.01%20
珠粒緩衝劑：50 mM Tris,pH 7.5,0.01%20
物質
b-Raf(V600E),活性
生物素化之Mek,激酶無活性
Alpha Screen偵測套件(可得自PerkinElmerTM ,#6760617R)
抗磷醯基-MEK1/2(可得自細胞訊息傳遞技術公司#9121)
384井檢測板(白色板,#781207)
檢測條件
b-Raf(V600E)大約4 pM
c-Raf大約4 nM
生物素化之Mek,激酶無活性大約10 nM
ATP 10 μM
與化合物在室溫下之預培養時間60分鐘
在室溫下之反應時間1或3小時
檢 測擬案
將Raf與生物素化之Mek，激酶無活性，在2X最後濃度下，於檢測緩衝液(50 mM Tris,pH 7.5,15 mM MgCl2 ,0.01% BSA及1 mM DTT)中合併，且每井分配10毫升，在含有於100% DMSO中經稀釋之0.5毫升40X之raf激酶抑制劑待測化合物之檢測板(Greiner白色384井檢測板#781207)內。將板在室溫下培養60分鐘。
Raf激酶活性反應係藉由每井添加在檢測緩衝液中經稀釋之10毫升2X ATP開始。於3小時(bRaf(V600E))或1小時(c-Raf)之後，反應係藉由添加10毫升終止試劑(60 mM EDTA)而被停止。經磷酸化之產物係使用兔子抗-p-MEK(細胞訊息傳遞,#9121)抗體與Alpha Screen IgG(蛋白質A)偵測套件(PerkinElmer#6760617R)，藉由添加30毫升至抗體(1:2000稀釋)與偵測珠粒(兩種珠粒之1:2000稀釋)在珠粒緩衝劑(50 mM Tris,pH 7.5,0.01% Tween20)中之混合物之井內，進行度量。添加係於黑暗條件中進行，以保護偵測珠粒免於光線。將蓋子放置在板上方，並於室溫下培養1小時，然後，發光係在PerkinElmer Envision儀器上讀取。針對50%抑制作用之各化合物濃度(IC50 )係藉由非線性回歸，使用XL吻合數據分析軟體計算。
關於本發明代表性化合物在Raf/Mek同質親近冷光放大檢測中之突變體b-Raf(V600E) IC50 數據，係示於下表I中。各化合物係以下表中所顯示之其自由態鹼或鹽形式測試。
A 375細胞增生檢測
A375係為潛伏B-Raf V600E突變之黑色素瘤細胞系。經設計以表現蟲螢光素酶之A375-luc細胞係以1,500個細胞/50微升/井，在含有10% FBS之DMEM中，覆蓋至384-井白色透明底板。在適當濃度下經溶於100%DMSO中之待測化合物係藉由機器人針銷工具(100 nL)而被轉移至細胞。細胞係於25℃下培養2天，然後將25微升BrightGloTM 添加至各井中，且板係藉由發光讀取。針對50%抑制作用之各化合物濃度(IC50 )係藉由非線性回歸，使用XL吻合數據分析軟體計算。野生型與V600E B-Raf。
應明瞭的是，本文中所述之實例與具體實施例係僅供說明目的用，而在明白後之各種修正或改變將為熟諳此藝者所由然心生，且係欲被包含在本申請案之精神與範圍及隨文所附請求項之範圍內。於本文中引用之所有公報、專利及專利申請案均據此針對所有目的併入供參考。

Claims (19)

  1. 一種式I化合物 其中R1為(i)(C1-C3)烷基，視情況被氰基、-C(O)NH2或羥基取代，或(ii)-X1NHC(O)OR1a，其中X1為(C1-C4)伸烷基，視情況被1至3個基團取代，該基團各獨立選自鹵基、(C1-C4)烷基或經鹵基取代之(C1-C4)烷基，且R1a為H、(C1-C4)烷基或經鹵基取代之(C1-C4)烷基；R2為H或鹵素；R3為H、鹵素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、經鹵基取代之(C1-C4)烷氧基或經鹵基取代之(C1-C4)烷基；R4為鹵素、H或(C1-C4)烷基；R5為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C8)分枝狀烷基、經鹵基取代之(C1-C6)烷基或經鹵基取代之(C3-C8)分枝狀烷基；R6為H、(C1-C4)烷基或鹵素；且R7為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、1-甲基-(C3-C6)環 烷基、(C3-C8)分枝狀烷基或苯基，其中該苯基係視情況被1至3個取代基取代，該取代基選自鹵素、(C1-C4)烷基或經鹵基取代之(C1-C4)烷基；或其藥學上可接受之鹽，其中各環烷基係飽和或部份不飽和，單環狀、經稠合之雙環狀或經橋接之多環狀環。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1為-X1NHC(O)OR1a，其中X1為被(C1-C2)烷基取代之(C1-C2)伸烷基，且R1a為(C1-C2)烷基；R2為H；R3為H、Cl、F、甲氧基、甲基或二氟甲氧基；R4為H；R5為甲基、環丙基、乙基、丙基、異丙基、第二-丁基、異丁基、三氟甲基或3,3,3-三氟丙基；R6為H、甲基、F或Cl；且R7為第三-丁基、環丙基或1-三氟甲基環丙基；或其藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1具有下式(1a) 或其藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其係選自下列組成之組群(S)-1-(4-(4-(2-氯基-5-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙 基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(R)-1-(4-(4-(2-氯基-5-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(2-環丙基-4-(2-氟基-5-甲基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(2-環丙基-4-(2,5-二氯-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(4-(2-氯基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(2-環丙基-4-(2-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(2S)-1-(4-(2-環丙基-4-(2,5-二氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；及(S)-1-(4-(4-(2-氯基-5-甲基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；或其藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其係選自下列組成之組群(S)-1-(4-(5-(5-氯基-3-(環丙烷磺醯胺基)-2-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(5-(5-氯基-3-(乙基磺醯胺基)-2-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(5-(5-氯基-2-氟基-3-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯； (S)-1-(4-(4-(2-氯基-3-(乙基磺醯胺基)-5-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(4-(2-氯基-3-(環丙烷磺醯胺基)-5-氟苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；(S)-1-(4-(5-(5-氯基-2-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；及(S)-1-(4-(5-(2-氟基-5-甲基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯；或其藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項4之化合物，其係具下列結構之(S)-1-(4-(4-(2-氯基-5-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯： 或其藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項4之化合物，其係具下列結構之(S)-1-(4-(2-環丙基-4-(2-氟基-5-甲基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯： 或其藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項4之化合物，其係具下列結構之(S)-1-(4-(2-環丙基-4-(2,5-二氯-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯： 或其藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項4之化合物，其係具下列結構之(S)-1-(4-(2-環丙基-4-(2-氟基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯： 或其藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項4之化合物，其係具下列結構之(2S)-1-(4-(2-環丙基-4-(2,5-二氟-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基 胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯： 或其藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項4之化合物，其係具下列結構之(S)-1-(4-(4-(2-氯基-5-甲基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-2-環丙基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲酸甲酯： 或其藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其係用於治療癌症。
  13. 如請求項12之化合物，其中該癌症係選自下列組成之組群：肺癌、胰癌、膀胱癌、結腸癌、髓樣病症、前列腺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤及腺瘤。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物，及稀釋劑、載劑或賦形劑。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其進一步包含另一種治療劑，其中該另一種治療劑係選自下列組成之組群：抗癌化合物、止痛劑、止吐藥、抗抑鬱劑及消炎劑。
  16. 一種如請求項1至11中任一項之化合物於藥劑製造上之 用途，該藥劑係用於治療癌症。
  17. 如請求項16之用途，其中該癌症係選自下列組成之組群：肺癌、胰癌、膀胱癌、結腸癌、髓樣病症、黑色素瘤及腺瘤。
  18. 如請求項16或17之用途，其中該藥劑進一步包含另一種治療劑。
  19. 如請求項18之用途，其中該另一種治療劑為抗癌藥物、疼痛藥物、止吐藥、抗抑鬱劑或消炎劑。
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