BR112021014563A2 - Dispersão sólida amorfa, complexo da fórmula (i), formas cristalina de composto 1, cristal isolado, métodos de preparação da dispersão sólida amorfa, de tratamento ou prevenção de doenças, de preparação de compostos da fórmula i, composto da fórmula ia - Google Patents

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Abstract

dispersão sólida amorfa, complexo da fórmula (i), formas cristalina de composto 1, cristal isolado, métodos de preparação da dispersão sólida amorfa, de tratamento ou prevenção de doenças, de preparação de compostos da fórmula i, composto da fórmula ia. é descrita no presente uma dispersão sólida fisicamente estável que compreende composto 1, ou seja, o inibidor de dímero b-raf quinase 1-((1s,1as,6bs)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-4-il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1h-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)-3-(2,4,5-trifluorofenil)ureia e um polímero estabilizante específico, o método de sua preparação e os usos da dispersão sólida. é também descrita no presente a forma cristalina de composto 1.

Description

“DISPERSÃO SÓLIDA AMORFA, COMPLEXO DA FÓRMULA (I), FORMAS CRISTALINA DE COMPOSTO 1, CRISTAL ISOLADO, MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DA DISPERSÃO SÓLIDA AMORFA, DE TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS, DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA FÓRMULA I, COMPOSTO DA FÓRMULA IA”
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] É descrita no presente uma dispersão sólida fisicamente estável que compreende o Composto 1, ou seja, o inibidor de dímero B-RAF quinase 1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-4-il)óxi)- 1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)-3-(2,4,5-trifluorofenil)ureia e um polímero estabilizante específico, método de sua preparação e usos da dispersão sólida. São também descritos no presente uma forma cristalina estável de Composto 1, ou seja, Forma A, e uma forma amorfa pura de Composto 1 e os métodos de sua preparação. É também descrito no presente um método de produção em massa dos inibidores de dímero B-RAF quinase descritos no presente.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] 1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-4- il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)-3-(2,4,5-trifluorofenil)ureia (às vezes denominada Composto 1 ao longo de todo o presente pedido) foi descrita como segunda geração de inibidores de B-RAF (consulte WO 2014/206343 A1). A estrutura de Composto 1 é exibida abaixo: Composto 1
[003] O inibidor de B-RAF de WO 2014/206343 A1 foi preparado por meio da reação da 1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carbonil azida (Intermediário 1) e anilina substituída. No processo sintético de WO 2014/206343 A1 relatado (por exemplo, a preparação do composto da Fórmula I a partir de Composto 10 e anilina na página 34 ou, particularmente, Etapa K na pág. 51), entretanto, uma impureza dimérica, ou seja, a Impureza 1, foi sempre produzida em quantidade que varia de alguns pontos percentuais até 50% e não pôde ser completamente removida por meio de processos comuns de recristalização.
Impureza 1
[004] Concluiu-se que a principal causa de formação de Impureza 1 foi atribuída à umidade existente no sistema de reação. Embora o teor de umidade do sistema de reação fosse rigorosamente controlado, concluiu-se que a quantidade de Impureza 1 é significativa (>>1%). Além disso, a Impureza 1 possui solubilidade muito baixa em água e outros solventes de recristalização comuns, de forma que não pode ser controlada para que fique abaixo de 0,5% (exigência mínima para boa qualidade de API) por meio de procedimentos de recristalização. Um procedimento de cromatografia de coluna repetitivo necessitou ser utilizado para remover completamente a Impureza 1 a partir do Composto 1 devido à polaridade similar de Composto 1 e Impureza 1. Esse processo cromatográfico caro e trabalhoso somente pode produzir o Composto 1 puro em pequena escala (miligramas ou gramas). Para fabricar o Composto 1 em grande escala industrial com alta qualidade, é altamente desejado um novo processo sem o uso de cromatografia de coluna.
[005] Como inibidor de B-RAF de segunda geração, o Composto 1 demonstrou potente atividade inibidora contra a família de RAF de serina/treonina quinases, especialmente contra dímeros de BRAF/CRAF. Trata- se de um agente terapêutico dirigido de forma molecular para o tratamento de câncer com aberrações no processo de MAPK que inclui mutações de B-RAF e mutações de K-RAS/N-RAS e demonstrou aprimoramento sobre a primeira geração de inibidores de B-RAF, tais como vemurafenib e dabrafenib.
[006] Demonstrou-se que o Composto 1 intrinsecamente, entretanto, seja em forma cristalina ou em forma amorfa pura, possui baixa solubilidade em água ou em diversas soluções que incluem 0,1 HCl e soluções tampão com valores de pH diferentes. O Composto 1 em forma cristalina também exibe higroscopicidade moderada, conforme evidenciado em teste DVS que demonstra que o Composto 1 em forma cristalina de hidrato é moderadamente higroscópico com ganho de peso de amostra de 4,96% sob umidade relativa de 80%.
[007] Além disso, os estudos preliminares de farmacocinética e metabolismo de drogas (DMPK) demonstraram que a absorção oral de uma forma cristalina de Composto 1 foi relativamente baixa em ratos com biodisponibilidade a cerca de 20%. Conduziu-se busca sistemática por formas de sais apropriadas de Composto 1 com melhor biodisponibilidade.
Infelizmente, ela também deixou de identificar sais cristalinos estáveis, provavelmente devido à fraca basicidade do Composto 1.
[008] Para compostos pouco hidrossolúveis, nanopartículas cristalinas desses compostos, mediante armazenagem, podem agir como sementes que induzem a cristalização, o que resulta em aumento da ordem estrutural ao longo do tempo e redução da solubilidade. Para alguns compostos pouco hidrossolúveis, sua forma amorfa pode apresentar alta tendência à cristalização, de forma que eles se cristalizem facilmente em experimentos miniaturizados, por exemplo, em fabricação em larga escala.
[009] Diversas tecnologias foram desenvolvidas para aprimorar as propriedades desejadas dos compostos farmacêuticos pouco solúveis, que incluem, mas sem limitações, redução da granulometria (micronização), formulação de lipídios, cossolventes, formação de complexos, cocristalização e dispersões sólidas.
[0010] Dentre outras tecnologias, relatou-se que uma dispersão sólida, na qual o composto farmacêutico ativo pouco solúvel é disperso em matrizes de polímeros em estado sólido, fornece alta velocidade de dissolução e/ou solubilidade aparente nos fluidos gástrico e intestinal. Consulte, por exemplo, A. T. M. Serajuddin, J. Pharm. Sci. 88 (10): 1058-1066 (1999) e M. J.
Habib, Pharmaceutical Solid Dispersion Technology, Technomic Publishing Co., Inc., 2001. O composto farmacêutico ativo pode existir em forma amorfa ou microcristalina na mistura. Diferentes processos foram utilizados para preparar dispersões sólidas, incluindo coprecipitação e secagem por pulverização. Embora as dispersões sólidas preparadas por meio de processos diferentes possam resultar em diferentes propriedades físico-químicas, nenhuma evidência da literatura sugere superioridade de um método sobre outro para atingir o perfil farmacocinético desejado. Consulte US 20080293787A1.
[0011] Particularmente, relatou-se uma forma amorfa de dispersão sólida que compreende um composto pouco solúvel disperso em matriz de polímero para fornecer uma formulação amorfa estável, tal como a Patente Norte-Americana nº 6.350.786; ou para fornecer solubilidade aprimorada e melhor biodisponibilidade, tal como a Patente Norte-Americana nº 6.548.555.
[0012] Existem, entretanto, vários fatores críticos que podem influenciar a estabilidade da forma amorfa de dispersão sólida. Navnit Shah et al (International Journal of Pharmaceuticals, 438 (2012) 53-60, Development of novel microprecipitated bulk powder (MBP) technology for manufacturing stable amorphous formulations of poorly soluble drugs), por exemplo, resume os principais determinantes da estabilidade da forma amorfa conforme segue: - propriedades de API, tais como Tg, Tm, log P, calor de fusão, peso molecular e natureza iônica; - propriedades do polímero estabilizante, tais como natureza iônica, Tg, peso molecular, doadores/receptores de ligações de hidrogênio e potencial de interação; - carga de droga na dispersão sólida; e - seleção de processo, tal como solubilidade de API e polímero em solventes orgânicos, taxa de precipitação/solidificação, viabilidade de interação e propriedades físicas de material amorfo (densidade aparente, porosidade e granulometria).
[0013] US 20080293787A1 descreve uma composição farmacêutica com a droga pouco solúvel, ou seja, (2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2- hidroxietóxi)-fenil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propioniltiazol-2-il)- butiramida (HEP) dispersa em matriz polimérica. US 20080293787A1 descreve que a dispersão sólida preparada por meio de diferentes processos pode possuir propriedades diferentes. A dispersão sólida preparada por meio de secagem por pulverização, por exemplo, não forneceu a forma amorfa da droga. A dispersão sólida que compreende API e HPMCAS preparados por meio de extrusão por fusão a quente exibiu biodisponibilidade mais alta, estabilidade física e proporcionalidade de dosagem superiores em comparação com dispersões sólidas que contêm os mesmos componentes preparados por meio de coprecipitação. Na verdade, o API começou a cristalizar-se no produto de coprecipitação em suspensão aquosa (2% de hidroxipropil celulose).
[0014] WO 2010114928A3, também publicada como EP 2955180A1, descreveu dispersões sólidas que compreendem API, {3-[5-(4- clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido propano-1-sulfônico e polímeros diferentes em diferentes razões podem formar dispersões sólidas amorfas estáveis.
[0015] Apesar da variedade de ferramentas de formulação disponíveis na indústria farmacêutica, pode não ser possível determinar facilmente se um composto farmacêutico ativo com algum excipiente pode ser formado em formulação amorfa estável, o que também demonstra maior biodisponibilidade e estabilidade a longo prazo e pode ser produzida em escala de massa.
[0016] Existe grande necessidade de uma nova forma do composto pouco insolúvel em água específico, ou seja, Composto 1, que exibe melhor biodisponibilidade e possui estabilidade físico-química durante a formulação e armazenagem dessa droga. Existe também a necessidade de uma forma de Composto 1 (por exemplo, forma cristalina ou forma amorfa) que possui propriedades físico-químicas estáveis e é apropriada para a fabricação de produtos farmacêuticos e a necessidade de um método de produção em massa dos inibidores de dímero B-RAF quinase descritos no presente.
Consequentemente, existe também a necessidade de um novo processo de preparação de Composto 1, que pode ser utilizado para a preparação de Composto 1 em escala de massa com controle do teor de Impureza 1 para que seja de menos de 0,5%, até menos de 0,05%, e enorme redução do custo de produção, evitando o uso de cromatografia de coluna com alto custo.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[0017] Os inventores do presente pedido concluíram que a dispersão sólida amorfa que compreende Composto 1 como droga pouco hidrossolúvel e um polímero estabilizante preparado por meio da de tecnologia de pó a granel por microprecipitação (MBP) exibe excelente biodisponibilidade oral (acima de 90%) em comparação com a forma cristalina de Composto 1 ou a forma amorfa pura de Composto 1. A dispersão sólida amorfa de acordo com a presente invenção também possui extraordinária e inesperada estabilidade físico-química a longo prazo (por exemplo, até quase dois anos à temperatura ambiente) e capacidade de processamento (por exemplo, alta Tg e boa capacidade de fluxo). A alta biodisponibilidade, estabilidade a longo prazo e extraordinária capacidade de processamento farmacêutico da dispersão sólida amorfa preparada por meio de MBP de acordo com a presente invenção sugerem que a dispersão sólida amorfa como MBP é apropriada para a fabricação de produtos de droga em estudos clínicos e usos comerciais em grande escala.
[0018] No primeiro aspecto, é descrita no presente uma dispersão sólida amorfa estável que compreende Composto 1 e um polímero estabilizante, em que o Composto 1 é disperso molecularmente dentro de uma matriz de polímero formada pelo polímero estabilizante no seu estado sólido.
[0019] No segundo aspecto, é descrito no presente um complexo de Fórmula (I) que compreende Composto 1 e HPMCAS: (HPMCAS)m Fórmula I em que HMPCAS é succinato acetato de hidroxipropil metilcelulose; o Composto 1 é: ;e m é um número tal que a razão em peso entre Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS no complexo é de cerca de 1:9 a cerca de 9:1.
[0020] No terceiro aspecto, é descrita no presente uma forma cristalina de Composto 1.
[0021] No quarto aspecto, é descrito no presente um método de preparação da dispersão sólida amorfa estável do complexo descrito no presente, que compreende a etapa de coprecipitação de Composto 1 e HPMCAS.
[0022] No quinto aspecto, é descrita no presente uma forma amorfa de Composto 1.
[0023] No sexto aspecto, é descrito no presente um processo de preparação da forma amorfa de Composto 1.
[0024] No sétimo aspecto, é descrito no presente um método de produção em massa de inibidores de dímero B-RAF quinase descritos no presente.
[0025] No oitavo aspecto, é descrito no presente um método de tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios em pacientes, que compreende a administração ao mencionado paciente de quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 1, em que o Composto 1 encontra-se na dispersão sólida amorfa conforme descrito no presente ou no complexo descrito no presente, a forma cristalina descrita no presente ou a forma amorfa pura descrita no presente.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0026] A Figura 1 exibe padrão XRPD de uma forma cristalina de Composto 1 (Forma A) (cristalização a partir de isopropanol/água).
[0027] A Figura 2 exibe um padrão XRPD de outra forma cristalina de Composto 1 (Forma A*).
[0028] A Figura 3 exibe a estrutura absoluta de cristal isolado de Composto 1 (Forma A**) (cristais isolados obtidos por meio de cristalização a partir de acetato de etila/heptano).
[0029] A Figura 4 exibe embalagem de cristal de um cristal isolado de Composto 1 (Forma A**).
[0030] A Figura 5 ilustra ligações de hidrogênio de cristal isolado de Composto 1 (Forma A**).
[0031] A Figura 6 exibe um padrão XRPD teórico de cristal isolado de Composto 1 (Forma A**) calculado utilizando o software MERCURY.
[0032] A Figura 7 exibe um padrão XRPD da forma amorfa pura de Composto 1 (Forma B).
[0033] A Figura 8 exibe um padrão XRPD de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma C) a partir de razão 3:7 de Composto 1:HPMCAS-MF.
[0034] A Figura 9 exibe um padrão XRPD de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma D) a partir de razão 2:3 de Composto 1:HPMCAS-MF.
[0035] A Figura 10 exibe um padrão XRPD de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma E) a partir de razão 1:9 de Composto 1:HPMCAS-LF.
[0036] A Figura 11 exibe um padrão XRPD de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma F) a partir de razão 1:4 de Composto 1:HPMCAS-LF.
[0037] A Figura 12 exibe um padrão XRPD de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma G) a partir de razão 3:7 de Composto 1:HPMCAS-LF.
[0038] A Figura 13 exibe um padrão XRPD de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma H) a partir de razão 2:3 de Composto 1:HPMCAS-LF.
[0039] A Figura 14 exibe um padrão XRPD de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma I) a partir de razão 1:4 de Composto
1:HPMCAS-HF.
[0040] A Figura 15 exibe um padrão XRPD de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma J) a partir de razão 1:4 de Composto 1:HPMCAS-MF.
[0041] A Figura 16 exibe um espectro NMR 1H de forma cristalina de Composto 1 (Forma A).
[0042] A Figura 17 exibe um espectro NMR 13C de forma cristalina de Composto 1 (Forma A).
[0043] A Figura 18 exibe um espectro de NMR 1H de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma F) (Composto 1:LF = 1:4).
[0044] A Figura 19 exibe higroscopicidade (ou seja, sorção de umidade) de forma cristalina de Composto 1 (Forma A) por meio de DVS.
[0045] A Figura 20 exibe higroscopicidade (ou seja, sorção de umidade) de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma F) (Composto 1:HPMCAS-LF = 1:4) por meio de DVS.
[0046] A Figura 21 exibe um espectro NMR 1H de forma amorfa pura de Composto 1 (Forma B).
[0047] A Figura 22 exibe um espectro de NMR 1H de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma C) (Composto 1:MF = 3:7).
[0048] A Figura 23 exibe um espectro de NMR 1H de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma D) (Composto 1:MF = 2:3).
[0049] A Figura 24 exibe um espectro de NMR 1H de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma E) (Composto 1:LF = 1:9).
[0050] A Figura 25 exibe um espectro de NMR 1H de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma G) (Composto 1:LF = 3:7).
[0051] A Figura 26 exibe um espectro de NMR 1H de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma H) (Composto 1:LF = 2:3).
[0052] A Figura 27 exibe um espectro de NMR 1H de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma I) (Composto 1:HF = 1:4).
[0053] A Figura 28 exibe um espectro de NMR 1H de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma J) (Composto 1:MF = 1:4).
[0054] A Figura 29 exibe sobreposição XRPD da forma amorfa pura de Composto 1 (Forma B).
[0055] A Figura 30 exibe sobreposição XRPD de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma C) a partir de razão 3:7 de Composto 1:HPMCAS-MF.
[0056] A Figura 31 exibe sobreposição XRPD de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma D) a partir de razão 2:3 de Composto 1:HPMCAS-MF.
[0057] A Figura 32 exibe sobreposição XRPD de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma E) a partir de razão 1:9 de Composto 1:HPMCAS-LF.
[0058] A Figura 33 exibe XRPD do precipitado recuperado da Forma F.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0059] No primeiro aspecto, é descrita no presente uma dispersão sólida amorfa estável que compreende Composto 1 e um polímero estabilizante, em que o Composto 1 é disperso molecularmente dentro de uma matriz de polímero formada pelo polímero estabilizante no seu estado sólido.
[0060] Diversos polímeros foram relatados como excipientes poliméricos estabilizantes para formulação farmacêutica. Consulte US 20080293787A1, Patente Norte-Americana nº 6.350.786 e Patente Norte- Americana nº 6.548.555. Os polímeros para esse propósito são polímeros catiônicos ou aniônicos, possuem peso molecular acima de cerca de 80.000 D, temperatura de transição vítrea maior ou igual a cerca de 50 °C, são relativamente insolúveis em água e possuem preferencialmente solubilidade dependente do pH. Exemplos desses polímeros incluem poliacrilatos (por exemplo, Eudragit®, Rohm America), quitosana, Carbopol® (BF Goodrich), ftalato acetato de polivinila, ftalato acetato de celulose, policianoacrilatos, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, tereftalato acetato de celulose, acetil succinato de hidroxipropil metil celulose, carbóxi metil celulose e hidróxi propil celulose com baixa substituição. As propriedades do próprio API, entretanto, podem influenciar as propriedades da dispersão sólida resultante.
[0061] Os inventores do presente pedido concluíram que o Composto 1 descrito no presente não pode mesmo ser disperso em Eudragit® L100-55 (copolímero de ácido metacrílico e acrilato de etila), embora ele seja um excipiente polimérico estabilizante convencional.
[0062] Inesperadamente, os inventores do presente pedido concluíram que HPMCAS (succinato acetato de hipromelose ou succinato acetato de hidroxipropil metilcelulose), como material de revestimento entérico para formulações de liberação prolongada ou entéricas, pode ser coprecipitado com o API específico, Composto 1 descrito no presente, para formar uma dispersão sólida amorfa estável como MBP, que exibe boa biodisponibilidade, estabilidade a longo prazo e extraordinária capacidade de processamento farmacêutico.
[0063] A estrutura de HPMCAS é exibida conforme segue:
[0064] Com diversos teores de grupos acetila e succinoíla no polímero, existem diversos tipos de HPMCAS, que se dissolvem em diferentes níveis de pH. O tipo LF possui alta razão entre substituição succinoíla e substituição acetila (razão S/A), enquanto o tipo HF possui baixa razão S/A e o tipo MF possui razão S/A média. Com alta razão S/A, HPMCAS-LF dissolve-se sob pH mais baixo (≥ 5,5), em comparação com pH ≥ 6,0 para tipo MF e pH ≥ 6,8 para tipo HF. O tipo LF normalmente contém 5,0-9,0% de grupo acetila e 14,0-18,0% de grupo succinoíla; o tipo MF normalmente contém 7,0-11,0% de grupo acetila e 10,0-14,0% de grupo succinoíla; e o tipo HF normalmente contém 10,0-14,0% de grupo acetila e 4,0-8,0% de grupo succinoíla.
[0065] As composições específicas de LF, MF e HF encontram-se resumidas abaixo: Substituintes HPMCAS-LF HPMCAS-MF HPMCAS-HF -CH3 20,0-24,0% 21,0-25,0% 22,0-26,0% -CH2CH(CH3)OH 5,0-9,0% 5,0-9,0% 6,0-10,0% -COCH3 5,0-9,0% 7,0-11,0% 10,0-14,0% -COCH2CH2COOH 14,0-18,0% 10,0-14,0% 4,0-8,0%
[0066] Em uma realização, o polímero estabilizante é acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS), preferencialmente HPMCAS com alta razão entre substituição succinoíla e substituição acetila (razão S/A). Em outra realização, o polímero estabilizante é qualquer um dentre HPMCAS-LF, HPMCAS-MF, HPMCAS-HF ou uma mistura de duas ou mais das substâncias acima.
[0067] Em uma realização, a razão em peso entre Composto 1 na forma de base livre e o polímero é de cerca de 1:9 a cerca de 9:1; preferencialmente, cerca de 1:4 a cerca de 2:3; preferencialmente, cerca de 3:7 a cerca de 1:4; e, de maior preferência, cerca de 1:4. A menos que indicado em contrário, a razão Composto 1:HPMCAS é peso/peso (p/p).
[0068] Em uma realização, a dispersão sólida amorfa estável contém teor de carga de droga de cerca de 10% a 40%. Em realização preferida, a razão em peso entre Composto 1 e o polímero é de cerca de 1:4 e a carga de droga da dispersão resultante é de cerca de 20%. Em realização de preferência ainda maior, a dispersão sólida amorfa estável compreende Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-MF em razão em peso de 3:7; ou Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-MF em razão em peso de 2:3; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-MF em razão em peso de 1:4; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF em razão em peso de 1:9; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF em razão em peso de 1:4; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF em razão em peso de 3:7; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF em razão em peso de 2:3; ou Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-HF em razão em peso de 1:4.
[0069] Em uma realização, a dispersão sólida amorfa estável é preparada por meio de tecnologia de pó a granel microprecipitado (MBP).
[0070] Em uma realização, a dispersão sólida amorfa estável possui temperatura de transição vítrea de cerca de 110-115 °C, preferencialmente cerca de 111 °C.
[0071] Em uma realização, a dispersão sólida amorfa estável é elaborada em formulação para administração oral, tal como pastilha ou cápsula.
[0072] No segundo aspecto, é descrito no presente um complexo de Fórmula (I) que compreende Composto 1 e HPMCAS: (HPMCAS)m Fórmula I em que HMPCAS é succinato acetato de hidroxipropil metilcelulose, o Composto 1 é:
;e m é um número tal que a razão em peso entre Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS no complexo é de cerca de 1:9 a cerca de 9:1.
[0073] Em uma realização, HPMCAS possui alta razão entre substituição succinoíla e substituição acetila (razão S/A). Em outra realização, HPMCAS é HPMCAS-LF, HPMCAS-MF, HPMCAS-HF ou uma mistura de duas ou mais das substâncias acima.
[0074] Em uma realização, m é um número tal que a razão em peso entre Composto 1 na forma de base livre e o polímero no complexo é preferencialmente de cerca de 1:4 a cerca de 2:3; preferencialmente, cerca de 3:7 ou cerca de 1:4; de maior preferência, cerca de 1:4. Em realização de preferência ainda maior, o complexo compreende Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-MF em razão em peso de 3:7; ou Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-MF em razão em peso de 2:3; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-MF em razão em peso de 1:4; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF em razão em peso de 1:9; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF em razão em peso de 1:4; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF em razão em peso de 3:7; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF em razão em peso de 2:3; ou Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-HF em razão em peso de 1:4.
[0075] Em uma realização, o complexo encontra-se em forma amorfa.
[0076] Em uma realização, o complexo é preparado por meio de tecnologia de pó a granel microprecipitado (MBP).
[0077] Em uma realização, o complexo possui temperatura de transição vítrea de cerca de 110-115 °C, preferencialmente cerca de 111 °C.
[0078] Em uma realização, o complexo é elaborado em formulação para administração oral, tal como pastilha ou cápsula.
[0079] No terceiro aspecto, é descrita no presente uma forma cristalina de Composto 1, que exibe estabilidade a longo prazo. A forma cristalina estável de Composto 1, por exemplo, não exibe alteração de pureza química significativa quando armazenada a 25 °C/60% UR por até 12 meses e sem alterações da pureza óptica quando armazenada a 25 °C/60% UR por até 12 meses e sob condições de 40 °C/75% UR por até 6 meses, o que indica que a forma cristalina estável é um bom candidato para purificação de API e utilizada como material de partida para fabricação da dispersão sólida amorfa.
[0080] Em uma realização, a forma cristalina é Forma A, caracterizada por padrão XRPD que compreende pelo menos três, quatro, cinco ou seis picos de difração com valores de ângulo 2θ independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de: 4,7±0,2, 9,4±0,2, 13,6±0,2, 14,0±0,2, 14,9±0,2 e 15,6±0,2 graus. Preferencialmente, a forma cristalina é Forma A, caracterizada por padrão XRPD que compreende pelo menos três, quatro, cinco ou seis picos de difração com valores de ângulo 2θ independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de: 4,7±0,2, 9,4±0,2, 13,6±0,2, 14,0±0,2, 14,9±0,2, 15,6±0,2, 21,2±0,2, 24,3±0,2, 24,7±0,2, 25,1±0,2 e 29,1±0,2 graus. De maior preferência, a forma cristalina é Forma A, caracterizada por padrão XRPD que compreende picos de difração com valores de ângulo 2θ independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de: 4,7±0,2, 9,4±0,2, 10,2±0,2, 13,6±0,2, 14,0±0,2, 14,9±0,2, 15,6±0,2, 17,2±0,2, 17,4±0,2, 18,7±0,2, 20,0±0,2, 20,4±0,2, 21,2±0,2, 22,3±0,2, 24,3±0,2, 24,7±0,2, 25,1±0,2, 25,5±0,2, 26,8±0,2, 27,4±0,2, 27,8±0,2, 28,6±0,2, 29,1±0,2, 30,2±0,2, 31,8±0,2, 32,0±0,2, 33,1±0,2, 34,1±0,2 e 34,6±0,2 graus.
[0081] Em uma realização, a forma cristalina é Forma A, substancialmente caracterizada por padrão XRPD conforme exibido na Figura
1.
[0082] Em outra realização, a forma cristalina é Forma A*, caracterizada por padrão XRPD que compreende pelo menos três, quatro, cinco ou seis picos de difração com valores de ângulo 2θ independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de: 9,2±0,2, 14,0±0,2, 15,4±0,2, 18,7±0,2, 20,5±0,2, 24,0±0,2 e 24,9±0,2 graus. Preferencialmente, a forma cristalina é Forma A*, caracterizada por padrão XRPD que compreende picos de difração com valores de ângulo 2θ independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de: 9,2±0,2, 10,8±0,2, 12,3±0,2, 14,0±0,2, 15,4±0,2, 16,5±0,2, 18,1±0,2, 18,7±0,2, 19,3±0,2, 19,8±0,2, 20,5±0,2, 21,6±0,2, 22,3±0,2, 23,2±0,2, 24,0±0,2, 24,9±0,2, 26,7±0,2, 27,8±0,2, 28,7±0,2, 29,4±0,2, 30,9±0,2, 33,2±0,2, 37,9±0,2 e 38,2±0,2 graus.
[0083] Em uma realização, a Forma A possui temperatura inicial de 168,7 °C em DSC.
[0084] Em uma realização, a Forma A possui distribuição de granulometria de D90 de cerca de 50 a cerca de 70 µm, preferencialmente cerca de 62 µm.
[0085] Em uma realização, a Forma A é substancialmente caracterizada por DVS conforme exibido na Figura 19.
[0086] Em uma realização, a forma cristalina é Forma A*, substancialmente caracterizada por padrão XRPD conforme exibido na Figura
2.
[0087] Em uma realização, a forma cristalina é Forma A**, que é um cristal isolado conforme substancialmente ilustrado nas Figuras 3-6.
[0088] Em uma realização, a forma cristalina é cristal isolado, ou seja, Forma A**, substancialmente caracterizada por padrão XRPD experimental ou calculado conforme exibido na Figura 6.
[0089] Em uma realização, o cristal isolado Forma A** possui os parâmetros celulares a seguir: a = 8,7232(5) Å; b = 12,9311(7) Å; c = 24,0303(14) Å; α = 90°; β = 99,513(2)°; e γ = 90°.
[0090] Em uma realização, o cristal isolado Forma A** possui o espaço celular de P21 monoclínico.
[0091] Em uma realização, o Composto 1 encontra-se em forma amorfa pura, que é caracterizada por padrão XRPD que não compreende picos de difração com valores de ângulo 2θ.
[0092] É também descrito um método de preparação de Forma A cristalina. O método de preparação da Forma A cristalina inclui cristalização (incluindo cristalização por resfriamento, cristalização por evaporação, cristalização a vácuo e cristalização por reação e dessalinização), recristalização, cristalização fracional e similares. Em uma realização, a Forma A cristalina é preparada por meio de um processo de formação de calda, que compreende a formação de calda de Composto 1 em solvente. O método compreende adicionalmente agitação durante o processo de formação de calda, tal como agitação por 1-4 horas ou mais, preferencialmente agitação por pelo menos 4 horas, tal como 5 horas, e similares. O método também inclui separação do material de calda que contém o precipitado do Composto 1. Em uma realização, o solvente é solvente polar tal como éter, éster de ácido carboxílico, nitrila, cetona, amida, sulfona, sulfóxido ou hidrocarboneto halogenado; de maior preferência, o solvente polar inclui, mas sem limitações,
ácido acético, acetona, acetonitrila, benzeno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, diclorometano, sulfóxido de dimetila, 1,4-dioxano, etanol, acetato de etila, butanol, terc-butanol, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, formamida, ácido fórmico, heptano, hexano, isopropanol, metanol, metil etil cetona, 1-metil-2-pirrolidona, mesitileno, nitrometano, polietileno glicol, propanol, 2-propanona, piridina, tetra-hidrofurano, tolueno, xileno, suas misturas e similares.
[0093] Em uma realização, a presente invenção fornece uma Forma Cristalina de Composto 1 (Forma A) preparada ou purificada de acordo com os procedimentos ilustrados no Esquema 1. Especificamente, os métodos descritos no presente são especialmente apropriados para fabricação reproduzível em escala comercial de Composto 1 em alta qualidade e bons rendimentos.
ESQUEMA 1
[0094] A base livre de Composto 1 foi obtida na Forma Cristalina A durante processo sintético, que é moderadamente higroscópico com ganho de 4,96% de água de 0 a 80% UR. A Forma Cristalina A foi alterada para Forma Cristalina A* após sorção de vapor dinâmica (DVS).
[0095] A cristalização das formas cristalinas de acordo com a presente invenção pode ser também conduzida em sistema de solvente apropriado que contém pelo menos um solvente por meio de evaporação de solvente, resfriamento e/ou adição de antissolventes (solventes que são menos capazes de solubilizar o Composto 1, incluindo, mas sem limitações, os descritos no presente) para atingir supersaturação no sistema de solvente.
[0096] A cristalização pode ser realizada com ou sem cristais de semente, o que é descrito na presente invenção.
[0097] As formas cristalinas individuais fornecidas pela presente invenção desenvolvem-se sob condições específicas dependentes das propriedades de equilíbrio e termodinâmicas específicas do processo de cristalização. Os técnicos no assunto saberão, portanto, que os cristais formados são consequência das propriedades cinéticas e termodinâmicas do processo de cristalização. Sob certas condições (por exemplo, solvente, temperatura, pressão e concentração do composto), uma forma cristalina específica pode ser mais estável que outra forma cristalina (ou, na verdade, mais estável que qualquer outra forma cristalina). A estabilidade termodinâmica relativamente baixa de cristais específicos, entretanto, pode ter estabilidade cinética vantajosa. Fatores adicionais não cinéticos, tais como tempo, distribuição de impurezas, agitação e a presença ou ausência de cristais de semente etc. podem também afetar a forma cristalina.
[0098] No quarto aspecto, é descrito no presente um método de preparação da dispersão sólida amorfa estável do complexo descrito no presente, que compreende a etapa de coprecipitação de Composto 1 e HPMCAS.
[0099] Em uma realização, Composto 1 e HPMCAS são simultaneamente precipitados para formar dispersão molecular de Composto 1 na matriz formada por HPMCAS.
[00100] Em uma realização, o método compreende a etapa de precipitação controlada por solvente. Em realização preferida, o método compreende a etapa de tecnologia de pó a granel microprecipitado (MBP).
[00101] Em uma realização, HPMCAS possui alta razão entre substituição succinoíla e substituição acetila (razão S/A). Em outra realização, HPMCAS é HPMCAS-LF, HPMCAS-MF, HPMCAS-HF ou uma mistura de duas ou mais das substâncias acima.
[00102] Em uma realização, o Composto 1 encontra-se em forma cristalina ou forma amorfa. Em realização preferida, o Composto 1 é Forma A conforme descrito no presente.
[00103] Em uma realização, a razão em peso entre Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS é de cerca de 1:9 a cerca de 9:1; preferencialmente, cerca de 1:4 a cerca de 2:3; preferencialmente, cerca de 3:7 ou cerca de 1:4; e, de maior preferência, cerca de 1:4.
[00104] Em uma realização, HPMCAS é HPMCAS-LF, HPMCAS- MF ou HPMCAS-HF; e Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-MF encontra-se em razão em peso de 3:7; ou Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-MF encontra-se em razão em peso de 2:3; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-MF encontra-se em razão em peso de 1:4; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF encontra-se em razão em peso de 1:9; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF encontra-se em razão em peso de 1:4; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF encontra-se em razão em peso de 3:7; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF encontra-se em razão em peso de 2:3; ou Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-HF em razão em peso de 1:4.
[00105] Em uma realização, o método compreende a dissolução de Composto 1 e HPMCAS em solvente orgânico. Em realização preferida, o solvente orgânico é N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAc), sulfóxido de dimetila (DMSO) ou N-metil-2-pirrolidona (NMP).
[00106] Em uma realização, a solução resultante de Composto 1 e HPMCAS é adicionada a água ou solução aquosa ácida, em que Composto 1 e HPMCAS são simultaneamente precipitados para formar uma dispersão sólida ou complexo descrito no presente. Em realização preferida, a solução aquosa ácida é ácido clorídrico aquoso (HCl). Em realização preferida, água ou a solução aquosa ácida é opcionalmente resfriada. Em realização de maior preferência, água ou a solução aquosa ácida é opcionalmente resfriada a 2- 8 °C.
[00107] Em uma realização, o sólido resultante é seco para gerar a dispersão sólida amorfa como MBP ou complexo.
[00108] Em uma realização, o sólido resultante é ainda opcionalmente micronizado, por exemplo, por meio de moagem a jato para gerar um pó com granulometria apropriada para formulação de drogas, por exemplo, com D90 de menos de 150 µm ou 200 µm.
[00109] Em uma realização, a dispersão sólida ou o complexo encontra-se em forma amorfa.
[00110] Em uma realização, a dispersão sólida ou o complexo possui temperatura de transição vítrea de cerca de 110-115 °C, preferencialmente cerca de 111 °C.
[00111] Em uma realização, o método de acordo com o presente compreende: a. dissolução de Composto 1 e HPMCAS em solvente orgânico; b. coprecipitação de Composto 1 e HPMCAS por meio de adição da solução de (a) em água ou solução aquosa ácida; e c. lavagem do sólido resultante com água e/ou ácido clorídrico aquoso para remover o solvente orgânico.
[00112] Em uma realização, a dispersão sólida amorfa descrita no presente pode ser também preparada por meio de secagem por pulverização.
[00113] No quinto aspecto, é descrita no presente uma forma amorfa pura de Composto 1. A forma amorfa pura de Composto 1 descrita no presente possui uso potencial em formulação farmacêutica porque (1) não exibe qualquer mudança de forma cristalina durante um período de teste de 14 dias, ou seja, não exibe picos cristalinos em 14 dias; e (2) exibe biodisponibilidade relativa mais alta que a Forma Cristalina A.
[00114] Em uma realização, a forma amorfa pura de Composto 1 descrita no presente é substancialmente caracterizada por padrão XRPD conforme exibido na Figura 7 que não possui ângulos de difração de pico.
[00115] Em uma realização, a forma amorfa pura de Composto 1 descrita no presente é substancialmente caracterizada por padrão NMR 1H conforme exibido na Figura 21.
[00116] Em uma realização, a forma amorfa pura de Composto 1 descrita no presente possui temperatura de transição vítrea de cerca de 135 a 143 °C, preferencialmente cerca de 138,3 °C.
[00117] Em uma realização, a forma amorfa pura de Composto 1 descrita no presente possui distribuição de granulometria de D90 de cerca de 60 a cerca de 80 µm, distribuição de granulometria de D50 de cerca de 2 a cerca de 6 µm, distribuição de granulometria de D10 de cerca de 1 a cerca de 2 µm; preferencialmente, distribuição de granulometria de D90 de cerca de 69,9 µm, distribuição de granulometria de D50 de 3,5 µm e distribuição de granulometria de D10 de 1,4 µm.
[00118] É também descrito no presente um método de preparação da forma amorfa pura de Composto 1, que compreende secagem por pulverização de uma forma cristalina de Composto 1 em solvente polar para obter substância em pó.
[00119] Preferencialmente, o solvente polar compreende um éter, éster de ácido carboxílico, nitrila, cetona, amida, sulfona, sulfóxido ou hidrocarboneto halogenado. De maior preferência, o solvente polar compreende, mas sem limitações, ácido acético, acetona, acetonitrila, benzeno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, diclorometano, sulfóxido de dimetila, 1,4- dioxano, etanol, acetato de etila, butanol, terc-butanol, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, formamida, ácido fórmico, heptano, hexano, isopropanol, metanol, metil etil cetona, 1-metil-2-pirrolidona, mesitileno, nitrometano, polietileno glicol, propanol, 2-propanona, piridina, tetra-hidrofurano, tolueno, xileno, suas misturas etc. Preferencialmente, o solvente polar é uma mistura de amidas/hidrocarbonetos halogenados, tal como uma mistura de DCM/MeOH.
[00120] Preferencialmente, a secagem por pulverização é realizada por um secador por pulverização. Preferencialmente, a temperatura de entrada do secador por pulverização é definida em cerca de 50 a 70 °C e a temperatura de saída do secador por pulverização é definida em cerca de 25 a 45 °C. De maior preferência, a temperatura de entrada do secador por pulverização é definida em cerca de 60 °C e a temperatura de saída do secador por pulverização é definida em cerca de 35 °C.
[00121] No sétimo aspecto, é descrito no presente um método de produção em massa de inibidores de dímero B-RAF quinase descritos no presente. Particularmente, o método descrito no presente é apropriado para preparação dos inibidores de dímero B-RAF quinase descritos no presente, especialmente o Composto 1, em escala comercial reproduzível de alto rendimento e alta qualidade. O método descrito no presente reduz enormemente o custo de produção, evitando o uso da cromatografia de coluna de alto custo, e controla o teor de impureza 1 em menos de 0,5% sob as condições descritas no presente ou até menos de 0,05% sob as condições otimizadas.
[00122] Em uma realização, o método compreende: uma amina da Fórmula Ia e um composto de carbamoíla protegido da Fórmula Ib são submetidos a reação de condensação para obter um composto da Fórmula I ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis: Ia Ib I em que: - R1 e R2, que podem ser idênticos ou diferentes, são selecionados, independentemente entre si, a partir de hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquinila, -CN, - NR6R7, -OR6, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, -C(=NR6)NR7R8, -NR6COR7, - NR6CONR7R8, -NR6CO2R7, -SO2R6, -NR6SO2NR7R8, -NR6SO2R7 e -NR6SO2 arila, em que os mencionados alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, arila e heterociclila são opcionalmente substituídos, independentemente entre si, por um, dois ou três substituintes R9; - R5 é selecionado a partir de alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído independentemente por um, dois ou três substituintes R9; - LG é um grupo residual; - R6, R7 e R8, que podem ser idênticos ou diferentes, são selecionados, independentemente entre si, a partir de H, alquila, alquenila,
alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; ou (R6 e R7) e/ou (R7 e R8), em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) são ligados, formam independentemente um anel selecionado a partir de anéis heterociclila e heteroarila opcionalmente substituídos por um, dois ou três substituintes R 9; - R9 é selecionado a partir de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, alquinila, oxo, -alquil- NRaRb, -CN, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(=NRa)NRbRc, nitro, - NRaCORb, -NRaCONRaRb, -NRaCO2Rb, -SO2Ra, -SO2 arila, -NRaSO2NRbRc, NRaSO2Rb e -NRaSO2 arila, em que o mencionado cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila são, independentemente entre si, substituídos por um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila e haloalquila, R a, Rb e Rc são selecionados, independentemente entre si, a partir de H, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila ou (Ra e Rb) e/ou (Rb e Rc), em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) são ligados, formam independentemente um anel selecionado a partir de anéis heterociclila e heteroarila opcionalmente substituídos por halogênio e alquila.
[00123] Em uma realização, a reação de condensação de amina da Fórmula Ia e composto carbamoíla protegido da Fórmula Ib é conduzida em solvente orgânico. Em uma realização, a reação de condensação é conduzida com solução de amina da Fórmula Ia em solvente orgânico e um composto de carbamoíla protegido da Fórmula Ib. Em uma realização, a reação de condensação é conduzida com amina da Fórmula Ia e uma solução de composto de carbamoíla protegido da Fórmula Ib em solvente orgânico.
[00124] Em uma realização, a reação de condensação é conduzida em condição anidra. Em uma realização, a reação de condensação é conduzida por meio da adição de um composto carbamoíla protegido da Fórmula Ib em solução de amina da Fórmula Ia em solvente orgânico.
[00125] Em uma realização, o solvente orgânico é tipicamente selecionado a partir do grupo que consiste de solvente não polar, solvente prótico polar e solvente aprótico polar, ou uma de suas misturas. Solventes apróticos polares apropriados incluem, mas sem limitações, N-metilpirrolidona, N-metilmorfolina, metil isobutil cetona, metil etil cetona, tetra-hidrofurano, diclorometano, acetato de etila, acetona, N,N-dimetilformamida, acetonitrila e sulfóxido de dimetila. Solventes de prótons polares apropriados incluem, mas sem limitações, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol e ácido acético. Solventes não polares apropriados incluem, mas sem limitações, dioxano, tolueno, hexano, ciclo-hexano e dietil éter.
[00126] Em realização adicional, o solvente orgânico é um solvente aprótico polar. Em ainda outras realizações, o solvente orgânico é N- metilpirrolidona, N-metilmorfolina, metil isobutil cetona, metil etil cetona, tetra- hidrofurano, diclorometano, acetato de etila, acetona, N,N-dimetilformamida, acetonitrila e sulfóxido de dimetila, ou uma mistura de dois ou mais. Em realização adicional, o solvente orgânico é N-metilmorfolina, sulfóxido de dimetila ou uma mistura de ambos.
[00127] Em uma realização, não há limitação específica da quantidade do solvente orgânico, desde que a amina da Fórmula Ia seja suficientemente dissolvida.
[00128] Em uma realização, a reação de condensação é conduzida a vácuo. Em realização adicional, a reação de condensação é conduzida a vácuo de até cerca de -0,10 MPa.
[00129] Em uma realização, a reação de condensação é conduzida sob temperatura de cerca de 10 a 50 °C ou sob temperatura de cerca de 15 a 25 °C. Em realização adicional, a reação de condensação é conduzida sob temperatura de cerca de 20±5 °C.
[00130] Em uma realização, a reação de condensação é conduzida por pelo menos cerca de 0,5 horas, pelo menos cerca de 1 hora, pelo menos cerca de 2 horas, pelo menos cerca de 3 horas ou pelo menos cerca de 4 horas. Em realização adicional, a reação de condensação é conduzida por cerca de três horas.
[00131] Em uma realização, o teor de impureza 1 no produto da reação de condensação é de menos de 0,5%, ainda menos de 0,05% (detectado por meio de HPLC) no melhor modo.
[00132] Em uma realização, R1 e R2 são ambos hidrogênio.
[00133] Em uma realização, R5 é arila, opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes R9. Em realização adicional, R5 é fenila, opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênios. Em ainda outra realização, R5 é 2,4,5-trifluorofenila.
[00134] Em uma realização, o composto da Fórmula I é 1- ((1S,1aS,6bS)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-4-il)óxi)-1a,6b-di-hidro- 1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)-3-(2,4,5-trifluorofenil)ureia ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00135] Embora não haja limitação específica quanto ao grupo residual, em uma realização, LG é alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila ou -ORa, em que alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, hidróxi ou alcóxi, Ra é alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, -CN, hidróxi ou alcóxi. Em realização adicional, LG é -ORa, em que Ra é fenila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, -CN, hidróxi ou alcóxi. Em ainda outra realização, LG é fenóxi não substituído.
[00136] Em ainda outra realização, o composto da Fórmula Ib é:
.
[00137] Em uma realização, o composto da Fórmula Ia é preparado por meio da reação de composto da Fórmula Ia-2 em solvente orgânico na presença de ácido: .
[00138] Em realização adicional, o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste de solvente não polar, solvente prótico polar e solvente aprótico polar, ou uma de suas misturas. Solventes apróticos polares apropriados incluem, mas sem limitações, N-metilpirrolidona, N-metilmorfolina, metil isobutil cetona, metil etil cetona, tetra-hidrofurano, diclorometano, acetato de etila, acetona, N,N-dimetilformamida, acetonitrila e sulfóxido de dimetila. Solventes próticos polares apropriados incluem, mas sem limitações, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc- butanol e ácido acético. Solventes não polares apropriados incluem, mas sem limitações, dioxinas, alcano, tolueno, hexano, ciclo-hexano e dietil éter. Em ainda outra realização, o solvente é etanol ou diclorometano.
[00139] Em realização adicional, o ácido é ácido mineral, selecionado, por exemplo, a partir do grupo que consiste de ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso e ácido nítrico; e ácido orgânico, selecionado, por exemplo, a partir do grupo que consiste de ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido alcanoico (tal como ácido acético e HOOC-(CH2)n-COOH, em que n é selecionado a partir de 0-4).
[00140] Não há limitação específica da temperatura de reação, que normalmente é conduzida à temperatura ambiente.
[00141] Em uma realização, o composto da Fórmula Ia-2 é preparado por meio da reação de composto da Fórmula Ia-1 em (Boc)2O/t- BuOH na presença de catalisador: .
[00142] A preparação do composto da Fórmula Ia-2 a partir do composto da fórmula Ia-1 é normalmente conduzida sob temperatura de cerca de 70-100 °C, preferencialmente cerca de 85±5 °C.
[00143] Embora a Impureza 1 também seja formada durante a reação de redisposição de Curtis da acil azida da fórmula Ia-1 e t-butanol, a solubilidade e a polaridade da Impureza 1 diferem muito da Fórmula Ia-2. A Impureza 1 pode, portanto, ser facilmente removida por meio de filtragem com uma almofada de sílica gel durante a reação, de forma a obter a amina intermediária da fórmula Ia livre de impurezas. Em uma realização, a Impureza 1 pode ser removida após a formação do carbamato de t-butila da Fórmula Ia-2 a partir da acil azida da Fórmula Ia-1. Em outra realização, a Impureza 1 pode ser removida após a formação de amina da Fórmula Ia a partir do carbamato de terc-butila da Fórmula Ia-2, o que reduz adicionalmente o custo e é mais conveniente. O método de remoção da Impureza 1 inclui um método convencional tal como filtragem com terra diatomácea ou almofada de sílica gel e o outro procedimento industrial apropriado.
[00144] Em uma realização, o catalisador é DMAP.
[00145] É também descrito no presente um composto da Fórmula Ia: ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R 1 e R2 são conforme definido acima.
[00146] Em uma realização, o composto da Fórmula Ia é: ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00147] Em outra realização, o composto da Fórmula Ia é: .
[00148] No oitavo aspecto, é descrito no presente um método de tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios que reagem à inibição de Raf quinases em pacientes, que compreende a administração ao mencionado paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 1, em que o Composto 1 encontra-se na dispersão sólida amorfa conforme descrito no presente ou no complexo descrito no presente, a forma cristalina descrita no presente ou a forma amorfa pura descrita no presente.
[00149] Em uma realização, a doença ou distúrbio é câncer selecionado a partir do grupo que consiste de câncer do cérebro, câncer do pulmão, câncer renal, câncer dos ossos, câncer do fígado, câncer da bexiga,
câncer de mama, cabeça e pescoço, câncer do ovário, melanoma, câncer da pele, câncer adrenal, câncer do colo do útero, linfoma ou tumores da tireoide e suas complicações.
[00150] Em outra realização, a doença é câncer com mutação de BRAF (V600E ou não V600E), NRAS ou KRAS, selecionado a partir de câncer do cérebro, câncer do pulmão, câncer renal, câncer dos ossos, câncer do fígado, câncer da bexiga, câncer de mama, cabeça e pescoço, câncer do ovário, melanoma, câncer da pele, câncer adrenal, câncer do colo do útero, linfoma ou tumores da tireoide e suas complicações.
[00151] Em outra realização, a dosagem administrada de Composto 1 é de 1-200 mg/dia e a frequência de administração é de uma a três vezes por dia.
[00152] Em outra realização, a dosagem administrada de Composto 1 é de 2,5-100 mg/dia e a frequência de administração é de uma a três vezes por dia.
[00153] Em outra realização, a dosagem administrada de Composto 1 é de 5-50 mg/dia e a frequência de administração é de uma vez por dia.
[00154] Em uma realização, o paciente é rato, cão ou ser humano.
[00155] Em sexto aspecto, é descrita no presente uma composição farmacêutica que compreende quantidade eficaz de Composto I, particularmente Composto I em qualquer uma das Formas A, A*, A**, B, C, D, E, F, G, H, I, J ou K descritas no presente. O(s) composto(s) ativo(s) pode(m) ser de 1-99% (em peso), preferencialmente 1-50% (em peso) ou, de maior preferência, 1-30% (em peso) ou, de preferência superior, 1-20% (em peso) da composição.
[00156] As composições farmacêuticas podem ser administradas oralmente em formas tais como cápsulas, pastilhas, pílulas, pós, injeção com liberação prolongada em forma tal como solução, suspensão ou emulsão estéril; por meio de forma de tratamento local, tal como pasta, creme ou pomada; ou por meio de forma retal, tal como supositório. As composições farmacêuticas podem apresentar-se em forma de dosagem unitária apropriada para administração de dosagens precisas.
[00157] Os veículos farmacêuticos apropriados incluem água, vários solventes orgânicos e diversos diluentes ou cargas inertes. Se necessário, as composições farmacêuticas podem conter diversos aditivos, tais como temperos, adesivos e excipientes. Para administração oral, pastilhas e cápsulas podem conter diversos excipientes tais como ácido cítrico, uma série de agentes desintegrantes tais como amido, ácidos algínicos e alguns silicatos e uma série de adesivos, tais como sacarose, gelatina e goma arábica. Além disso, lubrificantes que incluem estearato de magnésio e cargas de talco são comumente utilizados na produção de pastilhas. Os mesmos tipos de componentes sólidos podem também ser utilizados para formular cápsulas de gelatina mole e dura. Quando for necessária uma suspensão aquosa para administração oral, o composto ativo pode ser misturado com uma série de adoçantes ou agentes aromatizantes, pigmentos ou combinações de tinturas.
Se necessário, diversos emulsificantes podem ser empregados ou suspensões podem ser geradas; diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina ou suas combinações podem ser utilizados.
[00158] As composições farmacêuticas descritas acima são preferencialmente administradas por via oral.
[00159] As composições farmacêuticas descritas acima encontram-se preferencialmente na forma de cápsulas ou pastilhas.
[00160] Conforme utilizado no presente, as palavras, frases e símbolos a seguir geralmente se destinam a ter os significados definidos abaixo, exceto quando o contexto em que forem utilizados indique o contrário.
Os termos e abreviações a seguir possuem os significados indicados ao longo do presente.
[00161] O termo “alquila” no presente indica um grupo hidrocarboneto selecionado a partir de grupos hidrocarbonetos saturados, lineares e ramificados, que compreendem 1 a 18, tal como 1 a 12, adicionalmente tal como 1 a 10, ainda tal como 1 a 6 átomos de carbono.
Exemplos do grupo alquila podem ser selecionados a partir de metila, etila, 1- propila ou n-propila (“n-Pr”), 2-propila ou isopropila (“i-Pr”), 1-butila ou n-butila (“n-Bu”), 2-metil-1-propila ou isobutila (“i-Bu”), 1-metilpropila ou s-butila (“s-Bu”) e 1,1-dimetiletila ou t-butila (“t-Bu”). Outros exemplos do grupo alquila podem ser selecionados a partir de grupos 1-pentila (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentila (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (- C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butila (- CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butila (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (- CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (- CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentila (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2- pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila (- CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (-C(CH3)2CH(CH3)2) e 3,3-dimetil-2- butila (-CH(CH3)C(CH3)3.
[00162] O termo “alquenila” indica no presente um grupo hidrocarboneto selecionado a partir de grupos hidrocarboneto lineares e ramificados que compreendem pelo menos uma ligação dupla C=C e 2 a 18, tal como 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo alquenila podem ser selecionados a partir de grupos etenila ou vinila (-CH=CH2), prop-1-enila (- CH=CHCH3), prop-2-enila (-CH2CH=CH2), 2-metilprop-1-enila, but-1-enila, but- 2-enila, but-3-enila, buta-1,3-dienila, 2-metilbuta-1,3-dienila, hex-1-enila, hex-2- enila, hex-3-enila, hex-4-enila e hexa-1,3-dienila.
[00163] O termo “alquinila” indica no presente um grupo hidrocarboneto selecionado a partir de grupos hidrocarboneto lineares e ramificados que compreendem pelo menos uma ligação tripla C≡C e 2 a 18, tal como 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo alquinila incluem grupos etinila (-C≡CH), 1-propinila (-C≡CCH3), 2-propinila (propargila, -CH2C≡CH), 1- butinila, 2-butinila e 3-butinila.
[00164] O termo “cicloalquila” indica no presente um grupo hidrocarboneto selecionado a partir de grupos hidrocarbonetos cíclicos saturados e parcialmente insaturados, que compreendem grupos monocíclicos e policíclicos (por exemplo, bicíclicos e tricíclicos). O grupo cicloalquila pode compreender, por exemplo, 3 a 12, tal como 3 a 8, adicionalmente tal como 3 a 6, 3 a 5 ou 3 a 4 átomos de carbono. Em ainda outro exemplo, o grupo cicloalquila pode ser selecionado a partir de grupos monocíclicos que compreendem 3 a 12, tal como 3 a 8 ou 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo cicloalquila monocíclico incluem grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila e ciclododecila. Exemplos dos grupos cicloalquila bicíclicos incluem aqueles que contêm 7 a 12 átomos de anéis dispostos na forma de anel bicíclico selecionados a partir de sistemas de anéis [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] e [6,6], ou na forma de anel bicíclico de ponte selecionado a partir de biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano e biciclo[3.2.2]nonano. Exemplos adicionais dos grupos cicloalquila bicíclicos incluem os dispostos na forma de anel bicíclico selecionado a partir de sistemas de anéis [5,6] e [6,6], tais como: e ; em que as linhas onduladas indicam os pontos de ligação. O anel pode ser saturado ou possuir pelo menos uma ligação dupla (ou seja, parcialmente insaturada), mas não é totalmente conjugado e não é aromático,
da forma em que aromático é definido no presente.
[00165] O termo “arila” indica no presente um grupo selecionado a partir de: - anéis aromáticos carbocíclicos com 5 e 6 membros, tais como fenila; - sistemas de anéis bicíclicos, tais como sistemas de anéis bicíclicos com 7 a 12 membros, em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, selecionado, por exemplo, a partir de naftaleno, indano e 1,2,3,4- tetra-hidroquinolina; e - sistemas de anéis tricíclicos, tais como sistemas de anéis tricíclicos com 10 a 15 membros, em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, tal como fluoreno.
[00166] O termo “halogênio” ou “halo” indica no presente F, Cl, Br ou I.
[00167] O termo “heteroarila” indica no presente um grupo selecionado a partir de: - anéis monocíclicos aromáticos com 5 a 7 membros que compreendem pelo menos um heteroátomo, tal como 1 a 4 ou, em algumas realizações, 1 a 3 heteroátomos, selecionados a partir de N, O e S, em que os átomos de anéis restantes são de carbono; - anéis bicíclicos com 8 a 12 membros que compreendem pelo menos um heteroátomo, tal como 1 a 4 ou, em algumas realizações, 1 a 3 ou, em outras realizações, 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que os átomos de anéis restantes são de carbono, pelo menos um anel é aromático e pelo menos um heteroátomo está presente no anel aromático; e - anéis tricíclicos com 11 a 14 membros que compreendem pelo menos um heteroátomo, tal como de 1 a 4, em algumas realizações, 1 a 3 ou, em outras realizações, 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O e
S, em que os átomos de anéis restantes são de carbono, pelo menos um anel é aromático e pelo menos um heteroátomo está presente no anel aromático.
[00168] O grupo heteroarila inclui, por exemplo, um anel aromático heterocíclico com 5 a 7 membros fundido a um anel cicloalquila com 5 a 7 membros. Para esses sistemas de anéis heteroarila bicíclicos fundidos em que somente um dos anéis compreende pelo menos um heteroátomo, o ponto de ligação pode estar no anel heteroaromático ou no anel cicloalquila.
[00169] Quando a quantidade total de átomos de S e O no grupo heteroarila exceder 1, esses heteroátomos não são adjacentes entre si. Em algumas realizações, o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila é de não mais de 2. Em algumas realizações, o número total de átomos de S e O no heterociclo aromático é de não mais de 1.
[00170] Exemplos do grupo heteroarila incluem, mas sem limitações (conforme numerado a partir da posição de ligação que recebeu prioridade (1), piridila (tal como 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila), cinolinila, pirazinila, 2,4-pirimidinila, 3,5-pirimidinila, 2,4-imidazolila, imidazopiridinila, isoxazolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, tienila, triazinila, benzotienila, furila, benzofurila, benzoimidazolila, indolila, isoindolila, indolinila, ftalazinila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, triazolila, quinolinila, isoquinolinila, pirazolila, pirrolopiridinila (tal como 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila), pirazolopiridinila (tal como 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ila), benzoxazolila (tal como benzo[d]oxazol-6-ila), pteridinila, purinila, 1-oxa-2,3-diazolila, 1-oxa-2,4- diazolila, 1-oxa-2,5-diazolila, 1-oxa-3,4-diazolila, 1-tia-2,3-diazolila, 1-tia-2,4- diazolila, 1-tia-2,5-diazolila, 1-tia-3,4-diazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, furopiridinila, benzotiazolila (tal como benzo[d]tiazol-6-ila), indazolila (tal como 1H-indazol-5-ila) e 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina.
[00171] O termo “heterocíclico”, “heterociclo” ou “heterociclila”
indica no presente um anel selecionado a partir de anéis saturados monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos, saturados e parcialmente insaturados, com 4 a 12 membros, que compreendem pelo menos um átomo de carbono além de pelo menos um heteroátomo, tal como 1-4 heteroátomos, adicionalmente tal como 1-3 ou ainda tal como 1 ou 2 heteroátomos, selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio. “Heterociclo” também indica no presente um anel heterocíclico com 5 a 7 membros que compreende pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S fundido a um anel aromático ou heteroaromático carbocíclico cicloalquila com 5, 6 e/ou 7 membros, desde que o ponto de ligação esteja no anel heterocíclico quando o anel heterocíclico for fundido a um anel aromático ou heteroaromático carbocíclico e o ponto de ligação pode estar no anel cicloalquila ou heterocíclico quando o anel heterocíclico for fundido com cicloalquila. “Heterociclo” também indica no presente um anel espirocíclico alifático que compreende pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S, desde que o ponto de ligação esteja no anel heterocíclico. Os anéis podem ser saturados ou possuir pelo menos uma ligação dupla (ou seja, parcialmente insaturados). O heterociclo pode ser substituído por oxo. O ponto de ligação pode ser carbono ou heteroátomo no anel heterocíclico. Heterociclo não é heteroarila conforme definido no presente.
[00172] Exemplos do heterociclo incluem, mas sem limitações (conforme numerado a partir da posição de ligação que recebeu prioridade 1), 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 2,4-imidazolidinila, 2,3-pirazolidinila, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 2,5-piperazinila, piranila, 2- morfolinila, 3-morfolinila, oxiranila, aziridinila, ti-iranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, 1,2-ditietanila, 1,3-ditietanila, di-hidropiridinila, tetra-hidropiridinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, homopiperidinila, azepanila, oxepanila, tiepanila, 1,4-oxatianila, 1,4-dioxepanila, 1,4-oxatiepanila,
1,4-oxa-azepanila, 1,4-ditiepanila, 1,4-tiazepanila e 1,4-diazepano 1,4-ditianila, 1,4-azatianila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, di-hidrotienila, di- hidropiranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, 1-pirrolinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, pirazolidinila, ditianila, ditiolanila, pirazolidinila, imidazolinila, pirimidinonila, 1,1- dioxotiomorfolinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila e azabiciclo[2.2.2]hexanila. Heterociclo substituído também inclui um sistema de anéis substituído por uma ou mais porções oxo, tais como N-óxido de piperidinila, N-óxido de morfolinila, 1-oxo-1-tiomorfolinila e 1,1-dioxo-1- tiomorfolinila.
[00173] A expressão “cerca de”, da forma utilizada no presente, a menos que indicado em contrário, indica que o número (por exemplo, temperatura, pH, volume etc.) pode variar em até ±10%, preferencialmente até ±5%.
[00174] Os métodos sintéticos, exemplos específicos e testes de eficácia a seguir descrevem adicionalmente certos aspectos da presente invenção. Eles não deverão limitar nem restringir o escopo da presente invenção, de nenhuma forma.
EXEMPLOS
[00175] Os exemplos abaixo destinam-se a ser exemplos e foram realizados esforços para garantir precisão com relação aos números utilizados (por exemplo, quantidades, temperatura etc.), mas alguns desvios e erros experimentais deverão ser considerados. A menos que indicado em contrário, as temperaturas encontram-se em graus centígrados. Os reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais, tais como Sigma-Aldrich, Alfa Aesar ou TCI, e foram utilizados sem purificação adicional, a menos que indicado em contrário.
[00176] A menos que indicado em contrário, as reações descritas abaixo foram realizadas sob pressão positiva de nitrogênio ou argônio, ou com um tubo de secagem em solventes anidros; os frascos de reação foram equipados com membranas de borracha para introdução de substratos e reagentes por meio de seringa; e o material de vidro foi seco em forno e/ou seco por aquecimento.
[00177] A menos que indicado em contrário, conduziu-se purificação por cromatografia de coluna em um sistema Biotage (fabricante: Dyax Corporation) que possui coluna de sílica gel ou em um cartucho SepPack de sílica (Waters), ou foi conduzida em um sistema de purificação Teledyne Isco Combiflash utilizando cartuchos de sílica gel previamente embalados.
[00178] Os espectros de NMR 1H e NMR 13C foram registrados em um instrumento Varian em operação a 400 MHz.
[00179] Os dados de intensidade de raio X de um cristal similar a placa incolor foram medidos a 173(2) K utilizando um difratômetro Bruker APEX-II CCD (radiação Cu Kα, λ = 1,54178 Å). Foi tomada uma fotografia microscópica óptica polarizada à temperatura ambiente.
[00180] Nos exemplos a seguir, as abreviações abaixo podem ser utilizadas: AcOH Ácido acético ACN Acetonitrila API Ingrediente farmacêutico ativo Aq Aquoso Salmoura Solução aquosa saturada de cloreto de sódio Bn Benzila BnBr Brometo de benzila CH2Cl2 Diclorometano DMA N,N-dimetilacetamida
DMF N,N-dimetilformamida
Dppf 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno
DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DIEA ou DIPEA N,N-di-isopropiletilamina
DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO Sulfóxido de dimetila
EtOAc Acetato de etila
EtOH Etanol
Et2O ou éter Dietil éter g Gramas h Hora
HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-
il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio
HCl Ácido clorídrico
HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência
HPMCAS Succinato acetato de hipromelose
IPA ou i-PrOH 2-Propanol ou álcool isopropílico mg Miligramas ml Mililitros mmol Milimol
MeCN Acetonitrila
MeOH Metanol min Minutos ms ou MS Espectro de massa
Na2SO4 Sulfato de sódio PE Éter de petróleo
PPA Ácido polifosfórico
Rt Tempo de retenção RT ou rt Temperatura ambiente TBAF Fluoreto de tetrabutil amônio TBSCl Cloreto de terc-butildimetilsilila TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano TLC Cromatografia de camada fina TMSCl Cloreto de trimetilsilila μl Microlitros XRPD Difração de partículas de raio X EXEMPLO 1 EXEMPLO 1A
[00181] Preparação de Composto 1, Formas Cristalinas A:
[00182] Etapa 1: síntese de INTQ-1.
[00183] 1,4-Dioxano (1,5 volumes) foi adicionado a um frasco de 2 l com fundo abaulado e quatro gargalos e o frasco foi evacuado e recebeu fluxo por três vezes com nitrogênio. Pd(OAc)2 (2% em peso, 0,50 kg) e XantPhos (9% em peso, 2,25 kg) foram adicionados em seguida ao frasco, que foi evacuado e recebeu fluxo por três vezes com nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 ~ 1 hora sob atmosfera de nitrogênio. NaOH (12,25 kg, 1,6 eq), H2O (1 volume, 25 l) e 1,4-dioxano (8 volumes, 200 l) foram carregados em um reator de 20 l. A mistura foi agitada até tornar-se transparente e, em seguida, adicionou-se SM3 (26,75 kg, 1,2 eq) à mistura. A solução do catalisador foi transferida para o reator acima sob atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se em seguida SM1 (25,00 kg, 1,0 eq) em gotas ao reator. O sistema foi aquecido a 65±5 °C e mantido a 65±5 °C por pelo menos cinco horas. Utilizou-se HPLC para monitorar a reação até que o teor de SM1 fosse de não mais de 1,0%. A mistura de reação foi resfriada a 30±5 °C, filtrada em seguida e o aglomerado foi lavado com 1,4-dioxano (1,0 volumes). H2O (4 volumes) foi adicionada ao filtrado e concentrada até 5 volumes. H 2O (2 volumes) foi adicionada ao resíduo em seguida e concentrada até 5 volumes. O resíduo foi resfriado à temperatura ambiente e filtrado. O aglomerado foi lavado com H2O (2 volumes). O aglomerado de filtragem foi transformado em calda em seguida com IPA (2 volumes) a 25±5 °C por três horas. A mistura foi filtrada e o aglomerado de filtragem foi lavado com IPA (0,5 volumes). O sólido foi seco em forno sob pressão reduzida.
[00184] Etapas 2 e 3: síntese de INTQ-3.
[00185] THF (25 volumes) e INTQ-1 (16,00 kg, 1,0 eq) foram carregados ao reator. A mistura foi agitada e resfriada a -80 até -70 ºC. n-BuLi (solução em n-hexano, 2,5 M, 51,20 kg, 2,5 eq) foi adicionado em gotas à mistura a -80 até -70 °C. A reação foi monitorada por meio de TLC após reação por 1-2 horas a -80 até -70 °C. Adicionou-se em seguida solução de DMF (9,92 kg, 1,8 eq) em THF (1,4 volumes a -80 até -70 °C em gotas ao sistema de reação. A reação foi monitorada por meio de TLC após reação por 1-2 horas a - 80 até -70 °C. Solução de AcOH em THF (1,4 volumes) foi adicionada em gotas à mistura para ajustar o valor do pH em 6-7 a -80 a -70 °C. TEA (8,00 kg, 1,05 eq) foi carregado em seguida à reação a -80 a -70 °C. A solução de trifenilfosforanilideno acetato de metila (26,4 kg, 1,05 eq) em DCM (19 volumes) foi adicionada em gotas à mistura de reação. A mistura foi agitada por dez horas a -80 a -70 °C e a reação foi monitorada em seguida por meio de TLC. H2O (10,5 volumes) e ácido cítrico (32,00 kg, 2,1 eq) foram carregados para outro reator. A mistura foi agitada para dissolução e resfriamento a 0-5 °C. A temperatura foi resfriada a -20 °C e a solução foi transferida para o frasco de 3 l com fundo abaulado e quatro gargalos acima. A mistura foi agitada em seguida por uma hora abaixo de 20 °C e o valor do pH foi confirmado em 4~7. A camada orgânica foi separada e lavada com NaCl a 25% (17 volumes). A fase orgânica foi concentrada em seguida até 5 volumes e EtOAc (17 volumes) foi carregado à mistura e concentrado até 5 volumes. EtOAc (17 volumes) foi carregado à mistura e concentrado até 5 volumes. A solução foi utilizada para a etapa seguinte diretamente.
[00186] Etapa 4: síntese de INTQ-4.
[00187] A solução de INTQ-3 em EtOAc foi carregada a um reator. A solução foi agitada e resfriada a -5~5 °C. HCl foi introduzido na mistura a -5~5 °C por duas horas. A mistura foi aquecida em seguida a 20~30 °C. Utilizou-se HPLC para monitorar a reação a cada duas horas após reação por cinco horas, até que o teor de INTQ-3 fosse de menos de 0,5%. A mistura de reação foi concentrada até 10 volumes e resfriada a 0~5 °C. O resíduo foi agitado por uma hora a 0~5 °C. A mistura foi filtrada e o aglomerado de filtragem foi carregado a H2O (15 volumes). A mistura foi agitada por duas horas a 20~30 °C. A mistura foi filtrada e o aglomerado de filtragem foi lavado com H2O (3 volumes). O filtrado foi transferido para outro reator em seguida e Na2CO3 foi carregado à mistura para ajustar o valor do pH em 8~9. A mistura foi filtrada em seguida e o aglomerado de filtragem foi lavado com H 2O (4 volumes). 20,73 kg (rendimento: 69,0%, pureza: 95,0%) de INTQ-4 foi fornecida após secagem no forno a vácuo.
[00188] Etapa 5: síntese de INTQ-5.
[00189] INTQ-4 (10,40 kg, 1,0 eq), Pd/C (15% em peso, 1,25 kg) e THF (11 volumes) foram carregados a um reator. A mistura foi agitada e aquecida a 30~35 °C. Hidrogênio foi carregado até pressão de 10 atm. Utilizou- se HPLC para monitorar a reação a cada duas horas após reação por 15 horas, até que o teor de INTQ-4 fosse de menos de 0,5%. A mistura de reação foi resfriada a 20~30 °C e filtrada através de Celite (0,2% em peso). O aglomerado de filtragem foi lavado com THF (2 volumes). O filtrado foi concentrado até 3 volumes e EtOH (6 volumes) foi adicionado à mistura. A solução foi concentrada até 3 volumes e EtOH (6 volumes) foi carregado à mistura. A mistura foi concentrada até 3 volumes e utilizada diretamente para a etapa a seguir.
[00190] Etapa 6: síntese de BGB-INTQ-6.
[00191] A solução de INTQ-5 (da etapa anterior) em EtOH (3 volumes), EtOH (7 volumes) e Et3N (22% em peso, 2,29 kg) foram carregados ao reator. A solução foi aquecida a 70~80 °C. HPLC foi utilizada para monitorar a reação a cada duas horas após reação por 15 horas, até que o teor de INTQ- 5 seja de menos de 1,0%. A mistura de reação foi resfriada a 30~40 °C e concentrada até 5 volumes. A mistura foi resfriada a -5~0 °C e agitada por duas horas. A mistura foi filtrada e o aglomerado de filtragem foi lavado com EtOH (1 volume). 7,58 kg (rendimento: 87,1%, pureza: 99,5%) de INTQ-6 foram fornecidos após secagem em forno a 45±5 °C.
[00192] Etapa 7: síntese de INTQ-7.
[00193] Hidróxido de potássio (49,9 kg, 1,7 equiv.) foi adicionado a uma solução de 4-metoxifenol (65 kg, 1,0 equiv.) em DMSO (65 l, 1 volume).
O sistema foi aquecido a 120 °C. Bromoacetaldeído dietil acetal (123,8 kg, 1,2 equiv.) foi adicionado em gotas mediante manutenção da temperatura a 120~140 °C. A mistura de reação foi resfriada a 20~40 °C após o término da reação, conforme monitorado por meio de HPLC. N-heptano (2 volumes) e água (2 volumes) foram carregados à mistura de reação. A mistura foi filtrada através de Celite (0,2% em peso) e o aglomerado de filtragem foi lavado com n-heptano (0,5 volumes). O filtrado foi mantido por pelo menos 30 minutos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com n-heptano (2 volumes). A camada orgânica combinada foi lavada com 2 N NaOH aquoso (2 volumes). A camada orgânica foi lavada com NaCl aquoso a 15% (2 volumes) por duas vezes. A camada orgânica foi concentrada até 3 volumes.
Tolueno (3 volumes) foi adicionado e mantido em concentração até 3 volumes.
A solução de INTQ-7 em tolueno foi utilizada diretamente para a etapa a seguir.
[00194] Etapa 8: síntese de INTQ-8.
[00195] Amberlyst-15 (3,8 kg, 0,1% em peso) foi adicionado a tolueno (760 l, 20 volumes). O sistema foi aquecido a 110 °C sob proteção de N2. A solução de INTQ-7 (38 kg/batelada, 3 bateladas, 1,0 equiv.) em tolueno foi adicionada em gotas mediante manutenção da temperatura a 105~110 °C.
O sistema de reação foi concentrado sob pressão constante a 105~110 °C até 17 volumes após reação por uma hora. Tolueno (3 volumes) foi carregado ao sistema. A mistura de reação foi resfriada a 20~40 °C após o término da reação, conforme monitorado por meio de HPLC. A mistura foi filtrada através de Celite (0,1% em peso) e o aglomerado de filtragem foi lavado com tolueno (0,5 volumes). O filtrado foi lavado com 2 N NaOH aquoso (2 volumes). A camada orgânica foi lavada com NaCl aquoso a 20% (2 volumes) por duas vezes. A camada orgânica foi concentrada até 2 volumes. O produto bruto foi destilado abaixo de 110 °C para gerar INTQ-8 na forma de sólido esbranquiçado (43 kg, rendimento = 61,2%, pureza ≥ 98,0%).
[00196] Etapa 9: síntese de INTQ-9.
[00197] 1-Dodecanotiol (147,0 kg, 3,5 equiv.) foi adicionado a uma solução de INTQ-8 (43 kg, 1,0 equiv.) em NMP (260 l, 6 volumes). O sistema foi aquecido a 75±5 °C. Etóxido de sódio (69,0 kg, 3,5 equiv.) foi adicionado em parcelas mediante manutenção da temperatura abaixo de 120 °C. A mistura de reação foi aquecida a 130±5 °C. A mistura foi amostrada a cada hora para HPLC até teor de INTQ-8 ≤ 3,0% após reação por 16 horas a 130±5 °C. A mistura de reação foi resfriada a 60±5 °C e, em seguida, foram carregados 8 volumes de água à mistura. A mistura de reação foi resfriada a 25±5 °C e, em seguida, foram carregados 3 volumes de éter de petróleo à mistura. A mistura foi agitada por pelo menos 30 minutos, mantida por pelo menos 30 minutos e separada. A fase orgânica foi armazenada temporariamente. A fase aquosa foi ajustada até pH = 1~2 com 6 N HCl. A fase aquosa foi extraída com 5 volumes e 3 volumes de acetato de etila, respectivamente. O resíduo aquoso foi combinado com a fase orgânica temporária e foram carregados em seguida 4 volumes de etanol e 4 volumes de éter de petróleo. A mistura foi agitada por pelo menos 30 minutos, mantida por pelo menos 30 minutos e separada em seguida. A fase aquosa foi ajustada até pH = 1~2 com 6 N HCl. A fase aquosa foi extraída com 5 volumes de acetato de etila. A fase orgânica de acetato de etila foi combinada e concentrada até 3 volumes sob pressão abaixo de 50 °C.
5 volumes de n-heptano foram carregados ao resíduo e a mistura foi ajustada em pH = 9~10 com 5% NaOH. A mistura foi agitada por pelo menos 30 minutos, mantida por pelo menos 30 minutos e separada. A fase aquosa foi ajustada até pH = 1~2 com 6 N HCl. A fase aquosa foi extraída com 5 volumes e 3 volumes de acetato de etila, respectivamente. As fases orgânicas de acetato de etila foram combinadas em seguida e lavadas com 6 volumes de H2O2 a 10% e HCl concentrado (0,15% em peso). A fase orgânica foi então lavada com 6 volumes de H2O2 a 5% e HCl concentrado (0,15% em peso). A camada orgânica foi lavada com 4 volumes de Na2SO3 a 5%. A camada orgânica foi lavada com 3 volumes de salmoura por três vezes. A camada orgânica foi concentrada até 3 volumes. Diclorometano (5 volumes) foi adicionado e sua concentração prosseguiu até tornar-se fração não óbvia. O produto bruto de INTQ-9 foi utilizado diretamente para a etapa a seguir.
[00198] Etapa 10: síntese de INTQ-10.
[00199] Et3N (48,2 kg, 2,0 equiv.) foi adicionado à solução de INTQ-9 (32 kg, 1,0 equiv.) em diclorometano (10 volumes) abaixo de 40 °C. A mistura foi resfriada a -5±5 °C. TMSCl (1,3 equiv.) em diclorometano (1 volume)
foi adicionado em gotas mediante manutenção da temperatura a -5±5 °C. A mistura foi amostrada a cada hora para cromatografia de gases até teor de INTQ-9 ≤ 2,0% após reação por uma hora a -5±5 °C. A mistura foi concentrada até 3 volumes sob pressão abaixo de 40 °C. 15 volumes de n-hexano foram carregados ao resíduo e a mistura foi agitada por pelo menos 30 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até fração não óbvia sob pressão abaixo de 40 °C. O produto bruto foi destilado abaixo de 120 °C para fornecer INTQ-10 na forma de óleo amarelo claro (40 kg, rendimento = 81,4%, pureza ≥ 97,5%).
[00200] Etapa 11: síntese de INTQ-11.
[00201] INTQ-10 (20 kg/batelada, 2 bateladas, 1,0 eq) em diclorometano (5 volumes) foi transformado em calda com CuI (0,1% em peso) por 2~3 horas a 25±5 °C. Triflato de cobre (I) (complexo 2:1 com tolueno, 0,11% em peso) e (S,S)-2,2-bis(4-fenil-2-oxazolin-2-il)propano (0,15% em peso) foi agitado em diclorometano (4 volumes) a 20~30 °C sob atmosfera de N 2 por 2~3 horas. A solução de INTQ-10 em diclorometano foi adicionada através de filtro de microesporos e a solução de diazoacetato de etila (2,0 eq) em diclorometano (10 volumes) foi lentamente adicionada em gotas em 15~25 horas a 20~30 °C. A mistura foi agitada por 30~60 minutos a 20~30 °C e lavada com 4 volumes de 0,05 N di-hidrato edetato dissódico aquoso por três vezes a 20~30 °C. A seção orgânica foi lavada com 3 volumes de NaCl aquoso a 25% por duas vezes. A seção orgânica foi concentrada a vácuo abaixo de 35 °C até que o sistema não contivesse mais de 3 volumes. O produto bruto de INTQ-11 foi utilizado diretamente para a etapa a seguir.
[00202] Etapas 12 e 13: síntese de INTQ-13.
[00203] Etapa 12: o produto bruto de INTQ-11 foi dissolvido em metanol (3 volumes), 38% de HCl em EtOH (0,1 volumes) foram adicionados à mistura e agitados a 2~3 horas a 20~30 °C. Et 3N foi adicionado em gotas à mistura para ajustar o pH = 7. A mistura foi concentrada sob pressão até 2 volumes. Acetato de etila (2 volumes) foi carregado e a concentração prosseguiu sob pressão até 2 volumes. N-heptano (2 volumes) foi carregado e a concentração prosseguiu sob pressão até 2 volumes. Diclorometano (2 volumes) foi carregado para que o material fosse completamente dissolvido. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (em eluição com EtOAc: PE = 1:5, total de cerca de 100 volumes) para gerar INTQ-12 na forma de sólido amarelo.
[00204] Etapa 13: INTQ-12 foi carregado a EtOAc (1,5 volumes) e n-heptano (20 volumes) e a mistura foi aquecida a 75~85 °C até tornar-se transparente. A solução transparente foi agitada por uma hora a 75~85 °C e gradualmente resfriada em seguida a 15~20 °C. A mistura foi filtrada e lavada com n-heptano (2 volumes) para gerar o produto. O produto úmido foi seco a 55±5 °C por pelo menos 16 horas para gerar INTQ-13 na forma de sólido amarelo claro a esbranquiçado.
[00205] Etapas 14 e 15: síntese de INTQ-15.
[00206] Etapa 14: INTQ-13 (16 kg, 1,0 equiv.) e INTQ-6 (12,7 kg, 1,05 equiv.) foram adicionados a DMF (5 volumes). O sistema foi aquecido a 55±5 °C. Adicionou-se carbonato de césio (29,6 kg, 1,25 equiv.). A mistura de reação foi aquecida a 110±5 °C. A mistura foi amostrada a cada hora para HPLC até teor de INTQ-13 ≤ 0,5% após reação por 2 horas a 110±5 °C. A mistura de reação foi resfriada a 30±5 °C e ajustada em seguida até pH = 6 com ácido acético (5% em peso) a 30±5 °C. Adicionou-se água (30 volumes) à mistura a 25±5 °C. A mistura foi agitada por 1~2 horas e filtrada para gerar produto úmido. O produto úmido foi transformado em calda com água (5 volumes). O aglomerado de filtragem foi utilizado diretamente para a etapa a seguir.
[00207] Etapa 15: o produto úmido de INTQ-14 foi adicionado à mistura de 1 N NaOH (10 volumes) e THF (20 volumes). O sistema foi agitado a 25±5 °C. A mistura foi amostrada a cada hora para HPLC até teor de INTQ- 14 ≤ 0,5% após reação por 4 horas a 25±5 ºC. O sistema foi ajustado até pH = 4~5 com 4 N HCl a 25±5 °C e agitado por uma hora. O sistema foi concentrado até 8 volumes sob pressão de menos de 50 °C e filtrado em seguida para gerar produto úmido. O produto úmido foi transformado em calda com THF (10 volumes). A mistura foi agitada por 1~2 horas e filtrada para gerar o produto úmido. O produto úmido foi seco a 55±5 °C por pelo menos 30 horas para gerar INTQ-15 na forma de sólido marrom claro a esbranquiçado.
[00208] Etapas 16, 17 e 18: síntese de INTQ-18.
[00209] O reator foi esvaziado a vácuo até ≤ -0,08 MPa e carregado em seguida com nitrogênio inerte até pressão atmosférica.
Adicionou-se 1,4-dioxano (10,0 volumes) e INTQ-15 (3,6 kg, 1,0 eq) ao reator.
A mistura foi concentrada até 6,0-6,5 volumes abaixo de 50 °C e a mistura foi amostrada para determinar o teor de água. Et3N (1,1 eq) foi carregado ao reator. A mistura foi aquecida a 30±5 °C e DPPA (1,1 eq) foi adicionado em gotas ao reator. A mistura foi amostrada para análise por HPLC após reação por duas horas a 30±5 °C até teor de INTQ-15 ≤ 1,0%. Foi obtida solução de INTQ-16.
[00210] Outro reator foi esvaziado a vácuo até ≤ -0,08 MPa e carregado em seguida com nitrogênio inerte até pressão atmosférica. t-BuOH (20,0 volumes), (Boc)2O (0,5 eq) e DMAP (0,02 eq) foram carregados ao reator.
A mistura foi aquecida a 85±5 °C, agitada por 2~3 horas e a mistura foi amostrada para determinar o teor de água. O critério é KF ≤ 0,01%. A solução de INTQ-16 foi adicionada em gotas ao reator acima do sistema de t-BuOH a 85±5 °C (duração de pelo menos três horas). A mistura foi amostrada para análise por HPLC após reação por duas horas a 85±5 ºC até teor de INTQ-16 ≤ 1,0%. A mistura foi resfriada em seguida até menos de 50 °C e concentrada a 3,0-4,0 volumes abaixo de 50 °C.
[00211] DCM (10,0 volumes x 2) foi carregado ao resíduo e a mistura foi concentrada até 3,0-4,0 volumes abaixo de 50 °C. DCM (10,0 volumes) foi carregado ao resíduo. NaOH aquoso a 1% em peso (20,0 volumes) foi carregado em seguida ao reator e agitado a 25±5 °C por pelo menos uma hora. A mistura foi filtrada através de Celite e separada em seguida. A fase orgânica foi lavada com água (5,0 volumes) e separada. A fase orgânica foi adicionalmente lavada com 25% em peso de salmoura (5,0 volumes) e separada através de sílica gel para remover algumas impurezas. A fase orgânica foi concentrada até 6,0-7,0 volumes abaixo de 40 °C. DCM foi carregado até 7,0 volumes. A mistura foi resfriada em seguida até não mais de 15 °C e ácido clorídrico (1,2 volumes) foi adicionado em gotas ao reator sob temperatura de não mais de 15 °C. A mistura foi amostrada para análise por HPLC após reação por três horas a 15±5 °C até teor de INTQ-17 ≤ 4,0%. A mistura foi aquecida a 25±5 ºC e adicionou-se água (3,0 volumes) ao reator.
[00212] INTQ-16: NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 5,2, 2,8 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,51 (d, J = 3,2 Hz, 1H). MS: M/e 364 (M+1)+.
[00213] INTQ-17: NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,96-6,83 (m, 2H), 6,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,12 (s, 1H), 1,39 (s, 9H). MS: M/e 410 (M+1)+.
[00214] Processo de ajuste do pH: a solução de NaOH aquoso a 4% em peso foi adicionada em gotas ao reator para ajustar o valor do pH em 2,7-3,1. Se pH > 3,1, ácido clorídrico (0,2 volume) foi carregado e a solução de NaOH aquoso a 4% em peso foi adicionada em gotas ao reator em seguida para ajustar o valor do pH em 2,7-3,1 (papel de teste de pH Precision, faixa de 2,7-4,7); a mistura foi separada e a fase de emulsão foi coletada na forma de fase aquosa. A mistura foi filtrada através de Celite e a fase aquosa resultante foi lavada com DCM (2,0 volumes) por uma vez. DCM (6,0 volumes) e EtOH (5,0 volumes) foram carregados à fase aquosa remanescente no reator.
Solução de Na2CO3 a 10,0% em peso foi adicionada em gotas à reação para ajustar o valor do pH em 8-9 a 25±5 °C. A mistura foi agitada por 10-15 minutos e mantida por 10-15 minutos. A mistura foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (4,0 volumes) por duas vezes. A fase orgânica foi combinada e lavada com água (2,0 volumes), separada e a fase orgânica foi lavada com 25% em peso de salmoura (5,0 volumes) por uma vez. A fase orgânica foi concentrada até 3,0-4,0 volumes abaixo de 45 °C e n-heptano (4,0 volumes) foi carregado ao resíduo em seguida. A mistura foi concentrada até 3,0-4,0 volumes abaixo de 45 °C e n-heptano (4,0 volumes) foi carregado em seguida ao resíduo. A mistura foi concentrada até 3,0-4,0 volumes abaixo de 45 °C. O resíduo foi resfriado a 25±5 °C, centrifugado em seguida e o sólido foi lavado com n-heptano (2,0 volumes). O aglomerado foi transferido para um forno a vácuo e a mistura foi amostrada para determinar a Perda na Secagem (LOD) até LOD ≤ 1,0% após secagem por quatro horas a 45±5 °C (temperatura da caixa). Foi relatada a pureza de INTQ-18 (2,25 kg). O produto foi embalado em sacos plásticos de LDPE duplos e armazenado a 2-30 °C.
[00215] INTQ-18: NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H), 8,87 (s, 3H), 8,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,07-6,95 (m, 2H), 6,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 1H), 2,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,46 (s, 1H). MS: M/e 310 (M+1)+.
[00216] Etapa 19: síntese de INTQ-19.
[00217] O reator foi esvaziado a vácuo até ≤ -0,08 MPa e carregado em seguida com nitrogênio inerte até pressão atmosférica. THF (6,0 volumes), H2O (3,0 volumes), 2,4,5-trifluoroanilina (1,0 eq) e NaHCO3 (1,2 eq) foram carregados ao reator. A mistura foi resfriada a 0 °C, adicionou-se lentamente cloroformato de fenila a 0±5 °C. A mistura foi agitada por pelo menos duas horas. A mistura foi amostrada para LCMS até 2,4,5-trifluoroanilina ≤ 0,2%. Adicionou-se em seguida EA (15,0 volumes). A fase orgânica foi lavada com H2O (5,0 volumes), lavada em seguida com HCl aquoso a 5% em peso (5,0 volumes) por duas vezes e lavada com NaCl saturado (5,0 volumes)
por duas vezes. A fase orgânica foi concentrada até 10,0 volumes abaixo de 45 °C. N-heptano (10,0 volumes) foi carregado ao resíduo. A mistura foi concentrada até 10,0 volumes e n-heptano (10,0 volumes) foi carregado ao resíduo em seguida. A mistura foi concentrada até 10,0 volumes, centrifugada e o sólido foi lavado com n-heptano (2,0 volumes). O aglomerado foi amostrado para análise de LCMS com o critério de INTQ-19 > 99%. O aglomerado foi transferido em seguida para um forno a vácuo e amostrado para determinar LOD até LOD ≤ 2,0% após secagem por dez horas a 35±5 °C (temperatura da caixa). Foi relatada a pureza de INTQ-19. O produto foi embalado em sacos plásticos de LDPE duplos e armazenado a 2-30 °C.
[00218] INTQ-19: NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 7,82 (dt, J = 12,0, 8,0 Hz, 1H), 7,66 (td, J = 10,8, 7,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,33-7,20 (m, 3H).
[00219] Etapa 20: síntese da forma cristalina de Composto 1 (Forma A).
[00220] O reator foi esvaziado a vácuo até ≤ -0,08 MPa e carregado em seguida com nitrogênio inerte até pressão atmosférica. DMSO (9,0 volumes), INTQ-18 (1,63 kg, 1,0 eq) e N-metil morfolina (1,0 eq) foram carregados ao reator. A mistura foi agitada por pelo menos 0,5 hora a 20±5 °C.
INTQ-19 (1,27 kg, 0,9 eq) foi carregado ao reator a 20±5 °C. A mistura foi amostrada para análise por HPLC após reação por três horas a 20±5 °C até teor de INTQ-19 ≤ 0,3%. Após o término da reação, a mistura de Composto 1 foi adicionada em gotas através de microfiltro à solução de ácido clorídrico a
0,5% que também foi lentamente filtrada através de um filtro micrônico (30,0 volumes) a 20±5 °C. A mistura foi agitada por pelo menos quatro horas e centrifugada. O aglomerado de filtragem foi lavado com água purificada (5,0 volumes x 2).
[00221] Procedimento da calda: DMSO (9,0 volumes) e ácido clorídrico a 0,5% foram carregados através de um filtro micrônico (30,0 volumes) para um reator, aglomerado de filtragem foi carregado ao reator e a mistura foi agitada por pelo menos quatro horas a 20±5 °C e centrifugada em seguida. O aglomerado de filtragem foi lavado com água purificada (5,0 volumes x 2). O aglomerado foi amostrado para análise por HPLC com o critério de Composto 1 ≥ 98,0%. Se Composto 1 < 98,0%, o “procedimento de calda” é repetido. Água purificada (40,0 volumes) e aglomerado de filtragem foram carregados para o reator e a mistura foi agitada por pelo menos quatro horas a 20±5 °C e centrifugada em seguida. O aglomerado de filtragem foi lavado com água purificada (5,0 volumes x 2). O aglomerado foi seco em seguida a vácuo a 45±5 °C por pelo menos oito horas até LOD ≤ 3,0%. Caso o resíduo de solvente não possa atender aos critérios, remoção de solvente residual por calda: água purificada (40,0 volumes) e produto foram carregados a um reator e a mistura foi agitada por pelo menos quatro horas a 20±5 °C e centrifugada em seguida. O aglomerado de filtragem foi lavado com água purificada (5,0 volumes x 2). O aglomerado foi seco a vácuo a 45±5 °C por pelo menos oito horas até LOD ≤ 3,0%. Os aglomerados foram amostrados para determinar resíduos de solvente. Caso o resíduo de solvente não possa atender aos critérios, o procedimento “remoção de solvente residual por calda” é repetido até que o resíduo de solvente atenda ao critério. O material foi amostrado para análise de HPLC com o critério de Composto 1 com pureza ≥ 98,0% (2,02 kg) e o critério de impureza 1 de menos de 0,5%. Análise de HPLC determinou que o teor de Impureza 1 foi de menos de 0,1% no presente. O produto foi embalado em sacos de LDPE duplos com dissecante, armazenados à temperatura ambiente.
[00222] Composto 1: NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,23-8,07 (m, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,65-7,51 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96-6,87 (m, 2H), 6,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,26 (s, 1H).
[00223] O pó resultante preparado no Exemplo 1 foi avaliado para determinar a natureza amorfa ou cristalina por meio do método padrão de difração de pó de raio X (XRPD). Determinou-se que o pó resultante preparado no Exemplo 1 é cristalino (denominado às vezes “Forma A” ao longo do presente pedido), conforme evidenciado pelos picos cristalinos no padrão XRPD na Figura 1. O pó resultante foi também caracterizado por meio de espectros de NMR 1H e espectros de NMR 13C, conforme exibido na Figura 16 e na Figura 17, respectivamente.
[00224] O padrão XRPD da forma cristalina de Composto 1 (Forma A) possui os ângulos de difração de pico característicos a seguir (em que “espaçamento” é exibido como “valor d” na Figura 1).
TABELA 1
[00225] Padrão XRPD de forma cristalina de Composto 1 (Forma A): Pico n° Ângulo de difração (2-teta) Espaçamento Intensidade relativa 1 4,709 18,75067 17,7 2 9,364 9,43727 95,9 3 10,189 8,6743 8,4 4 13,636 6,48883 23,4 5 14,042 6,30209 100 6 14,884 5,94706 44,6 7 15,59 5,67936 26,3 8 17,226 5,14372 11,8 9 17,417 5,08759 12,1 10 18,747 4,72958 21,3
Pico n° Ângulo de difração (2-teta) Espaçamento Intensidade relativa 11 19,966 4,44356 20,2 12 20,396 4,35075 22,9 13 21,176 4,1922 67,1 14 22,311 3,98139 27,9 15 24,346 3,65307 59,1 16 24,665 3,60654 51,5 17 25,071 3,54907 43,5 18 25,492 3,49136 32,1 19 26,756 3,32928 17,2 20 27,347 3,25857 19,1 21 27,77 3,20988 18,1 22 28,584 3,12038 18 23 29,081 3,06817 44,4 24 30,199 2,95703 22,2 25 31,826 2,80946 12 26 31,992 2,79533 10,3 27 33,119 2,70273 8,8 28 34,099 2,62723 11,3 29 34,61 2,58964 13,1
[00226] Estabilidade de Forma A a longo prazo:
[00227] Nos estudos de estabilidade a longo prazo de Forma A exibidos, não ocorreu alteração de pureza química significativa mediante armazenagem a 25 °C/60% UR por até 24 meses (total de impurezas: T0 = 1,0% e T24 = 1,0%) e sob condições de 40 °C/75% UR por até seis meses (total de impurezas: T0 = 1,0% e T6 = 1,0%). Além disso, não foram observadas alterações da pureza óptica mediante armazenagem sob condições de 25 °C/60% UR por até 24 meses e 40 °C/75% UR por até seis meses. Os dados de XRPD da amostra de teste demonstraram que a Forma A encontrava-se estável após seis meses sob condições de 40 °C/75% UR e a Forma A também foi estável após seis meses sob condições de 25 °C/60% UR, mas alterou-se para a forma cristalina (às vezes denominada “Forma A*”) após 12 meses.
[00228] O padrão XRPD da Forma A* é exibido na Figura 2. O padrão XRPD da Forma A* possui os ângulos de difração de pico característicos a seguir (em que “espaçamento” é exibido como “valor d” na Figura 2).
TABELA 2
[00229] Padrão XRPD de outra forma cristalina de Composto 1 (Forma A*): Pico n° Ângulo de difração (2-teta) Espaçamento Intensidade relativa 1 9,21 9,59050 76,3% 2 10,76 8,21514 2,4% 3 12,26 7,21638 1,3% 4 13,95 6,34232 100,0% 5 15,37 5,75948 41,0% 6 16,46 5,38091 3,2% 7 18,14 4,88565 6,1% 8 18,72 4,73555 17,7% 9 19,29 4,59811 8,6% 10 19,79 4,48301 9,9% 11 20,53 4,32170 41,1% 12 21,64 4,10256 5,7% 13 22,31 3,98220 5,8% 14 23,17 3,83593 1,8% 15 23,97 3,70913 30,0% 16 24,93 3,56837 30,0% 17 26,69 3,33777 3,9% 18 27,80 3,20666 2,7% 19 28,72 3,10596 14,7% 20 29,37 3,03820 14,9% 21 30,92 2,88941 2,2% 22 33,23 2,69417 1,9% 23 37,87 2,37384 1,1% 24 38,15 2,35726 1,1%
[00230] Os estudos de estabilidade demonstraram que a Forma A é quimicamente estável e pode ser armazenada por mais de 12 meses sem decomposição aparente.
[00231] A higroscopicidade da Forma A foi também determinada por meio de sorção de vapor dinâmica (DVS) conforme exibido na Figura 19. A Figura 19 demonstra que a Forma A é moderadamente higroscópica com ganho de peso de 4,96% a 80% UR.
[00232] Como será discutido no estudo pré-clínico abaixo, a absorção oral da Forma A foi relativamente baixa em ratos com biodisponibilidade de 21%, parcialmente devido à baixa solubilidade da Forma A (que se concluiu ser de menos de 0,1 µg/ml em água).
[00233] Devido à baixa biodisponibilidade observada no estudo pré-clínico, a Forma A possui, portanto, uso limitado para formulação farmacêutica direta. A Forma A, entretanto, é boa candidata para a purificação de API e utilizada como material de partida para fabricação da dispersão sólida amorfa devido à estabilidade a longo prazo mencionada acima da Forma A (ou seja, não ocorreu alteração significativa da pureza química mediante armazenagem a 25 °C/60% UR por até 24 meses e não foram observadas alterações da pureza óptica mediante armazenagem a 25 °C/60% UR por até 24 meses e sob condições de 40 °C/75% UR por até seis meses). Embora a alteração da forma cristalina (ou seja, da Forma A para a Forma A*) tenha sido observada após 12 meses na condição mencionada acima, a armazenagem a longo prazo (ou seja, 24 meses) não apresentou impacto para a fabricação de MBP amorfo posterior, pois o Composto 1 é dissolvido em DMA de qualquer forma antes da ocorrência de coprecipitação.
[00234] As propriedades físico-químicas da Forma A preparada no Exemplo 1 são resumidas na Tabela 3.
TABELA 3
[00235] Principais propriedades físico-químicas da Forma A: Propriedades Sólido branco a esbranquiçado A solubilidade em soluções tampão de 0,1N HCl e pH 1,2 é de 0,02 mg/ml e 0,015 mg/ml, respectivamente, enquanto a solubilidade em água, solução tampão com pH 4,5, solução tampão com pH 6,8, solução tampão com pH 7,4, 5% Pluronic F68 e n-heptano é de menos de 0,1 µg/ml. Concluiu-se que tensoativos aumentam até certo ponto a solubilidade, especialmente lauril sulfato de sódio (SLS) e brometo de hexadecil trimetil amônio (HTAB), 5% SLS e 5% HTAB, que Solubilidade* aumentaram a solubilidade para 1 mg/ml e 0,96 mg/ml. Hidroxipropil-β-ciclodextrina a 20% (denominado HP-β-CD) pode aumentar a solubilidade da Forma A até 0,55 mg/ml. A solubilidade em sulfobutil éter-β-ciclodextrina a 20% (abreviada SBE-β-CD) é de 0,55 mg/ml. Em DMSO e DMA, a amostra da Forma A foi completamente dissolvida em até duas horas, com concentrações de mais de 95,42 mg/ml (DMSO) e 371,83 mg/ml (DMA), respectivamente.
Os resultados de DVS demonstram que a Forma A é Higroscopicidade moderadamente higroscópica com ganho de peso de amostra de 4,96% sob umidade relativa de 80%.
Os resultados de TGA demonstram que existe perda de peso Análise termogravimétrica total de 2,23% (duas perdas de peso, 1,482% e 0,7509%, (TGA) e calorimetria de respectivamente) antes da decomposição da amostra. A varredura diferencial (DSC) plotagem de DSC exibe diversos eventos termais.
XRPD (XRPD): A Forma de Cristal A do Composto 1 possui picos de difração exclusivos. Distribuição da granulometria D90 = 62,382 µm * Procedimento de solubilidade de medição: cerca de 5 mg de substância de droga são pesados em ampolas de amostra de 4 ml e, em seguida, 1 ml de água, solução de 0,1 N HCl e tampões (pH 1,2, pH 4,5, pH 6,8 e pH 7,4) são respectivamente adicionados. As amostras são colocadas em um agitador e a agitação é mantida com velocidade de 200 rpm a 25 °C. Após 2 e 24 horas, as amostras são filtradas e diluídas até concentrações apropriadas. A solubilidade da substância de droga é analisada em seguida por meio de HPLC.
EXEMPLO 1B
[00236] O intermediário INTQ-20 foi sintetizado de forma similar ao Exemplo 1A, etapa 19, e submetido em seguida a reação de condensação com o intermediário INTQ-18 para obtenção de Composto 1.
[00237] INTQ-20, entretanto, é instável e a maior parte dos produtos que compreendem INTQ-20 é de subproduto Impureza 2 e Impureza 3 (possivelmente devido à reação do metanol utilizado na fase móvel de LCMS para separação do intermediário INTQ-20).
[00238] Embora o processo de síntese fosse otimizado, ou seja, a solução de reação de INTQ-20 intermediária e o INTQ-18 intermediário foram submetidos diretamente a reação em um recipiente, o produto ainda continha grande quantidade de Impureza 2.
EXEMPLO 1C
[00239] O intermediário INTQ-21 foi sintetizado de forma similar ao Exemplo 1A, etapa 19, e submetido em seguida a reação de condensação com o intermediário INTQ-18 para obtenção de Composto 1.
[00240] A formação de Composto 1, entretanto, não foi detectada à temperatura ambiente quando o intermediário INTQ-21 foi submetido a reação de condensação com o intermediário INTQ-18; não foi encontrado Composto 1, mesmo quando a reação foi conduzida sob temperatura de 100 °C.
EXEMPLO 1D
[00241] O intermediário INTQ-22 foi sintetizado de forma similar ao Exemplo 1A, etapa 19, e submetido em seguida a reação de condensação com o intermediário INTQ-18 para obtenção de Composto 1.
[00242] INTQ-22, entretanto, não foi isolado com sucesso por meio da síntese do intermediário INTQ-22. Os produtos isolados são principalmente Impureza 2 (possivelmente porque o grupo p-nitrofenol pode ser facilmente removido de forma que a Impureza 2 possa ser formada facilmente a partir do éster ativo e outra molécula de trifluoroanilina) e p-nitrofenol.
EXEMPLO 2
[00243] Cristal isolado de Composto 1 (Forma A**):
[00244] Os cristais isolados em forma de placa de Composto 1 solvato de EtOAc utilizado para caracterização por difratometria de raio X de cristal único foram cristalizados a partir de solvente EtOAc por meio de lenta evaporação. Os detalhes experimentais são elaborados abaixo. Em primeiro lugar, 1,8 mg de Composto 1 foi pesado em uma ampola de vidro de 3 ml com adição de 0,5 ml de solvente EtOAc. Após oscilação sobre um turbilhão e agitação ultrassônica para acelerar a dissolução, a suspensão foi filtrada através de membrana de filtragem de PTFE (0,45 µM) e o filtrado foi transferido para uma ampola de reservatório de 4 ml limpa (44,6 mm x 14,65 mm). Em seguida, a ampola de reservatório foi vedada por meio do plugue de PE com um orifício sobre ele e colocada na capela de laboratório para lenta evaporação sob temperatura e umidade ambiente. Após seis dias, foi obtida uma amostra de cristal em forma de placas (ID CP: 810323-A4).
[00245] A estrutura do cristal em forma de placa foi determinada utilizando um conjunto de dados de difração coletados de um cristal único cultivado por meio de lento resfriamento em EtOAc e denominado cristal único e Composto 1 ou Forma A**. Dados de cristal e refinamento da estrutura da Forma A** são relacionados nas Figuras 3-6.
TABELA 4
[00246] Dados de cristal e refinamento da estrutura da Forma A**: Código de identificação S10323-07-A4 Fórmula empírica C24H17F3N4O4 • C4H8O2 Peso da fórmula 570,52 Temperatura 119,97 K Comprimento de onda Cu/Kα (λ = 1,54178 Å) Sistema de cristal, grupo de espaço Monoclínico, P21 a = 8,7232(5) Å b = 12,9311(7) Å c = 24,0303(14) Å Dimensões de células unitárias α = 90° β = 99,513(2)° γ = 90° Volume 2673,4(3) Å3 Z. Densidade calculada 4, 1,417 g/cm3 Coeficiente de absorção 0,979 mm-1 F(000) 1184,0 Tamanho de cristal 0,35 X 0,25 X 0,03 mm3 Faixa 2 Teta para coleta de dados 7,788° a 133,368° ~9 ≤ h ≤ 10 Índices de limitação ~14 ≤ k ≤ 15 ~26 ≤ 1 ≤ 28 Reflexões coletadas/reflexões 38790/8431 independentes (Rint = 0,0573, Rsigma = 0,0439) Integralidade 88,85% Método de refinamento Mínimos quadrados de matriz completa sobre F2 Dados/restrições/parâmetros 8431/61/741 Boa adequação sobre F2 1,032 Índices R finais (I ≥ 2sigma(I)) R1 = 0,0883, wR2 = 0,2419 Índices R finais (todos os dados) R1 = 0,1064, wR2 = 0,2610 Maior diferença entre pico e orifício 0,89/~0,51 e.Å-3 Parâmetro Flack ~0,03(7) Hooft y=-0,01(6), P2(verdadeiro)=1,000, Estatística bayesiana sobre diferenças de P3(verdadeiro)=1,000, P3(rac-gêmeos)=0,3E-15, Bijvoet1 P3(falso)=0,5E-59, coef. corr.=0,999
[00247] Conforme exibido na Figura 3, a unidade assimétrica da estrutura isolada é composta de duas moléculas de Composto 1 independentes e duas moléculas de solvente EtOAc, o que indica que o cristal é solvato de EtOAc de Composto 1. A determinação da estrutura de cristal único confirmou a configuração absoluta de Composto 1 como {C15(S), C16(S), C17(S)}, ao tomar a molécula de Composto 1 como exemplo. A célula unitária do cristal único é compreendida de quatro moléculas de Composto 1 e quatro moléculas de solvente de EtOAc, conforme exibido na Figura 4. As ligações H clássicas potenciais na estrutura de cristal único são exibidas na Figura 5. Padrão XRPD teórico da forma cristalina única de Composto 1 (ou seja, Forma A**) calculado utilizando o software MERCURY é exibido na Figura 6.
EXEMPLO 3
[00248] Preparação de forma amorfa pura de Composto 1 (Forma B):
[00249] Uma solução de Forma A de Composto 1 em DCM/MeOH (2:1) foi seca por pulverização para fornecer um pó branco. As condições de secagem por pulverização foram as seguintes: uma solução de Forma A (2,0 g) de Composto 1 em 100 ml de solvente misturado (DCM/MeOH = 2:1 em volume) foi pulverizada por um secador de pulverização (BUCHI-290 e BUCHI- 295). O pó do produto foi seco por lâmpada infravermelha a 50 °C por 16 horas.
Foi obtido 1,06 g de pó. Os parâmetros de operação do secador por pulverização (BUCHI-290 e BUCHI-295) foram os seguintes: temperatura de entrada: 60 °C; temperatura de saída: 35 oC, aspirador: 100%; bomba: 15%; limpador de bocal: 2.
[00250] O método padrão de XRPD foi utilizado para caracterizar a estrutura do pó resultante, que foi confirmado como amorfo, pois a Figura 7 não possui ângulos de difração de picos. A forma amorfa de Composto 1 é denominada Forma Amorfa Pura de Composto 1 ou Forma B ao longo do presente pedido. Os espectros de NMR 1H para a Forma B são exibidos na Figura 21. A Forma B foi determinada como possuindo temperatura de transição vítrea de 138,3 °C. A amostra foi pó branco com granulometria D90 = 69,9 µm, D50 = 3,5 µm e D10 = 1,4 µm. Os dados de XRPD da amostra de teste demonstraram que a Forma B foi estável após 14 dias em condições de 40 °C/75% UR, pois os dados padrão de XRPD da amostra de teste após 14 dias na Figura 29 não exibiram picos cristalinos.
[00251] Embora se concluísse que a forma amorfa pura de Composto 1 possui biodisponibilidade relativamente alta em comparação com a forma cristalina (ou seja, a Forma A), a estabilidade a longo prazo da Forma B não é certa.
[00252] Ao longo do relatório descritivo do presente pedido, HPMCAS-LF, HPMCAS-MF e HPMCAS-HF são disponíveis comercialmente por meio da Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., a menos que indicado em contrário.
EXEMPLO 4
[00253] Preparação de dispersão sólida amorfa de Composto 1 (Forma C):
[00254] A dispersão sólida amorfa de Composto 1 como pó a granel em microprecipitação foi preparada conforme segue: a Forma A de Composto 1 como droga pouco solúvel e succinato acetato de hipromelose (HPMCAS-MF) em razão de 3:7 (p/p) foram dissolvidos em DMA ou DMF. A solução resultante foi adicionada a uma solução aquosa ácida agitada (0,01 N
HCl) resfriada a 2-8 °C. A droga foi coprecipitada em seguida com HPMCAS da solução aquosa ácida. Após agitação e filtragem adicional, o sólido resultante foi lavado algumas vezes com solução de 0,01 N HCl e água e seco em seguida a vácuo a menos de 50 °C para gerar pó a granel em microprecipitação apropriado para fabricação de produtos de drogas.
[00255] O pó resultante foi avaliado por meio do método padrão XRPD para determinar sua natureza amorfa. Como a Figura 8 não exibe picos cristalinos, determinou-se que o pó é amorfo (indicado como Forma C ou dispersão sólida amorfa de Composto 1 da Forma C). Determinou-se que a Forma C possui a temperatura de transição vítrea de 112,5 °C. A carga de droga foi determinada como 29,0%. As granulometrias foram D90 = 173,3 μm, D50 = 60 μm, D10 = 12,3 μm. O espectro de NMR 1H da Forma C é exibido na Figura 22. Os dados de padrão XRPD da amostra de teste demonstraram que a Forma C foi estável após um mês em condições de 40 °C/75% UR, pois os dados de padrão XRPD da amostra de teste após 14 dias na Figura 30 não exibiram picos cristalinos.
EXEMPLO 5
[00256] Preparação de dispersão sólida amorfa de Composto 1 (Forma D):
[00257] A dispersão sólida amorfa de Composto 1 como pó a granel em microprecipitação foi preparada conforme segue: a Forma A de Composto 1 como droga pouco solúvel e succinato acetato de hipromelose (HPMCAS-MF) em razão de 2:3 (p/p) foram dissolvidos em DMA ou DMF. A solução resultante foi adicionada a uma solução aquosa ácida agitada (0,01 N HCl) resfriada a 2-8 °C. A droga foi coprecipitada em seguida com HPMCAS da solução aquosa ácida. Após agitação e filtragem adicional, o sólido foi lavado algumas vezes com solução de 0,01 N HCl e água e seco em seguida a vácuo a menos de 50 °C para gerar pó a granel em microprecipitação apropriado para fabricação de produtos de drogas.
[00258] O pó resultante foi avaliado por meio do método padrão XRPD para determinar sua natureza amorfa. Como a Figura 9 não exibe picos cristalinos, determinou-se que o pó é amorfo (indicado como Forma D ou dispersão sólida amorfa de Composto 1 da Forma D). Determinou-se que a Forma D possui a temperatura de transição vítrea de 113,1 °C. A carga de droga foi determinada como 38,1%. As granulometrias foram D90 = 244,8 μm, D50 = 81,4 μm e D10 = 16,2 μm. O espectro de NMR 1H para a Forma D é exibido na Figura 23. Os dados de XRPD da amostra de teste demonstraram que a Forma D era estável após sete dias em condições de 40 °C/75% UR, pois os dados de padrão XRPD da amostra de teste após sete dias na Figura 31 não exibiram picos cristalinos.
EXEMPLO 6
[00259] Preparação de dispersão sólida amorfa de Composto 1 (Forma E):
[00260] A dispersão sólida amorfa de Composto 1 como pó a granel em microprecipitação foi preparada conforme segue: a Forma A de Composto 1 como droga pouco solúvel e succinato acetato de hipromelose (HPMCAS-LF) em razão de 1:9 (p/p) foram dissolvidos em DMA ou DMF. A solução resultante foi adicionada a uma solução aquosa ácida agitada (0,01 N HCl) resfriada a 2-8 °C. A droga foi coprecipitada em seguida com HPMCAS da solução aquosa ácida. Após agitação e filtragem adicional, o sólido foi lavado algumas vezes com solução de 0,01 N HCl e água e seco em seguida a vácuo a menos de 50 °C para gerar pó a granel em microprecipitação apropriado para fabricação de produtos de drogas.
[00261] O pó resultante foi avaliado por meio do método padrão XRPD para determinar sua natureza amorfa. Como a Figura 10 não exibe picos cristalinos, determinou-se que o pó é amorfo (indicado como Forma E ou dispersão sólida amorfa de Composto 1 da Forma E). Determinou-se que a Forma E possui a temperatura de transição vítrea de 113,8 °C. A carga de droga foi determinada como 9,3%. As granulometrias foram D90 = 575,8 μm, D50 = 265,9 μm e D10 = 101,4 μm. O espectro de NMR 1H da Forma E é exibido na Figura 24. Os dados de XRPD da amostra de teste demonstraram que a Forma E foi estável após quatro meses em condições de 40 °C/75% UR, pois os dados de XRPD da amostra de teste após quatro meses na Figura 32 não exibiram picos cristalinos.
EXEMPLO 7
[00262] Preparação de dispersão sólida amorfa de Composto 1 (Forma F):
[00263] A dispersão sólida amorfa de Composto 1 como pó a granel em microprecipitação foi preparada conforme segue.
[00264] O reator foi esvaziado a vácuo até ≤ -0,08 MPa e carregado em seguida com nitrogênio inerte até pressão atmosférica. DMAc (32,9 kg, 25,0 volumes) por meio de um filtro de 0,2 µm e succinato acetato de hipromelose (HPMCAS-LF) (5,6 kg, 4,0% em peso) foram carregados ao reator. A mistura foi agitada por pelo menos duas horas a 20±5 °C até que a mistura se tornasse transparente. O composto 1 (1,4 kg, 1,0% em peso) foi carregado em seguida ao reator, agitado por pelo menos dez horas a 20±5 °C até que o sistema se tornasse transparente, marcado como Sistema A.
[00265] O reator 2 foi esvaziado a vácuo até ≤ -0,08 MPa e carregado em seguida com nitrogênio inerte até pressão atmosférica. 0,01 mol/l de ácido clorídrico foram carregados para o reator por meio de um filtro de 0,2 µm, resfriado a 0-5 °C e marcado como Sistema B.
[00266] Solidificação: o Sistema A foi carregado lentamente para o Sistema B a 0-5 °C. A mistura foi agitada por pelo menos duas horas e centrifugada em seguida. O aglomerado de filtragem foi lavado com água purificada (10,0 volumes).
[00267] Calda com ácido clorídrico diluído: 0,01 mol/l de ácido clorídrico (125,0 volumes) foram carregados através de um filtro de 0,2 µm para o reator. O aglomerado de filtragem mencionado acima foi carregado para o reator e agitado por pelo menos duas horas a 10±10 °C. A mistura foi centrifugada e o aglomerado de filtragem foi lavado com água purificada (10,0 volumes). Calda com ácido clorídrico diluído foi repetida mais uma vez.
[00268] Calda com água purificada: água purificada (125,0 volumes) foi carregada ao reator. O aglomerado de filtragem mencionado acima foi carregado para o reator e agitado por pelo menos duas horas a 10±10 °C. A mistura foi centrifugada e o aglomerado de filtragem foi lavado com água purificada (10,0 volumes).
[00269] O aglomerado foi seco em seguida com fluxo de N2 a 20±5 oC por pelo menos 10 horas e amostrado para o Método de Titulação Karl-Fischer até teor de água ≤ 1,0% e amostrado para determinar o resíduo de solvente com o critério DMAc ≤ 1090 ppm. Caso o resíduo de solvente não atenda ao critério, o aglomerado é seco novamente a vácuo a 50±5 °C até que o resíduo de solvente atenda ao critério.
[00270] O material coletado após secagem foi amostrado para análise de HPLC, em que o critério é que a carga de droga (% p/p) é de 19- 21%. O produto bruto de MBP foi moído e filtrado através de uma tela de 60 mesh e moído a jato até D90 < 200 µm. O material foi amostrado para análise de padrão XRPD para determinar a natureza amorfa do pó. O produto foi embalado em sacos de LDPE duplos vedados com braçadeiras, embalados em um saco de folha de alumínio termorretrátil com dissecante e armazenados a 2- 8 °C.
[00271] A carga de droga foi determinada como 20,2%. Como a Figura 11 não exibe picos cristalinos, determinou-se que o pó é amorfo (indicado como Forma F ou dispersão sólida amorfa de Composto 1 da Forma F). O espectro de NMR 1H para a Forma F é exibido na Figura 18. A higroscopicidade (ou seja, sorção de umidade) da Forma F por DVS é exibida na Figura 20.
[00272] Os estudos de estabilidade a longo prazo de Forma F demonstraram que não houve alteração de pureza química significativa mediante armazenagem a 25 °C/60% UR por até 24 meses (total de impurezas: T0 = 1,0% e T24 = 0,9%) e sob condições de 40 °C/75% UR por até seis meses (total de impurezas: T0 = 1,0% e T6 = 1,1%). Além disso, não foram observadas alterações da pureza óptica mediante armazenagem sob condições de 25 °C/60% UR por até 24 meses e condições de 40 °C/75% UR por até seis meses. Os resultados de polimorfos e pureza quiral não sofreram alteração quando armazenados a 25 °C/60% UR por até 24 meses. O teor de água da Forma F foi relatado como 0,70% (inicial e no mês 0), 0,80% (após 1 mês), 1,39% (após 3 meses), 1,86% (após 6 meses), 0,62% (após 9 meses), 0,89% (após 12 meses), 2,35% (após 18 meses) e 0,55% (após 24 meses) e a variação do teor de água foi considerada consistente com a umidade ambiente e, de fato, não apresentou alteração substancial durante o período de armazenagem de 24 meses.
[00273] Os dados de XRPD demonstraram que não houve conversão de forma amorfa em forma cristalina após armazenagem a longo prazo a 2-8 °C ou 25 °C/60% UR por 24 meses e sob condições de 40 °C/75% UR por 6 meses.
[00274] Para imitar o ambiente de absorção em sistema GI durante a dosagem oral, uma amostra de MBP envelhecida foi agitada em tampão de pH 6,8 por duas horas, o precipitado restante foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo. O XRPD do precipitado recuperado demonstrou que não houve alteração de forma amorfa na Figura 33. Por outro lado, o HPMCAS-LF puro foi completamente dissolvido no mesmo tampão sob a mesma condição.
Essa estabilidade extraordinária da forma amorfa mais as propriedades mecânicas e físico-químicas favoráveis da Forma F tornaram altamente apropriado que a fabricação de produto de droga de materiais de testes clínicos ou uso comercial.
TABELA 5
[00275] Estabilidade física de amostra da Forma F em tampão sob pH 6,8 a 37 °C: Peso da Agitado em tampão com Amostra Análise do precipitado amostra pH 6,8 por 2 h a 37 °C Completamente dissolvido HPMCAS-LF 500 mg em 200 ml do tampão.
O sólido recuperado foi Parcialmente dissolvido em Forma F (armazenada analisado por meio de: 100 ml do tampão. a 2-8 °C por 15 meses; 1) XRPD: Forma amorfa. 250 mg O precipitado foi filtrado, teste inicial por meio de 2) Teste: Aumentado de lavado e seco a vácuo a HPLC: 19,2%). 19,2% para 31,1% por meio 50 °C. de HPLC.
[00276] Concluiu-se que a dispersão sólida amorfa da Forma F não é uma mistura física simples de Composto 1 e HPMCAS e possui propriedades físico-químicas exclusivas conforme resumido na Tabela 6. TABELA 6
[00277] Principais propriedades físico-químicas da Forma F:
Propriedades Sólido branco a esbranquiçado.
A solubilidade da amostra é diretamente proporcional ao pH da solução, com solubilidade de 0,24 mg/ml em 0,1 N HCl e menos de 5 µg/ml em tampão com pH 4,5 e tampão com pH 6,8. Os tensoativos aumentam até certo ponto a solubilidade, especialmente lauril sulfato Solubilidade de sódio (SLS) e brometo de hexadecil trimetil amônio (HTAB), 1% SLS e 0.5% HTAB, que aumentaram a solubilidade para 0,45 mg/ml e 0,31 mg/ml. Ao mesmo tempo, diferentes concentrações de HTAB possuem efeitos diferentes sobre a solubilidade.
Sob umidade relativa (UR) de 80%, a amostra apresentou umidade Higroscopicidade real de 81,5% e absorção de umidade de cerca de 5,425%; a amostra foi moderadamente higroscópica. Análise termogravimétrica Nos espectros de TGA e DSC, a amostra apresentou perda de peso de (TGA) e calorimetria 1,438% antes de 100 °C e a temperatura de transição vítrea foi de de varredura 111,07 °C. diferencial (DSC) Sob microscopia óptica polarizada, as amostras possuíam formato Forma de cristal irregular. XRPD (XRPD): MBP Forma F é sólido amorfo. Distribuição da D90 = 118 µm granulometria Capacidade de fluxo Boa. A Forma F encontra-se em forma amorfa por 24 meses em condição Estabilidade de longo prazo (25 °C/60% UR) e também por 6 meses em condição acelerada (40 °C/75% UR). Densidade aparente 0,25 g/ml. Densidade tampada 0,42 g/ml.
EXEMPLO 8
[00278] Preparação de dispersão sólida amorfa de Composto 1 (Forma G):
[00279] A dispersão sólida amorfa de Composto 1 como pó a granel em microprecipitação foi preparada conforme segue: a Forma A de Composto 1 como droga pouco solúvel e succinato acetato de hipromelose (HPMCAS-LF) em razão de 3:7 (p/p) foram dissolvidos em DMA ou DMF. A solução resultante foi adicionada a uma solução aquosa ácida agitada (0,01 N HCl) resfriada a 2-8 °C. A droga foi coprecipitada em seguida com HPMCAS da solução aquosa ácida. Após agitação e filtragem adicional, o sólido foi lavado algumas vezes com solução de 0,01 N HCl e água e seco em seguida a vácuo a menos de 50 °C para gerar pó a granel em microprecipitação apropriado para fabricação de produtos de drogas.
[00280] O pó resultante foi avaliado por meio do método de padrão XRPD para determinar sua natureza amorfa. Como a Figura 12 não exibe picos cristalinos, determinou-se que o pó é amorfo (indicado como Forma G ou dispersão sólida amorfa de Composto 1 da Forma G). Determinou-se que a Forma G possui a temperatura de transição vítrea de 111,5 °C. A carga de droga foi determinada como 30,3%. As granulometrias foram D90 = 181,6 μm, D50 = 74,1 μm e D10 = 16,4 μm. O espectro de NMR 1H da Forma G é exibido na Figura 25.
EXEMPLO 9
[00281] Preparação de dispersão sólida amorfa de Composto 1 (Forma H):
[00282] A dispersão sólida amorfa de Composto 1 como pó a granel em microprecipitação foi preparada conforme segue: a Forma A de Composto 1 como droga pouco solúvel e succinato acetato de hipromelose (HPMCAS-LF) em razão de 2:3 (p/p) foram dissolvidos em DMA ou DMF. A solução resultante foi adicionada a uma solução aquosa ácida agitada (0,01 N HCl) resfriada a 2-8 °C. A droga foi coprecipitada em seguida com HPMCAS da solução aquosa ácida. Após agitação e filtragem adicional, o sólido foi lavado algumas vezes com solução de 0,01 N HCl e água e seco em seguida a vácuo a menos de 50 °C para gerar pó a granel em microprecipitação apropriado para fabricação de produtos de drogas.
[00283] O pó resultante foi avaliado por meio do método de padrão XRPD para determinar sua natureza amorfa. Como a Figura 13 não exibe picos cristalinos, determinou-se que o pó é amorfo (indicado como Forma G ou dispersão sólida amorfa de Composto 1 da Forma G). Determinou-se que a Forma G possui a temperatura de transição vítrea de 114,2 °C. A carga de droga foi determinada como 39,4%. As granulometrias foram de D90 = 180,4 μm, D50 = 62,4 μm e D10 = 13,6 μm. O espectro de NMR 1H da Forma G é exibido na Figura 26.
EXEMPLO 10
[00284] Preparação de dispersão sólida amorfa de Composto 1 (Forma I):
[00285] A dispersão sólida amorfa de Composto 1 como pó a granel em microprecipitação foi preparada conforme segue: a Forma A de Composto 1 como droga pouco solúvel e succinato acetato de hipromelose (HPMCAS-MF) em razão de 1:4 (p/p) foram dissolvidos em DMA ou DMF. A solução resultante foi adicionada a uma solução aquosa ácida agitada (0,01 N HCl) resfriada a 2-8 °C. A droga foi coprecipitada em seguida com HPMCAS da solução aquosa ácida. Após agitação e filtragem adicional, o sólido foi lavado algumas vezes com solução de 0,01 N HCl e água e seco em seguida a vácuo a menos de 50 °C para gerar pó a granel em microprecipitação apropriado para fabricação de produtos de drogas.
[00286] O pó resultante foi avaliado por meio do método de padrão XRPD para determinar sua natureza amorfa. Como a Figura 14 não exibe picos cristalinos, determinou-se que o pó é amorfo (indicado como Forma I ou dispersão sólida amorfa de Composto 1 da Forma I). Determinou-se que a
Forma I possui a temperatura de transição vítrea de 111,6 °C. A carga de droga foi determinada como 19,5%. As granulometrias foram de D90 = 217,4 μm, D50 = 84,4 μm e D10 = 21 μm. O espectro de NMR 1H da Forma I é exibido na Figura 27.
EXEMPLO 11
[00287] Preparação de dispersão sólida amorfa de Composto 1 (Forma J):
[00288] A dispersão sólida amorfa de Composto 1 como pó a granel em microprecipitação foi preparada conforme segue: a Forma A de Composto 1 como droga pouco solúvel e succinato acetato de hipromelose (HPMCAS-MF) em razão de 1:4 (p/p) foram dissolvidos em DMA ou DMF.
A solução resultante foi adicionada a uma solução aquosa ácida agitada (0,01 N HCl) resfriada a 2-8 °C. A droga foi coprecipitada em seguida com HPMCAS da solução aquosa ácida. Após agitação e filtragem adicional, o sólido foi lavado algumas vezes com solução de 0,01 N HCl e água e seco em seguida a vácuo a menos de 50 °C para gerar pó a granel em microprecipitação apropriado para fabricação de produtos de drogas.
[00289] O pó resultante foi avaliado por meio do método padrão XRPD para determinar sua natureza amorfa. Como a Figura 15 não exibe picos cristalinos, determinou-se que o pó é amorfo (indicado como Forma J ou dispersão sólida amorfa de Composto 1 da Forma J).
Determinou-se que a Forma J possui a temperatura de transição vítrea de 115,3 °C. A carga de droga foi determinada como 18,2%. As granulometrias foram D90 = 273,1 μm, D50 = 116,8 μm e D10 = 32,9 μm. O espectro de NMR 1H da Forma J é exibido na Figura 28.
EXEMPLO 12
[00290] Preparação de dispersão sólida amorfa de Composto 1 (Forma K):
[00291] A dispersão sólida amorfa de Composto 1 como pó a granel por microprecipitação foi preparada conforme segue: uma mistura de Forma A de Composto 1 (2,0 g) como droga pouco solúvel e Eudragit® L100- 55 (8,0 g) em DMA (80 ml) foi agitada por 16 horas para gerar uma solução transparente A (solução espessa). A solução resultante A foi adicionada em gotas por meio de um funil de gotejamento a uma solução aquosa agitada mecânica a 5 °C de HCl (0,01 N, 800 ml). Após o término da adição, todos os sólidos aderiram-se ao agitador e não puderam ser dispersos na solução. Não foi possível preparar a Dispersão Sólida Amorfa de Composto 1 utilizando Eudragit® L100-55.
EXEMPLO 13
[00292] Preparação de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma F):
[00293] O método de LC-MS/MS totalmente validado foi utilizado para os estudos farmacocinéticos (PK) de dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma F) em ratos Sprague-Dawley e cães beagle após administrações de dose única e múltiplas.
[00294] Dispersão sólida amorfa de Composto 1 como MBP (Forma F) possui alta biodisponibilidade oral em ratos (18,4% a 74,8%) e cães (68,6% a 112%). Suas meias vidas de eliminação variaram de 1,7 a 3,2 horas em ratos e 12 a 28 horas em cães após a administração oral.
[00295] A cinética foi linear ao longo da faixa de dosagem de 0,5 a 5 mg/kg em ratos e 0,2 a 2 mg/kg em cães. Após múltipla dosagem, observou-se acúmulo (cerca de 1,5 vezes) em ratos. Este acúmulo leve foi estatisticamente significativo em fêmeas de ratos, mas não em machos de ratos. Nenhum acúmulo foi observado após múltipla dosagem em cães.
EXEMPLO 14
[00296] Comparação farmacocinética de Forma A, B, C, D, E, F, G e H em ratos:
1. Drogas e reagentes:
[00297] Pó de Forma A com granulometrias D90 = 62,4 µm após micronização. O teor de material (pureza) foi de não menos de 98,0%.
[00298] Pó de Forma B com granulometrias D90 = 69,9 μm, D10 = 3,5 µm e D50 = 1,4 µm após micronização. O teor de material (pureza) foi de não menos de 98,0%.
[00299] Pós de Formas C, D, E, F, G e H com granulometrias D90 < 600 µm após micronização. O teor de material (pureza) foi de não menos de 98,0%.
2. Animais de teste:
[00300] Foram utilizados ratos, machos e fêmeas, neste estudo.
3. Preparação farmacêutica:
[00301] Quantidade apropriada de cada substância foi pesada e dispersa em 0,5% carboximetil celulose de sódio. Foi preparada uma suspensão à concentração desejada de Composto 1 para cada substância.
Todas as doses e concentrações de Composto 1 foram calculadas com base livre neste estudo.
4. Administração e coleta de amostras:
[00302] As soluções de dosagem foram recém-preparadas antes da administração de doses. Os pesos reais e o volume real do corpo injetados foram adequadamente registrados. Os ratos foram mantidos em jejum por uma noite e permitiu-se que ingerissem alimento quatro horas após a dosagem.
Cada suspensão foi administrada oralmente a ratos em dose que variou de 0,5 a 5 mg/kg. Amostras de sangue (cerca de 1,0 ml) foram coletadas antes da dosagem e em diferentes momentos até 36 horas após a dosagem por meio do plexo da veia cefálica. Sangue integral foi processado por meio de centrifugação e amostras de plasma foram coletadas e mantidas em congelador antes da análise. Amostras de plasma foram processadas por meio de precipitação de proteínas. Concentrações de Composto 1 nas amostras de plasma foram determinadas utilizando um método de espectrometria de massa em conjunto com cromatografia líquida validada (LC-MS/MS). Os dados de tempo e concentração de plasma foram analisados utilizando um modelo não compartimental com Pharsight WinNonlin. Cmax e Área sob a curva de tempo de concentração para cada substância são exibidos na Tabela 7.
TABELA 7
[00303] Perfis PK de Formas A, B, C, D, E, F, G e H de Composto 1 em ratos: Forma Forma Forma Forma Forma E Forma F
C D G H Composto Forma Forma Forma (Comp. (Comp. (Comp. (Comp. (Comp. (Comp. 1 A A B 1: LF = 1: LF = 1: MF = 1: MF = 1: LF = 1: LF = 1:9) 1:4) 3:7) 4:6) 3:7) 2:3) Dosagem 1 (IV) 5 (PO) 5 (PO) 5 (PO) 5 (PO) 5 (PO) 5 (PO) 5 (PO) 5 (PO) (mpk) T1/2 (h) 4,2 2,94 2,47 2,7 2,8 Vdss (l/kg) 1,15 CL(ml·kg- 1 3,15 ·min-1) Cmax(ng/ml) 832 2324 2971 2728 1895 3057 2095 2201 AUC0- -1 5332 5716 13134 19135 19888 15146 16019 15843 18213 t(h·ng·ml ) F(%) 100 21 49 72 75 57 60 59 69
[00304] Em comparação com a forma cristalina (Forma A), a forma amorfa pura do Composto 1 (Forma B) também exibiu C max mais alto (ng/ml), AUC0-inf (ng·h/ml) e F(%). A biodisponibilidade oral da forma amorfa pura de Composto 1 (Forma B) foi de cerca de 50% da injeção intravenosa, enquanto a biodisponibilidade oral da Forma A foi de cerca de 20% da injeção intravenosa. Além disso, o experimento acima demonstrou que C max (ng/ml) e AUC0-inf (ng·h/mL) das Formas C, D, E, F, G e H, ou seja, o sólido em dispersão sólida amorfa como MBP foi de até cerca de 2-4 vezes a Forma A (ou seja, forma cristalina). Em comparação com a forma cristalina, a forma amorfa pura de Composto 1 (Forma B) também exibiu Cmax mais alto (ng/ml) e AUC0-inf (ng·h/ml). Os valores de Cmax (ng/ml) e AUC0-inf (ng·h/ml) de Forma B foram mais baixos que os do sólido em dispersão sólida amorfa. O sólido em dispersão sólida amorfa como MBP de acordo com a presente invenção possui, portanto, biodisponibilidade relativa significativamente melhor que a forma cristalina e a forma amorfa pura de Composto 1.
EXEMPLO 15
[00305] Comparação farmacocinética de Forma A e Forma F em cães:
1. Drogas e reagentes:
[00306] Pó de Forma A com granulometrias D90 = 62,4 µm após micronização. O teor de material (pureza) foi de não menos de 98,0%.
[00307] Pó de Forma B com granulometrias D90 = 69,9 μm, D10 = 3,5 µm e D50 = 1,4 µm após micronização. O teor de material (pureza) foi de não menos de 98,0%.
[00308] Pó de Forma F com granulometrias D90 < 200 µm após micronização. O teor de material (pureza) foi de não menos de 98,0%.
2. Animais de teste:
[00309] Foram utilizados cães beagle, machos e fêmeas, neste estudo.
3. Preparação farmacêutica:
[00310] Quantidade apropriada de cada substância foi pesada e dispersa em 0,5% carboximetil celulose de sódio. Foi preparada uma suspensão à concentração desejada de Composto 1 para cada substância.
Todas as doses e concentrações de Composto 1 foram calculadas com base livre neste estudo.
4. Administração e coleta de amostras:
[00311] As soluções de dosagem foram recém-preparadas antes da administração de doses. Os pesos reais e o volume real do corpo injetados foram adequadamente registrados. Os cães foram mantidos em jejum por uma noite e permitiu-se que ingerissem alimento quatro horas após a dosagem.
Cada suspensão foi administrada oralmente a cães em dose que variou de 0,5 a 5 mg/kg. Amostras de sangue (cerca de 1,0 ml) foram coletadas antes da dosagem e em diferentes momentos até 36 horas após a dosagem por meio do plexo da veia cefálica. Sangue integral foi processado por meio de centrifugação e amostras de plasma foram coletadas e mantidas em congelador antes da análise. Amostras de plasma foram processadas por meio de precipitação de proteínas. Concentrações de Composto 1 nas amostras de plasma foram determinadas utilizando um método de espectrometria de massa em conjunto com cromatografia líquida validada (LC-MS/MS). Os dados de tempo e concentração de plasma foram analisados utilizando um modelo não compartimental com Pharsight WinNonlin. Cmax e área sob a curva de tempo de concentração para cada composto são exibidas na Tabela 8.
TABELA 8
[00312] Perfis de PK de Forma A e Forma F em cães: Forma F Composto 1 Forma A Forma A (Comp. 1: LF = 1:4) Dosagem (mpk) 0,5 (IV) 5 (PO) 5 (PO) T1/2 (h) 11 11 13 Vdss (l/kg) 0,97
Forma F Composto 1 Forma A Forma A (Comp. 1: LF = 1:4) -1 -1 CL(ml·kg ·min ) 1,22 Cmax(ng/ml) 1121 3738 -1 AUC0-t(h·ng·ml ) 6874 23367 63598 F(%) 100 34 92,5
[00313] O experimento acima demonstrou que Cmax (ng/ml) e AUC0-inf (ng·h/ml) de Composto 1 aumentaram dramaticamente na Forma F (ou seja, a dispersão sólida amorfa como MBP) em comparação com a forma cristalina de Composto 1 (Forma A). Forma F e seu produto de droga correspondente possuem, portanto, biodisponibilidade relativa significativamente melhor que a forma cristalina, o que sugere o papel da dispersão sólida amorfa de Composto 1 em uso clínico.
[00314] Os exemplos e a descrição de certas realizações a seguir deverão ser considerados ilustrativos e não limitadores da presente invenção conforme definido pelas reivindicações. Como se apreciará facilmente, numerosas variações e combinações das características definidas acima podem ser utilizadas sem abandonar a presente invenção, conforme descrito nas reivindicações. Todas essas variações destinam-se a ser incluídas dentro do escopo da presente invenção. Todas as referências mencionadas são integralmente incorporadas ao presente como referência.

Claims (74)

REIVINDICAÇÕES
1. DISPERSÃO SÓLIDA AMORFA estável caracterizada por compreender Composto 1 e um polímero estabilizante, em que o Composto 1 é disperso molecularmente dentro de uma matriz de polímero formada pelo polímero estabilizante no seu estado sólido.
2. DISPERSÃO SÓLIDA AMORFA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo polímero estabilizante ser succinato acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS), preferencialmente HPMCAS com alta razão entre substituição succinoíla e substituição acetila (razão S/A).
3. DISPERSÃO SÓLIDA AMORFA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo polímero estabilizante ser qualquer um dentre HPMCAS-LF, HPMCAS-MF, HPMCAS-HF ou uma mistura de duas ou mais das substâncias acima.
4. DISPERSÃO SÓLIDA AMORFA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela razão em peso entre Composto 1 na forma de base livre e o polímero ser de cerca de 1:9 a cerca de 9:1; preferencialmente, cerca de 1:4 a cerca de 2:3; preferencialmente, cerca de 3:7 ou cerca de 1:4; de maior preferência, cerca de 1:4.
5. DISPERSÃO SÓLIDA AMORFA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela dispersão sólida amorfa estável conter teor de carga de droga de cerca de 10% a 40%.
6. DISPERSÃO SÓLIDA AMORFA estável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela dispersão sólida amorfa estável compreender Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-MF em razão em peso de 3:7; ou Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-MF em razão em peso de 2:3; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-MF em razão em peso de 1:4; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF em razão em peso de 1:9; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF em razão em peso de 1:4; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF em razão em peso de 3:7; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF em razão em peso de 2:3; ou Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-HF em razão em peso de 1:4.
7. DISPERSÃO SÓLIDA AMORFA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela dispersão sólida amorfa estável ser preparada por meio de tecnologia de pó a granel microprecipitado (MBP).
8. DISPERSÃO SÓLIDA AMORFA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela dispersão sólida amorfa estável possuir temperatura de transição vítrea de cerca de 110-115 °C, preferencialmente cerca de 111 °C.
9. DISPERSÃO SÓLIDA AMORFA estável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela dispersão sólida amorfa estável ser elaborada em formulação para administração oral, tal como pastilha ou cápsula.
10. COMPLEXO DA FÓRMULA (I) caracterizado por compreender Composto 1 e HPMCAS: (HPMCAS)m , Fórmula I em que HMPCAS é succinato acetato de hidroxipropil metilcelulose, o Composto 1 é: ;e m é um número tal que a razão em peso entre Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS no complexo é de cerca de 1:9 a cerca de 9:1.
11. COMPLEXO de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por HPMCAS possuir alta razão entre substituição de succinoíla e substituição de acetila (razão S/A).
12. COMPLEXO de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por HPMCAS ser HPMCAS-LF, HPMCAS-MF, HPMCAS-HF ou uma mistura de duas ou mais das substâncias acima.
13. COMPLEXO de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por m ser um número tal que a razão em peso entre Composto 1 na forma de base livre e o polímero no complexo é preferencialmente cerca de 1:4 a cerca de 2:3; preferencialmente, cerca de 3:7 ou cerca de 1:4; de maior preferência, cerca de 1:4.
14. COMPLEXO de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo complexo compreender Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-MF em razão em peso de 3:7; ou Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-MF em razão em peso de 2:3; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-MF em razão em peso de 1:4; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF em razão em peso de 1:9; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF em razão em peso de 1:4; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF em razão em peso de 3:7; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF em razão em peso de 2:3; ou Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-HF em razão em peso de 1:4.
15. COMPLEXO de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo complexo encontrar-se em forma amorfa.
16. COMPLEXO de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo complexo ser preparado por meio de tecnologia de pó a granel microprecipitado (MBP).
17. COMPLEXO de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo complexo possuir temperatura de transição vítrea de cerca de 110-115 °C, preferencialmente cerca de 111 °C.
18. COMPLEXO de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo complexo ser elaborado em formulação para administração oral, tal como pastilha ou cápsula.
19. FORMA CRISTALINA DE COMPOSTO 1, que é Forma A, caracterizada por padrão XRPD que compreende pelo menos três, quatro, cinco ou seis picos de difração com valores de ângulo 2θ independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de: 4,7±0,2, 9,4±0,2, 13,6±0,2, 14,0±0,2, 14,9±0,2 e 15,6±0,2 graus.
20. FORMA CRISTALINA de acordo com a reivindicação 19, em que a forma cristalina é Forma A, caracterizada por padrão XRPD que compreende pelo menos três, quatro, cinco ou seis picos de difração com valores de ângulo 2θ independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de: 4,7±0,2, 9,4±0,2, 13,6±0,2, 14,0±0,2, 14,9±0,2, 15,6±0,2, 21,2±0,2, 24,3±0,2, 24,7±0,2, 25,1±0,2 e 29,1±0,2 graus.
21. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 19, em que a forma cristalina é Forma A, caracterizada por padrão XRPD que compreende picos de difração com valores de ângulo 2θ independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de: 4,7±0,2, 9,4±0,2, 10,2±0,2, 13,6±0,2, 14,0±0,2, 14,9±0,2, 15,6±0,2, 17,2±0,2, 17,4±0,2, 18,7±0,2, 20,0±0,2, 20,4±0,2, 21,2±0,2, 22,3±0,2, 24,3±0,2, 24,7±0,2, 25,1±0,2, 25,5±0,2, 26,8±0,2, 27,4±0,2, 27,8±0,2, 28,6±0,2, 29,1±0,2, 30,2±0,2, 31,8±0,2, 32,0±0,2, 33,1±0,2, 34,1±0,2 e 34,6±0,2 graus.
22. FORMA CRISTALINA de acordo com a reivindicação 19, em que a forma cristalina é Forma A, substancialmente caracterizada por padrão XRPD conforme exibido na Figura 1.
23. FORMA CRISTALINA DE COMPOSTO 1, que é Forma A*, caracterizada por padrão XRPD que compreende pelo menos três, quatro, cinco ou seis picos de difração com valores de ângulo 2θ independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de: 9,2±0,2, 14,0±0,2, 15,4±0,2, 18,7±0,2, 20,5±0,2, 24,0±0,2 e 24,9±0,2 graus.
24. FORMA CRISTALINA de acordo com a reivindicação 19, em que a forma cristalina é Forma A*, caracterizada por padrão XRPD que compreende picos de difração com valores de ângulo 2θ independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de: 9,2±0,2, 10,8±0,2, 12,3±0,2, 14,0±0,2, 15,4±0,2, 16,5±0,2, 18,1±0,2, 18,7±0,2, 19,3±0,2, 19,8±0,2, 20,5±0,2, 21,6±0,2, 22,3±0,2, 23,2±0,2, 24,0±0,2, 24,9±0,2, 26,7±0,2, 27,8±0,2, 28,7±0,2, 29,4±0,2, 30,9±0,2, 33,2±0,2, 37,9±0,2 e 38,2±0,2 graus.
25. FORMA CRISTALINA de acordo com a reivindicação 19, em que a forma cristalina é Forma A*, substancialmente caracterizada por padrão XRPD conforme exibido na Figura 2.
26. CRISTAL ISOLADO caracterizado por ser de composto 1, substancialmente ilustrado nas Figuras 3-6.
27. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DA DISPERSÃO SÓLIDA AMORFA estável do complexo descrito no presente, caracterizado por compreender a etapa de coprecipitação de Composto 1 e HPMCAS.
28. MÉTODO de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo Composto 1 e HPMCAS serem simultaneamente precipitados para formar dispersão molecular de Composto 1 na matriz formada por HPMCAS.
29. MÉTODO de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo método compreender a etapa de precipitação controlada por solvente.
30. MÉTODO de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo método compreender a etapa de tecnologia de pó a granel microprecipitado (MBP).
31. MÉTODO de acordo com qualquer das reivindicações 27 a 30, caracterizado pelo HPMCAS possuir alta razão entre substituição de succinoíla e substituição de acetila (razão S/A).
32. MÉTODO de acordo com qualquer das reivindicações 27 a 30, caracterizado pelo HPMCAS ser HPMCAS-LF, HPMCAS-MF, HPMCAS-HF ou uma mistura de duas ou mais das substâncias acima.
33. MÉTODO de acordo com qualquer das reivindicações 27 a 30, caracterizado pelo Composto 1 encontrar-se em forma cristalina ou forma amorfa; preferencialmente, Forma A conforme descrito no presente.
34. MÉTODO de acordo com qualquer das reivindicações 27 a 30, caracterizado pela razão em peso entre Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS ser de cerca de 1:9 a cerca de 9:1; preferencialmente, cerca de 1:4 a cerca de 2:3; preferencialmente, cerca de 3:7 ou cerca de 1:4; de maior preferência, cerca de 1:4.
35. MÉTODO de acordo com qualquer das reivindicações 27 a 30, caracterizado pelo HPMCAS ser HPMCAS-LF, HPMCAS-MF ou HPMCAS- HF; e Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-MF encontra-se em razão em peso de 3:7; ou Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-MF encontra-se em razão em peso de 2:3; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-MF encontra-se em razão em peso de 1:4; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF encontra-se em razão em peso de 1:9; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF encontra-se em razão em peso de 1:4; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF encontra-se em razão em peso de 3:7; Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS-LF encontra-se em razão em peso de 2:3; ou Composto 1 na forma de base livre e HPMCAS- HF em razão em peso de 1:4.
36. MÉTODO de acordo com qualquer das reivindicações 27 a 30, caracterizado pelo método compreender a dissolução de Composto 1 e
HPMCAS em solvente orgânico.
37. MÉTODO de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo solvente orgânico ser N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAc), sulfóxido de dimetila (DMSO) ou N-metil-2-pirrolidona (NMP).
38. MÉTODO de acordo com qualquer das reivindicações 27 a 30, caracterizado pela solução resultante de Composto 1 e HPMCAS ser adicionada a água ou solução aquosa ácida, em que Composto 1 e HPMCAS são simultaneamente precipitados para formar uma dispersão sólida ou complexo descrito no presente.
39. MÉTODO de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pela solução aquosa ácida ser ácido clorídrico aquoso (HCl).
40. MÉTODO de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pela água ou a solução aquosa ácida ser opcionalmente resfriada.
41. MÉTODO de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pela água ou a solução aquosa ácida ser opcionalmente resfriada a 2-8 °C.
42. MÉTODO de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo sólido resultante ser seco para gerar a dispersão sólida amorfa como MBP ou complexo.
43. MÉTODO de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo sólido resultante ser ainda opcionalmente micronizado, por exemplo, por meio de moagem a jato para gerar um pó com granulometria apropriada para formulação de drogas, por exemplo, D90 de menos de 150 µm ou 200 µm.
44. MÉTODO de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pela dispersão sólida ou o complexo encontrar-se em forma amorfa.
45. MÉTODO de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pela dispersão sólida ou o complexo possuir temperatura de transição vítrea de cerca de 110-115 °C, preferencialmente cerca de 111 °C.
46. MÉTODO de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por compreender: a. dissolução de Composto 1 e HPMCAS em solvente orgânico; b. coprecipitação de Composto 1 e HPMCAS por meio de adição da solução de (a) em água ou solução aquosa ácida; e c. lavagem do sólido resultante com água e/ou ácido clorídrico aquoso para remover o solvente orgânico.
47. MÉTODO DE TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS ou distúrbios que reagem à inibição de Raf quinases em pacientes, caracterizado por compreender a administração ao mencionado paciente de quantidade terapeuticamente eficaz de Composto 1, em que o Composto 1 encontra-se na dispersão sólida amorfa conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 9 ou no complexo conforme definido em qualquer das reivindicações 10 a 18 ou na forma cristalina conforme definido em qualquer das reivindicações 19 a 25.
48. MÉTODO de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pela doença ou distúrbio ser câncer selecionado a partir do grupo que consiste de câncer do cérebro, câncer do pulmão, câncer renal, câncer dos ossos, câncer do fígado, câncer da bexiga, câncer de mama, cabeça e pescoço, câncer do ovário, melanoma, câncer da pele, câncer adrenal, câncer do colo do útero, linfoma ou tumores da tireoide e suas complicações.
49. MÉTODO de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pela doença ser câncer com mutação BRAF (V600E ou não V600E), NRAS ou KRAS selecionado a partir de câncer selecionado a partir do grupo que consiste de câncer do cérebro, câncer do pulmão, câncer renal, câncer dos ossos, câncer do fígado, câncer da bexiga, câncer de mama, cabeça e pescoço, câncer do ovário, melanoma, câncer da pele, câncer adrenal, câncer do colo do útero, linfoma ou tumores da tireoide e suas complicações.
50. MÉTODO de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pela dosagem administrada de Composto 1 ser de 1-200 mg/dia e a frequência de administração é de uma a três vezes por dia.
51. MÉTODO de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pela dosagem administrada de Composto 1 ser de 2,5-100 mg/dia e a frequência de administração é de uma a três vezes por dia.
52. MÉTODO de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pela dosagem administrada de Composto 1 ser de 5-50 mg/dia e a frequência de administração é de uma vez por dia.
53. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA FÓRMULA I, caracterizado por compreender: uma amina da Fórmula Ia e um composto de carbamoíla protegido da Fórmula Ib são submetidos a reação de condensação para obter um composto da Fórmula I ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis: Ia Ib I em que: - R1 e R2, que podem ser idênticos ou diferentes, são selecionados, independentemente entre si, a partir de hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquinila, -CN, - NR6R7, -OR6, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, -C(=NR6)NR7R8, -NR6COR7, - NR6CONR7R8, -NR6CO2R7, -SO2R6, -NR6SO2NR7R8, -NR6SO2R7 e -NR6SO2 arila, em que os mencionados alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,
heterociclila, heteroarila, arila e heterociclila são, independentemente entre si, opcionalmente substituídos por um, dois ou três substituintes R9; - R5 é selecionado a partir de alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído independentemente por um, dois ou três substituintes R9; - LG é um grupo residual; - R6, R7 e R8, que podem ser idênticos ou diferentes, são selecionados, independentemente entre si, a partir de H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; ou (R6 e R7) e/ou (R7 e R8), em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) são ligados, formam independentemente um anel selecionado a partir de anéis heterociclila e heteroarila opcionalmente substituídos por um, dois ou três substituintes R 9; - R9 é selecionado a partir de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, alquinila, oxo, -alquil- NRaRb, -CN, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(=NRa)NRbRc, nitro, - NRaCORb, -NRaCONRaRb, -NRaCO2Rb, -SO2Ra, -SO2 arila, -NRaSO2NRbRc, NRaSO2Rb e -NRaSO2 arila, em que o mencionado cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila são, independentemente entre si, substituídos por um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila e haloalquila, em que Ra, Rb e Rc são selecionados, independentemente entre si, H, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila ou (R a e Rb) e/ou (Rb e Rc), em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) são ligados, formam independentemente um anel selecionado a partir de anéis heterociclila e heteroarila opcionalmente substituídos por halogênio e alquila.
54. MÉTODO de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pela reação de condensação de amina da Fórmula Ia e composto carbamoíla protegido da Fórmula Ib ser conduzida em solvente orgânico.
55. MÉTODO de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo solvente orgânico ser selecionado a partir do grupo que consiste de solvente não polar, solvente prótico polar e solvente aprótico polar, ou uma de suas misturas.
56. MÉTODO de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo solvente aprótico polar ser selecionado a partir de N-metilpirrolidona, N- metilmorfolina, metil isobutil cetona, metil etil cetona, tetra-hidrofurano, diclorometano, acetato de etila, acetona, N,N-dimetilformamida, acetonitrila e sulfóxido de dimetila; o solvente de prótons polar é selecionado a partir de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol e ácido acético; e o solvente não polar é selecionado a partir de dioxano, tolueno, hexano, ciclo-hexano e dietil éter.
57. MÉTODO de acordo com qualquer das revindicações 53 a 56, caracterizado pela reação de condensação ser conduzida a vácuo.
58. MÉTODO de acordo com qualquer das reivindicações 53 a 56, caracterizado pela reação de condensação ser conduzida sob temperatura de cerca de 10 a 50 °C ou sob temperatura de cerca de 15 a 25 °C.
59. MÉTODO de acordo com qualquer das reivindicações 53 a 58, caracterizado pela reação de condensação ser conduzida por pelo menos cerca de 0,5 horas, pelo menos cerca de 1 hora, pelo menos cerca de 2 horas, pelo menos cerca de 3 horas ou pelo menos cerca de 4 horas.
60. MÉTODO de acordo com qualquer das reivindicações 53 a 59, caracterizado por R1 e R2 serem ambos hidrogênio.
61. MÉTODO de acordo com qualquer das reivindicações 53 a 60, caracterizado por R5 ser arila, opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes R9; preferencialmente, R5 é fenila, opcionalmente substituído por um, dois ou três halogênios; de maior preferência, R5 é 2,4,5-trifluorofenila.
62. MÉTODO de acordo com qualquer das reivindicações 53 a 61, caracterizado por LG ser alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila ou -ORa, em que alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, hidróxi ou alcóxi, em que Ra é alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, -CN, hidróxi ou alcóxi.
63. MÉTODO de acordo com a reivindicação 62, caracterizado por LG ser -ORa e Ra ser fenila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, nitro, -CN, hidróxi ou alcóxi.
64. MÉTODO de acordo com a reivindicação 63, caracterizado por LG ser fenóxi não substituído.
65. MÉTODO de acordo com qualquer das reivindicações 53 a 64, caracterizado pelo composto da Fórmula Ia ser preparado por meio da reação de composto da Fórmula Ia-2 em solvente orgânico na presença de ácido: .
66. MÉTODO de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo solvente orgânico ser selecionado a partir do grupo que consiste de solvente não polar, solvente prótico polar e solvente aprótico polar, ou uma de suas misturas.
67. MÉTODO de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo ácido ser ácido mineral ou ácido orgânico.
68. MÉTODO de acordo com qualquer das reivindicações 65 a 67, caracterizado pelo composto da Fórmula Ia-2 ser preparado por meio da reação de composto da Fórmula Ia-1 em (Boc)2O/t-BuOH na presença de catalisador:
.
69. MÉTODO de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo composto da Fórmula Ib ser: .
70. MÉTODO de acordo com qualquer das reivindicações 53 a 69, caracterizado pelo composto da Fórmula I ser 1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-oxo- 5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-4-il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H- ciclopropa[b]benzofuran-1-il)-3-(2,4,5-trifluorofenil)ureia ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
71. MÉTODO de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo teor de impureza 1 no produto da reação de condensação ser de menos de cerca de 0,5% (detectado por meio de HPLC).
72. MÉTODO de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo teor de impureza 1 no produto da reação de condensação ser de menos de cerca de 0,2% (detectado por meio de HPLC).
73. MÉTODO de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo teor de impureza 1 no produto da reação de condensação ser de menos de cerca de 0,05% (detectado por meio de HPLC).
74. COMPOSTO DA FÓRMULA IA:
ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por R1 e R2 serem conforme definido na reivindicação 53.
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