JP5726190B2 - タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年8月28日出願の米国仮出願番号61/238,083および2010年3月11日出願の米国仮出願番号61/313に基づき、35−U.S.C. §119(e)の規定による優先権の利益を主張し、これらの出願を引用することにより全体として本明細書に包含させる。
本発明は、新規化合物群、かかる化合物を含む医薬組成物および異常なまたは調節解除されたキナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にB−Rafの異常な活性化を含む疾患または障害の処置または予防のためのかかる化合物の使用方法に関する。
タンパク質キナーゼ類は、広範囲の細胞過程の制御および細胞機能にわたる制御の維持に中心的役割を有するタンパク質の大きなファミリーを表す。これらのキナーゼ類の一部についての非限定的リストは:受容体チロシンキナーゼ類、例えば血小板由来増殖因子受容体キナーゼ(PDGF−R)、神経増殖因子受容体、trkB、Metおよび線維芽細胞増殖因子受容体、FGFR3;非受容体チロシンキナーゼ類、例えばAblおよび融合キナーゼBCR−Abl、Lck、Csk、Fes、Bmxおよびc−src;およびセリン/スレオニンキナーゼ類、例えばB−Raf、sgk、MAPキナーゼ類(例えば、MKK4、MKK6など)およびSAPK2α、SAPK2βおよびSAPK3を含む。異常キナーゼ活性が、良性および悪性増殖性障害ならびに免疫系および神経系の不適切な活性化が原因の疾患を含む多くの疾患状態で観察されている。
Rafキナーゼ活性を有することが示された下の式(I)および(II):
R1は
(i) H、
(ii) 場合によりシアノで置換されていてよい(C3−C6)シクロアルキル;
(iii) 場合によりシアノ、−C(O)NH2またはヒドロキシで置換されていてよい(C1−C3)アルキルまたは
(iv)−X1NHC(O)OR1aまたは−X1NHC(O)NHR1a(ここで、X1は場合によりハロ、(C1−C4)アルキルまたはハロ置換(C1−C4)アルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよい(C1−C4)アルキレンであり、R1aはH、(C1−C4)アルキルまたはハロ置換(C1−C4)アルキルである)であり;
R1bはHまたはメチルであり;
R2はHまたはハロゲンであり;
R3はH、ハロゲン、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルコキシまたはハロ置換(C1−C4)アルキルであり;
R4はハロゲン、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;
R5は(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C8)分枝鎖アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C3−C8)分枝鎖アルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C3)アルキレンまたはフェニルであり、該フェニルは、場合によりハロ、CH3またはCF3から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよく;
R6はH、(C1−C4)アルキルまたはハロゲンであり;
R7はH、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、1−メチル−(C3−C6)シクロアルキル、1−(ハロ置換メチル)−(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C8)分枝鎖アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C3−C8)分枝鎖アルキルまたはフェニルであり、該フェニルは場合によりハロゲン、(C1−C4)アルキルまたはハロ置換(C1−C4)アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、好ましくはR7はH、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、1−メチル−(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C8)分枝鎖アルキルまたはフェニルであり、該フェニルは場合によりハロゲン、(C1−C4)アルキルまたはハロ置換(C1−C4)アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい。〕
またはその薬学的に許容される塩を述べる。
R1が
(i) 場合によりシアノ、−C(O)NH2またはヒドロキシで置換されていてよい(C1−C3)アルキルまたは
(ii) −X1NHC(O)OR1a(ここで、X1は、場合によりハロ、(C1−C4)アルキルまたはハロ置換(C1−C4)アルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよい(C1−C4)アルキレンであり、R1aはH、(C1−C4)アルキルまたはハロ置換(C1−C4)アルキルである)であり;
R2がHまたはハロゲンであり;
R3がH、ハロゲン、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルコキシまたはハロ置換(C1−C4)アルキルであり;
R4がハロゲン、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;
R5が(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C8)分枝鎖アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキルまたはハロ置換(C3−C8)分枝鎖アルキルであり;
R6がH、(C1−C4)アルキルまたはハロゲンであり;
R7がH、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、1−メチル−(C3−C6)シクロアルキル、1−(ハロ置換メチル)−(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C8)分枝鎖アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキルまたはハロ置換(C3−C8)分枝鎖アルキルまたはフェニルであり、該フェニルは場合によりハロゲン、(C1−C4)アルキルまたはハロ置換(C1−C4)アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてよく、好ましくはR7がH、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、1−メチル−(C3−C6)シクロアルキルまたはフェニルであり、該フェニルは場合によりハロゲン、(C1−C4)アルキルまたはハロ置換(C1−C4)アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてよい;
またはその薬学的に許容される塩である。
基としてまたは他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は直鎖でも分枝鎖でもよい。C1−4−アルコキシはメトキシ、エトキシなどを含む。“ハロ置換アルキル”は、いずれの水素もハロゲンで置換され得るアルキル基(分枝または非分枝)を意味する。ハロ置換(C1−C4)アルキルの代表例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。同様に、ヒドロキシ置換(C1−C6)アルキルは、いずれの水素もヒドロキシルで置換され得るアルキル基(分枝または非分枝)を意味する。例えば、ヒドロキシ置換(C1−C6)アルキルは2−ヒドロキシエチルなどを含む。同様に、シアノ置換(C1−C6)アルキルは、いずれの水素もシアノで置換され得るアルキル基(分枝または非分枝)を意味する。
“処置”、“処置する”および“処置し”は、疾患および/またはその随伴症状を軽減するまたは寛解する方法を意味する。
本発明の化合物は、特に本明細書の記載に照らして、化学分野で既知の工程に準じる工程を含む合成経路により合成し得る。出発物質は一般に商業的供給源、例えばAldrich Chemicals(Milwaukee, Wis.)から入手可能であるかまたは当業者に既知の方法を使用して容易に製造される(例えば、Louis F. FieserおよびMary Fieser, Reagents for 有機 Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), または補遺を含むBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(Beilstein online databaseを介しても入手可能)に一般的に記載の方法により製造)。
調製的分離はCombiFlash(登録商標)Rf系(Teledyne Isco Inc. Lincoln, NE)とRediSep(登録商標)Normal-Phase Silica Flashカラム(4g〜120g、35〜70ミクロン粒子径;Teledyne Isco Inc.)またはシリカゲル(230〜400メッシュ)充填材を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはWATERS 2767 Sample Manager、C−18逆相カラム、30×50mm、流速75mL/分を使用するHPLCを使用して行う。CombiFlash(登録商標)系およびフラッシュカラムクロマトグラフィーに用いる典型的溶媒はジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、アンモニア水(または水酸化アンモニウム)およびトリエチルアミンである。逆相HPLCに用いる典型的溶媒は種々の濃度のアセトニトリルおよび水と0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)である。
出発物質1−アミノプロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(SM−1)の製造:
撹拌している1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(7.4g、42.2mmol)の乾燥THF(420mL)に、フタルイミド(6.83g、46.4mmol)およびPPh3(12.18g、46.4mmol)を添加した。DEAD(7.3mL、46.4mmol)を撹拌している溶液に室温で滴下し、3時間維持した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30−70%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して、12.5gの1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチルを得た。LCMS (m/z) 205.1 (MH+ -BOC), tR = 0.86 分;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.82-7.87 (m, 2 H), 7.67-7.75 (m, 2 H), 4.60-4.76(br d, 1 H), 4.03-4.20 (br s, 1 H), 3.62-3.72 (m, 2 H), 1.25 (s, 9 H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)。
ヒドラジン一水和物(20mL、642.7mmol)を、1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(12.5g、41.1mmol)の乾燥メタノール(150mL)懸濁液に添加し、得られた混合物を50℃で1時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を焼結漏斗で濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(300mL)に懸濁し、濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を濾過し、濃縮して、6.3gの1−アミノプロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチルを得た:1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.44-4.71 (br s, 1 H), 3.53-3.74 (br m, 1 H), 2.75 (dd, J = 4.9, 12.9 Hz, 1 H), 2.64 (dd, J = 6.6, 12.9 Hz, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.15-1.34 (br s, 2 H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3 H)。
WO2009/024550に記載の方法に従い、1−シアノシクロプロパンカルボン酸エチル(4.0g、28.7mmol)のDME(80mL)およびメタノール(8mL)溶液をNaBH4(8.7g、230mmol)で処理し、室温で24時間撹拌した。ガス発生を制御しながら飽和NaHCO3水溶液(100ml)で反応をクエンチし、9:1 DCM−MeOH(3×50ml)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、1−(ヒドロキシ−メチル)−シクロプロパンカルボニトリル(2.34g、24.1mmol、84%)を無色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.63 (s, 2 H), 2.10 - 2.45 (br s, 1 H), 1.20 - 1.35 (m, 2 H), 0.90 - 1.05 (m, 2 H)。
1−(ヒドロキシメチル)−シクロプロパンカルボニトリル(5.52g、56.8mmol)、フタルイミド(9.20g、62.5mmol)およびトリフェニルホスフィン(16.4g、62.5mmol)のTHF(550mL)溶液をDEAD(9.90mL、62.5mmol)で処理し、室温で17時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル(150mL)で摩砕し、濾過により回収した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−20%EtOAcのDCM溶液)での精製により、1−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−シクロプロパンカルボニトリル(8.8g、38.8mmol、68%)を白色固体として得た:LCMS (m/z) 227.0 (MH+), tR = 0.66分;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 2 H), 7.77 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 1.30 - 1.44 (m, 2 H), 1.28 (d, J = 3.8 Hz, 2 H)。
1−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)シクロプロパンカルボニトリル(8.78g、38.8mmol)、ヒドラジン一水和物(9.5ml、190mmol)のMeOH(150mL)溶液を60℃で3時間加熱し、加熱30分間後沈殿が起きた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた残留物をEt2O(150mL)と共に超音波処理した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過し、濾液を濃縮し、真空で乾燥させて、1−(アミノメチル)−シクロプロパンカルボニトリル(3.6g、36.3mmol、93%)を無色油状物として得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.76 (s, 2 H), 1.60-2.25 (br s, 2 H), 1.16-1.35 (m, 2 H), 0.79-0.98 (m, 2 H)。
冷却したジイソプロピルアミン(2.4mL、17.2mmol)の乾燥THF(15mL)溶液に、アルゴン下、0℃でn−ブチルリチウム(7.5mL、ペンタン中2.0M、15.0mmol)を添加した。30分間後溶液を−78℃に冷却し、2−ブロモ−4−クロロ−1−フルオロベンゼン(3g、14.3mmol)の乾燥THF(15mL)溶液を15分間かけて添加した。1時間後、この溶液をカニューレを介して、10分間かけて固体二酸化炭素およびTHF(30mL)の混合物に−78℃で移した。45分間後冷却浴を外し、過剰の二酸化炭素を排気し、その間溶液を室温に温めた。反応混合物を0.5M HCl水溶液(60mL)でクエンチした。濃縮後、残った水層を0.5M NaOH水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。水層を1.0M HCl水溶液で酸性化し、クロロホルム(2×75mL)で抽出した。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、3.34gの半結晶性固体を、所望の異性体が多い位置異性体の混合物として得た:LCMS (m/z)観察せず(MH+), tR = 0.66分;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 5.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 5.5, 2.7 Hz, 1 H)。
3−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロ安息香酸(3.34g、13.2mmol)、DIEA(2.04g、15.8mmol)およびジフェニルホスホラジド(DPPA、4.53g、16.5mmol)の1:1乾燥t−ブタノールおよびトルエン(35mL)中の混合物を還流まで加熱し、23時間維持した。反応物を室温に冷却し、CHCl3(75mL)および水(75mL)に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下濃縮して、油状残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−5%EtOAcのヘプタン溶液)での精製により、3−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロフェニルカルバミン酸tert−ブチル(2.45g、7.5mmol、57%)を得た:LCMS(m/z)イオン化せず(MH+), tR = 1.20分;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 6.72 (br s, 1 H), 1.53 (s, 9 H)。
3−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロフェニルカルバミン酸tert−ブチル(1.0g、3.1mmol)を4.0M HClのジオキサン溶液(10mL)で処理し、得られた反応物を室温で4時間維持した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(200mL)および飽和NaHCO3水溶液(75mL)に分配した。層を分離し、有機部分を塩水(75mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、3−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロアニリンを無色油状物として得て、それをさらに精製せずに次に使用した:LCMS (m/z) 225.9 (MH+), tR = 0.96分;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88 (m, 1 H), 6.70 (d, J = 7.0 Hz, 1 H)。
3−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロアニリン(0.69g、3.1mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.94g、3.7mmol)および酢酸カリウム(0.91g、9.2mmol)の乾燥ジオキサン(11mL)の混合物をN2で通気撹拌した。ジクロロ1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(0.23g、0.31mmol)を添加し、反応バイアルを密閉した。混合物を油浴で105℃で3.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、遠心し、所望の化合物5−クロロ−2−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンを含む上清をデカントし、さらに精製せずに使用した:LCMS (m/z) 189.9 (MH+, ボロン酸), tR = 0.43分。
氷水浴で冷却した3−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロアニリン(SM−5、工程3、0.52g、2.3mmol)のピリジン(2.5mL)にプロパン−1−スルホニルクロライド(0.3mL、2.8mmol)を添加した。4時間後溶液を濃縮し、EtOAc(75mL)および0.1M HCl水溶液(30mL)に分配した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、778mgのN−(3−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミドを黄色固体として得て、それをさらに精製せずに次に使用した:LCMS (m/z)観察せず, tR = 0.95分。
この物質を、SM−5、工程4に使用した方法に従い製造した:LCMS (m/z) 590.3 (2×MH+), tR = 0.67分。
1,3−ジブロモ−2,5−ジフルオロベンゼン(4g、14.7mmol)、ベンゾフェノンイミン(2.6mL、15.5mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(2.1g、22.1mmol)、(S)−BINAP(1.4g、2.2mmol)のトルエン(15mL)中の混合物をアルゴンで通気撹拌し、Pd2(dba)3(0.67g、0.74mmol)を添加した。反応物を密閉し、マイクロ波リアクター中、100℃で30分間照射した。反応混合物をEt2Oで希釈し、2時間、パラジウムスカベンジャー(Siliabond DMT)と共に撹拌した。混合物をセライトのプラグを通して濾過し、回収した濾液をジエチルエーテルおよび水に分配し、得られた層を分離した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、赤褐色固体を得た。固体をTHF(40mL)に溶解し、6.0N HCl水溶液(25ml、150mmol)で処理した。反応物を1.5時間、室温で撹拌し、水およびEt2Oに分配した。層を分離し、水層を1.0M NaOH水溶液でpHを9にした。塩基性水層をジエチルエーテル(3×30mL)で抽出し、合わせたジエチルエーテル層を1.0M NaOH水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−10%EtOAcのヘプタン溶液)での精製により、3−ブロモ−2,5−ジフルオロアニリン(1.7g、8.2mmol、56%、痕跡量ベンゾフェノン)を橙色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93 (br s, 2 H) 6.43 (m, 1 H) 6.62 (m, 1 H)。
3−ブロモ−2,5−ジフルオロアニリン(2.0g、9.4mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.86g、11.25mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.184g、0.656mmol)および酢酸カリウム(1.380g、14.06mmol)の1,4−ジオキサン(1.0ml)溶液にPd2(dba)3(0.26g、0.28mmol)を添加し、得られた反応混合物をマイクロ波中、120℃で30分間照射した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、反応物をEtOAcで希釈し、パラジウムスカベンジャー(Silicycle DMT)を添加し、混合物を30分間撹拌し、焼結漏斗を通して濾過した。濾液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、濾過し、はぎ取って、2,5−ジフルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(2.4g、9.4mmol)を得た:LCMS(m/z) 255.1 (MH+)、tR = 0.95分;LCMS(m/z) 174.0 (MH+、ボロン酸)、tR = 0.3分。
密閉可能なガラス管に1,3−ジブロモ−2−クロロ−5−フルオロベンゼン(12.52g、43.4mmol)、ベンゾフェノンイミン(8.26g、45.6mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(6.26g、65.1mmol)およびトルエン(100mL)を仕込んだ。得られた混合物をアルゴンで徹底的に通気撹拌し、Pd2(dba)3(0.398g、0.434mmol)および(S)−BINAP(0.81g、1.3mmol)を添加し、さらにアルゴンで通気撹拌した。反応管を密閉し、油浴中85℃に加熱し、一夜維持した。反応物を室温に冷却し、水(20mL)でクエンチした。得られた層を分配し、分離した。有機相を濃縮し、アッセイして、モノ−およびビス−アミノ化生成物であった(220nmでのHPLC面積で〜4:1)。残留物をTHF(70mL)に溶解し、3.0M HCl水溶液(20mL)で、室温で1時間処理し、飽和Na2CO3水溶液(40mL)で塩基性化した。反応混合物を分配し、層を分離した。有機部分を分離し、塩水で洗浄し、濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−15%EtOAcのヘプタン溶液)で精製して、3−ブロモ−2−クロロ−5−フルオロアニリンを明黄色固体として得た(6.82g、30.4mmol):LCMS (m/z):イオン化せず(MH+), tR = 0.95分;1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 4.32 (br s, 2 H), 6.44 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1 H)。
ガラス圧力バイアルに、3−ブロモ−2−クロロ−5−フルオロアニリン(10.22g、45.5mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(13.9g、54.6mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.89g、3.2mmol)、酢酸カリウム(6.70g、68.3mmol)およびPd(dba)2(1.31g、2.3mmol)の1,4−ジオキサン(170mL)溶液を仕込んで、赤色懸濁液を得て、それを窒素で通気撹拌し、反応容器を密閉した。反応混合物を油浴中、120℃で5時間加熱し、室温に冷却した。Siliabond DMT(10g、Silicycleから)を添加し、混合物を1時間、室温で撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、シリカゲルでカバーした中性アルミナを通して濾過し、フィルターケーキをEtOAcで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を水と分離し、相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。ヘプタンを添加し、混合物を短く超音波処理して、懸濁液を得て、それを濃縮して、2−クロロ−5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(14.64g、35.0mmol、1H NMRで65%純度)を橙色固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。精製サンプル(SiO2、0−50%EtOAcのヘプタン溶液)を特徴付けのために得た:LCMS (m/z):272.0 (MH+), tR = 0.99分:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (s, 12 H) 4.17 (br s, 2 H) 6.53 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H) 6.76 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1 H)。
撹拌棒およびオーブン乾燥した凝縮器を備えたオーブン乾燥した丸底フラスコに、N2下、室温で2−クロロ−3−ニトロ安息香酸(6.0g、29.8mmol)、赤色酸化水銀(9.67g、44.7mmol)および四塩化炭素(200mL)を仕込んだ。反応混合物を、90℃で30分間、150W TYPE Aユーティリティ電球からの照射により加熱した。反応混合物を約60℃に冷却し、臭素(2.30mL、44.7mmol)をシリンジを介して滴下し、窒素注入をArバルーンに置き換えた。反応混合物を、再び、電球からの一定照射下に90℃で4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液およびDCMでクエンチし、30分間撹拌した。静置により分離した層を分離した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して、7.04gの1−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロベンゼンを得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1 H)。
1−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロベンゼン(3.0g、12.7mmol)のMeOH(127ml)の溶液に、Zn末(8.30g、127mmol)、NH4Cl(6.79g、127mmol)を添加し、これにより顕著な発熱反応が起こった。不均質反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮して、灰白色固体を得た。この固体にEtOAcを添加し、得られた混合物を10分間超音波処理した。混合物をセライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮して、2.17g(10.5mmol、79%)の3−ブロモ−2−クロロアニリンを得た:LCMS (m/z):205.9 (MH+);tR = 0.87分:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.62 - 6.66 (m, 1 H) 6.87 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1 H)。
ガラス圧力容器に3−ブロモ−2−クロロアニリン(3.08g、14.9mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(4.55g、17.9mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.29g、1.04mmol)、酢酸カリウム(2.2g、22.4mmol)およびPd2dba3(0.41g、0.45mmol)の1,4−ジオキサン(75mL)を仕込んで、赤色懸濁液を得て、それを窒素で通気撹拌し、反応容器を密閉した。反応物を油浴で120℃で2時間加熱した。一定量のLCMSは完全な変換を示し、反応物を室温に冷却した。Siliabond DMT(4g、Silicycleから)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌し、SiO2で重層された中性アルミナのプラグを通して濾過した。フィルターケーキをEtOAcで徹底的に洗浄し、合わせた濾液を水と分配した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水(2×)、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.6g)を暗黄色結晶性固体として得て、それをさらに精製せずに使用した:LCMS (m/z) 254.0 (MH+);tR = 0.91分。
この物質を、3−ブロモ−2−クロロアニリン(SM−9、工程2)から、SM−6、工程1に使用した方法に従い製造した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2;0−60%EtOAcのヘプタン溶液)での精製により、N−(3−ブロモ−2−クロロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド(51%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) 1.83 - 1.95 (m, 2 H) 3.01 - 3.15 (m, 2H) 4.21 (br s, 1 H) 7.17 (t, J = 8.22 Hz, 1 H) 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) 7.67 (d, J = 8.22 Hz, 1 H)。
この物質を、先の工程の生成物から、SM−9、工程3に使用した方法に従い製造した(88%):LCMS (m/z):360.1 (MH+);tR = 1.06分。
この物質を、1−ブロモ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼンから、SM−9、工程2に使用した方法に従い製造した(94%):LCMS (m/z) 189.9, tR = 0.74分;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.81 (br s, 2 H) 6.64 - 6.75 (m, 1 H) 6.80 (t, J = 8.2 Hz, 1 H) 6.84 - 6.95 (m, 1 H)。
この物質を、SM−9、工程3に使用した方法に従い製造した:
LCMS (m/z):115.9 (MH+, ボロン酸);tR = 0.17分。
この物質を、3−ブロモ−2−フルオロアニリン(SM−11、工程1)から、SM−6、工程1に使用した方法に従い製造した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−50%EtOAcのヘプタン溶液)での精製により、N−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド(56%)を白色結晶性固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) 1.80 - 1.97 (m, 2 H) 2.99 - 3.20 (m, 2 H) 6.60 (br s, 1 H) 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.34 (app t, J = 6.7 Hz, 1 H) 7.56 (app t, J = 7.6 Hz, 1 H)。
この物質を、SM−9、工程3に使用した方法に従い製造し、さらに特徴付けおよび精製せずに次工程に使用した。
この物質を、3−ブロモ−2−フルオロアニリン(SM−11、工程1)から、SM−6、工程1に使用した方法に従い、製造した:LCMS(m/z)イオン化せず(MH+), tR = 0.92分;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.62 - 2.82 (m, 2 H) 3.30 - 3.43 (m, 2 H) 7.05 - 7.13 (m, 1 H) 7.43 (t, J = 6.9 Hz, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 1 H)。
この物質を、SM−9、工程3に使用した方法に従い製造した:
LCMS (m/z)イオン化せず(MH+), tR = 0.62分。
オーブン乾燥した2首丸底フラスコに、アルゴン下、室温でジイソプロピルアミン(8.1mL、57.0mmol)およびTHF(260mL)を仕込んだ。溶液をドライアイス−アセトン浴で−70℃に冷却した。n−ブチルリチウム(シクロヘキサン中2.0M、25.9mL、51.8mmol)をシリンジを介して滴下し、得られた反応物を短く0℃に温め、−70℃に再冷した。この冷溶液に1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(5.9mL、52.0mmol)をシリンジを介して滴下した。添加後、反応物を−70℃で1時間維持した。二酸化炭素(5−9g片、予め乾燥THFで濯いだ)を溶液に添加した。Arバルーンを外し、換気をするためにバブラーに置き換えた。得られた反応物を室温に温め、飽和NH4Cl水溶液でpH7〜8にクエンチした。水性混合物をEtOAcで洗浄し、6N HCl水溶液でpH2〜3に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して、10.9g(89%)の3−ブロモ−2,6−ジフルオロ安息香酸を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (m, 1 H) 7.92 (m, 1 H)。
3−ブロモ−2,6−ジフルオロ安息香酸(5g、21.1mmol)を含む凝縮器を備えた丸底フラスコに、窒素下、トルエン(35mL)およびt−BuOH(35mL)を仕込んだ。この溶液にDIEA(4.4ml、25.3mmol)およびDPPA(5.7mL、26.4mmol)を添加した。反応混合物を油浴中、111℃で48時間加熱した。反応物を室温に冷却し、揮発物を真空で除去した。得られた残留物を水に懸濁し、EtOAcで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、シリカ上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2;0−100%EtOAcのヘプタン溶液)での精製により、3.49g(54%)の3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニルカルバミン酸tert−ブチルを得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 - 1.54 (m, 9 H) 7.17 (m, 1 H) 7.63 (ddd, J = 8.9, 7.9, 5.9 Hz, 1 H)。
3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニルカルバミン酸tert−ブチル(1g、3.3mmol)を含む丸底フラスコに、DCM(3mL)およびTFA(3mL)を添加した。反応物を2時間、室温で撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物を飽和NaHCO3水溶液でpH8に中和した。水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、シリカ上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2;0−50%EtOAcのヘプタン溶液)での精製により、425mg(63%)の3−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリンを得た:LCMS (m/z) 208.0 (MH+);tR = 0.80分;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.54 (s, 2 H) 6.78 (ddd, J = 9.0, 7.4, 5.5 Hz, 1 H) 6.85 - 6.95 (m, 1H)。
3−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(425mg、2.04mmol)の乾燥ピリジン(2.0mL)溶液に、1−プロパンスルホニルクロライド(275μL、2.45mmol)を添加し、得られた反応物を、室温に一夜維持した。反応物をEtOAcおよび水に分配し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を10%クエン酸水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、3−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリンおよびN−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミドの2:1混合物として褐色粘性油状物を得て、それをさらに精製せずに次に使用した:N−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミドLCMS(m/z)イオン化せず(MH+);tR = 1.06分。
3−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリンおよびN−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド(560mg、2.69mmol)の混合物をビス(ピナコラート)ジボロン(820mg、3.23mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(52.8mg、0.188mmol)、酢酸カリウム(396mg、4.04mmol)およびPd2dba3(74.0mg、0.081mmol)と1,4−ジオキサン(10mL)中で合わせて、黄色懸濁液を得た。反応混合物を油浴中120℃で2時間で加熱し、そこでLCMSは反応の終了を示した。反応物を室温に冷却し、EtOAcおよび水に分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水(2×)、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、暗褐色油状物をボロン酸エステル類の混合物として得た、それをさらに精製せずに使用した:N−(2,6−ジフルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミドLCMS (m/z) 174.0 (MH+, ボロン酸);tR = 0.33分。
この物質を、5−ブロモ−1−メトキシ−2−メチル−3−ニトロベンゼンから、SM−9、工程2に使用した方法に従い製造した:LCMS (m/z):216.0 (MH+);tR = 0.65分。
この物質を、SM−9、工程3に使用した方法に従い製造した:LCMS (m/z):264.3 (MH+);tR = 0.67分。
この物質を、1−ブロモ−5−クロロ−2−メチル−3−ニトロベンゼンから、SM−9、工程3に使用した方法に従い製造した(96%):LCMS (m/z):219.9 (MH+);tR = 0.99分。
この物質を、SM−9、工程3に使用した方法に従い製造した:LCMS (m/z) 268.1 (MH+);tR = 1.14分。
3−ブロモ−5−ニトロフェノール(3.1g、14.4mmol)および粉末水酸化ナトリウム(0.63g、15.8mmol)のDMF(14mL)溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(4.4g、28.7mmol)を0.5時間毎に5回に分けて添加し、反応混合物を55℃に温めた。反応物を55℃で1日間維持して、室温に冷却した。反応混合物をEtOAcおよび水に分配し、層を分離し、水層をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層を1.0M NaOH水溶液(3×25mL)、水(3×25mL)および塩水(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して、1−ブロモ−3−(ジフルオロメトキシ)−5−ニトロベンゼン(160mg、0.6mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.61 (t, J = 71.6 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.21 - 8.31 (m, 1 H)。
この物質を、SM−9、工程3に使用した方法に従い製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−30%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して、3−ブロモ−5−(ジフルオロメトキシ)アニリンを明褐色油状物として得た(41%収率):
LCMS (m/z) 237.9 (MH+), tR = 0.81分;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.83 (br s, 2 H) 6.45 (t, 1 H) 6.58 - 6.79 (m, 1 H)。
この物質を、SM−9、工程3に使用した方法に従い製造した:
LCMS (m/z) 204.1 (MH+, ボロン酸), tR = 0.33分。
3−ブロモ−5−メチルアニリン(500mg、2.2mmol)のDCM(5mL)溶液に、イソプロピルスルホニルクロライド(0.3mL、2.7mmol)を添加し、ピリジン(0.45mL、5.6mmol)を添加した。反応物を室温で25時間撹拌し、その時点で水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−30%EtOAcのヘキサン溶液)での精製により、N−(3−ブロモ−5−メチルフェニル)プロパン−2−スルホンアミド(558mg、1.9mmol、85%)を桃色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 6 H) 2.31 (s, 3 H) 3.33 (m, 1 H) 6.84 (br s, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.21 (s, 1 H)。
この物質を、SM−9、工程3に使用した方法に従い製造し、そのまま次工程に使用した。
2,5−ジクロロ安息香酸(3g、15.7mmol)のH2SO4(16mL)溶液に、0℃で発煙硝酸(1.4mL、31.4mmol)を滴下し、反応混合物を5分間、0℃で撹拌し、20分間かけて徐々に温めた。反応物を氷水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、3.54g(48%)の2,5−ジクロロ−3−ニトロ安息香酸を得て、それは3,6−ジクロロ−2−ニトロ安息香酸(40%)で汚染されていた:1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.73 (s, 1 H) 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。
撹拌棒および凝縮器を備えたオーブン乾燥した丸底フラスコに、窒素下、室温で、2,5−ジクロロ−3−ニトロ安息香酸(3,6−ジクロロ−2−ニトロ安息香酸との混合物として3.54g、15.00mmol)、赤色酸化水銀(4.87g、22.50mmol)および四塩化炭素(100mL)を添加した。反応混合物を、90℃で30分間、150W TYPE Aユーティリティ電球からの照射により加熱した。反応混合物を約60℃に冷却し、臭素(1.2mL、22.5mmol)をシリンジを介して滴下した。窒素雰囲気をアルゴンバルーンに置き換え、反応混合物を再び90℃で4時間、一定照射により加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、2時間撹拌し、セライトを通して濾過し、DCMで希釈した。2層を分離し、水性混合物をDCMで抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、薄黄色結晶性固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−15%EtOAcのヘプタン溶液)で精製して、1.83g(29%)の1−ブロモ−2,5−ジクロロ−3−ニトロベンゼンを得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)。
この物質を、1−ブロモ−2,5−ジクロロ−3−ニトロベンゼンを使用し、SM−9、工程2に使用した方法に従い製造した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−30%EtOAcのヘプタン溶液)で精製して、3−ブロモ−2,5−ジクロロアニリン(24%)を得た:LCMS (m/z) 239.9 (MH+), tR = 1.03分;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28 (br s, 2 H) 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.02 (d, J = 2.4 Hz,1 H)。
この物質を、SM−9、工程3に使用した方法に従い製造した。
LCMS (m/z):287.9 (MH+);tR = 1.10分。
アルゴンで通気撹拌した1,3−ジブロモ−2−クロロ−5−メチルベンゼン(5g、17.6mmol)、ベンゾフェノンイミン(3.1mL、18.5mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(2.53g、26.4mmol)のトルエン溶液に、(S)−BINAP(1.6g、2.6mmol)およびPd2(dba)3(0.81g、0.88mmol)を添加し、反応物を油浴で加熱した。温度が60℃に達したとき、発熱が溶媒の還流と共に示された。加熱を維持し、反応は1.5時間後に終了した。反応混合物を冷却し、Et2Oで希釈し、Siliabond DMT(Pdスカベンジャー)で撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、粘性褐色残留物を得た。残留物をTHF(60mL)に溶解し、6.0M HCl水溶液を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、Et2Oと分配し、1M NaOHを水層がpH9になるまで添加した。層を分離し、有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−20%EtOAcのヘプタン溶液)で精製して、3−ブロモ−2−クロロ−5−メチルアニリン(1.7g)を不純物としての少量のベンゾフェノンと共に得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 3 H) 4.11 (br s, 2 H) 6.52 (s, 1 H) 6.85 (s, 1 H)。
この物質を、SM−9、工程3に使用した方法に従い製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (s, 8 H) 1.36 (s, 10 H) 2.22 (s, 3 H) 4.00 (br s, 2 H) 6.65 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1 H)。
ジイソプロピルアミン(1.8mL、12.7mmol)のTHF(20mL)溶液に、−10℃で、n−BuLi(0.68g、10.6mmol)を添加し、反応物を1時間、−10℃で撹拌し、−78℃に冷却した。2−ブロモ−1−フルオロ−4−メチルベンゼン(2.0g、10.6mmol)のTHF(10mL)溶液を滴下し、反応物を1時間撹拌し、過剰の固体二酸化炭素(4.76g、106mmol)を添加した。30分間後、反応混合物を室温に温め、圧力を解法し、水でクエンチした。得られた層を分離し、水層をEt2Oで抽出した。水層を6.0M HCl水溶液で酸性化し、得られた白色沈殿をEt2Oで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、3−ブロモ−2−フルオロ−5−メチル安息香酸(2.1g、9.0mmol、85%)を白色固体として得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3 H) 7.60 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 1 H)。
3−ブロモ−2−フルオロ−5−メチル安息香酸(2.1g、9.01mmol)のトルエン(30mL)およびt−BuOH(15mL)溶液に、DIEA(1。9mL、10.8mmol)およびDPPA(2.4mL、11.3mmol)を添加し、反応混合物を120℃に加熱し、24時間維持した。反応物を室温に冷却し、濃縮して、褐色油状物を得た。油状物をジエチルエーテルおよび水に分配し、得られた層を分離した。ジエチルエーテル層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−5%EtOAcのヘプタン溶液)で精製して、3−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェニルカルバミン酸tert−ブチル(985mg、3.2mmol、36%)を透明薄黄色油状物として得た:LCMS (m/z) 247.9 (MH+ -t-ブチル);tR = 1.14分;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (s, 9 H) 2.29 (s, 3 H) 6.67 (br s, 1 H) 6.98 (d, J = 6.2 Hz, 1 H) 7.88 (d, J = 6.5 Hz, 1 H)。
3−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェニルカルバミン酸tert−ブチル(985mg、3.24mmol)のイソプロピルアルコール(10mL)溶液に、濃HCl(〜12M、2.6mL、32.4mmol)を添加し、反応混合物を60℃で2時間温め、室温に冷却し、真空で濃縮して、白色固体を得た。固体を水に溶解し、得られた水溶液を1.0M NaOH水溶液で中和し、Et2Oで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、3−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルアニリン(594mg、2.91mmol、90%)を得て、それをさらに精製せずに次に使用した:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 3 H) 3.71 (br s, 2 H) 6.51 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) 6.70 (d, J = 4.7 Hz, 1 H)。
この物質を、SM−9、工程3に使用した方法に従い製造した:LCMS (m/z) 252.0 (MH+);tR = 0.83分。
2−ブロモ−1−クロロ−3−フルオロベンゼン(3.4g、16.2mmol)を濃硫酸(10mL)に溶解し、NaNO3(1.52g、17.9mmol)を0℃で撹拌しながら混合物に少しずつ添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応物を氷水(60mL)に注ぎ、一夜静置した。得られた沈殿した白色固体を濾過により回収し、水で洗浄し、EtOAcに溶解した。有機溶液を飽和Na2CO3水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、3.8gの固体残留物を得た(2種の位置異性体の1:7混合物であり、多い方が所望のものである)。固体をHOAc(15mL)に溶解し、5℃に冷却し、鉄粉(2.7g、48mmol)を少しずつ添加した。添加後、反応混合物を室温で一夜撹拌し、EtOAcで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を12N NaOH水溶液でアルカリ性(pH〜12)にし、得られたゼラチン状混合物をセライトを通して濾過した。濾液は静置により分離し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した(2×)および合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−70%EtOAcのヘプタン溶液)での精製により、所望の3−ブロモ−2−クロロ−4−フルオロアニリン(2.2g、9.0mmol、56%)を得た:LCMS (m/z) 223.8 (MH+);tR = 0.89分;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.88 (m, 1 H), 6.71-6.66 (m, 1 H), 4.05 (br s 2 H)。
この化合物を、出発物質M−9、工程3と同じ方法で製造した:LCMS (m/z) 272.0 (MH+);tR = 0.95分。
グリオキサール(40%水溶液)(86mL、749mmol)の水(200mL)溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド(50.0mL、713mmol)のメタノール(100mL)中の冷却した溶液(5℃)を添加し、無色溶液を得た。水酸化アンモニウム水(28%、397mL、2900mmol)を1時間かけて、0〜5℃で滴下した。反応物を3時間、0℃で撹拌し、一夜室温に温めた。塩水(200mL)を反応物に添加し、EtOAc(4×400mL、4×600mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−シクロプロピル−1H−イミダゾールをベージュ色固体として得た(70.1g、648mmol、91%)。LCMS (m/z) 109.0 (MH+), tR = 0.22分;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 - 0.81 (m, 2 H), 0.81 - 0.88 (m, 2 H), 1.85 - 1.95 (m, 1 H), 6.78 (br s, 2 H), 11.65 (br s, 1 H)。
臭素(61mL、1190mmol)を、2時間かけて、2−シクロプロピル−1H−イミダゾール(70.5g、652mmol)およびKHCO3(118g、1179mmol)のDMF(360mL)中の冷却している混合物に0℃で滴下した。さらにKHCO3(20g、200mmol)を添加し、反応物をさらに45分間、0℃で撹拌した。水(1.5L)を45分間かけて滴下し、得られた橙色スラリーを冷えたまま濾過した。固体を水(4×150mL)で洗浄し、真空オーブンで50℃で24時間乾燥させて、4,5−ジブロモ−2−シクロプロピル−1H−イミダゾールを黄褐色固体として得た(122g、459mmol、70%)。LCMS (m/z) 264.8 (MH+), tR = 0.51分;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.81 (m, 2 H), 0.86 - 0.91 (m, 2 H), 1.83-1.92 (m, 1 H), 12.86 (br s, 1 H)。
4,5−ジブロモ−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール(60g、226mmol)のTHF(150mL)溶液を、50分間かけて、窒素下、撹拌している水素化ナトリウム(95%、6.3g、250mmol)の乾燥THF(150mL)の混合物に0℃で滴下した。反応混合物を30分間撹拌し、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(SEMCl、40mL、38g、226mmol)を50分間かけて、0℃で滴下した。1時間撹拌後、反応をゆっくり水(20mL)でクエンチし、EtOAc(500mL)を添加した。混合物を水(2×750mL)で洗浄し、合わせた水層をEtOAc(200mL)で逆抽出した。合わせた有機層を塩水(1L)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた残留物をヘプタン(200mL)に溶解し、得られた溶液をシリカゲルのパッドを通し、ヘプタン(4×500mL)およびEtOAc−ヘプタン(1:4、2×250mL)で溶出して、4,5−ジブロモ−2−シクロプロピル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(79g、199mmol、88%)を濃縮後に薄黄色固体として得た:LCMS(m/z) 394.9 (MH+), tR = 1.20分, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -0.04 - 0.05 (m, 9 H), 0.87 - 1.12 (m, 6 H), 1.88 - 2.04 (m, 1 H), 3.55 - 3.66 (m, 2 H), 5.37 (s, 2 H)。
ブチルリチウム(ペンタン中2.0M、31mL、62mmol)を、40分間かけて、4,5−ジブロモ−2−シクロプロピル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(23.4g、59.1mmol)のTHF(175mL)溶液に−78℃で滴下した。反応物を−78℃で10分間撹拌した。この後、反応物を一定量を水でクエンチし、完全なリチウム化をLCMSで確認した。2−クロロピリミジン(8.12g、70.9mmol)のTHF(20mL)溶液を滴下し、30分間撹拌した。LCMS分析は完全な反応を示した。反応を飽和NH4Cl水溶液(aolution)(20mL)でクエンチし、0℃に温め、水(500mL)およびEtOAc(500mL)に分配した。層を分離し、有機層を水−塩水(500mL)および塩水(500mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、黄色油状物を得た。
粗残留物をEtOAc−ヘキサン(1:5、50mL)およびヘプタン(50mL)の混合物に懸濁し、2分間超音波処理した。得られた懸濁液を0℃で1時間沈降させた。回収した固体を冷EtOAc−ヘプタン(1:5、50mL)で洗浄して、19.6gの4−(4−ブロモ−2−シクロプロピル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−クロロ−4,5−ジヒドロピリミジンを白色固体として得た。合わせた濾液をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20−70%EtOAcのヘプタン溶液)で精製して、さらに2.05gの生成物(21.65g、50.1mmol、85%)を得た:LCMS(m/z) 431.0 (MH+), tR = 0.78分;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.02 (s, 9 H), 0.74 - 0.99 (m, 6 H), 1.99 - 2.16 (m, 1 H), 3.52 (m, 2 H), 4.48 (br s, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 5.55 (dd, J = 2.7, 1.6 Hz, 1 H), 6.14 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1 H), 9.06-9.50 (br s, 1 H)。
エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−クロロピリミジンの製造:
4−(4−ブロモ−2−シクロプロピル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−クロロ−4,5−ジヒドロピリミジン(21.65g、50.1mmol)および二酸化マンガン(43.6g、501mmol)のEtOAc(240mL)溶液を2.5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10−40%EtOAcのヘプタン溶液)で精製して、4−(4−ブロモ−2−シクロプロピル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−クロロピリミジンを黄色油状物として得た(17.8g、41.4mmol、83%)。LCMS (m/z) 429.0 (MH+), tR = 1.24分;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.06 (s, 9 H), 0.82 - 0.90 (m, 2 H), 1.04 - 1.11 (m, 2 H), 1.14 -1.20 (m, 2 H), 2.06 (m, 1 H), 3.55 - 3.62 (m, 2 H), 5.92 (s, 2 H), 7.92 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)。
4−(4−ブロモ−2−シクロプロピル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−クロロピリミジン(5.50g、12.8mmol)、1−アミノプロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(SM−1、2.68g、15.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.68mL、15.4mmol)および炭酸ナトリウム(2.71g、25.6mmol)のNMP(8mL)中の混合物を110℃油浴で3.5時間加熱し、一定量のLCMS分析は所望の生成物を伴い、反応が完了したことを示した。反応物を環境温度に冷却し、EtOAc(20mL)および水(60mL)に分配した。EtOAc層を水(60mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、明黄色泡状物(6.89g、12.1mmol)を得た。この物質のごく一部をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAcのヘプタン溶液)でさらに精製した:LCMS (m/z) 567.3 (MH+), tR = 1.03分;1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ -0.09 (s, 9 H), 0.80 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), 0.98-1.07 (m, 2 H), 1.10-1.18 (m, 2 H), 1.21 (t, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.40 (s, 9 H), 1.91-2.08 (m, 1 H), 3.41 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.44-3.59 (m, 2 H), 3.82-4.01 (m, 1 H), 4.65-4.87 (m, 1 H), 5.41-5.61 (m, 1 H), 5.78-5.99 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1 H)。
1−(4−(4−ブロモ−2−シクロプロピル−1−((2−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(15.5g、27.3mmol)のMeOH(60mL)溶液を濃HCl(37%、10mL、122mmol)で60℃で3.5時間処理した。一定量のLCMSは完全な変換を示した。反応混合物を真空で濃縮して、(S)−N1−(4−(4−ブロモ−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−1,2−ジアミンをHCl塩として得た(13.3g):LCMS (m/z) 337.1 (MH+), tR = 0.41分。
(S)−N1−(4−(4−ブロモ−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−1,2−ジアミン(13.3g、27.3mmol、理論的収率と推定)の1:1 THF−水(200mL)中の混合物を0℃に冷却し、固体NaHCO3(20.6g、245mmol)を少しずつ添加した。クロロギ酸メチル(3.74mL、27.3mmol)を20分間かけて滴下し、さらに30分間撹拌した。一定量のLCMSは完全な反応を示した。水(300mL)を添加し、得られた混合物をEtOAc(3×500mL)で抽出した。EtOAc層を塩水(2×1L)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた固体をEtOAc(7mL)およびエチルエーテル(25mL)の混合物に懸濁し、得られた懸濁液を0℃で沈殿させた。固体を回収し、冷Et2O(20mL)で洗浄して、1−(4−(4−ブロモ−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル(9.56g、24.1mmol、89%)を灰白色固体として得た:LCMS (m/z) 395.1 (MH+), tR = 0.61分;1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.91-1.03(m, 2 H), 1.08-1.19(m, 2 H), 1.22(d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.77(br s, 1 H), 2.13-2.26(m, 1 H), 2.70-2.90(m, 1 H), 3.70(s, 3 H), 3.90-4.03(m, 1 H), 4.18-4.32(m, 1 H), 4.46-4.86(m, 1 H), 5.48-5.60(m, 1 H), 7.46(d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.24(d, J = 5.4 Hz, 1 H)。
4−(4−ブロモ−2−シクロプロピル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−クロロピリミジンおよびギ酸アンモニウム(12.12g、192mmol)のMeOH(20mL)溶液を、アルゴンで5分間通気撹拌した。Pd/C(200mg、4.80mmol)を混合物に添加し、反応物を室温で5時間撹拌した。一定量のLCMS分析は完全な変換を示した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、フィルターケーキをEtOAcで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られた残留物をEtOAc−ヘキサン勾配(0−100%)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、4−(2−シクロプロピル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン(1.36g、4.30mmol、89%収率)を明黄色粘性油状物として得た:LCMS (m/z) 317.3 (MH+), tR = 0.71分。
臭素を、冷却した4−(2−シクロプロピル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン(1.36g、4.30mmol)のDCM溶液に0℃で添加し、飽和Na2CO3水溶液(16mL、4.30mmol)を添加した。反応混合物を3時間、室温で撹拌した。LCMS分析で反応の終了が判断された後、反応混合物を静置し、分離させた。得られた層を分離し、水層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた残留物をEtOAc−ヘキサン勾配(20−80%)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、4−(5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン(1.07g、2.71mmol、63%)を黄色油状物として得た:LCMS (m/z):395.0 (MH+), tR = 1.09分;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9 H) 0.80 - 1.50 (m, 4 H) 2.06 - 2.25 (m, 1 H) 3.49 - 3.65 (m, 2 H) 6.05 (s, 2 H) 7.95 - 8.07 (m, 1 H) 8.82 - 8.94 (m, 1 H) 9.27 - 9.34 (m, 1 H)。
グリオキサール(40%水溶液、16.4g、113.4mmol)の水(180mL)溶液をトリメチルアセトアルデヒド(12.4ml、112.6mmol)に添加し、得られた溶液を氷/水浴で10℃に冷却した。この溶液に水酸化アンモニウム溶液(28%水溶液、56mL)を撹拌しながら添加した。反応混合物を一夜撹拌し、得られた沈殿を濾過し、乾燥させ、12.1gの表題化合物を白色結晶性固体として得た。LCMS (m/z):125.10 (MH+), tR = 0.26分;1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.86 (2H, s), 1.32 (9H, s)。
臭素(8.4g、52.42mmol)を2−t−ブチルイミダゾール(2.6g、20.97mmol)および重炭酸カリウム(5.4g、52.42mmol)の乾燥DMF(25mL)の混合物に滴下した。反応混合物を70℃で4時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、焼結漏斗を通して濾過した。回収した濾液を氷浴で冷却し、冷水(100mL)で撹拌しながら希釈した。得られた沈殿を濾過により回収し、冷水(3×)で洗浄し、真空下で乾燥させて、2.79gの4,5−ジブロモ−2−tert−ブチル−1H−イミダゾールを明黄色固体として得た:LCMS (m/z):281.0 (MH+), tR = 0.63分;1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 1.23 (9H, s)。
2−t−ブチル−4,5−ジブロモイミダゾール(1.4g、5.0mmol;実施例5、工程2)の乾燥THF(10mL)中の冷却溶液に、0℃で水素化ナトリウム(95%、0.15g、6.0mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を10分間、0℃、室温で40分間で撹拌した。反応物を0℃に再冷し、SEM−クロライド(0.97ml、5.5mmol)を滴下した。反応混合物を一夜撹拌し、氷浴を溶けるにまかせ、水(30mL)およびEtOAc(50mL)の混合物に注いだ。得られた層を分配し、分離した。有機部分を塩水で洗浄し、水、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−10%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して、2.1gの4,5−ジブロモ−2−tert−ブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾールを得た:LCMS (m/z):412.9 (MH+), tR = 1.320分;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (dd, 1 H,), 7.92 (dd, 1 H,), 5.90 (s, 2 H), 3.51(m, 2 H), 1.55 (s, 9 H), 0.82 (m, 2 H), 0.08 (s, 9 H)。
n−BuLi(ヘキサン中1.5M、40mL、60mmol)を、4,5−ジブロモ−2−tert−ブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(23.6g、57.2mmol)の無水THF(250mL)中の冷却した溶液に−78℃で滴下した。30分間、−78℃の後、2−クロロピリミジン(7.21g、63.0mmol)の無水THF(2mL)溶液を滴下し、反応物を−78℃で1時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチし、室温に温めた。混合物をEtOAcと分配し、層を分離した。水層をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。得られた残留物をEtOAcに溶解し、MnO2(5.2g、60mmolで処理し、3時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。フィルターケーキをEtOAcで徹底的に洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−10%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して、10g(37%)の4−(4−ブロモ−2−tert−ブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−クロロピリミジンを得た:LCMS (m/z):445. 0 (MH+), tR = 1.35分間. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 0.76 (m, 2 H), -0.08 (s, 9 H)。
4−(4−ブロモ−2−tert−ブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−クロロピリミジン(2.0g、4.5mmol;)、1−アミノプロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(SM−1、1.0g、5.8mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.4mL、13.5mmol)の乾燥アセトニトリル中の混合物を85℃で16時間加熱した。さらに1−アミノプロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(145mg、0.8mmol、SM−1)を添加し、反応物を85℃で5時間維持した。室温に冷却後、反応物をEtOAc(40mL)で希釈し、水(2×15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2.6gの(S)−tert−ブチル1−(4−(4−ブロモ−2−tert−ブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチルを得て、それをさらに精製せずに次に使用した:LCMS (m/z):583.0 (MH+), tR = 1.18分。
クロロクロム酸ピリジニウム(PCC、28.95g、134.0mmol)を(1−メチルシクロプロピル)メタノール(9.62g、112.0mmol)のTHF(90mL)溶液に添加した。濃い、黒色反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、フィルターパッドをTHF(15mL)で洗浄した。メタノール、グリオキサールおよび水酸化アンモニウムを濾液に連続的に添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を固体を含む水層しか残らなくなるまで濃縮した。固体を濾過し、水(10mL)で洗浄した。黄褐色固体を高真空下空気乾燥させて、生成物を明褐色固体として得た(3.74g)。濾液をEtOAc(3×500mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、さらに生成物を褐色固体(2.92g)として得て、それをさらに精製せずに使用した:LCMS (m/z) 123.0 (MH+), tR = 0.26分。
2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−イミダゾール(6.66g、54.5mmol)および炭酸カリウム(18.83g、136.0mmol)のTHF(100mL)中の混合物に、室温でNBS(19.40g、109mmol)を少しずつ添加した。反応混合物が温かくなったため、添加中ドライアイス−アセトン浴を使用して反応物を冷却した。得られた混合物を室温に温め、3.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、50%Na2S2O3水溶液(2×)、水、塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、明黄褐色固体を得た。粗物質をEtOAcに溶解し、シリカゲルのパッドを通して濾過することにより精製した。酢酸エチルフラクションを濃縮し、Et2Oで摩砕してさらに精製して、4,5−ジブロモ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−イミダゾールを白色固体として得た(10.44g):LCMS (m/z) 279.0 (MH+), tR = 0.56分。
250mL 丸底フラスコをN2でパージし、NaH(95%、0.33g、13.1mmol)を仕込んだ。THF(15mL)を添加し、混合物を0℃に冷却した。5分間後、4,5−ジブロモ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−イミダゾール(3.0g、10.7mmol)のTHF(20mL)を5分間かけて、添加漏斗から滴下した。明黄褐色溶液を0℃で25分間撹拌し、SEMCl(2.1mL、11.8mmol)を2分間かけて滴下した。5分間後、氷浴を外し、反応物を室温で撹拌した。2時間撹拌後、LCMSは90%変換を示した。さらに0.3mLのSEMCl(0.3mL、1.7mmol)を添加した。LCMSは反応が進行しなかったことを示した;さらにNaH(95%、51mg、2.0mmol)を添加し、ガス発生を伴った。15分間後、LCMSは完全な反応を示した。反応を水(1mL)でクエンチした。ヘプタン(250mL)を添加し、有機層を水(200mL)で洗浄した。水層をヘプタン(100mL)で抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、4.46gの粗物質を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;0−25%EtOAcのヘプタン溶液)で精製して、生成物(3.45g)を明黄色油状物として得た:LCMS (m/z) 409.0 (MH+), tR = 1.27分。
4,5−ジブロモ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(3.45g、6.7mmol)のTHF(50mL)溶液に、−78℃で、窒素下、n−BuLi(ペンタン中2.0M、4.5mL、9.0mmol)を5分間かけて滴下した。10分間後、LCMSは完全なリチオ化を示した。2−クロロピリミジン(1.07g、9.3mmol)のTHF(20mL)溶液を、手早く添加漏斗から1分間かけて添加した。反応物を−78℃で1時間撹拌し、LCMSは完全な反応を示した。反応を、−40℃〜−35℃に温度を維持しながら、添加漏斗から1:1 水−THF溶液(50mL)をゆっくり添加してクエンチした。撹拌15分間後、DDQ(2.31g、10.2mmol)のTHF(100mL)溶液をゆっくり添加し、混合物を15分間、氷水で冷却しながら撹拌した。2.0N NaOH水溶液(50mL)、1:1 水−THF溶液(50mL)を添加した。得られた混合物をEtOAcと分配し、層を分離した。有機層を水(2×)、塩水(2×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、褐色油状物(5.2g)を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−100%のEtOAcのヘプタン溶液)で精製して、4−(4−ブロモ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−クロロピリミジンを得た(2.55g、LCMSで〜80%純度):LCMS (m/z) 443.0 (MH+), tR = 1.18分。
4−(4−ブロモ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1−((2−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−クロロピリミジン(2.55g、5.75mmol)、1−アミノプロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(1.95g、11.2mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.3mL、18.6mmol)の乾燥ACN(10mL)中の混合物を80℃で18時間、室温で2日間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水(2×)、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、黄色油状物(4.68g)。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−60%EtOAcのヘプタン溶液)で精製して、1−(4−(4−ブロモ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(2.46g、5.5mmol)を白色泡状物として得た:LCMS (m/z) 581.1 (MH+), tR = 1.00分。
1−(4−(4−ブロモ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(2.46g、4.23mmol)の濃HCl(1.3mL)およびMeOH(20mL)中の混合物を室温で一夜撹拌した。LCMSでは30%の変換しか示されなかった;反応物を60℃で4時間加熱し、一夜、室温で撹拌した。LCMSは完全な変換を示し、反応混合物を濃縮して、黄色固体を得て、粗(S)−N1−(4−(4−ブロモ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−1,2−ジアミン(2.02g)をHCl塩として得て、それを次工程に精製せずに使用した:LCMS (m/z) 351.1 (MH+), tR = 0.45分。
(S)−N1−(4−(4−ブロモ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−1,2−ジアミン(2.02g、5.8mmol)のTHF−水(1:1、60mL)溶液を0℃に冷却し、固体NaHCO3(2.5g、30mmol)を添加し、あわ立ちを伴った。5分間後クロロギ酸メチルのTHF溶液(0.35mL、0.44g、4.60mmol、新たに調製した1.0M溶液)を混合物に滴下した。20分間後、LCMSはでは〜70%の変換しか示されなかった。さらにクロロギ酸メチル溶液(THF中0.3M、5mL、1.5mmol)を5分間かけて添加した。反応物を一夜維持し、冷却浴を無くなるに任せた。LCMSは〜90%の変換を示し、さらにクロロギ酸メチル溶液(THF中0.3M、5mL、1.5mmol)を0℃で5分間かけて添加した。室温で1時間撹拌後、LCMSは完全な反応を示した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、1−(4−(4−ブロモ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチルを黄色固体として得た(1.65g):LCMS (m/z) 409.1 (MH+), tR = 0.62分。
固体Na2CO3(1.11g、10.5mmol)を4−(4−ブロモ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−クロロピリミジン(I−3a、工程4、2.33g、5.2mmol)、DIEA(1.8mL、10.5mmol)および3−アミノプロピオニトリル(1.2mL、15.7mmol)のNMP(3mL)溶液に添加し、得られた反応混合物を90℃に加熱した。5時間後、LCMSは完全な反応を示し、反応物を室温に冷却した。EtOAc(75mL)を添加し、有機相を水(100mL)、希NaHCO3水溶液(100mL)、塩水(150mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−50%EtOAcのヘプタン溶液)で精製して、3−(4−(4−ブロモ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパンニトリル(2.47g、5.2mmol、99%収率)を泡状灰白色固体として得た:LCMS (m/z) 477.1 (MH+), tR = 0.98分。
3−(4−(4−ブロモ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパンニトリル(2.46g、5.2mmol)を含む200mL 丸底フラスコに、2−プロパノール(10mL)およびPPTS(1.94g、7.7mmol)を添加した。反応物を油浴中、90℃で3時間加熱し、LCMSは90%変換を示した。ピリジン(100μL)を添加し、反応物を90℃でさらに5時間維持した。反応物を室温に冷却し、黄色ガム状物を得た。水(100mL)を添加し、飽和NaHCO3水溶液でpH7に調節し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせたEtOAc、飽和NaHCO3(1×100mL)、塩水(1×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、粘性黄色固体を得た。残留物をEtOAc−Et2O(1mL、10mL)で摩砕して、3−(4−(4−ブロモ−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパンニトリル(1.50g、4.10mmol、LCMSで95%純度)を灰白色固体として得た:LCMS(m/z) 347.0 (MH+), tR = 0.59分;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.88 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.47 (s, 3 H), 1.22 (m, 2 H), 0.84 (m, 2 H)。
クロロクロム酸ピリジニウム(PCC、28.3g、131.0mmol)をシクロブタンメタノール(10.3mL、109.0mmol)のTHF(90mL)溶液に添加した。濃い、黒色反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、フィルターパッドをTHF(15mL)で洗浄した。MeOH、グリオキサールおよび水酸化アンモニウムを濾液に連続的に添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を固体を含む水層しか残らなくなるまで濃縮した。固体を濾過し、水(10mL)で洗浄した。黄褐色固体を高真空下空気乾燥させて、生成物を明褐色固体として得た(7.15g)。濾液をEtOAc(3×500mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、さらに生成物を褐色固体(2.85g)として得て、それをさらに精製せずに使用した:LCMS(m/z) 123.0 (MH+), tR = 0.28分。
2−シクロブチル−1H−イミダゾール(10.0g、82.0mmol)およびK2CO3(28.32g、205.0mmol)のTHF(150mL)中の混合物に、室温で、NBS(29.14g、164mmol)を少しずつ添加した。反応混合物が温かくなったため、添加中、ドライアイス/アセトン浴を使用して反応物を冷却した。得られた混合物を室温に温め、3.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、50%Na2S2O3水溶液(2×)、水、塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、暗褐色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAcのヘプタン溶液)で精製して、4,5−ジブロモ−2−シクロブチル−1H−イミダゾールを白色固体として得た(1.76g、〜40%純度):LCMS(m/z) 278.8 (MH+), tR = 0.56分。
エトキシ)メチル)−1H−イミダゾールの製造:
250mL 丸底フラスコを窒素でパージし、NaH(95%、0.2g、8.3mmol)を仕込んだ。THF(10mL)を添加し、混合物を0℃に冷却した。5分間後、4,5−ジブロモ−2−シクロブチル−1H−イミダゾール(1.76g、6.29mmol、〜40%純度)のTHF(20mL)溶液を5分間かけて、添加漏斗から滴下した。反応物を0℃で35分間撹拌し、SEMCl(1.8mL、10.2mmol)を2分間かけて滴下した。5分間後、氷浴を外し、反応物を室温で4時間撹拌した。LCMSは完全な反応を示した。反応を水(1.5mL)で注意深くクエンチした。ヘプタン(250mL)を添加し、有機層を水(200mL)で洗浄した。水層をヘプタン(100mL)で抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2.14gの粗物質を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;EtOAcのヘプタン溶液)で精製して、4,5−ジブロモ−2−シクロブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(0.43g)を黄色油状物として得た:LCMS(m/z) 408.9 (MH+), tR = 1.25分。
4,5−ジブロモ−2−シクロブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(0.43g、1.0mmol)のTHF(5mL)溶液に、−78℃で窒素下、n−BuLi(ペンタン中2.0M、0.68mL、1.36mmol)を5分間かけて滴下した。40分間後、2−クロロピリミジン(0.17g、1.47mmol)のTHF(5mL)溶液を1分間かけて滴下した。反応物を−78℃で1時間撹拌し、LCMSは完全な反応を示した。反応を、−40℃〜−35℃に温度を維持しながら、添加漏斗から1:1 水−THF溶液(50mL)をゆっくり添加してクエンチした。撹拌15分間後、DDQ(0.36g、1.61mmol)のTHF(20mL)溶液をゆっくり添加し、混合物を15分間、氷水で冷却しながら撹拌した。2.0N NaOH水溶液(12mL)、1:1 水−THF溶液(12mL)を添加した。得られた混合物をEtOAcと分配し、層を分離した。有機層を水(2×)、塩水(2×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、褐色油状物(0.45g)を4−(4−ブロモ−2−シクロブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−クロロピリミジンとして得て、それをさらに精製せずに次に使用した:LCMS(m/z) 443.1 (MH+), tR = 1.27分。
4−(4−ブロモ−2−シクロブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−クロロピリミジン(0.45g、1.01mmol)、1−アミノプロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(0.41g、2.35mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.55mL、3.15mmol)の乾燥ACN(5mL)中の混合物を80℃で36時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水(2×)、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、黄色油状物(4.68g)。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−60%EtOAcのヘプタン溶液)で精製して、1−(4−(4−ブロモ−2−シクロブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(0.27g、5.5mmol)を白色泡状物として得た:LCMS(m/z) 581.2 (MH+), tR = 1.10分。
(1−(4−(4−ブロモ−2−シクロブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(0.27g、0.47mmol)の濃HCl(0.14mL)およびMeOH(4mL)中の混合物を80℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、黄色固体まで濃縮して、粗(S)−N1−(4−(4−ブロモ−2−シクロブチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−1,2−ジアミン(0.25g)をHCl塩として得て、それを次工程に精製せずに使用した:LCMS(m/z) 351.0 (MH+), tR = 0.45分。
(S)−N1−(4−(4−ブロモ−2−シクロブチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−1,2−ジアミン(0.25g、0.72mmol)のTHF−水(1:1、8mL)溶液を0℃に冷却し、固体NaHCO3(0.10g、1.2mmol)を添加し、あわ立ちを伴った。5分間後、クロロギ酸メチルのTHF溶液(THF中0.1M、4.3mL、0.43mmol)を混合物に滴下し、反応物を一夜維持し、冷却浴を無くなるに任せた。LCMSは不完全な反応を示し、クロロギ酸メチル溶液およびNaHCO3を添加した。LCMSで反応が完全であると見なされた後、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、1−(4−(4−ブロモ−2−シクロブチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチルを黄色固体として得た(0.19g):LCMS(m/z) 409.0 (MH+), tR = 0.63分。
乾燥させた500mL 丸底フラスコに2,4,5−トリブロモイミダゾール(20.0g、65.6mmol)および無水DMF(100mL)を仕込み、得られた溶液を0℃に冷却した。この冷溶液にNaH(鉱油中60%、2.80g、70.0mmol)を少しずつ、ガス発生を制御し、内部温度を10℃以下に維持しながら添加した。添加後、冷却浴を外し、得られた混合物を環境温度で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に再冷し、SEMCl(12.2mL、69.5mmol)を30分間かけてシリンジポンプを介して反応物に添加した。反応物を0℃でさらに30分間および室温でさらに30分間撹拌した。LCMSで反応が完了したと見なされ、混合物をEtOAc(150mL)および水(300mL)に分配し、層を分離した。有機相を希NaCl水溶液(5%w/w)で2回と塩水(100mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、明黄色固体を得た。粗物質を熱石油エーテル(30mL)から再結晶し、固体を母液から0℃で回収した。生成物を冷石油エーテル(30mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、2,4,5−トリブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(26.3g、92%収率)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (s, 2 H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), -0.01 (s, 9 H)。
200mL丸底フラスコに、2,4,5−トリブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(10.2g、23.45mmol)、4−(トリフルオロメチル)−フェニルボロン酸(5.43g、28.6mmol)および2.0M Na2CO3水溶液(20mL、40mmol)のDME(70mL)溶液を仕込み、無色溶液を得た。溶液をAr(3×)で通気撹拌し、Pd(PPh3)4(400mg、0.646mmol)を添加し、混合物を再びAr(3×)で通気撹拌した。反応物を95℃に温め、16時間維持した。一定量のLCMS分析は70%変換を示した。さらに4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(2g、10.5mmol)を添加し、反応混合物をAr(3×)で通気撹拌した。反応物をAr下95℃でさらに24時間撹拌した。LCMS分析はほぼ完全な変換を示した。反応物を室温に冷却し、反応混合物を静置により分配した。層を分離し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して、9.87gの4,5−ジブロモ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾールを得た:LCMS(m/z) 498.9 (MH+), tR = 1.33分;NMR δ 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.03 (s, 9 H)。
4,5−ジブロモ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(1.0g、2.0mmol)の乾燥THF(10mL)溶液をアルゴン下−78℃に冷却した。n−BuLi(1.0mL、ヘキサン中2.5M、2.5mmol)を滴下し、反応物を−70℃以下でさらに45分間維持した。2−クロロピリミジン(0.29g、2.5mmol)の乾燥THF(2mL)溶液を−78℃で滴下した。添加後、反応物を−40℃に25分間かけて温め、−40℃で20分間維持した。反応物を−5℃に塩水−氷浴で温め、水(30mL)でクエンチし、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcおよび水に分配した。有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた残留物をさらにフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0−20%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して、1.1g(2.05mmol、82%)の6−(4−ブロモ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−クロロ−1,6−ジヒドロピリミジンを得た。6−(4−ブロモ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−クロロ−1,6−ジヒドロピリミジン(410mg、0.8mmol)のEtOAc(20mL)溶液をMnO2(920mg、10.6mmol)で処理し、得られた反応混合物を還流まで加熱し、18時間維持した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。フィルターケーキをEtOAc(2×20mL)で洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、400mg(0.75mmol、98%)の4−(4−ブロモ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−クロロピリミジンを得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 3.49 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 0.01(s, 9 H)。
4−(4−ブロモ−2−(4−トリフルオロメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−クロロピリミジン(4.1g、7.7mmol)の乾燥NMP(10mL)溶液を1−アミノプロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(1.9g、11.0mmol)、Na2CO3(0.82g、7.7mmol)で処理した。得られた混合物を80℃で4時間加熱し、そこで反応はLCMSにより完了したと見なされ、室温に冷却した。水を添加し、得られた懸濁液を遠心により圧縮した。濾液を傾捨し、残った固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、4.6g(6.9mmol、90%)を1−(2−(4−ブロモ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチルとして得て、それをさらに精製せずに次に使用した:LCMS(m/z) 671.1 (MH+), tR = 1.21分。
1−(2−(4−ブロモ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(0.14g、0.21mmol)の濃HCl(0.24mL)およびMeOH(5mL)中の混合物を80℃で3時間加熱し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を黄色固体まで濃縮して、粗(S)−N1−(2−(4−ブロモ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−4−イル)プロパン−1,2−ジアミン(0.12g)をHCl塩として得て、それを次工程にさらに精製せずに使用する:LCMS(m/z) 441.0 (MH+), tR = 0.68分。
(S)−N1−(4−(4−ブロモ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−1,2−ジアミン(0.12g、0.27mmol)のTHF(6mL)および水(4mL)溶液を0℃に冷却し、NaHCO3(0.12g、1.4mmol)を添加した。5分間後、クロロギ酸メチル溶液(THF中0.12M、2mL、2.4mmol)を反応混合物に滴下した。2時間かけて、反応物を室温に温め、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、1−(2−(4−ブロモ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチルを黄色固体として得た(0.10g):LCMS(m/z) 499.1 (MH+), tR = 0.89分。
LCMS(m/z) 467.1 (MH+), tR = 0.65分。
1−(4−(4−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル、塩化水素塩(1A)の製造:
LCMS(m/z)(M+H) = 537.1, 保持時間(tR) = 0.70分。
N−(5−クロロ−3−(5−(2−(2−シアノエチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド、遊離塩基および塩化水素酸塩(2A−1および2A−2)の製造:
N−(3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド、遊離塩基(3A−1)および塩化水素塩(3A−2)の製造:
(2S)−1−(4−(2−シクロプロピル−4−(2,5−ジフルオロ−3−(メチルスルホンアミド)−フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸メチル、遊離塩基(4A−1)、塩酸塩(4A−2)およびトリフルオロ酢酸塩(4A−3)の製造:
1−(4−(4−(2−クロロ−5−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル(5A)の製造:
本発明の化合物有用性は、次の1種以上のアッセイで観察されるデータにより支持される。
(Alpha Screen)
緩衝液
アッセイ緩衝液:50mM Tris、pH7.5、15mM MgCl2、0.01%ウシ血清アルブミン(BSA)、1mM ジチオスレイトール(DTT)
停止緩衝液:60mM エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、0.01%Tween(登録商標)20
ビーズ緩衝液:50mM Tris、pH7.5、0.01%Tween(登録商標)20
b−Raf(V600E)、活性
ビオチニル化Mek、キナーゼ死滅
Alpha Screen検出キット(PerkinElmerTM, #6760617Rから入手可能)
抗ホスホ−MEK1/2(Cell Signaling Technology, Inc. #9121から入手可能)
384ウェルアッセイプレート(White Greiner(登録商標)プレート、#781207)
b−Raf(V600E)約4pM
c−Raf約4nM
ビオチニル化Mek、死滅キナーゼ約10nM
ATP 10μM
化合物とのプレインキュベート時間60分間、室温
反応時間1時間または3時間、室温
Rafおよびビオチニル化Mek、死滅キナーゼをアッセイ緩衝液(50mM Tris、pH7.5、15mM MgCl2、0.01%BSAおよび1mM DTT)中で最終濃度の2倍で合わせ、100%DMSOで希釈した0.5μlの40倍のrafキナーゼ阻害剤試験化合物を含むアッセイプレート(Greiner White 384ウェルアッセイプレート #781207)にウェルあたり10μlで分配した。プレートを60分間、室温インキュベートした。
A375は、B−Raf V600E変異を担持する黒色腫細胞株である。ルシフェラーゼを発現するように操作されたA375−luc細胞を384ウェル白色透明底プレートに、10%FBS含有DMEM中1,500細胞/50μL/ウェルとして播種する。適当な濃度に100%DMSOで希釈した試験化合物を、自動Pin Toolにより細胞に移す(100nL)。細胞を2日間、25℃でインキュベートし、25μLのBrightGloTMを各ウェルに添加し、プレートのルミネッセンスを読む。50%阻害についての各化合物の濃度(IC50)を、XL Fitデータ解析ソフトウェアを使用する非線形回帰により計算する。
野生型およびV600E B−Raf
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]
式(I)または(II)
〔式中、
R 1 は
(i) H、
(ii) 場合によりシアノで置換されていてよい(C 3 −C 6 )シクロアルキル;
(iii) 場合によりシアノ、−C(O)NH 2 またはヒドロキシで置換されていてよい(C 1 −C 3 )アルキルまたは
(iv) −X 1 NHC(O)OR 1a または−X 1 NHC(O)NHR 1a (ここで、X 1 は場合によりハロ、(C 1 −C 4 )アルキルまたはハロ置換(C 1 −C 4 )アルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよい(C 1 −C 4 )アルキレンであり、R 1a はH、(C 1 −C 4 )アルキルまたはハロ置換(C 1 −C 4 )アルキルである)であり;
R 1b はHまたはメチルであり;
R 2 はHまたはハロゲンであり;
R 3 はH、ハロゲン、(C 1 −C 4 )アルコキシ、(C 1 −C 4 )アルキル、ハロ置換(C 1 −C 4 )アルコキシまたはハロ置換(C 1 −C 4 )アルキルであり;
R 4 はハロゲン、Hまたは(C 1 −C 4 )アルキルであり;
R 5 は(C 1 −C 6 )アルキル、(C 3 −C 6 )シクロアルキル、(C 3 −C 8 )分枝鎖アルキル、ハロ置換(C 1 −C 6 )アルキル、ハロ置換(C 3 −C 8 )分枝鎖アルキル、(C 3 −C 6 )シクロアルキル(C 1 −C 3 )アルキレンまたはフェニルであり、該フェニルは、場合によりハロ、CH 3 またはCF 3 から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよく;
R 6 はH、(C 1 −C 4 )アルキルまたはハロゲンであり;
R 7 はH、(C 1 −C 6 )アルキル、(C 3 −C 6 )シクロアルキル、1−メチル−(C 3 −C 6 )シクロアルキル、(C 3 −C 8 )分枝鎖アルキルまたはフェニルであり、該フェニルは場合によりハロゲン、(C 1 −C 4 )アルキルまたはハロ置換(C 1 −C 4 )アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[2]
式(I)の化合物である、[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[3]
R 1 が−X 1 NHC(O)OR 1a (ここで、X 1 は場合により(C 1 −C 4 )アルキルまたはハロ置換(C 1 −C 4 )アルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよい(C 1 −C 4 )アルキレンであり、R 1a が(C 1 −C 2 )アルキルまたはハロ置換(C 1 −C 2 )アルキルである)であり;
R 2 がHまたはFであり;
R 3 がH、ハロゲン、(C 1 −C 2 )アルコキシ、(C 1 −C 2 )アルキル、ハロ置換(C 1 −C 2 )アルコキシまたはハロ置換(C 1 −C 2 )アルキルであり;
R 4 がHまたはメチルであり;
R 5 が(C 1 −C 4 )アルキル、(C 3 −C 6 )シクロアルキル、(C3−C5)分枝鎖アルキル、ハロ置換(C 1 −C 4 )アルキル、ハロ置換(C 3 −C 6 )分枝鎖アルキル、(C 3 −C 6 )シクロアルキル(C 1 −C 3 )アルキレンであるかまたはCl、F、CH 3 もしくはCF 3 から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルであり;
R 6 がH、(C 1 −C 2 )アルキルまたはハロゲンであり;
R 7 が(C 3 −C 6 )シクロアルキル、1−メチル−(C 3 −C 6 )シクロアルキルまたは(C 3 −C 6 )分枝鎖アルキルである;
[1]または[2]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[4]
R 1 が−X 1 NHC(O)OR 1a (ここで、X 1 は場合により(C 1 −C 4 )アルキルまたはハロ置換(C 1 −C 4 )アルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよい(C 1 −C 4 )アルキレンであり、R 1a は(C 1 −C 2 )アルキルまたはハロ置換(C 1 −C 2 )アルキルである)であり;
R 2 がHまたはFであり;
R 3 がH、ハロゲン、(C 1 −C 2 )アルコキシ、(C 1 −C 2 )アルキル、ハロ置換(C 1 −C 2 )アルコキシまたはハロ置換(C 1 −C 2 )アルキルであり;
R 4 がHまたはメチルであり;
R 5 が(C 1 −C 4 )アルキル、(C 3 −C 6 )シクロアルキル、(C3−C5)分枝鎖アルキル、ハロ置換(C 1 −C 4 )アルキル、ハロ置換(C 3 −C 6 )分枝鎖アルキルであるかまたはF、CH 3 もしくはCF 3 で置換されているフェニルであり;
R 6 がH、(C 1 −C 2 )アルキルまたはハロゲンであり;
R 7 が(C 3 −C 6 )シクロアルキル、1−メチル−(C 3 −C 6 )シクロアルキルまたは(C 3 −C 6 )分枝鎖アルキルである;
[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[5]
R 1 が−X 1 NHC(O)OR 1a (ここで、X 1 が(C 1 −C 2 )アルキルで置換されている(C 1 −C 2 )アルキレンであり、R 1a が(C 1 −C 2 )アルキルである)であり;
R 2 がHであり;
R 3 がH、Cl、F、メトキシ、メチルまたはジフルオロメトキシであり;
R 4 がHであり;
R 5 がメチル、シクロプロピル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルまたは3,3,3−トリフルオロプロピルであり;
R 6 がH、メチル、FまたはClであり;
R 7 がt−ブチル、シクロプロピルまたは1−メチルシクロプロピルである;
[1]〜[4]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[6]
R 1 が次の式(1a)
[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[7]
式(I)
〔式中、
R 1 は
(i) 場合によりシアノ、−C(O)NH 2 またはヒドロキシで置換されている(C 1 −C 3 )アルキルであるかまたは
(ii) −X 1 NHC(O)OR 1a (ここで、X 1 は場合によりハロ、(C 1 −C 4 )アルキルまたはハロ置換(C 1 −C 4 )アルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよい(C 1 −C 4 )アルキレンであり、R 1a はH、(C 1 −C 4 )アルキルまたはハロ置換(C 1 −C 4 )アルキルである)であり;
R 2 はHまたはハロゲンであり;
R 3 はH、ハロゲン、(C 1 −C 4 )アルコキシ、(C 1 −C 4 )アルキル、ハロ置換(C 1 −C 4 )アルコキシまたはハロ置換(C 1 −C 4 )アルキルであり;
R 4 はハロゲン、Hまたは(C 1 −C 4 )アルキルであり;
R 5 は(C 1 −C 6 )アルキル、(C 3 −C 6 )シクロアルキル、(C 3 −C 8 )分枝鎖アルキル、ハロ置換(C 1 −C 6 )アルキルまたはハロ置換(C 3 −C 8 )分枝鎖アルキルであり;
R 6 はH、(C 1 −C 4 )アルキルまたはハロゲンであり;
R 7 はH、(C 1 −C 6 )アルキル、(C 3 −C 6 )シクロアルキル、1−メチル−(C 3 −C 6 )シクロアルキル、(C 3 −C 8 )分枝鎖アルキルまたはフェニルであり、該フェニルは場合によりハロゲン、(C 1 −C 4 )アルキルまたはハロ置換(C 1 −C 4 )アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてよい、〕
の化合物である、[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[8]
式(II)の化合物である;
[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[9]
R 2 がHまたはFであり;
R 3 がH、ハロゲン、(C 1 −C 2 )アルコキシ、(C 1 −C 2 )アルキル、ハロ置換(C 1 −C 2 )アルコキシまたはハロ置換(C 1 −C 2 )アルキルであり;
R 4 がHまたはメチルであり;
R 5 が(C 1 −C 4 )アルキル、(C 3 −C 6 )シクロアルキル、(C3−C5)分枝鎖アルキル、ハロ置換(C 1 −C 4 )アルキル、ハロ置換(C 3 −C 6 )分枝鎖アルキルまたは(C 3 −C 6 )シクロアルキル(C 1 −C 3 )アルキレンであり;
R 6 がH、(C 1 −C 2 )アルキルまたはハロゲンであり;
R 7 が(C 3 −C 6 )シクロアルキル、1−メチル−(C 3 −C 6 )シクロアルキルまたは(C 3 −C 6 )分枝鎖アルキルである;
[8]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[10]
R 2 がHであり;
R 3 がH、Cl、F、メトキシ、メチルまたはジフルオロメトキシであり;
R 4 がHであり;
R 5 がメチル、シクロプロピル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルまたは3,3,3−トリフルオロプロピルであり;
R 6 がH、メチル、FまたはClであり;
R 7 がt−ブチル、シクロプロピルまたは1−メチルシクロプロピルである;
[9]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[11]
次のものからなる群から選択される、[1]に記載の化合物:
1−(4−(4−(2−クロロ−5−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(4−(2−クロロ−5−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(R)−メチル;
1−(4−(2−シクロプロピル−4−(2−フルオロ−5−メチル−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(2−シクロプロピル−4−(2,5−ジクロロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(4−(2−クロロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(2−シクロプロピル−4−(2−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
(2S)−1−(4−(2−シクロプロピル−4−(2,5−ジフルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸メチル;および
1−(4−(4−(2−クロロ−5−メチル−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
またはその薬学的に許容される塩。
[12]
次のものからなる群から選択される、[1]に記載の化合物:
1−(4−(5−(5−クロロ−3−(シクロプロパンスルホンアミド)−2−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(5−(5−クロロ−3−(エチルスルホンアミド)−2−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(5−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(5−(5−クロロ−3−(シクロプロピルメチルスルホンアミド)−2−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(4−(2−クロロ−3−(エチルスルホンアミド)−5−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(4−(2−クロロ−3−(シクロプロパンスルホンアミド)−5−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(5−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(5−(2−フルオロ−5−メチル−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(5−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(4−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;および
1−(4−(5−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(3−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
またはその薬学的に許容される塩。
[13]
次のものからなる群から選択される、[1]に記載の化合物:
N−(2−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−5−フルオロフェニル)−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N−(2−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−5−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;および
N−(2−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−5−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
またはその薬学的に許容される塩。
[14]
[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物および希釈剤、担体または添加物を含む、医薬組成物。
[15]
さらに抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤および抗炎症剤から成る群から選択される他の治療剤を含む、[14]に記載の医薬組成物。
[16]
癌の処置のための[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物。
[17]
癌が肺癌、膵臓癌腫、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、[16]に記載の化合物。
[18]
癌の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に薬学的に有効量の[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
[19]
癌が肺癌、膵臓癌腫、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、[18]に記載の方法。
[20]
さらに他の治療剤の投与を含む、[18]または[19]に記載の方法。
[21]
他の治療剤が抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤である、[20]に記載の方法。
[22]
Rafキナーゼが仲介する状態の処置方法であって、処置を必要とする対象に有効量の[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
[23]
Rafキナーゼが変異b−Rafキナーゼである、[22]に記載の方法。
[24]
変異b−Rafキナーゼがb−Raf(V600E)である、[23]に記載の方法。
[25]
他の治療剤を該対象に投与することをさらに含む、[22]、[23]または[24]に記載の方法。
[26]
他の治療剤が異なるRafキナーゼ阻害剤またはMEK、mTOR、PI3K、CDK9、PAK、タンパク質キナーゼC、MAPキナーゼ、MAPKキナーゼまたはERKの阻害剤である、[25]に記載の方法。
Claims (18)
- 式(I)または(II)
〔式中、
R1は−X 1 NHC(O)OR 1a (ここで、X 1 は場合により(C 1 −C 4 )アルキルまたはハロ置換(C 1 −C 4 )アルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよい(C 1 −C 4 )アルキレンであり、R 1a が(C 1 −C 2 )アルキルまたはハロ置換(C 1 −C 2 )アルキルである)であり;
R1bはHまたはメチルであり;
R 2 がHまたはFであり;
R 3 がH、ハロゲン、(C 1 −C 2 )アルコキシ、(C 1 −C 2 )アルキル、ハロ置換(C 1 −C 2 )アルコキシまたはハロ置換(C 1 −C 2 )アルキルであり;
R 4 がHまたはメチルであり;
R 5 が(C 1 −C 4 )アルキル、(C 3 −C 6 )シクロアルキル、(C3−C5)分枝鎖アルキル、ハロ置換(C 1 −C 4 )アルキル、ハロ置換(C 3 −C 6 )分枝鎖アルキル、(C 3 −C 6 )シクロアルキル(C 1 −C 3 )アルキレンであるかまたはCl、F、CH 3 もしくはCF 3 から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルであり;
R 6 がH、(C 1 −C 2 )アルキルまたはハロゲンであり;
R 7 が(C 3 −C 6 )シクロアルキル、1−メチル−(C 3 −C 6 )シクロアルキルまたは(C 3 −C 6 )分枝鎖アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(I)の化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が−X1NHC(O)OR1a(ここで、X1は場合により(C1−C4)アルキルまたはハロ置換(C1−C4)アルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよい(C1−C4)アルキレンであり、R1aは(C1−C2)アルキルまたはハロ置換(C1−C2)アルキルである)であり;
R2がHまたはFであり;
R3がH、ハロゲン、(C1−C2)アルコキシ、(C1−C2)アルキル、ハロ置換(C1−C2)アルコキシまたはハロ置換(C1−C2)アルキルであり;
R4がHまたはメチルであり;
R5が(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C5)分枝鎖アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C3−C6)分枝鎖アルキルであるかまたはF、CH3もしくはCF3で置換されているフェニルであり;
R6がH、(C1−C2)アルキルまたはハロゲンであり;
R7が(C3−C6)シクロアルキル、1−メチル−(C3−C6)シクロアルキルまたは(C3−C6)分枝鎖アルキルである;
請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が−X1NHC(O)OR1a(ここで、X1が(C1−C2)アルキルで置換されている(C1−C2)アルキレンであり、R1aが(C1−C2)アルキルである)であり;
R2がHであり;
R3がH、Cl、F、メトキシ、メチルまたはジフルオロメトキシであり;
R4がHであり;
R5がメチル、シクロプロピル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルまたは3,3,3−トリフルオロプロピルであり;
R6がH、メチル、FまたはClであり;
R7がt−ブチル、シクロプロピルまたは1−メチルシクロプロピルである;
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(II)
〔式中、
R2がHまたはFであり;
R3がH、ハロゲン、(C1−C2)アルコキシ、(C1−C2)アルキル、ハロ置換(C1−C2)アルコキシまたはハロ置換(C1−C2)アルキルであり;
R4がHまたはメチルであり;
R5が(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C5)分枝鎖アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C3−C6)分枝鎖アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキル(C1−C3)アルキレンであり;
R6がH、(C1−C2)アルキルまたはハロゲンであり;
R7が(C3−C6)シクロアルキル、1−メチル−(C3−C6)シクロアルキルまたは(C3−C6)分枝鎖アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2がHであり;
R3がH、Cl、F、メトキシ、メチルまたはジフルオロメトキシであり;
R4がHであり;
R5がメチル、シクロプロピル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルまたは3,3,3−トリフルオロプロピルであり;
R6がH、メチル、FまたはClであり;
R7がt−ブチル、シクロプロピルまたは1−メチルシクロプロピルである;
請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 次のものからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
1−(4−(4−(2−クロロ−5−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(4−(2−クロロ−5−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(R)−メチル;
1−(4−(2−シクロプロピル−4−(2−フルオロ−5−メチル−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(2−シクロプロピル−4−(2,5−ジクロロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(4−(2−クロロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(2−シクロプロピル−4−(2−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
(2S)−1−(4−(2−シクロプロピル−4−(2,5−ジフルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸メチル;および
1−(4−(4−(2−クロロ−5−メチル−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
またはその薬学的に許容される塩。 - 次のものからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
1−(4−(5−(5−クロロ−3−(シクロプロパンスルホンアミド)−2−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(5−(5−クロロ−3−(エチルスルホンアミド)−2−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(5−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(5−(5−クロロ−3−(シクロプロピルメチルスルホンアミド)−2−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(4−(2−クロロ−3−(エチルスルホンアミド)−5−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(4−(2−クロロ−3−(シクロプロパンスルホンアミド)−5−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(5−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(5−(2−フルオロ−5−メチル−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
1−(4−(5−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(4−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;および
1−(4−(5−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(3−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
またはその薬学的に許容される塩。 - 次のものからなる群から選択される、請求項1または6に記載の化合物:
N−(2−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−5−フルオロフェニル)−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N−(2−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−5−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;および
N−(2−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−5−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および希釈剤、担体または添加物を含む、医薬組成物。
- さらに抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤および抗炎症剤から成る群から選択される他の治療剤を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 癌の処置のための請求項11または12に記載の医薬組成物。
- 癌が肺癌、膵臓癌腫、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜10のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、癌の処置剤。
- 癌が肺癌、膵臓癌腫、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、請求項15に記載の処置剤。
- 他の治療剤と併用することを特徴とする、請求項15または16に記載の処置剤。
- 他の治療剤が抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤である、請求項17に記載の処置剤。
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