ES2655899T3 - Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de la Trk cinasa - Google Patents

Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de la Trk cinasa Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula general I**Fórmula** o una sal del mismo, en donde: R1 es H o (alquilo C1-6); R2 es H, alquilo (C1-6), -fluoroalquilo (C1-6), -difluoroalquilo (C1-6), -trifluoroalquilo (C1-6), -cloroalquilo (C1-6), - clorofluoroalquilo (C2-6), -difluorocloroalquilo (C2-6), -clorohidroxialquilo (C2-6), -hidroxialquilo (C1-6), - dihidroxialquilo (C2-6), -(alquilo C1-6)CN, -(alquilo C1-6)SO2NH2, -(alquilo C1-6)NHSO2(alquilo C1-3), -(alquilo C1-6)NH2, -(alquilo C1-6)NH(alquilo C1-4), -(alquilo C1-6)N(alquilo C1-4)2, -(alquilo C1-6)NHC(>=O)O(alquilo C1- 4), -(alquilo C1-6)hetCyc1, -(alquilo C1-6)hetAr1, hetAr2, hetCyc2, -O(alquilo C1-6) que está opcionalmente sustituido con halógeno, OH o alcoxi (C1-4), -O(cicloalquilo C3-6), Cyc1, -(alquilo C1-6)(cicloalquilo C3-6), - (alquilo C1-6)(alcoxi C1-4), -(hidroxialquilo C1-6)(alcoxi C1-4), un anillo cicloalquilo de 7 miembros puenteado, opcionalmente sustituido con hidroxialquilo (C1-6), o un anillo heterocíclico de 7-8 miembros puenteado que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo; o NR1R2 forma un anillo azacíclico de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-6), OH, CO2H, (alquilo C1-3)CO2H, -O(alquilo C1-6) e hidroxialquilo (C1-6); hetCyc1 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde hetCyc1 está opcionalmente sustituido con oxo, OH, halógeno o alquilo (C1-6); hetCyc2 es un anillo heterocíclico enlazado a carbono de 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde hetCyc2 está opcionalmente sustituido con F, SO2NH2, SO2(alquilo C1-3) o halógeno; hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O y opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4); 30 hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3- 6), halógeno y OH; Cyc1 es un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -(alquilo C1-4), -OH, -OMe, -CO2H, -(alquilo C1-4)OH, halógeno y CF3; Y es (i) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi (C1-4), -CF3 -CHF2, -O(alquilo C1-4)hetCyc3, -(alquilo C1-4)hetCyc3, -O(alquilo C1-4)O(alquilo C1-3) y -O(dihidroxialquilo C3-6), o (ii) un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre N y S, en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -O(alquilo C1-4), alquilo (C1-4) y NH2, o (iii) un anillo pirid-2-on-3-ilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo (C1-4); hetCyc3 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O y opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); X es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O- o -CH2NRd-; Rd es H o -(alquilo C1-4); R3 es H o -(alquilo C1-4); cada R4 se selecciona independientemente entre halógeno, -alquilo (C1-4), -OH, -alcoxi (C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -CH2OH; y n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

Description

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En determinadas realizaciones, R2 es -(alquilo C1-6)NHSO2(alquilo C1-3). Los ejemplos particulares incluyen -CH2CH2NHSO2CH3 y -C(CH3)2CH2NHSO2CH3. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NHSO2(alquilo C1-3) y R1 es hidrógeno. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NHSO2(alquilo C1-3) y R1 es (alquilo C1-6). En determinadas realizaciones, R2 se selecciona entre -(alquilo C1-6)NH2, -(alquilo C1-6)NH(alquilo C1-4) y -(alquilo
5 C1-6)N(alquilo C1-4)2.
En determinadas realizaciones, R2 es -(alquilo C1-6)NH2. Los ejemplos incluyen -CH2C(CH3)2NH2 y -CH2CH2CH2NH2. Un ejemplo particular es -CH2C(CH3)2NH2. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NH2 y R1 es hidrógeno. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NH2 y R1 es (alquilo C1-6).
10 En determinadas realizaciones, R2 es -(alquilo C1-6)NH(alquilo C1-4). Los ejemplos incluyen grupos que tienen la fórmula -(alquilo C1-4)NHCH3. Un valor particular es -C(CH3)2NHCH3. En una realización, R2 es -(alquilo C16)NH(alquilo C1-4) y R1 es hidrógeno. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NH(alquilo C1-4) y R1 es (alquilo C16).
15 En determinadas realizaciones, R2 es -(alquilo C1-6)N(alquilo C1-4)2. Los ejemplos incluyen grupos que tienen la fórmula -(alquilo C1-4)N(CH3)2. Un valor particular es -(alquilo C1-6)NMe2. En una realización, R2 es -(alquilo C16)N(alquilo C1-4)2 y R1 es hidrógeno. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)N(alquilo C1-4)2 y R1 es (alquilo C1-6).
20 En determinadas realizaciones, R2 es -(alquilo C1-6)NHC(=O)O(alquilo C1-4). Un ejemplo incluye CH2CH2CH2NHC(=O)OC(CH3)3. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NHC(=O)O(alquilo C1-4) y R1 es hidrógeno. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NHC(=O)O(alquilo C1-4) y R1 es (alquilo C1-6).
En determinadas realizaciones, R2 se selecciona entre -(alquilo C1-6)hetCyc1 y -(alquilo C1-6)hetAr1.
25 En determinadas realizaciones, R2 es -(alquilo C1-6)hetCyc1. Los ejemplos de anillos hetCyc1 incluyen morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo e imidazolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre oxo, OH, halógeno y alquilo (C1-6). En determinadas realizaciones hetCyc1 es morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o imidazolidin-2-ona opcionalmente sustituidos con OH, halógeno o alquilo (C1-6). Los
30 ejemplos de la parte -alquilo (C1 -6) incluyen metileno, etileno, dimetiletileno, y similares.
Los ejemplos de R2 cuando está representado por -(alquilo C1-6)hetCyc1 incluyen las estructuras:
imagen6
En determinadas realizaciones, R2 cuando está representado por -(alquilo C1-6)hetCyc1 incluye las estructuras:
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40 En determinadas realizaciones hetCyc1 es morfolinilo o imidazolidin-2-ona.
7
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Con referencia ahora a los sustituyentes en el anillo en la posición 5 de Fórmula I, en donde la posición 5 se identifica en la siguiente estructura:
imagen14
5 en una realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi (C1-4), -CF3 -CHF2, -O(alquilo C1-4)hetCyc3, -(alquilo C1-4)hetCyc3, O(alquilo C1-4)O(alquilo C1-3) y -O(dihidroxialquilo C3-6).
En una realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos de dichos sustituyentes. En una realización, Y
10 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi (C1-4), -O(alquilo C1-4)hetCyc3, -(alquilo C1-4)hetCyc3, -O(alquilo C1-4)O(alquilo C1-3) y -O(dihidroxialquilo C3-6). En una realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos de dichos sustituyentes.
En una realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
15 independientemente entre -F, -Cl, -OMe, -CF3, -CHF2, morfoliniletoxi, morfoliniletilo, -OCH2CH2OMe, 2,3dihidroxipropoxi y 2,2-dimetil-1,3-dioxolanilo. En una realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos de dichos sustituyentes.
El término "morfoliniletoxi" tal como se usa en el presente documento se refiere a un anillo morfolinilo sustituido en el 20 átomo de nitrógeno en el anillo con un grupo etoxi y puede representarse mediante la estructura:
imagen15
El término "morfoliniletilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un anillo morfolinilo sustituido en el 25 átomo de nitrógeno en el anillo con un grupo etilo y puede representarse mediante la estructura:
imagen16
Los ejemplos de Y incluyen fenilo, 3-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxi-5
30 fluorofenilo, 2-trifluorometil-5-fluorofenilo, 2-difluorometil-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-fluoro-5-(2morfoliniletoxi)fenilo, 3-fluoro-5-(2-morfoliniletil)fenilo, 5-fluoro-2-(2-morfoliniletil)fenilo, 3-fluoro-5-metoxietoxifenilo, 5fluoro-2-metoxietoxifenilo, 3-fluoro-5-(2,3-dihidroxipropoxi)fenilo, 2-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-fluorofenilo,
35 Los términos "3-fluoro-5-(2-morfoliniletoxi)fenilo", "3-fluoro-5-(2-morfoliniletil)fenilo" y "5-fluoro-2-(2morfoliniletil)fenilo" pueden representarse mediante las estructuras:
imagen17
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imagen20
En una realización X es nulo, de modo que el anillo heterocíclico en la posición 5 de la Fórmula I tiene la estructura:
imagen21
5 donde R3, R4, Y y n son tal como se definen en el presente documento. En una realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -alcoxi (C1-4), -CF3 y -CHF2. En una realización, Y es fenilo, 3-fluorofenilo y 2,5-difluorofenilo. En una realización, Y es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre N y S, en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
10 entre halógeno, -O(alquilo C1-4) y alquilo (C1-4), por ejemplo uno o más átomos de halógeno. En una realización, Y es piridilo. En una realización, R3 es hidrógeno. En otra realización, R3 es metilo. En una realización, n es 0. Un ejemplo particular del anillo en la posición 5 de la Fórmula I cuando X es nulo incluye las estructuras:
imagen22
En una realización, X es CH2, de modo que el anillo heterocíclico en la posición 5 de la Fórmula I tiene la estructura:
imagen23
20 donde R3, R4, Y y n son tal como se definen en el presente documento. En una realización, X es CH2, R3, R4 y n son tal como se definen en el presente documento, y Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -OMe, -CF3, -CHF2, morfoliniletoxi, morfoliniletilo, -OCH2CH2OMe, 2,3-dihidroxipropoxi y 2,2-dimetil-1,3-dioxolanilo.
25 En una realización, X es CH2, R3, R4 y n son tal como se definen en el presente documento, y Y es fenilo, 3fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxi-5-fluorofenilo, 2-trifluorometil-5fluorofenilo, 2-difluorometil-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-fluoro-5-(2-morfoliniletoxi)fenilo, 3-fluoro-5-(2morfoliniletil)fenilo, 5-fluoro-2-(2-morfoliniletil)fenilo, 3-fluoro-5-metoxietoxifenilo, 5-fluoro-2-metoxietoxifenilo, 3-fluoro5-(2,3-dihidroxipropoxi)fenilo, 2-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-fluorofenilo,
30
imagen24
En una realización, X es CH2, R3, R4 y n son tal como se definen en el presente documento, y Y es fluorofenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre morfoliniletoxi, -OCH2CH2OMe, 2,3-dihidroxipropoxi y 2,2-dimetil
35 1,3-dioxolanilo.
En una realización, X es CH2, Y y R4 son tal como se definen en el presente documento, y R3 es hidrógeno. En otra realización, X es CH2, Y y R4 son tal como se definen en el presente documento, y R3 es metilo. En una realización, cada R4 se selecciona independientemente entre F, Cl, Me, OH, OMe, NH2, NHMe, CH2OH, CHF2 y CF3. En una
40 realización, n es 0. En una realización, n es 1. En una realización, n es 2.
17
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Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
9
3,45 >1000 (4,6)
10
1,05 >1000 (47,5)
11
777,1 >1000 (10,1)
12
238,25 >1000 (4,5)
13
0,5 >1000 (41,4)
14
0,55 470 (66,7)
15
0,6 156 (83,1)
16
0,9 >1000 (31,7)
17
2,15 >1000 (5,6)
18
38,3 >1000 (2,8)
19
74,25 >1000 (3,4)
20
0,6 257 (78,9)
21
2,95 >1000 (5,8)
22
2,1 >1000 (9,8)
23
1,1 >1000 (10,1)
24
3,6 >1000 (11,5)
25
0,4 >1000 (19,4)
26
1,3 >1000 (9,9)
27
214,5 >1000 (1,3)
28
2,8 >1000 (5,0)
29
1,3 >1000 (13,2)
30
1,95 >1000 (25,7)
31
10,6 >1000 (5,1)
32
5,3 >1000 (8,6)
33
1,5 23,4 (99,9)
34
1,1 42,3 (96,9)
35
1,2 278 (77,4)
36
2,1 >1000 (22,2)
37
1,65 >1000 (25,0)
38
1,3 >1000 (18,2)
39
0,7 >1000 (30,4)
40
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
40
0,8 >1000 (41,4)
41
28,9 >1000 (6,0)
42
48,3 >1000 (7,7)
43
139 >1000 (4,2)
44
1,5 388 (71,5)
45
1,4 195 (84,0)
46
3,3 >1000 (13,8)
47
1,5 >1000 (37,3)
48
0,6 429 (72,7)
49
4,2 >1000 (17,2)
50
1,23 418 (73,7)
51
1,18 186 (82,5)
52
7,4 >1000 (9,4)
53
10,4 >1000 (8,7)
54
2,25 >1000 (23,0)
55
1 >1000 (24,1)
56
2,4 >1000 (28,0)
57
3,93 >1000 (9,7)
58
9,4 >1000 (4,7)
59
16,95 >1000 (14,5)
60
2,25 >1000 (21,1)
61
1,95 699 (54,4)
62
2,53 >1000 (35,2)
63
4,55 >1000 (33,1)
64
1,6 575 (60,3)
65
0,6 >1000 (34,1)
66
0,57 >1000 (24,7)
67
5,1 >1000 (22,3)
68
6,6 >1000 (23,0)
69
60,3 >1000 (6,0)
70
23,95 >1000 (9,0)
41
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
71
8,65 >1000 (6,2)
72
44,35 >1000 (11,7)
73
48,55 >1000 (4,9)
74
12,6 >1000 (12,2)
75
6,95 >1000 (15,1)
76
90,05 >1000 (4,8)
77
5,37 >1000 (15,3)
78
34,85 >1000 (5,8)
79
1,3 698 (54,8)
80
1,8 869 (50,7)
81
1,15 666 (54,4)
82
2,55 >1000 (10,7)
83
1,77 >1000 (26,3)
84
21,05 >1000 (2,7)
85
9,38 >1000 (6,0)
86
26,7 >1000 (17,3)
87
16,1 >1000 (37,2)
88
6,13 >1000 (15,1)
89
3,6 >1000 (33,1)
90
0,95 472 (67,3)
91
3,2 >1000 (34,9)
92
1013,3 >1000 (0,5)
93
5,1 >1000 (34,7)
94
568,2 >1000 (4,4)
95
5,4 >1000 (19,2)
96
342,5 >1000 (4,8)
97
6,2 >1000 (6,8)
98
9,0 >1000 (23,7)
99
7,0 >1000 (45,8)
100
4,7 >1000 (13,8)
101
11,7 >1000 (26,2)
42
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
102
5,2 >1000 (17,3)
103
87,8 >1000 (4,5)
104
83,1 >1000 (6,1)
105
25,4 >1000 (18,7)
106
7,7 >1000 (8)
107
16,4 >1000 (7,1)
108
1191,6 >1000 (2,8)
109
36,7 >1000 (-0,3)
110
37,2 >1000 (-0,5)
111
37,8 >1000 (0,1)
112
30,9 >1000 (3,2)
113
3,2 >1000 (44,6)
114
29,9 >1000 (5)
115
15,3 >1000 (12,6)
116
26,2 >1000 (4,7)
117
45,0 >1000 (-1,4)
118
22,5 >1000 (-4,5)
119
131,2 >1000 (1,7)
120
22,8 >1000 (2,3)
121
182,5 >1000 (3,7)
122
33,2 >1000 (7,4)
123
6,4 >1000 (38,8)
124
2,9 759 (53,3)
125
12,8 >1000 (6,1)
126
218,5 >1000 (-1)
127
469,8 >1000 (0,2)
128
2595,0 >1000 (1,2)
129
8,0 >1000 (25,2)
130
1,7 >1000 (27,9)
131
5,0 >1000 (14,6)
132
44,4 >1000 (3,7)
43
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
133
16,0 >1000 (14,4)
134
7,4 >1000 (3,3)
135
142,2 >1000 (-1)
136
26,3 >1000 (4,8)
137
793,7 >1000 (3,6)
138
34,8 >1000 (10)
139
32,7 >1000 (-0,4)
140
0,9 76,7 (90,1)
141
9,4 >1000 (9,4)
142
12,7 >1000 (-0,9)
143
8,0 >1000 (7)
144
no ensayada no ensayada
145
no ensayada no ensayada
146
no ensayada no ensayada
147
30,8 >1000 (0,9)
148
1,1 >1000 (44,3)
149
6,1 >1000 (10,2)
150
5,7 >1000 (8,9)
151
1,4 >1000 (35,6)
152
18,1 >1000 (7,6)
153
2,1 >1000 (33,8)
154
1,3 524 (64,4)
155
0,2 >1000 (33,3)
156
2,1 >1000 (16,1)
157
2,8 >1000 (9,6)
158
9,9 >1000 (14,4)
159
4,3 >1000 (28,9)
160
25,6 >1000 (8,5)
161
3,0 >1000 (27,4)
162
2,2 444 (66,2)
163
no ensayada no ensayada
164
no ensayada no ensayada
165
1,1 >1000 (26,8)
166
2,4 >1000 (13,8)
44
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
167
2,2 >1000 (9,8)
168
1,2 >1000 (23,2)
169
0,9 759 (51,9)
170
11,6 >1000 (0,7)
171
4,7 >1000 (7,8)
172
2,5 >1000 (11)
173
1,5 >1000 (5,4)
174
16,3 >1000 (6,4)
175
12,2 >1000 (3,8)
176
27,2 >1000 (6,3)
177
1,8 >1000 (26,2)
178
2,5 >1000 (16,9)
179
8,5 >1000 (-0,2)
180
12,3 >1000 (-0,8)
181
17,1 >1000 (5,2)
182
11,3 >1000 (21,2)
183
6,9 >1000 (-0,8)
184
7,4 >1000 (11,8)
185
8,6 >1000 (11,7)
186
57,1 >1000 (10,5)
187
61,6 >1000 (9,1)
188
83,0 >1000 (9,3)
189
76,4 >1000 (4,6)
190
2,4 >1000 (28,4)
191
69,5 >1000 (4,8)
192
437,8 >1000 (0,3)
193
15,6 >1000 (8,4)
194
4,7 >1000 (31,2)
195
7,7 >1000 (16,2)
196
6,8 >1000 (10,6)
197
4,8 >1000 (3,6)
45
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
198
242,8 >1000 (1,6)
199
3,6 >1000 (38,8)
200
12,7 >1000 (12,5)
201
71,8 >1000 (3,8)
202
19,3 >1000 (11,5)
203
no ensayada no ensayada
204
16,6 >1000 (37)
205
14,3 >1000 (7,2)
206
3,9 >1000 (12,6)
207
33,3 >1000 (0,9)
208
1,7 >1000 (21,2)
209
17,1 >1000 (5,4)
210
3,3 >1000 (32,3)
211
4,2 >1000 (19,5)
212
38,0 >1000 (14,2)
213
6,8 >1000 (21,9)
214
8,6 >1000 (29,7)
215
15,3 >1000 (28,3)
216
3,1 670 (54)
217
5,8 551 (61,7)
218
33,9 >1000 (24,6)
219
187,7 >1000 (25,5)
220
109,9 >1000 (15,2)
221
49,3 >1000 (-1,2)
222
no ensayada no ensayada
223
no ensayada no ensayada
224
no ensayada no ensayada
225
52,4 >1000 (2,7)
226
10,5 >1000 (100)
227
12,3 445,8 (62,8)
228
13,0 >1000 (31,9)
229
15,9 >1000 (34,9)
230
3,0 665,6 (53,3)
46
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
231
8,7 >1000 (26,6)
232
4,5 >1000 (31,9)
233
75,9 >1000 (6,7)
234
10,7 >1000 (5,3)
235
2,8 311 (73,1)
236
2,2 419
(69,1)
237
2,1 616
(51,9)
238
1,9 499
(58,9)
239
10,1 >1000
(15,5)
240
11,3 no ensayada
241
21,8 no ensayada
242
8,9 no ensayada
244
38,2 no ensayada
Los compuestos representativos de la invención se analizaron en los cuatro ensayos de enzimas Jak cinasa descritos en los ejemplos C, D, E y F. Los valores de CI50 se muestran en la tabla 2. Se descubrió que estos compuestos son incluso más selectivos para inhibir la actividad de TrkA cinasa respecto a inhibir la actividad de Jak1, Jak3 y Tyk2 cinasa que respecto a inhibir Jak2.
Tabla 2
Nº de ej.
CI50 de TrkA (nM) CI50 de Jak1 (nM) (% de inhibición a 1000 nM) CI50 de Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM) CI50 de Jak3 (nM) (% de inhibición a 1000 nM) CI50 de Tyk2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
30
1,9 >1000 (13,4) >1000 (30,4) >1000 (2,9) >1000 (11,3)
52
7,4 >1000 (8,6) >1000 (13,0) >1000 (0,8) >1000 (13,8)
140
0,9 546 (64,2) 76,7 (98,5) >1000 (20,2) >1000 (34,8)
93
5,1 >1000 (19,7) >1000 (42,2) >1000 (10,6) >1000 (17,2)
106
7,6 >1000 (8,2) >1000 (21,0) >1000 (9,7) >1000 (14,8)
114
17,1 >1000 (10,9) >1000 (15,6) >1000 (8,5) >1000 (11,4)
181
29,8 >1000 (12,8) >1000 (18,1) >1000 (8,9) >1000 (10,7)
91
3,2 >1000 (20,3) >1000 (42,1) >1000 (8,3) >1000 (14,8)
123
6,3 >1000 (22,0) >1000 (49,1) >1000 (8,9) >1000 (14,4)
124
2,9 >1000 (36,4) 759 (72,3) >1000 (7,2) >1000 (16,2)
190
2,4 >1000 (14,3) >1000 (33,9) >1000 (7,2) >1000 (13,4)
98
9,0 >1000 (8,8) >1000 (27,8) >1000 (5,5) >1000 (9,2)
194
4,6 >1000 (7,4) >1000 (37,6) >1000 (2,6) >1000 (8,1)
47
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Etapa B: Preparación de clorhidrato de 1-(trifluorometil)ciclopropanamina. Una solución de 1(trifluorometil)ciclopropilcarbamato de terc-butilo (0,3 g, 1,3 mmol) en HCl (dioxano 4 N, 6,7 ml, 27 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró después para producir el producto en bruto en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente en la etapa siguiente suponiendo rendimiento
5 cuantitativo.
Etapa C: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1-(trifluorometil)ciclopropil)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida. A una solución en DMF (0,4 ml) de ácido (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación I, 50 mg, 0,15 mmol) y HATU (87 mg, 0,23 mmol) se le cargó
10 clorhidrato de 1-(trifluorometil)ciclopropanamina (37 mg, 0,23 mmol), seguida de adición gota a gota de DIEA (0,080 ml, 0,46 mmol). Después de agitar en primer lugar a temperatura ambiente durante 15 minutos y después a 85 °C durante una noche, la reacción se enfrió y se purificó directamente por cromatografía de fase inversa (del 5 al 60% de acetonitrilo/agua) para producir el producto final en forma de un sólido de color blanquecino (15 mg, 23%). LCMS (apci) m/z = 435,0 (M+H).
15 Los compuestos enumerados en la tabla A se prepararon de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 91, 92, 93 o 94, haciendo reaccionar ácido (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación I) con materiales de partida de amina apropiados en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida (por ejemplo HATU, EDCI/HOBt) y una base orgánica (por ejemplo DIEA, TEA) en un disolvente apropiado
20 (por ejemplo DMF, DCM).
Tabla A
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
99
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((trans)-4hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 425,1 (M+H)
100
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((cis)-4hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 425,1 (M+H)
101
(R)-N-ciclobutil-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 381,1 (M+H)
102
(R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1metilciclobutil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 395,1 (M+H)
103
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1S,2S)-2hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
90 91 92
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
104
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1S,2R)-2hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
105
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1S,3S)-3hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
106
(R)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 381,1 (M+H)
107
(R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1(hidroximetil)ciclopropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 397,1 (M+H)
108
(R)-(5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin3-il)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanona LCMS (apci) m/z = 383,1 (M+H)
109
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((S)-2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 385,1 (M+H)
110
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((R)-2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 385,1 (M+H)
111
(R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-2metilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 399,1 (M+H)
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
112
(R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 371,1 (M+H)
113
N-(1-ciclopropiletil)-5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 395,1 (M+H)
114
(R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-metilpirazolo[1, 5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 341,1 (M+H)
115
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((R)-1-hidroxipropan2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 385,1 (M+H)
116
imagen89 5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1-hidroxipropan2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 385,1 (M+H)
117
(R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 327,0 (M+H)
118
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1-metoxipropan-2il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 399,1 (M+H)
119
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-3metoxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 415,1 (M+H)
imagen90
imagen91
94
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
135
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1R,2S)-2hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
136
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1R,2R)-2hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 425,1 (M+H)
137
(R)-(5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin3-il)(piperidin-1-il)metanona LCMS (apci) m/z = 395,1
138
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((2R,3S,4S)-3(hidroximetil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida LCMS (apci) m/z = 451,2 (M+H)
Ejemplo 139
imagen92
5 (R)-(5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanona
A una solución en DMF (0,4 ml) de ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina3-carboxílico (Preparación K, 30 mg, 0,084 mmol) se le añadió HATU (38 mg, 0,10 mmol) y clorhidrato de azetidin-3
10 ol (11 mg, 0,10 mmol) a temperatura ambiente, seguido de adición gota a gota de DIEA (0,044 ml, 0,25 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se purificó directamente por cromatografía de fase inversa (del 5 al 50% de acetonitrilo/agua) para producir el producto final en forma de un sólido de color blanco (26 mg, 75%). LCMS (apci) m/z = 413,1 (M+H).
15
95
imagen93
imagen94
imagen95
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
148
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(3hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 415,1 (M+H)
149
N-(2,3-dihidroxipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 431,1 (M+H)
150
N-((R)-2,3-dihidroxipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 431,0 (M+H)
151
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(4hidroxibutil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 429,1 (M+H)
152
(R)-N-(2-terc-butoxietoxi)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 473,0 (M+H)
153
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-Nmetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 371,1 (M+H)
154
5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N((1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 441,1 (M+H)
99 100
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
155
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 401,1 (M+H)
156
5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((S)-2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 415,1 (M+H)
157
5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((R)-2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 415,1 (M+H)
158
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxi-2-metilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 429,1 (M+H)
159
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1-(2hidroxietil)piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a] pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 484,2 (M+H)
160
(R)-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 431,1 (M+H)
161
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(6-oxo1,6-dihidropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 450,0 (M+H)
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
162
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1(metilsulfonil)piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 518,1 (M+H)
163
(R)-N-(2-cloroetil)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 419,1 (M+H)
164
(R)-N-(2-bromoetoxi)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 479,0 (M+H)
Los compuestos enumerados en la tabla C se prepararon mediante el método descrito en los Ejemplos 1, 139 o 140, haciendo reaccionar ácido (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación C) con un material de partida de amina apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida (por ejemplo HATU, EDCI/HOBt) y una base orgánica (por ejemplo DIEA, TEA) en un disolvente apropiado (por ejemplo DMF, DCM).
Tabla C
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
165
5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 388,1 (M+H)
166
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 402,1 (M+H)
167
imagen96 5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 402,1 (M+H)
168
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(3-hidroxi-2,2dimetilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 430,2 (M+H)
101 102
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
169
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((1S, 3S)-3hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 428,1 (M+H)
170
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(2-(4hidroxipiperidin-1-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida LCMS (apci) m/z = 471,2 (M+H)
171
imagen97 5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(2-(4metilpiperazin-1-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida LCMS (apci) m/z = 470,2 (M+H)
172
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(2metoxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 402,1 (M+H)
173
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(1,3dihidroxipropan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 418,1 (M+H)
174
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((2S,3R)-1,3dihidroxibutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 432,1 (M+H)
175
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((25,3R)-1,3dihidroxibutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 432,1 (M+H)
176
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((2R,3S)-1,3dihidroxibutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 432,1 (M+H)
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
177
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1hidroxipropan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 402,1 (M+H)
178
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1hidroxibutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 416,1 (M+H)
179
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1-hidroxi-3metilbutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 430,1 (M+H)
180
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1-hidroxi-3,3dimetilbutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 444,2 (M+H)
Ejemplo 181
imagen98
5 N-ciclopropil-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
A una solución de ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación O, 50 mg, 0,15 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HOBt (40 mg, 0,29 mmol) seguido por EDCI (84 mg, 10 0,44 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se trató con trietilamina (61 µl, 0,44 mmol) seguida de ciclopropilamina (31 µl, 0,44 mmol). Después de agitar durante 16 horas, la mezcla se repartió entre solución saturada de NH4Cl (20 ml) y DCM (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un 2-4% de
15 MeOH/DCM, para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (44 mg, 79%). MS (apci) m/z = 381,1 (M+H).
Ejemplo 182
imagen99
103 N-ciclopropil-5-(2-(2-etil-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 181, sustituyendo ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico con ácido (R)-5-(2-(2-etil-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-15 il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación Q). MS (apci) m/z = 395,1 (M+H).
Los compuestos enumerados en la tabla D se prepararon mediante el método descrito en el Ejemplo 181 o 182, haciendo reaccionar ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación O) o ácido (R)-5-(2-(2-etil-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
10 (Preparación Q) con un material de partida de amina apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida (por ejemplo EDCI/HOBt) y una base orgánica (por ejemplo TEA) en un disolvente apropiado (por ejemplo DCM).
Tabla D
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
183
imagen100 (R)-N-terc-butil-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 397,1 (M+H)
184
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-Nisopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 383,1 (M+H)
185
(R)-N-ciclobutil-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 395,1 (M+H)
186
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-Nmetilpirazolo[1, 5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 355,1 (M+H)
187
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 341,0 (M+H)
188
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 385,1 (M+H)
104 105
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
189
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((R)-2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 399,1 (M+H)
190
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1metilciclopropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 395,1 (M+H)
191
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2metoxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 399,1 (M+H)
192
(R)-(5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-il)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanona LCMS (apci) m/z = 397,1 (M+H)
193
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1(hidroximetil)ciclopropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
194
5-((R)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((trans)-4hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 439,1 (M+H)
195
imagen101 5-((R)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((cis)-4hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 439,2 (M+H)
196
5-((R)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1S,3S)-3hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 425,1 (M+H)
imagen102
imagen103
imagen104
imagen105
imagen106
imagen107
imagen108
imagen109
imagen110
imagen111
Ejemplo 226
imagen112
5 (R)-N-terc-butil-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida
Se preparó mediante el método que se ha descrito en el Ejemplo 140, usando ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación R) y 2-metilpropan-2-amina. El 10 residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con 3%de MeOH/DCM para producir el compuesto del título (26 mg, rendimiento del 75%). MS (apci) m/z = 413,1 (M+H).
Los compuestos enumerados en la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 140, haciendo reaccionar ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5
15 a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación R) con el material de partida de amina apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida (por ejemplo EDCI/HOBt), una base orgánica (por ejemplo TEA) en un disolvente (por ejemplo DCM).
Tabla E
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
227
(R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 399,1 (M+H)
228
imagen113 (R)-N-ciclopropil-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 397,1 (M+H)
229
(R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-(6-metilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 448,1 (M+H)
230
(R)-N-ciclobutil-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
116 117
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
231
(R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 434,1 (M+H)
232
(R)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
233
5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-((S)-1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina3-carboxamida MS (apci) m/z = 457,1 (M+H)
234
imagen114 5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 455,1 (M+H)
235
N-((R)-1-ciclopropiletil)-5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 425,1 (M+H)
236
N-((S)-1-ciclopropiletil)-5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 425,1 (M+H)
237
(R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-(1-metilciclopropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
imagen115
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
242
(R)-N-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-5-(2-(5-fluoro2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 463,0 (M+H)
243
(R)-N-(3-etil-1H-pirazol-5-il)-5-(2-(5-fluoro-2metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 451,0 (M+H)
244
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 465,0 (M+H)
Los compuestos en la Tabla G también pueden prepararse de acuerdo con el método del Ejemplo 240. Tabla G
Ej. Nº
Estructura Nombre
245
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
246
(R)-N-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-5-(2-(5-fluoro-2metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida
119

Claims (1)

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    5-((R)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((R)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((R)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((R)-quinuclidin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((R)-2-(2-etil-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((trans)-4-hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((R)-2-(2-etil-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; (R)-5-(2-(2-etil-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; (R)-N-terc-butil-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; (R)-N-(2-cloroetil)-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; N-ciclopropil-5-((2R)-2-(2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina3-carboxamida; 5-((2R)-2-(2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; N-ciclopropil-5-((2R)-2-(3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina3-carboxamida; 5-((2R)-2-(3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; N-ciclopropil-5-((2R)-2-(3-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2R)-2-(3-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; N-ciclopropil-5-((2R)-2-(2-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2R)-2-(2-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2R,5S)2-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-N-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((2R,5S)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2R,5S)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-N-(1-metilciclopropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((2R,5S)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-N-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2R,4S)-2-(3-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((2R,4S)-2-(3-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-N-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2R,4S)-2-(3-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2S,5R)-5-(5-fluoropiridin-3-il)-2-(hidroximetil)-2-metilpirrolidin-1-il)-N-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((2S,5R)-5-(5-fluoropiridin-3-il)-2-(hidroximetil)-2-metilpirrolidin-1-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida; (R)-(5-(2-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)(azetidin-1-il)metanona; 3-(5-(2-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)propilcarbamato de (R)terc-butilo; (R)-N-(3-aminopropil)-5-(2-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; (R)-N-(2-terc-butoxietoxi)-5-(2-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroximetoxi)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; (R)-N-terc-butil-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; (R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; (R)-N-ciclopropil-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; (R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(6-metilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina3-carboxamida; (R)-N-ciclobutil-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; (R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; (R)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida; N-((R)-1-ciclopropiletil)-5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida;
    127
    imagen8
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