TR201816421T4 - Kinaz modülasyonu için bileşikler ve metotlar ve bunların endikasyonları. - Google Patents

Kinaz modülasyonu için bileşikler ve metotlar ve bunların endikasyonları. Download PDF

Info

Publication number
TR201816421T4
TR201816421T4 TR2018/16421T TR201816421T TR201816421T4 TR 201816421 T4 TR201816421 T4 TR 201816421T4 TR 2018/16421 T TR2018/16421 T TR 2018/16421T TR 201816421 T TR201816421 T TR 201816421T TR 201816421 T4 TR201816421 T4 TR 201816421T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
disease
cancer
compounds
pyridine
Prior art date
Application number
TR2018/16421T
Other languages
English (en)
Inventor
N Ibrahim Prabha
Zhang Chao
Spevak Wayne
Zhang Jiazhong
Wu Guoxian
Lin Jack
Cho Hanna
Nespi Marika
Shi Songyuan
Ewing Todd
Zhang Ying
Original Assignee
Plexxikon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46638904&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201816421(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Plexxikon Inc filed Critical Plexxikon Inc
Publication of TR201816421T4 publication Critical patent/TR201816421T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Mevcut buluş kinazlarla ve kinazları seçici olarak modüle eden bileşiklerle ve bunların kullanımlarıyla ilgilidir. Belirli uygulamalar, mevcut buluşun bileşikleriyle kinaz aktivitesinin modülasyonu yoluyla tedaviye uygun hastalık endikasyonlarını ele almaktadır.

Description

TARIFNAME KINAZ MODÜLASYONU içiN BILESIKLER VE METOTLAR VE BUNLARIN ENDIKASYONLARI BULUSUN ALANI Mevcut bulus kinazlarla ve kinazlari seçici olarak modüle eden bilesiklerle ve bunlarin kullanimlariyla ilgilidir. Belirli uygulamalar, mevcut bulusun bilesikleriyle kinaz aktivitesinin modülasyonu yoluyla tedaviye uygun hastalik endikasyonlarini ele almaktadir.
BULUSUN ARKAPLANI Reseptör protein kinazlar çok sayida fizyolojik fonksiyonu kontrol eden veya bunlarin kontrolünde rol oynayan kilit sinyal transdüksiyon kaskatlarini düzenlemekte olup, bu fizyolojik fonksiyonlar arasinda hücre büyümesi ve proliferasyonu, hücre farklilasmasi, hücre gelisimi, hücre bölünmesi, hücre adezyonu, stres yaniti, kisa menzilli temas aracili aksonal yönlendirme, transkripsiyon düzenleme, aberan mitojenez, anjiyojenez, vasküler gelisim sirasinda anormal endotelyal hücre-hücre veya hücre-matris etkilesimleri, inflamasyon, Ienfohematopoietik kök hücre aktivitesi, spesifik bakterilere karsi koruyucu bagisiklik, alerjik astim, JNK sinyal transdüksiyon yolunun aktivasyonuna aberan dokuya özgü yanitlar, hücre transformasyonu, bellek, apoptoz, nöromusküler sinapslarda rekabetçi aktiviteye bagli sinaps modifikasyonu, immünolojik hastalik araciligi, ve kalsiyum düzenlemesi bulunur.
Protein kinazlarin aberan düzenlenmesiyle iliskili spesifik hastalik durumlari arasinda, örnegin sinirlandirma olmaksizin, akrosefalo-sindaktili tip l, akut miyeloid lösemi, AIDS'e bagli Hodgkin disi Ienfoma, Alzheimer hastaligi, amiyotrofik lateral skleroz, artrit, astim, ateroskleroz, atopik dermatit, otoimmün hastaliklar, bakteriyel enfeksiyon, mesane kanseri, gögüs kanseri, merkezi sinir sistemi kanseri, kolon kanseri, endometriyum kanseri, fallop tüpü kanseri, mide-bagirsak yolu kanseri, yumurtalik kanseri, kalp yetmezligi, kronik miyeloid lösemi, kolon karsinomu, kolorektal kanser, kronik obstrüktif akciger hastaligi (COPD), Crouzon sendromu, diyabet, diyabetik nefropati, amfizem, endometriyoz, epidermoid kanser, fibrotik bozukluklar, gastrointestinal stromal tümör (GlST), glomerülonefrit, Graves hastaligi, bas yaralanmasi, hepatoselüler karsinom, Hirschsprung hastaligi, insan gliyomlari, bagisiklik yetmezligi hastaliklari, inflamatuvar bozukluklar, iskemik inme, Jackson-Weiss sendromu, Ieiomyosarkom, lösemi, lupus nefriti, malign melanom, malign nefroskleroz, mastositoz, mast hücresi tümörleri, kolon melanomu, MEN2 sendromlari, metabolik bozukluklar, migren, çoklu skleroz, miyeloproliferatif bozukluklar, nefrit, nörodejeneratif hastalik, nörotravmatik hastaliklar, küçük hücreli olmayan akciger kanseri, organ nakli reddi, osteoporoz, agri, Parkinson hastaligi, Pfeiffer sendromu, polikistik böbrek hastaligi, birincil lenfodemi, prostat kanseri, sedef hastaligi, vasküler restenoz, römatoid artrit, dermal ve doku skarlasmasi, seçici T hücre eksikligi (STD), ciddi kombine bagisiklik yetmezligi (SCID), küçük hücreli akciger kanseri, spinal kord yaralanmasi, yassi hücreli karsinom, sistemik Iupus eritematoz, testiküler kanser, trombotik mikroanjiyopati sendromlari, Wegener granülomatozu, X bagli agamaglobulinemi, viral enfeksiyon, diyabetik retinopati, alopesi, ereksiyon bozuklugu, maküler dejenerasyon, kronik lenfositik lösemi (CLL), miyelodisplastik sendrom (MDS), Nörofibromatoz ve tüberöz skleroz bulunur. Buna göre, teknikte reseptör protein kinazlarin modülasyonu için bilesiklere ve bunlarin kullanim metotlarina yönelik bir ihtiyaç bulunmaktadir. Mevcut bulus bu ve diger ihtiyaçlari yerine getirmektedir.
Ayrica, protein kinaz inhibitörleri olarak pirolo[2,3-b] piridin türevlerini açiklayan WO BULUSUN ÖZETI Mevcut bulus formül Ig-2'nin bir bilesigiyle ilgili olup, özelligi; ..g i_ HN-:îhN !in içerisinde R15 ifadesinin siklopropil olmasi; Y2 ifadesinin H, halojen, CN, C1-ealkil, C1-salkoksi, Crehaloalkil, Ci.ehaloalkoksi, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, Cs-gsikloalkil-C0-4alkil veya (R2)(R3)N- olmasi, içerisinde R2 ve R3 ifadelerinin her birinin bagimsiz olarak H, C1-ealkil, Ci-ealkoksi, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, C3-ssikloalkiI-C0-4alkil, heterosikloalkil ve heterosikloalkiI-C1-4alkilden olusan grup içinden seçilmesi; veya R2 ve R3 ifadelerinin bagli olduklari azot atomuyla birlikte ele alindiklarinda halka elemanlari olarak N, 0 veya 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet ilave heteroatoma sahip olan üç ila sekiz elemanli bir halka olusturmasi; içerisinde Y2 ifadesinin istege bagli olarak Re arasindan bagimsiz olarak seçilen bir ila üç grupla ornatilmasi; Q ifadesinin H, F, Ol veya CH3 arasindan seçilmesi; R11 ifadesinin C1-ealkil, Cs-asikloalkil, C3-asikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil veya Re olmasi; m alt simgesinin 0 ile 3 arasinda birtamsayi olmasi; n alt simgesinin 1 ile 5 arasinda bir tamsayi olmasi; ve Re ifadesinin halojen, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NOz, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, - -NRfRf ve Rf'den olusan grup içinden seçilmesi, içerisinde Rf ifadesinin C1-salkil veya aril olmasi; içerisinde sikloalkilin tek basina ya da bir baska ornatigin parçasi olarak, 3 ila 8 adet halka elemanina sahip olan doymus ya da doymamis, aromatik olmayan monosiklik, bisiklik veya trisiklik karbon halka sistemlerini belirtmesi; ve içeren bir doymus ya da doymamis aromatik olmayan sikloalkil grubu olmasi, içerisinde azot ve kükürt atomlarinin istege bagli olarak oksitlenmesi ve azot atomunun/atomlarinin istege bagli olarak kuaternize edilmesi, geriye kalan halka atomlarinin C olmasi, burada bir ya da iki adet C atomunun istege bagli olarak bir karbonil ile degistirilebilmesi; veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir hidrati, bir solvati, bir stereoizomeri veya stereoizomerlerinin bir karisimi olmasidir.
R11 ifadesi halojen, C1.ealkiloksikarbonil, C1.ealkil, C1.ealkiI-(CO)NH- veya C1-salkil- (CO)(Ci-ealkil)N- olabilir.
O ifadesi H veya F olabilir.
Y2 ifadesi H olabilir. n ifadesi 2 olabilir ve m ifadesi O, 1 veya 2 olabilir.
Bir yönüyle, mevcut bulus bir bilesim saglar. Bu bilesim formül lg-2'nin bir bilesigini, istemlerden herhangi birinde belirtilen ve burada tarif edilen bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvatini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyan veya tasiyiciyi içerir. Mevcut bulus ayrica bir bilesim saglamakta olup, bu bilesim istemlerde belirtilen ve burada tarif edilen bir bilesigi, farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyan veya tasiyiciyi ve bir baska terapötik ajani da saglar.
Yine bir baska yönüyle, mevcut bulus bir kit saglamakta olup, bu kit formül lg-2'nin herhangi bir bilesigini, istemlerden herhangi birinde belirtilen ve burada tarif edilen bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvatini içerir.
Mevcut bulus ayrica bir kit saglamakta olup, bu kit formül Ig-2'nin bir bilesigini, istemlerden herhangi birinde belirtilen ve burada tarif edilen bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvatini içeren bir bilesim içerir.
Formül I'in ve alt jenerik formüllerden herhangi birinin bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik bir metot da ayrica tarif edilmektedir.
Yine bir baska yönüyle, mevcut bulus bir protein kinaz aracili hastalik veya rahatsizligi olan veya riski olan bir hastanin tedavisinde kullanilmak üzere bir bilesik saglar. Bu metot, hastaya, formül lg-2'nin bir bilesiginin. istemlerden herhangi birinde belirtilen ve burada tarif edilen bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvatinin veya formül Ig-2'nin bir bilesigini, istemlerden herhangi birinde belirtilen ve burada tarif edilen bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvatini içeren bir bilesimin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir.
BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI l. Tanimlar Burada kullanildigi sekliyle, asagidaki tanimlar, aksi açikça belirtilmedigi sürece geçerlidir.
Mevcut tarifnamede ve buna eklenen istemlerde kullanildigi biçimiyle, "bir" ve "bu" gibi tekil biçimlerin, baglamda aksi açikça belirtilmedigi sürece, çogul referanslari da içerecegine dikkat edilmelidir. bromo (Br) veya iyododur (I). sürece, belirtilen sayida karbon atomuna sahip olan (yani 01-5, bir ila alti adet karbon atomu anlamina gelir) bir düz ya da dallanmis zincirli hidrokarbon anlamina gelir. düz ve dallanmis zincirli alkil gruplarini içerir. Diger temsili alkil gruplari 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 veya 8 karbon atomuna sahip olan düz ve dallanmis zincirli alkil gruplarini içerir. Alkil gruplarinin örnekleri arasinda metil, etil, n-propil, isopropil, n-bütil, t-bütil, isobütil, sec- bütil, n-pentil, n-hekzil, n-heptil, n-oktil ve benzerleri bulunur. Buradaki tanimlarin her biri için (örn., alkil, alkoksi, alkilamino, alkiltiyo, alkilen, haloalkil, arilalkil, sikloalkilalkil, heterosikloalkilalkil, heteroarilalkil), bir alkil kisminda karbon atomlarinin sayisini belirtmek için bir önek dahil edilmediginde, bunun alkil parçasi veya kismi 12 veya daha az ama zincir karbon atomuna veya 8 veya daha az ana zincir karbon atomuna veya 6 veya daha az ana zincir karbon atomuna sahip olacaktir. Örnegin, 01-8 alkil, 1, 2, 3, 4, 5 veya 6 karbon atomuna sahip olan bir düz ya da dallanmis hidrokarbon anlamina gelir alkili içerir, ancak bunlarla sinirli degildir. "Floro ornatilmis alkil" ifadesi bir ya da daha fazla floro atomuyla ornatilmis olan bir alkil grubunu, örnegin perfloroalkili belirtmekte olup, burada tercihen düsük alkil 1, 2, 3, 4 veya 5 floro atomuyla, ayrica 1, 2 veya 3 floro atomuyla ornatilir. Kararli bir bilesik üretmek için ornatimlarin herhangi bir müsait atoma tutturulabilecegi takdir edilecek olmakla beraber, istege bagli olarak ornatilmis alkilin örnegin -OR (örn. alkoksi), -SR (örn. tiyoalkil), -NHR (örn. alkilamino), -C(O)NHR ve benzeri bir parçanin bir R grubu oldugu durumda, alkil R grubunun ornatimi, parçanin 0, 8 veya N'sine bagli alkil karbonun ornatiminin (N'nin bir heteroaril halka atomu oldugu durum hariç), ornatigin herhangi bir 0, S veya N'sinin (N'nin bir heteroaril halka atomu oldugu durum hariç) parçanin herhangi bir 0, 8 veya N'sine bagli olmasiyla sonuçlanacak ornatiklar hariç tutulacak sekilde yapilir. karbon atomu sayisina sahip olan bir alkandan türetilen bir düz ya da dallanmis doymus hidrokarbon parçasidir. Örnegin, 01.5 ifadesi bir ila alti karbon atomu anlamina gelir; C1_ 23 alkilen ifadesi metilen, etilen, propilen, 2-metilpropilen, pentilen, hekzilen ve benzerlerini içerir. 01-4 alkilen ifadesi metilen -CH2-, etilen -CHzCH2-, propilen - CH(CH3)CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2CH(CH3)-'i içerir. Tipik olarak, bir alkil (ya da alkilen) grubu, 1 ila 24 karbon atomuna sahip olacak olup, mevcut bulusta, bu gruplardan, 10 ya da daha az, 8 ya da daha az, veya 6 ya da daha az karbon atomuna sahip olanlar tercih edilir. Bir alkilen kisminda karbon atomlarinin sayisini belirtmek için bir önek dahil edilmediginde, alkilen parçasi veya bunun kismi 12 veya daha az ana zincir karbon atomu veya 8 veya daha az ana zincir karbon atomu, 6 veya daha az ana zincir karbon atomu veya 4 veya daha az ana zincir karbon atomuna sahip olacaktir. bag içeren bir düz çift degerlikli hidrokarbon parçasi veya bir dallanmis tek degerlikli hidrokarbon parçasini belirtir. Örnegin, C2.5 ifadesi iki ila alti karbon anlamina gelmekte olup; C2-e alkenilen ifadesinin, sinirlandirma olmaksizin, -CH=CH-, -CHz-CH=CH-, -CH2- CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH=CH-, ve benzerlerini içermesi amaçlanir. Benzer sekilde, sahip olan bir düz çift degerlikli hidrokarbon parçasi veya bir dallanmis tek degerlikli hidrokarbon parçasini belirtir. Örnegin, 02-6 ifadesi iki ila alti karbon anlamina gelir; 02-6 alkinilen ifadesi -CEC-, -CECCH2-, -CH2-CECCH2-, -CECCH(CH3)- ve benzerlerini içerir, ancak bunlarla sinirli degildir. Bir alkenilen veya alkinilen kisminda karbon atomlarinin sayisini belirtmek için bir önek dahil edilmediginde, alkilen parçasi veya bunun kismi 12 veya daha az ana zincir karbon atomu veya 8 veya daha az ana zincir karbon atomu, veya 6 veya daha az ana zincir karbon atomu veya 4 veya daha az ana zincir karbon atomuna sahip olacaktir. ila 8, daha çok tercih edilen biçimde 3 ila 6 adet halka elemani olan doymus ya da doymamis, aromatik olmayan monosiklik, bisiklik veya trisiklik karbon halka sistemlerini belirtmekte olup, örnegin siklopropil, siklopentil, siklohekzil, 1-sikl0hekzenil ve benzerleridir. Sikloalkil ifadesi belirtilen sayida halka atomuna sahip olan hidrokarbon halkalarini belirtir (örn., 03-8 sikloalkil, üç ila sekiz adet halka karbon atomu anlamina burada tanimlanan sekilde belirtilen sayida karbon atomuna sahiptir veya eger belirtilmemisse alti veya daha az, tercihen dört veya daha az ana zincir karbon atomuna sahiptir; ve sikloalkil burada tanimlanan sekilde belirtilen sayida karbon atomuna sahiptir. C3-gsikl0alkilalkil ifadesiyle anlatilmak istenen 3 ila 8 halka karbon atomuna sahip oldugudur. Örnek niteligindeki sikloalkilalkil, örnegin siklopropilmetilen, siklobütiletilen, siklobütilmetilen ve benzerlerini içerir. monohaloalkil ve polihaloalkili içerir. Örnegin, "C1-ehaloalkil" ifadesi triflorometil, diflorometil, 2,2,2-trifloroetil, 4-kl0r0bütil, 3-br0m0propil ve benzerlerini içerir. tanimlanan sekildedir, örnegin triflorometoksi, 2,2,2-trifl0roetoksi, diflorometoksi ve benzerleridir. burada tanimlandigi gibidir. "Floro ornatilmis alkoksi" ifadesi alkilin bir ya da daha fazla floro atomuyla ornatildigi alkoksiyi belirtmekte olup, burada tercihen alkoksi 1, 2, 3, 4 ya da 5 floro atomuyla, ayrica 1, 2 veya 3 floro atomuyla ornatilir. Alkoksi üzerindeki ornatimlarin, kararli bir bilesik üretmek için herhangi bir kullanilabilir atoma baglandigi anlasilmakla birlikte, alkoksinin ornatimi, 0, 8 veya N'nin (N'nin bir heteroaril halka atomu oldugu durum hariç) alkoksi O'ya bagli alkil karbonuna baglanmayacagi sekilde gerçeklesir. Ayrica, alkoksi bir baska parçanin bir ornatigi olarak tarif edildiginde, alkoksi oksijeni, diger parçanin bir 0, 8 veya N'sine (N'nin bir heteroaril halka atomu oldugu durum hariç) bagli olan bir karbon atomuna veya diger parçanin bir alken veya alkin karbonuna baglanmaz. tanimlandigi gibidir. Örnek niteligindeki alkilamino gruplari arasinda CH3NH-, etilamino ve benzerleri bulunur. bagimsiz olarak burada tanimlandigi gibidir. Örnek niteligindeki dialkilamino gruplari arasinda dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino ve benzerleri bulunur. birleserek 5 ila 7 elemanli bir heterosikloalkil halka olusturmakta olup, burada heterosikloalkil halka içinde ilave bir heteroatom, örnegin 0, N veya S içerebilir ve ayrica alkil ile ornatilabilir. Alternatif olarak, "sikloalkilamino" bir -NH-sikloalkil grubunu belirtmekte olup, içerisinde sikloalkil burada tanimlanan sekildedir. Örnek niteligindeki alkiltiyo gruplari arasinda CH38-, etiltiyo ve benzerleri bulunur. karbon atomu içeren bir monosiklik, bisiklik veya polisiklik polidoymamis aromatik hidrokarbon parçasini belirtir. Ornatilmamis aril gruplarinin sinirlandirici olmayan örnekleri arasinda fenil, 1-naftil, 2-naftil ve 4-bifenil bulunur. Örnek niteligindeki aril gruplari, örnegin fenil veya naftil istege bagli olarak tercihen 5 ila 7, daha çok tercih edilen biçimde 5 ila 6 halka elemani olan bir sikloalkille kaynastirilabilir. tanimlandigi gibidir ve belirtilen sayida karbon atomuna sahiptir veya eger belirtilmemisse alti veya daha az sayida ana zincir karbon atomuna veya dört veya daha az sayida ana zincir karbon atomuna sahiptir; ve aril burada tanimlandigi gibidir.
Arilalkil örnekleri arasinda benzil, fenetil ve benzerleri bulunur. atomuna sahip olan bir monosiklik aromatik halka yapisini, veya 8 ila 10 adet atoma sahip olan bir bisiklik aromatik grubu belirtmekte olup, 0, S ve N'den olusan grup içinden bagimsiz olarak seçilen tercihen 1 ila 4, daha çok tercih edilen biçimde 1 ila 3, daha da çok tercih edilen biçimde 1 ila 2 adet heteroatom içerir. Heteroarilin ayrica oksitlenmis 8 veya N'yi, örnegin sülfinil, sülfonil ve üçüncül bir halka azotunun N-oksitini içermesi amaçlanir. Bir karbon veya azot atomu heteroaril halka yapisinin, kararli bir bilesik üretilecek sekilde baglanma noktasidir. Heteroaril gruplarinin örnekleri arasinda, sinirlandirma olmaksizin, piridinil, piridazinil, pirazinil, indolizinil, benzo[b]tiyenil, kinazolinil, purinil, indolil, kinolinil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, oksazolil, tiyazolil, tiyenil, isoksazolil, oksatiyadiazolil, isotiyazolil, tetrazolil, imidazolil, triazolil, furanil, benzofuril, indolil, triazinil, kinoksalinil, sinolinil, ftalaziniil, benzotriazinil, benzimidazolil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzisoksazolil, isobenzofuril, isoindolil, indolizinil, benzotriazinil, tiyenopiridinil, tiyenopirimidinil, pirazolopirimidinil, imidazopiridinil, benzotiyazolil, benzotiyenil, kinolil, isokinolil, indazolil, pteridinil ve tiyadiazolil bulunur. heteroarili belirtir. burada tanimlandigi gibidir ve belirtilen sayida karbon atomuna sahiptir veya eger belirtilmemisse alti veya daha az sayida ana zincir karbon atomuna veya dört veya daha az sayida ana zincir karbon atomuna sahiptir; ve heteroaril burada tanimlandigi gibidir. Heteroarilalkilin örnekleri arasinda 2-piridilmetil, 2-tiyazoliletil ve benzerleri bir doymus ya da doymamis aromatik olmayan sikloalkil grubunu belirtmekte olup, içerisinde azot ve kükürt atomlari istege bagli olarak oksitlenir ve azot atomu/atomlari istege bagli olarak kuaternize edilir ve geriye kalan halka atomlari C olup, burada bir ya da iki adet C atomu istege bagli olarak bir karbonil ile degistirilebilir. Heterosikloalkil 3 ila 12, tercihen 4 ila 10, daha çok tercih edilen biçimde 5 ila 8 halka atomuna sahip olan, içerisinde bir ila bes adet halka atomunun -N=, -N-, -O-, -S-, -S(O)-, veya -S(O)2- arasindan seçilen heteroatomlar oldugu ve ayrica içerisinde bir ya da iki halka atomunun istege bagli olarak bir -C(O)- grubuyla degistirildigi bir monosiklik, bir bisiklik veya bir polisiklik halka sistemi olabilir. Heterosikloalkil ayrica bir sikloalkil, bir aril veya bir heteroaril halkasiyla kaynasmis bir heterosiklik alkil halkasi da olabilir.
Heterosikloalkil gruplarinin sinirlandirici olmayan örnekleri arasinda pirolidinil, piperidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, butirolaktam parçasi, valerolaktam parçasi, imidazolidinon parçasi, hidantoin, dioksolan parçasi, ftalimid parçasi, piperidin, 1,4-dioksan parçasi, morfolinil, tiyomorfolinil, tiyomorfoliniI-S-oksit, tiyomorfolinil-S,S-oksit, piperazinil, piranil, piridin parçasi, 3-pirolinil, tiyopiranil, piron parçasi, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiyofenil, kinuklidinil ve benzerleri bulunur. Bir heterosikloalkil grubu, molekülün geri kalanina bir halka karbonu ya da bir heteroatom üzerinden baglanabilir. grubu burada tanimlandigi gibidir ve belirtilen sayida karbon atomuna sahiptir veya eger belirtilmemisse alti veya daha az sayida ana zincir karbon atomuna veya dört veya daha az sayida ana zincir karbon atomuna sahiptir; ve heterosikloalkil burada tanimlandigi gibidir. Heterosikloalkilalkil örnekleri 2-piridilmetil, 2-tiyazoliletil ve benzerleridir.
Alkil, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, sikloalkil, sikloalkilalkil, alkilen, alkenilen, alkinilen ornatiklari arasinda, sinirlandirma olmaksizin R', halojen, -OH, -NH2, -N02, -CN, NR'S(O)2NHR", -NHS(O)2NRR", -NR'S(O)2NR"R"', -NHR' ve -NR'R", sifir ile (2m'+1) arasinda degisen bir sayida bulunmakta olup, burada m' ifadesi bu tür bir gruptaki toplam karbon atomu sayisidir. R', R" ve R'" ifadelerinin her biri bagimsiz olarak hidrojen, 01-8 alkil, heterosikloalkil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, 1 ila 3 halojenle ornatilmis aril, C1-s alkoksi, haloalkil, haloalkoksi veya Ci-s tiyoalkoksi gruplarini veya ornatilmamis ariI-CM alkil gruplarini belirtir. R' ve R" ifadeleri ayni azot atomuna tutturuldugunda, azot atomuyla birleserek 3-, 4-, 5-, 6- ya da 7-elemanli bir halka olusturabilirler. Örnegin, -NR'R" ifadesinin 1-pirolidinil ve 4-morfolinili içerdigi anlatilmak istenmektedir. R', R" ve R'" ayrica Rai, halojen, -OH, -NH2, -N02, -CN, - NRa3C(S)NR2NHRa2, - NHS(O)2NR arasinda degisen bir sayida ornatilabilmekte olup, burada n' ifadesi bu tür bir gruptaki toplam karbon atomu sayisidir. R8”, Raz ve Rag ifadelerinin her biri bagimsiz olarak hidrojen, 01. a alkil, heterosikloalkil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, 1 ila adet halojenle ornatilmis aril, 01-3 alkoksi, haloalkil, haloalkoksi veya C1-g tiyoalkoksi gruplarini veya ornatilmamis aril-C1-4 alkil gruplarini belirtir. Re”, Raz ve R83 ayrica RM, halojen, -OH, - ile (2p”+1) arasinda degisen bir sayida ornatilabilmekte olup, burada p' ifadesi bu tür bir gruptaki toplam karbon atomu sayisidir. RM, Rb2 ve Rb3 ifadelerinin her biri bagimsiz olarak hidrojen, CH; alkil, heterosikloalkil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, 1 ila adet halojenle ornatilmis aril, C1-8 alkoksi, haloalkil. haloalkoksi veya Ci-stiyoalkoksi gruplarini veya ornatilmamis ariI-C1-4 alkil gruplarini belirtir.
Aril ve heteroaril gruplari için ornatiklar degisir ve genellikle asagidakilerin arasindan seçilir: R', halojen, -OH, -NH2, -NOz, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, - NHR', -NR'R", -N3, perfloro(C1-C4)alkoksi ve perfloro(C1-C4)alkil ile sifir ile aromatik halka sistemindeki toplam açik degerlik sayisi arasinda degisen bir sayida ornatilabilmekte olup; burada R', R" ve R'" ifadeleri bagimsiz olarak hidrojen, haloalkil, haloalkoksi, C1-8 alkil, Cs-e sikloalkil, sikloalkilalkil, 02-3 alkenil, C2.8 alkinil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, aril-Ci-4 alkil ve ariloksi-C1-4 alkil arasindan seçilir. Diger uygun ornatiklar arasinda, 1 ila 4 karbon atomlu bir alkilen teter ile bir halka atomuna baglanan yukaridaki aril ornatiklarinin her biri bulunur. R,, R" ve R'" ayrica R5”, halojen, -OH, -NH2, NR31S(O)NH2, - NRalC(O)NHRaZ, -NRNRa1RaZ, - NR2NH2, - perfloro(C1-C4)alkoksi ve perflor0(Ci-C4)alkil ile, sifir ile aromatik halka sistemindeki toplam açik degerlik sayisi arasinda degisen bir sayida ornatilabilmekte olup; burada Ral, Ra2 ve Raa ifadelerinin her biri bagimsiz olarak hidrojen, haloalkil, haloalkoksi, C1-8 alkil, 03-5 sikloalkil, sikloalkilalkil, C2-s alkenil, 02-3 alkinil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, aril-Ci-4 alkil veya ariloksi-C1-4 alkil arasindan seçilir. Diger uygun ornatiklar arasinda, 1 ila 4 karbon atomlu bir alkilen teter ile bir halka atomuna baglanan yukaridaki aril ornatiklarinin her biri bulunur.
Iki ornatik ornatilmis bir aril veya ornatilmis bir heteroaril halkasinin bitisik atomlarinda bulundugunda, bu gibi ornatiklar istege bagli olarak -T-C(O)-(CH2)q-U- formülünün bir ornatigiyla degistirilebilmekte olup, içerisinde T ve U bagimsiz olarak -NH-, -O-, -CH2- veya bir tekli bagdir ve q ifadesi 0 ile 2 arasinda bir tamsayidir. Alternatif olarak, bir ornatilmis aril veya bir ornatilmis heteroaril halkasinin bitisik atomlari üzerinde iki ornatik mevcut oldugunda, bu gibi ornatiklar istege bagli olarak 'A'(CH2)r'B' formülünün bir ornatigiyla degistirilebilmekte olup, içerisinde A ve B ifadeleri bagimsiz olarak -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- veya bir tekli bagdir ve r ifadesi 1 ile 3 arasinda bir tamsayidir. Bu sekilde olusturulan yeni halkanin tek baglarindan birisi, istege bagli olarak bir çift bag ile degistirilebilir. Alternatif olarak, bir ornatilmis arilin veya bir ornatilmis heteroaril halkasinin bitisik atomlarinda iki ornatik mevcut oldugunda, bu tür ornatiklar istege bagli olarak -(CH2)s-X-(CH2)i- formülünün bir ornatigiyla degistirilebilmekte olup, burada s ve t ifadeleri bagimsiz olarak 0 ile 3 arasinda tamsayilardir ve X ifadesi -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- veya -S(O)2NR'-'dir. -NR'- ve - S(O)2NR'- içindeki R' ornatigi, hidrojen ya da ornatilmamis C1-e alkil arasindan seçilir. azaltan ya da önleyen bir atom grubunu belirtir. Koruyucu gruplarin örnekleri T.W.
Greene and P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4.
Harrison ve ark., COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Cilt 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996) belgelerinde bulunabilir. Temsili amino koruyucu gruplar arasinda formil, asetil, trifloroasetil, benzil, benziloksikarbonil (CBZ), tert-bütoksikarbonil (Boc), trimetil silil (TMS), 2-trimetilsilil-etansülfonil (SES), tritil ve ornatilmis tritil gruplari, aliloksikarbonil, 9-florenilmetiloksikarbonil (FMOC), nitro-veratriloksikarbonil (NVOC), tri- iso-propilsilil (TIPS), fenilsülfonil ve benzerleri bulunmakta olup (bkz. ayrica, Boyle, A. L.
(Editor), karbamatlar, amitler, N-sülfonil türevleri, -C(O)OR formülünün, içerisinde R ifadesinin, örnegin, metil, etil, t-bütil, benzil, feniletil, CH2=CHCH2- ve benzeri oldugu gruplari, -C(O)R' formülünün, içerisinde R' ifadesinin, örnegin, metil, fenil, triflorometil ve benzeri oldugu gruplari, -802R" formülünün, içerisinde R" ifadesinin, örnegin, toIiI, fenil, oldugu gruplari ve silanil içeren gruplar, örnegin 2-trimetilsililetoksimetil, t-bütildimetilsilil, triisopropilsilil ve benzerleri, CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ASIT CHEMISTRY, John Wiley and Sons, New York, Cilt 1, 2000).
Burada kullanildigi sekliyle, "bilesim" terimi, terapötik amaçlara uygun olarak bir hayvan denege uygulanmaya uygun olan, en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir aktif bilesik ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici veya eksipiyan içeren bir formülasyonu belirtir. bir tibbi pratisyenini tedavi edilecek olan hastalik ya da rahatsizliklari ve iliskin uygulama yolunu göz önünde bulundurdugunda bu malzemeyi bir hastaya uygulamaktan kaçinmasina neden olacak özelliklere sahip olmadigini gösterir. Örnegin, bu tür bir malzemenin, örnegin enjekte edilebilir preparasyonlar için genellikle büyük ölçüde steril olmasi gerekir. uygulama için kabul edilebilir olan bir tuzu belirtir (örn., belirli bir dozaj rejimi için kabul edilebilir memeli güvenligine sahip tuzlar). Bu tür tuzlar farmasötik olarak kabul edilebilir inorganik veya organik bazlardan ve farmasötik olarak kabul edilebilir inorganik veya organik asitlerden, burada tarif edilen bilesikler üzerinde bulunan belirli ornatiklara bagli olarak türetilebilir. Mevcut bulusun bilesikleri nispeten asidik fonksiyonellikler içerdiginde, bu gibi bilesiklerin nötr biçimlerinin, tek baslarina ya da uygun bir inert çözücü içinde, istenen bazin yeterli bir miktariyla temas ettirilmesi sonucunda baz katilma tuzlari elde edilebilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir inorganik bazlardan türetilen tuzlar arasinda alüminyum, amonyum, kalsiyum, bakir, ferrik, ferruz, Iityum, magnezyum, manganik, manganöz, potasyum, sodyum, çinko ve benzerleri bulunur. Farmasötik olarak kabul edilebilir organik bazlardan türetilen tuzlar arasinda birincil, ikincil, üçüncül ve dördüncül aminler, örnegin ornatilmis aminler, siklik aminler, dogal olarak meydana gelen aminler ve benzerleri, örnegin arginin, betain, kafein, kolin, N,Ni-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilamin0etanol, 2-dimetilaminoetan0l, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N- etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, Iizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin reçineler, prokain, pürinler, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin ve benzerleri bulunur.
Mevcut bulusun bilesikleri nispeten bazik fonksiyonellikler içerdiginde, bu gibi bilesiklerin nötr biçimlerinin, tek baslarina ya da uygun bir inert çözücü içinde, istenen asidin yeterli bir miktariyla temas ettirilmesi sonucunda asit katilma tuzlari elde edilebilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir asitlerden türetilen tuzlar arasinda asetik, askorbik, benzensülfonik, benzoik, kamfosülfonik, sitrik, etansülfonik, fumarik, glukonik, glukoronik, glutamik, hippurik, hidrobromik, hidroklorik, izetiyonik, laktik, Iaktobiyonik, maleik, malik, mandelik, metansülfonik, musik, naftalensülfonik, nikotinik, nitrik, pamoik, pantotenik, fosforik, süksinik, sülfürik, tartarik, p-toluensülfonik ve benzerleri bulunur.
Ayrica, amino asitlerin tuzlari, örnegin aljinat ve benzerlerinin tuzlari ve organik asit ve benzerlerinin tuzlari, örnegin glukuronik ya da galaktunorik asitlerin tuzlari bulunur (örnegin, bkz., Berge, S. M. ve ark,, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1 -19). Mevcut bulusun belirli bilesikleri, bilesiklerin baz ya da asit katilma tuzlarina dönüstürülmesine olanak taniyan hem bazik hem de asidik fonksiyonellikler Bilesiklerin nötr biçimleri, tuzun, bir baz ya da asitle temas ettirilmesiyle ve ana bilesigin konvansiyonel bir yolla izole edilmesiyle yeniden olusturulabilir. Bilesigin ana biçimi, çesitli tuz biçimlerinden, belirli fiziksel özellikler bakimindan, örnegin polar çözücüler içinde çözünürlük bakimindan degisiklik gösterir; ancak mevcut bulusun amaçlarina göre, tuzlar, bilesigin ana biçimine esdegerdir.
Mevcut baglamda, "terapötik olarak etkili" veya "etkili miktar" ifadeleri, malzemeler veya malzeme miktarinin bir hastalik veya tibbi rahatsizligin bir ya da daha fazla semptomunu önlemek, hafifletmek veya iyilestirmede ve/veya tedavi edilmekte olan hastanin sagkalimini uzatmada etkili oldugunu belirtir.
Mevcut baglamda, "sinerjik olarak etkili“ veya "sinerjik etki" terimleri, terapötik olarak etkili olan iki ya da daha fazla bilesigin, kombinasyon halinde kullanildiklarinda, her bir bilesigin tek basina kullanildiginda elde edilen etkiye dayali olarak beklenebilecek toplamsal etkiden daha fazla gelismis terapötik etkiler sagladigini belirtir. deney kosullarina maruz kalmanin sonucunda belirli bir sonuçla ilgili verilerin toplanmasidir. Örnegin, enzimler saptanabilir bir substratla etkilesim yeteneklerine dayali olarak deneye tabi tutulabilir. Bir bilesik belirli bir hedef molekül veya moleküllere baglanabilme yetenegine dayali olarak deneye tabi tutulabilir.
Burada kullanildigi sekliyle, "ligand" ve "modülatör" terimleri, bir hedef biyomolekülün, örnegin bir enzimin. örnegin bir kinazin aktivitesini degistiren (yani arttiran veya azaltan) bir bilesigi belirtmek için esdeger olarak kullanilir. Genellikle, bir Iigand veya modülatör küçük bir molekül olup, burada "küçük molekül" ifadesi moleküler agirligi 1500 Dalton Dalton veya altinda olan bir bilesigi belirtir. Dolayisiyla, bir "gelismis Iigand" bir referans bilesikten daha iyi farmakolojik ve/veya farmakokinetik özellikler tasiyan bir Iigand olup, burada "daha iyi" olma durumu, teknikte uzman bir kisi tarafindan belirli bir biyolojik sistem veya terapötik kullanim için tanimlanabilir. baglantili olarak ele alindiginda, potansiyel baglanma bilesiginin, genel olarak proteinlerle baglanma (yani, spesifik olmayan baglanma) ile karsilastirildiginda hedef ile istatistiksel olarak anlamli bir düzeyde baglandigini belirtir. Dolayisiyla, "baglanma bilesigi" terimi bir hedef molekül ile istatistiksel olarak anlamli bir baglanmasi olan bir bilesigi belirtir. Tercihen, bir baglanma bilesigi belirli bir hedef ile bir ayrisma sabiti (KD) degeri 1 mM veya daha az, 1 uM veya daha az, 100 nM veya daha az, 10 nM veya daha az veya 1 nM veya daha az olacak sekilde etkilesime girer.
Bir hedefe baglanan bilesikler baglaminda, "daha fazla afinite" ve "seçici" terimleri, bilesigin bir referans bilesikten daha siki bir biçimde baglandigini veya bir referans kosulda, yani daha düsük bir ayrisma sabitinde ayni bilesikten daha siki bir biçimde baglandigini belirtir. Bazi uygulamalarda, daha büyük afinite en az 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, Burada kullanildigi sekliyle, mevcut bulusun bilesikleriyle baglantili olarak, "sentezleme" terimi ve benzeri terimler bir ya da daha fazla öncül malzemeden kimyasal sentez anlamina gelir. "Deneye tabi tutma" ile anlatilmak istenen, deney kosullarinin olusturulmasi ve belirli deney kosullarinin sonucunda belirli bir sonuçla ilgili verilerin toplanmasidir. Örnegin, enzimler saptanabilir bir substratla etkilesim yeteneklerine dayali olarak deneye tabi tutulabilir. Bir bilesik veya Iigand belirli bir hedef molekül veya moleküllere baglanabilme yetenegine dayali olarak deneye tabi tutulabilir.
Burada kullanildigi sekliyle, "modüle eden" veya "modüle etmek“ terimleri bir biyolojik aktivitenin, özellikle de belirli bir biyomolekülle, örnegin bir protein kinaz ile iliskili bir biyolojik aktivitenin degistirilme etkisini belirtir. Örnegin, belirli bir biyomolekülün bir agonisti veya antagonisti, bu biyomolekülün, örn. bir enzimin aktivitesini, biyomolekülün, örnegin bir enzimin aktivitesini arttirmak (örn., agonist, aktivatör) veya azaltmak (örn., antagonist, inhibitör) yoluyla modüle eder. Bu tür aktivite tipik olarak, örnegin bir enzime göre bir inhibitör veya aktivatör için, sirasiyla bilesigin bir inhibitör konsantrasyonu (ICso) veya uyarma konsantrasyonu (ECso) olarak belirtilir. ilaci in vivo olarak salan herhangi bir bilesigi belirtir. Ön ilaçlar, bilesikte bulunan fonksiyonel gruplarin, modifikasyonlarin ana bilesigi salmak için in vivo olarak yarilacagi sekilde modifiye edilmesiyle hazirlanir. Ön ilaçlar, bilesiklerde bulunan fonksiyonel gruplarin, modifikasyonlarin rutin manipülasyonla veya in vivo olarak ana bilesiklere ayrilacagi sekilde modifiye edilmesiyle hazirlanabilir. Ön ilaçlar, bir bilesikteki bir hidroksi, amino, karboksil veya sülfhidril grubunun, sirasiyla serbest hidroksil, amino veya sülfhidril grubunu yeniden olusturmak için in vivo olarak ayrilabilen herhangi bir gruba baglandigi bilesikleri içerir. Ön ilaçlarin örnekleri arasinda, sinirlandirma olmaksizin, bilesiklerin hidroksi fonksiyonel gruplarinin esterleri (örn., asetat, format ve benzoat türevleri), amitleri, guanidinleri, karbamatlari (örn., N,N-dimetilaminokarbonil) ve benzerleri bulunur. Ön ilaçlarin hazirlanmasi, seçimi ve kullanimi T. Higuchi and V.
Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Cilt 14, A.C.S. Symposium Series; Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 belgelerinde tartisilmaktadir. fenomen ile üretilen bilesikleri ifade eder. Bkz., Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Dördüncü Baski, John Wiley & Sons, sayfa 69-74 (1992). Tautomerler. ayni zamanda, dengede mevcut olan ve bir izomerik formdan digerine kolaylikla dönüstürülen iki veya daha fazla yapisal izomerden birini belirtir. Örnekler arasinda keto-enol tautomerler, örnegin aseton/propen-2-ol, imin- enamin tautomerler ve benzerleri, halka-zincir tautomerler, örnegin glükoz/2,3,4,5,6- pentahidroksi-hekzanal ve benzerleri, bir -N=C(H)-NH- halka atomu düzenlemesi içeren heteroaril gruplarinin tautomerik biçimleri, örnegin pirazoller, imidazoller, benzimidazoller, triazoller ve tetrazoller bulunur. Bilesik örnegin bir keto veya oksim grubu veya bir aromatik parça içerdiginde, tautomerik izomerizm ("tautomerizm") meydana gelebilir. Burada tarif edilen bilesikler bir ya da daha fazla tautomere sahip olabilir ve bu nedenle çesitli izomerler içerir. Teknikte siradan uzmanliga sahip bir kisi diger tautomerik halka atomu düzenlemelerinin de mümkün oldugunu takdir edecektir.
Bu bilesikleri tüm bu gibi izomerik biçimleri mevcut bulusa açikça dahil edilmistir. veya diziliminde veya atomlarinin uzaydaki düzenlenisinde farklilasan bilesikler anlamina gelir. Atomlarinin uzaydaki düzenlemesinde farklilik gösteren izomerler fazla asimetrik merkeze veya asimetrik ornatimli bir çift baga sahip olduklari ve bu nedenle ayri ayri stereoizomerler veya karisimlar halinde üretilebildikleri takdirde farkli stereoizomerik formlarda bulunan bilesiklere karsilik gelir. Stereoizomerler enantiomerleri ve diastereomerleri içerir. Birbirinin ayna görüntüsü olmayan stereoizomerler "diastereomerler" olarak adlandirilir ve birbirinin üst üste gelmeyen ayna görüntüleri olanlar "enantiomerler" olarak adlandirilir. Bir bilesik bir asimetrik merkeze sahip oldugunda, örnegin, dört farkli gruba baglanmakta olup, bir çift enantiyomer mümkün olur. Bir enantiyomer, asimetrik merkezinin mutlak konfigürasyonu ile karakterize edilebilir ve Cahn ve Prelog'un R- ve S-siralama kurallari ile tarif edilir veya molekülün polarize isik düzlemini döndürdügü ve dekstrorotator veya izomerleri olarak). Bir kiral bilesik, ya bireysel enantiyomer ya da bunlarin bir karisimi olarak mevcut olabilir. Enantiyomerlerin esit oranlarini içeren bir karisima bir "rasemik karisim" denir. Aksi belirtilmedigi sürece, tarifnamenin, ayri ayri stereoizomerleri ve karisimlari içermesi amaçlanmistir. Stereokimyanin belirlenmesi ve stereoizomerlerin ayrilmasi için yöntemler teknikte iyi bilinmektedir (bkz, Bölüm 4, ADVANCED ORGANlC CHEMISTRY, 6. baski J. March, John Wiley and Sons, New York, 2007) ve bir ya da daha fazla stereomerkezin kiralligi bakimindan farklilik gösterir.
Mevcut bulusun belirli bilesikleri, solvatlanmamis biçimlerde ve ayni zamanda solvatlanmis biçimlerde, örnegin hidratlanmis biçimlerde bulunabilir. "Hidrat", su moleküllerinin, moleküller veya çözünen iyonlari ile kombinasyonundan olusan bir kompleksi belirtir. "Solvat", çözücü moleküllerinin, moleküller veya çözünen iyonlari ile kombinasyonundan olusan bir kompleks anlamina gelir. Solvent, organik bir bilesik, inorganik bir bilesik veya her ikisinin bir karisimi olabilir. Solvatin hidrati kapsamasi amaçlanmistir. Solventlerin bazi örnekleri arasinda metanol, N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, dimetilsülfoksit ve su bulunur, ancak bunlarla sinirli degildir. Genellikle, solvatlanmis biçimler, solvatlanmamis biçimlerle esdegerdir ve mevcut bulusun kapsamina dahildir. Mevcut bulusun belirli bilesikleri çoklu kristalli ya da amorf biçimlerde bulunabilir. Genellikle, tüm fiziksel biçimler, mevcut bulus için düsünülen kullanimlarda esdegerdir ve mevcut bulus kapsamina dahil edilmeleri düsünülmüstür.
Modülatörler olan ya da olabilen bilesiklerin kullanimi, test edilmesi ya da taranmasi baglaminda "temas" terimi, bilesigin/bilesiklerin, belirli bir moleküle, kompleks, hücre, dokuya yeterli yakinlikta oldugu veya organizma veya baska bir belirli materyal, potansiyel baglanma etkilesimleri ve/veya bilesik ile diger belirtilen materyal arasinda kimyasal reaksiyon meydana gelebildigi anlamina gelir.
Burada kullanildigi sekliyle, "hasta/denek" terimi, burada tarif edilen bilesiklerle isleme tabi tutulan bir canli organizmayi belirtmekte olup, örnegin, sinirlandirma olmaksizin herhangi bir memeli, örnegin bir insan, diger primatlar, spor hayvanlari, ticari hayvanlar, örnegin sigir, çiftlik hayvanlari, örnegin atlar veya evcil hayvanlar, örnegin köpekler ve kedileri belirtir. farmasötik olarak aktif bir bilesigin kati bir preparasyonunu (yani ne gaz ne de sivi olan bir preparasyon) belirtir. Kati form, bir tuz, ko-kristal veya amorf bir kompleks gibi herhangi bir kompleksi ve ayrica bilesigin herhangi bir polimorfunu içerir. Kati form, esas olarak kristalli, yari kristalli veya büyük ölçüde amorf olabilir. Kati form dogrudan uygulanabilir veya gelistirilmis farmasötik özelliklere sahip uygun bir bilesimin hazirlanmasinda kullanilabilir. Örnegin, kati form, en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici veya eksipiyan içeren bir formülasyonda kullanilabilir. araknoidit; artrit (örn. osteoartrit, römatoid artrit, ankilozan spondilit, gut); sirt agrisi (örn. siyatik, ruptür disk, spondilolistezi, radikülopati); yanma agrisi; kanser agrisi; dismenore; bas agrilari (örn. migren, küme tipi bas agrilari, tansiyon bas agrilari); bas ve yüz agrilari (örn. kraniyal nöraljiya, trigeminal nevralji): hiperaljezi; hiperpati; inflamatuvar agri (örn. Irritabl bagirsak sendromu, inflamatuvar bagirsak hastaligi, ülseratif kolit, Crohn hastaligi, kist ile iliskili agri, bakteriyel, fungal veya viral enfeksiyondan kaynaklanan agri); keloid veya yara dokusu olusumu; dogum sancisi; kas agrisi (örn. polimiyozit, dermatomiyozit, inklüzyon cisimcigi miyoziti, tekrarlayici stres yaralanmasi (örn. parmak krampi, karpal tünel sendromu, tendonit, tenosinovit)); miyofasiyel agri sendromlari (örn. fibromiyalji); nöropatik agri (örn. diyabetik nöropati, kozalji, tuzak nöropati, brakiyal pleksus avülsiyonu, oksipital nevralji, gut, refleks sempatik distrofi sendromu, hayalet bacak veya ampütasyon sonrasi agri, postherpetik nevralji, merkezi agri sendromu veya travmadan (örn. sinir hasari) kaynaklanan agri; hastalik (örn. diyabet, çoklu skleroz, Guillan-Barre sendromu, miyastenya gravis, nörodejeneratif hastaliklar, örnegin Parkinson hastaligi, Alzheimer hastaligi, amiyotrofik lateral skleroz, veya kanser tedavisi); cilt bozukluklariyla iliskili agri (örn. zona, herpes simplex, cilt tümörleri, kistler, nörofibromatoz); spor yaralanmalari (örn. kesikler, burkulmalar, zorlanmalar, morarmalar, çikmalar, kiriklar, spinal kord, bas yaralanmalari); spinal stenoz; cerrahi agri; taktil allodini; temporomandibüler bozukluklar; vasküler hastalik veya yaralanma (örn. vaskülit, koroner arter hastaligi, reperfüzyon zedelenmesi (örn. iskemi, inme veya miyokardiyal enfarktüs sonrasi)); diger spesifik organ veya doku agrilari (örn. oküler agri, korneal agri, kemik agrisi, kalp agrisi, iç organ agrisi (örn. böbrek, safra kesesi, gastrointestinal), eklem agrisi, dental agri, pelvik hipersensitivite, pelvik agri, renal kolik, üriner inkontinans); diger hastaliklarla iliskili agrilar (örn. orak hücre anemisi, AIDS, herpes zoster, sedef hastaligi, endometriyoz, astim, kronik obstrüktif akciger hastaligi (COPD), silikoz, pulmoner sarkoidoz, özofajit, kalp yanmasi, gastroözofageal reflü bozuklugu, mide ve duodenal ülserler, fonksiyonel hazimsizlik, kemik rezorbsiyonu hastaligi, osteoporoz, serebral sitma, bakteriyel menenjit); veya graft versus host reddi veya allogreft reddinden kaynakli agri olabilir. edilmesi için tek bir uygulama için amaçlanan bir bilesimi ifade eder. Her bir birim dozaj formu, tipik olarak, mevcut bulusun aktif bilesenlerinin her birini ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeleri içerir. Birim dozaj biçimlerinin örnekleri ayrik tabletler, ayrik kapsüller, yigin halinde tozlar, sivi çözeltiler, merhemler, kremler, göz damlalari, fitiller, emülsiyonlar veya süspansiyonlardir. Hastaligin ya da durumun tedavisi, birim dozaj formlarinin periyodik olarak verilmesini gerektirebilir, örnegin: günde bir ya da iki kez bir birim dozaj formu, biri her ögünde, her dört saatte bir ya da baska aralikta ya da günde sadece bir tane. "Oral birim dozaj formu" ifadesi, oral olarak alinacak sekilde tasarlanmis bir birim dozaj formunu belirtir.
Mevcut bulusun bilesikleri ayrica, bu gibi bilesikleri olusturan bir ya da daha fazla atomda, dogal olmayan oranlarda atomik izotoplar içerebilir. Örnegin, bilesikler, radyoetiketlenebilir. Mevcut bulusun bilesiklerinin tüm izotopik varyasyonlarinin, radyoaktif olsun ya da olmasin, mevcut bulus kapsaminda olmasi düsünülmüstür.
Burada amino asit veya nükleik asit sekansi ile baglantili olarak kullanildigi haliyle, sekanslarinin en azindan bir kismindan ayrildigini gösterir.
Amino asit veya nükleik sekanslar ile baglantili olarak, "safiastirilmis" terimi, söz konusu molekülün, bir bilesimde, örnegin bir hücre kültüründe, önceki bir bilesimde gözlemlenen orandan daha büyük oranda biyomoleküller olusturdugunu gösterir. Daha büyük oran, önceki bilesimde bulunan orana göre 2 kat, 5 kat, 10 kat veya 10 kattan fazla olabilir.
Mevcut bulus, ayni zamanda, mevcut bulusta anlatilanlar ile özdes olan, izotopik olarak etiketlenmis, bu tarifnamede özdes olan, ancak bir ya da daha fazla atomun, dogada bulundugu atomik kütleye ya da kütle numarasindan farkli bir atomik kütleye ya da kütle sayisina sahip bir atomla degistirilmesi gerçegini de kapsamaktadir. Mevcut bulusun bilesiklerine dahil edilebilecek izotoplarin örnekleri arasinda, sinirlandirma olmaksizin hidrojen, karbon, nitrojen, oksijen, fosfor, flor ve klor izotoplari, örnegin sinirlandirma 125I bulunur. Aksi belirtilmedikçe, bir pozisyon spesifik olarak "H" veya "hidrojen" olarak tanimlandiginda, pozisyonun dogal bolluga sahip olan izotopik bilesiminde hidrojen veya döteryum (D) veya trityum (3H) gibi izotoplari oldugu anlasilmaktadir. Mevcut bulusun belirli izotopik olarak etiketlenmis bilesikleri (ör., 3H ve 14C ile isaretlenmis olanlar) bilesik ve/veya substrat doku dagilimi analizlerinde yararlidir. Üçlü (yani 3H) ve karbon-14 (yani, 140) izotoplari, hazirlanma ve saptanabilirlik kolayligi bakimindan kullanislidir. Dahasi, döteryum (yani, 2H) gibi daha agir izotoplarla ornatilma, daha büyük metabolik stabiliteden (örnegin, in vivo yari ömrün artmasi veya dozaj gereksinimlerinin azaltilmasi) kaynaklanan belirli terapötik avantajlar saglayabilir ve dolayisiyla bazi durumlarda tercih edilebilir. Mevcut bulusun izotopik olarak etiketlenmis bilesikleri, genellikle, Semalarda ve asagidaki Örneklerde açiklananlara benzer prosedürler izlenerek, izotopik olarak etiketlenmemis bir reaktif için izotopik olarak etiketlenmis bir reaktifin yerine konulmasiyla hazirlanabilir.
Mevcut bulus Formül Ig-2'nin bilesikleriyle, istemlerde belirtilen bilesiklerle ve burada tarif edilen protein kinazlarin modülatöreri olan bilesiklerle ilgili olup, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, bilesikler ABL1, ABL2, ACK, ADRBK1, AKT1, AMPK_A2, A- RAF, ARK5, Aurora_A-C, BMX, CDC42_BPA, CAMK2A, CDK5_p35, CSF1R, DYRK1B, EPHA5, EPHA8, EPHB4, FES, FLT3, FYN, GSKSB, JAK1, KDR, KIT, MAP4K2, MAPK3, MARK2, MARK4, MATK, MET, MINK1, NEK1, NEK2, PAK3, PAKG, PDGFRb, PHKG1, PKC_beta_I, PKC_beta_II, PKC_deIta, PKC_gama, PKC_zeta, SRC, STK24, STK4, ACVR1B_(ALK4), ADRBK2_(GRK3), AKT2_(PKBb), AKT3_(PKBg), ALK, AMPK_A1/Bt/G1, ARKS, ASK1, AXL, BRSK1_(SAD1), BrSK2, BTK, CAMK1, CAMK1D, CAMK2A, CAMKZB, CAMK2D, CaMKIdeIta, CaMKIIbeta, CaMKIIdeIta, CaMKIIgama, CDC42_BPB, CDK1/SiklinB, CDK2/SiklinA, CDK2/siklinE, CDK3/siklinE, CDK5_p25, CDK6/siklinD3, CDK7/SiklinH/MNAT1, CDK9/SiklinT1, CHEKi, CHEK2, CK1deIta, DAPK2, DAPK3_(ZIPK), DCAMKL2_(DCK2), DDR2, DMPK, DRAK1, DYRK1A, DYRK2, DYRK3, DYRK4, EEF2K, EGFR, EPHA1, EPHA2, EPHA3 EPHA4, EphA7, EPHB1, EPHB2, EPHBS, ERBBZ, ERBB4, FER, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FLT1, FLT4, FRAP1,GCK, GRK4, GRKS, GRK6, GRK7, GSK3A, GSK3B, Haspin, HCK, Hck aktiflestirilmis, HIPK, HIPK2, HIPK3, HIPK4, IGF1R, lGF-1R-aktiflestirilmis, IKBKB, MAPKAPKB, MAPKAPKS, MARK1, MARK3, MELK, MERTK, MKK7beta, MLCK, MRCKaIfa, MRCKbeta, MST1R, MST4, mTOR/FKBP12, MUSK, NEK3, NEK4, NEK6, 1Balfa, PASK, PDGFRaIfa, PDGFRbeta, PDK1, PHKG2, PhKgamaZ, PIK3CA/PIK3R1, PIK3CG,) PIM1, PIM2, Pim-3, PKBaIfa, PKBbeta, PKBgama, PKCalfa, PKCbetaI, PKCbetall, PKCdelta, PKCepsilon, PKCeta, PKCgama, PKCiota, PKCmu, PKCtheta, PKCzeta, PKG'lalfa, PKGibeta, PKN1, PLK2, PLK3, PRK2, PRKACA, PRKCA, PRKCE, PRKCH, PRKCl, PRKCN, PRKCQ, PRKD1, PRKD2, PRKG1, PRKG2, PRKX, PTK2, PTKZB, RET, RIPK2, ROCKi, ROCK2, ROS1, RPSGKAt, RPSöKAZ, RPSöKAS, RPSGKA4, RPSGKAS, RPSGKAG, RPSGKBi, SGK, SGK2, SGKL, SIK, SNF1LK2, Snk, TAOK2, TBK1, Tec aktiflestirilmis, TEK, TLK2, Txk, TYK2, TYROS, ULK2, ULK3, VRK2, WNK2, WNK3, ve ZAP70'ten olusan grup içinden seçilen kinazlarin en az birinin modülatörleridir ve bu tür bilesiklerin hastaliklar veya rahatsizliklarin tedavisinde kullanimiyla ilgilidir. Bazi uygulamalarda, kinazlarin 1 uM'da %20'den az inhibisyonu bulunur. Diger uygulamalarda, kinazlarin 1 uM'da %10'dan az inhibisyonu bulunur.
Burada Formül I'in bilesikleri: ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari, tautomerleri ve izomerleri açiklanmakta olup; içerisinde ornatiklar Bulusun Özeti bölümünde tanimlandigi gibidir.
Formül I'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Y1 ifadesi bulusun özeti bölümünde tanimlandigi gibidir. Formül I'in tüm diger ornatiklari burada tarif edilen uygulamalardan herhangi birinde tanimlandigi gibidir. Bazi tercih edilen uygulamalarda, bilesiklerin moleküler agirliklari 600'den az olup, daha çok tercih edilen biçimde bilesiklerin moleküler agirliklari 550'den azdir. Diger tercih edilen uygulamalarda, bilesiklerin moleküler agirligi 500'den azdir.
Formül I'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Y1 ifadesi CN, halojen, -OH, C1-6 alkil, C1- e alkoksi, C3-esikloalkil, C1-6 haloalkil, 01-5 haloalkoksi, aril veya heteroaril olup, içerisinde Y1 ifadesinin alifatik veya aromatik kisminin her biri bagimsiz olarak 1 ila 5 adet R1 ornatigiyla istege bagli olarak ornatilir; her bir R1 ifadesi bagimsiz olarak C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, C1-s haloalkil, 01-5 haloalkoksi, C3-g sikloalkil, C3-8 sikloalkil-C1-4-alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterosikloalkil, heterosikloalkiI-Ci-4 alkil veya -Ra` arasindan seçilmekte olup, içerisinde Ra ifadesi halojen, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NOz, - NRbS(O)2NH2, -NRbS(O)2NHRb, -NHS(O)2NRbRb, -NRbS(O)2NRbRb, -N HRb veya -NRbRb arasindan seçilir, içerisinde her bir Rb ifadesi bagimsiz olarak C1-ealkil, halojen, -CN, C1- ealkoksi, Cs.asikloalkil, C3-ssikloalkiI-C1-4-alkil, -OH, C1-ehaloalkil, C1-5haloalkoksi, aril, aril- C1-4alkil, heteroaril ve heteroarilalkilden olusan grup içinden seçilir; veya iki adet Rb ornatigi, ayni azot atomuna baglandiginda, bu azot atomuyla birlikte ele alindiklarinda, halka elemanlari olarak N, 0 veya 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet ilave heteroatoma sahip olan üç ila sekiz elemanli bir halka olusturur; içerisinde R1 ifadesinin alifatik veya aromatik kismi ayrica istege bagli olarak 01.5 alkil, CM; alkoksi, C1.6 haloalkil, Cm haloalkoksi, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterosikloalkil, heterosikloalkiI-Ci- 4alkil veya -RC arasindan seçilen 1 ila 3 adet grupla ornatilir, içerisinde her bir Rc ifadesi bagimsiz olarak halojen, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -N02, -C(O)OH, -C(S)OH, - NR'*S(O)2NRdRd , -NHRd, Rf veya -NRdRd arasindan seçilir, içerisinde her bir Rd ifadesi bagimsiz olarak 01-5 alkil, arilalkil, aril, heteroaril, heteroarilalkil, sikloalkil, sikloalkilalkil, heterosikloalkil veya heterosikloalkilalkil arasindan seçilir; ve içerisinde R1 ifadesinin aromatik kismi istege bagli olarak Re arasindan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 adet ornatikla ornatilir, içerisinde re ifadesinin halojen, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NO2, - NRfS(O)2NHRf, -NHS(O)2NRfRf, -NRfS(O)2NRfRf, -NHRf, -NRfRf ve Rf'den olusan grup içinden seçilmesi, içerisinde Rf ifadesinin Ci-ealkil veya aril olmasi; veya aril veya heteroaril halkasi üzerindeki iki bitisik R1 grubu, bagli olduklari atomlarla birlikte, N, 0 veya 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet ilave heteroatoma sahip olan 5 veya 6 elemanli bir halka olusturur ve istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir. Bazi durumlarda, Rf ifadesi C1-ealkildir. Diger durumlarda, Rf ifadesi aril, örnegin fenildir.
Formül I'in tüm diger Y2, Q, Z degiskenleri ve R4, R5, R6, R7 ve R8 ifadeleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül l'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Y1 ifadesi aril veya heteroaril gruplari olup, içerisinde heteroaril grubunun halka elemanlari olarak N, 0 veya 8 arasindan seçilen 1 ila 4 heteroatomu bulunur; ve içerisinde ariI veya heteroaril gruplari istege bagli olarak 1 ila 3 adet R1 ornatigiyla ornatilir; veya fenil veya naftil halkasi üzerindeki iki bitisik R1 grubu, bagli olduklari atomlarla birlikte, N, 0 veya 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet ilave heteroatoma sahip olan 5 veya 6 elemanli bir halka olusturur ve istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd ornatigiyla ornatilir. Diger uygulamalarda, Y1 ifadesi CN, halojen, - OH, C1.s alkil, 01-6 alkoksi, C1-ehaloalkil veya C1-shaloalk0ksidir. Bazi durumlarda, Y1 ifadesi fenil, 1-naftil veya 2-naftil olup, bunlarin her biri istege bagli olarak bir ila üç adet R1 ile ornatilir. Diger durumlarda, Y1 ifadesi fenil, 1-naftil veya 2-naftil olup, bunlarin her biri istege bagli olarak bir ile üç adet Ra ile ornatilir. Diger durumlarda, Y1 ifadesi fenil, 1- naftil veya 2-naftil olup, bunlarin her biri istege bagli olarak bir ila üç adet Rb ile ornatilir.
Diger durumlarda, Y1 ifadesi fenil, 1-naftil veya 2-naftil olup, bunlarin her biri istege bagli olarak bir ila üç adet Rc ile ornatilir. Diger durumlarda, Y1 ifadesi fenil, 1-naftil veya 2- naftil olup, bunlarin her biri istege bagli olarak bir ile üç adet RGi ile ornatilir. Diger durumlarda, Y1 ifadesi fenil, 1-naftil veya 2-naftil olup, bunlarin her biri istege bagli olarak bir ila üç adet Re ile ornatilir. Yine diger durumlarda, Y1 ifadesi fenil, 1-naftil veya 2-naftil olup, bunlarin her biri istege bagli olarak bir ila üç adet Ral ile ornatilir. Bazi durumlarda, Y1 ifadesi fenil, 1-naftil veya 2-naftil olup, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CFsO-, CH3-, CH30, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopr0pil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksi karbonil, asetamido, 1-sikl0propiletil, 2-siklopropiletil, 1- siklopropiletilamino, 2-siklopr0piletilamino veya 1- hidroksi-1-metiletil veya metilkarbamoildir. Formül I'in tüm diger YZ, Q, 2 degiskenleri ve R4, R5, R6, R7 ve R8 ifadeleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül l'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Y1 ifadesi 1H-4-benzotriazolil, 1H-5- benzotriazolil, 1H-4-benzimidazolil, 1H-5-benzimidazolil, 1H-4-indazolil, 1H-5-indazolil, indanil, 5-indanil, 5-tetralinil, 6-tetralinil, 1,3-dihidroisobenzofuran-4-il, 1,3- dihidroisobenzofuran-S-il, 2,3-dihidrobenzofuran-4-il, 2,3-dihidrobenzofuran-S-il, 2,3- dihidrobenzofuran-ö-il, 2,3-dihidrobenzofuran-7-il, 1,3-dihidroisobenzotiyofen-4-iI, 1,3- dihidroisobenzotiyofen-S-iI, 2,3-dihidrobenzotiyofen-4-iI, 2,3-dihidrobenzotiyofen-ö-il, 2,3-dihidrobenzotiyofen-ö-il, 2,3-dihidrobenzotiyofen-7-il, 4-indolinil, 5-indolinil, 6- benzofuranil, 5-benzofuranil, 6-benzofuranil, 7-benzofuranil, 4-benzotiy0fenil, 5- benzotiyofenil, 6-benzotiyofenil veya 7-benzotiyofenil olup, bunlarin her biri Istege bagli olarak 1 ila 3 adet R1 ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Ra ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rb ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rc ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet RCl ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Re ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rf ornatigiyla; F, CI, Br, l, -CN, -OH, -CFs, NH2, CFsO-, CH3-, CH30, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopr0pil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksi karbonil, asetamido, 1-sikl0propiletil, 2-sikl0propiletil, 1- siklopropiletilamino, 2-siklopr0piletilamino veya 1-hidroksi-1-metiletil veya metilkarbamoil arasindan seçilen 1 ila 3 adet ornatikla ornatilir. Formül I'in tüm diger Y2, Q, 2 degiskenleri ve R4, R5, R5, R7 ve R8 ifadeleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Bazi uygulamalarda, Y1 ifadesi 5 veya 6 elemanli heteroaril olup, bunlarin her biri istege bagli olarak 1 ila 3 adet R1 grubuyla bagimsiz olarak ornatilir, içerisinde R1 ifadesinin aromatik kismi Re arasindan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 adet ornatikla istege bagli olarak ornatilir; veya fenil veya naftil halkasi üzerindeki iki bitisik R1 grubu, bagli olduklari atomlarla birlikte, N, 0 veya 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet ilave heteroatoma sahip olan 5 veya 6 elemanli bir halka olusturur ve istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd ornatigiyla ornatilir. Formül I'in tüm diger YZ, Q, Z degiskenleri ve R4, R5, R6, R7 ve R8 ifadeleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül l'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Y1 ifadesi 5-pirimidinil, 2-pirimidinil, 4- pirolil, 3-pir0lil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 1-pirazolil, 2-pirazolil, 3-pirazolil, 2-oksazolil, 4- tetrazolil, 3H-5-tetrazolil, 2-furanil, 3-furanil, 2- tiyopenil veya 3-tiy0fenil olup, bunlarin her biri istege bagli olarak 1 ila 3 adet R1 ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Ra ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet RID ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rc ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rd ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Re ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rf ornatigiyla; veya F, Cl, Br, l, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-. CHsO, -N02, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopr0pil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, 1-siklopropiletil, 2-siklopropiletil, 1-sikl0propiletilamin0, 2-sikl0pr0piletilamino, 1-hidroksi-1-metiletil, metilkarbamoil, 1- karboksisiklopropil, 1-karbam0ilsiklopr0pil, 1-metoksikarbonilsiklopropil, 1- siyanoisopropil, 1-hidroksisikl0pr0pil, 1-hid0ksiisopr0pil, siklobütoksi, siklopentoksi, sikloheiloksi, 4-m0rfolino, 4-hidroksipiperidinil, 1-piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t-büt0ksikarbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, siklopropilkarbamoil, 5-metiI-1,2,4- -metilamin0-1,3,4-tiyadiazoI-2-il arasindan seçilen 1 ila 3 adet ornatikla ornatilir.
Formül l'in tüm diger YZ, Q, 2 degiskenleri ve R4, R5, R6, R7 ve R8 ifadeleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül I'in bilesiklerinin belirli uygulamalarinda, Y1 ifadesi 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 2- pirazinil, 2-tiyazolil, 4-tiyazolil, 5-tiyazolil, 2-tiy0fenil, 3-tiyofenil, 2-amino-kinazolin-5-il, 2- piridil, 4-piridil, 1H-indazol-4-il, 1H-indazoI-5-il, 1H- indazol-ö-il ve 1H-indazol-7-ilden olusan grup içinden seçilmekte olup, bunlarin her biri F, CI, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, CzH50-, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopropil, 1-karb0ksisikl0pr0pil, 1-karbam0ilsikl0propil, 1-metoksikarbonilsiklopropil, 1-siyan0isopr0pil, 1-hidroksisikl0propil, 1-hid0ksiisopropil, siklobütoksi, siklopentoksi, sikloheiloksi, 4-morfolin0, 4-hidr0ksipiperidinil, 1-piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t-bütoksikarbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, metilkarbamoil, isopropil, 1-pirolidinil, 1-siklopropiletil, 2-sikl0pr0piletil, 1- siklopropiletilamino, 2-sikl0propiletilamin0 veya 1-hidr0ksi-1-metiletil arasindan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 2 ornatikla ornatilir. Formül I'in tüm diger YZ, Q, 2 degiskenleri ve R4, R5, R6, R7 ve R8 ifadeleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül l'in bilesiklerinin diger uygulamalarinda, Y1 ifadesi 1-benzotriazolil, 1- benzotiyazoI-Z-il, 2-kin0linil, 3-kin0linil, 4-kinolinil, 1-isokin0linil, 3-isokinolinil, 4- isokinolinil, 3-sinolinil, 4-sinolinil, 2-kinazolinil, 4-kinazolinil, 2-kinoksalinil, 2-benzofuranil, 3-benzofuranil, 2-benzotiy0fenil veya 3-benzotiy0fenil olup, bunlarin her biri istege bagli olarak 1 ila 3 adet R1 ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Ral ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rb ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rc ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rd ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Re ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rf ornatigiyla; veya F. Cl, Br, l, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopr0pil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, 1-sikl0pr0piletil, 2-sikl0pr0piletil, 1- siklopropiletilamino, 2-sikl0propiletilamin0i 1-hidr0ksi-1-metiletil, metilkarbamoil, 1- karboksisiklopropil, 1-karbam0ilsiklopr0pil, 1-metoksikarbonilsiklopropili 1- siyanoisopropil, 1-hidroksisikl0pr0pil, 1-hid0ksiisopr0pil, siklobütoksi, siklopentoksi, sikloheiloksi, 4-morf0lin0, 4-hidr0ksipiperidinil, 1-piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t-büt0ksikarbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, siklopropilkarbamoil, 5-metiI-1,2,4- -metilamin0-1,3,4-tiyadiazol-2-il arasindan seçilen 1 ila 3 adet ornatikla ornatilir.
Formül I'in tüm diger YZ, Q, 2 degiskenleri ve R4, R5, R6, R7 ve R8 ifadeleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül I'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Y1 ifadesi asagidakilerin arasindan seçilmekte olup: Ags/"H ?5'i @SÃN @5 / / ?al _%4 ;N â_,/ _i_:\N bunlarin her biri istege bagli olarak 1 ila 3 adet R1 ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Ra ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rb ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rc ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rd ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Re ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rf ornatigiyla; veya F, CI, Br, l, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino. 1-siyan0sikl0pr0pil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, 1-siklopropiletil, 2- siklopropiletil, 1-sikl0propiletilamino, 2-siklopropiletilamino, 1-hidr0ksi-1-metiletil, metilkarbamoil, 1-karb0ksisikl0pr0pil, 1-karbam0ilsikl0propil, 1- metoksikarbonilsiklopropil, 1-siyan0isopropil, 1-hidr0ksisiklopropil, 1-hid0ksiisopropil, siklobütoksi, siklopentoksi, sikloheiloksi, 4-m0rf0lin0, 4-hidr0ksipiperidinil, 1-piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t-bütoksikarbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, seçilen 1 ila 3 adet ornatikla ornatilir. Burada dalgali çizgi, molekülün geri kalanina baglanma noktasini belirtir. grubunun müsait pozisyonlarindan herhangi birinde tutturulabilecegi anlamina gelir. Örnegin, 7 /8 9/;551 indolizinil ve 8- indolizinili içerir (yani, ornatimlar indolizinil halkasinin 1, 2, 3, 5, 6, 7 veya 8 pozisyonlarinda olabilir).
Formül I'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Y1 ifadesi asagidakilerin arasindan seçilmekte olup: Nveyag bunlarin her biri istege bagli olarak 1 ila 3 adet R1 ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Ra ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rb ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet RC ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rd ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Re ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rf ornatigiyla; veya F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CHsO, -N02, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, 1-sikl0propiletil, 2- siklopropiletil, 1-sikl0propiletilamino, 2-siklopr0piletilamino, 1-hidr0ksi-1-metiletil, metilkarbamoil, 1-karb0ksisikl0propil, 1-karbam0ilsikl0propil, 1- metoksikarbonilsiklopropil, 1-siyan0isopropil, 1-hidr0ksisiklopr0pil, 1-hid0ksiisopr0pil, siklobütoksi, siklopentoksi, sikloheiloksi, 4-morfolin0, 4-hidr0ksipiperidinil, 1-piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t-bütoksikarbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, seçilen 1 ila 3 adet ornatikla ornatilir. Burada dalgali çizgi, molekülün geri kalanina baglanma noktasini belirtir. Simgesi Y1 ifadesinin, molekülün geri kalanina, yukarida ortaya konulan Y1 grubunun müsait pozisyonlarindan herhangi birinde tutturulabilecegi anlamina gelir. Örnegin, 26i\N belirtir (yani, ornatimlar pirol0[3,2-b]piridin halkasinin 1, 2, 3, 5, 6 veya 7 pozisyonlarinda olabilir). Formül l'in tüm diger YZ, Q, Z degiskenleri ve R4, R5, R6, R7 ve R8 ifadeleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül I'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Y1 ifadesi asagidakilerin arasindan seçilmekte olup: gîwzßj Isîw//xhf g& / JEêI( / `-gî`xi/ o)` `N"N//"ü bunlarin her biri istege bagli olarak 1 ila 3 adet R1 ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Ra ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rb ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet RC ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rd ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Re ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rf ornatigiyla; veya F, Cl, Br, l, -CN, -OH, -CF3. NH2. CF30-, CH3-, CH30, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, 1-sikl0pr0piletil, 2- siklopropiletil, 1-sikl0propiletilamino, 2-sikl0pr0piletilamino, 1-hidr0ksi-1-metiletil, metilkarbamoil, 1-karb0ksisikl0pr0pil, 1-karbam0ilsikl0propil, 1- metoksikarbonilsiklopropil, 1-siyanoisopropil, 1-hidroksisiklopr0pil, 1-hid0ksiisopr0pil, siklobütoksi, siklopentoksi, sikloheiloksi, 4-morfolin0, 4-hidr0ksipiperidinil, 1-piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t-bütoksikarbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, seçilen 1 ila 3 adet ornatikla ornatilir, burada dalgali çizgi, molekülün geri kalanina baglanma noktasini belirtir. Simgesi Y1 ifadesinin, molekülün geri kalanina, yukarida ortaya konulan Y1 grubunun müsait pozisyonlarindan herhangi birinde tutturulabilecegi anlamina gelir. Örnegin, 5H-pir0Io[3,2-c]piridazine halkasinin 3, 4, 5, 6 veya 7 pozisyonlarinda olabilir). Formül uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül I'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Y1 ifadesi asagidakilerin arasindan seçilmekte olup: »sv-N \/`\\/N h »IN `i \ Q ,M \,N .aL/"V8 2” \ 'ag \ O \ O \ \ 8 @N bunlarin her biri istege bagli olarak 1 ila 3 adet R1 ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet R'ai ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rb ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet RC ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rd ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Re ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rf ornatigiyla; veya F, Cl, Br, l, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopr0pil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, 1-siklopropiletil, 2- siklopropiletil, 1-sikl0propiletilamino, 2-siklopropiletilamin0, 1-hidr0ksi-1-metiletil, metilkarbamoil, 1-karb0ksisikl0propil, 1-karbam0ilsikl0propil, 1- metoksikarbonilsiklopropil. 1-siyan0isopr0pil, 1-hidroksisikl0propil, 1-hidoksiisopropil, siklobütoksi, siklopentoksi, sikloheiloksi, 4-m0rf0lin0, 4-hidr0ksipiperidinil, 1-piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t-bütoksikarbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, seçilen 1 ila 3 adet ornatikla ornatilir, burada dalgali çizgi, molekülün geri kalanina baglanma noktasini belirtir. Simgesi Y1 ifadesinin, molekülün geri kalanina, yukarida ortaya konulan Y1 grubunun müsait pozisyonlarindan herhangi birinde tutturulabilecegi anlamina gelir. Örnegin, tüm diger YZ, Q, 2 degiskenleri ve R4, R5, R6, R7 ve R8 ifadeleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül I'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda. Y1 ifadesi asagidakilerin arasindan seçilmekte olup: (www (x VN) / :Is /RIYBGÃNIQN gkxi/ /.gk~i/"N A ,gvxi /.g"r\/O. Ku` bunlarin her biri istege bagli olarak 1 ila 3 adet R1 ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Ra ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rb ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet RC ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rd ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Re ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rf ornatigiyla; veya F, Cl, Br, l, -CN, -OH, -CFa, NH2, CF30-, CH3-, CHsO, -N02, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, 1-siklopropiletil, 2- siklopropiletil, 1-siklopropiletilamino, 2-siklopr0piletilamino, 1-hidr0ksi-1-metiletil, metilkarbamoil, 1-karboksisikl0pr0pil, 1-karbam0ilsikl0propil, 1- metoksikarbonilsiklopropil, 1-siyanoisopropil, 1-hidroksisikl0pr0pil, 1-hid0ksiisopr0pil, siklobütoksi, siklopentoksi, sikloheiloksi, 4-morfolin0, 4-hidr0ksipiperidinil, 1-piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t-bütoksikarbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, seçilen 1 ila 3 adet ornatikla ornatilir, burada dalgali çizgi, molekülün geri kalanina baglanma noktasini belirtir. Simgesi Y1 ifadesinin, molekülün geri kalanina, yukarida ortaya konulan Y1 grubunun müsait pozisyonlarindan herhangi birinde tutturulabilecegi anlamina gelir. Örnegin, 5H-pirolo[2,3-b]pirazin-G-il, 5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-ili içerir (yani, ornatimlar 5H- pirolo[2,3-b]pirazin halkasinin 2, 3, 5, 6 veya 7 pozisyonlarinda olabilir). Formül l'in tüm diger YZ, Q, 2 degiskenleri ve R4, R5, R5, R7 ve R8 ifadeleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül l'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Y1 ifadesi CN, halojen, -OH, istege bagli olarak ornatilmis C1.e alkil, istege bagli olarak ornatilmis C1-6 alkoksi, Istege bagli olarak ornatilmis Cishaloalkil veya istege bagli olarak ornatilmis Ci-ehaloalkoksidir. Diger uygulamalarda, Y1 ifadesi CN, halojen, -OH, 01.6 alkil, C1.6 alkoksi, C1-ehaloalkil veya C1- ehaloalkoksidir, bunlarin her biri istege bagli olarak 1 ila 3 adet R1 ornatigiyla; veya 1 ila 3 Ra ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rb ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet RC ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rd ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Re ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rf ornatigiyla; F, Cl, Br, l, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -NO2, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosikl0pr0pil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido veya metilkarbamoil arasindan seçilen 1 ila 3 adet ornatikla ornatilir. Bazi uygulamalarda, Y1 ifadesi CN, halojen, -OH, C1-5 alkil, C1-s alkoksi, C1-ehaloalkil veya Ci-ehaloalkoksidir. Baska uygulamalarda, Y1 ifadesi CN, Cl, Br, F, I, -OH, - OCHs, -CF3 veya -OCF3 olup, bunlarin her biri istege bagli olarak 1 ila 3 adet R1 ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Ra ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rb ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet RC ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet RC' ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Re ornatigiyla; veya 1 ila 3 adet Rf ornatigiyla; veya F, CI, Br, l, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopr0pil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksi karbonil, asetamido, 1-sikl0pr0piletil, 2-siklopr0piletil, 1- siklopropiletilamino, 2-sikl0pr0piletilamin0, 1-hidr0ksi-1-metiletil, metilkarbamoil, 1- karboksisiklopropil, 1-karbamoilsiklopropil, 1-metoksikarbonilsiklopropil, 1- siyanoisopropil, 1-hidroksisiklopropil, 1-hidoksiisopropil, siklobütoksi, siklopentoksi, sikloheiloksi, 4-morfolino, 4-hidroksipiperidinil, 1-piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t-bütoksikarboniIpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, siklopropilkarbamoil, 5-metiI-1,2,4- -metilamin0-1,3,4-tiyadiazol-2-il arasindan seçilen 1 ila 3 adet ornatikla ornatilir. Diger uygulamalarda, Y1 ifadesi CN, halojen, -OH, CHa, CHsO-, CFa, CFaO, siklopropil veya siklopropilmetildir. Formül I'in tüm diger YZ, Q, 2 degiskenleri ve R4, R5, R6, R7 ve R8 ifadeleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül I'in bilesiklerinin yukarida ve burada tarif edilen herhangi bir uygulamasinda, uygun oldugunda, her bir R1 ifadesi bagimsiz olarak halojen, -CN, -OH, -CF3, CF30-, Ci_ ealkil, Ci-ealkoksi, Cs-esikloalk0ksi, -N02, benzil, fenil, siklopropil, siklopropilmetil, 1- siyanosiklopropil, 1-karb0ksisikl0propil, 1-karbam0ilsiklopr0pil, 1- metoksikarbonilsiklopropil, 1-siyan0isopropil, 1-hidroksisikl0pr0pil, 1-hid0ksiisopropil, tiyadiazol-Z-il, siklobütil, siklobütilmetil, siklopentil, siklopentilmetil, siklohekzil, siklohekzimetil, -OC(O)RD, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb veya - NRbRb arasindan seçilir. Belirli durumlarda, R1 ifadesi F, CI, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, CzH5O-, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopropil, 1-karboksisiklopropil, 1-karbamoilsikl0pr0pil, 1-metoksikarbonilsiklopropil, 1-siyan0isopr0pil, 1-hidroksisikl0propil, 1-hidoksiisopropil, siklobütoksi, siklopentoksi, sikloheiloksi, 4-morfolin0, 4-hidroksipiperidinil, 1-piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t-bütoksikarbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, dimetilamino-1,3,4-oksadiazol-2-il, 1,3,4-tiyadiazoI-2-il, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, metilkarbamoil, isopropil, 1- pirolidinil, 1-siklopropiletil, 2-sikl0pr0piletil, 1-siklopropiletilamin0, 2-siklopropiletilamino veya 1-hidr0ksi-1-metiletildir.
Formül I'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Y1 ifadesi 5-pirimidinil, 2-pirimidinil, 4- pirimidinil, 2-metoksi-5-pirimidinil, 2-met0ksi-3-pirimidinil, 2-met0ksi-4-pirimidinil, 4- metoksi-2-pirimidinil, 4-met0ksi-4-pirimidinil, 4-metoksi-5-pirimidinil, 5-met0ksi-2- pirimidinil, 5-metoksi-4-pirimidinil, 2-siklopropil-5-pirimidinil, 2-sikl0propil-3-pirimidinil, 2- siklopropiI-4-pirimidinil, 4-siklopropiI-2-pirimidinil, 4-sikl0propil-4-pirimidinil, 4-sikl0pr0pil- pirimidinil, 2-siklopropilmetiI-3-pirimidinil, 2-sikl0pr0pilmetil-4-pirimidinil, 4- siklopropiImetil-2-pirimidinil, 4-siklopropilmetiI-4-pirimidinil, 4-sikl0propilmetil-5-pirimidinil -siklopropilmetil-Z-pirimidinil, 5-siklopropiImetiI-4-pirimidinil, 2-metiI-5-pirimidinil, 2- metiI-3-pirimidinil, 2-metiI-4-pirimidinil, 4-metiI-2-pirimidinil, 4-metil-4-pirimidinil, 4-metil- pirimidinil, 5-haIo-2-pirimidinil, 5-haIo-4-pirimidinil, 2-(1-siyanosiklopropil)-5-pirimidinil, 2- (1-siyanosiklopropil)-3-pirimidinil, 2-(1-siyanosiklopropil)-4-pirimidinil, 4-(1- siyanosiklopropiI)-2-pirimidinil, 4-(1-siyanosiklopropil)-4-pirimidinil, 4-(1- siyanosik|0pr0pil)-5-pirimidinil, 5-(1-siyanosiklopropil)-2-pirimidinil, 5-(1- siyanosiklopropiI)-4-pirimidinil, 2-siklopropilamino-ö-pirimidinil, 2-sikl0pr0pilamin0-3- pirimidinil, 2-siklopr0pilamino-4-pirimidinil, 4-sikl0pr0pilamin0-2-pirimidinil, 4- pirimidinil, 5-siklopr0pilamino-4-pirimidinil, 2-dimetilamin0-5-pirimidinil, 2-dimetilamino-3- pirimidinil, 2-dimetiIamino-4-pirimidinil, 4-dimetilamin0-2-pirimidinil, 4-dimetilamino-4- pirimidinil, 4-dimetiIamino-5-pirimidinil, 5-dimetilamino-2-pirimidinil, 5-dimetilamino-4- pirimidinil, 2-triflorometil-5-pirimidinil, 2-trifl0rometiI-3-pirimidinil, 2-triflorometiI-4- pirimidinil, 4-triflorometil-2-pirimidinil, 4-triflorometiI-4-pirimidinil, 4- triflorometiI-S- 2-pirimidinil, 4-triflor0met0ksi-4-pirimidinil, 4-triflorometoksi-5 -pirimidinil, 5- triflorometoksi-Z-pirimidinil, 5-trifl0r0metoksi-4-pirimidiniI, 2-hidr0ksi-5-pirimidinil, 2- hidroksi-S-pirimidinil, 2-hidr0ksi-4-pirimidinil, 4-hidroksi-2-pirimidinil, 4-hidroksi-4- pirimidinil, 4-hidr0ksi-5-pirimidinil, 5-hidroksi-2-pirimidinil, 5-hidr0ksi-4-pirimidinil, 2- metilamino-S-pirimidinil, 2-metilamin0-3-pirimidinil, 2-metilamin0-4-pirimidinil, 4- metilamin0-2-pirimidinil. 4-metilamino-4-pirimidinil, 4-metilamin0-5-pirimidinil, 5- metilamino-Z-pirimidinil, 5-metilamino-4-pirimidinil, 2-dimetilamin0-5-pirimidinil, 2- dimetilamino-3-pirimidinil, 2-dimetilamino-4-pirimidinil. 4-dimetilamin0-2-pirimidinil, 4- dimetilamino-4-pirimidinil, 4-dimetilamino-5-pirimidinil, 5-dimetilamino-2-pirimidinil, 5- dimetilamino-4-pirimidinil, 2-asetamid0-5-pirimidinil, 2-asetamido-3-pirimidinil, 2- asetamid0-4-pirimidinil, 4-asetamido-2-pirimidinil, 4-asetamid0-4-pirimidinil, 4- asetamido-S-pirimidinil, 5-asetamido-2-pirimidinil, 5-asetamido-4-pirimidinil, 2-metiltiy0- metiltiy0-4-pirimidinil, 4-metiltiyo-5-pirimidinil, 5-metiItiyo-2-pirimidinil, 5-metiltiyo-4- pirimidinil, 2-asetoksi-5-pirimidinil, 2-aset0ksi-3-pirimidiniI, 2-asetoksi-4-pirimidinil, 4- asetoksi-2-pirimidinil, 4-asetoksi-4-pirimidinil, 4-aset0ksi-5-pirimidinil, 5-asetoksi-2- pirimidinil, 5-asetoksi-4-pirimidinil, 2-asetil-5-pirimidinil, 2-asetil-3-pirimidinil, 2-asetil-4- pirimidinil, 4-asetiI-2-pirimidinil, 4-asetiI-4-pirimidinil, 4-asetiI-5-pirimidinil, 5-asetiI-2- pirimidinil, 5-asetiI-4-pirimidinil, 2-metoksikarb0nil-5-pirimidinil, 2-met0ksikarb0niI-3 - pirimidinil, 2-met0ksikarboniI-4-pirimidinil, 4-met0ksikarboniI-2-pirimidinil, 4- metoksikarboniI-4-pirimidinil, 4-metoksikarbonil-S-pirimidinil, 5-met0ksikarb0nil-2- pirimidinil, 5-met0ksikarboniI-4-pirimidinil, 2-metiIkarbamoiI-S-pirimidinil, 2- metilkarbamoiI-3-pirimidinil, 2-metilkarbamoiI-4-pirimidinil, 4-metilkarbam0iI-2-pirimidinil, 4-metilkarbamoil-4-pirimidinil, 4-metilkarbamoiI-S-pirimidinil, 5-metilkarbamoiI-2- pirimidinil, 5-metilkarbam0il-4-pirimidinil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 5-piridil, 3-metoksi-2- triflorometoksi-S-piridil, 4-trifl0r0metoksi-3-piridil, 5-trifl0r0metoksi-3-piridiI, 6- triflorometoksi-3-piridil, 2-triflor0metoksi-4-piridil, 3-triroromet0ksi-4-piridiI, 3-metiI-2- siklopropiI-S-piridil, 4-siklopropiI-3-piridil, 5-sikl0propil-3-piridil, 6-siklopr0piI-3-piridil, 2- piridil, 5-siklopropilmetil-2-piridil, 6-sikl0propilmetiI-2-piridil, 2-siklopropilmetiI-3-piridil, 4- siklopropilmetiI-B-piridil, 5-siklopropilmetiI-3-piridil, 6-sikl0propilmetil-3-piridil, 2- siklopropiImetiI-4-piridil, 3-siklopr0pilmetil-4-piridil, 3-siklopropilamino-2-piridil, 4- siklopropilamino-Z-piridil, 5-siklopropiIaminoZ-piridil, 6-siklopropilamino-2-piridil, 2- siklopropiIamino-3-piridil, 4-siklopropilamino-S-piridil, 5-siklopropilamino-3-piridil, 6- siklopropilamino-B-piridil, 2-siklopropilamino-4-piridil, 3-siklopropilamino-4-piridil, 3- siklopropiImetilamino-Z-piridil, 4-siklopropilmetilamin0-2-piridil, 5-siklopr0pilmetilamino- 2-piridil, 6-siklopropilmetiIamino-2-piridil, 2-siklopropilmetilamino-3-piridil, 4- siklopropilmetilamin0-3-piridil, 5-siklopropilmetilamino-3-piridil, 6-siklopr0pilmetilamino- 3-piridil, 2-siklopropilmetilamino-4-piridil, 3-siklopropilmetilamin0-4-piridil, 3-metilamino- 2-piridil, 4-metilamino-2-piridil, 5-metilamin0-2-piridil, ö-metilamino-Z-piridil, 2- metilamin0-3-piridil, 4-metilamino-3-piridil, 5-metilamino-3-piridil, 6-metilamino-3-piridil, asetoksi-3-piridil. G-asetoksi-B-piridil, 2-asetoksi-4-piridil, 3-aset0ksi-4-piridil, 3-asetiI-2- piridil, 4-asetiI-2-piridil, 5-asetiI-2-piridil, 6-asetil-2-piridil, 2-asetil-piridil, 4-asetil-3-piridil, piridil, 4-metoksikarboniI-2-piridil, 5-metoksikarboniI-2-piridil, 6-metoksikarboniI-2-piridil, 2-met0ksikarbonil-3-piridil, 4-metoksikarb0niI-3-piridil, 5-metoksikarbonil-3-piridil, 6- metoksikarboniI-3-piridil, 2-met0ksikarboniI-4-piridil, 3-metoksikarboniI-4-piridil, 3- metilkarbamoil-Z-piridil, 4-metilkarbam0il-2-piridil, 5-metilkarbamoiI-Z-piridil, 6- metilkarbamoiI-Z-piridil, 2-metiIkarbamoiI-3-piridil, 4-metilkarbamoiI-3-piridil, 5- metilkarbamoiI-S-piridil, G-metiIkarbamoiI-S-piridil, 2-metilkarbamoiI-4-piridiI, 3- metilkarbamoiI-4-piridil, 3-asetamid0-2-piridil, 4-asetamido-2-piridil, 5-asetamido-2-piridil, 6-asetamido-2-piridil, 2-asetamido-3-piridil, 4-asetamido-3-piridil, 5-asetamid0-3-piridil, siyanosiklopropiI)-2-piridil, 4-(1-siyanosiklopropil)-2-piridil, 5-(1-siyanosiklopropiI)-2- piridil, 6-(1-siyanosiklopropil)-2-piridil, 2-(1-siyanosiklopropil)-3-piridil, 4-(1- siyanosiklopropil)-3-piridil, 5-(1-siyanosiklopropil)-3-piridil, 6-(1-siyanosiklopropiI)-3- piridil, 2-(1-siyanosiklopropil)-4-piridil, 3-(1-siyanosiklopropil)-4-piridilden olusan grup içinden seçilmekte olup, bunlarin her biri istege bagli olarak F, CI, Br, l, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -NOz, siklopropil, 1-siyanosiklopropil, siklopropilmetil, siklopropilaminoi siklopropilmetilamino, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, metilkarbamoil, isopropil, 1-pir0lidinil, 1-siklopr0piletil, arasindan seçilen 1, 2 veya 3 ornatikla ornatilir. Bazi durumlarda, 1, 2 veya 3 ornatik Y1'in aromatik kismi üzerindedir. Diger durumlarda, 1, 2 veya 3 ornatik Yl'in alifatik kisminin üzerindedir Formül l'in tüm diger Y2, Q, Z degiskenleri ve R4, R5, R6, R7 ve R8 ifadeleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül I'in bilesiklerinin belirli uygulamalarinda, Y1 ifadesi fenil olup, F, CI, Br, I, -CN, - OH, -CFs, NH2, CFsO-, CH3-, CHaO, CzH5O-, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopr0pil, 1-karboksisikl0propil, 1- karbamoilsiklopropil, 1-metoksikarbonilsiklopropil, 1-siyan0isopr0pil, 1- hidroksisiklopropil, 1-hid0ksiisopropil, siklobütoksi, siklopentoksi, sikloheiloksi, 4- morfolino, 4-hidroksipiperidinil, 1-piperidinil. piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-t- bütoksikarbonilpiperazinil, azetidinil, pirolidinil, siklopropilkarbamoil, 5-metiI-1,2,4- metilamin0-1,3,4-tiyadiazoI-2-il, metilamino metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, metilkarbamoil, isopropil, 1-pir0lidinil, 1-sikl0pr0piletil, arasindan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 2 ornatikla ornatilir.
Formül I'in bilesiklerinin diger uygulamalarinda, Y1 ifadesi fenil, 2- halofenil, 3-hal0fenil, 2-hidroksifenil, 3-hidr0ksifenil, 4-hidroksifenil, 2-trifl0rometilfenil, 3-triflorometilfenil, 4- triflorometilfenil, 2-aminofenil, 3-amin0fenil, 4-amin0fenil, 2-triflor0metilfenil, 3- triflorometilfenil, 4-trifl0r0metilfenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-metoksifenil, siklopropilmetilfenil, 3-sikl0pr0pilmetilfenil, 4-siklopropilmetilfenil, 2- siklopropiImetilaminofenil, 3-siklopropiImetilaminofenil, 4- siklopropilmetilaminofenil, 2- siklopropilaminofenil, 3-siklopr0pilamin0fenil, 4-sikl0pr0pilaminofenil, 2-metilaminofenil, 3-metilamin0fenil, 4-metilaminofenil, 2-dimetilaminofenil, 3-dimetilaminofenil, 4- dimetilaminofenil, 2-metiltiyofenil, 3-metiltiyofenil, 4-metiltiy0fenil, 2-asetoksifenil, 3- asetoksifenil, 4-aset0ksifenil, 2-asetilfenil, 3-asetilfenil, 4-asetilfenil, 2- metoksikarbonilfenil, 3-metoksikarbonilfenil, 4-metoksikarb0nilfenil, 2-asetamidofenil, 3- asetamidofenil, 4-asetamidofenil, 2-metilkarbamoilfenil, 3-metilkarbamoilfenil, 4- metilkarbamoilfenil, 2-(1-siyanosiklopropil)fenil, 3-(1-siyanosiklopropil)fenil ve 4-(1- siyanosiklopropiI)fenilden olusan grup içinden seçilmekte olup, bunlarin her biri istege bagli olarak F, CI, Br, l, - CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -NOz, siklopropil, 1- siyanosiklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, 1-siklopropiletil, 2- siklopropiletil, 'l-siklopropiletilamino, 2-siklopropiletilamin0 veya 1-hidr0ksi-1- metiletil veya metilkarbamoil arasindan bagimsiz olarak seçilen 1 veya 2 ornatikla ornatilir. Bazi durumlarda, 1, 2 veya 3 ornatik Y1'in aromatik kismi üzerindedir. Diger durumlarda, 1, 2 veya 3 ornatik Yl'in alifatik kisminin üzerindedir Formül I'in tüm diger Y?, Q, Z degiskenleri ve R4, R5, R6, R7 ve R8 ifadeleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül l'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Y2 ifadesi mevcut bulusun özetinde tanimlandigi gibidir ve Formül I'in diger degiskenleri olan Y1, Q ve Z ve R4, R5, R6, R7 ve R8 ifadeleri yukaridaki uygulamalardan herhangi birinde ve burada tarif edilen uygulamalardan herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül l'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Y2 ifadesi H, halojen, CN, C1-ealkil, C1- salkoksi, C3-ssikloalkilamino, Cs-esikloalkil-Ci-3alkilamin0, aril, heteroaril, arilalkil veya heteroarilalkil olup, içerisinde Y2 ifadesinin alifatik veya aromatik kismi istege bagli olarak H, F, Cl, l, CN, CHs, CH3O-, fenil, CF3 veya CF3O arasindan bagimsiz olarak seçilen 1, 2 veya 3 ornatikla ornatilir. Belirli durumlarda, Y2 ifadesi H, halojen, CN, C1- ealkil, C1-ealkoksi, Cs-esikloalkilamino veya C3-esikloalkil-C1-3alkilamino olup, içerisinde Y2 ifadesinin alifatik kismi istege bagli olarak H, F, Cl, l, CN, CH3, CHsO-, fenil, CF3 veya CF30 arasindan bagimsiz olarak seçilen 1, 2 veya 3 ornatikla ornatilir. Formül l'in tüm diger Yi, Q ve Z degiskenleri ve R4, R5, R6, R7 ve R8 ifadeleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül I'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Y2 ifadesi H, F, CI, l, CN, CH3, CH30-, siklopropilamino veya siklopropilmetilaminodur. Formül I'in tüm diger Yi, Q ve Z degiskenleri ve R4, R5, R5, R7 ve R8 ifadeleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül I'in bilesiklerinin tercih edilen uygulamalarinda, Y2 ifadesi H'dir ve formül l'in tüm diger Yi, Q ve Z degiskenleri ve R4, R5, R6, R7 ve R8 ifadeleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül l'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Q ifadesi H, F, Cl veya CH3 arasindan seçilir. Bir uygulamada, Q ifadesi H'dir. Bir baska uygulamada, Q ifadesi F'dir. Yine bir baska uygulamada, Q ifadesi CHs'tür. Yine bir baska uygulamada, Q ifadesi Cl'dir. Bir baska uygulamada, Q ifadesi H veya F'dir. Formül I'in tüm diger Yi, Y2, Z degiskenleri ve R4, R5, R6, R7 ve R8 ifadeleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül I'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Z ifadesi bulusun özeti bölümünde tanimlandigi gibidir. Formül I'in tüm diger degiskenleri ve R4, R5, R5, R7 ve R8 ifadeleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül I'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Z ifadesi -N(R4)(R5) veya -C(R5)(R7)(R8) olup, içerisinde R4 ve R5 ifadelerinin her biri bagimsiz olarak H, istege bagli olarak ornatilmis C1-salkil, istege bagli olarak ornatilmis C3-8sikloalkil, istege bagli olarak ornatilmis C3-asikloalkilalkil, istege bagli olarak ornatilmis heterosikloalkil, istege bagli olarak ornatilmis heterosikloalkilalkil, istege bagli olarak ornatilmis aril, istege bagli olarak ornatilmis arilalkil, istege bagli olarak ornatilmis heteroaril ve istege bagli olarak ornatilmis heteroarilalkilden olusan grup içinden seçilir; veya R4 ve R5 ifadeleri, bagli olduklari azot atomuyla birlikte ele alindiklarinda, halka elemanlari olarak N, 0 veya 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet ilave heteroatoma sahip olan dört ila sekiz elemanli bir halka olusturmakta olup, içerisinde bu dört ila sekiz elemanli halka istege bagli olarak veya Re arasindan bagimsiz olarak seçilen bir ila üç adet grupla ornatilir. R5, R7 ve R8 ifadelerinin her biri bagimsiz olarak H, C1-6 alkil, C1-e haloalkil, C1-e haloalkoksi, C3-8 sikloalkil, C3-8 sikloalkilalkil, aril, arilalkil, heterosikloalkil, heterosikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil veya -X2R9 olup; içerisinde R6, R7 ve R8 ifadelerinin her birinin alifatik veya aromatik kismi Ce,-asikloalkil, C3-8sikloalkilalkil, aril, arilalkil, heterosikloalkil, heterosikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ve Re'den olusan grup içinden bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 elemanla istege bagli olarak ornatilir; veya R6, R7 ve R8 gruplarinin herhangi ikisi, bagli olduklari karbon atomuyla birlikte ele alindiklarinda, halka elemanlari olarak N, 0 veya 8 arasindan seçilen 1 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 3 ila 8 elemanli bir karbosiklik halka veya 4 ila 8 elemanli bir heterosiklik halka olusturmakta olup, içerisinde 3 ila 8 elemanli karbosiklik halka veya 4 ila 8 elemanli heterosiklik halka C1-shaloalkil, Crehaloalkoksi, C1-3alkil, Cg-8sikloalkil, C3-gsikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril veya heteroarilalkil veya Re arasindan bagimsiz olarak seçilen bir ila üç adet grupla istege bagli olarak ornatilmakta olup, her görüldüklerinde, R6, R7 ve R8 gruplarindan en az ikisinin ayni anda hidrojen olmamalari kosulu bulunur. Formül I'in tüm diger Y1, Y2 ve O degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül l'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Z ifadesi -N(R4)(R5) olup, içerisinde R4 ve R5 ifadelerinin her biri bagimsiz olarak Ci-ealkil, Cs-ssikloalkil, Cs-ssikloalkilalkil, aril, ariI-Ci-4alkil, heteroaril veya heteroaril-C1-4alkil arasindan seçilir, bunlarin her biri istege bagli olarak (i) Crsalkoksi, Crehaloalkil, Crehaloalkoksi, Ci-ealkil, Cs-asikloalkil, C3- esikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil veya Re arasindan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 adet ornatikla; veya (ii) 1, 2 veya 3 adet Ra ornatigiyla; veya (iii) 1, 2 veya 3 adet Rb ornatigiyla; veya (iv) 1, 2 veya 3 adet Rc ornatigiyla; veya (v) 1, 2 veya 3 adet Rd ornatigiyla; veya (vi) 1, 2 veya 3 adet Rf grubuyla ornatilir. Formül I'in tüm diger Yi, Y2 ve O degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi Formül l'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, R4 ifadesi CH3'tür ve R5 ifadesi Czealkil, Ca-sSikloaIkiI, Cs-ssikloalkilalkil, aril, aril-Ci.4alkil, heteroaril veya heteroaril-C1-4alkil arasindan seçilir, bunlarin her biri istege bagli olarak (i) C1-ealkoksi, Cmhaloalkil, C1- shaloalkoksi, C1.salkil, C3-gsikloalkil, Cs.ssikl0alkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil veya Re arasindan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 adet ornatikla; veya (ii) 1, 2 veya 3 adet Ra ornatigiyla; veya (iii) 1, 2 veya 3 adet Rb ornatigiyla; veya (iv) 1, 2 veya 3 adet RC ornatigiyla; veya (v) 1, 2 veya 3 adet Rd ornatigiyla; veya (vi) 1, 2 veya 3 adet Rf grubuyla ornatilir. Belirli durumlarda, R4 ifadesi -CH3 ve R5 ifadesi Czsalkildir.
Formül I'in tüm diger Y1, Y2 ve O degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül I'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, R4 ve R5 ifadelerinin her biri bagimsiz olarak Ci-ealkil, C3.gsikl0alkil, C3.gsikloalkilalkil, aril, aril-CMalkil, heteroaril veya heteroaril-01-4alkil arasindan seçilmekte olup, bunlarin her biri F, CI, Br, l, -CN, - OH, - CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -N02, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopr0pil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2- piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-oksetanil, 3-okstetanil, 2-0ksetanilmetil, 3- okstetanilmetil, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidr0furanil, 2-tetrahidrofuranilmetil, 3- tetrahidrofuranilmetil, 1-pir0lidinil, 2-pir0lidinil, 3-pir0lidinil, 2-tetrahidrotiy0fenil, 3- tetrahidrotiyofenil, 4-morf0linil, 2-m0rf0linil veya 3- morfolinil arasindan seçilen 1, 2 veya 3 adet RX elemaniyla ornatilir. Belirli durumlarda, RX ifadesi F, -CN, -OH, -CFs, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -N02, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopr0pil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2- piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-oksetanil, 3-okstetanil, 2-0ksetanilmetil, 3- okstetanilmetil, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrofuranilmetil, 3- tetrahidrofuranilmetil, 1-pir0lidinil, 2-pir0lidinil, 3-pir0lidinil, 2-tetrahidrotiy0fenil, 3- tetrahidrotiyofenil, 4-m0rfolinil, 2-morf0linil veya 3- morfolinildir. Formül l'in tüm diger Y1, Y2 ve O degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi Formül l'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, R4 ifadesi -CH3 ve R5 ifadesi Czealkil, C3- 8sikl0alkil, Cs-ssikl0alkilalkil, aril, aril-Ci-4alkil, heteroaril veya heteroarIl-C1-4alkil olup, bunlarin her biri F, Cl, Br, l, -CN, - OH, -CFs, NH2, CF30-, CH3-, CHsO, -NO2, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, metilkarbamoil, 2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetil, S-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-0ksetanil, 3-0kstetanil, 2-0ksetanilmetil, 3-0kstetanilmetil, 2-tetrahidr0furanil, 3-tetrahidr0furanil, 2- tetrahidrofuranilmetil, 3-tetrahidr0furanilmetil, 1-pirolidinil, 2-pir0lidinil, 3-pirolidinil, 2- tetrahidrotiyofenil, 3-tetrahidr0tiy0fenil, 4-m0rf0linil, 2-morf0linil veya 3- morfolinil arasindan seçilen 1, 2 veya 3 adet RX elemaniyla ornatilir. Belirli durumlarda, RX ifadesi F, -CN, -OH, -CFs, NH2, CFsO-, CH3-, CH30, -N02, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopr0pil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-0ksetanil, 3-0kstetanil, 2- oksetanilmetil, 3-okstetanilmetil, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2- tetrahidrofuranilmetil, 3-tetrahidr0furanilmetil, 1-pir0lidinil, 2-pir0lidinil, 3-pir0lidinil, 2- tetrahidrotiyofenil, 3-tetrahidr0tiy0fenil, 4-m0rf0linil, 2-morf0linil veya 3- morfolinildir.
Formül I'in tüm diger Y1, Y2 ve O degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül l'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, R4 ifadesi -CHg'tür ve R5 ifadesi etil, propil, bütil, pentil, siklopropil, siklopropilmetil, siklobütil, siklobütilmetil, siklopentil, siklopentilmetil, siklohekzil, siklohekzilmetil, fenil veya benzil arasindan seçilmekte olup, bunlarin her biri istege bagli olarak, F, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopr0pil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2- oksetanil, 3-okstetanil, 2-oksetanilmetil, 3-okstetanilmetil, 2-tetrahidrofuranil, 3- tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrofuranilmetil, 3-tetrahidrofuranilmetil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pir0lidinil, 2-tetrahidrotiyofenil, 3-tetrahidr0tiy0fenil, 4-morfolinil, 2-morfolinil veya 3- morfolinil arasindan seçilen 1 ila 3 adet ornatikla bagimsiz olarak ornatilir. Formül I'in tüm diger Y1, Y2 ve O degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül l'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Z ifadesi -N(R4)(R5) olup, içerisinde - N(R4)(R5) ifadesi 1-azetindinil, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-morfolinil, 4-tiy0morfolinil, 3- oksazolidinil, 3-tiyazolidinil, 2-isoksazolidinil, 2-isotiyazolidinil, 1-pirazolidinil, 1- piperazinil, 1-hekzahidropirimidinil veya 1-hekzahidropiridazinil arasindan seçilir, bunlarin her biri (i) istege bagli olarak halojen, C1-salkil, C1-salkoksi, C1-5hal0alkil, C1- ehaloalkoksi, C1-ealkil, C3-ssikloalkil, Cs-ssikloalkilalkil, heterosikloalkil, heterosikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ve Rc'den olusan grup içinden seçilen 1 ila 3 adet R26 ornatigiyla bagimsiz olarak ornatilir; veya (ii) iki bitisik R28 ornatigi, bagli olduklari atomla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N veya 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet ilave atoma sahip olan 5 veya 6 elemanli bir aromatik halka olusturur veya (iii) istege bagli olarak 1 ila 8 adet döteryumla ornatilmakta olup, her bir döteryum döteryum dahil edilir. Belirli durumlarda, R26 ifadesi F, CI, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -N02, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2- piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-oksetanil, 3-0kstetanil, 2-oksetanilmetil, 3- okstetanilmetil, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrofuranilmetil, 3- tetrahidrofuranilmetil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 2-tetrahidrotiyofenil, 3- tetrahidrotiyofenil, 4-morfolinil, 2-morfolinil veya 3- morfolinildir. Diger durumlarda, R26 ifadesi F, -CN, -OH, -CFs, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, metilkarbamoil, 2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-0ksetanil, 3-okstetanil, 2-oksetanilmetil, 3-okstetanilmetil, 2-tetrahidr0furanil, 3-tetrahidr0furanil, 2- tetrahidrofuranilmetil, 3-tetrahidrofuranilmetil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pir0lidinil, 2- tetrahidrotiyofenil, 3-tetrahidr0tiyofenil, 4-m0rfolinil, 2-morf0linil veya 3- morfolinildir.
Diger durumlarda, R26 ifadesi F, CHa, metoksikarbonil, etoksikarbonil, -CH3, CH3(CO)NH-, vinil, propen-S-il veya CH3(CO)(CH3)N-'dir. Bazi uygulamalarda, Z içindeki her bir hidrojen atomu istege bagli olarak bir döteryum atomu döteryum katilarak degistirilir. Formül I'in tüm diger Y1, Y2 ve O degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül I'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Z ifadesi -C(R3)(R7)(R8) olup, burada R6 ifadesi H'dir ve R7 ve R8 ifadelerinin her biri bagimsiz olarak C1-aalkil olup, istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ile ornatilir. Bazi uygulamalarda, R6, R7 ve R8 ifadelerinin her biri bagimsiz olarak C1-salkil olup, istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ile ornatilir. Bazi uygulamalarda, -C(R6)(R7)(R8) ifadesi siklopropil, siklobütil, siklohekzil, siklopentil, sikloheptil, siklooktil olup, bunlarin her biri istege bagli olarak F, Cl, Br, l, -CN, -OH, -CF3, NH2, CFsO-, CH3-, CHsO, -CH2CH=CH2, -N02, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopr0pil, vinil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2- oksetanil, 3-okstetanil, 2-0ksetanilmetil, 3-okstetanilmetil, 2-tetrahidr0furanil, 3- tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrofuranilmetil, 3-tetrahidrofuranilmetil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, morfolinil arasindan seçilen 1 ila 3 adet R28 ornatigiyla ornatilir. Bazi durumlarda, R28 ifadesi F, -CN, -OH, -CFs, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, metilkarbamoil, 2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-0ksetanil, 3-0kstetanil, 2-0ksetanilmetil, 3-0kstetanilmetil, 2-tetrahidr0furanil, 3-tetrahidr0furanil, 2- tetrahidrofuranilmetil, 3-tetrahidr0furanilmetil, 1-pirolidinil, 2-pir0lidinil, 3-pirolidinil, 2- tetrahidrotiyofenil, 3-tetrahidr0tiyofenil, 4-m0rfolinil, 2-m0rf0linil veya 3- morfolinildir.
Bazi uygulamalarda, -C(R6)(R7)(R8) ifadesi 2-azetindinil, 3-azetindinil, 3-pirolidinil, 2- pirolidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 2-morfolinil, 3-m0rf0linil, 2-tiy0morfolinil, tiyazolidinil, 5-tiyazolidinil, 3-isoksazolidinil, 4-isoksazolidinil, 5-isoksazolidinil, 3- isotiyazolidinil, 4-isotiyazolidinil, 5-isotiyazolidinil, 3-pirazolidinil, 4-pirazolidinil, 2- piperazinil, 2-hekzahidr0pirimidinil, 4-hekzahidr0pirimidinil, 5-hekzahidropirimidinil, 3- hekzahidropiridazinil veya 4-hekzahidropiridazinil olup, bunlarin her biri istege bagli olarak 1 ila 3 adet R28 ornatigiyla ornatilir. Bazi uygulamalarda, Z içindeki her bir hidrojen atomu istege bagli olarak bir döteryum atomu döteryum katilarak degistirilir. Formül I'in tüm diger W, Y2 ve O degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül I'in bilesiklerinin bazi uygulamalarinda, Z ifadesi siklopropil, siklobütil, siklohekzil, siklopentil, sikloheptil, siklooktil, 1-a2etindinil, 1-pir0lidinil, 1-piperidinil, 4-morfolinil, 4- tiyomorfolinil 3-0ksazolidinil, 3-tiyazolidinil, 2-isoksazolidinil, 2-isotiyazolidinil, 1- pirazolidinil, 1-piperazinil, 1-hekzahidr0pirimidinil, 1-hekzahidr0piridazinil, (CH3)(CF3CH2)N-, sikloproyplmetilamino, sec-bütil, pentan-2-il ve pentan-S-ilden olusan grup içinden seçilmekte olup, bunlarin her biri (i) istege bagli olarak halojen, C1-salkil, heterosikloalkil, heterosikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ve Rc'den olusan grup içinden seçilen 1 ila 3 adet R27 ornatigiyla bagimsiz olarak ornatilir; veya (ii) iki bitisik R27 ornatigi, bagli olduklari atomla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N veya 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet ilave atoma sahip olan 5 veya 6 elemanli bir aromatik halka olusturur veya (iii) istege bagli olarak 1 ila 11 adet döteryumla ornatilmakta olup, oraninda döteryum dahil edilir. Bir uygulamada, Z ifadesi siklopropil olup, istege bagli olarak 1 ila 2 adet R27 grubuyla ornatilir. Bir baska uygulamada, Z ifadesi siklopentil olup, istege bagli olarak 1 ila 2 adet R27 grubuyla ornatilir. Yine bir baska uygulamada, Z ifadesi 1-pir0lidinil olup, istege bagli olarak 1 ila 2 adet R27 grubuyla ornatilir. Bir baska uygulamada, Z ifadesi 1-piperidinil olup, istege bagli olarak 1 ila 2 adet R27 grubuyla ornatilir. Bir baska uygulamada, Z ifadesi 1-pir0lidinil, 3-fl0r0-1-pirolidinil, (38)- eaIkiI-N-l-pirolidinil, 3-C1-6alkiI-C(O)NH-1-pirolidinil, C1-5alk0ksikarb0nil-1-pirolidinil veya 3,3-dimetiI-1-pirolidinildir. Belirli durumlarda, R27 ifadesi F, CI, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosikl0propil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2- piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-oksetanil, 3-okstetanil, 2-0ksetanilmetil, 3- okstetanilmetil, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidr0furanil, 2-tetrahidrofuranilmetil, 3- tetrahidrofuranilmetil, 1-pir0lidinil, 2-pir0lidinil, 3-pir0lidinil, 2-tetrahidrotiy0fenil, 3- tetrahidrotiyofenil, 4-morfolinil, 2-morfolinil veya 3- morfolinildir. Bir durumda, R27 ifadesi -F, metoksikarbonil, etoksikarbonil, -CH3, CH3(CO)NH-, vinil, propen-3-il veya CH3(CO)(CH3)N-'dir. Bir baska durumda, R27 ifadesi -F, metoksikarbonil, etoksikarbonil, -CH3, CH3(CO)NH- veya CH3(CO)(CH3)N-'dir. Yine bir baska durumda, R27 ifadesi vinil veya propen-3-ildir. Formül l'in tüm diger Y', Y2 ve O degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Formül I'in bir alt formülü: Bir uygulamada, Formül I'in bilesikleri, la alt formülüne sahip olup: Y2 0 R4 Y1 HN ii N/ burada Y1, YZ, Q, R4 ve R5 ornatiklari burada açiklanan uygulamalardan herhangi birinde tanimlandigi gibidir. Bazi uygulamalarda, R4 ifadesi CHs'tür ve R5 ifadesi C2.ealkil olup, istege bagli olarak F, Cl, Br, l, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopr0pil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2- oksetanil, 3-okstetanil, 2-0ksetanilmetil, 3-okstetanilmetil, 2-tetrahidrofuranil, 3- tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrofuranilmetil, 3-tetrahidrofuranilmetil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 2-tetrahidr0tiy0fenil, S-tetrahidrotiyofenil, 4-morfolinil, 2-m0rf0linil veya 3- morfolinil arasindan seçilen 1 ila 3 adet ornatikla ornatilir.
Ikinci bir uygulamada, Formül l'in bilesikleri, lb alt formülüne sahip olup: Y1 HN-g-N/ ) burada R11 ifadesi C1-salkil, C1-ealkoksi, C1-shaloalkil, Ci.ehaloalkoksi, Cs-ssikloalkil, C3- asikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterosikloalkil, heterosikloalkilalkil veya Re olup, bunlarin her biri istege bagli olarak (i) Ci-ealk0ksi, Ci-shal0alkil, C1- ehaloalkoksi, C1.salkil, C3-8sikloalkil, Ca.ssik|0alkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, Rd veya Re arasindan bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 adet ornatikla; veya (ii) 1, 2 veya 3 adet Ra ornatigiyla; veya (iii) 1, 2 veya 3 adet Rb ornatigiyla; veya (iv) 1, 2 veya 3 adet Rc ornatigiyla; veya (v) 1, 2 veya 3 adet Rd ornatigiyla; veya (vi) 1, 2 veya 3 adet ngrubuyla ornatilir; n alt simgesi 1, 2, 3, 4 veya 5'tir ve m alt simgesi 0, 1, 2 veya 3'tür. Bazi uygulamalarda, R11 ifadesi Ci-aalkil, F, CI, Br, l, -CN, -OH, -CFs, NH2, CF30-, CH3-, etil, propil, bütil, CH30, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopr0pil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido, metilkarbamoil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2- piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-oksetanil, 3-0kstetanil, 2-0ksetanilmetil, 3- okstetanilmetil, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidr0furanil, 2-tetrahidrofuranilmetil, 3- tetrahidrofuranilmetil, 1-pir0lidinil, 2-pir0lidinil, 3-pir0lidinil, 2-tetrahidrotiyofenil, 3- tetrahidrotiyofenil, 4-m0rf0linil, 2-morf0linil veya 3- morfolinildir. Bazi uygulamalarda, m ifadesi 0'dir. Diger uygulamalarda, n alt simgesi 1, 2, 3 veya 4'tür. Bazi uygulamalarda, n ifadesi 1, 2 veya 3'tür ve m ifadesi 1 veya 2'dir. Tüm diger Yi, Y2 ve O degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir. Üçüncü bir uygulamada, Formül I'in bilesikleri, lc alt formülüne sahip olup: içerisinde R7 ve R8 ifadelerinin her biri bagimsiz olarak Crealkil, C1-shaloalkil, C1- ehaloalkoksi, Cg-ssikloalkil, Cs-gsikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil veya - X2R9 olup, içerisinde R7 ve R8 ifadelerinin alifatik veya aromatik kisimlarinin her biri istege bagli olarak Cs-gsikloalkil, C3-3sikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ve Re'den olusan grup içinden bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 elemanla ornatilir; ve içerisinde X2 ifadesi -NR10, 0 veya S'dir; R1° ifadesi H, C1-salkil veya arildir; ve R9 ifadesi H, C1-ealkil, C1-6haloalkil, C1-ehaloalkoksi, C3.ssikl0alkil, C3-ssikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril veya heteroarilalkil olup, içerisinde R9 ifadesi istege bagli olarak 1 ila 3 adet Re ornatigiyla ornatilir. Bazi uygulamalarda, R7 ve R8 gruplari, bagli olduklari karbon atomuyla birlikte ele alindiklarinda, halka elemanlari olarak N, 0 veya 8 arasindan seçilen 1 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 3 ila 8 elemanli bir karbosiklik halka veya 4 ila 8 elemanli bir heterosiklik halka olusturmakta olup, içerisinde 3 ila 8 elemanli karbosiklik halka veya 4 ila 8 elemanli heterosiklik halka C1-ehaloalkil, C1-6haloalkoksi, Ci-salkil, C3-ssikloalkil, C3-ssikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril veya heteroarilalkil veya Re arasindan bagimsiz olarak seçilen bir ila üç adet grupla istege bagli olarak ornatilir.
Tüm diger Y1, Y2 ve O degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Dördüncü bir uygulamada, Formül l'in bilesikleri, Id alt formülüne sahip olup: içerisinde R12 ifadesi H veya Ri'dir; veya iki adet bitisik R12ifadesi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 5 ila 6 elemanli bir halka olusturur; içerisinde 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir ve p alt simgesi 1 ile arasinda bir tamsayidir. Bir uygulamada, p ifadesi 1'dir. Bir baska uygulamada, p ifadesi 2'dir. Yine bir baska uygulamada, p ifadesi 5'tir ve iki adet bitisik R12 ornatigi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 5 ila 6 elemanli bir halka olusturur; içerisinde 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir ve her bir R12 ifadesi bagimsiz olarak H, Rd veya Re'dir. Bazi uygulamalarda, iki adet bitisik R12 ifadesi bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis karbosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, benzen, siklopentan ve siklohekzan halkalari olusturur. Karboksilik halka üzerindeki ornatiklar 1 ila 2 adet Re grubundan olabilir. Baska uygulamalarda, iki adet bitisik R12 ifadesi, bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis heterosiklik halka, örnegin. sinirlandirma olmaksizin, pirol, furan, tiyofen, pirazol, imidazol, oksazol, isoksazol, tiyazol, isotiyazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiyofen, pirazolidin, isoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiyazolidin, isotiyazolidin, piperidin, piperazin ve hekzahidropirimidin halkalari olusturur. Tüm diger YZ, Q ve Z degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Besinci bir uygulamada, Formül l'in bilesikleri, Id-1 alt formülüne sahip olup: içerisinde R12 ifadesi H veya Ri'dir; veya iki adet bitisik R12ifadesi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da S arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 5 ila 6 elemanli bir halka olusturur; içerisinde 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir ve p alt simgesi 1 ile arasinda bir tamsayidir. Bir uygulamada, p ifadesi 1'dir. Bir baska uygulamada, p ifadesi 2'dir. Yine bir baska uygulamada, p ifadesi 5'tir ve iki adet bitisik R12 ornatigi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 5 ila 6 elemanli bir halka olusturur; içerisinde 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir ve diger üç adet R12 ifadesinin her biri bagimsiz olarak H, Rd veya Re'dir. Bazi uygulamalarda, iki adet bitisik R12 ifadesi bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis karbosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, benzen, siklopentan, siklohekzan ve benzen halkalari olusturur. Karboksilik halka üzerindeki ornatiklar 1 ila 2 adet R0I veya Re grubundan olabilir. Baska uygulamalarda, iki adet bitisik R12 ifadesi, bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis heterosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, pirol, furan, tiyofen, pirazol, imidazol, oksazol, isoksazol, tiyazol, isotiyazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiyofen, pirazolidin, isoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiyazolidin, isotiyazolidin, piperidin, piperazin ve hekzahidropirimidin halkalari olusturur. Tüm diger YZ, Q, R4 ve R5 degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Altinci bir uygulamada, Formül I'in bilesikleri, ld-2 alt formülüne sahip olup: Tüm degiskenler R12, p, m, n, YZ, Q ve R11 burada tarif edilen uygulamalardan herhangi birinde tanimlandigi gibidir. Bazi uygulamalarda, R11 ifadesi Ci-salkil, Ca-ssikloalkil, Cg- asikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterosikloalkil, heterosikloalkilalkil veya Re olup, m alt simgesi 0 ile 3 arasinda bir tamsayidir ve n alt simgesi 1 ile 5 arasinda bir tamsayidir.
Yedinci bir uygulamada, Formül l'in bilesikleri, Id-3 alt formülüne sahiptir: Tüm degiskenler R12, p, Y2, Q, R7 ve R8 burada tarif edilen uygulamalardan herhangi birinde tanimlandigi gibidir. Bazi uygulamalarda, R7 ve R8 ifadelerinin her biri bagimsiz olarak C1-5alkil, 01-5haloalkil, C1.shaloalkoksi, Cg.ssikloalkil, Cs.gsikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil veya -X2R9 olup, içerisinde R7 ve R8 ifadelerinin alifatik veya aromatik kisimlarinin her biri istege bagli olarak Cs-gsikloalkil, Cs-gsikl0alkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ve Re'den olusan grup içinden bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 elemanla ornatilir, her görüldüklerinde, R6, R7 ve R8 gruplarindan en az ikisinin ayni anda hidrojen olmama kosulu bulunur; ve içerisinde X2 ifadesi -NR1O, 0 veya S'dir; R10 ifadesi H, C1-ealkil veya arildir; ve R9 ifadesi H, Ci-ealkil, Ci-ehaloalkil, Ci-ehaloalkoksi, C3-ssikloalkil, C3-gsikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril veya heteroarilalkil olup, içerisinde R9 ifadesi istege bagli olarak 1 ila 3 adet Re ornatigiyla ornatilir.
Sekizinci bir uygulamada, Formül I'in bilesikleri, le alt formülüne sahip olup: içerisinde R13 ifadesi H veya Rl'dir; veya iki adet bitisik R13ifadesi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 5 ila 6 elemanli bir halka olusturur; ve q alt simgesi 1 ile 4 arasinda bir tamsayidir, burada 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir. Bir uygulamada, q ifadesi 1'dir. Bir baska uygulamada, q ifadesi 2'dir. Yine bir baska uygulamada, q ifadesi 4'tür ve iki adet bitisik R13 ornatigi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 4 ila 6 elemanli bir halka olusturur; içerisinde 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir ve diger iki adet R13 grubunun her biri bagimsiz olarak H, Rd veya Re'dir. Bazi uygulamalarda, iki adet bitisik R13 ifadesi bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis karbosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, benzen, siklopentan ve siklohekzan halkalari olusturur. Karboksilik halka üzerindeki ornatiklar 1-2 Rd veya Re grubundan olabilir. Baska uygulamalarda, iki adet bitisik R13 grubu, bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis heterosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, pirol, furan, tiyofen, pirazol, imidazol, oksazol, isoksazol, tiyazol, isotiyazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiyofen, pirazolidin, isoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiyazolidin, isotiyazolidin, piperidin, piperazin ve hekzahidropirimidin halkalari olusturur. Tüm diger Y?, Q ve Z degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi Dokuzuncu bir uygulamada, Formül l'in bilesikleri, lf alt formülüne sahiptir: R14 ifadesi H veya Ri'dir; veya iki adet bitisik R14 ifadesi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 5 ila 6 elemanli bir halka olusturur; ve r alt simgesi 1 ile 4 arasinda bir tamsayidir, burada 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir. Bir uygulamada, r ifadesi 1'dir. Bir baska uygulamada, r ifadesi 2'dir. Yine bir baska uygulamada, r ifadesi 3'tür ve iki adet bitisik R14 ornatigi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 3 ila 6 elemanli bir halka olusturur; içerisinde 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir ve diger R14 ifadesi H, Rd veya Re'dir. Bazi uygulamalarda, iki adet bitisik R14 ifadesi bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis karbosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, benzen, siklopentan ve siklohekzan halkalari olusturur. Karboksilik halka üzerindeki ornatiklar 1 ila 2 adet Re grubundan olabilir. Baska uygulamalarda, iki adet bitisik R14 grubu, bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis heterosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, pirol, furan, tiyofen, pirazol, imidazol, oksazol, isoksazol, tiyazol, isotiyazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiyofen, pirazolidin, isoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiyazolidin, isotiyazolidin, piperidin, piperazin ve hekzahidropirimidin halkalari olusturur. Tüm diger YZ, Q ve Z degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Onuncu bir uygulamada, Formül I'in bilesikleri, lg alt formülüne sahiptir: R15 ifadesi H veya Rl'dir; veya iki adet bitisik R15 ifadesi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 5 ila 6 elemanli bir halka olusturur; ve 3 alt simgesi 1 ile 4 arasinda bir tamsayidir, burada 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir. Bir uygulamada, s ifadesi 1'dir. Bir baska uygulamada, s ifadesi 2'dir. Yine bir baska uygulamada, s ifadesi 3'tür ve iki adet bitisik R15 ornatigi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 3 ila 6 elemanli bir halka olusturur; içerisinde 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir ve diger R15 ifadesi H, Rd veya Re'dir. Bazi uygulamalarda, iki adet bitisik R15 ifadesi bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis karbosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, benzen, siklopentan ve siklohekzan halkalari olusturur. Karboksilik halka üzerindeki ornatiklar 1 ila 2 adet Re grubundan olabilir. Baska uygulamalarda, iki adet bitisik R15 grubu, bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis heterosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, pirol, furan, tiyofen, pirazol, imidazol, oksazol, isoksazol, tiyazol, isotiyazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiyofen, pirazolidin, isoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiyazolidin, isotiyazolidin, piperidin, piperazin ve hekzahidropirimidin halkalari olusturur. Diger uygulamalarda, R15 ifadesi halojen, -CN, -OH, -CF3, CF30-, C1- salkil, C1-6alk0ksi, -NOz, benzil, fenil, siklopropil, siklopropilmetil, siklobütil, siklobütilmetil, siklopentil, siklopentilmetil, siklohekzil, siklohekzimetil, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, - C(O)0Rb, - NHC(O)Rb, -C(O)NHR'°i -NHRb veya -NRbRb'dir. Bazi uygulamalarda, R15 ifadesi F, CI, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -N02, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosikl0pr0pil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido veya metilkarbamoil, isopropil, 1- pirolidinil, 1-siklopropiletil, 2-sikl0pr0piletil, 1-siklopropiletilamin0, 2-siklopropiletilamin0 veya 1-hidroksi-1-metiletildir. Tüm diger YZ, Q ve Z degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
On birinci bir uygulamada, Formül I'in bilesikleri, Ig-1 alt formülüne sahiptir: Tüm diger R15, Q ve Z degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir. Tercih edilen bir uygulamada, Y2 ifadesi H'dir. Bazi uygulamalarda, R15ifadesi H veya Ri'dir. Bazi uygulamalarda, R15 ifadesi R3, Rb, Re, Rd veya Re'dir.
Diger uygulamalarda, R15 ifadesi halojen, -CN, -OH, -CF3, CF30-, C1.salkil, C1-salk0ksi,- N02, benzil, fenil, siklopropil, siklopropilmetil, siklobütil, siklobütilmetil, siklopentil, siklopentilmetil, siklohekzil, siklohekzimetil, -OC(O)R'°, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb,- C(O)NHRb, -NHRb veya -NRbRb'dir. Bazi uygulamalarda, R15 ifadesi F, CI, Br, I, -CN, - OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopr0pil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido veya metilkarbamoil, isopropil, 1-pir0lidinil, 1- siklopropiletil, 2-siklopr0piletil, 1-siklopr0piletilamin0, 2-sikl0propiletilamino veya 1- hidroksi-1-metiletildir. Bazi uygulamalarda, Z ifadesi -N(R4)(R5) veya -N(CH3)(R5)'dir.
Tüm diger degiskenler burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi Mevcut bulusa göre bir uygulamada, formül l'in bilesikleri lg-2 alt formülüne sahip olup, özelligi; içerisinde R15 ifadesinin siklopropil olmasi; Y2 ifadesinin H, halojen, CN, C1-ealkil, C1-salkoksi, Crehaloalkil, Ci.ehaloalkoksi, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, Cs-gsikloalkil-C0-4alkil veya (R2)(R3)N- olmasi, içerisinde R2 ve R3 ifadelerinin her birinin bagimsiz olarak H, C1-ealkil, Ci-ealkoksi, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, C3-ssikloalkiI-C0-4alkil, heterosikloalkil ve heterosikloalkiI-C1-4alkilden olusan grup içinden seçilmesi; veya R2 ve R3 ifadelerinin bagli olduklari azot atomuyla birlikte ele alindiklarinda halka elemanlari olarak N, 0 veya 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet ilave heteroatoma sahip olan üç ila sekiz elemanli bir halka olusturmasi; içerisinde Y2 ifadesinin istege bagli olarak Re arasindan bagimsiz olarak seçilen bir ila üç grupla ornatilmasi; Q ifadesinin H, F, Ol veya CH3 arasindan seçilmesi; R11 ifadesinin C1-ealkil, Cs-asikloalkil. C3-asikloalkilalkil, aril, arilalkil. heteroaril, heteroarilalkil veya Re olmasi; m alt simgesinin 0 ile 3 arasinda birtamsayi olmasi; n alt simgesinin 1 ile 5 arasinda bir tamsayi olmasi; ve Re ifadesinin halojen, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NOz, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, - -NRfRf ve Rf'den olusan grup içinden seçilmesi, içerisinde Rf ifadesinin C1-salkil veya aril olmasi; veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir hidrati, bir solvati, bir stereoizomeri veya stereoizomerlerinin bir karisimi olmasidir.
Tercih edilen bir uygulamada, Y2 ifadesi H'dir. m alt simgesi O ile 3 arasinda bir tamsayidir. ri alt simgesi 1 ile 5 arasinda bir tamsayidir. Bazi uygulamalarda, m ifadesi O'dir. Diger uygulamalarda, n alt simgesi 1, 2, 3 veya 4'tür. Bazi uygulamalarda, n ifadesi 1, 2 veya 3'tür ve m ifadesi 1 veya 2'dir. R11 ifadesi C1-salkil, Cs-asikloalkil, C3- gsikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil veya Re'dir. Belirli uygulamalarda, R11 ifadesi -CHs'tür. Formül Ig-2'nin bilesiklerinin bir uygulamasinda, n alt simgesi 1, m ifadesi 0 ya da 1'dir. Formül Ig-2'nin bilesiklerinin bir baska uygulamasinda, n alt simgesi 2, m ifadesi 0, 1 veya 2'dir. Formül lg-2'nin bilesiklerinin yine bir baska uygulamasinda, n alt simgesi 3, m ifadesi 0, 1 veya 2'dir. Tüm diger degiskenler burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
On üçüncü bir uygulamada, Formül l'in bilesikleri, lg-3 alt formülüne sahiptir: Tüm degiskenler R15, YZ, Q, R7 ve R8 burada tarif edilen uygulamalardan herhangi birinde tanimlandigi gibidir. Tercih edilen bir uygulamada, Y2 ifadesi H'dir. Bazi uygulamalarda, R15 ifadesi H veya Rl'dir. Bazi uygulamalarda, R15ifadesi R3, Rb, RC, Rd veya Re'dir. Bir uygulamada, Rl5 ifadesi Craalkildir. Bir baska uygulamada, R15 ifadesi Cg.esikloalkildir. Yine bir baska uygulamada, R15 ifadesi heterosikloalkildir.
Bazi uygulamalarda, R7 ve R8 ifadelerinin her biri bagimsiz olarak C1.5alkil, C1-6haloalkil, C1-5haloalk0ksi, C3-3sikloalkil, Cg.gsikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil veya -X2R9 olup, içerisinde R7 ve R8 ifadelerinin alifatik veya aromatik kisimlarinin her biri istege bagli olarak Cg-gsikloalkil, C3-ssik|0alkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ve Re'den olusan grup içinden bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 elemanla ornatilir, her görüldüklerinde, R5, R7 ve R8 gruplarindan en az ikisinin ayni anda hidrojen olmama kosulu bulunur; ve içerisinde X2 ifadesi -NRlO, 0 veya S'dir; R10 ifadesi H, Ci- ealkil veya arildir; ve R9 ifadesi H, C1-ealkil, Cishaloalkil, Cishaloalkoksi, 03-8sikloalkil, Ca-gsikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril veya heteroarilalkil olup, içerisinde R9 ifadesi istege bagli olarak 1 ila 3 adet Re ornatigiyla ornatilir. Belirli durumlarda, -C(R7)(R8) ifadesi bir dallanmis C3.salkildir. Bir uygulamada, -C(R7)(R8) ifadesi isopropildir. Bir baska uygulamada, -C(R7)(R8) ifadesi sec-bütildir. Yine bir baska uygulamada, - C(R7)(R8) ifadesi pentan-2-ildir. Yine bir baska uygulamada, -C(R7)(R8) ifadesi pentan-3- ildir. Tüm diger degiskenler burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
On dördüncü bir uygulamada, Formül I'in bilesikleri, Ih alt formülüne sahip olup: içerisinde 21 ifadesi 0 veya S'dir; R16 ifadesi H veya Ri'dir; veya iki adet bitisik R16 ifadesi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 5 ila 6 elemanli bir halka olusturur; içerisinde 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir; ve t alt simgesi 1 ile 3 arasinda birtamsayidir. Bir uygulamada, Z1 ifadesi O'dur.
Bir baska uygulamada, 21 ifadesi S'dir. Bir baska uygulamada, t ifadesi 1'dir. Bir baska uygulamada, t ifadesi 2'dir. Yine bir baska uygulamada, t ifadesi 3'tür ve iki adet bitisik R16 ornatigi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 3 ila 6 elemanli bir halka olusturur; içerisinde 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir ve diger R16 ifadesi H, Rd veya Re'dir. Bazi uygulamalarda, iki adet bitisik R16 ifadesi bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis karbosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, benzen, siklopentan ve siklohekzan halkalari olusturur. Karboksilik halka üzerindeki ornatiklar 1-2 Rd veya Re grubundan olabilir. Baska uygulamalarda, iki adet bitisik R16 grubu, bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis heterosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, pirol, furan, tiyofen, pirazol, imidazol, oksazol, isoksazol, tiyazol, isotiyazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiyofen, pirazolidin, isoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiyazolidin, isotiyazolidin, piperidin, piperazin ve hekzahidropirimidin halkalari olusturur. Diger uygulamalarda, R16 ifadesi halojen, -CN, - OH, -CF3, CF30-, C1-ealkil, C1-ealkoksi, -NOz, benzil, fenil, siklopropil, siklopropilmetil, siklobütil, siklobütilmetil, siklopentil, siklopentilmetil, siklohekzil, siklohekzimetil, - OC(O)Rb, -C(O)Rb, - C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb veya -NRbRb'dir Bazi uygulamalarda, R16 ifadesi F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido veya metilkarbamoil, isopropil, 1-pirolidinil, 1-siklopropiletil, 2-siklopr0piletil, 1- siklopropiletilamino, 2-sikl0pr0piletilamino veya 1-hidroksi-1-metiletildir. Tüm diger YZ, Q ve Z degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
On besinci bir uygulamada, Formül l'in bilesikleri, li alt formülüne sahip olup: (R17)u/ N/ N 0 içerisinde R18 ifadesi H, C1-salkil, C1-shaloalkil, Cs-ssikloalkil veya Cs-ssikloalkildir.
R17 ifadesi H veya Ri'dir; veya iki adet bitisik R17 ifadesi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 5 ila 6 elemanli bir halka olusturur; veya R17 ve R18 ifadeleri, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da S arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 5 ila 8 elemanli bir halka olusturur, burada 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir; R18 ifadesi H, 01. salkil veya C1-ehaloalkildir; ve u alt simgesi 1 ile 3 arasinda bir tamsayidir. Bir uygulamada, u ifadesi 1'dir. Bir baska uygulamada, u ifadesi 2'dir. Yine bir baska uygulamada, u ifadesi 3'tür ve iki adet bitisik R17 ornatigi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 3 ila 6 elemanli bir halka olusturur; içerisinde 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir ve diger R17 ifadesi H, Rd veya Re'dir. Diger uygulamalarda, R17 ve R18 ifadeleri, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 5 ila 6 elemanli bir halka olusturur, burada 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir. Bazi uygulamalarda, (i) iki adet bitisik R17 ifadesi bagli olduklari atomlarla birlikte veya (ii) R17 ve R18 ifadeleri, bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis karbosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, benzen, siklopentan ve siklohekzan halkalari olusturur.
Karboksilik halka üzerindeki ornatiklar 1 ila 2 adet Re grubundan olabilir. Baska uygulamalarda, (i) iki adet bitisik R17 grubu, bagli olduklari atomlarla birlikte veya (ii) R17 ve R18 gruplari, bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis heterosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, pirol, furan, tiyofen, pirazol, imidazol, oksazol, isoksazol, tiyazol, isotiyazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiyofen, pirazolidin, isoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiyazolidin, isotiyazolidin, piperidin, piperazin ve hekzahidropirimidin halkalari olusturur. Bazi uygulamalarda, R17 ifadesi halojen, -CN, -OH, -CF3, CFsO-, C1- salkil, C1-6alk0ksi, -NOz, benzil, fenil, siklopropil, siklopropilmetil, siklobütil, siklobütilmetil, siklopentil, siklopentilmetil, siklohekzil, siklohekzimetil, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, - C(O)ORb, - NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb veya -NRbRb'dir. Bazi uygulamalarda, R17 ifadesi F, CI, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopr0pil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido veya metilkarbamoil, isopropil, 1- pirolidinil, 1-sikl0propiletil, 2-sikl0propiletil, 1-siklopropiletilamin0, 2-sikl0pr0piletilamino veya 1-hidr0ksi-1-metiletildir. Belirli durumlarda, R18ifadesi H, Ci-salkil veya C1- ehaloalkildir. Bazi uygulamalarda, R18 ifadesi H, C1-5alkil veya siklopropil, siklopropilmetil, siklobütil, siklobütilmetil, siklopentil, siklopentilmetil, siklohekzil veya siklohekzilmetildir.
Bazi uygulamalarda, R18 ifadesi H veya CH3'tür. Tüm diger YZ, Q ve Z degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
On altinci bir uygulamada, Formül I'in bilesikleri, Ij alt formülüne sahip olup: 4,] i` R19 ifadesi H, Ci-ealkil, C1-shaloalkil, Cs-ssikloalkil veya Ca-esikloalkildir. R2° ifadesi H veya Ri'dir; veya iki adet bitisik R20 ifadesi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da S arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 5 ila 6 elemanli bir halka olusturur; veya R20 ve R19 ifadeleri, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 5 ila 6 elemanli bir halka olusturur; R19 ifadesi H, Ci-salkil veya 01. ehaloalkildir; ve v alt simgesi bir tamsayi olup 1 veya 2'dir, burada 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir. Bir uygulamada, v ifadesi 1'dir. Bazi uygulamalarda, iki adet bitisik RZO ornatigi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 3 ila 6 elemanli bir halka olusturur; içerisinde 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir. Diger uygulamalarda, v ifadesi 2'dir, R19 ve R20 ifadeleri, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 5 ila 6 elemanli bir halka olusturur, burada 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir ve diger R2° ifadesi H, Rd veya Re'dir. Bazi uygulamalarda, (i) iki adet bitisik R20 ifadesi bagli olduklari atomlarla birlikte veya (ii) R19 ve R20 ifadeleri, bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis karbosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, siklopentan, siklohekzan ve benzen halkalari olusturur. Karboksilik halka üzerindeki ornatiklar 1-2 Rd veya Re grubundan olabilir.
Baska uygulamalarda, (i) iki adet bitisik R19 grubu, bagli olduklari atomlarla birlikte veya (ii) R19 ve R20 gruplari, bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis heterosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, pirol, furan, tiyofen, pirazol, imidazol, oksazol, isoksazol, tiyazol, isotiyazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiyofen, pirazolidin, isoksazolidin, Imidazolidin, oksazolidin, tiyazolidin, isotiyazolidin, piperidin, piperazin ve hekzahidropirimidin halkalari olusturur. Diger uygulamalarda, R20 ifadesi halojen, -CN, -OH, -CF3, CF30-, C1. ealkil, C1-ealkoksi, -NOz, benzil, fenil, siklopropil, siklopropilmetil, siklobütil, siklobütilmetil, siklopentil, siklopentilmetil, siklohekzil, siklohekzimetil, -OC(O)Rb, -C(O)Rb,-C(O)0Rb, - NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb veya -NRbRb'dir. Bazi uygulamalarda, R20 ifadesi F, CI, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-. CHsO, -NO2, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido veya metilkarbamoil, isopropil, 1- pirolidinil, 1-siklopropiletil, 2-siklopropiletil, 1-siklopropiletilamino, 2-siklopropiletilamino veya 1-hidroksi-1-metiletildir. Belirli durumlarda, R19ifadesi H, Ci-salkil veya C1_ shaloalkildir. Bazi uygulamalarda, R19 ifadesi H, Ci-salkil veya siklopropil, siklopropilmetil, siklobütil, siklobütilmetil, siklopentil, siklopentilmetil, siklohekzil veya siklohekzilmetildir.
Bazi uygulamalarda, R19ifadesi H veya CH3'tür. Tüm diger YZ, Q ve Z degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
On yedinci bir uygulamada, Formül l'in bilesikleri, lk alt formülüne sahip olup: (22 HN ..
(R21 N N/ N 0 22 ifadesi 0 veya S'dir. w alt simgesi 1 veya 2'dir. R21 ifadesi H veya Rl'dir; iki adet bitisik R21 ifadesi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 5 ila 6 elemanli bir halka olusturur, burada 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir. Bir uygulamada, w ifadesi 1'dir. Bir baska uygulamada, w ifadesi 2'dir. Bazi uygulamalarda, iki adet bitisik R21 ornatigi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 3 ila 6 elemanli bir halka olusturur; içerisinde 5 ila 8 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir. Bazi uygulamalarda, iki adet bitisik R21 ifadesi bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis karbosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, siklopentan, siklohekzan ve benzen halkalari olusturur. Belirli durumlarda, karboksilik halka üzerindeki ornatiklar 1-2 Rd veya Re grubundan olabilir. Baska uygulamalarda, iki adet bitisik R21 grubu, bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis heterosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, pirol, furan, tiyofen, pirazol, imidazol, oksazol, isoksazol, tiyazol, isotiyazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiyofen, pirazolidin, isoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiyazolidin, isotiyazolidin, piperidin, piperazin ve hekzahidropirimidin halkalari olusturur. Belirli durumlarda, heterosiklik halka üzerindeki ornatiklar 1 ila 2 adet Rd veya Re gruplarindan olabilir. Diger uygulamalarda, R21 ifadesi halojen, -CN, -OH, -CF3, CF30-, Ci-ealkil, C1- ealkoksi, -NOz, benzil, fenil, siklopropil, siklopropilmetil, siklobütil, siklobütilmetil, siklopentil, siklopentilmetil, siklohekzil, siklohekzimetil, -OC(O)Rb, -C(O)Rb,-C(O)ORb, - NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb veya -NRbRb'din Bazi uygulamalarda, R21 ifadesi F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CHsO, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopr0pil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido veya metilkarbamoil, isopropil, 1- pirolidinil, 1-siklopropiletil, 2-sikl0pr0piletil, 1-siklopropiletilamin0, 2-siklopropiletilamino veya 1-hidroksi-1-metiletildir. Tüm diger YZ, Q ve Z degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
On sekizinci bir uygulamada, Formül I'in bilesikleri, II ait formülüne sahip olup: 23 YZ 0 0 23 ifadesi O, 8 veya -N(R3°) olup, burada R3° ifadesi H, Ci-ealkil, Ciehaloalkil, C3- esikloalkil veya C3-esikloalkildir. x alt simgesi 1 veya 2'dir. R22 ifadesi H veya Rl'dir; iki adet bitisik R22 ifadesi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 5 ila 6 elemanli bir halka olusturur, burada 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir. Bir uygulamada, x ifadesi 1'dir. Bir baska uygulamada, x ifadesi 2'dir. Bazi uygulamalarda, iki adet bitisik R22 ornatigi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 3 ila 6 elemanli bir halka olusturur; içerisinde 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir. Diger uygulamalarda, x ifadesi 2'dir, R22 ve R30 ifadeleri, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 5 ila 6 elemanli bir halka olusturur, burada 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir. Bazi uygulamalarda, (i) iki adet bitisik R22 ifadesi bagli olduklari atomlarla birlikte veya (ii) R22 ve R30 ifadeleri, bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis karbosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, siklopentan, siklohekzan ve benzen halkalari olusturur. Belirli durumlarda, karboksilik halka üzerindeki ornatiklar 1-2 RCI veya Re grubundan olabilir. Baska uygulamalarda, (i) iki adet bitisik R22 grubu, bagli olduklari atomlarla birlikte veya (ii) R22 ve R30 gruplari, bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis heterosikiik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, pirol, furan, tiyofen, pirazol, imidazol, oksazol, isoksazol, tiyazol, isotiyazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiyofen, pirazolidin, isoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiyazolidin, isotiyazolidin, piperidin, piperazin ve hekzahidropirimidin halkalari olusturur. Diger uygulamalarda, R22 ifadesi halojen, -CN, -OH, -CF3, CF30-, C1- ealkil, Ci-ealkoksi, -NOz, benzil, fenil, siklopropil, siklopropilmetil, siklobütil, siklobütilmetil, siklopentil, siklopentilmetil, siklohekzil, siklohekzimetil, -OC(O)Rb, -C(O)Rb,-C(O)0Rb, - NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb veya -NRbRb'din Bazi uygulamalarda, R22 ifadesi F, CI, Br, l, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopr0pil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido veya metilkarbamoil, isopropil, 1- pirolidinil, 1-siklopropiletil, 2-sikl0propiletil, 1-siklopropiletilamino, 2-siklopropiletilamino veya 1-hidr0ksi-1-metiletildir. Belirli durumlarda, R30 ifadesi H, C1-aalkil veya C1- ehaloalkildir. Bazi uygulamalarda, R30 ifadesi H, C1-salkil veya siklopropil, siklopropilmetil, siklobütil, siklobütilmetil, siklopentil, siklopentilmetil, siklohekzil veya siklohekzilmetildir.
Bazi uygulamalarda, R30 ifadesi H veya CH3'tür. Tüm diger YZ, Q ve Z degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
On dokuzuncu bir uygulamada, Formül l'in bilesikleri, Im alt formülüne sahip olup: R40 ifadesi H veya Rl'dir; veya iki adet bitisik R40 ifadesi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 5 ila 6 elemanli bir halka olusturur; ve 0 alt simgesi 1 ile 4 arasinda bir tamsayidir, burada 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet RGi veya Re ornatigiyla ornatilir. Bir uygulamada, 0 alt simgesi 1'dir. Bir baska uygulamada, 0 alt simgesi 2'dir.
Yine bir baska uygulamada, 0 alt simgesi 3'tür ve iki adet bitisik R4° ornatigi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 3 ila 6 elemanli bir halka olusturur; içerisinde 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir ve diger R40 ifadesi H, Rd, Re veya Rf'dir. Bazi uygulamalarda, iki adet bitisik R4D ifadesi bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis karbosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, benzen, siklopentan ve siklohekzan halkalari olusturur. Karboksilik halka üzerindeki ornatiklar 1-2 Rd veya Re grubundan olabilir.
Baska uygulamalarda, iki adet bitisik R40 grubu, bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis heterosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, pirol, furan, tiyofen, pirazol, imidazol, oksazol, isoksazol, tiyazol, isotiyazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiyofen, pirazolidin, isoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiyazolidin, isotiyazolidin, piperidin, piperazin ve hekzahidropirimidin halkalari olusturur. Diger uygulamalarda, R40 ifadesi halojen, -CN, - OH, -CF3, CF30-, Ci-ealkil, C1-ealkoksi, -NOz, benzil, fenil, siklopropil, siklopropilmetil, siklobütil, siklobütilmetil, siklopentil, siklopentilmetil, siklohekzil, siklohekzimetil, - OC(O)Rb, -C(O)Rb,-C(O)0Rb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb veya -NRbRb'dir Bazi uygulamalarda, R4° ifadesi F, Cl, Br, l, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido veya metilkarbamoil, isopropil, 1-pir0lidinil, 1-siklopropiletil, 2-sikl0pr0piletil, 1- siklopropiletilamino, 2-siklopr0piletilamino veya 1-hidroksI-1-metiletildir. Tüm diger YZ, Q ve Z degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Yirminci bir uygulamada, Formül l'in bilesikleri, In alt formülüne sahiptir: R41 ifadesi H veya Rl'dir; veya iki adet bitisik R41 ifadesi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 5 ila 6 elemanli bir halka olusturur; ve n' alt simgesi bir tamsayi olup 1 veya 2'dir, burada 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 2 adet RCl veya Re ornatigiyla ornatilir. Bir uygulamada, n' alt simgesi 1'dir. Bir baska uygulamada, n' alt simgesi 2'dir.
Bazi uygulamalarda, iki adet bitisik R41 ornatigi, bagli olduklari atomlarla birlikte, halka elemanlari olarak 0, N ya da 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet heteroatoma sahip olan 3 ila 6 elemanli bir halka olusturur; içerisinde 5 ila 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 3 adet Rd veya Re ornatigiyla ornatilir. Bazi uygulamalarda, iki adet bitisik R41 ifadesi bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis karbosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, benzen, siklopentan ve siklohekzan halkalari olusturur. Karboksilik halka üzerindeki ornatiklar 1-2 Rd veya Re grubundan olabilir.
Baska uygulamalarda, iki adet bitisik R41 grubu, bagli olduklari atomlarla birlikte istege bagli olarak ornatilmis bir kaynasmis heterosiklik halka, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, pirol, furan, tiyofen, pirazol, imidazol, oksazol, isoksazol, tiyazol, isotiyazol, piridin, pirazin, piridazin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiyofen, pirazolidin, isoksazolidin, imidazolidin, oksazolidin, tiyazolidin, isotiyazolidin, piperidin, piperazin ve hekzahidropirimidin halkalari olusturur. Diger uygulamalarda, R41 ifadesi halojen, -CN, - OH, -CF3, CF30-, Ci-ealkil, C1-ealkoksi, -NOz, benzil, fenil, siklopropil, siklopropilmetil, siklobütil, siklobütilmetil, siklopentil, siklopentilmetil, siklohekzil, siklohekzimetil, - OC(O)Rb, -C(O)Rb, - C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb veya -NRbRb'dir Bazi uygulamalarda, R41 ifadesi F, CI, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF30-, CH3-, CH30, -NOz, siklopropil, siklopropilmetil, siklopropilamino, siklopropilmetilamino, 1-siyanosiklopropil, metilamino, dimetilamino, metiltiyo, asetoksi, asetil, metoksikarbonil, asetamido veya metilkarbamoil, isopropil, 1-pirolidinil, 1-siklopropiletil, 2-siklopr0piletil, 1- siklopropiletilamino, 2-siklopr0piletilamino veya 1-hidroksi-1-metiletildir. Tüm diger YZ, Q ve Z degiskenleri burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Bazi uygulamalarda, mevcut bulus asagidakilerden olusan grup içinden seçilen bir bilesik saglar: fenil]pirolidin-1-sülfonamit (P-0048); fenil]pir0lidin-1-sülfonamit (P-0241); dimetiI-pirolidin-1-sülfonamit (P-0246); pirolidin-1-sülfonamit (P-0247); (metilamino)pir0lidin-1-sülfonamit (P-0272); difloro-pirolidin-1-sülfonamit (P-0288); fenil]-3-flor0-pir0lidin-1-sülfonamit (P-0289); fenil]-3-metil-pir0lidin-1-sülfonamit (P-0320); floro-pirolidin-l-sülfonamit (P-0327); fenil]-3-flor0-pir0lidin-1-sülfonamit (P-0338); ve floro-pirolidin-1-sülfonamit (P-O339); veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari, tautomerleri veya izomerlerinden herhangi birini saglar. Bazi uygulamalarda, mevcut bulus yukarida seçilen bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini saglar. Diger uygulamalarda, mevcut bulus yukarida seçilen bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve tautomerlerini ve izomerlerini saglar.
Diger uygulamalarda, mevcut bulus Tablo 3'te ortaya konulan sekilde P-O146, P-0147, P-O197 ve P-0198'den herhangi birisi arasindan seçilen bir bilesigi ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari, tautomerleri ve izomerlerini saglar.
Bazi uygulamalarda, mevcut bulus yukarida seçilen bilesiklerden herhangi birini ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini saglar. Bazi uygulamalarda, mevcut bulus yukarida seçilen bilesiklerden herhangi birini ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve tautomerlerini ve izomerlerini saglar.
Asagida Tablo 1'de verilen bilesikler genel formül i ve la ila ln'den hariç tutulmustur. 3-[3-(dimetilsülfamoilamino)-2,6-difloro-benzoil]-5-(3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin; 3-[3-(dimetilsülfamoilamino)-2,6-difloro-benzoil]-5-feniI-1H-pirolo[2,3-b]piridin; fenil]metanon; 3-[3-(dimetiIsülfamoilamino)-2,6-difloro-benzoiI]-5-metiI-1H-pirol0[2,3-b]piridin; b]piridin; karbonil]fenil]pirolidin-1-sülfonamit; b]piridin; karbonil]fenil]m0rf0lin-4-sülfonamit; sülfonamit; b]piridin; karbonil] -fenil} -amit; Pentan-Z-sülfonik asit [2,4-difloro-3-(5-met0ksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karboniI)-fenil]- Bütan-2-sülfonik asit [2,4-difloro-3-(5-metiI-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-feniI]-amit; karbonil] -fenil} -amit; Siklohekzansülfonik asit [2,4-difloro-3-(5-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karb0nil)- fenil]-amit; Siklopentansülfonik asit [2,4-difloro-S-(S-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)- fenil]-amit; Siklohekzansülfonik asit [2,4-difloro-3-(5-metiI-1H-pirol0[2,3-b]piridin-3-karbonil)-fenil]- Siklohekzansülfonik asit [3-(5-siyano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karboniI)-2,4-diflor0-fenil]- b]piridin-3-karbonil] -fenil} -amit; Siklopentansülfonik asit {2,4-difloro-3-[5-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin- 3 -karbonill -fenil} -amit; Siklobütansülfonik asit {2,4-difloro-3-[5-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin- 3-karbonil] -fenil} -amit; fenil]-amit; N,N-dimetilamino-sülfonik asit [2,4-difloro-3-(5-metiI-1H-pir0|o[2,3-b]piridin-3-karbonil)- fenil]-amit; fenil]-amit; fenil]-amit; feniI]-amit; feniI]-amit; Siklobütansülfonik asit [3-(5-siyano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-2-fl0r0-feniI]-amit; karboniI]-fenil}-amit; karboniI]-fenil}-amit; Siklohekzansülfonik asit [4-floro-3-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karb0nil)-feniI]-amit; karboniI]-fenil}-amit; karboniI]-fenil}-amit; b]piridin-3-karbonil]-feniI}-amit; Siklopentansülfonik asit {4-fl0r0-3-[5-(3-metansülfoniIamino-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin- 3-karb0nil]-feniI}-amit; N,N-dimetilamino-sülfonik asit [3-(5-bromo-1H-pirol0[2,3-b]piridin-3-karboniI)-2-flor0- fenil]-amit; PiroIIdIn-l-sülfonik asit [3-(5-bromo-1H-pir0I0[2,3-b]piridin-3-karboniI)-2-floro-feniI]-amit.
Bir baska yönüyle, burada formül I ila In'nin bir bilesiginin hazirlanmasi için bir metot tarif edilmektedir. Bu metot, formül II'ye göre bir bilesigin: Y1-G1(III) veya Al-S(O)2-Z (lV) arasindan seçilen bir ajanla, yeterli kosullar altinda tepkimeye sokularak formül V veya Vl'ya göre bir bilesigin olusturulmasini: (i) bir formül V bilesiginin bir formül IV bilesigiyle veya (ii) bir formül VI bilesiginin bir formül Ill bilesigiyle, yeterli kosullar altinda tepkimeye sokularak formül l'in bir bilesiginin olusturulmasini; ve içerisinde E1 ifadesinin halojen, tozilat veya mezilat olmasini; G1 ifadesinin -B(OR25)2 veya -Sn(Bu)3 olmasini, içerisinde R25 ifadesinin -OH, alkil olmasini veya bagli olduklari boron atomuyla birlikte iki -OR25 ornatiginin istege bagli olarak ornatilmis bir 5 veya 6 elemanli halka olusturmasini; A1 ifadesinin bir ayrilan grup olmasini, bir arilamino grubu ile kolaylikla degistirilebilmesini; ve P1 ifadesinin H veya bir amino koruyucu grup olmasini içerir. Bazi durumlarda, 5 veya 6 elemanli halka için ornatiklar 1 ila 4 elemanli Re gruplaridir. Bazi uygulamalarda, formül ll'nin bilesikleri tepkimeye sokulur. Bir uygulamada, E1 ifadesi CI, Br veya I'dir. Bir baska uygulamada, E1 ifadesi tozilat, mezilat veya triflattir. Bir uygulamada, G1 ifadesi -B(OH)2'dir. Bir baska tetrametil-1,3,2-benzodi0ksaborodur. Bir baska uygulamada, G1 ifadesi -Sn(Bu)3'tür. Bir uygulamada, A1 ifadesi CI veya Br'dir. Bir baska uygulamada, A1 ifadesi tozilat veya mezilattir. Bir uygulamada, P1 ifadesi H'dir. Y1, YZ, Q ve Z ornatiklari formül I ila In'den herhangi birinde ve burada açiklanan uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi Bazi uygulamalarda, metot formül II'nin bir bilesiginin formül III'ün bir Yl-G1 ajaniila temas ettirilmesini ve böylece formül V'in bir bilesiginin olusturulmasini, ardindan, formül V'in bir bilesiginin formül lV'ün bir Ai-S(O)2-Z ajaniyla tepkimeye sokulmasiyla formül I'in bir bilesiginin olusturulmasini içerir. Diger uygulamalarda, metot formül ll'nin bir bilesiginin formül lV'ün bir Al-S(O)2-Z ajaniyla temas ettirilmesini ve böylece formül VI'nin bir bilesiginin olusturulmasini, ardindan, formül VI'nin bir bilesiginin formül III'ün bir Y1-G1 ajaniila tepkimeye sokulmasiyla formül I'in bir bilesiginin olusturulmasini içerir.
Yine baska uygulamalarda, mevcut bulus bir formül I ila In bilesiginin hazirlanmasi için bir metot saglar. Bu metot, formül Il'ye göre bir bilesigin: F*1 11 formül IV'ün bir Al-S(O)2-Z bilesigiyle, yeterli kosullar altinda tepkimeye sokulmasini ve böylece bir formül VI bilesiginin olusturulmasini: formül VI bilesiginin Yi-E2 formülüne sahip bir bilesikle ve (OR31)2B-B(OR31)2 formülüne sahip bir bilesikle, bir paladyum kompleksi varliginda, yeterli kosullar altinda temas ettirilmesini ve böylece formül l'in bilesiginin olusturulmasini, içerisinde R31 ifadesinin - OH, alkil olmasini veya iki -OR310rnatiginin, bagli olduklari boron atomuyla birlikte 5 veya 6 elemanli bir halka olusturmasini; ve içerisinde E1 ve E2 ifadelerinin her birinin bagimsiz olarak halojen, tozilat veya mezilat olmasini; A1 ifadesinin bir ayrilan grup olmasini; ve P1 ifadesinin H veya bir amino koruyucu grup olmasini içerir. Hem Pd(0) hem de Pd(ll) kompleksleri kullanilabilir. Bazi uygulamalarda, E1 ifadesi CI, Br, I, tozilat veya mezilattir. Bazi uygulamalarda, E2 ifadesi Cl, Br, I, tozilat veya mezilattir. Belirli durumlarda, paladyum kompleksleri arasinda, sinirlandirma olmaksizin, Pd(PPh3)4, bis(difenilfosfino)ferosen]dikloropaladyum ve benzerleri bulunur. Yl, YZ, Q ve Z ornatiklari formül I ila ln'den herhangi birinde ve burada açiklanan uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Bir baska yönüyle, burada formül VIII'e göre bir bilesik tarif edilmekte olup: R3& 2 o 32 9 Y 9 içerisinde R32 ve R33 ifadelerinin her biri bagimsiz olarak H, istege bagli olarak ornatilmis alkil, istege bagli olarak ornatilmis arilalkil veya istege bagli olarak ornatilmis arildir. Bir uygulamada, R32 veya R33 ifadesinin ariI veya alkil kismi istege bagli olarak 1 ila 4 adet Re ornatigiyla ornatilir; veya R32 ve R33 ifadeleri, bagli olduklari oksijen atomlariyla birlikte, 5 veya 6 elemanli bir halka olusturmakta olup, içerisinde 5 veya 6 elemanli halka istege bagli olarak 1 ila 4 adet Re grubuyla ornatilir veya istege bagli olarak ornatilmis bir 5 veya 6 elemanli aromatik halka ile kaynastirilir. Formül Vlll'deki YZ, Q ve Z ornatiklari formül l ila In'den herhangi birinde ve burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Bazi uygulamalarda, formül VIII'in bilesikleri formül VIIIa alt formülüne sahip olup: R34, R35, R36 ve R37 ifadelerinin her biri bagimsiz olarak Re veya Rf'dir. Belirli durumlarda, R34, R35, R36 ve R37 ifadeleri CHa'tür. Formül Vllla'daki YZ, Q ve Z ornatiklari formül I ila tanimlandigi gibidir.
Bazi uygulamalarda, formül VIIl'in bilesikleri formül Vlllb alt formülüne sahip olup: y alt simgesi 1 ile 4 arasinda bir tamsayidir. Her bir R38 ifadesi bagimsiz olarak H, Re veya Rf'dir. Formül Vlllb'deki Y2, Q ve Z ornatiklari formül l ila ln'den herhangi birinde ve burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Bazi uygulamalarda, formül VIIl'in bilesikleri formül Vlllc alt formülüne sahip olup: t” I, I. "FI-'Ã i' --N_-_/ 2 alt simgesi 1 ile 4 arasinda bir tamsayidir. Her bir R39 ifadesi bagimsiz olarak H, Re veya Rf'dir. Formül Vlllc'deki YZ, Q ve Z ornatiklari formül I ila ln'den herhangi birinde ve burada tarif edilen uygulamalarin herhangi birinde tanimlandigi gibidir.
Organik Sentetik Teknik/er Potansiyel modülatörlerin yapimini kolaylastirmak için teknikte çok çesitli organik sentetik teknikler bulunmaktadir. Bu organik sentetik yöntemlerin çogu, teknikte uzman kisilerce kullanilan standart referans kaynaklarinda ayrintili olarak açiklanmaktadir.
Böyle bir referansin bir örnegi Mart, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions.
Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill belgesidir. Dolayisiyla, bir potansiyel kinaz fonksiyonu modülatörünü sentezlemek için yararli olan teknikler, organik kimyasal sentez tekniginde uzman kisilerce kolaylikla bulunabilir.
Alternatif Bilesik Formlari veya Türevleri Burada tasarlanan bilesikler, hem genel formüllere hem de spesifik bilesiklere referansla açiklanmaktadir. Ayrica, mevcut bulus bilesikleri çesitli farkli biçimlerde veya türevlerde bulunabilmekte olup, bunlarin tamami mevcut bulusun kapsami dahilindedir. Alternatif formlar veya türevler, örnegin, (a) ön ilaçlari ve aktif metabolitleri, (b) tautomerler, izomerler (örnegin stereoizomerler ve regioizomerler), ve rasemik karisimlari (c) farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve (d) kati biçimler, örnegin farkli kristal biçimler, polimorfik veya amorf kati maddeleri, örnegin bunlarin hidratlari ve solvatlari ve diger biçimleri içerir.
Burada ayrica ön ilaçlar (genellikle farmasötik olarak kabul edilebilir ön ilaçlari), aktif metabolik türevler (aktif metabolitler) ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari tarif edilmektedir. Ön ilaçlar fizyolojik kosullar altinda metabolize edildiginde veya solvoliz ile dönüstürüldügünde, istenen aktif bilesigi veren bilesikler veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlaridir. Ön ilaçlar, sinirlama olmaksizin, etken bilesigin esterleri, amidleri, karbamatlari, karbonatlari, ureidleri, solvatlari veya hidratlarini içerir. Tipik olarak, ön ilaç, aktif bilesikten aktif degildir veya daha az aktiftir, ancak bir veya daha fazla avantajli kullanim, uygulama ve/veya metabolik özellik saglayabilir. Örnegin bazi ön ilaçlar, aktif bilesigin esterleridir; metaboliz sirasinda ester grubu aktif ilaci vermek üzere bölünür. Esterler arasinda, örnegin, bir karboksilik asit grubunun esterleri veya tiyol, alkol veya fenol gruplarinin S-asil veya O-asil türevleri bulunur. Bu baglamda, yaygin bir örnek bir karboksilik asidin bir alkil esteridir. Ön ilaçlar ayrica bilesigin bir -NH grubunun, örnegin 1H-pirolo[2,3-b]piridin halkasinin 1-pozisy0nunun veya burada tarif edilen sekildeki bilesiklerin sülfonamit grubunun azotunun asilasyon geçirdigi varyantlari da içerebilmekte olup, burada asil grubunun klivaji aktif ilacin serbest -NH grubunu saglar. Bazi ön ilaçlar, aktif bilesigi vermek üzere enzimatik olarak aktive edilir veya bir bilesik, aktif bilesigi vermek üzere daha fazla kimyasal reaksiyona girebilir. Ön ilaçlar, ön ilaç formundan tek bir adimda aktif forma geçebilir veya kendilerinin aktivitesi olan veya inaktif olabilen bir veya daha fazla ara form içerebilir.
The Practice of Medicinal Chemistry, Bölüm 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001) belgesinde tarif edildigi gibi, ön ilaçlar kavramsal olarak iki adet münhasir olmayan kategoriye ayrilabilmekte olup, bunlar biyoöncül ön ilaçlar ve tasiyici ön ilaçlardir. Genellikle, biyoöncül ön ilaçlar, aktif olmayan ya da iliskin aktif ilaç bilesigine kiyasla düsük aktiviteye sahip olan, bir ya da daha fazla koruyucu grup içeren ve metabolizma ya da solvoliz yoluyla bir aktif biçime dönüstürülen bilesiklerdir. Hem aktif ilaç biçiminin hem de salinan herhangi bir metabolik ürünün kabul edilebilir düzeyde düsük toksisiteye sahip olmalari gerekir. Tipik olarak, aktif ilaç bilesigi formasyonu asagidaki türlerden biri olan bir metabolik proses veya tepkime içerir: Oksidatif tepkimeler: Oksidatif tepkimeler sinirlandirma olmaksizin, örnegin alkol, karbonil ve asit fonksiyonelliklerinin oksidasyonu, alifatik karbonlarin hidroksilasyonu, alisilik karbon atomlarinin hidroksilasyonu, aromatik karbon atomlarinin oksidasyonu, karbon-karbon çift baglarinin oksidasyonu, azot içeren fonksiyonel gruplarin oksidasyonu, silikon, fosfor, arsenik ve kükürt oksidasyonu, Oksidatif N-dealkilasyon, Oksidatif O- ve S-dealkilasyon, Oksidatif deaminasyon ve ayni zamanda diger Oksidatif tepkimeler gibi tepkimelerle örneklendirilir.
Indirgeyici tepkimeler: Indirgeyici tepkimeler sinirlandirma olmaksizin, örnegin karbonil fonksiyonelliklerinin indirgenmesi, alkol fonksiyonellikleri ve karbon-karbon çift baglarinin indirgenmesi, azot içeren fonksiyonel gruplarin indirgenmesi ve diger indirgeme tepkimeleriyle örneklendirilir.
Oksidasyon durumunda degisiklik olmayan tepkimeler: Oksidasyon durumunda degisiklik olmayan tepkimeler örnegin esterler ve eterlerin hidrolizi, karbon-azot tek baglarinin hidrolitik klivaji, aromatik olmayan heterohalkalarin hidrolitik klivaji, çoklu baglarda hidrasyon ve dehidrasyon, dehidrasyon tepkimelerinden kaynaklanan yeni atomik linkajlar, hidrolitik dehalojenasyon, hidrojen halojenür molekülünün çikarilmasi ve diger bu gibi tepkimelerle örneklendirilir.
Tasiyici ön ilaçlar, örnegin ilaç alimini ya da bir bölgenin etkisine lokalize dagitimi gelistiren bir tasima parçasi içeren ilaç bilesikleridir. Bu gibi bir tasiyici ön ilaç için, ilaç parçasi ve tasiyici parça arasinda kovalent bir bagin olmasi, ön ilacin aktif olmamasi ya da ilaç bilesiginden daha az aktif olmasi ve ön ilaç ve salinan herhangi bir tasima parçasinin kabul edilebilir düzeyde toksik olmamasi istenir. Tasima parçasinin ilaç alimini gelistirmesi istenen ön ilaçlarda, tipik olarak, tasima parçasinin salimi hizli olmalidir. Diger durumlarda, yavas salim saglayan parçalarin, örnegin belirli polimerler ya da diger parçalarin, örnegin siklodekstrinlerin kullanilmasi istenir (bkz., örn., Cheng ilaçlar genellikle oral olarak uygulanan ilaçlar için avantajlidir. Bazi durumlarda, tasima parçasi ilacin hedeflenmis dagitimini saglamakta olup, örnegin ilaç bir antikor ya da antikor fragmanina konjüge edilebilir. Tasiyici ön ilaçlar, örnegin asagidaki özelliklerden bir ya da daha fazlasinin gelistirilmesinde kullanilabilir: lipofilikligi arttirma, farmakolojik etkilerin süresini uzatma, bölgeye spesifikligi arttirma, toksisiteyi ve advers reaksiyonlari azaltma ve/veya ilaç formülasyonunda gelisme (örnegin stabilite, suda çözünürlük, istenmeyen organoleptik ya da fizyokimyasal özelligin bastirilmasi gibi). Örnegin, gruplarinin alkoller, örn. alifatik alkollerle esterifikasyonu yoluyla arttirilabilir.
Wermuth,m.
Metabolitler, örn. aktif metabolitler, yukarida tarif edilen sekildeki ön ilaçlarla, örn. biyoöncül ön ilaçlarla örtüsür. Dolayisiyla, bu tür metabolitler, bir hastanin vücudundaki metabolik süreçlerden kaynaklanan türevler olan farmakolojik olarak aktif bilesiklere metabolize olan farmakolojik olarak aktif bilesikler veya bilesiklerdir. Bunlardan aktif metabolitler, farmakolojik olarak aktif türev bilesiklerdir. Ön ilaçlar için, ön ilaç bilesigi genellikle, inaktif veya metabolik üründen daha düsük aktiviteye sahiptir. Aktif metabolitler için, ana bilesik ya bir aktif bilesik olabilir ya da inaktif bir ön ilaç olabilir. Örnegin, bazi bilesiklerde, bir ya da daha fazla alkoksi grubu, bir yandan farmakolojik aktivitelerini korurken hidroksil gruplarina metabolize edilebilir ve/veya karboksil gruplari esterlenebilir, örnegin glukuronidasyon yapilabilir. Bazi durumlarda, bir ara metabolitin veya ara metabolitlerin ayrica aktif bir metabolit saglamak için metabolize edildigi birden fazla metabolit olabilir. Örnegin, bazi durumlarda, metabolik glukuronidasyondan kaynaklanan bir türev bilesik, inaktif veya düsük aktiviteli olabilir ve aktif bir metabolit saglamak için daha fazla metabolize edilebilir.
Bir bilesigin metabolitleri, teknikte bilinen rutin teknikler kullanilarak tanimlanabilir ve bunlarin aktiviteleri, burada tarif edilenler gibi testler kullanilarak belirlenir. Bkz., örn., (b) Tautomerler, stereoizomer/er ve regioizomerler Bazi bilesiklerin tautomerizm sergileyebilecegi anlasilmaktadir. Bu gibi durumlarda, burada saglanan formüller, olasi tautomerik formlardan sadece bir tanesini açikça göstermektedir. Bu nedenle, burada saglanan formüllerin, tasvir edilen bilesiklerin herhangi bir tautomerik formunu temsil etmesi ve sadece formüllerin çizimleriyle gösterilen özel totomerik formla sinirlandirilmasinin amaçlanmadigi anlasilmalidir.
Benzer sekilde, mevcut bulusa göre bazi bilesikler stereoizomerler olarak, yani atomlarin uzamsal oryantasyonunda farklilik gösteren kovalent olarak baglanmis atomlarin ayni atomik baglantisina sahip olarak mevcut olabilir. Örnegin, bilesikler bir veya daha fazla kiral merkez içeren optik stereoizomerler olabilir ve bu nedenle, iki veya daha fazla stereoizomerik formda (örn., enantiomerler veya diastereomerler) mevcut olabilir. Dolayisiyla, bu tür bilesikler, tekli stereoizomerler (yani, esasen diger stereoizomerler içermeyen), rasematlar ve/veya enantiyomerlerin ve/veya diastereomerlerin karisimlari halinde mevcut olabilir. Baska bir örnek olarak, stereoizomerler, bir çift bagin bitisik karbonlari üzerindeki ornatiklarin cis- veya trans- oryantasyonu gibi geometrik izomerleri içerir. Tüm bu tekli stereoizomerler, rasematlar ve bunlarin karisimlari, mevcut bulusun kapsami dahilindedir. Aksi belirtilmedikçe, bu tür tüm stereoizomerik formlar, burada saglanan formüller içine dahil edilmistir.
Bazi düzenlemelerde, mevcut bulusun bir kiral bilesigi, tek bir izomerin (%60 enantiyomerik fazlalik ("ee") veya diastereomerik fazlaligin ("de")) en az %80 veya en ee veya de) veya %99'unu (%98 ee veya de) içeren bir formdadir. Genel olarak teknikte uzman kisilerce anlasilacagi gibi, bir kiral merkeze sahip olan optik olarak saf bir bilesik, esasen iki olasi enantiyomerin birinden (yani, enantiyomerik olarak saf) olusan bir tanesidir ve birden fazla kiral merkeze sahip olan optik olarak saf bir bilesik, hem diastereomerik olarak saf hem de enantiyomerik olarak saf olan bir bilesiktir. Bazi uygulamalarda, bilesik optik olarak saf formda bulunmakta olup, bu tür optik olarak saf form, teknikte bilinen yöntemler ile hazirlanir ve/veya izole edilir (örn. yeniden kristallestirme teknikleri, kiral sentetik teknikler (optik olarak saf baslangiç materyallerinden sentez dahil) ve kromatografik kiral sütun kullanarak ayirma). (c) Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar Aksi belirtilmedikçe, buradaki bir bilesigin spesifikasyonu, bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içerir. Dolayisiyla, burada açiklanan ve istemlerin herhangi birinde anlatilan bilesikler, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda olabilir veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar olarak formüle edilebilir. Tasarlanan farmasotik olarak kabul edilebilir tuz formlari, sinirlama olmaksizin mono, bis, tris, tetrakis ve benzerlerini içerir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, uygulandiklari miktarlarda ve konsantrasyonlarda toksik degildir. Bu tür tuzlarin hazirlanmasi, bir bilesigin fiziksel özelliklerini fizyolojik etkisini göstermesini engellemeden degistirerek farmakolojik kullanimini kolaylastirabilir. Fiziksel özelliklerde faydali degisiklikler arasinda, transmukozal uygulamayi kolaylastirmak ve ilacin daha yüksek konsantrasyonlarinin uygulanmasini kolaylastirmak için çözünürlügü arttirmak için erime noktasinin düsürülmesi yer alir. Mevcut bulusun bir bilesigi, yeterince asidik, yeterince bazik veya her iki fonksiyonel gruba sahip olabilir ve buna göre, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz olusturmak üzere, bir dizi inorganik veya organik baz ve inorganik ve organik asit ile reaksiyona girebilir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar arasinda asit katilma tuzlari, örnegin klorür, bromür, iyodür, hidroklorür, asetat, fenilasetat, akrilat, askorbat, aspartat, benzoat, 2- phenoksibenzoat, 2-aset0ksibenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, metilbenzoat, bikarbonat, butin-1,4 dioat, hekzin-1,6-dioat, kaproat, kaprilat, klorobenzoat, sinamat, sitrat, dekanoat, format, fumarat, glikolat, glukonat, glukarat, glukuronat, glükoz-G-fosfat, glutamat, heptanoat, hekzanoat, isetiyonat, isobütirat, gama-hidroksibütirat, fenilbütirat, laktat, malat, maleat, hidroksimaleat, metilmaleat, malonat, mandelat, nikotinat, nitrat, isonikotinat, oktanoat, oleat, oksalat, pamoat, fosfat, monohidrojenfosfat, dihidrojenfosfat, ortofosfat, metafosfat, pirofosfat, 2-fosfogliserat, 3- fosfogliserat, ftalat, propiyonat, fenilpropiyonat, propiyolat, piruvat, kinat, salisilat, 4- aminosalisilat, sebasat, stearat, suberat, süksinat, sülfat, pirosülfat, bisülfat, sülfit, bisülfit, sülfamat, sülfonat, benzensülfonat (örn. besilat), etansülfonat (örn. esilat), etan- 1,2-disülfonat, 2-hidroksietansülf0nat (örn. isetiyonat), metansülfonat (örn. mezilat), naftalen-t-sülfonat, naftalen-Z-sülfonat (örn. napsilat), propansülfonat, p-tolüensülfonat (örn. tozilat), ksilensülfonatlar, siklohekzilsülfamat, tartrat ve trifloroasetat içerenler bulunur. Bu farmasötik olarak kabul edilebilir asit ilaveli tuzlar, uygun karsilik gelen asit kullanilarak hazirlanabilir.
Asidik fonksiyonel gruplar, örnegin karboksilik asit veya fenol mevcut oldugunda, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar ayrica bazik katilma tuzlarini, örnegin benzatin, kloroprokain, kolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, t-bütilamin, disiklohekzilamin, etilendiamin, N,N'-dibenziletilendiamin, meglumin, hidroksietilpirolidin, piperidin, morfolin, piperazin, prokain, alüminyum, kalsiyum, bakir, demir, Iityum, magnezyum, manganez, potasyum, sodyum, çinko, amonyum ve mono-, di- veya tri- alkilaminleri (örn. dietilamin) içerenleri veya L-histidin, L-glisin, L-Iizin ve L-arginin gibi amino asitlerden türetilen tuzlari da içerir. Örnegin, bkz. Remington's Pharmaceutical farmasötik olarak kabul edilebilir baz katilma tuzlari uygun iliskin baz kullanilarak hazirlanabilir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar standart tekniklerle hazirlanabilir. Örnegin, bir bilesigin serbest baz biçimi, uygun asidi içeren bir sulu veya sulu-alkol çözeltisi gibi uygun bir çözücü içinde çözülebilir ve daha sonra çözelti buharlastirilarak izole edilebilir.
Baska bir örnekte, serbest baz ve asidin organik bir solvent içinde reaksiyona sokulmasiyla bir tuz hazirlanabilir. Belirli bir bilesik bir asit ise, istenen farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, uygun bir yöntemle, örnegin serbest asidin uygun bir inorganik veya organik bazla islenmesi suretiyle hazirlanabilir. (d) Diger bilesik formlari Kati maddeler olan ajanlar durumunda, teknikte uzman kisilerce anlasilacagi gibi, bilesikler ve tuzlar farkli kristal veya polimorfik formlarda mevcut olabilir veya ortak kristaller halinde formüle edilebilir veya sekilsiz bir formda olabilir veya bunlarin hepsi, mevcut bulusun kapsami ve belirtilen formüller dahilinde olmasi amaçlanan bunlarin herhangi bir kombinasyonu (örn. kismen kristal, kismen amorf veya polimorf karisimlari) olabilir. Tuzlar, asit/baz ilavesiyle olusturulurken, yani, ilgili bilesigin serbest bir baz veya serbest asidi, sirasiyla, bir karsilik gelen ekleme bazina veya ilave asit ile bir asit/baz tepkimesi olusturur, bu da iyonik bir sarj etkilesimi ile sonuçlanir, ko-kristaller bilesik ve ayni kristal yapida ek bir moleküler tür ile sonuçlanan nötr bilesikler arasinda olusan yeni bir kimyasal türdür.
Bazi durumlarda, mevcut bulusun bilesikleri bir asit veya bir bazla, örnegin amonyum, dietilamin, etanolamin, etilendiamin, dietanolamin, t-bütilamin, piperazin, meglumin gibi baz katilma tuzlariyla; asetat, asetilsalisilat, besilat, kamsilat, sitrat, format, fumarat, glutarat, hidroklorat, maleat, mezilat, nitrat, oksalat, fosfat, süksinat, sülfat, tartrat, tiyocyanate ve tozilat gibi baz katilma tuzlariyla; ve alanin, arginin, asparajin, aspartik asit, sistein, glutamin, glutamik asit, glisin, histidin, izolösin, Iösin, Iizin, metiyonin, fenilalanin, prolin, serin, treonin, triptofan, tirozin veya valin gibi amino asitlerle kompleks haline getirilir. Mevcut bulusun bilesiginin asit veya baz ile birlestirilmesinde, tipik bir tuz veya ko-kristal gibi bir kristalli malzemeden ziyade tercihen bir amorf kompleks olusur. Bazi durumlarda, kompleksin amorf formu, spreyle kurutma, silindirle sikistirma gibi mekanokimyasal yöntemler veya asit veya baz ile karistirilmis ana bilesigin mikrodalga isimasi gibi ilave islemlerle kolaylastirilmaktadir. Bu yöntemler ayrica, bunlarla sinirli olmamak üzere, kompleksin amorf yapisini daha da stabilize eden hidroksipropil metil selüloz asetat süksinat (HPMCAS) ve metakrilik asit kopolimeri (örn. Eudragit® L100-55) dahil olmak üzere iyonik ve/veya iyonik olmayan polimer sistemlerinin eklenmesini içerebilir. Bu gibi amorf kompleksler çesitli avantajlar saglar. Örnegin, erime sicakliginin serbest baza göre düsürülmesi, bilesigin biyofarmasötik özelliklerini daha da gelistirmek için sicak eriyik ekstrüzyonu gibi ek islemlerin yapilmasini kolaylastirir. Ayrica, amorf kompleks, kolayca katilasabilir, bu da kati maddenin kapsül veya tablet formuna yüklenmesi için gelistirilmis bir sikistirma saglar.
Ek olarak, formüllerin, hidratlanmis veya çözülmüs oldugu gibi, tanimlanan yapilarin hidratlanmamis veya çözülmemis biçimlerini de kapsamasi amaçlanmistir. Örnegin, belirtilen bilesikler hem hidratlanmis hem de hidratlanmamis formlari içerir. Solvatlarin diger örnekleri, izopropanol, etanol, metanol, dimetil sülfoksit, etil asetat, asetik asit veya etanolamin gibi uygun bir çözücü ile birlikte yapilari içerir.
Bir baska yönüyle, mevcut bulus farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ve mevcut bulusun burada tarif edilen bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvatini içeren farmasötik bilesimler saglar. Örnek niteligindeki bir uygulamada, mevcut bulus burada tarif edilen sekilde bir bilesik içeren/barindiran farmasötik bir formülasyon saglar. Bir uygulamada, bilesik formül lg-2 formülüne sahiptir.
Yöntemlerde ve bilesiklerde kullanim için bilesikler tipik olarak insan denekler için tedavide kullanilacaktir. Bununla birlikte, diger hayvan deneklerinde benzer veya özdes endikasyonlari tedavi etmek için de kullanilabilirler. Burada tarif edilen bilesikler, enjeksiyon (örnegin intravenöz, intraperitoneal, deri alti ve kas içi dahil olmak üzere parenteral, oral, transdermal, transmukozal, rektal veya inhalasyon dahil) olmak üzere farkli yollarla uygulanabilir. Bu gibi dozaj formlari, bilesigin hedef hücrelere ulasmasina izin vermelidir. Diger faktörler, teknikte iyi bilinmektedir ve toksisite ve bilesigin veya bilesimin etkilerinin gösterilmesini geciktiren dozaj formlari gibi hususlari içerir. Teknikler ve formülasyonlar genel olarak Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21. baski, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 belgesinde bulunabilir.
Bazi uygulamalarda, bilesimler, bilesigin belirli bir yolla uygulanmasini kolaylastirmak için seçilebilen dolgu maddeleri, baglayicilar, dagiticilar, kayganlastiricilar, yapismayi önleyiciler, komplekslestirici maddeler, çözündürücüler ve sürfaktanlar gibi farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilari veya eksipiyanlari içerecektir. Tasiyicilarin örnekleri arasinda kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, Iaktoz, glikoz veya sakaroz gibi çesitli sekerler, nisasta türleri, selüloz türevleri, jelatin, Iipitler, lipozomlar, nanopartiküller ve benzeri yer alir. Tasiyicilar ayrica çözücüler veya süspansiyonlar için fizyolojik olarak uyumlu sivilar, örnegin enjeksiyon için su çözeltileri (WFl), salin çözeltisi, dekstroz çözeltisi, Hank çözeltisi, Ringer çözeltisi, bitkisel yaglar, mineral yaglar, hayvan yaglari, polietilen glikoller sivi parafin ve benzerlerini de içerir. Eksipiyanlar ayrica, örnegin, kolloidal silikon dioksit, silika jel, talk, magnezyum silikat, kalsiyum silikat, sodyum alüminosilikat, magnezyum trisilikat, toz haline getirilmis selüloz, makrokristalli selüloz, karboksimetil selüloz, çapraz bagli sodyum karboksimetilselüloz, sodyum benzoat, kalsiyum karbonat, magnezyum karbonat, stearik asit, alüminyum stearat, kalsiyum stearat, magnezyum stearat, çinko stearat, sodyum stearil fumarat, siloid, stearowet C, magnezyum oksit, nisasta, sodyum nisasta glikolat, gliseril monostearat, gliseril dibehenat, gliseril palmitostearat, hidrojenlenmis bitkisel yag, hidrojenlenmis pamuk tohumu yagi, hintagi tohumu mineral yagi, polietilen glikol (örn. PEG 4000-8000), polioksietilen glikol, poloksamerler, povidon, krospovidon, kroskarmeloz sodyum, aljinik asit, kazein, metakrilik asit divinilbenzen kopolimer, sodyum dokusat, siklodekstrinler (örn. 2-hidroksipropiI-.delta.-siklodekstrin), polisorbat (örn. polisorbat 80), setrimid, TPGS (d-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 süksinat), magnezyum Iauril sülfat, sodyum polioksialkilen sorbitan yag asidi esteri (örn., polioksietilen sorbitan ester Tween®), polioksietilen sorbitan yag asidi esterler, sorbitan yag asidi ester, örn. bir yag asidinden, örnegin oleik, stearik veya palmitik asitteri bir sorbitan yag asidi esteri, manitol, ksilitol, sorbitol, maltoz, Iaktoz, Iaktoz monohidrat veya Iaktoz spreyle kurutulmus, sukroz, fruktoz, kalsiyum fosfat, dibazik kalsiyum fosfat, tribazik kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, dekstratlar, dekstran, dekstrin, dekstroz, selüloz asetat, maltodekstrin, simetikon, polidekstrosem, Kitosan, jelatin, HPMC (hidroksipropil metil selüloz), HPC (hidroksipropil selüloz), hidroksietil selüloz ve benzerlerini içerebilir.
Farmasötik formülasyonlar birim doz basina aktif bilesenin önceden belirlenmis bir miktarini içeren birim doz biçimleri içinde sunulabilir. Bu tür bir birim, örnegin 0.5 mg ila 1 g, tercihen 1 mg ila 700 mg, daha çok tercih edilen biçimde 5 mg ila 100 mg düzeyinde mevcut bulusun bir bilesigini (bir serbest baz, solvat (hidrat dahil) veya tuz olarak, herhangi bir biçimde), tedavi edilen rahatsizliga, uygulama yoluna ve hastanin yasi, kilosu ve durumuna bagli olarak içerebilir. Tercih edilen birim dozaj formülasyonlari, bir aktif bilesenin bir günlük dozunu, haftalik dozunu, aylik dozunu, bir alt dozunu veya bunlarin uygun bir fraksiyonunu içeren formülasyonlardir. Dahasi, bu tür farmasötik formülasyonlar eczacilik tekniginde iyi bilinen metotlardan herhangi biriyle hazirlanabilir.
Farmasötik formülasyonlar herhangi bir uygun yolla, örnegin oral (örnegin kapsüller, tabletler, sivi dolgulu kapsüller, bozundurucu tabletler, aninda, gecikmeli ve kontrollü salimli tabletler, oral bantlar, çözeltiler, suruplar, bukal ve sublingual), rektal, nazal, inhalasyon, topikal (örnegin transdermal), vajinal veya parenteral (örnegin subkütanöz, intramusküler, intravenöz veya intradermal) yolla uygulama için uyarlanabilir. Bu tür formülasyonlar eczacilik tekniginde bilinen herhangi bir metotla, örnegin aktif bilesenin tasiyicilar, eksipiyanlar veya seyrelticiyle bir araya getirilmesiyle hazirlanabilir.
Genellikle, farmasötik formülasyonda kullanilan tasiyici, eksipiyan veya seyreltici "toksik degildir" ve bunun anlami, farmasötik bilesimde verilen miktarda tüketim için güvenli olduklari düsünülür ve "inert" ifadesinin anlami, aktif bilesenle gözle görülür derecede tepkimeye girmeyen veya aktif bilesenin terapötik aktivitesi üzerinde istenmeyen bir etkiye yol açmayan anlamina gelir.
Bazi uygulamalarda, oral uygulama kullanilabilir. Oral kullanima yönelik farmasötik preparasyonlar konvansiyonel oral dozaj biçimleri halinde, örnegin ayrik birimler, kapsüller, tabletler ve sivi preparasyonlar, örnegin suruplar, iksirler ve konsantre damlalar biçiminde formüle edilebilir. Burada tarif edilen bilesikler kati eksipiyanlarla birlestirilebilir, istege bagli olarak elde edilen bir karisim ögütülebilir ve granüllerin karisimi islenebilir ve bunun ardindan uygun yardimci maddeler istendigi takdirde eklendikten sonra, örnegin tabletler, kaplanmis tabletler, sert kapsüller, yumusak kapsüller, çözeltiler (örn., sulu, alkollü veya yagli çözeltiler) ve benzerleri elde edilebilir.
Uygun eksipiyanlar, özellikle, dolgular, örnegin sekerler, örnegin laktoz, glükoz, sukroz, manitol veya sorbitol; selüloz preparasyonlari, örnegin, misir nisastasi, bugday nisastasi, pirinç nisastasi, patates nisastasi, jelatin, kitre, metil selüloz, hidroksipropilmetil selüloz, sodyum karboksimetilselüloz (CMC) ve/veya polivinilpirolidon (PVP: povidon); yagli eksipiyanlar, örnegin bitkisel ve hayvansal yaglar, örnegin ayçiçek yagi, zeytin yagi veya balik yagidir. Oral dozaj formülasyonlari ayrica parçalayici ajanlari, örnegin çapraz bagli polivinilpirolidon, agar veya aljinik asit veya bunlarin bir tuzu, örnegin sodyum aljinat; bir kayganlastirici, örnegin talk veya magnezyum stearat; bir plastiklestirici, örnegin gliserol veya sorbitol; bir tatlandirici, örnegin sukroz, fruktoz, laktoz veya aspartam; bir dogal veya yapay lezzet verici ajan, örnegin nane sekeri, keklik üzümü yagi veya visne tatlandiricisi; veya farkli dozlar veya kombinasyonlarin, örnegin birim dozajlarin tanimlanmasi veya karakterizasyonunda kullanilabilecek olan boya maddeleri veya pigmentleri de içerebilir. Ayrica uygun kaplamalari olan draje çekirdekleri de saglanabilir. Bu amaçla, istege bagli olarak, örnegin arap sakizi, talk, poIi-vinilpirolidon, karbopol jel, polietilen glikol ve/veya titanyum dioksit, lake çözeltileri ve uygun organik çözücüler veya çözücü karisimlari içerebilecek olan konsantre seker çözeltileri kullanilabilir. Çözeltiler, suruplar ve iksirler gibi oral sivilar birim dozaj biçiminde hazirlanarak belirli bir miktarin önceden belirlenmis miktarda bilesik içermesi saglanabilir.
Oral olarak kullanilabilecek olan farmasötik preparasyonlar arasinda jelatinden yapilma ("gelcaps") siki geçirmeli kapsüller ve ayni zamanda jelatin ve bir plastiklestiriciden, örnegin gliserol ya da sorbitolden yapilma yumusak, yalitilmis kapsüller bulunur. Siki geçirmeli kapsüller aktif bilesenleri dolguyla, örnegin laktoz, baglayicilar, örnegin nisastalar ve/veya kayganlastiricilar, örnegin talk veya magnezyum stearat ve istege bagli olarak stabilizörlerle karisim halinde içerebilir. Yumusak kapsüllerde, aktif bilesikler uygun sivilarda, örnegin sabit yaglar, sivi parafin veya sivi polietilen glikollerin içinde çözündürülebilir veya askiya alinabilir.
Bazi uygulamalarda, enjeksiyon (parenteral uygulama), örn. intramusküler, intravenöz, intraperitoneal ve/veya subkütanöz enjeksiyon kullanilabilir. Burada enjeksiyon için tarif edilen bilesikler steril sivi çözeltiler içinde, tercihen fizyolojik olarak uyumlu tamponlar veya çözeltiler, örnegin salin çözeltisi, Hank çözeltisi veya Ringer çözeltisi içinde formüle edilebilir. Dispersiyonlar ayrica susuz çözeltiler, örnegin gliserol, propilen glikol, etanol, sivi polietilen glikoller, triasetin ve bitkisel yaglar içinde hazirlanabilir. Çözeltiler ayrica bir koruyucu, örnegin metilparaben, propilparaben, klorobütanol, fenol, sorbik asit, timerosal ve benzerlerini içerebilir. Ayrica, bilesikler kati biçimde, örnegin liyofilize biçimlerde formüle edilebilir ve kullanimdan önce yeniden çözündürülebilir veya süspanse edilebilir. Formülasyonlar birim doz veya çoklu dozlu kaplarda, örnegin yalitilmis ampüller ve viyaller içinde sunulabilir ve dondurularak kurutulmus (liyofilize) bir kosulda, kullanimdan önce yalnizca steril sivi tasiyicinin, örnegin enjeksiyonluk suyun eklenmesini gerektirecek bir kosulda saklanabilir.
Bazi uygulamalarda, transmukozal topikal veya transdermal uygulama kullanilabilir.
Burada tarif edilen bilesiklerin bu tür formülasyonlarinda, nüfuz edilecek olan bariyere uygun penetranlar kullanilir. Bu tür penetranlar genellikle teknikte bilinir ve bunlarin arasinda, örnegin, transmukozal uygulama için, safra tuzlari ve fusidik asit türevleri bulunur. Ayrica, permeasyonu kolaylastirmak için deterjanlar kullanilabilir.
Transmukozal uygulama, örnegin, nazal spreyler veya fitiller (rektal veya vajinal) yoluyla olabilir. Burada tarif edilen bilesiklerin topikal uygulamaya yönelik bilesimleri yaglar, kremler, losyonlar, merhemler ve benzerleri için, teknikte bilinen uygun tasiyicilar seçilerek formüle edilebilir. Uygun tasiyicilar arasinda bitkisel veya mineral yaglar, beyaz petrol (beyaz yumusak parafin), dallanmis Zincirli kati veya sivi yaglar, hayvansal yaglar ve yüksek moleküler agirlikli alkol (Ciz'den büyük) bulunur. Bazi uygulamalarda, tasiyicilar aktif bilesenin çözünür olacagi sekilde seçilir. Emülgatörler, stabilizörler, nem tutucular ve antioksidanlar da ayrica dahil edilebilir. Ayni zamanda, istendigi takdirde renk veya koku veren ajanlar da katilabilir. Topikal uygulamaya yönelik kremler bir mineral yag, kendiliginden emülsifiye olan balmumu ve su karisimindan formüle edilmekte olup, bu karisimin içinde, az miktarda bir çözücü (örn. bir yag) içinde çözündürülen aktif bilesen karistirilir. Ayrica, transdermal yollarla uygulama bir transdermal bant veya pansuman, örnegin aktif bilesene daldirilmis bir bandaj ve istege bagli olarak teknikte bilinen bir ya da daha fazla tasiyici veya seyreltici içerebilir. Bir transdermal dagitim sistemi biçiminde uygulanmak üzere, dozaj uygulamasi, dozaj rejimi boyunca kesikli degil, sürekli olacaktir.
Bazi uygulamalarda, bilesikler Inhalanlar olarak uygulanir. Burada tarif edilen bilesikler kuru toz veya uygun bir çözelti, süspansiyon veya aerosol olarak formüle edilebilir.
Tozlar ve çözeltiler teknikte bilinen uygun katki maddeleriyle formüle edilebilir. Örnegin, tozlar uygun bir toz bazi, örnegin Iaktoz veya nisasta içerebilir ve çözeltiler propilen glikol, steril su, etanol, sodyum klorür ve diger katki maddelerini, örnegin asit, alkali ve tampon tuzlarini içerebilir. Bu tür çözeltiler veya süspansiyonlar sprey, pompa, atomizör veya nebülizör ve benzeri vasitasiyla soluma yoluyla uygulanabilir. Burada tarif edilen bilesikler ayrica diger solunan terapilerle, örnegin kortikosteroidler, örnegin flutikazon propriyonat, beklometazon dipropiyonat, triamsinolon asetonit, budenosid ve mometazon furoat; beta agonistler, örnegin albuterol, salmeterol ve formoterol; antikolinerjik ajanlar, örnegin ipratropriyum bromür veya tiyotropiyum; vazodilatörler, örnegin treprostinal ve iloprost; enzimler, örnegin DNAaz; terapötik proteinler; immünoglobülin antikorlar; bir oligonükleotit, örnegin tek veya çift sarmal DNA veya RNA, siRNA; antibiyotikler, örnegin tobramisin; muskarinik reseptör antagonistleri; lökotrien antagonistler; sitokin antagonistler; proteaz inhibitörleri; kromolin sodyum; nedokril sodyum; ve sodyum kromoglisatla kombinasyon halinde kullanilabilir.
Uygulanacak olan çesitli bilesiklerin miktari, bilesik aktivitesi (in vitro, örn. bilesik modellerinde farmakokinetik sonuçlar (örn., biyolojik yari ömür veya biyoyararlanim), hastanin yasi, boyu ve kilosu ve hastayla iliskili bozukluk dikkate alinarak standart prosedürlerle belirlenebilir. Bu ve diger faktörlerin önemi teknikte siradan uzmanliga sahip kisiler tarafindan iyi bilinmektedir. Genellikle, bir doz, tedavi edilen hastanin agirligina göre yaklasik 0.01 ila 50 mg/kg araliginda, ayrica yaklasik 0.1 ila 20 mg/kg araliginda olur. Çoklu dozlar kullanilabilir.
Burada tarif edilen bilesikler ayrica ayni hastaligin tedavi edilmesi için diger terapilerle birlikte de kullanilabilir. Bu tür kombinasyon kullanimi bilesikler ve bir ya da daha fazla baska terapötigin farkli zamanlarda uygulanmasini veya bilesik ve bir ya da daha fazla baska terapinin birlikte uygulanmasini içerir. Bazi uygulamalarda, dozaj mevcut bulusun bilesiklerinin bir ya da daha fazlasi veya kombinasyon halinde kullanilan diger terapötikler için modifiye edilebilmekte olup, örnegin, teknikte siradan uzmanliga sahip kisiler tarafindan iyi bilinen metotlarla, tek basina kullanilan bir bilesik veya terapiye göre dozlanan miktarda azaltma yapilabilir.
Takdir edilecegi üzere, kombinasyon halinde kullanim diger terapilerle, ilaçlarla, medikal prosedürlerle birlikte kullanimi içermekte olup, burada diger terapi veya prosedürler burada tarif edilen bir bilesikten farkli zamanlarda (örn., kisa bir süre içinde, örnegin birkaç saat içinde (örn., 1, 2, 3, 4 ila 24 saat) veya daha uzun bir süre içinde (örn., 1-2 gün, 2-4 gün, 4-7 gün, 1-4 hafta)) veya burada tarif edilen bir bilesikle ayni zamanda uygulanabilir. Kombinasyon halinde kullanim ayrica bir kez veya seyrek olarak uygulanan bir terapi veya tibbi prosedürle, örnegin ameliyatla birlikte ve diger terapi veya prosedürden kisa bir süre veya uzun bir süre önce veya sonra uygulanan bir bilesikle birlikte kullanimi da içerir. Bazi uygulamalarda, mevcut bulus burada tarif edilen bir bilesigin ve farkli bir uygulama yoluyla veya ayni uygulama yoluyla dagitilan bir ya da daha fazla baska ilaç terapötiginin dagitimini saglar. Herhangi bir uygulama yolu için kombinasyon halinde kullanim burada tarif edilen bir bilesigin ve ayni uygulama yoluyla herhangi bir formülasyonla birlikte, örnegin iki bilesigin uygulandiklarinda terapötik aktivitelerini koruyacaklari bir sekilde kimyasal olarak bagli oldugu formülasyonlarla birlikte dagitimini içerir. Bir yönüyle, diger ilaç terapisi burada tarif edilen bir bilesikle birlikte uygulanabilir. Birlikte uygulama ile kombinasyon halinde kullanim ko- formülasyonlar veya kimyasal olarak birlestirilmis formülasyonlarin uygulanmasini veya iki ya da daha fazla bilesigin ayri formülasyonlar içinde birbirine göre kisa süre araliklarla (örn., bir saat, 2 saat, 3 saat, 24 saate kadar), ayni veya farkli yollarla uygulanmasini içerir. Ayri formülasyonlarin birlikte uygulanmasi tek bir cihaz, örnegin ayni inhalan cihazi, ayni siringa vb. vasitasiyla birlikte uygulanmayi veya birbirlerinden kisa süre aralikli olacak sekilde ayri cihazlardan uygulanmayi içerir. Burada tarif edilen bir bilesik ve ayni yolla verilen bir ya da daha fazla ilave ilaç terapilerinin birlikte formülasyonlari, malzemelerin birlikte, örnegin tek bir cihazla uygulanabilecekleri sekilde, örnegin ayri bilesiklerin tek bir formülasyonda birlestirilecegi veya bilesiklerin kimyasal olarak birlestirilecekleri, ancak biyolojik aktivitelerini koruyacaklari biçimde modifiye edilecegi sekilde hazirlanmasini içerir. Bu tür kimyasal olarak birlestirilen bilesikler, büyük ölçüde in vivo muhafaza edilen bir baglantiya sahip olabilir veya baglanti, iki aktif bilesenin ayrilmasiyla in vivo olarak yikilabilir.
V. Kinaz hedefler ve bulusun endikasyonlari Protein kinazlar çesitli biyolojik yollarda biyokimyasal sinyallerin yayilmasinda kilit rol oynar. 500'den fazla kinaz tarif edilmistir ve çesitli hastalik veya rahatsizliklarda (yani, endikasyonlar) spesifik kinazlar rol oynamakta olup, bunlarin arasinda, örnegin sinirlandirma olmaksizin, kanser, kardiyovasküler hastalik, inflamatuvar hastalik, nörolojik hastalik ve diger hastaliklar bulunur. Böylece, kinazlar küçük moleküllü terapötik girisim için önemli kontrol noktalarini temsil eder. Mevcut bulusta düsünülen spesifik hedef protein kinazlar teknikte tarif edilmekte olup, bunlarin arasinda, sinirlandirma olmaksizin, ABD Patent Yayini Seri No 11/473,347 (ayrica, bkz., PCT bu tür kinaz hedeflerle ve ayni zamanda asagidakilerle ilgilidir: kromozom Xp tarafindan kodlanan bir 67.6 kDa serin/treonin kinazdir. Olgun protein RBD (yani, Ras baglanma alani) ve forboI-ester/DAG tipi çinko finger alanini içerir ve hücre membranindan çekirdegine mitojenik sinyallerin transdüksiyonunda rol oynar. A-Raf inhibitörlerinin, tedavisinde kullanisli olabilecegi hastaliklar arasinda nörolojik hastaliklar, örnegin multipl enfarktli bunama, bas yaralanmasi, spinal kord yaralanmasi, Alzheimer hastaligi (Alzheimer hastaligi), Parkinson hastaligi; neoplastik hastaliklar örnegin, sinirlandirma olmaksizin, melanom, gliyom, sarkom, karsinom (örn. kolorektal, akciger, gögüs, pankreatik, tiroid, renal, ovaryan), Ienfom (örn. histiyositik Ienfom), nörofibromatoz, miyelodisplastik sendrom, lösemi, tümör anjiyojenez; nöropatik veya inflamatuvar kökenli agri, örnegin akut agri, kronik agri, kanserle iliskili agri ve migren; ve kas rejenerasyonu veya dejenerasyonuyla iliskili hastaliklar, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, vasküler restenoz, sarkopeni, musküler distrofiler (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, Duchenne, Becker, Emery- Dreifuss, Limb-Girdle, Fasioskapulohumeral, Miyotonik, Okülofarenjeal, Distal ve Konjenital Musküler Distrofiler), motor nöron hastaliklari (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, amiyotrofik lateral skleroz, infantil ilerleyici spinal kas atrofisi, orta düzey spinal kas atrofisi, jünevil spinal kas atrofisi, spinal bulbar musküler atrofi ve yetiskin spinal kas atrofisi), inflamatuvar miyopatiler (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, dermatomiyozit, polimiyozit ve inklüzyon cisimoigi miyoziti), nöromusküler kavsak hastaliklari (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, miyastenya gravis, Lambert-Eaton sendromu ve dogustan miyastenik sendrom), endokrin anomalilerine bagli miyopatiler (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, hipertiroid miyopatisi ve hipotiroid miyopatisi) periferal sinir hastaliklari (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, Charcot-Marie-Tooth hastaligi, Dejerine-Sottas hastaligi ve Friedreich ataksisi), diger miyopatiler (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, konjenital miyotoni, paramyotonia congenita, merkezi çekirdek hastaligi, nemalin miyopati, miyotübüler miyopati ve periyodik paralizi), ve metabolik kas hastaliklari (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, fosforilaz eksiklik, asit maltaz eksikligi, fosfofruktokinaz eksikligi, debrancher enzim eksikligi, mitokondriyal miyopati, karnitin eksikligi, karnitin palmatil transferaz eksikligi, fosfogliserat kinaz eksikligi, fosfogliserat mutaz eksikligi, laktat dehidrojenaz eksikligi ve miyoadenilat deaminaz eksikligi) bulunur.
B-Raf: Hedef kinaz B-Raf (yani, v-raf murin sarkom viral onkojen homolog B1) 7q34 kromozomu (sembol: BRAF) tarafindan kodlanan bir 84.4 kDa serin/treonin kinazdir.
Olgun protein RBD (yani, Ras baglanma alani), C1 (yani, protein kinaz C korumali bölge 1) ve STK (yani, serin/treonin kinaz) alanlari içerir.
Hedef kinaz B-Raf hücre membranindan çekirdegine mitojenik sinyallerin transdüksiyonunda rol oynar ve hipokampal nöronlarin postsinaptik yanitlarinda bir rol oynayabilir. Böylece, RAF ailesi genleri Ras ile düzenlenen kinazlari kodlar ve büyüme sinyallerine hücresel yanitlara aracilik eder. Aslinda, B-Raf kinaz RAS->Raf-> MEK- >ERK/MAP kinaz sinyalleme yolunun önemli bir bileseni olup, hücre büyümesi, bölünmesi ve proliferasyonunun düzenlenmesinde temel bir rol oynar ve konstitütif olarak aktiflestirildiginde tümörijeneze yol açar. Raf kinazin çesitli izoformlari arasinda, B tipi veya B-Raf, akis asagisi MAP kinaz sinyallemesinin en güçlü aktivatörüdür.
BRAF geni, çesitli malign melanoma ve kolon karsinomlarinda çesitli insan tümörlerinde siklikla mutasyona ugrar. En yaygin bildirilen mutasyon, malign melanom tümörlerinin %80'inde gözlenen, 1796 nükleotidinde bir yanlis anlam timinden (T) adenine (A) dönüsümüdür (T1796A; B-Raf proteininde amino asit degisimi Val<600>'den Glu<600>'edir). Fonksiyonel analiz, bu dönüsümün, B-Rafin dominant bir dönüstürücü proteine dönüstürülmesiyle, RAS aktivasyonundan bagimsiz B-Raf kinaz aktivitesinin yapici aktivasyonuna neden olan tek saptanan mutasyon oldugunu ortaya koymaktadir. Emsallere dayanarak, insan tümörleri, "geçit saglayici" olarak katalitik alanda belirli bir amino asidi mutasyona sokarak kinaz inhibitörlerine karsi direnç olarak öngörülür ve bu, kodon 529'da ACC'den ATC'ye geçis olarak düsünülebilir.
Niihori ve ark., Kardiyo-fasiyo-kutanöz (CFC) sendromlu 43 birey içerisinden üç bireyde iki heterozigoz KRAS mutasyonunu ve 16 kiside sekiz BRAF mutasyonunu saptadiklarini bildirmistir ve bu durum, RAS-RAF-ERK yolunun düzensizliginin iliskin üç bozukluk için ortak bir moleküler temel oldugunu gösterir (Niihori ve ark., Nat Genet.
RAS-RAF-ERK yolunun disregülasyonu ile iliskili birçok kanser, örnegin VGOOE mutasyonlari veya NRAS mutasyonlari gibi B-Raf V600'e sahip kanserler, burada tarif edildigi gibi Pan Raf kinaz inhibitörleri gibi Raf kinaz inhibitörleri ile tedavi edilebilir. Bu bilesiklerin, V600E gibi c-Raf-1, B-Raf ve B-Raf V600 dahil olmak üzere birçok Raf kinaz hedefini inhibe etme kabiliyeti, bu yoldaki aktive edici mutasyonlarin engellenmesi için ek yararlar saglamakta olup, yol üzerindeki birkaç noktayi hedeflemelerinden dolayi, bu tür kanserlerin bu tür inhibitörlere direnç gelistirme olasiligi düsüktür. Burada tarif edilen sekildeki Pan Raf kinaz inhibitörlerinin, tedavisinde kullanisli olabilecegi hastaliklar arasinda çesitli kanserler, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, melanom, gliyom, gliyoblastom mulitforme, pilositik astrositom, karsinom (örn. gastrointestinal, karaciger, safra yolu, safra kanali (kolanjiyokarsinom), kolorektal, akciger, beyin, mesane, safra kesesi, gögüs, pankreatik, tiroid, böbrek, ovaryan, adrenokortikal, prostat), gastrointestinal stromal tümörler, medüller tiroid kanseri, tümör anjiyojenez, akut miyeloid lösemi, kronik miyelomonositik lösemi, çocukluk dönemi akut Ienfoblastik lösemi, plazma hücre lösemi ve multipl miyelom bulunur. Bkz. McDermott ve ark., PNAS, c-Raf-1: Hedef kinaz c-Raf-1 (yani, v-raf murin sarkom viral onkojen homologu 1) 3p25 kromozom tarafindan kodlanan bir . c-Raf-i, apoptotik hücre ölümünün düzenleyicisi olan BCL2 (yani, onkojen B-hücresi lösemi 2) tarafindan mitokondriya hedeflenebilir. Aktif c-Raf-i, apoptoza BCL2 aracili direnci gelistirir ve c- Raf-1 BAD'yi (yani, BCL2-baglayici protein) fosforile eder. c-Raf-1, kolorektal, yumurtalik, akciger ve renal hücreli karsinom dahil karsinomlarda rol oynamaktadir. c- Raf-1 ayrica tümör anjiyogenezinin önemli bir aracisi olarak belirtilmistir (Hood, J.D. ve miyelodisplastik sendromlarin tedavisinde de yararli olabilir (Crump, Curr Pharm Des hücreli akciger kanseri ve feokromositoma gibi nöroendokrin tümörlerin tedavisi için Raf inhibitörleri (A-Raf ve/veya B-Raf ve/veya c-Raf-i) A-Raf-aracili, B-Raf-aracili veya c-Raf-i-aracili hastaliklar veya rahatsizliklarin tedavisinde kullanisli olabilmekte olup, bunlarin arasinda, nörolojik hastaliklar, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, multipl enfarktli bunama, bas yaralanmasi, spinal kord yaralanmasi, Alzheimer hastaligi (AD), Parkinson hastaligi, nöbetler ve epilepsi; neoplastik hastaliklar, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, melanom, gliyom, glioblastoma multiforme, pilositik astrositom, sarkom, karsinom (örn. gastrointestinal, karaciger, safra yolu, safra kanali (kolanjiyokarsinom), kolorektal, akciger, beyin, mesane, safra kesesi, gögüs, pankreatik, tiroid, renal, ovaryan, adrenokortikal, prostat), Ienfom (örn. histiyositik Ienfom) nörofibromatoz, akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom, lösemi, kronik miyelomonositik lösemi, çocukluk dönemi, akut lenfoblastik lösemi, plazma hücre lösemi, multipl miyelom, tümör anjiyojenez, gastrointestinal stromal tümörler, nöroendokrin tümörler, örnegin medüller tiroid kanseri, karsinoid, küçük hücreli akciger kanseri, Kaposi sarkomasi, ve feokromositom; nöropatik veya inflamatuvar kökenli agri, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, akut agri, kronik agri, kanserle iliskili agri ve migren; kardiyovasküler hastaliklar, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, kalp yetmezligi, iskemik inme, kardiyak hipertrofisi, tromboz (örn. trombotik mikroanjiyopati sendromlari), ateroskleroz ve reperfüzyon zedelenmesi; inflamasyon ve/veya proliferasyon, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, sedef hastaligi, egzema, artrit ve otoimmün hastaliklar ve rahatsizliklar, osteoartrit, endometriyoz, skar olusmasi, vasküler restenoz, fibrotik bozukluklar, römatoid artrit, inflamatuvar bagirsak hastaligi (lBD); bagisiklik yetmezligi hastaliklari, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, organ nakli reddi, graft versus host hastaligi ve HIV ile iliskili Kaposi sarkomasi; renal, kistik veya prostatik hastaliklar, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, diyabetik nefropati, polikistik böbrek hastaligi, nefroskleroz, glomerülonefrit, prostat hiperplazi, polikistik karaciger hastaligi, tüberöz skleroz, Von Hippel Lindau hastaligi, medüller kistik böbrek hastaligi, nefronoftizi ve kistik fibroz; metabolik bozukluklar, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, obezite; enfeksiyon, örnegin, sinirlandirma olmaksizin Helicobacter pilori, hepatit ve influenza virüsleri, ates, HIV ve septisemi; pulmoner hastaliklar, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, kronik obstrüktif akciger hastaligi (COPD) ve akut solunum güçlügü sendromu (ARDS); genetik gelisimsel hastaliklar, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, Noonan sendromu, Costello sendromu, (fasiyokütaneoskeletal sendrom), LEOPARD sendromu, kardiyo- fasiyokütanöz sendrom (CFC) ve kardiyovasküler, iskeletsel, intestinal, cilt, saç ve endokrin hastaliklarina yol açan nöral crest sendromu anomalileri; ve kas rejenerasyonu veya dejenerasyonuyla iliskili hastaliklar, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, sarkopeni, musküler distrofiler (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, Duchenne, Becker, Emery- Dreifuss, Limb-Girdle, Fasioskapulohumeral, lVliyotonik, Okülofarenjeal, Distal ve Konjenital Musküler Distrofiler), motor nöron hastaliklari (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, amiyotrofik lateral skleroz, infantil ilerleyici spinal kas atrofisi, orta düzey spinal kas atrofisi, jünevil spinal kas atrofisi, spinal bulbar musküler atrofi ve yetiskin spinal kas atrofisi), inflamatuvar miyopatiler (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, dermatomiyozit, polimiyozit ve inklüzyon cisimcigi miyoziti), nöromusküler kavsak hastaliklari (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, miyastenya gravis, Lambert-Eaton sendromu ve dogustan miyastenik sendrom), endokrin anomalilerine bagli miyopatiler (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, hipertiroid miyopatisi ve hipotiroid miyopatisi) periferal sinir hastaliklari (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, Charcot-Marie-Tooth hastaligi, Dejerine-Sottas hastaligi ve Friedreich ataksisi), diger miyopatiler (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, konjenital miyotoni, paramyotonia congenita, merkezi çekirdek hastaligi, nemalin miyopati, miyotübüler miyopati ve periyodik paralizi), ve metabolik kas hastaliklari (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, fosforilaz eksiklik, asit maltaz eksikligi, fosfofruktokinaz eksikligi, debrancher enzim eksikligi, mitokondriyal miyopati, karnitin eksikligi, karnitin palmatil transferaz eksikligi, fosfogliserat kinaz eksikligi, fosfogliserat mutaz eksikligi, laktat dehidrojenaz eksikligi ve miyoadenilat deaminaz eksikligi) bulunur. m Hedef kinaz Erk2 (yani, hücre disi sinyal düzenlenmis kinaz 2), 22q11.2 kromozomu tarafindan kodlanan bir 41.4 kDa çift fonksiyonlu serin/treonin-tirozin kinazdir (sembol: MAPK1). Erk2 mitojenle aktive olan protein (MAP) kinaz ailesinin bir üyesidir ve alternatif olarak mitojenle aktive olan protein kinaz 1 (yani MAPK1) olarak bilinir. MAP kinazlar çoklu biyokimyasal sinyaller için bir entegrasyon noktasi olarak hareket eder ve proliferasyon, farklilasma, transkripsiyon regülasyonu ve gelisme gibi çok çesitli hücresel süreçlerde yer alir.
Erk2'nin aktivasyonu, akis yukarisi kinazlar tarafindan fosforilasyon gerektirir.
Aktivasyonun ardindan, Erk2, stimüle edilen hücrelerin çekirdeginin yerini degistirmekte olup, burada çekirdek hedeflerini ve ayrica mikrotübül ile iliskili protein 2, miyelin bazik protein ve ELK1 dahil olmak üzere diger hedefleri fosforile eder. MacKenzie ve ark.
CAMP'ye özgü fosfodiesteraz familyasi 4, alt familyasi D, izoform 3'ün (yani, PDE4D3), Erk2 için FQF (yani Phe-GIn-Phe) ve KIM (yani Kinaz Etkilesim Motifi) kenetlenme alanlarina sahip oldugunu belirtir. Bu alanlar, PDE4D3'ün Erk2 fosforilasyonu için Ser (579) hedef kalintisini örter. Bu kenetlenme yerlerinin herhangi birinin veya her ikisinin mutasyonu, Erk2'nin PDE4D3 ile birlikte immüno-çökeltilmesini önler, epidermal büyüme faktörünün (EGF) transfekte edilmis COS hücrelerinde Erk2 etkisi yoluyla PDE4D3'ü inhibe etme yetenegini ortadan kaldirir ve Erk2'nin PDE4D3'ü in vitro fosforile etme yetenegini zayiflatir. Akis yukari korunan bölgeler 1 ve 2 (yani, UCR1 ve UCR2) olarak adlandirilan ve PDE4 uzun izoformlari karakterize eden iki korumali NH(2)-terminal sekans blogunun, Erk2 fosforilasyonunun PDE4D katalitik birim üzerine sagladigi küçük, kalitsal inhibitör etkiyi gelistirdigi önerilmistir. Bunun tersine, PDE4D1'de bulunan tek basina saglam UCR2 bölgesi, COOH-terminali Erk2 fosforilasyonunu bu kisa izoformun aktivasyonuna neden olacak sekilde yönlendirir.
PDE4D3 trunkatlarinin analizinden, UCR1 ve UCR2'nin, Erk2 fosforilasyonunun fonksiyonel sonuçlarini düzenlemeye yarayan bir düzenleyici sinyal entegrasyon modülü saglamasi önerilmektedir. Böylece PDE4D geni, ya Erk2 fosforilasyonu tarafindan inhibe edilen ya da aktive edilen bir dizi izoenzimi kodlar ve böylece hücresel kompartmanlarda cAMP seviyelerini arttirmak ya da azaltmak için ERK2 aktivasyonunun potansiyelini sunar (MacKenzie ve ark., J Biol Chem 2000, nükleer disa aktarma protein fonksiyonunda yer alan bir hücresel faktörü düzenledigini öne sürmüstür. MEK inhibitörlerinin lokal uygulanmasinin, ilaca dirençli virüs varyantlarina yol açmadan viral replikasyonu inhibe ederken konakçi üzerinde sadece küçük toksik etkilere sahip olabilecegini öne sürmüslerdir (OMIM MlM Numarasi: etmek için bir hedeftir. Ramesh ve Philipp, Iipoproteinlerin, Lyme hastaligina neden olan spiroketin Borrelia burgdorferi'nin ana inflamatuar molekül tipi oldugunu belirtmektedir.
P38 ve Erk1/2 MAPK'nin spesifik inhibisyonunun, TNF-alfa ve lL-6 üretimini ve dolayisiyla astrosit apoptozu ve proliferasyonu inhibe edip etmeyecegini arastirdilar.
Lipoprotein ile uyarilan IL-6 üretimi MAPK inhibitörlerinden etkilenmemistir. Aksine, hem p38 hem de Erk1/2'nin inhibisyonu, her iki MAPK yolagi ayni anda inhibe edildiginde TNF-alfa üretimini önemli ölçüde azaltmis ve bu sitokinin tamamen ortadan kaldirilmasini saglamistir. MAPK inhibisyonu, Lyme neuroborreliosis'de inflamasyonu ve apoptozu kontrol etmek için bir strateji olarak düsünülebilir (Ramesh and Philipp, ve hayatta kalmasinin sinyallenmesindeki rolü, Erk2'nin inhibisyonunun çesitli kanser türleri için terapötik olabilecegini düsündürmektedir. Husain ve ark., NSAID'Ierin MAPK aktivitesi ve mide kanserinde fosforilasyon üzerindeki etkisini incelemislerdir. NS-398 (seçici bir COX-2 inhibitörü) ve indometasinin (seçici olmayan bir NSAID) insan mide kanseri hücre çizgisi MKN28'in proliferasyonunu ve büyümesini önemli ölçüde inhibe ettigi sonucuna varmislardir. Bu etki, hücre proliferasyonu için gerekli olan, NSAID ile indüklenen MAPK (ERK2) kinaz sinyal yolunun inhibisyonuna aracilik eder (Husain ve üzere kanser tedavisinde ve Lyme neuroborreliosis'de inflamasyon ve apoptozun kontrolü dahil olmak üzere inflamasyonun tedavisinde yararli olabilir.
Kinaz Aktivitesi' Deney/eri Kinaz aktivitesi için bir dizi farkli analiz, aktif modülatörlerin tahlil edilmesi ve/veya belirli bir kinaz veya grup veya kinazlar için bir modülatörün spesifikliginin belirlenmesi için kullanilabilir. Asagidaki örneklerde belirtilen deneylerin yani sira, teknikte siradan uzmanliga sahip bir kisi kullanilabilecek olan diger deneyleri bilecektir ve belirli bir uygulama için bir deneyi modifiye edebilir. Örnegin, kinazlarla ilgili çok sayida makale, kullanilabilen analizleri tarif eder.
Belirli uygulamalarda, burada açiklanan bilesikler, B-Raf protein kinaz aktivitesini ölçen bir deneyde aktiftir. Bazi uygulamalarda, burada tarif edilen sekildeki bir bilesigin IC50 degeri, genel olarak kabul edilen bir B-Raf kinaz aktivite deneyinde belirlendigi üzere, nM'dan az veya 1 nM'dan azdir. Bazi uygulamalarda, burada tarif edilen sekildeki bir bilesigin ICso degeri, genel olarak kabul edilen bir mutant B-Raf kinaz (örnegin VGOOA, V aktivite deneyinde belirlendigi üzere, nM'dan az veya 1 nM'dan azdir. Bazi uygulamalarda, B-Raf kinaz aktivitesinin ve/veya mutant B-Raf kinazin (V aktivitesinin ölçülmesi için tahlil/deney, örnegin Örnek 9'da tarif edildigi gibi bir analiz (örn. biyokimyasal veya hücre baz tayinleri) veya Örnek 9'da tarif edilenlere benzer teknikte iyi bilinen bir deney olabilir.
Bazi uygulamalarda, burada tarif edilen bilesikler, ERK yolunun aktivasyonunu ölçen bir tahlilde (yani, ERK 1/2'nin fosforilasyonunu uyarmada) çok az veya hiç aktiviteye sahip degildir. Bazi uygulamalarda, burada tarif edilen sekildeki bilesiklerin bir ERK aktivasyon deneyindeki ECso degeri 1 pM'dan fazla; veya 2 uM'dan fazla; veya 3 pM'dan fazla; veya 4 uM'dan fazla; veya 5 uM'dan fazla; veya 8 pM'dan fazla; veya 10 uM'dan fazladir.
Belirli uygulamalarda, ERK yolunun aktivasyonunun ölçülmesi için tahlil, Örnek 9'da tarif edildigi gibi bir deney (örn. biyokimyasal veya hücre bazlari deneyleri) veya Örnek 9'da tarif edilene benzer ERK aktivitesinin ölçülmesi için teknikte iyi bilinen bir veya daha fazla analiz içerir.
Bazi uygulamalarda, burada tarif edilen bilesikler, B-Raf protein kinaz aktivitesini ve/veya mutant B-Raf'i (V protein kinaz aktivitesini ölçmeye yönelik bir tahlil içinde aktiftir; ve ERK yolunun aktivasyonunu ölçen bir deneyde çok az veya hiç aktivitesi yoktur. Bazi uygulamalarda, burada tarif edilen sekildeki bir bilesigin genel olarak kabul gören bir B-Raf kinaz aktivitesi deneyindeki (bir mutant B-Raf kinaz aktivitesi deneyi dahil) ICso degeri, genel olarak kabul edilen bir B-Raf kinaz aktivite deneyinde belirlendigi üzere, 1,000 nM'dan az, 500 nM'dan azdir ve bir ERK aktivasyon deneyindeki ECso degeri 1 uM'dan fazla; veya 2 uM'dan fazla; veya 3 uM'dan fazla; veya 4 uM'dan fazla; veya 5 uM'dan fazla; veya 8 pM'dan fazla; veya 10 uM'dan fazladir. Bazi uygulamalarda, burada tarif edilen sekildeki aktivite deneyindeki bir IC50 degeri 100 nM'dan azdir ve bir ERK aktivasyon deneyindeki bir |C50 degeri 10'dan fazladir.
VI. Kinaz Aracili Rahatsizliklarin Tedavisine Yönelik Metotlarda Kullanima Yönelik Bilesikler Bir baska yönüyle, mevcut bulus bir protein kinaz aracili hastalik veya rahatsizligi olan veya riski olan bir hastanin tedavisinde kullanilmak üzere bir bilesik saglar. Bu metot, hastaya, formül Ig-2'nin bir bilesiginin veya burada tarif edilen bir bilesigin veya formül farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bir solvatini veya hidratini içeren bir bilesimin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir. Belirli uygulamalarda, bir metotta kullanima yönelik bilesik, hastaya, burada tarif edilen bir ya da daha fazla bilesikten herhangi birinin etkili bir miktarinin, hastalik ya da rahatsizlik için bir ya da daha fazla baska terapiyle kombinasyon halinde uygulanmasini içerir.
Bazi uygulamalarda, mevcut bulusun bilesikleriyle tedavi edilebilecek olan hastaliklar veya rahatsizliklar arasinda, sinirlandirma olmaksizin, multipl enfarktli bunama, bas yaralanmasi, spinal kord yaralanmasi, Alzheimer hastaligi (AD), Parkinson hastaligi, nöbetler ve epilepsi; neoplastik hastaliklar, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, melanom, gliyom, glioblastoma multiforme, pilositik astrositom, sarkom, karsinom (örn. gastrointestinal, karaciger, safra yolu, safra kanali (kolanjiyokarsinom), kolorektal, akciger, safra kesesi, gögüs, pankreatik, tiroid, renal, ovaryan, adrenokortikal, prostat), lenfom (örn. histiyositik Ienfom) nörofibromatoz, gastrointestinal stromal tümörler, akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom, lösemi, tümör anjiyojenez, nöroendokrin tümörler, örnegin medüller tiroid kanseri, karsinoid, küçük hücreli akciger kanseri, Kaposi sarkomasi ve feokromositom; nöropatik veya inflamatuvar kökenli agri, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, akut agri, kronik agri, kanserle iliskili agri ve migren; kardiyovasküler hastaliklar, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, kalp yetmezligi, iskemik inme, kardiyak hipertrofisi, tromboz (örn. trombotik mikroanjiyopati sendromlari), ateroskleroz ve reperfüzyon zedelenmesi; inflamasyon ve/veya proliferasyon, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, sedef hastaligi, egzema, artrit ve otoimmün hastaliklar ve rahatsizliklar, osteoartrit, endometriyoz, skar olusmasi, vasküler restenoz, fibrotik bozukluklar, römatoid artrit, inflamatuvar bagirsak hastaligi (IBD); bagisiklik yetmezligi hastaliklari, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, organ nakli reddi, graft versus host hastaligi ve HIV ile iliskili Kaposi sarkomasi; renal, kistik veya prostatik hastaliklar, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, diyabetik nefropati, polikistik böbrek hastaligi, nefroskleroz, glomerülonefrit, prostat hiperplazi, polikistik karaciger hastaligi, tüberöz skleroz, Von Hippel Lindau hastaligi, medüller kistik böbrek hastaligi, nefronoftizi ve kistik fibroz; metabolik bozukluklar, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, obezite; enfeksiyon, örnegin, sinirlandirma olmaksizin Helicobacter pilori, hepatit ve influenza virüsleri, ates, HIV ve septisemi; pulmoner hastaliklar, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, kronik obstrüktif akciger hastaligi (COPD) ve akut solunum güçlügü sendromu (ARDS); genetik gelisimsel hastaliklar, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, Noonan sendromu, Costello sendromu, (fasiyokütaneoskeletal sendrom), LEOPARD sendromu, kardiyo- fasiyokütanöz sendrom (CFC) ve kardiyovasküler, iskeletsel, intestinal, cilt, saç ve endokrin hastaliklarina yol açan nöral crest sendromu anomalileri; ve kas rejenerasyonu veya dejenerasyonuyla iliskili hastaliklar, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, sarkopeni, musküler distrofiler (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, Duchenne, Becker, Emery- Dreifuss, Limb-Girdle, Fasioskapulohumeral, Miyotonik, Okülofarenjeal, Distal ve Konjenital Musküler Distrofiler), motor nöron hastaliklari (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, amiyotrofik lateral skleroz, infantil ilerleyici spinal kas atrofisi, orta düzey spinal kas atrofisi, jünevil spinal kas atrofisi, spinal bulbar musküler atrofi ve yetiskin spinal kas atrofisi), inflamatuvar miyopatiler (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, dermatomiyozit, polimiyozit ve inklüzyon cisimcigi miyoziti), nöromusküler kavsak hastaliklari (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, miyastenya gravis, Lambert-Eaton sendromu ve dogustan miyastenik sendrom), endokrin anomalilerine bagli miyopatiler (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, hipertiroid miyopatisi ve hipotiroid miyopatisi) periferal sinir hastaliklari (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, Charcot-Marie-Tooth hastaligi, Dejerine-Sottas hastaligi ve Friedreich ataksisi), diger miyopatiler (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, konjenital miyotoni, paramyotonia congenita, merkezi çekirdek hastaligi, nemalin miyopati, miyotübüler miyopati ve periyodik paralizi), ve metabolik kas hastaliklari (örnegin, sinirlandirma olmaksizin, fosforilaz eksiklik, asit maltaz eksikligi, fosfofruktokinaz eksikligi, debrancher enzim eksikligi, mitokondriyal miyopati, karnitin eksikligi, karnitin palmatil transferaz eksikligi, fosfogliserat kinaz eksikligi, fosfogliserat mutaz eksikligi, Iaktat dehidrojenaz eksikligi ve miyoadenilat deaminaz eksikligi) bulunur.
Bir uygulamada, hastalik ya da rahatsizlik melanom, gliyom, glioblastoma multiforme, pilositik astrositom, sarkom, karaciger kanseri, safra yolu kanser, kolanjiyokarsinom, kolorektal kanser, akciger kanseri, safra kesesi kanseri, gögüs kanseri, pankreatik kanser, tiroid kanseri, renal kanser, yumurtalik kanseri, adrenokortikal kanser, prostat kanseri, histiyositik Ienfom, nörofibromatoz, gastrointestinal stromal tümörler, akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom, lösemi, tümör anjiyojenez, medüller tiroid kanseri, karsinoid, küçük hücreli akciger kanseri, Kaposi sarkomasi, feokromositom, akut agri, kronik agri ve polikistik böbrek hastaligindan olusan grup içinden seçilir.
Tercih edilen bir uygulamada, hastalik ya da rahatsizlik melanom, gliyom, glioblastoma multiforme, pilositik astrositom, kolorektal kanser, tiroid kanseri, akciger kanseri, yumurtalik kanseri, prostat kanseri, karaciger kanseri, safra kesesi kanseri, gastrointestinal stromal tümörler, safra yolu kanseri, kolanjiyokarsinom, akut agri, kronik agri ve polikistik böbrek hastaligindan olusan grup içinden seçilir.
Diger uygulamalarda, mevcut bulusun bilesikleriyle tedavi edilebilecek olan hastaliklar veya rahatsizliklar, sinirlandirma olmaksizin, iskemik inme, serebrovasküler iskemi, multipl enfarktli bunama, bas yaralanmasi, spinal kord yaralanmasi, Alzheimer hastaligi, Parkinson hastaligi, amiyotrofik lateral skleroz, bunama, senil korea, Huntington hastaligi, neoplastik hastalik, neoplastik hastalik komplikasyonlari, kemoterapiye bagli hipoksi, gastrointestinal stromal tümörler, prostat tümörleri, mast hücresi tümörleri, kanin mast hücresi tümörleri, akut miyeloid lösemi, akut lenfositik lösemi, kronik miyeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi, multipl miyelom, melanom, mastositoz, gliyom, gliyoblastom, astrositom, nöroblastom, sarkomlar, nöroektodermal kökenli sarkomlar, karsinomu, hepatoselüler karsinom, renal karsinom, disi genital yol karsinomu, yassi hücreli karsinom, karsinoma in situ, Ienfom, histiyositik Ienfom, Hodgkin disi Ienfoma, MEN2 sendromlari, nörofibromatoz, Schwann hücre neoplazisi, miyelodisplastik sendrom, lösemi, tümör anjiyojenez, tiroid kanseri, karaciger kanseri, kemik kanseri, cilt kanseri, beyin kanseri, merkezi sinir sistemi kanseri, pankreatik kanser, akciger kanseri, küçük hücreli akciger kanseri, küçük hücreli olmayan akciger kanseri, gögüs kanseri, kolon kanseri, mesane kanseri, prostat kanseri, mide-bagirsak yolu kanseri, endometriyum kanseri, fallop tüpü kanseri, testiküler kanser, yumurtalik kanseri, nöropatik kökenli agri, inflamatuvar kökenli agri, akut agri, kronik agri, migren, kardiyovasküler hastalik, kalp yetmezligi, kardiyak hipertrofisi, tromboz, trombotik mikroanjiyopati sendromlari, ateroskleroz, reperfüzyon zedelenmesi, iskemi, serebrovasküler iskemi, karaciger iskemisi, inflamasyon, polikistik böbrek hastaligi, yasa bagli makula dejenerasyonu, römatoid artrit, alerjik rinit, inflamatuvar bagirsak hastaligi, ülseratif kolit, Crohn hastaligi, sistemik Iupus eritematoz, Sjogren sendromu, Wegener granülomatozu, sedef hastaligi, skleroderma, kronik tiroidit, Grave hastaligi, miyastenya gravis, çoklu skleroz, osteoartrit, endometriyoz, dermal skarlasma, doku skarlasmasi, vasküler restenoz, fibrotik bozukluklar, hiperözinofili, merkezi sinir sistemi inflamasyonu, pankreatit, nefrit, atopik dermatit, hepatit, bagisiklik yetmezligi hastaliklari, ciddi kombine bagisiklik yetmezligi, organ nakli reddi, graft versus host hastaligi, renal hastalik, prostatik hastalik, diyabetik nefropati, nefroskleroz, glomerülonefrit, intersitisyel nefrit, Iupus nefriti, prostat hiperplazi, kronik böbrek yetmezligi, tübüler nekroz, diyabetle iliskili renal komplikasyon, iliskili renal hipertrofi, tip 1 diyabet, tip 2 diyabet, metabolik sendrom, obezite, hepatik steatoz, insülin direnci, hiperglisemi, lipoliz obezite, enfeksiyon, He/icobacter pi/ori enfeksiyonu, influenza virüs enfeksiyonu, ates, septisemi, pulmoner hastalik, kronik obstrüktif akciger hastaligi, akut solunum güçlügü sendromu, astim, alerji, bronsit, amfizem, pulmoner fibroz, genetik gelisimsel hastaliklar, Noonan sendromu, Crouzon sendromu, akrosefalo-sindaktili tip l, Pfeiffer sendromu, Jackson- Weiss sendromu, Costello sendromu, fasiyokütaneoskeletal sendrom, Ieopard sendromu, kardiyo-fasiyokütanöz sendrom, kardiyovasküler, iskelet, Intestinal, cilt, saç veya endokrin hastaliklarina neden olan nöral cerst sendromu anomalileri, kemik yapisi veya mineralizasyon bozukluklari, osteoporoz, artan kirik riski, hiperkalsemi, kemik metastazlari, Graves hastaligi, Hirschsprung hastaligi, lenfodemi, seçici T hücre eksikligi, X bagli agamaglobulinemi, diyabetik retinopati, alopesi, ereksiyon bozuklugu ve tüberöz sklerozdan olusan grup arasindan seçilmesidir.
Bazi uygulamalarda, hastalik bir kanser olup, asagidakilerden olusan grup içinden seçilir: melanom, gliyom, gliyoblastom, pilositik astrositom, karaciger kanseri, safra yolu kanseri, kolanjiyokarsinom, kolorektal kanser, akciger kanseri, mesane kanseri, safra kesesi kanseri, gögüs kanseri, pankreatik kanser, tiroid kanseri, böbrek kanseri, yumurtalik kanseri, adrenokortikal kanser, prostat kanseri, gastrointestinal stromal tümörler, medüller tiroid kanseri, tümör anjiyojenez, akut miyeloid lösemi, kronik miyelomonositik lösemi, çocukluk dönemi akut Ienfoblastik lösemi, plazma hücre lösemi ve multipl miyelom. Belirli durumlarda, hastalik bir B-Raf V600, örnegin V600A, VSOOE, VGOOG, VBOOK, VGOOM veya V600R mutanti aracili hastaliktir. Bir uygulamada, hastalik bir V600E mutanti aracili hastaliktir. Bir uygulamada, hastalik bir kanser, tercihen melanom, gliyom, glioblastoma multiforme, pilositik astrositom, kolorektal kanser, tiroid kanseri, akciger kanseri, yumurtalik kanseri, prostat kanseri, karaciger kanseri, safra kesesi kanseri, gastrointestinal stromal tümörler, safra yolu kanseri ve kolanjiyokarsinomdan olusan grup içinden seçilen bir kanserdir. Bir uygulamada, kanser melanom, kolorektal kanser, tiroid kanseri veya akciger kanseridir.
Bazi uygulamalarda, mevcut bulus herhangi bir B-raf protein kinaz aracili hastalik ya da rahatsizligin, örnegin B-Raf mutant kinaz aracili hastalik ya da rahatsizligin ihtiyaci olan bir hayvan denekte tedavi edilmesine yönelik metotlarda kullanilmak üzere bilesikler saglamakta olup, içerisinde bu metot denege, burada tarif edilen bir ya da daha fazla bilesigin herhangi birinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir. Belirli uygulamalarda, metot, hastaya, burada tarif edilen bir ya da daha fazla bilesikten herhangi birinin etkili bir miktarinin, hastalik ya da rahatsizlik için bir ya da daha fazla baska terapiyle kombinasyon halinde uygulanmasini içerir.
Bazi uygulamalarda, mevcut bulus herhangi bir B-raf VGOO mutant protein kinaz, örnegin V600A, V600E, VSOOG, V600K, VGOOM veya VGOOR mutant protein kinaz aracili hastalik ya da rahatsizligin, ihtiyaci olan bir hayvan denekte tedavi edilmesine yönelik metotlarda kullanilmak üzere bilesikler saglamakta olup, içerisinde bu metot denege, burada tarif edilen bir ya da daha fazla bilesigin herhangi birinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir. Belirli uygulamalarda, metot, hastaya, burada tarif edilen bir ya da daha fazla bilesikten herhangi birinin etkili bir miktarinin, hastalik ya da rahatsizlik için bir ya da daha fazla baska terapiyle kombinasyon halinde uygulanmasini Bazi uygulamalarda, burada tarif edilen sekildeki bir bilesik bir Raf kinaz inhibitörüdür ve bunun bir IC50 degeri, genel olarak kabul edilen bir Raf kinaz aktivite deneyinde nM'dan az, 5 nM'dan az veya 1 nM'dan azdir. Bazi uygulamalarda, burada tarif edilen sekildeki bir bilesigin IC50 degeri, B-Raf, c-Raf-1 veya B-Raf V600E mutantina göre 500 nM nM'dan az olacaktir. Bazi uygulamalarda, burada tarif edilen sekildeki bir bilesik, bir ya da daha fazla baska Raf kinaza göre bir ya da daha fazla Raf kinazi seçici olarak inhibe edecektir.
V600R mutant protein kinazi gibi bir B-Raf VGOO mutant protein kinazin inhibe edilmesine yönelik bir metotta kullanim için bir bilesik saglar. Bu metot, formül Ig-2'ye ait bir bilesigin veya burada tarif edilen bir bilesigin veya formül Ig-2'nin bir bilesiginin ve burada tarif edilen bilesiklerin herhangi birinin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya bunlarin bir solvatinin in vitro veya in vivo olarak bir hücre veya bir B-Raf V600 mutant protein kinaz ile temas ettirilmesini içerir.
Belirli uygulamalarda, mevcut bulus, formül lg-2'nin bir bilesiginin veya bunun burada tarif edilen sekildeki bir bilesiginin veya formül Ig-2'nin bir bilesigini ve burada tarif edilen bilesiklerden herhangi birini veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvatini içeren bir bilesimin, burada tarif edilen sekildeki bir hastalik ya da rahatsizligin tedavisi için olan bir ilacin üretiminde kullanimini saglar. Baska uygulamalarda, mevcut bulus formül Ig-2'nin bir bilesigini veya burada tarif edilen sekildeki bir bilesigi veya formül Ig-2'nin bir bilesigini ve burada tarif edilen bilesiklerden herhangi birini veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bir solvatini içeren bir bilesimi, burada tarif edilen sekildeki bir hastalik ya da rahatsizligin tedavisinde kullanilmak üzere saglar.
Bazi uygulamalarda, mevcut bulus UV ile uyarilan hücre apoptozunu bastirmak üzere bir metotta kullanilmak üzere bir bilesik saglar. Bu metot, bir hücrenin UV maruziyetine veya radyasyona maruz birakilmadan önce, bu hücrenin formül Ig-2'nin bir bilesigiyle veya burada tarif edilen sekildeki bir bilesikle veya formül Ig-2'nin bir bilesigini ve burada tarif edilen bilesiklerden herhangi birini veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bunlarin bir solvatini içeren bir bilesimle temas ettirilmesini içerir.
Kombinasyon Terapisi Protein kinaz modülatörleri bir baska farmakolojik olarak aktif bilesikle veya iki ya da daha fazla baska farmakolojik olarak aktif bilesikle, özellikle kanser tedavisinde kullanisli bir biçimde birlestirilebilir. Bir uygulamada, bilesim burada tarif edilen bir ya da daha fazla bilesikten herhangi birini, ayni hastalik endikasyonu için terapötik olarak etkili olan bir ya da daha fazla bilesikle birlikte içermekte olup, içerisinde bilesiklerin hastalik endikasyonu üzerinde sinerjik bir etkisi bulunur. Bir uygulamada, bilesim bir kanser tedavisinde etkili olan burada tarif edilen bir ya da daha fazla bilesikten herhangi birini ve ayni kanseri tedavi etmede etkili olan bir ya da daha fazla baska bilesigi içermekte olup, ayrica Içerisinde bilesiklerin kanser tedavisinde sinerjik etkisi bulunur.
Bazi uygulamalarda, mevcut bulus formül Ig-2'nin bir bilesigini veya burada tarif edilen bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvatini ve bir ya da daha fazla ajani içeren bir bilesim saglar. Bazi uygulamalarda, bir ya da daha fazla ajanin arasindan seçilen ajanlar arasinda bir alkilleyici ajan, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, adozelesin, altretamin, bendamustin, bizelesin, busulfan, karboplatin, karbokuon, karmofür, karmustin, klorambusil, sisplatin, siklofosfamid, dakarbazin, estramustin, etoglusid, fotemustin, hepsulfam, ifosfamid, improsulfan, irofulven, Iomustin, mannosulfan, mekloretamin, melfalan, mitobronitol, nedaplatin, nimustin, oksaliplatin, piposülfan, prednimustin, prokarbazin, ranimustin, satraplatin, semustin, streptozosin, temozolomid, tiotepa, treosülfan, triazikuon, trietilentemelamin, triplatin tetranitrat, trofosfamid ve uramustin; bir antibiyotik, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, aklarubisin, amrubisin, bleomisin, daktinomisin, daunorubisin, doksorubisin, elsamitrusin, epirubisin, idarubisin, menogaril, mitomisin, neokarzinostatin, pentostatin, pirarubisin, plikamisin, valrubisin ve zorubisin; bir antimetabolit, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, aminopterin, azasitidin, azatiyoprin, kapesitabin, kladribin, klofarabin, sitarabin, desitabin, floksuridin, fludarabin, 5-fl0r0urasil, gemsitabin, hidroksiüre, merkaptopürin, metotreksat, nelarabin, pemetreksed, azatiyoprin, raltitreksed, tegafur-urasil, tiyoguanin, trimetoprim, trimetreksat ve vidarabin; bir immünoterapi, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, alemtuzumab, bevasizumab, setuksimab, galiksimab, gemtuzumab, panitumumab, pertuzumab, rituksimab, tositumomab, trastuzumab, 90 Y ibritumomab tiuksetan, ipilimumab ve tremelimumab; bir hormon veya hormon antagonisti, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, anastrozol, androjenler, buserelin, dietilstilbestrol, eksemestan, flutamid, fulvestrant, goserelin, idoksifen, letrozol, Ieuprolid, magestrol, raloksifen, tamoksifen ve toremifen; bir taksan, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, DJ- 927, dosetaksel, TPI 287, Iarotaksel, ortataksel, paklitaksel, DHA-paklitaksel ve tesetaksel; bir retinoid, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, alitretinoin, beksaroten, fenretinid, isotretinoin ve tretinoin; bir alkaloid, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, demekolsin, homoharringtonin, vinblastin, vinkristin, vindesin, vinflunin ve vinorelbin; bir antianjiyojenik ajan, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, AE-, ABT-510, 2- metoksiestradiol, Ienalidomit ve talidomit; bir topoizomeraz inhibitör, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, amsakrin, belotekan, edotekarin, etopozit, etopozit fosfat, eksatekan, irinotekan (ayrica aktif metabolit SN-38 (7-etil-10-hidr0ksi- kamptotesin)), Iukanton, mitoksantron, piksantron, rubitekan, tenipozit, topotekan ve 9- aminokamptotesin; bir kinaz inhibitörü, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, aksitinib (AG lapatinib, motesanib difosfat (AMG , selisiklib, sorafenib, sunitinib malat, AEE- ve vatalanib; ve vatalanib; bir hedeflenmis sinyal transdüksiyon inhibitörü, örnegin, sinirlandirma olmaksizin bortezomib, geldanamisin ve rapamisin; bir biyolojik yanit modifiye edici, örnegin, sinirlandirma olmaksizin, imikuimod, interferon-P, ve interlökin-2; ve diger kemoterapötikler, örnegin, sinirlandirma olmaksizin 3-AP (3-amin0-2-karboksialdehid tiyosemikarbazon), altrasentan, aminoglutetimid, anagrelid, asparajinaz, briyostatin-i, silengitid, elesklomol, eribulin mezilat (E7389), iksabepilon, lonidamin, masoprokol, mitoguanazon, oblimersen, sulindak, testolakton, tiazofurin, mTOR inhibitörleri (örn. temsirolimus, everolimus, deforolimus), PI3K inhibitörleri (örn. BE2235, GÜÇ-0941, (örn. tanespimisin), farneziltransferaz inhibitörleri (örn. tipifamib); MEK inhibitörleri (örn., bulunur. Tercihen, bir kanser tedavisine yönelik metot, denege, burada tarif edilen sekildeki bir ya da daha fazla bilesigin etkili bir miktarinin, kapesitabin, -fl0r0urasil, karboplatin, dakarbazin, gefitinib, oksaliplatin, paklitaksel, SN-38, temozolomid, vinblastin, bevasizumab, setuksimab, interferon- 9 , interlökin-2 veya erlotinib arasindan seçilen bir kemoterapötik ajanla kombinasyon halinde uygulanmasini içerir. Bazi uygulamalarda, bir protein kinaz modülatörü, özellikle formül Ig-2'nin bir bilesigi veya burada tarif edilen bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvati, yukarida tanimlandigi gibi, bir ya da daha fazla ajanla, yukarida tarif edilen sekilde eszamanli olarak, art arda veya ayri ayri uygulanabilir.
Bir uygulamada, mevcut bulus, mutasyonlari dahil olmak üzere B-Raf kinaz aracili bir hastalik ya da rahatsizligin tedavi edilmesine yönelik metotlarda, bir denege, burada tarif edilen bir ya da daha fazla bilesikten herhangi birini içeren burada tarif edilen bir bilesimin etkili bir miktarinin hastalik ya da rahatsizligin tedavisi için uygun bir ya da daha fazla diger terapiyle kombinasyon halinde uygulanmasi yoluyla kullanilmak üzere bilesikler saglar.
Bir uygulamada, mevcut bulus, B-Raf V600 mutant kinazlar, örnegin V600A, V600E, tedavi edilmesine yönelik metotlarda, bir denege, burada tarif edilen bir ya da daha fazla bilesikten herhangi birini içeren burada tarif edilen bir bilesimin etkili bir miktarinin hastalik ya da rahatsizligin tedavisi için uygun bir ya da daha fazla diger terapiyle kombinasyon halinde uygulanmasi yoluyla kullanilmak üzere bilesikler saglar. Bir uygulamada, mevcut bulus, B-Raf mutant kinazlar, örnegin V600A, VBOOE, vsooe, VGOOM veya VGOOR mutant aracili bir kanserin tedavi edilmesine yönelik metotlarda, bir denege, burada tarif edilen bir ya da daha fazla bilesikten herhangi birini içeren burada tarif edilen bir bilesimin etkili bir miktarinin uygulanmasi yoluyla kullanilmak üzere bilesikler saglar. Bir uygulamada, mevcut bulus, B-Raf mutant kinazlar, örnegin V600A, edilmesine yönelik metotlarda, bir denege, burada tarif edilen bir ya da daha fazla bilesikten herhangi birini içeren burada tarif edilen bir bilesimin etkili bir miktarinin, bir ya da daha fazla uygun antikanser terapisiyle, örnegin bir ya da daha fazla kemoterapötik ilaçla kombinasyon halinde uygulanmasi yoluyla kullanilmak üzere bilesikler saglar. Bir durumda, B-Raf mutant kinazi V600A'dir. Bir baska durumda, B-Raf mutant kinazi V600E'dir. Yine bir baska durumda, B-Raf mutant kinazi VGOOG'dir. Bir baska durumda, B-Raf mutant kinazi V600K'dir. Bir baska durumda, B-Raf mutant kinazi V600M'dir. Bir baska durumda, B-Raf mutant kinazi V600R'dir.
Bir uygulamada, mevcut bulus, ihtiyaci olan bir hastada bir kanserin, hastaya burada tarif edilen sekildeki bir ya da daha fazla bilesikten herhangi birini içeren bir bilesimin, kanser tedavisinde etkili bir ya da daha fazla diger terapi veya tibbi prosedürle kombinasyon halinde uygulanmasi yoluyla tedavisi için bir metotta kullanilmak üzere bir bilesik saglar. Diger terapiler veya tibbi prosedürler arasinda uygun antikanser terapileri (örn., ilaç terapisi, asi terapisi, gen terapisi, fotodinamik terapi) veya tibbi prosedür (örn., cerrahi, radyasyon tedavisi, hipertermi isitma, kemik iligi veya kök hücre nakli) bulunur.
Bir uygulamada, bir ya da daha fazla uygun antikanser terapisi veya tibbi prosedürü bir kemoterapötik ajanla tedavi (örn. kemoterapötik ilaç), radyasyon tedavisi (eg. x isini, k( -isini veya elektron, proton, nötron veya ' parçacik isini), hipertermi isitma (eg. mikrodalga, ultrason, radyofrekans ablasyonu), Asi terapisi (e.g. AFP gen hepatoselüler karsinom asisi, AFP adenoviral vektör asisi, AG-858, allogeneik GM-CSF salgilama gögüs kanseri asisi, dendritik hücre peptit asilari), gen terapisi (e.g. Ad5CMV-p53 vektörü, MDA7 kodlayan adenovektör, adenovirüs 5 tümör nekroz faktörü alfa), fotodinamik terapi (e.g. aminolevülinik asit, moteksafin Iutetyum), cerrahi veya kemik iligi ve kök hücre naklini içerir.
Bir baska yönüyle, mevcut bulus formül Ig-2'nin bir bilesigini veya burada tarif edilen sekildeki bir bilesigi veya bunun burada tarif edilen sekildeki bilesimini içeren kitler saglar. Bazi uygulamalarda, bilesik veya bilesim örnegin bir viyal, sise, deney tüpü içinde paketlenmekte olup, bunlar da ayrica örnegin bir kutu, zarf veya torba içinde paketlenir; bilesik veya bilesim ABD Gida ve Ilaç Dairesi veya benzer bir düzenleyici kurum tarafindan, bir memeli, örnegin bir insana uygulama bakimindan onaylanir; bilesik veya bilesim bir protein kinaz aracili hastalik ya da rahatsizlik için bir memeliye, örnegin bir insana uygulanmak üzere onaylanir; bulusun kiti, bilesik veya bilesimin, bir Raf protein kinaz aracili hastalik ya da rahatsizlik için bir memeliye, örnegin bir insana uygulanmak üzere uygun veya onaylanmis oldugunu belirten yazili kullanim talimatlari ve/veya baska endikasyonlar içerebilir; ve bilesik veya bilesim bir birim doz veya tek doz formunda, örnegin tek dozlu haplar, kapsüller veya benzeri biçimde ambalajlanir.
VII. Örnekler Asagidaki örnekler mevcut bulusu sinirlandirici degil, yalnizca örnekleyici olarak verilmistir.
Mevcut bulus kapsamindaki bilesikler, teknikte uzman kisiler tarafindan bilinen çesitli tepkimeler kullanilarak, asagida tarif edilen sekilde sentezlenebilir. Teknikte uzman bir kisi ayrica, mevcut bulusun hedef bilesiklerinin sentezlenmesi için alternatif metotlarin kullanilabilecegini ve mevcut belge kapsaminda tarif edilen yaklasimlarin kapsamli olmadigini; ancak iliskin bilesikler için genis çapta uygulanabilir ve pratik yollar sagladigini takdir edecektir. Bazi örneklerde, bir bilesik için gösterilen kütle spektrometrisi sonucu, bir bromo veya kloro ornatim maddesine sahip bir bilesik gibi, molekül içindeki bir atomun izotop dagilimindan dolayi birden fazla degere sahip olabilir.
Mevcut patentte istemlenen belirli moleküller, farkli enantiyomerik ve diastereomerik biçimlerde bulunabilir ve bu bilesiklerin tüm bu gibi varyantlari istemlerde belirtilmistir.
Teknikte uzman kisiler ayrica, standart organik kimya tetkiklerinde asitler ve bazlarin siklikla kullanildigini takdir edeceklerdir. Bazi durumlarda, mevcut patentte tarif edilen deney prosedürleri sirasinda, gereken intrinsik asitlige ya da baziklige sahip olmalari halinde, ana bilesigin tuzlari üretilir.
Referans Örnek 1: (3-Amino-2,6-diflorofenil)(5-iyodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3- il)metanon (4) hazirlanisi : l CH_- NO. mmol) bilesigine tiyonil klorür ( eklenmistir. Tepkime 80 °C'de gece boyunca isitilmis ve oda sicakligina sogumaya birakilmistir. Uçucu maddeler düsük basinç altinda uzaklastirilmis ve ardindan birkaç kez tolüenden azeotroplanmis ve bir yag elde edilmis ve bu da bir sonraki adimda dogrudan kullanilmistir. bilesikleri nitrometan ( içinde oda sicakliginda 1 saat boyunca karismaya nitrometan ( içinde eklenmis ve karisim 50 °C'de 5 gün boyunca isitilmistir. 0 °C'ye sogutulduktan sonra, tepkime metanol ( ile söndürülmüs ve bir ppt elde edilmistir. Karisim su ile seyreltilmis ( ve ardindan filtrelenmistir. Islenmemis ürün etil asetatla ögütülmüs ve ilave etil asetatla yikanarak filtrelenmis ve (2,6-difl0ro-3- bilesigini kahverengi bir kati madde biçiminde vermistir. 1H NMR spektrumu bilesigin yapisi ile tutarlidir. (3-Amino-2,6-diflorofenil)(5-iyodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metanon (4) sentezi: Etil asetat ((5- kalay(ll) klorür dihidrat (82 g, 364 mmol) ile isleme tabi tutulmus ve bu sirada 60 °C'ye isitilmis ve bu sicaklikta gece boyunca tutulmustur. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, tepkime karisimi yari doymus sulu sodyum bikarbonat ile söndürülmüs ve celite içerisinden filtrelenmis ve filtre pastasi etil asetat ile yikanmistir. Katmanlar ayrilmis ve organik katman salamura ile yikanmis ve ardindan düsük basinç altinda konsantre edilerek islenmemis ürün elde edilmis ve DCM ile ögütülmüs ve filtrelenerek (3-amin0- bilesigi ten rengi bir kati madde biçiminde elde edilmistir. 1H NMR spektrumu bilesigin yapisi ile tutarlidir. difloro-fenil]pirolidin-1-sülfonamit (P-0021).
Oss/I piridin / \ 11“ , 7 P-0021 sülfonamit (6) sentezi: Piridin (-(5-iyodo- klorür (5, eklenmistir. Karisim oda sicakliginda 48 saat karistirilmistir. Elde edilen karisim bir doymus NH4CI sulu çözeltisi içine dökülmüs ve etil asetatla ekstrakte edilmistir. Organik katmanlar birlestirilmis ve salamurayla yikanmis, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. islenmemis ürün 80 g-kartus kullanilarak flas kromatografiyle saflastirilmistir (etil asetat ve DCM ile ayristirilmistir). Istenen ürün bir kati madde biçiminde elde edilmistir (6, 2.06 9, [M+H+]* = 532.8. 1H NMR spektrumu bilesigin yapisi ile tutarlidir. klorofenil)boronik asit (7, 0.1 9, 0.61 mmol) ve [1,1'- bis(difenilfosfino)ferosen]dikloropaladyum(lI) (27 mg) bilesikleri su ve asetonitril ( içindeki 1 M potasyum karbonat içinde karistirilmistir. Karisim 130 °C'de mikrodalga altinda 15 dakika boyunca isitilmistir. Elde edilen karisim bir organik katman ve sulu katmana ayrilmistir. Sulu katman etil asetatla ekstrakte edilmis ve organik katmanla birlestirilmis, salamurayla yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. islenmemis ürün 40 g-kartus kullanilarak kromatografiyle saflastirilmistir (etil asetat ve diklorometan ile ayristirilmistir).
MS (ESI) [M+H+]+ = 517.0 ve 519.0.1H NMR spektrumu bilesigin yapisi ile tutarlidir.
Asagidaki bilesikler Örnek 1, 2 ve 4-9 ve Sema 1, 2 ve 4-9'da ortaya konulan protokole göre hazirlanmistir. -kloro-3-[3-[[etil(metil)sülfamoil]amino]-2,6-difloro-benzoiI]-1H-pirolo[2,3-b]piridin, (P- 0012L b]piridin (P-0013), sülfonamit (P-0015), b]piridin (P-0019), b]piridin (P-0020), sülfonamit (P-0021), fenil]pir0lidin-1-sülfonamit (P-0022), 0024L il]metanon (P-0026), b]piridin (0027), b]piridin (P-0029), b]piridin (P-OOSO), b]piridin (P-0031), 3-[3-[[etiI(metil)sülfamoil1amino]-2-floro-benzoil]-5-(3-piridil )-1 H-pirolo[2,3- b]piridin (0032), b]piridin (0033), 3-[3-[[etiI(metiI)sülfamoil]amino]-2-floro-benzoiI]-5-(4-florofenil)-1H-pirolo[2,3- b]piridin (0034), 0035L pirol0[2,3-b]piridin (P-0040) karbonil]fenil]pirolidin-1-sülfonamit (P-0041) karbonil]fenil]metansülfonamit (P-0042) 0043) fenil]pir0lidin-1-sülfonamit (P-0044) sülfonamit (P-0045) 1-sülf0namit (P-0046) sülfonamit (P-0047) fenil]pir0lidin-1-sülfonamit (P-0048) 1-sülf0namit (P-0049) fenil]pir0lidin-1-sülfonamit (P-0050) b]piridin (P-0051) b]piridin (P-0052) b]piridin (P-0053) b]piridin (P-0054) -[4-(1-siyanosiklopropil)feniI]-3-[3-(dimetilsülfamoilamino)-2-floro-benzoil]-1 H- pirol0[2,3-b]piridin (P-0055) b]piridin (P-0056) pir0l0[2,3-b]piridin (P-0057) pirolo[2,3-b]piridin (P-0058) pirol0[2,3-b]piridin (P-0059) pir0I0[2,3-b]piridin (P-0060) -[4-(1-siyanosiklopropil)fenil]-3-[3-[[etil(metil)sülfamoiI]amino]-2-fl0ro-benzoil]-1 H- pirolo[2,3-b]piridin (P-0061) N-[2-floro-3-[5-(4-florofeniI)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]pirolidin-1-sülfonamit -[2-(siklopropilamino)pirimidin-5-il]-3-[3-(dimetilsülfamoilamin0)-2-fl0ro-benzoiI]-1 H- pirol0[2,3-b]piridin (P-0064) etansülfonamit (P-0065) karbonil]fenil]sülfamoil]pr0panoat (P-0066) karbonil]fenil]siklopropansülfonamit (P-0067) il]metan0n (P-0068) 0070) 0071) pir0I0[2,3-b]piridin (P-0072) pir0I0[2,3-b]piridin (P-0073) pirolidin-1-sülfonamit (P-0074) pirolo[2,3-b]piridin (P-OO75) pir0I0[2,3-b]piridin (P-OO76) -[2-(siklopropilamino)pirimidin-5-il]-3-[3-[[etil(metil)sülfamoil]amino]-2-fl0r0-benzoiI]-1 H- pirolo[2,3-b]piridin (P-0077) pirol0[2,3-b]piridin (P-OO78) -[4-(1-siyanosiklopropil)feniI]-3-[2,6-difloro-3-[[metil(propil)süIfamoil]amino]benzoiI]-1 H- pirol0[2,3-b]piridin (P-0079) 1H-pir0lo[2,3-b]piridin (P-0080) -[2-(siklopropilamino)pirimidin-5-il]-3-[2-fl0ro-3-[[2- metoksietil(metil)sülfamoil]amino]benzoil]-1H-pirol0[2,3-b]piridin (P-0081) -[2-(siklopropilamin0)pirimidin-S-iI]-3-[2-fl0ro-3-[[metil(propiI)süIfamoil]amino]benzoil]- 1H-pir0lo[2,3-b]piridin (P-0082) 1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0083) il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0084) 1H-pir0l0[2,3-b]piridin (P-OO85) pirol0[2,3-b]piridin (P-0086) b]piridin (P-0087) karbonil]fenil]azetidin-1-sülfonamit (P-0088) sülfonamit (P-0090) sülfonamit (P-0091) sülfonamit (P-0092) sülfonamit (P-0093) sülfonamit (P-0094) sülfonamit (P-0095) b]piridin (P-0096) b]piridin (P-0097) b]piridin (P-O100) b]piridin (P-0101) b]piridin (P-0102) pirolo[2,3-b]piridin (P-0103) 3-[3-[[etil(metil)sülfamoil]amino]-2-floro-benzoil]-5-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)feniI]-1 H- pirol0[2,3-b]piridin (P-O104) karbonil]fenil]pirolidin-1-sülfonamit (P-0105) -[2-(dimetilamin0)pirimidin-5-iI]-3-[3-(dimetilsüIfamoilamin0)-2-floro-benzoil]-1 H- pirol0[2,3-b]piridin (P-0106) b]piridin (P-0107) 3-[3-[[etiI(metiI)sülfamoil]amino]-2-floro-benzoiI]-5-(2-pirolidin-1-inirimidin-5-iI)-1 H- pirol0[2,3-b]piridin (P-0108) karbonil]fenil]pirolidin-1-sülfonamit (P-0109) b]piridin (P-0111) 3-[3-[[siklopropiImetil(metil)sülfamoil]amino]-2-fl0r0-benzoil]-5-(2-metiIpirimidin-S-il)-1 H- pirol0[2,3-b]piridin (P-0112) b]piridin (P-0113) b]piridin (P-O114) 3-[3-[[siklopropiImetil(metiI)sülfamoil]amino]-2-fl0r0-benzoil]-5-(6-siklopropil-3-piridiI)-1 H- pirolo[2,3-b]piridin (P-0115) 3-[2,6-difloro-3-[[metil(propil)süIfamoiI]amino]benzoiI]-5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1 H- pir0I0[2,3-b]piridin (P-O116) 0117) 0223) sülfonamit (P-0224) 2-sülf0namit (P-0225) fenil]bütan-2-sülf0namit (P-0226) 2-sülf0namit (P-00227) 2-sülf0namit (P-0228) sülfonamit (P-0229) sülfonamit (P-0230) sülfonamit (P-0231) fenil]pir0lidin-1-sülfonamit (P-0232) pirolo[2,3-b]piridin (P-0233) 1-sülf0namit (P-0235) sülfonamit (P-0236) -[4-(1-siyanosiklopropil)fenil]-3-[3-(dimetilsülfamoilamino)-2,6-difloro-benzoiI]-1 H- pirol0[2,3-b]piridin (P-0237) pirol0[2,3-b]piridin (P-0238) -[4-(1-siyanosiklopropil)fenil]-3-[3-[[etil(metil)sülfamoiI]amin0]-2,6-difloro-benzoiI]-1 H- pirol0[2,3-b]piridin (P-0239) pirolo[2,3-b]piridin (P-0240) fenil]pir0lidin-1-sülfonamit (P-0241) illmetanon (P-0242) il]fenil]siklopropankarboksilik asit (P-0243) b]piridin (P-0244) pirol0[2,3-b]piridin (P-0245) dimetiI-pirolidin-1-sülfonamit (P-0246) pirolidin-1-sülfonamit (P-0247); fenil]pir0lidin-1-sülfonamit (P-0248) 3-[3-[[siklopropil(metil)süIfamoil]amin0]-2-floro-benzoiI1-5-(2-siklopropilpirimidin-5-il)-1 H- pirolo[2,3-b]piridin (P-0249) (propiIsüIfamoiIamino)fenil]metan0n (P-0251) 3-[3-[[siklopropil(metil)süIfamoil]amin0]-2,6-difloro-benzoil]-5-(2-sikl0propiIpirimidin-5-il)- il]fenil]siklopropankarboksamit (P-0253) il]fenil]siklopropankarboksilat (P-0254) pirol0[2,3-b]piridin (P-0255) pirol0[2,3-b]piridin (P-0256) karbonil]fenil]sülfam0iI]pirolidin-2-karb0ksiIat (P-0257) il]pirimidin-2-il]morfolin (P-0258) il]fenil]m0rfolin (P-0259) karbonil]fenil]pir0lidin-1-sülfonamit (P-0260) karbonil]fenil]pir0lidin-1-sülfonamit (P-0261) karbonil]fenil]pirolidin-1-sülfonamit (P-0262) 3-[3-[[etil(metiI)sülfam0il]amino]-2,6-difloro-benzoiI]-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin- -iI]-1H-pirol0[2,3-b]piridin (P-0263) -il]pirimidin-2-il]piperazin-1-karboksilat (P-0264) karbonil]fenil]pirolidin-1-sülfonamit (P-0265) karbonil]fenil]pirolidiri-1-sülfonamit (P-0266) feniI]süIfamoil]pir0lidin-3-iI]-N-metil-asetamit (P-0267) 3-[3-[[etiI(metil)sülfam0il]amino]-2,G-difloro-benzoiI]-5-(2-piperazin-1-inirimidin-5-iI)-1 H- pirol0[2,3-b]piridin (P-0268) fenil]pir0lidIn-1-sülfonamit (P-0269) 1-sülf0namit (P-0270) metil-pirolidin-1-sülfonamit (P-0271) (metilamino)pir0lidin-1-sülfonamit (P-0272) sülfonamit (P-0273) sülfonamit (P-0274) 3-[3-[[etiI(metiI)sülfam0il]amino]-2,6-difloro-benzoiI]-5-[2-(4-hidroksi-1-piperidil)pirimidin- -il]-1H-pirol0[2,3-b]piridin (P-0275) pirolo[2,3-b]piridin (P-0276) -[2-(azetidin-1-il)pirimidin-5-iI]-3-[3-[[etil(metiI)süIfamoil]amino]-2,6-difloro-benzoiI]-1 H- pirol0[2,3-b]piridin (P-0277) 1-sülf0namit (P-0279) 1-sülf0namit (P-0280) 0281) karbonil]fenil]pirolidin-1-sülfonamit (P-0282) b]piridin (P-0283) 1-sülf0namit (P-0284) karbonil]fenil]pirolidin-1-sülfonamit (P-0285) fenil]pir0lidin-1-sülfonamit (P-0286) sülfonamit (P-0287) difloi'o-pirolidin-1-sülfonamit (P-0288) fenil]-3-fl0r0-pirolidin-1-sülfonamit (P-0289) sülfamoil]propan0at (P-0291) pirol0[2,3-b]piridin (P-0292) pirol0[2,3-b]piridin (P-0293) karbonil]fenil]pirolidiri-1-sülfonamit (P-0294) 1-sülf0namit (P-0295) -siklobütiI-3-[3-[[etiI(metiI)sülfam0il]amin0]-2-floro-benzoiI]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P- 0297) -siklopropil-S-[3-[[etiI(metil)sülfamoil]amin0]-2-fl0r0-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P- 0298) sülfonamit (P-0299) b]piridin (P-0300) b]piridin (P-0301) pir0I0[2,3-b]piridin (P-O302) b]piridin (P-0303) il]fenil]-5-metil-1,3,4-0ksadiazol (P-0304) iI]feniI]-5-(metilamin0)-1,3,4-tiyadiazol (P-0305) 1H-pir0lo[2,3-b]piridin (P-0306) b]piridin (P-0308) b]piridin (P-0309) tiyeniI]-5-metiI-1,2,4-oksadiazol (P-0310) il]kinazolin (P-0311) b]piridin-5-iI]piridin-2-karb0ksamit (P-0312) b]piridin-5-il]kinazolin (P-0313) 3-[3-[[etil(metil)sülfam0il]amino]-2,6-difloro-benzoiI]-5-[4-(1-hidroksisiklopropil)feniI]-1 H- pirol0[2,3-b]piridin (P-0314) il]tiyazol (P-0315) hidroksi-1-metiI-etil)tiyazol (P-0316) 3-[3-[[etiI(metiI)sülfam0il]amino]-2,6-difloro-benzoiI]-5-(6-metoksipiridazin-S-iI)-1 H- pir0I0[2,3-b]piridin (P-0317) karbonil]fenil]pir0lidin-1-sülfonamit (P-0318) karbonil]fenil]pirolidin-1-sülfonamit (P-0319) feniI]-3-metil-pir0lidin-1-sülfonamit (P-0320) 1-sülf0namit (P-0321) karbonil]fenil]pir0lidin-1-sülfonamit (P-0322) karbonil]fenil]pirolidin-1-sülfonamit (P-0324) sülfonamit (P-0325) sülfonamit (P-O326) floro-pirolidin-1-sülfonamit (P-O327) (metilsülfamoilamino)fenil]metanon (P-0334) b]piridin (P-0336) sülfonamit (P-0337) feniI]-3-flor0-pirolidin-1-sülfonamit (P-0338) floro-pirolidin-1-sülfonamit (P-0339) trifloroetiI)sülfamoil]amin0]benzoiI]-1H-pir0I0[2,3-b]piridin (P-O340) fenil]bütan-2-sülf0namit (P-0342) metoksi-tiyazol (P-0343) b]piridin (P-0344) karbonil]fenil]pirolidin-1-sülfonamit (P-0345) 0346) karbonil]fenil]siklopropansüIfonamit (P-0347) fenil]sikI0pr0pansüIf0namit (P-0348) karbonil]fenil]sikl0propansüIfonamit (P-0349) karbonil]fenil]siklopropansülfonamit (P-0350) N-[3-(5-siyano-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karboniI)-2,4-difloro- fenil]siklopropansülfonamit (P-0351) Asagidaki tabloda mevcut bulusun belirli bilesiklerinin yapilari ve gözlenen kütleleri saglanmaktadir. 1H NMR spektrumlari bilesiklerin yapilari ile tutarli olmustur.
N Bilesikler MS(ESI) [M+H+]+ gözlenen (Referans) C' / N/s(N\ 428.9 N Bilesikler MS(ESI) [M+H+]+ gözlenen (Referans) / | \ F N “0 \ (Referans) O 1 ` \ Fosgj 517.0 ve 519.0 e erans \ Nis` (Referans) \ N \ 532.8 (Referans) N Bilesikler MS(ESI) [M+H+]* gözlenen (Referans) / \ F ” `ö \ (Referans) N / | \ F fî \ 478.5 (Referans) N Bilesikler MS(ESI) [M+H+]+ gözlenen (Referans) / / |\ F ”`6\ (Referans) i (Referans) / 1\ F ”%3 \ P-0036 o ° O ga r* P-0037 O Q NÃm/ / i \ F H `c`› \ (Referans) 499.0 N Bilesikler MS(ESI) [M+H+]* gözlenen N ,SzN / / i\ F HgÖ P 0047 XEN` &NO / / i\ F Nm& N Bilesikler MS(ESI) [M+H“`]+ gözlenen P-OO48 N' / / ..Aski/3 507-0 r/ ' /_ &L / \\ FrjN/INO (Referans) N / / i\ F "ki/'K 494.0 (Referans) N Bilesikler MS(ESI) [M+H+]+ gözlenen P'0057 JYN\ O (3` f/ 4970 (Referans) / |\ F 5 \ 483.0 (Referans) N Bilesikler MS(ESI) [M+H“`]+ gözlenen (Referans) i` \ F Sl., P-OOBG /° N\ °. / o 17/ ' / N_g i` \ F ” ° / 1: i N,“s/° i \ F N'\ (Referans) I | \ F ”Ag \ N Bilesikler MS(ESI) [M+H+]* gözlenen (Referans) / |\ F N ;3 \ P-0077 V/ `Nf/ :Lo / N 1 \ l \ F N\ (eerans) / |\ F 3\ N Bilesikler MS(ESI) [M+H“`]+ gözlenen V 17/ %52/ /i \ F `<`› P-0082 VHKI` 0.. z?, (RS/MH / /` \ F N“ê› " P-0083 /°YN\ °. /% 9` KA N / / i \ F N/sö R` I (Referans) N / /i \ F "%0 ' N Bilesikler MS(ESI) [M+H“`]+ gözlenen (Referans) / i \ F T/ :LM/3 / i\ F N s, N Bilesikler MS(ESI) [M+H+]* gözlenen N\ I N,“sm / i\ F ;5 \ N Bilesikler MS(ESI) [M+H+]* gözlenen P 0106 'L N 0 / T 1 L( \ N\ 1 mp( / l\ F *3, \ N Bilesikler MS(ESI) [M+H“`]+ gözlenen N Bilesikler MS(ESI) [M+H“`]+ gözlenen (Referans) /i \ F ”Ni h HK(\ 0, /' 9` l/ / i [Ja/if .r/ 'Mwgf : \N\ F H «5 P 0230 l ° N Bilesikler MS(ESI) [M+H+]+ gözlenen P 0232 H ° VKNT: Ngg iO : |\ F H “ P-0233 Aw: o V313,; f, f iN\ F H `i`> \ P-0237 N vû o Q o @Q F H P-0238 A :I O Q qo i :Q H P-0239 N v 0 o Q , @Q " ?F/ P'0240 ` :. ° Ö °o [S \ H ?J N Bilesikler MS(ESI) [M+H"]+ gözlenen V°w^;~ ° D ° .r @Q H 5 \ /l 6.0 N Bilesikler MS(ES|) [M+H"]+ gözlenen N Bilesikler MS(ES|) [M+H"]+ gözlenen P-0260 .; o G [ÜS F "' .
P-0263 ` ` o FO / Os H %9 ' v 9' 0 O 578.6 (Referans) nci& N Bilesikler MS(ESI) [M+H“`]+ gözlenen P-0274 A ° O % û \ F H 5 I (Referans) N Bilesikler MS(ESI) [M+H+]* gözlenen 9 "1 ; ° O ;0 Çiß ”'b P-0280 \ o Q O "' ÖD ” 5 P-0282 O 0 F& og CD HES I P- 2 4 0 F 0 8 ; O `J ÖD " ' 0 85 ; ° O 1_ . N ÇO ' P-0286 : o Q '_ . ° ÇO H ° P-0287 l: O Ö Q / Is “î N Bilesikler MS(ESI) [M+H+]* gözlenen 1 i ° Ö 90 @Q H F 'î/î" ° Ö ° . ÇO H .
N Bilesikler MS(ESI) [M+H"]+ gözlenen P 0302 V F N Bilesikler MS(ESI) [M+H+]* gözlenen P031O 0 F eerans ' F N' (Referans) I) ,E ”%43 P0316 H° F N Bilesikler MS(ESI) [M+H+]* gözlenen N Bilesikler MS(ESI) [M+H+]* gözlenen P-0335 %7 . FC @Q 'agza P 0337 c' F N Bilesikler MS(ESI) [M+H“`]+ gözlenen P-0347 ,o i; 0 O 9 @Q F o ' Asagidaki bilesikler de ayrica Örnek 1, 2 ve 4-9 ve Sema 1, 2 ve 4-9'da ortaya konulan protokollere göre hazirlanmistir. 1H NMR ve kütle spektroskopilerinden elde edilen veriler bilesiklerin yapilariyla tutarli olmustur.
Bilesik No. Ad (MS(ESI) [M+H+]+) Yapi 2-flor0-3- fenilsülfamoilamino fenil - 5- 2- , metoksipirimidin-S-il)-1H-pir0I0[2,3- ' .'l _"i› _ /J KLM_ (Referans) .. _ ` 1-' `i \ F 51& H b]piridin-3-il]metan0n (519.1) N 5 3-[2-flor0-3- P-0119 [[metil(fenil)sülfamoil]amino]benzoiI]-5-(2- /OYN` o , / f:// (Referans) metoksipirimidin-5-il)-1H-pirol0[2,3- k) (i \ F H'îÇ b]piridin(533.1) ” ” 2-floro-3- 3- iridilsülfamoilamino fenil - 5- , (2-metoksipirimidin-5-iI)-1H-pir0l0[2,3- ` ;1 J n # 1,” (Referans) __ _ i [Ml \ F in, 'H b]piridin-3-il]metan0n (520.1) `~~" m 3-[2-fl0r0-3-[[metil(3- P-O121 piridil)sülfamoil]amin0]benzoiI]-5-(2- /oi ~\ 0 M/ :1” (Referans) metoksipirimidin-ö-il)-1H-pir0l0[2,3- "%5 "l \ F fî( i b]piridin(534.1) N ” 2-floro-3- ti azol-5-ilsülfamoilamino fenil - N` b]piridin-3-il]metan0n (526.1) `N u (Referans) 1H pirolo[2,3 b]piridin 3 . li \ F 5/9, v karbonil]fenil]süIfamoiI-metil-amin0]tiyazol N 5 Bilesik No. Ad (MS(ESI) [M+H+]+) Yapi (540.1) P 0124 [3-(siklopentiIsüIfamoilamino)-2-fl0r0-fenil]- (Referans) _ / (\ F N15 H b]piridin-3-il]metan0n (511.1) \ E 3- 3- siklo entil metil sülfamoil amino -2- 90125 fl[ [t: ID'i]5((2 ik' " I'd' 5']i) /OTN` o qç (Referans) _ __ _ / / l \ F .Tsk 3- siklo ro ilsülfamoilamino -2-fl0r0-fenil - (Referans) __ _ i / |\ F g, H b]piridin-3-il]metan0n (483.1) m m (Referans) metoksipirimidin-S-il)-1H-pir0l0[2,3- / / i \ F His/K” b]piridin-3-il]metan0n (527.1) ” ” 3-[2-fl0ro-3-[[metil(tetrahidropiran-4- (Referans) metoksipirimidin-ö-il)-1H-pirol0[2,3- / / i\ F ”Ag/k b]piridin(541.2) " ” 3-[2-fl0ro-3-[[2- P-0129 floroetil(metil)sülfamoil]amin0]benzoil]-5- /OY : ° g/Nrl (Referans) (2-met0ksipirimidin-5-iI)-1H-pirolo[2,3- / i \ F ”12› \ b]piridin (503.1) Bilesik No. Ad (MS(ESI) [M+H+]+) Yapi 3-[2-fl0ro-3-[[metil(2,2,2- P-0130 trifloroetil )sülfam0iI]amino]benzoiI]-5-(2- /OYN` ° o` .FF (Referans) metoksipirimidin-S-il)-1H-pirol0[2,3- / / i \ F Nfîçk b]piridin(539.1) N ” 3-[2-fl0ro-3-[[3- P-0131 floropropil(metil)sülfamoil]amino]benzoil]- /°Y\ 0 ;J “ rfp (Referans) 5-(2-metoksipirimidin-5-iI)-1H-pirol0[2,3- N / : i \ F 5/3; V' b]piridin (517.1) ” -kl0r0-3-[2-flor0-3-[[2- o, metoksietil(metiI)sulfam0il]amin0]benzoil]- ci Mg» 7 1H-pir0lo[2,3-b]piridin (441.1) ` .E -kl0ro-3- 2-flor0-3- 3- F floropropil(metil)sulfamoiI]amino]benzoil]- c. vga& (Referans) _ __ i / i \ F `ö 1H-pirolo[2,3-b]piridin (443.1) \ u 3-[2-fl0r0-3-[[3- P-0134 floropropil(metil)sülfamoil]amino]benzoil]- Äf` o rfp (Referans) 5-(2-isopropilpirimidin-5-iI)-1H-pirolo[2,3- / I | N\ F fî( ` b]piridin (529.2) ” 3-[2-fl0ro-3-[[[1-(met0ksimetil)siklopr0pil]- b]piridin (553.2) Bilesik No. Ad (MS(ESI) [M+H+]+) Yapi -kl0ro-3-[2-fl0r0-3-[[[1- P-0136 (metoksimetil)siklopropiI]-metil- 0 o 0 (Referans) sülfamoil]amino]benzoiI]-1H-pirolo[2,3- C' î i \ F ”Ek b]piridin (467.1) ” -kl0ro-3-[3-[[2- P-0137 siklopropiIetil(metil)sülfam0il]amin0]-2- o 0 j (Referans) floro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin °îßçfggk (451.1) 5 3-[3-[[2- P-0138 siklopropiletil(metil)sulfam0il]amin0]-2- ANK& o.` . /› ?1 NF, (Referans) floro-benzoiI]-5-(2-isopropilpirimidin-S-i|)- / / i\ r ::“77 ' -kl0ro-3-[2-flor0-3-[[[1- P-0139 (hidroksimetiI)siklopropil]metiI-metil- o 0 (Referans) sülfamoiI]amino]benzoiI]-1H-pirolo[2,3- c` / l \ F N“îgk b]piridin (467.1) N 2 metil 1- 3- 5-kl0r0-1H- irolo 2,3-b iridin- 0 I 3-karb0nil)-2-fl0r0-feniI]sulfamoiI-metil- - ri e` (Referans) _ _ i _ C' / \ F pr?" amin0]metil]siklopropankarboksilat (495.1) ' H ° -kl0ro-3- 3- 2- N si anoei mei su amoi amino- - oro- H benzoiI]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (436.1) Bilesik No. Ad (MS(ESI) [M+H+]+) Yapi (5-klor0-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-iI)-[2- / (Referans) metoksipropiIsüIfamoilamin0)fenil]metan0n c' / |\ HIÇ“ (441.1) N ” _ N- 3- 5-kl0ro-1H- irolo 2,3-b iridin-3- (Referans) .. _ pp C / i \ F W: `J sulfonamit (452.1) \ H -kl0ro-3-[2-fl0r0-3-[[(2-hidroksi-2-metil- OH propiI)-metiI-sulfamoil]amino]benzoiI]-1 H- c. Npgnk (Referans) _ .. _ / i \ `ö pirolo[2,3-b]piridin (455.1) `N H dimetiI-etil)-metiI-sulfamoil]amin0]benzoil]- C. N/“S,N\ (Referans) _ __ _ / \ i= H 9, N- 3- 5- 2-sikl0 ro il irimidin-5-il -1H- P-0146 pirolo[2,3-b]piridin-3-karboniI]-2-flor0- ' / / i \ F ”JTNO fenil]azetidin-1-sülfonamit (493.1) ` n o N-[3-[5-(2-siklopropiIpirimidin-5-iI)-1 H- Â( \ o 0 F 3-floro-azetidin-1-sülfonamit (511.1) \ u ° -(2-sikl0propiIpirimidin-5-il)-3-[2-fl0r0-3- P-0148 [[metil(0ksetan-3- Axp ° o` p (Referans) il)sülfamoil]amin0]benzoil]-1H-pirol0[2,3- / / ””Slk b]piridin (523.1) Bilesik No. Ad (MS(ESI) [M+H+]+) Yapi 3- 3- siklobütil metil sülfamoil amino -2- floro-benzoiI]-5-(2-siklopropiIpirimidin-5-il)- N' / Njgprk 3-il)sülfamoil]amin0]benzoil]-1H-pirol0[2,3- ci Cfg/N (Referans) .. _ / |\ F "1), \ b]piridin(453.1) \ ü N-[3-(5-kloro-1H-pir0|o[2,3-b]piridin-3- \ karbonil)-2-fl0ro-fenil]-3-met0ksi-pirolidin- ci LÜ (Referans) __ _ / `x F ”"15 ' 1-sulf0namit(453.1) N E N- 3- 5-kloro-1H- irolo 2,3-b iridin-S- karbonil)-2-fl0ro-feniI]-3- c, ?Md (metilamino)pirolidin-1-sulfonamit (452.1) \ ü N-[3-(5-kl0ro-1H-pir0l0[2,3-b]piridin-3- P-O153 karbonil)-2-fl0ro-feniI]-3- o o `”- (Referans) (dimetilamino)pirolidin-1-sülfonamit °' / \\ F Vîxjk (466.1) N N- 3-5-6- 1-si anosiklo ro H -3- iridil - 1H-pir0l0[2,3-b]piridin-3-karboniI]-2-floro- (Referans) _ _ _i .. . fenil]pir0lidin-1-sulfonamit (531.2) P-0155 ilsülfonilamino)benzoil]-1H-pir0l0[2,3- (Referans) b]piridin-5-iI]-2-piridil] Bilesik No. Ad (MS(ESI) [M+H+]+) Yapi P-0156 ilsüIfonilamin0)benzoiI]-1H-pirolo[2,3- (Referans) b]piridin-5-iI]-2- piridiI]siklopropankarboksilik asit (550.2) (548.2) N ” P-0158 ilsüIfonilamino)benzoil]-1H-pir0I0[2,3- (Referans) b]piridin-5-il]feniI]siklopr0pankarb0ksilik 3-[3-(dimetilsülfam0iIamin0)-2-floro- o o P-0159 / sI/su o , benzoiI]-5-(5-metoksipirazin-2-il)-1H- N / / "Je/"k (Referans) _ _. i i\ F H “0 - 5- dimetilamino irazin-2-il -3- 3- (dimetilsulfamoiIamin0)-2-fl0ro-benzoil]- (Referans) _ __ _ 3-[3-(dimetilsülfam0iIamin0)-2-floro- o o benzoiI]-5-(6-metoksipiridazin-3-iI)-1H- N\N/ / N,“s~'\ (Referans) _ __ _ i\ F H `c`› pirolo[2,3-b]piridin (471.1) `N g 4- 5- 3- 3- etil metil sülfamoil amino -2- 0 floro-benzoil1-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5- NY `~ 1,( (Referans) / / i F H %5 Bilesik No. Ad (MS(ESI) [M+H+]+) Yapi -kl0r0-3- 2-flor0-3- 4-fI0rofeniI -metil- F sülfamoil]amino]benzoiI]-1H-pirolo[2,3- °= F1/ o r] (Referans) .. _ ci / nis”. b]piridin(477.1) \ iN\ F H 0 3- 3- etil metil sülfamoil amino -2-flor0- benzoiI]-5-(1-metilpiroI-B-il)-1H-pirolo[2,3- /N / / ,gg/x (Referans) i \ F H `ö b]piridin (442.1) `N u 3-[2-fl0ro-3- P-0165 [[metil(propil)sülfamoil]amin0]benzoiI]-5-( 1 - F` ° o` (Referans) metilpirazol-4-il)-1H-pirol0[2,3-b]piridin / / ( \ F H î`, \ (471.2) N H - 3 - 3- etil metil sülfamoil amino -2- 90166 [ [u ( ) 1 1 PS 0 o r floro-benzoiI]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5- N / / Nýê/k (Referans)_ _ i \ F H `ö iI]tiyazol (460.1) \ H 3-[3-[[etil(metil)süIfamoil]amino]-2-flor0- benzoiI1-5-(1-metilimidazoI-4-iI)-1H- /N / / Nýêfk (Referans) i \ F H ?3 pirolo[2,3-b]piridin (457.1) `N H 4-[3-[3-[[etil(metil)sülfam0il]amin0]-2-flor0- o benzoiI]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]oksazol ° / / »Ag/k (2-met0ksipirimidin-S-iI)-1H-pir0I0[2,3- »17: o ?gm (Referans) __ _ i / I \ F ""13 `H b]piridin-3-il]metan0n (537.1) \ N Bilesik No. Ad (MS(ESI) [M+H+]+) Yapi 3-[2,6-difl0r0-3- (Referans) metoksipirimidin-S-iI)-1H-pirol0[2,3- / / |\ F ”ait" b]piridin (551.1) ” (Referans) metoksipirimidin-ö-il)-1H-pirolo[2,3- ` \ fln/?g `H b]piridin-3-il]metan0n (538.1) ” 3-[2,6-difl0r0-3-[[metil(3- P-0172 piridil)sülfamoil]amin0]benzoiI]-5-(2- /OYN` o o \ (Referans) metoksipirimidin-S-iI)-1H-pir0l0[2,3- N / / l \ F ”za/“K b]piridin(552.1) N u b]piridin-3-il]metan0n (544.1) m -[[2,4-difloro-3-[5-(2-metoksipirimidin-5- P-O-1H-pir0l0[2,3-b]piridin-3- /°Y\ o o \ (Referans) karboniI]fenil]süIfamoiI-metiI-amin0]tiyazol N / / |\ F ”PI/k (558.1) ” feniI]-[5-(2-metoksipirimidin-5-iI)-1 H- (Referans) pirolo[2,3-b]piridin-3-il]metanon (529.1) Bilesik No. Ad (MS(ESI) [M+H+]+) Yapi 3- 3- siklo entil metil sülfamoil amino - F 2,6-difl0r0-benzoiI]-5-(2-met0ksipirimidin- IL( / LK (Referans) / i \ F 515 -iI)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (543.2) \ H feniI]-[5-(2-met0ksipirimidin-5-il)-1H- Y/ r] ?M pirolo[2,3-b]piridin-3-il]metanon (501.1) N 5 P-0178 ilsülfamoilamino fenil - 5- 2- o 0 Ev f (Referans) metoksipirimidin-S-il)-1H-pirol0[2,3- / / i \ F Eri: 'H b]piridin-3-il]metan0n (545.1) N H 3-[2,6-difl0r0-3-[[metil(tetrahidropiran-4- P-0179 il)sülfam0iI]amin0]benzoil]-5-(2- 0 N o F` o (Referans) metoksipirimidin-S-iI)-1H-pir0l0[2,3- [ [ `i \ F u'îÇ b]piridin(559.1) N ” 3-[2,6-difl0r0-3-[[2- P-0180 floroetil(metil)sülfamoil]amin0]benzoil]-5- /°Y\ 0 F 0 [J: (Referans) (2-met0ksipirimidin-5-il)-1H-pirol0[2,3- N / / I \ F Mg r b]piridin (521.1) ” P-0181 trifloroetil )sülfam0iI]amino]benzoiI]-5-(2- /OYN` o 0 F (Referans) metoksipirimidin-S-il)-1H-pir0l0[2,3- / / i \ F ””îÇ \ b]piridin (556.1) Bilesik No. Ad (MS(ESI) [M+H+]+) Yapi 3-[2,6-difl0r0-3-[[3- F P-0182 floropropil(metil)sülfam0iI]amino]benzoil]- /0Y` 0.. ;J 0 J (Referans) 5-(2-metoksipirimidin-5-il)-1H-pirol0[2,3- N / / i \ F 'fî/K b]piridin(534.1) " N metoksietil(metiI)sülfam0il]amin0]benzoil]- C. (LK (Referans) i i_ . / 1 \ F “VE floropropil(metil)sulfam0iI]amin0]benzoil]- ci gm 3-[2,6-difl0r0-3-[[3- P-0185 floropropil(metil)sulfamoiI]amino]benzoil]- JT\ o (LM/f.
(Referans) 5-(2-isopropilpirimidin-S-il)-1H-pirolo[2,3- / j (\ F :1:) '* b]piridin (547.2) ” 3-[2,6-difl0r0-3-[[[1- metoksimetil siklo ro il -metil- F 0, sulfamoiI]amino]benzoiI]-5-(2- û ` /. 9ng isopropilpirimidin-5-iI)-1H-pirol0[2,3- N,, ~ b]piridin (571.2) P-O187 (metoksimetil)siklopropil]-metil- Cl 0" ;J (gö/r (Referans) süIfamoil]amin0]benzoiI]-1H-pirol0[2,3- / |\ F fî, b]piridin (485.1) Bilesik No. Ad (MS(ESI) [M+H+]+) Yapi -kl0ro-3-[3-[[2- P-0188 siklopropiIetil(metiI)sülfam0il]amino]-2,6- o` F3/ 0 j (Referans) difloro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin C' : l\ Fr/uJî/”x (469.1) H 3-[3-[[2- P-0189 siklopropiIetil(metiI)sulfam0il]amin0]-2,6- AT \ 0 (KN/fl' (Referans) difloro-benzoil] -5 -(2-isopropilpirimidin-5- / I iN\ F H“îg, iI)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (555.2) H P-0190 (hidroksimetiI)siklopropil]metiI-metil- 0 Ve (Referans) süIfamoil]amin0]benzoiI]-1H-pirol0[2,3- C' / i\ i= ETIK b]piridin (485.1) ” metil 1-[[[3-(5-kl0r0-1H-pir0|o[2,3-b]piridin- z (Referans) metil-amino]metil]siklopropankarboksilat C' / i\ F `N'IÇN\ (513.1) `N ” -kl0ro-3-[3-[[2- P-O192 siyanoetil(metil)sülfam0il]amin0]-2,6- o 51,/ J' (Referans) difloro-benzoiI]-1H-pirol0[2,3-b]piridin C' / |\ !lu/g"- (454.0) H (5-klor0-1H-pirol0[2,3-b]piridin-3-il)-[2,6- / (Referans) metoksipropiIsüIfamoilamino)fenil]metan0n C' / F »wa/H (459.1) Bilesik No. Ad (MS(ESI) [M+H+]+) Yapi N- 3- 5-kloro-1H- irolo 2,3-b iridin-3- F karboniI)-2,4-difl0r0-feniI]-4-metil- C, “SJ/"NI (Referans) __ / i\ i= H'u »J piperazin-1-sulfonamit (470.1) N a P-0195 metil-propiI)-metil- 0 (R °H (Referans) süIfamoil]amin0]benzoiI]-1H-pirolo[2,3- C' / I \ F TIM" b]piridin (473.1 ) N 5 dimetil-etil)-metiI-sulfamoil]amin0]benzoil]- ci (is/N 1H-pir0l0[2,3-b]piridin (473.1) \N i'î N-[3-[5-(2-sikl0propilpirimidin-5-il)-1 H- F fenil]azetidin-1 -sülfonamit (511.1) \N | H 0 N-[3-[5-(2-siklopropiIpirimidin-5-iI)-1 H- F P-0198 pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]-2,4-dif|oro- N| / NE, F fenil]-3-floro-azetidin-1-sülfonamit (529.1) xN ' ü ° -(2-siklopr0pilpirimidin-5-il)-3-[2,6-diflor0- F P-0199 3-[[metil(oksetan-3- (Referans) il)sülfam0iI]amino]benzoil]-1H-pirol0[2.3- b]piridin (541.1) 3- 3- siklobütil metil sülfamoil amino -2,6- F difloro-benzoiI]-5-(2-siklopropilpirimidin-5- i / `âsik (Referans) / N' Bilesik No. Ad (MS(ESI) [M+H+]+) Yapi -kl0ro-3-[2,6-difl0ro-3- o P-0201 [[metil(tetrahidrofuran-S- o o Q (Referans) il)sülfam0iI]amino]benzoiI]-1H-pirol0[2,3- °' / i\ F #TK b]piridin (471.1) E N- 3- 5-kl0ro-1H- irolo 2,3-b iridin-3- F \ karbonil)-2,4-difloro-fenill-S-metoksi- c, ;Nü pirolidin-1-sulfonamit (471.1) \ H N-[3-(5-kloro-1H-pir0l0[2,3-b]piridin-3- F \NH karbonil)-2,4-difl0r0-feniI]-3- ci ?yu/j (ReferanS) . . . . . .. . / i \ F M› (metilamino)pirolidin-1-sulfonamit (470.1) \N S N-[3-(5-kloro-1H-pir0l0[2,3-b]piridin-3- F \ (Referans) (dimetilamino)pirolidin-1-sülfonamit 0' / ` \ F fî; (484.1) 5 N- 3- 5- 6- 1-si anosiklo ro H -3- iridil - F) difloro-feniI]pir0Iidin-1-sülfonamit (549.1) \N S (Referans) b]piridin-5-il]-2-piridil] o / / i\ F H'îçlo siklopropankarboksamit (567.2) N ” (Referans) ilsulfonilamino)benzoil] 1H pirol0[2,3 / / I \ F M Ö b]piridin-5-iI]-2- `N H Bilesik No. Ad (MS(ESI) [M+H+]+) Yapi piridil]sikl0propankarb0ksilik asit (568.1) P-0208 ilsüIfonilamino)benzoiI]-1H-pir0I0[2,3- (Referans) b]piridin-5-il]fenil]siklopr0pankarb0ksamit (566.2) P-0209 ilsulfonilamino)benzoiI]-1H-pirol0[2,3- Hoo O 0 O %,NÜ (Referans) b]piridin-5-il]fenil]siklopr0pankarboksilik / l\ F E'î 3-[3-(dimetilsülfam0iIamin0)-2,6-diflor0- benzoiI]-5-(5-metoksipirazin-2-il)-1 H- (Referans) _ __ . pirol0[2,3-b]piridin (489.1) - 5- dimetilamino irazin-2-il -3- 3- 90211 [ < )p 1 [ (dimetilsülfamoiIamin0)-2,6-diflor0- (Referans) _ _ _ _ _ benzoiI]-1H-pirol0[2,3-b]piridin (502.1) 3-[3-(dimetilsülfam0iIamin0)-2,6-diflor0- F (Referans) . p N`N/ / |\ F N'gk 4-[5-[3-[3-[[etil(metil)sülfam0il]amin0]-2,6- 0 F difloro-benzoiI]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5- NY: / @Mr (Referans) / i\ F ..”15 ' Bilesik No. Ad (MS(ESI) [M+H+]+) Yapi -kl0ro-3- 2,6-difl0ro-3- 4-florofenil -metil- F suIfamoil]amino]benzoil]-1H-pirol0[2,3- °. r'/ 0 rJ (Referans) ci, _ F #917” b]piridin (495.0) liNJ ”7 ° 3-[3-(dimetilsülfam0iIamin0)-2,6-diflor0- F 1' (Referans) .. _ p p N / / l\ F Ezik b]piridin (460.1) `N ü 3-[2,6-difl0r0-3- P-0216 [[metil(propil)sülfam0il]amino]benzoil]-5-(1- (Referans) metilpirazoI-4-iI)-1H-pir0l0[2,3-b]piridin (489.1) -[3-[3-[[etil(metil)sülfamoil]amin0]-2,6- F difloro-benzoil]-1H-pirol0[2,3-b]piridin-5- NC %,N (Referans)_ _ / l \ F ”10 \ iI]tiyazoI (478.1) \ ü 3-[3-[[etil(metil)sülfamoil]amin0]-2,6- F difloro-benzoiI1-5-(1-metilimidazol-4-iI)-1 H- / /î xg/N (Referans) _ __ _ / l \ F E13) \ pirolo[2,3-b]piridin (475.1) \N H 4-[3-[3-[[etil(metil)sülfam0il]amin0]-2,6- F difloro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5- OF; ;N (Referans)_ / l \ F 5,1› \ iI]0ksazoI (462.1) \ N 6-[3-[3-(dimetilsülfamoilamin0)-2,6-difl0ro- F (Referans) p p / ”4% ”\ (508.1) Bilesik No. Ad (MS(ESI) [M+H+]+) Yapi 6-[3-[3-(dimetilsülfamoilamino)-2,6-difl0r0- benzoiI]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5- il]kinazolin (509.1) (Referans) 6-[3-[3-(dimetilsülfamoilamin0)-2,6-difl0r0- benzoII]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1,3- benzotiyazol (514.1) (Referans) Referans Örnek 3: 5-siyano-3-[3-[[etiI(metil)sülfamoil]amino]-2,6-difloro-benzoil]- 1H-pirolo[2,3-b]piridin (P-0017) hazirlanisi. + `3: J dimetilaminopiridin NCI) n-BuLi F I piridin 'î' DMF F 8 10 11 // `N m i-PrMgCl (3 ,I h. 'V 1› F Br ,S'N O' \ 1,0 mezitilmagnezyum bromür \ DessMartin Periyodinan \ / NH" S.' N\ 1,5 \ NH'n \ P-0017 9, 17.13 mmol) bilesiginin dikloroetan (10 mL) içindeki bir çözeltisine 4- ve piridin (2 9, 25.28 mmol) eklenmistir. Karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Elde edilen karisim bir sulu potasyum karbonat çözeltisi içine dökülmüs ve etil asetatla ekstrakte edilmistir (EtOAc). Organik katman salamura ile yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat konsantre edilmis ve elüent olarak hekzan içinde %20 ila %100 etil asetat kullanilarak silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve istenen ürünü vermistir (10, 3.08 9, 718% verim). MS (ESl) [M+H+]+ = 250.8. 1H NMR spektrumu bilesigin yapisi ile tutarlidir. 1-[(etil(metiI)sülfamoiI)amino]-2,4-difloro-3-formiI-benzen (11) sentezi: 1- tetrahidrofuran (THF) ( içindeki, bir azot atmosferi altindaki, -78 °C'deki bir karisimina, THF (5 mL) içinde 2.5M n-bütillityum (n-BuLi) eklenmistir. Renksiz tepkime karisimi bir saat boyunca -78 °C'de tutulmus ve tepkime karisimina THF (5.4 ml) içinde 2.5 M n-BuLi eklenmistir. Tepkime 1 saat boyunca -78 °C'de tutulmus ve N,N- Dimetilformamit (DMF) ( eklenmistir. Tepkime karisimi kati hale dönmüstür. Kati tepkime karisimi yaklasik 5 dakika boyunca çalkalanarak bir bulamaç elde edilmistir. Tepkime karisimi bir kuru buz-aseton banyosunda 1 saat boyunca tutulmus ve 1 saat boyunca oda sicakligina isinmaya birakilmistir. Tepkime karisimi bir sulu amonyak klorür çözeltisi içine dökülmüs ve etil asetatla ekstrakte edilmistir. Organik katman salamura ile yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, konsantre edilmis ve elüent olarak hekzan içinde %30 ila %100 etil asetat kullanilarak silika jel kolon kromatografi ile saflastirilmis ve istenen ürünü vermistir (11, 1.10 9, 321% verim). MS (ESI) [M+H+]* = 278.8. 1H NMR spektrumu bilesigin yapisi ile tutarlidir. 1-(benzensüIfoniI)-5-bromo-3-iyodo-pirolo[2,3-b]piridin (12) sentezi.
Br \ / Benzensülfonilklorür 04820 -bromo-3-iyodo-1H-pirolo[ içindeki bir çözeltisine sodyum hidrit (60%, 0.37 9, 9.2 mmol) oda sicakliginda eklenmistir. 10 dakika sonra, benzensülfonil klorür (1.13 ml, 8.78 mmol) eklenmis ve tepkime karisimi oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi su içine dökülmüs ve etil asetatla ekstrakte edilmistir. Organik katman susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat konsantre edilmis, filtrelenmis ve etil asetat ile yikanmis ve istenen ürün (12) bilesigini beyaz bir kati madde biçiminde vermistir (2.70 9). Ana sivi elüent olarak hekzan içinde %20 ila %100 etil asetat kullanilarak silika jel kolon kromatografi ile saflastirilmis ve ilave ürünü (0.90 9) vermistir. Birlesik verim %93.0'tür. MS (ESl) [M+H+]+ = 464.1. 1H NMR spektrumu bilesigin yapisi ile tutarlidir. 1-(benzensülfonil)-5-bromo-3-[[3-[[etil(metil)sülfamoi I]amino]-2,6-difloro-fenil]- hidroksi-metil]pirolo[2,3-b]piridin (13) sentezi: bilesiginin THF (5 mL) içindeki, azot altindaki -78 °C'deki bir çözeltisine THF (2.8 ml) içinde 1M mesitilmagnezyum bromür eklenmistir. Tepkime çözeltisi 40 dakika boyunca karistirilmistir. 1.76 9, 3.79 mmol) bilesigine, bir azot atmosferi altinda -40 °C'de i-PrMgCl (THF içinde 2.0 M, çözeltisi eklenmistir. Tepkime karisimi 1 saat 5 °C'ye isinmaya birakilmistir. Tepkime karisimi -40 °C'ye sogutulmus ve Adim 1'deki tepkime çözeltisi eklenmistir. Elde edilen tepkime karisimi 1 saat oda sicakligina isinmaya birakilmis, su içine dökülmüs ve etil asetatla ekstrakte edilmistir. Organik katman salamura ile yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus, konsantre edilmis ve elüent olarak hekzan içinde %20 ila %100 etil asetat kullanilarak silika jel kolon kromatografi ile saflastirilmis ve istenen ürünü vermistir (13, 1.10 9, 654% verim). MS (ESl) [M+H"]+ = 614.7 ve 616.7. 1H NMR spektrumu bilesigin yapisi ile tutarlidir. 1-(benzensülfoniI)-5-siyano-3-[[3-[[etil(metil)sülfamoiI]amino]-2,6-difloro-fenil]- hidroksi-metil]pirolo[2,3-b]piridin (14) sentezi: 1-(benzensülfonil)-5-bromo-3-[[3- mg, 0.81 mmol) bilesigine çinko siyanür (0.05 ml, 0.77 mmol), çinko, tris(dibenziIidenaseton)dipaladyum(0) (90 mg, 0.09 mmol), 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferosen (90 mg, bilesikleri azot altinda eklenmistir. Tepkime karisimi gece boyunca 120 °C'ye isitilmistir. Elde edilen tepkime karisimi bir sulu potasyum karbonat çözeltisi içine dökülmüs ve etil asetatla ekstrakte edilmistir. Organik katman salamura ile yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir. Filtrat konsantre edilmis ve elüent olarak hekzan içinde %20 ila %100 etil asetat kullanilarak silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve istenen ürünü vermistir (14, 0.20 9, 43.8% verim). MS (ESI) [M+H+]+ = 562.0. 1H NMR spektrumu bilesigin yapisi ile tutarlidir. 1-(benzensülfoniI)-5-siyano-3-[3-[[etiI(metil)sülfamoil]amino]-2,6-difloro- benzoiI]pirolo[2,3-b]piridin (15) sentezi: Metilen klorür (10 mL) içindeki 1- (benzensülfonil)-5-siyano-3-[[3-[[etil(metil)sülfamoil]amino]-2,6-difl0ro-fenil]-hidr0ksi- 9, 0.43 mmol) eklenmistir. Tepkime karisimi oda sicakliginda 20 dakika boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi konsantre edilmis ve elüent olarak hekzan içinde %25 ila %100 etil asetat kullanilarak silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve istenen ürünü vermistir (15, [M+H+]+ = 560.5. 1H NMR spektrumu bilesigin yapisi ile tutarlidir. -siyano-3-[3-[[etiI(metiI)sülfamoil]amino]-2,6-difloro-benzoiI]-1H-pirolo[2,3- b]piridin (P--5-siyano-3-[3- bilesigine tetra-n-bütilamonyum florür (TBAF) (0.19 9, 0.61 mmol) eklenmistir. Tepkime karisimi oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Elde edilen tepkime karisimi bir sulu amonyak klorür çözeltisi içine dökülmüs ve etil asetatla ekstrakte edilmistir. Organik katman salamura ile yikanmis, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve filtrelenmistir.
Filtrat konsantre edilmis ve elüent olarak metilen klorür içinde %2 ila %10 metanol kullanilarak silika jel kolon kromatografiyle saflastirilmis ve ürünü vermistir (P-0017, ile tutarlidir.
Asagidaki bilesikler Örnek 3 ve Sema 3'te ortaya konulan protokollere göre hazirlanmistir. 0012) sülfonamit (P-0013), 0023» -siyano-3-[3-[[etil(metil)sülfamoil]amin0]-2-floro-benzoil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin (P- 0039) Asagidaki tabloda mevcut bulusun belirli bilesiklerinin yapilari ve gözlenen kütleleri saglanmaktadir. 1H NMR spektrumlari bilesiklerin yapilari ile tutarli olmustur.
Bilesikler MS(ESI) [M+H+]+ gözlenen P-0012(Referans) ci / \ F NEY( 428.9 P-0015(Referans) F “S// 551.1 P-0018(Referans) ci / |\ F N/îg\ 410.9 P- \ \ F NJsf/O 402.9 P- Br / bksrN" 455.0 Bilesikler MS(ESI) [M+H+]+ gözlenen Referans Örnek 4: N-[3-[4-(siklopropilmetilamino)-5-floro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3- karboniI]-2,4-difloro-fenil]pirolidin-1-sülfonamit (P-0016) hazirlanisi.
OH Adim? ci N H r F Adim2 / N Adun3 i O Adim4 19 9-0015 Adim 1 - 2,6-difloro-3-nitrobenzoil klorür (2) sentezi: Yuvarlak bir deney tüpünde, saat boyunca bir yag banyosuna konmustur. Tüm uçucu maddeler uzaklastirilmis ve kalinti tolüenden iki kez sadelestirilmis ve yüksek vakum altinda kurutularak sari bir yagli sivi vermistir (2, 5.95 9, 99%). Bu haliyle kullanilacaktir. 1.72 mmol) bilesigi bir buzlu su banyosu içine sogutulmus ve Triflorometansülfonik asit (1.52 ml, 17.17 mmol) eklenmistir. Tepkime bir buzlu su banyosu içinde 5 dakika eklenmistir. Elde edilen tepkime karisimi bir buzlu su banyosu içinde 20 dakika boyunca karistirilmis ve oda sicakligina isitilmistir. Oda sicakliginda 24 saat sonra tepkime karisimi 5 mL metanol ile söndürülmüs ve oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Karisim doymus NaHCOs sulu çözeltisi içine dökülmüs ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik katman su ve salamura ile yikanmis, MgSO4 ile kurutulmustur. Uçucu maddeler vakum altinda uzaklastirilmistir. Artik madde asetonitril içinde askiya alinmis ve 45 dakika boyunca selenlenmistir. Çökelti malzeme filtreleme yoluyla toplanmis ve asetonitril ile yikanmistir. Istenen ürün ten rengi bir kati madde Adim 3 - (3-amino-2,B-difloro-fenil)-(5-floro-4-iyodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3- il)metanon (19) hazirlanisi: Yuvarlak bir deney tüpünde, (2,6-difloro-3-nitro-fenil)-(5- mi) ve TlN(II) KLORÜR (788 mg, 4.18 mmol) eklenmistir. Tepkime karisimi 50 °C'de haftasonu boyunca isitilmistir. Tepkime karisimi 50 mL su ve 50 mL doymus sodyum bikarbonat ile isleme tabi tutulmustur. Ilave etil asetat (20 mL) eklenmis ve süte benzer süspansiyon celite ile isleme tabi tutulmus ve filtrelenmeden önce iyice karistirilmistir.
Filtrata salamura eklenerek açik katmanlar elde edilmis ve bunlar ayrilmistir. Organik katman su ve salamura ile yikanmis ve MgSO4 ile kurutulmustur. Uçucu maddeler vakum altinda uzaklastirilmistir. Istenen ürün silika jel kolon kromatografiyle (EtOAc/Hekzan, 0-80% gradyan) beyazimsi bir kati madde biçiminde izole edilmistir (19, karboniI)fenil]pirolidin-1-sülfonamit (P-OO15) hazirlanisi: Yuvarlak bir deney tüpünde, mmol) ve pirolidin-1-sülf0nil klorür (110 mg, 0.65 mmol) eklenmistir. Çözelti oda sicakliginda yaklasik 90 saat karistirilmistir. Tepkime karisimina su eklenmis ve etil asetatla ekstrakte edilmistir. Organik katman su ve salamura ile yikanmis ve MgSO4 ile kurutulmustur. Uçucu maddeler vakum altinda uzaklastirilmistir. Istenen ürün silika jel kolon kromatografiyle (EtOAc/Hekzan, 0-80% gradyan) açik sari bir kati madde Adim 5 - N-[3-[4-(siklopropilmetilamino)-5-floro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karboniI]- 2,4-difloro-fenil]pirolidin-1-sülfonamit (P-0016) hazirlanisi: Izopropil alkol (2 ml) mmol) eklenmistir. Elde edilen çözelti 90 °C'de gece boyunca karistirilmistir. Tepkime karisimi vakum içinde konsantre edilmis ve elüent olarak EtOAc/hekzan (%0-65 gradyan) kullanilarak 8 g-kartus ile birlikte silika jel ile saflastirilmistir. Elde edilen ürün ayrica hazirlayici HPLC ile saflastirilmistir. Saf fraksiyonlar birlestirilmis ve bir dondurarak kurutucu üzerinde kurutulmustur. Istenen ürün elde ten rengi bir kati NMR(THF-d8) spektrumu bilesigin yapisi ile tutarlidir.
Referans Örnek 5: N-(2-KIoro-5-{3-[2,6-difloro-3-(propan-1-sülfonilamino)-benzoil]- 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iI}-piridin-3-il)-benzensülfonamit 25 sentezi il}-piridin-3-il)-benzensülf0namit 7 bilesigi 5-Br0mo-1H-pirolo[2,3-b]piridin 1 bilesiginden, Sema 1'de gösterildigi gibi alti adimda hazirlanmistir. ~ :1" \ N'S' 'I 22 23 hazirlanisi: bilesigine aluminyum triklorür (1.64 9, 12 mmol) eklenmistir. Karisim hemen berraklasmistir. Elde edilen çözelti oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Bu eklenmistir. Tepkime karisimi 45 °C'de gece boyunca karistirilmistir. Tepkime metanolle söndürülmüstür. Birkaç dakika sonra kati maddelerin bir kismi ezilmistir. Kati maddeler filtreleme yoluyla toplanmis ve temiz ürün elde edilmistir (21, 0.58 9). Ilave ürün kromatografi ile filtrattan elde edilmistir (etil asetat ve diklorometan ile ayristirilarak). bilesigine tiyonil klorür ( eklenmistir. Tepkime karisimi 57 °C'de gece boyunca karistirilmistir. Çözücünün uzaklastirilmasinin ardindan, kalinti bir kez tolüenden sadelestirilmistir. Bunun sonucunda kahverengi yag elde edilmis ve NMR ile kontrol edilerek tamamiyla asit klorüre dönüstügü görülmüstür (18 g, 99%). Bu malzeme saflastirilmadan oldugu gibi kullanilmistir. hazirlanisi: mmol) bilesiginin etil asetat (5 mL) ve tetrahidrofuran (5 mL) içindeki bir süspansiyonuna karistirilmistir. Tepkime karisimi 25 mL su ve 25 mL doymus sodyum bikarbonat bilesiklerinin bir karisimi içine dökülmüstür. Bu süte benzer karisim bir Celite yatagi içinden filtrelenmis ve Celite yatagi bir miktar etil asetat ile yikanmistir. Filtratin iki katmani ayrilmistir. Organik katman toplanmis, salamurayla yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Kurutucu ajan ve çözücünün uzaklastirilmasinin ardindan, kalinti kromatografiyle saflastirilmis (etil asetat ve diklorometanla ayristirilmis) ve kati difloro-feniIJ-amit (23) hazirlanisi: mmol), isobütan-1-sülfonilklorür (62 mg, 0.4 mmol) ve piridin ( bilesiklerinin tetrahidrofuran (3 mL) içindeki bir karisimi mikrodalga içinde 130 °C'de 10 dakika boyunca radyasyona maruz birakilmistir. Karisim etil asetatla seyreltilmis ve ardindan su ve salamura ile yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur.
Kurutucu ajan ve çözücünün uzaklastirilmasinin ardindan, kalinti kromatografiyle saflastirilmis (hekzan ve etli asetat ile ayristirilarak) ve istenen ürünü vermistir (23, 24 Bilesik 23, uygun bir miktarda bis(pinakolato)dib0ron ve potasyum asetat bilesiklerinin susuz 1,4-dioksan veya uygun bir çözücü içindeki bir süspansiyonuna [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferosen]dikl0ropaladyum (II) (diklorometan ile 121 kompleks) eklenmistir. Süspansiyon bir yag banyosu içinde 2 ila 24 saat isitilmistir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, karisim etil asetat ile seyreltilmis, bir Celite pad vasitasiyla filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti kromatografiyle saflastirilarak pirol0[2,3-b]piridin-3-karbonil]-feniI}-amit (24) elde edilmistir. feniI}-amit (25) hazir/anisi: Bilesik 24, fenil bromür ve uygun bir miktarda sezyum karbonatin susuz 1,4-dioksan veya uygun bir çözücü içindeki bir karisimina uygun bir miktarda tetrakis(trifenilfosfin)paladyum eklenmistir. Karisim daha sonra bir yag banyosu içinde 2 ila 48 saat isitilmistir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, karisim etil asetat veya uygun bir çözücü ile seyreltilmis, celite içerisinden filtrelenmis ve konsantre edilmistir.
Kalinti kromatografiyle saflastirilarak isobütan-1-sülfonik asit {3-[5-feniI-1H-pirolo[2,3- b]piridin-3-karbonil]-2,4-difloro-feniI}-amit (25) elde edilmistir.
Referans Örnek 6: Bilesik 30 Hazirlanisi dört adimda hazirlanir.
W \ \ Adim1 U Adim2 D 27 29 âdimd R iu/o Adim 1 - Bilesik 27 hazirlan/si: Mitrometan veya uygun bir çözücü içindeki 5-Brom0-1H-pirolo[2,3-b]piridin (20) bilesigine uygun bir miktarda alüminyum triklorür eklenmistir. Elde edilen çözelti oda sicakliginda 1 ila 24 saat karistirilmistir (gerektigi takdirde bir yag banyosu içinde isitilir).
Bu karisima daha sonra nitrometan veya uygun bir çözücü içinde uygun miktarda benzoil klorür eklenmistir. Tepkime karisimi bir yag banyosu içinde 2 ila 48 saat isitilmistir. Tepkime metanol veya uygun bir çözücü ile söndürülmüstür. Çökelti filtreleme yoluyla toplanmis ve kromatografiyle saflastirilarak bilesik 27 elde edilmistir.
Adim 2 - Bilesik 28 hazir/anisi: Bilesik 20'nin uygun bir çözücü içindeki bir süspansiyonuna uygun bir miktarda stanöz klorür eklenmistir. Tepkime karisimi bir yag banyosu içinde 2 ila 48 saat isitilmistir.
Tepkime karisimi bir su ve doymus sodyum bikarbonat karisimi içine dökülmüstür. Bu süte benzer karisim bir Celite yatagi içinden filtrelenmis ve Celite yatagi uygun bir çözücü ile yikanmistir. Organik katmanlar toplanmis, salamurayla yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Kurutucu ajan ve çözücünün uzaklastirilmasinin ardindan, kalinti kromatografiyle saflastirilarak bilesik 28 elde edilmistir.
Adim 3 - Bilesik 29 hazirlanisi: Bilesik 28, uygun bir sülfonil klorür ve uygun bir çözücü içindeki uygun bir miktarda piridin bilesiklerinin bir karisimi mikrodalga içinde 50 °C'de 10 ila 60 dakika boyunca radyasyona maruz birakilmistir. Karisim uygun bir çözücüyle seyreltilmis ve ardindan su ve salamura ile yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Kurutucu ajan ve çözücünün uzaklastirilmasinin ardindan, kalinti kromatografiyle saflastirilarak bilesik 29 elde edilmistir.
Adim 4 - Bilesik 30 hazirlanisi: Bilesik 29, uygun bir boronik asit veya bir boronik ester ve susuz 1,4-dioksan veya uygun bir çözücü içindeki uygun bir miktarda sezyum karbonat bilesiklerinin bir karisimina uygun bir miktarda tetrakis(trifenilfosfin)paladyum eklenmistir. Karisim daha sonra bir yag banyosu içinde 2 ila 48 saat isitilmistir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, karisim etil asetat veya uygun bir çözücü ile seyreltilmis, celite içerisinden filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti kromatografiyle saflastirilarak bilesik 30 elde edilmistir. Boronik asit veya bir boronik ester piyasada bulunamadiginda, bilesik 29'un boronik asidi veya esteri, Örnek 1, adim 4'te tarif edilen prosedür izlenerek hazirlanir.
Bilesik 30 daha sonra yukarida bahsedilen prosedür izlenerek bilesik 29'un boronik asidi veya esterinden ve uygun bir halojenürden hazirlanir.
Referans Örnek 7: Bilesik 30 Hazirlanisi E› K Adim 3 Adim 1 - Bilesik 31 hazir/anisi: Bilesik 27, uygun bir boronik asit veya bir boronik ester ve susuz 1,4-di0ksan veya uygun bir çözücü içindeki uygun bir miktarda sezyum karbonat bilesiklerinin bir karisimina uygun bir miktarda tetrakis(trifenilfosfin)paladyum eklenmistir. Karisim daha sonra bir yag banyosu içinde 2 ila 48 saat isitilmistir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, karisim etil asetat veya uygun bir çözücü ile seyreltilmis, celite içerisinden filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti kromatografiyle saflastirilarak bilesik 31 elde edilmistir. Boronik asit veya bir boronik ester piyasada bulunamadiginda, bilesik 27'nin boronik asidi veya esteri, Örnek 1, adim 4'te tarif edilen prosedür izlenerek hazirlanir.
Bilesik 31 daha sonra yukarida bahsedilen prosedür izlenerek bilesik 27'nin boronik asidi veya esterinden ve uygun bir halojenürden hazirlanir.
Adim 2 - Bilesik 32 hazirlanisi: Bilesik 31'in uygun bir çözücü içindeki bir süspansiyonuna uygun bir miktarda stanöz klorür eklenmistir. Tepkime karisimi bir yag banyosu içinde 2 ila 48 saat isitilmistir.
Tepkime karisimi bir su ve doymus sodyum bikarbonat karisimi içine dökülmüstür. Bu süte benzer karisim bir Celite yatagi içinden filtrelenmis ve Celite yatagi uygun bir çözücü ile yikanmistir. Organik katmanlar toplanmis, salamurayla yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Kurutucu ajan ve çözücünün uzaklastirilmasinin ardindan, kalinti kromatografiyle saflastirilarak bilesik 32 elde edilmistir.
Adim 3 - Bilesik 30 hazirlanisi: Bilesik 32, uygun bir sülfonil klorür ve uygun bir çözücü içindeki uygun bir miktarda piridin bilesiklerinin bir karisimi mikrodalga içinde 50 °C'de 10 ila 60 dakika boyunca radyasyona maruz birakilmistir. Karisim uygun bir çözücüyle seyreltilmis ve ardindan su ve salamura ile yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Kurutucu ajan ve çözücünün uzaklastirilmasinin ardindan, kalinti kromatografiyle saflastirilarak bilesik elde edilmistir.
Referans Örnek 8: Bilesik 34 Hazirlanisi Bilesik 34, 5-Bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin 1 bilesiginden, Sema 8'de gösterildigi gibi iki adimda hazirlanir.
Adim 1 - Bilesik 33 hazir/anisi: Mitrometan veya uygun bir çözücü içindeki 5-Brom0-1H-pirol0[2,3-b]piridin (20) bilesigine uygun miktarda alüminyum triklorür eklenmistir. Elde edilen çözelti oda sicakliginda 1 ila 48 saat karistirilmistir (gerektigi takdirde bir yag banyosu içinde isitilir).
Bu karisima daha sonra nitrometan veya uygun bir çözücü içinde uygun miktarda benzoil klorür eklenmistir. Tepkime karisimi bir yag banyosu içinde 2 ila 48 saat isitilmistir. Tepkime uygun bir çözücü ile söndürülmüstür. Çökelti filtreleme yoluyla toplanmis ve kromatografiyle saflastirilarak bilesik 33 elde edilmistir.
Adim 2 - Bilesik 34 hazirlanisi: Bilesik 33, uygun bir boronik asit veya bir boronik ester ve susuz 1,4-dioksan veya uygun bir çözücü içindeki uygun bir miktarda sezyum karbonat bilesiklerinin bir karisimina uygun bir miktarda tetrakis(trifenilfosfin)paladyum eklenmistir. Karisim daha sonra bir yag banyosu içinde 2 ila 48 saat isitilmistir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, karisim etil asetat veya uygun bir çözücü ile seyreltilmis, celite içerisinden filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalinti kromatografiyle saflastirilarak bilesik 34 elde edilmistir.
Boronik asit veya bir boronik ester piyasada bulunamadiginda, bilesik 33'ün boronik asidi veya esteri, Örnek 6, adim 4'te tarif edilen prosedür izlenerek hazirlanir. Bilesik 34 daha sonra yukarida bahsedilen prosedür izlenerek bilesik 33'ün boronik asidi veya esterinden ve uygun bir halojenürden hazirlanir.
Referans Örnek 9: 3-[3-(dimetilsülfamoilamino)-2,6-difloro-benzoiI1-5-(5- etoksipirazin-Z-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (37) hazirlanisi. 9 / 55%( .Adimi ;Lg 9 / Bir mikrodalga viyal içine 5-brom0-3-[3-(dimetilsülfamoilamino)-2,6-diflor0-benzoiI]-1 H- potasyum asetat (100 mg. 1.02 mmol) ile birlikte konmus ve ardindan 1,1'- bis(difenilfosfin0)ferosen-paladyum(Il) diklorür diklorometan kompleksi (50 mg, 0.06 mmol) eklenmistir. 1,4-dioksan (3 mL) eklenmis ve karisim mikrodalga reaktör içinde 145 °C'de 45 dakika boyunca radyasyona maruz birakilmistir. Ara ürün 36 olusumu bilesigi, adim 1'de yapilan tepkime karisimina eklenmis, ardindan 1,1'-bis(difenilfosfin0)ferosen- paladyum(N)dikl0rür diklorometan kompleksi (50 mg, 0.06 mmol) ve su (1.3 ml) içinde 1M potasyum karbonat eklenmistir. Tepkime mikrodalga reaktör içinde 135 °C'de 10 dakika boyunca radyasyona maruz birakilmistir. Sogutulduktan sonra, tepkime salamura ve 1 N HCI içine konmus; sulu ortam etil asetatla ekstrakte edilmistir. Organik katmanlar birlestirilmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Kurutucu ajan ve çözücünün uzaklastirilmasinin ardindan, kalinti bir etil asetathekzan gradyan (%10 ila %100) ile ayristirilarak silika jel kromatografiyle saflastirilmis ve 3-[3- (dimetiIsüIfamoilamino)-2,6-difloro-benzoil]-5-(5-etoksipirazin-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin Örnek 10: Bilesik Özellikleri Bilesiklerin herhangi Raf kinazi üzerindeki inhibitör aktivitesi hastaligi tedavi etmedeki aktiviteleri bakimindan önemli olmakla birlikte, burada tarif edilen bilesikler ayni zamanda farmasötik olarak avantaj saglayan uygun özellikler gösterir.
Biyokimyasal ve hücreye dayali aktivite için deneyler teknikte bilinmekte olup, örnegin edilmektedir. Örnegin, biyokimyasal aktivite IC50 degerleri B-Raf V600E kinaz aktivitesinin veya p-Erk kinaz aktivitesinin inhibisyonuna göre belirlenmekte olup, burada bir peptit substratin fosforilasyonunun inhibisyonu bilesik konsantrasyonunun bir fonksiyonu olarak ölçülür. Test edilecek bilesikler dimetil sülfoksit içinde 0.1 mM konsantrasyona seyreltilir. Bunlar, 96 kuyucuklu plakalar içinde toplam 8 seyreltim noktasinda yedi kez 15 pL'den 30 pL'ye kadar dimetil sülfoksit içinde seri olarak seyreltilir ve her seyreltim noktasinda bir deney plakasinin bir kuyucuguna 1 uL eklenir.
Plakalar, 384 kuyucuklu plaka içindeki her bir kuyucuk, 10 uL hacim içinde 1 uL bilesik ve bununla birlikte 0.1 ng Raf enzimi (yani, B-Raf, c-Raf-1 veya B-Raf V600E, Upstate Biotechnology veya teknikte uzman bir kisi tarafindan bilinen metotlarla hazirlanan), 50 mM DTT ve 100 nM biotin-MEKl substrat olarak içerir. Tepkime 10 uL 200 uM ATP eklenerek (yani son olarak baslatilir. Kinaz tepkimesinin 45 dakika boyunca oda sicakliginda inkübasyonunun ardindan, 5 uL/kuyucuk durdurma çözeltisi (Streptavidin kapli tanecikler, Perkin Elmer), akseptör tanecikler (Protein A kapli, Perkin Elmer) ve anti fosfor MEK1/2 antikoru (CellSignal), her biri 10 ug/mL son konsantrasyonda). Plakalar 3 saat boyunca oda sicakliginda inkübe edilmis ve Envision okuyucu (Perkin Elmer) üzerinde okunmustur. Mek1 fosforilasyonu anti-fosfor-MEKantikorunun baglanmasi ve donör ve akseptör taneciklerin, sinyalin kinaz aktivitesiyle iliskilenecegi sekilde iliskilendirilmesiyle sonuçlanir. Sinyale karsilik bilesik konsantrasyonu kullanilarak ICso degeri belirlenir.
Bilesikler çesitli hücreye dayali deneylerde deneye tabi tutulur. Örnegin, B-Raf V600E mutasyonu olan insan hücre hatlari (A375 melanom, SKMEL3 melanom ve COL0205 kolon adenokarsinom) ve ayni zamanda sokak türü B-RAF'i (SW620 kolon adenokarsinom) veya Ras mutasyonlari (SKMEL2 melanom ve IPC298 melanom) olan tümörijenik hücre hatlari. Ras mutasyonlari olan ilave tümörijenik hücre hatlarinin, HL60, MOLT-4 ve CCRF-CEM'in degerlendirilmesinde benzer deneyler kullanilabilir. 1. günde hücreler sayilmis, daha sonra 1000 rpm'de 5 dakika boyunca konik bir tüp içinde santrifüj edilmistir. Süzüntü çikarilmis ve hücreler asagidaki gibi yeniden askiya alinmistir: SW: Leibovitz'in L-15 ortaminda, 2 mM L- glutamin, %10 fetal bovin serumunda 6 X 104 hücre/mL'ye tekrar süspansiyon haline getirilmistir.
A: Dulbecco'nun modifiye edilmis Eagle ortaminda, 4 mM L-glutamin, 4.5 g/L D-glukoz, %10 fetal sigir serumu içinde 6 X 104 hücre/mL'de tekrar süspansiyon haline getirilmistir.
COL: RPMI 1640, 2 mM L-glutamin, 1.5 g/L sodyum bikarbonat, 4.5 g/L D-glükoz, 10 mM HEPES, 1.0 mM sodyum piruvat, %10 fetal sigir serumu içinde 6 x 104 hücre/mL olacak sekilde tekrar süspanse edilmistir.
SKMEL2 (ATCC katalogu No HTB-68): Minimum Eagle temel ortaminda. 2 mM L- glutamin, 1.5 g/L sodyum bikarbonat, 0.1 mM esansiyel olmayan amino asitler, 1.0 mM sodyum piruvat, %10 fetal sigir serumu içinde 6 X 104 hücre/mL olacak sekilde tekrar süspanse edilmistir.
SKMEL3 (ATCC katalogu No HTB-69): McCoy'un 5A ortaminda, 1.5 mM L- glutamin, %15 fetal sigir serumu içinde 6 X 104 hücre/mL'ye tekrar süspansiyon haline getirilmistir. serumu içinde 6 x 104 hücre/mL olacak sekilde tekrar süspansiyon haline getirilmistir.
Hücreler 96 kuyucuklu bir plakanin (Coming 3610) her kuyucugunda 50 pL olacak sekilde kaplanmis ve gece boyunca %5 COz'de 37 °C'de inkübe edilmis, hücreler asagidaki gibi nihai bir hücre konsantrasyonuna kaplanmistir: SW620: kuyucuk basina 5,000 hücre.
A375: kuyucuk basina 2.000 hücre.
COLO205: kuyucuk basina 2,000 hücre.
SKMEL2: kuyucuk basina 2,000 hücre.
SKMEL3: kuyucuk basina 3,000 hücre. 2. günde, bilesik maksimum 5 mM konsantrasyonda, kontrol olarak DMSO ile toplam 8 noktali titrasyon için 123 (örnegin 30 uL dimetil sülfoksit ile 10 pL) oraninda seyreltilir.
Her seyreltme noktasinin ve kontrolün 1 uL'lik bir alikuati, 249 uL'Iik büyüme ortamina eklenir ve bir kuyucuk içeren hücrelere 50 uL ilave edilir ve maksimum konsantrasyon noktasinda 10 pM'Iik bir bilesik elde edilir. Hücreler 3 gün boyunca 37 °C'de %5 COz'de inkübe edilir. . günde, ATPlite adim 1 Lüminesans Deneyi Sistemi (Perkin Elmer # 6016739) hücre kültürleriyle birlikte oda sicakligina getirilmistir. Her kuyucuga 25 pL ATPlite eklenmis, 2 dakika çalkalanmis ve hücreler 10 dakika oda sicakliginda inkübe edilmis, daha sonra Safire okuyucusunda Iüminesans okunmustur. Ölçülen lüminesans, hücre sayisiyla dogrudan iliskili olup, IC50 degerini belirlemek için, okuma bilesik konsantrasyonunun bir fonksiyonu olarak kullanilir. 89, DMBA/TPA ile indüklenen bir fare karsinogenezinin fare modelinden izole edilen aktif HRAS'i ifade eden bir skuamöz hücreli karsinoma hücre çizgisidir (Stoler, ve ark., eden bir insan melanom hücre hattidir (Aubert ve ark., International Journal of Cancer, indüklemedigini belirlemek için, hücreler 96 kuyucuklu bir kapta kaplanir ve 37 °C'de bir saat boyunca 8 noktali bir titrasyon bilesigi ile muamele edilmistir. Daha sonra ortam uzaklastirilmis ve hücreler proteaz ve fosfataz inhibitörleri içeren Iiziz tamponu ile inkübe edilmistir. Elde edilen Iizatlarda fosforlanmis ERK ve MEK, AlfaScreenTM teknolojisi kullanilarak tespit edilmistir. Fosforile edilmis ERK'yi tespit etmek için, hücre lizatlari streptavidin kapli donör tanecikleri, anti-fare lgG alici boncuklari, biyotinile edilmis bir anti-ERK1/2 tavsan antikoru ve sadece Thr202 ve Tyr204 üzerinde fosforile edildiginde ERK1/2'yi taniyan bir fare antikoru ile inkübe edilmistir. Biyotinile edilmis ERK1/2 antikoru, hem streptavidin kapli donör taneciklerine hem de ERK1/2'ye (fosforilasyon durumundan bagimsiz olarak) baglanacaktir ve fosfo-ERK1/2 antikoru alici taneciklerine ve Thr202/Tyr204'te fosforile edilen ERK1/2'ye baglanacaktir.
Taneciklerin 680 nm'de lazer isigiyla uyarilmasi tekli oksijen üretir ve bu, tanecikler yakin olmadikça hizla söndürülür. ERK fosforile edildiginde, her iki antikor da ayni proteini baglayabilir ve verici ve alici tanecikleri yakin hale getirerek 580 nm'de ölçülebilen bir sinyal üretir. MEK fosforilasyonu, benzer bir yaklasim kullanilarak, antikorlar ile tespit edilir.
Bu deneylerin sonuçlarinin test kosullari degistikçe degisebilecegi anlasilmaktadir.
Burada açiklanan kosullar altinda belirlenen inhibisyon seviyeleri, kullanilan spesifik kosullar altinda test edilen bilesikler için nispi bir aktiviteyi temsil eder. Hücre bazli deneylerin, sistemin karmasikligindan ve test kosullarindaki herhangi bir degisiklige karsi duyarliligindan dolayi degiskenlik göstermesi muhtemeldir. Bu sekilde, hücre bazli deneylerde bir miktar inhibisyon, bu hücreler için bir miktar inhibitör aktiviteye sahip olan bilesiklerin göstergesidir, oysa test edilen en yüksek konsantrasyonun esiginin altinda inhibisyon eksikligi, bilesigin hiçbir inhibitör etkinlige sahip olmadigi anlamina gelmemekte olup, sadece test edilen kosullar altinda hiçbir inhibisyon gözlenmedigi anlamina gelir. Bazi durumlarda, asagidaki tablolarda NA ile gösterildigi üzere, bilesikler tüm analizlerde test edilmemistir ya da analiz sonuçlari geçerli olmamistir.
Asagidaki tablo, burada tarif edilen örnek bilesikler için B-Raf V600E ve lPC-298_P- ERK hücre aktivasyon aktivitesini, A375_P-ERK ve COLO205 hücre büyümesi inhibe edici aktivitesini gösteren verileri sunmaktadir: Bilesik Biyokimyasal aktivite Hücre aktivitesi Hücre aktivitesi (IC50 Numarasi (ICso pM) (ECso iJM) pM) V600E IPC-298_P-ERK A375 COLOZOS Bilesik Biyokimyasal aktivite Hücre aktivitesi Hücre aktivitesi (le0 Numarasi (ICso pM) (ECso pM) pM) Bilesik Biyokimyasal aktivite Hücre aktivitesi Hücre aktivitesi (le0 Numarasi (ICso pM) (ECso pM) pM) Bilesik Biyokimyasal aktivite Hücre aktivitesi Hücre aktivitesi (le0 Numarasi (ICso pM) (ECso pM) pM) Bilesik Biyokimyasal aktivite Hücre aktivitesi Hücre aktivitesi (le0 Numarasi (ICso pM) (ECso pM) pM) Bilesik Biyokimyasal aktivite Hücre aktivitesi Hücre aktivitesi (le0 Numarasi (ICso pM) (ECso pM) pM) Bilesik Biyokimyasal aktivite Hücre aktivitesi Hücre aktivitesi (le0 Numarasi (ICso pM) (ECso pM) pM) Bilesik Biyokimyasal aktivite Hücre aktivitesi Hücre aktivitesi (le0 Numarasi (ICso pM) (ECso pM) pM) Bilesik Biyokimyasal aktivite Hücre aktivitesi Hücre aktivitesi (le0 Numarasi (ICso pM) (ECso pM) pM) Bilesik Biyokimyasal aktivite Hücre aktivitesi Hücre aktivitesi (le0 Numarasi (ICso pM) (ECso pM) pM) Bilesik Biyokimyasal aktivite Hücre aktivitesi Hücre aktivitesi (le0 Numarasi (ICso pM) (ECso pM) pM) Bilesik Biyokimyasal aktivite Hücre aktivitesi Hücre aktivitesi (le0 Numarasi (ICso pM) (ECso pM) pM) Bilesik Biyokimyasal aktivite Hücre aktivitesi Hücre aktivitesi (le0 Numarasi (ICso pM) (ECso pM) pM) Bilesik Biyokimyasal aktivite Hücre aktivitesi Hücre aktivitesi (le0 Numarasi (ICso pM) (ECso pM) pM) Bilesik Biyokimyasal aktivite Hücre aktivitesi Hücre aktivitesi (le0 Numarasi (ICso pM) (ECso üM) pM) Asagidaki tablo, teknikte bilinen birkaç örnek bilesik için lPC-298_P-ERK hücresi aktivasyon aktivitesi, A375_P-ERK ve COL0205 hücre büyümesi inhibe edici aktivite verilerini sunmaktadir. aktivitesi (ICso pM) N-[3-(5-kl0r0-1H-pirol0[2,3-b]piridin-3- karbonil)-2,4-difloro-fenil]propan-1-sülfonamit N-[2,4-difl0r0-3-[5-(2-met0ksipirimidin-S-il)-1 H- pir0I0[2,3-b]piridin-3-karb0nil]feniI]-2-flor0- aktivitesi (le0 uM) (ECso HM) benzensülfonamit pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil]fenil]-2,5-difloro- < 1 < 0.5 < 1 benzensülfonamit Bilesiklerin farmakokinetik özellikleri (herhangi bir kati form veya bunun formülasyonlari dahil), erkek Sprague Dawley siçanlari veya erkek Beagle köpeklerinde degerlendirilmistir. Siçanlara, ya cerrahi olarak implante edilmis juguler kateterler yoluyla intravenöz (IV) enjeksiyonlar ya da oral gavaj (PO) ile günlük olarak doz uygulanmistir. Her bilesik, lV veya PO formülasyonlari için arzu edilen konsantrasyonda dozlama stoku saglamak için seyreltilen dimetil sülfoksit içinde 20 mg/mL'Iik bir stok çözeltisi olarak hazirlanmistir. lV dozlama için, dozlama stoku 1:1:8 Solutol®zetanolzsu karisimina seyreltilmistir. PO dozlama için, dozlama stoku %1 metilselüloz içine seyreltilmistir. Bir kaset formatinda (veya her bir bilesik, bunun kati formu veya bunun formülasyonu ayri ayri yapilir), bilesiklerin her biri IV dozlama için 0.5 mg/mL'ye ve her biri PO dozlama için 0.4 mg/mL'ye seyreltilmis ve sirasiyla 1 mg/kg (2 mL) veya 2 mg/kg (5 mL/kg) dozlanmistir. IV dozlu hayvanlar için kuyruk ven kan örnekleri, her gün ile toplanmistir. PO verilen hayvanlar için, kuyruk ven kan örnekleri her gün dozlamadan dakika, 1, 2, 4, 8 ve 24 saat sonra lityum heparin antikoagülan ile toplanmistir.
Köpekler her gün 50 mg/mL'de uygun bir formülasyonda oral kapsüller ile dozlanmistir.
Sefalik ven kan örnekleri, her gün dozlamadan 30 dakika, 1, 2, 4, 8 ve 24 saat sonra lityum heparin antikoagülan ile toplanmistir. Tüm numuneler plazmaya islenmis ve her bilesigin LC/MS/MS ile daha sonraki analizi için dondurulmustur. AUC'yi (ng*sa/mL) degerlendirmek için zamanin bir fonksiyonu olarak plazma seviyeleri çizilmistir. Mevcut bulusa göre olan bilesikler, daha önce tarif edilen bilesiklere göre gelistirilmis farmakokinetik özellikler gösterirler, yani, daha önce tarif edilen bilesiklere göre AUC, Cmax ve yari ömürden bir veya daha fazlasi için büyük ölçüde daha yüksek degerlere sahiptirler.
Spesifikasyonda belirtilen tüm patentler, patent basvurulari ve diger referanslar, bulusun ilgili oldugu teknikte uzman kisilerin beceri seviyesinin göstergesidir.
Teknikte uzman bir kisi, mevcut bulusun, burada yer alanlarin yani sira bahsedilen amaçlar ve avantajlari elde etmek için iyi bir sekilde uyarlanabilecegini takdir edecektir.
Burada tercih edilen uygulamalari temsil etmek üzere burada tarif edilen yöntemler, varyanslar ve bilesimler örnek niteligindedir ve mevcut bulusun kapsami üzerinde sinirlamalar olarak düsünülmemistir. Buradaki degisiklikler ve diger kullanimlar teknikte uzman kisiler tarafindan gerçeklestirilecektir.
Mevcut bulus, özel uygulamalara referansla açiklanmakla birlikte, bu bulusun diger uygulamalarinin ve varyasyonlarinin, teknikte uzman kisilerce tasarlanabilecegi açiktir.
Ek olarak, mevcut bulusun özelliklerinin ya da yönlerinin, Markush gruplari ya da diger alternatifler grubu açisindan tarif edildigi yerlerde, teknikte uzman kisiler, mevcut bulusun bu sekilde, herhangi bir bireysel üye ya da Markush grubu veya baska bir grup bakimindan tarif edilecegini takdir edecektir.
Ayrica, aksi belirtilmedikçe, uygulamalar için çesitli sayisal degerlerin saglandigi durumlarda, ilave uygulamalar, bir araligin uç noktalari olarak herhangi iki farkli degere sahip olarak tarif edilir. Bu araliklar ayrica tarif edilen bulusun kapsamindadir.

Claims (21)

ISTEMLER
1. Formül Ig-2'nin bir bilesigi olup, özelligi; içerisinde R15 ifadesinin siklopropil olmasi; Y2 ifadesinin Hi halojen, CN, C1-salkil, C1-salk0ksi, C1-shal0alkil, C1.ahaloalk0ksi, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, Cs-ssikloalkiI-Co-4alkil veya (R2)(R3)N- olmasi, içerisinde R2 ve R3 ifadelerinin her birinin bagimsiz olarak H, C1-ealkil, C1-aalk0ksi, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, C3-ssikloalkil-Co-4alkil, heterosikloalkil ve heterosikIoaIkiI-Ci-4alkilden olusan grup içinden seçilmesi; veya R2 ve R3 ifadelerinin bagli olduklari azot atomuyla birlikte ele alindiklarinda halka elemanlari olarak N, 0 veya 8 arasindan seçilen 0 ila 2 adet ilave heteroatoma sahip olan üç ila sekiz elemanli bir halka olusturmasi; içerisinde Y2 ifadesinin istege bagli olarak Re arasindan bagimsiz olarak seçilen bir ila üç grupla ornatilmasi; Q ifadesinin H, F, CI veya CH3 arasindan seçilmesi; R11 ifadesinin C1-salkil, Ca-gsikloalkil, C3-gsikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil veya Re olmasi; m alt simgesinin O ile 3 arasinda birtamsayi olmasi; n alt simgesinin 1 ile 5 arasinda bir tamsayi olmasi; ve R6 ifadesinin halojen, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -N02, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, - -NRfRf ve Rf'den olusan grup içinden seçilmesi, içerisinde Rf ifadesinin C1-ealkil veya aril olmasi; içerisinde sikloalkilin tek basina ya da bir baska ornatigin parçasi olarak, 3 ila 8 adet halka elemanina sahip olan doymus ya da doymamis, aromatik olmayan monosiklik, bisiklik veya trisiklik karbon halka sistemlerini belirtmesi; ve heterosikloalkil ifadesinin, N, O ve S arasindan seçilen bir ila bes adet heteroatom içeren bir doymus ya da doymamis aromatik olmayan sikloalkil grubu olmasi, içerisinde azot ve kükürt atomlarinin istege bagli olarak oksitlenmesi ve azot atomunun/atomlarinin istege bagli olarak kuaternize edilmesi, geriye kalan halka atomlarinin C olmasi. burada bir ya da iki adet C atomunun istege bagli olarak bir karbonil ile degistirilebilmesi; veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir hidratii bir solvati, bir stereoizomeri veya stereoizomerlerinin bir karisimi olmasidir.
2. istem 1'e göre bir bilesik olup, özelligi; içerisinde: R” ifadesinin halojen, C1- salkiloksikarbonil, C1-ealkil, Cq-ealkiI-(CO)NH- veya C1-salkil-(CO)(C1-aalkil)N- olmasidir.
3. istem 1 veya 2'ye göre bir bilesik olup, özelligi; içerisinde Q ifadesinin H veya F olmasidir.
4. Istem 1 ila 3'ten herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; içerisinde Y2 ifadesinin H olmasidir.
5. Istem 1 ila 4'ten herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; içerisinde n ifadesinin 2 ve m ifadesinin O, 1 veya 2 olmasidir.
6. Istem 1 ila 5'ten herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi; asagidakilerin arasindan seçilmesi: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
7. Istem G'ya göre bir bilesik olup, özelligi; içerisinde bahsedilen bilesigin: olmasi 10 veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
8. Istem 6'ya göre bir bilesik olup, özelligi; içerisinde bahsedilen bilesigin: olmasi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
9. Istem 6'ya göre bir bilesik olup, özelligi; içerisinde bahsedilen bilesigin: olmasi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
10. Istem 6'ya göre bir bilesik olup, özelligi; içerisinde bahsedilen bilesigin: olmasi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
11. Istem 6'ya göre bir bilesik olup, özelligi; içerisinde bahsedilen bilesigin: olmasi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
12. Istem B'ya göre bir bilesik olup, özelligi; içerisinde bahsedilen bilesigin: olmasi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
13. istem 6'ya göre bir bilesik olup, özelligi; içerisinde bahsedilen bilesigin: olmasi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
14. Istem 1 ila 13'ten herhangi birine göre bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyan veya tasiyiciyi içeren farmasötik bir bilesimdir.
15. Istem 14'e göre bir bilesim olup, özelligi; ayrica bir baska terapötik ajan içermesidir.
16. Istem 1 ila 13'ten herhangi birine göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik bir kittir.
17. Istem 1 ila 13'ten herhangi birine göre bir bilesik veya istem 14 veya 15'e göre bir bilesim olup, özelligi; bir protein kinaz aracili hastalik ya da rahatsizligi olan veya riski olan bir hastanin tedavisinde kullanilmak üzere olmasi, bahsedilen tedavinin bahsedilen hastaya bilesik veya bilesimin etkili bir miktarinin uygulanmasini içermesi, içerisinde bahsedilen hastalik ya da rahatsizligin iskemik inme, serebrovasküler iskemi, multipl enfarktli bunama, bas yaralanmasi, spinal kord yaralanmasi, Alzheimer hastaligi, Parkinson hastaligi, amiyotrofik lateral skleroz, bunama, senil korea, Huntington hastaligi, neoplastik hastalik, neoplastik hastalik komplikasyonlari, kemoterapiye bagli hipoksi, gastrointestinal stromal tümörler, prostat tümörleri, mast hücresi tümörleri, kanin mast hücresi tümörleri, akut miyeloid lösemi, akut lenfositik lösemi, kronik miyeloid lösemi, kronik Ienfositik lösemi, multipl miyelom, melanom, mastositoz, gliyom, gliyoblastom, astrositom, nöroblastom, sarkomlar, nöroektodermal kökenli sarkomlar, leiomyosarkom, akciger karsinomu, gögüs karsinomu, pankreatik karsinom, kolon karsinomu, hepatoselüler karsinom, renal karsinom, disi genital yol karsinomu, yassi hücreli karsinom, karsinoma in situ, lenfom, histiyositik lenfom, Hodgkin disi Ienfoma, MEN2 sendromlari, nörofibromatoz, Schwann hücre neoplazisi, miyelodisplastik sendrom, lösemi, tümör anjiyojenez, tiroid kanseri, karaciger kanseri, kemik kanseri, cilt kanseri, beyin kanseri, merkezi sinir sistemi kanseri, pankreatik kanser, akciger kanseri, küçük hücreli akciger kanseri, küçük hücreli olmayan akciger kanseri, gögüs kanseri, kolon kanseri, mesane kanseri, prostat kanseri, mide-bagirsak yolu kanseri, endometriyum kanseri, fallop tüpü kanseri, testiküler kanser, yumurtalik kanseri, nöropatik kökenli agri, inflamatuvar kökenli agri, akut agri, kronik agri, migren, kardiyovasküler hastalik, kalp yetmezligi, kardiyak hipertrofisi, tromboz, trombotik mikroanjiyopati sendromlari, ateroskleroz, reperfüzyon zedelenmesi, iskemi, serebrovasküler iskemi, karaciger iskemisi, inflamasyon, polikistik böbrek hastaligi, yasa bagli makula dejenerasyonu, römatoid artrit, alerjik rinit, inflamatuvar bagirsak hastaligi, ülseratif kolit, Crohn hastaligi, sistemik Iupus eritematoz, Sjogren sendromu, Wegener granülomatozu, sedef hastaligi, skleroderma, kronik tiroidit, miyastenya gravis, çoklu skleroz, osteoartrit, endometriyoz, dermal skarlasma, doku skarlasmasi, vasküler restenoz, fibrotik bozukluklar, hiperözinofili, merkezi sinir sistemi inflamasyonu, pankreatit, nefrit, atopik dermatit, hepatit, bagisiklik yetmezligi hastaliklari, ciddi kombine bagisiklik yetmezligi, organ nakli reddi, graft versus host hastaligi, renal hastalik, prostatik hastalik, diyabetik nefropati, nefroskleroz, glomerülonefrit, intersitisyel nefrit, Iupus nefriti, prostat hiperplazi, kronik böbrek yetmezligi, tübüler nekroz, diyabetle iliskili renal komplikasyon, iliskili renal hipertrofi, tip 1 diyabet, tip 2 diyabet, metabolik sendrom, obezite, hepatik steatoz, insülin direnci, hiperglisemi, lipoliz obezite, enfeksiyon, Helicobacter pilori enfeksiyonu, influenza virüs enfeksiyonu, ates, septisemi, pulmoner hastalik, kronik obstrüktif akciger hastaligi, akut solunum güçlügü sendromu, astim, alerji, bronsit, amfizem, pulmoner fibroz, genetik gelisimsel hastaliklar, Noonan sendromu, Crouzon sendromu, akrosefaIo-sindaktili tip l, Pfeiffer sendromu, Jackson- Weiss sendromu, Costello sendromu, fasiyokütaneoskeletal sendrom, Ieopard sendromu, kardiyo-fasiyokütanöz sendrom, kardiyovasküler, iskelet, intestinal, cilt, saç veya endokrin hastaliklarina neden olan nöral cerst sendromu anomalileri, kemik yapisi veya mineralizasyon bozukluklari, osteoporoz, artan kirik riski, hiperkalsemi, kemik metastazlari, Graves hastaligi, Hirschsprung hastaligi, lenfodemi, seçici T hücre eksikligi, X bagli agamaglobulinemi, diyabetik retinopati, alopesi, ereksiyon bozuklugu ve tüberöz sklerozdan olusan grup arasindan seçilmesidir.
18. Istem 17'ye göre kullanima yönelik bir bilesik veya bilesim olup, özelligi; içerisinde bahsedilen hastalik ya da rahatsizligin melanom, tiroid veya kolon kanseri arasindan seçilmesidir.
19. Istem 17 veya 18'e göre kullanim için bir bilesik olup, özelligi; içerisinde bahsedilen hastalik veya rahatsizligin melanom olmasidir.
20. Istem 17 veya 18'e göre kullanim için bir bilesik olup, özelligi; içerisinde bahsedilen hastalik veya rahatsizligin tiroid kanseri olmasidir.
21. Istem 17 veya 18'e göre kullanim için bir bilesik olup, özelligi; içerisinde bahsedilen hastalik veya rahatsizligin kolon kanseri olmasidir.
TR2018/16421T 2011-02-07 2012-02-01 Kinaz modülasyonu için bileşikler ve metotlar ve bunların endikasyonları. TR201816421T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161440339P 2011-02-07 2011-02-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201816421T4 true TR201816421T4 (tr) 2018-11-21

Family

ID=46638904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/16421T TR201816421T4 (tr) 2011-02-07 2012-02-01 Kinaz modülasyonu için bileşikler ve metotlar ve bunların endikasyonları.

Country Status (35)

Country Link
US (3) US9624213B2 (tr)
EP (1) EP2672967B1 (tr)
JP (3) JP5941069B2 (tr)
KR (1) KR101911972B1 (tr)
CN (1) CN103517710B (tr)
AR (1) AR085316A1 (tr)
AU (1) AU2012214762B2 (tr)
BR (1) BR112013020041B1 (tr)
CA (1) CA2826123C (tr)
CL (1) CL2013002228A1 (tr)
CO (1) CO6781514A2 (tr)
CR (1) CR20130374A (tr)
CY (1) CY1121511T1 (tr)
DK (1) DK2672967T3 (tr)
EA (1) EA028821B9 (tr)
EC (1) ECSP13012869A (tr)
ES (1) ES2696023T3 (tr)
HR (1) HRP20181779T1 (tr)
HU (1) HUE040136T2 (tr)
IL (1) IL227698B (tr)
LT (1) LT2672967T (tr)
MA (1) MA34948B1 (tr)
MX (1) MX358128B (tr)
MY (1) MY162950A (tr)
PE (1) PE20141360A1 (tr)
PL (1) PL2672967T3 (tr)
PT (1) PT2672967T (tr)
RS (1) RS58455B1 (tr)
SG (1) SG192686A1 (tr)
SI (1) SI2672967T1 (tr)
TR (1) TR201816421T4 (tr)
TW (1) TWI640521B (tr)
UY (1) UY33899A (tr)
WO (1) WO2012109075A1 (tr)
ZA (1) ZA201305856B (tr)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
ES2552386T3 (es) 2009-04-03 2015-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico y usos de las mismas
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
JP2013511541A (ja) 2009-11-18 2013-04-04 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにその適応
CA2784393A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
AU2012214762B2 (en) * 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2012255275B2 (en) 2011-05-17 2016-01-28 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
EP2788378A4 (en) * 2011-12-09 2015-09-09 Oncomed Pharm Inc ASSOCIATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
CA2868302A1 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Dennis M. Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
TWI601725B (zh) 2012-08-27 2017-10-11 加拓科學公司 取代的氮雜吲哚化合物及其鹽、組合物和用途
US10227357B2 (en) 2012-09-06 2019-03-12 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SG11201504754QA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
PE20151997A1 (es) 2013-03-15 2016-01-13 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112015028845A2 (pt) 2013-05-30 2017-07-25 Plexxikon Inc compostos para a modulação da quinase e indicações da mesma
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
AU2015318233B2 (en) 2014-09-15 2020-03-12 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SI3292123T1 (sl) 2015-05-06 2020-10-30 Plexxikon Inc. Trdne oblike spojine, ki modulira kinaze
CN112574196A (zh) 2015-05-06 2021-03-30 普莱希科公司 调节激酶的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的合成
BR112017025045A2 (pt) 2015-05-22 2018-08-07 Plexxikon Inc plx-8394 ou plx-7904 para uso no tratamento de doenças relacionadas a braf-v600
CN107771178B (zh) 2015-05-22 2021-04-06 普莱希科公司 杂环化合物的合成
PT3322706T (pt) 2015-07-16 2021-03-08 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituídos como inibidores da quinase do ret
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MY195977A (en) 2015-09-21 2023-02-27 Plexxikon Inc Heterocyclic Compounds and uses Thereof
US9890163B2 (en) * 2015-10-15 2018-02-13 Princeton Drug Discovery Inc Inhibitors of protein kinases
BR112018008357A2 (pt) 2015-10-26 2018-11-27 Array Biopharma Inc mutações de ponto em câncer resistente a inibidor de trk e métodos relacionados às mesmas
KR20180086247A (ko) 2015-12-07 2018-07-30 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법과 이들에 대한 징후
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
AU2017232610B2 (en) 2016-03-16 2021-07-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
RU2751767C2 (ru) 2016-04-04 2021-07-16 Локсо Онколоджи, Инк. Жидкие составы (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
TN2019000332A1 (en) 2016-04-04 2021-05-07 Loxo Oncology Inc Methods of treating pediatric cancers
LT3458456T (lt) 2016-05-18 2021-02-25 Loxo Oncology, Inc. (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorfenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamido gavimas
JP2019530650A (ja) 2016-08-24 2019-10-24 アークル インコーポレイテッド アミノ−ピロロピリミジノン化合物およびその使用方法
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
IL294423B2 (en) * 2016-12-23 2024-01-01 Univ Yale Compounds and methods for targeted reduction of rapidly accelerated polypeptide fibrosarcoma
AU2017395023B2 (en) 2016-12-23 2022-04-07 Plexxikon Inc. Compounds and methods for CDK8 modulation and indications therefor
CN110291089B (zh) * 2017-01-17 2022-05-27 海帕瑞吉尼克斯股份有限公司 用于促进肝再生或者减少或预防肝细胞死亡的蛋白激酶抑制剂
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
CN110267960B (zh) 2017-01-18 2022-04-26 阿雷生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
JP2020511467A (ja) 2017-03-20 2020-04-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ブロモドメインを阻害する４−（１−（１，１−ジ（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の結晶形
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
TWI805599B (zh) 2017-07-25 2023-06-21 美商第一三共公司 激酶調節化合物之調配物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
CA3079029A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
BR112020007972A2 (pt) 2017-10-27 2020-10-20 Plexxikon, Inc. formulações de composto que modula quinases
JP7061195B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-27 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
CN111615514B (zh) 2018-01-18 2022-10-11 奥瑞生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物
WO2019149738A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Heparegenix Gmbh Protein kinase mkk4 inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
RU2687107C1 (ru) * 2018-06-18 2019-05-07 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Московский физико-технический институт (государственный университет)" Ингибитор braf киназы n-(3-(5-(4-хлорофенил)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил) пропан-1-сульфонамид
EP3810139A1 (en) 2018-06-21 2021-04-28 HepaRegeniX GmbH Tricyclic protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
EP3823968A1 (en) 2018-07-16 2021-05-26 HepaRegeniX GmbH Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
KR102612513B1 (ko) 2018-07-31 2023-12-12 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의 분무-건조된 분산물 및 제제
JP2022500383A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
US20220081438A1 (en) 2018-12-19 2022-03-17 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
CN111434661B (zh) * 2019-01-11 2023-09-12 爱科诺生物医药(香港)有限公司 具有细胞坏死抑制活性的芳香杂环化合物及其应用
TW202043225A (zh) * 2019-01-25 2020-12-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 B-raf激酶二聚體抑制劑之穩定固體分散體、製備方法及其用途
KR20220018475A (ko) 2019-04-09 2022-02-15 플렉시콘 인코퍼레이티드 Ep300 또는 cbp 조절 및 이의 표시를 위한 응축 아진
US20220193114A1 (en) * 2019-04-18 2022-06-23 Brown University Neurogenesis
US20220160723A1 (en) * 2019-04-18 2022-05-26 The Regents Of The University Of California Pharmacological mitigation of late-stage toxemia
US20220340561A1 (en) 2019-07-29 2022-10-27 Heparegenix Gmbh Heteroaryl-substituted pyrazolo-pyridine protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
CN110889859A (zh) * 2019-11-11 2020-03-17 珠海上工医信科技有限公司 一种用于眼底图像血管分割的u型网络
MX2022007518A (es) 2019-12-20 2022-09-19 Pfizer Derivados bencimidazol.
EP4081526A1 (en) 2019-12-27 2022-11-02 Schrödinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
WO2021144287A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Heparegenix Gmbh 3-benzoyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as mkk4 inhibitors for treating liver diseases
JP2023522949A (ja) 2020-04-23 2023-06-01 オプナ バイオ ソシエテ アノニム Ｃｄ７３調節のための化合物及び方法並びにそれらの表示
EP4199926A1 (en) 2020-08-21 2023-06-28 Plexxikon Inc. Combinational drug anticancer therapies
US20230365584A1 (en) 2020-09-10 2023-11-16 Schrödinger, Inc. Heterocyclic pericondensed cdc7 kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2022164789A1 (en) 2021-01-26 2022-08-04 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disoders
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法

Family Cites Families (346)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2234705A (en) 1940-04-12 1941-03-11 Eastman Kodak Co Cellulose organic derivative composition containing esters of monoalkoxy benzoic acids
US2413258A (en) 1942-07-07 1946-12-24 United Gas Improvement Co Polystyrene-type resins plasticized with high boiling fatty acid alkyl esters
BR6794063D0 (pt) 1966-10-21 1973-09-18 Minnesota Mining & Mfg Processo para preparar perfluoral-quilsulfonamidas n-substituidas e composicoes herbicidas e fitoreguladoras nelas baseadas
IL46853A0 (en) 1974-03-20 1975-05-22 Bayer Ag Novel alkoxycarbonylphenylureas,their preparation and their use as herbicides
DE2413258A1 (de) 1974-03-20 1975-10-02 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
GB1573212A (en) 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4301159A (en) 1980-06-20 1981-11-17 Shionogi & Co., Ltd. N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives
AU547405B2 (en) 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4664504A (en) 1983-01-20 1987-05-12 Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha Image forming apparatus
US4568649A (en) 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
AU567140B2 (en) 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
DE3483099D1 (de) 1984-03-15 1990-10-04 Immunex Corp Test zur sofortigen feststellung von liganden, testsatz und seine herstellung.
IT1196133B (it) 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
US4714693A (en) 1986-04-03 1987-12-22 Uop Inc. Method of making a catalyst composition comprising uniform size metal components on carrier
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5688655A (en) 1988-02-10 1997-11-18 Ict Pharmaceuticals, Inc. Method of screening for protein inhibitors and activators
US6054270A (en) 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
US5700637A (en) 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US5658775A (en) 1988-05-17 1997-08-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double copy retroviral vector
JP2528706B2 (ja) 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
EP0432216A1 (en) 1988-09-01 1991-06-19 Whitehead Institute For Biomedical Research Recombinant retroviruses with amphotropic and ecotropic host ranges
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5800992A (en) 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5527681A (en) 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
AU7906691A (en) 1990-05-23 1991-12-10 United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
DE4022414A1 (de) 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
US5958930A (en) 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
AU1537292A (en) 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
EP0659209A1 (en) 1991-07-26 1995-06-28 The University Of Rochester Cancer therapy utilizing malignant cells
US5632957A (en) 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
GB9127531D0 (en) 1991-12-31 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compound
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05236997A (ja) 1992-02-28 1993-09-17 Hitachi Ltd ポリヌクレオチド捕捉用チップ
JPH06135946A (ja) 1992-10-30 1994-05-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピラジン誘導体
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
PL310443A1 (en) 1993-03-01 1995-12-11 Merck Sharp & Dohme Derivatives of pyrolo-pyridine
US5576319A (en) 1993-03-01 1996-11-19 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
EP0687267B1 (en) 1993-03-01 1999-09-01 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Pyrrolo-pyridine derivatives as ligands of dopamine receptor
US5700809A (en) 1993-03-01 1997-12-23 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
WO1994028028A1 (en) 1993-05-27 1994-12-08 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
US5840485A (en) 1993-05-27 1998-11-24 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
US5631236A (en) 1993-08-26 1997-05-20 Baylor College Of Medicine Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk
US5426039A (en) 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
GB9319297D0 (en) 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Indole derivatives
US6045996A (en) 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US5965452A (en) 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US6468742B2 (en) 1993-11-01 2002-10-22 Nanogen, Inc. Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5360882A (en) 1994-02-04 1994-11-01 Isp Investments Inc. Eutectic compositions of divinyl imidazolidone and vinyl caprolactam
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
GB9408577D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5807522A (en) 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
GB9412719D0 (en) 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
US5763198A (en) 1994-07-22 1998-06-09 Sugen, Inc. Screening assays for compounds
GB9416162D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0775138B1 (en) 1994-08-10 2000-02-23 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. TETRAHYDROPYRIDINYLMETHYL DERIVATIVES OF PYRROLO 2,3-b]PYRIDINE
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5830645A (en) 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
US5837815A (en) 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
GB9503400D0 (en) 1995-02-21 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Therpeutic agents
GB2298199A (en) 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
US5959098A (en) 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
US6117681A (en) 1995-03-29 2000-09-12 Bavarian Nordic Research Inst. A/S Pseudotyped retroviral particles
GB9507291D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB2299581A (en) 1995-04-07 1996-10-09 Merck Sharp & Dohme 3-(Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US6110456A (en) 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5856174A (en) 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US5866411A (en) 1995-09-08 1999-02-02 Pedersen; Finn Skou Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector
US5747276A (en) 1995-09-15 1998-05-05 The Scripps Research Institute Screening methods for the identification of novel antibiotics
US5721118A (en) 1995-10-31 1998-02-24 The Regents Of The University Of California, San Diego Mammalian artificial chromosomes and methods of using same
US6022963A (en) 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6013440A (en) 1996-03-11 2000-01-11 Affymetrix, Inc. Nucleic acid affinity columns
US6025155A (en) 1996-04-10 2000-02-15 Chromos Molecular Systems, Inc. Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5908401A (en) 1996-05-08 1999-06-01 The Aps Organization, Llp Method for iontophoretic delivery of antiviral agents
US5725838A (en) 1996-05-31 1998-03-10 Resolution Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled D4 receptor ligands
WO1997046313A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eos Biotechnology, Inc. Immobilised linear oligonucleotide arrays
CA2248784A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolone derivatives and their use
DK0956865T4 (da) 1996-08-12 2010-11-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Medikamenter omfattende Rho-kinaseinhibitor
JPH10130269A (ja) 1996-09-04 1998-05-19 Nippon Chemiphar Co Ltd カルボリン誘導体
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
DK0948495T3 (da) 1996-11-19 2004-06-01 Amgen Inc Aryl- og heteroarylsubstitueret, kondenseret pyrrol som antiinflammatoriske midler
US6294330B1 (en) 1997-01-31 2001-09-25 Odyssey Pharmaceuticals Inc. Protein fragment complementation assays for the detection of biological or drug interactions
WO1998039471A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Tropix, Inc. Protease inhibtor assay
US5977131A (en) 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
WO1998047899A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
US6096718A (en) 1997-06-05 2000-08-01 Gene Targeting Corp. Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment
SG72827A1 (en) 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
AU8096798A (en) 1997-06-27 1999-01-19 Resolution Pharmaceuticals Inc. Dopamine d4 receptor ligands
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6826296B2 (en) 1997-07-25 2004-11-30 Affymetrix, Inc. Method and system for providing a probe array chip design database
ES2287971T3 (es) 1997-08-11 2007-12-16 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada.
US6161776A (en) 1997-08-12 2000-12-19 Nibco Inc. Multi-layered, porous mat turf irrigation apparatus and method
CN1273609A (zh) 1997-08-15 2000-11-15 希斯克有限公司 检测或量化核酸物类的方法和组合物
ES2190591T3 (es) 1997-09-11 2003-08-01 Bioventures Inc Metodo de producir disposiciones ordenadas de alta densidad.
US6178384B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method and apparatus for selecting a molecule based on conformational free energy
US6465178B2 (en) 1997-09-30 2002-10-15 Surmodics, Inc. Target molecule attachment to surfaces
KR100571588B1 (ko) * 1997-12-22 2006-04-17 바이엘 코포레이션 치환 헤테로시클릭 우레아를 이용한 ｒａｆ 키나제의 억제
WO1999032433A1 (en) 1997-12-23 1999-07-01 Warner-Lambert Company Thiourea and benzamide compounds, compositions and methods of treating or preventing inflammatory diseases and atherosclerosis
JP2002510684A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
CA2326140A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2326185A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2325995A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3118399A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1071423A1 (en) 1998-04-02 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999051773A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Phylos, Inc. Addressable protein arrays
US6048695A (en) 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
AU4543899A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6113913A (en) 1998-06-26 2000-09-05 Genvec, Inc. Recombinant adenovirus
ATE527993T1 (de) 1998-08-17 2011-10-15 Senju Pharma Co Verbindung zur vorbeugung und behandlung von augen-asthenopie und pseudomyopie
MXPA01002173A (es) 1998-08-28 2003-07-14 Scios Inc Inhibidores de p38-alfa cinasa.
DE69912618T2 (de) 1998-08-28 2004-10-28 Astrazeneca Ab NEUE THIENO[2,3-d]PYRIMIDINDIONE, VERFAHREN FÜR IHRE HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG IN DER THERAPIE
US6594527B2 (en) 1998-09-18 2003-07-15 Nexmed Holdings, Inc. Electrical stimulation apparatus and method
CZ2001959A3 (cs) 1998-09-18 2001-12-12 Basf Aktiengesellschaft 4-Aminopyrrolopyrimidiny jako inhibitory kinasy
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6277628B1 (en) 1998-10-02 2001-08-21 Incyte Genomics, Inc. Linear microarrays
IT1303759B1 (it) 1998-11-17 2001-02-23 Dompe Spa Procedimento migliorato per la preparazione di acido 7-azaindolil-3-carbossilico.
US6277489B1 (en) 1998-12-04 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Support for high performance affinity chromatography and other uses
US20010001449A1 (en) 1998-12-30 2001-05-24 Thomas R. Kiliany Low-pressure hydrocracking process
CN1198803C (zh) 1999-03-05 2005-04-27 第一三得利制药株式会社 具有激活烟碱性乙酰胆碱α4β2受体作用的杂环化合物
US6792306B2 (en) 2000-03-10 2004-09-14 Biophoretic Therapeutic Systems, Llc Finger-mounted electrokinetic delivery system for self-administration of medicaments and methods therefor
JP4619545B2 (ja) 1999-03-17 2011-01-26 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US6221653B1 (en) 1999-04-27 2001-04-24 Agilent Technologies, Inc. Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids
FR2793793B1 (fr) 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
TWI234557B (en) 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
KR20020062808A (ko) 1999-06-03 2002-07-31 크놀 게엠베하 벤조티아지논 및 벤족사지논 화합물
US6653151B2 (en) 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
CA2380644A1 (en) 1999-07-30 2001-02-08 Basf Aktiengesellschaft 2-pyrazolin-5-ones
WO2001024236A1 (en) 1999-09-27 2001-04-05 Infineon Technologies North America Corp. Semiconductor structures having a capacitor and manufacturing methods
GB9924962D0 (en) 1999-10-21 1999-12-22 Mrc Collaborative Centre Allosteric sites on muscarinic receptors
EP1106603A3 (en) 1999-12-06 2003-11-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. DNA chip and reactive solid carrier
AR029423A1 (es) 1999-12-21 2003-06-25 Sugen Inc Compuesto derivado de pirrolo-[pirimidin o piridin]-6-ona, metodo de preparacion de dichos compuestos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, un metodo para regular, modular o inhibir la actividad de la proteina quinasa y un metodo de tratar o prevenir una enfermedad de mamiferos
PT1255536E (pt) 1999-12-22 2006-09-29 Sugen Inc Derivados de indolinona para a modulacao da tirosina proteina cinase de tipo c-kit
FR2805259B1 (fr) 2000-02-17 2002-03-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20020061892A1 (en) 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
JP2001278886A (ja) 2000-03-28 2001-10-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
GB0007934D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
EP1313736B1 (en) 2000-06-26 2005-07-27 Lilly Icos LLC Condensed pyrazindione derivatives as inhibitors of pde5
YU83302A (sh) 2000-06-26 2005-09-19 Pfizer Products Inc. Jedinjenja pirolo (2,3-d) pirimidina kao imunosupresivni agensi
YU14703A (sh) 2000-08-31 2006-05-25 Pfizer Products Inc. Derivati pirazola i njihova upotreba kao inhibitora protein kinaze
DE60206889T2 (de) 2001-02-27 2006-07-27 Astrazeneca Ab Pharmazeutische formulierung enthaltend bicalutamid
EP1378247B1 (en) 2001-04-11 2016-08-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Visual function disorder improving agents
US6559169B2 (en) 2001-04-24 2003-05-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
GB0114417D0 (en) 2001-06-13 2001-08-08 Boc Group Plc Lubricating systems for regenerative vacuum pumps
EP1267111A1 (en) 2001-06-15 2002-12-18 Dsm N.V. Pressurized fluid conduit
WO2002102783A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
US20030091974A1 (en) 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0117583D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6858860B2 (en) 2001-07-24 2005-02-22 Seiko Epson Corporation Apparatus and method for measuring natural period of liquid
GB0118479D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
WO2003020698A2 (en) 2001-09-06 2003-03-13 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
US20050014942A1 (en) 2001-10-30 2005-01-20 Yasufumi Maruyama Amide derivatives and drugs
US20030119839A1 (en) 2001-12-13 2003-06-26 Nan-Horng Lin Protein kinase inhibitors
NZ534069A (en) 2002-01-22 2007-03-30 Warner Lambert Co 2-(Pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones to be used to treat neurodegenerative disorders, viruses and cancer
KR101093345B1 (ko) 2002-02-01 2011-12-14 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 화합물
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
US6884889B2 (en) 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
CN100368411C (zh) 2002-03-28 2008-02-13 卫材R&D管理有限公司 作为c-Jun N-末端激酶抑制剂用于治疗神经变性疾病的7-氮杂吲哚类化合物
CA2479205A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. Azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases
WO2003087087A2 (en) 2002-04-09 2003-10-23 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
US7361665B2 (en) 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
TW200403243A (en) 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US6878887B2 (en) 2002-08-07 2005-04-12 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Anti-malfunction mechanism for variable output device
EP1388341A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1534340B1 (en) 2002-09-06 2011-11-16 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto
EP1558751A4 (en) 2002-09-16 2007-08-22 Plexxikon Inc CRYSTALLINE STRUCTURE OF PROTEIN KINASE PIM-1
US6766199B2 (en) 2002-10-10 2004-07-20 Proventure (Far East), Limited Skin/hair treatment method and system
US7183241B2 (en) 2002-10-15 2007-02-27 Exxonmobil Research And Engineering Company Long life lubricating oil composition with very low phosphorus content
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
SE0203654D0 (sv) 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
US7645771B2 (en) 2002-12-13 2010-01-12 Smithkline Beecham Corp. CCR5 antagonists as therapeutic agents
EP1569647B1 (en) 2002-12-13 2008-08-20 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
SE0300119D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300120D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050085463A1 (en) 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
US20050048573A1 (en) 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
BRPI0407181A (pt) 2003-02-03 2006-02-07 Novartis Ag Formulação farmacêutica
TW200418830A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Wyeth Corp Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
SE0300456D0 (sv) 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1627045A2 (en) 2003-02-28 2006-02-22 Plexxikon, Inc. Pyk2 crystal structure and uses
US7432375B2 (en) 2003-03-06 2008-10-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
US7612086B2 (en) 2003-05-16 2009-11-03 Eisai R & D Management Co. Ltd. JNK inhibitors
US20050079548A1 (en) 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
NZ544609A (en) 2003-07-11 2008-07-31 Warner Lambert Co Isethionate salt of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
JP4845730B2 (ja) 2003-07-17 2011-12-28 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
WO2005030128A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
KR100793095B1 (ko) 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
CN1863774B (zh) 2003-10-08 2010-12-15 Irm责任有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
DE10357510A1 (de) 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
DK1696920T3 (en) 2003-12-19 2015-01-19 Plexxikon Inc RELATIONS AND PROCEDURES FOR THE DEVELOPMENT OF LAW MODULATORS
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP1704236B1 (en) 2003-12-24 2017-11-29 DuPont Nutrition Biosciences ApS Proteins
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
PL1713806T3 (pl) 2004-02-14 2013-09-30 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory kinaz białkowych
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
WO2005086904A2 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
US7507826B2 (en) 2004-03-30 2009-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
EP1756108A2 (en) 2004-04-02 2007-02-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of rock and other protein kinases
JP2008503446A (ja) 2004-05-06 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤及びその使用
US7872016B2 (en) 2004-05-25 2011-01-18 Yale University Method for treating skeletal disorders resulting from FGFR malfunction
BRPI0511512A (pt) 2004-05-27 2007-12-26 Pfizer Prod Inc derivados pirrolpirimidina úteis no tratamento do cáncer
US20090105218A1 (en) 2004-05-29 2009-04-23 7Tm Pharma A/S CRTH2 Receptor Ligands For Therapeutic Use
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
JP2008503473A (ja) 2004-06-17 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｃ−ｋｉｔ活性を調節する化合物
AU2005260689B2 (en) 2004-06-30 2012-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7140816B2 (en) 2004-07-20 2006-11-28 H&S Tool, Inc. Multi-functional tube milling head
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
MX2007001127A (es) 2004-07-27 2007-07-11 Sgx Pharmaceuticals Inc Moduladores de pirrolo-piridina cinasa.
US7709645B2 (en) 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7452993B2 (en) 2004-07-27 2008-11-18 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US20060024361A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
EP1789393A2 (en) 2004-07-30 2007-05-30 GPC Biotech AG Pyridinylamines
JP2008512380A (ja) 2004-09-03 2008-04-24 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤
AU2005311826A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as PPAR active compounds
US7531568B2 (en) 2004-11-30 2009-05-12 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
US20060160135A1 (en) 2004-12-08 2006-07-20 Weiru Wang SF-1 and LRH-1 modulator development
US20090233955A1 (en) 2004-12-08 2009-09-17 Frazee James S 1H-Pyrrolo[2,3-B]Pyridnes
EP1874769B1 (de) 2005-04-25 2011-09-14 Merck Patent GmbH Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
FR2884821B1 (fr) 2005-04-26 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
WO2007013896A2 (en) 2005-05-17 2007-02-01 Plexxikon, Inc. Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors
EP2354139A1 (en) 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
KR20080007376A (ko) 2005-05-23 2008-01-18 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 무정형 시나칼셋 염산염 및 이의 제조
NZ565245A (en) 2005-06-21 2010-07-30 Mitsui Chemicals Inc Amide derivative and pesticide containing such compound
DK1893612T3 (da) 2005-06-22 2011-11-21 Plexxikon Inc Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere
JP2008546767A (ja) 2005-06-23 2008-12-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｋ３受容体のモジュレーターとしてのキノリン３−スルホン酸エステル
DE102005034406A1 (de) 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
US20070072904A1 (en) 2005-09-07 2007-03-29 Jack Lin PPAR active compounds
TW200800872A (en) 2005-09-07 2008-01-01 Plexxikon Inc PPAR active compounds
US20080234349A1 (en) 2005-09-07 2008-09-25 Jack Lin PPAR active compounds
CN101494979A (zh) 2006-03-20 2009-07-29 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物
US7963673B2 (en) 2006-05-30 2011-06-21 Finn Bruce L Versatile illumination system
EP2099774A4 (en) 2006-11-15 2010-11-24 Ym Biosciences Australia Pty L INHIBITORS OF KINASEACTIVITY
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
GB0624084D0 (en) 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
US8093246B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
AU2007336811A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
EP2121591A2 (en) 2007-03-08 2009-11-25 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
CA2686756A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
TW200908968A (en) 2007-05-29 2009-03-01 Sgx Pharmaceuticals Inc Substituted pyrrolopyridines and pyrazolopyridines as kinase modulators
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MX2010000856A (es) 2007-07-23 2010-04-30 Pharmathen Sa Composicion farmaceutica que contiene un antagonista del canal de calcio de tipo dihidropiridina y metodo para la preparacion de la misma.
JP2009077712A (ja) 2007-09-11 2009-04-16 F Hoffmann La Roche Ag Ｂ−Ｒａｆキナーゼ阻害剤に対する感受性についての診断試験
CL2009000447A1 (es) 2008-02-29 2010-01-04 Array Biopharma Inc Y Genentech Inc Compuestos derivados de (1h-pirrolo{2,3-b}piridin-5-il)-sulfonamido-benzamida sustituida; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento del cancer, a travez de la inhibicion de raf.
JP2011513332A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 癌の治療のためのｒａｆ阻害剤としてのｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（スルホンアミド）ベンズアミド誘導体
AR072657A1 (es) 2008-02-29 2010-09-15 Genentech Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
JP2011513329A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＲＡＦ阻害化合物として使用されるイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体
WO2009115084A2 (de) 2008-03-20 2009-09-24 Schebo Biotech Ag Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
JP5767965B2 (ja) 2008-06-10 2015-08-26 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを調節する５ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン誘導体、およびその適応症
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PT2384326E (pt) 2008-08-20 2014-06-09 Zoetis Llc Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
EP2362775B1 (en) 2008-11-20 2015-08-05 GlaxoSmithKline LLC Chemical compounds
KR20110130463A (ko) 2009-03-11 2011-12-05 플렉시콘, 인코퍼레이티드 Ｒａｆ 키나제의 억제를 위한 피롤로［２,３-ｂ］피리딘 유도체
WO2010104945A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives for the inhibition of raf kinases
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
ES2552386T3 (es) 2009-04-03 2015-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico y usos de las mismas
SG175877A1 (en) 2009-05-04 2011-12-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
WO2011060216A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
JP2013511541A (ja) 2009-11-18 2013-04-04 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにその適応
CA2784393A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8779150B2 (en) * 2010-07-21 2014-07-15 Hoffmann-La Roche Inc. Processes for the manufacture of propane-1-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide
US8709419B2 (en) 2010-08-17 2014-04-29 Hoffmann-La Roche, Inc. Combination therapy
FR2964757B1 (fr) 2010-09-09 2013-04-05 Giroptic Dispositif optique pour la capture d'images selon un champ de 360°
EP2616467A1 (en) 2010-09-13 2013-07-24 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
WO2012138809A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
AU2012255275B2 (en) 2011-05-17 2016-01-28 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US20130172375A1 (en) 2011-12-13 2013-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition
US9134807B2 (en) 2012-03-02 2015-09-15 Microsoft Technology Licensing, Llc Pressure sensitive key normalization
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US10227357B2 (en) 2012-09-06 2019-03-12 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SG11201504754QA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20151997A1 (es) 2013-03-15 2016-01-13 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112015028845A2 (pt) 2013-05-30 2017-07-25 Plexxikon Inc compostos para a modulação da quinase e indicações da mesma
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2015318233B2 (en) 2014-09-15 2020-03-12 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN112574196A (zh) 2015-05-06 2021-03-30 普莱希科公司 调节激酶的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的合成
SI3292123T1 (sl) 2015-05-06 2020-10-30 Plexxikon Inc. Trdne oblike spojine, ki modulira kinaze
CN107771178B (zh) 2015-05-22 2021-04-06 普莱希科公司 杂环化合物的合成
BR112017025045A2 (pt) 2015-05-22 2018-08-07 Plexxikon Inc plx-8394 ou plx-7904 para uso no tratamento de doenças relacionadas a braf-v600
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MY195977A (en) 2015-09-21 2023-02-27 Plexxikon Inc Heterocyclic Compounds and uses Thereof
KR20180086247A (ko) 2015-12-07 2018-07-30 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법과 이들에 대한 징후
AU2017232610B2 (en) 2016-03-16 2021-07-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
AU2017395023B2 (en) 2016-12-23 2022-04-07 Plexxikon Inc. Compounds and methods for CDK8 modulation and indications therefor
JP2020511467A (ja) 2017-03-20 2020-04-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ブロモドメインを阻害する４−（１−（１，１−ジ（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の結晶形
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
TWI805599B (zh) 2017-07-25 2023-06-21 美商第一三共公司 激酶調節化合物之調配物
CA3079029A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
BR112020007972A2 (pt) 2017-10-27 2020-10-20 Plexxikon, Inc. formulações de composto que modula quinases
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
WO2021113625A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor

Also Published As

Publication number Publication date
CA2826123A1 (en) 2012-08-16
DK2672967T3 (da) 2019-01-02
US20140128373A1 (en) 2014-05-08
HUE040136T2 (hu) 2019-02-28
BR112013020041A2 (pt) 2016-10-25
PT2672967T (pt) 2018-12-07
MA34948B1 (fr) 2014-03-01
JP2017160224A (ja) 2017-09-14
ECSP13012869A (es) 2013-12-31
SI2672967T1 (sl) 2018-12-31
CN103517710A (zh) 2014-01-15
US20230277534A1 (en) 2023-09-07
TWI640521B (zh) 2018-11-11
ZA201305856B (en) 2021-05-26
MY162950A (en) 2017-07-31
JP2016138119A (ja) 2016-08-04
IL227698A0 (en) 2013-09-30
KR101911972B1 (ko) 2018-10-25
LT2672967T (lt) 2018-12-10
KR20140064712A (ko) 2014-05-28
SG192686A1 (en) 2013-09-30
EA028821B1 (ru) 2018-01-31
EP2672967B1 (en) 2018-10-17
JP5941069B2 (ja) 2016-06-29
TW201309693A (zh) 2013-03-01
PL2672967T3 (pl) 2019-04-30
MX2013009068A (es) 2013-12-16
CR20130374A (es) 2013-11-18
CN103517710B (zh) 2017-05-31
CY1121511T1 (el) 2020-05-29
US20170157120A1 (en) 2017-06-08
ES2696023T3 (es) 2019-01-11
US11337976B2 (en) 2022-05-24
PE20141360A1 (es) 2014-10-13
IL227698B (en) 2018-01-31
CA2826123C (en) 2016-08-09
US9624213B2 (en) 2017-04-18
JP6359720B2 (ja) 2018-07-18
UY33899A (es) 2012-09-28
NZ613786A (en) 2015-09-25
CL2013002228A1 (es) 2014-03-07
JP2014504640A (ja) 2014-02-24
BR112013020041B1 (pt) 2021-11-23
HRP20181779T1 (hr) 2018-12-28
AU2012214762A1 (en) 2013-04-11
WO2012109075A1 (en) 2012-08-16
EA028821B9 (ru) 2018-10-31
AU2012214762B2 (en) 2015-08-13
EA201391019A1 (ru) 2014-01-30
MX358128B (es) 2018-08-06
RS58455B1 (sr) 2019-04-30
CO6781514A2 (es) 2013-10-31
EP2672967A4 (en) 2014-08-20
EP2672967A1 (en) 2013-12-18
AR085316A1 (es) 2013-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6359720B2 (ja) キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにそれに対する適応症
US10421761B2 (en) Compounds for kinase modulation, and indications therefor
ES2664985T3 (es) Compuestos y métodos para modulación de quinasa, e indicaciones de los mismos
JP5815558B2 (ja) キナーゼ調節のための化合物及び方法ならびにそれらの適応症
CA2781287C (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2883894A1 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
NO20111508A1 (no) Pyrrolo[2,3,B] pyridiner som inhiberer Raf protein kinase
NZ613786B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor