JP2013503139A5 - - Google Patents
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さらに好ましい態様において、Ｒ１が−Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１ａ(ここで、Ｘ１が(Ｃ１−Ｃ２)アルキルで置換されている(Ｃ１−Ｃ２)アルキレンであり、Ｒ１ａが(Ｃ１−Ｃ２)アルキルである)であり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がＨ、Ｃｌ、Ｆ、メトキシ、メチルまたはジフルオロメトキシであり；Ｒ４がＨであり；Ｒ５がメチル、シクロプロピル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルまたは３,３,３−トリフルオロプロピルであり；Ｒ６がＨ、メチル、ＦまたはＣｌであり；Ｒ７がｔ−ブチル、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである式(Ｉ)の化合物；またはその薬学的に許容される塩が提供される。
ある治療において、本発明の化合物を１種以上の治療剤と組み合わせて投与することが有利であり得る(組合せ剤)。例えば、他の抗腫瘍剤または抗増殖性剤、例えば、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤(例えば、トラスツマブ、パニツムマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブなど)、細胞周期阻害剤、酵素類、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾剤、抗体、細胞毒性剤、抗ホルモン剤、抗アンドロゲン、抗血管形成剤、キナーゼ阻害剤、パンキナーゼ阻害剤または増殖因子阻害剤と相乗作用が起こり得る。適当な治療剤はエルロチニブ、ドセタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タキソキシフェン(taxoxifen)、ドキソルビシン、ラパマイシンおよびラパチニブを含む。他の適当な治療剤はPhysicians Desk Referenceに記載されている。
本発明を、さらに、本発明の化合物の製造を説明する次の中間体および実施例により例示する。
調製的分離はCombiFlash(登録商標)Rf系(Teledyne Isco Inc. Lincoln, NE)とRediSep(登録商標)Normal-Phase Silica Flashカラム(４ｇ〜１２０ｇ、３５〜７０ミクロン粒子径；Teledyne Isco Inc.)またはシリカゲル(２３０〜４００メッシュ)充填材を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはWATERS 2767 Sample Manager、Ｃ−１８逆相カラム、３０×５０mm、流速７５mL／分を使用するＨＰＬＣを使用して行う。CombiFlash(登録商標)系およびフラッシュカラムクロマトグラフィーに用いる典型的溶媒はジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、アンモニア水(または水酸化アンモニウム)およびトリエチルアミンである。逆相ＨＰＬＣに用いる典型的溶媒は種々の濃度のアセトニトリルおよび水と０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)である。
調製的分離はCombiFlash(登録商標)Rf系(Teledyne Isco Inc. Lincoln, NE)とRediSep(登録商標)Normal-Phase Silica Flashカラム(４ｇ〜１２０ｇ、３５〜７０ミクロン粒子径；Teledyne Isco Inc.)またはシリカゲル(２３０〜４００メッシュ)充填材を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはWATERS 2767 Sample Manager、Ｃ−１８逆相カラム、３０×５０mm、流速７５mL／分を使用するＨＰＬＣを使用して行う。CombiFlash(登録商標)系およびフラッシュカラムクロマトグラフィーに用いる典型的溶媒はジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、アンモニア水(または水酸化アンモニウム)およびトリエチルアミンである。逆相ＨＰＬＣに用いる典型的溶媒は種々の濃度のアセトニトリルおよび水と０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)である。
出発物質２,５−ジフルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−７)の製造：
工程１. ３−ブロモ−２,５−ジフルオロアニリンの製造：
１,３−ジブロモ−２,５−ジフルオロベンゼン(４ｇ、１４.７mmol)、ベンゾフェノンイミン(２.６mL、１５.５mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２.１ｇ、２２.１mmol)、(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ(１.４ｇ、２.２mmol)のトルエン(１５mL)中の混合物をアルゴンで通気撹拌し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.６７ｇ、０.７４mmol)を添加した。反応物を密閉し、マイクロ波リアクター中、１００℃で３０分間照射した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、２時間、パラジウムスカベンジャー(Siliabond DMT)と共に撹拌した。混合物をセライトのプラグを通して濾過し、回収した濾液をジエチルエーテルおよび水に分配し、得られた層を分離した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、赤褐色固体を得た。固体をＴＨＦ(４０mL)に溶解し、６.０Ｎ ＨＣｌ水溶液(２５ml、１５０mmol)で処理した。反応物を１.５時間、室温で撹拌し、水およびＥｔ２Ｏに分配した。層を分離し、水層を１.０Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨを９にした。塩基性水層をジエチルエーテル(３×３０mL)で抽出し、合わせたジエチルエーテル層を１.０Ｍ ＮａＯＨ水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−１０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)での精製により、３−ブロモ−２,５−ジフルオロアニリン(１.７ｇ、８.２mmol、５６％、痕跡量ベンゾフェノン)を橙色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93 (br s, 2 H) 6.43 (m, 1 H) 6.62 (m, 1 H)。
１,３−ジブロモ−２,５−ジフルオロベンゼン(４ｇ、１４.７mmol)、ベンゾフェノンイミン(２.６mL、１５.５mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２.１ｇ、２２.１mmol)、(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ(１.４ｇ、２.２mmol)のトルエン(１５mL)中の混合物をアルゴンで通気撹拌し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.６７ｇ、０.７４mmol)を添加した。反応物を密閉し、マイクロ波リアクター中、１００℃で３０分間照射した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、２時間、パラジウムスカベンジャー(Siliabond DMT)と共に撹拌した。混合物をセライトのプラグを通して濾過し、回収した濾液をジエチルエーテルおよび水に分配し、得られた層を分離した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、赤褐色固体を得た。固体をＴＨＦ(４０mL)に溶解し、６.０Ｎ ＨＣｌ水溶液(２５ml、１５０mmol)で処理した。反応物を１.５時間、室温で撹拌し、水およびＥｔ２Ｏに分配した。層を分離し、水層を１.０Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨを９にした。塩基性水層をジエチルエーテル(３×３０mL)で抽出し、合わせたジエチルエーテル層を１.０Ｍ ＮａＯＨ水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−１０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)での精製により、３−ブロモ−２,５−ジフルオロアニリン(１.７ｇ、８.２mmol、５６％、痕跡量ベンゾフェノン)を橙色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93 (br s, 2 H) 6.43 (m, 1 H) 6.62 (m, 1 H)。
工程３. ４,５−ジブロモ−２−シクロブチル−１−((２−(トリメチルシリル)
エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾールの製造：
２５０mL 丸底フラスコを窒素でパージし、ＮａＨ(９５％、０.２ｇ、８.３mmol)を仕込んだ。ＴＨＦ(１０mL)を添加し、混合物を０℃に冷却した。５分間後、４,５−ジブロモ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール(１.７６ｇ、６.２９mmol、〜４０％純度)のＴＨＦ(２０mL)溶液を５分間かけて、添加漏斗から滴下した。反応物を０℃で３５分間撹拌し、SEMCl(１.８mL、１０.２mmol)を２分間かけて滴下した。５分間後、氷浴を外し、反応物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応を水(１.５mL)で注意深くクエンチした。ヘプタン(２５０mL)を添加し、有機層を水(２００mL)で洗浄した。水層をヘプタン(１００mL)で抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、２.１４ｇの粗物質を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、４,５−ジブロモ−２−シクロブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール(０.４３ｇ)を黄色油状物として得た：LCMS(m/z) 408.9 (MH+), tR = 1.25分。
エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾールの製造：
２５０mL 丸底フラスコを窒素でパージし、ＮａＨ(９５％、０.２ｇ、８.３mmol)を仕込んだ。ＴＨＦ(１０mL)を添加し、混合物を０℃に冷却した。５分間後、４,５−ジブロモ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール(１.７６ｇ、６.２９mmol、〜４０％純度)のＴＨＦ(２０mL)溶液を５分間かけて、添加漏斗から滴下した。反応物を０℃で３５分間撹拌し、SEMCl(１.８mL、１０.２mmol)を２分間かけて滴下した。５分間後、氷浴を外し、反応物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応を水(１.５mL)で注意深くクエンチした。ヘプタン(２５０mL)を添加し、有機層を水(２００mL)で洗浄した。水層をヘプタン(１００mL)で抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、２.１４ｇの粗物質を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、４,５−ジブロモ−２−シクロブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール(０.４３ｇ)を黄色油状物として得た：LCMS(m/z) 408.9 (MH+), tR = 1.25分。
実施例２
Ｎ−(５−クロロ−３−(５−(２−(２−シアノエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド、遊離塩基および塩化水素酸塩(２Ａ−１および２Ａ−２)の製造：
２個の反応バイアルにそれぞれ３−(４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパンニトリル(Ｉ−１ｃ、〜２００mg、０.４３mmol)、５−クロロ−２−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ジオキサン中０.２Ｍ、８mL、１.６mmol)溶液、ＤＭＥ(８mL)および２.０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２.３mL、４.６mmol)を仕込んだ。得られた混合物をアルゴンを通気して撹拌し、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４を添加した。反応バイアルを密閉し、マイクロ波リアクター中、１２０℃で２０分間照射した。ＬＣＭＳはほぼ完全な変換を示した。さらに５−クロロ−２−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ジオキサン中０.２Ｍ、８mL、１.６mmol)を添加し、反応物を１２０℃で７分間照射した。反応物を室温に冷却し、それを静置により分配した。層を分離し、２反応物の有機部分を合わせ、濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ(２００mL)および水(２０mL)に分配した。層を分離し、有機層を０.１Ｎ ＨＣｌ水溶液(４０mL)、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、３−(４−(４−(３−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパンニトリルを粗残留物として得て、それをさらに精製せずに次に使用した：LCMS(m/z) 528.2 (MH+), tR = 0.90分。
Ｎ−(５−クロロ−３−(５−(２−(２−シアノエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド、遊離塩基および塩化水素酸塩(２Ａ−１および２Ａ−２)の製造：
Claims (26)
- 式(Ｉ)または(II)
Ｒ１は
(ｉ) Ｈ、
(ii) 場合によりシアノで置換されていてよい(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル；
(iii) 場合によりシアノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２またはヒドロキシで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ３)アルキルまたは
(iv) −Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１ａまたは−Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ１ａ(ここで、Ｘ１は場合によりハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキレンであり、Ｒ１ａはＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである)であり；
Ｒ１ｂはＨまたはメチルであり；
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ４はハロゲン、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ５は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ３)アルキレンまたはフェニルであり、該フェニルは、場合によりハロ、ＣＨ３またはＣＦ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
Ｒ６はＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、１−メチル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキルまたはフェニルであり、該フェニルは場合によりハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(Ｉ)の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ１が−Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１ａ(ここで、Ｘ１は場合により(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキレンであり、Ｒ１ａが(Ｃ１−Ｃ２)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルキルである)であり；
Ｒ２がＨまたはＦであり；
Ｒ３がＨ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ２)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ２)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルコキシまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルキルであり；
Ｒ４がＨまたはメチルであり；
Ｒ５が(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ５)分枝鎖アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ３−Ｃ６)分枝鎖アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ３)アルキレンであるかまたはＣｌ、Ｆ、ＣＨ３もしくはＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ６がＨ、(Ｃ１−Ｃ２)アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７が(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、１−メチル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ６)分枝鎖アルキルである；
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Ｒ１が−Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１ａ(ここで、Ｘ１は場合により(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキレンであり、Ｒ１ａは(Ｃ１−Ｃ２)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルキルである)であり；
Ｒ２がＨまたはＦであり；
Ｒ３がＨ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ２)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ２)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルコキシまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルキルであり；
Ｒ４がＨまたはメチルであり；
Ｒ５が(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ５)分枝鎖アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ３−Ｃ６)分枝鎖アルキルであるかまたはＦ、ＣＨ３もしくはＣＦ３で置換されているフェニルであり；
Ｒ６がＨ、(Ｃ１−Ｃ２)アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７が(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、１−メチル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ６)分枝鎖アルキルである；
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Ｒ１が−Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１ａ(ここで、Ｘ１が(Ｃ１−Ｃ２)アルキルで置換されている(Ｃ１−Ｃ２)アルキレンであり、Ｒ１ａが(Ｃ１−Ｃ２)アルキルである)であり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨ、Ｃｌ、Ｆ、メトキシ、メチルまたはジフルオロメトキシであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がメチル、シクロプロピル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルまたは３,３,３−トリフルオロプロピルであり；
Ｒ６がＨ、メチル、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ７がｔ−ブチル、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである；
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Ｒ１が次の式(１ａ)
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(Ｉ)
Ｒ１は
(ｉ) 場合によりシアノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２またはヒドロキシで置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであるかまたは
(ii) −Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１ａ(ここで、Ｘ１は場合によりハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキレンであり、Ｒ１ａはＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである)であり；
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ４はハロゲン、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ５は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロ置換(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキルであり；
Ｒ６はＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、１−メチル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキルまたはフェニルであり、該フェニルは場合によりハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてよい、〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(II)の化合物である；
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Ｒ２がＨまたはＦであり；
Ｒ３がＨ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ２)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ２)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルコキシまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルキルであり；
Ｒ４がＨまたはメチルであり；
Ｒ５が(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ５)分枝鎖アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ３−Ｃ６)分枝鎖アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ３)アルキレンであり；
Ｒ６がＨ、(Ｃ１−Ｃ２)アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７が(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、１−メチル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ６)分枝鎖アルキルである；
請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨ、Ｃｌ、Ｆ、メトキシ、メチルまたはジフルオロメトキシであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がメチル、シクロプロピル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルまたは３,３,３−トリフルオロプロピルであり；
Ｒ６がＨ、メチル、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ７がｔ−ブチル、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである；
請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｒ)−メチル；
１−(４−(２−シクロプロピル−４−(２−フルオロ−５−メチル−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(２−シクロプロピル−４−(２,５−ジクロロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(４−(２−クロロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(２−シクロプロピル−４−(２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
(２Ｓ)−１−(４−(２−シクロプロピル−４−(２,５−ジフルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸メチル；および
１−(４−(４−(２−クロロ−５−メチル−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
またはその薬学的に許容される塩。 - 次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
１−(４−(５−(５−クロロ−３−(シクロプロパンスルホンアミド)−２−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(５−(５−クロロ−３−(エチルスルホンアミド)−２−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(５−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(３,３,３−トリフルオロプロピルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(５−(５−クロロ−３−(シクロプロピルメチルスルホンアミド)−２−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(４−(２−クロロ−３−(エチルスルホンアミド)−５−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(４−(２−クロロ−３−(シクロプロパンスルホンアミド)−５−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(５−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(５−(２−フルオロ−５−メチル−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(５−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；および
１−(４−(５−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(３−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
またはその薬学的に許容される塩。 - 次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)−２,６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；および
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および希釈剤、担体または添加物を含む、医薬組成物。
- さらに抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤および抗炎症剤から成る群から選択される他の治療剤を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
- 癌の処置のための請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
- 癌が肺癌、膵臓癌腫、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
- 有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、癌の処置剤。
- 癌が肺癌、膵臓癌腫、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、請求項１８に記載の処置剤。
- 他の治療剤と併用することを特徴とする、請求項１８または１９に記載の処置剤。
- 他の治療剤が抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤である、請求項２０に記載の処置剤。
- 有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、Ｒａｆキナーゼが仲介する状態の処置剤。
- Ｒａｆキナーゼが変異ｂ−Ｒａｆキナーゼである、請求項２２に記載の処置剤。
- 変異ｂ−Ｒａｆキナーゼがｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)である、請求項２３に記載の処置剤。
- 他の治療剤と併用することを特徴とする、請求項２２、２３または２４に記載の処置剤。
- 他の治療剤が異なるＲａｆキナーゼ阻害剤またはＭＥＫ、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、ＣＤＫ９、ＰＡＫ、タンパク質キナーゼＣ、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰＫキナーゼまたはＥＲＫの阻害剤である、請求項２５に記載の処置剤。
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