ES2655899T3 - Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de la Trk cinasa - Google Patents

Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de la Trk cinasa Download PDF

Info

Publication number
ES2655899T3
ES2655899T3 ES10732606.8T ES10732606T ES2655899T3 ES 2655899 T3 ES2655899 T3 ES 2655899T3 ES 10732606 T ES10732606 T ES 10732606T ES 2655899 T3 ES2655899 T3 ES 2655899T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
pyrimidine
pyrazolo
pyrrolidin
carboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10732606.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Shelley Allen
Steven S. Andrews
Kevin Ronald Condroski
Julia Haas
Lily Huang
Yutong Jiang
Timothy Kercher
Jeongbeob Seo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Array Biopharma Inc
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2655899T3 publication Critical patent/ES2655899T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula general I**Fórmula** o una sal del mismo, en donde: R1 es H o (alquilo C1-6); R2 es H, alquilo (C1-6), -fluoroalquilo (C1-6), -difluoroalquilo (C1-6), -trifluoroalquilo (C1-6), -cloroalquilo (C1-6), - clorofluoroalquilo (C2-6), -difluorocloroalquilo (C2-6), -clorohidroxialquilo (C2-6), -hidroxialquilo (C1-6), - dihidroxialquilo (C2-6), -(alquilo C1-6)CN, -(alquilo C1-6)SO2NH2, -(alquilo C1-6)NHSO2(alquilo C1-3), -(alquilo C1-6)NH2, -(alquilo C1-6)NH(alquilo C1-4), -(alquilo C1-6)N(alquilo C1-4)2, -(alquilo C1-6)NHC(>=O)O(alquilo C1- 4), -(alquilo C1-6)hetCyc1, -(alquilo C1-6)hetAr1, hetAr2, hetCyc2, -O(alquilo C1-6) que está opcionalmente sustituido con halógeno, OH o alcoxi (C1-4), -O(cicloalquilo C3-6), Cyc1, -(alquilo C1-6)(cicloalquilo C3-6), - (alquilo C1-6)(alcoxi C1-4), -(hidroxialquilo C1-6)(alcoxi C1-4), un anillo cicloalquilo de 7 miembros puenteado, opcionalmente sustituido con hidroxialquilo (C1-6), o un anillo heterocíclico de 7-8 miembros puenteado que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo; o NR1R2 forma un anillo azacíclico de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-6), OH, CO2H, (alquilo C1-3)CO2H, -O(alquilo C1-6) e hidroxialquilo (C1-6); hetCyc1 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde hetCyc1 está opcionalmente sustituido con oxo, OH, halógeno o alquilo (C1-6); hetCyc2 es un anillo heterocíclico enlazado a carbono de 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde hetCyc2 está opcionalmente sustituido con F, SO2NH2, SO2(alquilo C1-3) o halógeno; hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O y opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4); 30 hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3- 6), halógeno y OH; Cyc1 es un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -(alquilo C1-4), -OH, -OMe, -CO2H, -(alquilo C1-4)OH, halógeno y CF3; Y es (i) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi (C1-4), -CF3 -CHF2, -O(alquilo C1-4)hetCyc3, -(alquilo C1-4)hetCyc3, -O(alquilo C1-4)O(alquilo C1-3) y -O(dihidroxialquilo C3-6), o (ii) un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre N y S, en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -O(alquilo C1-4), alquilo (C1-4) y NH2, o (iii) un anillo pirid-2-on-3-ilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo (C1-4); hetCyc3 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O y opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); X es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O- o -CH2NRd-; Rd es H o -(alquilo C1-4); R3 es H o -(alquilo C1-4); cada R4 se selecciona independientemente entre halógeno, -alquilo (C1-4), -OH, -alcoxi (C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -CH2OH; y n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
En determinadas realizaciones, R2 es -(alquilo C1-6)NHSO2(alquilo C1-3). Los ejemplos particulares incluyen -CH2CH2NHSO2CH3 y -C(CH3)2CH2NHSO2CH3. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NHSO2(alquilo C1-3) y R1 es hidrógeno. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NHSO2(alquilo C1-3) y R1 es (alquilo C1-6). En determinadas realizaciones, R2 se selecciona entre -(alquilo C1-6)NH2, -(alquilo C1-6)NH(alquilo C1-4) y -(alquilo
5 C1-6)N(alquilo C1-4)2.
En determinadas realizaciones, R2 es -(alquilo C1-6)NH2. Los ejemplos incluyen -CH2C(CH3)2NH2 y -CH2CH2CH2NH2. Un ejemplo particular es -CH2C(CH3)2NH2. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NH2 y R1 es hidrógeno. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NH2 y R1 es (alquilo C1-6).
10 En determinadas realizaciones, R2 es -(alquilo C1-6)NH(alquilo C1-4). Los ejemplos incluyen grupos que tienen la fórmula -(alquilo C1-4)NHCH3. Un valor particular es -C(CH3)2NHCH3. En una realización, R2 es -(alquilo C16)NH(alquilo C1-4) y R1 es hidrógeno. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NH(alquilo C1-4) y R1 es (alquilo C16).
15 En determinadas realizaciones, R2 es -(alquilo C1-6)N(alquilo C1-4)2. Los ejemplos incluyen grupos que tienen la fórmula -(alquilo C1-4)N(CH3)2. Un valor particular es -(alquilo C1-6)NMe2. En una realización, R2 es -(alquilo C16)N(alquilo C1-4)2 y R1 es hidrógeno. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)N(alquilo C1-4)2 y R1 es (alquilo C1-6).
20 En determinadas realizaciones, R2 es -(alquilo C1-6)NHC(=O)O(alquilo C1-4). Un ejemplo incluye CH2CH2CH2NHC(=O)OC(CH3)3. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NHC(=O)O(alquilo C1-4) y R1 es hidrógeno. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NHC(=O)O(alquilo C1-4) y R1 es (alquilo C1-6).
En determinadas realizaciones, R2 se selecciona entre -(alquilo C1-6)hetCyc1 y -(alquilo C1-6)hetAr1.
25 En determinadas realizaciones, R2 es -(alquilo C1-6)hetCyc1. Los ejemplos de anillos hetCyc1 incluyen morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo e imidazolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre oxo, OH, halógeno y alquilo (C1-6). En determinadas realizaciones hetCyc1 es morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o imidazolidin-2-ona opcionalmente sustituidos con OH, halógeno o alquilo (C1-6). Los
30 ejemplos de la parte -alquilo (C1 -6) incluyen metileno, etileno, dimetiletileno, y similares.
Los ejemplos de R2 cuando está representado por -(alquilo C1-6)hetCyc1 incluyen las estructuras:
imagen6
En determinadas realizaciones, R2 cuando está representado por -(alquilo C1-6)hetCyc1 incluye las estructuras:
imagen7
40 En determinadas realizaciones hetCyc1 es morfolinilo o imidazolidin-2-ona.
7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
Con referencia ahora a los sustituyentes en el anillo en la posición 5 de Fórmula I, en donde la posición 5 se identifica en la siguiente estructura:
imagen14
5 en una realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi (C1-4), -CF3 -CHF2, -O(alquilo C1-4)hetCyc3, -(alquilo C1-4)hetCyc3, O(alquilo C1-4)O(alquilo C1-3) y -O(dihidroxialquilo C3-6).
En una realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos de dichos sustituyentes. En una realización, Y
10 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi (C1-4), -O(alquilo C1-4)hetCyc3, -(alquilo C1-4)hetCyc3, -O(alquilo C1-4)O(alquilo C1-3) y -O(dihidroxialquilo C3-6). En una realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos de dichos sustituyentes.
En una realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
15 independientemente entre -F, -Cl, -OMe, -CF3, -CHF2, morfoliniletoxi, morfoliniletilo, -OCH2CH2OMe, 2,3dihidroxipropoxi y 2,2-dimetil-1,3-dioxolanilo. En una realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos de dichos sustituyentes.
El término "morfoliniletoxi" tal como se usa en el presente documento se refiere a un anillo morfolinilo sustituido en el 20 átomo de nitrógeno en el anillo con un grupo etoxi y puede representarse mediante la estructura:
imagen15
El término "morfoliniletilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un anillo morfolinilo sustituido en el 25 átomo de nitrógeno en el anillo con un grupo etilo y puede representarse mediante la estructura:
imagen16
Los ejemplos de Y incluyen fenilo, 3-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxi-5
30 fluorofenilo, 2-trifluorometil-5-fluorofenilo, 2-difluorometil-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-fluoro-5-(2morfoliniletoxi)fenilo, 3-fluoro-5-(2-morfoliniletil)fenilo, 5-fluoro-2-(2-morfoliniletil)fenilo, 3-fluoro-5-metoxietoxifenilo, 5fluoro-2-metoxietoxifenilo, 3-fluoro-5-(2,3-dihidroxipropoxi)fenilo, 2-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-fluorofenilo,
35 Los términos "3-fluoro-5-(2-morfoliniletoxi)fenilo", "3-fluoro-5-(2-morfoliniletil)fenilo" y "5-fluoro-2-(2morfoliniletil)fenilo" pueden representarse mediante las estructuras:
imagen17
imagen18
14
imagen19
imagen20
En una realización X es nulo, de modo que el anillo heterocíclico en la posición 5 de la Fórmula I tiene la estructura:
imagen21
5 donde R3, R4, Y y n son tal como se definen en el presente documento. En una realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -alcoxi (C1-4), -CF3 y -CHF2. En una realización, Y es fenilo, 3-fluorofenilo y 2,5-difluorofenilo. En una realización, Y es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre N y S, en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
10 entre halógeno, -O(alquilo C1-4) y alquilo (C1-4), por ejemplo uno o más átomos de halógeno. En una realización, Y es piridilo. En una realización, R3 es hidrógeno. En otra realización, R3 es metilo. En una realización, n es 0. Un ejemplo particular del anillo en la posición 5 de la Fórmula I cuando X es nulo incluye las estructuras:
imagen22
En una realización, X es CH2, de modo que el anillo heterocíclico en la posición 5 de la Fórmula I tiene la estructura:
imagen23
20 donde R3, R4, Y y n son tal como se definen en el presente documento. En una realización, X es CH2, R3, R4 y n son tal como se definen en el presente documento, y Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -OMe, -CF3, -CHF2, morfoliniletoxi, morfoliniletilo, -OCH2CH2OMe, 2,3-dihidroxipropoxi y 2,2-dimetil-1,3-dioxolanilo.
25 En una realización, X es CH2, R3, R4 y n son tal como se definen en el presente documento, y Y es fenilo, 3fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxi-5-fluorofenilo, 2-trifluorometil-5fluorofenilo, 2-difluorometil-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-fluoro-5-(2-morfoliniletoxi)fenilo, 3-fluoro-5-(2morfoliniletil)fenilo, 5-fluoro-2-(2-morfoliniletil)fenilo, 3-fluoro-5-metoxietoxifenilo, 5-fluoro-2-metoxietoxifenilo, 3-fluoro5-(2,3-dihidroxipropoxi)fenilo, 2-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-fluorofenilo,
30
imagen24
En una realización, X es CH2, R3, R4 y n son tal como se definen en el presente documento, y Y es fluorofenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre morfoliniletoxi, -OCH2CH2OMe, 2,3-dihidroxipropoxi y 2,2-dimetil
35 1,3-dioxolanilo.
En una realización, X es CH2, Y y R4 son tal como se definen en el presente documento, y R3 es hidrógeno. En otra realización, X es CH2, Y y R4 son tal como se definen en el presente documento, y R3 es metilo. En una realización, cada R4 se selecciona independientemente entre F, Cl, Me, OH, OMe, NH2, NHMe, CH2OH, CHF2 y CF3. En una
40 realización, n es 0. En una realización, n es 1. En una realización, n es 2.
17
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
9
3,45 >1000 (4,6)
10
1,05 >1000 (47,5)
11
777,1 >1000 (10,1)
12
238,25 >1000 (4,5)
13
0,5 >1000 (41,4)
14
0,55 470 (66,7)
15
0,6 156 (83,1)
16
0,9 >1000 (31,7)
17
2,15 >1000 (5,6)
18
38,3 >1000 (2,8)
19
74,25 >1000 (3,4)
20
0,6 257 (78,9)
21
2,95 >1000 (5,8)
22
2,1 >1000 (9,8)
23
1,1 >1000 (10,1)
24
3,6 >1000 (11,5)
25
0,4 >1000 (19,4)
26
1,3 >1000 (9,9)
27
214,5 >1000 (1,3)
28
2,8 >1000 (5,0)
29
1,3 >1000 (13,2)
30
1,95 >1000 (25,7)
31
10,6 >1000 (5,1)
32
5,3 >1000 (8,6)
33
1,5 23,4 (99,9)
34
1,1 42,3 (96,9)
35
1,2 278 (77,4)
36
2,1 >1000 (22,2)
37
1,65 >1000 (25,0)
38
1,3 >1000 (18,2)
39
0,7 >1000 (30,4)
40
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
40
0,8 >1000 (41,4)
41
28,9 >1000 (6,0)
42
48,3 >1000 (7,7)
43
139 >1000 (4,2)
44
1,5 388 (71,5)
45
1,4 195 (84,0)
46
3,3 >1000 (13,8)
47
1,5 >1000 (37,3)
48
0,6 429 (72,7)
49
4,2 >1000 (17,2)
50
1,23 418 (73,7)
51
1,18 186 (82,5)
52
7,4 >1000 (9,4)
53
10,4 >1000 (8,7)
54
2,25 >1000 (23,0)
55
1 >1000 (24,1)
56
2,4 >1000 (28,0)
57
3,93 >1000 (9,7)
58
9,4 >1000 (4,7)
59
16,95 >1000 (14,5)
60
2,25 >1000 (21,1)
61
1,95 699 (54,4)
62
2,53 >1000 (35,2)
63
4,55 >1000 (33,1)
64
1,6 575 (60,3)
65
0,6 >1000 (34,1)
66
0,57 >1000 (24,7)
67
5,1 >1000 (22,3)
68
6,6 >1000 (23,0)
69
60,3 >1000 (6,0)
70
23,95 >1000 (9,0)
41
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
71
8,65 >1000 (6,2)
72
44,35 >1000 (11,7)
73
48,55 >1000 (4,9)
74
12,6 >1000 (12,2)
75
6,95 >1000 (15,1)
76
90,05 >1000 (4,8)
77
5,37 >1000 (15,3)
78
34,85 >1000 (5,8)
79
1,3 698 (54,8)
80
1,8 869 (50,7)
81
1,15 666 (54,4)
82
2,55 >1000 (10,7)
83
1,77 >1000 (26,3)
84
21,05 >1000 (2,7)
85
9,38 >1000 (6,0)
86
26,7 >1000 (17,3)
87
16,1 >1000 (37,2)
88
6,13 >1000 (15,1)
89
3,6 >1000 (33,1)
90
0,95 472 (67,3)
91
3,2 >1000 (34,9)
92
1013,3 >1000 (0,5)
93
5,1 >1000 (34,7)
94
568,2 >1000 (4,4)
95
5,4 >1000 (19,2)
96
342,5 >1000 (4,8)
97
6,2 >1000 (6,8)
98
9,0 >1000 (23,7)
99
7,0 >1000 (45,8)
100
4,7 >1000 (13,8)
101
11,7 >1000 (26,2)
42
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
102
5,2 >1000 (17,3)
103
87,8 >1000 (4,5)
104
83,1 >1000 (6,1)
105
25,4 >1000 (18,7)
106
7,7 >1000 (8)
107
16,4 >1000 (7,1)
108
1191,6 >1000 (2,8)
109
36,7 >1000 (-0,3)
110
37,2 >1000 (-0,5)
111
37,8 >1000 (0,1)
112
30,9 >1000 (3,2)
113
3,2 >1000 (44,6)
114
29,9 >1000 (5)
115
15,3 >1000 (12,6)
116
26,2 >1000 (4,7)
117
45,0 >1000 (-1,4)
118
22,5 >1000 (-4,5)
119
131,2 >1000 (1,7)
120
22,8 >1000 (2,3)
121
182,5 >1000 (3,7)
122
33,2 >1000 (7,4)
123
6,4 >1000 (38,8)
124
2,9 759 (53,3)
125
12,8 >1000 (6,1)
126
218,5 >1000 (-1)
127
469,8 >1000 (0,2)
128
2595,0 >1000 (1,2)
129
8,0 >1000 (25,2)
130
1,7 >1000 (27,9)
131
5,0 >1000 (14,6)
132
44,4 >1000 (3,7)
43
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
133
16,0 >1000 (14,4)
134
7,4 >1000 (3,3)
135
142,2 >1000 (-1)
136
26,3 >1000 (4,8)
137
793,7 >1000 (3,6)
138
34,8 >1000 (10)
139
32,7 >1000 (-0,4)
140
0,9 76,7 (90,1)
141
9,4 >1000 (9,4)
142
12,7 >1000 (-0,9)
143
8,0 >1000 (7)
144
no ensayada no ensayada
145
no ensayada no ensayada
146
no ensayada no ensayada
147
30,8 >1000 (0,9)
148
1,1 >1000 (44,3)
149
6,1 >1000 (10,2)
150
5,7 >1000 (8,9)
151
1,4 >1000 (35,6)
152
18,1 >1000 (7,6)
153
2,1 >1000 (33,8)
154
1,3 524 (64,4)
155
0,2 >1000 (33,3)
156
2,1 >1000 (16,1)
157
2,8 >1000 (9,6)
158
9,9 >1000 (14,4)
159
4,3 >1000 (28,9)
160
25,6 >1000 (8,5)
161
3,0 >1000 (27,4)
162
2,2 444 (66,2)
163
no ensayada no ensayada
164
no ensayada no ensayada
165
1,1 >1000 (26,8)
166
2,4 >1000 (13,8)
44
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
167
2,2 >1000 (9,8)
168
1,2 >1000 (23,2)
169
0,9 759 (51,9)
170
11,6 >1000 (0,7)
171
4,7 >1000 (7,8)
172
2,5 >1000 (11)
173
1,5 >1000 (5,4)
174
16,3 >1000 (6,4)
175
12,2 >1000 (3,8)
176
27,2 >1000 (6,3)
177
1,8 >1000 (26,2)
178
2,5 >1000 (16,9)
179
8,5 >1000 (-0,2)
180
12,3 >1000 (-0,8)
181
17,1 >1000 (5,2)
182
11,3 >1000 (21,2)
183
6,9 >1000 (-0,8)
184
7,4 >1000 (11,8)
185
8,6 >1000 (11,7)
186
57,1 >1000 (10,5)
187
61,6 >1000 (9,1)
188
83,0 >1000 (9,3)
189
76,4 >1000 (4,6)
190
2,4 >1000 (28,4)
191
69,5 >1000 (4,8)
192
437,8 >1000 (0,3)
193
15,6 >1000 (8,4)
194
4,7 >1000 (31,2)
195
7,7 >1000 (16,2)
196
6,8 >1000 (10,6)
197
4,8 >1000 (3,6)
45
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
198
242,8 >1000 (1,6)
199
3,6 >1000 (38,8)
200
12,7 >1000 (12,5)
201
71,8 >1000 (3,8)
202
19,3 >1000 (11,5)
203
no ensayada no ensayada
204
16,6 >1000 (37)
205
14,3 >1000 (7,2)
206
3,9 >1000 (12,6)
207
33,3 >1000 (0,9)
208
1,7 >1000 (21,2)
209
17,1 >1000 (5,4)
210
3,3 >1000 (32,3)
211
4,2 >1000 (19,5)
212
38,0 >1000 (14,2)
213
6,8 >1000 (21,9)
214
8,6 >1000 (29,7)
215
15,3 >1000 (28,3)
216
3,1 670 (54)
217
5,8 551 (61,7)
218
33,9 >1000 (24,6)
219
187,7 >1000 (25,5)
220
109,9 >1000 (15,2)
221
49,3 >1000 (-1,2)
222
no ensayada no ensayada
223
no ensayada no ensayada
224
no ensayada no ensayada
225
52,4 >1000 (2,7)
226
10,5 >1000 (100)
227
12,3 445,8 (62,8)
228
13,0 >1000 (31,9)
229
15,9 >1000 (34,9)
230
3,0 665,6 (53,3)
46
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
231
8,7 >1000 (26,6)
232
4,5 >1000 (31,9)
233
75,9 >1000 (6,7)
234
10,7 >1000 (5,3)
235
2,8 311 (73,1)
236
2,2 419
(69,1)
237
2,1 616
(51,9)
238
1,9 499
(58,9)
239
10,1 >1000
(15,5)
240
11,3 no ensayada
241
21,8 no ensayada
242
8,9 no ensayada
244
38,2 no ensayada
Los compuestos representativos de la invención se analizaron en los cuatro ensayos de enzimas Jak cinasa descritos en los ejemplos C, D, E y F. Los valores de CI50 se muestran en la tabla 2. Se descubrió que estos compuestos son incluso más selectivos para inhibir la actividad de TrkA cinasa respecto a inhibir la actividad de Jak1, Jak3 y Tyk2 cinasa que respecto a inhibir Jak2.
Tabla 2
Nº de ej.
CI50 de TrkA (nM) CI50 de Jak1 (nM) (% de inhibición a 1000 nM) CI50 de Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM) CI50 de Jak3 (nM) (% de inhibición a 1000 nM) CI50 de Tyk2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
30
1,9 >1000 (13,4) >1000 (30,4) >1000 (2,9) >1000 (11,3)
52
7,4 >1000 (8,6) >1000 (13,0) >1000 (0,8) >1000 (13,8)
140
0,9 546 (64,2) 76,7 (98,5) >1000 (20,2) >1000 (34,8)
93
5,1 >1000 (19,7) >1000 (42,2) >1000 (10,6) >1000 (17,2)
106
7,6 >1000 (8,2) >1000 (21,0) >1000 (9,7) >1000 (14,8)
114
17,1 >1000 (10,9) >1000 (15,6) >1000 (8,5) >1000 (11,4)
181
29,8 >1000 (12,8) >1000 (18,1) >1000 (8,9) >1000 (10,7)
91
3,2 >1000 (20,3) >1000 (42,1) >1000 (8,3) >1000 (14,8)
123
6,3 >1000 (22,0) >1000 (49,1) >1000 (8,9) >1000 (14,4)
124
2,9 >1000 (36,4) 759 (72,3) >1000 (7,2) >1000 (16,2)
190
2,4 >1000 (14,3) >1000 (33,9) >1000 (7,2) >1000 (13,4)
98
9,0 >1000 (8,8) >1000 (27,8) >1000 (5,5) >1000 (9,2)
194
4,6 >1000 (7,4) >1000 (37,6) >1000 (2,6) >1000 (8,1)
47
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
imagen73
imagen74
imagen75
imagen76
imagen77
imagen78
imagen79
imagen80
imagen81
imagen82
imagen83
imagen84
imagen85
imagen86
imagen87
imagen88
Etapa B: Preparación de clorhidrato de 1-(trifluorometil)ciclopropanamina. Una solución de 1(trifluorometil)ciclopropilcarbamato de terc-butilo (0,3 g, 1,3 mmol) en HCl (dioxano 4 N, 6,7 ml, 27 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró después para producir el producto en bruto en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente en la etapa siguiente suponiendo rendimiento
5 cuantitativo.
Etapa C: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1-(trifluorometil)ciclopropil)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida. A una solución en DMF (0,4 ml) de ácido (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación I, 50 mg, 0,15 mmol) y HATU (87 mg, 0,23 mmol) se le cargó
10 clorhidrato de 1-(trifluorometil)ciclopropanamina (37 mg, 0,23 mmol), seguida de adición gota a gota de DIEA (0,080 ml, 0,46 mmol). Después de agitar en primer lugar a temperatura ambiente durante 15 minutos y después a 85 °C durante una noche, la reacción se enfrió y se purificó directamente por cromatografía de fase inversa (del 5 al 60% de acetonitrilo/agua) para producir el producto final en forma de un sólido de color blanquecino (15 mg, 23%). LCMS (apci) m/z = 435,0 (M+H).
15 Los compuestos enumerados en la tabla A se prepararon de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 91, 92, 93 o 94, haciendo reaccionar ácido (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación I) con materiales de partida de amina apropiados en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida (por ejemplo HATU, EDCI/HOBt) y una base orgánica (por ejemplo DIEA, TEA) en un disolvente apropiado
20 (por ejemplo DMF, DCM).
Tabla A
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
99
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((trans)-4hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 425,1 (M+H)
100
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((cis)-4hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 425,1 (M+H)
101
(R)-N-ciclobutil-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 381,1 (M+H)
102
(R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1metilciclobutil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 395,1 (M+H)
103
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1S,2S)-2hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
90 91 92
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
104
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1S,2R)-2hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
105
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1S,3S)-3hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
106
(R)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 381,1 (M+H)
107
(R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1(hidroximetil)ciclopropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 397,1 (M+H)
108
(R)-(5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin3-il)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanona LCMS (apci) m/z = 383,1 (M+H)
109
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((S)-2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 385,1 (M+H)
110
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((R)-2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 385,1 (M+H)
111
(R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-2metilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 399,1 (M+H)
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
112
(R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 371,1 (M+H)
113
N-(1-ciclopropiletil)-5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 395,1 (M+H)
114
(R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-metilpirazolo[1, 5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 341,1 (M+H)
115
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((R)-1-hidroxipropan2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 385,1 (M+H)
116
imagen89 5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1-hidroxipropan2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 385,1 (M+H)
117
(R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 327,0 (M+H)
118
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1-metoxipropan-2il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 399,1 (M+H)
119
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-3metoxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 415,1 (M+H)
imagen90
imagen91
94
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
135
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1R,2S)-2hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
136
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1R,2R)-2hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 425,1 (M+H)
137
(R)-(5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin3-il)(piperidin-1-il)metanona LCMS (apci) m/z = 395,1
138
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((2R,3S,4S)-3(hidroximetil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida LCMS (apci) m/z = 451,2 (M+H)
Ejemplo 139
imagen92
5 (R)-(5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanona
A una solución en DMF (0,4 ml) de ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina3-carboxílico (Preparación K, 30 mg, 0,084 mmol) se le añadió HATU (38 mg, 0,10 mmol) y clorhidrato de azetidin-3
10 ol (11 mg, 0,10 mmol) a temperatura ambiente, seguido de adición gota a gota de DIEA (0,044 ml, 0,25 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se purificó directamente por cromatografía de fase inversa (del 5 al 50% de acetonitrilo/agua) para producir el producto final en forma de un sólido de color blanco (26 mg, 75%). LCMS (apci) m/z = 413,1 (M+H).
15
95
imagen93
imagen94
imagen95
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
148
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(3hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 415,1 (M+H)
149
N-(2,3-dihidroxipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 431,1 (M+H)
150
N-((R)-2,3-dihidroxipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 431,0 (M+H)
151
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(4hidroxibutil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 429,1 (M+H)
152
(R)-N-(2-terc-butoxietoxi)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 473,0 (M+H)
153
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-Nmetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 371,1 (M+H)
154
5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N((1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 441,1 (M+H)
99 100
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
155
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 401,1 (M+H)
156
5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((S)-2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 415,1 (M+H)
157
5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((R)-2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 415,1 (M+H)
158
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxi-2-metilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 429,1 (M+H)
159
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1-(2hidroxietil)piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a] pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 484,2 (M+H)
160
(R)-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 431,1 (M+H)
161
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(6-oxo1,6-dihidropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 450,0 (M+H)
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
162
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1(metilsulfonil)piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 518,1 (M+H)
163
(R)-N-(2-cloroetil)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 419,1 (M+H)
164
(R)-N-(2-bromoetoxi)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 479,0 (M+H)
Los compuestos enumerados en la tabla C se prepararon mediante el método descrito en los Ejemplos 1, 139 o 140, haciendo reaccionar ácido (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación C) con un material de partida de amina apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida (por ejemplo HATU, EDCI/HOBt) y una base orgánica (por ejemplo DIEA, TEA) en un disolvente apropiado (por ejemplo DMF, DCM).
Tabla C
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
165
5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 388,1 (M+H)
166
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 402,1 (M+H)
167
imagen96 5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 402,1 (M+H)
168
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(3-hidroxi-2,2dimetilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 430,2 (M+H)
101 102
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
169
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((1S, 3S)-3hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 428,1 (M+H)
170
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(2-(4hidroxipiperidin-1-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida LCMS (apci) m/z = 471,2 (M+H)
171
imagen97 5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(2-(4metilpiperazin-1-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida LCMS (apci) m/z = 470,2 (M+H)
172
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(2metoxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 402,1 (M+H)
173
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(1,3dihidroxipropan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 418,1 (M+H)
174
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((2S,3R)-1,3dihidroxibutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 432,1 (M+H)
175
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((25,3R)-1,3dihidroxibutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 432,1 (M+H)
176
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((2R,3S)-1,3dihidroxibutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 432,1 (M+H)
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
177
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1hidroxipropan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 402,1 (M+H)
178
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1hidroxibutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 416,1 (M+H)
179
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1-hidroxi-3metilbutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 430,1 (M+H)
180
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1-hidroxi-3,3dimetilbutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 444,2 (M+H)
Ejemplo 181
imagen98
5 N-ciclopropil-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
A una solución de ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación O, 50 mg, 0,15 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HOBt (40 mg, 0,29 mmol) seguido por EDCI (84 mg, 10 0,44 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se trató con trietilamina (61 µl, 0,44 mmol) seguida de ciclopropilamina (31 µl, 0,44 mmol). Después de agitar durante 16 horas, la mezcla se repartió entre solución saturada de NH4Cl (20 ml) y DCM (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un 2-4% de
15 MeOH/DCM, para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (44 mg, 79%). MS (apci) m/z = 381,1 (M+H).
Ejemplo 182
imagen99
103 N-ciclopropil-5-(2-(2-etil-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 181, sustituyendo ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico con ácido (R)-5-(2-(2-etil-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-15 il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación Q). MS (apci) m/z = 395,1 (M+H).
Los compuestos enumerados en la tabla D se prepararon mediante el método descrito en el Ejemplo 181 o 182, haciendo reaccionar ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación O) o ácido (R)-5-(2-(2-etil-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
10 (Preparación Q) con un material de partida de amina apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida (por ejemplo EDCI/HOBt) y una base orgánica (por ejemplo TEA) en un disolvente apropiado (por ejemplo DCM).
Tabla D
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
183
imagen100 (R)-N-terc-butil-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 397,1 (M+H)
184
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-Nisopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 383,1 (M+H)
185
(R)-N-ciclobutil-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 395,1 (M+H)
186
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-Nmetilpirazolo[1, 5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 355,1 (M+H)
187
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 341,0 (M+H)
188
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 385,1 (M+H)
104 105
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
189
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((R)-2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 399,1 (M+H)
190
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1metilciclopropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 395,1 (M+H)
191
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2metoxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 399,1 (M+H)
192
(R)-(5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-il)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanona LCMS (apci) m/z = 397,1 (M+H)
193
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1(hidroximetil)ciclopropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
194
5-((R)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((trans)-4hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 439,1 (M+H)
195
imagen101 5-((R)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((cis)-4hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 439,2 (M+H)
196
5-((R)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1S,3S)-3hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 425,1 (M+H)
imagen102
imagen103
imagen104
imagen105
imagen106
imagen107
imagen108
imagen109
imagen110
imagen111
Ejemplo 226
imagen112
5 (R)-N-terc-butil-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida
Se preparó mediante el método que se ha descrito en el Ejemplo 140, usando ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación R) y 2-metilpropan-2-amina. El 10 residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con 3%de MeOH/DCM para producir el compuesto del título (26 mg, rendimiento del 75%). MS (apci) m/z = 413,1 (M+H).
Los compuestos enumerados en la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 140, haciendo reaccionar ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5
15 a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación R) con el material de partida de amina apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida (por ejemplo EDCI/HOBt), una base orgánica (por ejemplo TEA) en un disolvente (por ejemplo DCM).
Tabla E
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
227
(R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 399,1 (M+H)
228
imagen113 (R)-N-ciclopropil-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 397,1 (M+H)
229
(R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-(6-metilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 448,1 (M+H)
230
(R)-N-ciclobutil-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
116 117
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
231
(R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 434,1 (M+H)
232
(R)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
233
5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-((S)-1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina3-carboxamida MS (apci) m/z = 457,1 (M+H)
234
imagen114 5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 455,1 (M+H)
235
N-((R)-1-ciclopropiletil)-5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 425,1 (M+H)
236
N-((S)-1-ciclopropiletil)-5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 425,1 (M+H)
237
(R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-(1-metilciclopropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
imagen115
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
242
(R)-N-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-5-(2-(5-fluoro2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 463,0 (M+H)
243
(R)-N-(3-etil-1H-pirazol-5-il)-5-(2-(5-fluoro-2metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 451,0 (M+H)
244
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 465,0 (M+H)
Los compuestos en la Tabla G también pueden prepararse de acuerdo con el método del Ejemplo 240. Tabla G
Ej. Nº
Estructura Nombre
245
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
246
(R)-N-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-5-(2-(5-fluoro-2metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida
119

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    5-((R)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((R)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((R)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((R)-quinuclidin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((R)-2-(2-etil-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((trans)-4-hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((R)-2-(2-etil-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; (R)-5-(2-(2-etil-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; (R)-N-terc-butil-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; (R)-N-(2-cloroetil)-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; N-ciclopropil-5-((2R)-2-(2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina3-carboxamida; 5-((2R)-2-(2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; N-ciclopropil-5-((2R)-2-(3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina3-carboxamida; 5-((2R)-2-(3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; N-ciclopropil-5-((2R)-2-(3-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2R)-2-(3-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; N-ciclopropil-5-((2R)-2-(2-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2R)-2-(2-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2R,5S)2-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-N-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((2R,5S)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2R,5S)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-N-(1-metilciclopropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((2R,5S)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-N-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2R,4S)-2-(3-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((2R,4S)-2-(3-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-N-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2R,4S)-2-(3-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2S,5R)-5-(5-fluoropiridin-3-il)-2-(hidroximetil)-2-metilpirrolidin-1-il)-N-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((2S,5R)-5-(5-fluoropiridin-3-il)-2-(hidroximetil)-2-metilpirrolidin-1-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida; (R)-(5-(2-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)(azetidin-1-il)metanona; 3-(5-(2-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)propilcarbamato de (R)terc-butilo; (R)-N-(3-aminopropil)-5-(2-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; (R)-N-(2-terc-butoxietoxi)-5-(2-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroximetoxi)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; (R)-N-terc-butil-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; (R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; (R)-N-ciclopropil-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; (R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(6-metilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina3-carboxamida; (R)-N-ciclobutil-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; (R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; (R)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida; N-((R)-1-ciclopropiletil)-5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida;
    127
    imagen8
ES10732606.8T 2009-07-09 2010-07-09 Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de la Trk cinasa Active ES2655899T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US224196P 2000-08-09
US22419609P 2009-07-09 2009-07-09
US34676710P 2010-05-20 2010-05-20
US346767P 2010-05-20
PCT/US2010/041538 WO2011006074A1 (en) 2009-07-09 2010-07-09 SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2655899T3 true ES2655899T3 (es) 2018-02-22

Family

ID=42732102

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10732606.8T Active ES2655899T3 (es) 2009-07-09 2010-07-09 Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de la Trk cinasa
ES17199899T Active ES2774654T3 (es) 2009-07-09 2010-07-09 Compuestos intermedios para la preparación de compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituidos como inhibidores de quinasas Trk

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17199899T Active ES2774654T3 (es) 2009-07-09 2010-07-09 Compuestos intermedios para la preparación de compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituidos como inhibidores de quinasas Trk

Country Status (22)

Country Link
US (6) US8791123B2 (es)
EP (2) EP2451812B1 (es)
JP (3) JP5716021B2 (es)
KR (3) KR101784977B1 (es)
CN (3) CN110003214B (es)
AR (1) AR077468A1 (es)
AU (1) AU2010271270C1 (es)
CA (2) CA3013618C (es)
CL (1) CL2012000059A1 (es)
CO (1) CO6612183A2 (es)
CR (2) CR20120065A (es)
ES (2) ES2655899T3 (es)
IL (1) IL217414A (es)
MX (2) MX2012000513A (es)
MY (1) MY162180A (es)
NZ (1) NZ598086A (es)
RU (2) RU2584157C2 (es)
SG (2) SG177553A1 (es)
TW (1) TWI503321B (es)
UY (1) UY32782A (es)
WO (1) WO2011006074A1 (es)
ZA (1) ZA201200982B (es)

Families Citing this family (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2350075T3 (da) 2008-09-22 2014-05-26 Array Biopharma Inc Substituerede imidazo[1,2b]pyridazinforbindelser som trk-kinase-inhibitorer
PT3106463T (pt) 2008-10-22 2018-05-18 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-]pirimidina substituídos como inibidores de cinase trk
RU2539568C2 (ru) * 2008-10-31 2015-01-20 Дженентек, Инк. Пиразолопиримидиновые соединения-ингибиторы jak и способы
ES2921576T3 (es) 2008-12-19 2022-08-29 Vertex Pharma Compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
RU2735545C2 (ru) 2010-05-20 2020-11-03 Эррэй Биофарма Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk
WO2012034095A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
KR20140014184A (ko) * 2011-02-25 2014-02-05 아이알엠 엘엘씨 Trk 억제제로서의 화합물 및 조성물
MY173181A (en) 2011-05-13 2020-01-02 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors
EP3878851A1 (en) 2011-09-30 2021-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making compounds useful as inhibitors of atr kinase
RU2018108589A (ru) 2011-09-30 2019-02-25 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Лечение рака поджелудочной железы и немелкоклеточного рака легкого ингибиторами atr
CN104302649B (zh) * 2012-03-09 2017-06-23 莱西肯医药有限公司 基于吡唑并[1,5‑a]嘧啶的化合物、包含它们的组合物及其使用方法
PT2833973T (pt) 2012-04-05 2017-12-21 Vertex Pharma Compostos úteis como inibidores da cinase atr e terapias de combinação dos mesmos
IN2014KN02601A (es) 2012-04-24 2015-05-08 Vertex Pharma
JOP20130273B1 (ar) 2012-09-11 2021-08-17 Genzyme Corp مثبطات انزيم (سينثاز) غلوكوسيل سيراميد
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
EP2922844B1 (en) * 2012-11-13 2018-01-10 Array Biopharma, Inc. N-pyrrolidinyl, n'-pyrazolyl- urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
EP2920166B1 (en) * 2012-11-13 2016-11-02 Array Biopharma, Inc. Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014089379A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
HUE042591T2 (hu) * 2013-02-19 2019-07-29 Ono Pharmaceutical Co TRK-gátló vegyület
SG11201506764WA (en) 2013-04-25 2015-09-29 Beigene Ltd Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
WO2015017533A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
TW201542550A (zh) * 2013-09-06 2015-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc 吡唑并［１，５－ａ］嘧啶基化合物、包含彼之組合物以及使用彼之方法
JP6623353B2 (ja) 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
ES2705342T3 (es) 2013-10-17 2019-03-22 Vertex Pharma Co-cristales de (S)-N-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)quinolin-4-carboxamida y derivados deuterados de la misma como inhibidores de DNA-PK
TWI663159B (zh) * 2013-12-10 2019-06-21 美商健臻公司 原肌球蛋白相關之激酶（ｔｒｋ）抑制劑
WO2015104602A2 (en) 2014-01-08 2015-07-16 Wockhardt Limited A process for the preparation of anagliptin and its intermediates thereof
HRP20191283T1 (hr) 2014-01-24 2019-10-18 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaril makrocikli kao modulatori protein kinaze
WO2015150887A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Wockhardt Limited Process for the preparation of anagliptin or its salts
US20150324646A1 (en) 2014-05-08 2015-11-12 Brown University Navigation methods and apparatus for the visually impaired
LT3154959T (lt) 2014-05-15 2019-09-25 Array Biopharma, Inc. 1-((3s,4r)-4-(3-fluorfenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)karbamidas kaip trka kinazės inhibitorius
PE20211782A1 (es) 2014-05-23 2021-09-08 Hoffmann La Roche Compuestos de 5-cloro-2-difluorometoxifenil pirazolopirimidina, composiciones y metodos de uso de los mismos
KR20170007311A (ko) 2014-05-28 2017-01-18 노파르티스 아게 신규 피라졸로 피리미딘 유도체 및 malt1 억제제로서의 그의 용도
HRP20200186T1 (hr) 2014-06-05 2020-05-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radioaktivno obilježeni derivati 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid spojeva koji se koriste kao inhibitori atr kinaze, priprava navedenih spojeva i njihovi različiti čvrsti oblici
JP6936007B2 (ja) 2014-06-17 2021-09-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｃｈｋ１阻害剤とａｔｒ阻害剤との組み合わせを使用してがんを処置する方法
KR102003754B1 (ko) 2014-07-03 2019-07-25 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
BR122017020365A2 (pt) * 2014-08-18 2019-09-10 Ono Pharmaceutical Co sal de adição de ácido do composto inibidor de trk
MX376087B (es) * 2014-09-17 2025-03-07 Oncodesign Prec Medicine Opm Inhibidores macrocíclicos de cinasa rip2.
HRP20240644T1 (hr) 2014-11-06 2024-08-02 Bial-R&D Investments, S.A. Supstituirani pirazolo(1,5-a)pirimidini i njihova uporaba u liječenju medicinskih poremećaja
EP3218380B1 (en) 2014-11-16 2021-03-17 Array Biopharma, Inc. Preparation of a crystalline form of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
CN107207514B (zh) * 2014-12-15 2020-01-24 康联制药有限公司 稠环杂芳基化合物及其作为trk抑制剂的用途
PE20180329A1 (es) 2015-06-01 2018-02-13 Loxo Oncology Inc Metodos para diagnosticar y tratar el cancer
AU2016287568B2 (en) 2015-07-02 2020-08-20 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
EP4397665A3 (en) 2015-07-06 2024-08-21 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycle polymorph
PT3322706T (pt) 2015-07-16 2021-03-08 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituídos como inibidores da quinase do ret
DK3325488T3 (da) * 2015-07-21 2020-09-14 Turning Point Therapeutics Inc Chiral diaryl-makrocyklus og anvendelse deraf til behandling af cancer
BR112018003588A2 (pt) 2015-08-26 2018-09-25 Blueprint Medicines Corp compostos e composições úteis para tratamento de distúrbios relacionados ao ntrk
EP3355926B1 (en) 2015-09-30 2025-12-24 Vertex Pharmaceuticals Inc. Combination of dna damaging agents and atr inhibitors for use in a method for treating cancer using
TN2019000271A1 (en) * 2015-10-26 2021-01-07 Univ Colorado Regents Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
WO2017073706A1 (ja) * 2015-10-30 2017-05-04 中外製薬株式会社 ジヒドロナフト［２，３－ｂ］ベンゾフラン誘導体
RU2018122089A (ru) * 2015-11-19 2019-12-25 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Соединения и композиции, подходящие для лечения расстройств, связанных с ntrk
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
TN2019000332A1 (en) 2016-04-04 2021-05-07 Loxo Oncology Inc Methods of treating pediatric cancers
IL304018A (en) 2016-04-04 2023-08-01 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(5,2-difluorophenyl)-pyrrolidine-1-yl)-pyrazolo[5,1-A]pyrimidin-3-yl)-3 -hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
SG11201808830YA (en) * 2016-04-06 2018-11-29 Lysosomal Therapeutics Inc Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
US11124516B2 (en) 2016-04-06 2021-09-21 BIAL-BioTech Investments, Inc. Pyrrolo[1,2-A]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
JP7046827B2 (ja) 2016-04-06 2022-04-04 リソソーマル・セラピューティクス・インコーポレイテッド イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用
JP7164774B2 (ja) 2016-05-05 2022-11-02 ビアル－アール・アンド・ディ・インベストメンツ・ソシエダーデ・アノニマ 置換イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、置換イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン、関連化合物、および医学的障害の治療におけるその使用
ES2952056T3 (es) 2016-05-18 2023-10-26 Loxo Oncology Inc Preparación de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
NZ749997A (en) 2016-07-05 2022-11-25 Beigene Ltd Combination of a pd-l antagonist and a raf inhibitor for treating cancer
KR102604975B1 (ko) 2016-08-16 2023-11-24 베이진 스위찰랜드 게엠베하 (s)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-3-카르복스아미드의 제조 및 그 용도
EP3500299B1 (en) 2016-08-19 2023-12-13 BeiGene Switzerland GmbH Combination of zanubrutinib with an anti-cd20 or an anti-pd-1 antibody for use in treating cancer
EP3518931A4 (en) 2016-09-27 2020-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHOD FOR TREATING CANCER WITH A COMBINATION OF DNA-DAMAGING SUBSTANCES AND DNA-PK INHIBITORS
KR101881650B1 (ko) * 2016-10-02 2018-07-24 재단법인대구경북과학기술원 뇌유래신경성장인자를 과발현하는 우울증 동물모델 및 이의 제조방법
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CN108003161B (zh) * 2016-10-28 2020-10-09 正大天晴药业集团股份有限公司 神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂
JP7046940B2 (ja) * 2016-10-28 2022-04-04 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド 神経栄養因子チロシンキナーゼ受容体阻害剤として用いられるアミノピラゾロピリミジン化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
WO2018137681A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
RU2769696C2 (ru) 2017-05-22 2022-04-05 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Терапевтические соединения и композиции и способы их применения
KR102757960B1 (ko) 2017-06-26 2025-01-22 베이진 엘티디 간세포암(hepatocellular carcinoma: HCC)에 대한 면역 치료
CN107286070B (zh) * 2017-07-19 2019-07-16 浙江师范大学 (r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法及中间体
JP7216705B2 (ja) * 2017-07-28 2023-02-02 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法
CN111542522B (zh) * 2017-08-11 2021-10-15 苏州韬略生物科技有限公司 可用作激酶抑制剂的被取代的吡唑并嘧啶
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
TWI876442B (zh) 2017-10-10 2025-03-11 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
US20190247398A1 (en) 2017-10-26 2019-08-15 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
PL3724191T3 (pl) 2017-12-15 2022-04-25 Pyramid Biosciences, Inc. Pochodne 5-(2-(2,5-difluorofenylo)pirolidyn-1-ylo)-3-(1h-pirazol-1-ilo)pirazolo[1,5-a]pirymidyny i pokrewne związki jako inhibitory kinaz trk do leczenia nowotworu
WO2019143977A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
CN110156813B (zh) * 2018-02-13 2023-07-25 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
TWI903299B (zh) 2018-03-08 2025-11-01 美商英塞特公司 作為PI3K-γ抑制劑之胺基吡嗪二醇化合物
JP7294677B2 (ja) 2018-03-14 2023-06-20 フォチョン・ファーマシューティカルズ・リミテッド ＴＲＫキナーゼ阻害剤としての置換（２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン化合物及び置換（２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン化合物
US20210023086A1 (en) 2018-03-29 2021-01-28 Loxo Oncology, Inc. Treatment of trk-associated cancers
JP7128345B2 (ja) 2018-04-25 2022-08-30 プライムジーン（ベイジン）カンパニー リミテッド ジアリール大員環化合物、医薬組成物及びその用途
CN110294761B (zh) * 2018-06-08 2020-09-08 南京雷正医药科技有限公司 作为Trk激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
CN110627812B (zh) 2018-06-25 2022-10-11 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
JP7286755B2 (ja) 2018-07-31 2023-06-05 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド （ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの噴霧乾燥分散体および製剤
IL280984B2 (en) 2018-08-22 2025-02-01 Cullgen Shanghai Inc Tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitor compounds and methods of use
US11969472B2 (en) 2018-08-22 2024-04-30 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (TRK) degradation compounds and methods of use
WO2020038457A1 (zh) * 2018-08-23 2020-02-27 珠海联邦制药股份有限公司 作为JAK抑制剂的[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶类化合物及其应用
CN110857304B (zh) * 2018-08-24 2021-05-18 北京富龙康泰生物技术有限公司 Trk抑制剂、其制备方法和用途
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
US11414431B2 (en) 2018-10-15 2022-08-16 Nimbus Lakshmi, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as TYK2 inhibitors
CN111171049B (zh) * 2018-11-09 2021-06-04 山东轩竹医药科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN111269233A (zh) * 2018-12-05 2020-06-12 上海轶诺药业有限公司 一类咪唑并芳环类化合物的制备和应用
PH12021551304A1 (en) * 2018-12-07 2022-05-16 Betta Pharmaceuticals Co Ltd Tyrosine kinase inhibitors, compositions and methods there of
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
PT3920912T (pt) 2019-02-04 2025-09-09 Genzyme Corp Tratamento de ciliopatias usando inibidores da glucosilceramida sintase (gcs)
SG11202107589PA (en) 2019-02-22 2021-08-30 Regeneron Pharma Rodents having genetically modified sodium channels and methods of use thereof
CN111718351B (zh) * 2019-03-19 2021-10-12 华中师范大学 含氧取代吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
BR112021018168B1 (pt) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer
CN111848626B (zh) * 2019-04-30 2021-11-30 江苏柯菲平医药股份有限公司 Trk激酶抑制剂及其用途
WO2020224626A1 (zh) * 2019-05-08 2020-11-12 浙江同源康医药股份有限公司 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
US20220249491A1 (en) 2019-06-10 2022-08-11 Beigene Switzerland Gmbh Oral solid tablet comprising bruton's tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor
WO2021027503A1 (zh) * 2019-08-12 2021-02-18 罗欣药业(上海)有限公司 三环类化合物、其制备方法、中间体及应用
CA3159348A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CN111138437B (zh) * 2019-12-04 2021-03-05 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途
CN112979679B (zh) * 2019-12-13 2021-10-29 成都倍特药业股份有限公司 具有大环结构的含氟并杂环衍生物及其用途
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021148010A1 (zh) * 2020-01-22 2021-07-29 南京明德新药研发有限公司 吡唑并杂芳环类化合物及其应用
EP4100009A1 (en) 2020-02-03 2022-12-14 Genzyme Corporation Methods for treating neurological symptoms associated with lysosomal storage diseases
CN115066425B (zh) * 2020-02-13 2023-06-23 珠海联邦制药股份有限公司 Jak抑制剂在制备治疗jak激酶相关疾病药物中的应用
EP4110772A4 (en) 2020-02-26 2024-04-03 Cullgen (Shanghai), Inc. TROPOMYOSIN RECEPTOR KINASE (TRK) DEGRADATION COMPOUNDS AND METHODS OF USE
CN114437077B (zh) * 2020-11-04 2024-01-30 浙江同源康医药股份有限公司 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
CN115551863A (zh) * 2020-06-11 2022-12-30 贝达药业股份有限公司 酪氨酸激酶抑制剂的盐型、晶型、药物组合物及其用途
CN111777549A (zh) * 2020-07-07 2020-10-16 中瀚(齐河县)生物医药科技有限公司 一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺
CA3186766A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Danielle Combessis Pharmaceutical compositions comprising venglustat
CN113563343B (zh) * 2020-07-27 2022-05-24 杭州邦顺制药有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其用途
CN112645955B (zh) * 2020-12-24 2022-11-04 四川国康药业有限公司 一种[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪类化合物及其制备方法和用途
US20240092759A1 (en) * 2021-01-08 2024-03-21 Yale University Non-Covalent Inhibitors of the Main Protease of SARS-CoV-2 and Methods of Use
CN115867553B (zh) 2021-01-09 2026-03-06 巴格沃克斯研究有限公司 作为腺苷2A受体和腺苷2B受体拮抗剂的二氨基吡唑[1, 5-a]并嘧啶-6-腈化合物
CN112979646B (zh) * 2021-03-08 2022-01-14 北京富龙康泰生物技术有限公司 一种咪唑并吡啶类衍生物
CN116115618B (zh) * 2021-11-15 2025-07-08 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种治疗肿瘤的药物
CN114907247A (zh) * 2022-04-21 2022-08-16 上海陶术生物科技有限公司 吡咯烷中间体及吡咯烷盐类化合物的制备方法
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
WO2025107298A1 (zh) * 2023-11-24 2025-05-30 浙江同源康医药股份有限公司 晶体、药物组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (255)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ234143A (en) 1989-06-28 1991-10-25 Mcneil Ppc Inc Aqueous pharmaceutical suspension formulation for administering substantially insoluble pharmaceutical agents
RU2139281C1 (ru) 1993-11-30 1999-10-10 Джи Ди Сирл энд Компани Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5430021A (en) 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
CA2206201A1 (en) 1996-05-29 1997-11-29 Yoshiaki Isobe Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use
JP3898296B2 (ja) 1996-08-28 2007-03-28 ポーラ化成工業株式会社 ピロロピラゾロピリミジン化合物及びこれを有効成分とする医薬
AU7079998A (en) 1997-04-25 1998-11-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed pyridazine derivatives, their production and use
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6534085B1 (en) 1999-09-23 2003-03-18 Bioresponse L.L.C. Phytochemicals for promoting weight loss
KR100823764B1 (ko) 2000-06-22 2008-04-21 제넨테크, 인크. 아고니스트 안티-티알케이-씨 모노클로날 항체
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
CA2975521A1 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Genentech, Inc. Anti-ngf antibodies for the treatment of various disorders
US7101572B2 (en) 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
US7662826B2 (en) 2002-04-23 2010-02-16 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative and nad (p) h oxidase inhibitor containing the same
US7449488B2 (en) 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
ITMI20021620A1 (it) 2002-07-23 2004-01-23 Novuspharma Spa Composto ad ativita' antitumorale
JP4024624B2 (ja) * 2002-08-26 2007-12-19 富士通株式会社 半導体装置の製造方法及び製造装置
CN100376580C (zh) * 2002-09-04 2008-03-26 先灵公司 作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的吡唑并嘧啶
EP1537116B1 (en) 2002-09-04 2010-06-02 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196078B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2004052315A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2004052286A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7514446B2 (en) 2003-02-20 2009-04-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
US20070037150A1 (en) 2003-02-21 2007-02-15 The Johns Hopkins University Tyrosine kinome
JP2004277337A (ja) * 2003-03-14 2004-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
EP1608652A1 (en) * 2003-03-31 2005-12-28 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
WO2004089415A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
WO2004089471A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S NEW PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDINES DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
KR20060011977A (ko) 2003-04-28 2006-02-06 가르파마 컴퍼니 리미티드 갈렉틴 9 유도 인자
PA8603801A1 (es) 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
JP2005008581A (ja) * 2003-06-20 2005-01-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EA009517B1 (ru) 2003-06-27 2008-02-28 Байер Кропсайенс Аг Пиразолопиримидины
CN1849138B (zh) 2003-07-15 2011-11-30 安姆根有限公司 作为选择性ngf途径抑制剂的人抗ngf中和抗体
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2005044835A1 (en) 2003-10-27 2005-05-19 Genelabs Technologies, Inc. METHODS FOR PREPARING 7-(2'-SUBSTITUTED-ß-D-RIBOFURANOSYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005051366A2 (en) 2003-11-28 2005-06-09 Novartis Ag Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases
EP1697384B1 (en) 2003-12-18 2008-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
CN1925855B (zh) 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
WO2005068424A1 (en) 2004-01-20 2005-07-28 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
WO2005099363A2 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis
CN1938311A (zh) 2004-03-30 2007-03-28 因特蒙公司 作为病毒复制抑制剂的大环化合物
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
EP1812440B1 (en) 2004-11-04 2010-09-22 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
JO3088B1 (ar) 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
CN101119996A (zh) * 2005-02-16 2008-02-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 化学化合物
EP1853602B1 (en) 2005-02-16 2010-07-14 AstraZeneca AB Chemical compounds
PL1869049T3 (pl) 2005-03-21 2009-07-31 Lilly Co Eli Związki imidazopirydazyny
CN101208093A (zh) 2005-04-27 2008-06-25 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑-嘧啶衍生物在治疗疼痛中的用途
BRPI0610184A2 (pt) 2005-05-16 2012-09-25 Astrazeneca Ab composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de cáncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanque quente, e, composição farmacêutica
CN100406650C (zh) 2005-06-05 2008-07-30 徐斌 一种抗特大变位的模块式梳型桥梁伸缩缝装置
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
PL2395004T3 (pl) 2005-06-22 2016-08-31 Plexxikon Inc Pochodne pirolo[2,3-b]pirydyny jako inhibitory kinazy białkowej
US20070025540A1 (en) 2005-07-07 2007-02-01 Roger Travis Call center routing based on talkativeness
KR101294467B1 (ko) 2005-07-25 2013-09-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 거대고리형 억제제
EP1910369A1 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
WO2007019058A1 (en) 2005-08-03 2007-02-15 Eastman Chemical Company Tocopheryl polyethylene glycol succinate powder and process for preparing same
AU2006283592A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Amgen Inc. Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
RS53195B2 (sr) 2005-08-25 2018-08-31 Creabilis Therapeutics Spa Polimerni konjugati k-252a i njihovi derivati
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
CN101360499B (zh) 2005-10-06 2015-10-07 默沙东公司 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物在制备抑制蛋白激酶的药物中的用途
AR057979A1 (es) 2005-10-06 2008-01-09 Schering Corp PIRAZOLPIRIMIDINAS COMO INHIBIDORAS DE PROTEíNA QUINASA. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS.
BRPI0617274A2 (pt) 2005-10-11 2011-07-19 Intermune Inc compostos e métodos para a inibição de replicação viral de hepatite c
WO2007057782A2 (en) * 2005-10-11 2007-05-24 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) 3 -hydroxyflavone derivatives for the detection and the quantification of cell apoptosis
JP5119157B2 (ja) 2005-10-21 2013-01-16 エクセリクシス， インク． カゼインキナーゼｉｉ（ｃｋ２）モジュレーターとしてのピラゾロ−ピリミジン類
WO2007057399A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
WO2007077435A1 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2007084815A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors
WO2007087245A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Ret tyrosine kinase inhibition
WO2007102679A1 (en) 2006-03-06 2007-09-13 Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thienopyrimidine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA2645137A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 James F. Blake Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
KR20090008286A (ko) 2006-03-27 2009-01-21 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. 키나제 억제제로서의 피리딜- 및 피리미디닐-치환된 피롤-,티오펜- 및 푸란- 유도체
GB0606805D0 (en) 2006-04-04 2006-05-17 Novartis Ag Organic compounds
KR101533461B1 (ko) 2006-04-26 2015-07-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐｉ３ｋ저해제로 유용한 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 유도체
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
US7389632B2 (en) 2006-06-10 2008-06-24 Uhlmann Pac-Systeme Gmbh & Co. Kg Apparatus for distributing small objects in a fill station
EP1873157A1 (en) * 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
TW201345908A (zh) * 2006-07-05 2013-11-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吡唑并〔１，５-ａ〕嘧啶化合物
EP2058309A4 (en) 2006-08-04 2010-12-22 Takeda Pharmaceutical CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND
US7531539B2 (en) 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
CA2663091A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. Modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
US20110195072A1 (en) 2006-09-12 2011-08-11 Anne Boulay Non-neuroendocrine cancer therapy
RU2009115954A (ru) 2006-09-29 2010-11-10 Новартис АГ (CH) Пиразолопиримидины в качестве ингибиторов липидной киназы р13к
JP2010508315A (ja) 2006-10-30 2010-03-18 ノバルティス アーゲー 抗炎症剤としてのヘテロ環式化合物
WO2008058126A2 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
US7872018B2 (en) 2006-12-21 2011-01-18 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
CN101801972A (zh) 2007-03-28 2010-08-11 英诺瓦西亚公司 作为硬脂酰-辅酶a去饱和酶抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶
WO2008124323A1 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
EA019524B1 (ru) 2007-05-04 2014-04-30 Айрм Ллк СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ с-kit И PDGFR
CA2687909C (en) 2007-06-21 2015-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
CN101801962A (zh) 2007-07-09 2010-08-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗增殖疾病的三取代嘧啶衍生物
MX2010000617A (es) 2007-07-17 2010-05-17 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos.
US8293747B2 (en) 2007-07-19 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
EA018503B1 (ru) 2007-07-20 2013-08-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные производные индазола, активные как ингибиторы киназы
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
KR101709488B1 (ko) 2007-08-10 2017-02-24 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 인간 신경성장인자에 대한 고친화성 인간 항체
CN101883774A (zh) 2007-10-16 2010-11-10 惠氏有限责任公司 噻吩并嘧啶和吡唑并嘧啶化合物及其用作mtor激酶和pi3激酶抑制剂的用途
EA201000603A1 (ru) 2007-10-23 2010-12-30 Новартис Аг ПРИМЕНЕНИЕ АНТИТЕЛ К TrkB ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ
WO2009060197A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors
WO2009070567A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Schering Corporation 2-fluoropyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
JP5400791B2 (ja) 2007-12-04 2014-01-29 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 置換ジヒドロプテリジン−６−オン誘導体、その製造方法及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
CN102015769B (zh) 2008-01-17 2014-12-10 Irm责任有限公司 改进的抗-trkb抗体
JP2009203226A (ja) 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R & D Management Co Ltd ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体を含有するレセプターチロシンキナーゼ阻害剤
US8207165B2 (en) 2008-03-28 2012-06-26 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-A]indol-1-one derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EA019507B1 (ru) 2008-05-13 2014-04-30 Айрм Ллк Конденсированные азотсодержащие гетероциклы и содержащие их композиции в качестве ингибиторов киназы
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MY155535A (en) 2008-05-23 2015-10-30 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protien tyrosine kinase inhibitors
AU2009257635A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. 5H-Pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
ES2532732T3 (es) 2008-07-29 2015-03-31 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Uso de un inhibidor de CDK para el tratamiento del glioma
EP2376492B1 (en) 2008-09-19 2015-04-08 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 3,4 DIHYDRO-2H-PYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1-ONE DERIVATIVES
DK2350075T3 (da) 2008-09-22 2014-05-26 Array Biopharma Inc Substituerede imidazo[1,2b]pyridazinforbindelser som trk-kinase-inhibitorer
PT3106463T (pt) 2008-10-22 2018-05-18 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-]pirimidina substituídos como inibidores de cinase trk
RU2539568C2 (ru) * 2008-10-31 2015-01-20 Дженентек, Инк. Пиразолопиримидиновые соединения-ингибиторы jak и способы
CN102223885B (zh) 2008-11-24 2013-04-03 内尔维阿诺医学科学有限公司 用于治疗间皮瘤的cdk抑制剂
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
DK2881402T3 (en) 2009-02-12 2017-08-28 Cell Signaling Technology Inc Mutant ROS expression in human liver cancer
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
JP5789602B2 (ja) 2009-06-15 2015-10-07 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 置換ピリミジニルピロロピリジノン誘導体、これらの製造のための方法およびキナーゼ阻害剤としてのこれらの使用
AR077468A1 (es) * 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
JP5883395B2 (ja) 2010-01-29 2016-03-15 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ タンパク質キナーゼモジュレーターとしての６，７−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（５ｈ）−オン誘導体
EP2536414B1 (en) 2010-02-18 2016-07-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for preventing cancer metastasis
KR20130043104A (ko) 2010-04-06 2013-04-29 카리스 라이프 사이언스 룩셈부르크 홀딩스 질병용 순환 생물학적 지표들
US8383793B2 (en) 2010-04-15 2013-02-26 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8543395B2 (en) 2010-05-18 2013-09-24 Shazam Entertainment Ltd. Methods and systems for performing synchronization of audio with corresponding textual transcriptions and determining confidence values of the synchronization
RU2735545C2 (ru) 2010-05-20 2020-11-03 Эррэй Биофарма Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk
JP6121903B2 (ja) 2010-08-19 2017-04-26 ゾエティス・ベルジャム・エス・アー 抗ｎｇｆ抗体およびその使用
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
JP2014005206A (ja) 2010-10-22 2014-01-16 Astellas Pharma Inc アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
KR20190112175A (ko) 2010-12-01 2019-10-02 앨더바이오 홀딩스 엘엘씨 항―ｎｇｆ 조성물 및 그의 용도
EP2668188B1 (en) 2011-01-26 2016-05-18 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN103339134B (zh) 2011-01-26 2015-12-23 内尔维阿诺医学科学有限公司 三环吡咯并衍生物、它们的制备方法和它们作为激酶抑制剂的应用
PL2672967T3 (pl) 2011-02-07 2019-04-30 Plexxikon Inc Związki i sposoby modulacji kinaz i wskazania ku temu
CN103403002B (zh) 2011-02-24 2016-06-22 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为激酶抑制剂的噻唑基苯基-苯磺酰氨基衍生物
KR20140014184A (ko) 2011-02-25 2014-02-05 아이알엠 엘엘씨 Trk 억제제로서의 화합물 및 조성물
EP2702055A1 (en) 2011-04-11 2014-03-05 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
RU2621732C2 (ru) 2011-04-19 2017-06-07 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные пиримидинилпирролы, активные в качестве ингибиторов киназы
DK2707359T3 (en) 2011-05-12 2017-01-23 Nerviano Medical Sciences Srl SUBSTITUTED INDAZOLD DERIVATIVES ACTIVE AS KINase INHIBITORS
MY173181A (en) 2011-05-13 2020-01-02 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors
EP2736514B1 (en) 2011-07-28 2017-10-18 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Alkynyl substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinases inhibitors
US9145418B2 (en) 2011-10-07 2015-09-29 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(2H)-ones as protein kinase inhibitors
WO2013050448A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 4-ALKYL SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
EP2779833A4 (en) 2011-11-14 2015-03-18 Tesaro Inc MODULATION OF SPECIFIC TYROSINE KINASES
WO2013088257A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic compounds as tropomyosin receptor kinase a (trka) inhibitors
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
EP2842955B1 (en) 2012-04-26 2016-10-05 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Trk-inhibiting compound
JP2013226108A (ja) 2012-04-27 2013-11-07 Astellas Pharma Inc 新規ｎｔｒｋ２活性化変異の検出法
JP6231556B2 (ja) 2012-05-23 2017-11-15 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの調製方法
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
DK2872491T3 (da) 2012-07-11 2021-08-09 Blueprint Medicines Corp Inhibitorer af fibroblastvækstfaktorreceptoren
EP2689778A1 (en) 2012-07-27 2014-01-29 Pierre Fabre Medicament Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain
WO2014019908A2 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrroles active as kinases inhibitors
US20150218652A1 (en) 2012-08-31 2015-08-06 The Regents Of The Unversity Of Colorado, A Body Corporate Methods for diagnosis and treatment of cancer
WO2014039971A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Exelixis, Inc. Inhibitors of met, vegfr and ret for use in the treatment of lung adenocarcinoma
US20140084039A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Electro Scientific Industries, Inc. Method and apparatus for separating workpieces
JP2014082984A (ja) 2012-10-23 2014-05-12 Astellas Pharma Inc 新規ｎｔｒｋ２活性化変異の検出法
HK1214831A1 (zh) 2012-11-05 2016-08-05 Foundation Medicine, Inc. 新型融合分子及其应用
AU2013337277B2 (en) 2012-11-05 2018-03-08 Foundation Medicine, Inc. Novel NTRK1 fusion molecules and uses thereof
US9604980B2 (en) 2012-11-07 2017-03-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinyl and pyridinyl-pyrrolopyridinones, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
EP2920166B1 (en) 2012-11-13 2016-11-02 Array Biopharma, Inc. Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
EP2922844B1 (en) 2012-11-13 2018-01-10 Array Biopharma, Inc. N-pyrrolidinyl, n'-pyrazolyl- urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
BR112015002626A2 (pt) 2012-11-29 2017-09-26 Yeda Res & Dev métodos para prevenção de metástases tumorais, tratamento e prognostico do câncer e identificação dos agentes que são inibidores da metástase putativa
US9447135B2 (en) 2012-12-14 2016-09-20 University Of Kentucky Research Foundation Semi-synthetic mithramycin derivatives with anti-cancer activity
US9127055B2 (en) 2013-02-08 2015-09-08 Astellas Pharma Inc. Method of treating pain with anti-human NGF antibody
HUE042591T2 (hu) 2013-02-19 2019-07-29 Ono Pharmaceutical Co TRK-gátló vegyület
EP2981613A4 (en) 2013-02-22 2016-11-02 Boris C Bastian FUSION POLYNUCLEOTIDES AND FUSION POLYPEPTIDES RELATED TO CANCER AND IN PARTICULAR TO MELANOMA AND USES THEREOF AS THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC OBJECTIVES
US20140243332A1 (en) 2013-02-27 2014-08-28 Oregon Health & Science University Methods of treating cancers characterized by aberrent ros1 activity
WO2014152777A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Insight Genetics, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancers resistant to ros1 inhibitors
JP2016515508A (ja) 2013-03-15 2016-05-30 ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク 融合タンパク質及びその方法
AR095308A1 (es) 2013-03-15 2015-10-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuesto de 2-piridona, composición farmacéutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento
US9850543B2 (en) 2013-03-15 2017-12-26 Novartis Ag Biomarkers associated with BRM inhibition
EP3795696B1 (en) 2013-03-15 2023-04-26 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Identification and use of circulating nucleic acid tumor markers
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
US10072298B2 (en) 2013-04-17 2018-09-11 Life Technologies Corporation Gene fusions and gene variants associated with cancer
CN118910253A (zh) 2013-04-17 2024-11-08 生命技术公司 与癌症相关的基因融合体和基因变异体
JP6397897B2 (ja) 2013-05-14 2018-09-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造方法及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
KR20160013028A (ko) 2013-05-30 2016-02-03 플렉시콘, 인코퍼레이티드 키나제 조정을 위한 화합물 및 그에 대한 적응증
EP3019489A4 (en) 2013-07-11 2016-12-28 Betta Pharmaceuticals Co Ltd MODULATORS OF TYROSINE KINASE PROTEIN AND METHODS OF USE
JP6534930B2 (ja) 2013-07-26 2019-06-26 公益財団法人がん研究会 Ｎｔｒｋ３融合体の検出法
US10875930B2 (en) 2013-07-30 2020-12-29 Blueprint Medicines Corporation PIK3C2G fusions
WO2015017533A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
WO2015039006A1 (en) 2013-09-16 2015-03-19 The General Hospital Corporation Methods of treating cancer
US9334263B2 (en) 2013-10-17 2016-05-10 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
PT3409674T (pt) 2013-10-17 2022-07-18 Blueprint Medicines Corp Processo para preparar composições úteis para tratar distúrbios relacionados com kit
AU2014340398A1 (en) 2013-10-24 2016-06-09 Georgetown University Methods and compositions for treating cancer
BR112016008849B8 (pt) 2013-10-25 2022-09-06 Blueprint Medicines Corp Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, uso dos referidos compostos e composições farmacêuticas
WO2015064621A1 (ja) 2013-10-29 2015-05-07 公益財団法人がん研究会 新規融合体及びその検出法
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
HRP20191283T1 (hr) 2014-01-24 2019-10-18 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaril makrocikli kao modulatori protein kinaze
HUE055357T2 (hu) 2014-02-05 2021-11-29 VM Oncology LLC Vegyületek kompozíciói és azok alkalmazásai
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
EP3132056B1 (en) 2014-04-18 2021-11-24 Blueprint Medicines Corporation Pik3ca fusions
US20170044621A1 (en) 2014-04-18 2017-02-16 Blueprint Medicines Corporation Met fusions
LT3154959T (lt) 2014-05-15 2019-09-25 Array Biopharma, Inc. 1-((3s,4r)-4-(3-fluorfenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)karbamidas kaip trka kinazės inhibitorius
WO2015183836A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Brian Haynes Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions
WO2015183837A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Brian Haynes Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions
US20170114415A1 (en) 2014-05-30 2017-04-27 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Activating ntrk1 gene fusions predictive of kinase inhibitor therapy
US10246750B2 (en) 2014-06-10 2019-04-02 Blueprint Medicines Corporation Method for detection of a TECR:PKN1 or an ANXA4:PKN1 gene fusion
EP3155131B1 (en) 2014-06-10 2020-02-12 Blueprint Medicines Corporation Raf1 fusions
EP3169809B1 (en) 2014-07-17 2020-04-29 Blueprint Medicines Corporation Prkc fusions
EP3169804B3 (en) 2014-07-17 2019-09-18 Blueprint Medicines Corporation Fgr fusions
US10370723B2 (en) 2014-07-17 2019-08-06 Blueprint Medicines Corporation TERT fusions
KR20170042614A (ko) 2014-08-01 2017-04-19 파마싸이클릭스 엘엘씨 Btk 저해제를 이용한 치료에 대한 dlbcl의 반응을 예측하기 위한 바이오마커
WO2016022569A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
BR122017020365A2 (pt) 2014-08-18 2019-09-10 Ono Pharmaceutical Co sal de adição de ácido do composto inibidor de trk
UY36351A (es) 2014-10-14 2016-06-01 Novartis Ag Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
CA2967125C (en) 2014-11-14 2022-10-25 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6-amino-7-bicyclo-7-deaza-purine derivatives as protein kinase inhibitors
EP3218380B1 (en) 2014-11-16 2021-03-17 Array Biopharma, Inc. Preparation of a crystalline form of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
US20170356052A1 (en) 2014-11-18 2017-12-14 Blueprint Medicines Corporation Prkacb fusions
CN107207514B (zh) 2014-12-15 2020-01-24 康联制药有限公司 稠环杂芳基化合物及其作为trk抑制剂的用途
MX2017014700A (es) 2015-05-20 2018-08-15 Broad Inst Inc Neoantigenos compartidos.
WO2016196141A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Ignyta, Inc. Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells
PE20180329A1 (es) 2015-06-01 2018-02-13 Loxo Oncology Inc Metodos para diagnosticar y tratar el cancer
AU2015101722A4 (en) 2015-06-19 2016-05-19 Macau University Of Science And Technology Oncogenic ros1 and alk kinase inhibitor
US9782400B2 (en) 2015-06-19 2017-10-10 Macau University Of Science And Technology Oncogenic ROS1 and ALK kinase inhibitor
GB201511546D0 (en) 2015-07-01 2015-08-12 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
AU2016287568B2 (en) 2015-07-02 2020-08-20 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
TN2019000271A1 (en) 2015-10-26 2021-01-07 Univ Colorado Regents Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
WO2017127835A2 (en) 2016-01-22 2017-07-27 The Medicines Company Aqueous formulations and methods of preparation and use thereof
WO2017155018A1 (ja) 2016-03-11 2017-09-14 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療剤
IL304018A (en) 2016-04-04 2023-08-01 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(5,2-difluorophenyl)-pyrrolidine-1-yl)-pyrazolo[5,1-A]pyrimidin-3-yl)-3 -hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
EP3445361A1 (en) 2016-04-19 2019-02-27 Exelixis, Inc. Triple negative breast cancer treatment method
WO2017201156A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Duke University Method of treating kras wild-type metastatic colorectal cell carcinoma using cabozantinib plus panitumumab
ES2952056T3 (es) 2016-05-18 2023-10-26 Loxo Oncology Inc Preparación de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
US20190247398A1 (en) 2017-10-26 2019-08-15 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
MX2012000513A (es) 2012-04-30
US8791123B2 (en) 2014-07-29
CN110003214B (zh) 2021-12-21
US20120108568A1 (en) 2012-05-03
CN102596957B (zh) 2016-06-29
RU2584157C2 (ru) 2016-05-20
AU2010271270C1 (en) 2015-08-13
CO6612183A2 (es) 2013-02-01
JP5716021B2 (ja) 2015-05-13
US20190365763A1 (en) 2019-12-05
US20170114069A1 (en) 2017-04-27
CA3013618A1 (en) 2011-01-13
NZ598086A (en) 2014-02-28
RU2016114128A (ru) 2018-11-28
ZA201200982B (en) 2014-07-30
IL217414A0 (en) 2012-02-29
RU2016114128A3 (es) 2019-10-21
RU2012104493A (ru) 2013-08-20
CA2767648A1 (en) 2011-01-13
US10758542B2 (en) 2020-09-01
US20180263984A1 (en) 2018-09-20
CR20120641A (es) 2013-03-11
CN102596957A (zh) 2012-07-18
MY162180A (en) 2017-05-31
EP2451812B1 (en) 2017-11-08
TWI503321B (zh) 2015-10-11
WO2011006074A1 (en) 2011-01-13
MX364157B (es) 2019-04-15
KR101933123B1 (ko) 2018-12-28
US10251889B2 (en) 2019-04-09
CN110003214A (zh) 2019-07-12
CR20120065A (es) 2012-03-06
UY32782A (es) 2012-01-31
US9796724B2 (en) 2017-10-24
EP3299372B1 (en) 2020-01-08
KR20120089634A (ko) 2012-08-13
JP2015063568A (ja) 2015-04-09
EP2451812A1 (en) 2012-05-16
AU2010271270B2 (en) 2015-01-22
JP2012532888A (ja) 2012-12-20
CN106008523B (zh) 2019-01-25
AU2010271270A1 (en) 2012-03-01
AR077468A1 (es) 2011-08-31
CA3013618C (en) 2021-03-09
CA2767648C (en) 2018-09-04
JP2017082004A (ja) 2017-05-18
KR20190000384A (ko) 2019-01-02
IL217414A (en) 2014-01-30
SG10201603095TA (en) 2016-05-30
CL2012000059A1 (es) 2012-07-20
ES2774654T3 (es) 2020-07-22
CN106008523A (zh) 2016-10-12
JP6114765B2 (ja) 2017-04-12
US20170119770A1 (en) 2017-05-04
EP3299372A1 (en) 2018-03-28
SG177553A1 (en) 2012-03-29
KR101997055B1 (ko) 2019-07-05
KR20170116230A (ko) 2017-10-18
KR101784977B1 (ko) 2017-10-16
US9682979B2 (en) 2017-06-20
US9782415B2 (en) 2017-10-10
TW201105676A (en) 2011-02-16
US20150031667A1 (en) 2015-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2655899T3 (es) Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de la Trk cinasa
AU2019283921B2 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
KR102913995B1 (ko) 치료 용도를 위한 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
JP6951767B2 (ja) 抗癌薬として使用される複素環式化合物
JP5990595B2 (ja) トロポミオシンレセプターキナーゼ（Ｔｒｋ）阻害剤としての置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
RU2345996C1 (ru) Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения
JP2022516469A (ja) ユビキチン特異的プロテアーゼ１を阻害するための組成物
US20040010037A1 (en) Cyanophenyl derivative
AU2019226342B2 (en) 2,4-diaminoquinazoline derivatives and medical uses thereof
JP6368311B2 (ja) スピロオキシインドール誘導体の製造方法
AU2016284638B2 (en) Pyrazolo[1,5-a]triazin-4-amine derivatives useful in therapy
JP2021500339A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての複素環化合物
AU2019237991B2 (en) JAK inhibitors
JP6781806B2 (ja) Ｃｒｅｂ結合タンパク質（ｃｂｐ）の阻害
AU2019372121A1 (en) Heterocyclic compounds as BET inhibitors
RU2005113153A (ru) Новые пиримидинамидные производные и их применение
CN103833756B (zh) 一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途
AU2018209579A1 (en) JAK kinase inhibitor and preparation method and use thereof
WO2023031246A1 (en) Substituted thiophene compounds as d-dopachrome tautomerase inhibitors
AU2021398704A1 (en) Heterocyclic jak inhibitor
KR102551758B1 (ko) 신규한 jak 특이 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
RU2527459C1 (ru) Новые лиганды g-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток
JP2012521395A (ja) 抗癌化合物、この調製およびこの治療的使用
EA046684B1 (ru) Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина
조지연 Design, synthesis and evaluation of substituted N-methyl-N-(pyrrolidin-3-yl)-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-amines as JAK1-selective inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis