JP2007538092A5 - - Google Patents

Claims (47)

1. 構造式（Ｉ）に従った化合物：
   

   

   該化合物は、それらの活性塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、ここで：
   Ｒ^２は、必要に応じて置換したアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基である；
   Ｒ^４は、飽和または不飽和で架橋または未架橋のシクロアルキル環であり、該シクロアルキル環は、Ｒ^７置換基を含むが、但し、該シクロアルキル環が飽和架橋シクロアルキルあるいは不飽和架橋または未架橋シクロアルキルであるとき、このＲ^７置換基は、任意である；
   Ｒ^５は、水素、必要に応じて置換した低級アルキルおよび電気陰性基から選択される；そして
   Ｒ^７は、アミドまたはエステル基である、
   化合物。
2. Ｒ^５が、電気陰性基である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^５が、ニトロ、シアノ、ハロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^２が、次式の置換フェニルである、請求項１に記載の化合物：
   

   

   ここで、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３の１個は、水可溶化基であり、そしてＲ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３の他の２個は、互いに別個に、水素、低級アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、メチル、ハロ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ヒドロキシアルキル、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^ａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３から選択され、ここで：
   Ｒ^ａは、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）アリール、フェニル、ナフチル、（Ｃ_７〜Ｃ_２０）アリールアルキルおよびベンジルから選択される；
   Ｒ^ｂは、他のものとは別個に、−ＯＲ^ａ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ_３、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ、−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒ^ａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃおよび−ＯＣ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｃから選択される；
   各Ｒ^ｃは、他のものとは別個に、Ｒ^ａであるか、あるいは、同じ窒素原子に結合された２個のＲ^ｃは、この窒素原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜３個の追加ヘテロ原子基を含み得、該追加ヘテロ原子基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｒ^ａ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａおよびＮ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａから選択され、ここで、ｙは、０〜６の範囲の整数であり、そして、必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^８および／または低級アルキル置換基を含み得る；
   ｘは、１〜６の範囲の整数；そして
   ｙは、０〜６の範囲の整数である、
   化合物。
5. 前記水可溶化基が、
   

   

   モルホリノ、ピペリジニル、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ−アルキルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ピペラジニル、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｎ−アルキルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペリジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、ピロリジニル、Ｎ−アルキルピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ジアゼピニル、Ｎ−エチルピロリジニル、Ｎ−アルキルアゼピニル、Ｎ−メチルアゼピニル、Ｎ−エチルアゼピニル、ホモピペラジニル、Ｎ−メチルホモピペラジニル、Ｎ−エチルホモピペラジニルおよびイミダゾイルから選択され、ここで、Ｙが、ＣＨおよびＮから選択され、Ｚが、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｒ^ａ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙＳ（Ｏ）_２Ｒ ^ａ 、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ａおよびＮ−（ＣＨ_２）_ｙＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃから選択され、そしてＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびｙが、定義したとおりである、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ^１１が、水素であり、そしてＲ^１２およびＲ^１３の１個が、前記水可溶化基である、請求項４に記載の化合物。
7. Ｒ^１２が、前記水可溶化基であり、そしてＲ^１３が、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、メチルおよび電気陰性基から選択される、請求項６に記載の化合物。
8. 前記電気陰性基が、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＯＲ^ｆおよび−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＨＲ^ｆから選択され、ここで、ｘが、先に定義したとおりであり、そしてＲ^ｆが、水素、低級アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルカニルから選択される、請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ^２が、３−メチル−４−（１−メチル−ピペラジン−４−イル）フェニルである、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^２が、
    

    

    から選択され、ここで：
    Ｙ^１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｒ^ａ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ ^ａ およびＮ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃから選択される；
    Ｙ^２は、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）_２から選択される；
    Ｒ ^ａ は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、（Ｃ _６ 〜Ｃ _１４ ）アリール、フェニル、ナフチル、（Ｃ _７ 〜Ｃ _２０ ）アリールアルキルおよびベンジルから選択される；
    各Ｒ^ｃは、他のものとは別個に、Ｒ^ａであるか、あるいは、同じ窒素原子に結合された２個のＲ^ｃは、この窒素原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜３個の追加ヘテロ原子基を含み得、該追加ヘテロ原子基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｒ^ａ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａおよびＮ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａから選択され、そして、必要に応じて、１個またはそれ以上の同一または異なる低級アルキル置換基を含み得る；
    ｙは、０〜６の範囲の整数である；そして
    点線を含む結合は、単結合または二重結合であり得る、
    請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^４が、式
    

    

    の置換未架橋飽和低級アルキルであり、ここで、ｘが、１〜６の範囲の整数であるか、または
    

    

    

    から選択される置換不飽和未架橋低級シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
12. （１Ｓ，２Ｒ）、（１Ｒ，２Ｓ）および／または（１Ｒ，２Ｒ）ジアステレオマーの１個またはそれ以上に富んでいる、請求項１１に記載の化合物。
13. （１Ｒ，２Ｓ）ジアステレオマーに富んでいる、請求項１１に記載の化合物。
14. （１Ｓ，２Ｓ）ジアステレオマーを実質的に含まない、請求項１１に記載の化合物。
15. （１Ｒ，２Ｓ）ジアステレオマーで実質的に純粋である、請求項１１に記載の化合物。
16. Ｒ^４が、
    

    

    から選択される不飽和未架橋低級シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
17. （１Ｓ，３Ｓまたは４Ｓ）、（１Ｓ，３Ｒまたは４Ｒ）、（１Ｒ，３Ｓまたは４Ｓ）および（１Ｒ，３Ｒまたは４Ｒ）から選択される１個またはそれ以上の各個のジアステレオマーに富んでいる、請求項１６に記載の化合物。
18. （１Ｒ，３Ｓまたは４Ｓ）ジアステレオマーに富んでいる、請求項１６に記載の化合物。
19. （１Ｓ，３Ｓまたは４Ｓ）ジアステレオマーを実質的に含まない、請求項１６に記載の化合物。
20. （１Ｒ，３Ｓまたは４Ｓ）ジアステレオマーで実質的に純粋である、請求項１６に記載の化合物。
21. Ｒ^２が、式
    

    

    の飽和または不飽和架橋シクロアルキルであり、ここで、点線を含む結合が、単結合または二重結合であり得る、請求項１に記載の化合物。
22. （２−エキソ、３−エキソ）または（２−エンド、３−エンド）シスラセミ化合物である、請求項２１に記載の化合物。
23. （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマーに富んでいる、請求項２２に記載の化合物。
24. （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマーで実質的に純粋である、請求項２２に記載の化合物。
25. 構造式（Ｖ）に従った中間体化合物：
    

    

    ここで、Ｒ^４およびＲ^５は、請求項１において定義したとおりであり、そしてＬＧは、脱離基であるが、但し、Ｒ^４は、２−アミノカルボニルシクロペンタ−１−イルあるいはそれらのラセミ化合物またはジアステレオマーではない、
    中間体化合物。
26. 前記脱離基が、四級アンモニウム塩、−Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅ、−ＳＭｅおよびハロから選択される、請求項２５に記載の中間体化合物。
27. 請求項１に記載の化合物と、担体、賦形剤および／または希釈剤とを含有する組成物。
28. 前記担体、賦形剤および／または希釈剤が、医薬用途に受容可能である、請求項２７に記載の組成物。
29. インビトロにおいて細胞の増殖を阻止する方法であって、該細胞を、その増殖を阻止するのに有効な量の請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
30. 前記細胞が、腫瘍細胞である、請求項２９に記載の方法。
31. 前記腫瘍細胞が、肺、大腸、乳房、胃、卵巣、子宮頚部、黒色腫、腎臓、前立腺、リンパ腫、神経芽細胞腫、膵臓、膀胱または肝臓の腫瘍細胞である、請求項３０に記載の方法。
32. Ａｕｒｏｒａキナーゼの活性を阻害する方法であって、該Ａｕｒｏｒａキナーゼを、その活性を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含し、該方法が、単離または部分的に単離されたＡｕｒｏｒａキナーゼを使ってインビトロで実行される、方法。
33. Ａｕｒｏｒａキナーゼの活性を阻害する方法であって、該Ａｕｒｏｒａキナーゼを、その活性を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含し、該方法が、Ａｕｒｏｒａキナーゼを発現する細胞を使ってインビトロで実行される、方法。
34. インビトロにおいてＡｕｒｏｒａキナーゼ媒介プロセスを阻害する方法であって、Ａｕｒｏｒａキナーゼを発現する細胞を、Ａｕｒｏｒａキナーゼ媒介プロセスを阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
35. 前記Ａｕｒｏｒａキナーゼ媒介プロセスが、有糸分裂を阻害する、請求項３４に記載の方法。
36. 前記細胞が、腫瘍細胞である、請求項３４に記載の方法。
37. 前記細胞が、インビトロアッセイにおいて測定されるそのＩＣ_５０に等しいかそれより高い濃度の前記化合物と接触される、請求項３４に記載の方法。
38. Ａｕｒｏｒａキナーゼ媒介疾患を治療するための組成物であって、該疾患を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を含有し、該組成物が、それを必要とする被験体に投与するのに適している、組成物。
39. 前記Ａｕｒｏｒａキナーゼ媒介疾患が、増殖疾患である、請求項３８に記載の組成物。
40. 前記増殖疾患が、癌である、請求項３８に記載の組成物。
41. 前記癌が、転移性腫瘍である、請求項４０に記載の組成物。
42. 前記癌が、肺癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頚癌、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、膵臓癌、膀胱癌および肝臓癌から選択される、請求項４０に記載の組成物。
43. 前記化合物が、医薬組成物の形態で投与されるのに適している、請求項３８に記載の組成物。
44. 前記化合物が、経口投与されるのに適している、請求項３８に記載の組成物。
45. 前記化合物が、静脈内投与されるのに適している、請求項３８に記載の組成物。
46. 前記被験体が、ヒトである、請求項３８に記載の組成物。
47. 前記化合物が、インビトロアッセイで測定したとき、該化合物のＩＣ_５０またはそれ以上である血清濃度を達成するのに有効な量で、投与されるのに適している、請求項３８に記載の組成物。