TW202043225A - B-raf激酶二聚體抑制劑之穩定固體分散體、製備方法及其用途 - Google Patents

B-raf激酶二聚體抑制劑之穩定固體分散體、製備方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本文揭露一種物理上穩定的固體分散體，其包括化合物1，即B-RAF激酶二聚體抑制劑1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氫-1H-環丙並[b]苯並呋喃-1-基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲，和特定的穩定聚合物，其製備方法以及所述固體分散體之用途。本文還揭露化合物1的結晶形式。

Description

B-RAF激酶二聚體抑制劑之穩定固體分散體、製備方法及其用途
本文揭露一種物理上穩定的固體分散體，其包括化合物1，即B-RAF激酶二聚體抑制劑1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氫-1H-環丙並[b]苯並呋喃-1-基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲[1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-4-yl)oxy)-1a,6b-dihydro-1H-cyclopropa[b]benzofuran-1-yl)-3-(2,4,5-trifluorophenyl)urea]，和特定的穩定聚合物，其製備方法以及所述固體分散體之用途。本文還揭露化合物1的穩定結晶形式，即形式A，和化合物1的純非晶型形式，以及其製備方法。本文另揭露大規模生產本文揭露的B-RAF激酶二聚體抑制劑之方法。
作為第二代B-RAF抑制劑的1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氫-1H-環丙並[b] 苯並呋喃-1-基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲(在本申請中有時稱為化合物1)(參見WO 2014/206343 A1)已被揭露。化合物1的結構如下所示：
Figure 109102401-A0202-12-0002-1
WO 2014/206343 A1的B-RAF抑制劑是由1a,6b-二氫-1H-環丙並[b]苯並呋喃-1-羰基疊氮化合物(1a,6b-dihydro-1H-cyclopropa[b]benzofuran-1-carbonyl azide)(中間體I)與被取代的苯胺反應所製備。然而，在WO 2014/206343 A1所報導的合成途徑(例如，第34頁中，由化合物10和苯胺製備式I的化合物，或尤其是第51頁的步驟K)中，通常會產生數量範圍從百分之幾至甚至50%的二聚體雜質，即雜質-1，且所述雜質無法透過常見的再結晶程序完全移除。
Figure 109102401-A0202-12-0002-2
雜質-1形成的主要原因，被發現是歸因於反應系統中存在的水分。即使嚴格控制反應系統中的水分含量，雜質-1的含量仍被發現為顯著存在(>>1%)。此外，雜質-1在水和其他常見再結晶溶劑中的溶解度非常低，以致於透過再結晶程序無法將其控 制在低於0.5%(優良API品質的最低要求)。由於化合物1與雜質-1的極性相似，必須利用重複管柱層析法程序，才能從化合物1中完全移除雜質-1。這種昂貴且費力的層析法僅能小規模(毫克或克)產生純的化合物1。為了大型生產規模製造高品質的化合物1，迫切需要一種無需採用管柱層析法之新方法。
作為第二代B-RAF抑制劑，化合物1已證實對絲胺酸/蘇胺酸激酶(serine/threonine kinases)的RAF家族，特別是對BRAF/CRAF二聚體具有強效抑制劑活性。該化合物是分子標靶治療藥物，為用於治療MAPK訊息傳遞路徑異常(包括B-RAF突變和K-RAS/N-RAS突變)的癌症，已證明其相較於第一代B-RAF抑制劑，例如威羅菲尼(vemurafenib)和達拉非尼(dabrafenib)，得到了改善。
然而，化合物1本身(呈結晶形式或純非晶型形式)在水中或各種溶液(包括0.1 HCl和不同pH值的緩衝溶液)中顯示出具有較差的溶解度。呈結晶形式的化合物1也具有中度的吸濕性(hygroscopicity)，如DVS測試所證實，呈水合物結晶形式的化合物1為中度的吸濕性，其在80%相對濕度下的樣品重量增加4.96%。
此外，初步的藥物代謝與藥物動力學(drug metabolism and pharmacokinetics；DMPK)研究顯示，結晶形式的化合物1的結晶形式口服吸收相對較差，其於大鼠中的生體可用率(bioavailability)為約20%。系統性篩選出具有較佳生體可用率的化合物1為適宜鹽類形式。可惜也未能發現穩定的結晶鹽，這可能 是由於化合物1的弱鹼性。
對於水溶性較差的化合物，此類化合物的結晶奈米粒子在儲存時可充當誘導結晶的晶種，以導致結構次序隨時間增加且溶解度降低。對於一些水溶性較差的化合物，其非晶型形式可具有高結晶傾向，使其在微小化實驗中容易結晶(例如，大規模生產)。
已開發若干技術來改善溶解性較差的藥物化合物之所需特性，包括但不限於粒徑減小(微粒化)、脂質製劑、共溶劑、複合、共結晶和固體分散體。
在其他技術中，研究指出，固體分散體(溶解性較差的活性藥物化合物，以固態形式分散在聚合物基質中)在胃液和腸液中可提供快速溶解速率和/或視溶解度。參見，例如A T M Serajuddin,J.Pharm.Sci.[藥物科學雜誌]88(10)：1058-1066(1999)和M J Habib,Pharmaceutical Solid Dispersion Technology[藥物固體分散技術],Technomic Publishing Co.,Inc.(泰克諾米克出版公司)2001。活性藥物化合物能以非晶型或微結晶形式存在於混合物中。已使用不同方法製備固體分散體，包括共沉澱和噴霧乾燥。儘管透過不同方法製備的固體分散體可能具有不同的物理化學特性，但文獻中沒有證據顯示哪種方法較為優良，以達到所需的藥物動力學曲線。參見，US 20080293787 A1。
尤其是，包括分散在聚合物基質中的難溶性化合物的非晶型形式的固體分散體已被報導可提供穩定的非晶型製劑，例如美國專利案號6,350,786；或提供改善的溶解度和較好的生體可用 率，例如美國專利案號6,548,555。
然而，存在許多可能影響固體分散體的非晶型形式之穩定性的關鍵因素。例如，Navnit Shah等人(International Journal of Pharmaceutics[國際製藥學雜誌],438(2012)53-60,「Development of novel microprecipitated bulk powder(MBP)technology for manufacturing stable amorphous formulations of poorly soluble drugs[開發新型微沉澱散裝粉末(MBP)技術，用於製造溶解性較差藥物的穩定非晶型製劑]」)，將非晶型形式的穩定性的關鍵決定因素總結如下：
-活性藥物成分(API)特性，例如玻璃轉化溫度(Tg)、熔點(Tm)、分配係數的常用對數(log P)、熔解熱(heat of fusion)、分子量(molecular weight)和離子性質(ionic nature)；
-穩定聚合物的特性，例如離子性質(ionic nature)、玻璃轉化溫度(Tg)、分子量(molecular weight)、氫鍵給體/受體(hydrogen bond donors/acceptors)以及相互作用勢(potential for interaction)；
-固體分散體中的藥物承載量；
-方法的選擇，例如有機溶劑中API和聚合物的溶解度、沉澱/固化速率、相互作用的可行性、非晶型材料的物理特性(體積密度、孔隙度和粒徑)。
US 20080293787 A1揭露一種難溶性的藥物組成物，即分散在聚合物基質中的(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基}-3-苯基-N-(4-丙醯基-噻唑-2-基)-丁醯 胺[(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl}-3-phenyl-N-(4-propionyl-thiazol-2-yl)-butyramide，HEP]。US 20080293787 A1揭露透過不同方法製備的固體分散體可具有不同的特性。例如，透過噴霧乾燥製備的固體分散體沒有提供藥物的非晶型形式。相較於共沉澱(co-precipitation)製備且含有相同組分的固體分散體，熱熔押出(hot-melt extrusion)製備的固體分散體(包括API和HPMCAS)顯示具有更高的生體可用率、更佳的劑量比例性和物理穩定性。實際上，API在水性懸浮液(2%羥丙基纖維素)中的共沉澱產物中開始結晶。
WO 2010114928 A3(也作為EP 2955180 A1)揭露包括不同比率的API、丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-羰基J-2,4-二氟-苯基}-醯胺[propane-1-sulfonic acid{3-[5-(4-chloro-phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinc3-carbonylJ-2,4-difluoro-phenyl}-amide]以及不同聚合物的固體分散體，可形成穩定的非晶型固體分散體。
儘管多種配製工具可用於製藥工業，但可能無法順利確定是否可將具有某種賦形劑的活性藥物化合物形成穩定的非晶型製劑。其中，該非晶型製劑還顯示出改善的生體可用率和長期穩定性，並可大規模生產。
極需一種新形式、水溶性較差的特殊化合物(即化合物1)，其具有較佳的生體可用率，並在該藥物的配製和儲存期間具有化學和物理穩定性。另外還需要一種形式的化合物1(例如，結 晶形式或非晶型形式)，其具有穩定的物理化學特性，且適於藥物製造，以及需要一種大規模生產本揭露的B-RAF激酶二聚體抑制劑之方法。因此，還需要一種製備化合物1的新方法，可用於大規模製備化合物1，且其中雜質-1的含量須控制在低於0.5%，甚至小於0.05%，並避免使用昂貴的管柱層析以大幅降低生產成本。
本申請的發明人已發現，與化合物1的結晶形式或化合物1的純非晶型形式相比，微沉澱散裝粉末(MBP)技術製備的非晶型固體分散體(其包括作為水溶性較差的藥物的化合物1和穩定聚合物)具有優異的口服生體可用率(90%以上)。本申請的非晶型固體分散體還具有無法預期的、極佳的長期物理化學穩定性(例如，在RT下幾乎長達2年)和藥物加工性(例如，高Tg和良好的流動性)。本申請MBP製備的非晶型固體分散體之高生體可用率、長期穩定性和非凡的藥物加工性顯示，呈MBP的非晶型固體分散體適於在臨床研究中的藥品製造和大規模商業用途。
在第一方面，本文揭露包括化合物1和穩定聚合物的穩定非晶型固體分散體，其中化合物1以其固態分子分散(molecularly dispersed)在由穩定聚合物形成的聚合物基質中。
在第二方面，本文揭露式(I)之複合物，其包括化合物1和HPMCAS，
Figure 109102401-A0202-12-0008-3
其中HPMCAs為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯，化合物1為
Figure 109102401-A0202-12-0008-4
；並且m為數字，使得該複合物內 呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS，其重量比在約1：9至約9：1之間。
在第三方面，本文揭露化合物1的結晶形式。
在第四方面，本文揭露用於製備本文揭露的穩定非晶型固體分散體或複合物之方法，該方法包括共沉澱化合物1和HPMCAS的步驟。
在第五方面，本文揭露化合物1的非晶型形式。
在第六方面，本文揭露用於製備化合物1的非晶型形式之方法。
在第七方面，本文揭露大規模生產本文揭露的B-RAF激酶二聚體抑制劑之方法。
在第八方面，本文揭露用於治療或預防受試者的疾病或病症之方法，該方法包括向所述受試者投予治療有效劑量的化合 物1，其中化合物1在本文揭露的非晶型固體分散體中、或在本文揭露的複合物中、或是本文揭露的結晶形式、或是本文揭露的純非晶型形式。
圖1顯示化合物1的一種結晶形式(形式A)之XRPD圖譜(從異丙醇/水中結晶)。
圖2顯示化合物1的另一種結晶形式(形式A*)之XRPD圖譜。
圖3顯示化合物1的單晶(形式A**)(從乙酸乙酯/庚烷中結晶獲得的單晶)之絕對結構。
圖4顯示化合物1的單晶(形式A**)之晶體堆積。
圖5說明化合物1的單晶(形式A**)之氫鍵。
圖6顯示使用MERCURY軟體計算化合物1的單晶(形式A**)之理論XRPD圖譜。
圖7顯示化合物1的純非晶型形式(形式B)之XRPD圖譜。
圖8顯示來自3：7比率的化合物1：HPMCAS-MF中，呈MBP的化合物1的非晶型固體分散體(形式C)之XRPD圖譜。
圖9顯示來自2：3比率的化合物1：HPMCAS-MF中，呈MBP的化合物1的非晶型固體分散體(形式D)之XRPD圖譜。
圖10顯示來自1：9比率的化合物1：HPMCAS-LF中，呈MBP的化合物1的非晶型固體分散體(形式E)之XRPD圖譜。
圖11顯示來自1：4比率的化合物1：HPMCAS-LF中，呈MBP的化合物1的非晶型固體分散體(形式F)之XRPD圖譜。
圖12顯示來自3：7比率的化合物1：HPMCAS-LF中，呈MBP的化合物1的非晶型固體分散體(形式G)之XRPD圖譜。
圖13顯示來自2：3比率的化合物1：HPMCAS-LF中，呈MBP的化合物1的非晶型固體分散體(形式H)之XRPD圖譜。
圖14顯示來自1：4比率的化合物1：HPMCAS-HF中，呈MBP的化合物1的非晶型固體分散體(形式I)之XRPD圖譜。
圖15顯示來自1：4比率的化合物1：HPMCAS-MF中，呈MBP的化合物1的非晶型固體分散體(形式J)之XRPD圖譜。
圖16顯示化合物1的結晶形式(形式A)之1H-NMR光譜。
圖17顯示化合物1的結晶形式(形式A)之13C-NMR光譜。
圖18顯示化合物1呈MBP的非晶型固體分散體(形式F)(化合物1：LF=1：4)之1H-NMR光譜。
圖19顯示化合物1的結晶形式(形式A)之DVS吸濕性(即水分吸收)。
圖20顯示化合物1呈MBP的非晶型固體分散體(形式F)(化合物1：HPMCAS-LF=1：4)之DVS吸濕性(即水分吸收)。
圖21顯示化合物1的純非晶型形式(形式B)之1H-NMR光譜。
圖22顯示化合物1呈MBP的非晶型固體分散體(形式C)(化合物1：MF=3：7)之1H-NMR光譜。
圖23顯示化合物1呈MBP的非晶型固體分散體(形式D)(化合物1：MF=2：3)之1H-NMR光譜。
圖24顯示化合物1呈MBP的非晶型固體分散體(形式E)(化合物1：LF=1：9)之1H-NMR光譜。
圖25顯示化合物1呈MBP的非晶型固體分散體(形式G)(化合物1：LF=3：7)之1H-NMR光譜。
圖26顯示化合物1呈MBP的非晶型固體分散體(形式H)(化合物1：LF=2：3)之1H-NMR光譜。
圖27顯示化合物1呈MBP的非晶型固體分散體(形式I)(化合物1：HF=1：4)之1H-NMR光譜。
圖28顯示化合物1呈MBP的非晶型固體分散體(形式J)(化合物1：MF=1：4)之1H-NMR光譜。
圖29顯示化合物1的純非晶型形式(形式B)之XRPD重疊。
圖30顯示來自3：7比率的化合物1：HPMCAS-MF、化合物1呈MBP的非晶型固體分散體(形式C)之XRPD重疊。
圖31顯示來自2：3比率的化合物1：HPMCAS-MF、化合物1呈MBP的非晶型固體分散體(形式D)之XRPD重疊。
圖32顯示來自1：9比率的化合物1：HPMCAS-LF、化合物1呈MBP的非晶型固體分散體(形式E)之XRPD重疊。
圖33顯示形式F的已回收沉澱物之XRPD。
在第一方面，本文揭露包括化合物1和穩定聚合物的穩定非晶型固體分散體，其中化合物1以其固態分子分散(molecularly dispersed)在由穩定聚合物形成的聚合物基質中。
研究指出，許多聚合物作為穩定聚合物賦形劑用於藥物配製。參見，US 20080293787 A1，美國專利案號6,350,786和美國專利案號6,548,555。用於此目的之該聚合物為陽離子或陰離子聚合物，具有高於約80,000D的分子量、等於或大於約50℃的玻璃轉化溫度、相對不溶於水，且較佳的是具有pH依賴性溶解度。此類聚合物的實例包括聚丙烯酸酯(polyacrylates)(例如，Eudragit®，美國羅姆公司(Rohm America))、殼聚糖(chitosan)、Carbopol®(百路馳公司(BF Goodrich))、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、聚氰基丙烯酸酯(polycyanoacrylates)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hydroxypropylmethyl cellulose phthalate)、對苯二甲酸乙酸纖維素(cellulose acetate terphthalate)、羥丙基甲基纖維素乙醯琥珀酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose acetyl succinate)、羧甲基纖維素(carboxy methyl cellulose)和低取代的羥丙基纖維素(hydroxy propyl cellulose)。然而，API本身特性可影響所得固體分散體的特性。
本申請的發明人發現，本揭露的化合物1甚至無法分散在Eudragit® L100-55(甲基丙烯酸(methacrylic acid)和丙烯酸乙酯共 聚物(ethyl acrylate copolymer))中，儘管後者為一種常規的穩定聚合物賦形劑。
無法預期的是，本申請的發明人發現，作為用於腸溶或緩釋製劑的腸溶包衣材料之HPMCAS(乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素(hypromellose acetate succinate)或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate))，可以與特定API(本文揭露的化合物1)共沉澱，以形成呈MBP的穩定非晶型固體分散體，其表現高生體可用率、長期穩定性和極佳的藥物加工性。
HPMCAS的結構如下所示：
Figure 109102401-A0202-12-0013-5
由於聚合物中乙醯基和琥珀醯基基團的含量不同，存在若干種類型的HPMCAS，其可在不同的pH值下溶解。LF型具有高琥珀醯基取代與乙醯基取代比例(S/A比例)，HF型具有低S/A比率，而MF型具有中等S/A比率。與MF型pH≧6.0和HF型pH≧6.8相比，具有高S/A比率的HPMCAS-LF可在更低的pH(≧5.5)時溶解。LF型通常具有5.0%-9.0%的乙醯基基團和14.0%-18.0%的琥珀醯基基團；MF型通常具有7.0%-11.0%的乙醯基基團和10.0%-14.0%的 琥珀醯基基團；HF型通常具有10.0%-14.0%的乙醯基基團和4.0%-8.0%的琥珀醯基基團。
LF、MF和HF的特定成分總結如下：
Figure 109102401-A0202-12-0014-6
在一個實施方式中，該穩定聚合物為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)，較佳的是具有高琥珀醯基取代與乙醯基取代比率(S/A比率)的HPMCAS。在其他實施方式中，該穩定聚合物為HPMCAS-LF、HPMCAS-MF或HPMCAS-HF中的任一者，或上述物質的兩者或更多者的混合物。
在一個實施方式中，呈游離鹼形式的化合物1和該聚合物的重量比在約1：9至約9：1之間；較佳的是約1：4至約2：3之間；較佳的是約3：7或約1：4；更佳的是約1：4。除非另有說明，否則化合物1：HPMCAS的比率為重量/重量(w/w)。
在一個實施方式中，該穩定非晶型固體分散體的藥物承載量為約10%至40%。在一個較佳的實施方式中，化合物1和該聚合物的重量比為約1：4，並且所得分散體的藥物承載量為約20%。在甚至更佳的實施方式中，該穩定的非晶型固體分散體包括重量比為3：7的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-MF；或重量比為2：3的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-MF；重量比為1：4的 呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-MF；重量比為1：9的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF；重量比為1：4的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF；重量比為3：7的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF；重量比為2：3的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF；或重量比為1：4的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-HF。
在一個實施方式中，該穩定非晶型固體分散體透過微沉澱散裝粉末(microprecipitated bulk powder，MBP)技術製備。
在一個實施方式中，該穩定非晶型固體分散體的玻璃轉化溫度為約110℃-115℃，較佳的是約111℃。
在一個實施方式中，將該穩定非晶型固體分散體配製為口服投予製劑，例如片劑或膠囊。
在第二方面，本文揭露式(I)之複合物，其包括化合物1和HPMCAS，
Figure 109102401-A0202-12-0015-7
其中HPMCAs為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯，化合物1為
Figure 109102401-A0202-12-0016-8
；並且m為數字，使得該複合物中 的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS的重量比在約1：9至約9：1之間。
在一個實施方式中，HPMCAS具有高琥珀醯基取代與乙醯基取代比例(S/A比例)。在其他實施方式中，HPMCAS為HPMCAS-LF、HPMCAS-MF或HPMCAS-HF，或者上述物質的兩者或更多者的混合物。
在一個實施方式中，m為數字，使得該複合物中的呈游離鹼形式的化合物1和聚合物，其重量比較佳的是在約1：4至約2：3之間；較佳的是約3：7或約1：4；更佳的是約1：4。在甚至更佳的實施方式中，該複合物包括重量比為3：7的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-MF；或重量比為2：3的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-MF；重量比為1：4的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-MF；重量比為1：9的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF；重量比為1：4的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF；重量比為3：7的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF；重量比為2：3的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF；或重量比為1：4的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-HF。
在一個實施方式中，該複合物呈非晶型形式。
在一個實施方式中，該複合物透過微沉澱散裝粉末(MBP)技術製備。
在一個實施方式中，該複合物的玻璃轉化溫度為約110℃-115℃，較佳的是約111℃。
在一個實施方式中，將該複合物配製為口服投予的製劑，例如片劑或膠囊。
在第三方面，本文揭露化合物1的結晶形式，其表現長期穩定性。例如，該化合物1的穩定結晶形式在25℃/60%RH儲存長達12個月後，未顯示任何顯著的化學純度變化，並且在25℃/60%RH儲存長達12個月和在40℃/75%RH條件下儲存長達6個月後無光學純度變化，顯示該穩定結晶形式為用於純化API的良好候選物，並且可用為製造非晶型固體分散體的起始材料。
在一個實施方式中，該結晶形式為形式A，其特徵在於XRPD圖譜包括至少三個、四個、五個或六個具有2θ角度值的繞射峰，所述2θ角度值獨立地選自以下組成的群組：4.7°±0.2°、9.4°±0.2°、13.6°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°以及15.6°±0.2°。較佳的是，該結晶形式為形式A，其特徵在於XRPD圖譜包括至少三個、四個、五個或六個具有2θ角度值的繞射峰XRPD圖譜，所述2θ角度值獨立地選自以下組成的群組：4.7°±0.2°、9.4°±0.2°、13.6°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、15.6°±0.2°、21.2°±0.2°、24.3°±0.2°、24.7°±0.2°、25.1°±0.2°以及29.1°±0.2°。更佳的 是，該結晶形式為形式A，其特徵在於XRPD圖譜包括具有2θ角度值的繞射峰XRPD圖譜，所述2θ角度值獨立地選自以下組成的群組：4.7°±0.2°、9.4°±0.2°、10.2°±0.2°、13.6°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、15.6°±0.2°、17.2°±0.2°、17.4°±0.2°、18.7°±0.2°、20.0°±0.2°、20.4°±0.2°、21.2°±0.2°、22.3°±0.2°、24.3°±0.2°、24.7°±0.2°、25.1°±0.2°、25.5°±0.2°、26.8°±0.2°、27.4°±0.2°、27.8°±0.2°、28.6°±0.2°、29.1°±0.2°、30.2°±0.2°、31.8°±0.2°、32.0°±0.2°、33.1°±0.2°、34.1°±0.2°以及34.6°±0.2°。
在一個實施方式中，該結晶形式為形式A，其特徵在於XRPD圖譜基本上如圖1中所示。
在其他實施方式中，該結晶形式為形式A*，其特徵在於XRPD圖譜包括至少三個、四個、五個或六個具有2θ角度值的繞射峰XRPD圖譜，所述2θ角度值獨立地選自以下組成的群組：9.2°±0.2°、14.0°±0.2°、15.4°±0.2°、18.7°±0.2°、20.5°±0.2°、24.0°±0.2°以及24.9°±0.2°。較佳的是，該結晶形式為形式A*，其特徵在於XRPD圖譜包括具有2θ角度值的繞射峰XRPD圖譜，XRPD圖譜：9.2°±0.2°、10.8°±0.2°、12.3°±0.2°、14.0°±0.2°、15.4°±0.2°、16.5°±0.2°、18.1°±0.2°、18.7°±0.2°、19.3°±0.2°、19.8°±0.2°、20.5°±0.2°、21.6°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、24.0°±0.2°、24.9°±0.2°、26.7°±0.2°、27.8°±0.2°、28.7°±0.2°、29.4°±0.2°、30.9°±0.2°、33.2°±0.2°、37.9°±0.2°以及38.2°±0.2°。
在一個實施方式中，形式A在DSC中的起始溫度為168.7℃。
在一個實施方式中，形式A具有在約50至約70μm內，較佳的是約62μm的D90之粒徑。
在一個實施方式中，形式A的特徵在於基本上如圖19中所示之DVS。
在一個實施方式中，該結晶形式為形式A*，其特徵在於XRPD圖譜基本上如圖2中所示的。
在一個實施方式中，該結晶形式為形式A**，其為基本上如圖3-6中所舉例的單晶。
在一個實施方式中，該結晶形式為單晶，即形式A**，其特徵在於基本上如圖6中所示的實驗性或計算之XRPD圖譜。
在一個實施方式中，該單晶形式A**具有如下晶胞參數：
Figure 109102401-A0202-12-0019-9
在一個實施方式中，該單晶形式A**具有單斜P21的晶胞空間。
在一個實施方式中，化合物1呈純非晶型形式，其特徵在於不包括具有2θ角度值的繞射峰之XRPD圖譜。
還揭露用於製備結晶形式A的方法。該製備結晶形式A的方法包括結晶(包括冷卻結晶、蒸發結晶、真空結晶、反應結晶和 鹽析結晶)、再結晶、分段結晶等。在一個實施方式中，結晶形式A透過漿化方法(slurrying process)製備，該漿化方法包括將化合物1在溶劑中漿化。該方法進一步包括在漿化方法過程中攪拌，如攪拌1-4小時或更久，較佳的是攪拌至少4小時，如5小時等。該方法還包括分離含有化合物1的沉澱物的漿料。在一個實施方式中，該溶劑為極性溶劑，如醚類、羧酸酯類、腈類、酮類、醯胺類、碸類、亞碸類或鹵代烴類；更佳的是，該極性溶劑包括但不限於乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-噁二噁烷(1,4-dioxane)、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙醯胺(N,N-dimethylacetamide)、N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)、甲醯胺、甲酸、庚烷、己烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、1-甲基-2-吡咯啶酮(1-Methyl-2-pyrrolidone)、均三甲苯(mesitylene)、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、上述物質的混合物等。
在一個實施方式中，本發明提供根據方案1描述的程序而製備或純化的化合物1之結晶形式(形式A)。值得注意的是，本文揭露的方法尤其適用於可再現、商業規模製造高品質和良好產率的化合物1。
方案1
Figure 109102401-A0202-12-0021-10
化合物1的游離鹼在合成方法過程中以結晶形式A獲得，該結晶形式A為中度的吸濕性，從0至80%RH下水份增加4.96%。動態水份蒸汽吸附(dynamic vapor sorption，DVS)後，結晶形式A變為結晶形式A*。
本發明的結晶形式之結晶，還可在含有至少一種溶劑的適當溶劑系統中，透過溶劑蒸發、冷卻和/或添加反溶劑(不太能夠溶解化合物1的溶劑，包括但不限於本文描述者)來進行，以在溶劑系統中達到過飽和。
結晶可在包含或不含晶種下進行，描述於本發明中。
本發明提供的各個結晶形式在特定條件下形成，取決於結晶過程的特定熱力學特性和平衡特性。因此，熟悉該項技術者知曉，形成的晶體為結晶過程動力學特性和熱力學特性之結果。在某 些條件(例如，溶劑、溫度、壓力和化合物濃度)下，一種特定的結晶形式可能比另一種結晶形式更為穩定(或者實際上比任何其他結晶形式都更穩定)。然而，具有相對較低熱力學穩定性的特定晶體，可具有有利的動力學穩定性。除動力學之外的其他因素(如時間、雜質分佈、攪拌、以及存在或不存在晶種等)也可影響結晶形式。
在第四方面，本文揭露用於製備本文揭露的穩定非晶型固體分散體或複合物之方法，該方法包括共沉澱化合物1和HPMCAS的步驟。
在一個實施方式中，化合物1和HPMCAS同時沉澱，以在由HPMCAS形成的基質中形成化合物1的分子分散體。
在一個實施方式中，該方法包括溶劑控制沉澱(solvent controlled precipitation)的步驟。在一個較佳的實施方式中，該方法包括微沉澱散裝粉末(MBP)技術的步驟。
在一個實施方式中，HPMCAS具有高琥珀醯基取代與乙醯基取代比率(S/A比率)。在其他實施方式中，HPMCAS為HPMCAS-LF、HPMCAS-MF或HPMCAS-HF，或者上述物質的兩者或更多者的混合物。
在一個實施方式中，化合物1呈結晶形式或非晶型形式。在一個較佳的實施方式中，化合物1為如本文揭露的形式A。
在一個實施方式中，呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS，其重量比在約1：9至約9：1之間，較佳的是約1：4至約2：3之間；較佳的是約3：7或約1：4；更佳的是約1：4。
在一個實施方式中，HPMCAS為HPMCAS-LF、或HPMCAS-MF、或HPMCAS-HF；呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-MF的重量比為3：7；或呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-MF的重量比為2：3；呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-MF的重量比為1：4；呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF的重量比為1：9；呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF的重量比為1：4；呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF的重量比為3：7；呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF的重量比為2：3；或呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-HF的重量比為1：4。
在一個實施方式中，該方法包括將化合物1和HPMCAS溶解在有機溶劑中。在一個較佳的實施方式中，該有機溶劑為N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、二甲基亞碸(DMSO)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)。
在一個實施方式中，將化合物1和HPMCAS的所得溶液添加至水或酸性水溶液中，從而將化合物1和HPMCAS同時沉澱，以形成本文揭露的固體分散體或複合物。在一個較佳的實施方式中，該酸性水溶液為鹽酸水溶液(HCl)。在一個較佳的實施方式中， 視需要將水或酸性水溶液冷卻。在一個甚至較佳的實施方式中，視需要將水或酸性水溶液冷卻至2℃-8℃。
在一個實施方式中，將所得固體乾燥，以得到呈MBP的非晶型固體分散體或複合物。
在一個實施方式中，視需要將所得固體進一步透過粉碎(例如氣流)進行微粒化，以得到具有適於藥物配製的粒徑之粉末，例如D90小於150μm或200μm的粉末。
在一個實施方式中，該固體分散體或該複合物呈非晶型形式。
在一個實施方式中，該固體分散體或該複合物的玻璃轉化溫度為約110℃-115℃，較佳的是約111℃。
在一個實施方式中，本文揭露的方法包括：
a)將化合物1和HPMCAS溶解在有機溶劑中；
b)透過將a)之溶液添加至水或酸性水溶液中，以共沉澱化合物1和HPMCAS；以及
c)使用水和/或鹽酸水溶液洗滌所得固體，以去除該有機溶劑。
在一個實施方式中，本文揭露的非晶型固體分散體還可透過噴霧乾燥進行製備。
在第五方面，本文揭露化合物1的純非晶型形式。本文揭露的化合物1之純非晶型形式，在藥物配製中具有潛在用途，是由於(1)在14天的測試期期間，其未顯示結晶形式的任何變化，即 在14天時未顯示結晶峰(crystalline peaks)；和(2)相比的結晶形式A，顯示出相對更高的生體可用率。
在一個實施方式中，本文揭露的化合物1之純非晶型形式，其特徵在於基本上如圖7中所示的不具有峰繞射角的XRPD圖譜。
在一個實施方式中，本文揭露的化合物1之純非晶型形式，其特徵在於基本上如圖21中所示的1H-NMR圖譜。
在一個實施方式中，本文揭露的化合物1之純非晶型形式，其玻璃轉化溫度為在約135℃至143℃之間，較佳的是約138.3℃。
在一個實施方式中，本文揭露的化合物1之純非晶型形式，具有在約60至約80μm內的D90之粒徑分佈(particle size distribution)，在約2至約6μm內的D50之粒徑分佈，在約1至約2μm內的D10之粒徑分佈；較佳的是為約69.9μm的D90之粒徑分佈，為3.5μm的D50之粒徑分佈，為1.4μm的D10之粒徑分佈。
本文還揭露用於製備化合物1的純非晶型形式之方法，該方法包括對在極性溶劑中的化合物1之結晶形式進行噴霧乾燥，以獲得粉末狀物質。
較佳的是，該極性溶劑包括醚類、羧酸酯類、腈類、酮類、醯胺類、碸類、亞碸類或鹵代烴類。更佳的是，該極性溶劑包括但不限於乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-噁二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二 甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、甲醯胺、甲酸、庚烷、己烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、1-甲基-2-吡咯啶酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、上述物質的混合物等。較佳的是，該極性溶劑為鹵代烴/醯胺的混合物，如DCM/MeOH的混合物。
較佳的是，透過噴霧乾燥器進行噴霧乾燥。較佳的是，該噴霧乾燥器的入口溫度設定為約50℃至70℃，並且該噴霧乾燥器的出口溫度設定為約25℃至45℃。更佳的是，該噴霧乾燥器的入口溫度設定為約60℃，並且該噴霧乾燥器的出口溫度設定為約35℃。
在第七方面，本文揭露大規模生產本文揭露的B-RAF激酶二聚體抑制劑之方法。尤其是，本文揭露的方法適於以高品質、高產率、可再現、商業規模之方式，製備本文揭露的B-RAF激酶二聚體抑制劑，尤其是化合物1。本文揭露的方法避免使用昂貴的管柱層析以大幅降低生產成本，並在本文揭露的條件下，將雜質-1的含量控制在低於0.5%，在最佳條件下甚至小於0.05%。
在一個實施方式中，該方法包括：對式Ia的胺與式Ib的受保護胺甲醯基化合物進行縮合反應，以獲得式I的化合物或其藥學上可接受的鹽類，
Figure 109102401-A0202-12-0027-11
其中，
R1和R2，可相同或不同，各自獨立選自氫、鹵素、烷基、烯基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、炔基、-CN、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-C(=NR6)NR7R8、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-SO2R6、-NR6SO2NR7R8、-NR6SO2R7和-NR6SO2芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基、芳基和雜環基，視需要各自獨立由一個或兩個或三個取代基R9取代；
R5選自烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要各自獨立由一個或兩個或三個取代基R9取代；
LG為脫離基；
R6、R7和R8，可相同或不同，各自獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或(R6和R7)和/或(R7和R8)，與其所連接的一個或多個原子一起，各自形成選自雜環基和雜芳基環之環，該環視需要由一個或兩個或三個取代基R9取代；
R9選自鹵素、鹵代烷基、烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、炔基、側氧基、-烷基-NRaRb、-CN、-ORa、-NRaRb、 -CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(=NRa)NRbRc、硝基、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCO2Rb、-SO2Ra、-SO2芳基、-NRaSO2NRbRc、NRaSO2Rb和-NRaSO2芳基，其中所述環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自獨立由一個或兩個或三個選自鹵素、烷基和鹵代烷基的取代基取代，其中Ra、Rb和Rc各自獨立選自氫、鹵代烷基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或(Ra和Rb)和/或(Rb和Rc)，與其所連接的一個或多個原子一起，各自形成選自視需要被鹵素和烷基取代的雜環基環以及雜芳基環的環。
在一個實施方式中，式Ia的胺與式Ib的受保護胺甲醯基化合物的縮合反應在有機溶劑中進行。在一個實施方式中，使式Ia的胺於有機溶劑中的溶液，與式Ib的受保護胺甲醯基化合物進行縮合反應。在一個實施方式中，使式Ia的胺與式Ib的受保護胺甲醯基化合物於有機溶劑中的溶液，進行縮合反應。
在一個實施方式中，該縮合反應在無水條件下進行。在一個實施方式中，將式Ib的受保護胺甲醯基化合物，添加至式Ia的胺於有機溶劑中的溶液中，進行縮合反應。
在一個實施方式中，該有機溶劑通常選自由以下項組成之群組：非極性溶劑、極性質子溶劑和極性非質子溶劑，或者上述物質的混合物。適合的極性非質子溶劑包括但不限於N-甲基吡咯啶酮、N-甲基
Figure 109102401-A0202-12-0028-113
啉、甲基異丁基酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈和二甲基亞碸。適合的極性質子溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、 正丁醇、異丁醇、叔丁醇和乙酸。適合的非極性溶劑包括但不限於噁二噁烷、甲苯、己烷、環己烷和乙醚。
在進一步的實施方式中，該有機溶劑為極性非質子溶劑。在更進一步的實施方式中，該有機溶劑為N-甲基吡咯啶酮、N-甲基
Figure 109102401-A0202-12-0029-114
啉、甲基異丁基酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈和二甲基亞碸，或者兩者或更多者的混合物。在進一步的實施方式中，該有機溶劑為N-甲基
Figure 109102401-A0202-12-0029-115
啉、二甲基亞碸、或兩者的混合物。
在一個實施方式中，對該有機溶劑的量沒有具體限制，條件為能充分溶解該式Ia的胺。
在一個實施方式中，該縮合反應在真空中進行。在進一步的實施方式中，該縮合反應在低至約-0.10MPa的真空中進行。
在一個實施方式中，該縮合反應在約10℃至50℃的溫度，或者在約15℃至25℃的溫度進行。在進一步的實施方式中，該縮合反應在約20℃±5℃的溫度進行。
在一個實施方式中，該縮合反應進行至少約0.5小時、至少約1小時、至少約2小時、至少約3小時、至少約4小時。在進一步的實施方式中，該縮合反應進行約3小時。
在一個實施方式中，最佳模式下，該縮合反應的產物中雜質-1之含量低於0.5%，甚至小於0.05%(經HPLC檢測)。
在一個實施方式中，R1和R2皆為氫。
在一個實施方式中，R5為芳基，其視需要由一個或兩個或三個取代基R9取代。在進一步的實施方式中，R5為苯基，其視需要由一個或兩個或三個鹵素取代。在更進一步的實施方式中，R5為2,4,5-三氟苯基。
在一個實施方式中，該式I的化合物為1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氫-1H-環丙並[b]苯並呋喃-1-基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲，或其藥學上可接受的鹽類。
儘管對該脫離基沒有具體限制，但是在一個實施方式中，LG為烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或-ORa，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視需要由選自鹵素、硝基、羥基或烷氧基的一個或多個取代基取代，並且其中Ra為烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其視需要由選自鹵素、硝基、-CN、羥基或烷氧基的一個或多個取代基取代。在進一步的實施方式中，LG為-ORa，其中Ra為苯基，其視需要由選自鹵素、硝基、-CN、羥基或烷氧基的一個或多個取代基取代。在更進一步的實施方式中，LG為未取代的苯氧基。
在更進一步的實施方式中，該式Ib的化合物為
Figure 109102401-A0202-12-0030-12
在一個實施方式中，該式Ia的化合物為透過使式Ia-2的化合物在有機溶劑中(在酸的存在下)反應而製備，
Figure 109102401-A0202-12-0031-13
在進一步的實施方式中，該有機溶劑選自由以下項組成之群組：非極性溶劑、極性質子溶劑和極性非質子溶劑，或者上述物質的混合物。適合的極性非質子溶劑包括但不限於N-甲基吡咯啶酮(N-methylpyrrolidone)、N-甲基
Figure 109102401-A0202-12-0031-116
啉(N-methylmorpholine)、甲基異丁基酮(methyl isobutyl ketone)、甲基乙基酮、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈和二甲基亞碸。適合的極性質子溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇和乙酸。適合的非極性溶劑包括但不限於二噁
Figure 109102401-A0202-12-0031-117
烷烴(dioxins Alkane)、甲苯、己烷、環己烷和乙醚。在更進一步的實施方式中，該溶劑為乙醇或二氯甲烷。
在進一步的實施方式中，該酸為無機酸，例如選自由以下項組成之群組：鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞硫酸和硝酸；以及有機酸，例如選自由以下項組成之群組：蘋果酸、馬來酸和富馬酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸、苯甲酸、水楊酸、硬脂酸、鏈烷酸(如乙酸和HOOC-(CH2)n-COOH，其中n選自0-4)。
對該反應溫度沒有具體限制，其通常在室溫進行。
在一個實施方式中，該式Ia-2的化合物為透過使式Ia-1的化合物在(Boc)2O/t-BuOH中(在催化劑的存在下)反應而製備，
Figure 109102401-A0202-12-0032-14
從式Ia-1的化合物製備式Ia-2的化合物，通常在約70℃-100℃的溫度，較佳的是約85℃±5℃進行。
儘管在式Ia-1的醯基疊氮化物和叔丁醇發生柯帝士(Curtis)重排反應的過程中也會形成雜質-1，但是雜質-1的溶解度和極性與式Ia-2差異很大。因此，可在該反應中透過用矽膠墊過濾，而順利去除雜質-1，從而得到不含雜質、式Ia的中間體胺。在一個實施方式中，可以在從式Ia-1的醯基疊氮化物形成式Ia-2的胺基甲酸叔丁酯(t-butyl carbamate)之後去除雜質-1。在另一個實施方式中，可以在從式Ia-2的胺基甲酸叔丁酯形成式Ia的胺之後去除雜質-1，這進一步降低成本且更為便利。去除雜質-1的方法包括常規之方法，如矽膠墊或矽藻土過濾，以及其他合適的生產程序。
在一個實施方式中，該催化劑為DMAP。
本文還揭露式Ia
Figure 109102401-A0202-12-0032-16
的化合物，或其藥 學上可接受的鹽類，其中R1和R2如上文所定義。在一個實施方式 中，該式Ia的化合物為
Figure 109102401-A0202-12-0033-19
，或其藥學上可接受的 鹽類。在進一步的實施方式中，該式Ia的化合物為
Figure 109102401-A0202-12-0033-17
在第八方面，本文揭露用於治療或預防受試者中對Raf激酶的抑制有反應的疾病或病症之方法，該方法包括向所述受試者投予治療有效劑量的化合物1，其中化合物1在本文揭露的非晶型固體分散體中、或在本文揭露的複合物中、或是本文揭露的結晶形式、或是本文揭露的純非晶型形式。
在一個實施方式中，該疾病或病症為選自以下組成的群組的癌症：腦癌、肺癌、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、頭頸癌、卵巢癌、黑色素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤或甲狀腺腫瘤及其併發症。
在另一個實施方式中，該疾病為選自BRAF(V600E或非V600E)或NRAS或KRAS突變的癌症：腦癌、肺癌、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、頭頸癌、卵巢癌、黑色素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤或甲狀腺腫瘤及其併發症。
在另一個實施方式中，化合物1的投予劑量為1-200mg/天，投予頻率為每天一至三次。
在另一個實施方式中，化合物1的投予劑量為2.5-100mg/天，投予頻率為每天一至三次。
在另一個實施方式中，化合物1的投予劑量為5-50mg/天，投予頻率為每天一次。
在一個實施方式中，該受試者為大鼠、犬或人。
在第六方面，本文揭露藥物組成物，其包括有效劑量的化合物1，具體是呈本文揭露的形式A、A*、A**、B、C、D、E、F、G、H、I、J或K中任一者的化合物1。一種或多種活性化合物可占該組成物的1%-99%(按重量計)，較佳的是1%-50%(按重量計)，或更佳的是1%-30%(按重量計)，或最佳的是1%-20%(按重量計)。
藥物組成物能以如膠囊、片劑、丸劑、粉末等形式口服投予，以如無菌溶液、懸浮液或乳化物等形式的緩釋注射劑投予；以如糊劑、乳霜或軟膏等局部治療形式投予；或以如栓劑等直腸形式投予。藥物組成物可以呈適合於精確劑量應用的單位劑型。
適合的藥物載體包括水、各種有機溶劑和各種惰性稀釋劑或填充劑。如果需要，藥物組成物可含有各種添加劑，如香料、黏合劑和賦形劑。對於口服投予，片劑和膠囊可含有各種賦形劑如檸檬酸，各種崩解劑如澱粉、海藻酸和一些矽酸鹽，以及各種黏合劑如蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，包括硬脂酸鎂和滑石填充劑的潤滑劑通常用於片劑之生產。相同類型的固體組分也可用於配製軟和硬明膠膠囊。當口服投予需要水性懸浮液時，活性化合物可與各種甜味劑或調味劑、色素或染料組合進行混合。如果需要，可以 使用各種乳化劑或產生懸浮液；可以使用稀釋劑，如水、乙醇、丙二醇、甘油或上述物質的組合。
上述藥物組成物較佳的是口服投予。
上述藥物組成物較佳的是呈膠囊或片劑形式。
如本文所用，以下詞語、短語和符號通常旨在具有如下文該的含義，除非使用其的上下文另有說明。以下縮寫和術語具有貫穿全文所指明的含義：
本文中，術語「烷基」為指以下烴基團，該烴基團選自包括從1至18個，如從1至12個，進一步如從1至10個，更進一步如從1至6個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基團。烷基基團的實例可選自甲基、乙基、1-丙基或正丙基(「n-Pr」)、2-丙基或異丙基(「i-Pr」)、1-丁基或正丁基(「n-Bu」)、2-甲基-1-丙基或異丁基(「i-Bu」)、1-甲基丙基或二級丁基(「s-Bu」)、以及1,1-二甲基乙基或叔丁基(「t-Bu」)。烷基基團的其他實例可選自1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(- C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)以及3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)基團。
本文中，術語「烯基」為指以下烴基團，該烴基團選自包括至少一個C=C雙鍵和從2至18個如從2至6個碳原子的直鏈和支鏈烴基團。烯基基團的實例可選自乙烯基(ethenyl或vinyl)(-CH=CH2)、丙-1-烯基(-CH=CHCH3)、丙-2-烯基(-CH2CH=CH2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基以及己-1,3-二烯基基團。
本文中，術語「炔基」為指以下烴基團，該烴基團選自包括至少一個C≡C三鍵和從2至18個如從2至6個碳原子的直鏈和支鏈烴基團。炔基基團的實例包括乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡CCH3)、2-丙炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)、1-丁炔基、2-丁炔基以及3-丁炔基基團。
本文中，術語「環烷基」為指以下烴基團，該烴基團選自包括單環和多環(例如，雙環和三環)基團的飽和及部分不飽和環狀烴基團。例如，環烷基基團可包括從3至12個，如3至8個，進一步如3至6個、3至5個或3至4個碳原子。甚至進一步例如，環烷基基團可選自包括從3至12個，如3至8個、3至6個碳原子的單環基團。單環烷基基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基和環十二烷基基團。雙 環烷基基團的實例包括具有從7至12個環原子的化合物，其排列成選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]環系統的雙環，或排列成選自雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷和雙環[3.2.2]壬烷的橋接雙環。雙環烷基基團的其他實例包括排列成選自[5,6]和[6,6]環系統的雙 環化合物，如
Figure 109102401-A0202-12-0037-22
和
Figure 109102401-A0202-12-0037-21
，其中波浪線表示連接點。該環可 為飽和或具有至少一個雙鍵(即部分不飽和)，但不完全共軛，且是非芳族，芳族如本文所定義。
本文中，術語「芳基」為指選自以下的基團：5員和6員碳環芳族環，例如苯基；雙環系統，如7至12員雙環系統，其中至少一個環為碳環和芳族環，例如選自萘、茚滿和1,2,3,4-四氫喹啉；以及三環系統，如10至15員三環系統，其中至少一個環為碳環和芳族環，例如茀。
術語「鹵素」或「鹵代」為指F、Cl、Br或I。
本文中，術語「雜芳基」為指選自以下的基團：5至7員芳族單環，其包括至少一個選自N、O和S的雜原子，例如從1至4個，或者在一些實施方式中為從1至3個，剩餘環原子為碳；8至12員雙環，其包括至少一個選自N、O和S的雜原子，例如從1至4個，或者在一些實施方式中為從1至3個，或者在其他實施方式中為1個或2個，剩餘環原子為碳，並且其中至少一個環為芳族，且芳族環中存在至少一個雜原子；以及 11至14員三環，其包括至少一個選自N、O和S的雜原子，例如從1至4個，或者在一些實施方式中為從1至3個，或者在其他實施方式中為1個或2個，剩餘環原子為碳，並且其中至少一個環為芳族，且芳族環中存在至少一個雜原子。
例如，該雜芳基基團包括稠合至5至7員環烷基環的5至7員雜環芳族環。對於其中只有一個環包括至少一個雜原子的此類稠合雙環雜芳基環系統來說，連接點可在雜芳族環或在環烷基環。
當雜芳基基團中S和O原子的總數超過1時，該雜原子彼此不相鄰。在一些實施方式中，雜芳基基團中S和O原子的總數不超過2。在一些實施方式中，芳族雜環中S和O原子的總數不超過1。
雜芳基基團的實例包括但不限於(如從指定為優先次序1的連接位置開始編號)：吡啶基(pyridyl)(如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、啉基(cinnolinyl)、吡啶基(pyridyl)、2,4-嘧啶基(2,4-pyrimidinyl)、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基(2,4-imidazolyl)、咪唑並吡啶基、異噁唑基(isoxazolyl)、噁唑基、噻唑基(thiazolyl)、異噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻吩基(thienyl)、三
Figure 109102401-A0202-12-0038-118
基(triazinyl)、苯並噻吩基(benzothienyl)、呋喃基(furyl)、苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲哚基(indolyl)、異吲哚基、二氫吲哚基、酞嗪基(phthalazinyl)、吡
Figure 109102401-A0202-12-0038-120
基(pyrazinyl)、嗒
Figure 109102401-A0202-12-0038-121
基(pyridazinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、三唑基(triazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、異喹啉基、吡唑基(pyrazolyl)、吡咯並吡啶基(如1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑並吡啶基(如1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)、苯並噁唑基(如苯 並[d]噁唑-6-基)、喋啶基(pteridinyl)、嘌呤基(purinyl)、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、呋呫基(furazanyl)、苯並呋呫基、苯並噻吩基(benzothiophenyl)、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、二氮雜萘基、呋喃並吡啶基、苯並噻唑基(如苯並[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1H-吲唑-5-基)、5,6,7,8-四氫異喹啉。
本文中，術語「雜環的」或「雜環」或「雜環基」為指選自4至12員單環、雙環和三環飽和及部分不飽和環的環，該環除了至少一個選自氧、硫和氮的雜原子(如從1-4個雜原子、進一步如從1-3個、或者進一步如1個或2個雜原子)之外，還包括至少一個碳原子。本文中「雜環」還指與5員、6員和/或7員環烷基、碳環芳族環或雜芳族環稠合的5至7員雜環，其包括至少一個選自N、O和S的雜原子，條件為當該雜環與碳環芳族環或雜芳族環稠合時，連接點位於雜環，並且當該雜環與環烷基稠合時，連接點可位於環烷基或雜環。本文中「雜環」還指包括至少一個選自N、O和S的雜原子之脂族螺環，條件為連接點位於該雜環。該環可為飽和或具有至少一個雙鍵(即部分不飽和)。該雜環可由側氧基取代。該連接點可為該雜環中的碳或雜原子。雜環並非如本文所定義的雜芳基。
雜環的實例包括但不限於(如從指定為優先次序1的連接位置開始編號)：1-吡咯啶基(1-pyrrolidinyl)、2-吡咯啶基、2,4-咪唑啶基(2,4-imidazolidinyl)、2,3-吡唑啶基(2,3-pyrazolidinyl)、1-哌 啶基(1-piperidinyl)、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌
Figure 109102401-A0202-12-0040-122
基(2,5-piperazinyl)、哌喃基(pyranyl)、2-
Figure 109102401-A0202-12-0040-123
啉基(2-morpholinyl)、3-
Figure 109102401-A0202-12-0040-124
啉基、環氧乙烷基(oxiranyl)、氮雜環丙基(aziridinyl)、硫雜環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、1,2-二硫雜環丁基、1,3-二硫雜環丁基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、硫
Figure 109102401-A0202-12-0040-125
啉基、氧硫雜環己基、哌
Figure 109102401-A0202-12-0040-126
基、高哌
Figure 109102401-A0202-12-0040-128
基、高哌啶基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、1,4-氧硫雜環己基、1,4-二氧雜環庚基、1,4-氧硫雜環庚基、1,4-氧氮雜環庚基、1,4-二硫雜環庚基、1,4-硫氮雜環庚基和1,4-二氮雜環庚基、1,4-二噻
Figure 109102401-A0202-12-0040-129
基、1,4-氮硫雜環己基、氧氮呯基、二氮呯基、硫氮呯基、二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、1,4-噁二噁烷基、1,3-二氧雜環戊基、吡唑啉基、吡唑啶基、二噻
Figure 109102401-A0202-12-0040-130
基、二硫雜環戊基、吡唑啶基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二側氧基-硫
Figure 109102401-A0202-12-0040-131
啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基以及氮雜雙環[2.2.2]己烷基。經取代的雜環還包括由一個或多個側氧基部分取代之環系統，如哌啶基N-氧化物、
Figure 109102401-A0202-12-0040-132
啉基-N-氧化物、1-側氧基-1-硫
Figure 109102401-A0202-12-0040-133
啉基以及1,1-二側氧基-1-硫
Figure 109102401-A0202-12-0040-134
啉基。
除非另有說明，否則如本文所用的術語「約」表示數字(例如，溫度、pH、體積等)可在±10%內變化，較佳的是在±5%內變化。
以下合成方法、特定實例和功效測試進一步描述本發明的某些方面。它們不應以任何方式限制或限定本發明的範圍。
實例
以下實例為例示性，並且儘管已盡力確保所使用數字(例如，量、溫度等)的準確性，但是應該考慮一些實驗誤差和偏差。除非另有說明，否則溫度為攝氏度。試劑購自商業供應商，如西格瑪奧德里奇公司(Sigma-Aldrich)、阿法埃莎公司(Alfa Aesar)或TCI公司，並且除非另有說明，否則無需進一步純化即可使用。
除非另有說明，否則下文所述反應在氮氣或氬氣的正壓力下或在無水溶劑中用乾燥管進行；反應燒瓶配有橡膠隔片，用於透過注射器引入基質和試劑；並將玻璃器皿進行烘箱乾燥和/或加熱乾燥。
除非另有說明，否則管柱層析純化在具有矽膠柱的Biotage系統(製造商：Dyax公司(Dyax Corporation))或在二氧化矽SepPak柱(沃特世公司(Waters))進行，或者在使用預填充矽膠柱的Teledyne Isco Combiflash純化系統進行。
在400MHz操作的Varian儀器，記錄1H NMR光譜和13C NMR。
使用Bruker APEX-II CCD繞射儀(Cu Kα輻射，λ=1.54178Å)，在173(2)K處測量來自無色板狀晶體的X射線強度數據。在室溫拍攝偏振光顯微鏡照片。
在以下實例中，可以使用以下縮寫：
Figure 109102401-A0202-12-0042-23
Figure 109102401-A0202-12-0043-24
μL 微升
XRPD X-射線粉末繞射
實例1
實例1A-化合物1結晶形式A的製備
步驟1：INTQ-1的合成
Figure 109102401-A0202-12-0044-25
將1,4-噁二噁烷(1.5體積)添加至2L的4頸圓底燒瓶中，將燒瓶抽空並用氮氣沖洗三次。然後將Pd(OAc)2(2wt%，0.50kg)和XantPhos(9wt%，2.25kg)添加至燒瓶中，將燒瓶抽空並用氮氣沖洗三次。將混合物在氮氣環境下於室溫攪拌0.5-1小時。將NaOH(12.25kg，1.6當量)、H2O(1體積，25L)和1,4-噁二噁烷(8體積，200L)加入20L反應器中。將混合物攪拌直至澄清，然後將SM3(26.75kg，1.2當量)添加至混合物中。在氮氣環境下將催化劑溶液轉移至上述反應器中。然後將SM1(25.00kg，1.0當量)逐滴添加至反應器中。將系統加熱至65℃±5℃，並保持在65℃±5℃至少5小時。HPLC用於監測反應，直至SM1的含量不超過1.0%。將反應混合物冷卻至30℃±5℃，然後過濾，並將濾餅(cake)用1,4-噁二噁烷(1.0體積)洗滌。將H2O(4體積)添加至濾液中並濃縮至5體積。然後將H2O(2體積)添加至殘餘物中並濃縮至5體積。 將殘餘物冷卻至室溫並過濾。將濾餅用H2O(2體積)洗滌。然後將濾餅用IPA(2體積)在25℃±5℃漿化3小時。過濾混合物，並將濾餅用IPA(0.5體積)洗滌。將固體在減壓下在烘箱中乾燥。
步驟2和3：INTQ-3的合成
Figure 109102401-A0202-12-0045-26
將THF(25體積)和INTQ-1(16.00kg，1.0當量)加入反應器中。攪拌混合物並冷卻至-80℃到-70℃。然後在-80℃至-70℃將n-BuLi(正己烷溶液，2.5M，51.20kg，2.5當量)逐滴添加至混合物中。在-80℃至-70℃反應1-2小時後，透過TLC監測反應。然後在-80℃至-70℃將DMF(9.92kg，1.8當量)於THF(1.4體積)中的溶液逐滴添加至反應系統中。在-80℃至-70℃反應1-2小時後，透過TLC監測反應。在-80℃至-70℃將AcOH於THF(1.4體積)中的溶液逐滴添加至混合物中，將PH值調整至6-7。然後在-80℃至-70℃將TEA(8.00kg，1.05當量)加入反應中。將甲基三苯基亞正膦基乙酸酯(methyl triphenylphosphoranylidene acetate)(26.4kg，1.05當量)在DCM(19體積)中的溶液逐滴添加至反應混合物中。將混合物在-80℃至-70℃攪拌10小時，然後透過TLC監測反應。將H2O(10.5體積)和檸檬酸(32.00kg，2.1當量)加入另一個反應器中。將混合物攪拌至溶解並冷卻至0℃-5℃。將溫度冷卻至-20℃並將溶液轉移到上述3L的4頸圓底燒瓶中。然後將混合物在低於 20℃攪拌1小時，並確認pH值在4-7之間。分離有機層並用25% NaCl(17體積)洗滌。然後將有機相濃縮至5體積，並將EtOAc(17體積)加入混合物中並濃縮至5體積。將EtOAc(17體積)加入混合物中並濃縮至5體積。將溶液直接用於下一步驟。
步驟4：INTQ-4的合成
Figure 109102401-A0202-12-0046-28
將INTQ-3於EtOAc中的溶液加入反應器中。攪拌溶液並冷卻至-5℃至5℃。在-5℃至5℃將HCl引入混合物中保持2小時。然後將混合物加熱至20℃-30℃。在反應5小時後，每2小時使用HPLC監測反應，直至INTQ-3的含量小於0.5%。將反應混合物濃縮至10體積並冷卻至0℃-5℃。將殘餘物在0℃-5℃攪拌1小時。過濾混合物，並將濾餅加入H2O(15體積)中。將混合物在20℃-30℃攪拌2小時。過濾混合物，並將濾餅用H2O(3體積)洗滌。然後將濾液轉移到另一個反應器中，並將Na2CO3加入混合物中以將PH值調整至8-9。然後過濾混合物，並將濾餅用H2O(4體積)洗滌。在真空烘箱中乾燥後，得到20.73kg(產率：69.0%，純度：95.0%)的INTQ-4。
步驟5：INTQ-5的合成
Figure 109102401-A0202-12-0046-27
將INTQ-4(10.40kg，1.0當量)、Pd/C(15% wt，1.25kg)和THF(11體積)加入反應器中。攪拌混合物並加熱至30℃-35℃。加入氫氣至10atm的壓力。在反應15小時後，每2小時使用HPLC監測反應，直至INTQ-4的含量小於0.5%。將反應混合物冷卻至20℃-30℃並透過矽藻土(0.2wt)過濾。將濾餅用THF(2體積)洗滌。將濾液濃縮至3體積並將EtOH(6體積)添加至混合物中。將溶液濃縮至3體積並將EtOH(6體積)加入混合物中。將混合物濃縮至3體積並直接用於下一步驟。
步驟6：BGB-INTQ-6的合成
Figure 109102401-A0202-12-0047-29
將INTQ-5(來自前一步驟)於EtOH(3體積)、EtOH(7體積)和Et3N(22% wt，2.29kg)中的溶液加入反應器中。將溶液加熱至70℃-80℃。在反應15小時後，每2小時使用HPLC監測反應，直至INTQ-5的含量小於1.0%。將反應混合物冷卻至30℃-40℃並濃縮至5體積。將混合物冷卻至-5℃到0℃並攪拌2小時。過濾混合物，並將濾餅用EtOH(1體積)洗滌。在45℃±5℃的烘箱中乾燥後，得到7.58kg(產率：87.1%，純度：99.5%)的INTQ-6。
步驟7：INTQ-7的合成
Figure 109102401-A0202-12-0048-31
將氫氧化鉀(49.9Kg，1.7當量)添加至4-甲氧基苯酚(65Kg，1.0當量)於DMSO(65L，1體積)中的溶液中。將系統加熱至120℃。逐滴添加溴乙醛二乙縮醛(123.8Kg，1.2當量)，同時保持溫度在120℃-140℃。在如透過HPLC監測的反應完成後，將反應混合物冷卻至20℃-40℃。將正庚烷(2體積)和水(2體積)加入反應混合物中。將混合物透過矽藻土(0.2wt)過濾，並將濾餅用正庚烷(0.5體積)洗滌。將濾液靜置至少30分鐘。分離有機層，並用正庚烷(2體積)萃取水層。將合併的有機層用2N NaOH水溶液(2體積)洗滌。將有機層用15% NaCl水溶液(2體積)洗滌兩次。將有機層濃縮至3體積。添加甲苯(3體積)並繼續濃縮至3體積。將INTQ-7的甲苯溶液直接用於下一步驟。
步驟8：INTQ-8的合成
Figure 109102401-A0202-12-0048-30
將Amberlyst-15(3.8Kg，0.1wt)添加至甲苯(760L，20體積)中。在N2保護下將系統加熱至110℃。逐滴添加INTQ-7(38Kg/批，3批，1.0當量)於甲苯中的溶液，同時保持溫度在105℃-110℃。反應1小時後，將反應系統在105℃-110℃的恆定壓力下濃縮至17體積。將甲苯(3體積)加入系統中。在如透過HPLC監測的 反應完成後，將反應混合物冷卻至20℃-40℃。將混合物透過矽藻土(0.1wt)過濾，並將濾餅用甲苯(0.5體積)洗滌。將濾液用2N NaOH水溶液(2體積)洗滌。將有機層用20% NaCl水溶液(2體積)洗滌兩次。將有機層濃縮至2體積。將粗產物在低於110℃蒸餾，以得到呈灰白色固體的INTQ-8(43Kg，產率=61.2%，純度
Figure 109102401-A0202-12-0049-135
98.0%)。
步驟9：INTQ-9的合成
Figure 109102401-A0202-12-0049-32
將1-十二烷硫醇(147.0Kg，3.5當量)添加至INTQ-8(43Kg，1.0當量)於NMP(260L，6體積)中的溶液中。將系統加熱至75℃±5℃。分批添加乙醇鈉(69.0Kg，3.5當量)，同時保持溫度低於120℃。將反應混合物加熱至130℃±5℃。每小時對混合物取樣用於HPLC，直至在130℃±5℃反應16小時後INTQ-8的含量
Figure 109102401-A0202-12-0049-137
3.0%。將反應混合物冷卻至60℃±5℃，然後將8體積水加入混合物中。將反應混合物冷卻至25℃±5℃，然後將3體積石油醚加入混合物中。將混合物攪拌至少30分鐘並靜置至少30分鐘，分離。臨時保存有機相。將水相用6N HCl調整至pH=1-2。分別用5體積和3體積乙酸乙酯萃取水相。將殘餘物水溶液與臨時有機相合併，然後加入4體積乙醇和4體積石油醚。將混合物攪拌至少30分鐘並靜置至少30分鐘，然後分離。將水相用6N HCl調整至pH=1-2。 用5體積乙酸乙酯萃取水相。將乙酸乙酯的有機相合併，並在低於50℃下於壓力下濃縮至3體積。將5體積正庚烷加入殘餘物中，並將混合物用5% NaOH調整至PH=9-10。將混合物攪拌至少30分鐘並靜置至少30分鐘，分離。將水相用6N HCl調整至pH=1-2。分別用5體積和3體積乙酸乙酯萃取水相。然後將乙酸乙酯的有機相合併，並用6體積10% H2O2和濃HCl(0.15wt)洗滌。然後將有機相用6體積5% H2O2和濃HCl(0.15wt)洗滌。將有機層用4體積5% Na2SO3洗滌。將有機層用3體積鹽水洗滌三次。將有機層濃縮至3體積。添加二氯甲烷(5體積)並繼續濃縮至無明顯級分。將INTQ-9的粗產物直接用於下一步驟。
步驟10：INTQ-10的合成
Figure 109102401-A0202-12-0050-33
將Et3N(48.2Kg，2.0當量)添加至低於40℃的INTQ-9(32Kg，1.0當量)於二氯甲烷(10體積)中的溶液中。將混合物冷卻至-5℃±5℃。逐滴添加於二氯甲烷(1體積)中的TMSCl(1.3當量)，同時保持溫度在-5℃±5℃。每小時對混合物取樣用於氣相層析，直至在-5℃±5℃反應1小時後INTQ-9的含量
Figure 109102401-A0202-12-0050-139
2.0%。將混合物在低於40℃下在壓力下濃縮至3體積。將15體積的正己烷加入殘餘物中，並將混合物攪拌至少30分鐘。過濾混合物，並將濾液在低於40℃下在壓力下濃縮至無明顯級分。將粗產物在低於120℃ 蒸餾，以得到呈淺黃色油狀物的INTQ-10(40Kg，產率=81.4%，純度
Figure 109102401-A0202-12-0051-140
97.5%)。
步驟11：INTQ-11的合成
Figure 109102401-A0202-12-0051-34
將於二氯甲烷(5體積)中的INTQ-10(20Kg/批，2批，1.0當量)與CuI(0.1wt)在25℃±5℃漿化2-3小時。在N2環境下，在20℃-30℃，將三氟甲磺酸亞銅(I)(Copper(I)triflate)(與甲苯的2：1複合物，0.11% wt)和(S,S)-2,2-雙(4-苯基-2-噁唑啉-2-基)丙烷[(S,S)-2,2-Bis(4-phenyl-2-oxazolin-2-yl)propane(](0.15% wt)於二氯甲烷(4體積)中攪拌2-3小時。透過微孔過濾器將INTQ-10添加於二氯甲烷中的溶液，在20℃-30℃在15-25小時內緩慢逐滴將重氮乙酸乙酯(ethyl diazoacetate)(2.0當量)添加於二氯甲烷(10體積)中的溶液。將混合物在20℃-30℃攪拌30-60分鐘，將混合物在20℃-30℃用4體積0.05N乙二胺四乙酸二鈉二水合物(aqueous disodium edetate dihydrate)洗滌三次。將有機部分用3體積25% NaCl水溶液洗滌兩次。將有機部分在低於35℃的真空下濃縮，直至系統不超過3體積。將INTQ-11的粗產物直接用於下一步驟。
步驟12和13：INTQ-13的合成
Figure 109102401-A0202-12-0051-35
步驟12： 將INTQ-11的粗產物溶解在甲醇(3體積)中，將在EtOH中的38% HCl(0.1體積)添加至混合物中並在20℃-30℃攪拌2-3小時。將Et3N逐滴添加至混合物中，以調整至PH=7。將混合物在壓力下濃縮至2體積。加入乙酸乙酯(2體積)並繼續在壓力下濃縮至2體積。加入正庚烷(2體積)並繼續在壓力下濃縮至2體積。加入二氯甲烷(2體積)使該物質完全溶解。將殘餘物透過矽膠層析純化(用EtOAc：PE=1：5洗脫，總共約100體積)，以得到呈黃色固體的INTQ-12。
步驟13： 將INTQ-12加入EtOAc(1.5體積)和正庚烷(20體積)中，將混合物加熱至75℃-85℃直至澄清。將澄清溶液在75℃-85℃攪拌1小時，然後逐漸冷卻至15℃-20℃。將混合物過濾並用正庚烷(2體積)洗滌，以提供產物。將濕產物在55℃±5℃乾燥至少16小時，以得到呈淺黃色至灰白色固體的INTQ-13。
步驟14和15：INTQ-15的合成
Figure 109102401-A0202-12-0052-37
步驟14： 將INTQ-13(16Kg，1.0當量)和INTQ-6(12.7Kg，1.05當量)添加至DMF(5體積)中。將系統加熱至55℃±5℃。添加碳酸銫(29.6Kg，1.25當量)。將反應混合物加熱至110℃±5℃。每小時對混合物取樣用於HPLC，直至在110℃±5℃反應2小 時後INTQ-13的含量
Figure 109102401-A0202-12-0053-142
0.5%。將反應混合物冷卻至30℃±5℃，然後用乙酸(5wt)在30℃±5℃調整至pH=6。在25℃±5℃將水(30體積)添加至混合物中。將混合物攪拌1-2小時並過濾，以提供濕產物。將濕產物與水(5體積)再漿化。將濾餅直接用於下一步驟。
步驟15： 將INTQ-14的濕產物添加至1N NaOH(10體積)和THF(20體積)的混合物中。將系統在25℃±5℃攪拌。每小時取樣用於HPLC，直至在25℃±5℃反應4小時後INTQ-14的含量
Figure 109102401-A0202-12-0053-143
0.5%。將系統用4N HCl在25℃±5℃調整至pH=4-5並攪拌1小時。在低於50℃下在壓力下將系統濃縮至8體積，然後過濾，以提供濕產物。將濕產物與THF(10體積)再漿化。將混合物攪拌1-2小時並過濾，以提供濕產物。將濕產物在55℃±5℃乾燥至少30小時，以得到呈淺棕色至灰白色固體的INTQ-15。
步驟16和17和18：INTQ-18的合成
Figure 109102401-A0202-12-0053-38
將反應器抽真空至
Figure 109102401-A0202-12-0053-145
-0.08MPa，然後向環境中加入惰性氮氣。將1,4-噁二噁烷(10.0體積)、INTQ-15(3.6kg，1.0當量)添加至反應器中。將混合物在低於50℃濃縮至6.0-6.5體積，並對混合物取樣以獲得水的含量。將Et3N(1.1當量)加入反應器中。將混合物加熱至30℃±5℃，並將DPPA(1.1當量)逐滴添加至反應 器中。在30℃±5℃反應2小時後，對混合物取樣用於HPLC分析，直至INTQ-15的含量
Figure 109102401-A0202-12-0054-146
1.0%，獲得INTQ-16的溶液。
將另一個反應器抽真空至
Figure 109102401-A0202-12-0054-147
-0.08MPa，然後向環境中加入惰性氮氣。將t-BuOH(20.0體積)、(Boc)2O(0.5當量)和DMAP(0.02當量)加入反應器中。將混合物加熱至85℃±5℃，攪拌2-3小時，並對混合物取樣以獲得水的含量，標準為KF
Figure 109102401-A0202-12-0054-148
0.01%。在85℃±5℃，將INTQ-16的溶液逐滴添加至t-BuOH系統的上述反應器中(持續時間為至少3小時)。在85℃±5℃反應2小時後，對混合物取樣用於HPLC分析，直至INTQ-16的含量
Figure 109102401-A0202-12-0054-149
1.0%。然後將混合物冷卻至低於50℃，並在低於50℃濃縮至3.0-4.0體積。
將DCM(10.0體積×2)加入殘餘物中，並將混合物在低於50℃濃縮至3.0-4.0體積。將DCM(10.0體積)加入殘餘物中。然後將1wt% NaOH水溶液(20.0體積)加入反應器中，並在25℃±5℃攪拌至少1小時。將混合物透過矽藻土過濾，然後分離。將有機相用水(5.0體積)洗滌並分離。將有機相用25wt%鹽水(5.0體積)進一步洗滌，並透過矽膠分離以去除一些雜質。將有機相在低於40℃濃縮至6.0-7.0體積。加入DCM至7.0體積。然後將混合物冷卻至不超過15℃，並在不超過15℃的溫度將鹽酸(1.2體積)逐滴添加至反應器中。在15℃±5℃反應3小時後，對混合物取樣用於HPLC分析，直至INTQ-17的含量
Figure 109102401-A0202-12-0054-150
4.0%。將混合物加熱至25℃±5℃，將水(3.0體積)添加至反應器中。
INTQ-16： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.48(s,1H),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.00(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),5.42(d,J=5.2Hz,1H),3.56(dd,J=5.2,2.8Hz,1H),2.92(t,J=7.6Hz,2H),2.54(d,J=8.0Hz,2H),1.51(d,J=3.2Hz,1H)。MS：M/e 364(M+1)+。
INTQ-17：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.49(s,1H),7.94(d,J=6.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.18(s,1H),6.96-6.83(m,2H),6.22(d,J=5.6Hz,1H),4.86(d,J=5.6Hz,1H),2.92(t,J=7.6Hz,2H),2.86(d,J=4.8Hz,1H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.12(s,1H),1.39(s,9H)。MS：M/e 410(M+1)+。
pH調整過程：將4wt% NaOH水溶液逐滴添加至反應器中，以將pH值調整至2.7-3.1。如果pH>3.1，則加入鹽酸(0.2體積)，然後將4wt% NaOH水溶液逐滴添加至反應器中，以將pH值調整至2.7-3.1(精密pH試紙，範圍2.7-4.7)；分離混合物，並收集乳化相作為水相。將混合物透過矽藻土過濾，並將所得水相用DCM(2.0體積)洗滌一次。向反應器中的剩餘水相中加入DCM(6.0體積)和EtOH(5.0體積)。在25℃±5℃，將10.0wt% Na2CO3溶液逐滴添加至反應中，以將pH值調整至8-9。將混合物攪拌10-15分鐘並靜置10-15分鐘。分離混合物，並將水相用DCM(4.0體積)萃取2次。將有機相合併，並用水(2.0體積)洗滌、分離，並且將有機相用25wt%鹽水(5.0體積)洗滌一次。將有機相在低於45℃濃縮 至3.0-4.0體積，然後將正庚烷(4.0體積)加入殘餘物中。將混合物在低於45℃濃縮至3.0-4.0體積，然後將正庚烷(4.0體積)加入殘餘物中。將混合物在低於45℃濃縮至3.0-4.0體積。將殘餘物冷卻至25℃±5℃，然後離心，並且將固體用正庚烷(2.0體積)洗滌。將濾餅轉移至真空烘箱中，並且在45℃±5℃(箱溫)乾燥4小時後，對混合物取樣用於乾燥失重(LOD)，直至LOD
Figure 109102401-A0202-12-0056-151
1.0%。報告INTQ-18(2.25kg)的純度。將產物包裝在雙LDPE塑膠袋並於2℃-30℃儲存。
INTQ-18：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.81(s,1H),8.87(s,3H),8.05(d,J=6.0Hz,1H),7.33(t,J=1.2Hz,1H),7.07-6.95(m,2H),6.34(d,J=6.0Hz,1H),5.24(d,J=6.0Hz,1H),3.32(dd,J=6.0,2.0Hz,1H),2.97(t,J=7.6Hz,2H),2.59(t,J=7.6Hz,2H),2.46(s,1H)。MS：M/e 310(M+1)+。
步驟19：INTQ-19的合成
Figure 109102401-A0202-12-0056-39
將反應器抽真空至
Figure 109102401-A0202-12-0056-153
-0.08MPa，然後向環境中加入惰性氮氣。將THF(6.0體積)、H2O(3.0體積)、2,4,5-三氟苯胺(1.0當量)、NaHCO3(1.2當量)加入反應器中。將混合物冷卻至0℃，在0℃±5℃緩慢添加氯甲酸苯酯(phenyl chloroformate)。將混合物攪拌至少2小時。對混合物取樣進行LCMS，直至2,4,5-三 氟苯胺
Figure 109102401-A0202-12-0057-154
0.2%。然後添加EA(15.0體積)。將有機相用H2O(5.0體積)洗滌，然後用5wt% HCl水溶液(5.0體積)洗滌2次，用飽和NaCl(5.0體積)洗滌2次。將有機相在低於45℃濃縮至10.0體積。將正庚烷(10.0體積)加入殘餘物中。將混合物濃縮至10.0體積，然後將正庚烷(10.0體積)加入殘餘物中。將混合物濃縮至10.0體積並離心，並且將固體用正庚烷(2.0體積)洗滌。對濾餅取樣進行LCMS分析，其標準為INTQ-19>99%。然後將濾餅轉移到真空烘箱中，並在35℃±5℃(箱溫)乾燥10小時後對濾餅取樣進行LOD，直至LOD
Figure 109102401-A0202-12-0057-155
2.0%。報告INTQ-19的純度。將產物包裝在雙重LDPE塑膠袋中並在2℃-30℃儲存。
INTQ-19： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.20(s,1H),7.82(dt,J=12.0,8.0Hz,1H),7.66(td,J=10.8,7.6Hz,1H),7.44(t,J=7.6Hz,2H),7.33-7.20(m,3H)。
步驟20：化合物1的結晶形式(形式A)的合成
Figure 109102401-A0202-12-0057-40
將反應器抽真空至
Figure 109102401-A0202-12-0057-157
-0.08MPa，然後以惰性氮氣加壓至大氣壓。將DMSO(9.0體積)、INTQ-18(1.63kg，1.0當量)和N-甲基
Figure 109102401-A0202-12-0057-158
啉(1.0當量)加入反應器中。將混合物在20℃±5℃攪拌至少0.5小時。在20℃±5℃，將INTQ-19(1.27kg，0.9當量)加 入反應器中。在20℃±5℃反應3小時後，對混合物取樣進行HPLC分析，直至INTQ-19的含量
Figure 109102401-A0202-12-0058-159
0.3%。反應完成後，將化合物1的混合物通過微量過濾器逐滴添加至0.5%鹽酸溶液中，該溶液也在20℃±5℃通過微米過濾器(30.0體積)緩慢過濾。將混合物攪拌至少4小時並離心。將濾餅用純水(5.0體積×2)洗滌。
漿化程序：將DMSO(9.0體積)和0.5%鹽酸通過微米過濾器(30.0體積)加入反應器中，並將濾餅加入反應器中，並將混合物在20℃±5℃攪拌至少4小時，然後離心。將濾餅用純水(5.0體積×2)洗滌。對濾餅取樣進行HPLC分析，其標準為化合物1
Figure 109102401-A0202-12-0058-160
98.0%。如果化合物1<98.0%，則重複「漿化程序」。將純水(40.0體積)和濾餅加入反應器中，並將混合物在20℃±5℃攪拌至少4小時，然後離心。將濾餅用純水(5.0體積×2)洗滌。然後將濾餅在45℃±5℃下在真空下乾燥至少8小時，直至LOD
Figure 109102401-A0202-12-0058-161
3.0%。如果溶劑殘餘物不符合標準，則透過漿化去除殘餘溶劑：將純水(40.0體積)和產物加入反應器中，並將混合物在20℃±5℃攪拌至少4小時，然後離心。將濾餅用純水(5.0體積×2)洗滌。將濾餅在45℃±5℃下在真空下乾燥至少8小時，直至LOD
Figure 109102401-A0202-12-0058-162
3.0%。對濾餅取樣以獲得溶劑殘餘物。如果溶劑殘餘物不符合標準，則重複「透過漿化去除殘餘溶劑」的程序，直至溶劑殘餘物符合標準。對材料取樣進行HPLC分析，其標準為化合物1
Figure 109102401-A0202-12-0058-163
98.0%純度(2.02kg)，且標準為雜質-1小於0.5%。HPLC分析判定此處雜質-1的含量小於0.1%。將產物包裝在帶有乾燥劑的雙重LDPE袋中，在室溫儲存。
化合物1： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.47(s,1H),8.54(s,1H),8.23-8.07(m,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.65-7.51(m,1H),7.23(s,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),6.96-6.87(m,2H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),4.98(d,J=6.0Hz,1H),2.97(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.26(s,1H)。
透過X射線粉末繞射(XRPD)圖技術，評估實例1中製備所得粉末為非晶型或結晶性質。透過圖1中XRPD圖譜中的結晶峰證明，實例1中製備的所得粉末被確定為結晶(在整份申請書中有時稱為「形式A」)。所得粉末也透過1H-NMR光譜和13C-NMR光譜描繪特徵，分別如圖16和圖17所示。
化合物1的結晶形式(形式A)的XRPD圖譜具有以下特徵峰繞射角(其中「間距」在圖1中顯示為「d值」)：
[表1]：化合物1的結晶形式(形式A)的XRPD圖譜
Figure 109102401-A0202-12-0059-41
Figure 109102401-A0202-12-0060-42
形式A的長期穩定性
形式A的長期穩定性研究顯示，當在25℃/60%RH儲存長達24個月(總雜質：T0=1.0%且T24=1.0%)和在40℃/75%RH條件下儲存長達6個月(總雜質：T0=1.0%且T6=1.0%)時，沒有發生顯著的化學純度變化。此外，當在25℃/60%RH儲存長達24個月和在40℃/75%RH條件下儲存長達6個月時，未觀察到光學純度變化。測試樣品的XRPD數據顯示，形式A在40℃/75%RH條件下在6個月時穩定，並且形式A在25℃/60%RH條件下在6個月時也穩定，但是在12個月時變為結晶形式(有時被稱為「形式A*」)。
形式A*的XRPD圖譜如圖2所示。形式A*的XRPD圖譜具有以下特徵峰繞射角(其中「間距」在圖2中顯示為「d值」)：
[表2]：化合物1的另一種結晶形式(形式A*)的XRPD圖譜
Figure 109102401-A0202-12-0060-43
Figure 109102401-A0202-12-0061-44
穩定性研究顯示，形式A為化學穩定並且可以儲存超過12個月而沒有明顯的分解。
如圖19所示，還透過動態蒸汽吸附(DVS)評估形式A的吸濕性。圖19顯示形式A為中度的吸濕性，在80%RH下重量增加4.96%。
如將在以下臨床前研究中討論，形式A在大鼠中的口服吸收相對較差，其中生體可用率為21%，部分原因為形式A的溶解度較低(在水中小於0.1μg/mL)。
由於在臨床前研究中觀察到的低生體可用率，因此形式A用於直接藥物配製時的用途有限。然而，由於上述形式A的長期穩定性(即，當在25℃/60%RH儲存長達24個月時，沒有發生顯著的化學純度變化；並且當在25℃/60%RH儲存長達24個月和在40℃/75%RH條件下儲存長達6個月時，未觀察到光學純度變化)，形式A為用於純化API的良好候選物，並且用作於製造非晶型固體分散體的起始材料。儘管在上述條件下在12個月時已觀察到結晶形式的變化(即從形式A至形式A*)，但長期儲存(即24個月)對後來的非晶型MBP製造沒有影響，因為化合物1無論如何會在共沉澱發生之前溶解在DMA中。
實例1中製備的形式A的物理化學特性總結於表3中。
[表3]：形式A的主要物理化學特性
Figure 109102401-A0202-12-0062-45
Figure 109102401-A0202-12-0063-46
*測量溶解度的程序：將約5mg的藥物物質稱量到4mL樣品小瓶中，然後分別添加1mL的水、0.1N HCl溶液和緩衝液(pH 1.2、pH 4.5、pH 6.8和pH 7.4)。將樣品置於振盪器中，並在25℃以200 rpm的速率保持振動。在2小時和24小時，將樣品過濾並稀釋至適當濃度。然後透過HPLC分析藥物物質的溶解度。
實例1B
以與實例1A的步驟19類似的方式合成中間體INTQ-20，然後使其與中間體INTQ-18進行縮合反應以獲得化合物1。
Figure 109102401-A0202-12-0064-47
然而，INTQ-20不穩定，並且包括INTQ-20的大多數產物為副產物雜質-2，以及副產物雜質-3(這可能是由於在用於分離中間體INTQ-20的LCMS移動相中使用的甲醇的反應)。
Figure 109102401-A0202-12-0064-48
儘管對合成途徑進行了最佳化，即對中間體INTQ-20反應溶液和中間體INTQ-18直接進行了一鍋法反應(one-pot reaction)，但是產物仍含有大量的雜質-2。
實例1C
以與實例1A的步驟19類似的方式合成中間體INTQ-21，然後使其與中間體INTQ-18進行縮合反應以獲得化合物1。
Figure 109102401-A0202-12-0065-50
然而，當使中間體INTQ-21與中間體INTQ-18進行縮合反應時，在室溫未檢測到化合物1的形成；即使在100℃的溫度進行該反應，也未發現化合物1。
實例1D
以與實例1A的步驟19類似的方式合成中間體INTQ-22，然後使其與中間體INTQ-18進行縮合反應以獲得化合物1。
Figure 109102401-A0202-12-0065-49
然而，沒有成功地從中間體INTQ-22的合成中分離出INTQ-22。分離的產物主要是雜質-2(可能由於可容易地去除對硝基苯酚基團(p-nitrophenol group)，使得雜質-2可容易地由活性酯和其他三氟苯胺分子(trifluoroaniline molecule)形成)和對硝基苯酚(p-nitrophenol)。
實例2
化合物1的單晶(形式A**)
用於單晶X-射線繞射學特徵描繪的化合物1的EtOAc溶劑化物的板狀單晶，透過緩慢蒸發從EtOAc溶劑中結晶。實驗細節詳 述如下。首先，將1.8mg化合物1稱量到3mL玻璃小瓶中，其中添加0.5mL EtOAc溶劑。在振盪器上振盪並超音波搖動以加速溶解後，將懸浮液通過PTFE過濾膜(0.45μM)過濾，並且將濾液轉移到乾淨的4mL取樣瓶(44.6mm x 14.65mm)中。隨後，將取樣瓶用其上有一個針孔的PE塞子密封，並放置在通風櫥中，以在環境溫度和濕度下緩慢蒸發。六天後，獲得板狀晶體樣品(CP ID：810323-A4)。
使用從在EtOAc中緩慢冷卻生長的單晶收集的一組繞射數據確定板狀晶體的結構，並將其稱為化合物1的單晶或形式A**。圖3-6中列出了形式A**的晶體數據和結構精修。
[表4]：形式A**的單晶數據和結構精修
Figure 109102401-A0202-12-0066-51
Figure 109102401-A0202-12-0067-52
Figure 109102401-A0202-12-0068-53
如圖3所示，單一結構的不對稱單元由兩個獨立的化合物1分子和兩個EtOAc溶劑分子組成，這顯示該晶體為化合物1的EtOAc溶劑化物。單晶結構測定證實，當以化合物1分子作為實例時，化合物1的絕對組態(absolute configuration)為{C15(S),C16(S),C17(S)}。單晶的晶胞由四個化合物1分子和四個EtOAc溶劑分子組成，如圖4所示。單晶結構中潛在的經典氫鍵示於圖5中。使用MERCURY軟體計算的化合物1的單晶形式(即形式A**)的理論XRPD圖譜示於圖6中。
實例3
化合物1的純非晶型形式(形式B)的製備
Figure 109102401-A0202-12-0068-54
對化合物1的形式A在DCM/MeOH(2：1)中的溶液進行噴霧乾燥，以得出白色粉末。噴霧乾燥的條件如下：將化合物1的形式A(2.0g)在100mL混合溶劑(DCM/MeOH=2：1，按體積計)中的溶液透過噴霧乾燥器(BUCHI-290和BUCHI-295)進行噴霧。將產物的粉末透過紅外燈在50℃乾燥16小時。獲得1.06g粉末。噴霧乾燥器(BUCHI-290和BUCHI-295)的操作參數如下：入口溫 度：60℃；出口溫度：35℃，抽氣器：100%；泵%：15%；噴嘴清潔器：2。
使用XRPD圖譜方法描繪所得粉末的結構特徵，該結構被證實為非晶型，因為圖7不具有任何峰繞射角。在整份申請書中，化合物1的非晶型形式被稱為化合物1的純非晶型形式或形式B。形式B的1H-NMR光譜示於圖21中。形式B的玻璃轉化溫度確定為138.3℃。樣品為白色粉末，其粒徑為D90=69.9μm、D50=3.5μm、D10=1.4μm。測試樣品的XRPD數據顯示，形式B在40℃/75%RH條件下在14天時穩定，因為圖29中的測試樣品在14天時的XRPD圖譜數據未顯示任何結晶峰。
儘管發現化合物1的純非晶型形式相較於結晶形式(即形式A)具有相對較高的生體可用率，但形式B的長期穩定性尚不確定。
在本申請的整份說明書中，除非另有說明，否則HPMCAS-LF、HPMCAS-MF和HPMCAS-HF可自信越化學工業株式會社(Shin-Etsu Chemical Co.Ltd)購得。
實例4
化合物1的非晶型固體分散體(形式C)的製備
Figure 109102401-A0202-12-0069-55
如下製備化合物1的呈微沉澱散裝粉末的非晶型固體分散體：將作為溶解性較差藥物的化合物1的形式A和乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素(Hypromellose acetate succinate，HPMCAS-MF)(比率為3：7(w/w))溶解在DMA或DMF中。將所得溶液添加至在2℃-8℃冷卻的攪拌的酸性水溶液(0.01N HCl)中。然後將該藥物與HPMCAS從酸性水溶液中共沉澱出來。在進一步攪拌且過濾後，將所得固體用0.01N HCl溶液和水洗滌幾次，然後在低於50℃下及真空下乾燥，以得出適於藥物產品製造的微沉澱散裝粉末。
透過XRPD圖譜技術，評估所得粉末以確定其非晶型性質。由於圖8未顯示任何結晶峰，所以該粉末被確定為非晶型(稱為形式C，或化合物1的非晶型固體分散體形式C)。形式C的玻璃轉化溫度確定為112.5℃。藥物承載量確定為29.0%。粒徑為D90=173.3μm、D50=60μm、D10=12.3μm。形式C的1H-NMR光譜示於圖22中。測試樣品的XRPD圖譜數據顯示，形式C在40℃/75%RH條件下在1個月穩定，因為圖30中的測試樣品在14天的XRPD圖譜數據未顯示任何結晶峰。
實例5
化合物1的非晶型固體分散體(形式D)的製備
Figure 109102401-A0202-12-0070-56
如下製備化合物1的呈微沉澱散裝粉末的非晶型固體分散體：將作為溶解性較差藥物的化合物1的形式A和乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素(HPMCAS-MF)(比率為2：3(w/w))溶解在DMA或DMF中。將所得溶液添加至在2℃-8℃冷卻的攪拌的酸性水溶液(0.01N HCl)中。然後將該藥物與HPMCAS從酸性水溶液中共沉澱出來。在進一步攪拌且過濾後，將固體用0.01N HCl溶液和水洗滌幾次，然後在低於50℃下在真空下乾燥，以得出適於藥物產品製造的微沉澱散裝粉末。
透過XRPD圖譜技術，評估所得粉末以確定其非晶型性質。由於圖9未顯示任何結晶峰，所以該粉末被確定為非晶型(稱為形式D，或化合物1的非晶型固體分散體形式D)。形式D的玻璃轉化溫度確定為113.1℃。藥物承載量確定為38.1%。粒徑為D90=244.8μm、D50=81.4μm、D10=16.2μm。形式D的1H-NMR光譜示於圖23中。測試樣品的XRPD數據顯示，形式D在40℃/75%RH條件下在7天時穩定，因為圖31中的測試樣品在7天時的XRPD圖譜數據未顯示任何結晶峰。
實例6
化合物1的非晶型固體分散體(形式E)的製備
Figure 109102401-A0202-12-0071-57
如下製備化合物1的呈微沉澱散裝粉末的非晶型固體分散體：將作為溶解性較差藥物的化合物1的形式A和乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素(HPMCAS-LF)(比率為1：9(w/w))溶解在DMA或DMF中。將所得溶液添加至在2℃-8℃冷卻的攪拌的酸性水溶液(0.01N HCl)中。然後將該藥物與HPMCAS從酸性水溶液中共沉澱出來。在進一步攪拌且過濾後，將固體用0.01N HCl溶液和水洗滌幾次，然後在低於50℃下在真空下乾燥，以得出適於藥物產品製造的微沉澱散裝粉末。
透過XRPD圖譜技術，評估所得粉末以確定其非晶型性質。由於圖10未顯示任何結晶峰，所以該粉末被確定為非晶型(稱為形式E，或化合物1的非晶型固體分散體形式E)。形式E的玻璃轉化溫度確定為113.8℃。藥物承載量確定為9.3%。粒徑為D90=575.8μm、D50=265.9μm、D10=101.4μm。形式E的1H-NMR光譜示於圖24中。測試樣品的XRPD數據顯示，形式E在40℃/75%RH條件下在4個月時穩定，因為圖32中的測試樣品在4個月時的XRPD數據未顯示任何結晶峰。
實例7
化合物1的非晶型固體分散體(形式F)的製備
Figure 109102401-A0202-12-0072-58
如下製備化合物1的呈微沉澱散裝粉末的非晶型固體分散體。
將反應器1抽真空至
Figure 109102401-A0202-12-0073-164
-0.08MPa，然後以惰性氮氣加壓至大氣壓。將DMAc(32.9kg，25.0體積)和乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素(HPMCAS-LF)(5.6kg，4.0wt)透過0.2μm微米過濾器加入反應器中。將混合物在20℃±5℃攪拌至少2小時，直至混合物變得澄清。然後將化合物1(1.4kg，1.0wt)加入反應器中，在20℃±5℃攪拌至少10小時直至系統變得澄清，標記為系統A。
將反應器2抽真空至
Figure 109102401-A0202-12-0073-166
-0.08MPa，然後以惰性氮氣加壓至大氣壓。將0.01mol/L鹽酸透過0.2μm微米過濾器加入反應器中，冷卻至0℃-5℃，標記為系統B。
固化：在0℃-5℃將系統A緩慢加入系統B中。將混合物攪拌至少2小時，然後離心。將濾餅用純水(10.0體積)洗滌。
用稀鹽酸漿化：將0.01mol/L鹽酸(125.0體積)透過0.2μm的微米過濾器加入反應器中。將上述濾餅加入反應器中，並在10℃±10℃攪拌至少2小時。將混合物離心，並將濾餅用純水(10.0體積)洗滌。再重複一次用稀鹽酸漿化。
用純水漿化：將純水(125.0體積)加入反應器中。將上述濾餅加入反應器中，並在10℃±10℃攪拌至少2小時。將混合物離心，並將濾餅用純水(10.0體積)洗滌。
然後將濾餅在20℃±5℃用N2流(N2 flow)乾燥至少10小時，並對其取樣進行卡爾費雪滴定法(Karl-Fischer Titration Method)直至含水量
Figure 109102401-A0202-12-0074-168
1.0%，並對其取樣以獲得溶劑殘餘物，其標準為DMAc
Figure 109102401-A0202-12-0074-169
1090ppm。如果溶劑殘餘物不符合標準，則將濾餅在50℃±5℃下在真空下再次乾燥，直至溶劑殘餘物符合標準。
乾燥後對收集的材料取樣進行HPLC分析，其標準為藥物承載量(%w/w)在19%-21%之間。將MBP的粗產物研磨並通過60網篩過濾，然後將其進行噴射研磨至D90<200μm。對材料取樣進行XRPD圖譜分析，以確定該粉末的非晶型性質。將產物包裝在用束線帶密封的雙重LDPE袋中，包封在帶有乾燥劑的熱封鋁箔袋中，並在2℃-8℃儲存。
藥物承載量確定為20.2%。由於圖11未顯示任何結晶峰，所以該粉末被確定為非晶型(稱為形式F，或化合物1的非晶型固體分散體形式F)。形式F的1H-NMR光譜示於圖18中。形式F的DVS吸濕性(即水分吸收)示於圖20中。
形式F的長期穩定性研究顯示，當在25℃/60%RH儲存長達24個月(總雜質：T0=1.0%且T24=0.9%)和在40℃/75%RH條件下儲存長達6個月(總雜質：T0=1.0%且T6=1.1%)時，沒有發生顯著的化學純度變化。此外，當在25℃/60%RH儲存長達24個月和在40℃/75%RH條件下儲存長達6個月時，未觀察到光學純度變化。當在25℃/60%RH儲存長達24個月時，手性純度(Chiral purity)和多晶型結果(polymorph results)沒有變化。形式F的含水量報告為0.70%(初始和第0個月)、0.80%(第1個月)、1.39%(第3個月)、1.86%(第6個月)、0.62%(第9個月)、0.89%(第12個月)、 2.35%(第18個月)和0.55%(第24個月)，並且發現在24個月的儲存期期間，含水量的變化與環境濕度的變化一致且事實上沒有實質性的變化。
XRPD數據顯示，在2℃-8℃或25℃/60%RH長期儲存24個月和在40℃/75%RH條件下長期儲存6個月後，未發生非晶型形式轉化為結晶形式。
為了模擬口服給藥期間GI系統中的吸收環境，將老化的MBP樣品在pH 6.8的緩衝液中攪拌2小時，將剩餘的沉澱物過濾，用水洗滌並在真空中乾燥。回收沉澱物的XRPD顯示，圖33中的非晶型形式沒有變化。相反地，在相同條件下，純HPMCAS-LF會完全溶解在相同緩衝液中。形式F的優異非晶型形式穩定性加上良好的物理化學和機械特性，使其高度適於臨床試驗材料的藥物產品製造或商業用途。
[表5]：形式F樣品在37℃的pH 6.8緩衝液中的物理穩定性
Figure 109102401-A0202-12-0075-59
Figure 109102401-A0202-12-0076-60
得出的結論為，非晶型固體分散體形式F不是化合物1和HPMCAS的簡單物理混合物，並且它具有如表6中所總結的獨特的物理化學特性。
[表6]：形式F的主要物理化學特性
Figure 109102401-A0202-12-0076-171
Figure 109102401-A0202-12-0077-62
實例8
化合物1的非晶型固體分散體(形式G)的製備
Figure 109102401-A0202-12-0077-63
如下製備化合物1的呈微沉澱散裝粉末的非晶型固體分散體：將作為溶解性較差藥物的化合物1的形式A和乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素(HPMCAS-LF)(比率為3：7(w/w))溶解在DMA或DMF中。將所得溶液添加至在2℃-8℃冷卻的攪拌的酸性水溶液(0.01N HCl)中。然後將該藥物與HPMCAS從酸性水溶液中共沉澱出來。在進一步攪拌且過濾後，將固體用0.01N HCl溶液和水洗滌幾次，然後在低於50℃下在真空下乾燥，以得出適於藥物產品製造的微沉澱散裝粉末。
透過XRPD圖譜技術，評估所得粉末以確定其非晶型性質。由於圖12未顯示任何結晶峰，所以該粉末被確定為非晶型(稱為形式G，或化合物1的非晶型固體分散體形式G)。形式G的玻璃轉化溫度確定為111.5℃。藥物承載量確定為30.3%。粒徑為D90= 181.6μm、D50=74.1μm、D10=16.4μm。形式G的1H-NMR光譜示於圖25中。
實例9
化合物1的非晶型固體分散體(形式H)的製備
Figure 109102401-A0202-12-0078-64
如下製備化合物1的呈微沉澱散裝粉末的非晶型固體分散體：將作為溶解性較差藥物的化合物1的形式A和乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素(HPMCAS-LF)(比率為2：3(w/w))溶解在DMA或DMF中。將所得溶液添加至在2℃-8℃冷卻的攪拌的酸性水溶液(0.01N HCl)中。然後將該藥物與HPMCAS從酸性水溶液中共沉澱出來。在進一步攪拌且過濾後，將固體用0.01N HCl溶液和水洗滌幾次，然後在低於50℃下在真空下乾燥，以得出適於藥物產品製造的微沉澱散裝粉末。
透過XRPD圖譜技術，評估所得粉末以確定其非晶型性質。由於圖13未顯示任何結晶峰，所以該粉末被確定為非晶型(稱為形式G，或化合物1的非晶型固體分散體形式G)。形式G的玻璃轉化溫度確定為114.2℃。藥物承載量確定為39.4%。粒徑為D90=180.4μm、D50=62.4μm、D10=13.6μm。形式G的1H-NMR光譜示於圖26中。
實例10
化合物1的非晶型固體分散體(形式I)的製備
Figure 109102401-A0202-12-0079-65
如下製備化合物1的呈微沉澱散裝粉末的非晶型固體分散體：將作為溶解性較差藥物的化合物1的形式A和乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素(HPMCAS-HF)(比率為1：4(w/w))溶解在DMA或DMF中。將所得溶液添加至在2℃-8℃冷卻的攪拌的酸性水溶液(0.01N HCl)中。然後將該藥物與HPMCAS從酸性水溶液中共沉澱出來。在進一步攪拌且過濾後，將固體用0.01N HCl溶液和水洗滌幾次，然後在低於50℃下在真空下乾燥，以得出適於藥物產品製造的微沉澱散裝粉末。
透過XRPD圖譜技術，評估所得粉末以確定其非晶型性質。由於圖14未顯示任何結晶峰，所以該粉末被確定為非晶型(稱為形式I，或化合物1的非晶型固體分散體形式I)。形式I的玻璃轉化溫度確定為111.6℃。藥物承載量確定為19.5%。粒徑為D90=217.4μm、D50=84.4μm、D10=21μm。形式I的1H-NMR光譜示於圖27中。
實例11
化合物1的非晶型固體分散體(形式J)的製備
Figure 109102401-A0202-12-0079-67
如下製備化合物1的呈微沉澱散裝粉末的非晶型固體分散體：將作為溶解性較差藥物的化合物1的形式A和乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素(HPMCAS-MF)(比率為1：4(w/w))溶解在DMA或 DMF中。將所得溶液添加至在2℃-8℃冷卻的攪拌的酸性水溶液(0.01N HCl)中。然後將該藥物與HPMCAS從酸性水溶液中共沉澱出來。在進一步攪拌且過濾後，將固體用0.01N HCl溶液和水洗滌幾次，然後在低於50℃下在真空下乾燥，以得出適於藥物產品製造的微沉澱散裝粉末。
透過XRPD圖譜技術，評估所得粉末以確定其非晶型性質。由於圖15未顯示任何結晶峰，所以該粉末被確定為非晶型(稱為形式J，或化合物1的非晶型固體分散體形式J)。形式J的玻璃轉化溫度確定為115.3℃。藥物承載量確定為18.2%。粒徑為D90=273.1μm、D50=116.8μm、D10=32.9μm。形式J的1H-NMR光譜示於圖28中。
實例12
化合物1的非晶型固體分散體(形式K)的製備
Figure 109102401-A0202-12-0080-68
如下製備化合物1的呈微沉澱散裝粉末的非晶型固體分散體：將作為溶解性較差藥物的化合物1的形式A(2.0g)和Eudragit® L100-55(8.0g)在DMA(80mL)中的混合物攪拌16小時，以得出澄清溶液A(濃溶液)。將所得溶液A透過滴液漏斗(drop funnel)逐滴添加至5℃機械攪拌的HCl水溶液(0.01N，800mL)中。一旦添加完成，所有固體都粘附在攪拌器上且無法分散在溶液中。使用Eudragit® L100-55不能製備化合物1的非晶型固體分散體。
實例13
化合物1呈MBP的非晶型固體分散體(形式F)的藥物動力學
經完全驗證的LC-MS/MS方法可用於在單次和多次劑量投予後的史-道二氏(Sprague-Dawley)大鼠和小獵犬中的化合物1呈MBP的非晶型固體分散體(形式F)的藥物動力學(PK)研究。
化合物1呈MBP的非晶型固體分散體(形式F)在大鼠(18.4%至74.8%)和犬(68.6%至112%)中均具有高口服生體可用率。口服投予後，其排除半衰期(elimination halflives)的範圍在大鼠中為從1.7至3.2小時，並且在犬中為從12至28小時。
在大鼠中的0.5至5mg/kg和大中的0.2至2mg/kg的劑量範圍內，動力學呈線性。多次給藥後，在大鼠中觀察到累積(約1.5倍)。這種輕微累積在雌性大鼠中統計顯著，但在雄性大鼠中則否。多次給藥後在犬中未記錄到累積。
實例14
形式A、B、C、D、E、F、G和H在大鼠中的藥物動力學比較。
1.藥物和試劑：
微粉化後粒徑為D90=62.4μm的形式A的粉末。材料含量(純度)不小於98.0%。
微粉化後粒徑為D90=69.9μm、D10=3.5um、D50=1.4um的形式B的粉末。材料含量(純度)不小於98.0%。
微粉化後粒徑為D90<600μm的形式C、D、E、F、G和H的粉末。材料含量(純度)不小於98.0%。
2.實驗動物：
此研究中使用了雄性和雌性大鼠。
3.藥物製劑：
將適當量的每種物質稱重並分散在0.5%羧甲基纖維素鈉(carboxymethyl cellulose)中。針對每種物質，在化合物1的所需濃度下製備懸浮液。在此研究中，用游離鹼計算化合物1的所有劑量和濃度。
4.投予和樣品收集：
在劑量投予前新鮮製備給藥溶液。相應地，記錄實際體重和實際注射量。將大鼠禁食過夜，並在給藥後四小時允許進食。將每種懸浮液以範圍為0.5至5mg/kg的劑量口服投予至大鼠。在給藥前和給藥後長達36小時的不同時間透過頭靜脈叢(cephalic vein plexus)收集血樣(約1.0mL)。透過離心處理全血，並收集血漿樣品且在分析前將其保存在冰箱中。透過蛋白質沉澱來處理血漿樣品。使用經驗證的液相層析-串聯質譜(LC-MS/MS)法確定血漿樣品中化合物1的濃度。使用Pharsight WinNonlin使用非房室模型(non-compartmeutal model)分析血漿濃度-時間數據。每種物質的Cmax和濃度-時間曲線下面積示於表7中。
[表7]：化合物1的形式A、B、C、D、E、F、G和H在大鼠中的PK曲線
Figure 109102401-A0202-12-0082-69
Figure 109102401-A0202-12-0083-70
與結晶形式(形式A)相比，化合物1的純非晶型形式(形式B)也表現出更高的Cmax(ng/mL)、AUC0-inf(ng．h/mL)和F(%)。化合物1的純非晶型形式(形式B)的口服生體可用率為靜脈注射生體可用率的約50%，而形式A的口服生體可用率為靜脈注射生體可用率的約20%。另外，上述實驗顯示，形式C、D、E、F、G和H(即呈MBP的非晶型固體分散體固體)的Cmax(ng/mL)和AUC0-inf(ng．h/mL)高達形式A(即結晶形式)的約2-4倍。與結晶形式相比，化合物1的純非晶型形式(形式B)也表現出更高的Cmax(ng/mL)和AUC0-inf(ng．h/mL)。然而，形式B的Cmax(ng/mL)值和AUC0-inf(ng．h/mL)值低於那些非晶型固體分散體固體中的任一者。因此，與化合物1的結晶形式和純非晶型形式相比，本申請的呈MBP的非晶型固體分散體固體具有顯著更好的相對生體可用率。
實例15
形式A和形式F在犬中的藥物動力學比較。
1.藥物和試劑：
微粉化後粒徑為D90=62.4μm的形式A的粉末。材料含量(純度)不小於98.0%。
微粉化後粒徑為D90=69.9μm、D10=3.5um、D50=1.4um的形式B的粉末。材料含量(純度)不小於98.0%。
微粉化後粒徑為D90<200μm的形式F的粉末。材料含量(純度)不小於98.0%。
2.實驗動物：
此研究中使用了雄性和雌性小獵犬。
3.藥物製劑：
將適當量的每種物質稱重並分散在0.5%羧甲基纖維素鈉中。針對每種物質，在化合物1的所需濃度下製備懸浮液。在此研究中，用游離鹼計算化合物1的所有劑量和濃度。
4.投予和樣品收集：
在劑量投予前新鮮製備給藥溶液。相應記錄實際體重和實際注射量。將犬禁食過夜，並在給藥後四小時允許進食。將每種懸浮液以範圍為0.5至5mg/kg的劑量口服投予至犬。在給藥前和給藥後長達36小時的不同時間透過頭靜脈叢收集血樣(約1.0mL)。透過離心處理全血，並收集血漿樣品且在分析前將其保存在冰箱中。透過蛋白質沉澱來處理血漿樣品。使用經驗證的液相層析-串聯質譜(LC-MS/MS)法確定血漿樣品中化合物1的濃度。使用Pharsight WinNonlin使用非房室模型分析血漿濃度-時間數據。每種化合物的Cmax和濃度-時間曲線下面積示於表8中。
表8：形式A和形式F在犬中的PK曲線
Figure 109102401-A0202-12-0084-71
Figure 109102401-A0202-12-0085-72
上述實驗顯示，與化合物1的結晶形式(形式A)相比，形式F(即呈MBP的非晶型固體分散體)的化合物1的Cmax(ng/mL)和AUC0-inf(ng．h/mL)顯著改善。因此，與結晶形式相比，形式F及其對應的藥物產品具有顯著更好的相對生體可用率，這顯示了化合物1的非晶型固體分散體在臨床應用中的作用。
前述實例和某些實施例的描述應被視為例示性，而非由申請專利範圍定義限定本發明。將可輕易理解在不脫離申請專利範圍中所闡述的本發明的情況下，可以使用上述特徵的許多變化和組合。所有該等變化都意圖包括在本發明的範圍之內。引用的所有參考文獻都透過引用其全文而納入本申請書。

Claims (72)

  1. 一種穩定的非晶型固體分散體，包括化合物1以及穩定聚合物，其中化合物1以其固態分子分散在由所述穩定聚合物所形成的聚合物基質中。
  2. 如請求項1所述之非晶型固體分散體，其中所述穩定聚合物為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)，較佳的HPMCAS具有高琥珀醯基取代對乙醯基取代比例(S/A比例)。
  3. 如請求項1所述之非晶型固體分散體，其中所述穩定聚合物為HPMCAS-LF、HPMCAS-MF或HPMCAS-HF中的任一者，或上述物質的兩者或更多者的混合物。
  4. 如請求項1所述之非晶型固體分散體，其中呈游離鹼形式的化合物1和所述聚合物的重量比在約1：9和約9：1之間；較佳的是約1：4至約2：3之間；較佳的是約3：7或約1：4；更佳的是約1：4。
    4.如請求項1所述之非晶型固體分散體，其中所述穩定的非晶型固體分散體具有約10%至40%的藥物承載量。
  5. 如請求項1所述之非晶型固體分散體，其中所述穩定的非晶型固體分散體包括重量比為3：7的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-MF；或重量比為2：3的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-MF；重量比為1：4的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-MF；重量比為1：9的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF；重量比為1：4的呈游離鹼形式的化合物1和 HPMCAS-LF；重量比為3：7的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF；重量比為2：3的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF；或重量比為1：4的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-HF。
  6. 如請求項1所述之非晶型固體分散體，其中所述穩定的非晶型固體分散體是透過微沉澱散裝粉末(MBP)技術製備。
  7. 如請求項1所述之非晶型固體分散體，其中所述穩定的非晶型固體分散體的玻璃轉化溫度為約110℃-115℃，較佳的是約111℃。
  8. 如請求項1所述之非晶型固體分散體，其中所述穩定的非晶型固體分散體被配製為口服投予製劑，例如錠劑或膠囊。
  9. 一種式(I)的複合物，包括化合物1和HPMCAS，
    Figure 109102401-A0202-13-0002-73
    其中HPMCAs為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯，化合物1為
    Figure 109102401-A0202-13-0002-74
    ；並且m為數字，使得所述複合物 中的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS的重量比在約1：9和約9： 1之間。
  10. 如請求項9所述之複合物，其中HPMCAS具有高琥珀醯基取代對乙醯基取代比例(S/A比例)。
  11. 如請求項9所述之複合物，其中HPMCAS為HPMCAS-LF、HPMCAS-MF或HPMCAS-HF，或者上述物質的兩者或更多者的混合物。
  12. 如請求項9所述之複合物，其中m為數字，使得所述複合物中的呈游離鹼形式的化合物1和所述聚合物的重量比，較佳的是在約1：4至約2：3之間；較佳的是在約3：7或約1：4；更佳的是在約1：4。
  13. 如請求項9所述之複合物，其中所述複合物包括重量比為3：7的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-MF；或重量比為2：3的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-MF；重量比為1：4的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-MF；重量比為1：9的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF；重量比為1：4的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF；重量比為3：7的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF；重量比為2：3的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF；或重量比為1：4的呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-HF。
  14. 如請求項9所述之複合物，其中所述複合物呈非晶型形式。
  15. 如請求項9所述之複合物，其中所述複合物是透過微沉澱散裝粉末(MBP)技術製備。
  16. 如請求項9所述之複合物，所述複合物的玻璃轉化溫度為約110℃-115℃，較佳的是約111℃。
  17. 如請求項9所述之複合物，其中所述複合物被配製為口服投予製劑，例如錠劑或膠囊。
  18. 一種化合物1的結晶形式，所述結晶形式為形式A，其特徵在於XRPD圖譜包括至少三個、四個、五個或六個具有2θ角度值的繞射峰，所述2θ角度值獨立地選自以下組成的群組：4.7°±0.2°、9.4°±0.2°、13.6°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°以及15.6°±0.2°。
  19. 如請求項18項所述之結晶形式，其中所述結晶形式為形式A，其特徵在於XRPD圖譜包括至少三個、四個、五個或六個具有2θ角度值的繞射峰，所述2θ角度值獨立地選自以下組成的群組：4.7°±0.2°、9.4°±0.2°、13.6°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、15.6°±0.2°、21.2°±0.2°、24.3°±0.2°、24.7°±0.2°、25.1°±0.2°以及29.1°±0.2°。
    19.如請求項18所述之結晶形式，其中所述結晶形式為形式A，其特徵在於XRPD圖譜包括具有2θ角度值的繞射峰，所述2θ角度值獨立選自以下群組：4.7°±0.2°、9.4°±0.2°、10.2°±0.2°、13.6°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、15.6°±0.2°、17.2°±0.2°、17.4°±0.2°、18.7°±0.2°、20.0°±0.2°、20.4°±0.2°、21.2°±0.2°、 22.3°±0.2°、24.3°±0.2°、24.7°±0.2°、25.1°±0.2°、25.5°±0.2°、26.8°±0.2°、27.4°±0.2°、27.8°±0.2°、28.6°±0.2°、29.1°±0.2°、30.2°±0.2°、31.8°±0.2°、32.0°±0.2°、33.1°±0.2°、34.1°±0.2°以及34.6°±0.2°。
  20. 如請求項18所述之結晶形式，其中所述結晶形式為形式A，其特徵在於XRPD圖譜基本上如圖1所示。
  21. 一種化合物1的結晶形式，所述結晶形式為形式A*，其特徵在於XRPD圖譜包括至少三個、四個、五個或六個具有2θ角度值的繞射峰，所述2θ角度值獨立地選自以下組成的群組：9.2°±0.2°、14.0°±0.2°、15.4°±0.2°、18.7°±0.2°、20.5°±0.2°、24.0°±0.2°以及24.9°±0.2°。
  22. 如請求項18所述之結晶形式，其中所述結晶形式為形式A*，其特徵在於XRPD圖譜包括具有2θ角度值的繞射峰，所述2θ角度值獨立地選自以下組成的群組：9.2°±0.2°、10.8°±0.2°、12.3°±0.2°、14.0°±0.2°、15.4°±0.2°、16.5°±0.2°、18.1°±0.2°、18.7°±0.2°、19.3°±0.2°、19.8°±0.2°、20.5°±0.2°、21.6°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、24.0°±0.2°、24.9°±0.2°、26.7°±0.2°、27.8°±0.2°、28.7°±0.2°、29.4°±0.2°、30.9°±0.2°、33.2°±0.2°、37.9°±0.2°以及38.2°±0.2°。
  23. 如請求項18所述之結晶形式，其中所述結晶形式為形式A*，其特徵在於XRPD圖譜基本上如圖2所示。
  24. 一種化合物1的單晶，基本上如圖3至圖6所示。
  25. 一種用於製備本揭露的所述穩定的非晶型固體分散體或所述複合物的方法，包括共沉澱化合物1和HPMCAS的步驟。
  26. 如請求項25所述之方法，其中化合物1和HPMCAS同時沉澱出來，以在由HPMCAS所形成的所述基質中形成化合物1的分子分散體。
  27. 如請求項25所述之方法，所述方法包括溶劑控制沉澱的步驟。
  28. 如請求項25所述之方法，所述方法包括微沉澱散裝粉末(MBP)技術的步驟。
  29. 如請求項25至請求項28中任一項所述之方法，其中HPMCAS具有高琥珀醯基取代對乙醯基取代比例(S/A比例)。
  30. 如請求項25至請求項28中任一項所述之方法，其中HPMCAS為HPMCAS-LF、HPMCAS-MF或HPMCAS-HF，或者上述物質的兩者或更多者的混合物。
  31. 如請求項25至請求項28中任一項所述之方法，其中化合物1呈結晶形式或非晶型形式；較佳的是如本揭露的形式A。
  32. 如請求項25至請求項28中任一項所述之方法，其中呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS的重量比在約1：9至約9：1之間，較佳的是約1：4至約2：3之間；較佳的是約3：7或約1：4；更佳的是約1：4。
  33. 如請求項25至請求項28中任一項所述之方法，其中HPMCAS為HPMCAS-LF、或HPMCAS-MF、或HPMCAS-HF；並且 呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-MF的重量比為3：7；或呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-MF的重量比為2：3；呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-MF的重量比為1：4；呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF的重量比為1：9；呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF的重量比為1：4；呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF的重量比為3：7；呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-LF的重量比為2：3；或呈游離鹼形式的化合物1和HPMCAS-HF重量比為1：4。
  34. 如請求項25至請求項28中任一項所述之方法，所述方法包括將化合物1和HPMCAS溶解在有機溶劑中。
  35. 如請求項34所述之方法，其中所述有機溶劑為N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、二甲基亞碸(DMSO)、或N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)。
  36. 如請求項25至請求項28中任一項所述之方法，其中將含有化合物1和HPMCAS的所得溶液添加至水或酸性水溶液中，從而將化合物1和HPMCAS同時沉澱出來，以形成本揭露的固體分散體或複合物。
  37. 如請求項36所述之方法，其中所述酸性水溶液為鹽酸水溶液(HCl)。
  38. 如請求項37所述之方法，其中視需要將水或所述酸性水溶液冷卻。
  39. 如請求項38所述之方法，其中視需要將水或所述酸性水溶液冷卻至2℃-8℃。
  40. 如請求項36所述之方法，其中將所得固體乾燥，以得到呈MBP的所述非晶型固體分散體或所述複合物。
  41. 如請求項40所述之方法，其中視需要將所得固體進一步透過例如噴射研磨法來微粉化，以得到具有適於藥物製劑的粒徑的粉末，例如D90小於150μm或200μm的粉末。
  42. 如請求項41所述之方法，其中所述固體分散體或所述複合物呈非晶型形式。
  43. 如請求項41所述之方法，其中所述固體分散體或所述複合物的玻璃轉化溫度為約110℃-115℃，較佳的是約111℃。
  44. 如請求項25所述之方法，所述方法包括：
    a)將化合物1和HPMCAS溶解在有機溶劑中；
    b)透過將a)的所述溶液添加至水或酸性水溶液中以共沉澱化合物1和HPMCAS；以及
    c)用水和/或鹽酸水溶液洗滌所得固體以去除所述有機溶劑。
  45. 一種用於治療或預防受試者中對Raf激酶的抑制有反應的疾病或病症的方法，包括向所述受試者投予治療有效量的化合物1，其中化合物1在請求項1至請求項8中任一項所述之非晶型固體分散體中、或在請求項9至請求項17中任一項所述之複合物中、或是請求項18至請求項23中任一項所述之結晶形式。
  46. 如請求項45所述之方法，其中所述疾病或病症為選自以下組成的群組的癌症：腦癌、肺癌、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、頭頸癌、卵巢癌、黑色素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤或甲狀腺腫瘤及其併發症。
  47. 如請求項45所述之方法，其中所述疾病為選自BRAF(V600E或非V600E)或NRAS或KRAS突變的癌症：腦癌、肺癌、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、頭頸癌、卵巢癌、黑色素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤或甲狀腺腫瘤及其併發症。
  48. 如請求項45所述之方法，其中化合物1的所述投予劑量為1-200mg/天，並且所述投予頻率為每天一次至三次。
  49. 如請求項45所述之方法，其中化合物1的所述投予劑量為2.5-100mg/天，並且所述投予頻率為每天一次至三次。
  50. 如請求項45所述之方法，其中化合物1的所述投予劑量為5-50mg/天，並且所述投予頻率為每天一次。
  51. 一種用於製備式I的化合物的方法，包括：將式Ia的胺與式Ib的受保護的胺甲醯基化合物進行縮合反應，以獲得式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 109102401-A0202-13-0009-75
    其中，
    R1和R2，可相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、烯基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、炔基、-CN、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-C(=NR6)NR7R8、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-SO2R6、-NR6SO2NR7R8、-NR6SO2R7以及-NR6SO2芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述雜環基、所述雜芳基、所述芳基以及所述雜環基各自獨立地視需要被一個或兩個或三個取代基R9取代；
    R5選自烷基、環烷基、雜環基、芳基以及雜芳基，其各自獨立地視需要被一個或兩個或三個取代基R9取代；
    LG為脫離基；
    R6、R7以及R8，可相同或不同，各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基以及雜芳基；或(R6和R7)和/或(R7和R8)與它們所連接的一個或多個原子一起，各自形成選自雜環基環以及雜芳基環的環，所述環視需要被一個或兩個或三個取代基R9取代；
    R9選自鹵素、鹵代烷基、烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、炔基、側氧基、-烷基-NRaRb、-CN、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(=NRa)NRbRc、硝基、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCO2Rb、-SO2Ra、-SO2芳基、-NRaSO2NRbRc、NRaSO2Rb以及-NRaSO2芳基，其中所述環烷基、所述芳基、所述雜芳基或所述雜環基各自獨立地被一個或兩個或三個選自鹵素、烷 基以及鹵代烷基的取代基取代，其中Ra、Rb以及Rc各自獨立地選自氫、鹵代烷基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基以及雜芳基，或(Ra和Rb)和/或(Rb和Rc)與它們所連接的一個或多個原子一起，各自形成選自視需要被鹵素和烷基取代的雜環基環以及雜芳基環的環。
  52. 如請求項51所述之方法，其中式Ia的胺與式Ib的受保護的胺甲醯基化合物的所述縮合反應在有機溶劑中進行。
  53. 如請求項51所述之方法，其中所述有機溶劑選自由以下組成的群組：非極性溶劑、極性質子溶劑和極性非質子溶劑或其混合物。
  54. 如請求項53所述之方法，其中所述極性非質子溶劑選自N-甲基吡咯啶酮、N-甲基
    Figure 109102401-A0202-13-0011-170
    啉、甲基異丁基酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈和二甲基亞碸；所述極性質子溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇和乙酸；所述非極性溶劑選自二噁烷噁、甲苯、己烷、環己烷和乙醚。
  55. 如請求項51至請求項54中任一項所述之方法，其中所述縮合反應在真空中進行。
  56. 如請求項51至請求項54中任一項所述之方法，其中所述縮合反應在約10℃至50℃的溫度或者在約15℃至25℃的溫度進行。
  57. 如請求項51至請求項56中任一項所述之方法，其中所述縮合反應進行至少約0.5小時、至少約1小時、至少約2小時、至少約3小時、至少約4小時。
  58. 如請求項51至請求項57中任一項所述之方法，其中R1和R2均為氫。
  59. 如請求項51至請求項58中任一項所述之方法，其中R5為芳基，其視需要被一個或兩個或三個取代基R9取代；較佳的是R5為苯基，其視需要被一個或兩個或三個鹵素取代；更佳的是R5為2,4,5-三氟苯基。
  60. 如請求項51至請求項59中任一項所述之方法，其中LG為烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或-ORa，其中所述烷基、所述環烷基、所述芳基、所述雜芳基或所述雜環基視需要被選自鹵素、硝基、羥基或烷氧基的一個或多個取代基取代，並且其中Ra為烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其視需要被選自鹵素、硝基、-CN、羥基或烷氧基的一個或多個取代基取代。
  61. 如請求項60所述之方法，其中LG為-ORa，其中Ra為苯基，其視需要被選自鹵素、硝基、-CN、羥基或烷氧基的一個或多個取代基取代。
  62. 如請求項61所述之方法，其中LG為未取代的苯氧基。
  63. 如請求項51至請求項62中任一項所述之方法，其中所述式Ia的化合物是透過使式Ia-2的化合物在有機溶劑中於酸的存在下反應所製備，
    Figure 109102401-A0202-13-0013-78
  64. 如請求項63所述之方法，其中所述有機溶劑選自由以下組成的群組：非極性溶劑、極性質子溶劑和極性非質子溶劑或其混合物。
  65. 如請求項64所述之方法，其中所述酸為無機酸或有機酸。
  66. 如請求項63至請求項65中任一項所述之方法，其中所述式Ia-2的化合物是透過使式Ia-1的化合物在(Boc)2O/t-BuOH中於催化劑的存在下反應所製備，
    Figure 109102401-A0202-13-0013-77
  67. 如請求項59所述之方法，其中所述式Ib的化合物為
    Figure 109102401-A0202-13-0013-76
  68. 如請求項51至請求項67中任一項所述之方法，其中所述式I的化合物為1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,8-二氮雜萘-4-基)氧基)-1a,6b-二氫-1H-環丙並[b]苯並呋喃-1-基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲或其藥學上可接受的鹽。
  69. 如請求項68所述之方法，其中在所述縮合反應的產物中的雜質-1的含量小於約0.5%(透過HPLC偵測)。
  70. 如請求項68項所述之方法，其中在所述縮合反應的產物中的雜質-1的含量小於約0.2%(透過HPLC偵測)。
  71. 如請求項68項所述之方法，其中在所述縮合反應的產物中的雜質-1的含量小於約0.05%(透過HPLC偵測)。
  72. 一種式Ia
    Figure 109102401-A0202-13-0014-79
    的化合物或其藥學 上可接受的鹽，其中R1和R2如請求項51中所定義。
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