CN111592538A - 作为ret抑制剂的脂肪环衍生物 - Google Patents
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- CN111592538A CN111592538A CN202010107784.3A CN202010107784A CN111592538A CN 111592538 A CN111592538 A CN 111592538A CN 202010107784 A CN202010107784 A CN 202010107784A CN 111592538 A CN111592538 A CN 111592538A
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- A61P37/08—Antiallergic agents
Abstract
本发明公开了一系列带有脂肪环结构的化合物，及其在制备RET激酶抑制剂的应用。具体公开了式(Ι)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
Description
本申请主张如下优先权
CN201910135285.2，申请日2019.02.21。
技术领域
本发明涉及一系列带有脂肪环结构的化合物，及其在制备RET激酶抑制剂的应用。具体涉及式(Ι)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
背景技术
RET蛋白是一个受体酪氨酸激酶RTK，同时也是一个跨膜的糖蛋白，由位于10号染色体上的原癌基因RET(REarranged during Transfection)表达，在胚胎阶段的肾脏和肠神经系统的发育中起着重要作用，另外在多种组织内稳态也很关键，如神经元、神经内分泌、造血组织和男性生殖细胞等。和其他的RTK不同，RET并不是直接结合到配体分子：如神经导向素(artemin)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、neurturin和persephin，这些都是属于GNDF家族配体(GFLs)。这些配体GFLs通常结合到GDNF家族受体α(GFRα)，形成的GFLs-GFRα复合物介导了RET蛋白的自二聚化，引起胞内结构域上酪氨酸的反式自磷酸化反应，招募相关接头蛋白，激活细胞增殖等信号传导的级联反应，相关的信号通路包括MAPK、PI3K、JAK-STAT、PKA、PKC等等。
RET的致癌激活机制主要有两个：一是染色体的重排产生了新的融合蛋白，通常是RET的激酶结构域和包含自二聚化结构域的蛋白融合；二就是RET突变直接或间接的激活了RET的激酶活性。这些体细胞或生殖细胞水平的改变涉及多种癌症的发病机制。5％-10％的乳头状甲状腺癌患者存在RET染色体重排；而在髓样性甲状腺髓样癌中发现有60％存在RET点突变；在所有NSCLC患者中，大概有1-2％的具有RET融合蛋白，其中KIF5B-RET最为多见。
总之，在多种肿瘤和胃肠道紊乱如过敏性肠道综合症中均发现异常的RET表达或激活。因此RET抑制剂在肿瘤或肠道紊乱疾病中具有潜在的临床价值。
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
D1为C1-3烷基；
D2为C1-3烷基；
R1选自H、F、Cl、Br、I、C1-10烷基和C6-10芳基，所述C1-10烷基或C6-10芳基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H、C1-3烷基、C2-4炔基、C2-4烯基和CN，所述C1-3烷基、C2-4炔基或C2-4烯基分别独立地任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、F、Cl、Br、I和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R4选自H和C1-3烷基；所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
L1选自单键、C1-3烷基、-C(＝O)N(R4)-和-C(＝O)-O-，所述C1-3烷基或、-C(＝O)N(R4)任选被1、2或3个Re取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、CN和CH3。
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
T1选自CH和N；
D1为C1-3烷基；
D2为C1-3烷基；
R1选自H、F、Cl、Br、I、C1-10烷基和C6-10芳基，所述C1-10烷基或C6-10芳基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H、C1-3烷基、C2-4炔基、C2-4烯基和CN，所述C1-3烷基、C2-4炔基或C2-4烯基分别独立地任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、F、Cl、Br、I和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R4选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
L1选自单键、C1-3烷基、-C(＝O)N(R4)-和-C(＝O)-O-，所述C1-3烷基或-C(＝O)N(R4)任选被1、2或3个Re取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、CN和CH3。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基和苯基，所述C1-6烷基或苯基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、-CH(CH3)2、
所述C1-3烷基、
分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、-CH(CH3)2、
所述CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、-CH(CH3)2、
分别独立地任选被1、2或3个Ra取代
本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自H、CH2CH2、
和CN，所述CH2CH3、
分别独立地任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自H、CH2CH3、
和CN，所述CH2CH3、
分别独立地任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自CN，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、
所述CH3、CH2CH3、
分别独立地任选被1、2或3个Rc取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、I和CH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自H、CH3、CH2CH3、
所述CH3、CH2CH3、
分别独立地任选被1、2或3个Rd取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自H，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L1选自
-CH2-和-CH2CH2-，所述
-CH2-或-CH2CH2-分别独立地任选被1、2或3个Re取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L1选自
和-CH2-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，R1、R2、R3、L1如本发明所定义；
其中，R1、R2、R3、L1如本发明所定义；
本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。
本发明提供了下式化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
本发明提供一种药物组合物，包括治疗有效量的上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备制备RET激酶抑制剂的应用。
本发明还提供了上述的组合物在制备RET激酶抑制剂的应用。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的1酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
和直形虚线键
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
除非另有规定，术语“C1-10烷基”用于表示直链或支链的由1至10个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-10烷基包括C1-10、C1-9、C1-8、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C10、C8、C7、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-10烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基、庚基、辛基等。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，“C2-4烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至4个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-4烯基包括C2-3、C4、C3和C2烯基等；所述C2-4烯基可以是一价、二价或者多价。C2-4烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁间二烯基等。除非另有规定，“C2-3烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-3烯基包括C3和C2烯基；所述C2-3烯基可以是一价、二价或者多价。C2-3烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基等。
除非另有规定，“C2-4炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至4个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-4炔基包括C2-3、C4、C3和C2炔基等。其可以是一价、二价或者多价。C2-4炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
除非另有规定，本发明术语“C6-10芳环”和“C6-10芳基”可以互换使用，术语“C6-10芳环”或“C6-10芳基”表示由6至10个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，C6-10芳基包括C6-9、C9、C10和C6芳基等。C6-10芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；M代表mol/L；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；EA代表乙酸乙酯；；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果
本发明化合物对野生型、V804M突变型RET都展现出较好的抑制活性。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：
步骤1：中间体001-3的合成
将中间体001-2(0.22M,504.44mL,1eq)的二氯甲烷溶液(504mL)降温至0℃，将溶有中间体001-1(21.03g,88.78mmol,0.8eq)的二氯甲烷(80mL)溶液缓慢加入反应体系中，0℃下搅拌反应16小时。用叔丁基甲醚(2L)稀释反应液，大量固体生成，过滤，滤饼用叔丁基甲醚(500mL)洗涤，抽干滤饼，得到中间体001-3，可直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ＝9.02(d,J＝1.6Hz,2H),8.80(t,J＝1.6Hz,1H),6.87(s,2H),2.62(s,6H),2.24(s,3H).
步骤2：中间体001-4的合成
在28℃条件下，将中间体001-3(25g,55.29mmol,1eq)溶于1,4-二氧六环(250mL)，然后将丙烯腈(6.75g,127.17mmol,8.43mL,2.3eq)和N,N-二异丙基乙胺(9.29g,71.88mmol,12.52mL,1.3eq)加入到反应液中，搅拌反应3小时。将二氯二氰基苯醌(26.36g,116.11mmol,2.1eq)加入到反应液中，继续搅拌反应3小时。将上述反应液倒入水(2000mL)中，有大量固体生成，搅拌10分钟后，过滤得到固体，将固体用二氯甲烷(800mL)溶解，过滤，滤液经减压浓缩，柱层析纯化，得到中间体001-4。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ＝8.69(d,J＝1.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.74(d,J＝1.4Hz,1H).
步骤3：中间体001-6的合成
氮气保护，将中间体001-4(2g,6.65mmol,1eq)和中间体001-5(884.30mg,3.32mmol,0.5eq)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)，加入磷酸钾(3.53g,16.61mmol,2.5eq)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(542.73mg,664.59μmol,0.1eq)，90℃反应2.5小时。向反应体系中加入水(40mL)，水相使用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，分液。合并有机相，使用饱和食盐水(40mL)清洗，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，经减压浓缩，自动过柱机纯化，得到中间体001-6。
LCMS:MS(ESI)m/z:334.9[M+3]+
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ＝8.81(d,J＝1.6Hz,1H),8.57(d,J＝2.8Hz,1H),8.30(s,1H),7.89(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝1.6Hz,1H).
步骤4：中间体001-8的合成
氮气保护，将中间体001-6(1.13g,2.37mmol,1eq)和中间体001-7(592.06mg,2.85mmol,1.2eq)溶于1,4-二氧六环(22.6mL)和水(5.6mL)，加入碳酸钠(754.00mg,7.11mmol,3eq)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(173.51mg,237.13μmol,0.1eq)，90℃反应6小时。向反应体系中加入水(50mL)，有固体析出，过滤。滤饼溶于二氯甲烷(30mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到中间体001-8，可直接用于下一步反应。
LCMS:MS(ESI)m/z:335.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ＝8.73(d,J＝1.2Hz,1H),8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.30(s,1H),7.93(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.72(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝1.6Hz,1H),4.01(s,3H).
步骤5：中间体001-10的合成
氮气保护，将中间体001-8(0.3g,896.16μmol,1eq)和中间体001-9(143.10mg,537.70μmol,0.6eq)溶于1,4-二氧六环(6mL)和水(1.5mL)，加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(65.57mg,89.62μmol,0.1eq)和碳酸钠(284.95mg,2.69mmol,3eq)，100℃反应5小时。因未反应完全，补加中间体001-9(47.70mg,179.23μmol,0.2eq)，100℃继续反应5小时。向反应体系中加入水(70mL)，有固体析出，过滤。将滤饼溶于二氯甲烷(100mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品。粗产品通过制备色谱分析仪分离纯化(柱子:Luna C18 100*30mm 5μm；流动相:[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；乙腈％:30％-45％,10min)，得到中间体001-10。
LCMS:MS(ESI)m/z:439.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ＝8.99(s,1H),8.75(s,1H),8.31(s,1H),8.17(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.75(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(s,1H),6.91(s,1H),4.02(s,3H),3.75(s,3H),2.80-2.70(m,2H),2.67-2.60(m,3H),2.30-2.27(m,1H),1.99-1.91(m,1H).
步骤6：中间体001-11的合成
氮气保护，将中间体001-10(0.03g,68.42μmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(0.9mL)、无水甲醇(0.3mL)和水(0.3mL)，0℃下加入氢氧化锂(4.92mg,205.25μmol,3eq)，20℃反应21小时。向反应体系加入0.25N的盐酸溶液调节体系pH至5，加入乙酸乙酯(5mL)，有固体析出，过滤，滤饼减压干燥，得到中间体001-11，可直接用于下一步反应。
LCMS:MS(ESI)m/z:425.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.32(d,J＝1.2Hz,1H),8.79(d,J＝2.4Hz,1H),8.67(s,1H),8.41(s,1H),8.14(s,1H),8.03(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.90(d,J＝1.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(s,1H),3.88(s,3H),2.74-2.67(m,3H),2.61-2.55(m,1H),2.34-2.31(m,2H),2.16-2.10(m,1H).
步骤7：化合物001的合成
氮气保护，将中间体001-11(0.01g,23.56μmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(13.44mg,35.34μmol,1.5eq)、三乙胺(7.15mg,70.68μmol,9.84μL,3eq)和中间体001-12(2.07mg,28.27μmol,2.81μL,1.2eq)，25℃反应15小时。向反应体系中加入乙酸乙酯(8mL)，有机相使用饱和食盐水(5mL*2)清洗，分液。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品。粗产品通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷：甲醇＝10:1)分离，得到化合物001。
LCMS:MS(ESI)m/z:480.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ＝9.05(d,J＝1.2Hz,1H),8.72(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.17(s,1H),8.03(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(s,1H),3.96(s,3H),3.04(d,J＝5.6Hz,2H),2.83-2.77(m,2H),2.57-2.56(m,2H),2.53-2.47(m,2H),2.13-2.09(m,1H),1.85-1.79(m,1H),0.95(s,3H),0.93(s,3H).
实施例2和实施例3：
合成路线：
步骤1：化合物002和003的合成
氮气保护，将化合物001(0.007g,14.60μmol,1eq)溶于甲醇(2mL)，加入钯碳(0.06g,10％纯度)和甲酸铵(9.20mg,145.96μmol,10eq)，60℃反应4小时。将反应体系直接过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品。粗产品通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷：甲醇＝10:1)分离纯化，得到化合物002(Rf＝0.58)和化合物003(Rf＝0.52)。
化合物002：
LCMS(Rf002＝0.58):MS(ESI)m/z:482.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ＝9.05(s,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.17(s,1H),8.03(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.02(d,J＝7.2Hz,2H),2.57-2.55(m,1H),2.19-2.14(m,2H),2.11-2.06(m,2H),1.91-1.84(m,3H),1.82-1.73(m,3H),0.93(s,3H),0.91(s,3H).
化合物003：
LCMS(Rf003＝0.52):MS(ESI)m/z:482.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ＝9.06(s,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.17(s,1H),8.04(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.78(d,J＝1.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.03-3.01(m,2H),2.37-2.33(m,1H),2.12-2.08(m,2H),2.01-1.98(m,2H),1.80-1.70(m,6H),0.94(s,3H),0.92(s,3H).
实施例4：
合成路线：
步骤1：中间体004-2的合成
氮气保护，将中间体001-8(100mg,298.72μmol,1eq)、中间体004-1(92.37mg,298.72μmol,1eq)、[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(10.93mg,14.94μmol,0.05eq)和碳酸钠(94.98mg,896.16μmol,3eq)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，90℃条件下反应16小时。向反应体系中加入水(10mL)，使用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，分液。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化，得到中间体004-2。
LCMS:MS(ESI)m/z:482.0[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ＝8.75(s,1H),8.70(s,1H),8.28(s,1H),7.93(d,J＝6.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.70(s,1H),7.59-7.55(m,1H),7.47(s,1H),6.77(s,1H),4.20-4.15(m,2H),4.00(s,3H),3.72-3.68(m,2H),2.75-2.72(m,2H),1.51(s,9H).
步骤2：中间体004-3的合成
将中间体004-2(90mg,186.90μmol,1eq)加入到二氯甲烷(10mL)中，然后分批加入三氟乙酸(3.08g,27.01mmol,2.00mL,144.53eq)，在25℃条件下搅拌反应3小时。将反应液直接旋干，用无水二氯甲烷(20mL*3)溶解旋干后反应液，经减压浓缩，得到中间体004-3，可直接用于下一步反应。
LCMS:MS(ESI)m/z:381.9[M+1]+
步骤3：化合物004的合成
将中间体004-3(90mg,181.65μmol,1eq,TFA)和N,N-二异丙基乙胺(70.43mg,544.95μmol,94.92μL,3eq)加入到1,2-二氯乙烷(5mL)中，然后加入中间体004-4(30.98mg,217.98μmol,23.47μL,1.2eq)，用冰乙酸(1.09mg,18.17μmol,1.04μL,0.1eq)调节体系pH至5～6，在20～25℃条件下搅拌反应2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(115.50mg,544.95μmol,3eq)，20～25℃条件下继续搅拌反应2小时。向反应体系中加入水(5mL)，水相使用二氯甲烷(7mL*3)萃取，分液。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品。粗产品通过制备色谱分析仪分离纯化(柱子:Boston Green ODS 150*30mm 5μm；流动相:[水(0.075％三氟乙酸)-乙腈]；乙腈％:24％-54％,7min)，得到化合物004的三氟乙酸盐，该化合物加二氯甲烷溶解，加饱和碳酸氢钠溶解搅拌0.5小时，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干可得化合物004。
LCMS:MS(ESI)m/z:507.9[M+1]+
004的三氟乙酸盐：1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ＝8.98(d,J＝2.0Hz,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.07(s,1H),8.01-7.99(m,1H),7.91(s,1H),7.72-7.71(m,2H),7.55(d,J＝6.8Hz,1H),7.11(t,J＝8.4Hz,2H),6.70(s,1H),3.97-3.90(m,2H),3.86(s,3H),3.54-3.47(m,2H),3.25(s,2H),3.01-2.95(m,2H).
生物测试数据：
实验例1：野生型、V804M突变型激酶体外抑制活性评价
采用33P同位素标记激酶活性测试(Reaction Biology Corp)测定IC50值来评价受试化合物对人野生型、V804M突变型RET的抑制能力。
缓冲液条件：20mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸(Hepes)(pH 7.5),10mM MgCl2,1mM乙二醇双氨乙基醚四乙酸(EGTA),0.02％聚氧乙烯十二烷醚(Brij35),0.02mg/ml BSA,0.1mMNa3VO4,2mM二硫苏糖醇(DTT),1％DMSO。
化合物处理：将测试化合物溶于100％DMSO中并由Integra Viaflo Assist用DMSO连续稀释至特定浓度。
试验步骤：将底物溶解在新配制的缓冲液中，向其中加入受测激酶并轻轻混合均匀。利用声学技术(Echo 550)将溶有受试化合物的DMSO溶液加入上述混匀的反应液中，并在室温下孵育20分钟。反应液中化合物浓度为3μM,1μM,0.333μM,0.111μM,0.0370μM,0.0123μM,4.12nM,1.37nM,0.457nM,0.152nM。孵化15分钟后，加入33P-ATP(活度0.01μCi/μL，Km浓度)开始反应。反应在室温下进行120分钟后，通过过滤器结合方法检测放射性。激酶活性数据用含有受试化合物的激酶活性和空白组(仅含有DMSO)的激酶活性的比对表示，通过Prism4软件(GraphPad)进行曲线拟合得到IC50值，实验结果如表1所示。
表1：本发明化合物体外筛选试验结果
结论：本发明化合物对野生型、V804M突变型RET都展现出较好的抑制活性。
Claims (21)
1.式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
T1选自CH和N；
D1为C1-3烷基；
D2为C1-3烷基；
R1选自H、F、Cl、Br、I、C1-10烷基和C6-10芳基，所述C1-10烷基或C6-10芳基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H、C1-3烷基、C2-4炔基、C2-4烯基和CN，所述C1-3烷基、C2-4炔基或C2-4烯基分别独立地任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、F、Cl、Br、I和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R4选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
L1选自单键、C1-3烷基、-C(＝O)N(R4)-和-C(＝O)-O-，所述C1-3烷基或-C(＝O)N(R4)任选被1、2或3个Re取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、CN和CH3。
2.根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
3.根据权利要求1或2所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基和苯基，所述C1-6烷基或苯基分别独立地任选被1、2或3个Ra取代。
4.根据权利要求3所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、-CH(CH3)2、
所述CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、-CH(CH3)2、
分别独立地任选被1、2或3个Ra取代。
5.根据权利要求4所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、F、Cl、Br、I、
6.根据权利要求1～2或4～5任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2选自H、CH2CH3、
和CN，所述CH2CH3、
分别独立地任选被1、2或3个Rb取代。
7.根据权利要求6所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2选自CN。
8.根据权利要求1～2或4～5任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、
所述CH3、CH2CH3、
分别独立地任选被1、2或3个Rc取代。
9.根据权利要求8所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、F、Cl、Br、I和CH3。
10.根据权利要求1～2、4～5任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R4选自H、CH3、CH2CH3、
所述CH3、CH2CH3、
分别独立地任选被1、2或3个Rd取代。
11.根据权利要求10所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R4选自H。
12.根据权利要求1～2或4～5任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L1选自
-CH2-和-CH2CH2-，所述
-CH2-或-CH2CH2-分别独立地任选被1、2或3个Re取代。
13.根据权利要求12所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L1选自
和-CH2-。
14.根据权利要求1～2、4～5或13任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
15.根据权利要求14所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
16.根据权利要求1～15任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，R1、R2、R3、L1如权利要求1～15任意一项所定义；
17.下式所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
18.根据权利要求17所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
19.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1～18任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
20.根据权利要求1～18任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备制备RET激酶抑制剂的应用。
21.根据权利要求19所述的组合物在制备RET激酶抑制剂的应用。
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