ES2655899T3 - Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de la Trk cinasa - Google Patents

Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de la Trk cinasa Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula general I**Fórmula** o una sal del mismo, en donde: R1 es H o (alquilo C1-6); R2 es H, alquilo (C1-6), -fluoroalquilo (C1-6), -difluoroalquilo (C1-6), -trifluoroalquilo (C1-6), -cloroalquilo (C1-6), - clorofluoroalquilo (C2-6), -difluorocloroalquilo (C2-6), -clorohidroxialquilo (C2-6), -hidroxialquilo (C1-6), - dihidroxialquilo (C2-6), -(alquilo C1-6)CN, -(alquilo C1-6)SO2NH2, -(alquilo C1-6)NHSO2(alquilo C1-3), -(alquilo C1-6)NH2, -(alquilo C1-6)NH(alquilo C1-4), -(alquilo C1-6)N(alquilo C1-4)2, -(alquilo C1-6)NHC(>=O)O(alquilo C1- 4), -(alquilo C1-6)hetCyc1, -(alquilo C1-6)hetAr1, hetAr2, hetCyc2, -O(alquilo C1-6) que está opcionalmente sustituido con halógeno, OH o alcoxi (C1-4), -O(cicloalquilo C3-6), Cyc1, -(alquilo C1-6)(cicloalquilo C3-6), - (alquilo C1-6)(alcoxi C1-4), -(hidroxialquilo C1-6)(alcoxi C1-4), un anillo cicloalquilo de 7 miembros puenteado, opcionalmente sustituido con hidroxialquilo (C1-6), o un anillo heterocíclico de 7-8 miembros puenteado que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo; o NR1R2 forma un anillo azacíclico de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-6), OH, CO2H, (alquilo C1-3)CO2H, -O(alquilo C1-6) e hidroxialquilo (C1-6); hetCyc1 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde hetCyc1 está opcionalmente sustituido con oxo, OH, halógeno o alquilo (C1-6); hetCyc2 es un anillo heterocíclico enlazado a carbono de 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, en donde hetCyc2 está opcionalmente sustituido con F, SO2NH2, SO2(alquilo C1-3) o halógeno; hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O y opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4); 30 hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3- 6), halógeno y OH; Cyc1 es un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -(alquilo C1-4), -OH, -OMe, -CO2H, -(alquilo C1-4)OH, halógeno y CF3; Y es (i) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi (C1-4), -CF3 -CHF2, -O(alquilo C1-4)hetCyc3, -(alquilo C1-4)hetCyc3, -O(alquilo C1-4)O(alquilo C1-3) y -O(dihidroxialquilo C3-6), o (ii) un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre N y S, en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -O(alquilo C1-4), alquilo (C1-4) y NH2, o (iii) un anillo pirid-2-on-3-ilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo (C1-4); hetCyc3 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O y opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); X es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O- o -CH2NRd-; Rd es H o -(alquilo C1-4); R3 es H o -(alquilo C1-4); cada R4 se selecciona independientemente entre halógeno, -alquilo (C1-4), -OH, -alcoxi (C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -CH2OH; y n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

Description

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En determinadas realizaciones, R2 es -(alquilo C1-6)NHSO2(alquilo C1-3). Los ejemplos particulares incluyen -CH2CH2NHSO2CH3 y -C(CH3)2CH2NHSO2CH3. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NHSO2(alquilo C1-3) y R1 es hidrógeno. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NHSO2(alquilo C1-3) y R1 es (alquilo C1-6). En determinadas realizaciones, R2 se selecciona entre -(alquilo C1-6)NH2, -(alquilo C1-6)NH(alquilo C1-4) y -(alquilo
5 C1-6)N(alquilo C1-4)2.
En determinadas realizaciones, R2 es -(alquilo C1-6)NH2. Los ejemplos incluyen -CH2C(CH3)2NH2 y -CH2CH2CH2NH2. Un ejemplo particular es -CH2C(CH3)2NH2. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NH2 y R1 es hidrógeno. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NH2 y R1 es (alquilo C1-6).
10 En determinadas realizaciones, R2 es -(alquilo C1-6)NH(alquilo C1-4). Los ejemplos incluyen grupos que tienen la fórmula -(alquilo C1-4)NHCH3. Un valor particular es -C(CH3)2NHCH3. En una realización, R2 es -(alquilo C16)NH(alquilo C1-4) y R1 es hidrógeno. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NH(alquilo C1-4) y R1 es (alquilo C16).
15 En determinadas realizaciones, R2 es -(alquilo C1-6)N(alquilo C1-4)2. Los ejemplos incluyen grupos que tienen la fórmula -(alquilo C1-4)N(CH3)2. Un valor particular es -(alquilo C1-6)NMe2. En una realización, R2 es -(alquilo C16)N(alquilo C1-4)2 y R1 es hidrógeno. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)N(alquilo C1-4)2 y R1 es (alquilo C1-6).
20 En determinadas realizaciones, R2 es -(alquilo C1-6)NHC(=O)O(alquilo C1-4). Un ejemplo incluye CH2CH2CH2NHC(=O)OC(CH3)3. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NHC(=O)O(alquilo C1-4) y R1 es hidrógeno. En una realización, R2 es -(alquilo C1-6)NHC(=O)O(alquilo C1-4) y R1 es (alquilo C1-6).
En determinadas realizaciones, R2 se selecciona entre -(alquilo C1-6)hetCyc1 y -(alquilo C1-6)hetAr1.
25 En determinadas realizaciones, R2 es -(alquilo C1-6)hetCyc1. Los ejemplos de anillos hetCyc1 incluyen morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo e imidazolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre oxo, OH, halógeno y alquilo (C1-6). En determinadas realizaciones hetCyc1 es morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o imidazolidin-2-ona opcionalmente sustituidos con OH, halógeno o alquilo (C1-6). Los
30 ejemplos de la parte -alquilo (C1 -6) incluyen metileno, etileno, dimetiletileno, y similares.
Los ejemplos de R2 cuando está representado por -(alquilo C1-6)hetCyc1 incluyen las estructuras:
imagen6
En determinadas realizaciones, R2 cuando está representado por -(alquilo C1-6)hetCyc1 incluye las estructuras:
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40 En determinadas realizaciones hetCyc1 es morfolinilo o imidazolidin-2-ona.
7
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Con referencia ahora a los sustituyentes en el anillo en la posición 5 de Fórmula I, en donde la posición 5 se identifica en la siguiente estructura:
imagen14
5 en una realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi (C1-4), -CF3 -CHF2, -O(alquilo C1-4)hetCyc3, -(alquilo C1-4)hetCyc3, O(alquilo C1-4)O(alquilo C1-3) y -O(dihidroxialquilo C3-6).
En una realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos de dichos sustituyentes. En una realización, Y
10 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi (C1-4), -O(alquilo C1-4)hetCyc3, -(alquilo C1-4)hetCyc3, -O(alquilo C1-4)O(alquilo C1-3) y -O(dihidroxialquilo C3-6). En una realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos de dichos sustituyentes.
En una realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
15 independientemente entre -F, -Cl, -OMe, -CF3, -CHF2, morfoliniletoxi, morfoliniletilo, -OCH2CH2OMe, 2,3dihidroxipropoxi y 2,2-dimetil-1,3-dioxolanilo. En una realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos de dichos sustituyentes.
El término "morfoliniletoxi" tal como se usa en el presente documento se refiere a un anillo morfolinilo sustituido en el 20 átomo de nitrógeno en el anillo con un grupo etoxi y puede representarse mediante la estructura:
imagen15
El término "morfoliniletilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un anillo morfolinilo sustituido en el 25 átomo de nitrógeno en el anillo con un grupo etilo y puede representarse mediante la estructura:
imagen16
Los ejemplos de Y incluyen fenilo, 3-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxi-5
30 fluorofenilo, 2-trifluorometil-5-fluorofenilo, 2-difluorometil-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-fluoro-5-(2morfoliniletoxi)fenilo, 3-fluoro-5-(2-morfoliniletil)fenilo, 5-fluoro-2-(2-morfoliniletil)fenilo, 3-fluoro-5-metoxietoxifenilo, 5fluoro-2-metoxietoxifenilo, 3-fluoro-5-(2,3-dihidroxipropoxi)fenilo, 2-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-fluorofenilo,
35 Los términos "3-fluoro-5-(2-morfoliniletoxi)fenilo", "3-fluoro-5-(2-morfoliniletil)fenilo" y "5-fluoro-2-(2morfoliniletil)fenilo" pueden representarse mediante las estructuras:
imagen17
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imagen20
En una realización X es nulo, de modo que el anillo heterocíclico en la posición 5 de la Fórmula I tiene la estructura:
imagen21
5 donde R3, R4, Y y n son tal como se definen en el presente documento. En una realización, Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -alcoxi (C1-4), -CF3 y -CHF2. En una realización, Y es fenilo, 3-fluorofenilo y 2,5-difluorofenilo. En una realización, Y es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre N y S, en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
10 entre halógeno, -O(alquilo C1-4) y alquilo (C1-4), por ejemplo uno o más átomos de halógeno. En una realización, Y es piridilo. En una realización, R3 es hidrógeno. En otra realización, R3 es metilo. En una realización, n es 0. Un ejemplo particular del anillo en la posición 5 de la Fórmula I cuando X es nulo incluye las estructuras:
imagen22
En una realización, X es CH2, de modo que el anillo heterocíclico en la posición 5 de la Fórmula I tiene la estructura:
imagen23
20 donde R3, R4, Y y n son tal como se definen en el presente documento. En una realización, X es CH2, R3, R4 y n son tal como se definen en el presente documento, y Y es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -OMe, -CF3, -CHF2, morfoliniletoxi, morfoliniletilo, -OCH2CH2OMe, 2,3-dihidroxipropoxi y 2,2-dimetil-1,3-dioxolanilo.
25 En una realización, X es CH2, R3, R4 y n son tal como se definen en el presente documento, y Y es fenilo, 3fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxi-5-fluorofenilo, 2-trifluorometil-5fluorofenilo, 2-difluorometil-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-fluoro-5-(2-morfoliniletoxi)fenilo, 3-fluoro-5-(2morfoliniletil)fenilo, 5-fluoro-2-(2-morfoliniletil)fenilo, 3-fluoro-5-metoxietoxifenilo, 5-fluoro-2-metoxietoxifenilo, 3-fluoro5-(2,3-dihidroxipropoxi)fenilo, 2-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-fluorofenilo,
30
imagen24
En una realización, X es CH2, R3, R4 y n son tal como se definen en el presente documento, y Y es fluorofenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre morfoliniletoxi, -OCH2CH2OMe, 2,3-dihidroxipropoxi y 2,2-dimetil
35 1,3-dioxolanilo.
En una realización, X es CH2, Y y R4 son tal como se definen en el presente documento, y R3 es hidrógeno. En otra realización, X es CH2, Y y R4 son tal como se definen en el presente documento, y R3 es metilo. En una realización, cada R4 se selecciona independientemente entre F, Cl, Me, OH, OMe, NH2, NHMe, CH2OH, CHF2 y CF3. En una
40 realización, n es 0. En una realización, n es 1. En una realización, n es 2.
17
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Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
9
3,45 >1000 (4,6)
10
1,05 >1000 (47,5)
11
777,1 >1000 (10,1)
12
238,25 >1000 (4,5)
13
0,5 >1000 (41,4)
14
0,55 470 (66,7)
15
0,6 156 (83,1)
16
0,9 >1000 (31,7)
17
2,15 >1000 (5,6)
18
38,3 >1000 (2,8)
19
74,25 >1000 (3,4)
20
0,6 257 (78,9)
21
2,95 >1000 (5,8)
22
2,1 >1000 (9,8)
23
1,1 >1000 (10,1)
24
3,6 >1000 (11,5)
25
0,4 >1000 (19,4)
26
1,3 >1000 (9,9)
27
214,5 >1000 (1,3)
28
2,8 >1000 (5,0)
29
1,3 >1000 (13,2)
30
1,95 >1000 (25,7)
31
10,6 >1000 (5,1)
32
5,3 >1000 (8,6)
33
1,5 23,4 (99,9)
34
1,1 42,3 (96,9)
35
1,2 278 (77,4)
36
2,1 >1000 (22,2)
37
1,65 >1000 (25,0)
38
1,3 >1000 (18,2)
39
0,7 >1000 (30,4)
40
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
40
0,8 >1000 (41,4)
41
28,9 >1000 (6,0)
42
48,3 >1000 (7,7)
43
139 >1000 (4,2)
44
1,5 388 (71,5)
45
1,4 195 (84,0)
46
3,3 >1000 (13,8)
47
1,5 >1000 (37,3)
48
0,6 429 (72,7)
49
4,2 >1000 (17,2)
50
1,23 418 (73,7)
51
1,18 186 (82,5)
52
7,4 >1000 (9,4)
53
10,4 >1000 (8,7)
54
2,25 >1000 (23,0)
55
1 >1000 (24,1)
56
2,4 >1000 (28,0)
57
3,93 >1000 (9,7)
58
9,4 >1000 (4,7)
59
16,95 >1000 (14,5)
60
2,25 >1000 (21,1)
61
1,95 699 (54,4)
62
2,53 >1000 (35,2)
63
4,55 >1000 (33,1)
64
1,6 575 (60,3)
65
0,6 >1000 (34,1)
66
0,57 >1000 (24,7)
67
5,1 >1000 (22,3)
68
6,6 >1000 (23,0)
69
60,3 >1000 (6,0)
70
23,95 >1000 (9,0)
41
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
71
8,65 >1000 (6,2)
72
44,35 >1000 (11,7)
73
48,55 >1000 (4,9)
74
12,6 >1000 (12,2)
75
6,95 >1000 (15,1)
76
90,05 >1000 (4,8)
77
5,37 >1000 (15,3)
78
34,85 >1000 (5,8)
79
1,3 698 (54,8)
80
1,8 869 (50,7)
81
1,15 666 (54,4)
82
2,55 >1000 (10,7)
83
1,77 >1000 (26,3)
84
21,05 >1000 (2,7)
85
9,38 >1000 (6,0)
86
26,7 >1000 (17,3)
87
16,1 >1000 (37,2)
88
6,13 >1000 (15,1)
89
3,6 >1000 (33,1)
90
0,95 472 (67,3)
91
3,2 >1000 (34,9)
92
1013,3 >1000 (0,5)
93
5,1 >1000 (34,7)
94
568,2 >1000 (4,4)
95
5,4 >1000 (19,2)
96
342,5 >1000 (4,8)
97
6,2 >1000 (6,8)
98
9,0 >1000 (23,7)
99
7,0 >1000 (45,8)
100
4,7 >1000 (13,8)
101
11,7 >1000 (26,2)
42
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
102
5,2 >1000 (17,3)
103
87,8 >1000 (4,5)
104
83,1 >1000 (6,1)
105
25,4 >1000 (18,7)
106
7,7 >1000 (8)
107
16,4 >1000 (7,1)
108
1191,6 >1000 (2,8)
109
36,7 >1000 (-0,3)
110
37,2 >1000 (-0,5)
111
37,8 >1000 (0,1)
112
30,9 >1000 (3,2)
113
3,2 >1000 (44,6)
114
29,9 >1000 (5)
115
15,3 >1000 (12,6)
116
26,2 >1000 (4,7)
117
45,0 >1000 (-1,4)
118
22,5 >1000 (-4,5)
119
131,2 >1000 (1,7)
120
22,8 >1000 (2,3)
121
182,5 >1000 (3,7)
122
33,2 >1000 (7,4)
123
6,4 >1000 (38,8)
124
2,9 759 (53,3)
125
12,8 >1000 (6,1)
126
218,5 >1000 (-1)
127
469,8 >1000 (0,2)
128
2595,0 >1000 (1,2)
129
8,0 >1000 (25,2)
130
1,7 >1000 (27,9)
131
5,0 >1000 (14,6)
132
44,4 >1000 (3,7)
43
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
133
16,0 >1000 (14,4)
134
7,4 >1000 (3,3)
135
142,2 >1000 (-1)
136
26,3 >1000 (4,8)
137
793,7 >1000 (3,6)
138
34,8 >1000 (10)
139
32,7 >1000 (-0,4)
140
0,9 76,7 (90,1)
141
9,4 >1000 (9,4)
142
12,7 >1000 (-0,9)
143
8,0 >1000 (7)
144
no ensayada no ensayada
145
no ensayada no ensayada
146
no ensayada no ensayada
147
30,8 >1000 (0,9)
148
1,1 >1000 (44,3)
149
6,1 >1000 (10,2)
150
5,7 >1000 (8,9)
151
1,4 >1000 (35,6)
152
18,1 >1000 (7,6)
153
2,1 >1000 (33,8)
154
1,3 524 (64,4)
155
0,2 >1000 (33,3)
156
2,1 >1000 (16,1)
157
2,8 >1000 (9,6)
158
9,9 >1000 (14,4)
159
4,3 >1000 (28,9)
160
25,6 >1000 (8,5)
161
3,0 >1000 (27,4)
162
2,2 444 (66,2)
163
no ensayada no ensayada
164
no ensayada no ensayada
165
1,1 >1000 (26,8)
166
2,4 >1000 (13,8)
44
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
167
2,2 >1000 (9,8)
168
1,2 >1000 (23,2)
169
0,9 759 (51,9)
170
11,6 >1000 (0,7)
171
4,7 >1000 (7,8)
172
2,5 >1000 (11)
173
1,5 >1000 (5,4)
174
16,3 >1000 (6,4)
175
12,2 >1000 (3,8)
176
27,2 >1000 (6,3)
177
1,8 >1000 (26,2)
178
2,5 >1000 (16,9)
179
8,5 >1000 (-0,2)
180
12,3 >1000 (-0,8)
181
17,1 >1000 (5,2)
182
11,3 >1000 (21,2)
183
6,9 >1000 (-0,8)
184
7,4 >1000 (11,8)
185
8,6 >1000 (11,7)
186
57,1 >1000 (10,5)
187
61,6 >1000 (9,1)
188
83,0 >1000 (9,3)
189
76,4 >1000 (4,6)
190
2,4 >1000 (28,4)
191
69,5 >1000 (4,8)
192
437,8 >1000 (0,3)
193
15,6 >1000 (8,4)
194
4,7 >1000 (31,2)
195
7,7 >1000 (16,2)
196
6,8 >1000 (10,6)
197
4,8 >1000 (3,6)
45
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
198
242,8 >1000 (1,6)
199
3,6 >1000 (38,8)
200
12,7 >1000 (12,5)
201
71,8 >1000 (3,8)
202
19,3 >1000 (11,5)
203
no ensayada no ensayada
204
16,6 >1000 (37)
205
14,3 >1000 (7,2)
206
3,9 >1000 (12,6)
207
33,3 >1000 (0,9)
208
1,7 >1000 (21,2)
209
17,1 >1000 (5,4)
210
3,3 >1000 (32,3)
211
4,2 >1000 (19,5)
212
38,0 >1000 (14,2)
213
6,8 >1000 (21,9)
214
8,6 >1000 (29,7)
215
15,3 >1000 (28,3)
216
3,1 670 (54)
217
5,8 551 (61,7)
218
33,9 >1000 (24,6)
219
187,7 >1000 (25,5)
220
109,9 >1000 (15,2)
221
49,3 >1000 (-1,2)
222
no ensayada no ensayada
223
no ensayada no ensayada
224
no ensayada no ensayada
225
52,4 >1000 (2,7)
226
10,5 >1000 (100)
227
12,3 445,8 (62,8)
228
13,0 >1000 (31,9)
229
15,9 >1000 (34,9)
230
3,0 665,6 (53,3)
46
Nº de ejemplo
CI50 de enzima TrkA (nM) CI50 de enzima Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
231
8,7 >1000 (26,6)
232
4,5 >1000 (31,9)
233
75,9 >1000 (6,7)
234
10,7 >1000 (5,3)
235
2,8 311 (73,1)
236
2,2 419
(69,1)
237
2,1 616
(51,9)
238
1,9 499
(58,9)
239
10,1 >1000
(15,5)
240
11,3 no ensayada
241
21,8 no ensayada
242
8,9 no ensayada
244
38,2 no ensayada
Los compuestos representativos de la invención se analizaron en los cuatro ensayos de enzimas Jak cinasa descritos en los ejemplos C, D, E y F. Los valores de CI50 se muestran en la tabla 2. Se descubrió que estos compuestos son incluso más selectivos para inhibir la actividad de TrkA cinasa respecto a inhibir la actividad de Jak1, Jak3 y Tyk2 cinasa que respecto a inhibir Jak2.
Tabla 2
Nº de ej.
CI50 de TrkA (nM) CI50 de Jak1 (nM) (% de inhibición a 1000 nM) CI50 de Jak2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM) CI50 de Jak3 (nM) (% de inhibición a 1000 nM) CI50 de Tyk2 (nM) (% de inhibición a 1000 nM)
30
1,9 >1000 (13,4) >1000 (30,4) >1000 (2,9) >1000 (11,3)
52
7,4 >1000 (8,6) >1000 (13,0) >1000 (0,8) >1000 (13,8)
140
0,9 546 (64,2) 76,7 (98,5) >1000 (20,2) >1000 (34,8)
93
5,1 >1000 (19,7) >1000 (42,2) >1000 (10,6) >1000 (17,2)
106
7,6 >1000 (8,2) >1000 (21,0) >1000 (9,7) >1000 (14,8)
114
17,1 >1000 (10,9) >1000 (15,6) >1000 (8,5) >1000 (11,4)
181
29,8 >1000 (12,8) >1000 (18,1) >1000 (8,9) >1000 (10,7)
91
3,2 >1000 (20,3) >1000 (42,1) >1000 (8,3) >1000 (14,8)
123
6,3 >1000 (22,0) >1000 (49,1) >1000 (8,9) >1000 (14,4)
124
2,9 >1000 (36,4) 759 (72,3) >1000 (7,2) >1000 (16,2)
190
2,4 >1000 (14,3) >1000 (33,9) >1000 (7,2) >1000 (13,4)
98
9,0 >1000 (8,8) >1000 (27,8) >1000 (5,5) >1000 (9,2)
194
4,6 >1000 (7,4) >1000 (37,6) >1000 (2,6) >1000 (8,1)
47
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Etapa B: Preparación de clorhidrato de 1-(trifluorometil)ciclopropanamina. Una solución de 1(trifluorometil)ciclopropilcarbamato de terc-butilo (0,3 g, 1,3 mmol) en HCl (dioxano 4 N, 6,7 ml, 27 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró después para producir el producto en bruto en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente en la etapa siguiente suponiendo rendimiento
5 cuantitativo.
Etapa C: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1-(trifluorometil)ciclopropil)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida. A una solución en DMF (0,4 ml) de ácido (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación I, 50 mg, 0,15 mmol) y HATU (87 mg, 0,23 mmol) se le cargó
10 clorhidrato de 1-(trifluorometil)ciclopropanamina (37 mg, 0,23 mmol), seguida de adición gota a gota de DIEA (0,080 ml, 0,46 mmol). Después de agitar en primer lugar a temperatura ambiente durante 15 minutos y después a 85 °C durante una noche, la reacción se enfrió y se purificó directamente por cromatografía de fase inversa (del 5 al 60% de acetonitrilo/agua) para producir el producto final en forma de un sólido de color blanquecino (15 mg, 23%). LCMS (apci) m/z = 435,0 (M+H).
15 Los compuestos enumerados en la tabla A se prepararon de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 91, 92, 93 o 94, haciendo reaccionar ácido (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación I) con materiales de partida de amina apropiados en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida (por ejemplo HATU, EDCI/HOBt) y una base orgánica (por ejemplo DIEA, TEA) en un disolvente apropiado
20 (por ejemplo DMF, DCM).
Tabla A
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
99
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((trans)-4hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 425,1 (M+H)
100
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((cis)-4hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 425,1 (M+H)
101
(R)-N-ciclobutil-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 381,1 (M+H)
102
(R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1metilciclobutil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 395,1 (M+H)
103
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1S,2S)-2hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
90 91 92
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
104
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1S,2R)-2hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
105
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1S,3S)-3hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
106
(R)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 381,1 (M+H)
107
(R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1(hidroximetil)ciclopropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 397,1 (M+H)
108
(R)-(5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin3-il)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanona LCMS (apci) m/z = 383,1 (M+H)
109
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((S)-2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 385,1 (M+H)
110
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((R)-2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 385,1 (M+H)
111
(R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-2metilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 399,1 (M+H)
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
112
(R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 371,1 (M+H)
113
N-(1-ciclopropiletil)-5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 395,1 (M+H)
114
(R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-metilpirazolo[1, 5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 341,1 (M+H)
115
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((R)-1-hidroxipropan2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 385,1 (M+H)
116
imagen89 5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1-hidroxipropan2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 385,1 (M+H)
117
(R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 327,0 (M+H)
118
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1-metoxipropan-2il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 399,1 (M+H)
119
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-3metoxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 415,1 (M+H)
imagen90
imagen91
94
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
135
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1R,2S)-2hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
136
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1R,2R)-2hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 425,1 (M+H)
137
(R)-(5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin3-il)(piperidin-1-il)metanona LCMS (apci) m/z = 395,1
138
5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((2R,3S,4S)-3(hidroximetil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida LCMS (apci) m/z = 451,2 (M+H)
Ejemplo 139
imagen92
5 (R)-(5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanona
A una solución en DMF (0,4 ml) de ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina3-carboxílico (Preparación K, 30 mg, 0,084 mmol) se le añadió HATU (38 mg, 0,10 mmol) y clorhidrato de azetidin-3
10 ol (11 mg, 0,10 mmol) a temperatura ambiente, seguido de adición gota a gota de DIEA (0,044 ml, 0,25 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se purificó directamente por cromatografía de fase inversa (del 5 al 50% de acetonitrilo/agua) para producir el producto final en forma de un sólido de color blanco (26 mg, 75%). LCMS (apci) m/z = 413,1 (M+H).
15
95
imagen93
imagen94
imagen95
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
148
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(3hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 415,1 (M+H)
149
N-(2,3-dihidroxipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 431,1 (M+H)
150
N-((R)-2,3-dihidroxipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 431,0 (M+H)
151
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(4hidroxibutil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 429,1 (M+H)
152
(R)-N-(2-terc-butoxietoxi)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 473,0 (M+H)
153
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-Nmetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 371,1 (M+H)
154
5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N((1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 441,1 (M+H)
99 100
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
155
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 401,1 (M+H)
156
5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((S)-2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 415,1 (M+H)
157
5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((R)-2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 415,1 (M+H)
158
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxi-2-metilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 429,1 (M+H)
159
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1-(2hidroxietil)piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a] pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 484,2 (M+H)
160
(R)-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 431,1 (M+H)
161
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(6-oxo1,6-dihidropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 450,0 (M+H)
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
162
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1(metilsulfonil)piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 518,1 (M+H)
163
(R)-N-(2-cloroetil)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 419,1 (M+H)
164
(R)-N-(2-bromoetoxi)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 479,0 (M+H)
Los compuestos enumerados en la tabla C se prepararon mediante el método descrito en los Ejemplos 1, 139 o 140, haciendo reaccionar ácido (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación C) con un material de partida de amina apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida (por ejemplo HATU, EDCI/HOBt) y una base orgánica (por ejemplo DIEA, TEA) en un disolvente apropiado (por ejemplo DMF, DCM).
Tabla C
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
165
5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 388,1 (M+H)
166
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 402,1 (M+H)
167
imagen96 5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 402,1 (M+H)
168
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(3-hidroxi-2,2dimetilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 430,2 (M+H)
101 102
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
169
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((1S, 3S)-3hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 428,1 (M+H)
170
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(2-(4hidroxipiperidin-1-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida LCMS (apci) m/z = 471,2 (M+H)
171
imagen97 5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(2-(4metilpiperazin-1-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida LCMS (apci) m/z = 470,2 (M+H)
172
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(2metoxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 402,1 (M+H)
173
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-(1,3dihidroxipropan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 418,1 (M+H)
174
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((2S,3R)-1,3dihidroxibutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 432,1 (M+H)
175
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((25,3R)-1,3dihidroxibutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 432,1 (M+H)
176
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((2R,3S)-1,3dihidroxibutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 432,1 (M+H)
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
177
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1hidroxipropan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 402,1 (M+H)
178
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1hidroxibutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 416,1 (M+H)
179
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1-hidroxi-3metilbutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 430,1 (M+H)
180
5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1-hidroxi-3,3dimetilbutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 444,2 (M+H)
Ejemplo 181
imagen98
5 N-ciclopropil-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
A una solución de ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación O, 50 mg, 0,15 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HOBt (40 mg, 0,29 mmol) seguido por EDCI (84 mg, 10 0,44 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se trató con trietilamina (61 µl, 0,44 mmol) seguida de ciclopropilamina (31 µl, 0,44 mmol). Después de agitar durante 16 horas, la mezcla se repartió entre solución saturada de NH4Cl (20 ml) y DCM (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un 2-4% de
15 MeOH/DCM, para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (44 mg, 79%). MS (apci) m/z = 381,1 (M+H).
Ejemplo 182
imagen99
103 N-ciclopropil-5-(2-(2-etil-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 181, sustituyendo ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico con ácido (R)-5-(2-(2-etil-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-15 il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación Q). MS (apci) m/z = 395,1 (M+H).
Los compuestos enumerados en la tabla D se prepararon mediante el método descrito en el Ejemplo 181 o 182, haciendo reaccionar ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación O) o ácido (R)-5-(2-(2-etil-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
10 (Preparación Q) con un material de partida de amina apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida (por ejemplo EDCI/HOBt) y una base orgánica (por ejemplo TEA) en un disolvente apropiado (por ejemplo DCM).
Tabla D
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
183
imagen100 (R)-N-terc-butil-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 397,1 (M+H)
184
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-Nisopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 383,1 (M+H)
185
(R)-N-ciclobutil-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 395,1 (M+H)
186
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-Nmetilpirazolo[1, 5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 355,1 (M+H)
187
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 341,0 (M+H)
188
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2hidroxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 385,1 (M+H)
104 105
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
189
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((R)-2hidroxipropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 399,1 (M+H)
190
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1metilciclopropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 395,1 (M+H)
191
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2metoxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 399,1 (M+H)
192
(R)-(5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-il)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanona LCMS (apci) m/z = 397,1 (M+H)
193
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1(hidroximetil)ciclopropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
194
5-((R)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((trans)-4hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 439,1 (M+H)
195
imagen101 5-((R)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((cis)-4hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 439,2 (M+H)
196
5-((R)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1S,3S)-3hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 425,1 (M+H)
imagen102
imagen103
imagen104
imagen105
imagen106
imagen107
imagen108
imagen109
imagen110
imagen111
Ejemplo 226
imagen112
5 (R)-N-terc-butil-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida
Se preparó mediante el método que se ha descrito en el Ejemplo 140, usando ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación R) y 2-metilpropan-2-amina. El 10 residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con 3%de MeOH/DCM para producir el compuesto del título (26 mg, rendimiento del 75%). MS (apci) m/z = 413,1 (M+H).
Los compuestos enumerados en la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 140, haciendo reaccionar ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5
15 a]pirimidina-3-carboxílico (Preparación R) con el material de partida de amina apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida (por ejemplo EDCI/HOBt), una base orgánica (por ejemplo TEA) en un disolvente (por ejemplo DCM).
Tabla E
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
227
(R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 399,1 (M+H)
228
imagen113 (R)-N-ciclopropil-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 397,1 (M+H)
229
(R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-(6-metilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 448,1 (M+H)
230
(R)-N-ciclobutil-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
116 117
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
231
(R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 434,1 (M+H)
232
(R)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
233
5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-((S)-1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina3-carboxamida MS (apci) m/z = 457,1 (M+H)
234
imagen114 5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 455,1 (M+H)
235
N-((R)-1-ciclopropiletil)-5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 425,1 (M+H)
236
N-((S)-1-ciclopropiletil)-5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida MS (apci) m/z = 425,1 (M+H)
237
(R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-(1-metilciclopropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida MS (apci) m/z = 411,1 (M+H)
imagen115
Ej. Nº
Estructura Nombre químico Datos
242
(R)-N-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-5-(2-(5-fluoro2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 463,0 (M+H)
243
(R)-N-(3-etil-1H-pirazol-5-il)-5-(2-(5-fluoro-2metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 451,0 (M+H)
244
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1il)-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida LCMS (apci) m/z = 465,0 (M+H)
Los compuestos en la Tabla G también pueden prepararse de acuerdo con el método del Ejemplo 240. Tabla G
Ej. Nº
Estructura Nombre
245
(R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
246
(R)-N-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-5-(2-(5-fluoro-2metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida
119

Claims (1)

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    5-((R)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((R)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((R)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((R)-quinuclidin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((R)-2-(2-etil-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((trans)-4-hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((R)-2-(2-etil-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; (R)-5-(2-(2-etil-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; (R)-N-terc-butil-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; (R)-N-(2-cloroetil)-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; N-ciclopropil-5-((2R)-2-(2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina3-carboxamida; 5-((2R)-2-(2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; N-ciclopropil-5-((2R)-2-(3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina3-carboxamida; 5-((2R)-2-(3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; N-ciclopropil-5-((2R)-2-(3-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2R)-2-(3-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; N-ciclopropil-5-((2R)-2-(2-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2R)-2-(2-(2,3-dihidroxipropoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2R,5S)2-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-N-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((2R,5S)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2R,5S)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-N-(1-metilciclopropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((2R,5S)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-N-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2R,4S)-2-(3-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((2R,4S)-2-(3-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-N-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2R,4S)-2-(3-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((2S,5R)-5-(5-fluoropiridin-3-il)-2-(hidroximetil)-2-metilpirrolidin-1-il)-N-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((2S,5R)-5-(5-fluoropiridin-3-il)-2-(hidroximetil)-2-metilpirrolidin-1-il)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida; (R)-(5-(2-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)(azetidin-1-il)metanona; 3-(5-(2-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)propilcarbamato de (R)terc-butilo; (R)-N-(3-aminopropil)-5-(2-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; (R)-N-(2-terc-butoxietoxi)-5-(2-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroximetoxi)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; (R)-N-terc-butil-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; (R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; (R)-N-ciclopropil-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; (R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(6-metilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina3-carboxamida; (R)-N-ciclobutil-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; (R)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; (R)-N-(ciclopropilmetil)-5-(2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida; 5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((S)-1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida; N-((R)-1-ciclopropiletil)-5-((R)-2-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida;
    127
    imagen8
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Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2350075E (pt) 2008-09-22 2014-06-09 Array Biopharma Inc Compostos imidazo[1,2b]piridazina substituídos como inibidores da trk cinase
AR074052A1 (es) 2008-10-22 2010-12-22 Array Biopharma Inc Compuestos pirazolo{1,5-a}pirimidina sustituida como inhibidores de trk cinasa
CN102271515B (zh) 2008-10-31 2014-07-02 健泰科生物技术公司 吡唑并嘧啶jak抑制剂化合物和方法
ES2663222T3 (es) 2008-12-19 2018-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de pirazina útiles como inhibidores de la quinasa ATR
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
AR077468A1 (es) * 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
NZ604708A (en) 2010-05-20 2015-05-29 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
WO2012034095A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012116217A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
AU2012256237B2 (en) 2011-05-13 2017-01-05 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as TrkA kinase inhibitors
SG10201606774UA (en) 2011-09-30 2016-10-28 Vertex Pharma Processes for making compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013049859A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with atr inhibitors
EP2834243B1 (en) * 2012-03-09 2018-04-25 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-BASED COMPOUNDS, COMPOSITIONS COMPRISING THEM, AND METHODS OF THEIR USE
CA2869309C (en) 2012-04-05 2021-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase and combination therapies thereof
JP6378171B2 (ja) 2012-04-24 2018-08-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤
MA37975B2 (fr) * 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
WO2014078408A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790210B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
HRP20161613T1 (hr) 2012-11-13 2017-01-13 Array Biopharma, Inc. Tvari bicikličke ureje, tioureje, gvanidina i cijanogvanidina korisne za liječenje boli
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
MY178262A (en) 2012-11-13 2020-10-07 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
SI2941432T1 (en) 2012-12-07 2018-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-AMINO-6-FLUORO-N- (5-FLUORO-4- (4- (4- (OXETHAN-3-YL) PIPERAZIN-1-CARBONYL) PIPERIDIN-1-YLIPRIDIN-3-YL) 1,5 ALFA) PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE AS ATR KINAZE INHIBITOR
MX362181B (es) * 2013-02-19 2019-01-08 Ono Pharmaceutical Co Compuesto inhibidor de cinasa del receptor de tropomiosina (trk).
HRP20170217T1 (hr) 2013-04-25 2017-04-21 Beigene, Ltd. Fuzinirani heterociklički spojevi kao inhibitori protein kinaze
EP3628749A1 (en) 2013-07-30 2020-04-01 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
TW201542550A (zh) * 2013-09-06 2015-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc 吡唑并［１，５－ａ］嘧啶基化合物、包含彼之組合物以及使用彼之方法
EA034666B1 (ru) 2013-09-13 2020-03-04 Бейджин Свитзерланд Гмбх Антитело против pd-1 и его применение для лечения рака или вирусной инфекции и фрагмент антитела
RU2675270C2 (ru) 2013-10-17 2018-12-18 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
US9067914B1 (en) * 2013-12-10 2015-06-30 Genzyme Corporation Tropomyosin-related kinase (TRK) inhibitors
WO2015104602A2 (en) 2014-01-08 2015-07-16 Wockhardt Limited A process for the preparation of anagliptin and its intermediates thereof
PL3636649T3 (pl) 2014-01-24 2024-05-06 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaryle makrocykliczne jako modulatory kinaz białkowych
IN2014MU01191A (es) 2014-03-29 2015-10-02 Wockhardt Ltd
US20150324646A1 (en) 2014-05-08 2015-11-12 Brown University Navigation methods and apparatus for the visually impaired
CA2949160C (en) 2014-05-15 2023-03-21 Array Biopharma Inc. 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor
PE20211782A1 (es) 2014-05-23 2021-09-08 Hoffmann La Roche Compuestos de 5-cloro-2-difluorometoxifenil pirazolopirimidina, composiciones y metodos de uso de los mismos
ES2738695T3 (es) 2014-05-28 2020-01-24 Novartis Ag Nuevos Derivados de Pirazolo Pirimidina y su uso como inhibidores de MALT1
PL3152212T3 (pl) 2014-06-05 2020-06-15 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radioznakowane pochodne związku 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridyn-3-ylo]-pirazolo[1,5-a]pirymidino-3-karboksamidu przydatne jako inhibitor kinazy atr, wytwarzanie tego związku i jego różnych postaci stałych
LT3157566T (lt) 2014-06-17 2019-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Vėžio gydymo būdas, panaudojant chk1 ir atr inhibitorių derinį
TWI726608B (zh) 2014-07-03 2021-05-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 抗pd-l1抗體及其作為治療及診斷之用途
TWI573794B (zh) * 2014-08-18 2017-03-11 小野藥品工業股份有限公司 ＴｒＫ阻礙化合物之酸附加鹽
CN106687464B (zh) * 2014-09-17 2020-03-03 昂科迪塞恩股份有限公司 大环rip2激酶抑制剂
HRP20240644T1 (hr) 2014-11-06 2024-08-02 Bial-R&D Investments, S.A. Supstituirani pirazolo(1,5-a)pirimidini i njihova uporaba u liječenju medicinskih poremećaja
HUE061448T2 (hu) 2014-11-16 2023-07-28 Array Biopharma Inc (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-A]pirimidin-3-il) -3-hidroxipirrolidin-1-karboxamid-hidrogénszulfát kristályos formája
CA2971024C (en) * 2014-12-15 2023-09-26 Handok Inc. Fused ring heteroaryl compounds and their use as trk inhibitors
WO2016196671A1 (en) 2015-06-01 2016-12-08 Loxo Oncology, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer
ES2864839T3 (es) 2015-07-02 2021-10-14 Turning Point Therapeutics Inc Macrociclos de diarilo quirales como moduladores de proteína quinasas
JP6917974B2 (ja) 2015-07-06 2021-08-11 ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＴｕｒｎｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ジアリール大環状多形
BR112018000808A2 (pt) 2015-07-16 2018-09-04 Array Biopharma Inc compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituída como inibidores de ret cinase
FI3733187T3 (fi) * 2015-07-21 2024-12-18 Turning Point Therapeutics Inc Kiraalinen diaryylimakrosykli ja sen käyttö syövän hoidossa
AU2016311426B2 (en) 2015-08-26 2021-05-20 Blueprint Medicines Corporation Compounds and compositions useful for treating disorders related to NTRK
HK1258570A1 (zh) 2015-09-30 2019-11-15 Vertex Pharmaceuticals Inc. 使用dna损伤剂及atr抑制剂的组合治疗癌症的方法
CN108697708A (zh) 2015-10-26 2018-10-23 洛克索肿瘤学股份有限公司 Trk抑制剂抗性癌症中的点突变以及与此相关的方法
WO2017073706A1 (ja) * 2015-10-30 2017-05-04 中外製薬株式会社 ジヒドロナフト［２，３－ｂ］ベンゾフラン誘導体
MX2018006195A (es) * 2015-11-19 2018-09-05 Blueprint Medicines Corp Compuestos y composiciones utiles para el tratamiento de trastornos relacionados con ntrk.
ES2987474T3 (es) 2016-04-04 2024-11-15 Loxo Oncology Inc Formulaciones líquidas de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-IL)-pirazolo[1,5-A]pirimidin-3-IL)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
RS65988B1 (sr) 2016-04-04 2024-10-31 Loxo Oncology Inc Postupak lečenja pedijatrijskih karcinoma
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
CA3020305A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Imidazo [1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
EP3440081A4 (en) 2016-04-06 2019-09-18 Lysosomal Therapeutics Inc. PYRROLO [1,2-A] PYRIMIDINYL-CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDER
US11192892B2 (en) * 2016-04-06 2021-12-07 Bial—R&D Investments, S.A. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines for the treatment of medical disorders
SG11201809693SA (en) 2016-05-05 2018-11-29 Lysosomal Therapeutics Inc SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-b]PYRIDAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
ES2836222T3 (es) 2016-05-18 2021-06-24 Loxo Oncology Inc Preparación de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
US10864203B2 (en) 2016-07-05 2020-12-15 Beigene, Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer
CA3033827A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Beigene, Ltd. Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl )-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide,preparation, and uses thereof
PT3500299T (pt) 2016-08-19 2024-02-21 Beigene Switzerland Gmbh Combinação de zanubrutinib com um anticorpo anti-cd20 ou anti-pd-1 para utilização no tratamento do cancro
RU2758669C2 (ru) 2016-09-27 2021-11-01 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ лечения рака с применением сочетания днк-поражающих агентов и ингибиторов днк-пк
KR101881650B1 (ko) * 2016-10-02 2018-07-24 재단법인대구경북과학기술원 뇌유래신경성장인자를 과발현하는 우울증 동물모델 및 이의 제조방법
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
TWI752098B (zh) 2016-10-10 2022-01-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CN108003161B (zh) * 2016-10-28 2020-10-09 正大天晴药业集团股份有限公司 神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂
AU2017348826B2 (en) * 2016-10-28 2021-12-02 Centaurus Biopharma Co., Ltd. Amino pyrazolopyrimidine compound used as neurotrophic factor tyrosine kinase receptor inhibitor
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
US11168090B2 (en) 2017-01-18 2021-11-09 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as RET kinase inhibitors
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) PIPERIDIN-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4, 5, 6, 7-TETRAHY DROPYRAZOLO [1, 5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, PREPARATION AND ASSOCIATED USES
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
WO2018215389A1 (en) 2017-05-22 2018-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic compounds and compositions, and methods of use thereof
TW202515616A (zh) 2017-06-26 2025-04-16 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 抗pd-1抗體或其抗原結合片段在製備治療用於患有肝細胞癌(hcc)之藥物的用途
CN107286070B (zh) * 2017-07-19 2019-07-16 浙江师范大学 (r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法及中间体
KR102717819B1 (ko) * 2017-07-28 2024-10-14 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Tyk2 억제제 및 이의 용도
EP3661935B1 (en) * 2017-08-11 2022-10-12 Teligene Ltd Substituted pyrazolopyrimidines useful as kinases inhibitors
WO2019034009A1 (en) 2017-08-12 2019-02-21 Beigene, Ltd. BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
US20190247398A1 (en) 2017-10-26 2019-08-15 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
EA202091475A1 (ru) 2017-12-15 2020-09-09 Пирамид Байосайенсиз, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ 5-(2-(2,5-ДИФТОРФЕНИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)-3-(1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНА И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Trk КИНАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
CN111615514B (zh) 2018-01-18 2022-10-11 奥瑞生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物
EP3740491A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
CN110156813B (zh) * 2018-02-13 2023-07-25 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
BR112020018094A2 (pt) 2018-03-08 2020-12-22 Incyte Corporation Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-¿
US11459332B2 (en) 2018-03-14 2022-10-04 Fochon Biosciences, Ltd. Substituted 2-azabicyclo[3.1.0]hexanes as TRK kinases inhibitors
EP3773725A1 (en) 2018-03-29 2021-02-17 Loxo Oncology Inc. Treatment of trk-associated cancers
WO2019206069A1 (zh) 2018-04-25 2019-10-31 北京普祺医药科技有限公司 一种二芳基巨环化合物、药物组合物以及其用途
CN110294761B (zh) * 2018-06-08 2020-09-08 南京雷正医药科技有限公司 作为Trk激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
CN110627812B (zh) 2018-06-25 2022-10-11 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
US12109193B2 (en) 2018-07-31 2024-10-08 Loxo Oncology Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
US11969472B2 (en) 2018-08-22 2024-04-30 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (TRK) degradation compounds and methods of use
MX2021001957A (es) 2018-08-22 2021-07-15 Cullgen Shanghai Inc Compuestos de degradacion y metodos de uso del receptor de tropomiosina quinasa (trk).
KR102603729B1 (ko) * 2018-08-23 2023-11-17 주하이 유나이티드 라보라토리즈 컴퍼니 리미티드 Jak 억제제로서의 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 화합물 및 이의 용도
CN110857304B (zh) * 2018-08-24 2021-05-18 北京富龙康泰生物技术有限公司 Trk抑制剂、其制备方法和用途
EP3849986B1 (en) 2018-09-10 2022-06-08 Array Biopharma, Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
JP7619951B2 (ja) * 2018-10-15 2025-01-22 武田薬品工業株式会社 Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
CN111171049B (zh) * 2018-11-09 2021-06-04 山东轩竹医药科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN111269233A (zh) * 2018-12-05 2020-06-12 上海轶诺药业有限公司 一类咪唑并芳环类化合物的制备和应用
CA3122136A1 (en) * 2018-12-07 2021-06-11 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Tyrosine kinase inhibitors, compositions and methods there of
EP3898615A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
WO2020131627A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CN114040762A (zh) 2019-02-04 2022-02-11 建新公司 使用葡糖神经酰胺合酶(gcs)的抑制剂治疗纤毛疾病
JP2022520819A (ja) 2019-02-22 2022-04-01 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 遺伝子改変ナトリウムチャネルを有する齧歯類およびその使用方法
CN111718351B (zh) * 2019-03-19 2021-10-12 华中师范大学 含氧取代吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN111848626B (zh) * 2019-04-30 2021-11-30 江苏柯菲平医药股份有限公司 Trk激酶抑制剂及其用途
AU2020270303B2 (en) * 2019-05-08 2023-09-07 Tyk Medicines, Inc. Compound used as kinase inhibitor and application thereof
WO2020249001A1 (zh) 2019-06-10 2020-12-17 百济神州瑞士有限责任公司 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法
WO2021027503A1 (zh) * 2019-08-12 2021-02-18 罗欣药业(上海)有限公司 三环类化合物、其制备方法、中间体及应用
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
KR20210061202A (ko) 2019-11-19 2021-05-27 일동제약(주) 벤조나이트릴이 치환된 축합 피리미딘 유도체 및 그의 의약 용도
CN111138437B (zh) * 2019-12-04 2021-03-05 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途
KR20220113771A (ko) * 2019-12-13 2022-08-16 시노허브 파마슈티컬 씨오., 엘티디 마크로사이클릭 구조를 갖는 불소-함유 헤테로사이클릭 유도체 및 이의 용도
WO2021148010A1 (zh) * 2020-01-22 2021-07-29 南京明德新药研发有限公司 吡唑并杂芳环类化合物及其应用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
TW202142236A (zh) 2020-02-03 2021-11-16 美商健臻公司 用於治療與溶體儲積症相關的神經症狀之方法
KR102856998B1 (ko) * 2020-02-13 2025-09-05 주하이 유나이티드 라보라토리즈 컴퍼니 리미티드 Jak 키나아제 관련 질병의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 jak 억제제의 용도
CA3173262A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use
CN114437077B (zh) * 2020-11-04 2024-01-30 浙江同源康医药股份有限公司 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
TW202214635A (zh) * 2020-06-11 2022-04-16 大陸商貝達藥業股份有限公司 酪氨酸激酶抑制劑的鹽型、晶型、藥物組合物及其用途
CN111777549A (zh) * 2020-07-07 2020-10-16 中瀚(齐河县)生物医药科技有限公司 一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺
KR20230043024A (ko) 2020-07-24 2023-03-30 젠자임 코포레이션 벤글루스타트를 포함하는 제약 조성물
CN113563343B (zh) * 2020-07-27 2022-05-24 杭州邦顺制药有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其用途
CN112645955B (zh) * 2020-12-24 2022-11-04 四川国康药业有限公司 一种[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪类化合物及其制备方法和用途
US20240092759A1 (en) * 2021-01-08 2024-03-21 Yale University Non-Covalent Inhibitors of the Main Protease of SARS-CoV-2 and Methods of Use
KR20230129291A (ko) 2021-01-09 2023-09-08 버그웍스 리서치 인코포레이션 아데노신 2A 수용체 및 아데노신 2B 수용체 길항제로서의 디아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르보니트릴 화합물
CN112979646B (zh) * 2021-03-08 2022-01-14 北京富龙康泰生物技术有限公司 一种咪唑并吡啶类衍生物
CN116115618B (zh) * 2021-11-15 2025-07-08 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种治疗肿瘤的药物
CN114907247A (zh) * 2022-04-21 2022-08-16 上海陶术生物科技有限公司 吡咯烷中间体及吡咯烷盐类化合物的制备方法
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
WO2025107298A1 (zh) * 2023-11-24 2025-05-30 浙江同源康医药股份有限公司 晶体、药物组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (255)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ234143A (en) 1989-06-28 1991-10-25 Mcneil Ppc Inc Aqueous pharmaceutical suspension formulation for administering substantially insoluble pharmaceutical agents
ES2141916T3 (es) 1993-11-30 2000-04-01 Searle & Co Pirazolil-bencenosulfonamidas sustituidas para el tratamiento de la inflamacion.
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5430021A (en) 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
CA2206201A1 (en) 1996-05-29 1997-11-29 Yoshiaki Isobe Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use
JP3898296B2 (ja) 1996-08-28 2007-03-28 ポーラ化成工業株式会社 ピロロピラゾロピリミジン化合物及びこれを有効成分とする医薬
CA2285264A1 (en) 1997-04-25 1998-11-05 Michiyo Gyoten Condensed pyridazine derivatives, their production and use
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6534085B1 (en) 1999-09-23 2003-03-18 Bioresponse L.L.C. Phytochemicals for promoting weight loss
ATE446366T1 (de) 2000-06-22 2009-11-15 Genentech Inc Agonistische monoklonale antikörper gegen trkc
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
DK1401498T3 (da) 2001-05-30 2011-11-21 Genentech Inc Anti-NGF-antistoffer til behandlingen af forskellige sygdomme
US7101572B2 (en) 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
EP1505068A4 (en) 2002-04-23 2008-03-19 Shionogi & Co PYRAZOLO (1,5-a) PYRIMIDINE DERIVATIVE AND INHIBITOR OF NAD (P) H OXIDASE CONTAINING SAID DERIVATIVE
US7449488B2 (en) 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
ITMI20021620A1 (it) 2002-07-23 2004-01-23 Novuspharma Spa Composto ad ativita' antitumorale
JP4024624B2 (ja) * 2002-08-26 2007-12-19 富士通株式会社 半導体装置の製造方法及び製造装置
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196078B2 (en) * 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
CN100376580C (zh) * 2002-09-04 2008-03-26 先灵公司 作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的吡唑并嘧啶
WO2004022561A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin-dependent kinase inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
AU2003298942A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7550470B2 (en) 2002-12-11 2009-06-23 Merck & Co. Inc. Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20070037150A1 (en) 2003-02-21 2007-02-15 The Johns Hopkins University Tyrosine kinome
JP2004277337A (ja) * 2003-03-14 2004-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
US20070179161A1 (en) * 2003-03-31 2007-08-02 Vernalis (Cambridge) Limited. Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
WO2004089471A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S NEW PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDINES DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
EP1615667A2 (en) 2003-04-11 2006-01-18 Novo Nordisk A/S Combinations of an 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
CA2523508A1 (en) 2003-04-28 2004-11-11 Galpharma Co., Ltd. Galectin 9-inducing factors
PA8603801A1 (es) 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
JP2005008581A (ja) * 2003-06-20 2005-01-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EA009517B1 (ru) 2003-06-27 2008-02-28 Байер Кропсайенс Аг Пиразолопиримидины
CN102408483B (zh) 2003-07-15 2016-06-08 安姆根有限公司 作为选择性ngf途径抑制剂的人抗ngf中和抗体
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
EP1682564A1 (en) 2003-10-27 2006-07-26 Genelabs Technologies, Inc. METHODS FOR PREPARING 7-(2 -SUBSTITUTED-s-D-RIBOFURANO SYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO 2,3-D|PYRIMIDINE DERIVATIVES
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
JP2007515400A (ja) 2003-11-28 2007-06-14 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置におけるジアリール尿素誘導体
UA83881C2 (en) 2003-12-18 2008-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
CA2550361C (en) 2003-12-19 2014-04-29 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of ret modulators
WO2005068424A1 (en) 2004-01-20 2005-07-28 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
WO2005099363A2 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis
CN1938311A (zh) 2004-03-30 2007-03-28 因特蒙公司 作为病毒复制抑制剂的大环化合物
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
ATE482213T1 (de) 2004-11-04 2010-10-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete pyrazoloä1,5-aüpyrimidine
JO3088B1 (ar) 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
CA2598076A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101119996A (zh) * 2005-02-16 2008-02-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 化学化合物
AU2006227300B2 (en) 2005-03-21 2012-02-02 Eli Lilly And Company Imidazopyridazine compounds
JP2008540335A (ja) 2005-04-27 2008-11-20 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピラゾリル・ピリミジン誘導体の疼痛治療における使用
EP1899323A2 (en) 2005-05-16 2008-03-19 AstraZeneca AB Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
CN100406650C (zh) 2005-06-05 2008-07-30 徐斌 一种抗特大变位的模块式梳型桥梁伸缩缝装置
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
CN102206216B (zh) 2005-06-22 2014-11-12 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
US20070025540A1 (en) 2005-07-07 2007-02-01 Roger Travis Call center routing based on talkativeness
AU2006276246B2 (en) 2005-07-25 2012-09-27 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
JP2009502734A (ja) 2005-07-29 2009-01-29 アステラス製薬株式会社 Ｌｃｋ阻害剤としての縮合複素環
US20070184117A1 (en) 2005-08-03 2007-08-09 Stephen Gregory Tocopheryl polyethylene glycol succinate powder and process for preparing same
EP1926734A1 (en) 2005-08-22 2008-06-04 Amgen Inc. Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
EP1919979B2 (en) 2005-08-25 2017-03-29 Creabilis Therapeutics S.P.A. Polymer conjugates of k-252a and derivatives thereof
DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US20070082900A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Schering Corporation Methods for inhibiting protein kinases
CN101316847A (zh) 2005-10-06 2008-12-03 先灵公司 用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并(1,5a)嘧啶化合物
ES2356776T3 (es) 2005-10-11 2011-04-13 Intermune, Inc. Compuestos y métodos para inhibir la replicación del virus de la hepatitis.
CA2624772C (en) * 2005-10-11 2011-11-29 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Compounds and kits for the detection and the quantification of cell apoptosis
CA2626789A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Exelixis, Inc. Pyrimidinones as casein kinase ii (ck2) modulators
WO2007057399A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
EP1968579A1 (en) 2005-12-30 2008-09-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2007084815A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors
US20090227598A1 (en) 2006-01-24 2009-09-10 Buser-Doepner Carolyn A Ret Tyrosine Kinase Inhibition
KR100846988B1 (ko) 2006-03-06 2008-07-16 제일약품주식회사 신규한 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물
BRPI0708615A2 (pt) 2006-03-07 2011-06-07 Array Biopharma Inc compostos de pirazol heterobicìclicos e métodos de uso
ZA200808966B (en) 2006-03-27 2010-03-31 Nerviano Medical Sciences Srl Pyridyl- and pyrimidinyl-substituted pyrrole-, thiophene- and furane-derivatives as kinase inhibitors
GB0606805D0 (en) 2006-04-04 2006-05-17 Novartis Ag Organic compounds
MX2008013578A (es) 2006-04-26 2009-03-23 Hoffmann La Roche Derivados de tieno [3,2-d]pirimidina utiles como inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa(p13k).
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
US7389632B2 (en) 2006-06-10 2008-06-24 Uhlmann Pac-Systeme Gmbh & Co. Kg Apparatus for distributing small objects in a fill station
EP1873157A1 (en) * 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
TW201345908A (zh) * 2006-07-05 2013-11-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吡唑并〔１，５-ａ〕嘧啶化合物
US20100029619A1 (en) 2006-08-04 2010-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limted Fused heterocyclic compound
US7531539B2 (en) 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
CA2663091A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. Modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2008031551A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Non-neuroendocrine cancer therapy
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
CN101522682A (zh) 2006-10-30 2009-09-02 诺瓦提斯公司 作为抗炎剂的杂环化合物
BRPI0718029A2 (pt) 2006-11-06 2013-11-26 Supergen Inc Derivados de imidazo(1,2-b)piridazina e pirazolo(1,5-a)pirimidina e seu uso como inibidores da proteína cinase
AU2007336811A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
US20080255153A1 (en) 2007-03-28 2008-10-16 Biovitrum Ab (Publ) New compounds
EP2137184B1 (en) 2007-04-03 2013-05-08 Array Biopharma, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
EP2152688A1 (en) 2007-05-04 2010-02-17 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
CA2687909C (en) 2007-06-21 2015-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
CA2692945A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Compounds - 945
JP2010533729A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 プレキシコン，インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物と方法、及びそのための適応
JP5241834B2 (ja) 2007-07-19 2013-07-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環アミド化合物
PH12013501594A1 (en) 2007-07-20 2014-05-12 Nerviano Medical Sciences Srl Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
BRPI0815370B8 (pt) 2007-08-10 2021-05-25 Regeneron Pharma anticorpos humanos de alta afinidade contra o fator de crescimento neural humano e seu uso, molécula de ácido nucleico, vetor de expressão, método para produção de um anticorpo anti-ngf humano e composiçao farmacêutica
US8129371B2 (en) 2007-10-16 2012-03-06 Wyeth Llc Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mTOR kinase and PI3 kinase inhibitors
MX2010004494A (es) 2007-10-23 2010-08-30 Novartis Ag Uso de anticuerpos de trkb para el tratamiento de trastornos respiratorios.
EP2217601A1 (en) 2007-11-08 2010-08-18 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors
MX2010005950A (es) 2007-11-28 2010-06-17 Schering Corp 2-fluoropirazolo[1,5-a]pirimidinas como inhibidores de proteina quinasa.
JP5400791B2 (ja) 2007-12-04 2014-01-29 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 置換ジヒドロプテリジン−６−オン誘導体、その製造方法及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
CA2712298C (en) 2008-01-17 2015-11-24 Irm Llc Improved anti-trkb antibodies
JP2009203226A (ja) 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R & D Management Co Ltd ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体を含有するレセプターチロシンキナーゼ阻害剤
EP2254886B1 (en) 2008-03-28 2016-05-25 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 3,4-dihydro-2h-pyrazino[1,2-a]indol-1-one derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2009140128A2 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
GEP20125502B (en) 2008-05-23 2012-04-25 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
US8119637B2 (en) 2008-06-10 2012-02-21 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8946226B2 (en) 2008-07-29 2015-02-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Use of CDK inhibitor for the treatment of glioma
WO2010031816A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4 DIHYDRO-2H-PYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1-ONE DERIVATIVES
PT2350075E (pt) 2008-09-22 2014-06-09 Array Biopharma Inc Compostos imidazo[1,2b]piridazina substituídos como inibidores da trk cinase
AR074052A1 (es) 2008-10-22 2010-12-22 Array Biopharma Inc Compuestos pirazolo{1,5-a}pirimidina sustituida como inhibidores de trk cinasa
CN102271515B (zh) 2008-10-31 2014-07-02 健泰科生物技术公司 吡唑并嘧啶jak抑制剂化合物和方法
JP2012509859A (ja) 2008-11-24 2012-04-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 中皮腫の治療のためのｃｄｋ阻害物質
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
AU2010213578B2 (en) 2009-02-12 2015-01-29 Cell Signaling Technology, Inc. Mutant ROS expression in human cancer
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
ES2570756T3 (es) 2009-06-15 2016-05-20 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados pirimidinilpirrolopiridinona sustituidos, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
EP2528918B1 (en) 2010-01-29 2014-09-10 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 6,7-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-8(5h)-one derivatives as protein kinase modulators
ES2594927T3 (es) 2010-02-18 2016-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Métodos para prevenir las metástasis cancerosas
WO2011127219A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Caris Life Sciences Luxembourg Holdings Circulating biomarkers for disease
US8383793B2 (en) 2010-04-15 2013-02-26 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8543395B2 (en) 2010-05-18 2013-09-24 Shazam Entertainment Ltd. Methods and systems for performing synchronization of audio with corresponding textual transcriptions and determining confidence values of the synchronization
NZ604708A (en) 2010-05-20 2015-05-29 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
US9505829B2 (en) 2010-08-19 2016-11-29 Zoetis Belgium S.A. Anti-NGF antibodies and their use
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
JP2014005206A (ja) 2010-10-22 2014-01-16 Astellas Pharma Inc アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
JP6190723B2 (ja) 2010-12-01 2017-08-30 アルダーバイオ ホールディングス エルエルシー 抗ｎｇｆ組成物およびその使用
ES2602791T3 (es) 2011-01-26 2017-02-22 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de pirrolo tricíclicos, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa
US8916577B2 (en) 2011-01-26 2014-12-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
KR101911972B1 (ko) 2011-02-07 2018-10-25 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증
WO2012113774A1 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Thiazolylphenyl-benzenesulfonamido derivatives as kinase inhibitors
WO2012116217A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012139930A1 (en) 2011-04-11 2012-10-18 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
CN103502241B (zh) 2011-04-19 2016-03-23 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为激酶抑制剂的取代的嘧啶基-吡咯类活性剂
KR101953272B1 (ko) 2011-05-12 2019-02-28 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. 키나제 억제제로서 활성인 치환된 인다졸 유도체
AU2012256237B2 (en) 2011-05-13 2017-01-05 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as TrkA kinase inhibitors
JP6016915B2 (ja) 2011-07-28 2016-10-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤として活性なアルキニル置換ピリミジニルピロール
US9145418B2 (en) 2011-10-07 2015-09-29 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(2H)-ones as protein kinase inhibitors
EP2788350B1 (en) 2011-10-07 2017-12-06 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 4-ALKYL SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
AU2012339753A1 (en) 2011-11-14 2014-06-19 Tesaro, Inc. Modulating certain tyrosine kinases
KR20140105508A (ko) 2011-12-12 2014-09-01 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 트로포미오신 수용체 키나제(Trk) 억제제인 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
TW201350479A (zh) 2012-04-26 2013-12-16 Ono Pharmaceutical Co Ｔｒｋ阻害化合物
JP2013226108A (ja) 2012-04-27 2013-11-07 Astellas Pharma Inc 新規ｎｔｒｋ２活性化変異の検出法
EP2855460B1 (en) 2012-05-23 2017-11-08 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Process for the preparation of n-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
SMT202100451T1 (it) 2012-07-11 2021-09-14 Blueprint Medicines Corp Inibitori del recettore di crescita dei fibroblasti
EP2689778A1 (en) 2012-07-27 2014-01-29 Pierre Fabre Medicament Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain
DK2880025T3 (en) 2012-08-02 2019-03-18 Nerviano Medical Sciences Srl SUBSTITUTED PYROLES ACTIVE AS KINase INHIBITORS
CA2882759C (en) 2012-08-31 2018-11-20 The Regents Of The University Of Colorado Detection of the ntrk1-mprip gene fusion for cancer diagnosis
CN114129566A (zh) 2012-09-07 2022-03-04 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗肺腺癌的met、vegfr和ret的抑制剂
US20140084039A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Electro Scientific Industries, Inc. Method and apparatus for separating workpieces
JP2014082984A (ja) 2012-10-23 2014-05-12 Astellas Pharma Inc 新規ｎｔｒｋ２活性化変異の検出法
CA2890346A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
AU2013337277B2 (en) 2012-11-05 2018-03-08 Foundation Medicine, Inc. Novel NTRK1 fusion molecules and uses thereof
US9604980B2 (en) 2012-11-07 2017-03-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinyl and pyridinyl-pyrrolopyridinones, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078408A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
HRP20161613T1 (hr) 2012-11-13 2017-01-13 Array Biopharma, Inc. Tvari bicikličke ureje, tioureje, gvanidina i cijanogvanidina korisne za liječenje boli
MY178262A (en) 2012-11-13 2020-10-07 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790210B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
CN104822390A (zh) 2012-11-29 2015-08-05 耶达研究及发展有限公司 预防肿瘤转移、癌症治疗和预后及鉴定为推定转移抑制剂的试剂的方法
US9447135B2 (en) 2012-12-14 2016-09-20 University Of Kentucky Research Foundation Semi-synthetic mithramycin derivatives with anti-cancer activity
US9127055B2 (en) 2013-02-08 2015-09-08 Astellas Pharma Inc. Method of treating pain with anti-human NGF antibody
MX362181B (es) 2013-02-19 2019-01-08 Ono Pharmaceutical Co Compuesto inhibidor de cinasa del receptor de tropomiosina (trk).
WO2014130975A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Bastian Boris C Fusion polynucleotides and fusion polypeptides associated with cancer and particularly melanoma and their uses as therapeutic and diagnostic targets
WO2014134096A1 (en) 2013-02-27 2014-09-04 Oregon Health & Science University Methods of treating cancers characterized by aberrent ros1 activity
CN113337604A (zh) 2013-03-15 2021-09-03 莱兰斯坦福初级大学评议会 循环核酸肿瘤标志物的鉴别和用途
EP2971094B1 (en) 2013-03-15 2021-09-15 Novartis AG Biomarkers associated with brm inhibition
MA38394B1 (fr) 2013-03-15 2018-04-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dérivés pyridine utilisés comme inhibiteurs de la kinase réarrangée au cours de la transfection (ret)
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
WO2014152777A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Insight Genetics, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancers resistant to ros1 inhibitors
CA2907152A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Fusion proteins and methods thereof
CN105378110B (zh) 2013-04-17 2024-06-25 生命技术公司 与癌症相关的基因融合体和基因变异体
US10072298B2 (en) 2013-04-17 2018-09-11 Life Technologies Corporation Gene fusions and gene variants associated with cancer
EP2997030B1 (en) 2013-05-14 2017-08-09 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
EP3004060B1 (en) 2013-05-30 2019-11-27 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
SG11201600055PA (en) 2013-07-11 2016-02-26 Betta Pharmaceuticals Co Ltd Protein tyrosine kinase modulators and methods of use
US10705087B2 (en) 2013-07-26 2020-07-07 Japanese Foundation For Cancer Research Detection method for NTRK3 fusion
EP3027654B1 (en) 2013-07-30 2019-09-25 Blueprint Medicines Corporation Pik3c2g fusions
EP3628749A1 (en) 2013-07-30 2020-04-01 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
WO2015039006A1 (en) 2013-09-16 2015-03-19 The General Hospital Corporation Methods of treating cancer
MX365614B (es) 2013-10-17 2019-06-07 Blueprint Medicines Corp Composiciones utiles para tratar trastornos relacionados con kit.
US9334263B2 (en) 2013-10-17 2016-05-10 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
AU2014340398A1 (en) 2013-10-24 2016-06-09 Georgetown University Methods and compositions for treating cancer
CA2928042C (en) 2013-10-25 2022-05-10 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
JPWO2015064621A1 (ja) 2013-10-29 2017-03-09 公益財団法人がん研究会 新規融合体及びその検出法
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
PL3636649T3 (pl) 2014-01-24 2024-05-06 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaryle makrocykliczne jako modulatory kinaz białkowych
US9346788B2 (en) 2014-02-05 2016-05-24 VM Oncology, LLC TrkA receptor tyrosine kinase antagonists and uses thereof
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
US20170044622A1 (en) 2014-04-18 2017-02-16 Blueprint Medicines Corporation Pik3ca fusions
WO2015161277A1 (en) 2014-04-18 2015-10-22 Blueprint Medicines Corporation Met fusions
CA2949160C (en) 2014-05-15 2023-03-21 Array Biopharma Inc. 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor
WO2015183836A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Brian Haynes Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions
WO2015183837A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Brian Haynes Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions
US20170114415A1 (en) 2014-05-30 2017-04-27 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Activating ntrk1 gene fusions predictive of kinase inhibitor therapy
US10378063B2 (en) 2014-06-10 2019-08-13 Blueprint Medicines Corporation RAF1 fusions
WO2015191667A1 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Blueprint Medicines Corporation Pkn1 fusions
EP3169809B1 (en) 2014-07-17 2020-04-29 Blueprint Medicines Corporation Prkc fusions
WO2016011141A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Blueprint Medicines Corporation Fgr fusions
US10370723B2 (en) 2014-07-17 2019-08-06 Blueprint Medicines Corporation TERT fusions
MX2017001302A (es) 2014-08-01 2017-10-11 Pharmacyclics Llc Biomarcadores para predecir la respuesta del dlbcl al tratamiento con un inhibidor de la btk.
WO2016022569A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
TWI573794B (zh) 2014-08-18 2017-03-11 小野藥品工業股份有限公司 ＴｒＫ阻礙化合物之酸附加鹽
TWI716362B (zh) 2014-10-14 2021-01-21 瑞士商諾華公司 針對ｐｄ－ｌ１之抗體分子及其用途
ES2792036T3 (es) 2014-11-14 2020-11-06 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de 6-amino-7-biciclo-7-deaza-purina como inhibidores de cinasa
HUE061448T2 (hu) 2014-11-16 2023-07-28 Array Biopharma Inc (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-A]pirimidin-3-il) -3-hidroxipirrolidin-1-karboxamid-hidrogénszulfát kristályos formája
EP3221700B1 (en) 2014-11-18 2022-06-22 Blueprint Medicines Corporation Prkacb fusions
CA2971024C (en) 2014-12-15 2023-09-26 Handok Inc. Fused ring heteroaryl compounds and their use as trk inhibitors
TW202523682A (zh) 2015-05-20 2025-06-16 美商博德研究所有限公司 共有之gata3相關之腫瘤特異性新抗原
JP6929231B2 (ja) 2015-05-29 2021-09-01 イグナイタ インコーポレイテッド Ｒｔｋ突然変異細胞を有する患者を処置するための組成物及び方法
WO2016196671A1 (en) 2015-06-01 2016-12-08 Loxo Oncology, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer
US9782400B2 (en) 2015-06-19 2017-10-10 Macau University Of Science And Technology Oncogenic ROS1 and ALK kinase inhibitor
AU2015101722A4 (en) 2015-06-19 2016-05-19 Macau University Of Science And Technology Oncogenic ros1 and alk kinase inhibitor
GB201511546D0 (en) 2015-07-01 2015-08-12 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
ES2864839T3 (es) 2015-07-02 2021-10-14 Turning Point Therapeutics Inc Macrociclos de diarilo quirales como moduladores de proteína quinasas
CN108697708A (zh) 2015-10-26 2018-10-23 洛克索肿瘤学股份有限公司 Trk抑制剂抗性癌症中的点突变以及与此相关的方法
US20170224662A1 (en) 2016-01-22 2017-08-10 The Medicines Company Aqueous Formulations and Methods of Preparation and Use Thereof
TW201733580A (zh) 2016-03-11 2017-10-01 小野藥品工業股份有限公司 Ｔｒｋ抑制劑抵抗性的癌治療劑
ES2987474T3 (es) 2016-04-04 2024-11-15 Loxo Oncology Inc Formulaciones líquidas de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-IL)-pirazolo[1,5-A]pirimidin-3-IL)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US20210030737A1 (en) 2016-04-19 2021-02-04 Exelixis, Inc. Triple Negative Breast Cancer Treatment Method
ES2836222T3 (es) 2016-05-18 2021-06-24 Loxo Oncology Inc Preparación de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
WO2017201156A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Duke University Method of treating kras wild-type metastatic colorectal cell carcinoma using cabozantinib plus panitumumab
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
US20190247398A1 (en) 2017-10-26 2019-08-15 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor

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Publication number Publication date
EP3299372B1 (en) 2020-01-08
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