BR112021000973A2 - composições e processos de sódio de elagolix - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇÕES E PROCESSOS DE SÓDIO DE ELAGOLIX. A presente invenção se refere a composições de sódio de elagolix e a processos e intermediários para a preparação do mesmo.

Description

“COMPOSIÇÕES E PROCESSOS DE SÓDIO DE ELAGOLIX” CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere a à substância de fármaco ativa de sódio de elagolix, um antagonista ao receptor GnRH que pode ser útil no tratamento de doenças, tais como endometriose, fibroides uterinos, adenomiose ou síndrome do ovário policístico (SOP).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Elagolix, um antagonista do receptor do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), é uma molécula de ação curta administrada por via oral que bloqueia a sinalização endógena de GnRH ligando-se competitivamente aos receptores de GnRH na glândula pituitária. A administração resulta na inibição prontamente reversível e dependente da dose da secreção do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH), o que causa a redução da produção ovariana dos hormônios sexuais ovarianos, estradiol e progesterona, durante a terapia. Elagolix está atualmente sendo investigado em doenças que são mediadas por hormônios sexuais ovarianos, tais como fibroides uterinas, adenomiose, endometriose ou síndrome do ovário policístico. Até presente data, o elagolix foi estudado em mais de 40 ensaios clínicos, totalizando mais de 3.000 indivíduos. O sal de sódio de elagolix foi aprovado pela Food and Drug Admnistration dos EUA como ORILISSA™.
[003] O processo para produzir sódio de elagolix, a substância ativa, foi descrito em patentes e em pedidos, nas Patentes n° U.S. 8.765.948 e n° U.S.
7.419.983 e no Pedido Internacional Publicado WO2017221144.
[004] Uma substância ativa comercialmente disponível não deve apenas ter um perfil de impureza muito baixa que atenda aos padrões do FDA dos EUA, como também deve ser fabricada com a escolha adequada de intermediários e suas formas sólidas de maneira que seja reproduzível, eficiente, econômica e segura.
[005] Uma vez que a substância ativa do sódio de elagolix é geralmente amorfa, a purificação da substância ativa da mesma pode ser mais complexa que outra substância ativa com formas polimórficas estabelecidas. Portanto, a substância ativa elagolix com capacidade de fabricação aprimorada que tem uma substância ativa substancialmente pura que é adequada para fabricação em escala comercial é altamente desejável. Além disso, é desejável uma especificação de limites de substância ativa com impurezas mutagênicas mínimas que atenda a todos os padrões regulatórios.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I), (I);
[007] e uma ou mais impurezas, sendo que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas.
[008] Em alguns aspectos, a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas selecionadas do grupo que consiste em:
.
[009] Em alguns aspectos, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas selecionadas a partir do grupo que consiste nos Compostos (i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii, ix, x, xv, xvi, xvii, xviii e IIa), e o Composto (I) é amorfo.
[010] Em outros aspectos, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende pelo menos aproximadamente 98 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 2 por cento em peso da uma ou mais impurezas selecionadas a partir do grupo que consiste nos Compostos (i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii, ix, x, xv, xvi, xvii, xviii e IIa).
[011] Em alguns aspectos, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende pelo menos aproximadamente 97 ou 98 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas selecionadas a partir do grupo que consiste nos Compostos (i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii, ix, x, xv, xvi, xvii, xviii e IIa), e o Composto (I) é amorfo, em que há duas ou mais impurezas.
[012] Em alguns aspectos, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende pelo menos aproximadamente 97 ou 98 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas selecionadas a partir do grupo que consiste nos Compostos (i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii, ix, x, xv, xvi, xvii, xviii e IIa), e o Composto (I) é amorfo, em que há três ou mais impurezas.
[013] Em alguns aspectos, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende pelo menos aproximadamente 97 ou 98 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas selecionadas a partir do grupo que consiste nos Compostos (i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii, ix, x, xv, xvi, xvii, xviii e IIa), e o Composto (I) é amorfo, em que há duas ou mais impurezas.
[014] Em uma modalidade, é fornecido um processo para preparar uma composição substancialmente pura do Composto (I) que compreende usar, como um intermediário no processo, o Composto (II), (II).
[015] Em alguns aspectos, o processo para preparar uma composição substancialmente pura do Composto (I) compreende usar, como um intermediário no processo, o Composto (II); e reagir o Composto (IIa), (IIa),
[016] com ácido salicílico para formar o Composto (II).
[017] Em outros aspectos, o processo para preparar uma composição substancialmente pura do Composto (I) compreende usar, como um intermediário no processo, o Composto (II); reagir o Composto (IIa) com ácido salicílico para formar o Composto (II); e isolar o Composto (II) para fornecer um Composto (II) isolado; em que o Composto (II) isolado está na forma cristalina.
[018] Ainda em outros aspectos, o processo para preparar uma composição substancialmente pura do Composto (I) compreende usar, como um intermediário no processo, o Composto (II); reagir o Composto (IIa) com ácido salicílico para formar o Composto (II); reagir o Composto (II) com um composto da fórmula (III), (III);
[019] em que R4 é C1-C8 alquila; X2 é Cl, Br, I, -OSO2CH3, -OSO2C6H4CH3 ou -OSO2CF3; e formar um composto da fórmula (IV), (IV);
[020] em que R6 é C1-C8 alquila.
[021] Em outros aspectos, o processo para preparar uma composição substancialmente pura do Composto (I) compreende usar, como um intermediário no processo, o Composto (II); reagir o Composto (IIa) com ácido salicílico para formar o Composto (II); reagir o Composto (II) com um composto da fórmula (III), em que R4 é C1-C8 alquila; X2 é Cl, Br, I, -OSO2CH3, -OSO2C6H4CH3 ou -OSO2CF3; formar um composto da fórmula (IV), em que R6 é C1-C8 alquila; e tratar um composto da fórmula (IV) com uma base de sódio para formar o Composto (I).
[022] Em uma modalidade, é fornecida uma forma polimórfica do Composto (II).
[023] Em um aspecto, a forma polimórfica do Composto (II) é cristalina.
[024] Em outro aspecto, a forma polimórfica do Composto (II) é um sólido cristalino substancialmente livre do Composto (II) amorfo.
[025] Em um aspecto, a forma polimórfica do Composto (II) é uma forma cristalina solvatada.
[026] Em alguns aspectos, a forma polimórfica do Composto (II) é uma forma cristalina solvatada; em que a forma cristalina solvatada é solvatada com metanol.
[027] Em um aspecto, a forma polimórfica do Composto (II) é uma forma cristalina solvatada; em que a forma cristalina solvatada é solvatada com metanol; e em que o metanol está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1 a 5,0 por cento em peso.
[028] Em um aspecto, a forma polimórfica do Composto (II) é uma forma cristalina solvatada; em que a forma cristalina solvatada é solvatada com metanol; e a razão molar entre metanol e 3-[(2R)-2-amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1- {[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona está entre aproximadamente 0,1:1 e 1:1.
[029] Em um aspecto, a forma polimórfica do Composto (II) é uma forma cristalina solvatada; em que a forma cristalina solvatada é solvatada com metanol; e a forma polimórfica tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 7,0, 9,6, 10,7, 10,9, 11,4, 13,1, 13,5, 17,3, 17,5 e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
[030] Em um aspecto, a forma polimórfica do Composto (II) é uma forma cristalina solvatada; em que a forma cristalina solvatada é solvatada com metanol; e a forma polimórfica tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 7,0, 9,6 e 11,4º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
[031] Em alguns aspectos, a forma polimórfica do Composto (II) é uma forma cristalina solvatada; em que a forma cristalina solvatada é solvatada com água.
[032] Em um aspecto, a forma polimórfica do Composto (II) é uma forma cristalina solvatada; em que a forma cristalina solvatada é solvatada com água; e em que a água está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1 a 5,0 por cento em peso.
[033] Em um aspecto, a forma polimórfica do Composto (II) é uma forma cristalina solvatada; em que a forma cristalina solvatada é solvatada com água; e a razão molar entre água e 3-[(2R)-2-amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-{[2- fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona está entre aproximadamente 0,3:1 e 0,6:1.
[034] Em alguns aspectos, a forma polimórfica do Composto (II) é uma forma cristalina solvatada; em que a forma cristalina solvatada é solvatada com água e adicionalmente solvatada com um solvente diferente de água.
[035] Em um aspecto, a forma polimórfica do Composto (II) é uma forma cristalina solvatada; em que a forma cristalina solvatada é solvatada com água e adicionalmente solvatada com um solvente diferente de água; em que o solvente diferente de água é metanol.
[036] Em um aspecto, a forma polimórfica do Composto (II) é uma forma cristalina solvatada; em que a forma cristalina solvatada é solvatada com água e adicionalmente solvatada com um solvente diferente de água; em que o solvente diferente de água é metanol; e em que a razão molar entre metanol e água é de aproximadamente 1:0,5.
[037] Em um aspecto, a forma polimórfica do Composto (II) é uma forma cristalina solvatada; em que a forma cristalina solvatada é solvatada com água e adicionalmente solvatada com um solvente diferente de água; em que o solvente diferente de água é metanol; em que a razão molar entre metanol e água é de aproximadamente 1:0,5; e a forma polimórfica tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 6,0, 8,1, 8,7, 9,5, 9,8, 10,6, 12,2, 12,5, 13,1 e 14,5º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu- Kα1 a 1,5406 Ǻ.
[038] Em um aspecto, a forma polimórfica do Composto (II) é uma forma cristalina solvatada; em que a forma cristalina solvatada é solvatada com água e adicionalmente solvatada com um solvente diferente de água; em que o solvente diferente de água é metanol; em que a razão molar entre metanol e água é de aproximadamente 1:0,5; e a forma polimórfica tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 6,0, 9,8 e 12,5º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
[039] Em alguns aspectos, a forma polimórfica do Composto (II) é cristalina, em que a forma cristalina é uma forma cristalina dessolvatada/desidratada.
[040] Em um aspecto, a forma polimórfica do Composto (II) é cristalina, em que a forma cristalina é uma forma cristalina dessolvatada/desidratada, e a forma polimórfica tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 6,1, 8,1, 8,7, 10,2, 10,4, 12,0, 13,1, 14,4, 16,6 e 17,4º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
[041] Em outro aspecto, a forma polimórfica do Composto (II) é cristalina, em que a forma cristalina é uma forma cristalina dessolvatada/desidratada, e a forma polimórfica tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 10,2, 10,4 e 12,0º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
[042] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas; em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e,
no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como um intermediário.
[043] Em um aspecto, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas; em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como um intermediário; e reagir o Composto (IIa) com ácido salicílico para formar o Composto (II).
[044] Em um aspecto, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas; em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como um intermediário; reagir o Composto (IIa) com ácido salicílico para formar o Composto (II); e isolar o Composto (II); e isolar o Composto (II) para fornecer um Composto (II) isolado.
[045] Em um aspecto, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas; em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como um intermediário; e reagir o Composto (IIa) com ácido salicílico para formar o Composto (II); em que a um ou mais impurezas são selecionadas a partir do grupo que consiste nos Compostos (i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii, ix, x, xv, xvi, xvii, xviii e IIa).
[046] Em uma modalidade, um composto da fórmula (VI) é fornecido,
(VI);
[047] em que
[048] R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, M′, C1- C6 alquila, C2-C4 alquenila, C6-C10 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, J-(C6-C10 arila) e J-(heteroarila com 5 a 14 membros); em que a C6-C10 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, J-(C6-C10 arila), e J-(heteroarila com 5 a 14 membros) pode ser substituída opcionalmente por 1 a 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, nitro, ciano, hidróxi, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C11 cicloalquila, heterociclila com 3 a 14 membros, -ORa, -NRaRb, - NRaC(=O)Rc, –C(=O)Rc, -C(=O)OH, -C(=O)ORc, –C(=O)NRaRb, -SO2Rc e -SO2NRaRb;
[049] Ra e Rb são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste no hidrogênio, C1-C6 alquila, C6-C10 arila e heteroarila com 5 a 14 membros;
[050] Rc é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C6- C10 arila e heteroarila com 5 a 14 membros;
[051] J é C1-C2 alquileno;
[052] M é selecionado a partir do grupo que consiste em sódio, tetrametilguanidina, 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2-a]azepínio, 3,4,6,7,8,9- hexa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidínio e 2-hidroxietan-1-amínio; e
[053] M′ é selecionado a partir do grupo que consiste em sódio, lítio e potássio.
[054] Em um aspecto, é fornecido o composto da fórmula (VI) que é o composto da fórmula (VIa), (VIa).
[055] Em outro aspecto, o composto de fórmula (VIa) está na forma cristalina.
O composto da fórmula (VIa) pode ser cristalizado a partir de um solvente adequado, incluindo, por exemplo, 2-metiltetra-hidrofurano, tetra-hidrofurano ou 2-propanol. A cristalização pode ser induzida aquecendo-se uma mistura de composto (VIa) e o solvente a uma temperatura elevada e, em seguida, resfriamento a uma temperatura reduzida para proporcionar a cristalização. Em alguns aspectos, a mistura é aquecida entre aproximadamente 50 a 70 °C e, em seguida, resfriada aproximadamente entre a temperatura ambiente e 0 °C. Em outros aspectos, a mistura é aquecida entre aproximadamente 50 a 70 °C e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e separada.
[056] Em ainda outro aspecto, o composto da fórmula (VIa) está na forma cristalina e tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 6,1, 7,7, 8,9, 9,6, 10,7, 12,3, 14,7, 15,3, 16,6, 17,5 e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
[057] Em outro aspecto, o composto da fórmula (VIa) está na forma cristalina e tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 6,1, 7,7 e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
[058] Em outro aspecto, o composto da fórmula (VIa) está na forma cristalina e tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ±
0,2 de 5,9, 6,7, 8,5, 9,3, 10,7, 11,1, 15,3, 16,0, 17,4 e 17,8º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
[059] Em outro aspecto, o composto da fórmula (VIa) está na forma cristalina e tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 5,9, 8,5 e 9,3º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 em 1,5406 Ǻ.
[060] Em outro aspecto, o composto da fórmula (VIa), está na forma cristalina, que é uma forma cristalina solvatada que é solvatada com água e tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 6,0, 7,6, 8,9, 9,6, 10,7, 12,4, 14,8, 15,3, 16,6, 17,5 e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
[061] Em outro aspecto, o composto da fórmula (VIa), está na forma cristalina que é uma forma cristalina solvatada, que é solvatada com água, e tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 6,0, 7,6 e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
[062] Em outro aspecto, o composto da fórmula (VIa) está na forma cristalina, que é uma forma cristalina solvatada que é solvatada com dimetilsulfóxido e tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 5,8, 7,3, 10,6, 12,1, 14,6, 15,0, 17,0, 17,5, 18,6 e 22,9º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
[063] Em outro aspecto, o composto da fórmula (VIa), está na forma cristalina, que é uma forma cristalina solvatada, que é solvatada com dimetilsulfóxido, e tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 5,8, 7,3 e 17,5º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
[064] Ainda em outro aspecto, o composto da fórmula (VIa) está na forma cristalina, que é uma forma cristalina solvatada que é solvatada com diclorometano e tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ±
0,2 de 5,9, 6,6, 8,4, 10,6, 11,7, 12,3, 14,8, 15,9, 17,6, 18,2, 18,9 e 20,7º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
[065] Em outro aspecto, o composto da fórmula (VIa), está na forma cristalina, que é uma forma cristalina solvatada que é solvatada com diclorometano e tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 11,7, 18,9, e 20,7º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu- Kα1 a 1,5406 Ǻ.
[066] Em uma modalidade, um composto da fórmula (VII) é fornecido, (VII);
[067] em que
[068] R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em sódio, lítio, potássio, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C4 alquenila, C6-C10 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, J-(C6-C10 arila) e J-(heteroarila com 5 a 14 membros); em que a C6-C10 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, J-(C6-C10 arila), e J-(heteroarila com 5 a 14 membros) pode ser substituída opcionalmente por 1 a 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, nitro, ciano, hidróxi, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C11 cicloalquila, heterociclila com 3 a 14 membros, -ORa, -NRaRb, -NRaC(=O)Rc, –C(=O)Rc, -C(=O)OH, -C(=O)ORc, –C(=O)NRaRb, - SO2Rc e -SO2NRaRb;
[069] Ra e Rb são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste no hidrogênio e C1-C6 alquila, C6-C10 arila e heteroarila com 5 a 14 membros;
[070] Rc é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C6-
C10 arila e heteroarila com 5 a 14 membros;
[071] J é C1-C2 alquileno;
[072] L é selecionado a partir do grupo que consiste em SO, SO2, e P(O)OR12; e
[073] R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquila.
[074] Em um aspecto, um composto da fórmula (VII) é fornecido, em que L é -SO2-; e R10 é C1-C6 alquila.
[075] Em uma modalidade, é fornecido um processo para preparar uma composição substancialmente pura do Composto (I) que compreende usar como um intermediário no processo um composto da fórmula (VI); e converter o composto da fórmula (VI) no Composto (I) por meio do tratamento com um ácido e por meio do tratamento com uma primeira base.
[076] Em alguns aspectos, o processo para preparar uma composição substancialmente pura do Composto (I) compreende usar como um intermediário no processo um composto da fórmula (VI); e converter o composto da fórmula (VI) no Composto (I) a uma temperatura entre aproximadamente 10 a 35 °C por meio do tratamento com um ácido que tem um pH entre aproximadamente 0,1 e 4,0, e o tratamento com uma primeira base que compreende um cátion de sódio. Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e não mais que aproximadamente 3 por cento em peso a uma ou mais impurezas, em que uma ou mais impurezas são selecionadas a partir do grupo que consiste no composto (x), (xv), (xvi), (xvii) e (xviii).
[077] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas; em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; em que a composição é preparada por um processo que compreende usar como um intermediário o Composto (VIa).
[078] Em um aspecto, a composição do Composto (I) compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas selecionadas a partir do grupo que consiste no composto (i, IIa, ii, iv, v, vi, vii, viii, ix, x e xviii); em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; em que a composição é preparada por um processo que compreende usar como intermediário o Composto (VIa).
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[079] A Figura 1 é um padrão de difração de raio X em pó que corresponde à Forma A.
[080] A Figura 2 é um padrão de difração de raio X em pó que corresponde à Forma B.
[081] A Figura 3 é um padrão de difração de raio X em pó que corresponde à Forma C.
[082] A Figura 4 é um padrão de difração de raio X em pó que corresponde à Forma D.
[083] A Figura 5 é um padrão de difração de raio X em pó que corresponde à Forma E.
[084] A Figura 6 é um termograma de TGA da Forma C.
[085] A Figura 7 é um termograma de DSC de Forma C.
[086] A Figura 8 é um termograma de TGA/DSC da Forma E.
[087] A Figura 9 é um termograma de TGA/DSC da Forma G.
[088] A Figura 10 é um termograma de DSC da Forma H.
[089] A Figura 11 é um termograma DE TGA/DSC da Forma F.
[090] A Figura 12 é um termograma de DSC da Forma I.
[091] A Figura 13 é um termograma de TGA da Forma I.
[092] A Figura 14 é um termograma de TGA/DSC da Forma J.
[093] A Figura 15 é um padrão de difração de raio X em pó que corresponde à Forma G.
[094] A Figura 16 é um padrão de difração de raio X em pó que corresponde à Forma H.
[095] A Figura 17 é um padrão de difração de raio X em pó que corresponde à Forma F.
[096] A Figura 18 é um padrão de difração de raio X em pó que corresponde à Forma I.
[097] A Figura 19 é um padrão de difração de raio X em pó que corresponde à Forma J.
[098] A Figura 20 é um termograma de TGA da Forma H.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[099] A presente divulgação se refere parcialmente a processos para preparar o sal de sódio de elagolix, sódio de elagolix (I): (I).
[0100] Os processos para preparar sódio de elagolix (I) são adequados para fabricar a substância de fármaco em escala comercial, com boas práticas de fabricação. Os processos descritos no presente documento para a fabricação da substância ativa de sódio de elagolix fornecem ao sódio de elagolix (I) um perfil com teor muito baixo de impurezas. Baixo teor de impureza inclui baixo teor de impureza mutagênica que são exigidos pelas autoridades reguladoras. Embora mantenha um perfil de impureza desejável, o processo de fabricação fornece capacidade de fabricação aprimorada e menor custo de ativos para obter uma substância ativa substancialmente pura adequada para fabricação em escala comercial.
[0101] A presente divulgação também se refere parcialmente a um processo para preparar sódio de elagolix (I) com o uso do Composto (II) como um intermediário no processo, (II).
[0102] A presente divulgação também é direcionada, em parte, a um processo para preparar sódio de elagolix (I) que usa como intermediário no processo um composto da fórmula (VI), (VI)
[0103] em que R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C6 arila e J-(C6 arila);
[0104] J é C1-C2 alquileno; e
[0105] M é selecionado a partir do grupo que consiste em tetrametilguanidina,
2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2-a]azepínio, 3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-2H- pirido[1,2-a]pirimidínio e 2-hidroxietan-1-amínio.
[0106] Os processos descritos no presente documento fornecem baixo custo de produtos com capacidade de fabricação aprimorada para a obtenção de uma substância ativa substancialmente pura que é adequada para fabricação em escala comercial. O produto desejado deve ser produzido com o uso de um processo que ofereça padrões de pureza exigentes para atender às exigências de regulamentação.
[0107] Durante a purificação de um intermediário em escala de fabricação, muitas vezes é preferencial fazê-lo por meio de isolamento sólido, em vez de manipulação química de fase líquida/líquida, incluindo, por exemplo, extração líquido- líquido. A extração líquido-líquido em escala de fabricação pode ser muito ineficiente por vários motivos, incluindo formação de emulsão, longos tempos de separação de fase, formação de camada de pano, dificuldade de definição de separação de camada, baixo rendimento e excesso de desperdício de solvente.
[0108] Embora o Composto (IIa) tenha sido isolado como um sólido, a formação do sólido não é preferencial devido à tendência do Composto (IIa) para óleo fora da solução. Quando o Composto (IIa) oleia fora da solução, então, pode ser necessário que a separação líquido/líquido seja empregue, o que é difícil de realizar em larga escala, um processo não ideal de separação líquido/líquido em escala de fabricação será encontrado.
(IIa)
[0109] A requerente constatou supreendentemente um sal cristalino do Composto (IIa), especificamente o sal de salicilato, Composto (II). Inúmeros sais do
Composto (IIa) foram triados, porém inesperadamente, o sal de salicilato revelou fornecer o material cristalino, incluindo formas polimórficas. O processo de sintetizar o sódio de elagolix com o uso do Composto (II) como um intermediário proporcionou um avanço significativo na capacidade de fabricação do sódio de elagolix, reduzindo- se o número de extrações líquido-líquido de métodos de síntese anteriores para preparar sódio de elagolix, aumentar a pureza no estágio do Composto (II) e, portanto, pureza química do sódio de elagolix final, assim como aprimorar a capacidade de operação e o rendimento do processo.
(VIa)
[0110] Outro processo para preparar o sódio de elagolix (I) divulgado no presente documento usa como intermediário no processo um composto da fórmula (VI). Os compostos da fórmula (VI) são novos e as formas cristalinas do Composto (VIa) são descritas no presente documento. O processo de síntese de sódio de elagolix que usa o Composto (VIa) como um intermediário proporcionou um avanço significativo na capacidade de fabricação do sódio de elagolix, incluindo reduzir o número de etapas dos métodos de síntese anteriores para preparar sódio de elagolix, permitindo tempos de ciclo de fabricação mais eficientes, tais como custo reduzido de materiais de partida. Os intermediários cristalinos aprimoram a eficiência de isolamento e purificação em comparação aos intermediários amorfos. Desse modo, os intermediários cristalinos do Composto (VIa) ofereceram maior rendimento de fabricação e operabilidade na síntese de sódio de elagolix.
[0111] O Composto Cristalino (VIa) não só aumenta a operabilidade na escala de fabricação como também aprimorar o controle do perfil de impureza do sódio de elagolix dentro de uma especificação estreita de impureza. O composto (VIa) é o penúltimo intermediário isolado na síntese.
[0112] A presente descrição detalhada destina-se apenas a familiarizar outras pessoas versadas na técnica com esta divulgação, princípios e aplicação prática da mesma, de modo que outras pessoas versadas na técnica possam adaptar e aplicar a divulgação em suas inúmeras formas, visto que podem ser mais adequadas para as exigências de um uso específico. A presente descrição e os exemplos específicos da mesma servem apenas a título de ilustração. A presente divulgação, portanto, não se limitada às modalidades descritas neste pedido de patente e pode ser modificada de várias maneiras.
DEFINIÇÕES
[0113] Observa-se que, conforme usado no presente relatório descritivo e nas reivindicações pretendidas, a forma singular "um", "uma" e "o” e “a” incluem o plural, salvo quando o contexto dite claramente de outro modo. Assim, por exemplo, a referência a "um composto" inclui um único composto, assim como um ou mais dos mesmos ou diferentes compostos, a referência a "um carreador farmaceuticamente aceitável" se refere a um único carreador farmaceuticamente aceitável, assim como um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis e semelhantes.
[0114] Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, salvo quando especificado de outro modo, os termos a seguir têm o significado indicado:
[0115] O termo “alquila", conforme usado no presente documento, significa um radical de cadeia de hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado. Em alguns casos, o número de átomos de carbono em uma porção química de alquila é indicado pelo prefixo "Cx-Cy" ou "C x-y", em que x é o mínimo e y é o número máximo de átomos de carbono no substituinte. Desse modo, por exemplo, “C1-C8 alquila” significa um substituinte alquila que contém 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, pentila, hexila, heptila e octila. Os termos “alquila”, “C1-C4 alquila”, “C1-4 alquila", C1-C6 alquila, “C1-6 alquila”, C1-C8 alquila” e“ C1-8 alquila” usado no presente documento são não substituídos, salvo quando indicado de outro modo.
[0116] O termo “alquenila", conforme usado no presente documento, se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificado que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos representativos de alquenila incluem, porém sem limitação, etenila, 2-propenila, 3-butenila e semelhantes.
[0117] O termo "alquileno" denota um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que contém 1 a 10 átomos de carbono.
Exemplos representativos de alquileno incluem, porém sem limitação, -CH2- e - CH2CH2-.
[0118] O termo "arila", conforme usado no presente documento, se refere a um radical de sistema de anel de hidrocarboneto fusionado monocíclico, bicíclico ou tricíclico em que um ou mais dos anéis de hidrocarboneto são aromáticos. A arila bicíclica é naftila ou uma fenila fusionada a uma cicloalquila ou uma fenila fusionada a uma cicloalquenila. A arila bicíclica e o arila tricíclica estão ligadas à porção molecular parental através de qualquer átomo de carbono contido no sistema de anel.
Exemplos representativos dos grupos arila incluem, porém sem limitação, fenila, di- hidroindenila, indenila, naftila, di-hidronaftalenila, tetra-hidronaftalenila e semelhantes.
[0119] O termo "ciano", conforme usado no presente documento, significa um grupo -CN.
[0120] O termo “cicloalquila", conforme usado no presente documento, se refere a um radical de anel de hidrocarboneto saturado que contém átomos de anel de carbono. A cicloalquila pode ser uma cicloalquila monocíclica, bicíclica, tricíclica ou espirocíclica. A cicloalquila monocíclica é um sistema de anel carbocíclico que contém três a oito átomos de carbono, zero heteroátomos e zero ligações duplas. Exemplos de sistemas de anéis monocíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. A cicloalquila bicíclica é uma cicloalquila monocíclica fusionada a um anel de cicloalquila monocíclica ou um sistema de anel monocíclico em ponte no qual dois átomos de carbono não adjacentes do anel monocíclico estão ligados por uma ponte de alquileno que contém um, dois, três ou quatro átomos de carbono. Exemplos representativos de sistemas de anel bicíclico incluem, porém sem limitação, biciclo[3.1.1]heptanila, biciclo[2.2.1]heptanila, biciclo[2.2.2]octanila, biciclo[3.2.2]nonanila, biciclo[3.3.1]nonanila e biciclo[4.2.1]nonanila e semelhantes.
Cicloalquilas tricíclicas são exemplificadas por uma cicloalquila bicíclica fusionado a uma cicloalquila monocíclica ou uma cicloalquila bicíclica em que dois átomos de carbono não adjacentes dos sistemas de anel estão ligados por uma ponte de alquileno de 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de sistemas de anéis tricíclicos incluem, porém sem limitação, triciclo[3.3.1.03,7]nonanila (octa- hidro-2,5-metanopentalenila ou noradamantanila) e triciclo[3.3.1.13,7]decanila (adamantano) e semelhantes. A cicloalquila espirocíclica é exemplificada por uma cicloalquila monocíclica ou bicíclica, em que dois dos substituintes no mesmo átomo de carbono do anel, junto do dito átomo de carbono, formam uma cicloalquila monocíclica de 4, 5 ou 6 membros. Um exemplo de um cicloalquila espirocíclica é espiro[2.5]octanila.
[0121] O termo "halo" ou "halogênio", conforme usado no presente documento, significa Cl, Br, I e F.
[0122] O termo “haloalquila", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo alquila, conforme definido no presente documento, no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Exemplos representativos de haloalquila incluem, porém sem limitação, clorometila, 2-fluoroetila, 2,2-
difluoroetila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, 2-cloro-3-fluoropentila, trifluorobutila e trifluoropropila e semelhantes.
[0123] O termo “heteroarila", conforme usado no presente documento, se refere a um radical de anel aromático que contém um ou mais heteroátomos ou um sistema de anel que contém um ou mais anéis heteroarila. A heteroarila monocíclica é um anel de cinco ou seis membros. O anel de cinco membros contém duas ligações duplas e um ou mais heteroátomos selecionados a partir de O, S e N. O anel de seis membros contém três ligações duplas e um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio.
Exemplos representativos de heteroarila monocíclica incluem, porém sem limitação, furanila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, 1,3-oxazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila, 1,3, tienila, triazolila e triazinila e semelhantes. A heteroarila bicíclica consiste em uma heteroarila monocíclica fusionada a uma fenila ou uma heteroarila monocíclica fusionada a um cicloalquila monocíclica ou uma heteroarila monocíclica fusionada a um monocíclico cicloalquenila ou um heteroarila monocíclica fusionada a uma heteroarila monocíclica ou heterocicloalquila monocíclica. Exemplos representativos de grupos heteroarila bicíclicas incluem, porém sem limitação, benzofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzoxadiazolila, 6,7-di-hidro-1,3-benzotiazolila, imidazo[1,2- a]piridinila, indazolila, indolila, isoindolila, isoquinolinila, naftiridinila, piridoimidazolila, quinolinila, tiazolo [5,4-b]piridin-2-ila, tiazol[5,4-d]pirimidin-2-ila e 5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-5-ila e semelhantes.
[0124] O termo “heterociclo" ou “heterociclila", conforme usado no presente documento, se refere a um radical de anel de hidrocarboneto em que pelo menos um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em que consiste em O, N e S. O anel heterociclila pode ser um anel único (monocíclico) ou dois ou mais anéis (bicíclico ou policíclico). Os sistemas de anéis monocíclicos são exemplificados por qualquer anel com 3 ou 4 membros que contém um heteroátomo independentemente selecionado a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; ou um anel de 5, 6 ou 7 membros que contém um, dois ou três heteroátomos em que os heteroátomos são independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
O anel de 5 membros tem 0 a 2 ligações duplas e os anéis de 6 e 7 membros têm 0 a 3 ligações duplas.
Exemplos representativos de sistemas de anel monocíclico de heterociclila incluem, porém sem limitação, azetidinila, azepinila, aziridinila, diazepinila, 1,3-dioxolanila, dioxanila,
ditianila, furanila (furila), imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolila,
isotiazolinila, isotiazolila, isoxazolila, isoxazolinila, isoxazolidinila, morfolinila,
oxadiazolila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, oxazolila, oxazolinila, oxazolidinila,
piperazinila, piperidinila, piranila, pirazinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila,
piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila,
tetra-hidrotienila, tetrazinila, tetrazolila, tiadiazolila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila,
tiazolila, tiazolinila, tiazolidinila, tienila, tiomorfolinila, tiopiranila, triazinila, triazolila,
tritianila e semelhantes.
Os sistemas de anéis bicíclicos são exemplificados por qualquer um dos sistemas de anéis monocíclicos acima fusionados a um grupo arila,
conforme definido no presente documento, um grupo cicloalquila, conforme definido no presente documento, ou outro sistema de anel monocíclico.
Exemplos representativos de sistemas de anéis bicíclicos incluem, porém sem limitação, por exemplo, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzoxazolila, benzofuranila,
benzopiranila, benzotiopiranila, benzodioxinila, 1,3-benzodioxolila, cinolinila,
indazolila, indolila, indolinidila, indolinidila, indolizinila, indolizinila, isobenzofuranila,
isobenzotiofenila, isoindolila, isoindolinila, isoquinolinila, ftalazinila, piranopiridinila,
quinolinila, quinolizinila, quinoxalinila, quinazolinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-
hidroquinolinila e a tiopiridilquinolinila e semelhantes.
Os sistemas de anéis tricíclicos são exemplificados por qualquer um dos sistemas de anéis bicíclicos acima fusionados a um grupo arila, conforme definido no presente documento, um grupo cicloalquila, conforme definido no presente documento, ou um sistema de anel monocíclico. Exemplos representativos de sistemas de anéis tricíclicos incluem, porém sem limitação, acridinila, carbazolila, carbolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, naftofuranila, naftotiofenila, oxantrenila, fenazinila, fenoxati-inila, fenoxazinila, tioxantiazinila, tiantrenila, tioxantenila, xantenila e semelhantes.
[0125] O termo “hidróxi" ou “hidroxila" significa -OH.
[0126] O termo "impureza" ou "impurezas", conforme usado no presente documento, significa aquelas impurezas especificamente descritas no presente documento, aquelas derivadas do processo, incluindo reagentes ou solventes usados no processo, intermediários usados no processo ou degradantes, incluindo degradantes do composto sintetizado no processo.
[0127] O termo "nitro", conforme usado no presente documento, significa um grupo -NO2.
[0128] O termo "grupo de proteção de nitrogênio" se refere a grupos destinados a proteger um grupo amino contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Os grupos que proteção de nitrogênio usados comumente são revelados em Wuts, P. G. M. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 5ª edição; John Wiley & Sons, Inc.: New Jersey, 2014, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade. Grupos de proteção de nitrogênio de desativação são aqueles grupos que deslocalizam a densidade de elétrons longe do nitrogênio, reduzindo assim a reatividade do par de elétrons solitário de nitrogênio por conjugação com outro grupo, tais como, por exemplo, um grupo carbonila ou sulfonila. Os grupos de proteção de nitrogênio preferidos são t-butiloxicarbonila (Boc) e benziloxicarbonila (Cbz).
[0129] Conforme usado no presente documento, o termo "alto rendimento", quando usado com referência a um rendimento de reação, se refere a mais de 75% de rendimento por conversão molar, de preferência, mais de 80% de rendimento por conversão molar, com mais preferência, mais de 85% de rendimento por conversão molar, com ainda mais preferência, mais de 90% de rendimento por conversão molar, com ainda mais preferência, mais de 95% de rendimento por conversão molar, com ainda mais preferência, mais de 98% de rendimento por conversão molar, com ainda mais preferência mais de 99% de rendimento por conversão molar e, com ainda mais preferência, mais de 99,5% de rendimento por conversão molar.
[0130] Conforme usado no presente documento, o termo "substancialmente puro", quando usado em referência a um composto, se refere a uma preparação ou composição em que a preparação/composição contém mais de 97% em peso do composto, de preferência, mais de 98% em peso do composto e, com mais preferência, mais de 99% em peso do composto.
PROCESSO PARA PREPARAR SÓDIO DE ELAGOLIX
[0131] Os processos descritos no presente documento fornecem sódio de elagolix (I) com alta pureza química e um perfil de impureza química muito baixo, com controle de impurezas mutagênicas. Quando realizado em escala de fabricação, o processo produz o Composto (I) com uma pureza de pelo menos aproximadamente 95 por cento em peso. Em alguns aspectos, o processo fornece o Composto (I) com uma pureza de pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso. Em alguns aspectos, a pureza está entre aproximadamente 97 e 99,9 por cento em peso. Em outros aspectos, a pureza do Composto (I) é de pelo menos aproximadamente 98 por cento em peso. Em outros aspectos, a pureza está entre aproximadamente 98 e 99,9 por cento em peso. Em ainda outros aspectos, a pureza do Composto (I) é de pelo menos aproximadamente 99 por cento em peso. Em outros aspectos, a pureza está entre aproximadamente 99 e 99,9 por cento em peso.
[0132] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas. A composição do Composto (I) é uma composição farmacêutica. Em alguns aspectos, a composição é uma composição farmacêutica que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, sendo que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas.
[0133] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 95 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 5 por cento em peso da uma ou mais impurezas. Em alguns aspectos, a composição pode compreender o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende entre aproximadamente 95 e 99,9 por cento em peso do Composto (I) e entre aproximadamente 0,00000000001 e 5 por cento em peso da uma ou mais impurezas. Em alguns aspectos, o Composto (I) é amorfo.
[0134] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas. Em alguns aspectos, a composição pode compreender o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende entre aproximadamente 97 e 99,9 por cento em peso do Composto (I) e entre aproximadamente 0,00000000001 e 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas. Em alguns aspectos, o Composto (I) é amorfo.
[0135] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 98 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 2 por cento em peso da uma ou mais impurezas. Em alguns aspectos, a composição pode compreender o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende entre aproximadamente 98 e 99,9 por cento em peso do Composto (I) e entre aproximadamente 0,00000000001 e 2 por cento em peso da uma ou mais impurezas. Em alguns aspectos, o Composto (I) é amorfo.
[0136] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 99 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 1 por cento em peso da uma ou mais impurezas. Em alguns aspectos, a composição pode compreender o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende entre aproximadamente 99 e 99,9 por cento em peso do Composto (I) e entre aproximadamente 0,00000000001 e 1 por cento em peso da uma ou mais impurezas. Em alguns aspectos, o Composto (I) é amorfo.
[0137] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 99,9 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 0,1 por cento em peso da uma ou mais impurezas.
Em alguns aspectos, a composição pode compreender o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende entre aproximadamente 99,9 e 99,99 por cento em peso do Composto (I) e entre aproximadamente 0,00000000001 e 0,1 por cento em peso da uma ou mais impurezas. Em alguns aspectos, o Composto (I) é amorfo.
[0138] Em uma modalidade, na composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, a uma ou mais impurezas são selecionados do grupo que consiste em
O O N O N O NH F O N N F F HO O N F O
O O F3C HO O , F3C , (ii) (iii)
.
[0139] Em uma modalidade da composição que compreende o Composto (I) e uma impureza, a impureza é uma impureza mutagênica. A composição compreende, no máximo, aproximadamente 3 ppm da impureza mutagênica. Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 0,0000001 e 3 ppm da impureza mutagênica. A impureza mutagênica pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em .
[0140] Em uma modalidade da composição que compreende o Composto (I) e uma impureza mutagênica, cada uma das impurezas mutagênicas está presente em, no máximo, aproximadamente 3 ppm. Em um aspecto, cada uma das impurezas mutagênicas está presente entre aproximadamente 0,0000001 e 3 ppm. Em outra modalidade, a soma das impurezas mutagênicas é, no máximo, aproximadamente 10 ppm. Em um aspecto, a soma das impurezas mutagênicas está entre aproximadamente 0,0000001 ppm e 10 ppm. As impurezas mutagênicas podem ser selecionadas a partir do grupo que consiste em compostos (xv, xvi, xvii e xviii). A quantidade de impurezas (xv, xvi e xvii) pode ser determinada com o uso do Método LC-MS D. A quantidade de impurezas (xviii) pode ser determinada com o uso do Método E de GC-MS.
[0141] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas selecionadas a partir do grupo que consiste em Compostos (i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii, ix, x, xv, xvi, xvii, xviii e IIa), em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas. Em alguns aspectos, a composição compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas selecionadas a partir do grupo que consiste em Compostos (i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii, ix, x, xv, xvi, xvii, xviii e IIa), em que a composição compreende entre aproximadamente 97 e 99,9 por cento em peso do Composto (I) e entre aproximadamente 0,00000000001 e 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas.
Em alguns aspectos, o Composto (I) é amorfo.
[0142] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas selecionado a partir do grupo que consiste em Compostos (i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii, ix, x, xv, xvi, xvii, xviii e IIa), em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 98 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 2 por cento em peso da uma ou mais impurezas selecionado a partir do grupo que consiste em Compostos (i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii, ix, x, xv, xvi, xvii, xviii e IIa). Em alguns aspectos, a composição pode compreender o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende entre aproximadamente 98 e 99,9 por cento em peso do Composto (I) e entre aproximadamente 0,00000000001 e 2 por cento em peso da uma ou mais impurezas. Em alguns aspectos, o Composto (I) é amorfo.
[0143] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas selecionadas a partir do grupo que consiste nos Compostos (i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii, ix, x, xv, xvi, xvii, xviii e IIa), em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 99 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 1 por cento em peso da uma ou mais impurezas selecionadas a partir do grupo que consiste em Compostos (i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii, ix, x, xv, xvi, xvii, xviii e IIa). Em alguns aspectos, a composição pode compreender o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende entre aproximadamente 99 e 99,9 por cento em peso do Composto (I) e entre aproximadamente 0,00000000001 e 1 por cento em peso da uma ou mais impurezas. Em alguns aspectos, o Composto (I) é amorfo.
[0144] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas selecionadas a partir do grupo que consiste nos Compostos (i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii, ix, x, xv, xvi, xvii, xviii e IIa), em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 99,9 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 0,1 por cento em peso da uma ou mais impurezas selecionadas a partir do grupo que consiste em Compostos (i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii, ix, x, xv, xvi, xvii, xviii e IIa). Em alguns aspectos, a composição pode compreender o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende entre aproximadamente 99,9 e 99,99 por cento em peso do Composto (I) e entre aproximadamente 0,00000000001 e 0,1 por cento em peso da uma ou mais impurezas. Em alguns aspectos, o Composto (I) é amorfo.
[0145] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (i). Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 0,00000000001 e 3 por cento em peso do Composto (i). Em outros aspectos, a composição compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 0,15 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (i). Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 0,00000000001 e 0,15 por cento em peso do Composto (i). A quantidade de Composto (i) na composição pode ser determinada com o uso do método B de HPLC.
[0146] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (IIa). Em alguns aspectos, a composição compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 0,70 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (IIa). Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 0,00000000001 e 0,70 por cento em peso do Composto (IIa). Em outros aspectos, a composição compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 0,25 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (IIa). Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 0,00000000001 e 0,25 por cento em peso do Composto (IIa). A quantidade de Composto (IIa) na composição pode ser determinada com o uso do método B de HPLC.
[0147] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (ii). Em alguns aspectos, a composição compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 0,15 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (ii). Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 0,00000000001 e 0,15 por cento em peso do Composto (ii). A quantidade de Composto (ii) na composição pode ser determinada com o uso do método B de HPLC.
[0148] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (iii). Em alguns aspectos, a composição compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 0,25 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (iii). Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 0,00000000001 e 0,25 por cento em peso do Composto (iii). A quantidade de Composto (iii) na composição pode ser determinada com o uso do método B de HPLC.
[0149] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (iv). Em alguns aspectos, a composição compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, sendo que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e,
no máximo, aproximadamente 0,30 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (iv). Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 0,00000000001 e 0,30 por cento em peso do Composto (iv). A quantidade de Composto (iv) na composição pode ser determinada com o uso do método B de HPLC.
[0150] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (v). Em alguns aspectos, a composição compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, sendo que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 0,55 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (v). Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 0,00000000001 e 0,55 por cento em peso do Composto (v). A quantidade de Composto (v) na composição pode ser determinada com o uso do método B de HPLC.
[0151] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (vi). Em alguns aspectos, a composição compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, sendo que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 0,40 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (vi). Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 0,00000000001 e 0,40 por cento em peso do Composto (vi). A quantidade de Composto (vi) na composição pode ser determinada com o uso do método B de HPLC.
[0152] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (vii). Em alguns aspectos, a composição compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, sendo que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 0,35 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (vii). Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 0,00000000001 e 0,35 por cento em peso do Composto (vii). A quantidade de Composto (vii) na composição pode ser determinada com o uso do método B de HPLC.
[0153] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (viii). Em alguns aspectos, a composição compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, sendo que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 0,15 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (viii). Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 0,00000000001 e 0,15 por cento em peso do Composto (viii). A quantidade de Composto (viii) na composição pode ser determinada com o uso do método B de HPLC.
[0154] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I)
que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (ix). Em alguns aspectos, a composição compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, sendo que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 0,2 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (ix). Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 0,00000000001 e 0,2 por cento em peso do Composto (ix). A quantidade de Composto (xi) na composição pode ser determinada com o uso do método G de HPLC.
[0155] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (x). Em alguns aspectos, a composição compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 25 ppm da uma ou mais impurezas que é o Composto (x). Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 0,0000001 e 25 ppm do Composto (x). A quantidade de Composto (x) na composição pode ser determinada com o uso do método F de GC-MS.
[0156] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (xv). Em alguns aspectos, a composição compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 0,6 ppm da uma ou mais impurezas que é o Composto (xv). Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 0,0000001 e 0,6 ppm do Composto (xv). A quantidade de Composto (xv) na composição pode ser determinada com o uso do método D de LC-MS.
[0157] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (xvi). Em alguns aspectos, a composição compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 0,9 ppm da uma ou mais impurezas que é o Composto (xvi). Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 0,0000001 e 0,9 ppm do Composto (xvi). A quantidade de Composto (xvi) na composição pode ser determinada com o uso do método D de LC-MS.
[0158] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (xvii). Em alguns aspectos, a composição compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 2,5 ppm da uma ou mais impurezas que é o Composto (xvii). Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 0,0000001 e 2,5 ppm do Composto (xvii). A quantidade de Composto (xvii) na composição pode ser determinada com o uso do método D de LC-MS.
[0159] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (xviii). Em alguns aspectos, a composição compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 2,5 ppm da uma ou mais impurezas que é o Composto (xviii). Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 0,0000001 e 2,5 ppm do Composto (xviii). A quantidade do Composto (xviii) na composição pode ser determinada com o do método E de GC- MS.
SÍNTESE DE ELAGOLIX
[0160] Em geral, o sal de sódio de elagolix pode ser preparado, conforme ilustrado nos seguintes esquemas de reação. Conforme mostrado no Esquema 1, o intermediário (1-5) pode ser preparado a partir do composto (1-1) por meio dos compostos da fórmula (1-3) em que R1 é bromo ou iodo que são descritos no Pedido Internacional Publicado WO2005007164 e na Patente n° U.S. 8.765.948, respectivamente. O fluorobenzotrifluoreto (1-1) pode ser litiado com uma base adequada incluindo, por exemplo, di-isopropilamida de lítio a temperatura reduzida, seguido pelo tratamento com N,N-dimetilformamida para gerar um aldeído. O aldeído pode ser convertido na oxima correspondente por meio de tratamento com hidroxilamina que é reduzida à amina primária correspondente sob condições adequadas conhecidas por uma pessoa versada na técnica incluindo, por exemplo, tratamento com zinco em condições ácidas. A amina primária pode ser tratada com ureia sob condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica para produzir o composto (1-2).
ESQUEMA 1
[0161] Os compostos da fórmula (1-3) em que R1 é bromo ou iodo podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (1-2), conforme descrito no Pedido Publicado Internacional WO2005007164 e na Patente n° U.S. 8.765.948, respectivamente. Os compostos da fórmula (1-3) podem ser acoplados com um composto da fórmula (1-4) em que R2 e R3 são cada, um independentemente, hidrogênio ou C1-C4 alquila; ou em que R2 e R3 podem formar juntos um C1-C4 alquileno para formar o composto (1-5). A reação de acoplamento é realizada na presença de um catalisador de paládio adequado, um ligante adequado e uma base adequada. Exemplos de catalisadores de paládio adequados incluem, porém sem limitação, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 e Pd(PBu3)2. Exemplos de ligantes adequados para o catalisador de paládio incluem, porém sem limitação 4-(di-terc-butilfosfanil)-N,N- dimetilanilina e tri- terc-butilfosfina. As bases adequadas incluem, porém sem limitação, hidróxido de potássio e hidróxido de sódio. A reação é realizada em um solvente adequado incluindo, por exemplo, 1,4-dioxano/água ou acetona/água a uma temperatura elevada, tal como, por exemplo, 50 a 95 °C.
[0162] Conforme mostrado no Esquema 2, os compostos da fórmula (II) podem ser preparados a partir do composto (1-5). O composto (1-5) pode ser tratado com um composto da fórmula (2-1) em que X1 é um grupo de saída adequado, tal como cloro, bromo, iodo, -OSO2CH3,–OSO2CF3 e -OSO2C6H4CH3, e PG1 é qualquer grupo de proteção de nitrogênio adequado, tal como aquele descrito Wuts, P. G. M.
Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 5ª edição; John Wiley & Sons, Inc.: New Jersey, 2014, cuja totalidade é incorporado ao presente documento a título de referência, incluindo, por exemplo, –CO2C(CH3)3, -CO2CH2C6H5 ou qualquer outro grupo de proteção adequado de nitrogênio de desativação para formar um composto da formula (2-2). A reação é realizada na presença de uma base adequada incluindo, por exemplo, carbonato de potássio ou tetrametil-guanidina, em um solvente adequado, incluindo, por exemplo, N,N-dimetilformamida a uma temperatura elevada, tal como 30 a 55 °C.
ESQUEMA 2
O
N O NH2 F
O N
OH F CO2H (II) F3C
[0163] Os compostos da fórmula (2-2) são desprotegidos para formar o composto amina livre (IIa). Os compostos da fórmula (2-2) podem ser desprotegidos sob condições adequadas para o grupo de proteção específico. Por exemplo, quando PG1 é –CO2C(CH3)3, um ácido pode ser usado para remover o grupo de proteção. Os ácidos adequados incluem, porém sem limitação ácido trifluoroacético, ácido clorídrico e ácido metanossulfônico. A reação é realizada em um solvente adequado, tal como acetato de isopropila ou acetato de isopropila/água a temperatura elevada, por exemplo, 50 a 80 °C. A amina livre pode ser usada diretamente na próxima etapa ou cristalizada e isolada, caso desejado.
[0164] O Composto (IIa) é tratado com ácido salicílico para formar o sal de salicilato, Composto (II). O sal de salicilato pode ser isolado da mistura de reação. O sal de salicilato pode ser isolado na forma sólida. Por exemplo, o sólido pode ser precipitado de uma mistura de solvente adequada incluindo, porém sem limitação, metanol e água. Em outras modalidades, o sal de salicilato é isolado na forma cristalina. A cristalização pode ser induzida adicionando-se sementes cristalinas do sal de salicilato para auxiliar o processo de cristalização.
[0165] Como mostrado no Esquema 3, o sódio de elagolix pode ser preparado a partir do sal de salicilato (II). O sal de salicilato (II) é convertido na amina livre por meio do tratamento com uma base incluindo, por exemplo, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio e, em seguida, reagido na presença de uma base adequada com um butirato de fórmula (III), em que R4 é C1-C8 alquila; e X2 é um grupo de saída, para gerar um composto da fórmula (IV), em que R6 é C1-C8 alquila. X2 pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em Cl, Br, I, -OSO2CH3, -OSO2C6H4CH3 e -OSO2CF3. Bases adequadas para a reação de alquilação incluem, porém sem limitação N,N-di-isopropiletilamina. Os solventes adequados incluem, porém sem limitação N,N-dimetilformamida e N,N-dimetilacetamida. A reação é realizada a temperatura elevada, tal como superior a 50 °C, por exemplo.
ESQUEMA 3
[0166] Os compostos da fórmula (IV) podem ser hidrolisados diretamente no Composto (I) na presença de uma base de sódio, tal como hidróxido de sódio.
Alternativamente, o composto da fórmula (V) pode ser formado por meio de hidrólise de éster de compostos da fórmula (IV). O Composto (V) pode ser convertido no Composto (I) por meio de tratamento com uma base de sódio.
[0167] Alternativamente, o sal de sódio de elagolix pode ser preparado através de intermediários de fórmula (VI) em que R11 é C1-C6 alquila, C6 arila ou J (C6 arila); J é C1-C2 alquila; e M é tetrametilguanidina, 2,3,4,6,7,8,9,10-octa- hidropirimido[1,2-a]azepínio, 3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidínio ou 2- hidroxietan-1-amínio e semelhantes. Como mostrado no Esquema 4, o intermediário (VI) pode ser preparado a partir do composto (1-5) através do deslocamento nucleofílico de compostos da fórmula (VIIb) em que R10 é C1-C6 alquila, C6 arila ou J- (C6 arila); e J é C1-C2 alquila, na presença de uma base adequada, incluindo, porém sem limitação guanidinas (incluindo, por exemplo, tetrametilguanidina e semelhantes), amidinas (incluindo, por exemplo, 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2-a]azepina,
3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidina e semelhantes), trialquilaminas substituídas ou não substituídas (incluindo, por exemplo, trietilamina, trimetilamina, N,N-di-isopropiletilamina, 2-hidroxietan-1-amina e semelhantes) e outras bases de amina adequadas conhecidas por uma pessoa versada na técnica.
ESQUEMA 4
[0168] Os compostos da fórmula (VIIb) podem ser preparados a partir do Composto (5-1). O Composto (5-1) pode ser tratado com dicloreto de sulfurila na presença de uma base para formar o Composto (5-2). O composto (5-2) pode ser alquilado na presença de uma base adequada com compostos da fórmula (5-3) em que R10 é C1-C6 alquila, C6 arila ou J-(C6 arila); J é C1-C2 arila e X3 é um grupo de saída adequado. Os grupos X3 adequados incluem, porém sem limitação, cloro, bromo, iodo, OSO2CH3, OSO2CF3 e OSO2C6H4CH3. Alternativamente, o Composto (5-1) pode ser alquilado a uma temperatura elevada com o Composto (5-3) na presença de uma base de amina adequada, por exemplo, porém sem limitação, N,N,di-isopropiletilamina e trietilamina, para gerar compostos da fórmula (5-4). O Composto (VIIa) pode ser preparado tratando-se o Composto (5-4) com cloreto de tionila a uma temperatura reduzida na presença de uma base adequada, por exemplo, porém sem limitação, N,N,di-isopropiletilamina, piridina e trietilamina e um catalisador como, por exemplo, 4-(dimetilamino)piridina. O Composto (VIIa) pode ser oxidado no Composto (VIIb) sob condições de oxidação adequadas incluindo, por exemplo, tricloreto de rutênio hidratado e hipoclorito de sódio à temperatura ambiente.
ESQUEMA 5
O
N S O R10OC(O)(CH2)3X3
O O OH HN S O 5-3 O NH2
O
O 5-1 5-2 R10 (VIIb) 5-3
OH O NH N S O O O
O O R10 5-4 R10 (VIIa)
[0169] Compostos de fórmula (VI) em que R11 é C1-C6 alquila, C6 arila ou J- (C6 arila); J é C1-C2 alquila; e M é tetrametilguanidina, 2,3,4,6,7,8,9,10-octa- hidropirimido[1,2-a]azepínio, 3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidínio ou 2- hidroxietan-1-amínio podem ser hidrolisados na presença de uma base de sódio, tal como hidróxido de sódio. O tratamento com ácido aquoso, como HCl, para neutralizar o sal, seguido pela adição de uma base de sódio, tal como carbonato de sódio, fornece o Composto (I). Alternativamente, o Composto da fórmula (VI) pode ser tratado primeiramente com um ácido para neutralizar o sal, seguido pelo tratamento com uma base de sódio, tal como hidróxido de sódio ou carbonato de sódio, para produzir o Composto (I).
ESQUEMA 6
[0170] Em uma modalidade, o processo para preparar sódio de elagolix substancialmente puro compreende usar como um intermediário no processo, um sal de salicilato de 3-[(2R)-2-amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]metil}-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (II): (II).
[0171] O salicilato de 3-[(2R)-2-amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1- {[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona, Composto (II), é formado reagindo-se ácido salicílico com 3-[(2R)-2-amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro- 3-metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona.
[0172] Em alguns aspectos, é fornecido o Composto (II) isolado. Por exemplo, o sal de salicilato pode ser precipitado da solução e isolado como um sólido. Em alguns aspectos, é fornecido o Composto (II) em forma amorfa. Em outros aspectos, é fornecido o Composto (II) na forma cristalina. Os sistemas de solventes adequados em que o sal de salicilato pode ser precipitado incluem, porém sem limitação, água, metanol, 2-propanol, etanol, diclorometano, acetonitrila, acetona, tolueno, heptanos, acetato de etila, acetato de iso-propila, formamida, N,N-dimetilformamida, tetra- hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano, éter metil-terc-butílico, metiletilcetona e dimetilsulfóxido e também inclui sistemas binários incluindo, porém sem limitação, metanol/água, 2-propanol/água, acetonitrila/água, éter metil-terc-butílico/acetato de iso-propila e acetato de etila/heptanos. O sal de salicilato pode ser precipitado do sistema de solventes como um sólido amorfo, sólido cristalino ou uma mistura dos mesmos. Em outros aspectos, o sal pode ser usado sem que seja isolado, em vez disso, pode ser usado diretamente na próxima etapa do processo.
[0173] O Composto (II) preparado pelos métodos divulgados no presente documento fornece material que compreende entre aproximadamente 72,5 e aproximadamente 83,0 por cento em peso do Composto (IIa), (IIA).
[0174] Em alguns aspectos, é fornecido o Composto (II) que compreende entre aproximadamente 76,5 e aproximadamente 82,0 por cento em peso do Composto (IIa). Em outros aspectos, é fornecido o Composto (II) que compreende entre aproximadamente 79,0 e aproximadamente 81,0 por cento em peso do Composto (IIa). Em ainda outros aspectos, é fornecido o Composto (II) que compreende entre aproximadamente 79,5 e aproximadamente 80,5 por cento em peso do Composto (IIa). O ensaio de porcentagem em peso do Composto (IIa) em uma amostra do Composto (II) pode ser determinado com o uso do Método A de HPLC, um padrão de alta pureza do Composto (IIa) e cálculos padrão de porcentagem em peso, conforme conhecido por uma pessoa versada na técnica.
[0175] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (II) e uma ou mais impurezas. Em um aspecto, é fornecida uma composição que compreende o Composto (II) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende entre aproximadamente 72,5 e aproximadamente 83,0 por cento em peso do Composto (IIa). Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 76,5 e aproximadamente 82,0 por cento em peso do Composto (IIa). Em outros aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 79,0 e aproximadamente 81,0 por cento em peso do Composto (IIa). Ainda em outros aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 79,5 e aproximadamente 80,5 por cento em peso do Composto (IIa). O ensaio percentual em peso do Composto (IIa) em uma amostra do Composto (II) pode ser determinado com o uso do Método A de HPLC, um padrão de alta pureza do Composto (IIa) e cálculos padrão de porcentagem em peso, conforme conhecido por uma pessoa versada na técnica.
[0176] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (II) e uma impureza. A impureza não é superior a aproximadamente 7,5% da área de pico, conforme determinado pelo Método A de HPLC. Em outros aspectos, a impureza não é superior a aproximadamente 6% da área de pico, conforme determinado pelo Método A de HPLC. O Método A de HPLC, conforme divulgado no presente documento, é usado para determinar os níveis de impureza na composição.
Os níveis de impureza individuais são determinados calculando-se a porcentagem da área de pico (PA) de acordo com a seguinte fórmula: PA Impureza % da área de pico da impureza individual 100 𝑥 PA Total
[0177] PA Impureza = área de pico da impureza individual na amostra
[0178] PA Total = soma de todas as áreas de pico na amostra igual ou superior a 0,05% da área de pico, excluindo o pico de ácido salicílico.
[0179] Os métodos de preparação do Composto (II) divulgados no presente documento também fornecem o controle dos níveis de impurezas. Na composição que compreende o Composto (II) e uma ou mais impurezas, a uma ou mais impurezas pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em
.
[0180] Em alguns aspectos, a porcentagem total da área de pico das impurezas acima, que é a soma das áreas individuais dos picos de cada impureza acima, não é superior a aproximadamente 7,5% da área de pico, conforme determinado pelo Método A de HPLC. Em outros aspectos, a porcentagem total da área de pico das impurezas acima não é superior a aproximadamente 6% da área de pico, conforme determinado pelo Método A de HPLC. Os níveis de impureza individuais são determinados calculando a porcentagem da área de pico (PA) de acordo com a seguinte fórmula: PA Impureza % 𝑑𝑎 á𝑟𝑒𝑎 𝑑𝑒 𝑝𝑖𝑐𝑜 𝑑𝑎 𝑖𝑚𝑝𝑢𝑟𝑒𝑧𝑎 𝑖𝑛𝑑𝑖𝑣𝑖𝑑𝑢𝑎𝑙 100 𝑥 PA Total
[0181] PA Impureza = área de pico da impureza individual na amostra
[0182] PA Total = soma de todas as áreas de pico na amostra igual ou superior a 0,05% da área de pico, excluindo o pico de ácido salicílico
[0183] Em uma modalidade, a composição que compreende o Composto (II), e uma impureza compreende, no máximo, aproximadamente 6% da área de pico do Composto (i) de impureza, conforme determinado pelo Método A de HPLC. Em outra, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 4% da área de pico, conforme determinado pelo Método A de HPLC. Ainda em outra modalidade, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 2% da área de pico, conforme determinado pelo Método A de HPLC.
[0184] Em uma modalidade, a composição que compreende o Composto (II), e uma impureza compreende, no máximo, aproximadamente 0,3% da área de pico do Composto (xiii), conforme determinado pelo Método A de HPLC. Em outra modalidade, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,2% da área de pico determinada pelo Método A de HPLC. Em ainda outro, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,1% da área de pico, conforme determinado pelo Método A de HPLC.
[0185] Em uma modalidade, a composição que compreende o Composto (II), e uma impureza compreende, no máximo, aproximadamente 0,6% da área de pico do Composto (xi) de impureza, conforme determinado pelo Método A de HPLC. Em outra modalidade, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,4% da área de pico, conforme determinado pelo Método A de HPLC. Ainda em outra modalidade, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,2% da área de pico, conforme determinado pelo Método A de HPLC.
[0186] Em uma modalidade, a composição que compreende o Composto (II), e uma impureza compreende, no máximo, aproximadamente 0,6% da área de pico do Composto (xii) de impureza, conforme determinado pelo Método A de HPLC. Em outra modalidade, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,4% da área de pico, conforme determinado pelo Método A de HPLC. Ainda em outra modalidade, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,2% da área de pico, conforme determinado pelo Método A de HPLC.
[0187] Em uma modalidade, a composição que compreende o Composto (II), e uma impureza compreende, no máximo, aproximadamente 0,6% da área de pico do Composto de impureza (xiv), conforme determinado pelo Método A de HPLC. Em outra modalidade, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,4% da área de pico determinada pelo Método A de HPLC. Ainda em outra modalidade, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,2% da área de pico, conforme determinado pelo Método A de HPLC.
[0188] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (II) e uma impureza selecionada a partir do grupo que consiste nos
Compostos (i, xi, xii, xiii e xiv), em que a soma da % da área de pico de cada um dos Compostos (i, xi, xii, xiii e xiv) não superior a aproximadamente 7,5% da área de pico, conforme determinado pelo Método A de HPLC.
[0189] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (II) e uma impureza selecionada a partir do grupo que consiste nos Compostos (i, xi, xii, xiii e xiv), em que a soma da% da área de pico de cada um dos Compostos (i, xi, xii, xiii e xiv) não superior a aproximadamente 7,5% da área de pico conforme determinado pelo Método A de HPLC; e em que a composição compreende, no máximo, aproximadamente 2,5% em peso da impureza metanossulfonato de (2R)- 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-feniletila, conforme determinado pelo Método C de LC-MS.
[0190] Em uma modalidade, a composição que compreende o Composto (II), e uma impureza compreende, no máximo, aproximadamente 2,5% em peso da impureza metanossulfonato de (2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-feniletila, conforme determinado pelo Método C de LC-MS. Em outra modalidade, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 1,5% em peso, conforme determinado pelo Método C de LC-MS. Ainda em outra modalidade, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,5% em peso, conforme determinado pelo Método C de LC-MS.
[0191] Em uma modalidade, o processo para preparar sódio de elagolix substancialmente puro compreende usar o Composto (II) como um intermediário, reagir o Composto (II) com um Composto da fórmula (III), (III),
[0192] em que R4 é C1-C8 alquila; e X2 é Cl, Br, I, -OSO2CH3, -OSO2C6H4CH3 ou -OSO2CF3; e formar um composto da fórmula (IV),
(IV);
[0193] em que R6 é C1-C8 alquila.
[0194] Em outra modalidade, o processo para preparar sódio de elagolix substancialmente puro compreende usar o Composto (II) como um intermediário, reagir o Composto (II) com um Composto da fórmula (III) e tratar composto da fórmula (IV) com uma base de sódio para forma sódio de elagolix.
[0195] Em outros aspectos, o processo para preparar sódio de elagolix substancialmente puro compreende usar como um intermediário no processo um composto da fórmula (VI), (VI).
[0196] São divulgados compostos da fórmula (VI) nos quais
[0197] R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, M′, C1-C6 alquila, C2-C4 alquenila, C6-C10 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, J-(C6-C10 arila) e J-(heteroarila com 5 a 14 membros); em que a C6-C10 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, J-(C6-C10 arila), e J-(heteroarila com 5 a 14 membros) pode ser substituída opcionalmente por 1 a 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, nitro, ciano, hidróxi, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C11 cicloalquila, heterociclila com 3 a 14 membros, -ORa, -NRaRb, - NRaC(=O)Rc, –C(=O)Rc, C(=O)OH, -C(=O)ORc, –C(=O)NRaRb, -SO2Rc e -SO2NRaRb;
[0198] Ra e Rb são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste no hidrogênio, C1-C6 alquila, C6-C10 arila e heteroarila com 5 a 14 membros;
[0199] Rc é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C6- C10 arila e heteroarila com 5 a 14 membros;
[0200] J é C1-C2 alquileno;
[0201] M é selecionado a partir do grupo que consiste em sódio, tetrametilguanidina, 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2-a]azepínio, 3,4,6,7,8,9- hexa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidínio e 2-hidroxietan-1-amínio; e
[0202] M′ é selecionado a partir do grupo que consiste em sódio, lítio e potássio.
[0203] Para compostos da fórmula (VI), outros grupos M são contemplados, tais como cátions amina, incluindo, porém sem limitação amônio, alquilamínio, dialquilamínio, trialquilamínio, imínio, guanidina. Exemplos de alquilamínio incluem, por exemplo, metamínio, etamínio, propanamínio, 2-hidroxietan-1-amínio e semelhantes. Exemplos de dialquilamínio incluem, por exemplo, N-metilmetanamínio, N-metiletanamínio, N -etiletanamínio, N-(propan-2-il) propan-2-amínio e semelhantes.
Exemplos de trialquilamínio incluem, por exemplo, N,N-dimetiletanamínio, N,N- dietiletanamínio, N-etil-N-(propan-2-il)propan-2-amínio e semelhantes. Exemplos de imínio incluem, por exemplo, imidazol e semelhantes. Exemplos de guanidina incluem, por exemplo, tetrametilguanidina, 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2-a]azepínio, 3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidínio e semelhantes. Entende-se que M se destina a ser um grupo catiônico capaz de formar uma ligação iônica com o grupo aniônico carregado negativamente nos compostos da fórmula (VI).
[0204] Para os compostos da fórmula (VI), são contemplados outros grupos
M’ que incluem, porém sem limitação sódio, lítio, potássio, amônio e semelhantes.
Quando R11 é M′, entende-se que há ligação iônica entre o grupo catiônico M′ e o ânion carboxilato ao qual o mesmo está ligado.
[0205] Em uma modalidade, são fornecidos compostos da fórmula (VI) são nos quais R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C6 aril e J-(C6 arila); em que a C6 arila e J-(C6-C10 arila) podem ser substituídas opcionalmente por 1 a 4 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, nitro, ciano, hidróxi, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C11 cicloalquila, heteroiclila com 3 a 14 membros, -ORa, -NRaRb, -NRaC(=O)Rc, –C(=O)Rc, -C(=O)OH, -C(=O)ORc, –C(=O)NRaRb, -SO2Rc e -SO2NRaRb; e as variáveis restantes são conforme definidas para a formula (VI).
[0206] Em uma modalidade, são fornecidos compostos da fórmula (VI), em que R11 é alquila, C1-C6; e as variáveis restantes são definidas pela fórmula (VI).
[0207] Em uma modalidade, o composto da fórmula (VI) é o composto da fórmula (VIb), (VIb);
[0208] em que R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, M′, C1-C6 alquila, C2-C4 alquenila, C6-C10 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, J-(C6-C10 arila) e J-(heteroarila com 5 a 14 membros); em que a C6-C10 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, J-(C6-C10 arila), e J-(heteroarila com 5 a 14 membros) pode ser substituída opcionalmente por 1 a 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, nitro, ciano, hidróxi, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C11 cicloalquila, heterociclila com 3 a 14 membros,
-ORa, -NRaRb, -NRaC(=O)Rc, –C(=O)Rc, -C(=O)OH, -C(=O)ORc, –C(=O)NRaRb, - SO2Rc e -SO2NRaRb; e as variáveis restantes são conforme definido para a fórmula (VI).
[0209] Em uma modalidade, o composto da fórmula (VI) é o composto da fórmula (VIb), em que R11 é C1-C6 alquila.
[0210] Em uma modalidade, o composto da fórmula (VI) é o composto da fórmula (VIa), (VIa).
[0211] Em outros aspectos, o processo para preparar sódio de elagolix substancialmente puro compreende usar como um intermediário no processo um composto da fórmula (VII).
[0212] São divulgados compostos da fórmula (VII) nos quais (VII);
[0213] R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em sódio, lítio, potássio, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C4 alquenila, C6-C10 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, J-(C6-C10 arila) e J-(heteroarila com 5 a 14 membros); em que a C6-C10 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, J-(C6-C10 arila), e J-(heteroarila com 5 a 14 membros) pode ser substituída opcionalmente por 1 a 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, nitro, ciano, hidróxi, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C11 cicloalquila, heterociclila com 3 a 14 membros, -ORa, -NRaRb, -NRaC(=O)Rc, –C(=O)Rc, -C(=O)OH, C(=O)ORc, –C(=O)NRaRb, -SO2Rc e -SO2NRaRb;
[0214] Ra e Rb são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste no hidrogênio e C1-C6 alquila, C6-C10 arila e heteroarila com 5 a 14 membros;
[0215] Rc é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C6- C10 arila e heteroarila com 5 a 14 membros;
[0216] J é C1-C2 alquileno;
[0217] L é selecionado a partir do grupo que consiste em SO, SO2, e P(O)OR12; e
[0218] R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1- C6 alquila.
[0219] Em uma modalidade, são fornecidos compostos da fórmula (VII) em que L é SO, e as variáveis restantes são conforme definidas para a fórmula (VII). Em outros aspectos, são fornecidos os compostos da fórmula (VII) em que L é SO2, e as variáveis restantes são conforme definido para a fórmula (VII).
[0220] Em uma modalidade, são fornecidos os compostos da fórmula (VII) em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C6 arila e J-(C6 arila), e as variáveis restantes são conforme definido para a fórmula (VII). Em outra modalidade, são fornecidos os compostos da fórmula (VII) em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C6 arila e J-(C6 arila), L é -SO-, e as variáveis restantes são conforme definido para a fórmula (VII). Em outras modalidades, são fornecidos os compostos da fórmula (VII) em que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C6 arila e J-(C6 arila), L é -SO2-, e as variáveis restantes são conforme definido pela fórmula (VII).
[0221] Em uma modalidade, são fornecidos os compostos da fórmula (VII) em que R10 é C1-C6 alquila, e as variáveis restantes são conforme definido para a fórmula (VII). Em outra modalidade, são fornecidos os compostos da fórmula (VII) em que R10 é C1-C6 alquila e L é -SO-. Em outra modalidade, são fornecidos os compostos da fórmula (VII) em que R10 é C1 C 6 alquila e L é -SO2-.
[0222] Em uma modalidade, são fornecidos os compostos da fórmula (VII) em que R10 é metila, e as variáveis restantes são conforme definido para a fórmula (VII). Em outra modalidade, são fornecidos os compostos da fórmula (VII) em que R10 é metila e L é -SO-. Em outra modalidade, são fornecidos os compostos da fórmula (VII) em que R10 é metila e L é -SO2-.
[0223] Em uma modalidade, são fornecidos os compostos da fórmula (VII) em que R10 é etila, e as variáveis restantes são conforme definido para a fórmula (VII).
Em outra modalidade, são fornecidos os compostos da fórmula (VII) em que R10 é etila e L é -SO-. Em outra modalidade, são fornecidos os compostos da fórmula (VII) em que R10 é etila e L é -SO2-.
[0224] Em uma modalidade, são fornecidos os compostos da fórmula (VII) em que R10 é propila, e as variáveis restantes são conforme definido para a fórmula (VII). Em outra modalidade, são fornecidos os compostos da fórmula (VII) em que R10 é propila e L é -SO-. Em outra modalidade, são fornecidos os compostos da fórmula (VII) em que R10 é propila e L é -SO2-.
[0225] São divulgados compostos da fórmula (VIIa) nos quais
(VIIa);
[0226] R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em sódio, lítio, potássio, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C4 alquenila, C6-C10 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, J-(C6-C10 arila) e J-(heteroarila com 5 a 14 membros); em que a C6-C10 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, J-(C6-C10 arila), e J-(heteroarila com 5 a 14 membros) pode ser substituída opcionalmente por 1 a 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, nitro, ciano, hidróxi, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C11 cicloalquila, heterociclila com 3 a 14 membros, -ORa, --NRaRb, -NRaC(=O)Rc, –C(=O)Rc, -C(=O)OH, -C(=O)ORc, –C(=O)NRaRb, - SO2Rc e -SO2NRaRb;
[0227] Ra e Rb são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste no hidrogênio e C1-C6 alquila, C6-C10 arila e heteroarila com 5 a 14 membros;
[0228] Rc é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C6- C10 arila e heteroarila com 5 a 14 membros; e
[0229] J é C1-C2 alquileno.
[0230] Em alguns aspectos dos compostos da fórmula (VIIa), R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C 6 alquila, C6 arila e J- (C6 arila). Em outros aspectos, R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C6 arila e J-(C6 arila). Ainda em outros aspectos, R10 é C1-C6 alquila. Em alguns aspectos, R10 é metila. Em outros aspectos, R10 é etila. Em ainda outros aspectos, R10 é propila.
[0231] São divulgados compostos da fórmula (VIIb) em que
O N S O O O
O R10 (VIIb);
[0232] R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em sódio, lítio, potássio, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C4 alquenila, C6-C10 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, J-(C6-C10 arila) e J-(heteroarila com 5 a 14 membros); em que a C6-C10 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, J-(C6-C10 arila), e J-(heteroarila com 5 a 14 membros) pode ser substituída opcionalmente por 1 a 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, nitro, ciano, hidróxi, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C11 cicloalquila, heterociclila com 3 a 14 membros, -ORa, -NRaRb, -NRaC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)OH, -C(=O)ORc, -C(=O)NRaRb, -SO2Rc e -SO2NRaRb;
[0233] Ra e Rb são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste no hidrogênio e C1-C6 alquila, C6-C10 arila e heteroarila com 5 a 14 membros;
[0234] Rc é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C6- C10 arila e heteroarila com 5 a 14 membros; e
[0235] J é C1-C2 alquileno.
[0236] Em alguns aspectos dos compostos da fórmula (VIIb), R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1 C 6 alquila, C6 arila e J- (C6 arila). Em outros aspectos, R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C6 arila e J-(C6 arila). Ainda em outros aspectos, R10 é C1-C6 alquila. Em alguns aspectos, R10 é metila. Em outros aspectos, R10 é etila. Em ainda outros aspectos, R10 é propila.
[0237] Em uma modalidade, é fornecido um processo para preparar sódio de elagolix substancialmente puro que compreende usar como um intermediário no processo um composto da fórmula (VI) em que R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1–C6 alquila, C6 arila e J-(C6 arila); J é C1-C2 alquileno; e M é selecionado a partir do grupo que consiste em tetrametilguanidina, 2,3,4,6,7,8,9,10- octa-hidropirimido[1,2-a]azepínio, 3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidínio e 2-hidroxietan-1-amínio. Em alguns aspectos, R11 é C1-C6 alquila. Em outros aspectos, R11 é etila.
[0238] Em uma modalidade, o processo para preparar sódio de elagolix substancialmente puro compreende usar como um intermediário no processo um composto da fórmula (VI) em que R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C6 arila e J-(C6 arila); J é C1-C2 alquileno; e M é selecionado a partir do grupo que consiste em tetrametilguanidina, 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2- a]azepínio, 3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidínio e 2-hidroxietan-1- amínio; e converter composto da fórmula (VI) no Composto (I) por meio do tratamento com um ácido e por meio do tratamento com uma primeira base. Em alguns aspectos, R11 é C1-C6 alquila. Em outros aspectos, R11 é etila.
[0239] Em outras modalidades, o processo para preparar sódio de elagolix substancialmente puro compreende usar como um intermediário no processo um composto da fórmula (VI) em que R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C6 arila e J-(C6 arila); J é C1-C2 alquileno; e M é selecionado a partir do grupo que consiste em tetrametilguanidina, 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2- a]azepínio, 3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidínio e 2-hidroxietan-1- amínio; e converter o composto da fórmula (VI) no Composto (I) a uma temperatura entre aproximadamente 10 a 35 °C por meio do tratamento com um ácido, em que o ácido tem um pH entre aproximadamente 0,1 e 4,0, e tratamento com uma primeira base, em que a primeira base compreende um cátion de sódio. Em alguns aspectos, R11 é C1-C6 alquila. Em outros aspectos, R11 é etila.
[0240] Em outras modalidades, o processo para preparar sódio de elagolix substancialmente puro compreende usar como um intermediário no processo um composto da fórmula (VI) em que R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C6 arila e J-(C6 arila); J é C1-C2 alquileno; e M é selecionado a partir do grupo que consiste em tetrametilguanidina, 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2- a]azepínio, 3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidínio e 2-hidroxietan-1- amínio; e converter o composto da fórmula (VI) no Composto (I) a uma temperatura entre aproximadamente 10 a 35 °C por meio do tratamento com um ácido, em que o ácido tem um pH entre aproximadamente 0,1 e 4,0 e por meio do tratamento com uma primeira base, em que a primeira base compreende um cátion de sódio; em que o ácido é HCl; e em que a primeira base é selecionada a partir do grupo que consiste em bicarbonato de sódio e hidróxido de sódio. Em alguns aspectos, R11 é C1-C6 alquila. Em outros aspectos, R11 é etila.
[0241] Em outras modalidades, o processo para preparar sódio de elagolix substancialmente puro compreende usar como um intermediário no processo um composto da fórmula (VI) em que R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C6 arila e J-(C6 arila); J é C1-C2 alquileno; e M é selecionado a partir do grupo que consiste em tetrametilguanidina, 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2- a]azepínio, 3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidínio e 2-hidroxietan-1- amínio; e converter o composto da fórmula (VI) no Composto (I) a uma temperatura entre aproximadamente 10 a 35 °C por meio do tratamento com um ácido, em que o ácido tem um pH entre aproximadamente 0,1 e 4,0, e por meio do tratamento com uma primeira base, em que a primeira base compreende um cátion de sódio; tratar o Composto (VI) com um ácido para formar o Composto (Ia) ou um sal deste; e tratar o Composto (Ia), ou um sal do mesmo, com uma base de sódio para formar o Composto (I). Em alguns aspectos, R11 é C1-C6 alquila. Em outros aspectos, R11 é etila.
[0242] Em outras modalidades, o processo para preparar sódio de elagolix substancialmente puro compreende usar como um intermediário no processo um composto da fórmula (VI) em que R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C6 arila e J-(C6 arila); J é C1-C2 alquileno; e M é selecionado a partir do grupo que consiste em tetrametilguanidina, 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2- a]azepínio, 3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidínio e 2-hidroxietan-1- amínio; reagir um composto da fórmula (VIIb) em que R10 é C1 C6 alquila, C6 arila e J- (C6 arila) e J é C1-C2 alquileno com o composto (1-5) na presença de uma segunda base a uma temperatura entre aproximadamente 25 e 80 °C para formar o Composto da fórmula (VI); e converter o composto da fórmula (VI) no Composto (I) a uma temperatura entre aproximadamente 10 a 35 °C por meio do tratamento com um ácido, em que o ácido tem um pH entre aproximadamente 0,1 e 4,0, e tratamento com uma primeira base, em que a primeira base compreende um cátion de sódio. Em alguns aspectos, R10 é C1-C6 alquila; e R11 é C1-C6 alquila. Em outros aspectos, R10 é etila; e R11 é etila.
[0243] Em outras modalidades, o processo para preparar sódio de elagolix substancialmente puro compreende usar como intermediário no processo um composto da fórmula (VI) em que R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C6 arila e J-(C6 arila); J é C1-C2 alquileno; e M é selecionado a partir do grupo que consiste em tetrametilguanidina, 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2- a]azepínio, 3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidínio e 2-hidroxietan-1- amínio; oxidar um composto da fórmula (VIIa) a uma temperatura entre aproximadamente 15 e 36 °C para formar um composto da fórmula (VIIb); reagir um composto da fórmula (VIIIb), em que R10 é C1-C6 alquila, C6 arila e J-(C6 arila) e J é C1-C2 alquileno, com o composto (1-5) na presença de uma segunda base a uma temperatura entre aproximadamente 25 e 80 °C para formar o Composto da fórmula (VI); e converter o composto da fórmula (VI) no Composto (I) a uma temperatura entre aproximadamente 10 a 35 °C por meio do tratamento com um ácido, em que o ácido tem um pH entre aproximadamente 0,1 e 4,0, e por meio do tratamento com uma primeira base, em que a primeira base compreende um cátion de sódio. Em alguns aspectos, R10 para cada uma das fórmulas (VIIa) e (VIIb) é C1-C6 alquila; e R11 é C1- C6 alquila. Em outros aspectos, R10 para cada uma das fórmulas (VIIa) e (VIIb) é etila; e R11 é etila.
[0244] Em uma modalidade, o processo para preparar sódio de elagolix substancialmente puro compreende usar como um intermediário no processo um composto da fórmula (VIa); e converter o composto da fórmula (VIa) no Composto (I) por meio do tratamento com um ácido e por meio do tratamento com uma primeira base.
[0245] Em uma modalidade, o processo para preparar sódio de elagolix substancialmente puro compreende usar como um intermediário no processo um composto da fórmula (VIa); e converter o composto da fórmula (VIa) no Composto (I) a uma temperatura entre aproximadamente 10 a 35 °C por meio do tratamento com um ácido, em que o ácido tem um pH entre aproximadamente 0,1 e 4,0 e tratamento com uma primeira base, em que a primeira base compreende um cátion de sódio.
[0246] Em uma modalidade, o processo para preparar sódio de elagolix substancialmente puro compreende usar como um intermediário no processo um composto da fórmula (VIa); e converter o composto da fórmula (VIa) no Composto (I) a uma temperatura entre aproximadamente 10 a 35 °C por meio do tratamento com um ácido, em que o ácido tem um pH entre aproximadamente 0,1 e 4,0, e tratamento com uma primeira base, em que a primeira base compreende um cátion de sódio; em que o ácido é HCl; e em que a primeira base é selecionada a partir do grupo que consiste em bicarbonato de sódio e hidróxido de sódio.
[0247] Em uma modalidade, o processo para preparar sódio de elagolix substancialmente puro compreende usar como um intermediário no processo um composto da fórmula (VIa); e converter o composto da fórmula (VIa) no Composto (I) a uma temperatura entre aproximadamente 10 a 35 °C por meio do tratamento com um ácido, em que o ácido tem um pH entre aproximadamente 0,1 e 4,0, e tratamento com uma primeira base, em que a primeira base compreende um cátion de sódio; tratar o Composto (VIa) com um ácido para formar o Composto (Ia) ou um sal do mesmo; e tratar o Composto (Ia) ou um sal do mesmo, com uma base de sódio para formar o Composto (I).
[0248] Em uma modalidade, o processo para preparar sódio de elagolix substancialmente puro compreende usar como um intermediário no processo um composto da fórmula (VIa); reagir um composto da fórmula (VIIb) em que R10 é etila com o composto (1-5) na presença de uma segunda base a uma temperatura entre aproximadamente 25 e 80 °C para formar o composto da fórmula (VIa); e converter o composto da fórmula (VIa) no Composto (I) a uma temperatura entre aproximadamente 10 a 35 °C por meio do tratamento com um ácido, em que o ácido tem um pH entre aproximadamente 0,1 e 4,0, e por meio do tratamento com uma primeira base, em que a primeira base compreende um cátion de sódio.
[0249] Em uma modalidade, o processo para preparar sódio de elagolix substancialmente puro compreende usar como um intermediário no processo um composto da fórmula (VIa); a oxidação de um composto da fórmula (VII) em que R10 é etila, a uma temperatura entre aproximadamente 15 e 36 °C para formar um composto da fórmula (VIIb) em que R10 é etila; reagir um composto da fórmula (VIIb) em que R10 é etila com o composto (1-5) na presença de uma segunda base a uma temperatura entre aproximadamente 25 e 80 °C para formar o Composto da fórmula (VIa); e converter o composto da fórmula (VIa) no Composto (I) a uma temperatura entre aproximadamente 10 a 35 °C por meio do tratamento com um ácido, em que o ácido tem um pH entre aproximadamente 0,1 e 4,0, e por meio do tratamento com uma primeira base, em que a primeira base compreende um cátion de sódio.
[0250] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas y, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como intermediário. Em alguns aspectos, o processo compreende adicionalmente reagir o Composto (IIa) com ácido salicílico para formar o Composto (II). Ainda em outros aspectos, o processo compreende adicionalmente a reação do Composto (IIa) com ácido salicílico para formar o Composto (II); e isolar o Composto (II) para fornecer um Composto (II) isolado. Em alguns aspectos, o Composto (II) isolado está na forma sólida. Em outros aspectos, o Composto (II) isolado está na forma cristalina.
[0251] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como um intermediário; e em que a uma ou mais impurezas são selecionadas a partir do grupo que consiste em
.
[0252] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II)
como um intermediário; e em que a uma ou mais impurezas é uma impureza mutagênica. A composição compreende, no máximo, aproximadamente 3 ppm da impureza mutagênica. Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 0,0000001 e 3 ppm da impureza mutagênica. A impureza mutagênica pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em .
[0253] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como um intermediário; e em que a uma ou mais impurezas é uma impureza mutagênica, sendo que cada uma das impurezas mutagênicas está presente a, no máximo, 3 ppm. Em alguns aspectos, a composição compreende entre aproximadamente 0,0000001 e 3 ppm da impureza mutagênica. Em outra modalidade, a soma das impurezas mutagênicas é, no máximo, aproximadamente 10 ppm. Em um aspecto, a soma das impurezas mutagênicas está entre aproximadamente 0,0000001 ppm e 10 ppm. As impurezas mutagênicas podem ser selecionadas a partir do grupo que consiste em compostos (xv, xvi, xvii e xviii).
[0254] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como um intermediário; e em que a uma ou mais impurezas é o Composto (i). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,15 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (i).
[0255] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como um intermediário; e em que a uma ou mais impurezas é o Composto (IIa). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,70 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (IIa).
[0256] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como um intermediário; e em que a uma ou mais impurezas é o Composto (ii). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,15 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (ii).
[0257] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como um intermediário; e em que a uma ou mais impurezas é o Composto (iii). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,25 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (iii).
[0258] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como um intermediário; e em que a uma ou mais impurezas é o Composto (iv). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,3 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (iv).
[0259] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como um intermediário; e em que a uma ou mais impurezas é o Composto (v). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,55 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (v).
[0260] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como um intermediário; e em que a uma ou mais impurezas é o Composto (vi). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,40 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (vi).
[0261] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II)
como intermediário; e em que a uma ou mais impurezas é o Composto (vii). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,35 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (vii).
[0262] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como intermediário; e em que a uma ou mais impurezas é o Composto (viii). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,15 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (viii).
[0263] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como intermediário; e em que a uma ou mais impurezas é o Composto (ix). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,2 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (ix).
[0264] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como intermediário; e em que a uma ou mais impurezas é o Composto (x). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 25 ppm da uma ou mais impurezas que é o Composto (x).
[0265] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como intermediário; e em que a uma ou mais impurezas é o Composto (xv). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,6 ppm da uma ou mais impurezas que é o Composto (xv).
[0266] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como intermediário; e em que a uma ou mais impurezas é o Composto (xvi). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,9 ppm da uma ou mais impurezas que é o Composto (xvi).
[0267] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como intermediário; e em que a uma ou mais impurezas é o Composto (xvii). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 2,5 ppm da uma ou mais impurezas que é o Composto (xvii).
[0268] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo,
aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (II) como intermediário; e em que a uma ou mais impurezas é o Composto (xviii). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 2,5 ppm da uma ou mais impurezas que é o Composto (xviii).
[0269] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende o uso do Composto (VI) como intermediário. Em um aspecto, a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (VI), em que M é guanidina, como um intermediário.
Em outro aspecto, a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (VI), em que M é guanidina e R11 é C1-C6 alquila, como um intermediário.
[0270] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende o uso do Composto (VIa) como intermediário. Em alguns aspectos, o processo compreende adicionalmente isolar o Composto (VIa) para fornecer um Composto (VIa) isolado.
[0271] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (VIa) como um intermediário; e em que a uma ou mais impurezas são selecionadas a partir do grupo que consiste nos Compostos (i, IIa, ii, iv, v, vi, vii, viii, ix, x e xviii).
[0272] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (VIa) como um intermediário, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (i). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,15 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (i).
[0273] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (VIa) como um intermediário, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (IIa). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,70 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (IIa).
[0274] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (VIa) como um intermediário, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (ii). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,15 por cento em peso da uma ou mais impurezas Composto (ii).
[0275] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (VIa) como um intermediário, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (iv). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,3 por cento em peso do Composto de impureza (iv). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,3 por cento em peso da impureza que é o Composto (iv).
[0276] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (VIa) como um intermediário, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (v). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,55 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (v).
[0277] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (VIa) como um intermediário, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (vi). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,40 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (vi).
[0278] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo,
aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (VIa) como um intermediário, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (vii). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,35 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (vii).
[0279] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (VIa) como um intermediário, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (viii). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,15 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (viii).
[0280] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (VIa) como um intermediário, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (ix). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 0,2 por cento em peso da uma ou mais impurezas que é o Composto (ix).
[0281] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (VIa) como um intermediário, em que a uma ou mais impurezas é o Composto (x). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 25 ppm da uma ou mais impurezas que é o Composto (x).
[0282] Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende usar o Composto (VIa) como um intermediário, em que a uma ou mais impurezas é Composto (xviii). Em alguns aspectos, a composição compreende, no máximo, aproximadamente 2,5 ppm da uma ou mais impurezas que é o Composto (xviii).
[0283] Uma vez que sódio de elagolix, Composto (I), não tem nenhuma forma polimórfica conhecida, o mesmo é isolado na forma amorfa por um processo de precipitação misturando-se uma solução do Composto (I) em um solvente, tal como metilisobutilcetona, água, álcoois, ésteres ou cetonas com um antissolvente, tais como heptanos, hexanos ou outros alcanos. O modo de mistura pode incluir a adição da solução do Composto (I) em um antissolvente, ou vice-versa, ou misturando-se simultaneamente de maneira contínua as os fluxos respectivos. Uma vez precipitado, o Composto (I), que tem uma afinidade significativa para os solventes, pode ser isolado por filtração, lavagem e secagem para remover solventes residuais e, assim, proporcionar sódio de elagolix com um perfil de impureza muito baixo. O isolamento pode ser conduzido em uma variedade de equipamentos, tais como um filtro secador agitado, secador por aspersão ou outro equipamento comercial comumente usado para isolamento de sólidos. A combinação dos processos de precipitação e isolamento oferece a capacidade única de manipular amplamente as propriedades físicas do sódio de elagolix isolado, incluindo, por exemplo, distribuição de tamanho de partícula, área de superfície específica, porosidade, densidade aparente e a extensão da aglomeração. A combinação desses processos permite direcionar as propriedades físicas conforme caracterizadas pelos atributos acima para permitir a seleção e uso de uma variedade de formulações e opções de processo de formulação.
[0284] Por meio dos processos de precipitação e isolamento, os sólidos do Composto (I) formam aglomerados e agregados que compreendem partículas primárias muito pequenas com dezenas a centenas de nanômetros de diâmetro. A microestrutura ou porosidade dos aglomerados e agregados depende do tamanho das partículas primárias e da extensão das interconexões entre as subunidades das partículas primárias. A microestrutura única do sódio de elagolix amorfo oferece um produto em pó que consiste em partículas altamente porosas com alta área de superfície específica. A capacidade de aumentar a porosidade do produto e a área de superfície específica pelos processos de precipitação e isolamento permite que o produto atue como ligante em uma formulação de dosagem sólida, como, por exemplo, em uma forma de comprimido convencional. A forma amorfa do Composto (I) tem uma temperatura de transição vítrea seca (Tg) de aproximadamente 108 °C.
Uma vez que solventes como metilisobutilcetona, água, álcoois, ésteres, cetonas são plastificantes dos sólidos amorfos, a temperatura de transição vítrea é reduzida em sua presença. Sob condições em que a temperatura de transição vítrea é reduzida, as partículas submicrônicas do Composto (I) podem se fundir, o que é doravante denominado sinterização. A sinterização resulta em subunidades de partículas primárias maiores e redução da porosidade geral e área de superfície específica. A sinterização pode ser induzida pelo aumento da temperatura além da Tg, maior teor de solvente, e pode ser acelerada estendendo-se o tempo de contato produto-solvente e a intensidade -da mistura. A área de superfície específica de Composto (I) na faixa de 0,3 a 49,0 m2/g foi obtida, conforme mostrado nos Exemplos 14 a 18.
[0285] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas; em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e,
no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; e em que a composição tem uma área de superfície específica entre aproximadamente 0,3 e aproximadamente 49,0 m2/g.
[0286] Em outra modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas; em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; em que a composição é preparada por um processo que compreende usar como intermediário o Composto (II); e em que a composição tem uma área de superfície específica entre aproximadamente 0,3 e aproximadamente 49,0 m2/g.
[0287] Uma vez que a forma amorfa do Composto (I) é extremamente coesa, a mesma está propensa à formação de aglomerados e agregados por meio do processo de mistura em um vaso por meio de cisalhamento, compactação, consolidação e energia acústica. Disto isso, a extensão da aglomeração e agregação pode ditar a fluidez, a densidade aparente e a distribuição do tamanho de partícula.
No processo de isolamento do produto de uma mistura de produto, solvente e antissolvente, o bolo de produto pode sofrer cisalhamento, compactação e consolidação após a mistura. A extensão do cisalhamento conferida ao produto também será determinada pela intensidade e duração de qualquer evento de mistura durante o processamento e o teor de solvente no bolo do produto, permitindo assim a modulação da fluidez, densidade aparente e distribuição do tamanho de partícula. O coeficiente de função de fluxo (ffc= σ/fc) do produto em uma faixa de 1,2 a 6,8, a densidade aparente em uma faixa de 0,15 g/ml a 0,45 g/ml, e o tamanho de partícula volumétrico médio Dv10 em uma faixa de 6 a 204 m foram obtidos modulando-se a extensão de aglomeração e agregação, conforme mostrado nos Exemplos 14 a 18. O controle das propriedades físicas do Composto (I), incluindo densidade aparente, coeficiente de função de fluxo, tamanho de partícula volumétrico médio e área de superfície específica foram obtidos com o uso da mistura acústica. O processo de modulação da fluidez, densidade aparente e distribuição do tamanho de partícula de sódio de elagolix com o uso da mistura acústica foi descrito na Patente n° U.S.
9.949.973, que é incorporada ao presente documento a título de referência.
[0288] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; e em que a composição tem um coeficiente de função de fluxo entre aproximadamente 1,2 e aproximadamente 6,8.
[0289] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; e em que a composição tem uma densidade aparente entre aproximadamente 0,15 g/ml e aproximadamente 0,45 g/ml.
[0290] Em uma modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas, em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; e em que a composição tem um tamanho de partícula volumétrico médio Dv10 entre aproximadamente 6 e aproximadamente 204 µm.
[0291] Em outra modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas; em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; em que a composição é preparada por um processo que compreende usar como intermediário o Composto (II); e em que a composição tem um coeficiente de função de fluxo entre aproximadamente 1,2 e aproximadamente 6,8.
[0292] Em outra modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas; em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; em que a composição é preparada por um processo que compreende usar como intermediário, o Composto (II); e em que a composição tem uma densidade aparente entre aproximadamente 0,15 g/ml e aproximadamente 0,45 g/ml.
[0293] Em outra modalidade, é fornecida uma composição do Composto (I) que compreende o Composto (I) e uma ou mais impurezas; em que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; em que a composição é preparada por um processo que compreende usar como intermediário o Composto (II); e em que a composição tem um tamanho de partícula volumétrico médio Dv10 entre aproximadamente 6 e aproximadamente 204 µm.
ESTADO SÓLIDO DO COMPOSTO II E IIa
[0294] O uso do Composto (II), incluindo suas formas polimórficas, proporciona um avanço significativo na capacidade de fabricação do sódio de elagolix.
[0295] O sal de salicilato de 3-[(2R)-2-amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3- metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona (Composto II) pode ser preparado combinando-se 3-[(2R)-2-amino-2-feniletil]-5- (2-fluoro-3-metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-6-metilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona com ácido salicílico para formar um sal, conforme descrito no presente documento.
[0296] Em uma modalidade, é fornecida uma forma polimórfica do Composto (II). Em alguns aspectos, a forma polimórfica é cristalina. As formas cristalinas do
Composto (II) fornecidas no presente documento são o polimorfo dessolvatado/desidratado, o polimorfo solvatado com metanol, o polimorfo solvatado com metanol/água e o polimorfo solvatado com acetato de etila.
[0297] Em uma modalidade, a forma polimórfica do Composto (II) é um sólido cristalino substancialmente livre do Composto (II) amorfo.
[0298] As formas polimórficas do Composto (II) compreendem uma razão molar entre 3-[(2R)-2-amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]metil}-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona e ácido salicílico de aproximadamente 11:1 a aproximadamente 1:1,1. Em outros aspectos, a razão é de aproximadamente 1,05:1 a aproximadamente 1:1,05. Em ainda outros aspectos, a razão é de aproximadamente 1:1.
[0299] Em uma modalidade, a forma polimórfica do Composto (II) é uma forma cristalina solvatada.
POLIMORFO DESSOLVATADO/DESIDRATADO DO COMPOSTO (II)
[0300] Em uma modalidade, a forma cristalina do Composto (II) é uma forma cristalina dessolvatada/desidratada. A forma cristalina pode ser formada por dessolvatação de uma forma solvatada. Em um aspecto, a forma cristalina dessolvatada/desidratada é formada por dessolvatação da forma polimórfica solvatada em metanol/água.
[0301] Em uma modalidade, a forma cristalina do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó conforme mostrado substancialmente na Figura
4.
[0302] Em uma modalidade, a forma cristalina dessolvatada/desidratada do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos em aproximadamente 6,1, 8,1, 8,7, 10,2, 10,4, 12,0, 13,1, 14,4, 16,6 e 17,4º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em um aspecto,
a forma cristalina dessolvatada/desidratada do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 6,1, 8,1, 8,7, 10,2, 10,4, 12,0, 13,1, 14,4, 16,6, e 17,4º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em outro aspecto, a forma cristalina dessolvatada/desidratada do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,1 de 6,1, 8,1, 8,7, 10,2, 10,4, 12,0, 13,1, 14,4, 16,6, e 17,4º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu- Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
[0303] Em uma modalidade, a forma cristalina dessolvatada/desidratada do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 10,2, 10,4 e 12,0º2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em outra modalidade, a forma cristalina dessolvatada/desidratada do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 6,1, 8,1, 10,2, 10,4 e 12,0º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. POLIMORFO SOLVATADO COM METANOL DO COMPOSTO (II)
[0304] A forma cristalina solvatada do Composto (II) pode ser solvatada com metanol. O metanol pode estar presente na forma cristalina solvatada do Composto (II) em uma quantidade de aproximadamente 0,1 a 5,0 por cento em peso. Em outros aspectos, o metanol está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1 a 4,5 por cento em peso.
[0305] Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada com metanol do Composto (II), a razão molar entre metanol e 3-[(2R)-2-amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3- metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona está entre aproximadamente 0,1:1 e 1:1,1. Em outros aspectos, a razão é de aproximadamente 0,45:1 a aproximadamente 1:1,1. Em ainda outros aspectos, a razão é de aproximadamente 1:1.
[0306] Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada com metanol do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó conforme mostrado substancialmente na Figura 3.
[0307] Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada com metanol do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 7,0, 9,6, 10,7, 10,9, 11,4, 13,1, 13,5, 17,3, 17,5, e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em outro aspecto, a forma cristalina solvatada com metanol do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,1 de 7,0, 9,6, 10,7, 10,9, 11,4, 13,1, 13,5, 17,3, 17,5, e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Ainda em outro aspecto, a forma cristalina solvatada com metanol do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a aproximadamente 7,0, 9,6, 10,7, 10,9, 11,4, 13,1, 13,5, 17,3, 17,5 e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
[0308] Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada com metanol do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 7,0, 9,6 e 11,4º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada com metanol do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 7,0, 9,6, 10,7, 10,9 e 11,4º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu- Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
POLIMORFO SOLVATADO COM METANOL/ÁGUA DO COMPOSTO (II)
[0309] A forma cristalina solvatada do Composto (II) pode ser solvatada com mais de um solvente. A forma cristalina solvatada do Composto (II) pode ser solvatada com metanol e água. O metanol pode estar presente na forma cristalina solvatada do Composto (II) em uma quantidade de aproximadamente 0,1 a 5,0 por cento em peso, e a água pode estar presente em uma quantidade de aproximadamente 1,0 a 5,0 por cento em peso. Em outros aspectos, o metanol está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1 a 5,0 por cento em peso, e a água está presente em uma quantidade de aproximadamente 1,1 a 1,4 por cento em peso. Em ainda outros aspectos, o metanol está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1 a 2,0 por cento em peso e a água está presente em uma quantidade de aproximadamente 1,3 a 5,0 por cento em peso.
[0310] Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada do Composto (II) é solvatada com metanol e água. O metanol pode estar presente na forma cristalina solvatada do Composto (II) em uma quantidade de aproximadamente 4,2 a 4,8 por cento em peso e a água está presente em uma quantidade de aproximadamente 1,0 a 1,6 por cento em peso. Em outros aspectos, o metanol está presente em uma quantidade de aproximadamente 4,3 a 4,7 por cento em peso, e a água está presente em uma quantidade de aproximadamente 1,2 a 1,4 por cento em peso. Em ainda outros aspectos, o metanol está presente em uma quantidade de aproximadamente 4,4 a 4,6 por cento em peso e a água está presente em uma quantidade de aproximadamente 1,25 a 1,35 por cento em peso. Em outros aspectos, o metanol está presente em uma quantidade de aproximadamente 4,5 por cento em peso e a água está presente em uma quantidade de aproximadamente 1,3 por cento em peso.
[0311] Em uma modalidade, a razão molar entre água e 3-[(2R)-2-amino-2- feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-6- metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona está entre aproximadamente 0,3:1 e 0,6:1. Em outros aspectos, a razão molar entre água e 3-[(2R)-2-amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3- metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona está entre aproximadamente 0,45:1 e 0,55:1.
[0312] Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada do Composto (II) é solvatada com metanol e água, e a razão entre metanol e água é de 1,1:0,4 a 0,9:0,6.
Em outros aspectos, a razão entre metanol e água é de aproximadamente 1:0,5.
[0313] À medida que a forma cristalina solvatada do Composto (II), que é solvatada com metanol e água é seca, o metanol pode escapar através dos canais na forma cristalina, reduzindo assim o teor de metanol na forma cristalina. Em alguns aspectos, o metanol é substituído por água, aumentando assim o teor de água na forma cristalina. Por exemplo, a forma cristalina solvatada do Composto (II) que é solvatada com metanol e água pode compreender entre aproximadamente 0,1 a 5,0 por cento em peso de metanol e entre aproximadamente 1,0 a 5,0 por cento em peso de água.
[0314] Quando a forma cristalina compreende aproximadamente 1,0 equivalente de metanol e 0,5 equivalente de água, a forma cristalina do Composto (II) compreende entre aproximadamente 4,3 e 4,5 por cento em peso de metanol e 1,1 a 1,3 por cento em peso de água. Quando a forma cristalina compreende aproximadamente 0,5 equivalentes de metanol e 0,5 equivalentes de água, a forma cristalina do Composto (II) compreende entre aproximadamente 2,3 e 2,1 por cento em peso de metanol e 1,2 a 1,4 por cento em peso de água. Quando a forma cristalina compreende aproximadamente 0,5 equivalente de metanol e 0,75 equivalente de água, a forma cristalina do Composto (II) compreende entre aproximadamente 1,0 e 1,2 por cento em peso de metanol e 1,8 a 2,0 por cento em peso de água. Quando a forma cristalina compreende quantidades vestigiais de metanol e 2,0 equivalentes de água, a forma cristalina do Composto (II) compreende mais que zero e menos que 0,1 por cento em peso de metanol e entre aproximadamente 4,9 e 5,1 por cento em peso de água.
[0315] Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada com metanol e água do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó conforme mostrado substancialmente na Figura 2.
[0316] Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada com metanol e água do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos em aproximadamente 6,0, 8,1, 8,7, 9,5, 9,8, 10,6, 12,2, 12,5, 13,1 e 14,5º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em um aspecto, a forma cristalina solvatada com metanol e água do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 6,0, 8,1, 8,7, 9,5, 9,8, 10,6, 12,2, 12,5, 13,1, e 14,5º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em outro aspecto, a forma cristalina solvatada com metanol e água do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,1 de 6,0, 8,1, 8,7, 9,5, 9,8, 10,6, 12,2, 12,5, 13,1, e 14,5º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
[0317] Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada com metanol e água do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 6,0, 9,8 e 12,5º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em outra modalidade, a forma cristalina solvatada com metanol e água do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 6,0, 8,1, 9,8, 12,5 e 14,5º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
POLIMORFO SOLVATADO DE ACETATO DE ETILA DO COMPOSTO (II)
[0318] Em uma modalidade, é fornecida uma forma polimórfica do Composto (II), em que a forma polimórfica é cristalina e em que a forma cristalina é solvatada com acetato de etila.
[0319] Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada com acetato de etila do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó, conforme mostrado substancialmente na Figura 5.
[0320] Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada com acetato de etila do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a aproximadamente 5,9, 8,0, 8,5, 10,1, 10,6, 11,9, 13,1, 13,6, 16,0 e 17,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em um aspecto, a forma cristalina solvatada com acetato de etila do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 5,9, 8,0, 8,5, 10,1, 10,6, 11,9, 13,1, 13,6, 16,0 e 17,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em outro aspecto, a forma cristalina solvatada com acetato de etila do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,1 de 5,9, 8,0, 8,5, 10,1, 10,6, 11,9, 13,1, 13,6, 16,0 e 17,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
[0321] Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada com acetato de etila do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 8,0, 8,5 e 13,1 º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada com acetato de etila do Composto (II) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ±
0,2 de 5,9, 8,0, 8,5, 13,1 e 17,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
ANIDRATO DO COMPOSTO (IIA)
[0322] Em uma modalidade, uma forma cristalina de um 3-[(2R)-2-amino-2- feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-6- metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona, Composto (IIa). A forma cristalina é substancialmente livre de 3-[(2R)-2-amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-{[2- fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona amorfa.
[0323] Em uma modalidade, a forma cristalina do Composto (IIa) é uma forma cristalina anidra.
[0324] Em uma modalidade, a forma cristalina anidra do Composto (IIa) tem um padrão de difração de raio X em pó conforme mostrado substancialmente na Figura 1.
[0325] Em uma modalidade, a forma cristalina anidra do Composto (IIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a aproximadamente 8,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,5, 15,4, 16,8, 17,3, 18,7 e 20,0º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em outro aspecto, a forma cristalina anidra do Composto (IIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ±0,2 de 8,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,5, 15,4, 16,8, 17,3, 18,7 e 20,0º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Ainda em outro aspecto, a forma cristalina anidra do Composto (IIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,1 de 8,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,5, 15,4, 16,8, 17,3, 18,7 e 20,0º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
[0326] Em uma modalidade, a forma cristalina anidra do Composto (IIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 8,0, 12,0 e 13,5º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em outra modalidade, a forma cristalina anidra do Composto (IIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 8,0, 12,0, 13,5, 15,4 e 20,0º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
SAIS DE SALICILATO DE INTERMEDIÁRIOS
[0327] Os sais de salicilato de intermediários relacionados também são contemplados para uso na síntese de sódio de elagolix. Por exemplo, conforme mostrado no Esquema 7, os compostos da fórmula (7-2) em que R7 é C1-C8 alquila; e R8 é bromo ou iodo, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (7-1), em que R7 é C1-C8 alquila; e R8 é bromo ou iodo. Os compostos da fórmula (7-1) em que R7 é metila, etila, propila, isopropila e semelhantes, e R8 é bromo são revelados no Pedido Publicado Internacional WO2017221144. Os compostos da fórmula (7-1) podem ser desprotegidos sob condições adequadas para a remoção de –CO2C (CH3)3, conforme conhecido por uma pessoa versada na técnica, incluindo o uso de um ácido. Os ácidos adequados incluem, porém sem limitação ácido trifluoroacético, ácido clorídrico e ácido metanossulfônico. Os compostos da fórmula (7-2) podem ser tratados com ácido salicílico para formar o sal de salicilato correspondente. O sal de salicilato de compostos da fórmula (7-2) pode ser isolado da mistura de reação com o uso de condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica, incluindo na forma sólida ou na forma cristalina.
ESQUEMA 7
[0328] Os sais de salicilato de outros intermediários relacionados também são contemplados para uso na síntese de sódio de elagolix. Por exemplo, conforme mostrado no Esquema 8, os compostos da fórmula (8-1) e (8-2) R8 é bromo ou iodo, compreendem aminas primárias que são adequadas para a formação de sal. Os compostos de fórmulas (8-1) e (8-2) podem ser tratados com ácido salicílico para formar o sal de salicilato correspondente. O sal de salicilato dos compostos de fórmulas (8-1) e (8-2) pode ser isolado da mistura de reação com o uso de condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica, incluindo na forma sólida ou na forma cristalina.
ESQUEMA 8
[0329] O uso do Composto (VI), e de sais deste, incluindo suas formas polimórficas, proporciona um avanço significativo na capacidade de fabricação do sódio de elagolix. Os sais do Composto (VI) podem ser preparados por meio do tratamento de ácido (4-etoxi-4-oxobutil){(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-{[2-fluoro- 6-(trifluorometil)fenil]metil}-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidropirimidin-1(2H)-il]-1- feniletil}sulfâmico com uma base adequada. Em alguns aspectos, o Composto (VI) pode ser preparado na presença de uma base e produzir o sal correspondente do Composto (VI). Os compostos da fórmula (VI) podem ser preparados tratando-se o composto (1-5) com compostos da fórmula (VIIb) na presença de uma base adequada para fornecer um sal de compostos da fórmula (VI). As bases adequadas incluem, porém sem limitação, guanidinas (incluindo, porém sem limitação tetrametilguanidina), amidinas (incluindo, porém sem limitação 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2-a] azepina, 3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidina) e trialquilaminas substituídas ou não substituídas (incluindo, porém sem limitação trietilamina, trimetilamina, N,N-di-isopropiletilamina ou 2-hidroxietan-1-amina.
[0330] O Composto (VIa) pode ser formado por meio do tratamento do composto (1-5) com um composto da fórmula (VIIb) em que R10 é etila. Em uma modalidade, o Composto (VIa) é um sólido. Em outra modalidade, o composto (VIa) está na forma cristalina.
[0331] Em uma modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é uma forma cristalina solvatada.
POLIMORFO HIDRATADO DO COMPOSTO (VIa)
[0332] Em uma modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é solvatada com água. A forma cristalina do Composto (VIa) que é solvatada com água é uma forma cristalina hidratada.
[0333] Em uma modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é a Forma Polimórfica F.
[0334] Em uma modalidade, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó conforme mostrado substancialmente na Figura 17.
[0335] Em uma modalidade, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a aproximadamente 6,0, 7,6, 8,9, 9,6, 10,7, 12,4, 14,8, 15,3, 16,6, 17,5 e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em um aspecto, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 6,0, 7,6, 8,9, 9,6, 10,7, 12,4, 14,8, 15,3, 16,6, 17,5 e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em outro aspecto, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,1 de 6,0, 7,6, 8,9, 9,6, 10,7, 12,4, 14,8, 15,3, 16,6, 17,5 e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
[0336] Em uma modalidade, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 6,0, 7,6 e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em outra modalidade, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ±0,2 de 6,0, 7,6, 9,6, 14,8 e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
[0337] A forma cristalina hidratada do Composto (VIa) pode compreender quantidades variáveis de água. Sem se ater a nenhuma teoria, acredita-se que a água pode ser removida da estrutura cristalina sem afetar a estrutura de treliça do cristal.
Desse modo, o nível de água na forma cristalina hidratada do Composto (VIa) pode variar dependendo do nível de hidratação. O nível de hidratação pode ser afetado pela umidade do ambiente ou até o ponto em que forma cristalina hidratada do Composto (VIa) é seca, por exemplo.
[0338] Em uma modalidade, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) compreende entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 equivalentes molares de água em relação ao Composto (VIa). Em outra modalidade, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) compreende entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 equivalentes molares de água em relação ao Composto (VIa). Em ainda outra modalidade, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) compreende entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 equivalente molar de água em relação ao Composto (VIa).
[0339] Em uma modalidade, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) compreende entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 6,0 por cento em peso de água. Em outra modalidade, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) compreende entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4,1 por cento em peso de água. Ainda em outra modalidade, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) compreende entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,2 por cento em peso de água.
[0340] Em uma modalidade, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) compreende aproximadamente um equivalente molar de água em relação ao Composto (VIa). Em um aspecto, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) compreende entre aproximadamente 0,6 e 1,4 equivalentes molares de água em relação ao Composto (VIa). Em outro aspecto, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) compreende entre aproximadamente 0,8 e 1,2 equivalentes molares de água em relação ao Composto (VIa). Ainda em outro aspecto, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) compreende entre aproximadamente 0,9 e 1,1 equivalentes molares de água em relação ao Composto (VIa). Em um aspecto, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) compreende entre aproximadamente 1,8 e 2,4 por cento em peso de água. Em outro aspecto, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) compreende entre aproximadamente 1,9 e 2,3 por cento em peso de água. Ainda em outro aspecto, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) compreende entre aproximadamente 2,0 e 2,2 por cento em peso de água.
[0341] Em uma modalidade, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) compreende aproximadamente dois equivalentes molares de água em relação ao Composto (VIa). Em um aspecto, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) compreende entre aproximadamente 1,6 e 2,4 equivalentes molares de água em relação ao Composto (VIa). Em outro aspecto, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) compreende entre aproximadamente 1,8 e 2,2 equivalentes molares de água em relação ao Composto (VIa). Ainda em outro aspecto, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) compreende entre aproximadamente 1,9 e 2,1 equivalentes molares de água em relação ao Composto (VIa). Em um aspecto, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) compreende entre aproximadamente 3,7 e 4,3 por cento em peso de água. Em outro aspecto, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) compreende entre aproximadamente 3,8 e 4,2 por cento em peso de água. Ainda em outro aspecto, a forma cristalina hidratada do Composto (VIa) compreende entre aproximadamente 3,9 e 4,1 por cento em peso de água.
[0342] Em uma modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é a Forma Polimórfica F e tem um evento endotérmico por DSC entre aproximadamente 160 e 173 °C a uma taxa de aquecimento de 10 °C/min. Em outra modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é a Forma Polimórfica F e tem um evento endotérmico por DSC entre aproximadamente 165 e 169 °C a uma taxa de aquecimento de 10 °C/min.
FORMAS POLIMÓRFICAS DO COMPOSTO (VIa) NÃO HIDRATADO E NÃO
SOLVATADO
[0343] Em uma modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é uma forma cristalina não hidratada. Em outra modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é uma forma cristalina substancialmente livre de água.
[0344] Em uma modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é uma forma cristalina não hidratada/não solvatada.
[0345] Em uma modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é a Forma Polimórfica G.
[0346] Em uma modalidade, uma forma cristalina não hidratada do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó, conforme mostrado substancialmente na Figura 15.
[0347] Em uma modalidade, a forma cristalina não hidratada do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a aproximadamente 6,1, 7,7, 8,9, 9,6, 10,7, 12,3, 14,7, 15,3, 16,6, 17,5 e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
[0348] Em outra modalidade, a forma cristalina não hidratada do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 6,1, 7,7, 8,9, 9,6, 10,7, 12,3, 14,7, 15,3, 16,6, 17,5, e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em um aspecto, a forma cristalina do Composto (VIa) é substancialmente livre de água e tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 6,1, 7,7, 8,9, 9,6, 10,7, 12,3, 14,7, 15,3, 16,6, 17,5 e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
[0349] Ainda em outra modalidade, a forma cristalina não hidratada do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,1 de 6,1, 7,7, 8,9, 9,6, 10,7, 12,3, 14,7, 15,3, 16,6, 17,5, e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
[0350] Em uma modalidade, a forma cristalina não hidratada do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 6,1, 7,7 e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu- Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em outra modalidade, a forma cristalina não hidratada do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 6,1, 7,7, 9,6, 14,7 e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raios X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
[0351] Em uma modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é a Forma Polimórfica G e tem um evento endotérmico por DSC entre aproximadamente 163 e 173 °C. Em outra modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é a Forma Polimórfica G e tem um evento endotérmico por DSC entre aproximadamente 165 e 171 °C. Em ainda outra modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é a Forma Polimórfica G e tem um evento endotérmico por DSC entre aproximadamente 167 e 169 °C.
[0352] Em uma modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é a Forma Polimórfica H.
[0353] Em uma modalidade, a forma cristalina não hidrata/não solvatada do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó, conforme mostrado substancialmente na Figura 16.
[0354] Em uma modalidade, a forma cristalina não hidratada/não solvatada do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a aproximadamente 5,9, 6,7, 8,5, 9,3, 10,7, 11,1, 15,3, 16,0, 17,4 e 17,8º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em um aspecto, a forma cristalina não hidratada/não solvatada do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 5,9, 6,7, 8,5, 9,3, 10,7, 11,1, 15,3, 16,0, 17,4, e 17,8º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raios X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em outro aspecto, a forma cristalina não hidratada/não solvatada do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,1 de 5,9, 6,7, 8,5, 9,3, 10,7, 11,1, 15,3, 16,0, 17,4, e 17,8º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
[0355] Em uma modalidade, a forma cristalina não hidratada/não solvatada do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 5,9, 8,5 e 9,3º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em outra modalidade, a forma cristalina não hidratada/não solvatada do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 5,9, 6,7, 8,5, 9,3 e 17,8º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
[0356] Em uma modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é a Forma Polimórfica H e tem um primeiro evento endotérmico por DSC entre aproximadamente 98 e 134 °C; e um segundo evento endotérmico entre aproximadamente 162 e 169 °C. Em outra modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é a Forma Polimórfica H e tem um primeiro evento endotérmico por DSC entre aproximadamente 100 e 130 °C; e um segundo evento endotérmico entre aproximadamente 165 e 169 °C. Deve-
se entender que apenas um dentre o primeiro ou segundo eventos endotérmicos pode ser observado por DSC, dependendo das condições em que os dados de DSC são coletados.
COMPOSTO (VIa) POLIMORFO SOLVATADO DE DIMETILSULFÓXIDO
[0357] Em uma modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é solvatada com dimetilsulfóxido. A forma cristalina do Composto (VIa) que é solvatada com dimetilsulfóxido é uma forma cristalina solvatada com dimetilsulfóxido.
[0358] Em uma modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é a Forma Polimórfica I.
[0359] Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada com dimetilsulfóxido do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó conforme mostrado substancialmente na Figura 18.
[0360] Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada com dimetilsulfóxido do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a aproximadamente 5,8, 7,3, 10,6, 12,1, 14,6, 15,0, 17,0, 17,5, 18,6 e 22,9º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em outra modalidade, a forma cristalina solvatada com dimetilsulfóxido do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 5,8, 7,3, 10,6, 12,1, 14,6, 15,0, 17,0, 17,5, 18,6, e 22,9º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Ainda em outra modalidade, a forma cristalina solvatada com dimetilsulfóxido do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,1 de 5,8, 7,3, 10,6, 12,1, 14,6, 15,0, 17,0, 17,5, 18,6, e 22,9º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
[0361] Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada com dimetilsulfóxido do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 5,8, 7,3 e 17,5º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em outra modalidade, a forma cristalina solvatada com dimetilsulfóxido do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 5,8, 7,3, 10,6, 15,0 e 17,5º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
[0362] Em uma modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é a Forma Polimórfica I e tem um primeiro evento endotérmico por DSC entre aproximadamente 90 e 105 °C; e um segundo evento endotérmico entre aproximadamente 105 e 155 °C. Em outra modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é a Forma Polimórfica I e tem um primeiro evento endotérmico por DSC entre aproximadamente 99 e 103 °C; e um segundo evento endotérmico entre aproximadamente 110 e 150 °C. Deve- se entender que apenas um dentre o primeiro ou segundo eventos endotérmicos pode ser observado por DSC, dependendo das condições em que os dados de DSC são coletados.
COMPOSTO (VIa) POLIMORFO SOLVATADO DE DICLOROMETANO
[0363] Em uma modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é solvatada com diclorometano. A forma cristalina do Composto (VIa) que é solvatada com diclorometano é uma forma cristalina solvatada com diclorometano.
[0364] Em uma modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é a Forma Polimórfica J.
[0365] Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada com diclorometano do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó, conforme mostrado substancialmente na Figura 19.
[0366] Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada por diclorometano do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos em aproximadamente 5,9, 6,6, 8,4, 10,6, 11,7, 12,3, 14,8, 15,9, 17,6, 18,2, 18,9 e 20,7º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu- Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em outra modalidade, a forma cristalina solvatada por diclorometano do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ±0,2 de 5,9, 6,6, 8,4, 10,6, 11,7, 12,3, 14,8, 15,9, 17,6, 18,2, 18,9 e 20,7º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Ainda em outra modalidade, a forma cristalina solvatada com diclorometano do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,1 de 5,9, 6,6, 8,4, 10,6, 11,7, 12,3, 14,8, 15,9, 17,6, 18,2, 18,9 e 20,7º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
[0367] Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada por diclorometano do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 11,7, 18,9 e 20,7º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA. Em outra modalidade, a forma cristalina solvatada por diclorometano do Composto (VIa) tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 5,9, 11,7, 17,6, 18,9 e 20,7º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 (1,5406 Å) com tubo de raio X de foco fino de Cu energizado a 40 kV e 30 mA.
[0368] Em uma modalidade, a forma cristalina solvatada por diclorometano do Composto (VIa) tem um grupo de espaço P21, uma célula unitária um valor de aproximadamente 9,9 Å, um valor de célula unitária b de aproximadamente 14,8 Å e um valor de célula unitária c de aproximadamente 29,7 Å. Em um aspecto, a forma cristalina solvatada por diclorometano do Composto (VIa) tem um grupo de espaço P21, uma célula unitária de aproximadamente 9,9 Å, um valor b de célula unitária de aproximadamente 14,8 Å, um valor de c de célula unitária de aproximadamente 29,7 Å, um ângulo α de célula de aproximadamente 90,0º, um ângulo β de célula de aproximadamente 90,3º e um ângulo γ de célula de aproximadamente 90,0º.
[0369] Em uma modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é a Forma Polimórfica J e tem um evento endotérmico por DSC entre aproximadamente 163 e 174 °C. Em outra modalidade, a forma cristalina do Composto (VIa) é a Forma Polimórfica J e tem um primeiro evento endotérmico por DSC entre aproximadamente 167 e 171 °C.
EXEMPLOS
[0370] Para que a invenção descrita no presente documento possa ser mais completamente entendida, são apresentados os exemplos a seguir. Os exemplos sintéticos descritos no presente pedido são fornecidos para ilustrar os compostos, polimorfos, composições farmacêuticas e processos fornecidos no presente documento e não devem ser interpretados de modo algum como limitativos do escopo do mesmo.
[0371] Os compostos e intermediários são nomeados com o uso do algoritmo de nomenclatura Nome 2017.2.1 (Versão do Arquivo N40E41, Compilação 96719) ou Nome 2018.1.1 (Versão do Arquivo N50E41, Compilação 103230) da Advanced Chemical Development.
[0372] Abreviaturas comuns bem conhecidas pelas pessoas de habilidade comum na técnica sintética que são usadas em: Bu para n-butila; dba para dibenzilidenoacetona; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; EA ou EtOAc para acetato de etila; MeOH para metanol; MTBE para éter metil-terc- butílico; OAc para –OC(O)CH3; TFA para ácido trifluoroacético; e THF para tetra-
hidrofurano.
[0373] Outras abreviações bem conhecidas pelas pessoas de habilidade comum na técnica que são usadas no presente documento: atm para atmosferas de pressão de gás; DSC para calorimetria exploratória diferencial; DVS para sorção dinâmica vapor dinâmica; ESI para ionização por eletroaspersão; g para grama h para hora ou horas; HPLC para cromatografia líquida de alta eficiência; LC/MS ou LCMS ou LC-MS para cromatografia líquida - espectrometria de massa; µl para microlitro; µm para micrômetro; mg para miligrama; min para minuto; ml para mililitro; mmol para milimol; MS para espectro de massa; RMN para ressonância magnética nuclear; MPa para Megapascal (psi para libra por polegada quadrada); rt para temperatura ambiente; RH para umidade relativa; SFC para cromatografia em fluido supercrítico; TGA para análise termogravimétrica; e UPLC para cromatografia de ultra alta pressão.
[0374] Todos os reagentes eram de qualidade comercial e foram usados como recebidos sem purificação adicional, salvo quando indicado de outro modo.
Solventes anidros comercialmente disponíveis foram usados para reações conduzidas sob atmosfera inerte. Solventes de grau reagente foram usados em todos os outros casos, salvo quando especificado de outro modo. A cromatografia em coluna foi realizada em gel de sílica 60 (35 a 70 µm). A cromatografia em camada fina foi realizada com o uso de placas de gel de sílica F-254 pré-revestidas (espessura de 0,25 mm). Os espectros de RMN de 1H foram registrados em um espectrômetro de RMN Bruker Advance 300 (300 MHz), um espectrômetro de RMN Agilent 400 MHz ou um espectrômetro de 500 MHz. Os deslocamentos químicos (δ) para os espectros de 1 RMN de H foram registados em partes por milhão (ppm) relativamente ao tetrametilsilano (δ 0,00) ou o pico do solvente residual adequado, ou seja, CHCl3 (δ 7,27), como referência interna. As multiplicidades foram fornecidas como singleto (s), dupleto (d), dupleto de dupletos de dupletos (ddd), dupleto de dupletos de dupletos de dupletos (dddd), dupleto de dupletos de quartetos (ddq), dupleto de dupletos de trigêmeos (ddt), dupleto de quartetos (dq), dupleto de trigêmeos de dupletos (dtd), hepteto (hept), tripleto (t), tripleto de dupletos de dupletos (tdd), tripleto de quartetos (tq), quarteto (q), quarteto de dupletos (qd), quarteto de tripletos (qt), quintupleto (quin), multipleto (m) e ampla (br).
[0375] Para as Figuras 1, 2, 4, 15, 17 e 18, os dados de PXRD foram coletados com o uso de um difratômetro G3000 (Inel Corp., Artenay, França) equipado com um detector sensível à posição curva e óptica de feixe paralelo. O difratômetro foi operado com tubo anódico de cobre (foco fino de 1,5 kW) a 40 kV e 30 mA. Um monocromador de germânio de feixe incidente foi utilizado para fornecer radiação de Kα1 monocromática (λ = 1,5406 Å). O difratômetro foi calibrado com o uso do feixe direto atenuado em intervalos de um grau. A calibração foi verificada com o uso de um padrão de referência de posição da linha de pó de silício (NIST 640c). O instrumento foi controlado por computador com o uso do software Symphonix (Inel Corp., Artenay, França), e os dados foram analisados com o uso do software MDI Jade (versão 9.0, Materials Data, Inc., Livermore, Califórnia.). As amostras para análise PXRD foram preparadas espalhando-se o bolo úmido ou pó de amostra sólida em uma camada fina em um suporte de amostra de alumínio e nivelando suavemente com uma lâmina de microscópio de vidro. Em seguida, o suporte de amostra de alumínio foi montado no suporte de amostra giratório do difratômetro XRG 3000, e os dados de difração foram coletados em condições ambientais.
[0376] Para as Figuras 2 e 5, os difratogramas PXRD foram adquiridos com o uso do difratômetro PANalytical X’Pert Pro com o uso da radiação de Cu-Kα1 filtrada por Ni (45 kV/40 mA) e um tamanho de etapa de 0,02º 2-teta e o detector X'celerator™ RTMS (Múltiplas Tiras em Tempo Real). A configuração no lado do feixe incidental: fenda de divergência fixa (0,25º), fendas Soller de 0,04 rad, fenda antidispersão (0,25º) e máscara de feixe de 10 mm. Configuração do lado do feixe difratado: fenda de divergência fixa (0,25º) e fenda Soller de 0,04 rad. As amostras foram montadas planas em pastilhas de Si com fundo zero. Amostras perigosas foram cobertas com filme Kapton.
[0377] Para as Figuras 16 e 19, os difratogramas PXRD foram adquiridos com o uso de um difratômetro D8 Advance com o uso da radiação de Cu-Kα1 (λ = 1,5406 Å) com monocromador de germânio à temperatura ambiente. O difratômetro foi operado a 40 kV. Os dados de difração foram coletados no intervalo 2θ 3 a 41,5º 2θ.
A varredura do detector no detector LynxEye de estado sólido foi realizada com o uso de 0,016º por etapa com a velocidade de varredura de 2 a 10 segundos/etapa. As amostras foram medidas em capilares de vidro de 8 mm de comprimento com 0,5 mm de diâmetro externo.
[0378] Para a Figura 7, os dados de Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) foram coletados com um DSC (Q-2000, ΤΑ Instruments, New Castle, Del.) equipado com software Universal Analysis 2000 (Versão 4.5Α, ΤΑ Instruments, New Castle, Del.) para determinar os traços térmicos da DSC. O eixo de temperatura foi calibrado com padrões de bifenila, índio e estanho. A constante da célula foi calibrada com índio. Salvo quando indicado de outro modo, a amostra (2 a 5 mg) foi encapsulada em uma panela de alumínio ventilada e aquecida a uma taxa de 10 °C/minuto sob um fluxo de gás nitrogênio de 50 ml/minuto durante o estudo. Para a Figura 8, a DSC foi conduzida com um calorímetro exploratório diferencial TA Instruments Q100 equipado com um amostrador automático e um sistema de resfriamento refrigerado sob purga de N2 de 40 ml/min. Os termogramas de DSC foram obtidos a 15 °C/min em panelas de Al com ponta dobrada. Para as Figuras. 10 e 12, o DSC foi conduzido com um instrumento DSC922e (Mettler-Toledo) que foi calibrado para temperatura e entalpia com índio. As amostras foram vedadas em panelas de alumínio padrão de 40 μl, furadas e aquecidas no DSC de 25 °C a 300 °C, a uma taxa de aquecimento de 10 °C/min sob uma purga de N2 seco de 50 ml/min.
[0379] Para a Figura 6, a Análise Termogravimétrica (TGA) foi executada com
ΤΑ instruments. Os dados foram coletados em uma balança térmica (Q-5000, ΤΑ Instruments, New Castle, Del.) equipada com um analisador de dados (Universal Analysis 2000, versão 4.5Α, ΤΑ Instruments, New Castle, Del.). Durante os experimentos, o forno foi purgado com nitrogênio a 60 ml/minuto, ao passo que a câmara de equilíbrio foi purgada a 40 ml/minuto. A temperatura do forno TGA foi calibrada com o uso de pontos de curie de alumínio e níquel. O tamanho da amostra variou de 2 a 20 mg, e foi usada uma taxa de aquecimento de 10 °C/minuto. Para TGA-MS, a parte da análise termogravimétrica foi igual à anterior. A massa do gás evoluído foi analisada com PFEIFFER GSD 301 Τ3 ThermoStar (PFEIFFER Vacuum, Asslar, Alemanha). O instrumento foi operado, e os dados avaliados com Software Quadstar 32-bit (V7.01, Inficon, LI-9496 Balzers, Liechtenstein). Para a Figura 8, o TGA-IR foi conduzido com um analisador termogravimétrico TA Instruments Q5000 em interface com um espectrômetro Nicolet 6700 FT-IR (Thermo Electron) equipado com um módulo TGA-IR externo com uma célula de fluxo de gás e detector DTGS. A TGA foi conduzida com fluxo de N2 de 60 ml/minuto e taxa de aquecimento de 15 °C/minuto em panelas de Pt ou Al. Os espectros de IR foram coletados com resolução de 4 cm-1 e 32 varreduras em cada instante. Para as Figuras. 13 e 20, a TGA foi conduzida com um sistema TGA/DSC 3+ STARe (Mettler-Toledo). A TGA foi calibrada para temperatura com índio e alumínio. As amostras (aproximadamente 2 mg) foram pesadas em cadinhos de alumínio de 100 μl e vedadas. Os selos foram furados com pinos e os cadinhos aquecidos na TGA de 25 a 300 °C a 10 °C/min com uma purga de N2 seco.
[0380] Para as Figuras. 9, 11 e 14, os termogramas TGA/DSC foram coletados com o uso de um Mettler TGA/DSC 1 (Mettler-Toledo International Incorporated, Scwezenbach, Suíça) equipado com um amostrador automático robótico. O instrumento foi operado e os dados avaliados com o software Stare (V9.01, Mettler-Toledo International Incorporated, Scwezenbach, Suíça). O eixo de temperatura foi calibrado com padrões de índio e alumínio. Os pós da amostra foram encapsulados em uma panela apropriada e submetidos à varredura sob uma determinada taxa, conforme especificado nos gráficos do termograma TGA. Foi usada uma purga de nitrogênio de 20 ml/min para a câmara de amostra. A temperatura do forno de TGA foi calibrada com o uso de pontos de curie de alumínio, níquel e zinco.
De modo geral, o tamanho da amostra variou de 2 a 20 mg e uma taxa de aquecimento de 10 °C/min foi usada salvo quando especificado de outro modo.
[0381] Para análises térmicas incluindo, por exemplo, DSC e TGA, a temperatura na qual os eventos térmicos ocorrem depende das condições em que os dados foram coletados. As temperaturas nas quais os eventos térmicos são relatados no presente documento foram coletadas de acordo com as condições descritas acima.
Deve-se entender que, caso os eventos térmicos sejam registrados em condições diferentes, a temperatura na qual os eventos térmicos ocorrem pode ser diferente. Por exemplo, a variação de temperatura pode ser de 5%. Em outros aspectos, a variação de temperatura pode ser de 3%. Ainda em outros aspectos, a variação de temperatura pode ser de 1%.
[0382] A área de superfície específica BET (Brunauer, Emmett e Teller) foi determinada a partir da isoterma de adsorção de nitrogênio a -196,15 °C (77 ºK) com o uso de um analisador de área de superfície (Tristar 3020, Micromeritics, Norcross, GA). Uma amostra de aproximadamente 1 a 2 g foi primeiro eliminada primeiramente sob vácuo durante 2 horas a 50 °C antes do experimento de adsorção de nitrogênio.
O método de medição multiponto foi usado de acordo com USP <846>. A quantidade adsorvida foi medida entre 0,05 e 0,3 de pressão relativa. Um mínimo de 5 pontos de dados entre essa faixa de pressão foi determinado para obter a área de superfície específica com o uso da equação BET.
[0383] A distribuição do tamanho das partículas foi medida por difração de laser com o uso de um Malvern Mastersizer 2000S (Malvern Panalytical Ltd., Malvern,
Reino Unido) no modo de dispersão úmida. O acessório de dispersão líquida foi preenchido primeiramente com uma solução de 0,025% em p/v de lecitina em n- heptano para HPLC. Após a intensidade de fundo do laser ter sido medida, aproximadamente 40 mg de amostra foram adicionados diretamente ao acessório de dispersão líquida para obter um obscurecimento de laser alvo entre 5 e 22%. A medição da distribuição do tamanho das partículas foi iniciada imediatamente após a adição da amostra. Foram usados os seguintes parâmetros do método: Teoria do cálculo - Mie; Modelo de medição - propósito geral; Sensibilidade de medição - normal; Índice de refração do dispersante - 1,39; Tempo de fundo - 30 s; Tempo de medição - 30 s; Velocidade do agitador - 1.500 rpm; Ciclo de medição - 1.
[0384] As propriedades de fluxo de cada amostra foram CARACTERIZADAS com o uso de um testador de cisalhamento de anel Schulze RST-XS (Dietmar Schulze Schuttgutmesstechnik, Wolfenbiittel, Alemanha). Uma célula anular padrão com uma área de seção transversal de 24 cm2 e um volume de 30 cm3 é usada para medir os locais de produção. Todos os experimentos foram realizados em condições ambiente imediatamente após a amostra ter sido removida do recipiente de amostra. Durante cada medição, a amostra de pó foi pré-cisalhada primeiramente sob uma tensão pré- consolidação de 1 kPa até que um estado estacionário fosse alcançado. Em seguida, o pó pré-cisalhado foi submetido a cisalhamento sob quatro níveis normais de tensão de 275, 390, 600 e 275 kPa para obter o locus de escoamento (gráfico da tensão de cisalhamento na ruptura em função da tensão normal). Entre cada ponto de cisalhamento, a amostra foi pré-consolidada a 1 kPa. A partir do locus de escoamento, a tensão de princípio principal (σ) e a força de escoamento não confinada (fc) foram derivadas desenhando-se dois círculos de tensão de Mohr críticos com o software RST-CONTROL 95 (Dietmar Schulze Schuttgiit-messtechnik, Wolfenbiittel, Alemanha). A tensão principal maior (σ) foi obtida do círculo de tensão de Mohr que é tangencial ao local de escoamento e intercepta o ponto de tensão normal e de tensão de cisalhamento no escoamento a fluxo em regime permanente. O limite de elasticidade não confinado (fc) foi obtido a partir do círculo de tensão de Mohr que é tangencial ao locus de escoamento e passa pela origem. O coeficiente da função de fluxo ffc= σ/fc) foi usado para caracterizar o fluxo da amostra de pó.
[0385] A densidade aparente da amostra foi obtida por medição em um cilindro graduado. Um cilindro graduado de 50 ml (legível para 1 ml) foi usado em todas as medições. Primeiramente, o peso tarado do cilindro foi obtido com uma balança (legível a ± 0,01 g). Em seguida, uma quantidade suficiente de amostra foi transferida para o cilindro, suavemente para evitar a compactação da amostra, a um volume entre 30 e 50 ml. Em seguida, o peso total da amostra e do cilindro foi medido com a balança (legível a ± 0,01 g), e o peso líquido da amostra foi calculado. A densidade aparente é o peso da amostra dividido pelo volume aparente (para a unidade graduada mais próxima).
MÉTODO A DE HPLC
[0386] O Método A de HPLC foi usado para determinar a pureza do Composto (II) ou Composto (IIa). As amostras do Composto (II) foram analisadas quanto à pureza com o uso de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC) com um detector de UV, com o uso de Ascentis Express C8, uma coluna de 2,7 µm (150 mm x 4,6 mm) ou equivalente. Um gradiente de 0,1% (em v/v) de ácido fosfórico em água/metanol (90/10, v/v) (A) e 0,1% (v/v) de ácido fosfórico em acetonitrila/metanol (90/10, v/v) (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min (A a 97% 0 a 3,0 min, A a 97 a 30% em gradiente linear 3,0 a 30,0 minutos, A a 30 a 5% em gradiente linear 30,0 a 35,0 min, A a 5% 35,0 a 40,0 min, A a 5 a 95% em gradiente linear 40,0 a 40,1 min, A a 97% 40,1 a 45,0 min). Foi utilizado um volume de injeção de 10 µl, a detecção de UV foi ajustada para coletar em um comprimento de onda de 210 nm, o amostrador automático estava à temperatura ambiente e a temperatura da coluna foi ajustada para 35 °C.
[0387] As amostras para análise de HPLC pelo Método A foram preparadas dissolvendo-se uma amostra do Composto (II) em um diluente de acetonitrila/água (50/50, v/v) a uma concentração de aproximadamente 0,2 mg/ml.
[0388] Os níveis de impureza individuais foram determinados calculando-se a porcentagem da área de pico (PA) de acordo com a seguinte fórmula: PA Impureza % da área de pico da impureza individual 100 𝑥 PA Total
[0389] PA Impureza = área de pico da impureza individual na amostra
[0390] PA Total = soma de todas as áreas de pico na amostra igual ou superior a 0,05% da área de pico, excluindo o pico de ácido salicílico
[0391] O nível do Composto (IIa) é determinado calculando-se a porcentagem em peso do Composto (IIa) na amostra do Composto (II). Um padrão de referência do Composto (IIa) de pureza conhecida é preparado em uma concentração conhecida de aproximadamente 0,2 mg/ml com o uso de um diluente de acetonitrila/água (50/50, v/v). A concentração do padrão de referência é corrigida para a pureza do padrão. O padrão de referência é usado para determinar a porcentagem em peso do Composto (IIa) na amostra do Composto (II).
[0392] O ácido salicílico eluiu antes do Composto (IIa). A ordem relativa de eluição de impurezas selecionadas em relação ao ácido salicílico e ao Composto (IIa) são as seguintes na ordem da eluição anterior para os picos de eluição posteriores:
[0393] a) Composto (xi);
[0394] b) ácido salicílico;
[0395] c) Composto (IIa);
[0396] d) 5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-6- metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona;
[0397] e) Composto (xii);
[0398] f) Composto (xiv); e
[0399] g) Composto (xiii).
MÉTODO B DE HPLC
[0400] O Método B de HPLC foi usado para determinar a pureza do Composto (I). As amostras do Composto (I) foram analisadas quanto à pureza com o uso de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC) com um detector de UV, com o uso de uma coluna Waters Symmetry C8, de 5 µm, partículas de 100 Ǻ (150 mm x 3,9 mm). Um gradiente de solução tampão trietilamina/ácido acético (A) e acetonitrila (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 1,1 ml/min (A a 80 a 60% em gradiente linear 0 a 8,8 min, A a 60% 8,8 a 11,8, A a 60 a 40% em gradiente linear 11,8 a 17,6 min, A a 40 a 15% em gradiente linear 17,6 a 21,8 min, 21,8 a 24,7 min, A a 15%, A a 15 a 80% em gradiente linear 24,7 a 25,9, 25,9 a 30, A a 80%). A solução tampão de trietilamina/ácido acético (A) foi preparada adicionando-se trietilamina (5,0 ml) e ácido acético (3,0 ml) a água destilada (5 l). A solução foi bem misturada e o pH ajustado para 5,3 por meio da adição de trietilamina a fim de aumentar o pH ou ácido acético para diminuir o pH. Foi usado um volume de injeção de 36 µl, a detecção de UV foi ajustada para coletar em um comprimento de onda de 275 nm, o amostrador automático estava a 5 °C e a temperatura da coluna foi ajustada a 50 °C.
[0401] As amostras para análise de HPLC pelo Método B foram preparadas dissolvendo-se uma amostra do Composto (I) em um diluente preparado misturando- se a Solução Tampão de Trietilamina/Ácido Acético (A) (1.600 ml) com acetonitrila (400 ml) a uma concentração de aproximadamente 25 µg/ml.
[0402] O nível do Composto (I) é determinado calculando-se a porcentagem em peso do Composto (I) na amostra do Composto (I). Os níveis de impureza individuais são determinados calculando-se a porcentagem em peso de cada impureza na amostra do Composto (I). O Composto (I) é higroscópico. Deve-se ter cuidado para minimizar a exposição à umidade do ambiente. O peso da amostra é corrigido para excluir o teor de umidade na amostra do Composto (I) de acordo com a seguinte fórmula:
100 % de Água 𝑞𝑢𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑𝑒 𝑑𝑒 𝑎𝑚𝑜𝑠𝑡𝑟𝑎 𝑐𝑜𝑟𝑟𝑖𝑔𝑖𝑑𝑎 quantidade de amostra 𝑥 100
[0403] quantidade de amostra corrigida = quantidade de amostra corrigida de umidade em miligramas
[0404] quantidade de amostra = quantidade de amostra em miligramas antes da correção de umidade
[0405] % de Água = teor de umidade da amostra conforme determinado pela titulação de Karl Fischer
[0406] A ordem relativa de eluição de impurezas selecionadas em relação ao Composto (I) são as seguintes na ordem da eluição anterior para os picos de eluição posteriores:
[0407] a) Ácido 4,4’-({(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-{[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]metil}-4-metil-2-6-dioxo-3,6-di-hidropirimidin-1(2H)-il]-1- feniletil}azanodi-il)dibutanoico;
[0408] b) Composto (i);
[0409] c) Ácido 4-({(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-{[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]metil}-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidropirimidin-1(2H)-il]-1- feniletil}amino)butanoico;
[0410] d) 3-[(2R)-2-amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]metil}-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona;
[0411] e) Ácido 4-[{(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-{[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]metil}-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidropirimidin-1(2H)-il]-1- feniletil}(hidroxi)amino]butanoico;
[0412] f) Composto (xii);
[0413] g) 5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-6- metil-3-[(2R)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)-2-feniletil]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona;
[0414] h) 5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-6- metil-3-(2-oxo-2-feniletil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona; e
[0415] i) 4-({(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-{[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]metil}-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidropirimidin-1(2H)-il]-1- feniletil}amino)butanoato de etila.
[0416] O ácido 4-[{(1R)-2-[5-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-3-{[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]metil}-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidropirimidin-1(2H)-il]-1- feniletil}(hidroxi)amino]butanoico pode eluir como dois picos ou dois picos ligeiramente resolvidos devido ao atropisomerismo. Caso haja dois picos resolvidos, integrados separadamente, a soma das áreas dos picos é usada para determinar a porcentagem em peso da impureza.
MÉTODO C DE LC-MS
[0417] O Método LC-MS C foi usado para determinar a quantidade de impureza de metanossulfonato de (2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-feniletila ("impureza de sulfonato") em uma base de peso no Composto (II). As amostras do Composto (II) foram analisadas quanto à pureza com o uso de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) com detector de UV e espectrômetro de massa (Agilent modelo n° 6130) ou equivalente. A coluna de HPLC era uma coluna Waters X-Bridge Shield RP18, 3,5 µm (150 mm x 4,6 mm) ou equivalente. Um gradiente de 0,1% de hidróxido de amônio em água (A) e 0,1% de hidróxido de amônio em acetonitrila (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min (A a 80 a 50% em gradiente linear 0 a 15,0 minutos, A a 50% 15,0 a 17,0 minutos, A a 50 a 0% em gradiente linear 17,0 a 19,0 minutos, A a 0% 19,0 a 25,0 minutos, A a 0 a 80% em linear gradiente 25,0 a 25,1, A a 80% 25,1 a 30 minutos). Foi utilizado um volume de injeção de 10 µl, a detecção de UV foi ajustada para coletar em um comprimento de onda de 210 nm, o amostrador automático foi ajustado para 4 °C e a temperatura da coluna foi ajustada para 25 °C. A espectrometria de massa usou o modo de ionização ESI com polaridade positiva, 3.000 V ou voltagem capilar apropriada, tipo de evento de varredura SIM, íon SIM 260,0, 1:1 ou conforme a razão de divisão pós-coluna apropriada, fluxo de gás de secagem de 6,0 l/min, pressão do nebulizador de 0,28 MPa (40 psig), 350 °C de temperatura do gás de secagem, fragmentador de 70 V, 1,00 ou como ganho apropriado, 0,59 segundo ou tempo de permanência apropriado. Dados de massa coletados entre 12,5 a 17,5 minutos ou conforme apropriado.
[0418] As amostras para análise de LC-MS pelo Método C são preparadas dissolvendo-se uma amostra do Composto (II) em um diluente de N,N- dimetilformamida a uma concentração de aproximadamente 33 mg/ml. Uma amostra padrão da impureza de sulfonato em uma concentração conhecida de aproximadamente 0,1 µg/ml em um diluente de N,N-dimetilformamida. O nível de impureza de sulfonato em ppm em relação ao Composto (IIa), a base livre do Composto (II), na amostra analisada é calculada de acordo com a seguinte fórmula: 𝐴 C ã 1 𝑖𝑚𝑝𝑢𝑟𝑒𝑧𝑎 de 𝑠𝑢𝑙𝑓𝑜𝑛𝑎𝑡𝑜 𝑝𝑝𝑚 x 𝑃 A ã 𝐶 𝑆𝐹
[0419] AAmostra = Área de pico de impureza de sulfonato na amostra
[0420] APadrão = Área de pico de impureza de sulfonato no padrão
[0421] CPadrão = Concentração do padrão em µg/ml
[0422] CAmostra = Concentração da amostra em g/ml
[0423] P = Pureza do padrão de impureza de sulfonato. Por exemplo, caso o padrão de impureza de sulfonato seja 98,2%, então, P é 0,982
[0424] SF = Fator de Sal é 0,80 (100 x peso molecular do Composto (IIa)/Peso molecular do Composto (II)) MÉTODO D DE LC-MS
[0425] O Método D de LC-MS foi usado para determinar a quantidade de Compostos (xv, xvi e xvii) no Composto (I). As amostras do Composto (I) foram analisadas quanto à pureza com o uso de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) com detecção por espectrometria de massa após derivatização química. A coluna de HPLC era um Supelco Ascentis Express HILIC, partículas de sílica, coluna de 2,7 µm (150 mm x 4,6 mm) ou equivalente. Um sistema isocrático de 0,1% de ácido fórmico (v/v) em acetonitrila (A) e 20 mM de formato de amônio em água e 0,1% de ácido fórmico (v/v) (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 1 ml/min (A a 87% 0 a 25 minutos, B a 13% Foi utilizado um volume de injeção de 50 µl, e a temperatura da coluna foi fixada em 35 °C. A espectrometria de massa usou o modo de ionização por eletroaspersão positiva com monitoramento de íons selecionados a 116,0 m/z, 88,0 m/z e 102,0 m/z.
[0426] As amostras para análise de LC-MS pelo Método D são preparadas a uma concentração de aproximadamente 15 mg/ml. As amostras são levadas a aproximadamente 90% do volume com acetonitrila, derivatizadas adicionando-se 10% de uma solução de trietilamina em relação ao volume final (solução de trietilamina: 4,5% (v/v) de trietilamina em água) e aquecendo-se a 60 °C por pelo menos duas horas. As soluções devem retornar à temperatura ambiente antes da análise.
MÉTODO E DE GC-MS
[0427] O Método E de GC-MS foi usado para determinar a quantidade de Composto (xviii) no Composto (I). As amostras do Composto (I) foram analisadas quanto à pureza com o uso de cromatografia gasosa (GC) com detecção de ionização de elétrons por espectrometria de massa. A coluna de GC foi um filme de 1 µm de difenila a 5%-polissiloxano de dimetila a 95% (30 mm x 0,32 mm ID). O gás de arraste era o hélio a uma taxa de fluxo de aproximadamente 1,5 ml/min. Foi usado um programa de forno (50 °C, 0 min; 10 °C/min a 100 °C; manter 100 °C por 1 min; 30 °C/min a 250 °C, manter 250 °C por 5 min). Um modo de entrada dividida foi usado com uma razão de separação de 5:1, uma temperatura de entrada de 220 °C e volume de injeção de 1 µl, com detecção usando um espectrômetro de massa de ionização de elétrons. A espectrometria de massa usou um modo de ionização de impacto de elétron positivo com uma temperatura de linha de transferência de 280 °C, temperatura da fonte de 230 °C e temperatura quádrupla de 150 °C com monitoramento de íons selecionados a 74 e 88 m/z.
[0428] As amostras para análise de GC-MS pelo Método E são preparadas combinando-se com mistura aproximadamente 260 mg de Composto (I), 5,0 ml de água e 3,0 ml de hexanos. Após a separação das camadas, a camada de hexano é transferida para um balão volumétrico de 10 ml. O procedimento é repetido mais duas vezes com hexanos. As três camadas de hexanos são combinadas no frasco volumétrico de 10 ml e diluído até volume com hexanos.
MÉTODO F DE GC-MS
[0429] O Método F de GC-MS foi usado para determinar a quantidade do Composto (x) no Composto (I). As amostras do Composto (I) foram analisadas quanto à pureza com o uso de cromatografia gasosa (GC) com detecção de ionização de elétrons por espectrometria de massa. As amostras do Composto (I) foram analisadas quanto à pureza com o uso de cromatografia gasosa (GC) com detecção de ionização de elétrons por espectrometria de massa. A coluna de GC foi um filme de 1 µm de difenila a 5%-polissiloxano de dimetila a 95% (30 mm x 0,32 mm ID). O gás de arraste era o hélio a uma taxa de fluxo de aproximadamente 1,5 ml/min. Foi usado um programa de forno (50 °C, 0 a 2 min; 10 °C/min a 90 °C; manter 100 °C por 2 min; 30 °C/min a 250 °C, manter 250 °C por 5 min). Um modo de entrada dividida foi usado com uma razão de separação de 15:1, uma temperatura de entrada de 220 °C e volume de injeção de 1 µl, com detecção usando um espectrômetro de massa de ionização de elétrons. A espectrometria de massa usou um modo de ionização de impacto de elétron positivo com uma temperatura de linha de transferência de 280 °C, temperatura da fonte de 230 °C e temperatura quádrupla de 150 °C com monitoramento de íons selecionados a 31, 43, 72, 87 e 114 m/z. As amostras para análise de GC-MS pelo Método F são preparadas a uma concentração de aproximadamente 0,05 g do Composto (I) em N-metil-2-pirrolidona.
MÉTODO G DE HPLC
[0430] O Método G de HPLC foi usado para determinar a quantidade de
Composto (ix) no Composto (I). As amostras do Composto (I) foram analisadas com o uso de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC) com um detector de UV, com o uso de um Phenomenex Chirex 3011, (S)-terc-leucina e 3,5-dinitroanilina, 5 µm, coluna (250 mm 4,6 mm). Sistema isocrático com o uso da fase móvel que compreende Solução Tampão de Acetato de Amônio (acetato de amônio 50 mM em água destilada, pH 7,5), acetonitrila e metanol em uma razão de 10:20:70 (v/v), a uma taxa de fluxo de 1 ml/min, foi usado. Foi usado um volume de injeção de 50 µl, a detecção de UV foi ajustada para coletar em um comprimento de onda de 275 nm e a temperatura da coluna foi ajustada para 25 °C.
[0431] As amostras para análise de HPLC pelo Método G foram preparadas dissolvendo-se uma amostra do Composto (I) na fase móvel a uma concentração de aproximadamente 500 µg/ml. A porcentagem em peso do composto (ix) é determinada em relação à soma do peso do Composto (ix) e do Composto (I).
[0432] Os exemplos e reações são descritos usando quantidades em gramas de materiais em menor escala. No entanto, os compostos podem ser aumentados em quantidades de quilograma para produção comercial. Disto isso, para ilustrar o Exemplo 1, em que o reator é carregado com 520 ml, uma pessoa versada na técnica pode usar 520 l para produção comercial; e, portanto, o composto titular resultante seria de 132,6 quilogramas.
EXEMPLO 1 N-{[2-FLUORO-6-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL}UREIA
[0433] Um reator é carregado com tetra-hidrofurano (520 ml) seguido por 3- fluorobenzotrifluoreto (130,0 g) e di-isopropilamina (20,8 g). A mistura é resfriada a - 76 °C, em seguida, n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 215,8 g) é adicionado, mantendo a temperatura abaixo de -70 °C. Após agitar a mistura durante 1 hora, é adicionada N,N-dimetilformamida (63,7 g), manter a temperatura abaixo de -70 °C. Após uma hora, é adicionada uma mistura de tetra-hidrofurano (130 ml) e ácido acético (152 ml),
mantendo a temperatura abaixo de -50 °C. A temperatura é aumentada para -20 °C, e água (520 ml) é adicionada, em seguida, a temperatura é aumentada para 20 °C.
Uma combinação de água (130 ml) e cloridrato de hidroxilamina (66,3 g) é adicionada e agitada durante 2 horas. Cloreto de sódio (162,5 g) é adicionado à mistura que é agitada durante 30 minutos a 30 °C. A camada inferior é separada e descartada. À camada orgânica é adicionado pó de zinco (130,0 g) e, em seguida, a mistura é aquecida a 55 °C. À suspensão é adicionado ácido clorídrico concentrado (330 ml).
Após 2 horas, a mistura é resfriada a 30 °C e filtrada. Água (65 ml) é usada para enxaguar o filtro. A camada aquosa inferior do produto é separada e é adicionada ureia (427,7 g). Amônia (306 ml) é adicionada, e a temperatura da reação é elevada para 95 °C, destilando os voláteis para um recipiente separado. Após 3 horas a 95 °C, o ácido clorídrico concentrado (462 ml) é adicionado mantendo a temperatura inferior a 100 °C. Outra carga de ácido clorídrico concentrado (250 ml) é feita para baixar o pH para <2. Ácido acético (260 ml) é adicionado a 95 °C, em seguida, a mistura é resfriada a 20 °C, e os sólidos são isolados por filtração. O bolo inicial é suspenso em uma combinação de água (341 g) e ácido clorídrico concentrado (36 ml) e é, em seguida, isolado novamente por filtração e é lavado com água (520 ml). O material é seco a 50 °C com o uso de ar quente, o que proporciona o composto titular (132,6 g).
O composto titular tem os seguintes dados característicos: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 – 7,52 (m, 3H), 6,17 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,36 (dt, J = 5,3, 1,4 Hz, 2H).
EXEMPLO 2 1-{[2-FLUORO-6-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL}-6-METILPIRIMIDINA- 2,4(1H,3H)-DIONA
[0434] 1-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona pode ser preparada, conforme descrito na Patente n° U.S. 8.765.948.
EXEMPLO 3
1-{[2-FLUORO-6-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL}-5-IODO-6- METILPIRIMIDINA-2,4(1H,3H)-DIONA
[0435] 1-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-5-iodo-6-metilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona pode ser preparada conforme descrito na Patente n° U.S. 8.765.948.
EXEMPLO 4 5-(2-FLUORO-3-METOXIFENIL)-1-{[2-FLUORO-6- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL}-6-METILPIRIMIDINA-2,4(1H,3H)-DIONA
[0436] Exemplo 3 (60,1 g), ligante 4-(di-terc-butilfosfanil)-N,N-dimetilanilina (0,23 g), acetato de paládio (0,095 g) e ácido(2-fluoro-3-metoxifenil)borônico (35,7 g) foram carregados para um reator e desgaseificados com nitrogênio a <20 ppm de oxigênio. Um frasco separado foi carregado com hidróxido de potássio (36,7 g), água (241 g) e dioxano (258 g) e desgaseificado com nitrogênio a < 20 ppm de oxigênio. A solução foi transferida para os sólidos no reator, e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 6 horas, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de terra de diatomáceas, e o filtrado foi adicionado ao longo de 18 horas a um frasco separado carregado com N-acetil cisteína (3,43 g), dioxano (172,5 g), ácido acético (92,5 g) e água (58,4 g), em seguida, aquecida a 75 °C. A pasta fluida do produto foi resfriada até à temperatura ambiente durante 2 horas e filtrada. O bolo foi lavado com 3/2 água/metanol, em seguida, com metanol puro, depois, seco sob vácuo a 60 °C, para gerar o composto titular (51,3 g). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11,55 (s, 1H), 7,64 (dt, J = 7,5, 3,3 Hz, 1H), 7,61 – 7,50 (m, 2H), 7,20 – 7,08 (m, 2H), 6,72 (ddd, J = 6,2, 5,5, 3,2 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
EXEMPLO 5 METANOSSULFONATO DE (2R)-2-[(TERC-BUTOXICARBONIL)AMINO]-2-
FENILETILA
[0437] A um reator foi carregado boc-fenilglicinol (5,9 g), N,N-
dimetilformamida (11,3 ml) e trietilamina (4,2 ml). A mistura foi resfriada a < 5 °C e foi adicionado cloreto de metanossulfonila (1,94 ml) ao longo de 90 min. Acetona (17,8 ml) foi carregada seguida por água (28,4 ml) durante 3 horas, mantendo a temperatura <5 °C. A mistura foi filtrada e lavada com uma mistura de água/acetona (2/1, água/acetona, 31,7 ml). O bolo foi seco sob vácuo a 35 °C para gerar o composto titular (6,30 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,43 – 7,27 (m, 5H), 5,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,46 (dd, J = 10,2, 4,6 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 10,4, 6,0 Hz, 1H), 2,88 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
EXEMPLO 6 3-[(2R)-2-AMINO-2-FENILETIL]-5-(2-FLUORO-3-METOXIFENIL)-1-{[2- FLUORO-6-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL}-6-METILPIRIMIDINA-2,4(1H,3H)-
DIONA
[0438] 3-[(2R)-2-amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]metil}-6-metilpirimidina -2,4(1H,3H)-diona pode ser preparada a partir do Exemplo 4 e Exemplo 5 seguindo o procedimento descrito no documento n° U.S. 8.765.948. EXEMPLO 7A SAL DE SALICILATO DE 3-[(2R)-2-AMINO-2-FENILETIL]-5-(2-FLUORO-3- METOXIFENIL)-1-{[2-FLUORO-6-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL}-6- METILPIRIMIDINA-2,4(1H,3H)-DIONA (1/1)
[0439] Ao Exemplo 6 (40,0 g) foi adicionado metanol (120 ml) e, em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 50 °C. Em um recipiente separado foi carregado ácido salicílico (10,6 g) e metanol (40 ml) e, em seguida, a mistura foi aquecida a 50 °C. Aproximadamente 25% da mistura do Exemplo 6/metanol foi adicionada à mistura de ácido salicílico e, em seguida, a mistura foi semeada com ácido–3-[(2R)-2-amino- 2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-6- metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona 2-hidroxibenzoico (1/1). A adição continuou ao longo de aproximadamente 1,5 hora, e uma pasta fluida se formou após 10 minutos. Após a adição ter sido concluída, permitiu-se que mistura resfriasse a 20 °C. A pasta fluida foi filtrada, e o bolo lavado com metanol (2 x 50 ml). O bolo foi seco a 50 °C sob vácuo de um dia para o outro, para gerar o composto titular (47,5 g).
EXEMPLO 7B SAL DE SALICILATO DE 3-[(2R)-2-AMINO-2-FENILETIL]-5-(2-FLUORO-3- METOXIFENIL)-1-{[2-FLUORO-6-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL}-6- METILPIRIMIDINA-2,4(1H,3H)-DIONA (1/1)
[0440] Um reator foi carregado com o Exemplo 4 (20,6 g), com o Exemplo 5 (38,4 g), N,N-dimetilformamida (38,5 g) e, em seguida, com 1,1,3,3- tetrametilguanidina (19,1 g). A mistura foi aquecida a 40 a 45 °C. Após a reação ter sido concluída, amônia (17,8 g, grau de 28%) foi adicionada, e a temperatura foi aumentada para 65 °C. Após o Exemplo 5 ter sido consumido, foi adicionado acetato de iso-propila (162 g), e a mistura foi extraída com solução aquosa de H3PO4 a 17% 3 vezes (1 x 163 g, 1 x 115 g e, em seguida, 1 x 93,5 g). À camada orgânica resultante foram adicionados água (6,3 g) e ácido metanossulfônico (14,0 g) e, em seguida, a mistura foi aquecida a 60 °C. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi extraída com solução aquosa de K3PO4 a 14% (2 x 220 g), até pH > 9. O solvente foi removido por destilação. Metanol foi adicionado até que o volume fosse aproximadamente 190 ml. Após o aquecimento a 55 °C, foi adicionada água (16,7 g), seguida por uma solução de ácido salicílico (7,1 g) em metanol (17,3 g). A mistura foi semeada, em seguida, resfriada a 10 °C. Água foi adicionada (73 g). O produto foi isolado por filtração. O bolo foi lavado com uma mistura de metanol/água (65/35, em p/p) e, em seguida, seco a 80 °C para produzir o composto titular (30,4 g). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,62 (s, 3H), 7,71 – 7,62 (m, 2H), 7,62 – 7,47 (m, 2H), 7,44 – 7,35 (m, 5H), 7,21 – 7,09 (m, 3H), 6,83 (td, J = 6,1, 3,1 Hz, 0,5H), 6,70 – 6,57 (m, 2H), 5,37 (dd, J = 17,0, 9,7 Hz, 1H), 5,17 (dd, J = 17,0, 12,5 Hz, 1H), 4,63 (ddd, J
= 12,7, 8,4, 5,7 Hz, 1H), 4,38 – 4,06 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,94 (d, J = 2,6 Hz, 3H).
EXEMPLO 8 4-({(1R)-2-[5-(2-FLUORO-3-METOXIFENIL)-3-{[2-FLUORO-6- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL}-4-METIL-2,6-DIOXO-3,6-DI- HIDROPIRIMIDIN1(2H)-IL]-1-FENILETIL}AMINO)BUTANOATO DE SÓDIO
[0441] Uma mistura do Exemplo 7B (20,7 g), com éter metil-terc-butílico (98,9 g), acetato de iso-propila (49,7 g) e uma solução aquosa de NaOH a 5% (56,9 g) foi aquecida a 50 °C. A camada orgânica resultante foi concentrada por destilação e foi adicionada N,N-dimetilacetamida (38,2 g). À solução de N,N-dimetilacetamida foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (4,5 g) e 4-bromobutirato de etila (11,7 g). A mistura foi aquecida a 60 °C durante 4 horas. Após a temperatura ser diminuída a 20 °C, foram adicionados éter metil-terc-butílico (88,7 g) e água (107,8 g). A camada orgânica foi separada e uma solução aquosa de H3PO4 a 6% (106,5 g) foi adicionada.
A camada aquosa foi separada e, em seguida, extraída com éter metil-terc-butílico (2 x 90 g). A camada aquosa resultante foi neutralizada por adição de metil isobutil cetona (96,7 g) e de uma solução aquosa de K3PO4 a 33% (66,8 g) a 40 °C, e a camada orgânica foi separada. À camada orgânica resultante foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 13,5% (18,4 g) e etanol (72,1 g). Após a hidrólise ter sido concluída, os voláteis foram destilados e substituídos por água para tornar o volume aproximadamente 165 ml. A camada aquosa foi extraída com metilisobutilcetona (2 x 69 g) a 40 °C. Em seguida, a camada aquosa resultante foi misturada com cloreto de sódio (27,1 g) e metilisobutilcetona (101 g) a 40 °C. Após a mistura completa, a camada orgânica foi separada e, em seguida, extraída com cloreto de sódio aquoso a 16% (3 x 64 g) a 40 °C. A camada orgânica foi concentrada por destilação e, em seguida, filtrada. O composto titular foi isolado por adição da solução de metilisobutilcetona (15,4 g de metilisobutilcetona) a heptano (28,1 g) a -5 °C. O produto foi filtrado, lavado com heptano e seco sob vácuo a 70 °C, para gerar o composto titular (2,7 g). A pureza foi determinada como sendo 99,9% pelo Método B de HPLC.
FORMAS POLIMÓRFICAS EXEMPLO 9
FORMA POLIMÓRFICA A
[0442] A Forma Polimórfica A é a forma anidra de base livre de 3-[(2R)-2- amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-6- metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
[0443] O padrão de difração de raio X em pó (PXRD) da Forma Polimórfica A é mostrado na Figura 1. Os picos PXRD característicos incluem aqueles listados na Tabela 1: TABELA 1. LISTAGEM DE PICOS CARACTERÍSTICOS DA FORMA
POLIMÓRFICA A Posição de pico (º 2θ) 8,0 11,5 12,0 12,5 13,5 15,4 16,8 17,3 18,7 20,0
[0444] A estrutura cristalina da Forma A foi resolvida com o uso de métodos diretos no Pacote de Softwares de Cristalografia APEX2 da Bruker e refinamento com SHELXL. As informações cristalográficas são mostradas na Tabela 2.
TABELA 2. INFORMAÇÕES CRISTALOGRÁFICAS DE 3-[(2R)-2-AMINO-2- FENILETIL]-5-(2-FLUORO-3-METOXIFENIL)-1-{[2-FLUORO-6-
(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL}-6-METILPIRIMIDINA-2,4(1H,3H)-DIONA,
FORMA A Forma de cristal Anidrido Tipo de Treliça Monoclínico Grupo de Espaço P21 Comprimento da célula a (Å) 9,38 Comprimento da célula b (Å) 13,04 Comprimento da célula c (Å) 20,45 Ângulo celular α (º) 90 Ângulo Celular β (º) 94,7 Ângulo Celular γ (º) 90 Volume da célula (Å3) 2.494,2 Fator R (%) 10,1 EXEMPLO 10
FORMA POLIMÓRFICA B
[0445] O Exemplo 6 (12,9 g) foi colocado em metanol (85 ml), aquecido a 55 °C e água foi adicionada (8,0 g). Em um recipiente separado, ácido salicílico (3,4 g) foi dissolvido em metanol (10,7 ml) e aquecido a 55 °C. A mistura de ácido salicílico em metanol foi adicionada à solução do Exemplo 6 mantendo a temperatura a 55 °C.
Cristais semente (0,08 g) foram adicionados (base do Exemplo 6 em comparação ao Exemplo 6 em solução). A mistura foi mantida durante 1 hora a 55 °C, resfriada a 10 °C e mantida a 10 °C durante 2 horas. A água (13,0 g) foi adicionada à pasta fluida durante 2 horas para gerar uma razão geral de 65/35 em p/p entre metanol e água e, em seguida, a pasta fluida foi mantida de um dia para o outro. Os sólidos foram filtrados a 10 °C, lavados com razão 65/35 em p/p entre metanol e água e secos a ar em condições ambientais para gerar a Forma B polimórfica, a Forma de Hidrato e Solvato (mono-metanol/hemi-hidrato) do sal de salicilato de 3-[(2R)-2-amino-2- feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-6-
metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona.
[0446] O padrão de difração de raio X em pó (PXRD) da Forma Polimórfica B é mostrado na Figura 2. Os picos PXRD característicos incluem aqueles listados na Tabela 3.
TABELA 3. LISTAGEM DE PICO CARACTERÍSTICO DA FORMA
POLIMÓRFICA B Posição de pico (º 2θ) 6,0 8,1 8,7 9,5 9,8 10,6 12,2 12,5 13,1 14,5
[0447] A estrutura cristalina da Forma B foi resolvida com o uso de métodos diretos no Pacote de Softwares de Cristalografia APEX2 da Bruker e refinamento com SHELXL. As informações cristalográficas são mostradas na Tabela 4. Existem moléculas de Η2Ο a 0,5 e molécula de metanol a 1,0 por molécula do Composto (II) na estrutura cristalina.
TABELA 4. INFORMAÇÕES CRISTALOGRÁFICAS DO COMPOSTO (II),
FORMA B Forma de cristal Monometanol/hemi-hidrato Tipo de Treliça Triclínico Grupo de Espaço P1 Comprimento da célula a (Å) 10,25 Comprimento da célula b (Å) 10,99 Comprimento da célula c (Å) 14,87
Ângulo celular α (º) 96,7 Ângulo Celular β (º) 97,1 Ângulo Celular γ (º) 91,8 Volume da célula (Å3) 1.650,1 Fator R (%) 6,8 EXEMPLO 11
FORMA POLIMÓRFICA C
[0448] O Exemplo 6 (15,0 g) foi colocado em metanol (57,0 g) e, em seguida, aquecido a 55 °C. Ácido salicílico (4,18 g) foi adicionado à mistura, e a temperatura foi mantida a 55 °C. Os cristais de semente foram adicionados a 0,5% em p/p (base do Exemplo 6 em comparação ao Exemplo 6 em solução). A mistura foi mantida a 55 °C, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados, lavados com metanol e secos a ar à temperatura ambiente para obter a Forma C polimórfica, o Solvato de Metanol do sal de salicilato de 3-[(2R)-2-amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3- metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona.
[0449] Os cristais-semente da Forma C podem ser preparados com o uso do procedimento acima sem a etapa de semeadura. Alternativamente, a Forma C, incluindo cristais de semente adequados da Forma C, pode ser preparada a partir da Forma B. Uma pasta da Forma B (100 mg) em metanol (2 ml) foi agitada durante pelo menos 4 dias a 40 °C ou alternativamente pelo menos 5 dias a 25 °C. Os sólidos foram filtrados, lavados com metanol (2 ml) e, em seguida, secos ao ar a 25 °C para proporcionar a Forma polimórfica C.
[0450] O padrão de difração de raio X em pó (PXRD) da Forma Polimórfica C é mostrado na Figura 3. Os picos PXRD característicos incluem aqueles listados na Tabela 5. Uma análise representativa de análise termogravimétrica (TGA) é mostrada na Figura 6. Uma varredura de calorimetria exploratória diferencial representativa
(DSC) é mostrada na Figura 7. Os pós de amostra foram encapsulados em uma panela de alumínio com micro poros, e a uma taxa de aquecimento a de 10 °C/minuto foi usada para aquecer a amostra de 25 a 300 °C. A varredura DSC da Forma C mostra uma endotermia (pico) a 128,3 °C. A varredura TGA mostra uma perda de peso do metanol entre aproximadamente 25 a 150 °C.
TABELA 5. LISTAGEM DE PICOS CARACTERÍSTICOS DA FORMA
POLIMÓRFICA C Posição de pico (º 2θ) 7,0 9,6 10,7 10,9 11,4 13,1 13,5 17,3 17,5 18,2
[0451] A estrutura cristalina da Forma C foi resolvida com o uso de métodos diretos no Pacote de Softwares de Cristalografia APEX2 da Bruker e refinamento com SHELXL. As informações cristalográficas são mostradas na Tabela 6. Existem moléculas de metal a 1,0 por molécula do Composto (II) na estrutura cristalina.
TABELA 6. INFORMAÇÃO CRISTALOGRÁFICA DO COMPOSTO (II),
FORMA C Forma de Cristal Solvato de metanol Tipo de Treliça Ortorrômbico Grupo de Espaço P212121 Comprimento da célula a (Å) 11,13 Comprimento da célula b (Å) 16,84 Comprimento da célula c (Å) 18,14
Forma de Cristal Solvato de metanol Ângulo celular α (º) 90 Ângulo Celular β (º) 90 Ângulo Celular γ (º) 90 3 Volume da célula (Å ) 3.399,4 Fator R (%) 8,7 EXEMPLO 12
FORMA POLIMÓRFICA D
[0452] O Exemplo 10 estava dentro de um instrumento de sorção dinâmica de vapor (DVS) (DVS Advantage, Surface Measurement Systems Ltd, Alperton, Reino Unido). Aproximadamente 5 a 25 mg foram carregados em uma bandeja. A porcentagem de umidade relativa (% RH) foi modificada de acordo com o seguinte método: a % de RH foi escalonada de 30 para 90% de RH e, em seguida, passou de 90 para 0% RH. Em seguida, a % de RH foi ajustada novamente para 90% de RH e, por fim, voltou a 0% de RH. Cada etapa da % RH foi em incrementos de 10%. O critério para avançar para a próxima condição de RH foi dm/dt = 0,002 (%/min) em que m é a massa da amostra, com tempo máximo de 360 minutos. No final do experimento, a Forma D polimórfica, a forma dessolvatada/desidratada do sal de salicilato de 3-[(2R)-2-amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]metil}-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona foi isolada.
[0453] O padrão de difração de raio X em pó (PXRD) da Forma Polimórfica D é mostrado na Figura 4. Os picos PXRD característicos incluem aqueles mostrados na Tabela 7.
TABELA 7. LISTAGEM DE PICOS CARACTERÍSTICOS DA FORMA
POLIMÓRFICA D Posição de pico (º 2θ) 6,1 8,1
Posição de pico (º 2θ) 8,7 10,2 10,4 12,0 13,1 14,4 16,6 17,4 EXEMPLO 13
FORMA POLIMÓRFICA E
[0454] Uma mistura do Exemplo 10 (50 mg) em 50:50 (v/v) de acetato de etila/heptanos (1,0 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante duas semanas. Os sólidos foram isolados por filtração a vácuo, e permitiu-se que os mesmos fossem secos a ar de um dia para o outro em condições ambientais para gerar a Forma E polimórfica, a forma de solvato de acetato de etila do sal de salicilato de 3-[(2R)-2- amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-6- metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona foi isolada.
[0455] O padrão de difração de raio X em pó (PXRD) da Forma Polimórfica E é mostrado na Figura 5. Os picos PXRD característicos incluem aqueles mostrados na Tabela 8. Uma varredura TGA/DSC representativa é mostrada na Figura 8. A varredura DSC da Forma E mostra uma endotermia (pico) a 126,7 °C. TGA-IR confirma uma perda de peso de 4,3% de acetato de etila entre aproximadamente 25 a 130 °C.
TABELA 8. LISTAGEM DE PICOS CARACTERÍSTICOS DA FORMA
POLIMÓRFICA E Posição de pico (º 2θ) 5,9 8,0
Posição de pico (º 2θ) 8,5 10,1 10,6 11,9 13,1 13,6 16,0 17,2 EXEMPLO 14 4-({(1R)-2-[5-(2-FLUORO-3-METOXIFENIL)-3-{[2-FLUORO-6- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL}-4-METIL-2,6-DIOXO-3,6-DI- HIDROPIRIMIDIN1(2H)-IL]-1-FENILETIL}AMINO)BUTANOATO DE SÓDIO
[0456] A concentração de uma solução que compreende o Composto (I) e metilisobutilcetona, (camada orgânica concentrada final do Exemplo 8 que antecede a adição ao heptano e após a concentração para remover água e filtração) é ajustada para 17,2% do Composto (I) por peso. A solução de Composto (I)/metilisobutilcetona com concentração ajustada (5,8 g) é adicionada a um reator que contém heptano (7,8 g) a 10 °C, ao mesmo tempo que o conteúdo do reator é agitado. O produto precipitado é filtrado e lavado com heptano (8,1 g) seguido de secagem a 65 °C em um secador de filtro agitado. O produto seco tem as protuberâncias removidas, e as propriedades físicas são medidas. O produto final tem as seguintes propriedades: superfície específica de 10,4 m2/g, coeficiente de função de fluxo (ffc) de 1,8, e tamanho de partícula volumétrico médio Dv10 de 9 µm.
EXEMPLO 15 4-({(1R)-2-[5-(2-FLUORO-3-METOXIFENIL)-3-{[2-FLUORO-6- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL}-4-METIL-2,6-DIOXO-3,6-DI- HIDROPIRIMIDIN1(2H)-IL]-1-FENILETIL}AMINO)BUTANOATO DE SÓDIO
[0457] A concentração de uma solução que compreende o Composto (I) e metilisobutilcetona, (camada orgânica concentrada final do Exemplo 8 que antecede a adição ao heptano e após a concentração para remover água e filtração) é ajustada para 17,5% do Composto (I) por peso. Uma corrente dessa solução do Composto (I)/metilisobutilcetona (95,3 g/s) com concentração ajustada é continuamente misturada com heptano (127,3 g/s) para induzir a precipitação do produto, e essa etapa é executada durante 1 minuto. O produto precipitado é filtrado e lavado com heptano (10 l) seguido por secagem a 60 °C em um secador de filtro agitado. O produto seco tem as protuberâncias removidas, e as propriedades físicas são medidas. O produto final tem as seguintes propriedades: superfície específica de 49,0 m2/g, coeficiente de função de fluxo (ffc) de 2,8, e tamanho de partícula volumétrico médio Dv10 de 17 µm.
EXEMPLO 16 4-({(1R)-2-[5-(2-FLUORO-3-METOXIFENIL)-3-{[2-FLUORO-6- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL}-4-METIL-2,6-DIOXO-3,6-DI- HIDROPIRIMIDIN1(2H)-IL]-1-FENILETIL}AMINO)BUTANOATO DE SÓDIO
[0458] A concentração de uma solução que compreende o Composto (I) e metil isobutil cetona, (camada orgânica concentrada final do Exemplo 8 que antecede a adição ao heptano e sucede a concentração para remover água e filtração), é ajustada para 17,6% do Composto (I) em peso. Uma corrente dessa solução de Composto (I)/metil isobutil cetona (32,5 g/s) com concentração ajustada (32,5 g/s) é continuamente misturada com heptano para induzir a precipitação do produto, e esta etapa é executada por 3 min. O produto precipitado é filtrado e lavado com heptano (10 l) seguido de secagem a 65 °C em um secador de filtro agitado. O produto seco é submetido à umidificação (97% de umidade relativa) à temperatura ambiente durante 18 horas. O produto umidificado é posteriormente seco a 80 °C e, em seguida, tem as protuberâncias removidas. A área de superfície específica do produto final é reduzida a 0,3 m2/g.
EXEMPLO 17 4-({(1R)-2-[5-(2-FLUORO-3-METOXIFENIL)-3-{[2-FLUORO-6- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL}-4-METIL-2,6-DIOXO-3,6-DI- HIDROPIRIMIDIN1(2H)-IL]-1-FENILETIL}AMINO)BUTANOATO DE SÓDIO
[0459] A concentração de uma solução que compreende Composto (I) e metil isobutil cetona, (camada orgânica concentrada final do Exemplo 8 que é antes de ser adicionada ao heptano e após concentração para remover água e filtração), é ajustada para 18,4% do Composto (I) em peso. Uma corrente dessa solução de Composto (I)/metil isobutil cetona (89,7 g/s) com concentração ajustada é continuamente misturada com heptano (119,7 g/s) para induzir a precipitação do produto, e esta etapa é executada por 1 min. O produto precipitado é filtrado e lavado com heptano (10 l) seguido de secagem a 70 °C em um secador de filtro agitado. O produto seco é moído sob condições agressivas e as propriedades físicas são medidas. O produto final tem as seguintes propriedades: área de superfície específica de 35,3 m2/g, densidade aparente de 0,17 g/ml, coeficiente de função de fluxo (ffc) de 1,2 e tamanho de partícula volumétrico médio Dv10 de 6 m.
EXEMPLO 18 4-({(1R)-2-[5-(2-FLUORO-3-METOXIFENIL)-3-{[2-FLUORO-6- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL}-4-METIL-2,6-DIOXO-3,6-DI- HIDROPIRIMIDIN1(2H)-IL]-1-FENILETIL}AMINO)BUTANOATO DE SÓDIO
[0460] A concentração de uma solução que compreende o Composto (I) e metilisobutilcetona, (camada orgânica concentrada final do Exemplo 8 que antecede a adição ao heptano e após a concentração para remover água e filtração) é ajustada para 17,5% do Composto (I) por peso. Uma corrente dessa solução de Composto (I)/metilisobutilcetona (95,3 g/s) com concentração ajustada é continuamente misturada com heptano (127,3 g/s) para induzir a precipitação do produto, e essa etapa é executada durante 1 minuto. O produto precipitado é filtrado, em seguida, lavado com heptano (10 l), ao mesmo tempo que o bolo de produto úmido com solvente é agitado em um secador de filtro agitado. O produto é seco a 65 °C, tem as protuberâncias removidas, e as propriedades físicas são medidas. O produto final tem as seguintes propriedades: área de superfície específica de 32,2 m2/g, densidade aparente de 0,33 g/ml, coeficiente de função de fluxo (ffc) de 6,8 e tamanho de partícula volumétrico médio Dv10 de 204 m.
EXEMPLO 19 4-{[(1R)-2-HIDROXI-1-FENILETIL]AMINO}BUTANOATO DE ETILA
[0461] Um reator é carregado com fenilglicinol (1,0 equivalente) seguido por N,N,-di-isopropiletilamina (1,05 equivalente), e a mistura é aquecida a 85 °C. A solução é carregada com 4-bromobutanoato de etila (1,15 equivalente), e a mistura é aquecida a 85 °C durante 45 minutos. Permite-se que a mistura de reação seja resfriada 45 a 55 °C, e acetato de etila é adicionado (5 volumes). A pasta fluida resultante é filtrada, e o filtrado é lavado com ácido fosfórico a 30% até um pH de 5,3 a 5,5. As camadas são separadas, e a camada aquosa é carregada com diclorometano (2 a 5 l/kg), seguido pela adição de carbonato de sódio aquoso a 10% até que o pH atingisse 9 a 10. A camada aquosa é extraída com diclorometano (2 x 2 a 5 l/kg). As camadas de diclorometano são combinadas e usadas no Exemplo 20.
Alternativamente, as camadas de diclorometano combinadas podem ser concentradas e purificadas por meio de cromatografia (coluna de gel de sílica, gradiente: heptanos/acetato de etila a 1:1 a 0:1, rf 0,2 em acetato de etila/heptanos a 4:1) para obter o composto titular em alto rendimento. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 -7,22 (m, 5H), 4,17 – 4,01 (m, 2H), 3,77 – 3,64 (m, 2H), 3,56 – 3,46 (m, 1H), 2,66 – 2,45 (m, 3H), 2,35 (td, J = 7,3, 2,8 Hz, 2H), 1,87 – 1,74 (m, 2H), 1,29 – 1,16 (m, 3H). RMN de 13C (101 MHz, CDCl3) δ 173,50, 140,15, 128,47, 127,49, 127,13, 66,43, 64,54, 60,22, 46,40, 32,02, 25,06, 14,05.
EXEMPLO 20 4-[(4R)-2-OXO-4-FENIL-1,2Λ4,3-OXATIAZOLIDIN-3-IL]BUTANOATO DE
ETILA
[0462] As camadas de diclorometano combinadas do Exemplo 19 são resfriadas a 25 a 35 °C. Diclorometano é adicionado para atingir uma concentração de 8 l/kg, e a mistura resultante é posteriormente resfriada a -5 °C. A mistura de reação é carregada com 4-(Dimetilamino)piridina (0,2 equivalente) e N,N,-di- isopropiletilamina (3,0 equivalentes), alternativamente, piridina (3,0 equivalentes).
Uma solução de cloreto de tionila em diclorometano (2 l/kg) é adicionada lentamente à mistura de reação do Exemplo 19 durante 3 horas, mantendo a temperatura de -5 a 0 °C. Uma solução de HCl aquoso 1 M (2 a 4 l/kg do Exemplo 19) é adicionada lentamente, mantendo a temperatura entre 0 a 15 °C. Após a conclusão da adição, permite-se que a mistura de reação é aqueça à temperatura ambiente. A camada orgânica é separada e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio a 5 a 10% até que o pH da camada aquosa atinja 8. A camada orgânica (aproximadamente uma mistura 1:1 de diastereômeros) é usada no Exemplo 21. Alternativamente, a mistura pode ser purificada (coluna de gel de sílica, heptanos/acetato de etila a 3:1 isocráticos, rf: 0,3) para gerar o composto titular com alto rendimento. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 – 7,29 (m, 10H), 4,98 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,77 (dd, J = 9,0, 7,2 Hz, 1H), 4,73 – 4,54 (m, 1H), 4,49 (dd, J = 9,9, 7,1 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,12 – 3,93 (m, 4H), 3,18 – 2,94 (m, 4H), 2,73 (dt, J = 13,1, 8,0 Hz, 1H), 2,29 (ddt, J = 20,1, 16,2, 8,0 Hz, 4H), 2,03 – 1,83 (m, 2H), 1,76 (dp, J = 14,0, 7,1 Hz, 2H), 1,20 (td, J = 7,1, 4,9 13 Hz, 6H). RMN de C (101 MHz, CDCl3) δ 172,72, 172,58, 135,96, 135,32, 129,12, 129,03, 128,92, 128,72, 128,14, 127,84, 78,15, 76,23, 67,23, 63,02, 60,42, 60,40, 44,29, 43,54, 31,60, 31,11, 23,94, 23,62, 14,13, 14,12.
EXEMPLO 21 4-[(4R)-2,2-DIOXO-4-FENIL-1,2Λ6,3-OXATIAZOLIDIN-3-IL]BUTANOATO DE
ETILA
[0463] A solução do Exemplo 20 é adicionada a uma solução de diclorometano: água (1:1, 6 a 8 l/kg Exemplo 20), tricloreto de rutênio (0,25% em mol) e hipoclorito de sódio (solução a 10% em água, equivalentes a 1,3 a 1,5 mol) por gotejamento a 23 °C com mistura vigorosa das duas camadas. A mistura resultante é agitada durante aproximadamente 1 hora à temperatura ambiente. Os testes adicionais de reação são realizados com o uso da opção 1, 2 ou 3. Opção 1: A solução é filtrada através de um bloco de terra diatomácea, e as camadas são separadas. Em seguida, a camada orgânica é carregada com álcool isopropílico (0,5 equivalente), e a solução é agitada durante 1 hora, concentrada por destilação e o solvente trocado por acetonitrila para produzir uma solução 0,5 M. Opção 2: Álcool isopropílico é adicionado até que duas fases sejam visíveis, e a solução é agitada por 1 hora. A camada orgânica é separada, concentrada por destilação e o solvente é trocado por acetonitrila para produzir uma solução 0,5 M. Opção 3: À emulsão da camada orgânica e aquosa é adicionada uma solução de HCl 1 M até que duas camadas sejam visíveis e as camadas sejam separadas. À camada orgânica é adicionado bicarbonato de sódio aquoso a 5% até que o pH atinja 8, e as camadas foram separadas. A camada orgânica é concentrada por destilação, e o solvente é trocado por acetonitrila para produzir uma solução 0,5 M. A solução 0,5 M em acetonitrila pode ser concentrada e purificada por meio de cromatografia (coluna de gel de sílica, heptanos/acetato de etila isocráticos a 4:1, rf: 0,3). O composto titular é obtido com alto rendimento. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (s, 5H), 4,59 – 4,49 (m, 1H), 4,44 (dd, J = 8,7, 6,8 Hz, 1H), 4,28 – 4,11 (m, 1H), 3,94 – 3,70 (m, 2H), 3,01 (ddd, J = 13,5, 7,3, 5,1 Hz, 1H), 2,77 (dt, J = 13,4, 7,9 Hz, 1H), 2,27 – 2,02 (m, 2H), 1,93 – 1,56 (m, 2H), 1,05 – 0,97 (t, 3H).
RMN de 13C (101 MHz, CDCl3) δ 172,49, 134,69, 129,81, 129,41, 127,60, 72,63, 64,50, 60,41, 45,56, 30,92, 22,44, 14,11.
EXEMPLO 22
4-[(4R)-2,2-DIOXO-4-FENIL-1,2Λ6,3-OXATIAZOLIDIN-3-IL]BUTANOATO DE
ETILA
[0464] A uma solução do Exemplo 19 foram adicionados N,N,-di- isopropiletilamina (2,5 equivalentes) e diclorometano (2 a 4 l/kg Exemplo 19). A mistura resultante foi resfriada a -78 °C, e cloreto de sulfurila (1,2 equivalente) foi adicionado por gotejamento. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi lavada com HCl 1 N e aquecida à temperatura ambiente. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso a 5 a 10%, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas (coluna de gel de sílica, hexanos/acetato de etila isocráticos a 4:1) para produzir o composto titular.
EXEMPLO 23 ÁCIDO (4-ETOXI-4-OXOBUTIL){(1R)-2-[5-(2-FLUORO-3-METOXIFENIL)-3- {[2-FLUORO-6-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL}-4-METIL-2,6-DIOXO-3,6-DI- HIDROPIRIMIDIN1(2H)-IL]-1-FENILETIL}SULFÂMICO–N,N,N',N'- TETRAMETILGUANIDINA (1/1)
[0465] Ao Exemplo 21 (1,1 equivalente) em acetonitrila (formando uma solução 0,5 a 1 M) foi adicionada 5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-{[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]metil}-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (1,0 equivalente, documento n° U.S. 8.765.948, etapa 1C), seguido pela adição de tetrametilguanidina (1,5 equivalente) por gotejamento. A mistura foi aquecida a aproximadamente 60 °C durante 1 hora, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e cristalizada por troca de solvente com 2-metiltetra-hidrofurano. O bolo foi lavado com 2-metiltetra- hidrofurano (1 a 2 l/kg do Exemplo 21) para gerar o composto titular com rendimento de 93%. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (s, 2H), 7,51 (ddd, J = 8,2, 6,4, 2,9 Hz, 3H), 7,37 (td, J = 8,1, 4,9 Hz, 1H), 7,28 – 7,14 (m, 4H), 7,03 (td, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,93 (ddd, J = 8,2, 5,1, 1,9 Hz, 1H), 6,82 (dtd, J = 7,7, 5,9, 1,6 Hz, 1H), 5,65 – 5,42 (m, 2H), 5,26 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,71 (dd, J = 13,0, 8,6 Hz, 1H), 4,56 (td, J = 13,1, 7,5
Hz, 1H), 3,97 (tdd, J = 7,9, 6,7, 2,6 Hz, 2H), 3,87 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 3H), 3,20 – 3,05 (m, 1H), 3,05 – 2,90 (m, 1H), 2,87 (d, J = 0,8 Hz, 11H), 2,08 – 1,88 (m, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,74 (dd, J = 12,7, 6,3 Hz, 1H), 1,44-1,38 (m, 1H), 1,15 (tt, J = 7,1, 1,1 Hz, 3H). 13 RMN de C (101 MHz, CDCl3) δ 173,91, 162,45, 159,96, 151,95, 149,67, 147,82, 139,09, 129,51, 128,98, 127,81, 124,85, 123,69, 121,06, 120,99, 112,91, 108,09, 107,91, 77,20, 75,15, 67,65, 59,77, 57,03, 56,73, 44,65, 42,88, 42,15, 41,92, 39,56, 33,01, 32,03, 25,83, 20,89, 17,71, 14,10.
EXEMPLO 24 4-({(1R)-2-[5-(2-FLUORO-3-METOXIFENIL)-3-{[2-FLUORO-6- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL}-4-METIL-2,6-DIOXO-3,6-DI- HIDROPIRIMIDIN1(2H)-IL]-1-FENILETIL}AMINO)BUTANOATO DE SÓDIO
[0466] Ao Exemplo 23 em acetonitrila/água a 1:1 (v/v) (3 a 8 l/kg de Exemplo 23) são adicionados 4,0 equivalentes de NaOH 3 M aquoso. A reação é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O HCl 3 M é adicionado até que o pH atinja aproximadamente 0 a 2, e a mistura resultante é agitada por mais uma hora ou até a conclusão da reação. À mistura resultante é adicionado bicarbonato de sódio aquoso a 10% até que o pH atinja 8 e, em seguida, a mistura é concentrada para remover a acetonitrila. A camada aquosa resultante foi lavada com éter metil-terc-butílico (2 x 3 a 8 l/kg de Exemplo 23). Adicionou-se metilisobutilcetona (3 a 8 l/kg, Exemplo 23) à camada aquosa e foi adicionado cloreto de sódio (10 a 20% em p/p). A mistura foi agitada e as camadas separadas. À camada orgânica foi adicionado um volume igual de n-heptanos, e a mistura resultante foi concentrada para gerar um sólido com alto rendimento.
EXEMPLO 24B 4-({(1R)-2-[5-(2-FLUORO-3-METOXIFENIL)-3-{[2-FLUORO-6- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL}-4-METIL-2,6-DIOXO-3,6-DI- HIDROPIRIMIDIN1(2H)-IL]-1-FENILETIL}AMINO)BUTANOATO DE SÓDIO
[0467] Ao Exemplo 23 em acetonitrila/água a 1:1 (v/v) (3 a 8 l/kg de Exemplo 23) é adicionado HCl 3 M aquoso até que o pH atinja aproximadamente 0 a 2. A reação é agitada durante 1 a 16 horas à temperatura ambiente. Bicarbonato de sódio aquoso a 10% é adicionado até que o pH seja aproximadamente 8, alternativamente, o NaOH 4 M aquoso (3 equivalentes) é adicionado até que o pH atinja aproximadamente 10 após 1 a 2 horas da adição do ácido. A mistura resultante é agitada durante 1 a 3 horas adicionais ou até à conclusão da reação e, em seguida, a mistura é concentrada para remover a acetonitrila. A camada aquosa resultante foi lavada com éter metil- terc-butílico (2 x 3 a 8 l/kg de Exemplo 23). Adicionou-se metilisobutilcetona (3 a 8 l/kg, Exemplo 23) à camada aquosa e foi adicionado cloreto de sódio (10 a 20% em p/p).
A mistura foi agitada e as camadas separadas. À camada orgânica foi adicionado um volume igual de n-heptanos, e a mistura resultante foi concentrada para gerar um sólido com alto rendimento.
EXEMPLO 25
FORMA POLIMÓRFICA F
[0468] A mistura de reação do Exemplo 23 é diluída com 2-metiltetra- hidrofurano em um volume igual ao do acetonitrila, e a solução foi concentrada in vacuo. O concentrado é reconstituído em 2-metiltetra-hidrofurano em volume igual ao utilizado inicialmente. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante, no mínimo, 6 horas. O precipitado resultante é recolhido, lavado com 2-metiltetra-hidrofurano e seco no filtro sob vácuo durante 5 minutos para gerar a Forma Polimórfica F como um hidrato. Um KF de 2 a 4% é observado.
[0469] O padrão de difração de raio X em pó (PXRD) da Forma Polimórfica F é mostrado na Figura 17. Os picos PXRD característicos incluem aqueles listados na Tabela 11. Uma varredura TGA/DSC representativa é mostrada na Figura 11.
TABELA 11. LISTAGEM DE PICOS CARACTERÍSTICOS DA FORMA
POLIMÓRFICA F
Posição de pico (º 2θ) 6,0 7,6 8,9 9,6 10,7 12,4 14,8 15,3 16,6 17,5 18,2 EXEMPLO 26
FORMA POLIMÓRFICA G
[0470] A Forma Polimórfica G é preparada secando-se a Forma Polimórfica F. A Forma Polimórfica F foi seca a 60 °C durante, no mínimo, 16 horas em um forno a vácuo para obter uma forma não hidratada de ácido (4-etoxi-4-oxobutil){(1R)-2-[5- (2-fluoro-3-metoxifenil)-3-{[2-fluoro-6-(trifluorometill)fenil]metil}-4-metil-2,6-dioxo-3,6- di-hidropirimidin-1(2H)-il]-1-feniletil}sulfâmico—N,N,N’,N’-tetrametilguanidina (1/1).
Conforme usado no presente documento, não hidratado ser refere a uma forma polimórfica sem água.
[0471] O padrão de difração de raio X em pó (PXRD) da Forma Polimórfica G é mostrado na Figura 15. Os picos PXRD característicos incluem aqueles listados na Tabela 9: uma varredura TGA/DSC representativa é mostrada na Figura 9.
TABELA 9. LISTAGEM DE PICOS CARACTERÍSTICOS DA FORMA
POLIMÓRFICA G Posição de pico (º 2θ) 6,1 7,7
Posição de pico (º 2θ) 8,9 9,6 10,7 12,3 14,7 15,3 16,6 17,5 18,2 EXEMPLO 27
FORMA POLIMÓRFICA H ÁCIDO (4-ETOXI-4-OXOBUTIL){(1R)-2-[5-(2-FLUORO-3-METOXIFENIL)-3- {[2-FLUORO-6-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL}-4-METIL-2,6-DIOXO-3,6-DI- HIDROPIRIMIDIN1(2H)-IL]-1-FENILETIL}SULFÂMICO–N,N,N',N'- TETRAMETILGUANIDINA (1/1)
[0472] O ácido (4-Etoxi-4-oxobutil){(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-{[2- fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidropirimidin-1(2H)-il]-1- feniletil}sulfâmico—N,N,N',N’-tetrametilguanidina (1/1) (50 mg) foi suspenso em 25/75% (em p/p) acetonitrila/2-metiltetra-hidrofurano (200 µl), alternativamente em diclorometano (100 µl) e submetido a termociclagem (gradiente linear de 25 a 50 °C, 10 °C/hora, 50 °C 4 horas, gradiente linear de 50 a 5 °C -20 °C/hora, 5 °C 4 horas, gradiente linear de 5 a 50 °C 10 °C/hora, 50 °C 4 horas, gradiente linear 50 a 5 °C -10 °C/hora, 5 °C 4 horas, gradiente linear 5 a 50 °C 10 °C/hora, 50 °C 4 horas, gradiente linear 50 a 5 °C -5 °C/hora, 5 °C 4 horas, gradiente linear de 5 a 25 °C 10 °C/hora, 25 °C 72 horas). Os sólidos foram separados e secos sob vácuo (5 mbar, 50 °C) para gerar a Forma Polimórfica H como um não hidratado.
[0473] Uma varredura TGA representativa da Forma H é mostrada na Figura
20. Uma varredura DSC representativa da Forma H é mostrada na Figura 10.
[0474] O padrão de difração de raio X em pó (PXRD) da Forma Polimórfica H é mostrado na Figura 16. Os picos PXRD característicos incluem aqueles listados na Tabela 10.
TABELA 10. LISTAGEM DE PICO CARACTERÍSTICO DA FORMA
POLIMÓRFICA H Posição de pico (º 2θ) 5,9 6,7 8,5 9,3 10,7 11,1 15,3 16,0 17,4 17,8 EXEMPLO 28
FORMA POLIMÓRFICA I
[0475] A Forma I foi preparada suspendendo-se 50 mg de ácido (4-etoxi-4- oxobutil){(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-4- metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidropirimidin1(2H)-il]-1-feniletil}sulfâmico–N,N,N',N'- tetrametilguanidina (1/1) em dimetilsulfóxido (100 µl) e submetido à termociclagem (gradiente linear 25 a 50 °C 10 °C/hora, 50 °C 4 horas, gradiente linear 50 a 5 °C -20 °C/hora, 5 °C 4 horas, gradiente linear 5 a 50 °C 10 °C/hora, 50 °C 4 horas, gradiente linear 50 a 5 °C -10 °C/hora, 5 °C 4 horas, 5 a 50 °C gradiente linear 10 °C/hora, 50 °C 4 horas, gradiente linear 50 a 5 °C -5 °C/hora, 5 °C 4 horas, gradiente linear 5 a 25 °C 10 °C/hora, 25 °C 72 horas). Permitiu-se que o solvente evaporasse à temperatura ambiente e, em seguida, sob vácuo, para gerar a Forma Polimórfica I como um monossolvato de dimetilsulfóxido.
[0476] Uma varredura TGA representativa da Forma I é mostrada na Figura
13. Uma perda de massa de 8,8% entre aproximadamente 40 e 180 °C é observada, o que corresponde a aproximadamente um equivalente de dimetilsulfóxido. Uma varredura DSC representativa é mostrada na Figura 12. O padrão de difração de raio X em pó (PXRD) da Forma Polimórfica I é mostrado na Figura 18. Os picos PXRD característicos incluem aqueles listados na Tabela 12.
TABELA 12. LISTAGEM DE PICOS CARACTERÍSTICOS DA FORMA
POLIMÓRFICA I Posição de pico (º 2θ) 5,8 7,3 10,6 12,1 14,6 15,0 17,0 17,5 18,6 22,9 EXEMPLO 29
FORMA POLIMÓRFICA J
[0477] Diclorometano (500 µl) foi adicionado a um frasco de 3,54 g (2 dram) que contém ácido (4-etoxi-4-oxobutil){(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-{[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenil]metil}-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidropirimidin1(2H)-il]-1- feniletil}sulfâmico–N,N,N',N'-tetrametilguanidina (1/1) (15 mg). A um frasco de cintilação foi adicionado hexanos (500 µl). O frasco de 3,56 g (2 dram) foi colocado dentro do frasco de cintilação. O frasco de cintilação foi vedado e mantido à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os cristais resultantes foram separados e geram a Forma J polimórfica como um monossolvato de diclorometano.
[0478] Uma varredura TGA/DSC representativa da Forma J é mostrada na Figura 14. Uma perda de massa entre aproximadamente 40 e 170 °C é observada na TGA que corresponde a aproximadamente um equivalente de diclorometano. O padrão de difração de raio X em pó (PXRD) da Forma Polimórfica J é mostrado na Figura 19. Os picos PXRD característicos incluem aqueles listados na Tabela 13.
TABELA 13. LISTAGEM DE PICO CARACTERÍSTICO DA FORMA
POLIMÓRFICA J Posição de pico (º 2θ) 5,9 6,6 8,4 10,6 11,7 12,3 14,8 15,9 17,6 18,9
[0479] A estrutura cristalina da Forma J foi resolvida com o uso do faseamento intrínseco no Pacote de Softwares de Cristalografia APEX3 da Bruker. O refinamento foi alcançado com SHELXL. As informações cristalográficas são mostradas na Tabela 14.
TABELA 14. INFORMAÇÕES CRISTALOGRÁFICAS DO ÁCIDO (4-ETOXI- 4-OXOBUTIL){(1R)-2-[5-(2-FLUORO-3-METOXIFENIL)-3-{[2-FLUORO-6- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]METIL}-4-METIL-2,6-DIOXO-3,6-DI- HIDROPIRIMIDIN1(2H)-IL]-1-FENILETIL}SULFÂMICO–N,N,N',N'- TETRAMETILGUANIDINA (1/1), FORMA J
Forma de Cristal Monossolvato de diclorometano Tipo de Treliça monoclínico Grupo de Espaço P21 Comprimento da célula a (Å) 9,9 Comprimento da célula b (Å) 14,8 Comprimento da célula c (Å) 29,7 Ângulo celular α (º) 90,0 Ângulo Celular β (º) 90,3 Ângulo Celular γ (º) 90,0 Volume da célula (Å3) 4.344,6 Fator R (%) 5,4
[0480] Entende-se que a descrição detalhada supracitada e os exemplos anexos são apenas ilustrativos e não devem ser interpretados como limitações ao escopo da presente divulgação. Benefícios, mudanças e modificações adicionais às modalidades descritas ficarão evidentes para as pessoas versadas na técnica a partir da leitura do presente pedido. Tais mudanças e modificações, incluindo sem limitação aquelas relacionadas às estruturas químicas, substituintes, derivados, intermediários, síntese, formulações ou métodos, ou qualquer combinação de tais mudanças e modificações de uso da presente divulgação podem ser feitas sem haver afastamento do espírito e escopo da mesma.

Claims (53)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição do Composto (I) CARACTERIZADA pelo fato de que compreende, Composto (I), (I); e uma ou mais impurezas, sendo que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que uma ou mais impurezas são selecionadas a partir do grupo que consiste em:
.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o Composto (I) é substancialmente amorfo.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende pelo menos 98 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 2 por cento em peso da uma ou mais impurezas.
5. Processo para preparar uma composição substancialmente pura do Composto (I) CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
O
N O
NH F
O N
F
O F3C NaO (I); com o uso, como um intermediário no processo, do Composto (II), (II).
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente reagir o Composto (IIa), (IIa), com ácido salicílico para formar o Composto (II).
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente isolar o Composto (II) para fornecer um Composto (II) isolado; em que o Composto (II) isolado está na forma cristalina.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente reagir o Composto (II) com um composto da fórmula (III),
(III); em que R4 é C1-C8 alquila; X2 é Cl, Br, I, -OSO2CH3, -OSO2C6H4CH3 ou -OSO2CF3; e formar um composto da fórmula (IV), (IV); em que R6 é C1-C8 alquila.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente tratar um composto da fórmula (IV) com uma base de sódio para formar o Composto (I).
10. Forma polimórfica CARACTERIZADA pelo fato de que é de um Composto (II): (II).
11. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma polimórfica é cristalina.
12. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma polimórfica é um sólido cristalino substancialmente livre do Composto (II) amorfo.
13. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma cristalina é uma forma cristalina solvatada.
14. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma cristalina solvatada é solvatada com metanol.
15. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que o metanol está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1 a 5,0 por cento em peso.
16. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que a razão molar entre metanol e 3-[(2R)-2-amino-2-fenilletil]-5-(2-fluoro- 3-metoxifenill)-1-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenill]metil}-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona está entre aproximadamente 0,1:1 e 1:1.
17. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ±0,2 de 7,0, 9,6, 10,7, 10,9, 11,4, 13,1, 13,5, 17,3, 17,5 e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
18. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADA pelo fato de que tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 7,0, 9,6 e 11,4º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
19. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma cristalina solvatada é solvatada com água.
20. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que a água está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1 a 5,0 por cento em peso.
21. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que a razão molar entre água e 3-[(2R)-2-amino-2-fenilletil]-5-(2-fluoro-3- metoxifenill)-1-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenill]metil}-6-metilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona está entre aproximadamente 0,3:1 e 0,6:1.
22. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma cristalina solvatada é solvatada adicionalmente com um solvente diferente de água.
23. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADA pelo fato de que o solvente diferente de água é metanol.
24. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADA pelo fato de que a razão molar entre metanol e água é de aproximadamente 1:0,5.
25. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADA pelo fato de que possui um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 6,0, 8,1, 8,7, 9,5, 9,8, 10,6, 12,2, 12,5, 13,1 e 14,5º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
26. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 6,0, 9,8 e 12,5º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
27. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma cristalina é uma forma cristalina dessolvatada e/ou desidratada.
28. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADA pelo fato de que tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 6,1, 8,1, 8,7, 10,2, 10,4, 12,0, 13,1, 14,4, 16,6 e 17,4º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
29. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADA pelo fato de que tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a
± 0,2 de 10,2, 10,4 e 12,0º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
30. Composição do Composto (I) CARACTERIZADA pelo fato de que compreende, Composto (I) (I); e uma ou mais impurezas, sendo que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas, em que a composição é preparada por um processo que compreende, com o uso de um intermediário, o Composto (II) (II).
31. Composição, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADA pelo fato de que o processo compreende adicionalmente a reação do Composto (IIa),
(IIa), com ácido salicílico para formar o Composto (II).
32. Composição, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADA pelo fato de que o processo compreende adicionalmente isolar o Composto (II) para fornecer um Composto (II) isolado.
33. Composição, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADA pelo fato de que uma ou mais impurezas são selecionadas a partir do grupo que consiste em
.
34. Composto da fórmula (VI):
(VI); CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, M′, C1-C6 alquila, C2-C4 alquenila, C6-C10 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, J-(C6-C10 arila) e J-(heteroarila com 5 a 14 membros); em que a C6-C10 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, J-(C6-C10 arila), e J-(heteroarila com 5 a 14 membros) pode ser substituída opcionalmente por 1 a 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, nitro, ciano, hidróxi, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C11 cicloalquila, heterociclila com 3 a 14 membros, -ORa, -NRaRb, -NRaC(=O)Rc, – C(=O)Rc, -C(=O)OH, -C(=O)ORc, –C(=O)NRaRb, -SO2Rc e -SO2NRaRb; Ra e Rb são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste no hidrogênio, C1-C6 alquila, C6-C10 arila e heteroarila com 5 a 14 membros; Rc é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C6-C10 arila e heteroarila com 5 a 14 membros; J é C1-C2 alquileno; M é selecionado a partir do grupo que consiste em sódio, tetrametilguanidina, 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2-a]azepínio, 3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-2H- pirido[1,2-a]pirimidínio e 2-hidroxietan-1-amínio; e M′ é selecionado a partir do grupo que consiste em sódio, lítio e potássio.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que é:
(VIa).
36. Composto, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da fórmula (VIa) está na forma cristalina.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 6,1, 7,7, 8,9, 9,6, 10,7, 12,3, 14,7, 15,3, 16,6, 17,5 e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de que tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 6,1, 7,7 e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 5,9, 6,7, 8,5, 9,3, 10,7, 11,1, 15,3, 16,0, 17,4 e 17,8º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADO pelo fato de que tem um padrão de difração de raio X em pó que compreende a ± 0,2 de 5,9, 8,5 e 9,3º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que a forma cristalina solvatada é solvatada com água, tendo um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 6,0, 7,6, 8,9, 9,6, 10,7, 12,4, 14,8, 15,3, 16,6, 17,5 e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente
25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que a forma cristalina solvatada é solvatada com água, tendo um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 6,0, 7,6 e 18,2º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ
43. Composto, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que a forma cristalina solvatada é solvatada com dimetilsulfóxido e tendo um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 5,8, 7,3, 10,6, 12,1, 14,6, 15,0, 17,0, 17,5, 18,6 e 22,9º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que a forma cristalina solvatada é solvatada com dimetilsulfóxido e tendo um padrão de difração de raio X em pó que compreende picos a ± 0,2 de 5,8, 7,3 e 17,5º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 em 1,5406 Ǻ.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que a forma cristalina solvatada é solvatada com diclorometano e tendo um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ±0,2 de 5,9, 6,6, 8,4, 10,6, 11,7, 12,3, 14,8, 15,9, 17,6, 18,2, 18,9 e 20,7º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu-Kα1 a 1,5406 Ǻ.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 45, CARACTERIZADO pelo fato de que a forma cristalina solvatada é solvatada com diclorometano e tendo um padrão de difração de raio X em pó que compreende um ou mais picos a ± 0,2 de 11,7, 18,9 e 20,7º 2θ, quando medido a aproximadamente 25 °C com radiação de Cu- Kα1 a 1,5406 Ǻ
47. Composto da fórmula (VII):
(VII); CARACTERIZADO pelo fato de que que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em sódio, lítio, potássio, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C4 alquenila, C6-C10 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, J-(C6-C10 arila) e J-(heteroarila com 5 a 14 membros); em que a C6-C10 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, J-(C6-C10 arila), e J-(heteroarila com 5 a 14 membros) pode ser substituída opcionalmente por 1 a 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, nitro, ciano, hidróxi, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C11 cicloalquila, heterociclila com 3 a 14 membros, -ORa, -NRaRb, -NRaC(=O)Rc, –C(=O)Rc, -C(=O)OH, -C(=O)ORc, –C(=O)NRaRb, - SO2Rc e -SO2NRaRb; Ra e Rb são selecionados, cada um independentemente, a partir do grupo que consiste no hidrogênio e C1-C6 alquila, C6-C10 arila e heteroarila com 5 a 14 membros; Rc é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C6-C10 arila e heteroarila com 5 a 14 membros; J é C1-C2 alquileno; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -SO-, -SO2-, e -P(O)OR12; e R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquila.
48. Composto, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que L é -SO2-; e R10 é C1-C6 alquila.
49. Processo para preparar uma composição substancialmente pura do Composto (I) CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
O
N O
NH F
O N
F
O NaO F3C (I); usar como um intermediário no processo um composto da fórmula (VI); (VI); em que R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C6 arila e J-(C6 arila); J é C1-C2 alquileno; e M é selecionado a partir do grupo que consiste em tetrametilguanidina, 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2-a]azepínio, 3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-2H- pirido[1,2-a]pirimidínio e 2-hidroxietan-1-amínio; e converter o composto da fórmula (VI) no Composto (I) por meio do tratamento com um ácido e tratamento com uma primeira base.
50. Processo, de acordo com a reivindicação 49, CARACTERIZADO pelo fato de que a conversão do composto da fórmula (VI) no Composto (I) ocorre sob uma temperatura entre aproximadamente 10 a 35 °C; em que o ácido tem um pH entre aproximadamente 0,1 e 4,0; e em que a primeira base compreende um cátion de sódio.
51. Composição do Composto (I) CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: Composto (I) (I); e uma ou mais impurezas, sendo que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas; em que a composição é preparada por um processo que compreende, com o uso de um intermediário, o Composto (VIa) (VIa).
52. Composição, de acordo com a reivindicação 51, CARACTERIZADA pelo fato de que uma ou mais impurezas são selecionadas a partir do grupo que consiste em
.
53. Composição do Composto (I) CARACTERIZADA pelo fato de que compreende, Composto (I), (I); e uma ou mais impurezas, sendo que a composição compreende pelo menos aproximadamente 97 por cento em peso do Composto (I) e, no máximo, aproximadamente 3 por cento em peso da uma ou mais impurezas.
em que uma ou mais impurezas são selecionadas a partir do grupo que consiste em: .
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2802815B2 (es) * 2019-07-12 2022-03-14 Moehs Iberica Sl Sal clorhidrato de 3-[2(r)-amino-2-feniletil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-6-metil-1h-pirimidin-2,4(1h,3h)-diona (i) en forma solida, procedimiento para su preparacion y uso de la misma en la sintesis de elagolix
CN113683572A (zh) * 2020-05-18 2021-11-23 陈晓雯 噁拉戈利的中间体及其制备方法和应用
CN111574461A (zh) * 2020-05-29 2020-08-25 奥锐特药业股份有限公司 一种噁拉戈利中间体的成盐纯化方法及获得的噁拉戈利中间体精品
CN111763176A (zh) * 2020-07-10 2020-10-13 常州制药厂有限公司 一种GnRH受体拮抗剂关键中间体及其制备方法
CN114075144B (zh) * 2020-08-12 2023-07-14 南京桦冠生物技术有限公司 噁拉戈利钠关键中间体的有机胺盐以及其制备方法
CN112457258A (zh) * 2020-11-26 2021-03-09 诚达药业股份有限公司 一种噁拉戈利钠及其中间体的制备方法
CN114835650A (zh) * 2021-02-01 2022-08-02 上海漠澳浩医药科技有限公司 噁拉戈利中间体的盐、晶体及其制备方法和应用
CN112538052B (zh) * 2021-02-19 2021-05-14 南京桦冠生物技术有限公司 一种恶拉戈利中间体的制备方法
CN115340498A (zh) * 2021-05-12 2022-11-15 成都倍特药业股份有限公司 一种噁拉戈利氮氧化杂质及其制备方法
CN115677619A (zh) * 2022-10-21 2023-02-03 上海睿腾医药科技有限公司 一种次氯酸钠氧化亚氨基磺酸酯制备磺酸酯的方法
CN116026966A (zh) * 2022-11-09 2023-04-28 哈药集团技术中心 一种hplc测定噁拉戈利钠有关物质的检测方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2383954T3 (es) 2000-01-25 2012-06-27 Neurocrine Biosciences, Inc Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de ganodotropina y métodos relacionados con ellos
ATE557007T1 (de) * 2003-07-07 2012-05-15 Neurocrine Biosciences Inc Arylpyrimidine geeignet zur behandlung von sexualhormonbedingten zuständen wie endometriose, prostatakrebs und dergleichen
EP1646389B1 (en) * 2003-07-07 2008-09-10 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrimidine-2,4-dione derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
CA2531507C (en) 2003-07-07 2013-10-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrimidine-2,4-dione derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
DE102004060229A1 (de) * 2004-12-15 2006-06-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue zyklische Harnstoffe als Inhibitoren von Metallproteasen
WO2009062087A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Neurocrine Biosciences, Inc. Processes for the preparation of uracil derivatives
JP2012077020A (ja) * 2010-09-30 2012-04-19 Mochida Pharmaceut Co Ltd ゲスターゲンとＧｎＲＨアンタゴニストとの組合せ医薬
JP6662885B2 (ja) * 2015-01-26 2020-03-11 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド カルボン酸生物学的等価体としてのテトラゾロン
JP2018520868A (ja) 2015-07-07 2018-08-02 アッヴィ・インコーポレイテッド 自動造粒のための音響混合
WO2017040841A1 (en) * 2015-09-01 2017-03-09 Abbvie Inc. Methods of administering elagolix
AU2016342264A1 (en) * 2015-10-22 2018-04-05 The Procter & Gamble Company Synthesis of cyclohexane carboxamide derivatives useful as sensates in consumer products
US20190321363A1 (en) * 2016-06-20 2019-10-24 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of elagolix sodium and its polymorph
WO2018198086A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 Lupin Limited Process for the preparation of elagolix and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP7200261B2 (ja) 2017-12-05 2023-01-06 スージョウ ポンシュー ファーマテック カンパニー リミテッド エラゴリクスを作製するプロセス
US11840519B2 (en) 2019-09-03 2023-12-12 Industriale Chimica S.R.L. Process for the synthesis of the sodium salt of 4-[[(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-3-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)-phenyl]methyl]-3,6-dihydro-4-methyl-2.6-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-1-phenylethyl]amino]-butanoic acid (elagolix sodium salt) and intermediates of said process

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