JP6816100B2 - RETキナーゼ阻害物質としての置換ピラゾロ[1,5−a]ピリジン化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年7月16日出願の米国特許仮出願第62/193,448号および2015年12月31日出願の米国特許仮出願第62/274,018号の優先権を主張するものであり、いずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、本明細書において提供され、式中、A、B、D、E、X1、X2、X3、およびX4は本明細書に定義の通りである。
一般式I:
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、本明細書において提供され、式中、
X1はCH、CCH3、CF、CCl、またはNであり;
X2はCH、CF、またはNであり;
X3はCH、CF、またはNであり;
X4はCH、CF、またはNであり;
ここでX1、X2、X3、およびX4のうち0個、1個、または2個はNであり;
AはH、Cl、CN、Br、CH3、CH2CH3、またはシクロプロピルであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、(RaRbN)C(=O)C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル、hetCyca、および4-メトキシベンジルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
RaおよびRbは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
hetCycaは、NおよびOより選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)NCH2C(=O)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、または(C1〜C6アルコキシ)CH2C(=O)で置換されていてもよく;
DはhetCyc1、hetCyc2、hetCyc3、またはhetCyc9であり;
hetCyc1は、NおよびOより選択される1〜2個の環原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、該複素環はC3〜C6シクロアルキリデン環で置換されているか、あるいは、該複素環はオキソ基で置換されており;
hetCyc2は、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環であり、ここで該複素環はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
hetCyc3は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく;
hetCyc9は、1〜3個の環窒素原子を有しかつオキソで置換されていてもよい、縮合9〜10員複素環であり;
Eは、
(a) 水素、
(b) OH、
(c) RaがHまたはC1〜C6アルキルでありかつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル-、
(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
(g) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ(C1〜C6アルコキシ)、
(h) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)ヒドロキシC1〜C6アルキル-、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(l) (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(m) HC(=O)-、
(n) Cyc1、
(o) Cyc1C(=O)-、
(p) アルキル部分が、OH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびRcRdN-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、RcおよびRdが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(q) hetCyc4、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(s) hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(t) (hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキル-、
(u) hetCyc4C(=O)NH-、
(v) Ar2、
(w) Ar2C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル-、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル-、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(aa) hetAr2C(=O)-、
(bb) (hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル-、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル-、
(gg) R1R2NC(=O)NH-、
(hh) CH3SO2(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、
(jj) (C3〜C6シクロアルキル)CH2SO2-、
(kk) hetCyc5-SO2-、
(ll) R4R5NSO2-、
(mm) R6C(=O)NH-、
(nn) hetCyc6、
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル-、
(pp) (hetCyc4)C1〜C6アルキル-、
(qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル-、
(rr) (C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキル-、
(ss) シクロアルキルが1〜2個のフルオロで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル-、
(tt) RgおよびRhが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、(RgRhN)C1〜C6アルキル-、
(uu) Ar2-O-、
(vv) (C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル-、
(ww) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)NHC1〜C6アルキル-、
(xx) (C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-、
(yy) シクロアルキルがC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)SO2-、
(zz) Ar4CH2OC(=O)-、
(aaa) (N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキル-、ならびに
(bbb) (Ar4SO2)C1〜C6アルキル-
であり;
Cyc1はC3〜C6シクロアルキルであり、ここで(a) 該シクロアルキルは、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、および、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(b) 該シクロアルキルはフェニルで置換されており、ここで該フェニルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCFからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(c) 該シクロアルキルは、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換されており、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCF3からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Ar2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHおよびC1〜C6アルキルであり;
hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''が独立してHまたはC1〜C3アルキルであり;
hetCyc4は、(a) N、O、およびSより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、該SがSO2に酸化されていてもよい、4〜6員複素環、(b) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環、(c) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ1〜2個のC1〜C6アルキル置換基で独立して置換されていてもよい、6〜12員縮合二環式複素環、または(d) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜10員スピロ環式複素環であり、ここで、該複素環のそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルキル)C(=O)-、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該フェニルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
hetCyc5は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり;
hetCyc6は、NおよびOより独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環であり、ここで該環はオキソで置換されておりかつ該環はOHおよびC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく;
R1は、H、C1〜C6アルキル、または(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルであり;
R2は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1〜C3アルキル-、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、または(C3〜C6シクロアルキル)CH2O-であり;
Cyc3は、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
hetCyc7は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく;
Ar3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R4およびR5は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;かつ
R6は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、フェニル、またはhetCyc8であり;
hetCyc8は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく;かつ
Ar4は、1個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
がある。
が挙げられる。
が挙げられ、星印はE基への結合点を示す。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
がある。
が挙げられる。
が挙げられる。
がある。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
がある。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
がある。
が挙げられる。
がある。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
がある。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
がある。
がある。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられ、星印はE基への結合点を示す。
が挙げられる。
がある。
がある。
が挙げられる。
がある。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
がある。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられ、星印はE基への結合点を示す。
が挙げられる。
がある。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
がある。
がある。
が挙げられる。
がある。
が挙げられる。
がある。
がある。
がある。
がある。
であり、星印はE基への結合点を示す。
X1はCHまたはNであり;
X2はCHまたはNであり;
X3はCHであり;
X4はCHであり;
ここでX1およびX2のうち0個、1個、または2個はNであり;
AはH、Cl、またはCNであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、およびhetCycaからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc1またはhetCyc3であり;
hetCyc1は、1〜2個の環窒素原子を有する4〜6員複素環であり、ここで、該複素環は、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、該複素環はオキソ基で置換されており;
hetCyc3は、2個の環窒素原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく;
Eは、
(a) 水素、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(o) Cyc1C(=O)-、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHもしくはC1〜C6アルキルであるか、または、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、あるいは
(mm) R6C(=O)NH-
であり;
Cyc1はC3〜C6シクロアルキルであり、ここで(a) 該シクロアルキルは、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、および、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(b) 該シクロアルキルはフェニルで置換されており、ここで該フェニルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCFからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(c) 該シクロアルキルは、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換されており、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCF3からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
hetCyc4は、N、O、およびSより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、該SがSO2に酸化されていてもよい、4〜6員複素環であり、かつ、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルキル)C(=O)-、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該フェニルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Ar2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、およびRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHおよびC1〜C6アルキルであり;
hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''は独立してHまたはC1〜C3アルキルであり;
R1は、H、C1〜C6アルキル、または(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルであり;
R2は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ(C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1〜C3アルキル-、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、または(C3〜C6シクロアルキル)CH2O-であり;
Cyc3は、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
Ar3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
hetCyc7は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく;
R6は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、フェニル、またはhetCyc8であり; かつ
hetCyc8は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよい。
X1はNであり、X2、X3、およびX4はそれぞれCHであり;
AはCNまたはClであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc1であり;
hetCyc1がピペラジニルであり;
Eは(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、または(r) hetCyc4C(=O)-であり; かつ
hetCyc4は一般式Iについて定義の通りである。
X1はNであり、X2、X3、およびX4はそれぞれCHであり;
AはCNであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc1であり;
hetCyc1はピペラジニルであり;
Eは、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、または(r) hetCyc4C(=O)-であり; かつ
hetCyc4は、環窒素原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環はC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい。
X1はNであり、X2、X3、およびX4はそれぞれCHであり;
AはCNであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc3であり;
hetCyc3は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく; かつ
Eは一般式Iについて定義の通りである。
X1、X2、X3、およびX4はCHであり;
AはH、Cl、またはCNであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、およびhetCycaからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc1であり;
hetCyc1は、1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Eは、
(a) 水素、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、または
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2
であり;
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R2は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ(C(=O)、hetCyc7、Ar3、またはAr3C1〜C3アルキル-であり;
Cyc3は、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
Ar3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり; かつ
hetCyc7は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよい。
X1はNであり、X2、X3、およびX4はそれぞれCHであり;
AはCNまたはClであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc1であり;
hetCyc1はピペラジニルであり;
Eは、(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、(o) Cyc1C(=O)-、(x) Ar2C1〜C6アルキル、(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、または(bb) (hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキルであり; かつ
Ar2およびhetAr2は一般式Iについて定義の通りである。
X1はNであり、X2、X3、およびX4はそれぞれCHであり;
AはCNであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、およびhetCycaからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc1であり;
hetCyc1はピペラジニルであり;
Eは、(x) Ar2C1〜C6アルキル、または(oo) hetAr2C1〜C6アルキルであり;
Ar2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHおよびC1〜C6アルキルであり; かつ
hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''は独立してHまたはC1〜C3アルキルである。
(a) EがHであり、A、B、X1、X2、X3、X4、およびDが一般式Iについて定義の通りである、一般式Iの化合物を得るために、
AおよびBが一般式Iについて定義の通りである式:
を有する対応する化合物と、式11:
を有する対応する化合物とを、パラジウム触媒および任意で配位子の存在下でかつ塩基の存在下でカップリングし、続いて、存在する場合はD環上の保護基を除去する工程であって、Zが-B(ORa)(ORb)であり、かつRaおよびRbがHもしくは(1〜6C)アルキルであるか、または、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、(C1〜C3アルキル)より選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員環を形成し、
環が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りであり、X1、X2、X3、およびX4が一般式Iについて定義の通りである、工程; あるいは、
(b) Eが水素ではないことを除けば、A、B、X1、X2、X3、X4、D、およびEが一般式Iについて定義の通りである、一般式Iの化合物を得るために、
式:
を有する対応する化合物を官能化する工程であって、
部分が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りであり、A、B、X1、X2、X3、およびX4が一般式Iについて定義の通りである、工程; あるいは、
(c) AがCNであり、Dが一般式Iについて定義の通りであるが但しD環が、D環中の環窒素原子を通じて、X1、X2、X3、およびX4により規定される環に結合しており、X1、X2、X3、X4が一般式Iについて定義の通りであるが但しX1およびX2のうち少なくとも1個が窒素であり、Eが一般式Iについて定義の通りである、一般式Iの化合物を得るために、
B、X1、X2、X3、およびX4が一般式Iについて定義の通りであるが但しX1およびX2のうち少なくとも1個が窒素である式15:
を有する対応する化合物と、式17:
を有する対応する化合物とを、塩基の存在下で反応させる工程であって、
環が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りである、工程; あるいは、
(d) AがCNであり、EがHであり、B、X1、X2、X3、X4、およびDが一般式Iについて定義の通りである、一般式Iの化合物を得るために、
X1、X2、X3、X4、およびDが一般式Iについて定義の通りである式22:
を有する化合物と、式:
を有する対応するボロン酸エステルとを、パラジウム触媒および任意で配位子の存在下でかつ塩基の存在下で反応させる工程であって、hetAr1が一般式Iについて定義の通りであり、かつRaおよびRbがHまたはCC6アルキルであるか、または、RaおよびRbは、それらが接続されている原子と一緒になって、1〜4個のC1〜C3アルキル置換基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、工程; ならびに、
任意の保護基を除去し、任意でその薬学的に許容される塩を形成する工程。
1 Yoon et al., J. Med. Chem. 59(1):358-73, 2016
2 米国特許第8,629,135号
3 Cranston, et al., Cancer Res. 66(20):10179-87, 2006
4 Carlomagno, et al., Endocr. Rel. Cancer 16(1):233-41, 2009
の化合物またはその薬学的に許容される塩形態であり、式中、R1はC6〜C24アルキルまたはポリエチレングリコールである。いくつかの態様では、他のRET阻害物質は4-{5-[ビス-(クロロエチル)-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}酪酸ドデシルエステルである。
実施例A
RET酵素アッセイ法
一般式Iの化合物を、野生型およびV804M変異RETキナーゼを阻害する能力について、CisBioのHTRF(登録商標)KinEASE(商標)-TKアッセイ技術を使用してスクリーニングした。簡潔に言えば、EurofinsのN末端GSTタグ化組換えヒトRET細胞質ドメイン(aa 658-end)(0.25nM RET; カタログ番号14-570M)またはMilliporeのN末端GSTタグ化組換えヒトV804M変異RET細胞質ドメイン(aa 658-end)(0.25nM酵素; カタログ番号14-760)を、250nM TK基質ビオチン(CisBio、カタログ番号62TK0PECの一部)および1mM ATP、ならびに試験化合物と共に、25mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.01% Triton X-100、および2% DMSOからなる8μL量の緩衝液中でインキュベートした。通常、化合物をDMSO中での3倍段階希釈で調製し、アッセイに加えることで適切な最終濃度を得た。22℃で30分間のインキュベーション後、31.25nM Sa-XL665および1× TK-ab-クリプテートをHTRF検出緩衝液(いずれもCisBioより、カタログ番号62TK0PECの一部)中に含む反応停止液8μLを加えることで反応を停止させた。22℃で1時間のインキュベーション後、反応の程度をPerkinElmer EnVisionマルチモードプレートリーダーを使用してHTRF二波長検出によって決定し、対照に対するパーセント(POC)を比率計測発光係数を使用して計算した。100 POCを、試験化合物を使用せずに決定し、0 POCを予め反応停止させた対照反応液を使用して決定した。POC値を4パラメータロジスティック曲線にフィッティングした。IC50は、フィッティング曲線においてPOCが50に等しくなる阻害物質濃度として規定される。このアッセイ法において試験した化合物のIC50値を表5に示す。
RET細胞アッセイ法
RETキナーゼを阻害する化合物の細胞効果を、Kif5b-RET融合タンパク質を発現するHEK-293細胞中で判定した。簡潔に言えば、アッセイの前日に、Kif5b-RET融合タンパク質を発現するHEK-293細胞を96ウェルポリ-D-リジンコーティングプレート中に細胞50000個/ウェルでプレーティングした。細胞を試験化合物と共にDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)中、最終DMSO濃度0.5%で1時間インキュベートした。通常、化合物をDMSO中での3倍段階希釈で調製し、アッセイに加えることで適切な最終濃度を得た。1時間後、培地を取り除き、細胞を3.8%ホルムアルデヒドで20分間固定し、PBSで洗浄し、100%メタノールで10分間透過処理した。次にプレートをPBS-0.05% Tween20で洗浄し、LI-CORブロッキング溶液(LI-CORカタログ番号927-40000)で1時間ブロッキングした。プレートをPBS-0.05% Tween20で洗浄した後、抗リン酸化RET(Tyr1062)(Santa Cruzカタログ番号sc-20252-R)抗体および抗GAPDH(Milliporeカタログ番号MAB374)抗体と共に2時間インキュベートした。プレートをPBS-0.05%Tween20で洗浄し、抗ウサギ680(Molecular Probesカタログ番号A21109)および抗マウス800(LI-CORカタログ番号926-32210)二次抗体と共に1時間インキュベートした。すべての抗体を、0.05% Tweenを含むLI-CORブロック中で希釈した。プレートをPBS-0.05% Tween20で洗浄し、PBS 100μLを各ウェルに加え、プレートをLI-COR Aerius蛍光プレートリーダー上で読み取った。リン酸化RETシグナルをGAPDHシグナルに対して正規化した。100 POC(対照に対するパーセント)を、試験化合物を使用せずに決定し、0 POCを、1μMの対照阻害物質を使用して決定した。POC値を4パラメータロジスティック曲線にフィッティングした。IC50値は、曲線が50 POCを横切る地点とする。このアッセイ法において試験した化合物のIC50値を表5に示す。
KDR細胞アッセイ法
KDRキナーゼを阻害する化合物の細胞効果を、誘導性ヒトKDRタンパク質を発現するHEK-293細胞中で判定した。簡潔に言えば、アッセイの前日に、KDRタンパク質を発現するHEK-293細胞を96ウェルコラーゲン(実施例番号2、88、290、291、295、297、298、299、332、333、および339の化合物)またはポリ-D-リジン(すべての他の試験化合物)コーティングプレート中に細胞40000個/ウェルでプレーティングした。細胞を4〜6時間インキュベートすることでプレートに接着させた後、タンパク質発現を1μg/mLドキシサイクリンを終夜加えることで誘導した。細胞を試験化合物と共にDMEM中、最終DMSO濃度0.25%で1時間インキュベートした。通常、化合物をDMSO中での3倍段階希釈で調製し、アッセイに加えることで適切な最終濃度を得た。1時間後、ウェルをVEGF(最終75ng/ml; 実施例番号2、88、290、291、295、297、298、299、332、333、339の化合物)またはVEGF(最終56ng/ml; すべての他の試験化合物)によって37℃で5分間刺激した。培地を吸引し、1倍溶解緩衝液35μLを加えた。プレートを1〜2分間振盪することで細胞溶解を完了させた。アッセイ法の準備ができるまで溶解液を-80℃で保管した。Meso Scale Diagnostics(メリーランド州ロックビル)から購入したリン酸化KDRキット(カタログ番号K151BOC)を製造者の説明書に従って使用してリン酸化KDRを測定した。すべての値を対照に対するパーセント(POC)として表す。POC値を4パラメータロジスティック曲線フィットにフィッティングした。IC50値は、曲線が50 POCを横切る地点とする。このアッセイ法において試験した化合物のIC50値を表5に示す。
N/A = 入手不可能
合成中間体の合成
実施例P1およびP2
6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(P1)および4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(P2)
工程1: 1-アミノ-3-ブロモ-5-メトキシピリジン-1-イウム 2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネートの調製 0℃に冷却したO-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(中間体R1、26.6g、117mmol)のDCM(570mL)溶液に3-ブロモ-5-メトキシピリジン(22.1g、117mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、追加の3-ブロモ-5-メトキシピリジン(250mg、1.39mmol)で処理し、0℃でさらに2時間攪拌した。反応混合物をEt2O(600mL)で希釈し、0℃で10分間攪拌した後、減圧濾過し、Et2O(3×250mL)ですすいだ。濾液の体積を約1/3減少させることでさらなる析出物を得て、これを濾取した。両濾過ケークを減圧乾燥させて標記化合物(39.3g、収率83%)を得た。
6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド
6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P1、0.75g、3.303mmol)のDMF(33mL)中0℃溶液にPOCl3(0.92mL、9.909mmol)をゆっくりと加えた。反応液を周囲温度に昇温させ、4時間攪拌した後、H2O(30mL)で希釈した。得られた懸濁液を1M NaOH(水溶液)でpH 9〜10に塩基性化した後、1時間攪拌し、減圧濾過し、続いてH2O(25mL)およびMTBE(50mL)で順次すすいで標記化合物(収率0.76g、90%)を得た。MS (apci) m/z = 256.9 (M+H)。
6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: (E)-6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド オキシムの調製 6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド(中間体P3、0.76g、3.0mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.31g、4.5mmol)のEtOH(40mL)懸濁液に水(20mL)を加え、反応液を50℃で4時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を水に懸濁させた後、飽和NaHCO3(水溶液)で処理し、減圧濾過した。固体をH2O(25mL)およびMTBE(50mL)で順次すすいで標記化合物(0.68g、収率84%)を得た。MS (apci) m/z = 271.9 (M+H)。
3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
工程1: 4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P4、50g、198.4mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(49.53g、238.0mmol)のジオキサン(660mL)溶液に2M Na2CO3(水溶液)(297.5mL、595.1mmol)を加えた。反応混合物を窒素で20分間スパージした後、Pd(PPh3)4(4.584g、3.967mmol)を導入し、続いて窒素でさらに5分間スパージした。反応液を80℃で18時間加熱した後、周囲温度に冷却し、激しく2時間攪拌した。懸濁液を減圧濾過し、H2O(2×300mL)およびMTBE(3×300mL)で順次すすいだ後、終夜減圧乾燥させて標記化合物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(52.62g)。MS (apci), m/z = 254.1 (M+H)。
4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5、500mg、1.35mmol)のジオキサン(13mL)溶液を2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(451mg、2.02mmol)、Pd(PPh3)4(77.8mg、0.0673mmol)、続いて2M Na2CO3(水溶液)(3367μL、6.73mmol)で順次処理した。得られた反応混合物を窒素でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、激しく攪拌した。懸濁液を減圧濾過し、濾過ケークを水(3×5mL)ですすぎ、続いて終夜減圧乾燥させて標記化合物(285mg、収率67%)を得た。MS (apci), m/z = 319.0 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
工程1: 4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジンの調製 6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P1; 2.00g、227.1mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(2.02g、208.1mmol)のジオキサン(10mL)溶液に2M Na2CO3(水溶液)(8.1mL、17.6mmol)およびPd(PPh3)4(4.584g、3.967mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間掃流し、密封し、90℃で4時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、30分間攪拌した。得られた懸濁液を減圧濾過し、水(2×20mL)およびEt2O(2×10mL)で順次すすいで粗標記化合物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS (apci), m/z = 229.1 (M+H)。
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
工程1: 6-ブロモ-3-クロロ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジンの調製 6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(部分HBr塩としての中間体P1; 1000mg、4.40mmol)のDCM(16mL)溶液に周囲温度でNCS(433.59mg、3.247mmol)を加えた。終夜攪拌後、追加のNCS(125mg、0.936mmol)を導入し、反応液をさらに2時間攪拌した。次に混合物を水(25mL)で希釈し、DCM(2×25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、主成分が標記化合物である2つの成分の85:15混合物(1106mg)を得た。
この粗混合物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
3-クロロ-4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
耐圧管中で3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P8; 150mg、0.394mmol)のジオキサン(3mL)溶液を2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(132mg、0.591mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(985μL、1.97mmol)、およびPd(PPh3)4(22.8mg、0.0197mmol)で順次処理した。反応混合物を窒素でスパージした後、90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、激しく攪拌した。懸濁液を減圧濾過し、濾過ケークを水(10mL)およびMTBE(3×5mL)で順次すすぎ、続いて減圧乾燥させて標記化合物(79mg、収率61%)を得た。MS (apci), m/z = 327.9 (M+H)。
4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド
4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P2; 5.0g、22mmol)のDMF(220mL)溶液を0℃に冷却した後、POCl3(6.2mL、66mmol)でゆっくりと処理した。反応液を周囲温度に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(220mL)で反応停止させ、6M NaOH(水溶液)でpH 9〜10に塩基性化した。反応混合物を1時間攪拌した後、減圧濾過した。固体を水(3×50mL)およびMTBE(3×50mL)で順次すすいだ。収集した固体をDCM(500mL)に懸濁させ、超音波処理浴中で30分間攪拌した後、減圧濾過した。濾過ケークを水(300mL)に取り込み、DCM(2×300mL)で抽出している間に、濾液を保持した。有機抽出物と保持されたDCM濾液とを一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させた後、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(4.84g、収率86%)を得た。MS (apci), m/z = 256.9 (M+H)。
4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド オキシムの調製 4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド(中間体P10; 4.84g、19.0mmol)のEtOH(253mL)懸濁液に周囲温度で水(127mL)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(1.98g、28.5mmol)を加えた。50℃で終夜攪拌後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水(150mL)に懸濁させた後、飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)でゆっくりと反応停止させた。周囲温度で1時間攪拌後、懸濁液を減圧濾過し、濾過ケークをH2O(500mL)およびMTBE(100mL)で順次すすいで標記化合物を2:1 E/Z混合物(5.13g、定量的収率)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS (apci) m/z = 271.9 (M+H)。
4-ブロモ-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P11; 1500mg、5.951mmol)のDCE(10mL)懸濁液にAlCl3(2380mg、17.85mmol)を加え、反応混合物を80℃で4時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をTHF中Na2SO4・10H2O(100mL)で反応停止させ、次に終夜攪拌した後、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(963mg、収率68%)を得た。MS (apci) m/z = 238.0 (M-H)。
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
耐圧管中で4-ブロモ-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P12; 419mg、1.76mmol)のジオキサン(30mL)溶液をtert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(824mg、2.12mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(1764μL、3.53mmol)、およびPd(PPh3)4(20.4mg、0.0176mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素で5分間スパージした後、100℃で4時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を飽和NH4Cl(水溶液)(20mL)およびブライン(2mL)で希釈し、次にEtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をPS紙を通じて濾過した後、減圧濃縮して粗標記化合物を得て、これをさらに精製せずに使用した。MS (apci) m/z = 421.1 (M+H)。
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P13; 750mg、1.78mmol)、DIEA(1553μL、8.92mmol)、および1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(828mg、2.32mmol)をTHF(20mL)中で一緒にし、周囲温度で終夜攪拌した。続いて反応液を減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(20→100% EtOAc/ヘキサン)で直接精製して標記化合物(723mg、収率73%)を得た。MS (apci) m/z = 553.1 (M+H)。
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で4-ブロモ-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P12; 500mg、2.10mmol)のジオキサン(10mL)溶液を3,3-ジメチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン(中間体R11; 974mg、2.52mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(2100μL、4.20mmol)、およびPd(PPh3)4(24.3mg、0.0210mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素で5分間スパージした後、100℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水およびブライン(各2mL)で希釈し、次にEtOAc(2×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をPS紙を通じて濾過した後、減圧濃縮して粗標記化合物を得て、これをさらに精製せずに使用した(510mg、収率58%)。MS (apci), m/z = 419.1 (M+H)。
3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P15; 510mg、1.22mmol)のTHF(20mL)懸濁液にDIEA(439μL、2.44mmol)および1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(480mg、1.34mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、シリカクロマトグラフィー(0→100% EtOAc/ヘキサン)で直接精製して標記化合物(611mg、収率91%)を得た。
O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン
工程1: tert-ブチル (メシチルスルホニル)オキシカルバメートの調製 2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(10.0g、45.72mmol)およびtert-ブチル ヒドロキシカルバメート(6.088g、45.72mmol)のMTBE(100mL)中0℃溶液にTEA(14.46mL、48.01mmol)を攪拌しながら滴下した。得られた懸濁液を0℃でさらに30分間攪拌した後、周囲温度に昇温させた。次に反応液を水(100mL)で希釈し、1N HCl(水溶液)でpH 4に調整した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して最初に標記化合物を帯黄色油状物として得て、これを終夜高真空乾燥させたところ白色固体(12.89g、収率89%)になった。
tert-ブチル 7-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート
耐圧管中でtert-ブチル 4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(177mg、0.835mmol)および2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(100mg、0.418mmol)のDMSO(1.4mL)溶液を150℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、ブライン(3×25mL)で洗浄した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(91mg、収率53%)を得た。
tert-ブチル ((1R,3r,5S)-8-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート
耐圧管中でtert-ブチル (1R,3r,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルカルバメート(378mg、1.67mmol)および2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(200mg、0.835mmol)のDMSO(3mL)溶液を150℃で3日間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、得られた懸濁液を濾過し、水ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(228mg、収率64%)を得た。
tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
工程1: tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製 周囲温度で、4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン(1000mg、4.164mmol)のDCM(20mL)懸濁液をDIEA(1451μL、8.328mmol)、続いてBoc無水物(1064μL、4.581mmol)で処理した後、終夜攪拌した。続いて反応混合物を水(50mL)で希釈した後、DCM(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(1363mg、収率96%)を得た。
3,3-ジメチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン
1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(850mg、2.95mmol)およびTEA(1233μL、8.85mmol)のDCM(10mL)中混合物に3,3-ジメチルブタノイルクロリド(486μL、3.54mmol)を加えた。反応液を周囲温度で終夜攪拌し、続いてMeOH(1mL)で反応停止させ、減圧濃縮し、水(5mL)に取り込み、超音波処理した。固体を濾取し、水(2mL)およびヘキサン(3×5mL)で洗浄して標記化合物(938mg、収率82%)を得た。
6-ブロモ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P4; 0.200g、0.793mmol)のDCE(7.93mL)中室温溶液をAlCl3(0.529g、3.97mmol)で処理した後、80℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水(100mL)で反応停止させ、DCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→75% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(78.6mg、収率42%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 237.9 (M+H)。
4-ヒドロキシ-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-ブロモ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P17; 1.00g、4.20mmol)のジオキサン(42.0mL)中室温溶液を1-(4-メトキシベンジル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.98g、6.30mmol)および2M K2CO3水溶液(4.20mL、8.402mmol)で処理した後、N2で5分間スパージした。反応混合物をXPhos(0.401g、0.842mmol)およびPd2(dba)3(0.192g、0.210mmol)で処理した後、N2で5分間スパージし、密封し、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(Biotage Isolera、80g、Isco RediSep、勾配溶離液としてDCM中0→10% MeOH)で精製して標記化合物(1.06g、収率73%)を得た。
3-シアノ-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
4-ヒドロキシ-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P18; 1.057g、3.061mmol)のDCM(15.3mL)中室温溶液を1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(2.187g、6.121mmol)およびDIEA(1.6mL、9.2mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水で反応停止させた。得られた二相混合物をDCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→50% DCM/EtOAc)で精製して標記化合物(958mg、収率66%)を得た。
6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-ブロモ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P17; 0.250g、1.05mmol)のジオキサン(10.5mL)中室温溶液を1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.350g、1.58mmol)および2M K2CO3水溶液(1.10mL、2.10mmol)で処理した後、N2で5分間スパージした。反応混合物をXPhos(0.100g、0.210mmol)およびPd2(dba)3(0.0481g、0.0525mmol)で処理した後、N2で5分間スパージし、密封し、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1:1 DCMおよびヘキサンを粗材料に加え、固体を濾過して標記化合物(0.135g、収率51%)を得た。MS (apci) m/z = 254.1 (M+H)。
3-シアノ-6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P20; 0.135g、0.533mmol)のDCM(2.67mL)中室温溶液を1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.209g、0.586mmol)およびDIEA(0.186mL、1.07mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水で反応停止させた。得られた二相混合物をDCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→50% DCM/EtOAc)で精製して標記化合物(125mg、収率61%)を得た。MS (apci) m/z = 386.0 (M+H)。
6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-ブロモ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P17; 0.250g、1.05mmol)のジオキサン(10.5mL)中室温溶液を1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.350g、1.58mmol)および2M K2CO3水溶液(1.10mL、2.10mmol)で処理した後、N2で5分間スパージした。反応混合物をXPhos(0.100g、0.210mmol)およびPd2(dba)3(0.0481g、0.0525mmol)で処理した後、N2で5分間スパージし、密封し、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1:1 DCMおよびヘキサンを粗材料に加え、固体を濾過して標記化合物(0.192g、収率72%)を得た。MS (apci) m/z = 254.1 (M+H)。
3-シアノ-6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P22; 0.192g、0.757mmol)のDCM(3.79mL)中室温溶液を1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.298g、0.833mmol)およびDIEA(0.264mL、1.51mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水で反応停止させた。得られた二相混合物をDCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→50% DCM/EtOAc)で精製して標記化合物(189mg、収率65%)を得た。MS (apci) m/z = 386.0 (M+H)。
3-ヨード-4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P7、工程1; 1.90g、8.32mmol)およびPPTS(0.209g、0.832mmol)のDCM(20mL)中室温溶液をNIS(1.97g、8.74mmol)で処理した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、2N NaOH水溶液で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液としてヘキサン中0→50% EtOAc)で精製して標記化合物(2.4g、収率81%)を得た。MS (apci) m/z = 355.0 (M+H)。
4-メトキシ-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
3-ヨード-4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P24; 2.4g、6.78mmol)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(2.84mL、20.3mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(0.553g、0.678mmol)、およびK2CO3(4.68g、33.9mmol)のDMF(67.8mL)中混合物をアルゴンでスパージした後、密封し、100℃で18時間攪拌した。反応混合物を水(60mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液としてヘキサン中50→100% EtOAcを使用)、次に逆相HPLC(勾配溶離液として5→95%水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物(500mg、収率31%)を得た。MS (apci) m/z = 243.1 (M+H)。
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-オール
4-メトキシ-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P25; 500mg、2.06mmol)のDCE(20.6mL)中室温溶液をAlCl3(1.38g、10.3mmol)で処理した後、80℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水(100mL)で反応停止させ、DCM中20% iPrOHで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(390mg、収率83%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 229.1 (M+H)。
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-オール(中間体P26; 0.390g、1.71mmol)のDCM(17.1mL)中室温溶液をDIEA(0.613mL、3.42mmol)および1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.671g、1.88mmol)で処理した。反応混合物を室温で5日間攪拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として25→75% EtOAc/ヘキサン)で直接精製して標記化合物(400mg、収率65%)を得た。MS (apci) m/z = 361.0 (M+H)。
(R)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸
工程1: (S)-4-ベンジル-3-(2-フェニルアセチル)オキサゾリジン-2-オンの調製 (S)-(-)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(1.34g、7.57mmol)のTHF(100mL)溶液を-78℃に冷却した後、THF中1.0Mリチウムビス(トリエチルシリル)アミド(7.95mL、7.95mmol)で処理した。反応混合物を-78℃で30分間攪拌し、次に室温で16時間攪拌した後、水で反応停止させた。得られた二相混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を水およびブラインで洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→60% ヘキサン-EtOAc)で精製して標記化合物(1.55g、収率69%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 252 [(M-CO2)+1]。
tert-ブチル 3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
工程1: tert-ブチル 3-(5-ブロモピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートの調製 亜鉛末(10um未満、98+%; 0.353g、5.40mmol)のTHF(10mL)中室温懸濁液を1,2-ジブロモエタン(0.0310mL、0.360mmol)およびクロロトリメチルシラン(0.0457mL、0.360mmol)で処理した後、60℃で15分間攪拌した。得られた混合物をtert-ブチル 3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレート(1.02g、3.60mmol)のDMA(10mL)溶液で処理し、60℃でさらに15分間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物を2,5-ジブロモピリジン(0.896g、3.78mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(0.147g、0.180mmol)、およびCuI(0.0343g、0.180mmol)で処理し、アルゴンでスパージし、密封し、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した後、濾過した。濾液を追加のEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→70% ヘキサン-EtOAc)で精製して標記化合物(357.6 mg、収率32%)を純粋な形で得た。
1-(5-ボロノピリジン-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(2.0g、9.0mmol)のDMSO(18mL)中室温溶液を4-エチルピペリジン-4-カルボン酸(4.7g、30mmol)およびK2CO3(5.0g、36mmol)で処理した後、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、得られた混合物を20% MeOH/DCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、不純物を含む標記化合物(4.2g、定量的収率)を得た。この材料をさらに精製せずに使用した。MS (apci) m/z = 279.1 (M+H)。
(6-(4-エチル-4-(イソプロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸
1-(5-ボロノピリジン-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸(中間体R16; 2.45g、8.81mmol)のDMA(35.2mL)中室温溶液をDIEA(8.44mL、48.5mmol)、プロパン-2-アミン(2.25mL、26.4mmol)、およびHATU(8.37g、22.0mmol)で処理した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、20% MeOH/DCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→80% ACN/水)で精製して標記化合物(1.0g、収率36%)を得た。MS (apci) m/z = 320.2 (M+H)。
(S)-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸
(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(1.5g、7.25mmol)のDMA(36.2mL)中室温溶液をDIEA(5.05mL、29.0mmol)で処理し、室温で20分間攪拌した後、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(2.92g、14.5mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。DIEA(5mL、29.0mmol)および(S)-3-メトキシピロリジン(3.66g、36.2mmol)を加え、反応混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、20% MeOH/DCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→40% ACN/水)で精製して標記化合物(1.0g、収率41%)を得た。MS (apci) m/z = 335.1 (M+H)。
1-エチル-3-ビニル-1H-ピラゾール
1-エチル-3-ヨードピラゾール(2.52g、11.4mmol)の4:1ジオキサン/水(100mL)中室温溶液をビニルトリフルオロホウ酸カリウム(1.67g、12.5mmol)、XPhos(0.107g、0.225mmol)、およびPd2(dba)3(0.0516g、0.0563mmol)で処理した後、アルゴンでスパージし、密封し、100℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出し、濾過した。濾液を追加のDCMで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→70% ヘキサン-EtOAc)で精製して標記化合物(689.1mg、収率50%)を得た。MS (apci) m/z = 123.1 (M+H)。
1,3-ジエチル-1H-ピラゾール
1-エチル-3-ビニル-1H-ピラゾール(中間体R19; 689.1mg、5.641mmol)のMeOH(28mL)中室温溶液を10% Pd/C(600.3mg、0.2820mmol)で処理した。得られた混合物をN2、次にH2で数分間スパージした後、H2雰囲気下、周囲温度および周囲圧力で16時間攪拌した。得られた混合物をGF/F紙を通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物(453.3mg、収率65%)を得た。MS (apci) m/z = 125.2 (M+H)。
4-ブロモ-1,3-ジエチル-1H-ピラゾール
1,3-ジエチル-1H-ピラゾール(中間体R20; 390.2mg、3.142mmol)のACN(30mL)中室温溶液をNBS(559.2mg、3.142mmol)で処理した後、室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→50% ヘキサン-EtOAc)で精製して標記化合物(418.2 mg、収率66%)を得た。
1-エチル-3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
4-ブロモ-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール(404.4mg、2.139mmol)のTHF(21mL)中-78℃溶液を、ヘキサン中2.5M n-BuLi(1198μL、2.995mmol)を滴下して処理した。得られた混合物を-78℃で30分間攪拌した後、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(916.4μL、4.492mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、飽和NH4Clで処理した。二相混合物をEtOAcで抽出し、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→70% ヘキサン-EtOAc)で精製して標記化合物(324.5mg、収率64%)を得た。
*中間体R21から調製。
tert-ブチル 4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(6-クロロピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.336mmol)のジオキサン(4mL)中室温溶液をビス(ピナコラト)ジボロン(93.8mg、0.369mmol)、Pd(OAc)2(9.05mg、0.0403mmol)、X-Phos(28.8mg、0.0604mmol)、およびKOAc(98.9mg、1.01mmol)で処理した。得られた混合物をアルゴンでスパージし、密封し、90℃で終夜攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物を定量的収率と仮定して精製せずに次の工程に使用した。MS (apci) m/z = 208 (M(B(OH)2-BOC)。
実施例1
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 10.0g、26.9mmol)およびtert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(12.6g、32.3mmol)のジオキサン(250mL)中混合物に2M Na2CO3(水溶液)(14.3g、135mmol)を加え、反応混合物を窒素で15分間スパージした後、Pd2(dba)3(1.23g、1.35mmol)およびX-Phos(2.57g、5.39mmol)を導入した。混合物を窒素でさらに5分間スパージした後、80℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をH2O(1.5L)に注ぎ、2時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、H2O(3×200mL)、MTBE(4×100mL)、およびヘキサン(4×100mL)で順次すすいで、終夜の減圧乾燥後に標記化合物を固体(12g、収率92%)として得た。MS (apci) m/z = 485.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例1、12.0g、24.77mmol)のMeOH(12mL)およびDCM(50mL)溶液にHCl(iPrOH中5〜6M、49.53mL、247.7mmol)を加えた。周囲温度で21時間攪拌後、反応液をMeOH(50mL)およびDCM(50mL)で希釈した。反応が完了したことをLCMSが示すまで、懸濁液を周囲温度で攪拌した。反応混合物を濾過し、Et2O(5×50mL)ですすいだ後、45℃の真空オーブン中で19時間乾燥させて標記化合物(9.97g、収率88%)を得た。MS (apci) m/z = 385.1 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例1、1.26g、2.60mmol)の20% MeOH/DCM(50mL)溶液にジオキサン中4N HCl(10mL)を加えた。得られた混合物を終夜攪拌した後、水で処理し、20% MeOH/DCM(3×50mL)で抽出した。相分離の後、一緒にした有機抽出物および水層を独立してさらに処理した。水層を飽和NaHCO3(水溶液)で処理し、得られた懸濁液を減圧濾過し、水およびヘキサンですすいで標記化合物(600mg)を得た。反応液からの一緒にした有機抽出物を飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して2回目の標記化合物(243mg)を得た。この2回の生成物を一緒にして標記化合物(843 mg、収率84%)を得た。MS (apci) m/z = 385.1 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-(メチルスルホニル)プロパン酸(12mg、0.078mmol)およびHATU(30mg、0.078mmol)を周囲温度でDMA(325μL)に溶解させた。25分後、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例2a、25mg、0.065mmol)を1回で加えた後、DIEA(34μL、0.20mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を氷冷MeOH(1mL)およびEt2O(3mL)で順次すすいで標記化合物(18mg、収率52%)を得た。MS (apci) m/z = 519.0 (M+H)。
((S)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(S)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン酸(8.18mg、0.0492mmol)およびHATU(18.7mg、0.0492mmol)を周囲温度でDMA(164μL)に溶解させた。25分後、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2、15mg、0.033mmol)を1回で加えた後、DIEA(29μL、0.16mmol)を加えた。反応液を周囲温度で終夜攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(5→50% ACN/水)で直接精製して標記化合物(16.8mg、収率94%)を得た。MS (apci) m/z = 533.1 (M+H)。
4-(6-(4-(2-(tert-ブチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル (2-(4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメート(実施例18、10mg、0.017mmol)のDCM(0.1mL)溶液にiPrOH中5M HCl(167μL、0.84mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して標記化合物(9mg、収率93%)を得た。MS (apci) m/z = 498.2 (M+H)。
(S)-4-(6-(4-(3-アミノ-3-フェニルプロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
(S)-tert-ブチル (3-(4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-1-フェニルプロピル)カルバメート(実施例17、18mg、0.028mmol)のDCM(0.1mL)溶液にiPrOH中5M HCl(285μL、1.4mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して標記化合物(17mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 532.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(1-フェニルシクロペンタンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
1-フェニルシクロペンタンカルボン酸(12.5mg、0.0656mmol)およびHATU(24.9mg、0.0656mmol)を周囲温度でDMA(273μL)に溶解させ、反応混合物を25分間攪拌した後、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(25mg、0.0547mmol)およびDIEA(47.6μL、0.273mmol)をそれぞれ1回で加えた。終夜攪拌後、得られた懸濁液をEtOAc(0.5mL)で希釈し、減圧濾過し、EtOAc(3×0.5mL)およびEt2O(1mL)で順次すすいで標記化合物を白色固体(21mg、収率68%)として得た。MS (apci) m/z = 557.2 (M+H)。
(S)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(0.030g、0.0780mmol)およびL-(+)-乳酸(0.00729mL、0.0975mmol)のDMF(2.60mL)溶液にHATU(0.0386g、0.101mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した後、水(10mL)で反応停止させた。次に反応混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出し、一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0→7%のMeOH中5% NH4OH/DCM)で精製して標記化合物(0.010g、収率28%)を得た。MS (apci) m/z = 457.2 (M+H)。
4-(6-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(30mg、0.066mmol)のDCM(1mL)中混合物に周囲温度でN-メチルモルホリン(14μL、0.13mmol)、3-(ジメチルアミノ)プロパン酸(9.2mg、0.079mmol)、およびHATU(25mg、0.066mmol)を順次加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した後、濃縮し、逆相分取HPLC(10→80% アセトニトリル/0.1 v/v% TFA入りの水)で精製して標記化合物(17mg、収率36%)を得た。MS (apci) m/z = 484.2 (M+H)。
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(25mg、0.065mmol)のDMF(2.17mL)溶液にDIEA(0.0114mL、0.065mmol)、(R)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(8.6mg、0.065mmol)、およびHBTU(27.1mg、0.0715mmol)を加えた。反応混合物を40℃に加熱し、終夜攪拌した後、水で反応停止させた。反応混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出し、一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0128g、収率40%)を得た。MS (apci) m/z = 499.3 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)アセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(30mg、0.078mmol)およびTEA(54μL、0.39mmol)のDMF(3mL)溶液に2-クロロアセチルクロリド(9.3μL、0.117mmol)を加えた。反応液を周囲温度で1時間攪拌した後、ピロリジン(51.6μL、0.62mmol)を加え、反応液をさらに2時間攪拌した。反応混合物を水(15mL)で反応停止させ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0244g、収率63%)を得た。
4-(6-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(40mg、0.10mmol)およびピリジン(33.7μL、0.42mmol)のDCM(4mL)溶液に3,3-ジメチルブチリルクロリド(0.97mL、0.21mmol)を加えた。反応液を周囲温度で2時間攪拌した後、水(10mL)で反応停止させ、EtOAc(3×15mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→20% MeOHおよびDCM中NH4OH)で精製して標記化合物(0.0327g、収率65%)を得た。MS (apci) m/z = 483.2 (M+H)。
4-(6-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.022mmol)のDCM(2mL)溶液に塩化イソブチリル(3.5mg、0.033mmol)およびTEA(30μL、0.22mmol)を加えた。反応液を周囲温度で1時間攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/水)で精製して標記化合物(9mg、収率91%)を得た。MS (apci) m/z = 455.1 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.022mmol)のDCM(2mL)溶液に塩化プロピオニル(3.0mg、0.033mmol)およびTEA(30μL、0.22mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/水)で精製して標記化合物(5mg、収率52%)を得た。MS (apci) m/z = 441.1 (M+H)。
4-(6-(4-ブチリルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(13mg、0.028mmol)のDCM(2mL)溶液に塩化ブチリル(4.5mg、0.043mmol)およびTEA(40μL、0.28mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、水(5mL)で反応停止させ、DCM(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/水)で精製して標記化合物(9mg、収率65%)を得た。MS (apci) m/z = 455.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)のDCM(2mL)溶液に3-メチルブタノイルクロリド(5.9mg、0.049mmol)およびTEA(46μL、0.33mmol)を加えた。反応液を周囲温度で終夜攪拌した後、水(5mL)で反応停止させ、PSフリット中にてDCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、得られた粗残渣をMeOH(0.3mL)に取り込み、超音波処理した。得られた固体を減圧濾過により収集し、Et2O(3×2mL)で洗浄し、風乾させて標記化合物(12mg、収率78%)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
4-(6-(4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(50mg、0.130mmol)のDMF(4.34mL)溶液に3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(210μL、0.195mmol)、DMAP(55.6mg、0.455mmol)、およびEDC-HCl(31.2mg、0.163mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0→50%、20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(51.1mg、収率80%)を得た。
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(35mg、0.0910mmol)のDMF(910μL)溶液に(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(13.9mg、0.0.0912mmol)、DMAP(33.4mg、0.273mmol)、およびEDC-HCl(21.8mg、0.114mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水(5mL)で希釈し、次にEtOAc(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー(0→60%、ACN/水)で精製して標記化合物(32.8mg、収率67%)を得た。
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(19mg、0.037mmol)のDCM(5mL)溶液にiPrOH中5M HCl(29μL、0.15mmol)を加えた。混合物を減圧濃縮して標記化合物(22mg、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 519.1 (M+H)。
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.0390mmol)のDMF(390μL)溶液に(R)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸(9.73mg、0.0585mmol)、DMAP(14.3mg、0.117mmol)、およびEDC-HCl(11.6mg、0.0605mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物をMeOHで希釈し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)を使用して直接精製して標記化合物(9.2mg、収率44%)を得た。MS (apci) m/z = 533.2 (M+H)。
(S)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.0390mmol)のDMF(390μL)溶液に(S)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸(9.73mg、0.0585mmol)、DMAP(14.3mg、0.117mmol)、およびEDC-HCl(11.6mg、0.0605mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物をMeOHで希釈し、次に逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)を使用して直接精製して標記化合物(4.0mg、収率19.2%)を得た。MS (apci) m/z = 533.0 (M+H)。
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(25mg、0.065mmol)のDMF(2.2mL)溶液に(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(11.5mg、0.098mmol)、DMAP(28mg、0.23mmol)、最後にEDC-HCl(15.6mg、0.081mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水(15mL)で希釈し、次にEtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%、20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(7.7mg、収率24.2%)を得た。MS (apci) m/z = 485.2 (M+H)。
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(17mg、0.035mmol)のDCM(2mL)溶液にiPrOH中5M HCl(21μL、0.11mmol)を加えた。混合物を減圧濃縮し、高真空乾燥させて標記化合物(18mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 485.2 (M+H)。
(R)-4-(6-(4-(2-メトキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(10mg、0.021mmol)のTHF(1mL)溶液にNaH(1.7mg、0.041mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で20分間攪拌した。MeI(41μL、0.041mmol)を加え、反応液を周囲温度で1時間攪拌した後、水(1mL)で反応停止させた。得られた混合物をDCM(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で精製して標記化合物(5.5mg、収率53%)を得た。MS (apci) m/z = 499.1 (M+H)。
4-(6-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.0219mmol)のDCM(2mL)溶液にシクロプロピルメタンスルホニルクロリド(4.4mg、0.028mmol)、続いてTEA(30μL、0.22mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、水(1mL)で反応停止させ、PSフリット中にてDCM(3×5mL)で抽出した。一緒にしたDCM抽出物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で精製して標記化合物(10.1mg、収率87%)を得た。MS (apci) m/z = 503.1 (M+H)。
4-(6-(4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)およびDIEA(34μL、0.20mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)懸濁液をトリホスゲン(4.9mg、0.016mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)中0℃溶液に滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、ピペリジン-4-オール(3.3mg、0.033mmol)を加え、反応液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAc(0.5mL)で希釈し、減圧濾過し、固体をEtOAc(3×0.5mL)ですすいで標記化合物を白色固体(16mg、収率93%)として得た。MS (apci) m/z = 512.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピペリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)およびDIEA(34μL、0.20mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(328μL + 100μLリンス)懸濁液をトリホスゲン(4.9mg、0.016mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(328μL)中0℃溶液に滴下した。0℃で1時間攪拌後、ピペリジン(4.9μL、0.049mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して、所望の生成物を主に含む固体を得て、これをMTBE(2mL)でトリチュレートして標記化合物(7.0mg、収率43%)を得た。MS (apci) m/z = 496.1 (M+H)。
4-(6-(4-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)およびDIEA(34μL、0.20mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(428μL)懸濁液をトリホスゲン(4.9mg、0.016mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(328μL)中0℃溶液に滴下した。混合物を0℃で1時間攪拌した後、3,3-ジフルオロピペリジン塩酸塩(7.8mg、0.049mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。次に反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して、所望の生成物を主に含む固体を得て、これをMTBE(2mL)でトリチュレートして標記化合物(2.2mg、収率13%)を得た。
4-(6-(4-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)およびDIEA(46μL、0.26mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)懸濁液をトリホスゲン(4.9mg、0.016mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)中0℃溶液に滴下し、4時間攪拌した後、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(4.4mg、0.033mmol)を1回で加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、3時間攪拌した。追加の7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(4.4mg、0.033mmol)を加え、反応混合物をさらに2時間攪拌することで、LCMSが示す完了に到達した。次に反応混合物を最小量の温DMSOに溶解させ、逆相クロマトグラフィー(C18、5→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.5mg、収率26%)を得た。MS (apci) m/z = 508.1 (M+H)。
(R)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(25mg、0.0650mmol)およびDIEA(68.0μL、0.390mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(325μL)懸濁液をトリホスゲン(9.65mg、0.0325mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(325μL)中0℃溶液に滴下した。この反応混合物を0℃で1.5時間攪拌後、(R)-2-アミノブタン-1-オール(6.96mg、0.0780mmol)を加え、反応液を周囲温度で終夜攪拌した。次に反応混合物をDMSO(0.5mL)で希釈し、昇温させ(粒子状物質を溶解させるために)、当初量の1/2に減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5→50% ACN/水)で精製し、標記化合物(11.3mg、収率34%)を得た。MS (apci) m/z = 500.1 (M+H)。
(S)-4-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)およびDIEA(34μL、0.20mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)懸濁液をトリホスゲン(4.9mg、0.016mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)中0℃溶液に滴下した。0℃で30分間攪拌後、(S)-3-メトキシピロリジン塩酸塩(4.5mg、0.033mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で48時間攪拌した。次を反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、5→50% ACN/水)で直接精製して標記化合物を白色固体(11.7mg、収率68%)として得た。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(100mg、0.260mmol)およびDIEA(136μL、0.780mmol)のDCM(1.30mL)懸濁液を周囲温度でピロリジン-1-カルボニルクロリド(52mg、0.39mmol)で処理した。懸濁液を周囲温度で終夜攪拌し、減圧濃縮してDCMの大部分を除去した後、熱DMSO(1mL)で希釈した。得られた溶液を逆相クロマトグラフィー(5→60%、ACN/水)で直接精製して標記化合物(66.4mg、収率53%)を得た。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例125、50mg、0.10mmol)のDCM(5mL)溶液にiPrOH中5M HCl(29μL、0.15mmol)を加えた。30分後、混合物を減圧濃縮して標記化合物を白色固体(55mg、定量的収率)として得た。MS (apci) m/z = 482.0 (M+H)。
4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルピペラジン-1-カルボキサミド
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.039mmol)およびDIEA(34μL、0.20mmol)のDCM(195μL)中混合物に周囲温度で2-イソシアナトプロパン(3.3mg、0.039mmol)を1回で加えた。得られた混合物を終夜攪拌した後、EtOAc(0.5mL)で希釈した。得られた懸濁液を減圧濾過し、EtOAc(2mL)およびMTBE(1mL)で順次すすいだ。単離した固体をDMSOに取り込み、逆相クロマトグラフィー(5→60% ACN/水)で精製して標記化合物(7.9mg、収率43%)を得た。
4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミド
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(16mg、0.035mmol)およびDIEA(30μL、0.17mmol)のDCM(175μL)懸濁液にイソシアナトベンゼン(4.6mg、0.038mmol)を加える。得られた混合物を周囲温度で4時間攪拌した後、EtOAc(0.5mL)で希釈し、減圧濾過し、EtOAc(2mL)ですすいで標記化合物(18mg、収率100%)を得た。MS (apci) m/z = 504.1 (M+H)。
4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルピペラジン-1-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(30mg、0.066mmol)のDMF(1.0mL)溶液に(4-ニトロフェニル)カルボノクロリデート(18.88mg、0.094mmol)、DMAP(1.91mg、0.016mmol)、およびDIEA(83μL、0.47mmol)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌した後、2-メトキシ-N-メチル-エタンアミン(7.65mg、0.086mmol)を1回で加えた。反応混合物を45℃で12時間攪拌した後、逆相分取HPLC(10→80% アセトニトリル/0.1 v/v% TFA入りの水)で直接精製して標記化合物(10mg、収率25%)を得た。MS (ES-API Pos) m/z = 500.4 (M+H), 522.3 (M+Na)。
N-(tert-ブチル)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-スルホンアミド
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.022mmol)のDCM(2mL)溶液にtert-ブチルスルファモイルクロリド(4.5mg、0.026mmol)、続いてTEA(30μL、0.22mmol)を加えた。混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、水で反応停止させ、PSフリット中にてDCMで抽出した。一緒にしたDCM抽出物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→80% ACN/水)で精製して標記化合物(2.6mg、収率23%)を得た。MS (apci) m/z = 520.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)のDCM(2mL)溶液にピロリジン-1-スルホニルクロリド(5.6mg、0.033mmol)、続いてTEA(46μL、0.33mmol)を加えた。混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、水で反応停止させ、PSフリット中にてDCMで抽出した。一緒にしたDCM抽出物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→80% ACN/水)で精製して標記化合物(13mg、収率77%)を得た。MS (apci) m/z = 518.1 (M+H)。
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.0328mmol)のDMF(0.2mL)およびTEA(22.9μL、0.164mmol)溶液を(ブロモメチル)ベンゼン(11.2mg、0.0656mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12.3mg、収率79%)を得た。MS (apci) m/z = 475.1 (M+H)。
4-(6-(4-(4-クロロフェネチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(20mg、0.044mmol)、1-(2-ブロモエチル)-4-クロロベンゼン(12mg、0.052mmol)、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(39μL、0.22mmol)のDMA(219μL)中混合物を65℃で終夜、次に100℃でさらに2日間加熱して、LCMSが示す完了に到達した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.5mg、収率19%)を得た。MS (apci) m/z = 523.0 (M+H)。
4-(6-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例140のクロマトグラフィー精製プロセスからの副生成物として、標記化合物を白色固体(1.8mg、収率9.7%)として単離した。MS (apci) m/z = 413.1 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(25mg、0.065mmol)および3-ブロモ-1-メチルピロリジン-2-オン(23mg、0.13mmol)のDMF(1.3mL)溶液にCs2CO3(42mg、0.13mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、終夜攪拌した。周囲温度に冷却し、水(10mL)で希釈した後、反応液のpHを1M HCl(水溶液)で8に調整し、続いてEtOAc(3×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→10% MeOH/DCM)で精製して標記化合物(2.8mg、収率8.8%)を得た。MS (apci) m/z = 482.1 (M+H)。
2-(4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(30mg、0.066mmol)のACN(1mL)混合物に周囲温度でK2CO3(18mg、0.13mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(9.6mg、0.079mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌し、逆相分取HPLC(10→80% アセトニトリル/0.1 v/v% TFA入りの水)で精製して標記化合物(23mg、収率60%)を得た。MS (ES-API Pos) m/z = 470.3 (M+H)。
4-(6-(4-((1R,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(25mg、0.0650mmol)および(2R,3R)-2-メチル-3-フェニルオキシラン(8.73mg、0.0650mmol)のメタノール(325μL)中混合物を密封バイアル中で攪拌し、75℃で40時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、5→50% ACN/水)で直接精製して標記化合物(17.0mg、収率50%)を得た。MS (apci) m/z = 519.2 (M+H)。
4-(6-(4-((1r,2r)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(25mg、0.065mmol)および7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(6.4mg、0.065mmol)のメタノール(325μL)中混合物を密封バイアル中、75℃で40時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を冷MeOH(325μL)で希釈し、減圧濾過し、冷MeOHおよびEt2O(各1mL)で順次すすいで標記化合物(19.9mg、収率62%)を得た。MS (apci) m/z = 483.2 (M+H)。
tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート
tert-ブチル 7-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(中間体R2; 91mg、0.219mmol)のジオキサン(1.5mL)溶液を3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 62.6mg、0.169mmol)に加えた。得られた混合物を2M Na2CO3(水溶液)(421μL、0.843mmol)およびPd(PPh3)4(9.74mg、0.00843mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素で掃流した後、密封し、90℃で終夜攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をH2O(10mL)とDCM(10mL)との間で分配した。相分離し、水層をDCM(2×10mL)で抽出した後、有機層を一緒にし、濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー(0→100% EtOAc/ヘキサン、続いて0→10% MeOH/EtOAc)で精製したところ、Ph3POが混入した標記化合物が得られ、Ph3POをMTBEによるトリチュレーションで除去して標記生成物(19.4mg、収率23%)を得た。MS (apci) m/z = 511.2 (M+H)。
4-(6-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(18.7mg、0.0366mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(293μL、1.46mmol)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で終夜攪拌した後、濾過した。単離した固体をEt2O(3mL)ですすいだ後、減圧乾燥させて標記化合物(15.5mg、収率88%)を得た。MS (apci) m/z = 411.1 (M+H)。
4-(6-(4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.021mmol)のACN(0.4mL)溶液にDIEA(22μL、0.12mmol)、3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(4.9mg、0.041mmol)、およびHATU(12mg、0.031mmol)を順次加えた。反応混合物を周囲温度で2日間攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(10.8mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 511.1 (M+H)。
4-(6-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.0103mmol)のDCM(0.4mL)溶液にDIEA(10.8μL、0.0621mmol)および3,3-ジメチルブタノイルクロリド(2.17μL、0.0155mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で2日間攪拌した。得られた懸濁液を減圧濾過し、濾過ケークを水(1mL)およびEt2O(2×1mL)で順次すすいだ後、減圧乾燥させて標記化合物(3.2mg、収率61%)を得た。MS (apci) m/z = 509.2 (M+H)。
(1S,4S)-tert-ブチル 5-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
(1S,4S)-tert-ブチル 5-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(中間体R3; 48mg、0.12mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(236μL、0.47mmol)、およびPd(PPh3)4(5.5mg、0.0047mmol)を3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 35mg、0.0943mmol)のジオキサン(0.4mL)溶液に順次加えた。得られた反応混合物を窒素で掃流した後、密封し、90℃で終夜攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、H2O(5mL)で希釈した。激しく攪拌後、得られた懸濁液をDCM(2×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(25→100% EtOAc/ヘキサン、次に0→10% MeOH/EtOAc)で精製して標記化合物(12.1mg、収率26%)を得た。MS (apci) m/z = 497.1 (M+H)。
4-(6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
(1S,4S)-tert-ブチル 5-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(11mg、0.022mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(301μL、1.5mmol)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。LCMSは、出発原料が引き続き存在することを示した。追加のiPrOH中5M HCl(0.2mL)を加えた。反応液を終夜攪拌した後、濾過した。濾過ケークをEt2O(3mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(7.6mg、収率73%)を得た。MS (apci) m/z = 397.1 (M+H)。
4-(6-((1S,4S)-5-(3,3-ジメチルブタノイル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(6mg、0.0128mmol)のDCM(0.4mL)懸濁液にDIEA(13.4μL、0.0767mmol)および3,3-ジメチルブタノイルクロリド(2.7μL、0.019mmol)を順次加えた。得られた溶液を周囲温度で終夜攪拌した後、MeOH(0.1mL)で反応停止させた。溶液を部分減圧濃縮した後、シリカクロマトグラフィー(0→10% MeOH/EtOAc)で直接精製して標記化合物(5.0mg、収率79%)を得た。MS (apci) m/z = 495.2 (M+H)。
tert-ブチル 3-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 41.3mg、0.111mmol)のジオキサン(1mL)溶液にtert-ブチル 3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(中間体R4; 60mg, 0.144mmol)を加えた。得られた混合物を2M Na2CO3(水溶液)(278μL、0.56mmol)およびPd(PPh3)4(6.42mg、0.0056mmol)で処理した後、窒素でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、H2O(10mL)で希釈し、濾過した。単離した固体をMTBEに溶解させた。水相をDCM(10mL)で洗浄し、一緒にした有機抽出物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(25→100% EtOAc/ヘキサン)で精製したところ、Ph3POが混入した標記化合物が得られ、Ph3POをMTBE(3mL)によるトリチュレーションで除去して標記化合物(15.8mg、収率28%)を得た。MS (apci) m/z = 511.1 (M+H)。
4-(6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 3-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(14.7mg、0.0288mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(305μL、1.53mmol)を加えた。懸濁液を周囲温度で2時間攪拌後、追加のiPrOH中5M HCl(0.3mL、1.50mmol)を加え、攪拌を終夜続けた。固体を濾取し、Et2O(3mL)ですすいだ後、減圧乾燥させて標記化合物(10mg、収率72%)を得た。MS (apci) m/z = 411.1 (M+H)。
4-(6-(8-(3,3-ジメチルブタノイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(4.5mg、0.00931mmol)のDCM(0.4mL)溶液にDIEA(9.7μL、0.056mmol)および3,3-ジメチルブタノイルクロリド(2.0μL、0.014mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。得られた懸濁液を減圧濾過し、濾過ケークをEt2O(3×1mL)ですすいだ後、減圧乾燥させて標記化合物(4.7mg、収率99%)を得た。MS (apci) m/z = 509.2 (M+H)。
tert-ブチル (1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 53.7mg、0.145mmol)、tert-ブチル (1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(中間体R8; 70mg、0.174mmol)、およびPd(PPh3)4(8.4mg、0.0072mmol)のジオキサン(1.2mL)溶液を2M Na2CO3(水溶液)(362μL、0.72mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素で掃流し、密封した後、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水(3mL)で希釈した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を追加の水ですすいで標記化合物(57.9mg、収率83%)を得た。MS (apci) m/z = 499.1 (M+H)。
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル (1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(56mg、0.112mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(449μL、2.25mmol)を加えた。周囲温度で3日間攪拌後、得られた懸濁液を減圧濾過し、固体をEt2O(3mL)ですすいだ後、減圧乾燥させて標記化合物(44.7mg、収率84%)を得た。MS (apci) m/z = 399.1 (M+H)。
(R)-N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.0212mmol)を(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(4.9mg、0.042mmol)のDMA(0.4mL)溶液、DIEA(22μL、0.13mmol)、およびHATU(12.1mg、0.032mmol)で順次処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(10.6mg、定量的収率)で得た。MS (apci) m/z = 497.0 (M+H)。
N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.021mmol)のDMA(0.4mL)溶液をDIEA(15μL、0.085mmol)および2-メトキシアセチルクロリド(3.5mg、0.032mmol)で処理した。得られた透明溶液を周囲温度で終夜攪拌した。LCMSは反応進行を示さず、酸ハロゲン化物の酸への分解が疑われた。したがって、反応混合物をHATU(20mg、0.0526mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度でさらに2時間攪拌した後、LCMSはカルボニトリル出発原料の消費完了を示した。反応混合物をクロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(8.5mg、収率85%)を得た。MS (apci) m/z = 471.1 (M+H)。
N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(8mg、0.017mmol)のDCM(0.3mL)溶液をDIEA(11.82μL、0.068mmol)および塩化ベンゾイル(3.9μL、0.034mmol)で処理した。得られた透明溶液を周囲温度で2日間攪拌した。反応混合物を減圧濾過し、固体をEt2O(3×1mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(4.8mg、収率56%)を得た。MS (apci) m/z = 503.1 (M+H)。
N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)イソブチルアミド
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(40mg、0.085mmol)のDMA(0.5mL)溶液をDIEA(59μL、0.34mmol)および塩化イソブチリル(13.4μL、0.13mmol)で処理した。得られた透明溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物をクロマトグラフィー(5→80%、ACN/水)で直接精製して標記化合物(26.4mg、収率66%)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)イソブチルアミド塩酸塩
N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)イソブチルアミド(26.4mg、0.056mmol)のDCM/MeOHの4:1溶媒混合物(3mL)中溶液をiPrOH中5M HCl(113μL、0.56mmol)で処理した。得られた透明溶液を周囲温度で10分間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をEt2O(5mL)で希釈し、減圧濃縮して標記化合物(30.3mg、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
3-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-1,1-ジメチル尿素
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.02121mmol)のDCM(0.2mL)およびDIEA(18μL、0.11mmol)懸濁液に周囲温度でジメチルカルバミン酸クロリド(4.9μL、0.053mmol)を加えた。懸濁液を周囲温度で終夜攪拌した後、追加のDIEA(20μL、0.1148mmol)およびジメチルカルバミン酸クロリド(10μL、0.1090mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度でさらに4日間攪拌した後、ACNで希釈し、逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(6.4mg、収率64%)を得た。MS (apci) m/z = 470.2 (M+H)。
1-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル尿素
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.021mmol)のDCM(0.2mL)およびDIEA(18μL、0.11mmol)懸濁液に2-イソシアナトプロパン(2.7mg、0.032mmol)を加えた。懸濁液を周囲温度で終夜攪拌した後、減圧濾過した。単離した固体をEt2Oですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(7.3mg、収率71%)を得た。MS (apci) m/z = 484.2 (M+H)。
イソプロピル (1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.021mmol)のDCM(0.2mL)およびDIEA(18μL、0.11mmol)懸濁液にイソプロピルカルボノクロリデート(3.9mg、0.032mmol)を加えた。懸濁液を周囲温度で終夜攪拌した後、減圧濾過した。単離した固体をEt2Oですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(5.7mg、収率55%)を得た。MS (apci) m/z = 485.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中でDMSO(0.3mL)中の4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 13.6mg、0.043mmol)および1-(ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-オン(21.6mg、0.13mmol)を組み合わせた。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→90% ACN/水)で直接精製した。標記化合物を含むクロマトグラフィー画分を一緒にし、減圧濃縮した後、MTBEでトリチュレートして標記化合物(6.3mg、収率32%)を得た。MS (apci) m/z = 467.1 (M+H)。
(S)-4-(6-(4-(3-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中で、DMSO(0.3mL)を添加した4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.047mmol)および(S)-3-ヒドロキシ-1-(ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-オン(26.0mg、0.14mmol)を組み合わせた。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12.4mg、収率55%)を得た。MS (apci) m/z = 483.0 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-(ピペリジン-4-イル)オキサゾリジン-2-オン塩酸塩(29mg、0.14mmol)のMeOH(0.5mL)溶液を塩基性樹脂(Stratospheres MP-HCO3、100mg、0.18mmol/g)を通じて濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をDMSO(0.3mL)に取り込み、4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.047mmol)を収容するマイクロ波容器に加えた。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(9.7mg、収率44%)を得た。MS (apci) m/z = 469.1 (M+H)。
tert-ブチル ((1R,3s,5S)-8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 45.4mg、0.12mmol)、tert-ブチル ((1R,3s,5S)-8-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(中間体R5; 63mg、0.15mmol)、およびPd(PPh3)4(7.1mg、0.0061mmol)のジオキサン(1.2mL)溶液を2M Na2CO3(水溶液)(306μL、0.61mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(13mL)で希釈し、EtOAc(2×17mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/水)で精製して標記化合物(32.7mg、収率51%)を得た。MS (apci) m/z = 525.2 (M+H)。
4-(6-((1R,3s,5S)-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル ((1R,3s,5S)-8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(31mg、0.0591mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(414μL、2.07mmol)を加えた。周囲温度で4時間攪拌後、LCMSによれば反応は完了したようであった。懸濁液を濾過し、固体をEt2O(3mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(23.5mg、収率80%)を得た。MS (apci) m/z = 425.1 (M+H)。
tert-ブチル ((1R,3r,5S)-8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 75mg、0.202mmol)、tert-ブチル ((1R,3r,5S)-8-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(中間体R9; 104mg、0.242mmol)、およびPd(PPh3)4(11.7mg、0.0101mmol)のジオキサン(2mL)溶液を2M Na2CO3(水溶液)(505μL、1.01mmol)で処理した。得られた反応混合物をN2でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(3mL)およびEtOAc(5mL)で希釈し、攪拌した。得られた乳濁液を濾過し、濾液を追加の水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/水)で精製して標記化合物(25.9mg、収率24%)を得た。MS (apci) m/z = 525.1 (M+H)。
4-(6-((1R,3r,5S)-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル ((1R,3r,5S)-8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(24.8mg、0.0473mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(407μL、2.03mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、得られた懸濁液を濾過し、固体をEt2O(3mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(16.8mg、収率71%)を得た。MS (apci) m/z = 425.1 (M+H)。
4-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 44.9mg、0.121mmol)、1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール(中間体R6; 81mg、0.133mmol)、およびPd(PPh3)4(7.0mg、0.0061mmol)のジオキサン(1.2mL)溶液を2M Na2CO3(水溶液)(303μL、0.61mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をH2O(3 mL)およびEtOAc(5mL)で希釈し、30分間攪拌し、減圧濾過し、収集した固体を水(20mL)およびEtOAc(20mL)で順次すすいだ。単離した固体を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で精製して標記化合物(14.0mg、収率29%)を得た。MS (apci) m/z = 400.1 (M+H)。
4-(6-(4-イソブトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中でDMSO(0.2mL)中の4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.0471mmol)および4-イソブトキシピペリジン(22.2mg、0.141mmol)を一緒にし、125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(17.1mg、収率80%)を得た。MS (apci) m/z = 456.1 (M+H)。
4-(6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中でDMSO(0.2mL)中の4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 17mg、0.0534mmol)および4-メトキシピペリジン(18.5mg、0.160mmol)を一緒にし、125℃で30分間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製した。標記化合物を含むクロマトグラフィー画分を一緒にし、減圧濃縮し、MTBE(1mL)でトリチュレートして標記生成物(12.4mg、収率56%)を得た。MS (apci) m/z = 414.1 (M+H)。
4-(6-((1R,3r,5S)-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 35mg、0.094mmol)、(1R,3r,5S)-8-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール(中間体R7; 33mg、0.100mmol)、およびPd(PPh3)4(5.4mg、0.0047mmol)のジオキサン(0.7mL)溶液を2M Na2CO3(水溶液)(236μL、0.47mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、H2O(7mL)で希釈し、DCM(2×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→10% MeOH/EtOAc)で精製して標記化合物(3.5mg、収率9%)を得た。MS (apci) m/z = 426.1 (M+H)。
4-(6-((1R,3r,5S)-3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(1R,3r,5S)-3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(25mg、0.141mmol)のMeOH(0.5mL)溶液を塩基性樹脂(Stratospheres MP-HCO3、100mg、1.8mmol/g)を通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をDMSO(0.3mL)に取り込み、4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.047mmol)を収容するマイクロ波容器に加えた。得られた濃厚懸濁液を125℃で2時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→90% ACN/水)で直接精製して標記化合物(10.7mg、収率52%)を得た。MS (apci) m/z = 440.1 (M+H)。
tert-ブチル (1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 30mg、0.094mmol)をtert-ブチル (4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(61mg、0.28mmol)のDMSO(0.4mL)溶液で処理した。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→90% ACN/水)で直接精製して標記化合物(41mg、収率85%)を得た。MS (apci) m/z = 513.1 (M+H)。
4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル (1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(40mg、0.0780mmol)のEtOH(1mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(2mL、10mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、得られた懸濁液を濾過し、固体をEt2O(3mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(29.8mg、収率79%)を得た。MS (apci) m/z = 413.1 (M+H)。
N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)イソブチルアミド
4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(8mg、0.016mmol)のDMA(0.2mL)溶液をDIEA(11.48μL、0.066mmol)および塩化イソブチリル(2.6μL、0.025mmol)で処理した。得られた透明溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた混合物をクロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(7.0mg、収率88%)を得た。MS (apci) m/z = 483.1 (M+H)。
tert-ブチル 8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.047mmol)およびtert-ブチル 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(34.0mg、0.14mmol)をDMSO(0.4mL)に懸濁させた。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(17.0mg、収率67%)を得た。MS (apci) m/z = 539.2 (M+H)。
4-(6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(16mg、0.030mmol)のEtOH(0.1mL)およびDCM(0.1mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(208μL、1.04mmol)を加えた。周囲温度で2時間攪拌後、得られた懸濁液を減圧濃縮して標記化合物(14.9mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 439.1 (M+H)。
(R)-4-(6-(2-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.0098mmol)およびDIEA(22μL、0.12mmol)のDMA(0.2mL)溶液に(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(1.7mg、0.015mmol)およびHATU(4.5mg、0.012mmol)を順次加えた。周囲温度で45分間攪拌後、反応混合物を水(0.2mL)で反応停止させ、逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.1mg、収率59%)を得た。MS (apci) m/z = 539.2 (M+H)。
4-(6-(2-イソブチリル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.01mmol)およびDIEA(10.2μL、0.058mmol)のDMA(0.2mL)溶液に塩化イソブチリル(1.5μL、0.015mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で20時間攪拌した後、水(3mL)で希釈し、さらに1時間攪拌した。得られた懸濁液を減圧濾過し、濾過ケークを水ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(1.9mg、収率38%)を得た。MS (apci) m/z = 509.2 (M+H)。
tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.0471mmol)およびtert-ブチル 2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(34.0mg、0.141mmol)をDMSO(0.2mL)に懸濁させた。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→90% ACN/水)で直接精製して標記化合物(16.0mg、収率63%)を得た。MS (apci) m/z = 539.2 (M+H)。
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(15mg、0.028mmol)のEtOH(0.1mL)およびDCM(0.1mL)溶液にiPrOH中5M HCl(195μL、0.98mmol)を加えた。周囲温度で2時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮して標記化合物(13.9mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 439.1 (M+H)。
4-(6-(2-((R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.0098mmol)およびDIEA(10μL、0.059mmol)のDMA(0.2mL)溶液に(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(1.7mg、0.015mmol)およびHATU(4.5mg、0.012mmol)を順次加えた。周囲温度で1時間攪拌後、追加のHATU(4mg、0.011mmol)および(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(2mg、0.018mmol)を加え、反応混合物をさらに90分間攪拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(1:1ジアステレオマー混合物、1.11mg、収率21%。MS (apci) m/z = 539.2 (M+H))、ならびに以下の実施例211および212に列挙する個々のジアステレオ異性体を得た。
4-(6-((S)-2-((R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例210において調製したジアステレオマー混合物を、5→80% ACN/水を勾配溶離液として使用する逆相クロマトグラフィー分離で精製した。Rfが高い方の単一のジアステレオマー異性体を単離して標記化合物(0.25mg、収率4.7%)を得た。スピロ環の絶対キラルセンスを任意に帰属させた。MS (apci) m/z = 539.2 (M+H)。
4-(6-((R)-2-((R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例210において調製したジアステレオマー混合物を、5→80% ACN/水を勾配溶離液として使用する逆相クロマトグラフィー分離で精製した。Rfが低い方の単一のジアステレオマー異性体を単離して標記化合物(0.52mg、収率9.8%)を得た。スピロ環の絶対キラルセンスを任意に帰属させた。MS (apci) m/z = 539.2 (M+H)。
4-(6-(2-イソブチリル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.01mmol)およびDIEA(10.2μL、0.058mmol)のDMA(0.2mL)溶液に塩化イソブチリル(1.55μL、0.015mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で20時間攪拌した後、水(3mL)で希釈し、3時間攪拌した。反応混合物をDCMで抽出し、一緒にした有機抽出物を減圧濃縮した後、逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で精製して標記化合物(4.3mg、収率86%)を得た。MS (apci) m/z = 509.1 (M+H)。
tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.047mmol)およびtert-ブチル 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(32.0mg、0.14mmol)をDMSO(0.2mL)に懸濁させた。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。次に反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(14.0mg、収率57%)を得た。
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(13mg、0.025mmol)のEtOH(0.1mL)およびDCM(0.1mL)溶液にiPrOH中5M HCl(198μL、0.99mmol)を加えた。周囲温度で2時間攪拌後、得られた懸濁液をDCMで希釈し、さらに2日間攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物(11.0mg、収率89%)を得た。MS (apci) m/z = 425.1 (M+H)。
(R)-4-(6-(2-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.010mmol)およびDIEA(11μL、0.060mmol)のDMA(0.2mL)溶液に(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(1.8mg、0.015mmol)、次にHATU(4.6mg、0.012mmol)を順次加えた。周囲温度で45分間攪拌後、反応混合物を水(0.2mL)で反応停止させ、逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.7mg、収率70%)を得た。
4-(6-(2-ベンゾイル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5.4mg、0.011mmol)のDMA(0.2mL)溶液をDIEA(11.4μL、0.065mmol)および塩化ベンゾイル(2.5μL、0.022mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、水(0.1mL)で反応停止させ、2日間攪拌した。反応混合物を水(2mL)で希釈し、減圧濾過した。単離した固体を水ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(3.8mg、収率66%)を得た。MS (apci) m/z = 529.2 (M+H)。
4-(6-(2-アセチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(6.0mg、0.012mmol)のDMA(0.2mL)溶液をDIEA(13μL、0.072mmol)およびDCM中1M塩化アセチル(24μL、0.024mmol)で処理した。周囲温度で1時間攪拌後、反応液を水(0.1mL)で反応停止させ、逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.8mg、収率85%)を得た。MS (apci) m/z = 467.1 (M+H)。
4-(6-(2-イソブチリル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.010mmol)のDMA(0.2mL)溶液をDIEA(10.5μL、0.060mmol)および塩化イソブチリル(1.6μL、0.015mmol)で処理した。周囲温度で終夜攪拌後、反応液を水(3mL)で反応停止させ、さらに3時間攪拌した。反応混合物をDCMで抽出し、一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.4mg、収率85%)を得た。MS (apci) m/z = 495.1 (M+H)。
イソプロピル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5.0mg、0.010mmol)のDMA(0.2mL)溶液をDIEA(11μL、0.060mmol)およびトルエン中1Mイソプロピルカルボノクロリデート(20μL、0.020mmol)で処理した。周囲温度で4時間攪拌した後、反応液を水(0.1mL)で反応停止させ、追加の水(2mL)で希釈し、減圧濾過し、固体を水ですすいだ。固体を減圧乾燥させて標記化合物(2.9mg、収率57%)を得た。MS (apci) m/z = 511.2 (M+H)。
tert-ブチル 2-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート
マイクロ波容器中でtert-ブチル 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(85mg、0.38mmol)、DIEA(44μL、0.25mmol)、および4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 40mg、0.13mmol)のDMSO(1mL)中混合物を125℃で2時間のマイクロ波照射に供した。周囲温度に冷却後、反応混合物を逆相分取HPLC(10→80% アセトニトリル/水)で直接精製して標記化合物(12mg、収率18%)を得た。MS (apci) m/z = 525.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.0471mmol)およびモルホリン(12.3μL、0.128mmol)のDMSO(0.2mL)中混合物を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→90% ACN/水)で直接精製した。標記化合物を含むクロマトグラフィー画分を一緒にし、濃縮し、MTBE(2mL)でトリチュレートして標記化合物(4.0mg、収率22%)を得た。MS (apci) m/z = 386.1 (M+H)。
(S)-N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)イソブチルアミド
工程1: (S)-4-(6-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.100g、0.314mmol)、(S)-tert-ブチル ピペリジン-3-イルカルバメート(0.252g、1.26mmol)、および炭酸カリウム(0.174g、1.26mmol)のDMSO(6.28mL)中混合物を110℃で終夜攪拌した。次に反応混合物を1M HCl(水溶液)でpH 7に酸性化し、得られた懸濁液を減圧濾過し、水ですすいだ。単離した固体を20% MeOH/DCM(5mL)に溶解させ、ジオキサン中4M HCl(1mL)で処理し、減圧濃縮して粗標記化合物を固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した(0.106g、収率85%)。MS (apci) m/z = 399.2 (M+H)。
(R)-N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)イソブチルアミド
工程1: (R)-4-(6-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.100g、0.314mmol)、tert-ブチル (R)-tert-ブチル ピペリジン-3-イル-カルバメート(0.252g、1.26mmol)、および炭酸カリウム(0.174g、1.26mmol)のDMSO(6.28mL)中混合物を110℃で終夜攪拌した。反応混合物を1M HCl(水溶液)でpH 7に酸性化し、得られた懸濁液を減圧濾過し、水ですすいだ。単離した固体を20% MeOH/DCM(5mL)に溶解させ、ジオキサン中4M HCl(1mL)で処理し、濃縮して粗標記化合物を固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (apci) m/z = 399.2 (M+H)。
(R)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルモルホリン-2-カルボキサミド
工程1: (R)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-カルボン酸の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.100g、0.314mmol)のDMSO(3.14mL)溶液を(R)-モルホリン-2-カルボン酸塩酸塩(0.211g、1.26mmol)および炭酸カリウム(0.347g、2.51mmol)で処理した。得られた濃厚懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。次に反応混合物を1M HCl(水溶液)の添加によりpH 7に酸性化した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで標記化合物(0.091g、収率68%)を得た。MS (apci) m/z = 430.0 (M+H)。
(S)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルモルホリン-2-カルボキサミド
工程1: (S)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-カルボン酸の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.100g、0.31mmol)のDMSO(3.14mL)溶液を(S)-モルホリン-2-カルボン酸塩酸塩(0.211g、1.26mmol)および炭酸カリウム(0.347g、2.51mmol)で処理した。得られた濃厚懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。反応混合物を1M HCl(水溶液)でpH 7に酸性化した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで標記化合物(0.100g g、収率74%)を得た。MS (apci) m/z = 430.0 (M+H)。
(R)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルピペリジン-3-カルボキサミド
工程1: (R)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 300mg、0.942mmol)のDMSO(9.42mL)溶液を(R)-ピペリジン-3-カルボン酸(487mg、3.77mmol)および炭酸カリウム(521mg、3.77mmol)で処理した。得られた濃厚懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。次に反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でpH 7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで標記化合物(0.272g、収率68%)を得た。MS (apci) m/z = 428.2 (M+H)。
(S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルピペリジン-3-カルボキサミド
工程1: (S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 100mg、0.31mmol)のDMSO(3mL)溶液を(S)-ピペリジン-3-カルボン酸(162mg、1.26mmol)および炭酸カリウム(174mg、1.26mmol)で処理した。得られた懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。次に反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)の添加によってpH 7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで標記化合物(32.9mg、収率26%)を得た。MS (apci) m/z = 428.2 (M+H)。
(S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
工程1: 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 1.00g、3.14mmol)のDMSO(31.4mL)溶液をピペリジン-4-カルボン酸(1.623g、12.57mmol)および炭酸カリウム(1.737g、12.57mmol)で処理した。得られた濃厚懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。次に反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でpH 7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで標記化合物(1.077g、収率80%)を得た。MS (apci) m/z = 428.2 (M+H)。
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(25mg、0.058mmol)のDMF(2mL)溶液にDIEA(0.0102mL、0.058mmol)、3,3,3-トリフルオロプロピルアミン(6.6mg、0.058mmol)、およびHBTU(24.4mg、0.064mmol)を加えた。40℃で終夜攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.017g、収率55%)を得た。MS (apci) m/z = 523.1 (M+H)。
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.025g、0.05849mmol)のDMF(2mL)溶液にDIEA(0.0102mL、0.0585mmol)、2,2,2-トリフルオロエタンアミン(5.8mg、0.0585mmol)、およびHBTU(0.0244g、0.0643mmol)を加えた。40℃で終夜攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→80% ACN/水)で精製して標記化合物(8.8mg、収率28%)を得た。MS (apci) m/z = 509.1 (M+H)。
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソブチル-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(25mg、0.058mmol)のDMF(2mL)溶液にN-メチルイソブチルアミン(5.1mg、0.058mmol)、DIEA(0.010mL、0.058mmol)、およびHBTU(24.4mg、0.064mmol)を順次加えた。30℃で終夜攪拌後、反応混合物を水で反応停止させ、次にEtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.019g、収率64%)を得た。MS (apci) m/z = 497.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.100g、0.23mmol)のTHF(4mL)溶液を-5℃に冷却した後、TEA(0.098mL、0.70mmol)およびエチルカルボノクロリデート(0.11mL、1.170mmol)で処理した。得られた反応混合物を30分間攪拌した後、ピロリジン(0.097mL、1.17mmol)を加えた。-5℃で30分間攪拌後、反応混合物を周囲温度で4時間攪拌し、次にさらに数滴のTEAおよびピロリジンを加えた。得られた反応混合物を周囲温度でさらに1時間攪拌した後、水で反応停止させ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0045g、収率4%)を得た。MS (apci) m/z = 481.1 (M+H)。
2-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-N-イソプロピルアセトアミド
工程1: 2-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)酢酸の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.309g、0.97mmol)のDMSO(9.7mL)溶液を2-(ピペリジン-4-イル)酢酸(0.556g、3.88mmol)および炭酸カリウム(0.537g、3.88mmol)で処理した。得られた懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。次に反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でpH 7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで標記化合物(0.1924g、収率45%)を得た。MS (apci) m/z = 442.2 (M+H)。
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド
工程1: 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.45g、1.41mmol)、4-メチルピペリジン-4-カルボン酸(0.81g、5.66mmol)、および炭酸カリウム(0.78g、5.66mmol)のDMSO(14mL)中混合物を110℃で終夜攪拌した。次に反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でpH 7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで粗標記生成物を固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (apci) m/z = 442.2 (M+H)。
メチル 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート
4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.060g、0.188mmol)、メチル 4-メチル-4-ピペリジンカルボキシレート(0.119g、0.754mmol)、および炭酸カリウム(0.104g、0.754mmol)のDMSO(1.88mL)中混合物を110℃で終夜加熱した。次に反応混合物のpHを飽和NaHCO3(水溶液)で7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、水およびヘキサンですすいで標記化合物(0.0451g、収率50%)を得た。MS (apci) m/z = 456.2 (M+H)。
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド
工程1: 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.300g、0.942mmol)、4-エチルピペリジン-4-カルボン酸(0.593g、3.77mmol)、および炭酸カリウム(0.521g、3.77mmol)のDMSO(9.4mL)中混合物を110℃で終夜加熱した。次に反応混合物のpHを飽和NaHCO3(水溶液)で7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、水ですすいで標記化合物(0.176g、収率41%)を得た。MS (apci) m/z = 456.2 (M+H)。
(R)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド
工程1: (R)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.300g、0.9425mmol)のDMSO(9.425mL)溶液を(R)-ピロリジン-3-カルボン酸(0.4340g、3.770mmol)および炭酸カリウム(0.5210g、3.770mmol)で処理した。得られた濃厚懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でpH 7に酸性化した。得られた懸濁液を水およびブラインで希釈した後、減圧濾過し、固体を水およびヘキサンですすいで標記化合物(0.31g、収率79%)を得た。MS (apci) m/z = 414.1 (M+H)。
(S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド
工程1: (S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.300g、0.9425mmol)のDMSO(9.425mL)溶液を(S)-ピロリジン-3-カルボン酸(0.434g、3.77mmol)および炭酸カリウム(0.521g、3.77mmol)で処理した。得られた濃厚懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。次に反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でpH 7に酸性化した。得られた懸濁液を水およびブラインで希釈した後、減圧濾過し、固体を水およびヘキサンですすいで標記化合物(0.523g、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 414.2 (M+H)。
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
耐圧管中でジオキサン(20mL)中のtert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P14; 150mg、0.271mmol)、1-(ジフルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(133mg、0.543mmol)、Pd(PPh3)4(31.4mg、0.0271mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(679μL、1.36mmol)を窒素でスパージした後、密封し、攪拌しながら100℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、濾過し、固体を水およびEt2Oですすいだ後、風乾させて標記化合物(124mg、収率88%)を得た。MS (apci) m/z = 521.2 (M+H)。
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、0.231mmol)のDCM(5mL)溶液にiPrOH中5M HCl(231μL、1.15mmol)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で終夜攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して標記化合物(111mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 421.1 (M+H)。
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.020mmol)のDMF(0.2mL)溶液に3-メチルブタノイルクロリド(3.7mg、0.030mmol)およびTEA(8.5μL、0.061mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.4mg、収率33%)を得た。MS (apci) m/z = 505.1 (M+H)。
(R)-6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.020mmol)のDMF(0.2mL)溶液に3-メチルブタノイルクロリド(3.7mg、0.030mmol)およびTEA(8.5μL、0.061mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.4mg、収率33%)を得た。MS (apci) m/z = 555.1 (M+H)。
(S)-6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: (S)-3-メトキシピロリジン-1-カルボニルクロリドの調製 (S)-3-メトキシピロリジン塩酸塩(200mg、1.45mmol)およびDIEA(1.52mL、8.72mmol)のDCM(3.48mL)懸濁液にトリホスゲン(129mg、0.436mmol)を30分かけて小分けして加えた。得られた混合物を周囲温度で3時間攪拌して標記化合物をDCM中微分散液(0.25M)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
耐圧管中でジオキサン(2mL)中のtert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P14; 150mg、0.271mmol)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(113mg、0.543mmol)、Pd(PPh3)4(31.4mg、0.0271mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(679μL、1.36mmol)を組み合わせた。得られた反応混合物を窒素でスパージした後、密封し、100℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(10mL)で希釈し、濾過した。固体を水(2×5mL)およびEt2O(2×5mL)で洗浄し、風乾させて標記化合物(108mg、収率82%)を得た。MS (apci) m/z = 485.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.206mmol)のDCM(5mL)溶液にiPrOH中5M HCl(206μL、1.03mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、得られた懸濁液を濾過した。単離した固体をEt2O(2×5mL)で洗浄した後、風乾させて標記化合物(95mg、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 385.1 (M+H)。
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)のDMF(328μL)溶液に(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(7.5mg、0.049mmol)、HATU(25mg、0.066mmol)、およびTEA(23μL、0.16mmol)を順次加えた。周囲温度で1時間攪拌後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー(0→60% ACN/水)で精製して標記化合物(4.3mg、収率25%)を得た。MS (apci) m/z = 519.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(4-(3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.22mmol)のDMF(0.2mL)溶液を3-メチルブタノイルクロリド(4.0mg、0.033mmol)およびTEA(9.1μL、0.066mmol)で処理した。周囲温度で1時間攪拌後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー(0→60% ACN/水)で精製して標記化合物(5.7mg、収率56%)を得た。MS (apci) m/z = 469.1 (M+H)。
(S)-4-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(20mg、0.0437mmol)およびDIEA(45.7μL、0.262mmol)のDCM(437μL)溶液を(S)-3-メトキシピロリジン-1-カルボニルクロリド(実施例269、工程1、0.25M、210μL、0.0525mmol)およびTEA(9.1μL、0.066mmol)で処理した。周囲温度で3日間攪拌後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/水)で精製して標記化合物(2.9mg、収率13%)を得た。MS (apci) m/z = 512.2 (M+H)。
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 250mg、0.673mmol)、tert-ブチル 4-(3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(299mg、0.741mmol)、Pd(PPh3)4(19.5mg、0.0168mmol)、および2M K2CO3(水溶液)(2020μL、4.04mmol)のジオキサン(2693μL)中混合物を窒素でスパージした後、密封し、85℃で12時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をEtOAc(10mL)と2M K2CO3(水溶液)(10mL)との間で分配し、相を分離した。乳化有機相をPVDF(0.45μm)ディスクを通じて濾過し、濾液をブラインで洗浄した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(0.11g、収率32%)を得た。MS (apci) m/z = 499.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例275、110mg、0.221mmol)のDCM(4mL)溶液にiPrOH中5M HCl(2206μL、11.0mmol)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮してほぼ乾固させた。残渣をEt2Oで処理し、濃縮し、減圧乾燥させて標記化合物(104mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 399.1 (M+H)。
4-(6-(4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(4.51mg、0.0382mmol)およびHATU(14.5mg、0.0382mmol)をDMA(159μL)に溶解させ、混合物を周囲温度で10分間攪拌した。6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例276、15mg、0.0318mmol)を1回で加えた後、DIEA(27.7μL、0.159mmol)を加えた。45分間攪拌後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(10.2mg、収率62%)を得た。MS (apci) m/z = 499.2 (M+H)。
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(5.8mg、0.038mmol)およびHATU(15mg、0.038mmol)をDMA(159μL)に溶解させ、周囲温度で10分間攪拌した。6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例276、15mg、0.032mmol)を1回で加えた後、DIEA(28μL、0.16mmol)を加えた。90分間攪拌後、反応液を逆相クロマトグラフィー(5→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(9.3mg、収率53%)を得た。MS (apci) m/z = 533.1 (M+H)。
4-(6-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例276、15mg、0.0318mmol)のDCM(159μL)中混合物にDIEA(27.7μL、0.159mmol)、続いて3,3-ジメチルブタノイルクロリド(5.14mg、0.0382mmol)を加えた。周囲温度で45分間攪拌後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12.7mg、収率78%)を得た。MS (apci) m/z = 497.1 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-メチル-6-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例276、20mg、0.0424mmol)およびDIEA(44.3μL、0.255mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(212μL)懸濁液をトリホスゲン(6.30mg、0.0212mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(212μL)中0℃溶液に滴下し、反応混合物を2時間攪拌した後、ピロリジン(3.02mg、0.0424mmol)を1回で加えた。反応混合物を周囲温度で2日間攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(C18、5→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(16.2mg、収率76%)を得た。MS (apci) m/z = 496.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
工程1: tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製 耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 2.00g、5.39mmol)、(2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ボロン酸(2.49g、8.08mmol)、Pd(PPh3)4(0.124g、0.108mmol)、およびK3PO4(3.43g、16.2mmol)をジオキサン(20mL)中で組み合わせた。得られた反応混合物を窒素でスパージし、密封し、100℃で終夜加熱した後、周囲温度に冷却した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、PSフリット中にて数回のDCMで抽出した。一緒にしたDCM抽出物を減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(10→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(0.148g、収率6%)を得た。MS (apci) m/z = 386.1 (M+H-Boc)。
(R)-4-(2-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(12mg、0.262mmol)のDMF(105μL)溶液を(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(0.0133g、0.151mmol)、HATU(19.9mg、0.0524mmol)、およびTEA(18.2μL、0.131mmol)で順次処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→65% ACN/水)で直接精製して標記化合物(10.8mg、収率79.4%)を得た。MS (apci) m/z = 520.1 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(4-(3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.22mmol)のDMF(0.2mL)溶液をTEA(9.1μL、0.065mmol)および3-メチルブタノイルクロリド(3.9mg、0.033mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.1mg、収率30%)を得た。MS (apci) m/z = 470.1 (M+H)。
(R)-4-(2-(4-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.22mmol)のDMF(87μL)溶液に(R)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸(11mg、0.065mmol)、DMAP(2.7mg、0.022mmol)、DIEA(11μL、0.065mmol)、およびEDC-HCl(17mg、0.087mmol)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→65% ACN/水)を使用して直接精製して標記化合物(6.8mg、収率58%)を得た。MS (apci) m/z = 534.1 (M+H)。
(R)-4-(2-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.022mmol)およびEDC-HCl(17mg、0.087mmol)のDMF(0.2mL)溶液を(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(7.7mg、0.065mmol)、DMAP(2.7mg、0.022mmol)、およびTEA(15μL、0.11mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→55% ACN/水)を使用して直接精製して標記化合物(6.2mg、収率59%)を得た。MS (apci) m/z = 486.1 (M+H)。
(S)-4-(2-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(20mg、0.044mmol)およびDIEA(46μL、0.26mmol)のDCM(436μL)中混合物を(S)-3-メトキシピロリジン-1-カルボニルクロリド(実施例269、工程1、0.25M、209μL、0.052mmol)で処理した。反応液を周囲温度で3日間攪拌し、逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.5mg、収率20%)を得た。MS (apci) m/z = 513.1 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製 3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 100mg、0.269mmol)、tert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(105mg、0.269mmol)、Na2CO3(143mg、1.35mmol)、およびPd(PPh3)4(15.6mg、0.0135mmol)を4:1ジオキサン/水(4mL)中で組み合わせた。得られた反応混合物をアルゴンで10分間掃流した後、引き続きアルゴン雰囲気下、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、減圧濃縮した。粗残渣をDCM(50mL)と水(50mL)との間で分配し、一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得た。MS (apci) m/z = 486.2 (M+H)。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
(R)-4-(5-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(20mg、0.052mmol)のDMF(4mL)溶液をD-(-)-マンデル酸(11.84mg、0.07784mmol)、HATU(19.9mg、0.0524mmol)、およびDIEA(90.38μL、0.5189mmol)で順次処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、水(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(1:4 ヘキサン/EtOAc)で精製して標記化合物(0.016g、収率60%)を得た。MS (apci) m/z = 520.2 (M+H)。
(S)-4-(5-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(32mg、0.083mmol)およびDIEA(87μL、0.50mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(415μL)懸濁液を0℃に冷却した後、トリホスゲン(11mg、0.037mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(415μL)中0℃溶液に滴下した。反応混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、(S)-3-メトキシピロリジン塩酸塩(11mg、0.083mmol)を1回で加え、反応液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー(溶離液としてEtOAc中5% MeOH)で直接精製して標記化合物(0.023g、収率54%)を得た。MS (apci) m/z = 513.3 (M+H)。
tert-ブチル 4-(4-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 25mg、0.0673mmol)、tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(34.0mg、0.0875mmol)、Pd(PPh3)4(7.78mg、0.00673mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(362μL、0.723mmol)をジオキサン(0.3mL)中で組み合わせた。得られた反応混合物を窒素でスパージした後、密封し、100℃で2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、ブライン(1mL)で希釈し、数回のDCMで抽出した。一緒にしたDCM抽出物を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で直接精製して標記化合物(28mg、収率72%)を得た。MS (apci) m/z = 215.1 (M+H-Boc)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(4-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(28mg、0.049mmol)のDCM(1mL)溶液にiPrOH中5M HCl(49μL、0.24mmol)を加えた。反応液を周囲温度で終夜攪拌した後、減圧濾過した。単離した固体をDCMおよびEt2Oで洗浄し、風乾させて標記化合物(19mg、収率86%)を得た。MS (apci) m/z = 384.1 (M+H)。
4-(4-(4-(2-メトキシアセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.0219mmol)のDCM(0.1mL)溶液をTEA(30.5μL、0.219mmol)および2-メトキシアセチルクロリド(4.76mg、0.0438mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した後、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で直接精製して標記化合物(5.2mg、収率52.1%)を得た。MS (apci) m/z = 456.1 (M+H)。
4-(4-(4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(35mg、0.077mmol)のDCM(0.5mL)溶液を酢酸2-クロロ-2-オキソエチル(31.41mg、0.23mmol)およびTEA(30.5μL、0.219mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した後、MeOH(0.2mL)およびNaOH(383.46μL、0.383mmol)を加え、反応液を周囲温度で終夜攪拌した。反応液を(1mL)で反応停止させ、PSフリット中にて数回のDCMで抽出した。DCM抽出物を減圧濃縮し、粗残渣を1:1 DCM/MeOH(1mL)に溶解させ、iPrOH中5M HCl(46μL、0.23mmol)で処理した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣をDCM(2mL)に取り込み、超音波処理した。懸濁液を減圧濾過し、固体をDCM(2mL)およびEt2O(3×2mL)で順次すすいだ後、減圧乾燥させて標記化合物(27mg、収率80%)を得た。MS (apci) m/z = 442.0 (M+H)。
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(12mg、0.026mmol)のDCM(1mL)溶液を3,3-ジメチルブタノイルクロリド(11mg、0.079mmol)およびTEA(18μL、0.13mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、水(1mL)で反応停止させ、PSフリット中にて数回のDCM(3×5mL)で抽出した。一緒にしたDCM抽出物を減圧濃縮した後、MeOH(0.5mL)に取り込み、超音波処理した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体をEt2O(3×2mL)ですすいで標記化合物(10mg、収率79%)を得た。MS (apci) m/z = 482.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(6mg、0.014mmol)のDCM(0.2mL)溶液にTEA(10μL、0.071mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(29μL、0.029mmol)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で精製して標記化合物(6.2mg、収率94%)を得た。MS (apci) m/z = 462.1 (M+H)。
メチル 4-(4-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.022mmol)、メチルカルボノクロリデート(6.2mg、0.066mmol)、およびTEA(18μL、0.13mmol)をDCM(0.1mL)中で組み合わせ、周囲温度で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→60% ACN/水)で精製して標記化合物(5.1mg、収率53%)を得た。MS (apci) m/z = 442.2 (M+H)。
4-(4-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)フェニル)-N-メチルピペラジン-1-スルホンアミド
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.0219mmol)のDCM(0.2mL)溶液をTEA(30.5μL、0.219mmol)およびメチルスルファモイルクロリド(110μL、0.110mmol)で処理し、周囲温度で終夜攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で精製して標記化合物(1.2mg、収率12%)を得た。MS (apci) m/z = 477.2 (M+H)。
tert-ブチル 4-(4-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 30mg、0.0808mmol)のジオキサン(0.8mL)溶液をtert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体R10; 46.9mg、0.121mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(202μL、0.404mmol)、およびPd(PPh3)4(4.67mg、0.00404mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(5mL)で希釈し、よく攪拌した。得られた懸濁液を追加の水(3mL)で希釈し、水性懸濁液をDCM(2×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(25→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(23.4 mg、収率60%)を得た。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(4-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(22.3mg、0.0462mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(305μL、1.52mmol)を加えた。周囲温度で2時間攪拌後、得られた懸濁液を減圧濾過し、固体をEt2O(2mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(17.0mg、収率81%)を得た。MS (apci) m/z = 383.1 (M+H)。
4-(4-(1-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(8mg、0.0176mmol)のDCM(0.4mL)溶液を3,3-ジメチルブタノイルクロリド(3.68μL、0.0264mmol)およびDIEA(12.2μL、0.0703mmol)で処理し、得られた溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応液をMeOH(0.2mL)で反応停止させた後、減圧下で部分濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(6.5mg、収率77%)を得た。MS (apci) m/z = 481.2 (M+H)。
4-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(8mg、0.018mmol)のDCM(0.4mL)溶液を2-(ジメチルアミノ)アセチルクロリド塩酸塩(4.2mg、0.026mmol)およびDIEA(18μL、0.11mmol)で処理し、得られた溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応液をMeOH(0.2mL)で反応停止させ、減圧下で部分濃縮した後、逆相クロマトグラフィー(5→75% MeCN/水)で精製して標記化合物(2.4mg、収率29%)を得た。MS (apci) m/z = 468.1 (M+H)。
(S)-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P16; 0.030g、0.055mmol)のジオキサン(4mL)溶液を(S)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(0.021g、0.082mmol)および2M K2CO3(水溶液)(0.055mL、0.11mmol)で処理した。得られた反応混合物をN2で5分間掃流した後、X-Phos(0.0052g、0.011mmol)およびPd2(dba)3(0.0025g、0.0027mmol)を反応混合物に加えた。混合物を窒素でさらに5分間掃流した後、窒素雰囲気下、80℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(5mL)で希釈し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(5.4mg、収率18%)を得た。MS (apci) m/z = 526.2 (M+H)。
(R)-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(0.030g、0.0546mmol)のジオキサン(4mL)溶液を(R)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(0.0206g、0.0819mmol)および2M K2CO3(水溶液)(0.0546mL、0.109mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素で5分間掃流した後、X-Phos(0.00520g、0.0109mmol)およびPd2(dba)3(0.00250g、0.00273mmol)を加えた。反応混合物を窒素でさらに5分間掃流した後、窒素雰囲気下、80℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(5mL)で希釈し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0161g、収率54%)を得た。MS (apci) m/z = 526.2 (M+H)。
(R)-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P16; 0.200g、0.3639mmol)のジオキサン(15mL)溶液をtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(0.1606g、0.5459mmol)および2M K2CO3(水溶液)(0.3639mL、0.7278mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素で5分間掃流した後、X-Phos(0.03470g、0.07278mmol)およびPd2(dba)3(0.01666g、0.01820mmol)を加えた。反応混合物を窒素でさらに5分間掃流した後、窒素雰囲気下、80℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製した。所望の質量(LCMSによる)のtert-ブチル 4-(3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートを含む画分を一緒にし、減圧濃縮し、20% MeOH/DCM(25mL)に溶解させ、ジオキサン中4N HCl(5mL)で処理し、終夜攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)で反応停止させ、10% MeOH/DCM(3×50 mL)で抽出した。有機抽出物および水性抽出物を別々に処理した。有機抽出物を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、保存した。水層を濾過し、収集した不溶性固体を別途MeOH(50mL)およびDCM(50mL)で洗浄した。当初の抽出および固体洗浄の両方からの有機濾液を一緒にし、減圧濃縮して標記化合物(0.1663g、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 468.1 (M+H)。
(S)-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(0.030g、0.0645mmol)および(R)-3-ブロモ-2-メチルプロパン-1-オール(0.01344mL、0.1283mmol)のDMF(1.283mL、0.0645mmol)溶液をCs2CO3(0.04181g、0.128mmol)で処理した。得られた混合物を80℃で加熱し、終夜攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、pHを1N HCl(水溶液)で8に調整し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0133g、収率38%)を得た。MS (apci) m/z = 540.2 (M+H)。
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(20mg、0.036mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-イミダゾール(15mg、0.073mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(3.0mg、0.0036mmol)、およびCs2CO3(59mg、0.18mmol)をジオキサン(0.2mL)中で一緒にし、N2でスパージし、密封し、100℃で3時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(1mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/0.1% HCl入りの水)で精製して標記化合物(2mg、収率11%)を得た。MS (apci) m/z = 482.3 (M+H)。
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P16; 20mg、0.036mmol)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(15mg、0.073mmol)、Pd(PPh3)4(4.2mg、0.0036mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(91μL、0.18mmol)をジオキサン(0.2mL)中で組み合わせ、N2でスパージし、密封し、100℃で3時間加熱した。周囲温度に冷却し、終夜攪拌した後、反応混合物を水(1mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→95% ACN/水)で精製して標記化合物(4.6mg、収率26%)を得た。MS (apci) m/z = 482.1 (M+H)。
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P16; 20mg、0.036mmol)、5-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(15mg、0.073mmol)、Pd(PPh3)4(4.2mg、0.0036mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(91μL、0.18mmol)をジオキサン(0.2mL)中で組み合わせた。反応混合物をN2でスパージし、密封し、100℃で3時間加熱した後、周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を水(1mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮した後、MeOH(0.2mL)でトリチュレートした。得られた懸濁液を減圧濾過し、単離した固体をEt2Oですすぎ、風乾させて標記化合物(7mg、収率40%)を得た。MS (apci) m/z = 482.1 (M+H)。
tert-ブチル 4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
耐圧管中で6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P7; 750mg、2.17mmol)、(6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(998mg、3.25mmol)、Pd(PPh3)4(250mg、0.217mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(5.42mL、10.8mmol)をジオキサン(20mL)中で組み合わせた。得られた反応混合物を窒素でスパージした後、密封し、100℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、PSフリット中にて数回のDCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(10→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(826mg、収率83%)を得た。MS (apci) m/z = 460.1 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(820mg、1.78mmol)のDCM(5mL)溶液にiPrOH中5M HCl(1784μL、8.92mmol)を加えた。反応液を周囲温度で終夜撹拌した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体をEt2O(2×5mL)で洗浄した後、風乾させて標記化合物(640mg、収率99%)を得た。MS (apci) m/z = 360.1 (M+H)。
(R)-2-ヒドロキシ-1-(4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルエタノン
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(24.6mg、0.0568984mmol)のDCM(1.2mL)溶液をD-(-)-マンデル酸(12.99mg、0.08535mmol)、HATU(21.63mg、0.05690mmol)、およびDIEA(99.11μL、0.5690mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(10→80% DCM/アセトン)で精製して標記化合物(13.2mg、収率47%)を得た。MS (apci) m/z = 494.1 (M+H)。
(R)-2-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-(4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(17.4mg、0.040mmol)のDMF(1.2mL)溶液を(R)-(-)-2-クロロマンデル酸(9.0mg、0.048mmol)、HATU(18.4mg、0.048mmol)、およびDIEA(70μL、0.40mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、EtOAc(10mL)で希釈した。反応混合物を水(2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(10→80% DCM/アセトン)で精製して標記化合物(8.6mg、収率40%)を得た。MS (apci) m/z = 528.1 (M+H)。
N-メチル-4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミド
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(50.4mg、0.117mmol)およびDIEA(122μL、0.699mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(0.5mL)懸濁液を0℃に冷却した後、トリホスゲン(13.8mg、0.0466mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(1.1mL)中0℃溶液に滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、N-メチルアニリン(13.9μL、0.128mmol)を1回で加え、反応液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(10→80% DCM/アセトン)で精製して標記化合物(13.1mg、収率23%)を得た。MS (apci) m/z = 493.1 (M+H)。
(R)-2-(4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1-フェニルエタノール
密閉管中で6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(22.1mg、0.0615mmol)および(R)-(+)-スチレンオキシド(8.43μL、0.0738mmol)のメタノール(1.2mL)中混合物を75℃で終夜加熱した。続いて反応混合物を周囲温度に冷却し、シリカクロマトグラフィー(10→90% DCM/アセトン)で直接精製して標記化合物(7.8mg、収率27%)を得た。MS (apci) m/z = 480.1 (M+H)。
tert-ブチル 4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
耐圧管中で3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P8; 150mg、0.394mmol)のジオキサン(3mL)溶液をtert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(230mg、0.591mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(985μL、1.97mmol)、およびPd(PPh3)4(22.8mg、0.0197mmol)で処理した。反応混合物を窒素で掃流し、密封し、90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、DCM(3×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、減圧濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(25→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した固体(131mg)として標記化合物を得た。その固体混合物をMTBE(3mL)に懸濁させ、超音波処理した後、減圧濾過して標記化合物(75.7mg、収率39%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 494.0 (M+H)。
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(70mg、0.14mmol)をEtOH(0.5mL)およびDCM(0.5mL)に懸濁させた後、iPrOH中5M HCl(0.5mL、2.8mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。得られた懸濁液を減圧濃縮した。固体をEt2O中で超音波処理した後、減圧乾燥させて標記化合物(75mg、定量的収率)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 394.0 (M+H)。
(R)-1-(4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(8.0mg、0.017mmol)のDCM(0.5mL)溶液をD-(-)-マンデル酸(3.13mg、0.0206mmol)、HATU(7.82mg、0.0206mmol)、およびDIEA(29.85μL、0.1714mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、シリカクロマトグラフィー(5→60% DCM/アセトン)で直接精製して標記化合物(3.9mg、収率43%)を得た。MS (apci) m/z = 528.1 (M+H)。
1-(4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(10mg、0.021mmol)および2-(ジメチルアミノ)アセチルクロリド塩酸塩(5.1mg、0.032mmol)のDCM(0.4mL)溶液をDIEA(22μL、0.13mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。反応液をMeOH(0.2mL)の添加によって反応停止させ、減圧下で部分濃縮した後、逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で精製して標記化合物(6.2mg、収率60%)を得た。MS (apci) m/z = 479.0 (M+H)。
1-(4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシエタノン
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(10mg、0.021mmol)のDCM(0.4mL)溶液を2-メトキシアセチルクロリドのDCM(2.9μL、0.032mmol)およびDIEA(19μL、0.11mmol)中10M溶液で処理し、反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。反応液をMeOH(0.2mL)の添加によって反応停止させた。得られた懸濁液を超音波処理し、減圧濾過し、収集した固体をEt2O(2×1mL)ですすいで標記化合物(7.2mg、収率72%)を得た。MS (apci) m/z = 466.0 (M+H)。
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン塩酸塩(8.9mg、0.021mmol)のDCM(1mL)溶液をピリジン(8.4μL、0.10mmol)およびメタンスルホン酸無水物(4.3mg、0.025mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で6日間攪拌した。追加のピリジン(0.1mL、1.19mmol)およびメタンスルホン酸無水物(20mg、0.115mmol)を加え、反応混合物をさらに18時間攪拌した。粗反応混合物をシリカクロマトグラフィー(25→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(1.5mg、収率15%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 472.0 (M+H)。
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
耐圧管中で3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P8; 15mg、0.039mmol)のジオキサン(0.5mL)溶液を(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(13mg、0.059mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(98μL、0.20mmol)、およびPd(PPh3)4(2.3mg、0.0020mmol)で処理した。反応混合物を窒素で掃流し、密封した後、90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、DCM(25mL)、次にMeOH/DCMの5:95溶液(2×25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、減圧濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー(5→60% ACN/水)で直接精製して、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した固体(9.0mg)として標記化合物を得た。その材料を分取薄層シリカクロマトグラフィー(10:90 MeOH中0.2M NH3:DCM)により精製した。下部バンドを単離し、10:90 MeOH/NH4OH入りのDCMに懸濁させた後、濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物(7.1mg、収率44%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 408.1 (M+H)。
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩
耐圧管中で3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P8; 95mg、0.250mmol)のジオキサン(3mL)溶液を(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(82.7mg、0.374mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(624μL、1.25mmol)、およびPd(PPh3)4(14.4mg、0.0125mmol)で処理した。反応混合物を窒素で掃流し、密封した後、90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、MeOH/DCMの10:90溶液(3×25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー(5→60% ACN/0.1N HCl入りの水)で精製した。生成物をEt2O(5mL)中でトリチュレートした後、濾過した。単離した固体をEt2O(3mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(69.3mg、収率58%)を得た。MS (apci) m/z = 408.0 (M+H)。
tert-ブチル 8-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート
耐圧管中で3-クロロ-4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P9; 8mg、0.024mmol)およびtert-ブチル 3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート塩酸塩(52mg、0.24mmol)のDMSO(3mL)溶液を150℃で2日間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/水)で直接精製して標記化合物(8.0mg、収率63%)を得た。MS (apci) m/z = 520.2 (M+H)。
4-(6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩
t-ブチル 8-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(実施例334、7.3mg、0.0140mmol)のiPrOH中5M HCl(562μL、2.81mmol)中混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物(6.2mg、収率90%)を得た。MS (apci) m/z = 420.1 (M+H)。
1-(8-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン
4-(6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(5mg、0.010mmol)および2-(ジメチルアミノ)アセチルクロリド塩酸塩(2.4mg、0.015mmol)のDCM(0.4mL)溶液をDIEA(11μL、0.061mmol)で処理し、得られた溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応液をMeOH(0.2mL)の添加によって反応停止させ、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で精製して標記化合物(2.1mg、収率12%)を得た。MS (apci) m/z = 505.1 (M+H)。
tert-ブチル 3-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート
マイクロ波バイアル中で3-クロロ-4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P9; 5mg、0.015mmol)およびtert-ブチル 3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート(9.1mg、0.046mmol)のDMSO(0.2mL)溶液を130℃で5時間、次に150℃で6時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/水)で直接精製して標記化合物(2.6mg、収率34%)を得た。
3-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン二塩酸塩
t-ブチル 3-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート(実施例337、1.24mg、0.00245mmol)のiPrOH中5M HCl(98.0μL、0.490mmol)中混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物(0.98mg、収率84%)を得た。MS (apci) m/z = 406.0 (M+H)。
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
耐圧管中で3-クロロ-4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P9; 16mg、0.0488mmol)およびピロリジン(40.8μL、0.488mmol)のDMA(0.5mL)溶液を110℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/0.1% TFAを含む水)で直接精製して標記化合物をTFA塩(27mg)として得て、続いてこれをMeOHに溶解させ、塩基性樹脂(Stratospheres SPE HCO3-MP樹脂、100mg、0.18mmol/g)を通じて濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物(13.3mg、収率72%)を得た。MS (apci) m/z = 379.0 (M+H)。
4-(6-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)ピリジン-3-イル)-3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
耐圧管中で3-クロロ-4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P9; 10mg、0.031mmol)および7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(12mg、0.092mmol)のDMA(0.3mL)溶液を110℃で終夜加熱した。追加の7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(12mg、0.092mmol)をDIEA(18μL、0.15mmol)と共に加えた。反応混合物を110℃で7日間加熱した後、周囲温度に冷却した。反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、ブライン(2×25mL)で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/水)で精製して標記化合物(10mg、収率37%)を得た。MS (apci) m/z = 405.0 (M+H)。
4-(6-(4-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(12.9mg、0.0656mmol)およびHATU(24.9mg、0.0656mmol)を室温でDMA(273μL)に溶解させた。25分後、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 25mg、0.0547mmol)およびDIEA(47.6μL、0.273mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→85% ACN/水)で直接精製して標記化合物(22.6mg、収率71%)を得た。MS (apci) m/z = 563.3 (M+H)。
*実施例342: 反応混合物を直接クロマトグラフィーにかける代わりに、それをEtOAcでトリチュレートし、標記化合物を濾過により単離し、固体をEtOAcおよびEt2Oですすぎ、減圧乾燥させた。
(S)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 15mg、0.033mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をTEA(14μL、0.098mmol)および(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイルクロリド(12mg、0.049mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(13mg、収率66%)を得た。MS (apci) m/z = 601.1 (M+H)。
(R)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例371について概説した手法を使用し、(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイルクロリドを(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイルクロリドで代替して、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)による精製後に標記化合物を純粋な形で単離した(16mg、収率61%)。MS (apci) m/z = 601.2 (M+H)。
(R)-4-(6-(4-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノール)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 50.3mg、0.110mmol)のDCM(1.10mL)中室温溶液を(R)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸(中間体R12; 21.9mg、0.132mmol)、HATU(50.2mg、0.132mmol)、およびDIEA(191.6μL、1.10mmol)で処理した。反応液を室温で終夜攪拌した後、シリカクロマトグラフィー(10→90% DCM/アセトン)で直接精製して標記化合物(32.0mg、収率55%)を得た。MS (apci) m/z = 533.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 25mg、0.055mmol)、1-メチルシクロプロパン-1-スルホニルクロリド(8.45mg、0.0547mmol)、およびTEA(76μL、0.55mmol)のDMA(500μL)中混合物を70℃で20時間攪拌した。粗反応混合物をシリカクロマトグラフィー(0.2% MeOH/DCM中0.2% NH4OH)で直接精製して標記化合物(8.5mg、収率31%)を得た。MS (apci) m/z = 503.2 (M+H)。
(S)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-フェニルピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 25mg、0.055mmol)およびDIEA(57μL、0.33mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)懸濁液をトリホスゲン(8.1mg、0.027mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(273μL)中0℃溶液に滴下した。0℃で90分間攪拌後、反応混合物を(S)-3-フェニルピロリジン塩酸塩(15mg、0.082mmol)で処理し、次に室温で48時間攪拌した。得られた混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(9.5mg、収率31%)を得た。MS (apci) m/z = 558.2 (M+H)。
4-(6-(4-(3-シクロプロピルピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-ニトロフェニル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 100mg、0.219mmol)のDMA(2mL)中室温懸濁液をDIEA(114μL、0.656mmol)および4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(66.1mg、0.328mmol)で順次処理した。混合物を室温で4時間攪拌し、その時点でLCMSは標記化合物が主生成物として形成されたことを示した。MS (apci) m/z = 550 (M+H)。反応混合物を6つの等しい画分に分割し、1つの画分を工程2に直接使用した。残り5つの部分を保存し、表JJに列挙する各化合物の調製に使用した。
4-(6-(4-(2-イソプロポキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.018g、0.0394mmol)の乾燥DMF(0.3mL)およびTEA(54.9μL、0.394mmol)中室温溶液を2-(2-ブロモエトキシ)プロパン(0.0197g、0.118mmol)で処理した。反応混合物を75℃で終夜攪拌した後、追加の2-(2-ブロモエトキシ)プロパン(1当量)およびTEA(1当量)を加えた。反応混合物を75℃で24時間攪拌した。室温に冷却後、得られた反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(7.4mg、収率41%)を得た。MS (apci) m/z = 471.2 (M+H)。
*実施例401: ハロゲン化アルキル(2-(クロロメチル)-4,6-ジメチルピリミジン)1.5当量、TEA 10当量のみを使用し、室温で行ったが、それ以外は同様の手法に従った。
4-(6-(4-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.0199g、0.0435mmol)の乾燥DMF(1mL)中室温溶液をCs2CO3(0.0425g、0.131mmol)および4-ブロモテトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド(0.0185g、0.0870mmol)で処理した。得られた混合物を60℃で4時間、次に75℃で終夜攪拌した後、追加の4-ブロモテトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド(20mg、0.939mmol)およびCs2CO3(40mg、0.301mmol)を加えた。75℃で3日間の後、このプロセスを繰り返し、4-ブロモテトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド(35mg、0.164mmol)およびCs2CO3(60mg、0.451mmol)を加えた後、75℃でさらに24時間攪拌した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.2mg、収率19%)を得た。MS (apci) m/z = 562.1 (M+2 Na)。
4-(6-(4-(2-(イソプロピルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 25mg、0.055mmol)、2-((2-クロロエチル)スルホニル)プロパン(18.7mg、0.109mmol)、およびTEA(76μL、0.55mmol)の乾燥DMA(500μL)中室温混合物を70℃で3日間攪拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー(溶離液として2% MeOH/DCM中0.02% NH4OH)で直接精製して標記化合物(8.6mg、収率30%)を得た。MS (apci) m/z = 519.2 (M+H)。
*DMAの減圧除去、続いてEtOAcによるトリチュレーションおよび濾過の後に単離。
**ハロゲン化アルキル4当量を使用。
4-(6-(4-(2-シクロプロポキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.0185g、0.0404mmol)の乾燥DMF(0.3mL)中室温溶液をTEA(56.3μL、0.404mmol)および(2-クロロエトキシ)シクロプロパン(0.0146g、0.121mmol)で処理した。反応混合物を75℃で終夜攪拌した後、追加の(2-クロロエトキシ)シクロプロパン(1当量)、およびKI(20.1mg、0.121mmol)入りのDMF(0.2mL)を加えた。反応液を75℃で48時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.4mg、収率23%)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 20mg、0.044mmol)のDMF(300μL)およびTEA(61μL、0.44mmol)中室温溶液を1-ヨードプロパン(8.5μL、0.087mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、追加の1-ヨードプロパン(8.5μL、0.087mmol; 1当量)を加えた。HPLCが完了を示すまで反応液を室温で攪拌した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12mg、収率64%)を得た。MS (apci) m/z = 427.2 (M+H)。
*反応を75℃で行った。
(R)-4-(6-(4-(2-メトキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例158; 6.2mg、0.0140mmol)の乾燥THF(0.2mL)中冷(0℃)溶液にNaH(ミネラルオイル中60% w/w分散液; 1.12mg、0.0280mmol)を加え、反応混合物を0℃で10分間攪拌した。CH3I(THF中1M; 1.74μL、0.0280mmol)を0℃混合物に加えた。反応混合物を0℃で終夜攪拌した。反応液を水およびCHCl3で反応停止させた。二相混合物を分離し、水相をCHCl3で抽出し、一緒にした有機抽出物をPSフリットを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として25→90% ACN/水)で精製して標記化合物(2.8mg、収率44%)を得た。MS (apci) m/z = 457.1 (M+H)。
*実施例413では反応停止/ワークアップにDCMを用いた。
4-(6-(4-(2,2-ジフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.0199g、0.0435mmol)のDMF(0.3mL)中室温溶液をTEA(60.6μL、0.435mmol)および2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(0.0279g、0.131mmol)で処理した。反応混合物を65℃で終夜攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(10.6mg、収率54%)を得た。MS (apci) m/z = 449.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.0203g、0.0444mmol)の乾燥DMF(0.3mL)中室温溶液をTEA(61.9μL、0.444mmol)および1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(0.0280g、0.133mmol)で処理した。得られた懸濁液を70℃で終夜攪拌した後、追加の乾燥DMF(0.2mL)、TEA(50μL、0.359mmol)、および2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(19.8μL、0.133mmol)を加えた。得られた溶液を70℃で3日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12.8mg、収率62%)を得た。MS (apci) m/z = 467.1 (M+H)。
4-(6-(4-(2-(tert-ブトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.0175g、0.0383mmol)の乾燥DMF(0.3mL)中室温溶液をTEA(53.3μL、0.383mmol)および2-(tert-ブトキシ)エチル メタンスルホネート(0.0150g、0.0765mmol)で処理した。反応混合物を75℃で終夜攪拌した後、追加の2-(tert-ブトキシ)エチル メタンスルホネート(7.5mg、0.0.0383mmol)および乾燥DMF(0.2mL)を加えた。反応液を75℃で48時間、次に85℃で24時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として20→90% ACN/水)で直接精製して標記化合物(8.7mg、収率47%)を得た。MS (apci) m/z = 485.2 (M+H)。
(R)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
工程1: (S)-1-フェニルエチル メタンスルホネートの調製 (S)-1-フェニルエタノール(0.95g、7.78mmol)およびTEA(2.17mL、15.6mmol)のDCM(10mL)中冷(0℃)溶液を20分間にわたって塩化メタンスルホニル(1.07g、9.33mmol)で処理した。得られた反応混合物を室温に昇温させた。室温混合物を水(2mL)で反応停止させ、一緒にした有機抽出物を相分離クロマトグラフィーを使用して分離し、減圧濃縮した。得られた油状物を工程2に直接使用した。
(S)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
実施例421の合成について記載の方法に従い、工程1において(S)-1-フェニルエタノールを(R)-1-フェニルエタノールで代替して、工程2において(S)-1-フェニルエチル メタンスルホネートを(R)-1-フェニルエチル メタンスルホネートで代替して、かつ、メタンスルホネート試薬(6当量)およびCs2CO3(13当量)の両方の量を増加させて、標記化合物を調製した。C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→99%、ACN/0.01% HCl入りの水)に従って標記化合物を二HCl塩(13.7mg、収率25%)として純粋な形で単離した。MS (apci) m/z = 489.2 (M+H)。
4-(6-(4-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 30.00mg、78.04mmol)および5-フルオロニコチンアルデヒド(14.64mg、117.06mmol)のDMF(1.00mL)中室温混合物をTEA(32.45mL、234.12mmol)で処理した。混合物を酢酸でpH 6に酸性化した後、25℃で2時間攪拌した。NaBH3CN(9.808mg、156.08mmol)を反応混合物に加えた。得られた混合物を25℃で10時間攪拌した。反応混合物を濾過して微粒子を除去し、濾液を分取HPLC(10mM NH4(HCO3)/ACN)で精製して標記化合物(14.8mg、収率38%)を得た。MS (apci) m/z = 494.1 (M+H), 516.1 (M+Na)。
4-(6-(4-(2-シアノベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 50mg、0.11mmol)のDMF(1.1mL)中室温懸濁液を2-ホルミルベンゾニトリル(22mg、0.16mmol)およびTEA(46μL、0.33mmol)で処理した。混合物を酢酸でpH 6に酸性化した後、室温で2時間攪拌した。NaBH3CN(14mg、0.22mmol)を反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を短時間昇温させ、濾過して微粒子を除去し、濾液をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→50% ACN/水)で精製して標記化合物(24.8mg、収率44%)を得た。MS (apci) m/z = 500.2 (M+H)。
*水性ワークアップにより精製。EtOAcと水との間で分配し、水性抽出物を飽和NaHCO3で中和し(pH 7に)、次にEtOAcで抽出し、一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した後、クロマトグラフィー精製を行った。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 10mg、0.022mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をニコチンアルデヒド(3.5mg、0.033mmol)、Me4N(AcO)3BH(14mg、0.22mmol)、およびTEA(9.1μL、0.066mmol)で処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(6.5mg、収率63%)を得た。MS (apci) m/z = 476.1 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリミジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.128g、0.280mmol)の乾燥DMA(3mL)中室温溶液をTEA(117μL、0.840mmol)、Me4N(AcO)3BH(147mg、0.560mmol)、および2-ピリミジンカルボキシアルデヒド(60.5mg、0.560mmol)で処理した。得られた混合物を室温で3日間攪拌した後、追加のTEA(39μL、0.280mmol)、Me4N(AcO)3BH(73.5mg、0.187mmol)、および2-ピリミジンカルボキシアルデヒド(20.2mg、0.28mmol)を加えた。室温でさらに24時間攪拌後、反応混合物を水およびCHCl3で反応停止させ、20分間攪拌した。得られた二相混合物をPSフリットを通じて濾過し、水層をCHCl3で洗浄した。有機濾液を減圧濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として15→90% ACN/水)で精製して標記化合物(60mg、収率45%)を得た。MS (apci) m/z = 477.1 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 10mg、0.022mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をピコリンアルデヒド(3.5mg、0.033mmol)、Me4N(AcO)3BH(12mg、0.044mmol)、およびTEA(9.1μL、0.066mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(5.5mg、収率53%)を得た。MS (apci) m/z = 476.2 (M+H)。
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.125g、0.273mmol)の乾燥DMA(2.5mL)中室温溶液をTEA(114μL、0.820mmol)、Me4N(AcO)3BH(144mg、0.547mmol)、および6-メトキシニコチンアルデヒド(0.0750g、0.547mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、水およびCHCl3で反応停止させ、30分間攪拌した。得られた二相混合物をPSフリットを通じて濾過し、水層をCHCl3で洗浄した。有機濾液を減圧濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→90% ACN/水)で精製して標記化合物(56mg、収率41%)を得た。MS (apci) m/z = 506.0 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.0208g、0.0455mmol)の乾燥DMF(0.4mL)中室温溶液をTEA(19.0μL、0.136mmol)、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(15.0μL、0.091mmol)、およびMe4N(AcO)3BH(23.9mg、0.091mmol)で処理した。得られた混合物を80℃で終夜攪拌した後、追加のジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(15.0μL、0.091mmol)を加えた。LCMSが完了を示すまで反応混合物を80℃で攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.4mg、収率21%)を得た。MS (apci) m/z = 469.1 (M+H)。
4-(6-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.018g、0.0394mmol)の乾燥DMF(0.3mL)中室温溶液をTEA(16.5μL、0.118mmol)、シクロブタノン(10.0μL、0.0787mmol)、およびMe4N(AcO)3BH(20.7mg、0.0787mmol)で処理した。混合物を70℃で終夜攪拌した後、追加のシクロブタノン(10.0μL、0.0787mmol)およびTEA(25μL、0.179mmol)を加えた。反応混合物を80℃で終夜攪拌した後、室温に冷却し、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(8mg、収率46%)を得た。MS (apci) m/z = 439.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(オキセタン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例2a; 34.3mg、0.0892mmol)の乾燥DCM(1.8mL)中室温溶液をオキセタン-3-カルボアルデヒド(11.5mg、0.134mmol)、NaBH(AcO)3(28.4mg、0.134mmol)、および酢酸(25.5μL、0.446mmol)で処理した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHと飽和NaHCO3との間で分配した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(8mg、収率46%)を得た。MS (apci) m/z = 455.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例2a; 41.6mg、0.108mmol)の乾燥DCM(1.1mL)中室温溶液をtert-ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメート(28.1mg、0.162mmol)、次にNaBH(AcO)3(34.4mg、0.162mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を1:1 DCM/TFA(1.1mL)に溶解させ、室温で30分間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHと飽和NaHCO3との間で分配した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(24.5mg、収率51%)を得た。MS (apci) m/z = 442.2 (M+H)。
4-(6-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例480; 18.0mg、0.0408mmol)のギ酸(308μL)中室温溶液をホルムアルデヒド(91.9μL、1.22mmol)で処理し、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、C18逆相クロマトグラフィー(5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHと飽和NaHCO3との間で分配した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(9.8mg、収率53%)を得た。MS (apci) m/z = 456.2 (M+H)。
4-(6-(4-ベンジル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 50mg、0.16mmol)のDMSO(785μL)中室温溶液を1-ベンジルピペラジン-2-オン(59.8mg、0.314mmol)およびK2CO3(65.1mg、0.471mmol)で処理した。得られた混合物を150℃で4時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をC18逆相クロマトグラフィー(5→65% ACN/水)で直接精製して標記化合物(42.4mg、収率54%)を得た。MS (apci) m/z = 489.2 (M+H)。
4-(6-((1S,4S)-5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-(6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 (1S,4S)-tert-ブチル 5-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(実施例170; 75mg、0.15mmol)を室温で1:1 DCM/TFA(2.0mL)に溶解させた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→30% DCM/2% NH4OH入りのMeOH)で精製して標記化合物(59.8mg、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 397.2 (M+H)。
4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 3-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレートの調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 48.1mg、0.151mmol)のs-BuOH(1.5mL)中室温混合物を3,6-ジアザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(31.5mg、0.159mmol)およびDIEA(132μL、0.756mmol)で処理した。反応混合物を130℃で16時間攪拌した後、溶解性の問題を軽減するためにDMSO(1mL)を加えた。反応混合物を130℃でさらに24時間攪拌した後、追加の3,6-ジアザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(32mg、0.16mmol)およびDIEA(132μL、0.756mmol)を加えた。反応混合物を130℃でさらに60時間攪拌した後、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製せずに工程2に直接持ち越した。MS (apci) m/z = 497.2 (M+H)。
4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 6-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボキシレートの調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 38.7mg、0.122mmol)のDMSO(1.2mL)中室温混合物を3,6-ジアザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(25.3mg、0.128mmol)およびDIEA(106μL、0.608mmol)で処理した。反応混合物を130℃で16時間攪拌した後、追加の3,6-ジアザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(25mg、0.13mmol)およびDIEA(106μL、0.608mmol)を加えた。反応混合物を130℃でさらに60時間攪拌した後、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製せずに工程2に直接持ち越した。MS (apci) m/z = 497.2 (M+H)。
4-(6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレートの調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 48.1mg、0.151mmol)のDMSO(1.2mL)中室温混合物をtert-ブチル 3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(49.9mg、0.235mmol)およびDIEA(102μL、0.587mmol)で処理した。反応混合物を130℃で60時間攪拌した後、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→50% DCM/アセトン)で精製して標記化合物を得て、これを工程2に直接持ち越した。MS (apci) m/z = 511.2 (M+H)。
4-(6-(6-ベンジル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例486; 59.9mg、0.151mmol)のDCM(1.5mL)中室温溶液をTEA(102μL、0.755mmol)および臭化ベンジル(53.8μL、0.453mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→30% DCM/2% NH4OH入りのMeOH)で精製して標記化合物(9.3mg、収率13%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 487.2 (M+H)。
4-(6-(2-(シクロプロパンカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例215; 5.4mg、0.011mmol)のDMA(0.2mL)中室温溶液をDIEA(11.4μL、0.065mmol)、次にシクロプロパンカルボニルクロリド(3.0μL、0.033mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水(2mL)で希釈し、終夜攪拌した。反応混合物を減圧濾過した。単離した固体を水およびEt2Oですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(3.9mg、収率73%)を得た。MS (apci) m/z = 493.1 (M+H)。
*水性反応停止の後に、適切な勾配溶離液を用いるC18逆相クロマトグラフィー精製に反応混合物を直接供して、標記化合物を純粋な形で得た。
シクロペンチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例215; 8mg、0.016mmol)のDMA(0.3mL)中室温溶液をDIEA(28μL、0.16mmol)、次にシクロペンチルカルボノクロリデート(12mg、0.080mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で3日間攪拌した後、水(2mL)で希釈した。得られた白色懸濁液を濾過した。固体を収集し、水およびEt2Oですすぎ、減圧乾燥させた。粗固体をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→100% アセトン/ヘキサン)で精製して標記化合物(2.1mg、収率24%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 537.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例215; 5.6mg、0.011mmol)のDMA(0.2mL)中室温溶液をDIEA(12μL、0.068mmol)およびピロリジン-1-カルボニルクロリド(3.0mg、0.023mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水(2mL)で希釈した。反応混合物を終夜攪拌した後、懸濁液を濾過した。固体を収集し、水およびEt2Oですすいだ。濾液を再度濾過し、固体を水およびEt2Oですすいだ。収集した固体を一緒にし、減圧乾燥させて標記化合物(2.1mg、収率36%)を得た。MS (apci) m/z = 522.2 (M+H)。
*C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→90% ACN/水)で精製。
4-(6-(2-ベンジル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテートの調製 tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(実施例214; 56mg、0.11mmol)のDCM(4.0mL)中室温溶液をTFA(2mL、26mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物を推定上のTFA塩(45mg、定量的収率)として得た。この材料をさらに精製せずに工程2に持ち越した。MS (apci) m/z = 425.2 (M+H)。
tert-ブチル 9-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボキシレート
マイクロ波容器中でtert-ブチル 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボキシレート(95.89mg、0.3770mmol)およびDIEA(43.89μL、0.2513mmol)のDMSO(1.00mL)中室温溶液を4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 40.00mg、0.1257mmol)で処理し、125℃で2時間のマイクロ波照射に供した。室温に冷却後、反応混合物を逆相分取HPLC(勾配溶離液として10→80% ACN/水を使用)で直接精製して標記化合物(10mg、収率14%)を得た。MS (apci) m/z = 553.3 (M+H)。
4-(6-(2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 9-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボキシレート(実施例504、3mg、0.005mmol)のDCM(133μL)中室温混合物をiPrOH中HCl[5N、IPA](109μL、0.543mmol)で処理した。室温で2時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮して標記化合物(2.85mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 453.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.012mmol)の乾燥DMF(200μL)およびTEA(16μL、0.12mmol)中室温溶液をMTBE中0.1Mヨードメタン(240μL、0.024mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(1.7mg、収率33%)を得た。MS (apci) m/z = 439.1 (M+H)。
*24時間後に追加のヨードメタン(1当量)、TEA(1当量)、およびDMFを加え、さらに48時間後、すべての他の場合における記載と同様に反応混合物を精製した。
4-(6-(2-ベンジル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例549; 25mg、0.052mmol)のDMF(2mL)中室温溶液を臭化ベンジル(20μL、0.32mmol)およびTEA(712μL、0.517mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(DCM/MeOH(50:1)、次に DCM/MeOH(25:1)の階段状勾配で溶離)で精製して標記化合物(8mg、収率31%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 501.2 (M+H)。
4-(6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(1S,4S)-tert-ブチル 5-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(実施例526; 7.5mg、0.015mmol)を1:1 DCM/TFA(0.3mL)に溶解させた。反応混合物を4:1 DCM/iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(6mg、定量的収率)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 397.1 (M+H)。
4-(6-(6-ベンジル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例559; 6.0mg、0.0151mmol)のDCM(0.3mL)中室温溶液をTEA(10.3μL、0.755mmol)および臭化ベンジル(5.39μL、0.0454mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(4.4mg、収率54%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 487.2 (M+H)。
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルピペリジン-4-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(実施例231、工程1; 25mg、0.058mmol)のDMA(2mL)中室温溶液に2-(イソプロピルアミノ)エタノール(0.014mL、0.12mmol)、DIEA(0.051mL、0.29mmol)、およびHATU(45mg、0.12mmol)を順次加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物を水で反応停止させ、次にEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩(4.7mg、収率15%)として得た。MS (apci) m/z = 513.3 (M+H)。
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート
実施例561の反応の副生成物として標記化合物を単離した(8.8mg、収率33%)。MS (apci) m/z = 455.2 (M+H)。
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロプロピルメトキシ)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(実施例231、工程1; 25mg、0.058mmol)のDMA(2mL)溶液にO-シクロプロピルメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.015g、0.12mmol)、DIEA(0.061mL、0.35mmol)、およびHATU(45mg、0.12mmol)を順次加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(8.5mg、収率28%)を得た。MS (apci) m/z = 497.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.030g、0.094mmol)のDMSO(6.28mL)中室温溶液を4-(メチルスルホニル)ピペリジン(0.062g、0.38mmol)およびK2CO3(0.10g、0.75mmol)で処理し、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3の添加によってpH 7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、水ですすいで標記化合物(26mg、収率57%)を得た。MS (apci) m/z = 462.1 (M+H)。
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-スルホン酸
4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.100g、0.314mmol)のDMSO(2.4mL)中室温溶液をピペリジン-4-スルホン酸(0.16g、0.94mmol)およびK2CO3(0.13g、0.94mmol)で処理した後、110℃で終夜攪拌した。反応混合物を1M HClでpH 7に調整した。得られた懸濁液をナイロン膜を通じて減圧濾過し、水ですすいで標記化合物(85mg、収率78%)を得た。MS (apci) m/z = 462.1 (M-H)。
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルピペリジン-4-スルホンアミド
工程1: 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-スルホニルクロリドの調製 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-スルホン酸(実施例568; 0.025g、0.054mmol)のDCE(1.1mL)中室温混合物をSOCl2(0.020mL、0.27mmol)およびDMF(0.027mL、0.054mmol)で順次処理した。得られた混合物を還流温度で3時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧濃縮して粗標記化合物(25mg、収率96%)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 30mg、0.094mmol)のDMSO(471μL)中室温溶液を2-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリジン二塩酸塩(35mg、0.14mmol)およびK2CO3(39mg、0.28mmol)で処理した。得られた混合物を100℃で1時間、次に150℃で12時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をC18逆相クロマトグラフィー(5→40% ACN/水)で直接精製して標記化合物(15mg、収率33%)を得た。MS (apci) m/z = 475.2 (M+H)。
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸
4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.300g、0.942mmol)のDMSO(9.42mL)中室温溶液をアゼチジン-3-カルボン酸(0.381g、3.77mmol)およびK2CO3(飽和)(0.521g、3.77mmol)で処理した後、110℃で終夜攪拌した。反応混合物を1M HClでpH 7に酸性化した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水で洗浄して標記化合物(0.281g、収率74.6%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 400.2 (M+H)。
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルアゼチジン-3-カルボキサミド
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(実施例571; 25mg、0.0626mmol)のDMA(2.09mL)中室温溶液にDIEA(54.5μL、0.313mmol)、プロパン-2-アミン(7.4mg、0.125mmol)、およびHATU(47.6mg、0.125mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液として20% MeOH/EtOAc中DCMの0→50%勾配)で精製して標記化合物(8.7mg、収率31%)を得た。MS (apci) m/z = 441.2 (M+H)。
2-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)酢酸
4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.225g、0.707mmol)のDMSO(7.07mL)中室温溶液をアゼチジン-3-イル-酢酸塩酸塩(0.4296g、2.83mmol)およびK2CO3(0.782g、5.66mmol)で処理した後、110℃で終夜攪拌した。反応混合物を1M HClでpH 7に酸性化した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水で洗浄して標記化合物(0.393g、定量的収率)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 414.2 (M+H)。
2-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-N-イソプロピルアセトアミド
2-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)酢酸(実施例573; 50mg、0.121mmol)のDMA(2.42mL)中室温溶液をDIEA(0.105mL、0.605mmol)、プロパン-2-アミン(14.3mg、0.242mmol)、およびHATU(92.0mg、0.242mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液として20% MeOH/EtOAc中DCMの0→50%勾配)で精製して標記化合物(4.6mg、収率8%)を得た。MS (apci) m/z = 455.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 55.3mg、0.150mmol)の4:1ジオキサン/水(1.5mL)中室温溶液を2-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-5-ボロン酸(61.4mg、0.298mmol)、Pd2(dba)3(6.82mg、0.00745mmol)、XPhos(14.2mg、0.0298mmol)、およびK2CO3(61.8mg、0.447mmol)で処理した。反応混合物をアルゴンでスパージし、密封した後、100℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を4:1 DCM/iPrOHで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(18.1mg、収率32%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 384.1 (M+H)。
4-(6-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例575; 18.1mg、0.0472mmol)のDCM(1.0mL)中室温溶液をTEA(32.0μL、0.236mmol)および臭化ベンジル(16.8μL、0.142mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(15.6mg、収率70%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 474.2 (M+H)。
4-(6-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 3-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートの調製 3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 89.5mg、0.241mmol)の4:1ジオキサン:水(2.5mL)中室温溶液をtert-ブチル 3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(中間体R13; 174mg、0.482mmol)、Pd2(dba)3(11.0mg、0.0120mmol)、XPhos(23mg、0.0482mmol)、およびK2CO3(100mg、0.723mmol)で処理した。反応混合物をアルゴンでスパージし、密封し、100℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を4:1 DCM/iPrOHで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得た。MS (apci) m/z = 356.1 ((M-Boc)+1)。
4-(6-(1-ベンジルアゼチジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例577; 12.7mg、0.0357mmol)のDCM(0.7mL)中室温溶液をTEA(24.2μL、0.179mmol)および臭化ベンジル(12.7μL、0.107mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(4.1mg、収率26%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 446.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例578; 31.3mg、0.0847mmol)の1:1 DCM/MeOH(1.7mL)中室温溶液を4-ホルミルテトラヒドロピラン(19.3mg、0.169mmol)、NaBH(AcO)3(35.9mg、0.169mmol)、および酢酸1滴で処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で直接精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(29.0mg、収率73%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 468.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(1-(ピリミジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例583に使用した方法と同様の方法に従って、但し、4-ホルミルテトラヒドロピランをピリミジンカルボキシアルデヒドで代替して、標記化合物を純粋な形で得た(24.2mg、収率46%)。MS (apci) m/z = 462.2 (M+H)。
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-イソプロポキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例266; 20mg、0.041mmol)の乾燥DMA(400μL)中室温溶液をTEA(76μL、0.55mmol)および2-(2-ブロモエトキシ)プロパン(0.0203g、0.122mmol)で処理した。得られた反応混合物を75℃で終夜攪拌した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(溶離液として15→90% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12.4mg、収率60%)を得た。MS (apci) m/z = 507.2 (M+H)。
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例266; 10mg、0.020mmol)およびMe4N(AcO)3BH(16mg、0.061mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をピコリンアルデヒド(3.3mg、0.030mmol)およびTEA(8.5μL、0.061mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(2.4mg、収率23%)を得た。MS (apci) m/z = 512.2 (M+H)。
4-(6-(4-(2-イソプロポキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例271; 21mg、0.046mmol)の乾燥DMA(400μL)中室温溶液をTEA(64μL、0.46mmol)および2-(2-ブロモエトキシ)プロパン(23mg、0.138mmol)で処理した。得られた反応混合物を75℃で終夜攪拌した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(溶離液として15→90% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12.4mg、収率57%)を得た。MS (apci) m/z = 471.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例271; 10mg、0.022mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をピコリンアルデヒド(3.5mg、0.033mmol)、Me4N(AcO)3BH(17mg、0.066mmol)、およびTEA(9.1μL、0.066mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(2.3mg、収率22%)を得た。MS (apci) m/z = 476.2 (M+H)。
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
3-シアノ-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P19; 0.538g、1.13mmol)のジオキサン(28.2mL)中室温溶液をtert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.658g、1.69mmol)および2M K2CO3(1.13mL、2.25mmol)で処理した後、N2で5分間スパージした。反応混合物をXPhos(0.107g、0.225mmol)およびPd2(dba)3(0.0516g、0.0563mmol)で処理した後、N2で5分間スパージし、密封し、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、減圧濾過して標記化合物(0.615g、収率92%)を得た。MS (apci) m/z = 591.3 (M+H)。
6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例589; 0.615g、1.04mmol)のDCM(10.4mL)中室温溶液をTFA(5.21mL、1.04mmol)で処理し、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をDCMで希釈し、減圧濃縮して残留TFAを除去した。残渣をDCM中10% MeOHと飽和NaHCO3との間で分配し、水相をDCM中10% MeOHで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(0.489g、収率96%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 491.2 (M+H)。
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例590; 0.240g、0.489mmol)のDMA(4.89mL)中室温溶液をTEA(0.341mL、2.45mmol)および臭化ベンジル(0.116mL、0.978mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水で反応停止させ、二相混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(0.284 g、定量的収率)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 581.2 (M+H)。
(R)-4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例591; 0.014g、0.030mmol)の乾燥DMF(1mL)中室温溶液をCs2CO3(0.050g、0.15mmol)および(S)-3-ブロモ-2-メチルプロパン-1-オール(16μL、0.15mmol)で処理した。得られた混合物を70℃で6時間攪拌した後、水で反応停止させた。二相混合物をDCMで抽出した後、PSフリットを通じて濾過した。次に一緒にした有機抽出物を減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→80% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で精製して標記化合物(10.6mg、収率66%)を得た。MS (apci) m/z = 533.2 (M+H)。
(S)-4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(R)-4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例592)の合成について記載の方法に従い、(S)-3-ブロモ-2-メチルプロパン-1-オールを(R)-3-ブロモ-2-メチルプロパン-1-オールで代替して、標記化合物を調製した。粗材料をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→80% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で精製して標記化合物(17.4mg、収率56%)を得た。MS (apci) m/z = 533.2 (M+H)。
tert-ブチル 3-(4-(4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例591; 0.1165、0.2530mmol)の乾燥DMF(0.5mL)中室温溶液をCs2CO3(0.3778g、1.159mmol)およびtert-ブチル 3-((メチルスルホニル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.1271g、0.5059mmol)で処理した。得られた混合物を耐圧管中に密封し、70℃で終夜攪拌した後、水で反応停止させた。二相混合物をEtOAc、次にCHCl3で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→99%、ACN/水)で精製して標記化合物(26mg、収率17%)を得た。MS (apci) m/z = 616.2 (M+H)。
6-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 3-(4-(4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(実施例594; 0.024g、0.039mmol)の乾燥DCM(0.2mL)中室温溶液をiPrOH中5M HCl(39μL、0.19mmol)で処理した。室温で2日間攪拌後、追加のiPrOH中5M HCl(7.8μL、0.038mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物を二塩酸塩(25mg、定量的収率)として得た。MS (apci) m/z = 516.2 (M+H)。
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例595; 0.007g、0.012mmol)の乾燥DMF(300μL)中室温溶液をTEA(17μL、0.12mmol)および2-ヨードプロパン(3.6μL、0.036mmol)で処理した。反応混合物を70℃で終夜攪拌した後、勾配溶離液として5→85% ACN/水を使用するC18逆相クロマトグラフィーで直接精製し、次に勾配溶離液として70→99% ACN/0.1%ギ酸入りの水を使用するC18逆相クロマトグラフィーでさらに精製して、標記化合物(1.6mg、収率24%)を得た。MS (apci) m/z = 558.2 (M+H)。
1-(5-(3-シアノ-6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-エチル-N-イソプロピルピペリジン-4-カルボキサミド
3-シアノ-6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P21; 0.030g、0.078mmol)のジオキサン(1.95mL)中室温溶液を(6-(4-エチル-4-(イソプロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(中間体R17; 0.037g、0.12mmol)および2M K2CO3(0.078mL、0.16mmol)で処理した後、N2で5分間スパージした。反応混合物をXPhos(0.0074g、0.016mmol)およびPd2(dba)3(0.0036g、0.0039mmol)で処理した後、N2で5分間スパージし、密封し、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(DCM中0→10% MeOH)で精製して標記化合物(0.0187g、収率47%)を得た。MS (apci) m/z = 511.3 (M+H)。
(S)-6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-シアノ-6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P21; 0.030g、0.078mmol)のジオキサン(1.95mL)中室温溶液を(S)-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(中間体R18; 0.039g、0.12mmol)および2M K2CO3(0.078mL、0.16mmol)で処理した後、N2で5分間スパージした。反応混合物をXPhos(0.0074g、0.016mmol)およびPd2(dba)3(0.0036g、0.0039mmol)で処理した後、N2で5分間スパージし、密封し、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として20% MeOH/EtOAc中DCMの0→50%勾配)で精製して標記化合物(24.2mg、収率57%)を得た。MS (apci) m/z = 526.3 (M+H)。
1-(5-(3-シアノ-6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-エチル-N-イソプロピルピペリジン-4-カルボキサミド
3-シアノ-6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P23; 0.030g、0.078mmol)のジオキサン(1.95mL)中室温溶液を(6-(4-エチル-4-(イソプロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(中間体R17; 0.037g、0.12mmol)および2M K2CO3(0.078mL、0.16mmol)で処理した後、N2で5分間スパージした。反応混合物をXPhos(0.0074g、0.016mmol)およびPd2(dba)3(0.0036g、0.0039mmol)で処理した後、N2で5分間スパージし、密封し、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液として20% MeOH/EtOAc中DCMの0→50%勾配)で精製して標記化合物(0.0357g、収率89%)を得た。MS (apci) m/z = 511.3 (M+H)。
(S)-6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-シアノ-6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P23; 0.030g、0.078mmol)のジオキサン(1.9mL)中室温溶液を(S)-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(中間体R18; 0.039g、0.12mmol)および2M K2CO3(0.078mL、0.16mmol)で処理し、N2で5分間スパージした。反応混合物をXPhos(0.0074g、0.016mmol)およびPd2(dba)3(0.0036g、0.0039mmol)で処理した後、N2で5分間スパージし、密封し、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液として20% MeOH/EtOAc中DCMの0→50%勾配)で精製して標記化合物(7.7mg、収率19%)を得た。MS (apci) m/z = 526.3 (M+H)。
6-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製 tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P14; 98.6mg、0.178mmol)の4:1ジオキサン/水(2.0mL)中室温溶液を1-エチル-3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(中間体R22; 46.3mg、0.196mmol)、Pd2(dba)3(8.17mg、0.00892mmol)、XPhos(17.0mg、0.0357mmol)、およびK2CO3(飽和)(74.0mg、0.535mmol)で処理した。反応混合物をアルゴンでスパージし、密封し、100℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を4:1 DCM/iPrOHで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→60% DCM-アセトン)で精製して標記化合物(44.6mg、収率61%)を得た。MS (apci) m/z = 413.2 (M+H)。
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例601; 28.8mg、0.0698mmol)のDCM(1.4mL)中室温溶液をTEA(47.4μL、0.349mmol)および臭化ベンジル(24.9μL、0.209mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(17.9mg、収率51%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 503.2 (M+H)。
*TFA塩を遊離塩基化するために、水性遊離塩基化工程を、勾配溶離液として1→30% DCM/2% NH4OH入りのMeOHを使用するシリカクロマトグラフィーで代替した。
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P14; 60.0mg、0.11mmol)の4:1ジオキサン/水(8mL)中室温溶液を3-シクロプロピル-1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(40mg、0.16mmol)、K2CO3(30mg、0.22mmol)、XPhos(10mg、0.022mmol)、およびPd2(dba)3(5.0mg、0.0054mmol)で処理した。混合物をアルゴンで10分間スパージし、密封し、90℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液としてヘキサン中30→50% EtOAcを使用)で精製して標記化合物(0.032g、収率56%)を得た。MS (apci) m/z = 525.3 (M+H)。
6-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例617; 32mg、0.061mmol)のDCM(4mL)中室温溶液をTFA(2mL、0.40mmol)で処理し、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をDCM中20% iPrOHに溶解させ、10% NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を十分な純度で得た(0.024g、収率92%)。MS (apci) m/z = 425.2 (M+H)。
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例618; 12mg、0.028mmol)のDMF(2mL)中室温溶液を臭化ベンジル(10.7μL、0.0905mmol)およびTEA(19.7μL、0.141mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液としてEtOAc中20%ヘキサン)で精製して標記化合物(10mg、収率69%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 515.2 (M+H)。
6-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(12mg、0.028mmol)のDMF(2mL)中室温溶液をピコリンアルデヒド(11mg、0.099mmol)および酢酸(17mg、0.28mmol)で順次処理した。得られた反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物(10mg、収率69%)を得た。MS (apci) m/z = 516.3 (M+H)。
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P14; 150mg、0.271mmol)、3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾール(85.1mg、0.407mmol)、Pd(PPh3)4(31.4mg、0.0271mmol)、および2M Na2CO3(679μL、1.36mmol)のジオキサン(20mL)中混合物をN2(ガス)でスパージした後、密封し、100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をPS紙を通じて濾過し、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(溶離液として0→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(124mg、収率94%)を得た。MS (apci) m/z = 486.2 (M+H)。
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.413mmol)、CH3I(38.6μL、0.619mmol)、およびCs2CO3(538mg、1.65mmol)のDMF(2mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を水(20mL)で希釈し、得られた析出物を減圧濾過した。固体を水およびヘキサンで洗浄した後、風乾させて、標記化合物(182mg、収率88%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 499.2 (M+H)。
6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、0.247mmol)のDCM(2mL)中室温溶液をiPrOH中5M HCl(49.4μL、0.247mmol)で処理した。反応液を室温で72時間攪拌した後、濾過した。固体をEt2Oで洗浄し、風乾させて標記化合物(50mg、収率53%)を得た。MS (apci) m/z = 386.1 (M+H)。
*出発原料tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを実施例621に従って調製した。
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例624; 12mg、0.0262mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をTEA(10.9μL、0.0785mmol)および(ブロモメチル)ベンゼン(4.04μL、0.0340mmol)で処理した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(6.8mg、収率55%)を得た。MS (apci) m/z = 476.2 (M+H)。
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例628の合成について記載の方法に従い、6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩を6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例625)で代替して、標記化合物を調製した(3.3mg、収率32%)。C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)に従って標記化合物を純粋な形で単離した(3.3mg、収率32%)。MS (apci) m/z = 476.2 (M+H)。
4-(6-(4-(2-イソプロポキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例626; 10mg、0.026mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をTEA(18μL、0.13mmol)および2-(2-ブロモエトキシ)プロパン(8.7mg、0.052mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜、次に60℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.4mg、収率28%)を得た。MS (apci) m/z = 471.2 (M+H)。
4-(6-(4-(2-イソプロポキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(実施例625; 5mg、0.012mmol)の乾燥DMA(0.2mL)中室温溶液をTEA(16.5μL、0.12mmol)および2-(2-ブロモエトキシ)プロパン(6mg、0.036mmol)で処理した。反応混合物を75℃で終夜攪拌した後、追加のTEA(7.2μL、0.052mmol)および2-(2-ブロモエトキシ)プロパン(6mg、0.036mmol)を加えた。反応の完了をLCMSが示すまで、得られた混合物を75℃で36時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として20→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(2mg、収率36%)を得た。MS (apci) m/z = 472.2 (M+H)。
4-(6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例624; 8mg、0.02mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をDIEA(12.2μL、0.0698mmol)およびブロモエタン(5μL、0.067mmol)で処理した。反応混合物を50℃で15時間攪拌した後、追加のDIEA(20μL、0.114mmol)およびブロモエタン(5μL、0.067mmol)を加えた。得られた混合物を75℃で4日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→70% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.2mg、収率44%)を得た。MS (apci) m/z = 414.1 (M+H)。
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(実施例625; 6mg、0.014mmol)の乾燥DMA(0.4mL)中室温溶液をTEA(6μL、0.043mmol)、Me4N(AcO)3BH(7.5mg、0.028mmol)、および6-メトキシニコチンアルデヒド(4mg、0.0284mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、追加のTEA(4μL、0.22mmol)、Me4N(AcO)3BH(7.5mg、0.028mmol)、および6-メトキシニコチンアルデヒド(4mg、0.0284mmol)を加えた。反応液を室温で84時間攪拌した後、水およびCHCl3で反応停止させ、室温で30分間攪拌した。得られた混合物をPSフリットを通じて濾過し、有機物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として20→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(1.3mg、収率18%)を得た。MS (apci) m/z = 507.1 (M+H)。
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例626; 40mg、0.087mmol)のDMF(0.4mL)中室温溶液をTEA(61μL、0.44mmol)、6-メトキシニコチンアルデヒド(36mg、0.26mmol)、およびMe4N(AcO)3BH(23mg、0.087mmol)で処理した。得られた混合物を室温で48時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(30mg、収率68%)を得た。MS (apci) m/z = 506.2 (M+H)。
4-(2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例281; 15mg、0.033mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液を(ブロモメチル)ベンゼン(8.4mg、0.049mmol)およびTEA(14μL、0.098mmol)で処理した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水を使用)で直接精製して標記化合物(9.5mg、収率61%)を得た。MS (apci) m/z = 476.2 (M+H)。
tert-ブチル 4-(6-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 100mg、0.269mmol)、tert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(131mg、0.269mmol)、Na2CO3(143mg、1.35mmol)、およびPd(PPh3)4(15.6mg、0.0135mmol)の4:1ジオキサン/水(4mL)中混合物をアルゴンでスパージした後、90℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。水性抽出物をEtOAcで洗浄し、一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(50-50%ヘキサン/EtOAc、続いて25-75%ヘキサン/EtOAcの階段状勾配で溶離)で精製して標記化合物(13mg、収率10%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 485.1 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
tert-ブチル 4-(6-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例640; 13mg、0.027mmol)のDCM(4mL)中室温溶液をTFA(2mL、0.4mmol)で処理し、室温で4時間攪拌した。反応混合物を逆相HPLC(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で直接精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(9mg、収率87%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 385.1 (M+H)。
(R)-4-(5-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例641; 9mg、0.023mmol)のDMF(4mL)中室温溶液をD-(-)-マンデル酸(5.34mg、0.351mmol)、HATU(8.90mg、0.023mmol)、およびDIEA(40.8μL、0.234mmol)で処理した。反応液を室温で16時間攪拌した後、シリカクロマトグラフィー(100% EtOAc、続いてEtOAc中5% MeOHの階段状勾配溶離液を使用)で直接精製して標記化合物(3.2mg、収率26%)を得た。MS (apci) m/z = 519.2 (M+H)。
(S)-(3-メトキシピロリジン-1-イル)(4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(実施例312; 28.4mg、0.0657mmol)およびDIEA(114μL、0.657mmol)のDCM(500μL)懸濁液をトリホスゲン(7.80mg、0.0263mmol)のDCM(273μL)中0℃溶液に滴下した。0℃で1時間攪拌後、反応混合物を(S)-3-メトキシピロリジン塩酸塩(9.94mg、0.0723mmol)で処理し、次に室温で16時間攪拌した。得られた混合物をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として40→100% DCM/アセトン)で直接精製して標記化合物(13.5mg、収率42%)を得た。MS (apci) m/z = 487.1 (M+H)。
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
tert-ブチル 4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例325; 1.55g、3.13mmol)の1:1 DCM/TFA(15.0mL)中室温溶液を室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→30% DCM/2% NH4OH入りのMeOH)で精製して標記化合物(716mg、収率58%)を得た。MS (apci) m/z = 494.2 (M+H), 495.2 (M+2), Clパターンを伴う。
(S)-(4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(3-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(実施例326; 14.1mg、0.0302mmol)およびDIEA(52.6μL、0.302mmol)のDCM(500μL)懸濁液をトリホスゲン(3.59mg、0.0121mmol)のDCM(500μL)中0℃溶液に滴下した。0℃で1時間攪拌後、反応混合物を(S)-3-メトキシピロリジン塩酸塩(4.57mg、0.0332mmol)で処理し、次に室温で16時間攪拌した。得られた混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として40→100% DCM/アセトン)で精製して標記化合物(7.2mg、収率46%)を得た。MS (apci) m/z = 521.1 (M+H), 522.1 (M+2H)。
1-(4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(実施例644; 51.7mg、0.131mmol)のDCM(1.3mL)中室温溶液をDIEA(45.7μL、0.263mmol)およびイソバレリルクロリド(19.2μL、0.158mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で直接精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(48.9mg、収率78%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 478.1 (M+H), 479.1 (M+2H)。
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(実施例644; 52.3mg、0.133mmol)のDCM(1.3mL)中室温溶液をTEA(90.1μL、0.664mmol)および臭化ベンジル(47.3μL、0.398mmol)で順次処理した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した後、シリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→25% DCM/2% NH4OH入りのMeOH)で直接精製して標記化合物(43.5mg、収率68%)を得た。MS (apci) m/z = 484.1 (M+H), 485.1 (M+2H)。
1-(4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-メチルブタン-2-オール
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(実施例644; 52.6mg、0.134mmol)のMeOH(1.3mL)中室温溶液を1,2-エポキシ-3-メチルブタン(13.8mg、0.160mmol)で処理した。得られた混合物を密封し、80℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→25% DCM/2% NH4OH入りのMeOH)で精製して標記化合物(46.2mg、収率72%)を得た。MS (apci) m/z = 480.2 (M+H), 481.2 (M+2), Clパターンを伴う。
tert-ブチル 4-(5-(3-ブロモ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例311; 0.203g、0.442mmol)のDMF(4mL)中冷(0℃)溶液をNBS(0.0865g、0.486mmol)で処理した。室温で1時間攪拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液としてヘキサン中0→50% EtOAc)で精製して標記化合物(0.157g、収率66%)を得た。MS (apci) m/z = 538.0 (M+H)。
tert-ブチル 4-(5-(3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体27; 250mg、0.694mmol)、tert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(297mg、0.763mmol)、Na2CO3(368mg、3.47mmol)、およびPd(PPh3)4(40.1mg、0.0347mmol)の4:1ジオキサン/水(4mL)中混合物をアルゴンで10分間スパージした後、アルゴン雰囲気下、90℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液としてヘキサン中50→100% EtOAcを使用)で精製して標記化合物(225mg、収率69%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 485.1 (M+H)。MS (apci) m/z = 474.2 (M+H)。
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
tert-ブチル 4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例650; 1.55g、3.13mmol)のDCM(4.0mL)中室温溶液をTFAで処理した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLC(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(151mg、収率79%)を得た。MS (apci) m/z = 374.2 (M+H)。
(R)-2-ヒドロキシ-1-(4-(5-(3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルエタン-1-オン
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(実施例651; 20mg、0.054mmol)のDMF(4mL)中室温溶液をD-(-)-マンデル酸(12mg、0.080mmol)、HATU(20mg、0.054mmol)、およびDIEA(93μL、0.54mmol)で処理した。反応液を室温で16時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(EtOAc中25%ヘキサン、続いて100% EtOAcの階段状勾配を使用)で精製して標記化合物(20mg、収率74%)を得た。MS (apci) m/z = 508.2 (M+H)。
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(実施例651; 17mg、0.0455mmol)のDMF(2mL)中室温溶液を臭化ベンジル(17.3μL、0.0905mmol)およびTEA(31.7μL、0.146mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(EtOAc中25%ヘキサン、続いて100% EtOAcの階段状勾配溶離液を使用)で精製して標記化合物(16mg、収率76%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 464.2 (M+H)。
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(実施例651; 21mg、0.56mmol)のDMF(2mL)中室温溶液をピコリンアルデヒド(0.021g、0.20mmol)、TEA(39μL、0.28mmol)、およびNaBH(AcO)3(28.4mg、0.134mmol)で順次処理した。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した後、酢酸(10当量)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(20mg、収率77%)を得た。MS (apci) m/z = 465.2 (M+H)。
tert-ブチル 4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-ビニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(5-(3-ブロモ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例649; 0.220g、0.409mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(350mg、1.23mmol)、Pd2(dba)3(59.9mg、0.0654mmol)、XPhos(62.3mg、0.131mmol)、およびK2CO3(169mg、1.23mmol)の4:1ジオキサン/水(8mL)中室温懸濁液をアルゴンでスパージした後、アルゴン雰囲気下、90℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧濃縮した後、EtOAcで希釈し、水で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液としてヘキサン中30→75% EtOAc)で精製して標記化合物(120mg、収率61%)を得た。MS (apci) m/z = 486.1 (M+H)。
tert-ブチル 4-(5-(3-エチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-ビニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例655; 0.120g、0.247mmol)のEtOAc(6mL)中室温溶液を10% Pd/C(0.0263g、0.0247mmol)で処理した後、H2で10分間スパージし、H2雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応混合物をGF/F紙を通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物(120mg、定量的収率)を十分な純度で得た。MS (apci) m/z = 488.1 (M+H)。
3-エチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
tert-ブチル 4-(5-(3-エチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例656; 0.120g、0.246mmol)のDCM(4.0mL)中室温溶液をTFA(2mL)で処理した後、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLC(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(70mg、収率73%)を得た。MS (apci) m/z = 388.2 (M+H)。
(R)-1-(4-(5-(3-エチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
3-エチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(実施例657; 27mg、0.070mmol)のDMF(4mL)中室温溶液をD-(-)-マンデル酸(16mg、0.10mmol)、HATU(26mg、0.070mmol)、およびDIEA(121μL、0.70mmol)で処理した。反応液を室温で16時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(EtOAc中1:2ヘキサン、続いてEtOAc中1:4ヘキサンの階段状勾配を使用)で精製して標記化合物(20mg、収率55%)を得た。MS (apci) m/z = 522.2 (M+H)。
(S)-(4-(5-(3-エチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(3-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
3-エチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(実施例657; 38mg、0.098mmol)およびDIEA(102μL、0.59mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(490μL)懸濁液をトリホスゲン(13mg、0.044mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(490μL)中0℃溶液に滴下した。0℃で30分間攪拌後、反応混合物を(S)-3-メトキシピロリジン塩酸塩(13mg、0.098mmol)で処理し、次に室温で48時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(30mg、収率59%)を得た。MS (apci) m/z = 515.2 (M+H)。
3-シクロプロピル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
密封容器中でtert-ブチル 4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-ビニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例655; 0.100g、0.206mmol)のDCE(2mL)中-35℃溶液をヘキサン中1.0Mジエチル亜鉛(4.12mL、4.12mmol)およびジヨードメタン(0.332mL、4.12mmol)で順次処理した。得られた混合物を室温にした後、75℃で終夜攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してtert-ブチル 4-(5-(3-シクロプロピル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。粗材料を1:2 TFA/DCM(3mL)を直ちに懸濁させ、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLC(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(1.1mg、収率1.3%)を得た。MS (apci) m/z = 400.2 (M+H)。
(S)-4-(6-(4-(2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(S)-4-(6-(4-(2-アミノ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(実施例50; 7mg、0.014mmol)の無水MeOH(0.4mL)中懸濁液をホルムアルデヒド(20.3μL、0.27mmol)およびMe4N(AcO)3BH(21.3mg、0.0811mmol)で順次処理した。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、追加のホルムアルデヒド(5μL、0.066mmol)およびMe4N(AcO)3BH(5mg、0.019mmol)を導入した。周囲温度でさらに3日間攪拌後、混合物を水およびCHCl3で反応停止させ、次にPSフリット中でCHCl3で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、得られた残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として水中25→80% ACN)で精製して標記化合物(3mg、収率41%)を得た。MS (apci) m/z = 546.3 (M+H)。
イソブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 50mg、0.11mmol)、イソブチルカルボノクロリデート(28μL、0.22mmol)、DMAP(1.3mg、0.011mmol)、およびDIEA(98□L、0.55mmol)のDCM(1.0mL)溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液としてDCM中0→20%アセトン)で精製して標記化合物(4.2mg、収率8%)を得た。MS (apci) m/z = 484.9 (M+H)。
(R)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 34mg、0.074mmol)の無水DMA(0.9mL)懸濁液を(R)-1-フルオロ-4-(1-イソシアナトエチル)ベンゼン(14.7mg、0.089mmol)およびTEA(52μL、0.37mmol)で処理した。LCMSでモニタリングしている間、得られた反応混合物を完了まで周囲温度で攪拌した。混合物をC18逆相クロマトグラフィー(20→80% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で直接精製して標記化合物(29.2mg、収率72%)を得た。MS (apci) m/z = 550.3 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-(フェニルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 19.6mg、0.0429mmol)、((2-クロロエチル)スルホニル)ベンゼン(26.3mg、0.129mmol)、およびTEA(59.7μL、0.429mmol)の乾燥DMA(500μL)中混合物を75℃で終夜攪拌した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として20→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(10.2mg、収率43%)を得た。MS (apci) m/z = 553.2 (M+H)。
4-(6-(4-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.125g、0.273mmol)の乾燥DMA(500μL)中懸濁液をTEA(40.7μL、0.292mmol)、Me4N(AcO)3BH(23.0mg、0.0876mmol)、6-(ジメチルアミノ)ニコチンアルデヒド(13.2mg、0.0876mmol)、および氷酢酸1滴で順次処理した。周囲温度で終夜攪拌後、混合物を水/CHCl3で反応停止させ、PSフリット中でCHCl3によって抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として水中20→80% ACN)で精製して標記化合物(15mg、収率50%)を得た。MS (apci) m/z = 519.2 (M+H)。
4-(6-(4-((5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 100mg、0.219mmol)のDCM(3mL)懸濁液をDIEA(95.5μL、0.547mmol)で処理した。周囲温度で5分間攪拌後、混合物を5-フルオロ-6-メトキシニコチンアルデヒド(37.3mg、0.241mmol)およびNaBH(AcO)3(92.7mg、0.437mmol)で順次処理した。室温で12時間攪拌後、反応混合物をDCMで希釈し、10% Na2CO3(水溶液)で洗浄した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液として10% MeOH/1% NH4OH入りのDCM)で精製して標記化合物(85mg、収率74%)を得た。MS (apci) m/z = 524.2 (M+H)。
4-(6-(4-((5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 30mg、0.066mmol)のDCM(1mL)懸濁液をDIEA(29μL、0.16mmol)で処理した。周囲温度で5分間攪拌後、混合物を3-クロロ-5-ホルミル-2-メトキシピリジン(17mg、0.098mmol)およびNaBH(AcO)3(28mg、0.13mmol)で順次処理した。得られた混合物を室温で12時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。塩をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で処理し、周囲温度で10分間攪拌した。有機抽出物を分離し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(29mg、収率82%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 540.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 50mg、0.109mmol)のDMF(1093μL)懸濁液を1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボアルデヒド(22.5mg、0.164mmol)およびTEA(45.7μL、0.328mmol)で処理した。混合物をAcOHで約pH 6に酸性化した後、周囲温度で1時間攪拌した。反応混合物をNaBH3CN(10.3mg、0.164mmol)で処理し、周囲温度で2日間攪拌した。得られた懸濁液を昇温させて微粒子を溶解させ、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→60% ACN/水)で直接精製して、標記化合物を不純物と共に得た。C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→45% ACN/0.1% HCl(水溶液)入りの水)でさらに精製して標記化合物を二塩酸塩(11.2mg、収率19%)として純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 506.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 50mg、0.109mmol)のDMF(1093μL)懸濁液を1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボアルデヒド(22.5mg、0.164mmol)およびTEA(45.7μL、0.328mmol)で処理した。混合物をAcOHで約pH 6に酸性化した後、周囲温度で2時間攪拌した。反応混合物をNaBH3CN(10.3mg、0.164mmol)で処理し、周囲温度で2日間攪拌した。得られた懸濁液を昇温させて微粒子を溶解させ、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→50% ACN/水)で直接精製して半純粋な標記化合物を得た。この半純粋材料をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→50% ACN/0.1% HCl(水溶液)入りの水)でさらに精製して標記化合物を二塩酸塩(20.2mg、収率32%)として純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 506.2 (M+H)。
(S)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: (S)-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネートの調製 (S)-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノール(1g、8.61mmol)、硫黄(0.276g、8.61mmol)、TsCl(1.81g、9.47mmol)、およびKOH(s)(0.725g、12.9mmol)のTHF(10mL)中混合物を周囲温度で終夜攪拌した。得られた懸濁液をガラスフリットを通じて濾過し、THFですすいだ。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液として100% DCM)で精製して標記化合物(1.33g、収率57%)を得た。
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートの調製 5-ブロモ-2-フルオロピリジン(0.175mL、1.70mmol)、tert-ブチル 3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(0.512g、2.56mmol)、およびカリウムt-ブトキシド(0.287g、2.56mmol)のトルエン(17.0mL)中混合物を終夜還流させた。周囲温度に冷却後、混合物をEtOAcおよび水で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣(607mg、定量的収率)をさらに精製せずに持ち越した。
4-(6-(2-ベンジル-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 30mg、0.094mmol)および2-ベンジルヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン(44mg、0.19mmol)のDMSO(471μL)中室温混合物を150℃で28時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を室温に冷却した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(8.1mg、収率15%)を得た。MS (apci) m/z = 530.2 (M+H)。
4-(6-(6-(6-メトキシニコチノイル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
周囲温度で4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例486; 21mg、0.053mmol)、2-メトキシ-5-ピリジンカルボン酸(12.2mg、0.0795mmol)、およびHATU(22.2mg、0.0583mmol)のDCM(530μL)中混合物をDIEA(46.3μL、0.265mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFAを含む水)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩をDCMと飽和NaHCO3(水溶液)との間で分配した。DCM抽出物を保存し、水性抽出物をDCMで逆抽出した。DCM抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(19.1mg、収率68%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 532.2 (M+H)。
4-(6-(6-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩の調製 4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.10g、0.31mmol)のDMSO(5mL)溶液をtert-ブチル 3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート(69mg、0.35mmol)およびK2CO3(0.22g、1.6mmol)で処理した。得られた混合物を90℃で終夜攪拌した後、追加のtert-ブチル 3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート(70mg、0.36mmol)およびK2CO3(0.1g、0.73mmol)を導入した。反応混合物を90℃でさらに24時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた後、濾過し、減圧濃縮した。単離した固体をDCM(2.5mL)に溶解させ、iPrOH中5M HCl(0.3mL)で処理し、周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標記化合物を二塩酸塩として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した(133.7mg、収率89%)。MS (apci) m/z = 397.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(6-(ピリジン-2-イルメチル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例692の調製および精製のために工程2で使用した方法と同様の方法に従い、6-メトキシニコチンアルデヒドをピコリンアルデヒドで代替して、標記化合物を純粋な形で得た(7.4mg、収率26%)。MS (apci) m/z = 488.2 (M+H)。
4-(6-(6-(2-エトキシエチル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例692、工程1; 20mg、0.0426mmol)のDMA(500μL)溶液をTEA(59.4μL、0.426mmol)および1-ブロモ-2-エトキシエタン(16.1μL、0.128mmol)で処理した。得られた混合物を75℃で終夜攪拌した後、周囲温度に冷却し、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として20→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(2mg、収率10%)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(6-プロピル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例692、工程1; 20mg、0.0426mmol)のDMA(500μL)溶液をTEA(5.94μL、0.0426mmol)および1-ヨードプロパン(7.24mg、0.0426mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として20→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(2mg、収率10%)を得た。MS (apci) m/z = 439.2 (M+H)。
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例266; 21mg、0.043mmol)のDMA(0.5mL)溶液をTEA(17.8μL、0.128mmol)、Me4N(AcO)3BH(16.8mg、0.0638mmol)、および6-メトキシニコチンアルデヒド(7mg、0.05mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、追加のTEA(20μL、0.144mmol)、Me4N(AcO)3BH(10mg、0.038mmol)、および6-メトキシニコチンアルデヒド(7.01mg、0.0511mmol)を導入した。反応混合物をさらに3日間攪拌した後、水/CHCl3で反応停止させた。反応停止させた混合物をPSフリット中でCHCl3によって抽出し、一緒にした有機抽出物を減圧濃縮した。粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として20→80% ACN/水)で精製して標記化合物(6.9mg、収率30%)を得た。MS (apci) m/z = 519.2 (M+H)。
6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 1-アミノ-3,5-ジブロモピリジン-1-イウム 2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホネートの調製 O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(中間体R1; 409g、1.90mol)のDCM(2L)溶液に0〜5℃で3,5-ジブロモピリジン(320g、1.35mol)のDCM(2.5L)溶液を加えた。反応液をこの温度で16時間攪拌した後、エーテル(5L)を0〜5℃で加えた。懸濁液を濾過し、濾過ケークをEt2O(4L)で洗浄して標記生成物(500g、収率82%)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)の調製 6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例590; 250mg、0.510mmol)のTFA(10.2mL、5.10mmol)溶液を65℃で終夜攪拌した。周囲温度に冷却後、混合物を減圧濃縮して標記化合物(288mg、収率94%)を得て、これをさらに精製または解析せずに次の工程に使用した。
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(実施例698、工程1; 6mg、0.0162mmol)の乾燥DMA(900μL)中室温溶液をTEA(22.6μL、0.162mmol)および2-(ブロモメチル)-6-メトキシピリジン(9.82mg、0.0486mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、追加のTEA(1μL、0.01mmol)および2-(ブロモメチル)-6-メトキシピリジン(2mg、0.01mmol)を導入した。反応が完了したことをLCMSが示すまで、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として15→80% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で直接精製して標記化合物(2.5mg、収率51%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 492.2 (M+H)。
(R)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例698; 工程2; 18mg、0.0366mmol)の2-メトキシエタノール(1mL)溶液をCs2CO3(40mg、0.123mmol)および(R)-2-メチルオキシラン(7.7μL、0.110mmol)で順次処理した。混合物を75℃で40時間攪拌した。周囲温度に冷却後、混合物を濾過して無機材料(Cs2CO3)を除去し、濾液をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→80% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で直接精製して標記化合物(13mg、収率65%)を得た。MS (apci) m/z = 550.3 (M+H)。
(S)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例698; 工程2; 23mg、0.0468mmol)の2-メトキシエタノール(500μL)溶液をCs2CO3(45.7mg、0.140mmol)および(S)-2-メチルオキシラン(8.2mg、0.140mmol)で順次処理した。得られた混合物を75℃で攪拌し、完了についてLCMSでモニタリングした。完了後、反応混合物を周囲温度に冷却し、次にDCMで希釈し、飽和NH4Cl(水溶液)で反応停止させた。二相混合物をDCMで抽出し、一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→70% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で精製して標記化合物(14.6mg、収率57%)を得た。MS (apci) m/z = 550.3 (M+H)。
6-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例698; 工程2; 11.8mg、0.02401mmol)の乾燥DMA(500μL)溶液をCs2CO3(78.2mg、0.240mmol)および1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(12.3μL、0.110mmol)で順次処理した。得られた混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、追加の1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(12μL、0.110mmol)を導入した。周囲温度で24時間攪拌後、追加の1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(12.3μL、0.110mmol)を導入し、反応の完了をLCMSでモニタリングした。完了後、反応混合物を水/CHCl3で反応停止させ、二相混合物をPSフリット中でCHCl3によって抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として15→80% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で精製して標記化合物(1.9mg、収率14%)を得た。MS (apci) m/z = 564.3 (M+H)。
6-(1-(2-(イソプロピルスルホニル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例698; 工程2; 23mg、0.047mmol)の乾燥DMA(500μL)溶液をCs2CO3(91mg、0.28mmol)および2-((2-クロロエチル)スルホニル)プロパン(24mg、0.14mmol)で順次処理した。得られた混合物を60℃で終夜攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をCHCl3で希釈し、飽和NH4Cl(水溶液)で反応停止させた。得られた二相混合物をPSフリット中でCHCl3によって抽出した。次に一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→70% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で精製して標記化合物(14mg、収率48%)を得た。MS (apci) m/z = 626.3 (M+H)。
6-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)
工程1: tert-ブチル 3-(4-(3-シアノ-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートの調製 4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例698; 工程2; 60mg、0.12mmol)のDMA(1mL)溶液をCs2CO3(240mg、0.73mmol)およびtert-ブチル 3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレート(100mg、0.370mmol)で順次処理した。得られた混合物を60℃で4時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を飽和NH4Cl(水溶液)で反応停止させた。得られた二相混合物をCHCl3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→15% MeOH/EtOAc)で精製して標記化合物(70mg、収率89%)を得た。MS (apci) m/z = 647.3 (M+H)。
tert-ブチル 4-(4-(3-シアノ-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例698; 工程2; 0.070g、0.142mmol)およびCs2CO3(0.199g、0.610mmol)のDMA(1mL)中混合物をtert-ブチル 4-ブロモピペリジン-1-カルボキシレート(113mg、0.427mmol)で順次処理した。得られた混合物を75℃で終夜攪拌した後、追加のCs2CO3(278mg、0.142mmol)およびtert-ブチル 4-ブロモピペリジン-1-カルボキシレート(38mg、0.142mmol)を導入した。得られた混合物を75℃で3時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NH4Cl(水溶液)で反応停止させた。得られた二相混合物をDCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→10% MeOH/EtOAc)で精製して標記化合物(113mg、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 675.3 (M+H)。
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
tert-ブチル 4-(4-(3-シアノ-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例712; 113mg、0.167mmol)のDCM(1mL)溶液をiPrOH中5M HCl(200μL、0.837mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を1M HCl(水溶液)を使用して可溶化した後、1M NaOH(水溶液)で処理した。得られた懸濁液を減圧濃縮し、粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→70% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で精製して標記化合物(42.3mg、収率52%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 575.3 (M+H)。
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)
tert-ブチル 4-(4-(3-シアノ-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例712; 8mg、0.01mmol)のギ酸(89.4μL、2.37mmol)およびホルムアルデヒド(35.6μL、0.474mmol)溶液を密封し、90℃で4時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、次にC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をビスTFA塩(3.8mg、収率54%)を得た。MS (apci) m/z = 589.3 (M+H)。
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン塩酸塩の調製 冷(0℃)TFA(2mL)をtert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.5g、4.0mmol)に加え、混合物を周囲温度で10分間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジオキサン中4N HCl(5mL)で処理した。反応混合物を減圧濃縮し、ACNで共沸した後、高真空乾燥させて標記化合物(1.7g、定量的収率)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 278.2 (M+H)。
(R)-6-(1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例636; 8mg、0.0158mmol)、(S)-3-ブロモ-2-メチルプロパン-1-オール(2.91mg、0.0190mmol)、およびCs2CO3(25.8mg、0.0791mmol)のDMA(200μL)中混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.3mg、収率36%)を得た。MS (apci) m/z = 578.3 (M+H)。
(S)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例624; 21.3mg、0.0465mmol)の乾燥DMF(500μL)溶液をDIEA(24.3μL、0.139mmol)、HATU(26.5mg、0.0697mmol)、および(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(10.6mg、0.0697mmol)で順次処理した。得られた溶液を周囲温度で4日間攪拌し、その間に、反応を完了に導くために、追加量のDIEA、HATU、および(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸を加えた(それぞれ1当量/日、各試薬を追加で合計3当量)。反応混合物を水/CHCl3で反応停止させ、得られた二相混合物をPSフリット中でCHCl3によって抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0.1%ギ酸入りの水中25→80% ACN)で精製して標記化合物(2.3mg、収率10%)を得た。MS (apci) m/z = 520.2 (M+H)。
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例717の調製および精製のために工程2で使用した方法と同様の方法に従い、(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸を(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸で代替して、標記化合物を純粋な形で得た(2.6mg、収率11%)。MS (apci) m/z = 520.2 (M+H)。
(S)-4-(6-(4-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例717の調製および精製のために工程2で使用した方法と同様の方法に従い、(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸を(S)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸で代替して、追加の試薬の添加を省略して、かつ、乾燥剤としてPSフリットよりもむしろ無水Na2SO4を使用して、標記化合物を純粋な形で得た(6.3mg、収率32%)。MS (apci) m/z = 534.2 (M+H)。
(R)-4-(6-(4-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例717の調製および精製のために工程2で使用した方法と同様の方法に従い、(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸を(R)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸で代替して、かつ、追加の試薬の添加を省略して、標記化合物を純粋な形で得た(4.3mg、収率18%)。MS (apci) m/z = 534.2 (M+H)。
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例624; 20.1mg、0.0439mmol)の乾燥DMA(500μL)溶液をTEA(18.3μL、0.132mmol)、Me4N(AcO)3BH(17.3mg、0.0658mmol)、および6-メトキシニコチンアルデヒド(9.02mg、0.0658mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で5時間攪拌した後、追加のTEA(6.1μL、0.044mmol)、Me4N(AcO)3BH(11.5mg、0.044mmol)、および6-メトキシニコチンアルデヒド(6.01mg、0.044mmol)を導入した。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、追加のTEAおよび6-メトキシニコチンアルデヒド(各20μL)で処理した。反応混合物をさらに3日間攪拌した後、水/CHCl3で反応停止させた。反応停止させた混合物をPSフリット中でCHCl3によって抽出し、一緒にした有機抽出物を減圧濃縮した。粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として15→80% ACN/水)で精製して標記化合物(2.7mg、収率12%)を得た。MS (apci) m/z = 506.8 (M+H)。
6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例624; 21.7mg、0.0473mmol)の乾燥DMA(500μL)溶液をTEA(19.8μL、0.142mmol)、Me4N(AcO)3BH(18.7mg、0.071mmol)、およびピコリンアルデヒド(6.8μL、0.071mmol)で順次処理した。得られた混合物を周囲温度で5時間攪拌した後、追加のTEA(6.6μL、0.048mmol)、Me4N(AcO)3BH(12.5mg、0.047mmol)、およびピコリンアルデヒド(4.5μL、0.047mmol)を導入した。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、水/CHCl3で反応停止させた。反応停止させた混合物をPSフリット中でCHCl3によって抽出し、一緒にした有機抽出物を減圧濃縮した。粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として15→90% ACN/水)で精製して標記化合物(4.4mg、収率20%)を得た。MS (apci) m/z = 477.2 (M+H)。
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート
工程1: tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製 耐圧管中でtert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P14; 100mg、0.181mmol)、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾール(48.9mg、0.217mmol)、Pd2(dba)3・CHCl3(9.37mg、0.00905mmol)、XPhos(17.3mg、0.0362mmol)、およびK2CO3(飽和)(75.0mg、0.543mmol)の4:1ジオキサン/水(1.81mL)中混合物をN2(ガス)で5分間スパージした。容器を密封し、反応混合物を100℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として2→40%アセトン/DCM)で精製して標記化合物(80mg、収率88%)を得た。MS (apci) m/z = 502.2 (M+H)。
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート
工程1: 6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 AcOH数滴を含む6-(2-メチルチアゾール-5-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例723、工程2; 37mg、0.0780mmol)のMeOH(7.8mL)および水(2mL)溶液を5% iPrOH/DCM(30mL)で抽出した。有機抽出物を飽和NaHCO3(水溶液)およびブラインで洗浄した。次に、中和有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を遊離塩基(28mg、収率90%)として得た。MS (apci) m/z = 502.2 (M+H)。
6-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製 耐圧管中でtert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P14; 50mg、0.0905mmol)、2,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾール(26.0mg、0.109mmol)、Pd2(dba)3・CHCl3(4.68mg、0.00452mmol)、XPhos(8.63mg、0.0181mmol)、およびK2CO3(飽和)(37.5mg、0.271mmol)の4:1ジオキサン/水(0.91mL)中混合物をN2(ガス)で5分間スパージした。耐圧管を密封し、反応混合物を100℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液として30%アセトン/DCM)で精製して標記化合物(58.2mg、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 516.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート
工程1: tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-((トリメチルシリル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製 耐圧管中でtert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P14; 200mg、0.362mmol)、Cu(I)I(13.8mg、0.0724mmol)、PdCl2(PPh3)2(25.4mg、0.0362mmol)、TEA(151μL、1.09mmol)、およびPPh3(4.75mg、0.0181mmol)のDMF(1.45mL)中混合物をN2(ガス)で5分間スパージした。スパージした混合物をエチニルトリメチルシラン(60.2μL、0.434mmol)で処理し、再度N2(ガス)で5分間スパージした後、容器を密封した。反応混合物を65℃で6時間、次に周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄した後、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として2→40% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(142mg、収率78%)を得た。MS (apci) m/z = 501.2 (M+H)。
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート
工程1: 6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩の調製 6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート(実施例726、工程4; 27mg、0.0541mmol)のジオキサン中4N HCl(2mL)溶液を周囲温度で5分間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、MeOHで共沸して標記化合物(22mg、収率96%)を得た。この材料をさらに精製または解析せずに工程2に直接使用した。
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
工程1: 4-メトキシ-6-((トリメチルシリル)エチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 耐圧管中で6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P4; 1.0g、3.97mmol)、Cu(I)I(0.151g、0.793mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.278g、0.397mmol)、TEA(1.66mL、11.9mmol)、およびPPh3(52mg、0.198mmol)のDMF(16mL)中混合物をN2(ガス)で5分間スパージした。スパージした混合物をエチニルトリメチルシラン(659μL、4.76mmol)で処理し、N2(ガス)で洗い流した後、容器を密封した。反応混合物を65℃で6時間、次に周囲温度で終夜攪拌した。室温で反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄した後、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として2→40% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(700mg、収率66%)を得た。
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート
工程1: 6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩の調製 tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例728、工程6; 59mg、0.11mmol)のTFA(2mL)溶液を周囲温度で1時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をDCM(1mL)に溶解させ、ジオキサン中4N HCl(2mL)で処理した。得られた懸濁液を周囲温度で10分間攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物(55mg、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 413.9 (M+H)。
6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(実施例728、工程5; 50mg、0.12mmol)、1-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(実施例697、工程3; 61mg、0.15mmol)、Pd2(dba)3・CHCl3(6.5mg、0.0062mmol)、XPhos(12mg、0.025mmol)、K2CO3(飽和)(52mg、0.37mmol)の4:1ジオキサン/水(1.25mL)中混合物をN2(ガス)で5分間スパージし、続いて容器を密封した。反応混合物を100℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を5% MeOH/DCM(20mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→70%アセトン/DCM)、次にまたC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をビストリフルオロ酢酸塩(55mg、収率58%)として得た。MS (apci) m/z = 534.8, 535.8 (M+H)。
6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)
工程1: 1-(ピリジン-2-イルメチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンの調製 1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(3g、10.4mmol)のDCM(85mL)溶液をピコリンアルデヒド(1.22g、11.4mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、NaBH(OAc)3(4.40g、20.7mmol)を導入した。得られた混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3(水溶液)およびブラインで順次洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた濃厚油状物を最小沸点EtOAcに溶解させ、得られた溶液を冷却した。形成された結晶を減圧濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、高真空乾燥させて標記化合物(2.88g、収率73%)を純粋な形で得た。
6-(1-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリミジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)
工程1: 2-((4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジンの調製 1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(1.0g、3.5mmol)、2-(クロロメチル)ピリミジン塩酸塩(0.68g、4.1mmol)、およびCs2CO3(2.8g、8.6mmol)のDMF(6mL)溶液を周囲温度で終夜攪拌した後、LCMSが反応の完了を示すまで50℃で攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をMTBE(20mL)で希釈し、1:1水:飽和NaHCO3(水溶液)(5mL)およびブライン(3×5mL)で順次抽出した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→25% DCM-MeOH)で精製して標記化合物(500mg、収率38%)を得た。
6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 6-ブロモ-4-(メトキシメトキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 6-ブロモ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P17; 2.0g、8.40mmol)のDMA(33.6mL)溶液をK2CO3(飽和)(3.48g、25.2mmol)で処理し、周囲温度で10分間攪拌した後、温度を0℃に低下させた。次に0℃混合物をクロロ(メトキシ)メタン(0.766mL、10.1mmol)の滴下により処理した。得られた混合物を0℃で10分間攪拌した後、混合物を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を氷水(300mL)に注ぎ、周囲温度で1時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、単離した固体を水ですすぎ、保存した。濾液をDCM(4×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物残渣をACN/ヘキサンでトリチュレートした。トリチュレーションによる固体と保存した固体とを一緒にして標記化合物(2.34mg、収率99%)を得た。
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製 耐圧管中で3-シアノ-6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(実施例733、工程6; 150mg、0.360mmol)、tert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(154mg、0.396mmol)、Pd2(dba)3・CHCl3(18.6mg、0.0180mmol)、XPhos(34.4mg、0.0721mmol)、およびK2CO3(飽和)(149mg、1.08mmol)の混合物を4:1ジオキサン/水(3.60mL)中で一緒にした。混合物をN2(ガス)で5分間スパージし、容器を密封した。反応混合物を100℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→40%アセトン/DCM)で精製し、続いて単離した固体をMeOHでトリチュレートして標記化合物(130mg、収率68%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 530.2 (M+H)。
4-(5-(3-シアノ-6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソブチルピペラジン-1-カルボキサミド
6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例734、工程2; 40mg、0.0796mmol)のDCM(2.65mL)溶液をTEA(66.6μL、0.478mmol)で処理し、周囲温度で15分間攪拌した。反応混合物を1-イソシアナト-2-メチルプロパン(9.87μL、0.0876mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、水(1mL)で反応停止させた。反応停止させた反応混合物をDCM(3×10mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をMeOH(2mL)でトリチュレートした。得られた固体を濾過し、追加のMeOH(1mL)で洗浄し、標記化合物(2mg、収率5%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 529.2 (M+H)。
4-(5-フルオロ-6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-(5,6-ジフルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製 3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 150mg、0.404mmol)、(5,6-ジフルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(89.9mg、0.566mmol)、Pd2(dba)3(18.5mg、0.0202mmol)、XPhos(38.5mg、0.0808mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(0.505mL、1.01mmol)のジオキサン(2.0mL)中混合物をアルゴンで5分間スパージした。容器を密封し、反応混合物を90℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→10% DCM:MeOH)で直接精製して標記化合物(36mg、純度27%)を純粋な形で得た。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例281; 10mg、0.022mmol)のDMA(0.1mL)溶液をピコリンアルデヒド(3.0mg、0.028mmol)、Me4N(AcO)3BH(8.6mg、0.033mmol)、およびTEA(9.1μL、0.065mmol)で順次処理した。反応混合物を周囲温度で20時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→70% ACN/水)、続いてC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→70% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で直接精製して標記化合物(1.2mg、収率12%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 477.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例291; 25mg、0.055mmol)のDMA(0.1mL)溶液をピコリンアルデヒド(7.6mg、0.071mmol)、Me4N(AcO)3BH(22mg、0.082mmol)、およびTEA(23μL、0.16mmol)で順次処理した。反応混合物を周囲温度で20時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→70% ACN/水)で直接精製して標記化合物(23mg、収率88%)を得た。MS (apci) m/z = 475.2 (M+H)。
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(4-(ピリミジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例291; 10mg、0.022mmol)のDMA(0.1mL)溶液をピリミジン-2-カルボアルデヒド(3.1mg、0.028mmol)、Me4N(AcO)3BH(8.6mg、0.033mmol)、およびTEA(9.2μL、0.066mmol)で順次処理した。反応混合物を周囲温度で20時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→70% ACN/水)で直接精製して標記化合物(6.5mg、収率62%)を得た。MS (apci) m/z = 476.2 (M+H)。
4-(4-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例291; 25mg、0.055mmol)のDMA(0.1mL)溶液を6-メトキシニコチンアルデヒド(3.9mg、0.028mmol)、Me4N(AcO)3BH(8.6mg、0.033mmol)、およびTEA(9.2μL、0.066mmol)で順次処理した。反応混合物を周囲温度で20時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→65% ACN/水)で直接精製して標記化合物(2.3mg、収率21%)を得た。MS (apci) m/z = 505.2 (M+H)。
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリミジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(実施例644; 49.9mg、0.127mmol)の1:1 DCM:MeOH(1.2mL)混合物をDIEA(29μL、0.16mmol)で処理した。5分間攪拌後、混合物を2-ピリミジンカルボキシアルデヒド(27.4mg、0.253mmol)、NaBH(AcO)3(53.7mg、0.253mmol)、およびAcOH数滴で順次処理した。得られた混合物を周囲温度で5日間攪拌し、その最初の3日間に追加の試薬2-ピリミジンカルボキシアルデヒド(27mg)、NaBH(AcO)3(54mg)、およびAcOH(2滴)を24時間間隔で3回導入した。完了がLCMSにより確定された後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。塩を4:1 DCM:iPrOHに溶解させ、飽和NaHCO3(水溶液)で抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(41.9mg、収率68%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 486.2, 487.2 (M+H)。
3-クロロ-4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
耐圧容器中で3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(52.7mg、0.138mmol)(中間体P8; 52.7mg、0.138mmol)の4:1ジオキサン:水(1.4mL)溶液を1-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(実施例697、工程3; 62.5mg、0.152mmol)、Pd2(dba)3(6.3mg、0.0069mmol)、XPhos(13.2mg、0.028mmol)、およびK2CO3(水溶液)(57.4mg、0.415mmol)で処理した。混合物をAr(ガス)でスパージした後、容器を密封した。反応混合物を90℃で16時間攪拌した。周囲温度に冷却後、混合物を4:1 DCM:iPrOHで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。塩を4:1 DCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で処理した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(49mg、収率69%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 515.2, 516.2 (M+H)。
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリミジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P27; 52.0mg、0.144mmol)の4:1ジオキサン:水(1.4mL)溶液を2-((4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン(実施例732、工程1; 60.5mg、0.159mmol)、Pd2(dba)3(6.6mg、0.0069mmol)、XPhos(13.8mg、0.029mmol)、およびNa2CO3(飽和)(45.9mg、0.433mmol)で処理した。混合物をAr(ガス)でスパージした後、反応容器を密封した。反応混合物を100℃で16時間攪拌した。周囲温度に冷却後、混合物を4:1 DCM:iPrOHで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。塩を4:1 DCM:iPrOHに溶解させ、飽和NaHCO3(水溶液)で抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(36.9mg、収率59%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 466.2 (M+H)。
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P27; 50.1mg、0.139mmol)の4:1ジオキサン:水(1.4mL)溶液を1-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(実施例697、工程3; 62.8mg、0.153mmol)、Pd2(dba)3(6.4mg、0.0070mmol)、XPhos(13.3mg、0.028mmol)、およびNa2CO3(飽和)(44.2mg、0.417mmol)で処理した。混合物をAr(ガス)でスパージした後、反応容器を密封した。反応混合物を100℃で16時間攪拌した。周囲温度に冷却後、混合物を4:1 DCM:iPrOHで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% ACN/0.1% TFA入りの水)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。次に塩を4:1 DCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で処理した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(43.6mg、収率63%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 495.2 (M+H)。
本願は以下の発明に関するものである。
(1)
一般式I:
式中、
X 1 はCH、CCH 3 、CF、CCl、またはNであり;
X 2 はCH、CF、またはNであり;
X 3 はCH、CF、またはNであり;
X 4 はCH、CF、またはNであり;
ここでX 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 のうち0個、1個、または2個はNであり;
AはH、Cl、CN、Br、CH 3 、CH 2 CH 3 、またはシクロプロピルであり;
BはhetAr 1 であり;
hetAr 1 は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH 2 C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(R a R b N)C1〜C6アルキル、(R a R b N)C(=O)C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキルSO 2 )C1〜C6アルキル、hetCyc a 、および4-メトキシベンジルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R a およびR b は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
hetCyc a は、NおよびOより選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)NCH 2 C(=O)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、または(C1〜C6アルコキシ)CH 2 C(=O)で置換されていてもよく;
DはhetCyc 1 、hetCyc 2 、hetCyc 3 、またはhetCyc 9 であり;
hetCyc 1 は、NおよびOより選択される1〜2個の環原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、該複素環はC3〜C6シクロアルキリデン環で置換されているか、あるいは、該複素環はオキソ基で置換されており;
hetCyc 2 は、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環であり、ここで該複素環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく;
hetCyc 3 は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく;
hetCyc 9 は、1〜3個の環窒素原子を有しかつオキソで置換されていてもよい、縮合9〜10員複素環であり;
Eは、
(a) 水素、
(b) OH、
(c) R a がHまたはC1〜C6アルキルでありかつR b がH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、R a R b N-、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル-、
(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
(g) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ(C1〜C6アルコキシ)、
(h) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)ヒドロキシC1〜C6アルキル-、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(l) (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(m) HC(=O)-、
(n) Cyc 1 、
(o) Cyc 1 C(=O)-、
(p) アルキル部分が、OH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびR c R d N-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、R c およびR d が独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Cyc 1 (C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(q) hetCyc 4 、
(r) hetCyc 4 C(=O)-、
(s) hetCyc 4 (C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(t) (hetCyc 4 )C(=O)C1〜C2アルキル-、
(u) hetCyc 4 C(=O)NH-、
(v) Ar 2 、
(w) Ar 2 C(=O)-、
(x) Ar 2 C1〜C6アルキル-、
(y) (Ar 2 )ヒドロキシC2〜C6アルキル-、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびR e R f N-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでR e およびR f が独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、R e およびR f が、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar 2 (C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(aa) hetAr 2 C(=O)-、
(bb) (hetAr 2 )ヒドロキシC2〜C6アルキル-、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびR e R f N-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでR e およびR f が独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、R e およびR f が、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr 2 (C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R 1 R 2 NC(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R 1 R 2 N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ff) R 1 R 2 NC(=O)C1〜C2アルキル-、
(gg) R 1 R 2 NC(=O)NH-、
(hh) CH 3 SO 2 (C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(ii) (C1〜C6アルキル)SO 2 -、
(jj) (C3〜C6シクロアルキル)CH 2 SO 2 -、
(kk) hetCyc 5 -SO 2 -、
(ll) R 4 R 5 NSO 2 -、
(mm) R 6 C(=O)NH-、
(nn) hetCyc 6 、
(oo) hetAr 2 C1〜C6アルキル-、
(pp) (hetCyc 4 )C1〜C6アルキル-、
(qq) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル-、
(rr) (C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキル-、
(ss) シクロアルキルが1〜2個のフルオロで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル-、
(tt) R g およびR h が独立してHまたはC1〜C6アルキルである、(R g R h N)C1〜C6アルキル-、
(uu) Ar 2 -O-、
(vv) (C1〜C6アルキルSO 2 )C1〜C6アルキル-、
(ww) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)NHC1〜C6アルキル-、
(xx) (C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-、
(yy) シクロアルキルがC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)SO 2 -、
(zz) Ar 4 CH 2 OC(=O)-、
(aaa) (N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキル-、ならびに
(bbb) (Ar 4 SO 2 )C1〜C6アルキル-
であり;
Cyc 1 はC3〜C6シクロアルキルであり、ここで(a) 該シクロアルキルは、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、および、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(b) 該シクロアルキルはフェニルで置換されており、ここで該フェニルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCFからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(c) 該シクロアルキルは、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換されており、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCF 3 からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ar 2 は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにR i R j N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、R i およびR j は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
hetAr 2 は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、OH、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''は独立してHまたはC1〜C3アルキルであり;
hetCyc 4 は、(a) N、O、およびSより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、該SがSO 2 に酸化されていてもよい、4〜6員複素環、(b) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環、(c) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ1〜2個のC1〜C6アルキル置換基で独立して置換されていてもよい、6〜12員縮合二環式複素環、または(d) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜10員スピロ環式複素環であり、ここで該複素環のそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルキル)C(=O)-、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該フェニルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
hetCyc 5 は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり;
hetCyc 6 は、NおよびOより独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環であり、ここで該環はオキソで置換されておりかつ該環はOHおよびC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく;
R 1 は、H、C1〜C6アルキル、または(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルであり;
R 2 は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc 3 、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc 7 、Ar 3 、Ar 3 C1〜C3アルキル-、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、または(3〜6Cシクロアルキル)CH 2 O-であり;
Cyc 3 は、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
hetCyc 7 は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく;
Ar 3 は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R 4 およびR 5 は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
R 6 は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、フェニル、またはhetCyc 8 であり;
hetCyc 8 は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく; かつ
Ar 4 は、1個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
(2)
DがhetCyc 1 である、前記(1)に記載の化合物。
(3)
hetCyc 1 が、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはアゼチジニル環であるか、あるいは、hetCyc 1 が、C3〜C6シクロアルキリデン環で置換されたピペラジニル環であるか、あるいは、hetCyc 1 が、オキソ基で置換されたピペラジニル環である、前記(2)に記載の化合物。
(4)
hetCyc 1 がピペラジニルである、前記(3)に記載の化合物。
(5)
Eが、
(a) 水素、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(l) (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(n) Cyc 1 、
(o) Cyc 1 C(=O)-、
(p) アルキル部分が、OH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびR c R d N-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、R c およびR d が独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Cyc 1 (C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(q) hetCyc 4 、
(r) hetCyc 4 C(=O)-、
(s) hetCyc 4 (C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(t) (hetCyc 4 )C(=O)C1〜C2アルキル、
(w) Ar 2 C(=O)-、
(x) Ar 2 C1〜C6アルキル、
(y) (Ar 2 )ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびR e R f N-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、R e およびR f が独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Ar 2 (C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(aa) hetAr 2 C(=O)-、
(bb) (hetAr 2 )ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびR e R f N-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、R e およびR f が独立してHまたはC1〜C6アルキルである、hetAr 2 (C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R 1 R 2 NC(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R 1 R 2 N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ff) R 1 R 2 NC(=O)C1〜C2アルキル、
(hh) CH 3 SO 2 (C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(ii) (C1〜C6アルキル)SO 2 -、
(jj) (C3〜C6シクロアルキル)CH 2 SO 2 -、
(kk) hetCyc 5 -SO 2 -、
(ll) R 4 R 5 NSO 2 -、
(mm) R 6 C(=O)NH-、
(oo) hetAr 2 C1〜C6アルキル、
(pp) (hetCyc 4 )C1〜C6アルキル、
(qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、
(rr) (C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキル、
(ss) シクロアルキルが1〜2個のフルオロで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル、
(tt) R g およびR h が独立してHまたはC1〜C6アルキルである、(R g R h N)C1〜C6アルキル、
(vv) (C1〜C6アルキルSO 2 )C1〜C6アルキル、
(ww) シクロアルキルがC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)NHC1〜C6アルキル、(C3〜C6シクロアルキル)SO 2 -、
(aaa) (N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキル、あるいは
(bbb) (Ar 4 SO 2 )C1〜C6アルキル
である、前記(1)〜(4)のいずれかに記載の化合物。
(6)
Eが、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(o) Cyc 1 C(=O)-、
(r) hetCyc 4 C(=O)-、
(x) Ar 2 C1〜C6アルキル、
(y) (Ar 2 )ヒドロキシC2〜C6アルキル、または
(oo) hetAr 2 C1〜C6アルキル
である、前記(5)に記載の化合物。
(7)
Eが、
(x) Ar 2 C1〜C6アルキル、または(oo) hetAr 2 C1〜C6アルキル
である、前記(6)に記載の化合物。
(8)
EがhetAr 2 C1〜C6アルキルである、前記(7)に記載の化合物。
(9)
hetAr 2 が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、CN、および(R a R b N)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである、前記(8)に記載の化合物。
(10)
EがhetCyc 4 C(=O)-であり、hetCyc 4 が、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環が、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、前記(6)に記載の化合物。
(11)
hetCyc 4 が、環窒素原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環がC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい、前記(10)に記載の化合物。
(12)
hetCyc 1 がピペリジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルである、前記(3)に記載の化合物。
(13)
Eが、
(a) 水素、
(b) OH、
(c) R a R b N-、
(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
(g) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ(C1〜C6アルコキシ)、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(m) HC(=O)-、
(r) hetCyc 4 C(=O)-、
(u) hetCyc 4 C(=O)NH-、
(v) Ar 2 、
(dd) R 1 R 2 NC(=O)-、
(ff) R 1 R 2 NC(=O)C1〜C2アルキル、
(gg) R 1 R 2 NC(=O)NH-、
(mm) R 6 C(=O)NH-、
(nn) hetCyc 6 、
(oo) hetAr 2 C1〜C6アルキル、または
(uu) Ar 2 -O-
である、前記(12)に記載の化合物。
(14)
DがhetCyc 2 である、前記(1)に記載の化合物。
(15)
Eが、
(a) 水素、
(b) OH、
(c) R a がHまたはC1〜C6アルキルでありかつR b がH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、R a R b N-、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(o) Cyc 1 C(=O)-、
(w) Ar 2 C(=O)-、
(x) Ar 2 C1〜C6アルキル、
(y) (Ar 2 )ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(aa) hetAr 2 C(=O)-、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびR e R f N-からなる群より独立して選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよく、ここでR e およびR f が独立してHもしくはC1〜C6アルキルであるか、または、R e およびR f が、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr 2 (C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R 1 R 2 N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、あるいは
(oo) hetAr 2 C1〜C6アルキル、あるいは
(qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル
である、前記(14)に記載の化合物。
(16)
DがhetCyc 3 である、前記(1)に記載の化合物。
(17)
Eが、
(a) 水素、
(c) R a がHまたはC1〜C6アルキルでありかつR b がH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、R a R b N-、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(o) Cyc 1 C(=O)-、
(p) Cyc 1 (C1〜C6アルキル)C(=O)、
(r) hetCyc 4 C(=O)-、
(w) Ar 2 C(=O)-、
(x) Ar 2 C1〜C6アルキル、
(y) (Ar 2 )ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびR e R f N-からなる群より独立して選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよく、ここでR e およびR f が独立してHもしくはC1〜C6アルキルであるか、または、R e およびR f が、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar 2 (C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R 1 R 2 NC(=O)-、
(ee) R 1 R 2 N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(mm) R 6 C(=O)NH-、
(xx) (C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-、
(zz) Ar 4 CH 2 OC(=O)-、あるいは
(oo) hetAr 2 C1〜C6アルキル
である、前記(16)に記載の化合物。
(18)
hetAr 1 が、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、前記(1)〜(17)のいずれかに記載の化合物。
(19)
hetAr 1 が、C1〜C6アルキルで、フルオロC1〜C6アルキルで、ジフルオロC1〜C6アルキルで、トリフルオロC1〜C6アルキルで、またはヒドロキシC1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルまたはイミダゾリルである、前記(18)に記載の化合物。
(20)
hetAr 1 が、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルである、前記(19)に記載の化合物。
(21)
X 1 がN、CH、またはCH 3 であり、X 2 がCHまたはNであり、X 3 がCHまたはNであり、X 4 がCHまたはNであり、ここでX 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 のうち1個がNである、前記(1)〜(20)のいずれかに記載の化合物。
(22)
X 1 がNであり、かつ
X 2 、X 3 、およびX 4 がCHである、
前記(21)に記載の化合物。
(23)
X 1 がCCH 3 であり、
X 2 がCH、CF、またはNであり;
X 3 がCH、CF、またはNであり; かつ
X 4 がCH、CF、またはNであり;
ここでX 2 、X 3 、およびX 4 のうち1個がNである、
前記(1)〜(20)のいずれかに記載の化合物。
(24)
X 1 がCH、CCH 3 、CF、CCl、またはNであり;
X 2 がCH、CF、またはNであり;
X 3 がCH、CF、またはNであり; かつ
X 4 がCH、CF、またはNであり、
ここでX 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 のうち2個がNである、
前記(1)〜(20)のいずれかに記載の化合物。
(25)
X 1 およびX 2 がNであり、X 3 およびX 4 がCHまたはCFである、前記(24)に記載の化合物。
(26)
X 1 およびX 3 がNであり、X 2 およびX 4 がCHまたはCFである、前記(24)に記載の化合物。
(27)
X 1 がCHまたはCH 3 であり、X 2 、X 3 、およびX 4 がCHである、前記(1)〜(20)のいずれかに記載の化合物。
(28)
AがH、Cl、CN、Br、CH 3 、またはCH 2 CH 3 である、前記(1)〜(27)のいずれかに記載の化合物。
(29)
AがHである、前記(28)に記載の化合物。
(30)
AがClである、前記(28)に記載の化合物。
(31)
AがCNである、前記(28)に記載の化合物。
(32)
X 1 がNであり、X 2 、X 3 、およびX 4 がそれぞれCHであり;
AがCNまたはClであり;
BがhetAr 1 であり;
hetAr 1 が、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DがhetCyc 1 であり; かつ
hetCyc 1 がピペラジニルである、
前記(1)に記載の化合物。
(33)
X 1 がNであり、X 2 、X 3 、およびX 4 がそれぞれCHであり;
AがCNであり;
BがhetAr 1 であり;
hetAr 1 が、2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DがhetCyc 1 であり;
hetCyc 1 がピペラジニルであり;
Eが、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、または(r) hetCyc 4 C(=O)-であり; かつ
hetCyc 4 が、環窒素原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環がC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい、
前記(1)に記載の化合物。
(34)
X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 がCHであり;
AがH、Cl、またはCNであり;
BがhetAr 1 であり;
hetAr 1 が、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH 2 C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(R a R b N)C1〜C6アルキル、およびhetCyc a からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DがhetCyc 1 であり;
hetCyc 1 が、1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環が、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Eが、
(a) 水素、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R 1 R 2 N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、または
(ii) (C1〜C6アルキル)SO 2 -
であり;
R 1 がHまたはC1〜C6アルキルであり;
R 2 が、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc 3 、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ(C(=O)、hetCyc 7 、Ar 3 、またはAr 3 C1〜C3アルキル-であり;
Cyc 3 が、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
Ar 3 が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり; かつ
hetCyc 7 が、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環がC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、
前記(1)に記載の化合物。
(35)
X 1 がNであり、X 2 、X 3 、およびX 4 がそれぞれCHであり;
AがCNであり;
hetAr 1 が、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH 2 C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(R a R b N)C1〜C6アルキル、およびhetCyc a からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DがhetCyc 1 であり;
hetCyc 1 がピペラジニルであり;
Eが、(x) Ar 2 C1〜C6アルキル、または(oo) hetAr 2 C1〜C6アルキルであり;
Ar 2 が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにR i R j N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、R i およびR j は独立してHおよびC1〜C6アルキルであり; かつ
hetAr 2 が5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環が、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''が独立してHまたはC1〜C3アルキルである、
前記(1)に記載の化合物。
(36)
hetAr 1 が、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、前記(35)に記載の化合物。
(37)
hetAr 1 が、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルである、前記(36)に記載の化合物。
(38)
EがhetAr 2 C1〜C6アルキルである、前記(35)〜(37)のいずれかに記載の化合物。
(39)
hetAr 2 が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、CN、および(R a R b N)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである、前記(38)に記載の化合物。
(40)
hetAr 2 が、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)で置換されていてもよいピリジルである、前記(39)に記載の化合物。
(41)
実施例1〜567、569〜570、572、574〜654、および656〜744のうちいずれか1つより選択される前記(1)に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(42)
前記(1)〜(41)のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
(43)
以下の工程を含む、前記(1)に記載の一般式Iの化合物の調製のための方法:
(a) EがHであり、A、B、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、およびDが前記(1)に定義の通りである、前記(1)に記載の化合物を得るために、
AおよびBが前記(1)に定義の通りである式:
を有する対応する化合物と、式11:
を有する化合物とを、パラジウム触媒および任意で配位子の存在下でかつ塩基の存在下でカップリングし、続いて、存在する場合はD環上の保護基を除去する工程であって、Zが-B(OR a )(OR b )であり、かつR a およびR b がHもしくは(1〜6C)アルキルであるか、または、R a およびR b が、それらが接続されている原子と一緒になって、(C1〜C3アルキル)より選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員環を形成し、
(b) Eが水素ではないことを除けば、A、B、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、D、およびEが前記(1)に定義の通りである、前記(1)に記載の化合物を得るために、
式:
を有する対応する化合物を官能化する工程であって、
部分が、式IのhetCyc 1 、hetCyc 2 、およびhetCyc 3 について定義の通りであり、A、B、X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 が一般式Iについて定義の通りである、工程; あるいは、
(c) AがCNであり、Dが前記(1)に定義の通りであるが但しD環が、D環中の環窒素原子を通じて、X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 により規定される環に結合しており、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 が前記(1)に定義の通りであるが但しX 1 およびX 2 のうち少なくとも1個が窒素であり、Eが前記(1)に定義の通りである、前記(1)に記載の化合物を得るために、
B、X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 が前記(1)に定義の通りであるが但しX 1 およびX 2 のうち少なくとも1個が窒素である式15:
を有する対応する化合物と、式17:
(d) AがCNであり、EがHであり、B、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、およびDが前記(1)に定義の通りである、前記(1)に記載の化合物を得るために、
X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、およびDが前記(1)に定義の通りである式22:
任意の保護基を除去し、任意で、その薬学的に許容される塩を形成するまたはその遊離塩基もしくは塩の溶媒和物を単離する工程。
(44)
それを必要とする患者においてがんを処置するための方法であって、該患者に、有効量の前記(1)〜(41)のいずれかに記載の化合物、または前記(42)に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
(45)
それを必要とする患者においてがんを処置するための方法であって、(a) 該がんがRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているか否かを判定する段階; および(b) 該がんがRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していると判定された場合に、該患者に、治療有効量の前記(1)〜(41)のいずれかに記載の化合物、または前記(42)に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
(46)
患者においてRET関連がんを処置する方法であって、RET関連がんを有すると同定または診断された患者に治療有効量の前記(1)〜(41)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、あるいは該患者に前記(42)に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
(47)
患者においてRET関連がんを処置する方法であって、
該患者のがんがRET関連がんであるか否かを判定する段階; および
RET関連がんを有すると判定された患者に、治療有効量の前記(1)〜(41)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記(42)に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
(48)
RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を患者が有することを示す臨床記録を有する該患者に、治療有効量の前記(1)〜(41)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記(42)に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、患者を処置する方法。
(49)
RET関連がんを有すると同定または診断された患者のための、治療有効量の前記(1)〜(41)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記(42)に記載の薬学的組成物の投与を含む処置を選択する段階を含む、患者のための処置を選択する方法。
(50)
がんを有する患者のための処置を選択する方法であって、
該患者のがんがRET関連がんであるか否かを判定する段階; および
RET関連がんを有すると判定された患者のための、治療有効量の前記(1)〜(41)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記(42)に記載の薬学的組成物の投与を含む処置を選択する段階
を含む、方法。
(51)
治療有効量の前記(1)〜(41)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記(42)に記載の薬学的組成物の投与を含む処置のために患者を選択する方法であって、
RET関連がんを有する患者を同定する段階; および
治療有効量の前記(1)〜(41)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記(42)に記載の薬学的組成物の投与を含む処置のために該患者を選択する段階
を含む、方法。
(52)
治療有効量の前記(1)〜(41)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記(42)に記載の薬学的組成物の投与を含む処置のために、がんを有する患者を選択する方法であって、
該患者のがんがRET関連がんであるか否かを判定する段階; および
治療有効量の前記(1)〜(41)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記(42)に記載の薬学的組成物の投与を含む処置のために、RET関連がんを有すると判定された患者を選択する段階
を含む、方法。
(53)
前記患者のがんがRET関連がんであるか否かを判定する段階が、該患者由来の試料においてRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するアッセイ法を行う段階を含む、前記(47)、(50)、および(52)のいずれかに記載の方法。
(54)
前記患者から試料を得る段階
をさらに含む、前記(53)に記載の方法。
(55)
前記試料が生検試料である、前記(54)に記載の方法。
(56)
前記アッセイ法が、シーケンシング法、免疫組織化学法、酵素結合免疫吸着検定法、および蛍光インサイチューハイブリダイゼーション法(FISH)からなる群より選択される、前記(53)〜(55)のいずれかに記載の方法。
(57)
前記FISHがブレイクアパート(break apart)FISH分析である、前記(56)に記載の方法。
(58)
前記シーケンシング法がパイロシーケンシング法または次世代シーケンシング法である、前記(56)に記載の方法。
(59)
前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、該RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異である、前記(53)〜(58)のいずれかに記載の方法。
(60)
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記(59)に記載の方法: 2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、432、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、802、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、919、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064、および1096。
(61)
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記(60)に記載の方法: 32、34、40、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、883、884、886、891、897、898、901、904、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、982、1009、1017、1041、および1064。
(62)
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸置換の1つまたは複数を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記(61)に記載の方法: S32L、D34S、L40P、P64L、R67H、R114H、V145G、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、F393L、A510V、E511K、C515S、C531R、G533C、G533S、G550E、V591I、G593E、I602V、R600Q、K603Q、K603E、Y606C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、C618S、C618Y、C618R、C618Y、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、E623K、D624N、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、A640G、A641S、A641T、V648I、S649L、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、S686N、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、G736R、G748C、A750P、S765P、P766S、P766M、E768Q、E768D、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、L790F、Y791F、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、E818K、S819I、G823E、Y826M、R833C、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、M848T、I852M、A866W、R873W、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、E884K、R886W、S891A、R897Q、D898V、E901K、S904F、S904C、K907E、K907M、R908K、G911D、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、E921K、S922P、S922Y、T930M、F961L、R972G、R982C、M1009V、D1017N、V1041G、およびM1064T。
(63)
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうち1つまたは複数において存在する、前記(59)に記載の方法。
(64)
前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、前記(53)〜(58)のいずれかに記載の方法。
(65)
前記RET遺伝子融合が、BCR-RET、CLIP1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、ELKS-RET、RET-ELKS、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PCM1、RET-PPKAR1A、RET-TRIM24、RET-RFG9、RFP-RET、RET-GOLGA5、HOOK3-RET、KTN1-RET、TRIM27-RET、AKAP13-RET、FKBP15-RET、SPECC1L-RET、TBL1XR1/RET、CEP55-RET、CUX1-RET、KIAA1468-RET、PPKAR1A-RET、RFG8/RET、RET/RFG8、H4-RET、ACBD5-RET、PTCex9-RET、MYH13-RET、PIBF1-RET、KIAA1217-RET、およびMPRIP-RETからなる群より選択される、前記(54)に記載の方法。
(66)
前記RET関連がんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化甲状腺がん、再発甲状腺がん、難治性分化甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症2A型または2B型(それぞれMEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群より選択される、前記(46)、(47)、および(50)〜(65)のいずれかに記載の方法。
(67)
前記がんが、RET融合の肺がんまたは甲状腺髄様がんである、前記(66)に記載の方法。
(68)
前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、前記(66)に記載の方法。
(69)
一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が経口投与される、前記(44)〜(68)のいずれかに記載の方法。
(70)
前記患者にさらなる治療を行うまたは治療用物質を投与する段階をさらに含む、前記(44)〜(69)のいずれかに記載の方法。
(71)
前記さらなる治療または前記治療用物質が、放射線療法、細胞毒性化学療法剤、キナーゼ標的治療剤、アポトーシス調節物質、シグナル伝達阻害物質、免疫標的治療、および血管新生標的治療より選択される、前記(70)に記載の方法。
(72)
前記さらなる治療用物質が、1つまたは複数のキナーゼ標的治療剤より選択される、前記(71)に記載の方法。
(73)
前記(1)〜(41)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および前記さらなる治療用物質が、別々の投薬として同時に投与される、前記(70)〜(72)のいずれかに記載の方法。
(74)
前記(1)〜(41)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および前記さらなる治療用物質が、別々の投薬として任意の順序で連続的に投与される、前記(70)〜(72)のいずれかに記載の方法。
(75)
患者においてRET関連がんを処置するための医薬の製造のための、前記(1)〜(41)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
(76)
前記RET関連がんが、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、前記(75)に記載の使用。
(77)
前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、該RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異である、前記(76)に記載の使用。
(78)
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記(77)に記載の使用: 2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、432、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、802、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、919、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064、および1096。
(79)
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記(78)に記載の使用: 32、34、40、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、883、884、886、891、897、898、901、904、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、982、1009、1017、1041、および1064。
(80)
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸置換の1つまたは複数を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記(79)に記載の使用: S32L、D34S、L40P、P64L、R67H、R114H、V145G、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、F393L、A510V、E511K、C515S、C531R、G533C、G533S、G550E、V591I、G593E、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、C618S、C618Y、C618R、C618Y、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、E623K、D624N、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、A640G、A641S、A641T、V648I、S649L、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、S686N、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、G736R、G748C、A750P、S765P、P766S、P766M、E768Q、E768D、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、L790F、Y791F、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、E818K、S819I、G823E、Y826M、R833C、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、M848T、I852M、A866W、R873W、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、E884K、R886W、S891A、R897Q、D898V、E901K、S904F、S904C、K907E、K907M、R908K、G911D、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、E921K、S922P、S922Y、T930M、F961L、R972G、R982C、M1009V、D1017N、V1041G、およびM1064T。
(81)
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうち1つまたは複数において存在する、前記(77)に記載の使用。
(82)
前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、前記(76)に記載の使用。
(83)
前記RET遺伝子融合が、BCR-RET、CLIP1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、ELKS-RET、RET-ELKS、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PCM1、RET-PPKAR1A、RET-TRIM24、RET-RFG9、RFP-RET、RET-GOLGA5、HOOK3-RET、KTN1-RET、TRIM27-RET、AKAP13-RET、FKBP15-RET、SPECC1L-RET、TBL1XR1/RET、CEP55-RET、CUX1-RET、KIAA1468-RET、PPKAR1A-RET、RFG8/RET、RET/RFG8、H4-RET、ACBD5-RET、PTCex9-RET、MYH13-RET、PIBF1-RET、KIAA1217-RET、およびMPRIP-RETからなる群より選択される、前記(82)に記載の使用。
(84)
前記RET関連がんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化甲状腺がん、再発甲状腺がん、難治性分化甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症2A型または2B型(それぞれMEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜神の経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群より選択される、前記(75)〜(83)のいずれかに記載の使用。
(85)
前記がんが、RET融合の肺がんまたは甲状腺髄様がんである、前記(84)に記載の方法。
(86)
前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、前記(84)に記載の使用。
(87)
前記医薬が経口投与のために製剤化される、前記(75)〜(86)のいずれかに記載の使用。
(88)
RET関連がんを有すると同定または診断された患者を処置する際に使用するための、前記(1)〜(41)のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(89)
前記RET関連がんが、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、前記(86)に記載の化合物。
(90)
前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、該RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異である、前記(89)に記載の化合物。
(91)
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記(90)に記載の化合物: 2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、432、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、802、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、919、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064、および1096。
(92)
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記(91)に記載の化合物: 32、34、40、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、883、884、886、891、897、898、901、904、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、982、1009、1017、1041、および1064。
(93)
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸置換の1つまたは複数を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記(92)に記載の化合物: S32L、D34S、L40P、P64L、R67H、R114H、V145G、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、F393L、A510V、E511K、C515S、C531R、G533C、G533S、G550E、V591I、G593E、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、C618S、C618Y、C618R、C618Y、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、E623K、D624N、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、A640G、A641S、A641T、V648I、S649L、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、S686N、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、G736R、G748C、A750P、S765P、P766S、P766M、E768Q、E768D、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、L790F、Y791F、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、E818K、S819I、G823E、Y826M、R833C、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、M848T、I852M、A866W、R873W、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、E884K、R886W、S891A、R897Q、D898V、E901K、S904F、S904C、K907E、K907M、R908K、G911D、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、E921K、S922P、S922Y、T930M、F961L、R972G、R982C、M1009V、D1017N、V1041G、およびM1064T。
(94)
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうち1つまたは複数において存在する、前記(90)に記載の化合物。
(95)
前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、前記(89)に記載の化合物。
(96)
前記RET遺伝子融合が、BCR-RET、CLIP1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、ELKS-RET、RET-ELKS、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PCM1、RET-PPKAR1A、RET-TRIM24、RET-RFG9、RFP-RET、RET-GOLGA5、HOOK3-RET、KTN1-RET、TRIM27-RET、AKAP13-RET、FKBP15-RET、SPECC1L-RET、TBL1XR1/RET、CEP55-RET、CUX1-RET、KIAA1468-RET、PPKAR1A-RET、RFG8/RET、RET/RFG8、H4-RET、ACBD5-RET、PTCex9-RET、MYH13-RET、PIBF1-RET、KIAA1217-RET、およびMPRIP-RETからなる群より選択される、前記(95)に記載の化合物。
(97)
前記RET関連がんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化甲状腺がん、再発甲状腺がん、難治性分化甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症2A型または2B型(それぞれMEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜神の経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群より選択される、前記(86)〜(96)のいずれかに記載の化合物。
(98)
前記がんが、RET融合の肺がんまたは甲状腺髄様がんである、前記(97)に記載の方法。
(99)
前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、前記(97)に記載の化合物。
(100)
哺乳動物細胞中でRETキナーゼ活性を阻害するための方法であって、該哺乳動物細胞と、前記(1)〜(29)のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを接触させる段階を含む、方法。
(101)
前記接触させる段階がインビボで行われる、前記(99)に記載の方法。
(102)
前記接触させる段階がインビトロで行われる、前記(99)に記載の方法。
(103)
前記哺乳動物細胞が哺乳動物がん細胞である、前記(99)〜(102)のいずれかに記載の方法。
(104)
前記哺乳動物がん細胞が哺乳動物RET関連がん細胞である、前記(103)に記載の方法。
(105)
前記細胞が、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する、前記(99)〜(104)のいずれかに記載の方法。
(106)
前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、該RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異である、前記(105)に記載の方法。
(107)
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記(106)に記載の方法: 2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、432、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、802、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、919、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064、および1096。
(108)
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸位置の1つまたは複数における1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記(107)に記載の方法: 32、34、40、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、510、511、515、531、532、533、550、591、593、600、602、603、606、609、611、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、686、691、694、700、706、713、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、790、791、804、805、806、818、819、823、826、833、841、843、844、848、852、866、873、876、881、883、884、886、891、897、898、901、904、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、982、1009、1017、1041、および1064。
(109)
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、以下のアミノ酸置換の1つまたは複数を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、前記(108)に記載の方法: S32L、D34S、L40P、P64L、R67H、R114H、V145G、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、F393L、A510V、E511K、C515S、C531R、G533C、G533S、G550E、V591I、G593E、R600Q、I602V、K603Q、K603C、Y606C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、C618S、C618Y、C618R、C618Y、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、E623K、D624N、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、A640G、A641S、A641T、V648I、S649L、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、S686N、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、G736R、G748C、A750P、S765P、P766S、P766M、E768Q、E768D、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、L790F、Y791F、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、E818K、S819I、G823E、Y826M、R833C、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、M848T、I852M、A866W、R873W、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、E884K、R886W、S891A、R897Q、D898V、E901K、S904F、S904C、K907E、K907M、R908K、G911D、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、E921K、S922P、S922Y、T930M、F961L、R972G、R982C、M1009V、D1017N、V1041G、およびM1064T。
(110)
前記RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうち1つまたは複数において存在する、前記(105)に記載の方法。
(111)
前記RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、前記(105)に記載の方法。
(112)
前記RET遺伝子融合が、BCR-RET、CLIP1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、ELKS-RET、RET-ELKS、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PCM1、RET-PPKAR1A、RET-TRIM24、RET-RFG9、RFP-RET、RET-GOLGA5、HOOK3-RET、KTN1-RET、TRIM27-RET、AKAP13-RET、FKBP15-RET、SPECC1L-RET、TBL1XR1/RET、CEP55-RET、CUX1-RET、KIAA1468-RET、PPKAR1A-RET、RFG8/RET、RET/RFG8、H4-RET、ACBD5-RET、PTCex9-RET、MYH13-RET、PIBR1-RET、KIAA1217-RET、およびMPRIP-RETからなる群より選択される、前記(111)に記載の方法。
(113)
患者において過敏性腸症候群を処置する方法であって、過敏性腸症候群を有すると同定または診断された患者に、治療有効量の前記(1)〜(41)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記(42)に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
(114)
それを必要とする患者において過敏性腸症候群に関連する疼痛を減少させるための方法であって、過敏性腸症候群を有すると同定または診断された患者に、治療有効量の前記(1)〜(41)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記(42)に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
(115)
それを必要とする患者においてがんの転移を抑制するための方法であって、該患者に、治療有効量の前記(1)〜(41)のいずれかに記載の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記(42)に記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
(116)
一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、別の化学療法剤と組み合わせて使用される、前記(115)に記載の方法。
(117)
以下の段階を含む、がんを有する対象を処置する方法:
(a) 該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階;
(b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異を有するか否かを判定する段階; および
(c) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞を有する場合に、該対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階; あるいは
(d) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞を有する場合に、該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質のさらなる用量を投与する段階。
(118)
段階(c)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、前記(117)に記載の方法。
(119)
段階(c)の抗がん剤が、段階(a)において投与されたのと同じRET阻害物質である、前記(118)に記載の方法。
(120)
前記対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質のさらなる用量が投与され、前記方法が、(e) 該対象に別の抗がん剤を投与する段階をさらに含む、前記(117)に記載の方法。
(121)
段階(e)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、前記(120)に記載の方法。
(122)
段階(e)の抗がん剤が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記(121)に記載の方法。
(123)
以下の段階を含む、がんを有する対象を処置する方法:
(a) 該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階;
(b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異を有するか否かを判定する段階;
(c) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞を有する場合に、該対象に単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、(a)のRET阻害剤とは異なる、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を投与する段階; あるいは
(d) 該対象が、RET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有さないがん細胞を有する場合に、該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない段階(a)のRET阻害物質のさらなる用量を投与する段階。
(124)
段階(c)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、前記(123)に記載の方法。
(125)
段階(c)の抗がん剤が、段階(a)において投与されたのと同じRET阻害物質である、前記(124)に記載の方法。
(126)
前記対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質のさらなる用量が投与され、前記方法が、(e) 別の抗がん剤を投与する段階をさらに含む、前記(123)に記載の方法。
(127)
段階(e)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、前記(126)に記載の方法。
(128)
段階(e)の抗がん剤が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記(127)に記載の方法。
(129)
以下の段階を含む、がんを有する対象を処置する方法:
(a) がんを有しかつ一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するか否かを判定する段階; および
(b) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞を有する場合に、該対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階; あるいは
(d) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞を有する場合に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を投与する段階。
(130)
段階(b)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、前記(129)に記載の方法。
(131)
段階(b)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与されたのと同じRET阻害物質である、前記(130)に記載の方法。
(132)
前記対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与された前記RET阻害物質のさらなる用量が投与され、前記方法が、(d) 該対象に別の抗がん剤を投与する段階をさらに含む、前記(131)に記載の方法。
(133)
段階(d)の抗がん剤が別の抗がん剤である、前記(132)に記載の方法。
(134)
段階(d)の抗がん剤が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記(133)に記載の方法。
(135)
以下の段階を含む、がんを有する対象を処置する方法:
(a) がんを有しかつ一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するか否かを判定する段階; および
(b) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞を有する場合に、該対象に単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、該対象に以前に投与されたものとは異なる、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を投与する段階; あるいは
(c) 該対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞を有する場合に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を投与する段階。
(136)
段階(b)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、前記(135)に記載の方法。
(137)
段階(b)の抗がん剤が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない前記対象に以前に投与されたのと同じRET阻害物質である、前記(136)に記載の方法。
(138)
前記対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量が投与され、前記方法が、該対象に別の抗がん剤を投与する段階をさらに含む、前記(135)に記載の方法。
(139)
段階(c)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、前記(138)に記載の方法。
(140)
段階(c)の抗がん剤が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記(139)に記載の方法。
(141)
以下の段階を含む、がんを有する対象を処置する方法:
(a)一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階;
(b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が、(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するか否かを判定する段階; および
(c) (a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞を有する対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、異なるRET阻害物質を投与する段階; あるいは
(d) (a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞を有する対象に、段階(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与する段階。
(142)
段階(c)の異なるRET阻害物質が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない化合物である、前記(141)に記載の方法。
(143)
段階(c)の異なるRET阻害物質が、段階(a)において投与されるものとは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記(141)に記載の方法。
(144)
段階(c)の抗がん剤が、異なるRET阻害物質である、前記(141)に記載の方法。
(145)
段階(c)の抗がん剤が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記(144)に記載の方法。
(146)
段階(c)の抗がん剤が、段階(a)において投与されたのと同じ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記(144)に記載の方法。
(147)
前記対象に、段階(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量が投与され、前記方法が、(e) 該対象に別の抗がん剤を投与する段階をさらに含む、前記(141)に記載の方法。
(148)
段階(e)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、前記(147)に記載の方法。
(149)
段階(e)の抗がん剤が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質である、前記(148)に記載の方法。
(150)
段階(e)の抗がん剤が、段階(a)の化合物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記(148)に記載の方法。
(151)
以下の段階を含む、がんを有する対象を処置する方法:
(a) がんを有しかつ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回または複数回用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するか否かを判定する段階;
(b) 該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞を有する対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、異なるRET阻害物質を投与する段階; あるいは
(c) 該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞を有する対象に対して、以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与する段階。
(152)
段階(b)の異なるRET阻害物質が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない化合物である、前記(151)に記載の方法。
(153)
段階(b)の異なるRET阻害物質が、前記対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記(151)に記載の方法。
(154)
段階(b)の抗がん剤がRET阻害物質である、前記(151)に記載の方法。
(155)
段階(b)の抗がん剤が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記(151)に記載の方法。
(156)
段階(b)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与されたのと同じ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記(151)に記載の方法。
(157)
前記対象に、該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量が投与され、前記方法が、(d) 該対象に別の抗がん剤を投与する段階をさらに含む、前記(151)に記載の方法。
(158)
段階(d)の抗がん剤が別のRET阻害物質である、前記(157)に記載の方法。
(159)
段階(d)の抗がん剤が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質である、前記(158)に記載の方法。
(160)
段階(d)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記(158)に記載の方法。
Claims (43)
- 一般式I:
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
式中、
X1はCH、CCH3、CF、CCl、またはNであり;
X2はCH、CF、またはNであり;
X3はCH、CF、またはNであり;
X4はCH、CF、またはNであり;
ここでX1、X2、X3、およびX4のうち0個、1個、または2個はNであり;
AはH、Cl、CN、Br、CH3、CH2CH3、またはシクロプロピルであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、(RaRbN)C(=O)C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル、hetCyca、および4-メトキシベンジルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
RaおよびRbは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
hetCycaは、NおよびOより選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)NCH2C(=O)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、または(C1〜C6アルコキシ)CH2C(=O)で置換されていてもよく;
DはhetCyc1、hetCyc2、hetCyc3、またはhetCyc9であり;
hetCyc1は、NおよびOより選択される1〜2個の環原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、該複素環はC3〜C6シクロアルキリデン環で置換されているか、あるいは、該複素環はオキソ基で置換されており; hetCyc2は、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環であり、ここで該複素環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく;
hetCyc3は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく;
hetCyc9は、1〜3個の環窒素原子を有しかつオキソで置換されていてもよい、縮合9〜10員複素環であり;
Eは、
(a) 水素、
(b) OH、
(c) RaがHまたはC1〜C6アルキルでありかつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル-、
(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
(g) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ(C1〜C6アルコキシ)、
(h) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)ヒドロキシC1〜C6アルキル-、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(l) (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(m) HC(=O)-、
(n) Cyc1、
(o) Cyc1C(=O)-、
(p) アルキル部分が、OH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびRcRdN-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、RcおよびRdが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(q) hetCyc4、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(s) hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(t) (hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキル-、
(u) hetCyc4C(=O)NH-、
(v) Ar2、
(w) Ar2C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル-、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル-、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(aa) hetAr2C(=O)-、
(bb) (hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル-、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル-、
(gg) R1R2NC(=O)NH-、
(hh) CH3SO2(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、
(jj) (C3〜C6シクロアルキル)CH2SO2-、
(kk) hetCyc5-SO2-、
(ll) R4R5NSO2-、
(mm) R6C(=O)NH-、
(nn) hetCyc6、
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル-、
(pp) (hetCyc4)C1〜C6アルキル-、
(qq) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル-、
(rr) (C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキル-、
(ss) シクロアルキルが1〜2個のフルオロで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル-、
(tt) RgおよびRhが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、(RgRhN)C1〜C6アルキル-、
(uu) Ar2-O-、
(vv) (C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル-、
(ww) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)NHC1〜C6アルキル-、
(xx) (C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-、
(yy) シクロアルキルがC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)SO2-、
(zz) Ar4CH2OC(=O)-、
(aaa) (N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキル-、ならびに
(bbb) (Ar4SO2)C1〜C6アルキル-であり;
Cyc1はC3〜C6シクロアルキルであり、ここで(a) 該シクロアルキルは、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、および、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(b) 該シクロアルキルはフェニルで置換されており、ここで該フェニルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCFからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(c) 該シクロアルキルは、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換されており、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCF3からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ar2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、OH、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''は独立してHまたはC1〜C3アルキルであり;
hetCyc4は、(a) N、O、およびSより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、該SがSO2に酸化されていてもよい、4〜6員複素環、(b) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環、(c) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ1〜2個のC1〜C6アルキル置換基で独立して置換されていてもよい、6〜12員縮合二環式複素環、または(d) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜10員スピロ環式複素環であり、ここで該複素環のそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルキル)C(=O)-、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該フェニルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
hetCyc5は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり;
hetCyc6は、NおよびOより独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環であり、ここで該環はオキソで置換されておりかつ該環はOHおよびC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく;
R1は、H、C1〜C6アルキル、または(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルであり;
R2は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1〜C3アルキル-、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、または(3〜6Cシクロアルキル)CH2O-であり;
Cyc3は、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
hetCyc7は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく;
Ar3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R4およびR5は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
R6は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、フェニル、またはhetCyc8であり;
hetCyc8は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく;
かつAr4は、1個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。 - DがhetCyc1である、請求項1に記載の化合物。
- hetCyc1が、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはアゼチジニル環であるか、あるいは、hetCyc1が、C3〜C6シクロアルキリデン環で置換されたピペラジニル環であるか、あるいは、hetCyc1が、オキソ基で置換されたピペラジニル環である、請求項2に記載の化合物。
- hetCyc1がピペラジニルである、請求項3に記載の化合物。
- Eが、
(a) 水素、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(l) (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(n) Cyc1、
(o) Cyc1C(=O)-、
(p) アルキル部分が、OH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびRcRdN-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、RcおよびRdが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(q) hetCyc4、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(s) hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(t) (hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキル、
(w) Ar2C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(aa) hetAr2C(=O)-、
(bb) (hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル、
(hh) CH3SO2(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、
(jj) (C3〜C6シクロアルキル)CH2SO2-、
(kk) hetCyc5-SO2-、
(ll) R4R5NSO2-、
(mm) R6C(=O)NH-、
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル、
(pp) (hetCyc4)C1〜C6アルキル、
(qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、
(rr) (C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキル、
(ss) シクロアルキルが1〜2個のフルオロで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル、
(tt) RgおよびRhが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、(RgRhN)C1〜C6アルキル、
(vv) (C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル、
(ww) シクロアルキルがC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)NHC1〜C6アルキル、(C3〜C6シクロアルキル)SO2-、
(aaa) (N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキル、あるいは
(bbb) (Ar4SO2)C1〜C6アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - Eが、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(o) Cyc1C(=O)-、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、または
(oo) hetAr2C1〜C6アルキルである、請求項5に記載の化合物。 - Eが、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、または(oo) hetAr2C1〜C6アルキルである、請求項6に記載の化合物。 - EがhetAr2C1〜C6アルキルである、請求項7に記載の化合物。
- hetAr2が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、CN、および
(RaRbN)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである、請求項8に記載の化合物。 - EがhetCyc4C(=O)-であり、hetCyc4が、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環が、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物。
- hetCyc4が、環窒素原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環がC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい、請求項10に記載の化合物。
- hetCyc1がピペリジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルである、請求項3に記載の化合物。
- Eが、
(a) 水素、
(b) OH、
(c) RaRbN-、
(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
(g) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ(C1〜C6アルコキシ)、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(m) HC(=O)-、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(u) hetCyc4C(=O)NH-、
(v) Ar2、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル、
(gg) R1R2NC(=O)NH-、
(mm) R6C(=O)NH-、
(nn) hetCyc6、
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル、または
(uu) Ar2-O-である、請求項12に記載の化合物。 - DがhetCyc2である、請求項1に記載の化合物。
- Eが、
(a) 水素、
(b) OH、
(c) RaがHまたはC1〜C6アルキルでありかつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(o) Cyc1C(=O)-、
(w) Ar2C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(aa) hetAr2C(=O)-、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHもしくはC1〜C6アルキルであるか、または、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、あるいは
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル、あるいは
(qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルである、請求項14に記載の化合物。 - DがhetCyc3である、請求項1に記載の化合物。
- Eが、
(a) 水素、
(c) RaがHまたはC1〜C6アルキルでありかつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(o) Cyc1C(=O)-、
(p) Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(w) Ar2C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHもしくはC1〜C6アルキルであるか、または、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ee) R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(mm) R6C(=O)NH-、
(xx) (C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-、
(zz) Ar4CH2OC(=O)-、あるいは
(oo) hetAr2C1〜C6アルキルである、請求項16に記載の化合物。 - hetAr1が、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- hetAr1が、C1〜C6アルキルで、フルオロC1〜C6アルキルで、ジフルオロC1〜C6アルキルで、トリフルオロC1〜C6アルキルで、またはヒドロキシC1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルまたはイミダゾリルである、請求項18に記載の化合物。
- hetAr1が、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルである、請求項19に記載の化合物。
- X1がN、CH、またはCH3であり、X2がCHまたはNであり、X3がCHまたはNであり、X4がCHまたはNであり、ここでX1、X2、X3、およびX4のうち1個がNである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- X1がNであり、かつX2、X3、およびX4がCHである、請求項21に記載の化合物。
- X1がCCH3であり、X2がCH、CF、またはNであり;
X3がCH、CF、またはNであり;
かつX4がCH、CF、またはNであり;
ここでX2、X3、およびX4のうち1個がNである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。 - X1がCH、CCH3、CF、CCl、またはNであり;
X2がCH、CF、またはNであり;
X3がCH、CF、またはNであり;
かつX4がCH、CF、またはNであり、ここでX1、X2、X3、およびX4のうち2個がNである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。 - X1およびX2がNであり、X3およびX4がCHまたはCFである、請求項24に記載の化合物。
- X1およびX3がNであり、X2およびX4がCHまたはCFである、請求項24に記載の化合物。
- X1がCHまたはCH3であり、X2、X3、およびX4がCHである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- AがH、Cl、CN、Br、CH3、またはCH2CH3である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- AがHである、請求項28に記載の化合物。
- AがClである、請求項28に記載の化合物。
- AがCNである、請求項28に記載の化合物。
- X1がNであり、X2、X3、およびX4がそれぞれCHであり;
AがCNまたはClであり;
BがhetAr1であり;
hetAr1が、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DがhetCyc1であり;
かつhetCyc1がピペラジニルである、請求項1に記載の化合物。 - X1がNであり、X2、X3、およびX4がそれぞれCHであり;
AがCNであり;
BがhetAr1であり;
hetAr1が、2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DがhetCyc1であり;
hetCyc1がピペラジニルであり;
Eが、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、または(r) hetCyc4C(=O)-であり;
かつhetCyc4が、環窒素原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環がC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。 - X1、X2、X3、およびX4がCHであり;
AがH、Cl、またはCNであり;
BがhetAr1であり;
hetAr1が、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、およびhetCycaからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DがhetCyc1であり;
hetCyc1が、1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環が、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Eが、
(a) 水素、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、または
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-であり;
R1がHまたはC1〜C6アルキルであり; R2が、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ(C(=O)、hetCyc7、Ar3、またはAr3C1〜C3アルキル-であり;
Cyc3が、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
Ar3が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
かつhetCyc7が、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環がC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。 - X1がNであり、X2、X3、およびX4がそれぞれCHであり;
AがCNであり;
hetAr1が、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、およびhetCycaからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DがhetCyc1であり;
hetCyc1がピペラジニルであり;
Eが、(x) Ar2C1〜C6アルキル、または(oo) hetAr2C1〜C6アルキルであり;
Ar2が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHおよびC1〜C6アルキルであり;
かつhetAr2が5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環が、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''が独立してHまたはC1〜C3アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - hetAr1が、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項35に記載の化合物。
- hetAr1が、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルである、請求項36に記載の化合物。
- EがhetAr2C1〜C6アルキルである、請求項35〜37のいずれか一項に記載の化合物。
- hetAr2が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、CN、および
(RaRbN)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである、請求項38に記載の化合物。 - hetAr2が、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)で置換されていてもよいピリジルである、請求項39に記載の化合物。
- 下式:
で示される化合物のいずれか1つより選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 以下の工程を含む、請求項1に記載の一般式Iの化合物の調製のための方法:
(a) EがHであり、A、B、X1、X2、X3、X4、およびDが請求項1に定義の通りである、請求項1に記載の化合物を得るために、
AおよびBが請求項1に定義の通りである式:
を有する対応する化合物と、式11:
を有する化合物とを、パラジウム触媒および任意で配位子の存在下でかつ塩基の存在下でカップリングし、続いて、存在する場合はD環上の保護基を除去する工程であって、Zが-B (ORa)(ORb)であり、かつRaおよびRbがHもしくは(1〜6C)アルキルであるか、または、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、(C1〜C3アルキル)より選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員環を形成し、
環が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りであり、X1、X2、X3、およびX4が式Bについて定義の通りである、工程;
あるいは、
(b) Eが水素ではないことを除けば、A、B、X1、X2、X3、X4、D、およびEが請求項1に定義の通りである、請求項1に記載の化合物を得るために、
式:
を有する対応する化合物を官能化する工程であって、
部分が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りであり、A、B、X1、X2、X3、およびX4が一般式Iについて定義の通りである、工程;
あるいは、
(c) AがCNであり、Dが請求項1に定義の通りであるが但しD環が、D環中の環窒素原子を通じて、X1、X2、X3、およびX4により規定される環に結合しており、X1、X2、X3、X4が請求項1に定義の通りであるが但しX1およびX2のうち少なくとも1個が窒素であり、Eが請求項1に定義の通りである、請求項1に記載の化合物を得るために、
B、X1、X2、X3、およびX4が請求項1に定義の通りであるが但しX1およびX2のうち少なくとも1個が窒素である式15:
を有する対応する化合物と、式17:
環が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りである、工程;
あるいは、
(d) AがCNであり、EがHであり、B、X1、X2、X3、X4、およびDが請求項1に定義の通りである、請求項1に記載の化合物を得るために、
X1、X2、X3、X4、およびDが請求項1に定義の通りである式22:
を有するボロン酸エステルとを、パラジウム触媒および任意で配位子の存在下でかつ塩基の存在下で反応させる工程であって、hetAr1が請求項1に定義の通りであり、かつRaおよびRbがHまたは(1〜6C)アルキルであるか、または、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、(C1〜C3アルキル)より選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、工程;
ならびに、
任意の保護基を除去し、任意で、その薬学的に許容される塩を形成するまたはその遊離塩基もしくは塩の溶媒和物を単離する工程。
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