BR112020005102A2 - moduladores da proteína reguladora de condutância transmembranar de fibrose cística e métodos de uso - Google Patents

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Robert J. Altenbach
Karine Fabienne Malagu
Nuria Merayo Merayo
Olivier Laurent Picolet
Mathieu Rafaël Pizzonero
Xenia B. Searle
Steven Emiel Van der Plas
Ming C. Yeung
Xueqing Wang
Andrew Bogdan
Sylvain Couty
Nicolas Desroy
Gregory A. Gfesser
Christopher Gaëtan HOUSSEMAN
Philip R. Kym
Bo Liu
Thi Thu Trang Mai
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Abstract

A invenção revela os compostos de Fórmula (I), em que A1, R1, R2, R3, R4 e n são conforme definidos no presente documento. A presente invenção se refere a compostos e seu uso no tratamento de fibrose cística, métodos para sua produção, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos e métodos para tratar fibrose cística administrando-se um composto da invenção.

Description

“MODULADORES DA PROTEÍNA REGULADORA DE CONDUTÂNCIA TRANSMEMBRANAR DE FIBROSE CÍSTICA E MÉTODOS DE USO” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica a prioridade do Pedido Provisório US nº 62/558.430, depositado em 14 de setembro de 2017 e Pedido Provisório US nº 62/608.846, depositado em 21 de dezembro de 2017, ambos os quais são incorporados no presente documento a título de referência para todos os propósitos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO CAMPO DA TÉCNICA
[002] A invenção refere-se a compostos de piridina substituídos que são moduladores da proteína reguladora de condutância transmembranar da fibrose cística (CTFR), úteis no tratamento de doenças e afecções mediadas e moduladas por CFTR. A invenção também se refere a composições contendo compostos da invenção, processos para sua preparação e métodos de tratamento de uso dos mesmos.
DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA RELACIONADA
[003] A fibrose cística (FC) é causada por um defeito nos genes que induzem mutações no CFTR. A fibrose cística é a doença genética fatal mais comum em humanos e afeta ~ 0,04% dos indivíduos brancos, por exemplo, nos Estados Unidos, cerca de um em cada 2.500 bebês é afetado e até 10 milhões de pessoas carregam uma única cópia do gene defeituoso sem efeitos aparentes da doença; além disso, indivíduos portadores de uma única cópia do gene exibem maior resistência à cólera e à desidratação resultante de diarreia. Esse efeito pode explicar a frequência relativamente alta do gene da FC na população.
[004] Por outro lado, indivíduos com duas cópias do gene associado à FC sofrem dos efeitos debilitantes e fatais da FC, incluindo infecções pulmonares crônicas. Em pacientes com fibrose cística, as mutações no CFTR epitelial respiratório endógeno falham em conferir permeabilidade ao cloreto e bicarbonato às células epiteliais no pulmão e em outros tecidos, levando a uma secreção aniônica apical reduzida e a interrupções no transporte de íons e fluidos. Essa diminuição no transporte de ânions causa um acúmulo aprimorado de muco e agente patogênico no pulmão, desencadeando infecções microbianas que acabam causando a morte em pacientes com FC. Além das doenças respiratórias, os pacientes com FC também sofrem de problemas gastrointestinais e insuficiência pancreática que resultam em morte se deixados sem tratamento. Além disso, indivíduos do sexo feminino com fibrose cística sofrem com a fertilidade diminuída, enquanto homens com fibrose cística são inférteis.
[005] Além da fibrose cística, a modulação da atividade da CFTR pode ser benéfica para outras doenças não diretamente causadas por mutações na CFTR, como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença do olho seco e síndrome de Sjögren.
[006] Há necessidade de novos compostos capazes de modular o CFTR. Em particular, a presente invenção descreve compostos que podem atuar como moduladores de CFTR para o tratamento de fibrose cística. A presente invenção também fornece métodos para a preparação desses compostos, composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e métodos para o tratamento da fibrose cística, administrando os compostos da invenção.
SUMÁRIO
[007] Em um aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
(I), em que
[008] A1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-C7 cicloalquila, C4-C7 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 7 membros;
[009] R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R1 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são substituídos por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[010] R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[011] n é 0 ou 1;
[012] R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R3 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, fenila, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que o R3 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, SR9,
C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[013] R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquila; em que o R4 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OR10, F, Cl, Br e I;
[014] R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R7 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R7 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[015] R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila; em que cada R8 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R12, OR12, C(O)OR12, NHR12, N(R12)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[016] R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R9 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R9 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[017] R10, em cada ocorrência, é independentemente C1-C4 alquila;
[018] R11, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros; em que cada R11 C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R11 C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, F, Cl, Br e I;
[019] R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros;
[020] R13, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R13 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R13 C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila de 5 a 6 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; e
[021] R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R14 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila de 5 a 6 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[022] com a condição de que o composto não seja 1-(3,4-dimetilfenil)-N- (naftaleno-1-sulfonil)ciclopentano-1-carboxamida.
[023] Esses e outros objetivos da invenção são descritos nos parágrafos a seguir. Esses objetivos não devem ser considerados como restritivos do escopo da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[024] São descritos no presente documento compostos da Fórmula (I), (I),
[025] em que A1, R1, R2, R3, R4 e n são definidos acima no Sumário e abaixo na Descrição Detalhada. Além disso, as composições que compreendem tais compostos e métodos para o tratamento de afecções e distúrbios usando tais compostos e composições também estão incluídas.
[026] Os compostos incluídos no presente documento podem conter uma ou mais variáveis que ocorrem mais de uma vez em qualquer substituinte ou nas fórmulas no presente documento. A definição de uma variável em cada ocorrência é independente de sua definição em outra ocorrência. Além disso, as combinações de substituintes são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Os compostos estáveis são compostos que podem ser isolados de uma mistura de reação.
DEFINIÇÕES
[027] Nota-se que, conforme usado nesse relatório descritivo e nas reivindicações pretendidas, a forma singular “um", “uma" e “o/a" inclui referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um composto" inclui um único composto e também um ou mais compostos iguais ou diferentes; a referência a "um carreador farmaceuticamente aceitável" significa um único carreador farmaceuticamente aceitável, bem como um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, e similares.
[028] Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, a menos que seja especificado o contrário, os seguintes termos têm o significado indicado:
[029] O termo “alquenila” como usado no presente documento, significa uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. O termo “C2-C6 alquenila” significa um grupo alquenila contendo 2 a 6 átomos de carbono. Os exemplos não limitativos de C2-C6 alquenila incluem buta-1,3-dienila, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3- butenila, 4-pentenila e 5-hexenila.
[030] O termo “C1-C6 alcóxi” como usado no presente documento, significa um grupo C1-C6 alquila, como definido no presente documento, anexado à porção química molecular parental através de um átomo de oxigênio. Os exemplos não limitativos de alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
[031] O termo “alquila” como usado no presente documento, significa um radical de cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada saturada. Em alguns casos, o número de átomos de carbono em uma porção química alquila é indicado pelo prefixo “Cx-Cy”, em que x é o número mínimo e y é o número máximo de átomos de carbono no substituinte. Assim, por exemplo, “C1-C6 alquila” significa um substituinte alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono e “C1-C4 alquila” significa um substituinte alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono e “C1-C3 alquila” significa um substituinte alquila que contém de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, mas não se limitam a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1- etilpropila e 1,2,2-trimetilpropila. O termos “alquila,” “C1-C6 alquila,” “C1-C4 alquila” e “C1- C3 alquila” usados no presente documento são não substituídos, a menos que indicado de outra forma.
[032] O termo “alquileno” ou “alquilenila” significam um radical divalente derivado de uma cadeia de hidrocarbonetos saturada, linear ou ramificada, por exemplo, de 1 a 10 átomos de carbono ou de 1 a 6 átomos de carbono (C1-C6 alquilenila) ou de 1 a 4 átomos de carbono ou de 1 a 3 átomos de carbono (C1-C3 alquilenila) ou de 2 a 6 átomos de carbono (C2-C6 alquilenila). Os exemplos de C1-C6 alquilenila incluem, mas não se limitam a, -CH2-, -CH2CH2-, -C(CH3)2-CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- e -CH2CH(CH3)CH2-.
[033] O termo “C2-C6 alquinila” como usado no presente documento, significa um radical de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificado que contém de 2 a 6 átomos de carbono e que contém pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Os exemplos representativos de C2-C6 alquinila incluem, mas não se limitam a, acetilenila, 1-propinila, 2-propinila, 3-butinila, 2-pentinila e 1-butinila.
[034] O termo “C3-C11 cicloalquila” como usado no presente documento, significa um radical de anel de hidrocarboneto que contém 3 a 11 átomos de carbono, zero heteroátomos e zero ligações duplas. O grupo C3-C11 cicloalquila pode ser um anel único (monocíclico) ou ter dois ou mais anéis (policíclico ou bicíclico). Os grupos cicloalquila monocíclicos contêm tipicamente de 3 a 8 átomos de anel de carbono (C3-C8 cicloalquila monocíclica) e ainda mais tipicamente 3 a 7 átomos de anel de carbono (C3-C7 cicloalquila monocíclica). Exemplos de cicloalquilas monocíclicas incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclooctila. Os grupos cicloalquila policíclicos contêm dois ou mais anéis e cicloalquilas bicíclicas contêm dois anéis. Em determinadas modalidades, os grupos cicloalquila policíclicos contêm 2 ou 3 anéis. Os anéis dentro dos grupos cicloalquila policíclicos e bicíclicos podem estar em uma orientação em ponte, fundida ou espiral, ou combinações dessas. Em uma cicloalquila espirocíclica, um átomo é comum a dois anéis diferentes. Exemplos de uma cicloalquila espirocíclica incluem espiro[2.5]octanila e espiro[4.5]decanila. Em uma cicloalquila em ponte, os anéis compartilham pelo menos dois átomos não adjacentes. Exemplos de cicloalquilas em ponte incluem, mas não se limitam a, biciclo[1.1.1]pentanila, biciclo[2.2.2]octila, biciclo[3.2.1]octila, biciclo[3.1.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[3.2.2]nonila, biciclo[3.3.1]nonila e biciclo[4.2.1]nonila, triciclo[3.3.1.03,7]nonila (octa-hidro-2,5- metanopentalenila ou noradamantila), triciclo[3.3.1.13,7]decila (adamantila) e triciclo[4.3.1.13,8]undecila (homoadamantila). Em uma cicloalquila de anel fundido, os anéis compartilham uma ligação comum. Exemplos de cicloalquila de anel fundido incluem, mas não se limitam a, decalin (deca-hidronaftila), biciclo[3.1.0]hexanila e biciclo[2.2.0]octila.
[035] O termo “C3-C7 cicloalquila”, como usado no presente documento, significa um radical de anel de hidrocarboneto contendo 3 a 7 átomos de carbono, zero heteroátomos e zero ligações duplas. O grupo C3-C7 cicloalquila pode ter um único anel (monocíclico) ou ter dois anéis (bicíclico).
[036] O termo “C4-C11 cicloalquenila”, como usado no presente documento, significa um radical de anel de hidrocarboneto não aromático contendo 4 a 11 átomos de carbono, zero heteroátomos e uma ou mais ligações duplas. O grupo C4-C11 cicloalquenila pode um único anel (monocíclico) ou ter dois ou mais anéis (policíclico ou bicíclico). Exemplos de cicloalquenila monocíclica incluem ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptila, ciclooctenila e ciclooctadienila. Exemplos de cicloalquenila bicíclica incluem biciclo[2.2.1]hept-2-enila.
[037] O termo “C4-C8 cicloalquenila monocíclica”, como usado no presente documento, significa ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo- heptila, ciclo-heptadienila, ciclooctenila e ciclooctadienila.
[038] O termo “C4-C7 cicloalquenila monocíclica”, como usado no presente documento, significa ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila e ciclo- heptila.
[039] O termo “halo” ou “halogênio”, como usado no presente documento, significa Cl, Br, I e F.
[040] O termo “haloalquila” como usado no presente documento, significa um grupo alquila, como definido no presente documento, no qual um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. O termo “C1-C6 haloalquila” significa um grupo C1-C6 alquila, como definido no presente documento, no qual um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. O termo “C1-C3 haloalquila” significa um grupo C1-C3 alquila, como definido no presente documento, no qual um, dois, três, quatro ou cinco átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Exemplos representativos de haloalquila incluem, mas não se limitam a, clorometila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, 2-cloro-3-fluoropentila, trifluorobutila e trifluoropropila.
[041] O termo “heterociclila de 4 a 12 membros” como usado no presente documento, significa um radical de anel de hidrocarboneto de 4 a 12 átomos de anel de carbono em que pelo menos um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo (ou heteroátomos) independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em O, N e S. O anel heterociclo de 4 a 12 membros pode ser um anel único (monocíclico) ou ter dois ou mais anéis (bicíclico ou policíclico). Em determinadas modalidades, o heterociclo monocíclico é um anel de hidrocarboneto de quatro, cinco, seis, sete ou oito membros em que pelo menos um átomo de anel de carbono é substituído por um heteroátomo (ou heteroátomos) independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em O, N e S. Em determinadas modalidades, o heterociclo monocíclico é um anel de hidrocarboneto de 4 a 7 membros em que pelo menos um átomo de anel de carbono é substituído por um heteroátomo (ou heteroátomos). Um heterociclo monocíclico de 4 membros contém zero ou uma ligação dupla, e um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em O, N e S. Um heterociclo monocíclico de 5 membros contém zero ou uma ligação dupla e um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em O, N e S. Exemplos de heterociclos monocíclicos de cinco membros incluem aqueles contendo no anel: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S e 1 N; 1 S e 2 N; 1 O e 1 N; ou 1 O e 2 N. Exemplos não limitativos de grupos heterocíclicos monocíclicos de 5 membros incluem 1,3-dioxolanila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, di- hidrotienila, imidazolidinila, oxazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, isoxazolidinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, tiazolinila e tiazolidinila. Um heterociclo monocíclico de seis membros contém zero, uma ou duas ligações duplas e um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em O, N e S. Exemplos de heterociclos monocíclicos de seis membros incluem aqueles contendo no anel: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O e 1 N; 1 S e 1 N; 1 S e 2 N; 1 S e 1 O; 1 S e 2 O; 1 O e 1 N; e 1 O e 2 N. Exemplos de heterociclos monocíclicos de seis membros incluem di-hidropiranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxanila, 1,4-ditianila, hexa-hidropirimidina, morfolinila, 1,4-di-hidropiridinila, piperazinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridinila, tetra-hidrotiopiranila, tiomorfolinila, tioxanila e tritianila. Os heterociclos monocíclicos de sete e oito membros contêm zero, uma, duas ou três ligações duplas e um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em O, N e S.
Exemplos de heterociclo monocíclicos incluem, mas não se limitam a, azetidinila, azepanila, aziridinila, 1,4-diazepanila, di-hidropiranila, 1,3-dioxanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-ditiolanila, 1,3-ditianila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, morfolinila, oxazepanila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila,
oxazolinila, oxazolidinila, oxetanila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazolinila,
pirazolidinila, pirrolinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiridinila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotienila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila,
tiomorfolinila, tiopiranila e tritianila.
Os grupos heterociclos policíclicos contêm dois ou mais anéis, e heterociclos bicíclicos contêm dois anéis.
Em determinadas modalidades, os grupos heterociclos policíclicos contêm 2 ou 3 anéis.
Os anéis dentro dos grupos heterociclos policíclicos e bicíclicos podem estar em uma orientação em ponte, fundida ou espiral, ou combinações dessas.
Em um heterociclo espirocíclico, um átomo é comum a dois anéis diferentes.
Exemplos não limitativos do heterociclo espirocíclico incluem 6-
oxaespiro[2.5]octanila, 2-azaespiro[3.3]heptila, 5-azaespiro[2.4]heptila, 5-
azaespiro[2.5]octila, 2-azaespiro[3.5]nonila, 2-azaespiro[3.4]octila, 3- azaespiro[5.5]undecila, 5-azaespiro[3.4]octila, 2-oxaespiro[3.3]heptila, 2-oxa-6-
azaespiro[3.3]heptila, 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octila, 6-azaespiro[3.4]octila, 7-
azaespiro[3.5]nonila, 8-azaespiro[4.5]decila, 1-oxa-7-azaespiro[4.4]nonila, 1-oxa-7- azaespiro[3.5]nonila, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decila, 1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decila, 1-
oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecila, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonila, 5-oxa-2-
azaespiro[3.5]nonila, 6-oxa-2-azaespiro[3.5]nonila, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonila, 8-oxa- 2-azaespiro[4.5]decila, 2,7-diazaespiro[4.4]nonila, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decila,
1,3,8-triazaespiro[4.5]decila.
Em um heterociclo de anel fundido, os anéis compartilham uma ligação comum.
Exemplos de heterociclos bicíclicos fundidos são um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros fundido a um grupo fenila, ou um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros fundido a uma C3-C6 cicloalquila monocíclica, ou um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros fundido a uma C4-C7 cicloalquenila monocíclica, ou um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros fundido a um heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros.
Exemplos de heterociclos bicíclicos fundidos incluem, mas não se limitam a,
1,2-di-hidroftalazinila, 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinila, cromanila, cromenila, isocromanila, 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxinila, isoindolinila, 2,3-di-hidrobenzo[b]tienila, hexa-hidro-1H-ciclopenta[c]furanila, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexanila, 3- azabiciclo[3.1.0]hexila, benzopiranila, benzotiopiranila, indolinila, deca-hidropirrolo[3,4- b]azepinila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, 2,3-di-hidrobenzotienila, 2,3-di-hidro-1H-indolila, 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ila, 2,3,4,6-tetra-hidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ila, hexa- hidropirano[3,4-b][1,4]oxazin-1(5H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ila, hexa- hidrociclopenta[c]pirrol-3a(1H)-ila, hexa-hidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazinila, octa- hidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazinila, octa-hidroimidazo[1,5-a]pirazinila, octa-hidropirrolo[1,2- a]pirazinila, octa-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridinila e octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolila. Em um heterociclo em ponte, os anéis compartilham menos dois átomos não adjacentes. Exemplos de tais heterociclos em ponte incluem, mas não se limitam a, 8- oxabiciclo[3.2.1]octanila, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanila, azabiciclo[2.2.1]heptila (incluindo 2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ila), 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ila, octa-hidro-2,5-epoxipentaleno, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octila, hexa-hidro-1H-1,4-metanociclopenta[c]furano, aza- admantano (1-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano) e oxa-adamantano (2- oxatriciclo[3.3.1.13,7]decano). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre nos anéis de heterociclo podem ser opcionalmente oxidados (por exemplo, 1,1-dioxidotetra- hidrotienila, 1,1-dioxido-1,2-tiazolidinila, 1,1-dioxidotiomorfolinila)) e os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados. Exemplos não limitativos do heterociclo policíclico incluem 6,7-di-hidro-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzofuranila.
[042] O termo “heterociclila de 4 a 7 membros”, como usado no presente documento, significa um radical de anel de hidrocarboneto de 4 a 7 átomos de anel de carbono em que pelo menos um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo (ou heteroátomos) independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em O, N e S.
[043] O termo “heteroarila de 5 a 11 membros”, como usado no presente documento, significa uma heteroarila monocíclica e uma heteroarila bicíclica. A “heteroarila de 5 a 6 membros” é um anel de cinco a seis membros. O anel de cinco membros contém duas ligações duplas. O anel de cinco membros pode conter um heteroátomo selecionado dentre O ou S; ou um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio e opcionalmente um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre. O anel de seis membros contém três ligações duplas e um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio. Exemplos de heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros incluem, mas não se limitam a, furanila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, 1,3-oxazolila, piridazinonila, piridinonila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila, 1,3- tiazolila, tienila, triazolila e triazinila. A heteroarila bicíclica consiste em uma heteroarila monocíclica fundida a uma fenila, ou uma heteroarila monocíclica fundida a uma C3-C6 cicloalquila monocíclica, ou uma heteroarila monocíclica fundida a C4-C7 cicloalquenila monocíclica, ou uma heteroarila monocíclica fundida a uma heteroarila monocíclica, ou uma heteroarila monocíclica fundida a um heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros. Exemplos representativos de grupos heteroarila bicíclica incluem, mas não se limitam a, 4H-furo[3,2-b]pirrolila, benzofuranila, benzotienila, benzoisoxazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzoxadiazolila, ftalazinila, 2,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-ila, 6,7-di-hidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-ila, 6,7-di-hidro-1,3-benzotiazolila, imidazo[1,2- a]piridinila, indazolila, indolila, isoindolila, isoquinolinila, naftiridinila, piridoimidazolila, quinolinila, 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridinila, 2,4,6,7-tetra-hidro-5H-pirazolo[4,3- c]piridin-5-ila, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ila, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila e 5,6,7,8-tetra-
hidroquinolin-5-ila. O átomo de nitrogênio nos anéis de heteroarila pode ser opcionalmente oxidado e pode ser opcionalmente alquilado.
[044] O termo “arila de 6 a 10 membros”, como usado no presente documento, significa um radical de anel de hidrocarboneto contendo 6 a 10 átomos de carbono, zero heteroátomos e um ou mais anéis aromáticos. O grupo arila de 6 a 10 membros pode ser um anel único (monocíclico) ou ter dois anéis (bicíclico). A arila bicíclica é naftila, ou uma fenila fundida a uma cicloalquila monocíclica, ou uma fenila fundida a uma cicloalquenila monocíclica. Exemplos representativos de grupos arila de 6 a 10 membros incluem, mas não se limitam a, fenila, indenila, tetra-hidronaftalenila, di-hidroindenila (indanila), naftila, e similares.
[045] As arilas, as cicloalquilas, as cicloalquenilas, os heterociclos e as heteroarilas, incluindo os anéis exemplificadores, são opcionalmente substituídos, a menos que indicado o contrário; e são fixados à porção química molecular parental por qualquer átomo substituível contido dentro do sistema de anéis.
[046] O termo “heteroátomo”, como usado no presente documento, significa um nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[047] O termo “oxo”, como usado no presente documento, significa um grupo =O.
[048] O termo “radiomarcador” significa um composto da invenção no qual pelo menos um dos átomos é um átomo radioativo ou um isótopo radioativo, em que o átomo ou isótopo radioativo emite espontaneamente raios gama ou partículas energéticas, por exemplo, partículas alfa ou partículas beta ou pósitrons. Exemplos de tais átomos radioativos incluem, mas não se limitam a, 3H (trítio), 14C, 11C, 15O, 18F, 35S, 123I e 125I.
[049] Uma porção química é descrita como “substituída” quando um radical não hidrogênio está no lugar do radical hidrogênio de qualquer átomo substituível da porção química. Assim, por exemplo, uma porção química de heterociclo substituída é uma porção química de heterociclo na qual pelo menos um radical não hidrogênio está no lugar de um radical hidrogênio no heterociclo. Deve ser reconhecido que se houver mais de uma substituição em uma porção química, cada radical não hidrogênio pode ser idêntico ou diferente (a menos que indicado o contrário).
[050] Se uma porção química for descrita como sendo “opcionalmente substituída”, a porção química pode ser (1) não substituída ou (2) substituída. Se uma porção química for descrita como sendo opcionalmente substituída por até um número particular de radicais não hidrogênio, essa porção química pode ser (1) não substituída; ou (2) substituída por até esse número particular de radicais não hidrogênio ou por até o número máximo de posições substituíveis na porção química, o que for menor. Assim, por exemplo, se uma porção química for descrita como uma heteroarila opcionalmente substituída por até 3 radicais não hidrogênio, então, qualquer heteroarila com menos do que 3 posições substituíveis poderia ser opcionalmente substituída por até somente quantos radicais não hidrogênio como a heteroarila tem posições substituíveis. Para ilustrar, tetrazolila (que tem apenas uma posição substituível) poderia ser opcionalmente substituída por até um radical não hidrogênio. Para ilustrar adicionalmente, se um amino nitrogênio for descrito como sendo opcionalmente substituído por até 2 radicais não hidrogênio, então, um amino nitrogênio primário poderia ser substituído opcionalmente por até 2 radicais não hidrogênio, enquanto um amino nitrogênio secundário poderia ser opcionalmente substituído por até apenas 1 radical não hidrogênio.
[051] Os termos “tratar”, “tratando” e “tratamento” se referem a um método para aliviar ou anular uma doença e/ou seus sintomas correspondentes.
[052] Os termos “prevenir”, “prevenindo” e “prevenção” se referem a um método para prevenir o início de uma doença e/ou seus sintomas correspondentes ou para evitar que um indivíduo adquira uma doença. Como usado no presente documento, “prevenir”,
“prevenindo” e “prevenção” também incluem atrasar o início de uma doença e/ou seus sintomas correspondentes e reduzir o risco de um indivíduo de adquirir ou desenvolver uma doença ou distúrbio.
[053] A frase “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, suficiente para evitar o desenvolvimento ou aliviar até certo ponto um ou mais sintomas da afecção ou distúrbio a ser tratado, quando administrada sozinha ou em conjunto com outro agente terapêutico para tratar um indivíduo particular ou população de indivíduos.
[054] O termo “indivíduo” é definido no presente documento para se referir a um ser humano ou paciente. Os termos “humano,” “paciente” e “indivíduo” são usados intercambiavelmente no presente documento.
[055] Como usado no presente documento, “mutação (ou mutações) de Classe I” se refere a mutações que interferem na síntese de proteínas. Elas resultam na introdução de um sinal prematuro de terminação de tradução (códon de parada) no mRNA. As proteínas de CFTR truncadas são instáveis e se degradam rapidamente, então, o efeito líquido é aquele em que não existe proteína na membrana apical. Em particular, a mutação (ou mutações) de Classe I se refere a mutações p.Gly542X (G542X), W1282X, c.489+1G>T (621+1G>T) ou c.579+1G>T (711+1G>T). Mais particularmente, a mutação (ou mutações) de Classe I se refere a mutações G542X; ou W1282X.
[056] Como usado no presente documento, “mutação (ou mutações) de Classe II” se refere a mutações que afetam a maturação da proteína. Isso leva à produção de uma proteína de CFTR que não pode ser corretamente dobrada e/ou trafegada para seus sítio de função na membrana apical. Em particular, a mutação (ou mutações) de Classe II se refere a mutações p.Phe508del (F508del), p.Ile507del ou p.Asn1303Lys (N1303K).
Mais particularmente, a mutação (ou mutações) de Classe II se refere a mutações F508del ou N1303K.
[057] Como usado no presente documento, “mutação (ou mutações) de Classe III” se refere a mutações que alteram a regulação do canal de CFTR. A proteína de CFTR mutada é adequadamente trafegada e localizada na membrana plasmática, mas não pode ser ativada ou não pode funcionar como um canal de cloreto. Em particular, a mutação (ou mutações) de Classe III se refere a mutações p.Gly551Asp (G551D), G551S, R553G, G1349D, S1251N, G178R, S549N. Mais particularmente, a mutação (ou mutações) de Classe III se refere a mutações G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R ou S549N.
[058] Como usado no presente documento, “mutação (ou mutações) de Classe IV” se refere a mutações que afetam a condutância de cloreto. A proteína de CFTR é trafegada corretamente para a membrana celular, mas gera fluxo reduzido de cloreto ou um "defeito de passagem" (a maioria são mutações sem sentido localizadas no domínio de abrangência da membrana). Em particular, a mutação (ou mutações) de Classe IV se refere a mutações p.Arg117His (R117H), R347P ou p.Arg334Trp (R334W).
[059] Como usado no presente documento, “mutação (ou mutações) de Classe V” refere-se a mutações que reduzem o nível de CFTR em funcionamento normal na membrana apical ou resultam em um "defeito de condutância" (por exemplo, mutações de emenda parcialmente aberrantes ou mutações sem sentido de tráfico ineficientes). Em particular, a mutação (ou mutações) de Classe V se refere a mutações c.1210-12T[5] (5T allele), c.S3140-26A>G (3272-26A>G), c.3850-2477C>T (3849+10kbC>T).
[060] Como usado no presente documento, “mutação (ou mutações) de Classe VI” se refere a mutações que diminuem a estabilidade do CFTR que está presente ou que afeta a regulação de outros canais, resultando na instabilidade inerente da proteína de CFTR. De fato, embora funcional, a proteína de CFTR é instável na superfície celular e é rapidamente removida e degradada pelo maquinário celular. Em particular, a mutação (ou mutações) de Classe VI se refere a mutações F508del resgatadas, 120del23, N287Y, 4326dellTC ou 4279insA. Mais particularmente, a mutação (ou mutações) de Classe VI se refere a mutações F508del resgatadas.
COMPOSTOS
[061] Os compostos da invenção têm a Fórmula (I) geral como descrito acima.
[062] Os valores particulares de grupos variáveis são como a seguir. Tais valores podem ser usados onde apropriado com qualquer um dos outros valores, definições, reivindicações ou modalidades definidas anteriormente ou doravante no presente documento.
[063] Determinadas modalidades pertencem a compostos da Fórmula (I), (I), em que
[064] A1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-C7 cicloalquila, C4-C7 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 7 membros;
[065] R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R1 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são substituídos por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2,
C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[066] R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; n é 0 ou 1;
[067] R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R3 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, fenila, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que o R3 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[068] R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquila; em que o R4 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OR10, F, Cl, Br e I;
[069] R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R7 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R7 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[070] R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila; em que cada R8 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R12, OR12, C(O)OR12, NHR12, N(R12)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[071] R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R9 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R9 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[072] R10, em cada ocorrência, é independentemente C1-C4 alquila;
[073] R11, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros; em que cada R11 C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R11 C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, F, Cl, Br e I;
[074] R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros;
[075] R13, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R13 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R13 C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila de 5 a 6 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; e
[076] R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R14 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila de 5 a 6 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[077] com a condição de que o composto não seja 1-(3,4-dimetilfenil)-N- (naftaleno-1-sulfonil)ciclopentano-1-carboxamida.
[078] Em uma modalidade da Fórmula (I), A1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-C7 cicloalquila, C4-C7 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 7 membros. Em outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C3-C7 cicloalquila. Em outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C4-C7 cicloalquenila. Em outra modalidade da Fórmula (I), A1 é heterociclila de 4 a 7 membros. Em outra modalidade da Fórmula (I), A1 é ciclopropila ou ciclobutila. Em outra modalidade da Fórmula (I), A1 é ciclopropila. Em outra modalidade da Fórmula (I), A1 é ciclobutila. Em outra modalidade da Fórmula (I), A1 é ciclopentila. Em outra modalidade da Fórmula (I), A1 é tetra-hidropiranila. Em outra modalidade da Fórmula (I), A1 é piperidinila.
[079] Em uma modalidade da Fórmula (I), R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R1 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são substituídos por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, SR7,
C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I.
Em outra modalidade da
Fórmula (I), R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em arila de 6 a 10 membros,
heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R1 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros são substituídos por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (I), R1 é arila de 6 a 10 membros; em que o R1 arila de 6 a 10 membros é substituído por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (I), R1 é heteroarila de 5 a 11 membros; em que o R1 heteroarila de 5 a 11 membros é substituído por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (I), R1 é heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R1 heterociclila de 4 a 12 membros é substituído por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (I), R1 é fenila; em que o
R1 fenila é substituído por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (I), R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em pirazolila,
piridinila, quinolinila, pirimidinila e benzo[d][1,3]dioxolila; em que o R1 pirazolila, piridinila,
quinolinila, pirimidinila e benzo[d][1,3]dioxolila são substituídos por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7,
OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl e Br.
[080] Em uma modalidade da Fórmula (I), n é 0 ou 1; e R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (I), n é 1; e R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em R8 e C(O)OR8. Em outra modalidade da Fórmula (I), n é 0. Em outra modalidade da Fórmula (I), n é 1; e R2 é independentemente R8. Em outra modalidade da Fórmula (I), n é 1; e R2 é independentemente C(O)OR8. Em outra modalidade da Fórmula (I), n é 1; e R2 é independentemente R8; e R8 é independentemente C1-C6 alquila. Em outra modalidade da Fórmula (I), n é 1; e R2 é independentemente C(O)OR8; e R8 é independentemente C1-C6 alquila.
[081] Em uma modalidade da Fórmula (I), R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R3 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, fenila, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que o R3 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (I), R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R3 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em fenila, F e Cl; em que o R3 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
[082] Em outra modalidade da Fórmula (I), R3 é C1-C6 alquila; em que o R3 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em fenila, F e Cl. Em outra modalidade da Fórmula (I), R3 é arila de 6 a 10 membros; em que o R3 arila de 6 a 10 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br. Em outra modalidade da Fórmula (I), R3 é heteroarila de 5 a 11 membros; em que o R3 heteroarila de 5 a 11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br. Em outra modalidade da Fórmula (I), R3 é C3-C11 cicloalquila; em que o R3 C3-C11 cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br. Em outra modalidade da Fórmula (I), R3 é heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R3 heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br. Em outra modalidade da Fórmula (I), R3 é fenila; em que o R3 fenila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH,
OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (I), R3 é naftila; em que o R3 naftila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9,
N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (I), R3 é quinolinila; em que o R3 quinolinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9,
OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (I), R3 é tetra-hidroquinolinila; em que o R3 tetra-
hidroquinolinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (I), R3 é indazolila; em que o R3 indazolila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH,
OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (I), R3 é pirazolo[1,5-
a]piridinila; em que o R3 pirazolo[1,5-a]piridinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e
Br.
Em outra modalidade da Fórmula (I), R3 é indolila; em que o R3 indolila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9,
N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (I), R3 é benzoimidazolila; em que o R3 benzoimidazolila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
[083] Em uma modalidade da Fórmula (I), R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquila; em que o R4 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OR10, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (I), R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquila. Em outra modalidade da Fórmula (I), R4 é hidrogênio. Em outra modalidade da Fórmula (I), R4 é C1-C6 alquila. Em outra modalidade da Fórmula (I), R4 é CH3.
[084] Em uma modalidade da Fórmula (I), R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R7 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R7 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (I), R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C3-C11 cicloalquila, heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R7 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, OH e F; em que cada R7 C3-C11 cicloalquila, heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R11, OR11, NHR11 e C(O)OR11.
[085] Em uma modalidade da Fórmula (I), R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R9 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R9 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (I), R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R9 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R13 e F; em que cada R9 heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais oxo. Em outra modalidade da Fórmula (I), R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R9 heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais oxo. Em outra modalidade da Fórmula (I), R9, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila; em que cada R9 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R13 e F. Em outra modalidade da Fórmula (I), R9, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila; em que cada R9 C1-C6 alquila é não substituído.
[086] Em uma modalidade da Fórmula (I), R10, em cada ocorrência, é independentemente C1-C4 alquila.
[087] Em uma modalidade da Fórmula (I), R11, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros; em que cada R11 C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R11 C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (I), R11, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila; em que cada R11 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por C1-C6 alcóxi.
[088] Em uma modalidade da Fórmula (I), R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros.
[089] Em uma modalidade da Fórmula (I), R13, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3- C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R13 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R13 C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila de 5 a 6 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (I), R13, em cada ocorrência, é C6-C10 arila com membros.
[090] Em uma modalidade da Fórmula (I), R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3- C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R14 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila de 5 a 6 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I.
[091] Em uma modalidade da Fórmula (I),
[092] A1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-C7 cicloalquila e heterociclila de 4 a 7 membros;
[093] R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R1 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros são substituídos por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl e Br;
[094] R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em R8 e C(O)OR8; n é 0 ou 1;
[095] R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R3 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em fenila, F, e Cl; em que o R3 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br;
[096] R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquila;
[097] R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R7 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, OH e F; em que cada R7 heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R11, OR11, NHR11 e C(O)OR11;
[098] R8 é independentemente C1-C6 alquila;
[099] R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R9 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R13 e F; em que cada R9 heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um oxo;
[0100] R11, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila; em que cada R11 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um C1-C6 alcóxi; e
[0101] R13, em cada ocorrência, é independentemente C6-C10 arila com membros;
[0102] com a condição de que o composto não seja 1-(3,4-dimetilfenil)-N- (naftaleno-1-sulfonil)ciclopentano-1-carboxamida.
[0103] Os compostos exemplificadores da Fórmula (I) incluem, mas não se limitam a: 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,6-dimetoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-sulfonil)ciclobutano- 1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida; 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(pirazolo[1,5-a]piridina-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridina-4-sulfonil)ciclobutano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciclobutano- 1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclobutano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclobutano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida;
1-(2,5-dimetoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,5-dimetoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftaleno-1-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-(ciclobutiloxi)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclobutano-1-
carboxamida; 1-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[4-fluoro-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-etoxi-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-metoxifenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-6-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2,3-di-hidro-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridina-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-8-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,6-dietoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2,5-dimetilfenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{2-metoxi-5-[1-(metilamino)ciclopropil]fenil}-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-
il]ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3- il]ciclopropano-1-carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-
il}ciclopropano-1-carboxamida; N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-
il]ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-(difluorometoxi)-5-metilfenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[3-(dimetilamino)-6-(2-metilpropoxi)piridin-2-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(3-metoxi-4-metilfenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(3-metilimidazo[1,2-a]piridina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indol-7-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(3-metilimidazo[1,2-a]piridina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida;
1-(5-ciclopentil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida;
1-[5-(butan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida; 1-{2-metoxi-5-[(oxolan-3-il)oxi]fenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[4-fluoro-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclobutano-1-
carboxamida;
1-(4-metoxi-3-{1-[(quinolina-5-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}fenil)ciclopropano-1- carboxilato de metila;
4-metoxi-3-{1-[(quinolina-5-sulfonil)carbamoil]ciclopropila}benzoato de metila;
4-metoxi-3-{1-[(naftaleno-1-sulfonil)carbamoil]ciclopropila}benzoato de metila; 1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-8-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-7-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indazol-7-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-8- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-8-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2-ciclobutil-5-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-ciclobutil-5-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-(hidroximetil)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(metoximetil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-(3-cloro-2,6-dimetoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-metoxi-2-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-metoxi-2-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-metoxi-2-propilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2,5-dimetilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-metoxi-4-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-metoxi-3-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridina-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(5-etil-2-metoxifenil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2,5-dimetilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{2-metoxi-5-[1-
(metoximetil)ciclopropil]fenil}ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metoxiquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-[2-(metilamino)quinolina-5-sulfonil]ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)fenil]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxietil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(3-metiloxetan-3-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}ciclopropano-
1-carboxamida; N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]ciclopropano-
1-carboxamida;
1-(2-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metoxiquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metoxiquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metoxiquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-(2-etoxipropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-(difluorometoxi)-5-etilfenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(difluorometoxi)-5-metilfenil]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-(difluorometoxi)-5-etilfenil]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-(1-etoxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-(1-etoxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(benzenosulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-N-(2,3-di-hidro-1H-indeno-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(4-clorobenzeno-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
5-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}-4-metoxitiofeno-3- carboxilato de metila;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-N-[2-(trifluorometoxi)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[4-(trifluorometoxi)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[3-(trifluorometil)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-N-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[5-(1,2-oxazol-5-il)tiofeno-2-sulfonil]ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[4-(pirrolidine-1-sulfonil)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1-
carboxamida; N-(4-clorobenzeno-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-metilciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-{4-[(propan-2-il)oxi]benzeno-1-sulfonil}ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[6-(morfolin-4-il)piridina-3-sulfonil]ciclopropano-1-
carboxamida; 4-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}piperidina-1-carboxilato de benzila;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-metoxibenzeno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(3,4-dimetoxibenzeno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(3-clorobenzeno-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(naftaleno-2-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; N-(ciclopropanosulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(benzenosulfonil)-1-(3,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(1,1-dioxo-1λ6-tiolane-3-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-metilbenzeno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(2-ciano-5-fluorobenzeno-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(piridina-3-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(6-cloropiridina-3-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida; 5-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}furaN-2-carboxilato de metila;
N-(5-bromotiofeno-2-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-N-[3-(trifluorometoxi)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1-
carboxamida;
2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}benzoato de metila; 4-cloro-2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}benzoato de metila;
ácido 2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}benzoico; ácido 4-cloro-2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}benzoico;
4-{[1-(3,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}piperidina-1-carboxilato de benzila; 1-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidina-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1-acetilpiperidina-4-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[1-(3-fenilpropanoil)piperidina-4-sulfonil]ciclopropano-1- carboxamida;
4-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila; 1-(2,4-diclorofenil)-N-(2-metilbenzeno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(3,4-dimetoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopentano-1-carboxamida;
1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
4-(5-metoxi-2-metilfenil)-1-metil-N-(quinolina-5-sulfonil)piperidina-4-
carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(pirazolo[1,5-a]piridina-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indazol-7-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridiN-3-il]ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-ciano-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-ciano-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-[5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(3,5-dicloro-2,6-dimetoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(fenilmetanosulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(trifluorometanosulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-N-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(propano-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(3-cloropropano-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-N-(propano-2-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(3,4-diclorofenil)-N-(fenilmetanosulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(pentano-3-sulfonil)-1-fenilciclopropano-1-carboxamida; 1-(3,4-dimetoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2,5-dimetilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(3-metoxioxetan-3-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{2-metoxi-5-[(3-2H)oxetan-3-il]fenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-[2-(dimetilamino)quinolina-5-sulfonil]-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-ciclopropil-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-ciclopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-cloro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-cloro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{6-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-{6-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropano-1- carboxamida;
1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-
il}ciclopropano-1-carboxamida; N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-
il}ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-
il]ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2- il}ciclopropano-1-carboxamida;
1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-
5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-etoxipiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-etoxipiridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{5-ciclobutil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-[1-(metoximetil)ciclopropil]-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(naftaleno-1- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-etil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{5-ciclobutil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(naftaleno-1-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-metil-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-(dimetilamino)-5-metilpiridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2-ciclopropil-5-metoxipiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{2-etil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2-etil-5-metoxipiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[6-(dimetilamino)-2-metoxipiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-ciclopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-etil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)-1-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-metoxi-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-(dimetilamino)-5-metilpiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-(dimetilamino)-6-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[5-etil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[5-etil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-{5-etil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropano-1- carboxamida;
1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-cloro-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-ciclopropil-2-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-cloro-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-etil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(6-amino-2-metoxipiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-etil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-(5-cloro-2-fluoropiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{5-(hidroximetil)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0104] Determinadas modalidades pertencem a compostos da Fórmula (II), Fórmula (II), em que
[0105] R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R1 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são substituídos por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[0106] R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; n é 0 ou 1;
[0107] R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R3 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, fenila, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que o R3 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[0108] R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquila; em que o R4 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OR10, F, Cl, Br e I;
[0109] R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R7 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R7 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[0110] R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila; em que cada R8
C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R12, OR12, C(O)OR12, NHR12, N(R12)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[0111] R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R9 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R9 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[0112] R10, em cada ocorrência, é independentemente C1-C4 alquila;
[0113] R11, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros; em que cada R11 C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R11 C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, F, Cl, Br e I;
[0114] R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros;
[0115] R13, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R13 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R13 C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila de 5 a 6 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; e
[0116] R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R14 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila de 5 a 6 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I.
[0117] Em uma modalidade da Fórmula (II), R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R1 arila de
6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são substituídos por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, SR7,
C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7,
NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I.
Em outra modalidade da Fórmula (II), R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em arila de 6 a 10 membros,
heteroarila de 5 a 11 membros, e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R1 arila de
6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros são substituídos por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (II), R1 é arila de 6 a 10 membros; em que o R1 arila de 6 a 10 membros é substituído por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (II), R1 é heteroarila de 5 a 11 membros; em que o R1 heteroarila de 5 a 11 membros é substituído por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (II), R1 é heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R1 heterociclila de 4 a 12 membros é substituído por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, C(O)OR7,
N(R7)2, NH2, CN, F, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (II), R1 é fenila; em que o R1 fenila é substituído por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (II), R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em pirazolila, piridinila, quinolinila, pirimidinila e benzo[d][1,3]dioxolila; em que o R1 pirazolila, piridinila, quinolinila, pirimidinila e benzo[d][1,3]dioxolila são substituídos por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl e Br.
[0118] Em uma modalidade da Fórmula (II), n é 0 ou 1; e R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (II), n é 1; e R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em R8 e C(O)OR8. Em outra modalidade da Fórmula (II), n é 0. Em outra modalidade da Fórmula (II), n é 1; e R2 é independentemente R8. Em outra modalidade da Fórmula (II), n é 1; e R2 é independentemente C(O)OR8. Em outra modalidade da Fórmula (II), n é 1; e R2 é independentemente R8; e R8 é independentemente C1-C6 alquila. Em outra modalidade da Fórmula (II), n é 1; e R2 é independentemente C(O)OR8; e R8 é independentemente C1-C6 alquila.
[0119] Em uma modalidade da Fórmula (II), R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R3 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, fenila, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que o R3 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2,
C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (II), R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R3 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em fenila, F, e Cl; em que o R3 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
[0120] Em outra modalidade da Fórmula (II), R3 é C1-C6 alquila; em que o R3 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em fenila, F, e Cl. Em outra modalidade da Fórmula (II), R3 é arila de 6 a 10 membros; em que o R3 arila de 6 a 10 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br. Em outra modalidade da Fórmula (II), R3 é heteroarila de 5 a 11 membros; em que o R3 heteroarila de 5 a 11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br. Em outra modalidade da Fórmula (II), R3 é C3-C11 cicloalquila; em que o R3 C3-C11 cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br. Em outra modalidade da Fórmula (II),
R3 é heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R3 heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9,
N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (II),
R3 é fenila; em que o R3 fenila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9,
C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (II), R3 é naftila; em que o R3 naftila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo,
CN, NO2, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (II), R3 é quinolinila; em que o R3 quinolinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9,
N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (II), R3 é tetra-hidroquinolinila; em que o R3 tetra-hidroquinolinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (II), R3 é indazolila; em que o R3 indazolila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (II),
R3 é pirazolo[1,5-a]piridinila; em que o R3 pirazolo[1,5-a]piridinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH,
OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (II), R3 é indolila; em que o
R3 indolila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br. Em outra modalidade da Fórmula (II), R3 é benzoimidazolila; em que o R3 benzoimidazolila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
[0121] Em uma modalidade da Fórmula (II), R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquila; em que o R4 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OR10, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (II), R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquila. Em outra modalidade da Fórmula (II), R4 é hidrogênio. Em outra modalidade da Fórmula (II), R4 é C1-C6 alquila. Em outra modalidade da Fórmula (II), R4 é CH3.
[0122] Em uma modalidade da Fórmula (II), R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R7 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R7 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2,
NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (II), R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C3-C11 cicloalquila, heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R7 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, OH e F; em que cada R7 C3-C11 cicloalquila, heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R11, OR11, NHR11 e C(O)OR11.
[0123] Em uma modalidade da Fórmula (II), R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R9 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R9 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (II), R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila,
heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R9 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R13, e F; em que cada R9 heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais oxo. Em outra modalidade da Fórmula (II), R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R9 heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais oxo. Em outra modalidade da Fórmula (II), R9, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila; em que cada R9 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R13 e F. Em outra modalidade da Fórmula (II), R9, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila; em que cada R9 C1-C6 alquila é não substituído.
[0124] Em uma modalidade da Fórmula (II), R10, em cada ocorrência, é independentemente C1-C4 alquila.
[0125] Em uma modalidade da Fórmula (II), R11, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros; em que cada R11 C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R11 C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, F, Cl, Br e I.
Em outra modalidade da Fórmula (II), R11, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila; em que cada R11 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por C1-C6 alcóxi.
[0126] Em uma modalidade da Fórmula (II), R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros.
[0127] Em uma modalidade da Fórmula (II), R13, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3- C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R13 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R13 C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila de 5 a 6 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (II), R13, em cada ocorrência, é C6-C10 arila com membros.
[0128] Em uma modalidade da Fórmula (II), R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3- C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R14 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila de 5 a 6 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I.
[0129] Em uma modalidade da Fórmula (II),
[0130] R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R1 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros são substituídos por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl e Br;
[0131] R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em R8 e C(O)OR8; n é 0 ou 1;
[0132] R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R3 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em fenila, F, e Cl; em que o R3 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br;
[0133] R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquila;
[0134] R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R7 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, OH e F; em que cada R7 heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R11, OR11, NHR11 e C(O)OR11;
[0135] R8 é independentemente C1-C6 alquila;
[0136] R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R9 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R13 e F; em que cada R9 heteroarila de 5 a 11 membros, e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um oxo;
[0137] R11, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila; em que cada R11 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um C1-C6 alcóxi; e
[0138] R13, em cada ocorrência, é independentemente C6-C10 arila com membros.
[0139] Os compostos exemplificadores da Fórmula (II) incluem, mas não se limitam a: 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,6-dimetoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(pirazolo[1,5-a]piridina-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,5-dimetoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,5-dimetoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftaleno-1-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-(ciclobutiloxi)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[4-fluoro-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-etoxi-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-metoxifenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-6-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2,3-di-hidro-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridina-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-8-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2,6-dietoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2,5-dimetilfenil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{2-metoxi-5-[1-(metilamino)ciclopropil]fenil}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropano-
1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-
il]ciclopropano-1-carboxamida; 1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-
il]ciclopropano-1-carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3- il}ciclopropano-1-carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-
il]ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-(difluorometoxi)-5-metilfenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)-6-(2-metilpropoxi)piridin-2-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(3-metoxi-4-metilfenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(3-metilimidazo[1,2-a]piridina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indol-7-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(3-metilimidazo[1,2-a]piridina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-metoxi-5-[(oxolan-3-il)oxi]fenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[4-fluoro-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(4-metoxi-3-{1-[(quinolina-5-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}fenil)ciclopropano-1-
carboxilato de metila; 4-metoxi-3-{1-[(quinolina-5-sulfonil)carbamoil]ciclopropila}benzoato de metila;
4-metoxi-3-{1-[(naftaleno-1-sulfonil)carbamoil]ciclopropila}benzoato de metila;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-8-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-7-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indazol-7-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-8- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-8-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2-ciclobutil-5-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-ciclobutil-5-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-(hidroximetil)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(metoximetil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-(3-cloro-2,6-dimetoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-metoxi-2-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-metoxi-2-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-metoxi-2-propilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-metoxi-4-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-metoxi-3-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridina-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(5-etil-2-metoxifenil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2,5-dimetilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{2-metoxi-5-[1- (metoximetil)ciclopropil]fenil}ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metoxiquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-[2-(metilamino)quinolina-5-sulfonil]ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)fenil]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxietil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(3-metiloxetan-3-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}ciclopropano- 1-carboxamida;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]ciclopropano-
1-carboxamida; 1-(2-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metoxiquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metoxiquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metoxiquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-(2-etoxipropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-(difluorometoxi)-5-etilfenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(difluorometoxi)-5-metilfenil]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-(difluorometoxi)-5-etilfenil]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-(1-etoxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-(1-etoxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(benzenosulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(2,3-di-hidro-1H-indeno-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(4-clorobenzeno-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
5-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}-4-metoxitiofeno-3-
carboxilato de metila; 1-(2,4-diclorofenil)-N-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[2-(trifluorometoxi)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[4-(trifluorometoxi)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-N-[3-(trifluorometil)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[5-(1,2-oxazol-5-il)tiofeno-2-sulfonil]ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-N-[4-(pirrolidina-1-sulfonil)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(4-clorobenzeno-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-metilciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-{4-[(propan-2-il)oxi]benzeno-1-sulfonil}ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-N-[6-(morfolin-4-il)piridina-3-sulfonil]ciclopropano-1-
carboxamida;
4-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}piperidina-1-carboxilato de benzila;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-metoxibenzeno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(3,4-dimetoxibenzeno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(3-clorobenzeno-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(naftaleno-2-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; N-(ciclopropanosulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(benzenosulfonil)-1-(3,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(1,1-dioxo-1λ6-tiolane-3-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-metilbenzeno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(2-ciano-5-fluorobenzeno-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(piridina-3-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(6-cloropiridina-3-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida; 5-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}furan-2-carboxilato de metila;
N-(5-bromotiofeno-2-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-N-[3-(trifluorometoxi)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1-
carboxamida;
2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoila}benzoato de metila;
4-cloro-2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoila}benzoato de metila;
ácido 2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}benzoico;
ácido 4-cloro-2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}benzoico; 4-{[1-(3,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}piperidina-1-carboxilato de benzila;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidina-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; N-(1-acetilpiperidina-4-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[1-(3-fenilpropanoil)piperidina-4-sulfonil]ciclopropano-1-
carboxamida; 4-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(2-metilbenzeno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(pirazolo[1,5-a]piridina-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indazol-7-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciano-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciano-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(3,5-dicloro-2,6-dimetoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-N-(fenilmetanosulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(trifluorometanosulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-N-(propano-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(3-cloropropano-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(propano-2-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(3,4-diclorofenil)-N-(fenilmetanosulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(pentano-3-sulfonil)-1-fenilciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2,5-dimetilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(3-metoxioxetan-3-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{2-metoxi-5-[(3-2H)oxetan-3-il]fenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropano-1- carboxamida;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-[2-(dimetilamino)quinolina-5-sulfonil]-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-ciclopropil-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[5-ciclopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-cloro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-cloro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{6-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-{6-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il}-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-
il}ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3- il}ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3- il]ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropano-1- carboxamida;
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-
il}ciclopropano-1-carboxamida; 1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(2-metilquinolina- 5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-etoxipiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-etoxipiridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{5-ciclobutil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-[1-(metoximetil)ciclopropil]-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(naftaleno-1-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{5-etil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-ciclobutil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(naftaleno-1-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-metil-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-(dimetilamino)-5-metilpiridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2-ciclopropil-5-metoxipiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{2-etil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2-etil-5-metoxipiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[6-(dimetilamino)-2-metoxipiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-etil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)-1-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-metoxi-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-(dimetilamino)-5-metilpiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{2-(dimetilamino)-6-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[5-etil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-[5-etil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-{5-etil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-cloro-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-cloro-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-etil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(6-amino-2-metoxipiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-etil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-(5-cloro-2-fluoropiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida; 1-{5-(hidroximetil)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0140] Determinadas modalidades pertencem a compostos da Fórmula (III), (III), em que
[0141] R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R1 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são substituídos por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[0142] R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; n é 0 ou 1;
[0143] R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R3 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, fenila, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que o R3 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[0144] R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquila; em que o R4 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OR10, F, Cl, Br e I;
[0145] R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R7 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R7 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[0146] R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila; em que cada R8 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R12, OR12, C(O)OR12, NHR12, N(R12)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[0147] R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R9 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R9 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
[0148] R10, em cada ocorrência, é independentemente C1-C4 alquila;
[0149] R11, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros; em que cada R11 C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R11 C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, F, Cl, Br e I;
[0150] R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros;
[0151] R13, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R13 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R13 C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila de 5 a 6 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; e
[0152] R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R14 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila de 5 a 6 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I.
[0153] Em uma modalidade da Fórmula (III), R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R1 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são substituídos por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (III), R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R1 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros são substituídos por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl e Br. Em outra modalidade da Fórmula (III), R1 é arila de 6 a 10 membros; em que o R1 arila de 6 a 10 membros é substituído por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl e Br. Em outra modalidade da Fórmula (III), R1 é heteroarila de 5 a 11 membros; em que o R1 heteroarila de 5 a 11 membros é substituído por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl e Br. Em outra modalidade da Fórmula (III), R1 é heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R1 heterociclila de 4 a 12 membros é substituído por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl e Br. Em outra modalidade da Fórmula (III), R1 é fenila; em que o
R1 fenila é substituído por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl e Br. Em outra modalidade da Fórmula (III), R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em pirazolila, piridinila, quinolinila, pirimidinila e benzo[d][1,3]dioxolila; em que o R1 pirazolila, piridinila, quinolinila, pirimidinila e benzo[d][1,3]dioxolila são substituídos por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl e Br.
[0154] Em uma modalidade da Fórmula (III), n é 0 ou 1; e R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (III), n é 1; e R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em R8 e C(O)OR8. Em outra modalidade da Fórmula (III), n é 0. Em outra modalidade da Fórmula (III), n é 1; e R2 é independentemente R8. Em outra modalidade da Fórmula (III), n é 1; e R2 é independentemente C(O)OR8. Em outra modalidade da Fórmula (III), n é 1; e R2 é independentemente R8; e R8 é independentemente C1-C6 alquila. Em outra modalidade da Fórmula (III), n é 1; e R2 é independentemente C(O)OR8; e R8 é independentemente C1-C6 alquila.
[0155] Em uma modalidade da Fórmula (III), R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R3 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, fenila, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que o R3 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (III), R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R3 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em fenila, F, e Cl; em que o R3 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
[0156] Em outra modalidade da Fórmula (III), R3 é C1-C6 alquila; em que o R3 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em fenila, F, e Cl. Em outra modalidade da Fórmula (III), R3 é arila de 6 a 10 membros; em que o R3 arila de 6 a 10 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br. Em outra modalidade da Fórmula (III), R3 é heteroarila de 5 a 11 membros; em que o R3 heteroarila de 5 a 11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br. Em outra modalidade da Fórmula (III), R3 é C3-C11 cicloalquila; em que o R3 C3-C11 cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9,
N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (III), R3 é heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R3 heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (III),
R3 é fenila; em que o R3 fenila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (III), R3 é naftila; em que o R3 naftila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo,
CN, NO2, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (III), R3 é quinolinila; em que o R3 quinolinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9,
N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (III),
R3 é tetra-hidroquinolinila; em que o R3 tetra-hidroquinolinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo,
CN, NO2, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (III), R3 é indazolila; em que o R3 indazolila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9,
N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
Em outra modalidade da Fórmula (III), R3 é pirazolo[1,5-a]piridinila; em que o R3 pirazolo[1,5-a]piridinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br. Em outra modalidade da Fórmula (III), R3 é indolila; em que o R3 indolila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br. Em outra modalidade da Fórmula (III), R3 é benzoimidazolila; em que o R3 benzoimidazolila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
[0157] Em uma modalidade da Fórmula (III), R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquila; em que o R4 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OR10, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (III), R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquila. Em outra modalidade da Fórmula (III), R4 é hidrogênio. Em outra modalidade da Fórmula (III), R4 é C1-C6 alquila. Em outra modalidade da Fórmula (III), R4 é CH3.
[0158] Em uma modalidade da Fórmula (III), R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R7 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R7 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (III), R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C3-C11 cicloalquila, heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R7 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, OH e F; em que cada R7 C3-C11 cicloalquila, heteroarila de 5 a 11 membros, e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R11, OR11, NHR11, e C(O)OR11.
[0159] Em uma modalidade da Fórmula (III), R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R9 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R9 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo,
CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (III), R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R9 C1-C6 alquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R13, e F; em que cada R9 heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais oxo. Em outra modalidade da Fórmula (III), R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R9 heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais oxo. Em outra modalidade da Fórmula (III), R9, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila; em que cada R9 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R13 e F. Em outra modalidade da Fórmula (III), R9, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila; em que cada R9 C1-C6 alquila é não substituído.
[0160] Em uma modalidade da Fórmula (III), R10, em cada ocorrência, é independentemente C1-C4 alquila.
[0161] Em uma modalidade da Fórmula (III), R11, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros; em que cada R11 C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R11 C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (III), R11, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila; em que cada R11 C1-C6 alquil é opcionalmente substituído por C1-C6 alcóxi.
[0162] Em uma modalidade da Fórmula (III), R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C6-C10 arila com membros, C3-C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4-C11 cicloalquenila e heteroarila de 5 a 6 membros.
[0163] Em uma modalidade da Fórmula (III), R13, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3- C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R13 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R13 C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila de 5 a 6 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I. Em outra modalidade da Fórmula (III), R13, em cada ocorrência, é C6-C10 arila com membros.
[0164] Em uma modalidade da Fórmula (III), R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C6-C10 arila com membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3- C11 cicloalquila, C4-C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R14 C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, heteroarila de 5 a 6 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I.
[0165] Em uma modalidade da Fórmula (III),
[0166] R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R1 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros são substituídos por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl e Br;
[0167] R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em R8 e C(O)OR8;
[0168] n é 0 ou 1;
[0169] R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R3 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em fenila, F, e Cl; em que o R3 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br;
[0170] R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquila;
[0171] R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R7 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, OH e F; em que cada R7 heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R11, OR11, NHR11 e C(O)OR11;
[0172] R8 é independentemente C1-C6 alquila;
[0173] R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila, heteroarila de 5 a 11 membros e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R9 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R13 e F; em que cada R9 heteroarila de 5 a 11 membros, e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um oxo;
[0174] R11, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila; em que cada R11 C1-C6 alquila é opcionalmente substituído por um C1-C6 alcóxi; e
[0175] R13, em cada ocorrência, é independentemente C6-C10 arila com membros.
[0176] Os compostos exemplificadores da Fórmula (III) incluem, mas não se limitam a: 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-sulfonil)ciclobutano- 1-carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridina-4-sulfonil)ciclobutano-1- carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciclobutano- 1-carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclobutano-1- carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclobutano-1- carboxamida; 1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclobutano-1- carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida; 1-(5-ciclopentil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida; 1-[5-(butan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida; 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclobutano-1- carboxamida; 1-(3,4-dimetoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Uma modalidade pertence a: 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,6-dimetoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-sulfonil)ciclobutano- 1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida; 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(pirazolo[1,5-a]piridina-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridina-4-sulfonil)ciclobutano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciclobutano- 1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclobutano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclobutano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida;
1-(2,5-dimetoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,5-dimetoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftaleno-1- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-(ciclobutiloxi)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclobutano-1-
carboxamida; 1-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[4-fluoro-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-etoxi-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-metoxifenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-6-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2,3-di-hidro-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridina-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-8-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,6-dietoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-metoxiquinolin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2-metoxiquinolin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2,5-dimetilfenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{2-metoxi-5-[1-(metilamino)ciclopropil]fenil}-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4- il]ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-
il]ciclopropano-1-carboxamida; N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-
il}ciclopropano-1-carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3- il]ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-(difluorometoxi)-5-metilfenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[3-(dimetilamino)-6-(2-metilpropoxi)piridin-2-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(3-metoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(3-metoxi-4-metilfenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(quinolina-5-sulfonil)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]ciclobutano-1-carboxamida; 1-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(3-metilimidazo[1,2-a]piridina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indol-7-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(3-metilimidazo[1,2-a]piridina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida;
1-(5-ciclopentil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida;
1-[5-(butan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida; 1-{2-metoxi-5-[(oxolan-3-il)oxi]fenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[4-fluoro-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclobutano-1-
carboxamida;
1-(4-metoxi-3-{1-[(quinolina-5-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}fenil)ciclopropano-1- carboxilato de metila;
4-metoxi-3-{1-[(quinolina-5-sulfonil)carbamoil]ciclopropila}benzoato de metila;
4-metoxi-3-{1-[(naftaleno-1-sulfonil)carbamoil]ciclopropila}benzoato de metila; 1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-8-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-7-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indazol-7-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-8- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-8-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2-ciclobutil-5-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-ciclobutil-5-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-(hidroximetil)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(metoximetil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-(3-cloro-2,6-dimetoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-metoxi-2-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(3-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-metoxi-2-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-metoxi-2-propilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2,5-dimetilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-metoxi-4-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-metoxi-3-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridina-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(5-etil-2-metoxifenil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,5-dimetilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{2-metoxi-5-[1-
(metoximetil)ciclopropil]fenil}ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metoxiquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-[2-(metilamino)quinolina-5-sulfonil]ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)fenil]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(1-metoxietil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(3-metiloxetan-3-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}ciclopropano-
1-carboxamida;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]ciclopropano- 1-carboxamida;
1-(2-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metoxiquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metoxiquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metoxiquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-(2-etoxipropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-(difluorometoxi)-5-etilfenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(difluorometoxi)-5-metilfenil]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-(difluorometoxi)-5-etilfenil]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-(1-etoxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-(1-etoxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(benzenosulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(3-cianobenzeno-1-sulfonil)-4-(3-fluorofenil)oxano-4-carboxamida; N-(benzenosulfonil)-1-(4-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(benzenosulfonil)-1-fenilciclopropano-1-carboxamida;
N-(benzenosulfonil)-1-(4-clorofenil)ciclobutano-1-carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-N-(2,3-di-hidro-1H-indeno-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(4-clorobenzeno-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida; N-(4-clorobenzeno-1-sulfonil)-1-(3-clorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
5-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}-4-metoxitiofeno-3-
carboxilato de metila; 1-(2,4-diclorofenil)-N-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[2-(trifluorometoxi)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-N-[4-(trifluorometoxi)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[3-(trifluorometil)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[4-(2-oxopirrolidiN-1-il)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-N-[5-(1,2-oxazol-5-il)tiofeno-2-sulfonil]ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[4-(pirrolidina-1-sulfonil)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1- carboxamida;
N-(4-clorobenzeno-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-metilciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-N-{4-[(propan-2-il)oxi]benzeno-1-sulfonil}ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[6-(morfolin-4-il)piridina-3-sulfonil]ciclopropano-1- carboxamida;
4-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}piperidina-1-carboxilato de benzila; N-(2-clorobenzeno-1-sulfonil)-1-(3-clorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-metoxibenzeno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(3,4-dimetoxibenzeno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(3-clorobenzeno-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(naftaleno-2-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(ciclopropanosulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida; N-(benzenosulfonil)-1-(4-metilfenil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(benzenosulfonil)-1-(2-fluorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(benzenosulfonil)-1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1-carboxamida; N-(benzenosulfonil)-1-(2-clorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(benzenosulfonil)-1-(4-clorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(benzenosulfonil)-1-(3,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-fluorofenil)-N-(fenilmetanosulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(1,1-dioxo-1λ6-tiolane-3-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-metilbenzeno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(2-ciano-5-fluorobenzeno-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(2-cloro-5-nitrobenzeno-1-sulfonil)-1-(3-clorofenil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(3-clorofenil)-N-(6-etoxi-1,3-benzotiazol-2-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(3-clorofenil)-N-(5-hidroxinaftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(3-clorofenil)-N-[5-(dimetilamino)naftaleno-1-sulfonil]ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(piridina-3-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(6-cloropiridina-3-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida; N-(benzenosulfonil)-2,2-dimetil-1-fenilciclopropano-1-carboxamida;
5-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}furan-2-carboxilato de metila; N-(5-bromotiofeno-2-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[3-(trifluorometoxi)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1-
carboxamida; 2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoila}benzoato de metila;
4-cloro-2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoila}benzoato de metila; ácido 2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}benzoico;
ácido 4-cloro-2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}benzoico;
4-{[1-(4-metilfenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}piperidina-1-carboxilato de benzila;
4-{[1-(3,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}piperidina-1-carboxilato de benzila; N-(benzenosulfonil)-1-(3-bromofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(3-clorofenil)-N-[2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-
sulfonil]ciclopropano-1-carboxamida; 1-(3-clorofenil)-N-[4-(1H-pirazol-1-il)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(3-clorofenil)-N-(3,4-dimetilbenzeno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(3-clorofenil)-N-(2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(1-acetil-2,3-di-hidro-1H-indol-5-sulfonil)-1-(3-clorofenil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidina-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1-acetilpiperidina-4-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[1-(3-fenilpropanoil)piperidina-4-sulfonil]ciclopropano-1- carboxamida;
4-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoil}piperidina-1-carboxilato de terc-butila; 4-(3-metoxifenil)-N-(2-metilbenzeno-1-sulfonil)oxano-4-carboxamida;
N-(2-metilbenzeno-1-sulfonil)-4-(3-metilfenil)oxano-4-carboxamida;
1-(3-clorofenil)-N-(2-metilbenzeno-1-sulfonil)ciclopentano-1-carboxamida; 1-(3-clorofenil)-N-(5-metilpiridina-2-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-metoxifenil)-N-(2-metilbenzeno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-metilbenzeno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(2-metilbenzeno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(4-clorofenil)-N-(2-metilbenzeno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 4-(4-fluorofenil)-4-[(naftaleno-1-sulfonil)carbamoil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila;
1-(3,4-dimetoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopentano-1-carboxamida; 1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(3-bromofenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(3-bromofenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
4-(5-metoxi-2-metilfenil)-1-metil-N-(quinolina-5-sulfonil)piperidina-4-
carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(pirazolo[1,5-a]piridina-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indazol-7-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridiN-3-il]ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-ciano-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciano-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(3,5-dicloro-2,6-dimetoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(fenilmetanosulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(trifluorometanosulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2,4-diclorofenil)-N-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(propano-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(3-cloropropano-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(3-clorofenil)-N-(fenilmetanosulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(propano-2-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(4-metilfenil)-N-(fenilmetanosulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(fenilmetanosulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-clorofenil)-N-(fenilmetanosulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(4-clorofenil)-N-(fenilmetanosulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(3,4-diclorofenil)-N-(fenilmetanosulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; N-(pentano-3-sulfonil)-1-fenilciclopropano-1-carboxamida;
4-(3-metoxifenil)-N-(propano-1-sulfonil)oxano-4-carboxamida;
4-(3-metilfenil)-N-(propano-1-sulfonil)oxano-4-carboxamida; 1-(3,4-dimetoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2,5-dimetilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(3-metoxioxetan-3-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{2-metoxi-5-[(3-2H)oxetan-3-il]fenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropano-1-
carboxamida; N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-[2-(dimetilamino)quinolina-5-sulfonil]-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-ciclopropil-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[5-ciclopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-cloro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-cloro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{6-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-{6-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il}-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-
il}ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3- il}ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3- il]ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropano-1- carboxamida;
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-
il}ciclopropano-1-carboxamida; 1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(2-metilquinolina- 5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-etoxipiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-ciclobutil-2-etoxipiridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{5-ciclobutil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-[1-(metoximetil)ciclopropil]-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(naftaleno-1-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{5-etil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-ciclobutil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(naftaleno-1-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropano-1- carboxamida;
1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-metil-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-(dimetilamino)-5-metilpiridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2-ciclopropil-5-metoxipiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-{2-etil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2-etil-5-metoxipiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[6-(dimetilamino)-2-metoxipiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{5-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[5-ciclobutil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-ciclopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-etil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)-1-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-metil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-metoxi-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-(dimetilamino)-5-metilpiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-(dimetilamino)-6-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida;
1-[5-etil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida;
1-[5-etil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-{5-etil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[5-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-[2-cloro-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-{2-cloro-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-
1-carboxamida; 1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilquinolina-5-
sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-etil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida;
1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida; 1-[5-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-
carboxamida;
1-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida;
1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida; 1-(6-amino-2-metoxipiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-ciclobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-etil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida; 1-(5-cloro-2-fluoropiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida; 1-{5-(hidroximetil)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; 1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0177] Várias modalidades de A1, R1, R2, R3, R4 e n foram discutidas acima.
Essas modalidades podem ser combinadas para formar várias modalidades da invenção.
Todas as modalidades dos presentes compostos, formadas pela combinação das modalidades substituintes discutidas acima estão dentro do escopo da invenção do requerente.
[0178] Compostos da invenção foram nomeados usando o algoritmo de nomeação nome 2016.1.1 (versão do arquivo N30E41, construção 86668, 25 de maio de 2016) ou nome 2017.2.1 (versão do arquivo N40E41, construção 96719, 06 de setembro de 2017) por Advanced Chemical Development, Inc., ou algoritmo de nomeação Struct=Name como parte de CHEMDRAW® ULTRA v. 12.0.2.1076 ou versão Professional 15.0.0.106.
[0179] Compostos da invenção podem existir como estereoisômeros em que centros assimétricos ou quirais estão presentes. Esses estereoisômeros são “R” ou “S”, dependendo da configuração de substituintes ao redor do átomo de carbono quiral. O termos “R” e “S” usados no presente documento são configurações como definidas nas Recomendações IUPAC de 1974 para a Seção E, Fundamental Stereochemistry, em Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13 a 30. A invenção contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e esses são especificamente incluídos dentro do escopo dessa invenção. Os estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros, e misturas de enantiômeros ou diastereômeros. Os estereoisômeros individuais de compostos da invenção podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros assimétricos ou quirais ou por preparação de misturas racêmicas seguida de métodos de resolução bem conhecidos aos indivíduos versados na técnica. Esses métodos de resolução são exemplificados por (1) fixação de uma mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereômeros por recristalização ou cromatografia e liberação opcional do produto opticamente puro do auxiliar como descrito em Furniss, Hannaford, Smith e Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5ª edição (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra, ou (2) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas cromatográficas quirais ou (3) métodos de recristalização fracional.
[0180] Os compostos da invenção podem existir como isômeros cis ou trans, em que substituintes em um anel podem ser fixados de tal modo que eles estejam no mesmo lado do anel (cis) um em relação ao outro, ou em lados opostos do anel um em relação ao outro (trans). Por exemplo, o ciclobutano pode estar presente na configuração cis ou trans, e pode estar presente como um isômero único ou uma mistura dos isômeros cis e trans. Os isômeros cis ou trans individuais de compostos da invenção podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis usando transformações orgânicas seletivas, ou preparados em forma isomérica única por purificação de misturas dos isômeros cis e trans. Esses métodos são bem conhecidos dos indivíduos de conhecimento comum na técnica, e podem incluir separação de isômeros por recristalização ou cromatografia.
[0181] Deve ser entendido que os compostos da invenção podem possuir formas tautoméricas, bem como isômeros geométricos, e que esses também constituem um aspecto da invenção.
[0182] A presente divulgação inclui todos os compostos isotopicamente marcados farmaceuticamente aceitáveis da Fórmula (I), II e III, em que um ou mais átomos são substituídos por átomos com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza. Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da divulgação incluem isótopos de hidrogênio, como 2H e 3H, carbono, como 11C, 13C e 14C, cloro, como 36Cl, flúor, como 18F, iodo, como 123I e 125I, nitrogênio, como 13N e 15N, oxigênio, como 15O, 17O e 18O, fósforo, como 32P, e enxofre, como 35S. Determinados compostos isotopicamente marcados da Fórmula (I), II e III, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de tecido de fármaco e/ou substrato. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para esse propósito, tendo em vista sua facilidade de incorporação e meios de detecção prontos. A substituição por isótopos mais pesados como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzida e, consequentemente, podem ser preferenciais em algumas circunstâncias. A substituição por isótopos emissores de pósitrons, como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos isotopicamente marcados da Fórmula (I), II e III podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas dos indivíduos versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos anexos usando reagentes isotopicamente marcados adequados no lugar do reagente não marcado empregado anteriormente.
[0183] Assim, os desenhos de fórmula dentro deste relatório descritivo podem representar apenas uma dentre as possíveis formas tautoméricas, geométricas ou estereoisoméricas. Deve ser entendido que a invenção abrange qualquer forma tautomérica, geométrica ou estereoisomérica, e misturas das mesmas, e não deve ser limitada meramente a qualquer forma tautomérica, geométrica ou estereoisomérica utilizada dentro dos desenhos de fórmula.
[0184] Os compostos da Fórmula (I), (II) e (III) podem ser usados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. A frase “sal farmaceuticamente aceitável” significa aqueles sais que são, no âmbito de um julgamento médico sólido, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares e são proporcionais a uma razão benefício/risco razoável.
[0185] Os compostos da Fórmula (I), (II) e (III) podem conter uma funcionalidade básica ou ácida, ou ambas, e podem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitável, quando desejado, usando um ácido ou base adequado. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos da invenção.
[0186] O termo “profármaco farmaceuticamente aceitável” ou “profármaco”, como usado no presente documento, se refere a derivados dos compostos da invenção que têm grupos cliváveis. Tais derivados tornam-se, por solvólise ou sob condições fisiológicas, os compostos da invenção que são farmaceuticamente ativos in vivo. Os profármacos dos compostos da invenção são, no âmbito de um julgamento médico sólido, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares e são proporcionais a uma razão benefício/risco razoável, e eficazes para seu uso pretendido.
[0187] A invenção contempla compostos da Fórmula (I), (II) e (III) formados por meios sintéticos ou formados por biotransformação in vivo de um profármaco.
[0188] Os compostos descritos no presente documento podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas, como hemi-hidratados. Em geral, as formas solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água e etanol entre outros são equivalentes às formas não solvatadas para os propósitos da invenção.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0189] Quando empregado como um composto farmacêutico, um composto da invenção é tipicamente administrado na forma de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I),
(II), (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável. A frase “composição farmacêutica” se refere a uma composição adequada para a administração em uso médico ou veterinário. O termo “carreador farmaceuticamente aceitável” como usado no presente documento, significa uma carga não tóxica, sólida inerte, semissólida ou líquida, diluente, material encapsulante ou auxiliar de formulação de qualquer tipo.
MÉTODOS DE USO
[0190] Os compostos e composições usando qualquer quantidade e qualquer via de administração podem ser administrados a um indivíduo para o tratamento ou prevenção de fibrose cística, insuficiência pancreática, síndrome de Sjögren (SS), doença pulmonar obstrutiva crônica (COLD) ou doença obstrutiva crônica das vias aéreas (COAD).
[0191] O termo “administração” se refere ao método de colocar em contato um composto com um indivíduo.
[0192] Os compostos da invenção são úteis como moduladores de CFTR. Assim, os compostos e composições são particularmente úteis para tratar ou diminuir a gravidade ou progressão de uma doença, distúrbio ou uma afecção onde a hiperatividade ou inatividade de CFTR está envolvida. Consequentemente, a invenção fornece um método para tratar fibrose cística em um indivíduo, em que o método compreende a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), (II) ou (III) ou uma modalidade preferencial do mesmo como estabelecido acima, com ou sem um carreador farmaceuticamente aceitável. Particularmente, o método é para o tratamento ou prevenção de fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação da Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.
[0193] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da invenção ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção para uso em medicina. Em uma modalidade particular, a presente invenção fornece compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção, para uso em medicina. Em uma modalidade particular, a presente invenção fornece compostos da invenção ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, para uso no tratamento de fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação da Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.
[0194] Uma modalidade é direcionada ao uso de um composto de acordo com a Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento. O medicamento opcionalmente pode compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, o medicamento é para uso no tratamento de fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação da Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.
[0195] Essa invenção também é direcionada ao uso de um composto de acordo com Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de fibrose cística. O medicamento opcionalmente pode compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade particular, a invenção é direcionada ao uso de um composto de acordo com a Fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação da Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.
[0196] Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, em que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em moduladores de CFTR e amplificadores de CFTR. Em outra modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, em que os agentes terapêuticos adicionais são moduladores de CFTR.
[0197] Os presentes compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados como o único agente ativo ou podem ser coadministrados com outros agentes terapêuticos, incluindo outros compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos que demonstrem a mesma atividade terapêutica ou semelhante e que sejam determinados como sendo seguros e eficazes para tal administração combinada. Os presentes compostos podem ser coadministrados a um indivíduo. O termo “coadministrado” significa a administração de dois ou mais diferentes agentes terapêuticos a um indivíduo em uma única composição farmacêutica ou em composições farmacêuticas separadas. Assim, a coadministração envolve a administração ao mesmo tempo de uma única composição farmacêutica que compreende dois ou mais agentes terapêuticos ou administração de duas ou mais composições diferentes ao mesmo indivíduo ao mesmo tempo ou em momentos diferentes.
[0198] Os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais para tratar uma doença mediada por CFTR,
onde exemplos dos agentes terapêuticos incluem, mas não se limitam a antibióticos (por exemplo, aminoglicosídeos, colistina, aztreonam, ciprofloxacina e azitromicina), expectorantes (por exemplo, salina hipertônica, acetilcisteína, dornase alfa e denufosol), suplementos de enzimas pancreáticas (por exemplo, pancreatina e pancrelipase), inibidores do bloqueador de canal de sódio epitelial (ENaC), moduladores de CFTR (por exemplo, potenciadores de CFTR, corretores de CFTR) e amplificadores de CFTR.
[0199] Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um ou dois moduladores de CFTR e um amplificador de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um potenciador, um ou mais corretores e um amplificador de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um ou mais moduladores de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um modulador de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com dois moduladores de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com três moduladores de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um potenciador e um ou mais corretores. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um potenciador e dois corretores. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um potenciador. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um ou mais corretores. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um corretor. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com dois corretores. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um ou mais corretores e um amplificador. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um corretor e um amplificador. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com dois corretores e um amplificador. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um corretor.
Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com dois corretores.
[0200] Os exemplos de potenciadores de CFTR incluem, mas não se limitam a, Ivacaftor (VX-770), GLPG2451, GLPG1837, CTP-656, NVS-QBW251, FD1860293, PTI- 808, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol- 5-carboxamida e 3-amino-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-{[4- (trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida. Exemplos de potenciadores também são divulgados nas publicações: WO2005120497, WO2008147952, WO2009076593, WO2010048573, WO2006002421, WO2008147952, WO2011072241, WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, WO2013038390, WO2014/180562, WO2015018823, WO2016193812 e WO2017208115.
[0201] Em uma modalidade, o potenciador pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em
[0202] Ivacaftor (VX-770, N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-di-
hidroquinolina-3-carboxamida); GLPG2451;
GLPG1837,
CTP-656; NVS-QBW251;
FD1860293;
PTI-808; 2-(2-fluorobenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-
carboxamida;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H- pirazol-5-carboxamida;
2-(2-hidroxibenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-
carboxamida; 2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-
tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;
5,5,7,7-tetrametil-2-(2-(trifluorometil)benzamido)-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida;
2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-
c]piran-3-carboxamida; 2-(1-(hidroximetil)ciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-
tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;
2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-metil-
1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-
ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5- isopropil-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-
(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-terc-butil-N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-
il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-etil-1H- pirazol-3-carboxamida;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-3-etil-4-
metil-1H-pirazol-5-carboxamida; 2-(2-hidroxipropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-
carboxamida;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-cloro- 1H-pirazol-3-carboxamida;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1,4,6,7-
tetra-hidropirano[4,3-c]pirazol-3-carboxamida; 4-bromo-N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-
1H-pirazol-3-carboxamida;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-cloro-5- metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-metil-
1H-pirazol-3-carboxamida; 2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di-hidro-4H-tieno[2,3-
c]piran-3-carboxamida;
2-[(2-hidroxi-4-metil-pentanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3- carboxamida;
ácido 5-(2-metoxi-etoxi)-1H-pirazol-3-carboxílico (3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-
4,7-di-hidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-amida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(3-metoxipropil)-
1H-pirazol-3-carboxamida;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(2-etoxietil)-1H- pirazol-3-carboxamida;
2-[[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-
c]piran-3-carboxamida; 2-[[(2R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-
c]piran-3-carboxamida;
2-[(2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran- 3-carboxamida;
di-hidrogênio fosfato de [5-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-
2-il)carbamoil]pirazol-1-il]metila; di-hidrogênio fosfato de [3-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-
2-il)carbamoil]pirazol-1-il]metila;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(1,4-dioxan-2-il)- 1H-pirazol-3-carboxamida;
5,5,7,7-tetrametil-2-[[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoil]amino]-4H-
tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida; 2-[[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-
carboxamida;
3-amino-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridina-2- carboxamida;
3-amino-N-[(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)metil]-5-{[4-
(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida; 3-amino-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-5-{[4-
(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;
3-amino-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[(1-hidroxiciclopropil)metil]piridina-2- carboxamida;
3-amino-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]piridina-2-
carboxamida; 3-amino-5-[(3-fluorofenil)sulfonil]-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridina-2-
carboxamida;
3-amino-N-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-5-{[4- (trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;
(3-amino-5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(azetidin-1-il)metanona;
(3-amino-5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-(hidroximetil)azetidin-1- il]metanona;
(3-amino-5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3-fluoroazetidin-1-
il)metanona; 3-amino-N-[(2R)-2-hidroxi-3-metoxipropil]-5-{[4-
(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;
(3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3-hidroxiazetidin-
1-il)metanona; (3-amino-5-{[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3,3-difluoroazetidin-1-
il)metanona;
rac-3-amino-N-[(3R,4S)-4-hidroxitetra-hidro-2H-piran-3-il]-5-{[2- (trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;
3-amino-5-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)sulfonil]-N-(3,3,3-trifluoro-2-
hidroxipropil)piridina-2-carboxamida; (3-amino-5-{[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-hidroxi-3-
(trifluorometil)azetidin-1-il]metanona;
3-amino-N-(2-hidroxi-4-metilpentil)-5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridina-2- carboxamida;
(3-amino-5-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-
il)metanona; 3-amino-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-5-{[4-(trifluorometil)piperidin-1-
il]sulfonil}piridina-2-carboxamida;
3-amino-N-[2-hidroxi-1-(4-metoxifenil)etil]-5-{[4- (trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;
3-amino-5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil]-N-(3,3,3-trifluoro-2-
hidroxipropil)piridina-2-carboxamida; 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-N-[(2S)-2-
hidroxipropil]piridina-2-carboxamida;
3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-N-[(2R)-2-hidroxi-3- metoxipropil]piridina-2-carboxamida;
3-amino-N-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-5-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida; (3-amino-5-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-hidroxi-3- (trifluorometil)azetidin-1-il]metanona; 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-N-[(3R)-tetra-hidrofuran-3- ilmetil]piridina-2-carboxamida; (3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-hidroxi-3- (trifluorometil)azetidin-1-il]metanona; 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-N-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilmetil]piridina-2-carboxamida; 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-N-[(3S)-tetra-hidrofuran-3- ilmetil]piridina-2-carboxamida; 3-amino-N-[2-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propil]-5-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida; 3-amino-N-(3-terc-butoxi-2-hidroxipropil)-5-{[2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida; [3-amino-5-(fenilsulfonil)piridin-2-il][3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1- il]metanona; {3-amino-5-[(3-fluorofenil)sulfonil]piridin-2-il}[3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1- il]metanona; e 3-amino-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridina-2- carboxamida.
Os exemplos não limitativos de corretores incluem Lumacaftor (VX-809), 1-(2,2- difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il}ciclopropanocarboxamida (VX-661), VX-983, GLPG2222,
GLPG2665, GLPG2737, GLPG2851, GLPG3221, PTI-801, VX-152, VX-440, VX-659, VX- 445, FDL169, FDL304, FD2052160 e FD2035659. Exemplos de corretores também são divulgados nos pedidos US 14/925649, 14/926727, 15/205512, 15/496094, 15/287922, 15/287911, 15/723896 e 15/726.075.
Em uma modalidade, o corretor (ou corretores) pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em Lumacaftor (VX-809); 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(1- hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il}ciclopropanocarboxamida (VX-661); VX-983; GLPG2665; GLPG2737; GLPG3221; PTI-801; VX-152; VX-440; VX-659; VX-445 FDL169 FDL304; FD2052160; FD2035659; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-
il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-
il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-
il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metoxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-
il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-
il]ciclohexanocarboxílico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-
il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-
il]ciclohexanocarboxílico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-
il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoil}amino)-1- metilciclopentanocarboxílico;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-
metil-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]-N-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]benzamida; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-
il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(2-metoxietoxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-7-(benziloxi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-
il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-
il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(2-fluoroetoxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-
il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]ciclo- hexanocarboxílico;
ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-
il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-
il)ciclopropil]carbonil}amino)-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-
il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico; ácido rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-
il)ciclopropil]carbonil}amino)tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico;
ácido rac-4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-
il)ciclopropil]carbonil}amino)tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-
il)ciclopropil]carbonil}amino)tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico;
ácido rac-3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-
il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-feniltetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico; ácido 3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-
il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-feniltetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-feniltetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico;
ácido 4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-
il)ciclopropil]carbonil}amino)tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico; 4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-N-(metanossulfonil)-1-fenil-1H-
pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;
3-ciclobutil-N-(metanossulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;
4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-N-(metanossulfonil)-1-[2-
(morfolin-4-il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida; N-(metanossulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-
il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;
3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-N-[2-(morfolin-4-il)etanosulfonil]-1- fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;
3-ciclobutil-N-[2-(dimetilamino)etanosulfonil]-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-
fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-N-(metanossulfonil)-4-(1'-metil[4,4'-bipiperidin]-1-il)-3-(propan-2-
il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;
3-ciclobutil-N-(metanossulfonil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;
3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-N-(oxolano-3-sulfonil)-1-fenil-1H-
pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxi[1,4'-bipiperidin]-1'-
il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;
3-ciclobutil-N-(morfolina-4-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;
3-ciclobutil-N-(morfolina-4-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-
1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida; 3-ciclobutil-N-(metanossulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-
pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;
ácido 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-6-carboxílico;
ácido 3-ciclobutil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-
b]piridina-6-carboxílico; ácido 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-
f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]pirazina-
2-carboxílico; ácido 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-
f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-
il]piridina-3-carboxílico; ácido trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-
f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-
il]ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido 6-[(2R,4R)-7-(difluorometoxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-
furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridina-3- carboxílico;
ácido trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-
f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxílico;
trans-4-[(2S,4S)-7-(difluorometoxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-
furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxilato de etila;
ácido cis-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-
f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido trans-4-[(2S,4S)-7-(difluorometoxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-
hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido 1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-
f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclopropano-1-carboxílico;
ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-
indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-di-hidro-2H,5H-
indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-
f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo- hexano-1-carboxílico;
ácido trans-4-[(2R,4R)-7-(difluorometoxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-
hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-di-hidro-2H-furo[2,3-
f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido 4-{(2R,4R)-4-[2-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-2-
metilpropanamido]-7-metoxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoico; ácido 4-[(2R,4R)-4-{[1-(3,4-diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]amino}-7-metoxi-
3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico;
ácido 4-[(2R,4R)-4-{[1-(4-bromofenil)ciclopropano-1-carbonil]amino}-7-metoxi- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico;
ácido 4-[(2R,4R)-7-metoxi-4-({1-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropano-1-
carbonil}amino)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico; ácido 4-[(2R,4R)-7-metoxi-4-{[1-(4-metilfenil)ciclopropano-1-carbonil]amino}-3,4-
di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico;
ácido 4-{(2R,4R)-4-[(1,5-dimetil-2,3-di-hidro-1H-indeno-1-carbonil)amino]-7- metoxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(1S)-1,5-dimetil-2,3-di-hidro-1H-indeno-1-carbonil]amino}-7-
metoxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico; ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(1S)-1,5-dimetil-2,3-di-hidro-1H-indeno-1-carbonil]amino}-7-
metoxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico;
ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropano- 1-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropano- 1-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1- carboxílico; e ácido 4-[(2R,4R)-4-{[1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropano-1- carbonil]amino}-7-(difluorometoxi)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo-hexano-1- carboxílico.
[0203] Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um amplificador de CFTR. Os amplificadores de CFTR melhoram o efeito de moduladores de CFTR conhecidos, como potenciadores e corretores. Os exemplos de amplificadores de CFTR incluem PTI130 e PTI-428. Exemplos de amplificadores também são divulgados nas Publicações de Patente Internacional nos: WO2015138909 e WO2015138934.
[0204] Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um estabilizador de CFTR. Os estabilizadores de CFTR melhoram a estabilidade de CFTR corrigido que foi tratado com um corretor, corretor/potenciador ou outra combinação (ou combinações) de moduladores de CFTR. Um exemplo de um estabilizador de CFTR é cavosonstat (N91115). Exemplos de estabilizadores também são divulgados na Publicação de Patente Internacional nº: WO2012048181.
[0205] Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um agente que reduz a atividade do bloqueador de canal de sódio epitelial (ENaC) diretamente através do bloqueio do canal ou indiretamente através da modulação de proteases que levam a um aumento na atividade de ENaC (por exemplo, serino-proteases, proteases de ativação de canal). Exemplos de tais agentes incluem camostat (um inibidor de protease tipo lisina), QAU145, 552-02, GS-9411, INO-4995, Aerolítico, amilorida e VX-371. Os agentes adicionais que reduzem a atividade do bloqueador de canal de sódio epitelial (ENaC) podem ser encontrados, por exemplo, nas Publicações de Patente Internacional nos: WO2009074575 e WO2013043720; e Patente US nº US8999976.
[0206] Em uma modalidade, o inibidor de ENaC é VX-371.
[0207] Em uma modalidade, o inibidor de ENaC é SPX-101 (S18).
[0208] Essa invenção também é direcionada a kits que compreendem um ou mais compostos e/ou sais da invenção e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0209] Essa invenção também é direcionada a métodos de uso dos compostos, sais, composições e/ou kits da invenção para, por exemplo, modular a proteína reguladora de condutância transmembranar da fibrose cística (CTFR), e tratar uma doença tratável por modulação da proteína reguladora de condutância transmembranar da fibrose cística (CTFR) (incluindo fibrose cística, síndrome de Sjögren, insuficiência pancreática, doença pulmonar obstrutiva crônica e doença obstrutiva crônica das vias aéreas).
SÍNTESE GERAL
[0210] Os compostos da presente divulgação podem ser mais bem entendidos em conjunto com os esquemas sintéticos a seguir e métodos que ilustram um meio pelo qual os compostos podem ser preparados.
[0211] Os compostos dessa divulgação podem ser preparados por uma variedade de procedimentos sintéticos. Os procedimentos representativos são mostrados em, mas não são limitados a, Esquemas 1 a 4. Nos Esquemas 1 a 4, os A1, R1, R2, R3, R4 variáveis e n são como descritos no Sumário, ou representam uma porção química que pode ser convertida em um dos ditos grupos usando transformações químicas conhecidas de um indivíduo versado na técnica.
ESQUEMAS Esquema 1 R 1X Br CO2CH3 BrZn CO2CH3 (3) (R2)n R1 CO2CH3 OH (R2)n (R2)n R1 (R2)n (1) (2) (4) (5) O R3SO2NH2 (R2)n H N R3 (6) R1 S (7) O O O
[0212] O Esquema 1 descreve a síntese de compostos da fórmula (7) a partir de compostos da fórmula (1). Os compostos da fórmula (1), em que R2 e n são como descritos no presente documento, podem ser tratados com uma pasta fluida de zinco contendo uma mistura de cloreto de índio(III), zinco e bromo para fornecer compostos de organozinco da fórmula (2). A reação é tipicamente realizada sob nitrogênio à temperatura ambiente em um solvente como, mas não limitado a, tetra-hidrofurano, antes de aumentar até uma temperatura elevada após a adição.
[0213] Os compostos da fórmula (4) podem ser preparados pela reação de compostos da fórmula (3), em que R1 é como descrito no presente documento e X é I, Br, Cl ou triflato, com compostos de organozinco da fórmula (2) sob condições de acoplamento Negishi conhecidas dos indivíduos versados na técnica e amplamente disponíveis na literatura. A reação tipicamente requer o uso de um catalisador de paládio ou níquel, e pode exigir o uso de um ligante. Exemplos de catalisadores incluem, mas não se limitam a, dicloro[4,5-dicloro-1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3- cloropiridil)paládio(II) (PEPPSI-IPentCl), tetracis(trifenilfosfina)níquel(0), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) diclorometano, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e acetato de paládio(II). Exemplos de ligantes incluem, mas não se limitam a, trifenilfosfina, 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 2,2'-
bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), Quirafós e 1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc- butilfosfino)ferroceno. A reação pode ser conduzida em um solvente como, mas não se limitando a, água, dioxano, 1-metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetilacetamida, 1,2- dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, tolueno, etanol, tetra-hidrofurano e similares, ou misturas dos mesmos. A reação pode ser conduzida em temperatura ambiente ou temperaturas elevadas, e opcionalmente em um forno de micro-ondas.
[0214] Os ésteres da fórmula (4) podem ser hidrolisados em uma solução aquosa de hidróxido para fornecer os compostos da fórmula (5). A reação é tipicamente realizada em um solvente como, mas não se limitando a, metanol, tetra-hidrofurano ou misturas dos mesmos, e pode ser realizada à temperatura ambiente ou em uma temperatura elevada.
[0215] Os ácidos carboxílicos da fórmula (5) podem ser acoplados com sulfonamidas da fórmula (6), em que R3 é como descrito no presente documento, para fornecer os compostos da fórmula (7), que são representativos dos os compostos da fórmula (I). Exemplos de condições conhecidas para gerar os compostos da fórmula (7) a partir de uma mistura de um ácido carboxílico e uma sulfonamida incluem, mas não se limitam a, adicionar um reagente de acoplamento como, mas não se limitando a, N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, EDAC ou EDCI) ou o sal cloridrato correspondente, cloreto de 1,3- diciclohexilcarbodiimida (DCC), bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCl), N-óxido de hexafluorofosfato N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N- metilmetanamínio ou hexafluorofosfato 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio ou hexafluorofosfato 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio-3-óxido (HATU), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N′,N′- tetrametilurônio (TBTU), hexafluorofosfato 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-
tetrametilisourônio(V) (HBTU) e 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido (T3P®). Os reagentes de acoplamento podem ser adicionados como um sólido, uma solução ou como o reagente ligado a uma resina de sustentação sólida. Além dos reagentes de acoplamento, reagentes de acoplamento auxiliares podem facilitar a reação de acoplamento. Os reagentes de acoplamento auxiliares que são frequentemente usados nas reações de acoplamento incluem, mas não se limitam a, 4- (dimetilamino)piridina (DMAP), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) e 1- hidroxibenzotriazol (HOBT). A reação pode ser executada opcionalmente na presença de uma base como, mas não se limitando a, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina ou piridina.
A reação de acoplamento pode ser executada em solventes como, mas não se limitando a, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, diclorometano e acetato de etila. As reações podem ser executadas à temperatura ambiente ou em temperatura elevada. O aquecimento pode ser realizado convencionalmente ou com irradiação de micro-ondas. Esquema 2
[0216] Como mostrado no Esquema 2, os compostos da fórmula (12) podem ser preparados a partir de os compostos da fórmula (8). Os compostos da fórmula (8), em que R1 é como descrito no presente documento, podem ser tratados com uma solução aquosa de cianeto de sódio para fornecer os compostos da fórmula (9). A reação é tipicamente realizada em uma temperatura elevada em um solvente como, mas não se limitando a, etanol.
[0217] Os compostos da fórmula (10) podem ser preparados pela reação de os compostos da fórmula (9) com uma base forte como, mas não se limitando a, hidreto de sódio, seguido de 1,2-dibromoetano. A reação é tipicamente realizada à temperatura ambiente em um solvente como, mas não se limitando a, N,N-dimetilformamida.
[0218] Os compostos da fórmula (10) podem ser tratados com um ácido forte ou uma base forte como hidróxido de sódio ou de lítio para fornecer os compostos da fórmula (11). A reação é tipicamente realizada em uma temperatura elevada em um solvente como, mas não se limitando a, etanol.
[0219] Os ácidos carboxílicos da fórmula (11) podem ser acoplados com sulfonamidas da fórmula (6) como descrito no Esquema 1, em que R3 é como descrito no presente documento, para fornecer os compostos da fórmula (12), que são representativos dos compostos da fórmula (I). Esquema 3
[0220] O Esquema 3 descreve a síntese dos compostos da fórmula (18) a partir dos compostos da fórmula (13). Os compostos da fórmula (13), em que R1 e A1 são como descrito no presente documento, podem ser tratados com N-bromosuccinimida para fornecer os compostos da fórmula (14). A reação é tipicamente realizada à temperatura ambiente em um solvente como, mas não se limitando a, diclorometano.
[0221] Os ácidos carboxílicos da fórmula (14) podem ser acoplados com sulfonamidas da fórmula (6) como descrito no Esquema 1, em que R3 é como descrito no presente documento, para fornecer os compostos da fórmula (15).
[0222] Os compostos da fórmula (18), que são representativos dos compostos da fórmula (I), podem ser preparados reagindo os compostos da fórmula (15) com compostos de organozinco da fórmula (16), em que R2 é como descrito no presente documento, sob as condições de acoplamento Negishi conhecidas dos indivíduos versados na técnica e amplamente divulgadas na literatura. A reação tipicamente requer o uso de um catalisador de paládio ou níquel, e pode exigir o uso de um ligante. Exemplos de catalisadores incluem, mas não se limitam a, dicloro[4,5-dicloro-1,3-bis(2,6-di-3- pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paládio(II) (PEPPSI-IPentCl), tetracis(trifenilfosfina)níquel(0), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) diclorometano, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e acetato de paládio(II). Exemplos de ligantes incluem, mas não se limitam a, trifenilfosfina, 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), Quirafós e 1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di- terc-butilfosfino)ferroceno. A reação pode ser conduzida em um solvente como, mas não se limitando a, água, dioxano, 1-metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetilacetamida, 1,2- dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, tolueno, etanol, tetra-hidrofurano e similares, ou misturas dos mesmos. A reação pode ser conduzida em temperatura ambiente ou temperaturas elevadas, e opcionalmente em um forno de micro-ondas.
[0223] Alternativamente, os compostos da fórmula (18) podem ser preparados reagindo os compostos da fórmula (15) com compostos de ácido borônico da fórmula (17), em que R2 é como descrito no presente documento (ou os equivalentes de éster borônico), sob condições de acoplamento Suzuki conhecidas dos indivíduos versados na técnica e amplamente disponíveis na literatura. A reação tipicamente exige o uso de uma base e de um catalisador. Exemplos de bases incluem, mas não se limitam a, carbonato de potássio, t-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio e fluoreto de césio. Exemplos de catalisadores incluem, mas não se limitam a, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) diclorometano, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0). A reação pode ser conduzida em um solvente como, mas não se limitando a, água, dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, tolueno, etanol, tetra-hidrofurano e similares ou misturas dos mesmos. A reação pode ser conduzida em temperatura ambiente ou temperaturas elevadas, e opcionalmente em um forno de micro-ondas. Esquema 4
[0224] Como descrito no Esquema 4, os compostos da fórmula (19), em que A1 e R1 são como descrito no presente documento, e R é um grupo alquila, podem ser tratados com tribrometo de benziltrimetilamônio para fornecer os compostos da fórmula (20). A reação é tipicamente realizada à temperatura ambiente em um solvente como, mas não se limitando a, tetra-hidrofurano, água ou misturas dos mesmos.
[0225] Os compostos da fórmula (21) podem ser preparados reagindo os compostos da fórmula (20) com compostos de organozinco da fórmula (16), em que R2 é como descrito no presente documento, sob condições de acoplamento Negishi conhecidas dos indivíduos versados na técnica e amplamente divulgadas na literatura. A reação tipicamente requer o uso de um catalisador de paládio ou níquel, e pode exigir o uso de um ligante. Exemplos de catalisadores incluem, mas não se limitam a, dicloro[4,5- dicloro-1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paládio(II) (PEPPSI- IPentCl), tetracis(trifenilfosfina)níquel(0), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) diclorometano, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e acetato de paládio(II). Exemplos de ligantes incluem, mas não se limitam a, trifenilfosfina, 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), Quirafós e 1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di- terc-butilfosfino)ferroceno. A reação pode ser conduzida em um solvente como, mas não se limitando a, água, dioxano, 1-metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetilacetamida, 1,2- dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, tolueno, etanol, tetra-hidrofurano e similares, ou misturas dos mesmos. A reação pode ser conduzida em temperatura ambiente ou temperaturas elevadas, e opcionalmente em um forno de micro-ondas.
[0226] Alternativamente, os compostos da fórmula (21) podem ser preparados reagindo os compostos da fórmula (20) com compostos de ácido borônico da fórmula (17), em que R2 é como descrito no presente documento (ou os equivalentes de éster borônico), sob condições de acoplamento Suzuki conhecidas dos indivíduos versados na técnica e amplamente disponíveis na literatura. A reação tipicamente exige o uso de uma base e de um catalisador. Exemplos de bases incluem, mas não se limitam a, carbonato de potássio, t-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio e fluoreto de césio. Exemplos de catalisadores incluem, mas não se limitam a, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) diclorometano, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0). A reação pode ser conduzida em um solvente como, mas não se limitando a, água, dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, tolueno, etanol, tetra-hidrofurano e similares ou misturas dos mesmos. A reação pode ser conduzida em temperatura ambiente ou temperaturas elevadas, e opcionalmente em um forno de micro-ondas.
[0227] Os ésteres da fórmula (21) podem ser hidrolisados em uma solução aquosa de hidróxido para fornecer os compostos da fórmula (22). A reação é tipicamente realizada em um solvente como, mas não se limitando a, metanol, tetra-hidrofurano ou misturas dos mesmos, e pode ser realizada à temperatura ambiente ou em uma temperatura elevada.
[0228] Os ácidos carboxílicos da fórmula (22) podem ser acoplados com sulfonamidas da fórmula (6) como descrito no Esquema 1, em que R3 é como descrito no presente documento, para fornecer os compostos da fórmula (18), que são representativos dos compostos da fórmula (I).
PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS QUÍMICOS
[0229] A lista de abreviações usadas na seção de exemplos: min por minuto; DBU para 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCI para ionização química por dessorção; DMSO para sulfóxido de dimetila; EDCI para cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida; ESI para ionização por eletropulverização; HATU para hexafluorofosfato de 1-[bis (dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio-3-óxido; HPLC para cromatografia líquida de alta eficiência; MS para espectrometria de massa; RMN para ressonância magnética nuclear; p para peso e UPLC para cromatografia líquida de alto desempenho.
[0230] Os compostos da invenção podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis usando os métodos e procedimentos gerais a seguir.
Será apreciado que onde condições de processo típicas ou preferenciais (isto é,
temperaturas de reação, tempos, razões molares de reatantes, solventes, pressões, etc.) foram dadas, outras condições de processo também podem ser usadas, exceto se especificado o contrário. RAs condições de reação ótimas podem variar com os reatantes ou solventes particulares usados, mas essas condições podem ser determinadas por um indivíduo versado na técnica através de procedimentos de otimização de rotina.
[0231] Adicionalmente, como será evidente aos indivíduos versados na técnica, os grupos de proteção convencionais podem ser necessários para evitar que determinados grupos funcionais sejam submetidos a reações indesejadas. A escolha de um grupo de proteção adequado para um grupo funcional particular, bem como condições adequadas para a proteção e desproteção, são bem conhecidas na técnica (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition; Greene, T W e Wuts, P G M, Eds.; Wiley- Interscience: Nova York, 1991).
[0232] Os métodos a seguir são apresentados com detalhes como para a preparação de um composto da invenção como definido acima no presente documento e nos exemplos comparativos. Um composto da invenção pode ser preparado a partir de materiais de partida e reagentes conhecidos ou comercialmente disponíveis por um indivíduo versado na técnica de síntese orgânica.
[0233] Todos os reagentes eram de grau comercial e foram usados como recebido sem purificação adicional, exceto se especificado o contrário. Os solventes anidro comercialmente disponíveis foram usados para reações conduzidas sob atmosfera inerte. Os solventes de grau reagente foram usados em todos os outros casos, exceto se especificado o contrário. A cromatografia em coluna foi realizada em gel de sílica 60 (35 a 70 µm). A cromatografia em camada fina foi realizada usando placas de gel de sílica pré-revestidas F-254 (espessura 0,25 mm). Os espectros de 1H RMN foram gravados em um espectrômetro de RMN Bruker Advance 300 (300 MHz), um espectrômetro de RMN
Agilent 400 MHz ou um de RMN 500 MHz. Os deslocamentos químicos (δ) para espectros de 1H RMN foram relatados em partes por milhão (ppm) em relação a tetrametilsilano (δ 0,00) ou ao pico de solvente residual apropriado, isto é, CHCl3 (δ 7,27), como referência interna. As multiplicidades foram dadas como singleto (s), dupleto (d), dupleto de quartetos (dq), tripleto (t), quarteto (q), quintupleto (quin), multipleto (m) e amplitude (br). Os espectros MS por eletropulverização foram obtidos em um a espectrômetro LC/MS da plataforma Waters ou com UPLC de Classe H Waters Acquity acoplado a um espectrômetro 3100 de detector de massa Waters. Colunas usadas: UPLC BEH C18 Waters Acquity 1,7 µm, 2,1 mm ID x 50 mm L, UPLC BEH C18 Waters Acquity 1,7 µm, 2,1 mm ID x 30 mm L ou Xterra® MS Waters 5 µm C18, 100 x 4,6 mm. Os métodos usaram gradientes de CH3CN/H2O (H2O contém 0,1% de CF3CO2H ou 0,1% de NH3) ou gradientes de CH3OH/H2O (H2O contém 0,05% de CF3CO2H). O aquecimento por micro- ondas foi realizado com um iniciador Biotage®.
MÉTODOS DE PURIFICAÇÃO DE FASE REVERSA MÉTODO DE ÁCIDO TRIFLUOROACÉTICO
[0234] As amostras foram purificadas por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 µm 100Å AXIA™ (30 mm × 75 mm). Foi utilizado um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B), a uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 1,0 minuto de A a 5%, 1,0 a 8,5 minutos de gradiente linear A a 5 a 100%, 8,5 a 11,5 minutos de gradiente linear A a 100%, 11,5 a 12,0 minutos de gradiente linear A a 95 a 5%).
MÉTODO DE PREP LC/MS TFA6
[0235] As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 µm 100Å AXIA™ (50 mm × 21,2 mm).
Utilizou-se um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B), a uma taxa de fluxo de 40 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 15%, 0,5 a 8,0 minutos de gradiente linear A a 15 a 100%, 8,0 a 9,0 minutos de A a 100%, 7,0 a 8,9 minutos de A a 100%, 9,0 a 9,1 minutos de gradiente linear A a 100 a 15%, 9,1 a 10 minutos de A a 15%). Foi utilizado um sistema de purificação personalizado, composto pelos seguintes módulos: bombas Gilson 305 e 306; módulo manométrico Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; caixa de interface Gilson 506C; coletor de frações Gilson FC204; divisor ativo Agilent G1968D; e espectrômetro de massa Thermo MSQ Plus. O sistema foi controlado através de uma combinação do software Thermo Xcalibur 2.0.7 e de um aplicativo personalizado escrito internamente usando o Microsoft Visual Basic 6.0.
MÉTODO DE PREP LC/MS TFA8
[0236] As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 µm 100Å AXIA™ (50 mm × 21,2 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 40 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 35%, 0,5 a 8,0 minutos de gradiente linear A a 35 a 100%, 8,0 a 9,0 minutos de A a 100%, 7,0 a 8,9 minutos de A a 100%, 9,0 a 9,1 minutos de gradiente linear de A a 100 a 35%, 9,1 a 10 minutos de A a 35%). Foi utilizado um sistema de purificação personalizado, composto pelos seguintes módulos: bombas Gilson 305 e 306; módulo manométrico Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; caixa de interface Gilson 506C; coletor de frações Gilson FC204; divisor ativo Agilent G1968D; e espectrômetro de massa Thermo MSQ Plus. O sistema foi controlado através de uma combinação do software Thermo Xcalibur 2.0.7 e de um aplicativo personalizado escrito internamente usando o Microsoft Visual Basic 6.0.
MÉTODO DE PREP LC/MS TFA10
[0237] As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 µm 100Å AXIA™ (50 mm × 21,2 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 30 ml/minuto (0 a 0,2 minuto de A a 5%, 0,2 a 3,0 minutos de gradiente linear A a 5 a 100%, 4,1 a 4,5 minutos de A a 100 a 5%, 4,5 a 5,0 minutos de A a 5%). Foi utilizado um sistema de purificação personalizado, composto pelos seguintes módulos: bombas Gilson 305 e 306; módulo manométrico Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; caixa de interface Gilson 506C; coletor de frações Gilson FC204; divisor ativo Agilent G1968D; e espectrômetro de massa Thermo MSQ Plus. O sistema foi controlado através de uma combinação do software Thermo Xcalibur 2.0.7 e de um aplicativo personalizado escrito internamente usando o Microsoft Visual Basic 6.0.
MÉTODO DE PREP LC/MS AA6
[0238] As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 µm 100Å AXIA™ (50 mm × 21,2 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 40 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 15%, 0,5 a 8,0 minutos de gradiente linear A a 15 a 100%, 8,0 a 9,0 minutos de A a 100%, 7,0 a 8,9 minutos de A a 100%, 9,0 a 9,1 minutos de gradiente linear de A a 100 a 15%, 9,1 a 10 minutos de A a 15%). Foi utilizado um sistema de purificação personalizado, composto pelos seguintes módulos: bombas Gilson 305 e 306; módulo manométrico Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; caixa de interface Gilson 506C; coletor de frações Gilson FC204; divisor ativo Agilent G1968D; e espectrômetro de massa Thermo MSQ Plus. O sistema foi controlado através de uma combinação do software Thermo Xcalibur 2.0.7 e de um aplicativo personalizado escrito internamente usando o Microsoft Visual Basic 6.0.
MÉTODO DE PREP LC/MS AA7
[0239] As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8 (2) 5 µm 100Å AXIA™ (50 mm × 21,2 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de acetato de amônio em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 40 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 25%, 0,5 a 8,0 minutos de gradiente linear A a 25 a 100%, 8,0 a 9,0 minutos de A a 100%, 7,0 a 8,9 minutos de A a 100%, 9,0 a 9,1 minutos de gradiente linear de A a 100 a 25%, 9,1 a 10 minutos de A a 25%). Foi utilizado um sistema de purificação personalizado, composto pelos seguintes módulos: bombas Gilson 305 e 306; módulo manométrico Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; caixa de interface Gilson 506C; coletor de frações Gilson FC204; divisor ativo Agilent G1968D; e espectrômetro de massa Thermo MSQ Plus. O sistema foi controlado através de uma combinação do software Thermo Xcalibur 2.0.7 e de um aplicativo personalizado escrito internamente usando o Microsoft Visual Basic 6.0.
EXEMPLO I-1
[0240] 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-1A
[0241] brometo de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II)
[0242] Um balão de fundo redondo de 250 ml equipado com uma barra de agitação magnética sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratado com cloreto de índio (III) (0,323 g, 1,460 mmol) e zinco lavado com ácido (7,32 g, 112 mmols) e depois purgado com nitrogênio para muitos minutos. Tetra-hidrofurano (70 ml) foi adicionado. Adicionou- se bromo (0,201 ml, 3,93 mmols) em uma única porção, resultando em um leve aumento de temperatura. A mistura foi aquecida a 55 °C e agitada rapidamente sob uma atmosfera de nitrogênio. Em um balão separado, uma solução de 1-bromociclopropanocarboxilato de metila (6,54 ml, 56,2 mmols) em tetra-hidrofurano (30 ml) foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos. A mistura foi adicionada à pasta fluida de zinco em uma porção única por meio de uma cânula. A reação foi aquecida a 55 °C por uma hora. Usando o método de titulação descrito em Knochel, P.; Krasovskiy, A. Synthesis 2006, 2006 (05), 0890–
0891., a solução foi determinada para ser 0,47 M e foi usada imediatamente na etapa a seguir.
EXEMPLO I-1B
[0243] 1-(2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxilato de metila
[0244] Em um balão de fundo redondo de 500 ml foi adicionado tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (0) (0,086 g, 0,094 mmol), 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc- butilfosfino) ferroceno (0,133 g, 0,187 mmol) e tetra-hidrofurano (144 ml) sob nitrogênio. 1-Bromo-2-metoxibenzeno (2,313 ml, 18,71 mmols) foi adicionado e a solução resultante foi tratada com uma solução a 0,47 M do Exemplo I-1A (brometo de (1- (metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II)) (47,8 ml, 22,46 mmols) lentamente ao longo de 10 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi arrefecida com solução de NH4Cl aquosa saturada (50 ml) e extraída com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de NH4Cl aquosa saturada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica que elui com um gradiente de 0 a 20% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,30 - 7,25 (m, 1H). 7,20 (dd, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 1,1, 7,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,61 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,60 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,11 (q, J = 4,1 Hz, 2H). EXEMPLO I-1C
[0245] 1-(5-bromo-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxilato de metila
[0246] Uma solução do Exemplo I-1B (metil 1-(2- metoxifenil)ciclopropanocarboxilato) (3,88 g, 18,81 mmols) e tribrometo de benziltrimetilamônio (7,72 g, 19,80 mmols) em tetra-hidrofurano (58,8 ml) e água desgaseificada (35,3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo aquoso resultante foi extraído com éter metil terc- butílico (850 ml). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada em uma almofada de gel de sílica e concentrada para render o composto de título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7,38 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 1,64 - 1,61 (m, 2H), 1,14 - 1,09 (m, 2H).
EXEMPLO I-1D
[0247] ácido 1-(5-bromo-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxílico
[0248] O Exemplo I-1C (48 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (600 μl) e metanol (600 μl), tratado com NaOH aquoso a 3 M (300 μl) e aquecido a 50 °C por três horas. Permitiu-se que a mistura de reação resfriasse à temperatura ambiente e foi concentrada. O resíduo foi repartido entre ácido cítrico aquoso 1 M (2 ml) e éter metil terc-butílico. A fase aquosa separada foi extraída com éter metil terc-butílico adicional.
As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi dissolvido em éter metil terc-butílico, lavado duas vezes com água e uma vez com salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 7,40 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,41 – 1,38 (m, 2H), 1,06 – 1,03 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 269 / 271 (M-H)-.
EXEMPLO I-1E
[0249] 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0250] A uma solução do Exemplo I-1D (ácido 1-(5-bromo-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxílico) (43 mg, 0,16 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (61 mg, 0,32 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (22 mg, 0,18 mmol) em diclorometano anidro (500 μl) foi adicionado naftaleno-1-sulfonamida (40 mg, 0,19 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas e foi purificada por HPLC de fase reversa [coluna OBD Waters XBridge™ C18 5 μm, 30×100 mm, taxa de fluxo 40 ml/minuto, 20 a 70% de gradiente de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético aquoso] para render o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,67 (s, 1H), 8,54 - 8,50 (m, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,13 - 8,09 (m, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 3H), 7,43 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 1,25 - 1,22 (m, 2H), 0,99 - 0,96 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 460 / 462 (M+H)+.
EXEMPLO I-2
[0251] 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0252] O Exemplo I-1 (30 mg, 0,065 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (0,4 ml). PEPPSI IPentCl (dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2- ilideno](3-cloropiridil)paládio(II), 5,60 mg, 0,0065 mmol, 0,1 eq) em tetra-hidrofurano (0,2 ml) foi adicionado, seguido pela adição de brometo de ciclobutilzinco (0,5 M em tetra- hidrofurano, 0,4 ml, 0,2 mmol, 3,0 eq). A reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. A reação foi purificada diretamente via HPLC preparativa em fase reversa/método MS de ácido trifluoroacético 8 para dar o composto do título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 8,56 – 8,52 (m, 1H), 8,26 – 8,22 (m, 2H), 8,13 – 8,09 (m, 1H), 7,70 – 7,66 (m, 3H), 7,17 – 7,11 (m, 1H), 6,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,43 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,29 – 2,19 (m, 2H), 2,11 – 1,99 (m, 2H), 1,99 – 1,88 (m, 1H), 1,83 – 1,74 (m, 1H), 1,27 – 1,23 (m, 2H), 0,96 – 0,92 (m, 2H). MS (APCI) m/z 436,1 (M+H)+.
EXEMPLO I-3
[0253] 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-3A
[0254] 2-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)acetonitrila
[0255] 3-(Bromometil)-5-ciclobutil-2-metoxipiridina (3,6 g, 14,05 mmols) em etanol (60 ml) foi tratado com uma solução de cianeto de sódio (0,758 g, 15,46 mmols) em água (6,00 ml). A mistura foi agitada a 50 °C por uma hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi lavado com salmoura, seco em MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado via cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 50 g, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptano usando 0 a 50% em gradiente para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,96 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 7,55 (dq, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,66 (t, J = 0,8 Hz, 2H), 3,50 (dtdt, J = 10,2, 9,5, 8,0, 0,8 Hz, 1H), 2,42 - 2,28 (m, 2H), 2,17 - 1,99 (m, 3H), 1,94 - 1,83 (m, 1H). MS (ácido trifluoroacético/APCI+) m/z 203 (M+H)+.
EXEMPLO I-3B
[0256] 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)ciclopropanocarbonitrila
[0257] À 2-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)acetonitrila (2,5 g, 12,36 mmols) em N,N-dimetilformamida (25 ml) foi adicionado hidreto de sódio (1,483 g, 37,1 mmols) lentamente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente até que o borbulhamento diminuísse. À mistura foi adicionado lentamente 1,2-dibromoetano (1,278 ml, 14,83 mmols) e a agitação foi continuada à temperatura ambiente por uma hora.
Diclorometano (50 ml) foi adicionado. A mistura foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em um cartucho de 25 g de gel de sílica, eluindo com acetato de etila/metanol em hexano a 0 a 60%, forneceu o composto do título. MS (APCI+) m/z 229 (M+H)+. EXEMPLO I-3C
[0258] ácido 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)ciclopropanocarboxílico
[0259] A 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)ciclopropanocarbonitrila (1,7 g, 7,45 mmol) em etanol (10 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (2,5 g, 62,5 mmol) em água (10 ml) lentamente e a mistura resultante foi agitada a 90 °C por 16 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado via cromatografia em um cartucho de 25 g, eluindo com acetato de etila/metanol (1:1) em hexano (0 a 60%) para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,91 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,50 - 3,39 (m, 1H), 2,37 - 2,26 (m, 2H), 2,15 - 1,95 (m, 3H), 1,90 - 1,81 (m, 1H), 1,67 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,15 (q, J = 4,2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 248 (M+H)+.
EXEMPLO I-3D
[0260] 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-((2-metilquinolin-5- il)sulfonil)ciclopropanocarboxamida
[0261] A mistura do Exemplo I-3C (60 mg, 0,243 mmol), N1-((etilimino)metileno)- N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (75 mg, 0,485 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (59,3 mg, 0,485 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada a 50 °C por 2 horas. A mistura de reação foi carregada em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluindo com metanol em acetato de etila em gradiente a 0-10% para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 8,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,42 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,24 (dtd, J = 10,5, 8,1, 2,5
Hz, 2H), 2,11 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,84 - 1,77 (m, 1H), 1,18 - 1,11 (m, 2H), 0,66 (s, 2H). MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+. EXEMPLO I-4
[0262] 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0263] A mistura do Exemplo I-3C (60 mg, 0,243 mmol) e N1-((etilimino)metileno)- N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (75 mg, 0,485 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (59,3 mg, 0,485 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, e quinolina-5-sulfonamida (55,6 mg, 0,267 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 50 °C por 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado via HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/H2O (0,1% de ácido trifluoroacético) = 5-95%, 20 minutos) para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,81 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,95 (dt, J = 8,9, 1,2 Hz, 1H), 8,41 - 8,28 (m, 2H), 8,02 - 7,91 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,26 (qt, J = 8,1, 2,5 Hz, 2H), 2,12 (pd, J = 9,1, 8,7, 2,5 Hz, 2H), 2,02 - 1,79 (m, 2H), 1,28 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,02 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+. EXEMPLO I-5
[0264] 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0265] A mistura do Exemplo I-3C (60 mg, 0,243 mmol), N1-((etilimino)metileno)- N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (75 mg, 0,485 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (59,3 mg, 0,485 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Naftaleno-1-sulfonamida (55,3 mg, 0,267 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 50 °C por duas horas. O solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em metanol (2 ml) e filtrado através de um filtro de seringa. O filtrado foi purificado através de HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/H2O (0,1% de ácido trifluoroacético), 5-95%, 20 minutos) para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,71 (s, 1H), 8,59 - 8,49 (m, 1H), 8,32 - 8,21 (m, 2H), 8,17 - 8,08 (m, 1H), 7,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 3H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,47 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,25 (dtt, J = 10,9, 7,8, 2,8 Hz, 2H), 2,18 - 2,06 (m, 2H), 2,03 - 1,90 (m, 1H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,28 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,00 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+. EXEMPLO I-6
[0266] 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0267] A mistura do Exemplo I-3C (60 mg, 0,243 mmol) e N1-((etilimino)metileno)- N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (75 mg, 0,485 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (59,3 mg, 0,485 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 1,2,3,4-Tetra-hidroisoquinolina-5-sulfonamida (56,7 mg, 0,267 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 50 °C por duas horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em metanol (2 ml). A mistura foi filtrada através de um filtro de seringa. O filtrado foi purificado através de HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/H2O (0,1% de ácido trifluoroacético) = 5-95%, 20 minutos) para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,22 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,08 - 6,97 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,46 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,26 (qt, J = 8,1, 2,5 Hz, 2H), 2,18 - 2,06 (m, 2H), 1,96 (tq, J = 10,5, 8,4 Hz, 1H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,75 (dt, J = 11,1, 5,6 Hz, 2H), 1,38 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,4 Hz, 2H).
MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
EXEMPLO I-7
[0268] 1-(2,6-dimetoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-7A
[0269] 1-(2,6-dimetoxifenil)ciclopropano-1-carboxilato de metila
[0270] 2-Bromo-1,3-dimetoxibenzeno (80 mg, 0,369 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (4,2 ml) e Q-Phos (pentafenil(di-terc-butilfosfino)ferroceno, 5,24 mg, 7,37 µmols) e Pd(dba)2 (tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), 4,24 mg, 7,37 µmols) foram adicionados. Uma solução recentemente preparada de 0,26 M do Exemplo I-1A (brometo de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II)) em tetra-hidrofurano (2,078 ml, 0,553 mmol) foi adicionada por gotejamento. A reação foi agitada por três horas à temperatura ambiente, ponto em que o material de partida foi consumido. A reação foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (0,5 ml) e extraída com éter metil terc-butílico. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo bruto foi cromatografado em sílica (0-40% de éter metil terc-butílico/heptanos) para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,21 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,58 (s, 3H), 1,68 – 1,64 (m, 2H), 1,14 – 1,11 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 237 (M+H)+.
EXEMPLO I-7B
[0271] ácido 1-(2,6-dimetoxifenil)ciclopropano-1-carboxílico
[0272] O Exemplo I-7A (64 mg, 0,27 mmol) foi adicionado a isopropanol (1,5 ml), tratado com NaOH aquoso a 3 M (500 μl) e aquecido a 70 °C por 24 horas. NaOH aquoso a 3 M adicional (200 μl) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 70 °C por mais cinco horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, acidificada com ácido trifluoroacético e extraída com éter metil terc-butílico. Os extratos combinados foram lavados com ácido cítrico aquoso a 1 M e concentrados. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a mistura foi lavada duas vezes com água, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto de título impuro que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 7,19 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 6H), 1,50 - 1,43 (m, 2H), 1,00 - 0,93 (m, 2H).
MS (DCI) m/z 240 (M+NH4)+.
EXEMPLO I-7C
[0273] 1-(2,6-dimetoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0274] A uma mistura do Exemplo I-7B (ácido 1-(2,6- dimetoxifenil)ciclopropanocarboxílico) (34 mg, 0,1 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (69 mg, 0,36 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (26 mg, 0,21 mmol) em diclorometano anidro (500 μl) foi adicionada naftaleno-1-sulfonamida (44 mg, 0,21 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas, concentrada e purificada por HPLC de fase reversa [coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30×100 mm, taxa de fluxo de 40 ml/minuto, 20 a 70% de gradiente de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético aquoso] para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,07 (s, 1H), 8,57 - 8,52 (m, 1H), 8,28 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,14 - 8,08 (m, 1H), 7,73 - 7,64 (m, 3H), 7,25 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,58 (s, 6H), 1,40 - 1,36 (m, 2H), 0,92 - 0,88 (m, 2H). MS (ESI) m/z 412 (M+H)+.
EXEMPLO I-8
[0275] 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftaleno-1- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-8A
[0276] ácido 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico
[0277] A 3-bromo-2-metoxi-5-(trifluorometil)piridina [n° CAS 124432-63-9] (2 g, 7,81 mmol) em 20 ml de tetra-hidrofurano seco foi adicionado Q-Phos (pentafenil(di-terc-
butilfosfino)ferroceno, 0,122 g, 0,172 mmol) e Pd(dba)2 (tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), 0,143 g, 0,156 mmol). Uma solução de (brometo de 1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) recentemente preparada (2,86 g, 11,72 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mmol/ml, 30 ml) foi adicionada por meio de uma cânula de aço inoxidável com pressão de nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. Diclorometano (30 ml) e NH4Cl aquoso saturado (10 ml) foram adicionados e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 50 g, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptano a 0-50% de gradiente para fornecer metil 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)-piridin-3-il)ciclopropanocarboxilato, HTP- LC/MS (APCI), m/z = 276 (M+H)+. Metil 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)-piridin-3- il)ciclopropanocarboxilato foi dissolvido em metanol (6 ml) e hidróxido de lítio (1,096 g, 45,8 mmol) em água (1 ml). A mistura foi agitada a 50 °C por 3 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi ajustado a um pH de 1~2 adicionando HCl aquoso 2 N. A mistura foi extraída usando diclorometano e metanol (10:1). Os extratos foram lavados com salmoura, secos em MgSO4, filtrados, concentrados até a secura e secos em um forno para fornecer o composto de título. HTP-LC/MS (APCI+) m/z 262,18 (M+H)+. EXEMPLO I-8B
[0278] 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-N-(naftalen-1- ilsulfonil)ciclopropanocarboxamida
[0279] A mistura de ácido 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3- il)ciclopropanocarboxílico (65 mg, 0,249 mmol), N1-((etilimino)metileno)-N3,N3- dimetilpropano-1,3-diamina (77 mg, 0,498 mmol) e N,N-di,etilpiridin-4-amina (60,8 mg, 0,498 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos.
Naftaleno-1-sulfonamida (56,7 mg, 0,274 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 45
°C por 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em metanol (3 ml) e filtrado. A purificação através de HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/H2O (0,1% de ácido trifluoroacético), 5 a 95%, 20 minutos) forneceu o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,86 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 8,49 - 8,44 (m, 1H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,17 - 8,10 (m, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,63 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 1,30 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,09 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+.
EXEMPLO I-9
[0280] 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida
[0281] A mistura do Exemplo I-26A (300 mg, 1,052 mmol), N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (327 mg, 2,104 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (257 mg, 2,104 mmol) em diclorometano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 1,2,3,4-Tetra-hidroquinolina-5-sulfonamida (246 mg, 1,157 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 45 °C por 3 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em metanol (3 ml) e filtrado. A purificação através de HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/H2O (0,1% de ácido trifluoroacético), 5-95%, 20 minutos) forneceu o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,12 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,74 - 6,65 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,14 - 3,08 (m, 2H), 2,67 - 2,60 (m, 2H), 2,60 - 2,53 (m, 2H), 2,21 (dt, J = 12,3, 8,7 Hz, 2H), 1,73 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 1,61 (p, J = 6,2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+. EXEMPLO I-10
[0282] 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida
[0283] A mistura do Exemplo I-26B (70 mg, 0,269 mmol), N1-((etilimino)metileno)- N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (83 mg, 0,538 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (65,7 mg, 0,538 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 1,2,3,4-Tetra-hidroquinolina-5-sulfonamida (62,8 mg, 0,296 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 45 °C por 16 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em metanol (3 ml) e filtrado. A purificação através de HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/H2O (0,1% de ácido trifluoroacético), 5-95%, 20 minutos) forneceu o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 10,85 (s, 1H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 3,49 (s, 4H), 3,07 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,61 (dddd, J = 12,5, 7,9, 5,7, 2,4 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,50-3,44 (ddt, J = 14,9, 10,6, 6,0 Hz, 1H), 2,12 (pd, J = 9,4, 8,7, 5,5 Hz, 2H), 2,02 - 1,90 (m, 1H), 1,87 - 1,67 (m, 3H), 1,55 (p, J = 6,1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
EXEMPLO I-11
[0284] 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0285] Em um frasco de 4 ml foi adicionado o Exemplo I-1D (75 mg, 0,277 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (106 mg, 0,553 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (37,2 mg, 0,304 mmol) em diclorometano (2 ml).
1,2,3,4-Tetra-hidroquinolina-5-sulfonamida (64,6 mg, 0,304 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob nitrogênio e o resíduo foi dissolvido em metanol e purificado diretamente por meio de HPLC de fase reversa preparativa/método MS de ácido8 trifluoroacético para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,46 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,06 6,99 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 6,2, 3,1 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,21 3,14 (m, 2H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,77 (p, J = 6,3 Hz, 2H), 1,36 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,06 1,02 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 464,9 (M+H)+.
EXEMPLO I-12
[0286] 1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-12A
[0287] 1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxilato de metila
[0288] A mistura do Exemplo I-1C (metil 1-(5-bromo-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxilato) (48 mg, 0,168 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potássio (29,9 mg, 0,202 mmol), acetato de paládio(II) (3,78 mg, 0,017 mmol), butil di-1- adamantilfosfina (9,05 mg, 0,025 mmol), e Cs2CO3 (165 mg, 0,505 mmol) foi adicionada a tolueno (0,9 ml) e água (0,11 ml). A mistura foi tratada com um fluxo de nitrogênio por 1 minuto. A mistura foi agitada a 80 °C por 23 horas, resfriada e dividida entre acetato de etila (30 ml) e 1 M HCl aquoso (10 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (15 ml). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas, concentradas e cromatografadas em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 5% a 25% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 6,97 - 6,93 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 1,83 (tt, J = 5,1, 8,4 Hz, 1H), 1,59 - 1,57 (m, 2H), 1,11 - 1,08 (m, 2H), 0,91 - 0,86 (m, 2H), 0,63 - 0,59 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 247 (M+H)+.
EXEMPLO I-12B
[0289] ácido 1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxílico
[0290] Uma solução do Exemplo I-12A (metil 1-(5-ciclopropil-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxilato) (34,2 mg, 0,139 mmol) em tetra-hidrofurano (~ 1,5 ml) foi diluída com metanol (~ 1,5 ml), tratada com 1 M NaOH aquoso (~ 1 ml) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi aquecida a 60 °C por 20 minutos, tratada com 3 M NaOH aquoso (~ 1 ml), aquecida a 60 °C por 1 hora, resfriada e dividida entre éter metil terc-butílico (40 ml) e 1 M HCl aquoso (15 ml). A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,97 - 6,94 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,82 (tt, J = 5,1, 8,4 Hz, 1H), 1,63 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,16 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 0,90 - 0,85 (m, 2H), 0,63 - 0,57 (m, 2H).
EXEMPLO I-12C
[0291] 1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0292] A uma solução do Exemplo I-12B (ácido 1-(5-ciclopropil-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxílico) (15 mg, 0,065 mmol), EDC (cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) (24,76 mg, 0,129 mmol) e naftaleno-1- sulfonamida (14,72 mg, 0,071 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,3 ml) foi adicionada 4- dimetilaminopiridina (8,68 mg, 0,071 mmol). A mistura foi agitada por 2 dias. A mistura foi dividida entre éter metil terc-butílico (75 ml) e 1 M HCl aquoso (15 ml). A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com 0,2 M HCl aquoso (~ 10 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica, eluindo com a gradiente de 10% a 100% [9:1 diclorometano:[200:1:1 acetato de etila:HCOOH:H2O]] em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-
d6) δ ppm 11,41 (s, 1H), 8,58 - 8,53 (m, 1H), 8,30 - 8,21 (m, 2H), 8,13 - 8,08 (m, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 3H), 6,93 (dd, J = 2,3, 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,84 (tt, J = 5,1, 8,4 Hz, 1H), 1,25 - 1,21 (m, 2H), 0,93 (bs, 2H), 0,89 - 0,84 (m, 2H), 0,62 - 0,57 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 422 (M+H)+.
EXEMPLO I-13
[0293] 1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0294] A uma solução do Exemplo I-12B (ácido 1-(5-ciclopropil-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxílico) (15 mg, 0,065 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (24,76 mg, 0,129 mmol) e quinolina-5-sulfonamida (14,79 mg, 0,071 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,3 ml) foi adicionada 4- dimetilaminopiridina (8,68 mg, 0,071 mmol). A mistura foi agitada por 2 dias à temperatura ambiente. A mistura foi tratada com 4-dimetilaminopiridina (~ 5 mg) adicional e quinolina- 5-sulfonamida (~ 10 mg) e agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi dividida entre éter metil terc-butílico (75 ml) e 1 M HCl aquoso (15 ml). A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com 0,2 M HCl aquoso (~ 10 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica, eluindo com a gradiente de 25% a 100% [200:1:1 acetato de etila:HCOOH:H2O] em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,56 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 1,6, 4,1 Hz, 1H), 8,97 (dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H), 8,35 - 8,29 (m, 2H), 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,3, 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,84 (tt, J = 5,1, 8,5 Hz, 1H), 1,21 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,93 (s, 2H), 0,89 - 0,85 (m, 2H), 0,62 - 0,58 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 423 (M+H)+.
EXEMPLO I-14
[0295] 1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida EXEMPLO I-14A
[0296] 1-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)ciclopropano-1-carboxilato de metila
[0297] A mistura do Exemplo I-1C (metil 1-(5-bromo-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxilato) (0,31 g, 1,087 mmol), acetato de potássio (0,534 g, 5,44 mmol) e bis(pinacolato)diboro (0,828 g, 3,26 mmol) em dioxano (15 ml) foi purgada a vácuo com nitrogênio inúmeras vezes, tratada com complexo de [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), com diclorometano, (0,089 g, 0,109 mmol) e aquecida por 16 horas 100 °C sob nitrogênio. A mistura foi resfriada e dividida entre éter metil terc-butílico (~ 75 ml) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (15 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter metil terc- butílico (~ 25 ml). As camadas de éter metil terc-butílico combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtrada e concentradas. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica, eluindo com a gradiente de 10% a 30% [200:1:1 acetato de etila:HCOOH:H2O] em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7,74 (dd, J = 1,7, 8,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 1,58 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,32 (s, 12H), 1,14 (q, J = 4,1 Hz, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 333 (M+H)+. EXEMPLO I-14B
[0298] 1-(5-hidroxi-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxilato de metila
[0299] Uma solução do Exemplo I-14A (metil 1-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxilato) (136 mg, 0,409 mmol) em metanol (4 ml) foi tratada com 30% de peróxido de hidrogênio aquoso (418 µl, 4,09 mmols) e agitada por 2 dias à temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre éter metil terc- butílico (~ 50 ml) e água (~ 25 ml). As camadas foram separadas. A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com 0,75 M de solução aquosa de penta-hidrato de tiossulfato de sódio (5,1 ml, 4,09 mmols). A mistura bifásica foi tratada com 1 M de HCl aquoso até uma camada aquosa ser ácida. A camada de éter metil terc-butílico foi isolada, lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 6,74 - 6,70 (m, 3H). 4,97 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 1,59 - 1,57 (m, 2H), 1,10 - 1,08 (m, 2H). EXEMPLO I-14C
[0300] 1-(5-isopropoxi-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxilato de metila
[0301] Uma solução do Exemplo I-14B (metil 1-(5-hidroxi-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxilato) (27 mg, 0,121 mmol), carbonato de césio (198 mg, 0,607 mmol) e 2-bromopropano (57,0 µl, 0,607 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, tratada com iodeto de sódio (1,821 mg, 0,012 mmol), aquecida a 60 °C por 30 minutos, resfriada e dividida entre éter metil terc- butílico (30 ml) e água (15 ml). As camadas foram separadas. A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com água (10 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 10% a 30% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,77 (s, 3H), 4,42 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 1,58 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,10 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
EXEMPLO I-14D
[0302] ácido 1-(5-isopropoxi-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxílico
[0303] Uma solução do Exemplo I-14C (metil 1-(5-isopropoxi-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxilato) (15 mg, 0,057 mmol) em tetra-hidrofurano (~ 1,5 ml)
foi diluída com metanol (~ 1,5 ml), tratada com 3 M NaOH aquoso (~ 1 ml) aquecida a 60 °C por 2 horas, resfriada e dividida entre éter metil terc-butílico (40 ml) e 1 M HCl aquoso (10 ml). A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,79 - 6,76 (m, 3H). 4,40 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,63 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,29 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,16 (q, J = 4,2 Hz, 2H).
EXEMPLO I-14E
[0304] 1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida
[0305] A uma solução do Exemplo I-14D (ácido 1-(5-isopropoxi-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxílico) (15 mg, 0,060 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (22,98 mg, 0,120 mmol) e quinolina-5-sulfonamida (18,72 mg, 0,090 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,3 ml) foi adicionada 4- dimetilaminopiridina (14,64 mg, 0,120 mmol). A mistura foi agitada por 80 minutos. A mistura foi dividida entre éter metil terc-butílico (50 ml) e 0,2 M HCl aquoso (15 ml). A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com 0,2 M HCl aquoso (~ 10 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica, eluindo com a gradiente de 25% a 100% [200:1:1 acetato de etila:HCOOH:H2O] em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,62 (bs, 1H), 9,04 (dd, J = 1,5, 4,1 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,37 - 8,29 (m, 2H), 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 2,8, 8,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,47 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,22 - 1,19 (m, 2H), 0,97 - 0,91 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 441 (M+H)+. EXEMPLO I-15
[0306] 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-15A
[0307] ácido 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)ciclopropanocarboxílico
[0308] A 3-bromo-2-metoxi-5-metilpiridina [n° CAS 717843-56-6] (1,0 g, 4,95 mmols) em 20 ml de tetra-hidrofurano seco foi adicionado Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil- 1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (0,077 g, 0,109 mmol) e bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,091 g, 0,099 mmol). Uma solução de (brometo de 1- (metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) recentemente preparada (2,419 g, 9,90 mmols) em tetra-hidrofurano (0,45 mmol/ml, 17 ml) foi adicionada por meio de uma cânula de aço inoxidável sob pressão de nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 40 minutos. Diclorometano e NH4Cl aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 40 g, eluindo com acetato de etila em heptano em 0-50% de gradiente para render metil 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3- il)ciclopropanocarboxilato que foi dissolvido em metanol (10 ml) e 6 M hidróxido de lítio aquoso (3 ml) e agitado a 50 °C por 15 horas. O solvente foi removido, e água (10 ml) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 ml x 2). A camada aquosa foi ajustada a pH de 1~2 e extraída com diclorometano (30 ml x 3), e os extratos lavados com salmoura, secos em MgSO4 e concentrados para fornecer o composto de título que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (APCI+) m/z 208 (M+H)+.
EXEMPLO I-15B
[0309] 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0310] A mistura de ácido 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)ciclopropanocarboxílico (50 mg, 0,241 mmol) do Exemplo I-15A e N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano- 1,3-diamina (74,9 mg, 0,483 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (59,0 mg, 0,483 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e, então, naftaleno-1-sulfonamida (55,0 mg, 0,265 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 45 °C por 3 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em metanol (3 ml) e filtrado. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de A a 95 a 10%) para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,67 (s, 1H), 8,49 (dt, J = 7,1, 3,6 Hz, 1H), 8,29 - 8,18 (m, 2H), 8,11 - 8,04 (m, 1H), 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 - 7,61 (m, 3H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,23 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,94 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS(ESI+) m/z 397 (M+H)+.
EXEMPLO I-16
[0311] 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0312] Exemplo I-11 (60 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (0,5 ml). PEPPSI IPentCl (dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2- ilideno](3-cloropiridil)paládio(II), 11,2 mg, 0,013 mmol, 0,1 eq) em tetra-hidrofurano (0,2 ml) foi adicionado. Brometo de ciclobutilzinco (0,5 M em tetra-hidrofurano, 0,77 ml, 0,39 mmol, 3,0 eq) foi adicionado e a reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação foi purificada diretamente através de HPLC preparativa de fase reversa/método MS de ácido trifluoroacético 7 para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) ppm δ ppm 7,18 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,09 – 6,96 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,43 (q, J = 8,7 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,33 – 2,17 (m, 2H), 2,15 – 1,71 (m, 6H), 1,38 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,03 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 441,1 (M+H)+.
EXEMPLO I-17
[0313] 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0314] Exemplo I-18 (60 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (0,5 ml). PEPPSI IPentCl (dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2- ilideno](3-cloropiridil)paládio(II), 11,2 mg, 0,013 mmol, 0,1 eq) em tetra-hidrofurano (0,2 ml) foi adicionado. Brometo de ciclobutilzinco (0,5 M em tetra-hidrofurano, 0,77 ml, 0,39 mmol, 3,0 eq) foi adicionado e a reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi purificada diretamente através de HPLC preparativa de fase reversa/método MS de ácido trifluoroacético 8 para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,96 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,36 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,46 – 3,34 (m, 1H). 3,31 (s, 3H), 2,29 – 2,17 (m, 2H), 2,11 – 1,84 (m, 3H), 1,84 – 1,71 (m, 1H), 1,24 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,95 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 437,0 (M+H)+.
EXEMPLO I-18
[0315] 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0316] O Exemplo I-18 foi preparado usando o procedimento geral descrito no Exemplo I-11, substituindo quinolina-5-sulfonamida por 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonamida. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9,07 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,94 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,47 – 8,29 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 1,25 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,00 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 460,9 (M+H)+.
EXEMPLO I-19
[0317] 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(pirazolo[1,5-a]piridina-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0318] O Exemplo I-19 foi preparado usando o procedimento geral descrito no Exemplo I-11, substituindo pirazolo[1,5-a]piridina-4-sulfonamida por 1,2,3,4-tetra- hidroquinolina-5-sulfonamida e Exemplo I-3C, por exemplo, I-1D. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,96 (dt, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,2, 1,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,46 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 2,34 – 2,18 (m, 2H), 2,18 – 2,04 (m, 2H), 2,04 – 1,89 (m, 1H), 1,89 – 1,75 (m, 1H), 1,31 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,05 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 427,1 (M+H)+.
EXEMPLO I-20
[0319] 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-7- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0320] O Exemplo I-20 foi preparado usando o procedimento geral descrito no Exemplo I-11, substituindo 1-metil-1H-indol-7-sulfonamida por 1,2,3,4-tetra- hidroquinolina-5-sulfonamida e Exemplo I-3C, por exemplo, I-1D. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,98 – 7,87 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 7,7, 1,2
Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,56 – 3,39 (m, 4H), 2,35 – 2,19 (m, 2H), 2,19 – 2,05 (m, 2H), 2,05 – 1,90 (m, 1H), 1,90 – 1,75 (m, 1H), 1,38 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,07 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) 440,1 m/z (M+H)+.
EXEMPLO I-21
[0321] 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0322] 1H-Indol-4-sulfonamida (21,8 mg, 0,11 mmol, 1,1 eq) foi pesado em um frasco de 4 ml. O Exemplo I-3C (25 mg, 0,10 mmol, 1,0 eq), 4-dimetilaminopiridina (13,6 mg, 0,11 mmol, 1,1 eq) e HCl de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (38,4 mg, 0,20 mmol, 2,0 eq) foram todos combinados e dissolvidos em 0,5 ml de diclorometano. A solução-estoque foi adicionada ao frasco de 4 ml contendo 1H-indol-4-sulfonamida. A reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio, e o resíduo foi dissolvido em sulfóxido de dimetila/metanol. A mistura foi purificada através de HPLC preparativa de fase reversa/método MS de ácido trifluoroacético 7 para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 – 7,54 (m, 2H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,44 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 2,31 – 2,19 (m, 2H), 2,16 – 1,87 (m, 3H), 1,86 – 1,75 (m, 1H), 1,28 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,02 – 0,97 (m, 2H). MS (APCI) m/z 426,1 (M+H)+.
EXEMPLO I-22
[0323] N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3- il]ciclopropano-1-carboxamida
[0324] O Exemplo I-22 foi preparado usando o procedimento geral descrito no Exemplo I-21, substituindo ácido 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropano-1- carboxílico do Exemplo I-8A, por exemplo, I-3C. 1H RMN (500 MHz, sulfóxido de dimetila- d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 11,62 (s, 1H), 8,50 – 8,45 (m, 1H), 7,83 – 7,78 (m, 1H), 7,74 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,61 – 7,54 (m, 2H), 7,29 – 7,22 (m, 1H), 6,72 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 1,29 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,07 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 440,0 (M+H)+.
EXEMPLO I-23
[0325] 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridina-4- sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida
[0326] O Exemplo I-23 foi preparado como descrito no Exemplo I-30D, substituindo o Exemplo I-26B por ácido 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3- il)ciclopropanocarboxílico, e pirazolo[1,5-a]piridina-4-sulfonamida por naftaleno-1- sulfonamida. 1H RMN (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,19 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 8,3, 2,2, 0,7 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,62 – 3,45 (m, 1H). 3,42 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,61 – 2,48 (m, 2H), 2,37 – 2,07 (m, 6H), 2,06 – 1,90 (m, 1H), 1,90 – 1,69 (m, 3H). MS (APCI) m/z 440,1 (M+H)+.
EXEMPLO I-24
[0327] 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7- sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida
[0328] O Exemplo I-24 foi preparado como descrito no Exemplo I-30D, substituindo o Exemplo I-26B por ácido 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3- il)ciclopropanocarboxílico e 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-sulfonamida por naftaleno-1- sulfonamida. 1H RMN (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,18 (s,
1H), 8,02 – 7,96 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 – 7,23 (m, 1H), 7,19 – 7,07 (m, 1H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,59 – 2,49 (m, 2H), 2,35 – 2,26 (m, 2H), 2,22 – 2,11 (m, 4H), 2,05 – 1,90 (m, 1H), 1,90 – 1,69 (m, 3H). MS (APCI) m/z 454,0 (M+H)+.
EXEMPLO I-25
[0329] 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclobutano- 1-carboxamida
[0330] O Exemplo I-25 foi preparado como descrito no Exemplo I-30D, substituindo Exemplo I-26B por ácido 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3- il)ciclopropanocarboxílico e 1-metil-1H-indazol-7-sulfonamida por naftaleno-1- sulfonamida. 1H RMN (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,26 (s, 1H), 8,21 – 8,13 (m, 1H), 8,10 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,16 – 7,07 (m, 1H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,51 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,59 – 2,49 (m, 2H), 2,35 – 2,08 (m, 6H), 2,05 – 1,91 (m, 1H), 1,87 – 1,70 (m, 3H). MS (APCI) m/z 454,0 (M+H)+.
EXEMPLO I-26
[0331] 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclobutano-1- carboxamida EXEMPLO I-26A
[0332] ácido 1-(5-bromo-2-metoxifenil)ciclobutanocarboxílico
[0333] Ao ácido 1-(2-metoxifenil)ciclobutanocarboxílico [N° CAS 74205-38-2](920 mg, 4,46 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionada N-bromosuccinimida (873 mg, 4,91 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Na2S2O3 aquoso saturado foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 24 g, eluindo com metanol em acetato de etila (0-10% em gradiente) para fornecer o composto de título. MS (APCI +) m/z 241 (M-COOH)+. EXEMPLO I-26B
[0334] ácido 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclobutano-1-carboxílico
[0335] A mistura do Exemplo I-26A (200 mg, 0,701 mmol) e [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (PdCl2(dppf)2, 57 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi desgaseificada por borbulhamento de uma corrente de nitrogênio através da suspensão. Brometo de ciclobutilzinco(II) (1 ml, 0,5 M em tetra-hidrofurano) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de cromatografia, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptano em gradiente a 0 a 60% para fornecer o composto de título. MS (APCI +) m/z 215 (M-COOH)+.
EXEMPLO I-26C
[0336] 1H-indazol-4-sulfinato
[0337] Um frasco de micro-ondas de 20 ml foi carregado com 4-bromo-1H-indazol (500 mg, 2,54 mmols), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano-1,4-diium-1,4-dissulfinato (610 mg, 2,54 mmols), e PdCl2(AmPhos)2 (bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II), 90 mg, 0,127 mmol). Uma mistura de N- ciclohexil-N-metilciclo-hexanamina (1,640 ml, 7,61 mmols) em álcool isopropílico anidro (IPA) (10 ml) foi adicionada. O frasco foi vedado com uma tampa Teflon, aspergido por 5 minutos com nitrogênio e submetido a condições de micro-ondas a 110 °C por 2,5 horas.
Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada para render a solução de produto de título bruto. LC/MS (ESI+) m/z 183,1 (M+H)+. EXEMPLO I-26D
[0338] 1H-indazol-4-sulfonamida
[0339] A uma solução de 1H-indazol-4-sulfinato bruto (1 g, 5,52 mmols) em álcool isopropílico (20 ml), água (40 ml) foi adicionada. Após tri-hidrato de acetato de sódio (2,253 g, 16,56 mmols) e ácido (aminooxi)sulfônico (1,872 g, 16,56 mmols) serem adicionados, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia CombiFlash® (H2O (0,01% de ácido trifluoroacético) (A)/ metanol (B), gradiente de 5% a 30% de B em 10 minutos-20 minutos para fornecer o composto de título e foi usado sem a purificação adicional. EXEMPLO I-26E
[0340] 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclobutano-1- carboxamida
[0341] O composto de título foi preparado como descrito no Exemplo I-30D, substituindo Exemplo I-26B por ácido 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3- il)ciclopropanocarboxílico, e 1H-indazol-4-sulfonamida por naftaleno-1-sulfonamida. 1H RMN (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,58 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,54 – 7,46 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1H), 7,17 – 7,10 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 – 6,67 (m, 1H). 3,45 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,46 – 2,37 (m, 2H), 2,32 – 2,21 (m, 2H), 2,17 – 2,04 (m, 4H), 2,02 – 1,88 (m, 1H), 1,86 – 1,72 (m, 1H), 1,70 – 1,58 (m, 1H), 1,58 – 1,47 (m, 1H). MS (APCI) m/z 439,1 (M+H)+. EXEMPLO I-27
[0342] 1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida
[0343] O Exemplo I-27 foi preparado como descrito no Exemplo I-16, substituindo 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-((1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-5-il)sulfonil)ciclobutano-1-
carboxamida do Exemplo I-9, por exemplo, 11, e brometo de ciclopropilzinco por brometo de ciclobutilzinco. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,14 – 6,98 (m, 3H), 6,95 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,06 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,64 – 2,48 (m, 4H), 2,43 – 2,01 (m, 2H), 1,98 – 1,83 (m, 1H), 1,83 – 1,67 (m, 2H), 1,67 – 1,50 (m, 2H), 0,99 – 0,82 (m, 2H), 0,74 – 0,56 (m, 2H). MS (APCI) m/z 441,1 (M+H)+.
EXEMPLO I-28
[0344] 1-(2,5-dimetoxifenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-28A
[0345] 1-(2,5-dimetoxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0346] A uma mistura de bis(dibenzilidenoacetona)paládio (81 mg, 0,14 mmol) e Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (100 mg, 0,14 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (30 ml) foi adicionado 2-bromo-1,4-dimetoxibenzeno (1,05 ml, 7,0 mmols) seguido de ~ 0,4 M brometo de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) em tetra- hidrofurano (21 ml, ~ 8,4 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi arrefecida com ácido cítrico aquoso a 1 M (7 ml) e diluída com salmoura (7 ml) e heptano (15 ml). A fase aquosa foi separada e extraída com éter metil terc-butílico. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentrada e o resíduo foi cromatografado em sílica (15 a 20% de éter metil terc-butílico/heptanos) para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δppm 6,81-6,76 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 1,60-1,57 (m, 2H), 1,12-1,09 (m, 2H). MS (DCI) m/z 254 (M+NH4)+.
EXEMPLO I-28B
[0347] ácido 1-(2,5-dimetoxifenil)ciclopropanocarboxílico
[0348] Metil 1-(2,5-dimetoxifenil)ciclopropanocarboxilato (473 mg, 2,00 mmol) do Exemplo I-28A foi colocado em isopropanol (12 ml), tratado com 3 M NaOH aquoso (4 ml) e aquecido a 55 °C por 15 horas. A reação foi reduzida em volume e acidificada com ácido cítrico aquoso a 1 M (10 ml). A suspensão resultante foi extraída com éter metil terc-butílico e os extratos combinados foram lavados duas vezes com água, e cada lavagem foi extraída novamente com éter metil terc-butílico. Os orgânicos foram secos (Na2SO4) e concentrados para fornecer o composto de título. 1H RMN (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δppm 11,98 (bs, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 1,40 1,37 (m, 2H), 1,04 1,00 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 221 (M-H)-.
EXEMPLO I-28C
[0349] 1-(2,5-dimetoxifenil)-N-(naftalen-1-ilsulfonil)ciclopropanocarboxamida
[0350] A uma mistura de ácido 1-(2,5-dimetoxifenil)ciclopropanocarboxílico (89 mg, 0,4 mmol) do Exemplo I-28B, EDAC HCl de (1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida, 153 mg, 0,80 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (54 mg, 0,44 mmol) em diclorometano anidro (1,5 ml) foi adicionada naftaleno-1-sulfonamida (104 mg, 0,50 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas, concentrada e purificada por HPLC de fase reversa [coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 40 ml/minuto, 20 a 70% de gradiente de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético aquoso] para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δppm 11,46 (s, 1H), 8,58-8,53 (m, 1H), 8,30-8,22 (m, 2H), 8,13- 8,08 (m, 1H), 7,71-7,65 (m, 3H), 6,82 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,25-1,20 (m, 2H), 0,98-0,92 (m, 2H). MS (ESI) m/z 412 (M+H)+.
EXEMPLO I-29
[0351] 1-(2,5-dimetoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0352] A mistura de ácido 1-(2,5-dimetoxifenil)ciclopropanocarboxílico (23 mg, 0,10 mmol) do Exemplo I-28B, quinolina-5-sulfonamida (25 mg, 0,12 mmol), EDAC HCl de (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 38 mg, 0,20 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (13 mg, 0,11 mmol) foi diluída com N,N-dimetilacetamida anidro (400 μl), agitada à temperatura ambiente por 16 horas e depois purificada por HPLC de fase reversa [coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 40 ml/minuto, 10 a 50% de gradiente de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético aquoso] para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δppm 11,60 (bs, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 9,00-8,96 (m, 1H), 8,35 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 1,24-1,20 (m, 2H), 0,98-0,94 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+. EXEMPLO I-30
[0353] 1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftaleno-1- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-30A
[0354] 3-bromo-N,N-dimetil-5-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0355] A uma solução de 3-bromo-2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (1,575 g, 6,05 mmols) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram adicionados 3 ml de uma solução aquosa de dimetilamina a 40% (1,704 g, 15,12 mmols). A mistura ficou turva e inicialmente resfriou, mas depois aqueceu um pouco a cerca de 35 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A camada aquosa foi extraída com hexanos (3 x 5 ml) e os extratos foram filtrados através de um plugue muito pequeno de gel de sílica. O solvente foi aspirado sob uma corrente de nitrogênio para proporcionar o composto do título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,40 (dq, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H), 8,01 - 7,81 (m, 1H). 3,14 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 269 (M+H)+.
EXEMPLO I-30B
[0356] 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropanocarboxilato de metila
[0357] Em um frasco de 4 ml foi adicionado Pd2(dba)3 (tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)) (6,53 mg, 7,14 µmols) e Q-Phos (1,2,3,4,5- pentafenil-1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (1,2,3,4,5-Pentafenil-1′-(di-terc- butilfosfino)ferroceno) (5,07 mg, 7,14 µmols) em tetra-hidrofurano (tetra-hidrofurano) (0,5 ml). 3-Bromo-N,N-dimetil-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (Exemplo I-30A, 96 mg, 0,357 mmol) em tetra-hidrofurano (0,500 ml) foi adicionado. Brometo de (1- (Metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) (0,741 ml, 0,392 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi vertida em 5 ml de NH4Cl aquoso saturado e foi extraída com 2 x 5 ml de éter metil terc-butílico.
A camada orgânica foi concentrada in vacuo e foi levada para a próxima etapa.
EXEMPLO I-30C
[0358] ácido 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3- il)ciclopropanocarboxílico
[0359] Em um frasco de 20 ml, metil 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3- il)ciclopropanocarboxilato (Exemplo I-30B, 536 mg, 1,858 mmol) foi dissolvido em 10 ml de 3:2 de tetra-hidrofurano:metanol. Hidróxido de lítio (5 M solução aquosa, 1,858 ml, 9,29 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada por 16 horas a 45 °C. A amostra foi concentrada in vacuo, e foi acidificada com 2 M HCl aquoso. O material foi purificado diretamente através de HPLC de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex®
Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (50 mm x 21,2 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 2-40 ml/minuto a partir de 0 a 0,5 minuto com A a 5% A, taxa de fluxo de 40 ml/minuto a partir de 0,5 a 4,9 minutos com um gradiente linear A de 5 a 100 e taxa de fluxo de 40 a 2 ml/minuto a partir de 4,9 a 5,0 minutos, para obter composto de título. EXEMPLO I-30D
[0360] 1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftaleno-1- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0361] Em um frasco de 4 ml foi adicionado ácido 1-(2-(dimetilamino)-5- (trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico (Exemplo I-30C, 64 mg, 0,233 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (89 mg, 0,467 mmol), e N,N-dimetilpiridin-4-amina (31,4 mg, 0,257 mmol) em diclorometano (2 ml).
Naftaleno-1-sulfonamida (53,2 mg, 0,257 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em metanol e a mistura foi purificada usando HPLP preparativa de fase reversa/método MS de ácido trifluoroacético 1 para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 8,64 - 8,46 (m, 1H), 8,35 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 8,31 - 8,19 (m, 2H), 8,19 - 8,05 (m, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 3H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,64 (s, 6H), 1,48 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,15 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 464,0 (M+H)+. EXEMPLO I-31
[0362] 1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-31A
[0363] 2-(2-metoxifenila)acrilato de etila
[0364] Uma solução de piruvato de etila (4,47 ml, 40,0 mmols) em tetra- hidrofurano (40 ml) a 0 °C foi tratada por gotejamento com 1 M de brometo de 2- metoxifenilmagnésio em tetra-hidrofurano (20 ml, 20,00 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e arrefecida com solução de NH4Cl aquosa saturada (20 ml). A mistura foi concentrada para remover a maior parte do tetra- hidrofurano. O resíduo foi extraído com éter metil terc-butílico (2 x 50 ml). As camadas de éter metil terc-butílico combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtrada e concentradas. O resíduo foi absorvido em tolueno (50 ml), tratado com mono- hidrato de ácido p-toluenossulfônico (3,80 g, 20,00 mmols), e usando uma armadilha Dean-Starke, aquecido a 120 °C por 1 hora e então aquecido adicionalmente a 140 °C por 30 minutos. A mistura foi resfriada e dividida entre éter metil terc-butílico (~ 50 ml) e solução de NaHCO3 aquosa saturada (25 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 5% a 50% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,33 (ddd, J = 1,8, 7,5, 8,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,7, 7,4 Hz, 1H), 6,96 (td, J = 1,1, 7,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
EXEMPLO I-31B
[0365] 1-(2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxilato de etila
[0366] Uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônio (4,05 g, 18,41 mmols) em dimetilsulfóxido (20 ml) foi tratada com terc-butóxido de potássio (2,065 g, 18,41 mmols), e agitada à temperatura ambiente por 45 minutos. A mistura foi tratada com uma solução do Exemplo I-31A (2-(2-metoxifenila)acrilato de etila) (2,92 g, 14,16 mmols) em tolueno (20 ml), agitada à temperatura ambiente por 50 °C por 1 hora, resfriada a 0 °C, e dividida entre éter metil terc-butílico (100 ml) e 1 M HCl aquoso (50 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter metil terc-butílico (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 ml) e lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas, concentradas e cromatografadas em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 5% a 50% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,26 (td, J = 1,8, 8,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 1,2, 7,5 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 1,1, 8,2 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,59 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
EXEMPLO I-31C
[0367] 1-(5-bromo-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxilato de etila
[0368] Uma solução do Exemplo I-31B (etil 1-(2- metoxifenil)ciclopropanocarboxilato) (1,47 g, 6,67 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml) e água (desgaseificada, 14 ml) foi tratada com tribrometo de benziltrimetilamônio (2,73 g, 7,01 mmols) e agitada por 16 horas à temperatura ambiente. O tetra-hidrofurano foi removido em um evaporador giratório e o resíduo foi extraído com éter metil terc-butílico (duas vezes). As camadas de éter metil terc-butílico combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas em uma almofada de gel de sílica, e concentradas para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,34 (dd, J = 2,5, 8,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,58 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (q, J = 4,2 Hz, 2H).
LC/MS (APCI+) m/z 299.301 (M+H)+.
EXEMPLO I-31D
[0369] 1-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)ciclopropano-1-carboxilato de etila
[0370] A mistura do Exemplo I-31C (1-(5-bromo-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxilato de etila) (1,87 g, 6,25 mmols), acetato de potássio (3,07 g, 31,3 mmols) e bis(pinacolato)diboro (4,76 g, 18,75 mmols) em dioxano (90 ml) foi purgada a vácuo com nitrogênio inúmeras vezes, tratada com complexo de [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), com diclorometano, (0,510 g, 0,625 mmol) e aquecida por 16 horas 100 °C sob nitrogênio. A mistura foi resfriada e dividida entre éter metil terc-butílico (~ 75 ml) e 1 M HCl aquoso (15 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter metil terc-butílico (~ 25 ml). As camadas de éter metil terc-butílico combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas, concentradas e cromatografadas em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 5% a 30% [200:1:1 acetato de etila:HCOOH:H2O] em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,73 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,56 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,32 (s, 12H), 1,15 - 1,09 (m, 5H). EXEMPLO I-31E
[0371] 1-(5-hidroxi-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxilato de etila
[0372] Uma solução do Exemplo I-31D (1-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxilato de etila) (0,65 g, 1,877 mmol) em metanol (20 ml) foi tratada com 30% de solução aquosa de peróxido de hidrogênio (1,918 ml, 18,77 mmols). A mistura foi agitada por 16 horas. A mistura foi diluída com éter metil terc- butílico (100 ml), lavada com 0,1 M HCl aquoso (2 x 100 ml), lavada com a solução de penta-hidrato de tiossulfato de sódio (5,13 g, 20,65 mmols) em água (50 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,73 - 6,67 (m, 3H). 4,97 (s, 1H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,59 - 1,55 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 - 1,06 (m, 2H).
EXEMPLO I-31F
[0373] 1-(5-etoxi-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxilato de etila
[0374] Uma solução do Exemplo I-31E (1-(5-hidroxi-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxilato de etila) (37 mg, 0,157 mmol) e iodoetano (41,5 µl, 0,513 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi tratada com 60% de dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (18,79 mg, 0,470 mmol), agitada à temperatura ambiente por 15 minutos, e dividida entre éter metil terc-butílico (50 ml) e 1 M HCl aquoso (15 ml). As camadas foram separadas e a camada de éter metil terc-butílico foi lavada com 0,2 M HCl aquoso (~ 10 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica eluindo com 10% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,78 - 6,74 (m, 3H). 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,97 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,58 - 1,55 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
EXEMPLO I-31G
[0375] ácido 1-(5-etoxi-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxílico
[0376] Uma solução do Exemplo I-31F (1-(5-etoxi-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxilato de etila) (33 mg, 0,125 mmol) em tetra-hidrofurano (~ 1,5 ml) foi diluída com metanol (~ 1,5 ml), tratada com 3 M NaOH aquoso (~ 1 ml), aquecida a 70 °C por 90 minutos, resfriada e dividida entre éter metil terc-butílico (40 ml) e 1 M HCl aquoso (10 ml). A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 6,80 - 6,77 (m, 3H), 3,96 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,63 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,16 (q, J = 4,1 Hz, 2H). EXEMPLO I-31H
[0377] 1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0378] A uma solução do Exemplo I-31G (ácido 1-(5-etoxi-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxílico) (13 mg, 0,055 mmol), quinolina-5-sulfonamida (17,19 mg, 0,083 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (21,10 mg, 0,110 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,3 ml) foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (13,44 mg, 0,110 mmol). A mistura foi agitada por cerca de 72 horas. A mistura foi dividida entre éter metil terc-butílico (50 ml) e 0,2 M HCl aquoso (15 ml). A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com 0,2 M HCl aquoso (~ 10 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica, eluindo com a gradiente de 25% a 100% [200:1:1 acetato de etila:HCOOH:H2O] em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,60 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 1,6, 4,2 Hz, 1H), 8,97 (dt, J = 1,2, 8,7 Hz, 1H), 8,36 - 8,29 (m, 2H), 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 2,9, 8,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,96 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,96 - 0,93 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 427 (M+H)+. EXEMPLO I-32
[0379] 1-[5-(ciclobutiloxi)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-32A
[0380] ácido 1-(5-ciclobutoxi-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxílico
[0381] Uma solução do Exemplo I-31E (1-(5-hidroxi-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxilato de etila) (41 mg, 0,174 mmol) e bromociclobutano (120 mg, 0,889 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi tratada com 60% de dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (30 mg, 0,750 mmol), agitada à temperatura ambiente por 3 horas, aquecida a 45 °C por 1 hora, resfriada e dividida entre éter metil terc-butílico (50 ml) e 1 M HCl aquoso (15 ml). A camada de éter metil terc- butílico foi lavada com 0,2 M HCl aquoso (10 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 10% a 30% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H), 4,57 - 4,51 (m, 1H). 3,79 (s, 3H), 2,44 - 2,36 (m, 2H), 2,18 - 2,08 (m, 2H), 1,87 - 1,78 (m, 1H), 1,70 - 1,58 (m, 3H), 1,15 (t, J = 3,6 Hz, 2H).
EXEMPLO I-32B
[0382] 1-[5-(ciclobutiloxi)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0383] Uma solução do Exemplo I-32A (ácido 1-(5-ciclobutoxi-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxílico) (8,6 mg, 0,033 mmol), quinolina-5-sulfonamida (10,24 mg, 0,049 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (12,57 mg, 0,066 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,3 ml) foi tratada com 4-dimetilaminopiridina (8,01 mg, 0,066 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi diluída com N,N-dimetilformamida e foi diretamente purificada por HPLC de fase reversa [coluna Waters XBridge™ RP18, 5 µm, 30×100 mm, taxa de fluxo de 40 ml/minuto, 5 - 95% de gradiente de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético] para proporcionar o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,60 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 1,6, 4,2 Hz, 1H), 8,98 (dt, J = 1,1, 8,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,2, 7,5 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,6, 8,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,59 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,43 - 2,34 (m, 2H), 2,06 - 1,95 (m, 2H), 1,81 - 1,71 (m, 1H), 1,68 -
1,56 (m, 1H), 1,21 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,94 (q, J = 4,4 Hz, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 453 (M+H)+. EXEMPLO I-33
[0384] 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclobutano-1- carboxamida
[0385] A mistura do Exemplo I-26B (60 mg, 0,230 mmol), N1-((etilimino)metileno)- N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (71,6 mg, 0,461 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (56,3 mg, 0,461 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 2-Metilquinolina-5-sulfonamida (56,3 mg, 0,254 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 45 °C por 3 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em metanol (3 ml) e filtrado. A purificação através de HPLC com o método de ácido trifluoroacético forneceu o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila- d6) δ ppm 11,49 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 - 8,16 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,51 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 3,17 (s, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,45 - 2,35 (m, 2H), 2,31 (dtt, J = 10,6, 7,5, 2,5 Hz, 2H), 2,22 - 2,06 (m, 4H), 2,04 - 1,92 (m, 1H), 1,90 - 1,77 (m, 1H), 1,73 - 1,50 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 465 (M+H)+. EXEMPLO I-34
[0386] 1-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-34A
[0387] ácido 1-(5-(terc-butil)-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico
[0388] O composto de título foi preparado como descrito no Exemplo I-30B ao Exemplo I-30C, substituindo 2-bromo-4-(terc-butil)-1-metoxibenzeno pelo Exemplo I-30A.
EXEMPLO I-34B
[0389] 1-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0390] Quinolina-5-sulfonamida (24,9 mg, 0,10 mmol, 1,2 eq) foi pesada em um frasco de 4 ml e diclorometano (0,2 ml) foi adicionado. ácido 1-(5-(terc-Butil)-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxílico (24,8 mg, 0,12 mmol, 1,0 eq) do Exemplo I-34A foi misturado com uma solução de cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (38,0 mg, 0,2 mmol, 2,0 eq) e 4-dimetilaminopiridina (13,4 mg, 0,11 mmol, 1,1 eq) em diclorometano (0,5 ml). A solução-estoque foi combinada com a sulfonamida e a mistura foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em 1:1 de sulfóxido de dimetila/metanol e purificado por meio de HPLC preparativa de fase reversa/MS método ácido trifluoroacético 7 para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 9,01 – 8,94 (m, 1H), 8,36 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,28 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,23 (s, 9H), 0,97 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 439,1 (M+H)+. EXEMPLO I-35
[0391] 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-35A
[0392] ácido 1-(5-isopropil-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico
[0393] O composto de título foi preparado como descrito no procedimento descrito do Exemplo I-30B ao Exemplo I-30C, substituindo 2-bromo-4-isopropil-1- metoxibenzeno pelo Exemplo I-30A.
EXEMPLO I-35B
[0394] 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0395] Quinolina-5-sulfonamida (24,9 mg, 0,12 mmol, 1,2 eq) foi pesada em um frasco de 4 ml e diclorometano (0,2 ml) foi adicionado. Ácido 1-(5-(Isopropil)-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxílico (23,4 mg, 0,12 mmol, 1,0 eq) do Exemplo 35A foi misturado com uma solução de cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (38,0 mg, 0,2 mmol, 2,0 eq) e 4-dimetilaminopiridina (13,4 mg, 0,11 mmol, 1,1 eq) em diclorometano (0,5 ml). A solução-estoque foi combinada com a sulfonamida e a mistura foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em sulfóxido de dimetila/metanol (1:1) e purificado por meio de HPLC preparativa de fase reversa/MS método ácido trifluoroacético 7 para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,98 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,36 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,80 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 1,26 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,96 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 425,1 (M+H)+.
EXEMPLO I-36
[0396] 1-[4-fluoro-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0397] O Exemplo I-36 foi preparado como descrito no Exemplo I-34B, substituindo ácido 1-(4-fluoro-5-isopropil-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxílico pelo Exemplo I-34A. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9,07 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,96 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,42 – 8,27 (m, 2H), 7,97 (dd, J =
8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,06 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 1,28 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,97 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 443,0 (M+H)+.
EXEMPLO I-37
[0398] 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-37A
[0399] ácido 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carboxílico
[0400] O composto de título foi preparado como descrito no Exemplo I-30B ao Exemplo I-30C, substituindo 2-bromo-1-metoxi-4-(trifluorometil)benzeno [N° CAS 402-10- 8] pelo Exemplo I-30A. EXEMPLO I-37B
[0401] 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0402] O Exemplo I-37B foi preparado como descrito no Exemplo I-34B, substituindo ácido 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-carboxílico do Exemplo I-37A pelo Exemplo I-34A. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,91 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,40 – 8,29 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 1,29 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,02 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 451,0 (M+H)+.
EXEMPLO I-38
[0403] 1-[5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-38A
[0404] 1-(3-bromo-4-metoxifenil)biciclo[1.1.1]pentano
[0405] Uma solução de 4-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)fenol (0,511 g, 3,19 mmol) e tribrometo de benziltrimetilamônio (1,244 g, 3,19 mmol) em tetra-hidrofurano (9) e água desgaseificada (6,00 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os voláteis foram reduzidos em volume e a mistura resultante foi diluída com 500 ml de éter metil terc-butílico. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados em uma almofada de algodão e concentrados para render 4-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2- bromofenol. O 4-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-bromofenol foi tratado com carbonato de potássio (0,662 g, 4,79 mmol), e sulfato de dimetila (0,453 ml, 4,79 mmols) em acetona (15,96 ml) e agitado à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida com N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,0 ml, 5,73 mmol) e o solvente foi removido. A mistura foi diluída com água e os orgânicos separados, concentrados e purificados usando um cartucho de gel de sílica de 10 g com um gradiente de 1-100% de acetato de etila/heptanos por 20 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,54 (s, 1H), 2,05 (s, 6H).
EXEMPLO I-38B
[0406] ácido 1-(5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico
[0407] O composto de título foi preparado como descrito no procedimento descrito do Exemplo I-30B ao Exemplo I-30C, substituindo 1-(3-bromo-4- metoxifenil)biciclo[1.1.1]pentano do Exemplo I-38A pelo Exemplo I-30A.
EXEMPLO I-38C
[0408] 1-[5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0409] Quinolina-5-sulfonamida (24,9 mg, 0,12 mmol, 1,2 eq) foi pesada em frascos de 4 ml e diclorometano (0,2 ml) foi adicionado. ácido 1-(5-(Biciclo[1.1.1]pentan- 1-il)-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico (25,8 mg, 0,12 mmol, 1,0 eq) do Exemplo I- 38B foi misturado com uma solução de cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]- carbodiimida (38,0 mg, 0,2 mmol, 2,0 eq) e DMAP (4-dimetilaminopiridina, 13,4 mg, 0,11 mmol, 1,1 eq) em diclorometano (0,5 ml). A solução-estoque foi combinada com a sulfonamida e a mistura foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em sulfóxido de dimetila/metanol e purificado através de HPLC preparativa de fase reversa/MS método ácido trifluoroacético 7 para proporcionar o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,97 (dt, J = 8,9, 1,2 Hz, 1H), 8,39 – 8,28 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,49 (s, 1H), 1,99 (s, 6H), 1,25 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,95 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 449,0 (M+H)+.
EXEMPLO I-39
[0410] 1-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0411] O Exemplo I-39 foi preparado como descrito no Exemplo I-34B, substituindo ácido 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-sulfonamida por quinolina-5- sulfonamida. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,32 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,11 – 6,98 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 6,9, 2,6 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,23 – 3,12 (m, 2H), 2,84 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,76 (p, J = 6,2 Hz, 2H), 1,40 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,14 – 0,95 (m, 2H).
MS (APCI) m/z 443,1 (M+H)+.
EXEMPLO I-40
[0412] 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-40A
[0413] 3-bromo-2,4-dimetoxibenzaldeído
[0414] 2-Bromo-1,3-dimetoxibenzeno (2,22 g, 10,2 mmols) dissolvido em diclorometano anidro (25 ml), refrigerado próximo a -40 °C e tratado por alguns minutos com 1 M TiCl4 em diclorometano (15,3 ml, 15,3 mmols) seguido de vários minutos depois com dicloro(metoxi)metano (1,0 ml, 11,1 mmols). A mistura de reação e frasco Dewer foram cobertos com isolamento, permitiu-se que secasse lentamente à temperatura ambiente por 16 horas e depois foi vertida em gelo. O produto foi extraído em diclorometano e os extratos combinados foram secos (Na2SO4), concentrados e cromatografados em sílica (20 a 40% de éter metil terc-butílico/heptano) para render o composto de título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 10,23 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,99 (s, 3H). MS (DCI) m/z 245 / 247 (M+H)+.
EXEMPLO I-40B
[0415] 2-bromo-1,3-dimetoxi-4-metilbenzeno
[0416] Ao ácido trifluoroacético (15 ml) agitado a -15 °C foi adicionado 3-bromo- 2,4-dimetoxibenzaldeído (980 mg, 4,0 mmols) do Exemplo I-40A seguido imediatamente por trietilsilano (3,2 ml, 20 mmols). A mistura de reação foi agitada a frio por seis minutos, concentrada sob vácuo, filtrada através de sílica com clorofórmio/heptano, reconcentrada e cromatografada em sílica (10 a 30% de clorofórmio/heptano) para render o composto de título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7,06 (dq, J = 8,4, 0,75 Hz, 1H), 6,61 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,27 (d, J = 0,75 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 231 / 233 (M+H)+. EXEMPLO I-40C
[0417] 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0418] A bis(dibenzilidenoacetona)paládio (29 mg, 0,050 mmol) e Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (36 mg, 0,051 mmol) sob nitrogênio foi adicionada uma solução de 2-bromo-1,3-dimetoxi-4-metilbenzeno (578 mg, 2,50 mmols) do Exemplo I-40B em tetra-hidrofurano anidro (10 ml) seguido por ~ 0,4 M brometo de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) em tetra-hidrofurano (12,5 ml, ~ 5 mmols) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi arrefecida com ácido cítrico aquoso a 1 M (4 ml) e diluída com salmoura (4 ml) e heptano (10 ml). A fase aquosa foi separada e extraída com éter metil terc-butílico e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas e cromatografadas em sílica (15 a 20% de éter metil terc-butílico/heptanos) para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,06 (dq, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,20 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,72-1,68 (m, 2H), 1,26-1,22 (m, 2H). MS (DCI) m/z = 268 (M+NH4)+. EXEMPLO I-40D
[0419] ácido 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)ciclopropanocarboxílico
[0420] 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)ciclopropanocarboxilato de metila (0,57 g, 2,28 mmols) do Exemplo I-40C foi colocado em isopropanol (15 ml) dentro de uma garrafa de HDPE (polietileno de ala densidade), tratado com 3 M NaOH aquoso (5 ml) e aquecido por um dia a 70 °C. Mais NaOH aquoso a 3 M (2 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida em um frasco de micro-ondas de vidro a 140 °C por 80 minutos, colocada em temperatura ambiente, parcialmente concentrada e acidificada com ácido cítrico aquoso a 1 M (15 ml). O produto desejado foi extraído com éter metil terc-butílico e os extratos combinados foram lavados duas vezes com água. A primeira lavagem foi extraída novamente uma vez com éter metil terc-butílico, seca (Na2SO4) e concentrada para render o composto de título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7,07-7,04 (m, 1H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,19 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,77-1,73 (m, 2H), 1,33-1,26 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 235 (M-H)-.
EXEMPLO I-40E
[0421] 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0422] A uma mistura de ácido 1-(2,6-dimetoxi-3- metilfenil)ciclopropanocarboxílico (40 mg, 0,17 mmol) do Exemplo I-40D, EDAC HCl de (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 65 mg, 0,34 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (23 mg, 0,19 mmol) em diclorometano anidro (600 μl) foi adicionada naftaleno-1- sulfonamida (44 mg, 0,21 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente três horas, concentrada e purificada por HPLC de fase reversa [coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 40 ml/minuto, 20 a 70% de gradiente de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético aquoso] para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,43 (bs, 1H), 8,64-8,58 (m, 1H), 8,28-8,22 (m, 2H), 8,12-8,07 (m, 1H), 7,72-7,63 (m, 3H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,52-1,46 (m, 2H), 1,04-0,99 (m, 2H). MS (ESI) m/z 426 (M+H)+.
EXEMPLO I-41
[0423] 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0424] A mistura de ácido 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)ciclopropanocarboxílico (24 mg, 0,10 mmol) do Exemplo I-40D, quinolina-5-sulfonamida (25 mg, 0,12 mmol), 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (38 mg, 0,20 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (14 mg, 0,11 mmol) em N,N-dimetilacetamida anidro (600 μL) foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa [coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 40 ml/minuto, 10 a 60% de gradiente de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético aquoso] para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,56 (bs, 1H), 9,08-9,03 (m, 2H), 8,36-8,31 (m, 2H), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,11-7,07 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,50-1,45 (m, 2H), 1,06-1,01 (m, 2H). MS (ESI) m/z 427 (M+H)+. EXEMPLO I-42
[0425] 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0426] A mistura de ácido 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)ciclopropanocarboxílico (24 mg, 0,10 mmol) do Exemplo I-40D, 1H-indol-4-sulfonamida (24 mg, 0,12 mmol), 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (38 mg, 0,20 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (14 mg, 0,11 mmol) em N,N-dimetilacetamida anidro (600 μL) foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas e foi purificada por HPLC de fase reversa [coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 40 ml/minuto, 10 a 70% de gradiente de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético aquoso] para render o composto de título. 1H RMN (501 MHz, CD2Cl2 / CD3OD) δppm 9,94 (bs, 1H), 7,79 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 6,71-6,69 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,20-2,18 (m, 3H), 1,52-1,47 (m, 2H), 1,13-1,05 (m, 2H). MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.
EXEMPLO I-43
[0427] 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0428] A mistura de ácido 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)ciclopropanocarboxílico (40 mg, 0,17 mmol) do Exemplo I-40D, 2-metilquinolina-5-sulfonamida (47 mg, 0,21 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (65 mg, 0,34 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (23 mg, 0,19 mmol) em N,N-dimetilacetamida anidro (1,0 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas e depois purificada por HPLC de fase reversa [coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 40 ml/minuto, 10 a 60% de gradiente de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético aquoso] para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δppm 8,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27-8,24 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,09-2,08 (m, 3H), 1,50-1,45 (m, 2H), 1,06-1,01 (m, 2H). MS (ESI) m/z 441 (M+H)+. EXEMPLO I-44
[0429] 1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-44A
[0430] 1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0431] A uma solução de bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,029 g, 0,050 mmol) e Q-Phos (pentafenil(di-terc-butilfosfino)ferroceno, 0,035 g, 0,050 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) à temperatura ambiente foi adicionado 2-bromo-1-metoxi-4- metilbenzeno (Aldrich, N° CAS 23002-45-5) (0,359 ml, 2,487 mmols) seguido de uma solução de brometo de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) recentemente preparado (12,43 ml, 4,97 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas.
Acetato de etila e cloreto de amônio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 24 g, eluindo com acetato de etila em heptano em 0-30% de gradiente ao longo de um período de 15 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,08 - 7,03 (m, 1H), 7,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,58 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,13 - 1,07 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 221 (M+H)+.
EXEMPLO I-44B
[0432] ácido 1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxílico
[0433] 1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxilato de metila do Exemplo I- 44A (0,465 g, 2,111 mmols) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5,00 ml), metanol (5,00 ml) e água (5 ml) e tratado com hidróxido de sódio (0,439 g, 10,98 mmols). Após 4 horas a 60 °C, a mistura de reação foi concentrada, resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida com 3 N HCl aquoso (cerca de 3,5 ml) até que o pH se tornasse ácido. A pasta fluida resultante foi agitada vigorosamente e filtrada. O precipitado foi lavado com água e seco em um forno a vácuo por 16 horas para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,91 (s, 1H), 7,02 (ddd, J = 8,2, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 6,99 - 6,93 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,38 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,99 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 207 (M+H)+. EXEMPLO I-44C
[0434] 1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0435] A uma solução de ácido 1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxílico do Exemplo I-44B (0,100 g, 0,485 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-
dimetilpropano-1,3-diamina (0,186 g, 0,970 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,065 g, 0,533 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionada quinolina-5-sulfonamida (0,101 g, 0,485 mmol). Após 5 horas, a reação foi arrefecida com 3,5 ml de 1 N HCl aquoso e a camada orgânica foi concentrada em vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 24 g, eluindo com acetato de etila em heptano em um gradiente de 0-50% ao longo de um período de 10 minutos. O material bruto foi triturado com metanol e filtrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,55 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,98 (dd, J = 8,7, 1,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 397 (M+H)+.
EXEMPLO I-45
[0436] 1-(2-etoxi-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-45A
[0437] 1-(2-etoxi-6-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0438] Uma solução do Exemplo I-46A (metil 1-(2-hidroxi-6- metoxifenil)ciclopropanocarboxilato) (25 mg, 0,112 mmol) e iodeto de etila (31,8 µl, 0,394 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi tratada com uma dispersão de 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (13,50 mg, 0,337 mmol), agitada à temperatura ambiente por 20 minutos, e dividida entre éter metil terc-butílico (30 ml) e 1 M HCl aquoso (10 ml). A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com água (5 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 5% a 30% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,19 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H). 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 1,66 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 (q, J = 4,4 Hz, 2H).
EXEMPLO I-45B
[0439] ácido 1-(2-etoxi-6-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico
[0440] Uma solução do Exemplo I-45A (metil 1-(2-etoxi-6- metoxifenil)ciclopropanocarboxilato) (25 mg, 0,100 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 ml) e metanol (1,5 ml) foi tratada com 3 M NaOH aquoso (1 ml) e aquecida a 60 °C por 30 minutos, aquecida a 80 °C por 8 horas, resfriada e dividida entre éter metil terc-butílico (50 ml) e 1 M HCl aquoso (15 ml). A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H). 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,71 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,21 - 1,19 (m, 2H). EXEMPLO I-45C
[0441] 1-(2-etoxi-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0442] Uma solução do Exemplo I-45B (ácido 1-(2-etoxi-6- metoxifenil)ciclopropanocarboxílico) (21 mg, 0,089 mmol), quinolina-5-sulfonamida (27,8 mg, 0,133 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (34,1 mg, 0,178 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,3 ml) foi tratada com 4-dimetilaminopiridina (21,72 mg, 0,178 mmol) e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre éter metil terc-butílico (50 ml) e 1 M HCl aquoso (15 ml). A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com 0,2 M HCl aquoso (15 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica, eluindo um gradiente de 25% a 100% [200:1:1 de acetato de etila:ácido fórmico:H2O] em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,25 (bs, 1H), 9,05 (dd, J = 1,6, 4,1 Hz, 1H), 9,00 - 8,97 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 1,3, 7,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,5, 8,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 4,1, 8,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,79 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,39 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LC/MS (APCI+) m/z 427 (M+H)+.
EXEMPLO I-46
[0443] 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-metoxifenil]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-46A
[0444] 1-(2-hidroxi-6-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxilato de metila
[0445] Uma solução do Exemplo I-7A (metil 1-(2,6- dimetoxifenil)ciclopropanocarboxilato) (0,5 g, 2,116 mmols) em diclorometano (20 ml, anidro) sob nitrogênio a - 78 °C foi tratada com 1 M BBr3 em diclorometano (2,96 ml, 2,96 mmols) ao longo de aproximadamente três minutos. A mistura foi agitada a - 78 °C por duas horas. A mistura foi vertida em 1 M HCl aquoso rapidamente agitado (20 ml) a 0 °C ao longo de ~ 30 segundos. A mistura foi transferida para um funil separatório, agitado, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano adicional (~ 25 ml). As camadas de diclorometano combinadas foram secas (MgSO4), filtradas, concentradas e cromatografadas em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 15% a 50% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,15 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 1,0, 8,2 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 1,75 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,17 (q, J = 3,8 Hz, 2H).
EXEMPLO I-46B
[0446] 1-(2-(ciclopropilmetoxi)-6-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxilato de metila
[0447] Uma solução do Exemplo I-46A (metil 1-(2-hidroxi-6- metoxifenil)ciclopropanocarboxilato) (25 mg, 0,112 mmol) e (iodometil)ciclopropano (102 mg, 0,562 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi tratada com uma dispersão de 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (13,50 mg, 0,337 mmol), agitada à temperatura ambiente por 15 minutos, e dividida entre éter metil terc-butílico (30 ml) e 1 M HCl aquoso (10 ml). A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com água (5 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 5% a 30% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,54 - 6,48 (m, 2H), 3,84 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 1,69 - 1,66 (m, 2H), 1,27 - 1,19 (m, 1H), 1,18 - 1,15 (m, 2H), 0,59 - 0,54 (m, 2H), 0,35 - 0,30 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 277 (M+H)+. EXEMPLO I-46C
[0448] ácido 1-(2-(ciclopropilmetoxi)-6-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxílico
[0449] Uma solução do Exemplo I-46B (metil 1-(2-(ciclopropilmetoxi)-6- metoxifenil)ciclopropanocarboxilato) (25 mg, 0,090 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 ml) e metanol (1,5 ml) foi tratada com 3 M NaOH aquoso (1 ml), aquecida a 60 °C por 30 minutos, aquecida a 80 °C por 8 horas, resfriada e dividida entre éter metil terc-butílico (50 ml) e 1 M HCl aquoso (15 ml). A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,53 - 6,48 (m, 2H), 3,84 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,73 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,29 - 1,19 (m, 3H). 0,61 - 0,55 (m, 2H), 0,36 - 0,31 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 263 (M+H)+.
EXEMPLO I-46D
[0450] 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-metoxifenil]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0451] Uma solução do Exemplo I-46C (1-(2-(ciclopropilmetoxi)-6- metoxifenil)ciclopropanocarboxílicoacid) (21,4 mg, 0,082 mmol), quinolina-5-sulfonamida (25,5 mg, 0,122 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (31,3 mg, 0,163 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,3 ml) foi tratada com 4-dimetilaminopiridina (19,93 mg, 0,163 mmol) e agitada por 16 horas à temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre éter metil terc-butílico (50 ml) e 1 M HCl aquoso (15 ml). A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com 0,2 M HCl aquoso (15 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 25% a 100% [200:1:1 acetato de etila:HCOOH:H2O] em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,23 (bs, 1H), 9,04 (dd, J = 1,6, 4,2 Hz, 1H), 8,99 (dt, J = 1,3, 8,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 1,2, 7,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,4, 8,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 4,1, 8,8 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 1,41 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,95 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,81 - 0,72 (m, 1H), 0,26 - 0,21 (m, 2H), 0,07 - 0,03 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 453 (M+H)+.
EXEMPLO I-47
[0452] 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-47A
[0453] 1-(2-metoxi-6-metilfenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0454] A uma solução de 2-bromo-1-metoxi-3-metilbenzeno (Combi-Blocks N° CAS 38197-43-2) (1,024 g, 5,09 mmol) em tetra-hidrofurano (25,5 ml) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,059 g, 0,102 mmol) e Q-Phos (1,2,3,4,5-Pentafenil- 1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (pentafenil(di-terc-butilfosfino)ferroceno, 0,072 g, 0,102 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por cerca de 3 minutos, então, uma solução de 0,4 M de tetra-hidrofurano de (brometo de 1- (metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) (25,5 ml, 10,19 mmol) foi adicionada por gotejamento por 5 minutos e a temperatura interna aumentou de 23,5 °C para 24,8 °C. A reação foi agitada por 15 horas à temperatura ambiente, ponto em que foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (30 ml), diluída com éter metil terc-butílico (130 ml), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi filtrada em uma almofada de gel de sílica. O filtrado foi concentrado em vacuo para render um resíduo bruto que foi purificado através de cromatografia flash, eluindo em um cartucho de gel de sílica de 40 g com 1- 40% de acetato de etila/heptanos por 40 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,15 (t, J =7,9 Hz, 1H), 6,76-6,80 (m, 1H), 6,73 (d, J =8,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,71-1,75 (m, 2H), 1,54 (s, 2H). MS (ESI+) m/z 221 (M+H)+, 243 (M+Na)+.
EXEMPLO I-47B
[0455] 1-(3-bromo-6-metoxi-2-metilfenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0456] Uma solução de metil 1-(2-metoxi-6-metilfenil)ciclopropanocarboxilato do Exemplo I-47A (0,551 g, 2,502 mmols) e tribrometo de benziltrimetilamônio (1,0656 g, 2,73 mmols) em tetra-hidrofurano (7,82 ml) e água desgaseificada (4,69 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Os voláteis foram removidos em vacuo e o material bruto resultante foi diluído com 100 ml de éter metil terc-butílico. Os orgânicos foram filtrados em uma almofada de gel de sílica. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,63
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,78 (tt, J = 6,8, 3,4 Hz, 2H), 1,28 - 1,16 (m, 1H), 1,07 - 0,95 (m, 1H). EXEMPLO I-47C
[0457] 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0458] Uma solução de metil 1-(3-bromo-6-metoxi-2- metilfenil)ciclopropanocarboxilato do Exemplo I-47B (233 mg, 0,779 mmol), carbonato de potássio (431 mg, 3,12 mmols), trimetilboroxina (436 µl, 3,12 mmols) em 1,4-dioxano (6.676 µl) e água (1.113 µl) foi desgaseificada com borbulhamento de nitrogênio por 10 minutos. O complexo de diclorometano de dicloreto de 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II) (254 mg, 0,312 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 90 °C com agitação por 16 horas. O solvente foi reduzido em volume e o material bruto foi diluído com acetato de etila e filtrado através de um filtro de seringa de 4 µM. O solvente foi removido e o material bruto foi cromatografado usando um cartucho de gel de sílica de 24 g com 0-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,77 (t, J = 3,3 Hz, 2H), 1,23 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 6,0 Hz, 1H). EXEMPLO I-47D
[0459] ácido 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)ciclopropanocarboxílico
[0460] 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)ciclopropanocarboxilato de metila do Exemplo I-47C (0,165 g, 0,704 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,5 ml) e metanol (0,500 ml), e água (0,5 ml). A mistura foi tratada com hidróxido de sódio (0,197 g, 4,93 mmols) e agitada à temperatura ambiente por 16 horas, e a 70 °C por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada, resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida com 12 N HCl aquoso (cerca de 1,0 ml) até que o pH se tornasse ácido. A pasta fluida resultante foi agitada vigorosamente e filtrada, e o precipitado foi lavado com água e seco em forno a vácuo por 16 horas para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 11,22 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,88 - 1,75 (m, 2H), 1,35 - 1,23 (m, 1H), 1,13 - 1,00 (m, 1H). EXEMPLO I-47E
[0461] 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0462] A uma solução de ácido 1-(6-metoxi-2,3- dimetilfenil)ciclopropanocarboxílico do Exemplo I-47D (52 mg, 0,236 mmol), cloridrato N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (91 mg, 0,472 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (28,8 mg, 0,236 mmol) em dimetilacetamida anidro (1 ml) foi adicionada quinolina-5-sulfonamida (54,1 mg, 0,260 mmol). Após 16 horas, a reação foi diluída com 1 ml de cloreto de amônio aquoso saturado, depois arrefecida com 0,5 ml de 1 N HCl aquoso para render uma mistura turva. A mistura foi extraída com 3 x 2 ml de diclorometano usando um tubo extrator aquoso/orgânico. O solvente foi removido e o material bruto foi absorvido em dimetilsulfóxido e metanol (1:1) e purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de A a 95 a 10%) para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 9,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 9,34 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,17 - 8,08 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 8,9, 4,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,73 (ddd, J = 10,0, 7,7, 4,0 Hz, 1H), 1,52 (ddd, J = 9,9, 7,5, 4,5 Hz, 1H), 1,11 (ddd, J = 9,4, 7,7, 4,4 Hz, 1H), 0,96 (ddd, J = 9,4, 7,5, 4,0 Hz, 1H). MS (APCI+) m/z 411 (M+H)+.
EXEMPLO I-48
[0463] 1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-48A
[0464] 1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0465] A mistura de 1-(3-bromo-6-metoxi-2-metilfenil)ciclopropanocarboxilato de metila do Exemplo I-47B (286 mg, 0,956 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potássio (170 mg, 1,147 mmol), acetato de paládio(II) (21,46 mg, 0,096 mmol), butil di-1- adamantilfosfina (51,4 mg, 0,143 mmol), e carbonato de césio (934 mg, 2,87 mmols) foi lavada com nitrogênio, combinada com tolueno (5.295 µl, 49,7 mmols) e desgaseificada com uma corrente de nitrogênio por 15 minutos. A mistura foi tratada com água desgaseificada (637 µl, 35,4 mmols) e agitada 90 °C por 18 horas. O solvente foi reduzido em volume e os orgânicos brutos foram aplicados diretamente em um cartucho de gel de sílica de 24 g e purificados usando um gradiente de 5-100% de acetato de etila/hexanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,86 - 1,72 (m, 3H), 1,28 - 1,20 (m, 1H), 1,08 - 0,99 (m, 1H), 0,94 - 0,83 (m, 2H), 0,64 - 0,49 (m, 2H). EXEMPLO I-48B
[0466] ácido 1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)ciclopropanocarboxílico
[0467] 1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)ciclopropanocarboxilato de metila do Exemplo I-48A (0,171 g, 0,657 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,5 ml), metanol (0,500 ml), e água (0,5 ml). A mistura foi tratada com hidróxido de sódio (0,229 g, 5,73 mmols) e agitada à temperatura ambiente por 16 horas, depois a 70 °C por 5 horas. A reação foi concentrada, resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida com 12 N HCl aquoso (cerca de 1,0 ml) até que o pH se tornasse ácido. A pasta fluida resultante foi agitada vigorosamente e filtrada. O material foi lavado com água e seco em forno a vácuo por 16 horas para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,86 - 1,75 (m, 3H), 1,32 - 1,21 (m, 1H), 1,09 (dd, J = 9,5, 4,4 Hz, 1H), 0,92 - 0,82 (m, 2H), 0,60 - 0,52 (m, 2H). EXEMPLO I-48C
[0468] 1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0469] A uma solução de 1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2- metilfenil)ciclopropanocarboxílicoacid do Exemplo I-48B (57 mg, 0,231 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (89 mg, 0,463 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (28,3 mg, 0,231 mmol) em N,N-dimetilacetamida anidro (1 ml) foi adicionada quinolina-5-sulfonamida (53,0 mg, 0,255 mmol). Após 16 horas, a reação foi diluída com 1 ml de água e arrefecida com 0,5 ml de 1 N HCl aquoso. Um precipitado formado. O precipitado foi lavado com água, seco sob uma corrente de nitrogênio, adicionado a 1 ml de metanol, aquecido para dissolver, resfriado, filtrado, diluído com 1 ml de dimetilsulfóxido e purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de A a 95 a 10%) para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 9,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,75 (tdd, J = 11,6, 8,1, 4,7 Hz, 2H), 1,52 (ddd, J = 10,0, 7,4, 4,4 Hz, 1H), 1,10 (ddd, J = 9,7, 7,7, 4,4 Hz, 1H), 1,04 - 0,88 (m, 3H). 0,61 (ddt, J = 13,1, 9,3, 4,8 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 437 (M+H)+.
EXEMPLO I-49
[0470] N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-49A
[0471] 1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0472] A uma solução de bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,029 g, 0,050 mmol) e 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino)ferroceno (0,035 g, 0,050 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) à temperatura ambiente foi adicionado 2-bromo-1-metoxi-4- metilbenzeno (0,359 ml, 2,487 mmols) seguido de uma solução de (brometo de 1- (metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) recentemente preparada (12,43 ml, 4,97 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Acetato de etila e NH4Cl aquoso saturada foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 24 g, eluindo com acetato de etila em heptano em 0-30% de gradiente para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,08 - 7,03 (m, 1H), 7,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,27 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,58 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,13 - 1,07 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 221 (M+H)+.
EXEMPLO I-49B
[0473] ácido 1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxílico
[0474] O Exemplo I-49A (0,465 g, 2,111 mmols) em uma mistura de tetra- hidrofurano (5 ml), metanol (5 ml) e água (5 ml) foi tratado com hidróxido de sódio (0,439 g, 10,98 mmols). A mistura foi agitada a 60 °C por 4 horas. O solvente foi removido e o pH foi ajustado a 1~2 pela adição de 2 N HCl aquoso. A pasta fluida resultante foi vigorosamente agitada e o precipitado foi filtrado, lavado com água e seco em forno a vácuo por 16 horas para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,91 (s, 1H), 7,02 (ddd, J = 8,2, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 6,99 - 6,93 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,38 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,99 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 189 (M+H-H2O)+.
EXEMPLO I-49C
[0475] 4-bromo-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila
[0476] Dicarbonato de di-terc-butila (5,33 ml, 22,95 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-1H-indol (3,00 g, 15,30 mmols) e DMAP (4-dimetilaminopiridina) (0,187 g, 1,530 mmol)) em tetra-hidrofurano (20 ml). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos. A mistura foi dividida entre éter (100 ml) e água (100 ml). A camada de éter foi lavada com (3 x 50 ml) de bicarbonato de sódio aquoso saturado e 75 ml de salmoura. A camada de éter foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica eluindo com 1:100 de acetato de etila: éter de petróleo para proporcionar o composto de título. EXEMPLO I-49D
[0477] N-ciclohexil-N-metilciclohexanamínio 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-4- sulfinato
[0478] Um frasco de micro-ondas de 20 ml foi carregado com terc-butil 4-bromo- 1H-indol-1-carboxilato (500 mg, 1,688 mmol), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano-1,4-diium-
1,4-dissulfinato (406 mg, 1,688 mmol) e PdCl2(AmPhos)2 (bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II), 71,7 mg, 0,101 mmol). Uma solução de N- ciclohexil-N-metilciclohexanamina (1,091 ml, 5,06 mmols) em álcool isopropílico anidro (10 ml) foi adicionada, o frasco foi vedado com uma tampa Teflon, aspergido por 5 minutos com nitrogênio e submetido a condições de micro-ondas a 110 °C por 1 hora. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada para render a solução de composto de título bruto que foi usada sem purificação adicional. MS (ESI+) m/z 282,2 (M+H)+. EXEMPLO I-49E
[0479] 4-sulfamoil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butil
[0480] A uma solução de 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-4-sulfinato bruto (940 mg, 3,35 mmols) em álcool isopropílico (20 ml), água (40 ml) foi adicionada, seguido de um tri-hidrato de acetato de sódio (1.369 mg, 10,06 mmols) e ácido (aminooxi)sulfônico (1.138 mg, 10,06 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer a solução de produto bruto.
O material bruto foi purificado por gel de sílica cromatografia (40% de acetato de etila em petróleo) para render o composto de título. MS (ESI+) m/z 319 (M+23)+. EXEMPLO I-49F
[0481] 1H-indol-4-sulfonamida
[0482] A uma solução de terc-butil 4-sulfamoil-1H-indol-1-carboxilato (800 mg, 2,70 mmols) em diclorometano (16 ml) resfriada a 0 °C, 2,2,2-ácido trifluoroacético (8 ml, 2,70 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 3 horas. Após a conclusão, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para render o composto de título bruto. O material bruto foi lavado com água (10 ml x 2), metanol (5 ml x 2), e diclorometano (5 ml x 2) para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,54 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 197,1 (M+H)+.
EXEMPLO I-49G
[0483] N-(1H-indol-4-ilsulfonil)-1-(2-metoxi-5-metil- fenil)ciclopropanocarboxamida
[0484] O Exemplo I-49B (26 mg, 0,125 mmol), N1-((etilimino)metileno)-N3,N3- dimetilpropano-1,3-diamina, ácido clorídrico (48,8 mg, 0,255 mmol) e N,N-dimetilpiridin- 4-amina (31,1 mg, 0,255 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 1H-Indol-4-sulfonamida (25 mg, 0,127 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 45 °C por 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de HPLC com HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/H2O (0,1% de ácido trifluoroacético) = 5-95%, 20 minutos) para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,63 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 7,71 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 - 6,77 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,24 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 385,24 (M+H)+. EXEMPLO I-50
[0485] 1-[2-metoxi-6-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-50A
[0486] 2-isopropil-6-metoxianilina
[0487] A uma solução de 2-bromo-6-metoxianilina (AK-90829) (1.000 ml, 7,55 mmols) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionado Pd-PEPPSI-IPent-Cl (dicloro[1,3- bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paládio(II), 0,208 g, 0,242 mmol).
Nitrogênio foi borbulhado através da solução por cerca de 3 minutos, então, uma solução de tetra-hidrofurano a 0,4 M de brometo de isopropilzinco(II) (52 ml, 20,80 mmols) foi adicionado por gotejamento por 5 minutos, com nitrogênio lavado com o sistema e a temperatura interna aumentando lentamente de 21 °C a 32 °C. A mistura de reação foi agitada por 15 horas à temperatura ambiente, ponto em que foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (50 ml), diluída com éter metil terc-butílico (400 ml), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi filtrada em uma almofada de gel de sílica e concentrada em vacuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia flash, eluindo em um cartucho de gel de sílica de 40 g com 1 a 40% de acetato de etila/heptanos por 40 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 6,89 - 6,66 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 2,96 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
EXEMPLO I-50B
[0488] 1-(2-isopropil-6-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0489] A uma suspensão resfriada (-5 °C) de 2-isopropil-6-metoxianilina do Exemplo I-50A (0,942 g, 5,70 mmols) em 20% de ácido sulfúrico aquoso (10 ml) foi adicionada uma solução de nitrato de sódio (0,393 g, 5,70 mmols) em água (2 ml) por gotejamento. O material de partida dissolvido lentamente mediante a adição por gotejamento do nitrato de sódio, e a mistura resultante foi agitada no banho de gelo por 1 hora, depois, foi adicionada lentamente a uma solução resfriada de brometo de cobre(I) (1,227 g, 8,55 mmols) em 40% de HBr aquoso (6,75 ml). A mistura foi aquecida a 60 °C por 16 horas, então, resfriada à temperatura ambiente e extraída com 3 x 50 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vacuo. O produto bruto foi cromatografado usando um cartucho de gel de sílica de 10 g com um sistema de solvente de éter metil terc-butílico/hexanos para render 2-bromo-1-isopropil- 3-metoxibenzeno. A uma solução de 2-bromo-1-isopropil-3-metoxibenzeno bruto (0,227 g, 0,991 mmol) em tetra-hidrofurano (4,95 ml) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,011 g, 0,020 mmol) e Q-Phos (1,2,3,4,5-Pentafenil- 1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (pentafenil(di-terc-butilfosfino)ferroceno, 0,014 g, 0,020 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por cerca de 3 minutos, então, uma solução de solução de tetra-hidrofurano a 0,4 M de brometo de (1- (metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) (4,95 ml, 1,982 mmol) foi adicionada por gotejamento por 5 minutos e a temperatura interna aumentou de 17,2 °C a 21,0 °C. A reação foi agitada por 15 horas à temperatura ambiente, no ponto em que foi arrefecida com cloreto de amônio saturado (5 ml), diluída com éter metil terc-butílico (30 ml), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi filtrada em uma almofada de gel de sílica e concentrada em vacuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia flash, eluindo em um cartucho de gel de sílica de 10 g com 1-40% de éter metil terc- butílico/hexanos por 40 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,32 - 7,26 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,46 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 1,81 - 1,75 (m, 2H), 1,29 - 1,22 (m, 5H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 221 (M+H)+.
EXEMPLO I-50C
[0490] ácido 1-(2-isopropil-6-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico
[0491] 1-(2-isopropil-6-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila do Exemplo I-50B (0,095 g, 0,383 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,5 ml) e metanol (0,500 ml), e água (0,5 ml), depois tratado com hidróxido de sódio (0,113 g, 2,83 mmols) e aquecido a 70 °C. Após 5 horas a 70 °C, a reação foi concentrada, resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida com 12 N HCl aquoso (cerca de 0,2 ml) até que o pH se tornasse ácido. A pasta fluida resultante foi agitada vigorosamente e filtrada. O material foi lavado com água e seco em forno a vácuo por 16 horas para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,32 - 7,25 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,49 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,89 - 1,80 (m, 2H), 1,32 - 1,23 (m, 4H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 (dd, J = 9,4, 4,5 Hz, 1H).
EXEMPLO I-50D
[0492] 1-[2-metoxi-6-(propan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0493] A uma solução de ácido 1-(2-isopropil-6- metoxifenil)ciclopropanocarboxílico do Exemplo I-50C (70 mg, 0,299 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (115 mg, 0,598 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (36,5 mg, 0,299 mmol) em N,N-dimetilacetamida anidro (1,0 ml) foi adicionada quinolina-5-sulfonamida (68,4 mg, 0,329 mmol). Após 16 horas, a reação foi diluída com um pequeno pedaço de gelo e arrefecida com 0,5 ml de 1 N HCl aquoso um precipitado formado. O precipitado foi lavado com água, e seco sob uma corrente de nitrogênio. O material bruto foi absorvido em uma quantidade pequena de 10% de metanol/diclorometano e purificado usando um cartucho de gel de sílica de 10 g com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 9,01 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,76 (ddd, J = 8,8, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,41 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,32 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,79 (ddd, J = 10,2, 7,4, 3,7 Hz, 1H), 1,51 (ddd, J = 9,6, 7,1, 4,2 Hz, 1H), 1,18
(d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,06 (ddd, J = 9,4, 7,4, 4,2 Hz, 1H), 1,01 (dd, J = 7,3, 3,9 Hz, 1H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 425 (M+H)+. EXEMPLO I-51
[0494] 1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-51A
[0495] 2-ciclobutil-6-metoxianilina
[0496] A uma solução de 2-bromo-6-metoxianilina (1,539 g, 7,62 mmols) em tetra-hidrofurano (12 ml) foi adicionado complexo de diclorometano de dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) (0,297 g, 0,364 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por cerca de 3 minutos, depois, uma solução de tetra-hidrofurano a 0,35 M de brometo de ciclobutilzinco(II) (40 ml, 14,00 mmols) foi adicionada por gotejamento por 5 minutos. A reação foi agitada por 15 horas à temperatura ambiente.
Uma solução de brometo de ciclobutilzinco adicional (24 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A reação foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (50 ml), diluída com éter metil terc-butílico (400 ml) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada em vacuo para render o material bruto que foi purificado através de cromatografia flash, eluindo em um cartucho de gel de sílica de 40 g com 1-60% de éter metil terc-butílico/hexanos por 40 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 6,81 (ddd, J = 7,5, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 3,59 - 3,49 (m, 1H), 2,47 - 2,37 (m, 2H), 2,27 - 2,16 (m, 2H), 2,09 (tdt, J = 10,5, 9,3, 7,9 Hz, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 178 (M+H)+. EXEMPLO I-51B
[0497] 1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0498] A uma suspensão resfriada (0 °C) de 2-ciclobutil-6-metoxianilina do
Exemplo I-51A (0,450 g, 2,54 mmols) em 40% de HBr aquoso (1 ml) foi adicionada uma solução de nitrato de sódio (0,175 g, 2,54 mmols) em água (0,5 ml) por gotejamento,
mantendo uma temperatura interna abaixo de 5 °C.
A mistura resultante foi agitada no banho de gelo por 1 hora, depois foi adicionada a uma solução de brometo de cobre (I) (0,364 g, 2,54 mmols) em 40% de HBr aquoso (1 ml). A mistura foi aquecida a 85 °C por
1 hora, depois resfriada à temperatura ambiente e extraída com 3 x 50 ml de éter metil terc-butílico.
Os extratos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, e filtrada em uma almofada de gel de sílica para render 2-bromo-1-
ciclobutil-3-metoxibenzeno bruto.
A uma solução do 2-bromo-1-ciclobutil-3-
metoxibenzeno bruto (0,090 g, 0,373 mmol) em tetra-hidrofurano (1,866 ml) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona)paládio (4,29 mg, 7,47 µmol) e Q-Phos (1,2,3,4,5-
pentafenilentafenil-1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (pentafenil(di-terc-
butilfosfino)ferroceno, 5,31 mg, 7,47 µmols). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por cerca de 3 minutos, pentafenila a 0,4 M em solução de tetra-hidrofurano de brometo de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) (1,866 ml, 0,747 mmol) foi adicionada por gotejamento por 5 minutos e a temperatura interna aumentou de 17,2 °C a 21,0 °C.
A reação foi agitada por 15 horas à temperatura ambiente, ponto em que foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (30 ml), diluída com éter metil terc-butílico (130 ml),
e as camadas foram separadas.
A camada orgânica foi filtrada em uma almofada de gel de sílica e concentrada em vacuo para render material bruto que foi purificado através de cromatografia flash, eluindo em um cartucho de gel de sílica de 12 g com 1-40% de éter metil terc-butílico/hexanos por 40 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,02 (dt, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 6,77
(dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 1H). 3,83 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,39 - 2,30 (m,
1H), 2,29 - 2,19 (m, 2H), 2,13 - 1,97 (m, 2H), 1,90 - 1,81 (m, 1H), 1,81 - 1,69 (m, 2H), 1,19 - 1,07 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 221 (M+H)+. EXEMPLO I-51C
[0499] ácido 1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico
[0500] 1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila do Exemplo I-51B (0,028 g, 0,108 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,5 ml) e metanol (0,500 ml), e água (0,5 ml), tratado com hidróxido de sódio (0,075 g, 1,875 mmol) e aquecido a 70 °C. Após 3 horas, a reação foi concentrada, resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida com 12 N HCl aquoso (cerca de 0,2 ml) até que o pH se tornasse ácido. O material bruto foi absorvido em éter metil terc-butílico e seco em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,33 - 7,25 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 1H). 3,84 (s, 3H), 2,39 - 2,27 (m, 1H), 2,27 - 2,10 (m, 2H), 2,09 - 1,94 (m, 1H), 1,92 - 1,76 (m, 3H), 1,24 - 1,15 (m, 3H). MS (DCI+) m/z 247 (M+H)+.
EXEMPLO I-51D
[0501] 1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0502] A uma solução de ácido 1-(2-ciclobutil-6- metoxifenil)ciclopropanocarboxílico do Exemplo I-51C (20 mg, 0,081 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (31,1 mg, 0,162 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (9,92 mg, 0,081 mmol) em N,N-dimetilacetamida anidro (0,4 ml) foi adicionada quinolina-5-sulfonamida (18,60 mg, 0,089 mmol). Após 16 horas, a reação foi diluída com um pequeno pedaço de gelo e arrefecida com 0,25 ml de 1 N HCl aquoso um precipitado formado. O precipitado foi lavado com gelo e foi absorvido em 1,5 ml de metanol/dimetilsulfóxido, filtrado e purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de A a 95 a 10%) para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 9,01 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,73 (dt, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,40 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (p, J = 8,7 Hz, 1H), 2,35 - 2,22 (m, 1H), 2,15 - 2,03 (m, 1H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,94 - 1,78 (m, 2H), 1,78 - 1,63 (m, 2H), 1,51 - 1,42 (m, 1H), 1,07 - 0,90 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 437 (M+H)+.
EXEMPLO I-52
[0503] 1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-52A
[0504] 1-metoxi-4-(2-metoxipropan-2-il)benzeno
[0505] A uma solução de 2-(4-metoxifenil)propan-2-ol (N° CAS 7428-99-1) (2,3 g, 13,84 mmols) em N,N-dimetilformamida (13 ml) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (0,830 g, 20,76 mmols). Após 30 minutos, iodometano (1,298 ml, 20,76 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada a 0 °C por 1 hora. A mistura foi arrefecida por meio de adição de cloreto de amônio aquoso saturado (50 ml) e extraída com acetato de etila. O material bruto foi purificado por cromatografia, eluindo em cartucho de gel de sílica de 40 g com um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm
7,33 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 1,51 (s, 6H).
MS (DCI+) m/z 149 (M+H-metanol)+. EXEMPLO I-52B
[0506] 2-(3-bromo-4-metoxifenil)propan-2-ol
[0507] Uma solução de 1-metoxi-4-(2-metoxipropan-2-il)benzeno do Exemplo I- 52A (1,75 g, 9,71 mmols) e tribrometo de benziltrimetilamônio (4,16 g, 10,68 mmols) em tetra-hidrofurano (30,3 ml) e água desgaseificada (18,20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. Os voláteis foram removidos em vacuo e a mistura resultante foi diluída com 100 ml de éter metil terc-butílico e os orgânicos foram concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia, eluindo em cartucho de gel de sílica de 40 g com um gradiente de 0-50% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 20 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,68 (s, 1H), 1,56 (s, 6H). MS (DCI+) m/z 227 (M+H-H2O)+. EXEMPLO I-52C
[0508] 2-bromo-1-metoxi-4-(2-metoxipropan-2-il)benzeno
[0509] A uma solução de 2-(3-bromo-4-metoxifenil)propan-2-ol do Exemplo I-52B (0,45 g, 1,836 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 ml) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (0,147 g, 3,67 mmols). Após 30 minutos, iodometano (0,230 ml, 3,67 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada a 0 °C por 3 horas. A mistura foi arrefecida por meio de adição de cloreto de amônio aquoso saturado (20 ml) e extraída com acetato de etila. O material bruto foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo em um cartucho de gel de sílica de 10 g com um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 10 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,6, 2,3
Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 1,50 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 227 (M+H-metanol)+. EXEMPLO I-52D
[0510] 1-(2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0511] A uma solução de bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,022 g, 0,039 mmol) e Q-Phos (pentafenil(di-terc-butilfosfino)ferroceno, 0,028 g, 0,039 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) à temperatura ambiente foi adicionado 2-bromo-1-metoxi-4-(2- metoxipropan-2-il)benzeno do Exemplo I-52C (0,364 ml, 1,956 mmol) em 1 ml de tetra- hidrofurano seguido de uma solução de brometo de (1- (metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) recentemente preparado (9,78 ml, 3,91 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Acetato de etila e cloreto de amônio aquoso saturado foram adicionados, e a camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 24 g, eluindo com acetato de etila em heptano em 0-50% de gradiente ao longo de um período de 15 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 0H), 7,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,11 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 247 (M+H-metanol)+.
EXEMPLO I-52E
[0512] ácido 1-(2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxílico
[0513] 1-(2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila do Exemplo I-52D (435 mg, 1,563 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3,50 ml), metanol (3,50 ml), e água (3,5 ml) e tratado com hidróxido de sódio (313 mg, 7,81 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 45 °C por 2 horas e a 35 °C por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada, resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida com ácido cítrico aquoso 1 N (cerca de 5,5 ml) até um pH de ~ 5. A pasta fluida resultante foi agitada vigorosamente e filtrada, e o precipitado foi lavado com água e seco em forno a vácuo por 16 horas para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio- d) δ ppm 10,82 (bs, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 1,65 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,17 (q, J = 4,2 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 233 (M+H-metanol)+.
EXEMPLO I-52F
[0514] 1-(2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)-N-(quinolin-5- ilsulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0515] A uma solução de ácido 1-(2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2- il)fenil)ciclopropanocarboxílico do Exemplo I-52E (0,100 g, 0,378 mmol), cloridrato de N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,145 g, 0,757 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (0,051 g, 0,416 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionada quinolina-5-sulfonamida (0,079 g, 0,378 mmol). Após 16 horas, a reação foi arrefecida com 1 ml de ácido cítrico aquoso 1 N e a camada orgânica foi concentrada em vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 10 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 10 minutos. O material foi triturado com dietil éter e filtrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,55 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,97 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 1,41 (s, 6H), 1,31 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,95 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 453 (M-H)-.
EXEMPLO I-53
[0516] N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1- carboxamida
[0517] A mistura do Exemplo I-49B (50 mg, 0,242 mmol) e N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina, ácido clorídrico (93 mg, 0,485 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (59,2 mg, 0,485 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 3a,7a-Di-hidro-1H-indazol-4- sulfonamida (58,0 mg, 0,291 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 45 °C por duas horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em metanol (3 ml) e filtrado através de um filtro de seringa. O filtrado foi purificado através de HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/H2O (0,1% de ácido trifluoroacético),) forneceu o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,62 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 - 7,49 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,45-3,41 (m, 1H). 2,24 (qt, J = 8,0, 2,4 Hz, 2H), 2,06 (pd, J = 9,2, 2,7 Hz, 2H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,85 - 1,70 (m, 1H), 1,26 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,94 (s, 2H). MS (APCI+) m/z 386 (M+H) +. Também foi obtido 1-(1-(2-metoxi- 5-metilfenil)ciclopropanocarbonil)-1H-indazol-4-sulfonamida. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 8,50 (ddd, J = 7,5, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,70 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,38 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 386 (M+H)+. EXEMPLO I-54
[0518] 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2,3-di-hidro-1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-54A
[0519] 1-(2-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0520] A uma mistura de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,086 g, 0,094 mmol), 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino)ferroceno (0,133 g, 0,187 mmol) e 1- bromo-2-metoxibenzeno (2,313 ml, 18,71 mmols) em tetra-hidrofurano (144 ml) sob gás de nitrogênio, (brometo de 1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) (47,8 ml, 22,46 mmol) foi adicionado lentamente. Após a adição, a mistura agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (20 ml) e 200 ml de acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de amônio aquoso saturado e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica de 120 g, eluindo com 0 a 20% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto de título. MS (APCI+) m/z 207 (M+H)+. EXEMPLO I-54B
[0521] 1-(5-bromo-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0522] Uma solução de 1-(2-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila (3,8 g, 18,4 mmols) e tribrometo de benziltrimetilamônio (772 g, 19,80 mmols) em tetra- hidrofurano (58,8 ml) e água (35,3 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os solventes foram removidos sob vácuo e a camada aquosa resultante foi diluída com 85 ml de éter metil terc-butílico. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados em uma almofada de gel de sílica e concentrados para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,38 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 1,64 - 1,61 (m, 2H), 1,14 - 1,09 (m, 2H).
EXEMPLO I-54C
[0523] ácido 1-(5-bromo-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico
[0524] Uma mistura do Exemplo I-54B (4,88 g, 17,11 mmols) em tetra-hidrofurano (35 ml) e metanol (35,0 ml) foi tratada com hidróxido de sódio aquoso a 3 M (28,5 ml, 86 mmols) e aquecida a 50 °C por 3 horas e concentrada. O resíduo foi resfriado em um banho de gelo e o pH foi cuidadosamente ajustado para 1~2 pela adição de 6 N HCl aquoso. A pasta fluida resultante foi agitada vigorosamente e filtrada. O precipitado foi lavado com água e seco em forno a vácuo de um dia para o outro para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 12,06 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,36 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,01 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
EXEMPLO I-54D
[0525] ácido 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico
[0526] Uma mistura do Exemplo I-54C (0,8 g, 2,95 mmols) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (435 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi desgaseificada por borbulhamento de uma corrente de nitrogênio através da suspensão, e brometo de ciclobutilzinco(II) (0,5 M em tetra-hidrofurano, 12 ml) foi adicionado através de um filtro de seringa. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 25 g, eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em heptano a 0-40% de gradiente para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,11 (ddd, J = 8,3, 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,45 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 2,34 - 2,25 (m, 2H), 2,14 - 2,04 (m, 2H), 2,03 - 1,91 (m, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,63 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,17 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 246 (M+H)+. EXEMPLO I-54E
[0527] 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(indolin-4- ilsulfonil)ciclopropanocarboxamida
[0528] Uma mistura do Exemplo I-54D (50 mg, 0,203 mmol) e N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina, ácido clorídrico (78 mg, 0,406 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (49,6 mg, 0,406 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Indolina-4-sulfonamida (40,7 mg, 0,203 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 40 °C por 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em metanol (3 ml) e filtrado através de um filtro de seringa. A purificação por meio de HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/H2O (0,1% de ácido trifluoroacético), 5-95%, 20 minutos) forneceu o Exemplo I-54E. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 10,83 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 16,1, 8,1 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,48-3,43(m, 3H), 3,14 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,24 (qt, J = 8,1, 2,5 Hz, 2H), 2,07 (pd, J = 9,1, 2,6 Hz, 2H), 1,93 (dtd, J = 11,4, 9,8, 8,9, 2,2 Hz, 1H), 1,83 - 1,73 (m, 1H), 1,35 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,00 (s, 2H). MS (ácido trifluoroacético/APCI+) m/z 427 (M+H)+. Também foi fornecido o produto oxidado, Exemplo I-55.
EXEMPLO I-55
[0529] 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0530] O composto de título foi obtido como um subproduto do Exemplo I-54E. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,62 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 - 7,49 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,45-3,41 (m, 1H). 2,24 (qt, J = 8,0, 2,4 Hz, 2H), 2,06 (pd, J = 9,2, 2,7 Hz, 2H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,85 - 1,70 (m, 1H), 1,26 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,94 (s, 2H). MS (APCI+) m/z 427 (M+H)+.
EXEMPLO I-56
[0531] 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0532] Uma mistura do Exemplo I-54D (60 mg, 0,244 mmol) e N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina, ácido clorídrico (93 mg, 0,487 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (59,5 mg, 0,487 mmol) em diclorometano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 1H-Indazol-4-sulfonamida (58,2 mg, 0,292 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 45 °C por 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em metanol (3 ml). A purificação através de HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/H2O (0,1% de ácido trifluoroacético), 5-95%, 20 minutos) forneceu o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 13,60 (s, 1H), 11,28 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,45-3,42 (m, 3H). 2,29 - 2,20 (m, 2H), 2,13 - 2,01 (m, 2H), 1,98 - 1,88 (m, 1H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,25 - 1,22 (m, 2H), 0,96 (s, 2H). MS (ESI+): m/z = 426 (M+H). Também foi fornecido 1-(1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclopropanocarbonil)-1H- indazol-4-sulfonamida. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 8,52 - 8,48 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,28 (qq, J = 7,5, 2,5 Hz, 2H), 2,09 (pd, J = 9,0, 8,6, 2,6 Hz, 2H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,82 (tdd, J = 12,3, 11,1, 6,9, 2,7 Hz, 1H), 1,71 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,39 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
EXEMPLO I-57
[0533] 1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0534] Em um frasco de 4 ml foi adicionado o Exemplo I-30C (64 mg, 0,233 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (89 mg, 0,467 mmol), e N,N-dimetilpiridin-4-amina (31,4 mg, 0,257 mmol) em diclorometano (1 ml). Quinolina-5-sulfonamida (53,5 mg, 0,257 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi dissolvido em metanol. A amostra foi purificada por meio de HPLC preparativa de fase reversa/método MS de ácido trifluoroacético 1, e subsequentemente repurificado usando o método AA3 para proporcionar o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9,03 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,24 - 8,16 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,75 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 2,77 (s, 6H), 1,35 - 1,30 (m, 2H), 0,79 - 0,72 (m, 2H). MS (APCI) m/z 464,9 (M+H)+.
EXEMPLO I-58
[0535] 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida
[0536] O Exemplo I-58 foi preparado como descrito no Exemplo I-62, substituindo 1-metil-1H-indol-4-sulfonamida por 2-metilquinolina-8-sulfonamida. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 – 7,11 (m, 1H), 6,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 3,0, 0,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,43 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 2,25 (qt, J = 7,7, 2,3 Hz, 2H), 2,14 – 1,71 (m, 4H), 1,26 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,00 – 0,91 (m, 2H). MS (APCI) m/z 439,0 (M+H)+.
EXEMPLO I-59
[0537] 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida
[0538] O Exemplo I-59 foi preparado como descrito no Exemplo I-62, substituindo 1-metil-1H-indol-7-sulfonamida por 2-metilquinolina-8-sulfonamida. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,92 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,24 – 7,10 (m, 2H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,44 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,32 – 2,17 (m, 2H), 2,16 – 1,72 (m, 4H), 1,37 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,01 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 439,0 (M+H)+.
EXEMPLO I-60
[0539] 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0540] O Exemplo I-60 foi preparado como descrito no Exemplo I-62, substituindo 1-metil-1H-indazol-7-sulfonamida por 2-metilquinolina-8-sulfonamida. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,29 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,50 – 3,37 (m, 1H). 3,24 (s, 3H), 2,31 – 2,17 (m, 2H), 2,13 – 1,88 (m, 3H), 1,85 – 1,74 (m, 1H), 1,38 – 1,27 (m, 2H), 0,96 (s, 2H). MS (APCI) m/z 440,0 (M+H)+. EXEMPLO I-61
[0541] 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridina-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0542] O Exemplo I-61 foi preparado como descrito no Exemplo I-62, substituindo pirazolo[1,5-a]piridina-4-sulfonamida por 2-metilquinolina-8-sulfonamida. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,93 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,84 – 7,77 (m, 1H), 7,20 – 7,02 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 7,1, 2,3 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 3,50 – 3,37 (m, 4H), 2,40 – 2,17 (m, 2H), 2,12 – 1,86 (m, 3H), 1,86 – 1,73 (m, 1H), 1,27 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,00 – 0,91 (m, 2H). MS (APCI) m/z 426,0 (M+H)+. EXEMPLO I-62
[0543] 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-8-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0544] 2-Metilquinolina-8-sulfonamida (21,7 mg, 0,10 mmol, 1,0 eq) foi pesada em um frasco de 4 ml. Ácido 1-(5-Ciclobutil-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico (20,0 mg, 0,08 mmol, 1,0 eq) do Exemplo I-54D, cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]- carbodiimida (30,9 mg, 0,16 mmol, 2,0 eq) e DMAP (4-dimetilaminopiridina, 10,9 mg, 0,09 mmol, 1,1 eq) diclorometano dissolvido (0,5 ml) foi adicionado e a reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio, e o resíduo foi reconstituído em dimetilsulfóxido/metanol (1:1). A amostra foi purificada por meio de HPLC preparativa de fase reversa/MS método ácido trifluoroacético 7 para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,77 – 7,68 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,47 – 3,40 (m, 1H). 3,34 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,31 – 2,20 (m, 2H), 2,12 – 1,89 (m, 3H), 1,85 – 1,76 (m, 1H), 1,32 – 1,21 (m, 2H), 1,02 – 0,94 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 451,0 (M+H)+.
EXEMPLO I-63
[0545] 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0546] A mistura do Exemplo I-54D (60 mg, 0,244 mmol) e N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (76 mg, 0,487 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (59,5 mg, 0,487 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, e 2-metilquinolina-5-sulfonamida (59,6 mg, 0,268 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 45 °C por 2 horas, e agitada a 45 °C por 3 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em metanol (3 ml) e filtrado. A purificação através de HPLC com o método de ácido trifluoroacético forneceu o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,51 (s, 1H), 8,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,30 - 8,20 (m, 2H), 7,94 - 7,86 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,24 (qq, J = 7,3, 2,5 Hz, 2H), 2,07 (pd, J = 9,0, 2,5 Hz, 2H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,84 - 1,73 (m, 1H), 1,29 - 1,20 (m, 2H), 0,96 (q, J = 4,4 Hz, 2H).
MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+.
EXEMPLO I-64
[0547] 1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0548] A mistura do Exemplo I-49B (60 mg, 0,291 mmol) e N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (90 mg, 0,582 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (71,1 mg, 0,582 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 2-Metilquinolina-5-sulfonamida (71,1 mg, 0,320 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 45 °C por 2 horas, e foi agitada a 45 °C por 3 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em metanol (3 ml) e foi filtrado.
A purificação através de HTP com o método de ácido trifluoroacético forneceu o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,49 (s, 1H), 8,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28 - 8,18 (m, 2H), 7,92 - 7,85 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 7,00 - 6,89 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 411 (M+H)+.
EXEMPLO I-65
[0549] 1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-65A
[0550] 1-(5-(difluorometoxi)-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxilato de etila
[0551] Uma solução do Exemplo I-31E (etil 1-(5-hidroxi-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxilato) (30 mg, 0,127 mmol) em acetonitrila (0,6 ml) a 0 °C foi tratada por gotejamento com 2 M KOH em água (635 µl, 1,270 mmol) por 2 minutos, agitada por 5 minutos, tratada com fosfonato de dietil (bromodifluorometila) (49,6 µl, 0,279 mmol) por gotejamento por 2 minutos, agitada a 0 °C por 30 minutos, e dividida entre éter metil terc-butílico (50 ml) e água (25 ml). O éter metil terc-butílico foi lavado com salmoura, seco (MgSO4), filtrado, concentrado e cromatografado em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 10% a 100% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7,02 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,60 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (q, J = 4,2 Hz, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 287 (M+H)+.
EXEMPLO I-65B
[0552] ácido 1-(5-(difluorometoxi)-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxílico
[0553] Em um frasco, uma solução do Exemplo I-65A (etil 1-(5-(difluorometoxi)- 2-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato) (20 mg, 0,070 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 ml) e metanol (1,5 ml) foi tratada com 3 M NaOH aquoso (1,5 ml), agitada a 80 °C por 12 horas, resfriada e dividida entre 1 M HCl aquoso (15 ml) e éter metil terc-butílico (50 ml).
A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,03
(dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,40 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,67 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,16 (q, J = 4,2 Hz, 2H). EXEMPLO I-65C
[0554] 1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxifenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0555] Uma solução do Exemplo I-65B (ácido 1-(5-(difluorometoxi)-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxílico (17,2 mg, 0,067 mmol), quinolina-5-sulfonamida) (27,7 mg, 0,133 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (25,5 mg, 0,133 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (16,28 mg, 0,133 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,3 ml) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre éter metil terc-butílico (50 ml) e 1 M HCl aquoso (15 ml). A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com 0,2 M HCl aquoso (15 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 25% a 100% [200:1:1 de acetato de etila:ácido fórmico:H2O] em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,69 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 1,6, 4,2 Hz, 1H), 8,94 (dd, J = 1,2, 8,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 4,1, 8,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 3,0, 8,7 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,26 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,98 (q, J = 4,5 Hz, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 449 (M+H)+. EXEMPLO I-66
[0556] 1-(2,6-dietoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-66A
[0557] 1-(2,6-di-hidroxifenil)ciclopropano-1-carboxilato de metila
[0558] Uma solução do Exemplo I-7A (metil 1-(2,6- dimetoxifenil)ciclopropanocarboxilato) (1,03 g, 4,36 mmols) em CH2Cl2 (50 ml) foi resfriada a -78 °C sob nitrogênio, tratada por gotejamento com BBr3 a 1 M em CH2Cl2 (4,5 ml, 4,5 mmols), agitada a - 78 °C por 40 minutos, tratada com mais BBr3 de 1 M em CH2Cl2 (4 ml, 4 mmols), agitada a - 78 °C por 25 minutos, e tratada de uma só vez com HCl aquoso a 1 M (25 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (25 ml). As camadas de CH2Cl2 combinadas foram secas (MgSO4), filtradas, concentradas e cromatografadas em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 15% a 50% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 9,05 (s, 2H), 6,82 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 1,47 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,05 (q, J = 4,2 Hz, 2H).
EXEMPLO I-66B
[0559] 1-(2,6-dietoxifenil)ciclopropano-1-carboxilato de metila
[0560] Uma solução do Exemplo I-66B (metil 1-(2,6-di- hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato) (25 mg, 0,120 mmol) e iodeto de etila (34,0 µl, 0,420 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi tratada com dispersão de 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (14,41 mg, 0,360 mmol), agitada à temperatura ambiente por 20 minutos, e dividida entre éter metil terc-butílico (30 ml) e 1 M HCl aquoso (10 ml). A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com água (5 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 5% a 30% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,16 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H). 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 3,58 (s, 3H), 1,66 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,16 (q, J = 4,3 Hz, 2H).
EXEMPLO I-66C
[0561] ácido 1-(2,6-dietoxifenil)ciclopropano-1-carboxílico
[0562] Em um frasco, uma solução do Exemplo I-66B (1-(2,6- dietoxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila) (25 mg, 0,095 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 ml) e metanol (1,5 ml) foi tratada com 3 M NaOH aquoso (1,5 ml), agitada a 80 °C por 12 horas, resfriada e dividida entre 1 M HCl aquoso (15 ml) e éter metil terc-butílico (50 ml). A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,15 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H). 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 1,71 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,22 (q, J = 4,4 Hz, 2H).
EXEMPLO I-66D
[0563] 1-(2,6-dietoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0564] Uma solução do Exemplo I-66C, ácido 1-(2,6- dietoxifenil)ciclopropanocarboxílico (22,8 mg, 0,091 mmol), quinolina-5-sulfonamida (37,9 mg, 0,182 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (34,9 mg, 0,182 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (22,26 mg, 0,182 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,3 ml) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre éter metil terc-butílico (50 ml) e 1 M HCl aquoso (15 ml). A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com 0,2 M HCl aquoso (15 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica, eluindo um gradiente de 25% a 100% [200:1:1 de acetato de etila:ácido fórmico:H2O] em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,21 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 1,6, 4,2 Hz, 1H), 9,00 - 8,97 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 1,3, 7,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 4,1, 8,8 Hz, 1H),
7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,83 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 1,41 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,98 - 0,93 (m, 8H), LC/MS (APCI+) m/z 441 (M+H)+. EXEMPLO I-67
[0565] N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclopropano- 1-carboxamida
[0566] Em um frasco de 4 ml foi adicionado ácido 1-(5-ciclobutil-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxílico (20 mg, 0,081 mmol) do Exemplo I-54D, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (31,1 mg, 0,162 mmol), e N,N- dimetilpiridin-4-amina (10,91 mg, 0,089 mmol) em diclorometano (DCM) (0,5 ml).
Carbamato de terc-butil N-terc-butoxicarbonil-N-(5-sulfamoil-2-quinolil) (37,8 mg, 0,089 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio. 2,2,2-ácido trifluoroacético (1 ml, 12,98 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio, e o resíduo reconstituído em sulfóxido de dimetila/metanol e purificado em HPLC preparativa de fase reversa/método MS de ácido trifluoroacético 7. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,84 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,06 - 8,00 (m, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 2H), 7,21 - 7,08 (m, 2H), 6,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,47 - 3,32 (m, 1H), 2,29 - 2,16 (m, 2H), 2,11 - 1,83 (m, 3H), 1,83 - 1,70 (m, 1H), 1,30 - 1,19 (m, 2H), 1,02 - 0,92 (m, 2H). MS (APCI) m/z 452,0 (M+H)+. EXEMPLO I-68
[0567] 1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida
[0568] Uma solução do Exemplo I-12B (ácido 1-(5-ciclopropil-2- metoxip)henil)ciclopropanocarboxílico) (21,4 mg, 0,092 mmol), 2-metilquinolina-5-
sulfonamida (41,0 mg, 0,184 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (35,3 mg, 0,184 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (22,51 mg, 0,184 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,3 ml) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre éter metil terc-butílico (50 ml) e 1 M HCl aquoso (15 ml). A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com 0,2 M HCl aquoso (15 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica, eluindo um gradiente de 25% a 100% [200:1:1 de acetato de etila:ácido fórmico:H2O] em heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila- d6) δ ppm 11,50 (bs, 1H), 8,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 - 8,19 (m, 2H), 7,86 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,3, 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,84 (tt, J = 5,1, 8,4 Hz, 1H), 1,21 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,89 - 0,84 (m, 2H), 0,63 - 0,58 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 437 (M+H)+.
EXEMPLO I-69
[0569] 1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0570] O Exemplo I-69 foi preparado como descrito no Exemplo I-34B, substituindo ácido 1-(5-etoxi-2-metoxifenil)ciclopropano-1-carboxílico do Exemplo I-31G pelo Exemplo I-34B, e 2-metilquinolina-5-sulfonamida por quinolina-5-sulfonamida. 1H RMN (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,91 – 8,76 (m, 1H), 8,24 (ddd, J = 7,5, 5,6, 1,1 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,88 – 6,73 (m, 2H), 6,69 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,96 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,21 (q, J = 2,8 Hz, 2H), 0,96 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 441,0 (M+H)+.
EXEMPLO I-70
[0571] 1-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0572] O Exemplo I-70 foi preparado como descrito no Exemplo I-34B, substituindo 2-metilquinolina-5-sulfonamida por quinolina-5-sulfonamida. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,87 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,42 – 1,14 (m, 11H), 0,98 – 0,88 (m, 2H). MS (APCI) m/z 453,0 (M+H)+. EXEMPLO I-71
[0573] 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0574] O Exemplo I-71 foi preparado como descrito no Exemplo I-35B, substituindo 2-metilquinolina-5-sulfonamida por quinolina-5-sulfonamida. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,34 – 8,18 (m, 2H), 7,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,86 – 2,67 (m, 4H), 1,25 (q, J = 2,8 Hz, 2H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,96 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 439,0 (M+H)+.
EXEMPLO I-72
[0575] 1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0576] O Exemplo I-72 foi preparado como descrito no Exemplo I-57, substituindo 2-metilquinolina-5-sulfonamida por quinolina-5-sulfonamida. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,21 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,10 - 6,99 (m, 2H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 6,84 - 6,78 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,18
(t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,78 (p, J = 6,1 Hz, 2H), 1,66 - 1,47 (m, 2H), 1,17 - 0,95 (m, 2H). MS (APCI) m/z 478,9 (M+H)+. EXEMPLO I-73
[0577] 1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-73A
[0578] 1-(4-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0579] A uma solução de Q-Phos (pentafenil(di-terc-butilfosfino)ferroceno, 0,076 g, 0,107 mmol) e bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,061 g, 0,107 mmol) em tetra- hidrofurano (25 ml) à temperatura ambiente foi adicionado 1-bromo-4-metoxibenzeno (0,669 ml, 5,35 mmol) seguido de uma solução de (brometo de 1- (metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) recentemente preparada (24,87 ml, 10,69 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Acetato de etila e cloreto de amônio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com salmoura e foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 24 g, eluindo com acetato de etila em heptano a 0 a 30% de gradiente em um período de 15 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,29 - 7,22 (m, 2H), 6,88 - 6,81 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 1,57 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,15 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 207 (M+H)+.
EXEMPLO I-73B
[0580] 1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0581] Uma solução de metil 1-(4-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato do Exemplo I-73A (0,702 g, 3,40 mmols) e tribrometo de benziltrimetilamônio (2,65 g, 6,81 mmols) em tetra-hidrofurano (10 ml) e água desgaseificada (6,00 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 40 horas. A mistura foi diluída com 100 ml de éter dietílico e filtrada. A camada orgânica foi separada e concentrada em vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia, eluindo em um cartucho de gel de sílica de 24 g com 100% diclorometano para fornecer produto bruto que foi purificado adicionalmente em um cartucho de gel de sílica de 10 g com um gradiente de 0 a 4% metanol/diclorometano ao longo de um período de 15 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 1,59 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,15 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 285 (M+H)+. EXEMPLO I-73C
[0582] (1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropil)metanol
[0583] A uma solução de metil 1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato do Exemplo I-73B (0,7 g, 2,455 mmols) em diclorometano (7,0 ml) a 0 °C foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio em diclorometano (7,36 ml, 7,36 mmols). A reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos e foi arrefecida com 20 ml de ácido cítrico aquoso 1 N. A camada orgânica foi separada e concentrada em vacuo. O resíduo foi purificado em um cartucho de gel de sílica de 10 g com um gradiente de 0-4% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 15 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 0,86 - 0,79 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 239 (M+H-H2O)+. EXEMPLO I-73D
[0584] 2-bromo-1-metoxi-4-(1-(metoximetil)ciclopropil)benzeno
[0585] A uma solução de (1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropil)metanol do Exemplo I-73C (525 mg, 2,042 mmols) em N,N-dimetilformamida (4 ml) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (163 mg, 4,08 mmols). Após 30 minutos, iodometano (0,255 ml, 4,08 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada a 0 °C por 2 horas. A mistura foi arrefecida por meio de adição de cloreto de amônio aquoso saturado (50 ml) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada, e o material bruto foi purificado por cromatografia, eluindo em um cartucho de gel de sílica de 10 g com um gradiente de 0-50% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 10 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 0,83 (s, 4H). MS (APCI+) m/z 239 (M+H-metanol)+. EXEMPLO I-73E
[0586] 1-(2-metoxi-5-(1-(metoximetil)ciclopropil)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0587] A uma solução de Q-Phos (pentafenil(di-terc-butilfosfino)ferroceno, 0,028 g, 0,039 mmol) e bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,022 g, 0,039 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) à temperatura ambiente foi adicionado 2-bromo-1-metoxi-4-(1- (metoximetil)ciclopropil)benzeno do Exemplo I-73D (0,53 g, 1,955 mmol) seguido de uma solução de brometo (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) recentemente preparado (9,09 ml, 3,91 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. Acetato de etila e cloreto de amônio aquoso saturado foram adicionados, e a camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 24 g, eluindo com um acetato de etila em heptano a 0 a 60% de gradiente por um período de 15 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,23 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,58 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,10 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 0,86 - 0,79 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 259 (M+H- metanol)+.
EXEMPLO I-73F
[0588] ácido 1-(2-metoxi-5-(1- (metoximetil)ciclopropil)fenil)ciclopropanocarboxílico
[0589] 1-(2-metoxi-5-(1-(metoximetil)ciclopropil)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila do Exemplo I-73E (340 mg, 1,171 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2,6 ml), metanol (2,60 ml) e água (2,60 ml) e depois tratado com hidróxido de sódio (234 mg, 5,85 mmols). A mistura de reação foi agitada a 35 °C de um dia para o outro. A reação foi concentrada, resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida com ácido cítrico aquoso 1 N (cerca de 6 ml) até um pH de ~ 5. A pasta fluida resultante foi agitada vigorosamente e filtrada. O material foi lavado com água e seco em forno a vácuo de um dia para o outro para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,23 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,63 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,16 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 0,83 - 0,80 (m, 4H). MS (ESI-) m/z 275 (M-H). EXEMPLO I-73G
[0590] 1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0591] A uma solução de ácido 1-(2-metoxi-5-(1- (metoximetil)ciclopropil)fenil)ciclopropanocarboxílico do Exemplo I-73F (80 mg, 0,290 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (111 mg, 0,579 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (38,9 mg, 0,318 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionada quinolina-5-sulfonamida (60,3 mg, 0,290 mmol). Após 16 horas, a reação foi arrefecida com 1 ml de ácido cítrico aquoso 1 N e a camada orgânica foi concentrada em vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 10 g, eluindo com um gradiente de 0 a 10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 10 minutos. O material foi triturado com dietil éter e filtrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,52 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 9,01 - 8,95 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 1,27 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,93 (s, 2H), 0,80 - 0,76 (m, 4H), MS (APCI+) m/z 467 (M+H)+.
EXEMPLO I-74
[0592] 1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0593] A uma solução de ácido 1-(2-metoxi-5-(1- (metoximetil)ciclopropil)fenil)ciclopropanocarboxílico do Exemplo I-73F (80 mg, 0,290 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (111 mg, 0,579 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (38,9 mg, 0,318 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionada 2-metilquinolina-5-sulfonamida (64,3 mg, 0,290 mmol). Após 16 horas, a reação foi arrefecida com 1 ml de ácido cítrico aquoso 1 N e a camada orgânica foi concentrada em vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 10 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 10 minutos. O material foi triturado com dietil éter e filtrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,47 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,27 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,92 (s, 2H), 0,84 - 0,72 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 481 (M+H)+.
EXEMPLO I-75
[0594] 1-(2-metoxiquinolin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-75A
[0595] ácido 1-(2-metoxiquinolin-3-il)ciclopropanocarboxílico
[0596] O composto de título foi preparado como descrito nos procedimentos descritos no Exemplo I-3A ao Exemplo I-3D, substituindo 3-(bromometil)-2- metoxiquinolina por 3-(bromometil)-5-ciclobutil-2-metoxipiridina.
EXEMPLO I-75B
[0597] 1-(2-metoxiquinolin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0598] Uma mistura do Exemplo I-75A (45 mg, 0,185 mmol), N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (57,4 mg, 0,370 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (45,2 mg, 0,370 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 2-Metilquinolina-5-sulfonamida (41,1 mg, 0,185 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 45 °C por 2 horas, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (3 ml) e filtrado. A purificação através de HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/H2O (0,1% de ácido trifluoroacético), 5 a 95%, 20 minutos) forneceu o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,86 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,9, 4,2 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 6,8, 1,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,33 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,13 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 448,2 (M+H)+.
EXEMPLO I-76
[0599] 1-(2-metoxiquinolin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0600] Uma mistura de ácido 1-(2-metoxiquinolin-3-il)ciclopropanocarboxílico (Exemplo I-75A, 30 mg, 0,123 mmol) e N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3- diamina (38,3 mg, 0,247 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (30,1 mg, 0,247 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Quinolina-5- sulfonamida (25,7 mg, 0,123 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 45 °C por 3 horas, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (3 ml) e filtrado. A purificação por meio de HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/H2O (0,1% de ácido trifluoroacético), 5- 95%, 20 minutos), seguida de purificação através de um cartucho de gel de sílica 4 g forneceu o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,90 (d, J = 58,4 Hz, 1H), 9,07 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 8,9, 1,4 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 11,8, 7,8 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,00 - 7,94 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,34 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,13 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 434 (M+H)+.
EXEMPLO I-77
[0601] 1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-77A
[0602] 2-bromo-1-isopropoxi-4-metilbenzeno
[0603] A 2-bromo-4-metilfenol [N° CAS 6627-56-0] (2 g, 10,69 mmols) em N,N- dimetilformamida (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (2,96 g, 21,39 mmols) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 2- Iodopropano (2,135 ml, 21,39 mmols) foi adicionado por gotejamento, e a mistura agitada a 50 °C de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila (20 ml). A mistura foi filtrada, e o material foi lavado com acetato de etila (10 ml x 2). Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 24 g, eluindo com acetato de etila em heptano a 0 a 40% de gradiente para fornecer 2-bromo-1-isopropoxi-4-metilbenzeno. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,35 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,3, 2,1, 0,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,47 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 229 (M+H)+.
EXEMPLO I-77B
[0604] 1-(2-isopropoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1-carboxilato de metila
[0605] Ao Exemplo I-77A (2,10 g, 9,17 mmols) em 10 ml de tetra-hidrofurano seco foi adicionado Q-Phos (pentafenil(di-terc-butilfosfino)ferroceno, 0,130 g, 0,183 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,168 g, 0,183 mmol). Uma solução de (brometo de 1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) recentemente preparada (45,8 ml, 18,33 mmols) em tetra-hidrofurano (0,40 mmol/ml, 46 ml) foi adicionada por meio de uma cânula de aço inoxidável sob pressão de nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. Acetato de etila e NH4Cl aquoso saturada foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com salmoura e foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 40 g, eluindo com acetato de etila em heptano usando 0 a 50% de gradiente para fornecer o composto de título. MS (APCI+) m/z 249 (M+H)+.
EXEMPLO I-77C
[0606] ácido 1-(2-isopropoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxílico
[0607] O Exemplo I-77B (2,0 g, 8,05 mmol) e hidróxido de lítio (1,93 g, 81 mmols) foram adicionados a metanol (10 ml) e água (3 ml). A mistura foi agitada a 45 °C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada à metade de seu volume e o pH foi ajustado entre 0 ~1 pela adição de HCl aquoso a 2 M. A mistura foi extraída com diclorometano
(20 ml x 3) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer o composto de título. 1H RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,09 - 6,96 (m, 2H), 6,79 - 6,68 (m, 1H). 4,53 (pd, J = 6,1, 0,6 Hz, 1H), 2,25 (t, J = 0,7 Hz, 3H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,13 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 235 (M+H)+. EXEMPLO I-77D
[0608] 1-(2-isopropoxi-5-metilfenil)-N-(quinolin-5- ilsulfonil)ciclopropanocarboxamida
[0609] A mistura do Exemplo I-77C (100 mg, 0,427 mmol), N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (133 mg, 0,854 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (104 mg, 0,854 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Quinolina-5-sulfonamida (89 mg, 0,427 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 45 °C por 3 horas, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (3 ml) e filtrado. A purificação por meio de HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/H2O (0,1% de ácido trifluoroacético), 5 a 95%, 20 minutos), seguida de purificação através de um cartucho de gel de sílica de 4 g, eluindo com metanol em acetato de etila a 0-10% de gradiente para livrar-se de sais, forneceu o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,48 (s, 1H), 9,10 - 8,96 (m, 2H), 8,32 (ddd, J = 7,3, 6,1, 1,1 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,33 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,24 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,89 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+.
EXEMPLO I-78
[0610] 1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0611] A mistura do Exemplo I-77C (100 mg, 0,427 mmol), N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (133 mg, 0,854 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (104 mg, 0,854 mmol) em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 2-Metilquinolina-5-sulfonamida (95 mg, 0,427 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 45 °C por 2 horas, e foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (2 ml) e a mistura foi filtrada. A purificação por meio de HPLC de fase reversa (C18, CH3CN/H2O (0,1% de ácido trifluoroacético), 5-95%, 20 minutos), seguida de purificação através de um cartucho de gel de sílica de 4 g, eluindo com metanol em acetato de etila a 0 a 10% de gradiente para livrar-se de sais, forneceu o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,45 (s, 1H), 8,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,32 - 8,17 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,36 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,23 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,98 - 0,83 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+. EXEMPLO I-79
[0612] N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1- carboxamida
[0613] O Exemplo I-79 foi preparado como descrito no Exemplo I-67, substituindo ácido 1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1-carboxílico do Exemplo I-44B por ácido 1- (5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,83 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 2H), 7,15 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 6,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,24 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,95 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 412,0 (M+H)+.
EXEMPLO I-80
[0614] 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0615] Quinolina-5-sulfonamida (22,6 mg, 0,11 mmol, 1,2 eq) foi pesada em um frasco de 4 ml. Ácido 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)ciclopropanocarboxílico (Exemplo I- 86D, 25 mg, 0,09 mmol, 1,0 eq), 4-dimetilaminopiridina (12,2 mg, 0,10 mmol, 1,1 eq) e EDC HCl de (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 34,4 mg, 0,18 mmol, 2,0 eq) foram todos combinados e dissolvidos em 0,4 ml de diclorometano. Essa solução- estoque foi adicionada ao frasco de 4 ml contendo quinolina-5-sulfonamida. A reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio, e o resíduo foi dissolvido em sulfóxido de dimetila/metanol. A mistura foi purificada por meio de HPLC preparativa de fase reversa/método MS de ácido trifluoroacético 8 para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9,10 – 8,99 (m, 2H), 8,40 – 8,28 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,41 – 6,33 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,41 (p, J = 8,9 Hz, 1H), 2,17 – 2,06 (m, 1H), 2,06 – 1,92 (m, 1H), 1,69 – 1,31 (m, 6H), 0,94 – 0,86 (m, 2H). MS (APCI) m/z 467,0 (M+H)+.
EXEMPLO I-81
[0616] N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2,5-dimetilfenil)ciclopropano-1- carboxamida
[0617] O Exemplo I-81 foi preparado como descrito no Exemplo I-67, substituindo ácido 1-(2,5-dimetilfenil)ciclopropano-1-carboxílico [n° CAS 1260676-68-3] por ácido 1- (5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,84 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,01 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 7,93 - 7,83 (m, 2H), 7,14 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,04 - 6,94 (m, 3H). 2,26 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,37 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,00 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 396,1 (M+H)+.
EXEMPLO I-82
[0618] 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0619] A uma solução de ácido 1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxílico (50 mg, 0,227 mmol) do Exemplo I-89B, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3- dimetilpropano-1,3-diamina (87 mg, 0,454 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (30,5 mg, 0,250 mmol) em diclorometano anidro (0,75 ml) foi adicionada quinolina-5-sulfonamida (47,3 mg, 0,227 mmol). Após 16 horas, a reação foi arrefecida com 1 ml de ácido cítrico aquoso 1 N e a camada orgânica foi concentrada em vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 10 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 10 minutos. O material bruto foi triturado com metanol (0,75 ml), filtrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,51 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,96 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,32 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,61 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,76 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 411 (M+H)+. EXEMPLO I-83
[0620] 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0621] A uma solução de ácido 1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxílico (50 mg, 0,227 mmol) do Exemplo I-89B, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3- dimetilpropano-1,3-diamina (87 mg, 0,454 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (30,5 mg, 0,250 mmol) em diclorometano anidro (0,75 ml) foi adicionada 2-metilquinolina-5- sulfonamida (50,5 mg, 0,227 mmol). Após 16 horas, a reação foi arrefecida com 1 ml de ácido cítrico aquoso 1 N e a camada orgânica foi concentrada em vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 10 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 10 minutos para render o produto bruto. O material bruto foi triturado com metanol (1 ml) e filtrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,47 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,85 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,16 - 6,98 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,64 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,21 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,90 (bs, 2H), 0,79 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 425 (M+H)+.
EXEMPLO I-84
[0622] 1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-84A
[0623] 2-bromo-4-etil-1-metoxibenzeno
[0624] A uma solução de 1-etil-4-metoxibenzeno (2 ml, 14,10 mmols) em acetonitrila (30 ml) foi adicionada 1-bromopirrolidina-2,5-diona (2,76 g, 15,51 mmols) e a reação foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi removido em vacuo e o material bruto absorvido em água (50 ml) e hexanos (100 ml). Os orgânicos foram separados e secos em sulfato de magnésio anidro para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
EXEMPLO I-84B
[0625] 1-(5-etil-2-metoxifenil)ciclopropanocarbonitrila
[0626] A um frasco de fundo redondo de 100 ml sob nitrogênio foi adicionado BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 0,463 g, 0,744 mmol) e Pd2(dba)3 (tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), 0,341 g, 0,372 mmol) e tetra-hidrofurano desgaseificado (7,59 ml) e a mistura foi desgaseificada e foi agitada sob nitrogênio por 30 minutos. Então, uma solução desgaseificada de 2-bromo-4-etil-1-metoxibenzeno (1,497 ml, 9,30 mmols) do Exemplo I-84A e ciclopropanocarbonitrila (1,345 ml, 13,95 mmols) em éter ciclopentilmetílico (18,98 ml) foi adicionada à suspensão catalisadora. A uma mistura foi adicionada LiHMDS a 1 M (bis(trimetilsilil)amida de lítio, 27,9 ml, 27,9 mmols) em tetra-hidrofurano lentamente dentro de 30 minutos à temperatura ambiente.
A reação foi aquecida a 80 °C de um dia para o outro. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (200 ml) e cloreto de amônio aquoso saturado (500 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída novamente duas vezes com 100 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando um cartucho de gel de sílica de 80 g com um gradiente de 5-100% de acetato de etila/hexanos ao longo de 40 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,14 (ddd, J = 8,4, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,63 - 1,59 (m, 2H), 1,30 - 1,24 (m, 2H), 1,21 (td, J = 7,6, 0,8 Hz, 3H).
EXEMPLO I-84C
[0627] ácido 1-(5-etil-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico
[0628] 1-(5-Etil-2-metoxifenil)ciclopropanocarbonitrila (0,681 g, 3,38 mmols) do Exemplo I-84B foi dissolvido em etanol (5 ml). Uma solução de hidróxido de sódio (1,320 g, 33,0 mmols) em água (2,500 ml) foi adicionada, e a mistura resultante foi aquecida a 90 °C por 16 horas. O solvente foi reduzido em volume e o resíduo foi resfriado em um banho de gelo e acidificado com HCl aquoso a 6 M (6 ml). O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água. O material bruto foi submetido novamente a condições de reação de um dia para o outro para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 7,01 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,54 - 2,49 (m, 2H), 1,33 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,91 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 221 (M+H)+.
EXEMPLO I-84D
[0629] 1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0630] A uma solução de ácido 1-(5-etil-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico (55 mg, 0,250 mmol) do Exemplo I-84C, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3- dimetilpropano-1,3-diamina (96 mg, 0,499 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (30,5 mg, 0,250 mmol) em N,N-dimetilformamida anidro (1 ml) foi adicionada 2-metilquinolina-5- sulfonamida (60 mg, 0,270 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi arrefecida com 1,0 ml de HCl aquoso 1 N e a reação foi filtrada através de um filtro de seringa e diluído com sulfóxido de dimetila e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minutos de A a 10%, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear de A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de A a 95 a 10%) para fornecer o composto de título como um sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 9,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,62 (dt, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 7,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H),
2,96 (s, 3H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,49 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,05 (q, J = 4,2 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 425 (M+H)+. EXEMPLO I-85
[0631] 1-{2-metoxi-5-[1-(metilamino)ciclopropil]fenil}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-85A
[0632] ácido 1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico
[0633] 1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila (0,5 g, 1,754 mmol, Exemplo I-I-73B) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 ml), metanol (3 ml), e água (3 ml) e foi tratado com hidróxido de sódio (0,351 g, 8,77 mmols). A mistura de reação foi agitada a 35 °C de um dia para o outro, concentrada em vacuo, e arrefecida com ácido cítrico aquoso 1 N (cerca de 10 ml) até o pH de ~ 5. A pasta fluida resultante foi agitada vigorosamente e filtrada. O precipitado foi lavado com água e hexanos, e seco em forno a vácuo de um dia para o outro para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,65 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,23 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 271 (M+H)+. EXEMPLO I-85B
[0634] Carbamato de terc-butil (1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropila)
[0635] A uma solução de ácido 1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico (100 mg, 0,369 mmol) do Exemplo I-85A, 2-metilpropan-2-ol (0,141 ml, 1,475 mmol) em tolueno (1 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio em um frasco seco de 20 ml, foi adicionada trietilamina (0,072 ml, 0,516 mmol) seguido de peneiras moleculares de 4 Å (0,13 g). A mistura foi agitada por 5 minutos, e fosforazidato de difenila (0,087 ml, 0,406 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por mais 15 minutos à temperatura ambiente,
e por 2 horas a 77 °C. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vacuo. O material bruto foi purificado em um cartucho de 12 g com 0 a 100% de acetato de etila/heptanos em 12 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,21 (bs, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,22 (bs, 2H), 1,14 (bs, 2H). MS (APCI+) m/z 243 (M+H-Boc)+.
EXEMPLO I-85C
[0636] Carbamato de terc-butil (1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropil)(metila)
[0637] Uma suspensão de NaH (25,9 mg, 0,649 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,5 ml) foi resfriada a 0 ºC. Carbamato de terc-butil (1-(3-bromo-4- metoxifenil)ciclopropila) do Exemplo I-85B (148 mg, 0,432 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 0 ºC por 10 minutos, aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 20 minutos. Iodometano (0,035 ml, 0,562 mmol) foi adicionado por gotejamento líquido. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, arrefecida com cloreto de amônio aquoso 1 N e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura. O material bruto foi purificado em um cartucho de gel de sílica de 10 g com um gradiente de 0-100% de acetato de etila/heptanos em 12 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,29 (s, 2H), 1,17 (s, 2H), MS (ESI+) m/z = 256 (M+H-Boc)+.
EXEMPLO I-85D
[0638] Carbamato de terc-butil (1-(3-(1-cianociclopropil)-4- metoxifenil)ciclopropil)(metila)
[0639] A um frasco de fundo redondo de 100 ml sob nitrogênio foi adicionado BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, (19,58 mg, 0,031 mmol) e Pd2(dba)3 (tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), (14,39 mg, 0,016 mmol) e tetra-hidrofurano desgaseificado (321 µl). A mistura foi desgaseificada e foi agitada sob nitrogênio por 30 minutos. A solução desgaseificada de carbamato de terc-butil (1-(3-bromo-4- metoxifenil)ciclopropil)(metila) (140 mg, 0,393 mmol) do Exemplo I-85C e ciclopropanocarbonitrila (56,8 µl, 0,589 mmol) em éter ciclopentilmetílico (802 µl) foi adicionada à suspensão catalisadora. À mistura foi, então, adicionado LiHMDS a 1 M (bis(trimetilsilil)amida de lítio, 1.179 µl, 1,179 mmol) em tetra-hidrofurano lentamente dentro de 20 minutos à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 80 °C por 16 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (7 ml) e cloreto de amônio aquoso saturado (16 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída novamente duas vezes com 10 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando um cartucho de gel de sílica de 12 g com um gradiente de 0-50% de acetato de etila/hexanos por 12 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,12 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,06 (bs, 1H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,60 (bs, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,26 (bs, 2H), 1,25 - 1,19 (m, 2H), 1,14 (bs, 2H), MS (ESI+) m/z 243 (M+H-Boc)+. EXEMPLO I-85E
[0640] Ácido 1-(5-(1-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)ciclopropil)-2- metoxifenil)ciclopropanocarboxílico
[0641] Carbamato de terc-butil (1-(3-(1-cianociclopropil)-4- metoxifenil)ciclopropil)(metila) (75 mg, 0,219 mmol) do Exemplo I-85D foi dissolvido em etanol (0,5 ml). Uma solução de hidróxido de sódio (85 mg, 2,135 mmol) em água (0,250 ml) foi adicionada, e a mistura resultante foi aquecida a 90 °C por 5 dias. O solvente foi reduzido em volume e o resíduo foi acidificado com ácido cítrico aquoso a 1 M (2 ml). O precipitado resultante foi extraído com diclorometano. Os orgânicos foram concentrados e purificados em um cartucho de gel de sílica de 12 g com um gradiente de 20-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 10 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,11 - 7,06 (m, 1H), 7,06 - 7,02 (bs, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,63 (s, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 1,13 (bs, 4H). MS (APCI+) m/z 262 (M+H-Boc)+.
EXEMPLO I-85F
[0642] 1-{2-metoxi-5-[1-(metilamino)ciclopropil]fenil}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0643] A uma solução de ácido 1-(5-(1-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)ciclopropil)-2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico (31 mg, 0,086 mmol) do Exemplo I-85E, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3- dimetilpropano-1,3-diamina (32,9 mg, 0,172 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (11,53 mg, 0,094 mmol) em diclorometano anidro (0,5 ml) foi adicionada quinolina-5-sulfonamida (17,86 mg, 0,086 mmol). Após 16 horas, a reação foi arrefecida com 1 ml de ácido cítrico aquoso 1 N e a camada orgânica foi concentrada em vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 10 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 10 minutos para render o intermediário Boc. O intermediário foi tratado com 0,2 ml de diclorometano e ácido trifluoroacético (0,4 ml, 5,19 mmol), e agitado por 1 hora à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado em vacuo, e o resíduo foi triturado com 4 ml de éter dietílico. O precipitado resultante foi filtrado para fornecer o composto de título como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,57 (s, 1H), 9,05 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,37 - 1,26 (m, 4H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,98 (s, 2H). MS (APCI+) m/z 452 (M+H)+. EXEMPLO I-86
[0644] 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-86A
[0645] 1-ciclobutil-3,5-dimetoxibenzeno
[0646] Em um frasco de 250 ml, 1-bromo-3,5-dimetoxibenzeno (2 g, 9,21 mmols) [n° CAS 20469-65-2] foi dissolvido em tetra-hidrofurano (120 ml) e tratado com acetato de paládio(II) (0,207 g, 0,921 mmol) e diciclohexil(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,378 g, 0,921 mmol), seguida de adição por gotejamento por alguns minutos de brometo de ciclobutilzinco(II) a 0,5 M (23,96 ml, 11,98 mmols) em tetra-hidrofurano por meio de funil de adição à temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura foi vertida em 80 ml de cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer o composto de título. MS (ESI+) m/z 193 (M+H)+.
EXEMPLO I-86B
[0647] 2-bromo-5-ciclobutil-1,3-dimetoxibenzeno
[0648] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml, 1-ciclobutil-3,5- dimetoxibenzeno (1,7 g, 8,84 mmol) do Exemplo I-86A foi dissolvido em diclorometano (25 ml), e resfriado a 0 °C em um banho de gelo. N-Bromosuccinimida (1,574 g, 8,84 mmols) foi adicionada a uma reação. A reação foi agitada a 0 °C por 1 hora. A mistura foi vertida em 50 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado e foi extraída com diclorometano (2 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (acetato de etila /éter de petróleo=1/10) para fornecer o composto de título. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,81-3,72 (m 1H), 2,46-2,39 (m, 2H), 2,12-1,96 (m, 3H), 1,84-1,77 (m, 1H).
EXEMPLO I-86C
[0649] 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0650] O composto de título foi preparado como descrito no Exemplo I-1B, substituindo 2-bromo-5-ciclobutil-1,3-dimetoxibenzeno do Exemplo I-86B por 1-bromo-2- metoxibenzeno. MS (ESI+) m/z 291 (M+H)+. EXEMPLO I-86D
[0651] ácido 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)ciclopropanocarboxílico
[0652] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml, metil 1-(4-ciclobutil-2,6- dimetoxifenil)ciclopropanocarboxilato (3,8 g, 13,09 mmols) do Exemplo I-86C foi dissolvido em metanol (20 ml) e tetra-hidrofurano (40 ml) e hidróxido de sódio aquoso a 10 M (42,3 ml, 423 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 32 horas, resfriada em um banho de gelo e acidificada com cloreto de hidrogênio aquoso 6 N a pH=2. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 × 100 ml) e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (100 ml), secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi triturado com éter metil terc-butílico (20 ml). O material foi filtrado e seco para fornecer o composto de título. 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,90-3,83 (m, 1H). 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,35-2,22 (m 2H), 2,22-2,08 (m, 2H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,86-1,70 (m, 3H), 1,17-1,08 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+.
EXEMPLO I-86E
[0653] A uma solução de ácido 1-(4-ciclobutil-2,6- dimetoxifenil)ciclopropanocarboxílico (87 mg, 0,315 mmol) do Exemplo I-86D, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (121 mg, 0,630 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (38,5 mg, 0,315 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionada 1H-indol-4-sulfonamida (61,8 mg, 0,315 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi arrefecida com 0,5 ml de HCl aquoso 1 N e os orgânicos brutos foram purificados por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minuto de gradiente linear de A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear a 95 a 10% de A). O material foi lavado com acetato de etila, éter e metanol para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,59 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,82 - 6,71 (m, 1H), 6,43 - 6,31 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,49 - 3,38 (m, 1H), 2,19 - 2,05 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 1H), 1,79 - 1,60 (m, 3H), 1,58 - 1,49 (m, 2H), 1,36 - 1,25 (m, 1H), 0,91 - 0,76 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
EXEMPLO I-87
[0654] N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2- il)oxi]fenil}ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-87A
[0655] 2-bromo-1-isopropoxi-4-metilbenzeno
[0656] A 2-bromo-4-metilfenol (2 g, 10,69 mmols) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (2,96 g, 21,39 mmols) à temperatura ambiente.
A mistura foi agitada por 10 minutos e depois 2-iodopropano (2,135 ml, 21,39 mmols) foi adicionada por gotejamento, e a mistura foi aquecida a 50° C por 16 horas com agitação. Acetato de etila (20 ml) foi adicionado, a reação foi filtrada, e o material foi enxaguado com acetato de etila (2 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 24 g, eluindo com acetato de etila em heptano a 0-40% de gradiente para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,35 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,3, 2,1, 0,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,47 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
MS (APCI+) m/z 229 (M+H)+.
EXEMPLO I-87B
[0657] 1-(2-isopropoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0658] A 2-Bromo-1-isopropoxi-4-metilbenzeno (2,10 g, 9,17 mmols) do Exemplo I-87A em 10 ml de tetra-hidrofurano seco foi adicionado Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1′- (di-terc-butilfosfino)ferroceno) (0,130 g, 0,183 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,168 g, 0,183 mmol). Uma solução de (brometo de 1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) recentemente preparada (45,8 ml, 18,33 mmols) em tetra-hidrofurano (0,40 mmol/ml, 46 ml) foi adicionada por meio de uma cânula de aço inoxidável sob pressão de nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. Acetato de etila e cloreto de amônio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com salmoura e foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 40 g, eluindo com acetato de etila em heptano a 0-50% de gradiente para fornecer o composto de título. MS (APCI+) m/z 249 (M+H)+.
EXEMPLO I-87C
[0659] ácido 1-(2-isopropoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxílico
[0660] A mistura de metil 1-(2-isopropoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxilato (2,0 g, 8,05 mmols) do Exemplo I-87B e hidróxido de lítio (1,929 g, 81 mmols) em metanol (10 ml) e água (3 ml) foram agitados a 40 °C por 16 horas. O solvente foi reduzido à metade e foi ajustado a um pH de ~ 1 pela adição de HCl aquoso a 6 M. A mistura foi extraída com diclorometano (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto de título. 1H RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,09 - 6,96 (m, 2H), 6,79 - 6,68 (m, 1H). 4,53 (pd, J = 6,1, 0,6 Hz, 1H), 2,25 (t, J = 0,7 Hz, 3H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,13 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
MS(APCI+) m/z 235 (M+H)+.
EXEMPLO I-87D
[0661] 2-(dialilamino)quinolina-5-sulfonamida
[0662] 5-Bromo-2-cloroquinolina (8 g, 33,0 mmols) foi dissolvido em 1-metil-2- pirrolidinona (33,0 ml). Dialilamina (12,22 ml, 99 mmols) foi adicionada, e a solução resultante foi aquecida a 100 °C por 30 horas, adicionando mais porções (3 x 8 ml) de alilamina espalhadas ao longo desse tempo. A reação foi reduzida em volume, diluída com água (100 ml) e extraída com éter metil terc-butílico (3 x 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (50 ml) e salmoura (50 ml) e secos em sulfato de sódio. Após a filtração, o solvente foi removido em vacuo e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica, eluindo com 0 a 5% de acetato de etila em hexanos para render N,N-dialil-5-bromoquinolin-2-amina (10 g, 33,0 mmols). O N,N-dialil- 5-bromoquinolin-2-amina foi dissolvido em tetra-hidrofurano (165 ml) e a solução foi resfriada a < -70 °C antes da adição de n-butil lítio (2,5 M em hexano, 14,45 ml, 36,3 mmols) por gotejamento ao longo de aproximadamente 5 minutos, mantendo uma temperatura interna abaixo de -68 °C. A mistura resultante foi agitada por 2 minutos na mesma temperatura e arrefecida pela adição de SO2 (g). A mistura foi concentrada em vacuo para fornecer 2-(dialilamino)quinolina-5-sulfinato de lítio (9,71 g, 33,0 mmols). O 2- (dialilamino)quinolina-5-sulfinato de lítio foi, então, dissolvido em água (66,0 ml) e tri- hidrato de acetato de sódio (6,29 g, 46,2 mmols) e ácido (aminooxi)sulfônico (5,22 g, 46,2 mmols) foram adicionados em uma porção. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, 2 ml de tetra-hidrofurano foram adicionados, e agitação foi continuada por mais 30 minutos à temperatura ambiente. Após 90 minutos a reação foi filtrada, e o material foi lavado com água e heptanos. O material bruto foi dissolvido em 300 ml de acetato de etila, lavado com água e salmoura, seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etila em heptanos (0 a 40%) para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,64 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,00 - 7,85 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,91 (ddt, J = 17,2, 10,5, 5,2 Hz, 2H). 5,25 - 5,15 (m, 4H), 4,89 (s, 2H), 4,27 (dt, J = 5,5, 1,7 Hz, 4H). EXEMPLO I-87E
[0663] N-((2-(dialilamino)quinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-isopropoxi-5- metilfenil)ciclopropanocarboxamida
[0664] A uma solução de ácido 1-(2-isopropoxi-5- metilfenil)ciclopropanocarboxílico (50 mg, 0,213 mmol) do Exemplo I-87C, N,N- dimetilpiridin-4-amina (26,1 mg, 0,213 mmol) e cloridrato de N1-((etilimino)metileno)- N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (82 mg, 0,427 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado 2-(dialilamino)quinolina-5-sulfonamida (78 mg, 0,257 mmol) do Exemplo I- 87D. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas, e arrefecida com 0,5 ml de 1 N HCl aquoso. Os orgânicos foram purificados usando um cartucho de gel de sílica de 12 g com um gradiente de 0-100% de acetato de etila/hexanos por 20 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,47 - 8,39 (m, 2H), 8,07 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 8,4, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,00 (m, 1H), 6,85 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,00 - 5,89 (m, 2H). 5,24 (dq, J = 7,2, 1,6 Hz, 2H). 5,23 - 5,19 (m, 2H). 4,50 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 4,29 (dt, J = 5,5, 1,6 Hz, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,51 (t, J = 3,2 Hz, 2H), 1,22 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,00 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 520 (M+H)+.
EXEMPLO I-87F
[0665] N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2- il)oxi]fenil}ciclopropano-1-carboxamida
[0666] N-((2-(dialilamino)quinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-isopropoxi-5- metilfenil)ciclopropanocarboxamida (30 mg, 0,058 mmol) foi dissolvido em etanol (0,5 ml) e água (0,5 ml), desgaseificado com uma corrente de nitrogênio que borbulha através de, e tratado com RhCl(PPh3)3 (catalisador de Wilkinson, cloridotris(trifenilfosfano)ródio(I), 2,67 mg, 2,89 µmols). A mistura de reação foi agitada a 100 °C. Após 5 horas, o solvente foi reduzido em volume e a reação foi filtrada. O precipitado foi lavada com éter para render material bruto que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de A a 95 a 10%) para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,64 (s, 1H), 8,87 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,61 (s, 2H), 7,99 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,92 - 7,75 (m, 2H), 7,11 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,40 (p, J = 6,0 Hz, 1H),
2,19 (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,91 (q, J = 4,3 Hz, 2H).
MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+. EXEMPLO I-88
[0667] 1-[2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-88A
[0668] 1-(4-metoxifenil)ciclobutanol
[0669] A solução de brometo de (4-metoxifenil)magnésio (121 ml, 60,5 mmols) foi resfriada a -78 °C antes de adição por gotejamento de ciclobutanona (4,76 ml, 63,7 mmols). Após a adição ser concluída, a reação foi aquecida à temperatura ambiente e arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foi diluída com éter metil terc-butílico. A camada orgânica foi lavada com cloreto de amônio aquoso saturado e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,50 – 7,40 (m, 2H), 6,97 – 6,89 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,65 – 2,53 (m, 2H), 2,45 – 2,31 (m, 2H), 2,17 – 2,07 (m, 1H), 2,07 – 1,94 (m, 1H), 1,74 – 1,60 (m, 1H).
EXEMPLO I-88B
[0670] 1-metoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benzeno
[0671] A uma solução resfriada (banho de gelo) de 1-(4-metoxifenil)ciclobutanol (7,10 g, 39,8 mmols) do Exemplo I-88A em N,N-dimetilformamida (66,4 ml) foi adicionado hidreto de sódio (2,390 g, 59,8 mmols) e a reação foi agitada a 5 °C por uma hora.
Iodometano (4,96 ml, 80 mmols) foi adicionado e a reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente e foi agitada por 16 horas. Água foi adicionada e a solução foi diluída com éter metil terc-butílico (400 ml). A camada orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,39 - 7,30 (m, 2H), 6,95 - 6,75 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,44 - 2,27 (m, 4H), 1,91 (dtt, J = 11,1, 9,3, 4,9 Hz, 1H), 1,64 (dp, J = 11,0, 8,5 Hz, 1H).
EXEMPLO I-88C
[0672] 2-bromo-1-metoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benzeno
[0673] Uma solução de 1-metoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benzeno (8 g, 41,6 mmols) do Exemplo I-88B e N-bromosuccinimida (8,15 g, 45,8 mmols) em acetonitrila (41,6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi evaporado em vacuo. O material bruto foi triturado com diclorometano, e filtrado. O filtrado foi purificado por cromatografia, eluindo em cartucho de gel de sílica de 40 g com um gradiente de 0-20% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 12 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,35 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,34 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,01 - 1,87 (m, 1H), 1,65 (dq, J = 11,2, 8,4 Hz, 1H). MS (APCI+) m/z 239 (M+H-metanol)+.
EXEMPLO I-88D
[0674] 1-(2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0675] A uma solução de Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1′-(di-terc- butilfosfino)ferroceno, 0,052 g, 0,074 mmol) e bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,042 g, 0,074 mmol) em tetra-hidrofurano (12 ml) à temperatura ambiente foi adicionado 2- bromo-1-metoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benzeno (1 g, 3,69 mmol) do Exemplo I-88C seguido de uma solução de (brometo de 1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) recentemente preparada (16,39 ml, 7,38 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Diclorometano e cloreto de amônio aquoso saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 40 g, eluindo com acetato de etila em heptano a 0-50% de gradiente em um período de 15 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,30 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,42 - 2,28 (m, 4H), 1,92 (dtt, J = 11,1, 9,3, 4,9 Hz, 1H), 1,66 (dq, J = 11,1, 8,4 Hz, 1H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,12 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 259 (M+H-metanol)+.
EXEMPLO I-88E
[0676] ácido 1-(2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil)ciclopropanocarboxílico
[0677] 1-(2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila (0,29 g, 0,999 mmol) do Exemplo I-88D foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,5 ml) e metanol (1.500 ml), e água (1.500 ml) e tratado com hidróxido de sódio (0,200 g, 4,99 mmols). A mistura de reação foi agitada a 35 °C de um dia para o outro, e a reação foi concentrada, resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida com ácido cítrico 1 N (cerca de 2,5 ml) até o pH de ~ 5. A pasta fluida resultante foi agitada vigorosamente e filtrada. O precipitado foi lavado com água e seco em forno a vácuo de um dia para o outro para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio- d) δ ppm 7,30 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,41 - 2,28 (m, 4H), 1,91 (dtd, J = 11,2, 9,2, 4,6 Hz, 1H), 1,70 - 1,57 (m, 3H), 1,18 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 245 (M+H-metanol)+. EXEMPLO I-88F
[0678] 1-[2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0679] A uma solução de ácido 1-(2-metoxi-5-(1- metoxiciclobutil)fenil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,217 mmol) do Exemplo I-88E,
cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (83 mg, 0,434 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (29,2 mg, 0,239 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionada quinolina-5-sulfonamida (45,2 mg, 0,217 mmol). Após 16 horas, a reação foi arrefecida com 1 ml de ácido cítrico aquoso 1 N e a camada orgânica foi concentrada em vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 10 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 10 minutos. O material foi triturado com éter dietílico (3 ml) e filtrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,58 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,32 (ddd, J = 12,9, 8,6, 4,7 Hz, 2H), 2,24 (ddd, J = 12,2, 9,5, 7,9 Hz, 2H), 1,84 (ddq, J = 10,9, 9,3, 4,8 Hz, 1H), 1,58 (dp, J = 10,9, 8,4 Hz, 1H), 1,31 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,95 (s, 2H). MS (APCI+) m/z 467 (M+H)+. EXEMPLO I-89
[0680] N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-89A
[0681] 1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarbonitrila
[0682] A um frasco de fundo redondo de 250 ml sob nitrogênio foi adicionado BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 1,033 g, 1,658 mmol) e Pd2(dba)3 (tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), 0,759 g, 0,829 mmol) e tetra-hidrofurano desgaseificado (16,92 ml). A mistura foi desgaseificada e foi agitada sob nitrogênio por 30 minutos. A solução desgaseificada de 2-bromo-1-etoxi-4-metilbenzeno (4,459 g, 20,73 mmols) [n° CAS 103260-55-5] e ciclopropanocarbonitrila (3,00 ml, 31,1 mmols) em éter ciclopentilmetílico (42,3 ml) foi adicionada à suspensão catalisadora. A essa mistura foi adicionado bis(trimetilsilil)amida lítio a 1M (62,2 ml, 62,2 mmols) em tetra-hidrofurano lentamente dentro de 30 minutos à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 80 °C de um dia para o outro. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi diluída com éter metil terc-butílico (200 ml) e cloreto de amônio aquoso saturado (140 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída novamente duas vezes com 250 ml de éter metil terc-butílico. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas em um plugue de gel de sílica e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando um cartucho de gel de sílica de 120 g com um gradiente de 0-100% de acetato de etila/hexanos por 60 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,08 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,63 - 1,57 (m, 2H), 1,50 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,30 - 1,22 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 202 (M+H)+.
EXEMPLO I-89B
[0683] ácido 1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxílico
[0684] 1-(2-Etoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarbonitrila (2,865 g, 14,24 mmols) do Exemplo I-89A foi dissolvido em etanol (10 ml). Uma solução de hidróxido de sódio (5,392 g, 135 mmols) em água (5,00 ml) foi adicionada, e a mistura resultante foi aquecida a 90 °C. Após 1 hora, etanol adicional (10 ml) foi adicionado e a reação continuou aquecendo a 90 °C por 72 horas. A reação foi vertida em uma solução resfriada em gelo de 6 N cloreto de hidrogênio aquoso (23,13 ml, 139 mmols) em pH ácido. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,85 (s, 1H), 6,98 - 6,90 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,95 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,34 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 218 (M-H) -.
EXEMPLO I-89C
[0685] N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1- carboxamida
[0686] A uma solução de ácido 1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxílico (0,1 g, 0,454 mmol) do Exemplo I-89B, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3- dimetilpropano-1,3-diamina (0,174 g, 0,908 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,061 g, 0,499 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado 2-(dialilamino)quinolina-5- sulfonamida (0,138 g, 0,454 mmol) do Exemplo I-87D. Após 1 hora, a reação foi arrefecida com 1 ml de HCl aquoso 1 N e colocada em um tubo extrator aquoso/orgânico com diclorometano. O solvente foi removido para render N-((2-(dialilamino)quinolin-5- il)sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxamida bruto. O N-((2- (dialilamino)quinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxamida bruto foi desprotegido pela diluição com 0,5 ml de etanol e 0,5 ml de água, desgaseificação com nitrogênio e adição de RhCl(PPh3)3 (catalisador de Wilkinson, cloridotris(trifenilfosfano)ródio(I), 3,4 mg, 3,67 µmols). A reação foi aquecida a 100 °C por 3 horas. RhCl(PPh3)3 adicional (10 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100 °C por mais 3 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minuto de gradiente linear de A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear a 95 a 10% de A). O material foi triturado com metanol para fornecer o composto de título como o sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 8,83 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,00 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,91 - 7,81 (m, 2H), 7,11 (d, J = 9,7 Hz,
1H), 7,04 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,77 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 424 (M-H)-.
EXEMPLO I-90
[0687] 1-[2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-90A
[0688] 3-(4-metoxifenil)oxetan-3-ol
[0689] A uma solução resfriada (banho de gelo/salmoura) de 0,5 M brometo de (4-metoxifenil)magnésio (102 ml, 51,0 mmols) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi adicionado oxetan-3-ona (3,061 g, 42,5 mmols) por gotejamento, mantendo uma temperatura interna abaixo de 0 °C. Foi permitido que a reação aquecesse lentamente à temperatura ambiente e foi agitada por 16 horas. A reação foi resfriada em um banho de gelo, arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (100 ml) e diluída com éter metil terc- butílico (500 ml). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material foi triturado com éter dietílico. O resíduo foi purificado usando um cartucho de gel de sílica de 80 g com um gradiente de 5-50% de acetato de etila/hexanos por 40 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,51 - 7,46 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 2H). 4,92 - 4,85 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,14 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 378 (2M+NH4)+, 383 (2M+Na)+. EXEMPLO I-90B
[0690] 3-(4-metoxifenil)oxetano
[0691] A uma solução resfriada (banho de gelo) de 3-(4-metoxifenil)oxetan-3-ol (1,679 g, 9,32 mmols) do Exemplo I-90A e trietilsilano (1,651 ml, 10,34 mmols) em diclorometano (24 ml) foi adicionado ácido 2,2,2-trifluoroacético (7,90 ml, 102 mmols) e a reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente. Após cerca de 4 horas, a reação foi arrefecida, vertendo-a lentamente em uma solução de agitação rápida de bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) e quando o borbulhamento diminuiu (pH levemente básico), a solução foi diluída com éter metil terc-butílico (500 ml). A camada orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,38 - 7,31 (m, 2H), 6,96 - 6,89 (m, 2H). 5,06 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 2H). 4,76 (dd, J = 6,9, 6,0 Hz, 2H). 4,20 (tt, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 189 (M+H)+. EXEMPLO I-90C
[0692] 3-(3-bromo-4-metoxifenil)oxetano
[0693] A uma solução de 3-(4-metoxifenil)oxetano (1,45 g, 8,83 mmols) do Exemplo I-90B em acetonitrila (25 ml) foi adicionado 1-bromopirrolidina-2,5-diona (1,729 g, 9,71 mmols) e a reação foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente por 15 horas.
1-bromopirrolidina-2,5-diona adicional (0,891 g) foi adicionado e agitação foi continuada por 30 minutos. O solvente foi removido em vacuo e o material bruto absorvido em água (50 ml) e hexanos (100 ml). Os orgânicos combinados foram removidos, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado usando um cartucho de gel de sílica de 80 g com um gradiente de 0-50% de acetato de etila/hexanos por 40 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 8,3, 6,1 Hz, 2H). 4,72 (dd, J = 6,7, 6,1 Hz, 2H). 4,16 (tt, J = 8,4, 6,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
EXEMPLO I-90D
[0694] 1-(2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0695] A uma solução de 3-(3-bromo-4-metoxifenil)oxetano (1,100, 4,52 mmols) do Exemplo I-90C em tetra-hidrofurano (5 ml) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,052 g, 0,090 mmol) e Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil- 1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (0,064 g, 0,090 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por cerca de 3 minutos, e a solução de tetra-hidrofurano a 0,4 M de brometo de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) (20,11 ml, 9,05 mmols) foi adicionado por gotejamento por 5 minutos. A mistura de reação foi agitada por 15 horas à temperatura ambiente, ponto em que foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (50 ml), diluída com éter metil terc-butílico (400 ml), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi filtrada e concentrada em vacuo. O resíduo foi purificado em um cartucho de gel de sílica de 80 g com 0-50% de acetato de etila/hexanos por 40 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 2H). 4,76 (dd, J = 6,9, 6,0 Hz, 2H). 4,18 (tt, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 1,63 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,13 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 263 (M+H)+.
EXEMPLO I-90E
[0696] ácido 1-(2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil)ciclopropanocarboxílico
[0697] 1-(2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila (1,141 g, 4,35 mmols) do Exemplo I-90D foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3,0 ml), metanol (3,0 ml) e água (3,0 ml), tratado com hidróxido de sódio (1,218 g, 30,4 mmols), e agitado a 70 °C por 3 horas. A reação foi reduzida em volume, resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida com HCl aquoso concentrado (cerca de 2,5 ml) até que o pH se tornasse ácido. A pasta fluida resultante foi agitada vigorosamente, e filtrada. O precipitado foi lavado com água e seco em forno a vácuo de um dia para o outro para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,33 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz,
2H). 4,75 (dd, J = 6,9, 6,0 Hz, 2H). 4,21 - 4,12 (m, 1H). 3,85 (s, 3H), 1,68 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,19 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 247 (M-H)-. EXEMPLO I-90F
[0698] 1-[2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0699] A uma solução de ácido 1-(2-metoxi-5-(oxetan-3- il)fenil)ciclopropanocarboxílico (53 mg, 0,213 mmol) do Exemplo I-90E, cloridrato de N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (82 mg, 0,427 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (28,7 mg, 0,235 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado quinolina-5-sulfonamida (50 mg, 0,240 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi arrefecida com 0,5 ml de 1N HCl aquoso e a reação foi colocada em um tubo extrator aquoso/orgânico com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear de A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de A a 95 a 10%) para fornecer o composto de título como um sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 9,23 - 9,08 (m, 2H), 8,66 - 8,44 (m, 2H), 8,40 - 8,06 (m, 1H), 7,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 8,3, 6,1 Hz, 2H). 4,96 - 4,88 (m, 0H), 4,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H). 4,67 - 4,61 (m, 0H), 4,24 - 4,12 (m, 1H). 4,08 (t, J = 10,4 Hz, 0H), 3,65 (s, 3H), 1,51 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,04 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 437(M-H)-.
EXEMPLO I-91
[0700] 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-91A
[0701] Oxima de 1-(2-bromofenil)propan-2-ona
[0702] Uma solução de 2-bromofenilacetona (5,00 g, 23,47 mmols), cloridrato de hidroxilamina (1,680 g, 24,17 mmols) e acetato de sódio (1,981 g, 24,15 mmols) em metanol (160 ml) e água (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. O solvente foi removido em vacuo e o material bruto foi adicionado a 500 ml de éter metil terc-butílico e lavado com 50 l cada de água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer o composto de título. MS (ESI+) m/z 228, 230 Br dupleto (M+H)+. EXEMPLO I-91B
[0703] 2-(2-bromofenil)-3-metil-2H-azirina
[0704] A uma solução de oxima 1-(2-bromofenil)propan-2-ona (5,17 g, 22,67 mmols) do Exemplo I-91A e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (7,92 ml, 45,3 mmols) em tetra-hidrofurano anidro (227 ml) à temperatura ambiente foi adicionada por gotejamento uma solução de cloreto de metanossulfonila (3,53 ml, 45,3 mmols) em 20 ml de tetra- hidrofurano anidro por meio de cânula. Após agitação à temperatura ambiente por 1 hora, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (13,67 ml, 91 mmols) foi adicionado por gotejamento.
A agitação foi continuada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi passada em uma almofada de gel de sílica, concentrada em vacuo e purificada usando um cartucho de gel de sílica de 120 g com 10% de acetato de etila/hexanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,54 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,23 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,54 (s, 3H). MS (ESI+) m/z (M+H)+.
EXEMPLO I-91C
[0705] 4-bromo-2-metil-1H-indol
[0706] Uma solução de 2-(2-bromofenil)-3-metil-2H-azirina (1,73 g, 8,24 mmols) do Exemplo I-91B em o-xileno (27,5 ml) foi aquecida a 170 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi purificada usando um cartucho de gel de sílica de 80 g com 0-100% de acetato de etila/hexanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,01 (s, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 6,99 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,32 (dq, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 0,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 208 (M-H)-. EXEMPLO I-91D
[0707] 2-metil-1H-indol-4-sulfonamida
[0708] Uma solução de 4-bromo-2-metil-1H-indol (0,978 g, 4,66 mmols) do Exemplo I-91C, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano-1,4-diium-1,4-dissulfinato (0,671 g, 2,79 mmols), PdCl2(AmPhos)2 (bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II), 0,165 g, 0,233 mmol) em 2-propanol (23,28 ml) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2,439 ml, 13,97 mmols) foi aspergida com nitrogênio e aquecida a 75 °C de um dia para o outro.
A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada para render 1-(terc- butoxicarbonil)-1H-indazol-4-sulfinato bruto. À solução foram adicionados 40 ml de água, seguido de acetato de sódio (0,458 g, 5,59 mmols) e ácido (aminooxi)sulfônico (0,632 g, 5,59 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas. Acetato de sódio (0,458 g, 5,59 mmols) e ácido (aminooxi)sulfônico adicionais (0,632 g, 5,59 mmols) foram adicionados. Após 4 horas, a base de Hunig (2 ml) foi adicionada para tornar a mistura de reação mais básica, e ácido (aminooxi)sulfônico adicional (0,632 g, 5,59 mmols) foi adicionado. Uma hora depois, o solvente foi reduzido em volume e a mistura foi extraída com 2 x 200 ml de acetato etílico. Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e o solvente removido em vacuo. O material bruto foi purificado usando um cartucho de gel de sílica de 40 g com um sistema de solventes de acetato de etila/hexanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,32 (s, 1H), 7,45 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,06 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,52 (dt, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 0,8 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 208 (M-H)-. EXEMPLO I-91E
[0709] 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0710] A uma solução de ácido 1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,272 mmol) do Exemplo I-89B, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3- dimetilpropano-1,3-diamina (104 mg, 0,545 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (36,6 mg, 0,300 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionada 2-metil-1H-indol-4- sulfonamida (57,3 mg, 0,272 mmol) do Exemplo I-91D. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas e arrefecida com 0,5 ml de 1 N HCl aquoso. O material bruto foi purificado usando um cartucho de gel de sílica de 12 g com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano e o produto resultante foi triturado com metanol para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,42 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 - 7,00 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,42 (dt, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H), 3,75 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,39 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,21 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 413 (M+H)+.
EXEMPLO I-92
[0711] N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4- il]ciclopropano-1-carboxamida
[0712] A uma solução de ácido 1-(5-isobutoxi-2-metoxi-4-
piridil)ciclopropanocarboxílico (33 mg, 0,124 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)- N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (47,7 mg, 0,249 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (24 mg, 0,196 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado 2-(dialilamino)quinolina-
5-sulfonamida (47 mg, 0,155 mmol) do Exemplo I-87D.
A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.
A reação foi arrefecida com 0,2 ml de HCl aquoso 1 N e purificada usando um cartucho de gel de sílica de 12 g com um gradiente de 5-100%
de acetato de etila/hexanos por 20 minutos para fornecer N-((2-(dialilamino)quinolin-5- il)sulfonil)-1-(5-isobutoxi-2-metoxipiridin-4-il)ciclopropanocarboxamida.
O N-((2-
(dialilamino)quinolin-5-il)sulfonil)-1-(5-isobutoxi-2-metoxipiridin-4-
il)ciclopropanocarboxamida foi dissolvido em etanol (0,5 ml) e água (0,5 ml), desgaseificado com uma corrente de nitrogênio borbulhando através de, e tratado com
RhCl(PPh3)3 (catalisador de Wilkinson, cloridotris(trifenilfosfano)ródio(I), 3,2 mg, 3,46 µmols). A reação foi agitada a 100 °C.
Após 4 horas, RhCl(PPh3)3 (1 mg) foi adicionado e agitação foi continuada com aquecimento de um dia para o outro.
A reação foi resfriada e o precipitado resultante foi triturado com éter.
O precipitado foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear de A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de A a 95 a 10%) para fornecer o composto de título como um sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz,
sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 8,78 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,94 - 7,82 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,14 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,44
(d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,36 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,29 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,02 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 471 (M+H)+. EXEMPLO I-93
[0713] 1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-93A
[0714] 3-(2-bromo-4-metilfenoxi)oxetano
[0715] A 2-bromo-4-metilfenol (1,3 ml, 10,63 mmols) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (2,94 g, 21,25 mmols) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos antes de adicionar 3-bromooxetano (2,91 g, 21,25 mmols) por gotejamento. A reação foi aquecida a 50 °C por 72 horas com agitação. Acetato de etila (100 ml) foi adicionado e a reação foi filtrada.
O material foi lavado com acetato de etila (50 ml) duas vezes. Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 80 g, eluindo com acetato de etila em heptano a 0-40% de gradiente para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,21 (p, J = 5,7 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 7,4, 6,2 Hz, 2H). 4,87 - 4,81 (m, 2H), 2,28 (s, 3H).
EXEMPLO I-93B
[0716] 1-(5-metil-2-(oxetan-3-iloxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0717] A uma solução de 3-(2-bromo-4-metilfenoxi)oxetano (1,724 g, 7,09 mmols) do Exemplo I-93A em tetra-hidrofurano (6 ml) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,082 g, 0,142 mmol) e Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil- 1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (0,101 g, 0,142 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por cerca de 3 minutos, então, uma solução de tetra-hidrofurano a 0,54 M de brometo de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) (26,3 ml, 14,18 mmols) foi adicionado por gotejamento por 5 minutos. A reação foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente.
A reação foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (50 ml), diluída com éter metil terc-butílico (400 ml) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi filtrada e concentrada em vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash, eluindo em um cartucho de gel de sílica de 80 g com 0-50% de acetato de etila/hexanos por 40 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,00 (ddt, J = 8,2, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,28 - 5,20 (m, 1H). 4,95 (ddt, J = 6,9, 6,1, 0,8 Hz, 2H). 4,70 (ddt, J = 6,9, 5,2, 0,8 Hz, 2H), 3,65 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,28 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,63 (qd, J = 4,0, 0,6 Hz, 2H), 1,18 - 1,11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 263 (M+H)+.
EXEMPLO I-93C
[0718] ácido 1-(5-metil-2-(oxetan-3-iloxi)fenil)ciclopropanocarboxílico
[0719] 1-(5-metil-2-(oxetan-3-iloxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila (1,84 g, 7,01 mmols) do Exemplo I-93B foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 ml) e metanol (5 ml) e água (5 ml) água. A mistura foi tratada com hidróxido de sódio (1,922 g, 48,1 mmols) e agitada a 50 °C por 16 horas. A reação foi reduzida em volume, resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida com HCl aquoso concentrado (~ 4 ml, diluída com gelo) até que o pH se tornasse ácido. A pasta fluida resultante foi agitada vigorosamente e filtrada. O material foi lavado com água e seco em forno a vácuo de um dia para o outro para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 9,66 (s, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,22 (p, J = 5,7 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H). 4,74 (dd, J = 7,2, 5,3 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,68 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,21 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 247 (M-H)-.
EXEMPLO I-93D
[0720] 1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0721] A uma solução de ácido 1-(5-metil-2-(oxetan-3- iloxi)fenil)ciclopropanocarboxílico (66 mg, 0,266 mmol) do Exemplo I-93C, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (114 mg, 0,595 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (33 mg, 0,270 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado quinolina-5-sulfonamida (55,4 mg, 0,266 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas e foi arrefecida com 0,3 ml de 1 N HCl aquoso. O material bruto foi purificado usando um cartucho de gel de sílica de 12 g com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano e o produto resultante triturado com éter, depois metanol para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 9,05 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,83 (dt, J = 8,9, 1,2 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,96 (p, J = 5,5 Hz, 1H), 4,80 - 4,69 (m, 2H). 4,41 (dd, J = 7,4, 5,1 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,54 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,05 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 437 (M-H)-. EXEMPLO I-94
[0722] 1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indazol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0723] O Exemplo I-94 foi preparado como descrito no Exemplo I-26, substituindo ácido 1-(5-etil-2-isobutoxipiridin-3-il)ciclopropano-1-carboxílico pelo Exemplo I-26B. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,35 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,98 – 7,92 (m, 1H), 7,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,61 – 2,53 (m, 2H), 1,52 –
1,40 (m, 1H), 1,37 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,06 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,71 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI) m/z 443,0 (M+H)+. EXEMPLO I-95
[0724] 1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-95A
[0725] (R)-2-bromo-1-((1-metoxipropan-2-il)oxi)-4-metilbenzeno
[0726] Em um frasco de 100 ml, foi adicionado 2-bromo-4-metilfenol (0,897 g, 4,60 mmols) e trifenilfosfina (1,932 g, 7,37 mmols) em tetra-hidrofurano (23,02 ml). A mistura foi agitada brevemente à temperatura ambiente, sob nitrogênio, e DIAD (azodicarboxilato de diisopropila, 1,433 ml, 7,37 mmols) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada brevemente sob nitrogênio à temperatura ambiente. (S)-1- Metoxipropan-2-ol (0,415 g, 4,60 mmols) foi adicionado por gotejamento à solução. A mistura de reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etila em heptanos (0 a 30%) para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,34 (dt, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 8,3, 5,5 Hz, 1H), 4,46 (pd, J = 6,2, 4,8 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 10,4, 5,9 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 10,3, 4,7 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,26 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,36 - 1,30 (m, 3H). EXEMPLO I-95B
[0727] 1-(2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)-5-metilfenil)ciclopropanocarboxilato de (R)- metila
[0728] A uma solução de (R)-2-bromo-1-((1-metoxipropan-2-il)oxi)-4- metilbenzeno (0,350 g, 1,351 mmol) do Exemplo I-95A em tetra-hidrofurano (4 ml) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,016 g, 0,027 mmol) e Q-Phos (1,2,3,4,5- pentafenil-1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (0,019 g, 0,027 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por cerca de 3 minutos, então, uma solução de tetra- hidrofurano a 0,54 M de brometo de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) (5,00 ml, 2,70 mmols) foi adicionada por gotejamento por 5 minutos. A reação foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente e 3 ml adicionais de reagente de ZnBr foram adicionados e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (25 ml), diluída com éter metil terc-butílico (200 ml), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vacuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia flash, eluindo em um cartucho de gel de sílica de 24 g com 0-50% de acetato de etila/hexanos por 20 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,08 - 6,99 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (h, J = 5,9 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,59 (dd, J = 10,2, 5,7 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 10,2, 5,1 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,61 - 1,57 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,16 - 1,09 (m, 2H).
EXEMPLO I-95C
[0729] Ácido (R)-1-(2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)-5- metilfenil)ciclopropanocarboxílico
[0730] 1-(2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)-5-metilfenil)ciclopropanocarboxilato de (R)- metila (0,251 g, 0,902 mmol) do Exemplo I-95B foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 ml), metanol (1 ml) e água (1 ml). A mistura foi tratada com hidróxido de sódio (0,185 g, 4,63 mmols) e agitada a 70 °C por 45 minutos. A reação foi reduzida em volume, resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida com HCl aquoso concentrado (cerca de 4 ml, diluída com gelo) até que o pH se tornasse ácido. O material resultante foi agitado vigorosamente e a água foi decantada. O material foi lavado com água e azeotropado com tolueno para fornecer o composto de título. 1H RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,13 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,84 - 6,74 (m, 1H). 4,55 (td, J = 6,3, 4,8 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 10,2, 6,1 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 10,2, 4,7 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,67 - 1,56 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,18 (dt, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 1,11 - 1,02 (m, 1H). MS (ESI-) m/z 263 (M-H)-. EXEMPLO I-95D
[0731] 1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0732] A uma solução de ácido (R)-1-(2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)-5- metilfenil)ciclopropanocarboxílico (59 mg, 0,223 mmol) do Exemplo I-95C, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (96 mg, 0,501 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (28 mg, 0,229 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado quinolina-5-sulfonamida (46,5 mg, 0,223 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas e foi arrefecida com 0,3 ml de 1 N HCl aquoso. O material bruto foi purificado usando um cartucho de gel de sílica de 12 g com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano e o produto resultante triturado com éter, então, uma quantidade escassa de metanol para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,99 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,76 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,38 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 8,4, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 6,94 - 6,92 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,56 (pd, J = 6,2, 4,5 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,1, 6,1 Hz, 1H), 3,40 - 3,36 (m, 1H). 3,36 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,53 - 1,45 (m, 1H), 1,45 - 1,36 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,00 (td, J = 3,7, 2,2 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 437 (M-H)- .
EXEMPLO I-96
[0733] N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3- il]ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-96A
[0734] N-((2-(dialilamino)quinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-isobutoxi-5-metilpiridin-3- il)ciclopropanocarboxamida
[0735] A uma solução de ácido 1-(2-isobutoxi-5-metilpiridin-3- il)ciclopropanocarboxílico (35 mg, 0,140 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)- N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (65 mg, 0,339 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (20 mg, 0,164 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado 2-(dialilamino)quinolina- 5-sulfonamida (52 mg, 0,171 mmol) do Exemplo I-87D. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi arrefecida com 0,3 ml de HCl aquoso 1 N e purificada usando um cartucho de gel de sílica de 12 g com um gradiente de 5-100% de acetato de etila/hexanos por 20 minutos para fornecer o composto de título. MS (APCI+) m/z 535 (M+H)+. EXEMPLO I-96B
[0736] N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3- il]ciclopropano-1-carboxamida
[0737] Uma solução de etanol (0,5 ml) e água (0,5 ml) foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio por 15 minutos. A mistura foi adicionada a uma mistura de N-((2-(dialilamino)quinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-isobutoxi-5-metilpiridin-3- il)ciclopropanocarboxamida (73 mg, 0,137 mmol) do Exemplo I-96A e RhCl(PPh3)3 (catalisador de Wilkinson, cloridotris(trifenilfosfano)ródio(I), 4,3 mg, 4,65 µmols) sob nitrogênio. A reação foi aquecida a 100 °C por 4 horas. A reação foi resfriada e filtrada e o material resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de A a 95 a 10%) para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,75 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 8,79 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,41 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,31 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,97 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,67 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 455 (M+H)+.
EXEMPLO I-97
[0738] N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3- il}ciclopropano-1-carboxamida
[0739] A uma solução de ácido 1-(2-isopropoxi-5-metilpiridin-3- il)ciclopropanocarboxílico (35 mg, 0,149 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)- N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (65 mg, 0,339 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (25 mg, 0,205 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado 2-(dialilamino)quinolina- 5-sulfonamida (47 mg, 0,155 mmol) do Exemplo I-87D. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A reação foi arrefecida com 0,3 ml de HCl aquoso 1 N e foi purificada usando um cartucho de gel de sílica de 12 g com um gradiente de 5-100% de acetato de etila/hexanos por 20 minutos para fornecer N-((2-(dialilamino)quinolin-5- il)sulfonil)-1-(2-isopropoxi-5-metilpiridin-3-il)ciclopropanocarboxamida. O N-((2- (dialilamino)quinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-isopropoxi-5-metilpiridin-3- il)ciclopropanocarboxamida foi combinado com RhCl(PPh3)3 (catalisador de Wilkinson, cloridotris(trifenilfosfano)ródio(I), 3,2 mg, 3,46 µmols) em uma solução desgaseificada de etanol (0,5 ml) e água (0,5 ml) sob nitrogênio. A reação foi aquecida a 100 °C por 4 horas.
A reação foi resfriada e filtrada e o material resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear de A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de A a 95 a 10%) para fornecer o composto de título como um sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,73 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 8,91 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 6,9, 1,9 Hz, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,06 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,27 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,07 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,99 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 441 (M+H)+. EXEMPLO I-98
[0740] N-(2-aminoquinolina-5-sulfonil)-1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3- il]ciclopropano-1-carboxamida
[0741] A uma solução de ácido 1-(5-etil-2-isobutoxipiridin-3- il)ciclopropanocarboxílico (35 mg, 0,133 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)- N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (58 mg, 0,303 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (25 mg, 0,205 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado 2-(dialilamino)quinolina- 5-sulfonamida (46 mg, 0,152 mmol) do Exemplo I-87D. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A reação foi arrefecida com 0,2 ml de HCl aquoso 1 N e purificada usando um cartucho de gel de sílica de 12 g com um gradiente de 5-100% de acetato de etila/hexanos por 20 minutos para fornecer N-((2-(dialilamino)quinolin-5-il)sulfonil)-1-(5- etil-2-isobutoxipiridin-3-il)ciclopropanocarboxamida. O N-((2-(dialilamino)quinolin-5- il)sulfonil)-1-(5-etil-2-isobutoxipiridin-3-il)ciclopropanocarboxamida foi combinado com RhCl(PPh3)3 (catalisador de Wilkinson, cloridotris(trifenilfosfano)ródio(I), 3,2 mg, 3,46 µmols) em uma solução desgaseificada de etanol (0,5 ml) e água (0,5 ml) sob nitrogênio.
A reação foi aquecida a 100 °C por 4 horas. A reação foi resfriada e filtrada e o material resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear de A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de A a 95 a 10%) para fornecer o composto de título como um sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,49 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 8,80 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 2H), 7,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,55 - 2,50 (m, 2H), 1,42 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,35 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,01 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 469 (M+H)+.
EXEMPLO I-99
[0742] 1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida
[0743] A uma solução de ácido 1-(2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2- il)fenil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,205 mmol) do Exemplo I-103E, cloridrato de N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (79 mg, 0,410 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (27,6 mg, 0,226 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado quinolina-5-sulfonamida (42,7 mg, 0,205 mmol). Após 16 horas, a reação foi arrefecida com 1 ml de ácido cítrico aquoso 1 N e a camada orgânica foi concentrada em vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 10 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 10 minutos. O material bruto foi triturado com metanol (0,5 ml) e filtrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,48 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,64 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,33 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (q, J = 4,6 Hz, 2H), 0,74 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 481 (M-H)-.
EXEMPLO I-100
[0744] 1-[2-(difluorometoxi)-5-metilfenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida EXEMPLO I-100A
[0745] 2-bromo-4-cloro-1-(difluorometoxi)benzeno
[0746] 2-Bromo-4-clorofenol (3,82 g, 18,4 mmols) foi dissolvido em acetonitrila (92 ml). A suspensão resultante foi resfriada a < -25 °C em um banho de gelo seco de acetona e fosfonato de dietil(bromodifluorometila) (4,91 ml, 27,6 mmols) foi adicionada, seguido de adição por gotejamento de hidróxido de potássio (20,66 g, 368 mmols) em uma taxa na qual a temperatura fosse mantida abaixo de -15 °C. Após a adição ser concluída (< 5 minutos), a reação foi agitada por mais 15 minutos e aquecida à temperatura ambiente. A reação foi diluída com éter metil terc-butílico, lavada três vezes com água, uma vez com salmoura, e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 0-10% de acetato de etila/heptanos por 20 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,21 (dt, J = 8,7, 0,9 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 73,0 Hz, 1H). EXEMPLO I-100B
[0747] 1-(5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0748] A uma solução de 2-bromo-4-cloro-1-(difluorometoxi)benzeno (0,887 g, 3,45 mmols) do Exemplo I-100A em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,040 g, 0,069 mmol) e Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil- 1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (0,049 g, 0,069 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por cerca de 3 minutos, e a solução de tetra-hidrofurano a 0,54 M de brometo de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) (12,76 ml, 6,89 mmols) foi adicionado por gotejamento por 5 minutos. A reação foi agitada por 15 horas à temperatura ambiente. A reação foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (25 ml), diluída com éter metil terc-butílico (200 ml) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vacuo para render um material bruto que foi purificado através de cromatografia flash, eluindo em um cartucho de gel de sílica de 24 g com 0-50% de acetato de etila/hexanos por 20 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,29 - 7,25 (m, 2H), 7,12 - 7,04 (m, 1H), 6,45 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,72 - 1,65 (m, 2H), 1,22 - 1,13 (m, 2H). EXEMPLO I-100C
[0749] 1-(2-(difluorometoxi)-5-metilfenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0750] Uma solução de 1-(5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila (260 mg, 0,940 mmol) do Exemplo I-100B e PEPPSI IPentCl (17 mg, 0,020 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi purgado com nitrogênio por 5 minutos. Dimetilzinco (1,880 ml, 1,880 mmol), 1M em tetra-hidrofurano, foi adicionado por gotejamento. Após 30 minutos, solução de dimetilzinco adicional foi adicionada (1 ml, 1 mmol). A reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 50 °C.
Após 4 horas, a reação foi resfriada, arrefecida com 15 ml de cloreto de amônio aquoso saturado, e diluída com 150 ml de éter metil terc-butílico. Os orgânicos foram separados, lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vacuo. O material bruto foi purificado usando um cartucho de gel de sílica de 12 g com um gradiente de 5-50% de acetato de etila/hexanos por 20 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,10 (dd, J = 6,4, 2,2 Hz, 2H), 7,02 (dt, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 6,44 (td, J = 74,5, 0,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,71 - 1,64 (m, 2H), 1,18 (q, J = 4,3 Hz, 2H). EXEMPLO I-100D
[0751] 1-[2-(difluorometoxi)-5-metilfenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0752] A uma solução de ácido 1-(2-(difluorometoxi)-5- metilfenil)ciclopropanocarboxílico (58 mg, 0,239 mmol) do Exemplo I-100C, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (92 mg, 0,479 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (29,3 mg, 0,239 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado quinolina-5-sulfonamida (70 mg, 0,336 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A reação foi arrefecida com 0,3 ml de 1 N HCl aquoso e extraído com diclorometano (3 x 1 ml). Os extratos foram concentrados e o material bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear de A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de A a 95 a 10%) para fornecer o composto de título como um sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,64 (s, 1H), 9,03 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,98 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,31 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H),
7,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,34 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,03 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 431 (M-H)-. EXEMPLO I-101
[0753] 1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-101A
[0754] 2-(4-etoxifenil)-2-metilpropanoato de metila
[0755] Uma solução de brometo de (1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)zinco(II) (146 ml, 21,93 mmols) recentemente preparado foi feita por tratamento de uma suspensão de zinco (5,42 g, 83 mmols) em tetra-hidrofurano (153 ml) com bromo (0,569 ml, 11,05 mmols) e tratamento da temperatura ambiente solução com por gotejamento adição de metil 2-bromo-2-metilpropanoato (10,0 g, 55,2 mmols) com agitação à temperatura ambiente por 2 horas. 1-Bromo-4-etoxibenzeno (2,132 ml, 14,62 mmols) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (58,5 ml), e Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1′-(di-terc- butilfosfino)ferroceno) (0,208 g, 0,292 mmol) e bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,168 g, 0,292 mmol) foram adicionados. A solução de brometo de (1-metoxi-2-metil-1- oxopropan-2-il)zinco(II) recentemente preparada (146 ml, 21,93 mmols) foi adicionada por gotejamento mantendo uma exotermia leve de ~ 3 °C. A reação foi agitada por 60 minutos à temperatura ambiente, arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (0,5 ml), e diluída com éter metil terc-butílico. A camada orgânica foi concentrada em vacuo. O resíduo foi carregado diretamente em uma coluna de gel de sílica de 120 g e foi eluído com 0-20% de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H). 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,43 – 1,38 (m, 9H), MS (ESI+) m/z 222 (M+H)+.
EXEMPLO I-101B
[0756] 2-(3-bromo-4-etoxifenil)-2-metilpropanoato de metila
[0757] Uma solução de metil 2-(4-etoxifenil)-2-metilpropanoato (1,35 g, 6,07 mmols) do Exemplo I-101A em acetonitrila (20,24 ml) foi tratada com N-bromosuccinimida (1,135 g, 6,38 mmols) e agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi diluída com 200 ml de éter metil terc-butílico, e arrefecida com 100 ml de 5% de solução aquosa de NaOH. A camada orgânica foi separada, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada, concentrada a ~ 20 ml, e filtrada novamente. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etila em heptanos (0 a 30%) para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,51 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,17 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,65 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,45 (td, J = 7,0, 0,6 Hz, 3H).
EXEMPLO I-101C
[0758] 2-(3-bromo-4-etoxifenil)-2-metilpropan-1-ol
[0759] A uma solução resfriada (<5 °C) de metil 2-(3-bromo-4-etoxifenil)-2- metilpropanoato (1,25 g, 4,15 mmols) do Exemplo I-101B em tetra-hidrofurano (8,30 ml) foi adicionada uma solução de hidreto de alumínio de lítio a 1 M (2,91 ml, 2,91 mmols) em tetra-hidrofurano por 10 minutos, mantendo uma temperatura interna < 10 °C. Após 1 hora, e a reação foi arrefecida pela adição de 1,5 ml de acetona, diluída com acetato de etila e agitada com 50 ml de sal de Rochelle aquoso saturado até que duas camadas claras estivesses presentes. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,04 - 0,85 (m, 1H).
EXEMPLO I-101D
[0760] 2-bromo-1-etoxi-4-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)benzeno
[0761] A uma solução resfriada (banho de gelo) de 2-(3-bromo-4-etoxifenil)-2- metilpropan-1-ol (1,1 g, 4,03 mmols) do Exemplo I-101C em tetra-hidrofurano (8,05 ml) foi adicionado hidreto de sódio (0,242 g, 6,04 mmols) e a reação foi agitada a 5 °C por uma hora. Iodometano (0,501 ml, 8,05 mmols) foi adicionado e foi permitido que a reação aquecesse à temperatura ambiente e agitasse por 16 horas. Água foi adicionada lentamente para arrefecer a reação e a solução foi diluída com éter metil terc-butílico (30 ml). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etila em heptanos (0 a 20%) para fornecer o composto de título. 1H RMN (500 MHz, clorofórmio- d) δ ppm 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 (s, 6H).
EXEMPLO I-101E
[0762] 1-(2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0763] A uma solução de 2-bromo-1-etoxi-4-(1-metoxi-2-metilpropan-2- il)benzeno (0,80 g, 2,79 mmols) do Exemplo I-101D em tetra-hidrofurano (4 ml) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,032 g, 0,056 mmol) e Q-Phos (1,2,3,4,5- pentafenil-1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (0,040 g, 0,056 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por cerca de 10 minutos. Uma solução de tetra- hidrofurano de brometo de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) (0,45 M, 12,38 ml, 5,57 mmols) foi adicionada por gotejamento por 5 minutos e a temperatura aumentou lentamente de 19 a 23 °C. A reação foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente, e brometo de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) adicional (12,38 ml, 5,57 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (50 ml) e diluída com éter metil terc- butílico (400 ml). Os orgânicos foram separados, lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio e filtrados. O solvente foi removido em vacuo e o material bruto foi purificado, eluindo em um cartucho de gel de sílica de 40 g com 0-50% de acetato de etila/hexanos por 20 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,24 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,31 (s, 6H), 1,12 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 307 (M+H)+.
EXEMPLO I-101F
[0764] ácido 1-(2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2- il)fenil)ciclopropanocarboxílico
[0765] 1-(2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila (0,843 g, 2,75 mmol) do Exemplo I-101E foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 ml), metanol (4 ml), e água (4 ml). A mistura foi tratada com hidróxido de sódio (0,569 g, 14,23 mmols) e agitada a 50 °C por 15 horas. A reação foi concentrada, resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida com 2 N de ácido cítrico aquoso (cerca de 8 ml) até o pH de ~ 5. A emulsão resultante foi agitada vigorosamente, a camada aquosa foi removida, e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 0,3 ml). A mistura foi seca por meio de azeotropo com tolueno para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,24 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 1,64 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,17 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 290,9 (M-H)- .
EXEMPLO I-101G
[0766] 1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0767] A uma solução de ácido 1-(2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2- il)fenil)ciclopropanocarboxílico (72 mg, 0,246 mmol) do Exemplo I-101F, cloridrato de N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (94 mg, 0,493 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (30,1 mg, 0,246 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado quinolina-5-sulfonamida (56 mg, 0,269 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi arrefecida com 0,2 ml de ácido cítrico aquoso de 2 N e o resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 20 minutos. O material bruto foi triturado com dietil éter e filtrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,42 (s, 1H), 9,03 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,94 (dt, J = 8,7, 1,1 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,60 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,30 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,20 (s, 6H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,69 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 481 (M-H)-. EXEMPLO I-102
[0768] 1-[2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida EXEMPLO I-102A
[0769] 1-(4-etoxifenil)ciclobutanol
[0770] A uma solução resfriada (banho de gelo/NaCl) de brometo de (4- etoxifenil)magnésio a 1 M (50 ml, 50,0 mmols) foi adicionado ciclobutanona (3,25 g, 45,5 mmols) por gotejamento, mantendo a temperatura interna abaixo de 0 °C. Foi permitido que a reação aquecesse lentamente à temperatura ambiente e foi agitada por 5 horas. A reação foi resfriada em um banho de gelo e foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (100 ml) e diluída com éter metil terc-butílico (200 ml). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etila em heptanos (0 a 20%) para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,44 - 7,37 (m, 2H), 6,92 - 6,85 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,57 - 2,47 (m, 2H), 2,34 (tdd, J = 9,5, 7,7, 3,0 Hz, 2H), 2,19 (s, 1H), 2,05 - 1,90 (m, 1H), 1,63 (dddd, J = 16,4, 11,2, 8,7, 7,7 Hz, 1H).
EXEMPLO I-102B
[0771] 1-etoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benzeno
[0772] A uma solução resfriada (banho de gelo) de 1-(4-etoxifenil)ciclobutanol (8,74 g, 45,5 mmols) do Exemplo I-102A em tetra-hidrofurano (91 ml) foi adicionado hidreto de sódio (3,09 g, 77 mmols) e a reação foi agitada a 5 °C por uma hora. Iodometano (6,23 ml, 100 mmols) foi adicionado e foi permitido que a reação aquecesse à temperatura ambiente e agitasse por 18 horas. Água foi adicionada lentamente para arrefecer a reação e a solução foi diluída com éter metil terc-butílico (300 ml). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etila em heptanos (0 a 20%) para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,37 - 7,29 (m, 2H), 6,93 - 6,85 (m, 2H). 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,44 - 2,26 (m, 4H), 1,92 (dtd, J = 11,1, 9,1, 4,6 Hz, 1H), 1,72 - 1,55 (m, 1H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EXEMPLO I-102C
[0773] 2-bromo-1-etoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benzeno
[0774] Uma solução de 1-etoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benzeno (0,47 g, 2,278 mmols) do Exemplo I-102B em acetonitrila (7,59 ml) foi tratada com NBS (N- bromosuccinimida, 0,426 g, 2,392 mmols), agitada à temperatura ambiente por 18 horas, e aquecida a 40 °C por 3 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com 20 ml de éter metil terc-butílico, e arrefecida com 10 ml de NaOH aquoso a 5%. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada, concentrada a ~ 20 ml, e filtrada novamente. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etila em heptanos (0 a 30%) para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,43 – 2,29 (m, 2H), 2,01 – 1,86 (m, 1H), 1,73 – 1,58 (m, 2H), 1,49 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,44 (td, J = 6,9, 3,9 Hz, 1H).
EXEMPLO I-102D
[0775] 1-(2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0776] A uma solução de 2-bromo-1-etoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benzeno (230 mg, 0,807 mmol) do Exemplo I-102C em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona)paládio (9,28 mg, 0,016 mmol) e Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil- 1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (11,46 mg, 0,016 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por cerca de 10 minutos. Uma solução de tetra-hidrofurano de brometo de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) (0,45 M, 4 ml, 1,800 mmols) foi adicionada por gotejamento por 5 minutos e a temperatura lentamente aumentou de 19 a 23 °C. A reação foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. Brometo de (1- (metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) (2 ml, 0,90 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas. A reação foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (15 ml) e diluída com éter metil terc-butílico (100 ml). Os orgânicos foram separados, lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio e filtrados. O solvente foi removido em vacuo e o material bruto foi purificado em um cartucho de gel de sílica de 24 g com 0-50% de acetato de etila/hexanos por 20 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,31 - 7,22 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,44 - 2,29 (m, 4H), 1,94 (dtd, J = 11,1, 9,1, 4,7 Hz, 1H), 1,74 - 1,64 (m, 1H), 1,61 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,13 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
EXEMPLO I-102E
[0777] ácido 1-(2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil)ciclopropanocarboxílico
[0778] Metil 1-(2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil)ciclopropanocarboxilato (0,160 g, 0,526 mmol) do Exemplo I-102D foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 ml), metanol (1 ml) e água (1 ml) e tratado com hidróxido de sódio (0,122 g, 3,05 mmols) e agitado a 70 °C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada, resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida com 2 N de ácido cítrico aquoso (cerca de 1,5 ml) até o pH de ~ 5. A água foi removida por filtração e o material foi lavado com água e seco sob uma corrente de nitrogênio para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio- d) δ ppm 11,40 (s, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,44 - 2,30 (m, 4H), 1,94 (dtt, J = 11,1, 9,4, 4,9 Hz, 1H), 1,76 - 1,58 (m, 3H), 1,42 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,21 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 288,9 (M-H)-.
EXEMPLO I-102F
[0779] 1-[2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida
[0780] A uma solução de ácido 1-(2-etoxi-5-(1- metoxiciclobutil)fenil)ciclopropanocarboxílico (72 mg, 0,248 mmol) do Exemplo I-102E, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (95 mg, 0,496 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (30,3 mg, 0,248 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado quinolina-5-sulfonamida (55 mg, 0,264 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi arrefecida com 0,2 ml de ácido cítrico aquoso de 2 N e o resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 20 minutos. O material bruto foi triturado com dietil éter e filtrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,49 (s, 1H), 9,01 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,91 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,35 - 8,23 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,62 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,34 - 2,11 (m, 4H), 1,81 (ddq, J = 11,0, 9,3, 4,8 Hz, 1H), 1,54 (dp, J = 10,9, 8,3 Hz, 1H), 1,29 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,71 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 479 (M-H)-.
EXEMPLO I-103
[0781] 1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-103A
[0782] 1-(3-bromo-4-etoxifenil)etanona
[0783] A uma solução de 1-(4-etoxifenil)etanona (10 g, 60,9 mmols) em metanol (70 ml) e água (7 ml) foi adicionado dibromo (3,28 ml, 63,9 mmols) por gotejamento e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi removido e a reação foi diluído com água (20 ml), e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada em vacuo. A mistura foi purificada em cartucho de gel de sílica de 40 g com 100% de diclorometano ao longo de um período de 10 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92
(dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 243 (M+H)+. EXEMPLO I-103B
[0784] 2-(3-bromo-4-etoxifenil)propan-2-ol
[0785] A uma solução de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (2,98 ml, 8,93 mmols) e tetra-hidrofurano (3 ml) a -30 °C foi adicionado por gotejamento 1-(3- bromo-4-etoxifenil)etanona (1,55 g, 6,38 mmols) do Exemplo I-103A em diclorometano (6 ml). A mistura de reação foi agitada por 90 minutos a -15 °C, e 1 hora a -5 °C. A mistura foi arrefecida com ácido acético (0,548 ml, 9,56 mmols), diluída com 30 ml de água e extraída com diclorometano. O solvente foi evaporado em vacuo e o resíduo resultante foi purificado em um cartucho de gel de sílica de 40 g eluindo com um gradiente 0-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 10 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,55 (s, 6H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 241 (M+H-H2O)+.
EXEMPLO I-103C
[0786] 2-bromo-1-etoxi-4-(2-etoxipropan-2-il)benzeno
[0787] A uma solução de 2-(3-bromo-4-etoxifenil)propan-2-ol (400 mg, 1,544 mmol) do Exemplo I-103B em N,N-dimetilformamida (3 ml) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (154 mg, 3,86 mmols). Após 30 minutos, iodoetano (481 mg, 3,09 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada a 20 °C por 16 horas. A mistura foi arrefecida por meio de adição de cloreto de amônio aquoso saturado (80 ml) e extraída com diclorometano.
O material bruto foi purificado em cartucho de gel de sílica de 12 g com um gradiente de 0 a 60% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 10 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
7,28 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 241 (M+H-CH3CH2OH)+.
EXEMPLO I-103D
[0788] 1-(2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0789] A uma solução de bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,015 g, 0,027 mmol) e Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno, 0,019 g, 0,027 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) foi adicionado 2-bromo-1-etoxi-4-(2-etoxipropan-2-il)benzeno (0,385 g, 1,341 mmol) do Exemplo I-103C em 1 ml de tetra-hidrofurano seguido por uma solução de (brometo de 1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) recentemente preparada (5,96 ml, 2,68 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, outro equivalente de reagente de Zn (3 ml) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Outro reagente de Zn equivalente (3 ml) foi adicionado e a reação foi agitada por um total de 4 dias à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 50 °C por 16 horas e aquecida a 70 °C por 3 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi diluída com acetato de etila e cloreto de amônio aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, e lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 24 g, eluindo com acetato de etila em heptanos a 0-100% de gradiente ao longo de um período de 12 minutos para fornecer o produto bruto. O material bruto foi recromatografado em um cartucho de gel de sílica de 24 g, eluindo com 100% de diclorometano por 7 minutos seguido por 100% de acetato de etila por 2 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,25 (m, 1H), 7,24 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H). 4,04 (q, J = 6,9 Hz, 2H). 3,60 (s, 3H), 3,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,59 (q, J = 4,1 Hz,
2H), 1,51 (s, 6H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,10 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
MS (APCI+) m/z 261 (M+H-CH3CH2OH)+. EXEMPLO I-103E
[0790] ácido 1-(2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxílico
[0791] 1-(2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila (0,295 g, 0,963 mmol) do Exemplo I-103D foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,5 ml), metanol (1.500 ml), e água (1.500 ml). A mistura foi tratada com hidróxido de sódio (0,193 g, 4,81 mmol, agitada a 35 °C por 16 horas, concentrada, resfriada em um banho de gelo, e cuidadosamente arrefecida com ácido cítrico aquoso 1 N (cerca de 2,5 ml) até o pH de ~ 5. A pasta fluida resultante foi agitada vigorosamente e filtrada. O precipitado foi lavado com água e seco em forno a vácuo de um dia para o outro para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 10,48 (bs,1H), 7,25 (m, 2H), 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,65 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,38 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,16 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 291 (M-H)-.
EXEMPLO I-103F
[0792] 1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0793] A uma solução de ácido 1-(2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2- il)fenil)ciclopropanocarboxílico (50 mg, 0,171 mmol) do Exemplo I-103E, cloridrato de N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (65,6 mg, 0,342 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (20,89 mg, 0,171 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado 2-metilquinolina-5-sulfonamida (40 mg, 0,180 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A reação foi arrefecida com ácido cítrico aquoso 2 N (0,2 ml) e o resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 20 minutos para fornecer o material bruto. O material bruto foi triturado com dietil éter e filtrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,38 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,18 (ddd, J = 7,4, 5,2, 1,1 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,63 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,09 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,38 (s, 6H), 1,30 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,91 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 495 (M-H)-. EXEMPLO I-104
[0794] 1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-104A
[0795] 2-bromo-1-etoxi-4-(2-metoxipropan-2-il)benzeno
[0796] A uma solução de 2-(3-bromo-4-etoxifenil)propan-2-ol (400 mg, 1,544 mmol) Exemplo I-103B em N,N-dimetilformamida (3 ml) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (123 mg, 3,09 mmols), 60% em peso em óleo mineral. Após 30 minutos, iodometano (0,193 ml, 3,09 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada a 20 °C por 6 horas. A mistura foi arrefecida por meio de adição de cloreto de amônio aquoso saturado (70 ml) e extraída com diclorometano. O material bruto foi purificado por cromatografia, eluindo em cartucho de gel de sílica de 12 g com um gradiente de 0 a 60% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 10 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,49 (s, 6H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (DCI+) m/z 241 (M+H-metanol)+.
EXEMPLO I-104B
[0797] 1-(2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0798] A uma solução de bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,016 g, 0,028 mmol) e Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (0,020 g, 0,028 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) à temperatura ambiente foi adicionado 2-bromo-1-etoxi-4-(2- metoxipropan-2-il)benzeno (0,385 g, 1,409 mmol) do Exemplo I-104A em 1 ml de tetra- hidrofurano seguido por uma solução de (brometo de 1- (metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) recentemente preparada (6,26 ml, 2,82 mmols). Após 3 horas, o reagente de Zn adicional (3 ml) foi adicionado, a reação agitada à temperatura ambiente por 16 horas, reagente de Zn adicional (3 ml) foi adicionado e a reação foi agitada por um total de 4 dias à temperatura ambiente, e aquecida a 50 °C por 6 horas.
A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila e cloreto de amônio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 24 g, eluindo com acetato de etila em heptano a 0-100% de gradiente ao longo de um período de 12 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,24 (dd, J = 7,9, 2,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 1,59 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 261 (M+H-metanol)+.
EXEMPLO I-104C
[0799] Ácido 1-(2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxílico
[0800] 1-(2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila (0,345 g, 1,180 mmol) do Exemplo I-104B foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,5 ml), metanol (1,500 ml) e água (1,500 ml), e tratado com hidróxido de sódio (0,236 g, 5,90 mmols). A mistura de reação foi agitada a 35 °C por 16 horas, concentrada, resfriada em um banho de gelo, e cuidadosamente arrefecida com ácido cítrico aquoso 1 N (cerca de
3 ml) até o pH de ~ 5. A pasta fluida resultante foi agitada vigorosamente e a camada aquosa foi decantada. O material bruto foi lavado com água e decantado. O material foi lavado com água e seco por azeotropia com tolueno (3 x 2 ml) para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 10,56 (bs, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 1,65 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,39 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,17 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 277 (M-H)-.
EXEMPLO I-104D
[0801] 1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0802] A uma solução de ácido 1-(2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2- il)fenil)ciclopropanocarboxílico (50 mg, 0,180 mmol) do Exemplo I-104C, cloridrato de N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (68,9 mg, 0,359 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (21,95 mg, 0,180 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado 2-metilquinolina-5-sulfonamida (40 mg, 0,180 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A reação foi arrefecida com 0,2 ml de ácido cítrico aquoso 2 N e o resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 20 minutos para fornecer o composto de título bruto. O material bruto foi triturado com dietil éter e filtrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,40 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 - 8,17 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,64 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,39 (s, 6H), 1,31 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,74 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 481 (M-H)-.
EXEMPLO I-105
[0803] 1-[2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0804] A uma solução de ácido 1-(2-etoxi-5-(1- metoxiciclobutil)fenil)ciclopropanocarboxílico (55 mg, 0,189 mmol) do Exemplo I-102E, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (72,6 mg, 0,379 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (23,14 mg, 0,189 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado 2-metilquinolina-5-sulfonamida (40 mg, 0,180 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi arrefecida com 0,2 ml de ácido cítrico aquoso 2 N e o resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 20 minutos para render o produto, que foi triturado com dietil éter e filtrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,43 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 7,83 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,65 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,35 - 2,13 (m, 4H), 1,81 (dtd, J = 15,6, 9,6, 4,7 Hz, 1H), 1,56 (dq, J = 10,6, 8,2 Hz, 1H), 1,29 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,74 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 493 (M-H)-.
EXEMPLO I-106
[0805] 1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0806] Exemplo I-93C (49,2 mg, 0,20 mmol, 1,1 eq) foi pesado em um frasco de 4 ml. 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (68,4 mg, 0,36 mmol, 2,0 eq) e 4- dimetilaminopiridina (24,2 mg, 0,20 mmol, 1,1 eq) em diclorometano (0,4 ml) foi adicionado ao frasco contendo o ácido carboxílico. Uma pasta fluida de 2-metilquinolina-
5-sulfonamida em diclorometano (0,8 ml) foi adicionado e a reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio, e o resíduo foi dissolvido em sulfóxido de dimetila/metanol. A mistura foi purificada por meio de HPLC preparativa de fase reversa/método MS de ácido trifluoroacético 6 para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,90 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,29 – 8,21 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 – 6,99 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,94 (p, J = 5,5 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 7,2, 6,0 Hz, 2H). 4,12 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,25 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,99 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 453,2 (M+H)+.
EXEMPLO I-107
[0807] 1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0808] O Exemplo I-107 foi preparado como descrito no Exemplo I-106, substituindo Exemplo I-95C pelo Exemplo I-93C. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,08 – 7,02 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,36 (h, J = 5,8 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,11 – 3,00 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,37 – 1,30 (m, 1H), 1,23 – 1,15 (m, 1H), 1,07 – 0,99 (m, 1H), 0,93 – 0,84 (m, 4H). MS (APCI) m/z 469,2 (M+H)+. EXEMPLO I-108
[0809] 1-[3-(dimetilamino)-6-(2-metilpropoxi)piridin-2-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-108A
[0810] 6-isobutoxi-N,N-dimetilpiridin-3-amina
[0811] 5-Bromo-2-isobutoxipiridina (0,507 g, 2,203 mmols) [n° CAS 1251385-87- 1] foi combinado com 40% em peso de solução de dimetilamina (3,65 g, 32,4 mmols) em água e a mistura foi desgaseificada com a corrente de nitrogênio por cinco minutos. 3 cápsulas de catalisador HPMC (cada uma contendo 1,2 mg de paládio de alila, 4,5 mg cBRIDP (di-terc-butil(2,2-difenil-1-metil-1-ciclopropil)fosfina), e 110 mg terc-butóxido de potássio) foram adicionados e a reação foi aquecida a 50 °C por 3 horas. A reação foi aquecida a 50 °C por 24 horas, e 40% de dimetilamina aquosa (3,65 g, 32,4 mmols) e mais 2 cápsulas de catalisador HPMC foram adicionadas. A mistura foi aquecida a 50 °C por 16 horas. A reação foi resfriada e absorvida em acetato de etila e salmoura. Os orgânicos foram separados e o solvente removido em vacuo. O resíduo foi purificado usando um cartucho de gel de sílica de 40 g com um gradiente de 0-100% de acetato de etila/hexanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 9,0, 3,2, 0,9 Hz, 1H), 6,70 - 6,63 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 6,8, 1,1 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 0,8 Hz, 6H), 2,07 (dtd, J = 13,6, 6,8, 1,0 Hz, 1H), 1,01 (dd, J = 6,7, 1,0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 195 (M+H)+.
EXEMPLO I-108B
[0812] 2-bromo-6-isobutoxi-N,N-dimetilpiridin-3-amina
[0813] 6-Isobutoxi-N,N-dimetilpiridin-3-amina (0,152 g, 0,782 mmol) do Exemplo I-108A foi combinado com 1-bromopirrolidina-2,5-diona (0,167 g, 0,939 mmol) em acetonitrila (2 ml) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi reduzido em volume e a reação foi arrefecida com água (20 ml) e extraída com éter metil terc-butílico (100 ml). Os orgânicos foram separados e o solvente removido em vacuo. O resíduo foi purificado usando um cartucho de gel de sílica de 12 g com um gradiente de 0-100% de acetato de etila/hexanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
4,03 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,07 (dt, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H). EXEMPLO I-108C
[0814] metil 1-(3-(dimetilamino)-6-isobutoxipiridin-2-il)ciclopropanocarboxilato
[0815] A uma solução de 2-bromo-6-isobutoxi-N,N-dimetilpiridin-3-amina (62 mg, 0,227 mmol) do Exemplo I-108B em tetra-hidrofurano (6 ml) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona)paládio (2,61 mg, 4,54 µmols) e Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil- 1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (3,23 mg, 4,54 µmol). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por cerca de 10 minutos, e a solução de tetra-hidrofurano a 0,45 M de brometo de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) (0,926 ml, 0,454 mmols) foi adicionada por gotejamento. A reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. A reação foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (1 ml) e os orgânicos foram separados e o material bruto foi purificado através de cromatografia flash, eluindo em um cartucho de gel de sílica de 12 g com 0-50% de acetato de etila/hexanos por 20 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,46 (dd, J = 8,6, 0,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 6,7, 0,6 Hz, 2H), 3,66 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,58 (d, J = 0,6 Hz, 6H), 2,05 (dp, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,49 (t, J = 2,8 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 2,9 Hz, 2H), 1,00 (dd, J = 6,7, 0,6 Hz, 6H).
EXEMPLO I-108D
[0816] ácido 1-(3-(dimetilamino)-6-isobutoxipiridin-2-il)ciclopropanocarboxílico
[0817] A uma solução de metil 1-(3-(dimetilamino)-6-isobutoxipiridin-2- il)ciclopropanocarboxilato (53 mg, 0,181 mmol) do Exemplo I-108C em tetra-hidrofurano (0,5 ml), metanol (0,5 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (43 mg, 1,075 mmol). A reação foi aquecida a 50 °C por 16 horas. O solvente foi reduzido sob uma corrente de nitrogênio e a reação foi arrefecida com 0,55 ml de ácido cítrico aquoso 2 N.
A camada aquosa foi removida por pipeta e o material resultante foi lavado com água (2 x 1 ml) e seco sob vácuo para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,06 (dp, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,72 (q, J = 3,8, 3,3 Hz, 2H), 1,64 - 1,55 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESII+) m/z 279 (M+H)+. EXEMPLO I-108E
[0818] 1-[3-(dimetilamino)-6-(2-metilpropoxi)piridin-2-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0819] A uma solução de 1-(3-(dimetilamino)-6-isobutoxipiridin-2- il)ciclopropanocarboxílicoacid (48 mg, 0,172 mmol) do Exemplo I-108D, cloridrato de N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (66,1 mg, 0,345 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (21,07 mg, 0,172 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado quinolina-5-sulfonamida (35,9 mg, 0,172 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi arrefecida com 0,2 ml de ácido cítrico aquoso 2 N e o resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 20 minutos. O material bruto foi triturado com metanol e filtrado para fornecer o composto de título. ¹H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila) δ ppm 12,06 (s, 1H), 8,97-9,05 (m, 2H), 8,23-8,34 (m, 2H), 7,89 (dd, J=8,5,7,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,6,4,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,88 (d, J=6,6 Hz,2H), 2,28 (s, 6H), 1,94 (hept, J=,,6,7,6,7 Hz, 1H), 1,20 (q, J=4,1 Hz,2H), 0,99 (q, J=3,9 Hz, 2H), 0,90 (d, J=6,7 Hz, 6H). MS (ESI-) m/z 467 (M-H)-.
EXEMPLO I-109
[0820] 1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
EXEMPLO I-109A
[0821] 3-bromo-2-isobutoxipiridina
[0822] 3-Bromo-2-fluoropiridina (1,06 g, 6,02 mmols) e 2-metilpropan-1-ol (0,577 ml, 6,25 mmols) foram combinados e uma solução de 2-metilpropan-2-olato de potássio a 1 M (7,23 ml, 7,23 mmols) em tetra-hidrofurano foi adicionado, por gotejamento, e a temperatura aumentou de 20 a 35 °C. Foi permitido que a reação resfriasse à temperatura ambiente e foi agitada por 1 hora. A mistura foi arrefecida com água (50 ml) e extraída com éter metil terc-butílico (500 ml). Os orgânicos foram lavados com salmoura (50 ml), secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O material bruto foi cromatografado usando um cartucho de gel de sílica de 40 g com um gradiente de 5-100% de acetato de etila/hexanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,08 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,15 (dp, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
EXEMPLO I-109B
[0823] 1-(2-isobutoxipiridin-3-il)ciclopropanocarboxilato de metila
[0824] A uma solução de 3-bromo-2-isobutoxipiridina (1,287 g, 5,59 mmol) do Exemplo I-109A em tetra-hidrofurano (6 ml) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,064 g, 0,112 mmol) e Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil- 1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (0,080 g, 0,112 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por cerca de 10 minutos. A 0,45 m de uma solução de tetra-hidrofurano de brometo de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) (12 ml, 5,88 mmols) foi adicionado por gotejamento por 5 minutos e a temperatura lentamente aumentou de 24,4 a 34,2 °C. A reação foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Brometo de (1- (metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) adicional (5 ml, 2,45 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (30 ml) e diluída com éter metil terc-butílico (200 ml). Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio e filtrados. O solvente foi removido em vacuo e o material bruto foi purificado através de cromatografia flash, eluindo em um cartucho de gel de sílica de 40 g com 0-50% de acetato de etila/hexanos por 20 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,07 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,07 (dp, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,67 - 1,57 (m, 2H), 1,13 - 1,07 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 249,9 (M+H)+. EXEMPLO I-109C
[0825] 1-(5-bromo-2-isobutoxipiridin-3-il)ciclopropanocarboxilato de metila
[0826] 1-(2-isobutoxipiridin-3-il)ciclopropanocarboxilato de metila (1,17 g, 4,69 mmols) do Exemplo I-109B foi combinado com 1-bromopirrolidina-2,5-diona (0,971 g, 5,46 mmols) em N,N-dimetilformamida (10 ml). A reação foi agitada a 50 °C por 19 horas.
A reação foi resfriada, arrefecida com água (30 ml) e extraída com éter metil terc-butílico (200 ml). Os orgânicos foram separados, lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio, e filtrados. O solvente foi removido em vacuo. O resíduo foi purificado usando um cartucho de gel de sílica de 40 g com um gradiente de 0-50% de acetato de etila/hexanos por 40 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,06 (dp, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,64 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,10 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 330 (Br dupleto) (M+H)+.
EXEMPLO I-109D
[0827] 1-(5-(dimetilamino)-2-isobutoxipiridin-3-il)ciclopropanocarboxilato de metila
[0828] 1-(5-bromo-2-isobutoxipiridin-3-il)ciclopropanocarboxilato de metila (0,449 g, 1,368 mmol) do Exemplo I-109C foi combinado com fosfato de potássio (0,926 g, 4,36 mmols), e DAVEPHOS-PD-G3 (metanosulfonato 2-diciclohexilfosfino-2-(N,N- dimetilamino)bifenil(2′-amino-1,1′-bifenil-2-il) paládio(II), 0,104 g, 0,137 mmol) e colocado sob nitrogênio. Dimetilamina (6 ml, 12,00 mmols) 2 M em tetra-hidrofurano foi adicionado e a mistura foi desgaseificada com uma corrente de nitrogênio por 3 minutos. A reação foi vedada e aquecida a 80 °C por 72 horas. A reação foi resfriada e o solvente foi reduzido sob uma corrente de nitrogênio. Os orgânicos foram filtrados e purificados usando um cartucho de gel de sílica de 40 g com um gradiente de 0-100% de acetato de etila/hexanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,58 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 2,04 (dp, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,62 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,11 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 293 (M+H)+.
EXEMPLO I-109E
[0829] ácido 1-(5-(dimetilamino)-2-isobutoxipiridin-3-il)ciclopropanocarboxílico
[0830] A uma solução de 1-(5-(dimetilamino)-2-isobutoxipiridin-3- il)ciclopropanocarboxilato de metila (350 mg, 1,197 mmol) do Exemplo I-109D em tetra- hidrofurano (3 ml), metanol (3 ml) e água (3 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (403 mg, 10,08 mmols). A reação foi aquecida a 50 °C por 2 horas. O solvente foi reduzido sob uma corrente de nitrogênio e a reação foi arrefecida com 4,3 ml de ácido cítrico aquoso 2 N. A camada aquosa foi removida por pipeta e o material resultante foi lavado com água (2 x 1 ml) e azeotropado com tolueno para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,59 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,05 (dp, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,63 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,14 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 279 (M+H)+.
EXEMPLO I-109F
[0831] 1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0832] A uma solução de ácido 1-(5-(dimetilamino)-2-isobutoxipiridin-3- il)ciclopropanocarboxílico (58 mg, 0,208 mmol) do Exemplo I-109E, cloridrato de N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (80 mg, 0,417 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (25,5 mg, 0,208 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado 2-metilquinolina-5-sulfonamida (49 mg, 0,220 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi arrefecida com 0,2 ml de ácido cítrico aquoso de 2 N e o resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 20 minutos. O material foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear de A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de A a 95 a 10%) para fornecer o composto de título como um sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,57 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,26 - 8,18 (m, 2H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,70 (s, 3H), 1,33 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,22 (dp, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 1,01 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,55 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 483 (M+H)+. EXEMPLO I-110
[0833] 1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-110A
[0834] 2-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-metilpropanoato de metila
[0835] Uma solução de metil 2-(4-metoxifenil)-2-metilpropanoato (2 g, 9,60 mmols) [n° CAS 6274-50-6] e N-bromosuccinimida (1,880 g, 10,56 mmols) em acetonitrila (12,00 ml) foi agitada a 38 °C por 16 horas. O solvente foi evaporado em vacuo. O material bruto foi triturado com diclorometano, e filtrado. O filtrado foi purificado por cromatografia, eluindo em cartucho de gel de sílica de 24 g com um gradiente de 0-50% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 12 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 1,55 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 287 (M+H)+.
EXEMPLO I-110B
[0836] 2-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-metilpropan-1-ol
[0837] A uma solução de metil 2-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-metilpropanoato (2,1 g, 7,31 mmol) do Exemplo I-110A em diclorometano (20 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de hidreto de diisobutilalumínio a 1 M em diclorometano (14,63 ml, 14,63 mmols).
A reação foi agitada a 0 °C por 2 horas e arrefecida com 30 ml de ácido cítrico aquoso 1 N. A camada orgânica foi separada e o solvente foi evaporado em vacuo. O resíduo resultante foi cromatografado usando um cartucho de gel de sílica de 24 g com gradiente de 0-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 10 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,58 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,22 (t, J = 6,5 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 241 (M+H-H2O)+.
EXEMPLO I-110C
[0838] 2-bromo-1-metoxi-4-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)benzeno
[0839] A uma solução de 2-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-metilpropan-1-ol (700 mg, 2,70 mmols) do Exemplo I-110B em N,N-dimetilformamida (5 ml) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (216 mg, 5,40 mmols) como uma dispersão de 60% em peso em óleo mineral. Após 30 minutos, iodometano (0,338 ml, 5,40 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada 1 hora a 0 °C e por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida por meio de adição de cloreto de amônio aquoso saturado (80 ml) e extraída com acetato de etila. O material bruto foi purificado por cromatografia, eluindo em cartucho de gel de sílica de 12 g com um gradiente de 0-50% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 10 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio- d) δ ppm 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,26 (d, J = 8,6, 2,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,29 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 241 (M+H- metanol)+. EXEMPLO I-110D
[0840] 1-(2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0841] A uma solução de 2-bromo-1-metoxi-4-(1-metoxi-2-metilpropan-2- il)benzeno (0,665 g, 2,434 mmols) do Exemplo I-110C em tetra-hidrofurano (8 ml) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,028 g, 0,049 mmol) e Q-Phos (1,2,3,4,5- pentafenil-1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (0,035 g, 0,049 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por cerca de 3 minutos, e a solução de tetra-hidrofurano a 0,49 M de brometo de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) (9,94 ml, 4,87 mmols) foi adicionado por gotejamento por 5 minutos. A reação foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente e por 3 horas a 67 °C. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (40 ml), diluída com acetato de etila (40 ml), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vacuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 24 g, eluindo com 100% diclorometano por 13 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,25 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,59 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,11 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 261 (M+H-metanol)+. EXEMPLO I-110E
[0842] ácido 1-(2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2- il)fenil)ciclopropanocarboxílico
[0843] 1-(2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila (0,4 g, 1,368 mmol) do Exemplo I-110D foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,8 ml) e metanol (1,8 ml), e água (1,8 ml) e tratado com hidróxido de sódio (0,274 g, 6,84 mmols). A mistura de reação foi agitada a 35 °C de um dia para o outro, concentrada, resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida com ácido cítrico aquoso 1 N (cerca de 3,4 ml) até o pH de ~ 5. A pasta fluida resultante foi agitada vigorosamente e a camada aquosa foi decantada. O material bruto foi dissolvido em éter. A mistura foi concentrada, azeotropada com tolueno (3 x 10 ml) para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,25 (d, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,64 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,29 (s, 6H), 1,17 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 277 (M-H)-.
EXEMPLO I-110F
[0844] 1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0845] A uma solução de ácido 1-(2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2- il)fenil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,216 mmol) do Exemplo I-110E, cloridrato de N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (83 mg, 0,431 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (29,0 mg, 0,237 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado quinolina-5-sulfonamida (44,9 mg, 0,216 mmol). Após 16 horas, a reação foi arrefecida com 1 ml de ácido cítrico aquoso 1 N e a camada orgânica foi concentrada em vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 10 minutos. O material foi triturado com éter dietílico (1,5 ml) e filtrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,50 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 8,7 Hz, 0H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,30 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,22 (s, 6H), 0,96 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
EXEMPLO I-111
[0846] 1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-111A
[0847] 2-bromo-4-etilfenol
[0848] A uma solução resfriada a 0 °C de 4-etilfenol (12,94 g, 106 mmols) em diclorometano (212 ml) foi adicionado dibromo (5,70 ml, 111 mmols) lentamente. Após a adição ser concluída, a mistura de reação foi agitada por 5 minutos e arrefecida com 1 N NaOH aquoso. A mistura de reação foi diluída com água e a camada orgânica foi separada, concentrada e purificada em um cartucho de gel de sílica de 220 g eluindo com um gradiente a 0-20% de éter metil terc-butílico/heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,32 - 1,15 (t, 3H).
EXEMPLO I-111B
[0849] (R)-2-bromo-4-etil-1-((1-metoxipropan-2-il)oxi)benzeno
[0850] Em um frasco de 100 ml foi adicionado 2-bromo-4-etilfenol (0,669 g, 3,33 mmol) do Exemplo I-111A e trifenilfosfina (1,397 g, 5,33 mmols) em tetra-hidrofurano (16 ml). A mistura foi agitada brevemente à temperatura ambiente sob nitrogênio, e (E)- diisopropil diazeno-1,2-dicarboxilato (1,049 ml, 5,33 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada brevemente sob nitrogênio à temperatura ambiente, (S)-1-metoxipropan-2-ol (0,326 ml, 3,33 mmols) foi adicionado por gotejamento e a reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado por cromatografia, eluindo em um cartucho de gel de sílica de 24 g com um gradiente de 0-30% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 10 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,55 - 4,36 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 10,3, 5,8 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 10,3, 4,7 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 273 (M+H)+. EXEMPLO I-111C
[0851] 1-(5-etil-2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (R)- metila
[0852] A uma solução de (R)-2-bromo-4-etil-1-((1-metoxipropan-2-il)oxi)benzeno (0,48 g, 1,757 mmol) do Exemplo I-111B em tetra-hidrofurano (7 ml) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,020 g, 0,035 mmol) e Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil- 1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (0,025 g, 0,035 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por cerca de 3 minutos, então, uma solução de tetra-hidrofurano a 0,54 M de brometo de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) (7,81 ml, 3,51 mmols) foi adicionada por gotejamento por 5 minutos. A reação foi agitada por 16 horas a 35 °C. A mistura de reação foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (40 ml), diluída com acetato de etila (40 ml), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vacuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 24 g, eluindo com acetato de etila em heptano a 0-100% de gradiente ao longo de um período de 12 minutos. O material foi cromatografado novamente em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluindo com 100% de diclorometano por 8 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,05 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,53 (h, J = 5,9 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (dd, J = 10,2, 5,7 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 10,1, 5,1 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,58 - 1,55 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 3,8 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 293 (M+H)+. EXEMPLO I-111D
[0853] Ácido (R)-1-(5-etil-2-((1-metoxipropan-2- il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxílico
[0854] 1-(5-etil-2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (R)- metila (0,44 g, 1,505 mmol) do Exemplo I-111C foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 ml), metanol (2 ml), e água (2 ml), e tratado com hidróxido de sódio (0,301 g, 7,52 mmols). A mistura de reação foi agitada a 35 °C de um dia para o outro, concentrada, resfriada em um banho de gelo, e cuidadosamente arrefecida com ácido cítrico aquoso 1 N (cerca de
3,6 ml) até o pH de ~ 5. A pasta fluida resultante foi extraída com diclorometano, e concentrada. O material bruto foi azeotropado com tolueno (3 x 10 ml) para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,55 (h, J = 6,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 10,2, 5,6 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,2, 5,0 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,17 - 1,11 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 279 (M+H)+.
EXEMPLO I-111E
[0855] 1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0856] A uma solução de ácido (R)-1-(5-etil-2-((1-metoxipropan-2- il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,216 mmol) do Exemplo I-111D, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (83 mg, 0,431 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (29,0 mg, 0,237 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado quinolina-5-sulfonamida (44,9 mg, 0,216 mmol). Após 16 horas, a reação foi arrefecida com 1 ml de ácido cítrico aquoso 1 N e a camada orgânica foi concentrada em vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 10 minutos. O material bruto foi triturado com éter dietílico (1,5 ml) e filtrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,46 (s, 1H), 9,10 - 8,98 (m, 2H), 8,43 - 8,24 (m, 2H), 7,92 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35 (p, J = 5,9 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 10,3, 5,6 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 10,3, 5,1 Hz, 1H), 2,51 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,36 (ddd, J = 10,8, 6,8, 4,3 Hz, 1H), 1,22 (ddd, J = 9,5, 6,8, 4,3 Hz, 1H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,02 (bs, 1H), 0,88 (bs, 1H), 0,83 (d, J = 6,2 Hz, 3H), MS (APCI+) m/z 469 (M+H)+.
EXEMPLO I-112
[0857] 1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0858] A uma solução de ácido (R)-1-(5-etil-2-((1-metoxipropan-2- il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,216 mmol) do Exemplo I-111D, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (83 mg, 0,431 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (29,0 mg, 0,237 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado 2-metilquinolina-5-sulfonamida (47,9 mg, 0,216 mmol). Após 16 horas, a reação foi arrefecida com 1 ml de ácido cítrico aquoso 1 N e a camada orgânica foi concentrada em vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 10 minutos. O material bruto foi triturado com éter dietílico (0,5 ml) e filtrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,40 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 2H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,36 (p, J = 5,9 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 10,3, 5,6 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 10,3, 5,1 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,50 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,36 (ddd, J = 11,1, 6,7, 4,4 Hz, 1H), 1,22 (ddd, J = 9,6, 7,0, 4,3 Hz, 1H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,02 (bs, 1H), 0,88 (bs, 1H), 0,85 (d, J = 6,2 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 483 (M+H)+. EXEMPLO I-113
[0859] 1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-113A
[0860] (S)-2-bromo-1-(2-metoxipropoxi)-4-metilbenzeno
[0861] A uma solução resfriada (-30 °C) de (2S)-2-metoxi-1-propanol (0,637 ml, 6,13 mmols) em diclorometano (6 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,717 ml, 9,20 mmols) seguido por adição por gotejamento de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,713 ml, 9,81 mmols). A mistura foi agitada a -20 °C por 45 minutos, arrefecida com 1 N HCl aquoso gelado e salmoura e diluída com diclorometano. Os orgânicos foram separados, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer o mesilato bruto. O mesilato bruto foi combinado com 2-bromo-4-metilfenol (0,5 ml, 4,09 mmol) e carbonato de césio (4,00 g, 12,26 mmols) em N,N-dimetilformamida anidro e a reação foi aquecida a 50 °C por 16 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (40 ml) e acetato de etila (200 ml), e as camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados em gel de sílica e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 40 g, eluindo com acetato de etila em hexanos a 0-40% de gradiente por 20 minutos. O material foi cromatografado novamente usando um cartucho de gel de sílica de 40 g com um gradiente de 0-50% de éter metil terc-butílico/hexanos por 40 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (dq, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 9,5, 5,9 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 9,5, 4,8 Hz, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,50 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 2,31 - 2,23 (m, 3H), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 259 (M+H)+ bromo dupleto. EXEMPLO I-113B
[0862] 1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropanocarboxilato de (S)-metila
[0863] A uma solução de (S)-2-bromo-1-(2-metoxipropoxi)-4-metilbenzeno (0,545 g, 2,103 mmol) do Exemplo I-113A em tetra-hidrofurano (4 ml) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,024 g, 0,042 mmol) e Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-
1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (0,030 g, 0,042 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por cerca de 3 minutos, e a solução de tetra-hidrofurano a 0,45 M de brometo de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) (9,35 ml, 4,21 mmols) foi adicionado por gotejamento por 5 minutos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A reação foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (20 ml) e diluída com acetato de etila (200 ml). Ácido pirrolidina-1-carboditioico, sal de amônia (6,91 mg, 0,042 mmol) foi adicionado para sequestrar o Pd e a mistura foi agitada por 30 minutos.
O carvão descolorante foi adicionado e as camadas foram filtradas e separadas. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash, eluindo em um cartucho de gel de sílica de 40 g com 0-50% de acetato de etila/hexanos por 20 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,06 (ddd, J = 8,2, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 9,3, 5,6 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 9,3, 5,3 Hz, 1H), 3,70 (dtd, J = 11,7, 6,3, 5,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,30 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,65 - 1,59 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,17 - 1,11 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 279 (M+H)+.
EXEMPLO I-113C
[0864] Ácido (S)-1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropanocarboxílico
[0865] 1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropanocarboxilato de (S)-metila (0,574 g, 2,062 mmol) do Exemplo I-113B foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 ml), metanol (2 ml) e água (2 ml). A mistura foi tratada com hidróxido de sódio (0,577 g, 14,44 mmols) e agitada a 70 °C por 45 minutos. A mistura de reação foi reduzida em volume, resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida com 3 N HCl aquoso (cerca de 5 ml, diluída com gelo) até que o pH se tornasse ácido. O material resultante foi agitado vigorosamente e a água foi decantada. O material foi lavado com água e seco sob uma corrente de nitrogênio para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio- d) δ ppm 7,08 - 6,96 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 9,3, 5,7 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 9,4, 5,1 Hz, 1H), 3,70 (hept, J = 6,0, 5,6 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,63 (q, J = 2,9 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,21 - 1,11 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 263 (M- H)-. Análise de raios X para estereoquímica absoluta confirmada (S). EXEMPLO I-113D
[0866] 1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0867] A uma solução de ácido (S)-1-(2-(2-metoxipropoxi)-5- metilfenil)ciclopropanocarboxílico (62 mg, 0,235 mmol) do Exemplo I-113C, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (90 mg, 0,469 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (28,7 mg, 0,235 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado quinolina-5-sulfonamida (59 mg, 0,283 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A reação foi arrefecida com 0,2 ml de ácido cítrico aquoso de 2 N e o resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 20 minutos. O material foi dissolvido em metanol/sulfóxido de dimetila e purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear de A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de A a 95 a 10%) para fornecer o composto de título como um sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,45 (s, 1H), 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,92 - 8,88 (m, 1H), 8,34 - 8,27 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,65 (dd,
J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 9,6, 5,9 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 9,5, 5,2 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,89 - 2,75 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,23 (tq, J = 9,4, 3,4 Hz, 2H), 1,00 - 0,92 (m, 1H), 0,88 (ddd, J = 7,9, 5,6, 2,7 Hz, 1H), 0,75 (d, J = 6,3 Hz, 3H), MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
EXEMPLO I-114
[0868] 1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0869] A uma solução de ácido (S)-1-(2-(2-metoxipropoxi)-5- metilfenil)ciclopropanocarboxílico (62 mg, 0,235 mmol) do Exemplo I-113C, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (90 mg, 0,469 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (28,7 mg, 0,235 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado 2-metilquinolina-5-sulfonamida (53 mg, 0,238 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi arrefecida com 0,2 ml de ácido cítrico aquoso de 2 N e o resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 20 minutos. O material bruto foi dissolvido em metanol/sulfóxido de dimetila e foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear de A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de A a 95 a 10%) para fornecer o composto de título como um sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,43 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,89 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 1H), 3,37
(dd, J = 9,6, 5,2 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,90 (h, J = 6,2 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,30 - 1,15 (m, 2H), 0,95 (ddd, J = 9,1, 5,3, 2,5 Hz, 1H), 0,89 (ddd, J = 8,0, 5,4, 2,2 Hz, 1H), 0,79 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
EXEMPLO I-115
[0870] 1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-115A
[0871] (R)-2-bromo-1-(2-metoxipropoxi)-4-metilbenzeno
[0872] A uma solução resfriada (-30 °C) de (R)-2-metoxipropan-1-ol (0,553 g, 6,13 mmols) em diclorometano (6 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,717 ml, 9,20 mmols) seguido por adição por gotejamento de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,713 ml, 9,81 mmols). A mistura foi agitada a -20 °C por 45 minutos, arrefecida com 1 N HCl aquoso gelado e salmoura e diluída com diclorometano. Os orgânicos foram separados e secos em sulfato de sódio e o solvente removido em vacuo para render mesilato bruto. O mesilato bruto foi combinado com 2-bromo-4-metilfenol (0,5 ml, 4,09 mmols) e carbonato de césio (4,08 g, 12,52 mmols) em N,N-dimetilformamida anidro e a reação foi aquecida a 70 °C por 15 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e filtrada. O material foi lavado com 200 ml de acetato de etila. Os orgânicos foram sequencialmente lavados com 1 N hidróxido de sódio aquoso (40 ml), água (40 ml) e salmoura (40 ml). Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 80 g, eluindo com 0-50% de éter metil terc-butílico/hexanos por 40 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,38 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 7,06 (ddt, J = 8,3, 2,2, 0,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,04 (dd,
J = 9,5, 5,9 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 9,5, 4,8 Hz, 1H), 3,79 (pd, J = 6,2, 4,9 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,29 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,35 - 1,29 (m, 3H). EXEMPLO I-115B
[0873] 1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropanocarboxilato de (R)-metila
[0874] A uma solução de (R)-2-bromo-1-(2-metoxipropoxi)-4-metilbenzeno (0,595 g, 2,296 mmol) do Exemplo I-115A em tetra-hidrofurano (4 ml) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,026 g, 0,046 mmol) e Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil- 1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (0,033 g, 0,046 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por cerca de 3 minutos. Uma solução de tetra-hidrofurano (0,45 M) de brometo de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) (10,20 ml, 4,59 mmols) foi adicionada por gotejamento por 5 minutos. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A reação foi arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (20 ml) e diluída com éter metil terc-butílico (200 ml). As camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vacuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia flash, eluindo em um cartucho de gel de sílica de 40 g com 0- 100% de éter metil terc-butílico/hexanos por 40 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,07 - 7,00 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 9,3, 5,6 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 9,3, 5,3 Hz, 1H), 3,72 - 3,64 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,60 (q, J = 3,2 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,13 (dt, J = 4,2, 2,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 279 (M+H)+. EXEMPLO I-115C
[0875] Ácido (R)-1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropanocarboxílico
[0876] 1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropanocarboxilato de (R)-metila (0,634 g, 2,278 mmols) do Exemplo I-115B foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 ml), metanol (2 ml), e água (2 ml), tratado com hidróxido de sódio (0,787 g, 19,68 mmols), e agitado a 50 °C. Após 2 horas, a mistura de reação foi reduzida em volume, resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida com 3N HCl aquoso (cerca de 7 ml, diluída com gelo) até que o pH se tornasse ácido. O material resultante foi agitado vigorosamente e a água foi decantada. O material foi lavado com água e seco sob uma corrente de nitrogênio para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio- d) δ ppm 7,08 - 7,01 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 9,3, 5,6 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 9,3, 5,2 Hz, 1H), 3,72 (ddd, J = 11,9, 6,5, 5,5 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,67 - 1,62 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,23 - 1,17 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 263 (M- H)-.
EXEMPLO I-115D
[0877] 1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0878] A uma solução de ácido (R)-1-(2-(2-metoxipropoxi)-5- metilfenil)ciclopropanocarboxílico (71 mg, 0,269 mmol) do Exemplo I-115C, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (103 mg, 0,537 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (32,8 mg, 0,269 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado quinolina-5-sulfonamida (55,9 mg, 0,269 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida com 0,2 ml de ácido cítrico aquoso 2 N e o resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 20 minutos. O material foi dissolvido em metanol/sulfóxido de dimetila e foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear de A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de A a 95 a 10%) para fornecer o composto de título como um sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,45 (s, 1H), 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,91 (dt, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 8,34 - 8,26 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 9,5, 5,9 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 9,5, 5,2 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,85 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,23 (tq, J = 9,5, 3,4 Hz, 2H), 1,00 - 0,92 (m, 1H), 0,88 (ddd, J = 7,8, 5,5, 2,8 Hz, 1H), 0,75 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
EXEMPLO I-116
[0879] 1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0880] A uma solução de ácido (R)-1-(2-(2-metoxipropoxi)-5- metilfenil)ciclopropanocarboxílico (83 mg, 0,314 mmol) do Exemplo I-115C, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (120 mg, 0,628 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (38,4 mg, 0,314 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado 2-metilquinolina-5-sulfonamida (74 mg, 0,333 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A reação foi arrefecida com 0,2 ml de ácido cítrico aquoso de 2 N e o resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 20 minutos. O material foi dissolvido em metanol/sulfóxido de dimetila e foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear de A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de A a 95 a 10%) para fornecer o composto de título como um sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (501 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,43 (s, 1H), 8,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,24 (ddt, J = 7,4, 2,6, 1,1 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 8,3, 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 8,2, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 9,4, 5,2 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,90 (dt, J = 11,8, 6,0 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,31 - 1,20 (m, 2H), 0,97 (ddd, J = 10,1, 5,9, 3,2 Hz, 1H), 0,90 (ddd, J = 8,2, 5,8, 3,0 Hz, 1H), 0,79 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+. (R) estequiometria absoluta confirmada por análise de raios X.
EXEMPLO I-117
[0881] 1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida EXEMPLO I-117A
[0882] (S)-3-(2-bromo-4-etilfenoxi)tetra-hidrofurano
[0883] Em um frasco de 100 ml foi adicionado 2-bromo-4-etilfenol (0,685 g, 3,41 mmols) do Exemplo I-111A e trifenilfosfina (1,429 g, 5,45 mmols) em tetra-hidrofurano (16 ml). A mistura foi agitada brevemente à temperatura ambiente sob nitrogênio, e (E)- diisopropil diazeno-1,2-dicarboxilato (1,073 ml, 5,45 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada brevemente sob nitrogênio à temperatura ambiente e (R)-tetra-hidrofurano-3-ol (0,3 g, 3,41 mmols) foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida material foi purificado por cromatografia, eluindo em cartucho de gel de sílica de 24 g com um gradiente de 0 a 30% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 10 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,92
(ddt, J = 6,8, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 4,07 - 3,98 (m, 3H), 3,93 (td, J = 8,1, 4,2 Hz, 1H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,26 - 2,11 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 271 (M+H)+. EXEMPLO I-117B
[0884] 1-(5-etil-2-((tetra-hidrofurano-3-il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (S)- metila
[0885] A uma solução de (S)-3-(2-bromo-4-etilfenoxi)tetra-hidrofurano (0,39 g, 1,438 mmol) do Exemplo I-117A em tetra-hidrofurano (6 ml) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,017 g, 0,029 mmol) e Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil- 1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (0,020 g, 0,029 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da solução por cerca de 3 minutos, e a solução de tetra-hidrofurano a 0,45 M de brometo de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) (6,39 ml, 2,88 mmols) foi adicionado por gotejamento por 2 minutos. A reação foi agitada por 4 horas a 50 °C. A reação foi arrefecida com cloreto de amônio saturado (60 ml), diluída com acetato de etila (40 ml) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vacuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 24 g, eluindo com acetato de etila em heptano a 0-100% de gradiente ao longo de um período de 12 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,05 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,96 (tt, J = 5,0, 2,1 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,94 - 3,84 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,19 - 2,09 (m, 2H), 1,62 - 1,53 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,14 - 1,05 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 291 (M+H)+.
EXEMPLO I-117C
[0886] Ácido (S)-1-(5-etil-2-((tetra-hidrofurano-3- il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxílico
[0887] 1-(5-etil-2-((tetra-hidrofurano-3-il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (S)- metila (0,375 g, 1,292 mmol) do Exemplo I-117B foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,5 ml), metanol (1,5 ml), e água (1,5 ml) e tratado com hidróxido de sódio (0,258 g, 6,46 mmols). A reação foi agitada a 35 °C por 15 horas, concentrada, resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida com ácido cítrico aquoso 1 N (cerca de 3,6 ml) até o pH de ~ 5. A pasta fluida resultante foi extraída com diclorometano. A camada de diclorometano foi concentrada e azeotropada com tolueno 3 x 10 ml para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,09 - 7,01 (m, 2H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,98 - 4,93 (m, 1H). 4,03 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 3H).
2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,18 - 2,10 (m, 2H), 1,63 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,17 - 1,12 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 277 (M+H)+. EXEMPLO I-117D
[0888] 1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida
[0889] A uma solução de ácido (S)-1-(5-etil-2-((tetra-hidrofurano-3- il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxílico (70 mg, 0,253 mmol) do Exemplo I-117C, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (97 mg, 0,507 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (34,0 mg, 0,279 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado quinolina-5-sulfonamida (52,8 mg, 0,253 mmol). Após 16 horas, a reação foi arrefecida com 1 ml de ácido cítrico aquoso 1 N e a camada orgânica foi concentrada em vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 10 minutos, o material bruto foi triturado com éter dietílico (1,5 ml) e filtrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,52 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 13,3,
8,0 Hz, 2H), 7,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,55 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,43 (td, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 9,8, 2,0 Hz, 1H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,78 (dtd, J = 17,5, 8,6, 6,1 Hz, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,26 (ddd, J = 9,2, 6,3, 3,6 Hz, 1H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 21,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 467 (M+H)+.
EXEMPLO I-118
[0890] 1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida EXEMPLO I-118A
[0891] 2-bromo-4-etil-1-(metoximetoxi)benzeno
[0892] 2-Bromo-4-etilfenol (3,3 g, 16,41 mmols) do Exemplo I-111A foi dissolvido em diclorometano (41,0 ml). A mistura foi resfriada a 0 °C (banho de gelo/água) e cloro(metoxi)metano (6,23 ml, 82 mmols) foi adicionado por meio de seringa em uma porção. N,N-Diisopropiletilamina (14,29 ml, 82 mmol) foi adicionada por gotejamento por 15 minutos. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 10 minutos, permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada sob argônio por 18 horas. A mistura de reação foi arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) e extraída com diclorometano (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com água (1 x 100 ml) e salmoura (1 x 100 ml), secos em sulfato de magnésio anidro e filtrados. O solvente foi removido em vacuo e o resíduo foi purificado em um cartucho de gel de sílica de 80 g eluindo com um gradiente de 0-20% de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,38 (dd, J = 1,4, 0,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,57 (qd, J = 7,7, 0,6 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
EXEMPLO I-118B
[0893] 1-(5-etil-2-(metoximetoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0894] 2-Bromo-4-etil-1-(metoximetoxi)benzeno (2,02 g, 8,24 mmol) do Exemplo I-118A foi dissolvido em tetra-hidrofurano (33,0 ml), e Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1′-(di- terc-butilfosfino)ferroceno) (0,117 g, 0,165 mmol) e bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,095 g, 0,165 mmol) foram adicionados. Nitrogênio foi borbulhado através da solução por 10 minutos. Uma solução de (brometo de 1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) recentemente preparada (36,6 ml, 16,48 mmols) em tetra-hidrofurano foi adicionada por gotejamento. A reação foi agitada a 50 °C por 2 horas e a 45° C por 15 horas. A reação foi resfriada e arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (40 ml), e diluída com éter metil terc-butílico (100 ml). A camada aquosa foi extraída uma vez mais com éter metil terc-butílico (100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 0-20% de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,10 - 6,96 (m, 3H). 5,17 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,29 - 1,19 (m, 3H), 1,16-1,12(m, 2H). EXEMPLO I-118C
[0895] 1-(5-etil-2-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0896] A uma solução resfriada a 0 °C de metil 1-(5-etil-2- (metoximetoxi)fenil)ciclopropanocarboxilato (2,16 g, 8,17 mmols) do Exemplo I-118B em metanol (82 ml) foi adicionado 4 N cloreto de hidrogênio aquoso (8,17 ml, 32,7 mmols) em dioxano e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 0-20% de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz,
clorofórmio-d) δ ppm 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,69 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,72 - 1,66 (m, 2H), 1,29 - 1,20 (m, 5H). EXEMPLO I-118D
[0897] 1-(5-etil-2-((tetra-hidrofurano-3-il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (R)- metila
[0898] Em um frasco de 100 ml foi adicionado metil 1-(5-etil-2- hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato (0,5 g, 2,270 mmols) do Exemplo I-118C e trifenilfosfina (0,953 g, 3,63 mmols) em tetra-hidrofurano (10 ml). A mistura foi agitada brevemente à temperatura ambiente sob nitrogênio, e (E)-diisopropil diazeno-1,2- dicarboxilato (0,715 ml, 3,63 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada brevemente sob nitrogênio à temperatura ambiente e (S)-tetra-hidrofurano-3-ol (0,181 ml, 2,270 mmols) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo em um cartucho de gel de sílica de 24 g com um gradiente de 0-100% de acetato de etila/heptanos ao longo de um período de 10 minutos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,05 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,95 (tt, J = 5,0, 2,2 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,96 - 3,83 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,22 - 2,08 (m, 2H), 1,62 - 1,51 (m, 3H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,15 - 1,04 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 291 (M+H)+. EXEMPLO I-118E
[0899] Ácido (R)-1-(5-etil-2-((tetra-hidrofurano-3- il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxílico
[0900] 1-(5-etil-2-((tetra-hidrofurano-3-il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (R)- metila (0,44 g, 1,515 mmol) do Exemplo I-118D foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 ml),
metanol (2 ml), e água (2 ml) e tratado com hidróxido de sódio (0,303 g, 7,58 mmols). A reação foi agitada a 35 °C de um dia para o outro, concentrada, resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida com ácido cítrico aquoso 1 N (cerca de 4 ml) até o pH de ~ 5. A pasta fluida resultante foi extraída com diclorometano. A camada de diclorometano foi concentrada e azeotropada com tolueno 3 x 10 ml para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,07 - 7,02 (m, 2H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,95 (td, J = 6,2, 5,8, 4,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,94 - 3,86 (m, 3H). 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,14 (td, J = 7,3, 6,8, 4,4 Hz, 2H), 1,64 - 1,59 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,15 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 277 (M+H)+.
EXEMPLO I-118F
[0901] 1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida
[0902] A uma solução de ácido (R)-1-(5-etil-2-((tetra-hidrofurano-3- il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxílico (70 mg, 0,253 mmol) do Exemplo I-118E, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (97 mg, 0,507 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (34,0 mg, 0,279 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado quinolina-5-sulfonamida (52,8 mg, 0,253 mmol). Após 16 horas, a reação foi arrefecida com 1 ml de ácido cítrico aquoso 1 N e a camada orgânica foi concentrada em vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 10 minutos. O material foi triturado com éter dietílico (1,5 ml) e filtrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,52 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 13,3, 8,0 Hz, 2H), 7,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz,
1H), 3,55 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,43 (td, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 9,8, 2,0 Hz, 1H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,78 (dtd, J = 17,5, 8,6, 6,1 Hz, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,26 (ddd, J = 9,2, 6,3, 3,6 Hz, 1H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 21,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 467 (M+H)+.
EXEMPLO I-119
[0903] 1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0904] A uma solução de ácido (R)-1-(5-etil-2-((tetra-hidrofurano-3- il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxílico (70 mg, 0,253 mmol) do Exemplo I-118E, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (97 mg, 0,507 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (34,0 mg, 0,279 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado 2-metilquinolina-5-sulfonamida (56,3 mg, 0,253 mmol). Após 16 horas, a reação foi arrefecida com 1 ml de ácido cítrico aquoso 1 N e a camada orgânica foi concentrada em vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluindo com um gradiente de 0 a 10% de metanol/diclorometano ao longo de um período de 10 minutos. O material foi triturado com éter dietílico (0,5 ml) e filtrado para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,45 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,66 (td, J = 4,7, 2,4 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,56 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,44 (td, J = 8,6, 6,4 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 9,8, 2,0 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,26 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,92 (dd, J = 24,2, 8,0 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 481 (M+H)+. EXEMPLO I-122
[0905] 1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-122A
[0906] 2-bromo-1-(metoximetoxi)-4-metilbenzeno
[0907] A uma solução resfriada (banho de gelo) de 2-bromo-4-metilfenol (5,27 g, 27,6 mmols) em diclorometano (69,0 ml) foi adicionado cloro(metoxi)metano (10,49 ml, 138 mmols) por meio de seringa em uma porção. N,N-Diisopropiletilamina (24,05 ml, 138 mmol) foi adicionado por gotejamento por 15 minutos. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 10 minutos, permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada sob argônio por 40 horas. A mistura de reação foi arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) e extraída com diclorometano (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com água (1 x 100 ml) e salmoura (1 x 100 ml), secos em sulfato de magnésio anidro e filtrados. O solvente foi removido em vacuo. O material bruto foi purificado em um cartucho de gel de sílica de 80 g eluindo com um gradiente 0-20% de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,36 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). EXEMPLO I-122B
[0908] 1-(2-(metoximetoxi)-5-metilfenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0909] 2-Bromo-1-(metoximetoxi)-4-metilbenzeno (2,3 g, 9,95 mmols) do Exemplo I-122A foi dissolvido em tetra-hidrofurano (39,8 ml), e Q-Phos (1,2,3,4,5- pentafenil-1′-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (0,141 g, 0,199 mmol) e bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,114 g, 0,199 mmol) foram adicionados. A reação foi aspergida com nitrogênio 10 minutos. Uma solução de (brometo de 1- (metoxicarbonil)ciclopropil)zinco(II) recentemente preparada (45,2 ml, 19,91 mmols) em tetra-hidrofurano foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 30 minutos e a 45 °C por 15 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (40 ml). A mistura foi diluída com éter metil terc-butílico. A camada aquosa foi extraída uma vez com éter metil terc-butílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash, eluindo com 0-20% de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,06 - 6,99 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,63 - 1,57 (m, 2H), 1,12 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
EXEMPLO I-122C
[0910] 1-(2-hidroxi-5-metilfenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0911] Em um frasco de 200 ml foi adicionado metil 1-(2-(metoximetoxi)-5- metilfenil)ciclopropanocarboxilato (2,5 g, 9,99 mmols) do Exemplo I-122B e metanol (100 ml). A reação foi resfriada a 0 °C e 4 N cloreto de hidrogênio (9,99 ml, 40,0 mmols) em dioxano foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 0- 20% de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,02 - 6,96 (m, 2H), 6,80 - 6,75 (m, 1H). 5,58 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,71 - 1,60 (m, 2H), 1,26 -1,18 (m, 2H). EXEMPLO I-122D
[0912] 1-(5-metil-2-((tetra-hidrofurano-3-il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (R)-metila
[0913] Em um frasco de 20 ml foi adicionado metil 1-(2-hidroxi-5- metilfenil)ciclopropanocarboxilato (0,2 g, 0,970 mmol) do Exemplo I-122C e trifenilfosfina
(0,407 g, 1,552 mmol) em tetra-hidrofurano (4,85 ml). A mistura foi agitada brevemente à temperatura ambiente sob nitrogênio, e (E)-diisopropil diazeno-1,2-dicarboxilato (0,305 ml, 1,552 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada brevemente sob nitrogênio à temperatura ambiente e (S)-tetra-hidrofurano-3-ol (0,093 ml, 1,164 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia, eluindo em cartucho de gel de sílica de 24 g com um gradiente de 0-30% de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,07 – 7,03 (m, 2H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,98 (tt, J = 4,9, 2,1 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,98 – 3,87 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,20 – 2,11 (m, 2H), 1,64 – 1,55 (m, 2H), 1,18 – 1,05 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+. EXEMPLO I-122E
[0914] Ácido (R)-1-(5-metil-2-((tetra-hidrofurano-3- il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxílico
[0915] 1-(5-metil-2-((tetra-hidrofurano-3-il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (R)-metila (0,245 g, 0,887 mmol) do Exemplo I-122D foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 ml), metanol (2 ml), e água (2 ml), tratado com hidróxido de sódio (0,177 g, 4,43 mmols) e agitada à temperatura ambiente por 72 horas. A reação foi reduzida em volume, resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida com ácido cítrico aquoso 2 N (cerca de 3 ml, diluída com gelo) até que o pH se tornasse ácido. A mistura resultante foi agitada vigorosamente, a água foi decantada, e o material foi lavado com água e seco sob uma corrente de nitrogênio para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,10 – 6,96 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,06 – 4,89 (m, 1H). 4,10 – 3,99 (m, 1H), 3,99 – 3,84 (m, 3H). 2,28 (s, 3H), 2,23 – 2,07 (m, 2H), 1,69 – 1,57 (m, 2H), 1,35 – 1,19 (m, 1H), 1,19 – 1,07 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 260 (M-H)-.
EXEMPLO I-122F
[0916] 1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0917] A uma solução de ácido (R)-1-(5-metil-2-((tetra-hidrofurano-3- il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxílico (50 mg, 0,191 mmol) do Exemplo I-122E, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (73,1 mg, 0,381 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (23,29 mg, 0,191 mmol) em N,N-dimetilformamida anidro (1 ml) foi adicionado quinolina-5-sulfonamida (43 mg, 0,206 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, dissolvida em metanol/sulfóxido de dimetila e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de A a 95 a 10%) para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,50 (s, 1H), 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,92 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,35 - 8,26 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,59 (ddd, J = 6,5, 4,3, 2,0 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 9,9, 4,8 Hz, 1H), 3,52 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,41 (td, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 9,9, 2,0 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,83 - 1,68 (m, 1H), 1,37 (dddd, J = 12,9, 5,6, 3,4, 1,6 Hz, 1H), 1,20 (qdd, J = 9,2, 5,7, 3,0 Hz, 2H), 0,92 (ddd, J = 9,6, 5,7, 3,1 Hz, 1H), 0,85 (ddd, J = 8,5, 5,7, 2,9 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 453 (M+H)+.
EXEMPLO I-123
[0918] 1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0919] A uma solução de ácido (R)-1-(5-metil-2-((tetra-hidrofurano-3- il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxílico (50 mg, 0,191 mmol) do Exemplo I-122E, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (73,1 mg, 0,381 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (23,29 mg, 0,191 mmol) em N,N-dimetilformamida anidro (1 ml) foi adicionado 2-metilquinolina-5-sulfonamida (42,4 mg, 0,191 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas, dissolvida em metanol/sulfóxido de dimetila, e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de A a 95 a 10%) para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,48 (s, 1H), 8,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28 - 8,20 (m, 2H), 7,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,65 (ddt, J = 6,5, 4,2, 1,9 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 9,8, 4,8 Hz, 1H), 3,54 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,46 - 3,38 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 9,9, 2,0 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,79 (dddd, J = 13,1, 9,3, 8,2, 6,1 Hz, 1H), 1,42 (dddd, J = 12,7, 5,5, 3,5, 1,6 Hz, 1H), 1,20 (th, J = 9,0, 2,8 Hz, 2H), 0,92 (ddd, J = 9,5, 5,7, 3,1 Hz, 1H), 0,86 (ddd, J = 8,5, 5,6, 2,8 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 467 (M+H)+.
EXEMPLO I-124
[0920] 1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO I-124A
[0921] 1-(5-metil-2-((tetra-hidrofurano-3-il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxilato de (S)-metila
[0922] Em um frasco de 20 ml foi adicionado metil 1-(2-hidroxi-5- metilfenil)ciclopropanocarboxilato (0,2 g, 0,970 mmol) do Exemplo I-122C e trifenilfosfina (0,407 g, 1,552 mmol) em tetra-hidrofurano. A mistura foi agitada brevemente à temperatura ambiente sob nitrogênio, e (E)-diisopropil diazeno-1,2-dicarboxilato (0,305 ml, 1,552 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada brevemente sob nitrogênio à temperatura ambiente e (R)-tetra-hidrofurano-3-ol (0,093 ml, 1,164 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente.
O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia, eluindo em cartucho de gel de sílica de 24 g com um gradiente de 0-30% de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,08 – 6,97 (m, 2H), 6,70 – 6,63 (m, 1H). 5,02 – 4,93 (m, 1H). 4,03 (dd, J = 9,9, 4,7 Hz, 1H), 3,97 – 3,83 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 – 2,11 (m, 2H), 1,63 – 1,53 (m, 2H), 1,16 – 1,03 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+.
EXEMPLO I-124B
[0923] Ácido (S)-1-(5-metil-2-((tetra-hidrofurano-3- il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxílico
[0924] (S)-Metil 1-(5-metil-2-((tetra-hidrofurano-3- il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxilato (0,265 g, 0,96 mmol) do Exemplo I-124A foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 ml), metanol (2 ml), e água (2 ml) e tratado com hidróxido de sódio (0,192 g, 4,80 mmol) e agitada a 70 °C por 45 minutos. A reação foi reduzida em volume, resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida com ácido cítrico aquoso 2 N (cerca de 3 ml, diluída com gelo) até que o pH se tornasse ácido. O material resultante foi agitado vigorosamente e a água foi decantada. O material foi lavado com água e seco sob uma corrente de nitrogênio para fornecer o composto de título. 1H RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,07 – 7,03 (m, 2H), 6,72 – 6,65 (m, 1H). 5,02 – 4,93 (m, 1H). 4,04
(dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,98 – 3,89 (m, 3H). 2,29 (s, 3H), 2,22 – 2,11 (m, 2H), 1,67 – 1,60 (m, 2H), 1,20 – 1,14 (m, 2H). EXEMPLO I-124C
[0925] 1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0926] A uma solução de ácido (S)-1-(5-metil-2-((tetra-hidrofurano-3- il)oxi)fenil)ciclopropanocarboxílico (50 mg, 0,191 mmol) do Exemplo I-124B, cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (73,1 mg, 0,381 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (23,29 mg, 0,191 mmol) em N,N-dimetilformamida anidro (1 ml) foi adicionado 2-metilquinolina-5-sulfonamida (45 mg, 0,202 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas, dissolvida em metanol/sulfóxido de dimetila e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna de 5 µm da Phenomenex® Luna® C8(2) 100Å AXIA™ (30 mm × 150 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 0,1% de ácido trifluoroacético em água (B) foi usado, em uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minuto de A a 10%, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear de A a 10 a 95%, 7,0 a 10,0 minutos de A a 95%, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de A a 95 a 10%) para fornecer o composto de título como um sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ ppm 11,48 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 - 8,17 (m, 2H), 7,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,64 (ddt, J = 6,5, 4,2, 1,9 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,54 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,42 (td, J = 8,6, 6,4 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 9,8, 2,0 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,87 - 1,69 (m, 1H), 1,41 (ddt, J = 12,3, 5,4, 2,7 Hz, 1H), 1,20 (qdd, J = 9,1, 5,7, 3,0 Hz, 2H), 0,92 (ddd, J = 9,5, 5,7, 3,1 Hz, 1H), 0,85 (ddd, J = 8,6, 5,7, 2,9 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 467 (M+H)+.
TABELA 1. Exemplo Nome RMN MS
Exemplo 1-(3- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 MS II-1 metoxifenil)-N- (v/v)) δ ppm 8,57 – 8,45 (m, 1H), 8,35 – (APCI+) (naftaleno-1- 8,22 (m, 2H), 8,18 – 8,06 (m, 1H), 7,76 – m/z sulfonil)ciclopro 7,63 (m, 3H), 7,15 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 382,1 pano-1- 1H), 6,81 (ddd, J = 8,3, 2,5, 1,0 Hz, 1H), (M+H)+. carboxamida 6,71 – 6,59 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 1,27 – 1,15 (m, 2H), 1,15 – 0,96 (m, 2H). Exemplo 1-(3-metoxi-4- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-2 metilfenil)-N- (v/v)) δ ppm 8,55 – 8,42 (m, 1H), 8,34 – (APCI+) (naftaleno-1- 8,21 (m, 2H), 8,18 – 8,05 (m, 1H), 7,76 – m/z sulfonil)ciclopro 7,60 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 396,1 pano-1- 1H), 6,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,59 (dd, J (M+H)+. carboxamida = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,23 – 1,12 (m, 2H), 1,10 – 0,95 (m, 2H). Exemplo N-(quinolina-5- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-3 sulfonil)-1-[2- 11,99 (s, 1H), 8,99 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, (ESI+) (trifluorometoxi) 1H), 8,70 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 8,35 m/z 451 fenil]ciclobutan (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,98 - 7,88 (m, 1H), (M+H)+. o-1- 7,68 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J carboxamida = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,39 (dtd, J = 19,5, 7,5, 1,6 Hz, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 1H), 2,46 (ddd, J = 10,8, 5,8, 3,4 Hz, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 1,76 - 1,52 (m, 2H). Exemplo 1-(1-etil-3- 1H RMN (500 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS (ESI) 6 II-4 metil-1H- 8,60-8,57 (m, 1H), 8,30-8,27 (m, 1H), m/z 384 pirazol-5-il)-N- 8,26 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,13-8,10 (M+H)+. (naftaleno-1- (m, 1H), 7,74-7,66 (m, 3H). 5,87 (s, 1H), sulfonil)ciclopro 3,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), pano-1- 1,45-1,42 (m, 2H), 1,10-1,07 (m, 2H), carboxamida 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 1-(1-etil-5- 1H RMN (500 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS (ESI) 6 II-5 metil-1H- 8,59-8,55 (m, 1H), 8,35-8,31 (m, 2H), m/z 384 pirazol-3-il)-N- 8,15-8,12 (m, 1H), 7,74-7,66 (m, 3H). (M+H)+. (naftaleno-1- 5,73 (s, 1H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), sulfonil)ciclopro 2,20 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), pano-1- 1,29-1,25 (m, 2H), 1,11-1,08 (m, 2H). carboxamida Exemplo 1-(2- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm MS II-6 metoxifenil)-N- 11,72 - 11,43 (m, 1H), 8,99 (dd, J = 4,2, (ESI+) (quinolina-5- 1,6 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), m/z 397 sulfonil)ciclobut 8,33 (dd, J = 8,2, 3,7 Hz, 2H), 7,94 (t, J = (M+H)+. ano-1- 7,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, carboxamida 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,13
(m, 1H), 6,96 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,37 (ddd, J = 12,1, 8,8, 5,8 Hz, 2H), 2,11 (tdd, J = 9,1, 7,0, 2,3 Hz, 2H), 1,70 - 1,48 (m, 2H). Exemplo 1-[2-metoxi-5- 1H RMN (500 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-7 (trifluorometil)pi 11,96 (s, 1H), 9,08 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, (ESI+) ridin-3-il]-N- 1H), 8,93 - 8,86 (m, 1H), 8,53 (dt, J = m/z 452 (quinolina-5- 2,4, 1,2 Hz, 1H), 8,39 (dt, J = 8,5, 1,1 (M+H)+. sulfonil)ciclopro Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), pano-1- 7,98 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J carboxamida = 2,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,31 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,17 - 1,06 (m, 2H). Exemplo 1-[2-metoxi-5- 1H RMN (500 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-8 (trifluorometil)pi 11,44 (s, 1H), 8,53 (dt, J = 2,4, 1,2 Hz, (ESI+) ridin-3-il]-N- 1H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,08 - 6,96 m/z 456 (1,2,3,4-tetra- (m, 2H), 6,71 (dd, J = 7,3, 2,1 Hz, 1H), (M+H)+. hidroquinolina- 3,89 (s, 3H), 3,19 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 5- 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,87 - 1,68 (m, sulfonil)ciclopro 2H), 1,40 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,16 (q, J = pano-1- 4,4 Hz, 2H). carboxamida Exemplo 1-[2-metoxi-5- 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm MS II-9 (trifluorometil)pi 11,91 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), (ESI+) ridin-3-il]-N-(2- 8,53 (dt, J = 2,3, 1,1 Hz, 1H), 8,30 - 8,22 m/z 466 metilquinolina- (m, 2H), 7,95 - 7,87 (m, 2H), 7,64 (d, J = (M+H)+. 5- 8,9 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), sulfonil)ciclopro 1,30 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,11 (q, J = 4,4 pano-1- Hz, 2H). carboxamida Exemplo 1-(2-metoxi-5- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm MS II-10 metilpiridin-3- 11,24 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, (ESI+) il)-N-(1,2,3,4- 1H), 7,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,12 - 6,95 m/z 402 tetra- (m, 2H), 6,73 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), (M+H)+. hidroquinolina- 3,77 (s, 3H), 3,28 - 3,17 (m, 2H), 2,89 (t, 5- J = 6,4 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,83 - 1,71 sulfonil)ciclopro (m, 2H), 1,37 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,10 - pano-1- 0,96 (m, 2H). carboxamida Exemplo 1-(2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 MS II-11 metoxifenil)-N- (v/v)) δ ppm 7,38 – 7,26 (m, 1H), 7,21 (APCI+) (1,2,3,4-tetra- (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,15 – 6,96 (m, m/z hidroquinolina- 3H), 6,93 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,71
5- (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 441,1 sulfonil)ciclopro 3,17 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,4 (M+H)+. pano-1- Hz, 2H), 1,84 – 1,69 (m, 2H), 1,48 – 1,26 carboxamida (m, 2H), 1,12 – 0,92 (m, 2H). Exemplo 1-(5-ciclobutil- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-12 2-metoxipiridin- (v/v)) δ ppm 8,44 (s, 1H), 8,03 (dd, J = (APCI+) 3-il)-N-(1-metil- 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,97 – 7,85 (m, 2H), m/z 1H- 7,53 – 7,40 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,48 441,0(M+ benzimidazol- (p, J = 8,7 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,33 – H)+. 7- 2,21 (m, 2H), 2,21 – 2,04 (m, 2H), 2,04 – sulfonil)ciclopro 1,89 (m, 1H), 1,89 – 1,75 (m, 1H), 1,36 pano-1- (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,5 Hz, carboxamida 2H). Exemplo 1-(5-ciclobutil- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-13 2-metoxipiridin- (v/v)) δ ppm 8,32 (s, 1H), 8,18 (dd, J = (APCI+) 3-il)-N-(1-metil- 8,0, 1,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,5, 1,1 m/z 1H-indazol-7- Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,48 441,0 sulfonil)ciclopro (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, (M+H)+. pano-1- 1H), 4,11 (s, 3H), 3,47 (p, J = 8,7 Hz, carboxamida 1H), 3,33 (s, 3H), 2,27 (qt, J = 8,0, 2,5 Hz, 2H), 2,20 – 2,04 (m, 2H), 2,04 – 1,89 (m, 1H), 1,89 – 1,74 (m, 1H), 1,36 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,27 – 0,98 (m, 2H). Exemplo 1-(5-ciclobutil- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-14 2-metoxipiridin- (v/v)) δ ppm 7,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), (APCI+) 3-il)-N-(1-metil- 7,85 – 7,75 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, m/z 1H-indol-4- 1H), 7,55 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 440,1 sulfonil)ciclopro 2,4 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (M+H)+. pano-1- (dd, J = 3,0, 0,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), carboxamida 3,60 (s, 3H), 3,46 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 2,34 – 2,18 (m, 2H), 2,18 – 1,89 (m, 3H), 1,89 – 1,74 (m, 1H), 1,28 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,02 (q, J = 4,5 Hz, 2H). 1 Exemplo 1-(5-ciclobutil- H RMN (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 MS II-15 2-metoxipiridin- (v/v)) δ ppm 8,33 (d, J = 1,0 Hz, 1H), (APCI+) 3-il)-N-(1H- 7,99 – 7,88 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 7,3, m/z indazol-4- 0,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 427,1(M+ sulfonil)ciclopro 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,53 (s, H)+. pano-1- 3H), 3,46 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 2,33 – 2,20 carboxamida (m, 2H), 2,20 – 2,03 (m, 2H), 2,03 – 1,89 (m, 1H), 1,88 – 1,74 (m, 1H), 1,29 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,04 (q, J = 4,5 Hz, 2H). Exemplo 1-(5-ciclobutil- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-16 2-metoxipiridin- (v/v)) δ ppm 8,09 – 7,86 (m, 4H), 7,82 (d, (APCI+)
3-il)-N-(3- J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), m/z metilimidazo[1, 3,65 (s, 3H), 3,45 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 441,1 2-a]piridina-5- 2,79 (s, 3H), 2,34 – 2,16 (m, 2H), 2,16 – (M+H)+. sulfonil)ciclopro 1,88 (m, 3H), 1,88 – 1,72 (m, 1H), 1,22 pano-1- (q, J = 3,7 Hz, 2H), 0,82 (q, J = 3,8 Hz, carboxamida 2H). Exemplo 1-[2-metoxi-5- 1H RMN (500 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-17 (trifluorometil)pi (v/v)) δ ppm 8,50 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, (APCI+) ridin-3-il]-N-(1- 1H), 7,94 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,92 m/z metil-1H-indol- – 7,87 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 454,0 7- 1H), 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = (M+H)+. sulfonil)ciclopro 7,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), pano-1- 3,89 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 1,40 (q, J = carboxamida 4,4 Hz, 2H), 1,15 (q, J = 4,5 Hz, 2H). Exemplo 1-[2-metoxi-5- 1H RMN (500 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-18 (trifluorometil)pi (v/v)) δ ppm 8,55 – 8,47 (m, 1H), 7,83 (APCI+) ridin-3-il]-N-(1- (ddt, J = 2,8, 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,81 (t, J = m/z metil-1H-indol- 0,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 454,0 4- 1H), 7,56 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J (M+H)+. sulfonil)ciclopro = 8,2, 7,5 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 3,1, 0,9 pano-1- Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 1,31 carboxamida (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,18 – 0,98 (m, 2H). Exemplo 1-[2-metoxi-5- 1H RMN (500 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-19 (trifluorometil)pi (v/v)) δ ppm 8,39 (dt, J = 2,4, 1,1 Hz, (APCI+) ridin-3-il]-N-(3- 1H), 8,07 – 7,97 (m, 3H), 7,97 – 7,89 (m, m/z metilimidazo[1, 1H), 7,73 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,75 (s, 455,0 2-a]piridina-5- 3H), 2,79 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,23 (q, J = (M+H)+. sulfonil)ciclopro 3,7 Hz, 2H), 0,87 (q, J = 3,8 Hz, 2H). pano-1- carboxamida Exemplo 1-[2-metoxi-5- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 MS II-20 (propan-2- (v/v)) δ ppm 7,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), (APCI+) il)fenil]-N- 7,14 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J m/z (1,2,3,4-tetra- = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,9 Hz, 443,1 hidroquinolina- 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (dd, J (M+H)+. 5- = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,05 (t, J sulfonil)ciclobut = 5,5 Hz, 2H), 2,87 (hept, J = 6,8 Hz, ano-1- 1H), 2,67 – 2,57 (m, 2H), 2,46 (t, J = 6,3 carboxamida Hz, 2H), 2,43 – 2,20 (m, 2H), 1,87 – 1,66 (m, 2H), 1,66 – 1,47 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 1-(5-ciclopentil- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-21 2-metoxifenil)- (v/v)) δ ppm 7,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), (APCI+) N-(1,2,3,4- 7,14 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J 469,1 tetra- = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,9 Hz, m/z hidroquinolina- 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J (M+H)+. 5- = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,05 (t, J sulfonil)ciclobut = 5,5 Hz, 2H), 3,01 – 2,85 (m, 1H), 2,67 ano-1- – 2,57 (m, 2H), 2,47 (t, J = 6,4 Hz, 2H), carboxamida 2,27 (dt, J = 12,4, 8,7 Hz, 2H), 2,10 – 1,94 (m, 2H), 1,94 – 1,30 (m, 10H). Exemplo 1-[5-(butan-2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-22 il)-2- (v/v)) δ ppm 7,18 – 6,95 (m, 4H), 6,89 (d, (APCI+) metoxifenil]-N- J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 7,9, 1,5 m/z (1,2,3,4-tetra- Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,04 (t, J = 5,6 Hz, 457,1 hidroquinolina- 2H), 2,75 – 2,54 (m, 4H), 2,45 (t, J = 6,8 (M+H)+. 5- Hz, 2H), 2,40 – 2,18 (m, 2H), 1,85 – 1,67 sulfonil)ciclobut (m, 2H), 1,63 – 1,47 (m, 4H), 1,19 (d, J = ano-1- 6,9 Hz, 3H), 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3H). carboxamida Exemplo 1-{2-metoxi-5- 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,28 MS II-23 [(oxolan-3- (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,22 (bs, 1H), 8,63 (APCI+) il)oxi]fenil}-N- (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7,4 Hz, m/z 469 (quinolina-5- 1H), 8,32 (bs, 1H), 8,01 (t, J = 7,9 Hz, (M+H)+. sulfonil)ciclopro 1H), 7,80 (dd, J = 3,8, 8,8 Hz, 1H), 6,86 - pano-1- 6,85 (m, 2H), 6,75 (t, J = 1,7 Hz, 1H), carboxamida 4,88 - 4,83 (m, 1H). 4,05 - 3,97 (m, 3H), 3,93 (td, J = 4,3, 8,3 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,27 - 2,10 (m, 2H), 1,48 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,02 (q, J = 3,9 Hz, 2H). Exemplo 1-[2-cloro-5- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-24 (trifluorometoxi) (v/v)) δ ppm 9,07 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, (APCI+) fenil]-N- 1H), 8,98 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,42 – m/z (quinolina-5- 8,28 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 470,9 sulfonil)ciclopro 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,46 (M+H)+. pano-1- (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 – 7,29 (m, 2H), carboxamida 1,62 – 1,43 (m, 2H), 1,23 – 1,06 (m, 2H). 1 Exemplo 1-[2-cloro-5- H RMN (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 MS II-25 (trifluorometoxi) (v/v)) δ ppm 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), (APCI+) fenil]-N- 7,43 – 7,30 (m, 2H), 7,12 – 6,96 (m, 2H), m/z (1,2,3,4-tetra- 6,73 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 474,9 hidroquinolina- 5,5 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,79 (M+H)+. 5- (p, J = 6,3 Hz, 2H), 1,61 (q, J = 4,6 Hz, sulfonil)ciclopro 2H), 1,22 (q, J = 4,7 Hz, 2H). pano-1- carboxamida Exemplo 1-[2-metoxi-5- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-26 (propan-2- (v/v)) δ ppm 7,17 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, (APCI+)
il)fenil]-N- 1H), 7,14 – 6,96 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,5 m/z (1,2,3,4-tetra- Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 6,3, 3,0 Hz, 1H), 429,1 hidroquinolina- 3,70 (s, 3H), 3,23 – 3,12 (m, 2H), 2,91 – (M+H)+. 5- 2,75 (m, 3H), 1,76 (p, J = 6,2 Hz, 2H), sulfonil)ciclopro 1,39 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,18 (d, J = 6,9 pano-1- Hz, 6H), 1,10 – 0,94 (m, 2H). carboxamida Exemplo 1-[4-fluoro-2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 MS II-27 metoxi-5- (v/v)) δ ppm 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), (APCI+) (propan-2- 7,07 – 6,96 (m, 2H), 6,80 (d, J = 12,6 Hz, m/z il)fenil]-N- 1H), 6,71 (dd, J = 5,9, 3,4 Hz, 1H), 3,70 447,0 (1,2,3,4-tetra- (s, 3H), 3,24 – 3,13 (m, 2H), 3,13 – 2,98 (M+H)+. hidroquinolina- (m, 1H), 2,85 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,77 (p, 5- J = 6,2 Hz, 2H), 1,38 (q, J = 4,3 Hz, 2H), sulfonil)ciclopro 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,03 (q, J = 4,6 pano-1- Hz, 2H). carboxamida Exemplo 1-[2-metoxi-5- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 MS II-28 (trifluorometil)fe (v/v)) δ ppm 7,72 – 7,61 (m, 1H), 7,49 (d, (APCI+) nil]-N-(1,2,3,4- J = 2,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), m/z tetra- 7,11 – 6,97 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 6,4, 455,0 hidroquinolina- 2,9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,18 (t, J = 5,5 (M+H)+. 5- Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,77 (p, sulfonil)ciclopro J = 6,3 Hz, 2H), 1,42 (q, J = 4,5 Hz, 2H), pano-1- 1,18 – 0,99 (m, 2H). carboxamida Exemplo 1-(5-bromo-2- 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm MS II-29 metoxifenil)-N- 11,49 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), (ESI+) (2- 8,29 - 8,16 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 8,4, 7,5 m/z 465 metilquinolina- Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,21 (M+H)+. 5- (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,4, 2,2 sulfonil)ciclobut Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,51 ano-1- (q, J = 8,8 Hz, 1H), 3,17 (s, 1H), 3,12 (s, carboxamida 3H), 2,69 (s, 3H), 2,45 - 2,35 (m, 2H), 2,31 (dtt, J = 10,6, 7,5, 2,5 Hz, 2H), 2,22 - 2,06 (m, 4H), 2,04 - 1,92 (m, 1H), 1,90 - 1,77 (m, 1H), 1,73 - 1,50 (m, 2H). Exemplo metil 1-(4- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-30 metoxi-3-{1- 11,51 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, (ESI+) [(quinolina-5- 1H), 8,97 (dd, J = 9,0, 1,4 Hz, 1H), 8,35 m/z 481 sulfonil)carbam (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,3 Hz, (M+H)+. oil]ciclopropil}fe 1H), 7,99 - 7,86 (m, 1H), 7,72 (dd, J = nil)ciclopropan 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4, 2,3 o-1-carboxilato Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,78
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 1,44 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,28 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,18 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,96 (q, J = 4,5 Hz, 2H). Exemplo benzoato de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-31 metil 4-metoxi- 11,74 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, (APCI+) 3-{1- 1H), 8,91 (dt, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 8,35 m/z 441 [(quinolina-5- (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,4 Hz, (M+H)+. sulfonil)carbam 1H), 7,99 - 7,88 (m, 2H), 7,70 (dd, J = oil]ciclopropila} 8,2, 3,3 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 1,29 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,96 (q, J = 4,4 Hz, 2H). Exemplo benzoato de 1H RMN (501 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-32 metil 4-metoxi- 11,64 (s, 1H), 8,60 - 8,45 (m, 1H), 8,28 (APCI+) 3-{1- (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,4 Hz, m/z 440 [(naftaleno-1- 1H), 8,18 - 8,04 (m, 1H), 7,92 (dd, J = (M+H)+. sulfonil)carbam 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,75 - 7,59 (m, 4H), oil]ciclopropila}; 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 1,29 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,95 (m, 2H). 1 Exemplo 1-(5-ciclobutil- H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm MS II-33 2-metoxi-4- 11,64 (s, 1H), 8,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), (ESI+) metilpiridin-3- 8,28 - 8,19 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,89 - m/z 466 il)-N-(2- 7,84 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), (M+H)+. metilquinolina- 3,72 (s, 3H), 3,52- 3,47 (m, 1H), 2,73 (s, 5- 3H), 2,31 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 2,16 (s, sulfonil)ciclopro 1H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), pano-1- 1,84 - 1,73 (m, 1H), 1,45 (s, 2H), 0,95 (s, carboxamida 2H). Exemplo 1-(5-bromo-2- 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm MS II-34 metoxifenil)-N- 7,96 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, (APCI+) (1-metil-2,3-di- 1H), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 6,92 (d, J = 7,7 m/z 465 hidro-1H-indol- Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,85 (s, (M+H)+. 4- 3H), 3,58 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,40 (t, J = sulfonil)ciclopro 8,2 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,62 (q, J = 4,3 pano-1- Hz, 2H), 1,08 (q, J = 4,3 Hz, 2H). carboxamida Exemplo 1-(2-metoxi-6- 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm MS II-35 metilfenil)-N- 9,31 - 9,25 (m, 2H), 8,69 (d, J = 8,5 Hz, (APCI+) (quinolina-5- 1H), 8,63 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,32 m/z 397 sulfonil)ciclopro (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), (M+H)+. pano-1- 7,83 (dd, J = 8,7, 4,5 Hz, 1H), 7,33 (t, J = carboxamida 8,0 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,77 - 1,67 (m, 1H),
1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,21 - 1,12 (m, 1H), 1,01 - 0,93 (m, 1H). Exemplo 1-(6-metoxi- 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm MS II-36 2,3- 8,07 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, (APCI+) dimetilfenil)-N- 1H), 7,15 (dd, J = 8,3, 6,1 Hz, 2H), 6,84 m/z 415 (1,2,3,4-tetra- (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, (M+H)+. hidroquinolina- 1H), 3,85 (s, 3H), 3,34 (t, J = 5,6 Hz, 5- 2H), 3,04 - 2,74 (m, 3H). 2,26 (s, 3H), sulfonil)ciclopro 2,24 (s, 3H), 1,95 (hept, J = 5,8 Hz, 2H), pano-1- 1,85 (ddd, J = 10,0, 7,7, 3,9 Hz, 1H), carboxamida 1,65 (ddd, J = 10,0, 7,5, 4,4 Hz, 1H), 1,17 (ddd, J = 9,5, 7,7, 4,4 Hz, 1H), 0,96 (ddd, J = 9,5, 7,5, 3,9 Hz, 1H). Exemplo 1-(3-ciclopropil- 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm MS II-37 6-metoxi-2- 8,09 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, (APCI+) metilfenil)-N- 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J m/z 441 (1,2,3,4-tetra- = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,1, 1,2 (M+H)+. hidroquinolina- Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 5- 3H), 3,36 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,01 - 2,87 sulfonil)ciclopro (m, 3H). 2,45 (s, 3H), 1,97 (h, J = 5,8 Hz, pano-1- 2H), 1,88 (ddd, J = 10,1, 7,7, 4,0 Hz, carboxamida 1H), 1,85 - 1,78 (m, 1H), 1,67 (ddd, J = 9,9, 7,6, 4,4 Hz, 1H), 1,19 (ddd, J = 9,4, 7,7, 4,4 Hz, 1H), 1,04 - 0,87 (m, 3H). 0,66 - 0,57 (m, 2H). Exemplo 1-(5-ciclobutil- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-38 2-metoxi-4- 11,12 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), (ESI+) metilpiridin-3- 6,68 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), m/z il)-N-(1,2,3,4- 3,52 (q, J = 8,7 Hz, 1H), 3,17 (s, 2H), 456,2 tetra- 2,89 (s, 2H), 2,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H), (M+H)+. hidroquinolina- 2,09 (s, 3H), 2,05 - 1,91 (m, 2H), 1,84 - 5- 1,70 (m, 3H), 1,55 (s, 2H), 1,24 (s, 1H), sulfonil)ciclopro 0,91 - 0,72 (m, 2H). pano-1- carboxamida Exemplo 1-(2,6- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, MS (ESI) II-39 dimetoxi-3- J = 8,5 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,4, 1,5 m/z 441 metilfenil)-N-(2- Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), (M+H)+. metilquinolina- 7,68 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J 8- = 8,5 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,61 sulfonil)ciclopro (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,01 (s, pano-1- 3H), 2,67 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,67-1,63 carboxamida (m, 2H), 1,07-1,02 (m, 2H).
Exemplo 1-(5-ciclobutil- 1HRMN (501 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 MS II-40 2-metoxifenil)- (v/v)) δ ppm 7,24 - 7,15 (m, 2H), 7,08 - (APCI+) N-(1-metil-2,3- 6,97 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), m/z di-hidro-1H- 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 441,0 indol-4- 3,44 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 3,36 (t, J = 8,4 (M+H)+. sulfonil)ciclopro Hz, 2H), 3,11 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,75 (s, pano-1- 3H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,12 - 2,00 (m, carboxamida 2H), 2,00 - 1,87 (m, 1H), 1,86 - 1,73 (m, 1H), 1,37 - 1,31 (m, 2H), 1,05 - 0,98 (m, 2H). Exemplo 1-(5-ciclobutil- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-41 2-metoxi-4- (v/v)) δ ppm 7,88 (d, J = 1,0 Hz, 1H), (APCI+) metilpiridin-3- 7,80 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J m/z il)-N-(1-metil- = 7,5, 0,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,1 Hz, 454,0 1H-indol-4- 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (dd, J (M+H)+. sulfonil)ciclopro = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (s, pano-1- 3H), 3,49 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 2,34 – 2,25 carboxamida (m, 2H), 2,19 – 1,90 (m, 6H), 1,87 – 1,75 (m, 1H), 1,57 – 1,40 (m, 2H), 1,09 – 0,81 (m, 2H). Exemplo 1-(5-ciclobutil- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-42 2-metoxi-4- (v/v)) δ ppm 7,96 – 7,84 (m, 2H), 7,78 (APCI+) metilpiridin-3- (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,2 m/z il)-N-(1-metil- Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,67 (d, 454,0 1H-indol-7- J = 3,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,78 (s, (M+H)+. sulfonil)ciclopro 3H), 3,60 – 3,43 (m, 1H), 2,40 – 2,26 (m, pano-1- 2H), 2,24 – 1,90 (m, 6H), 1,85 – 1,74 (m, carboxamida 1H), 1,64 – 1,42 (m, 2H), 1,08 – 0,88 (m, 2H). Exemplo 1-(5-ciclobutil- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-43 2-metoxi-4- (v/v)) δ ppm 8,31 (s, 1H), 8,15 (dd, J = (APCI+) metilpiridin-3- 7,9, 1,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,5, 1,1 m/z il)-N-(1-metil- Hz, 1H), 7,88 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,32 (t, 455,0 1H-indazol-7- J = 7,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,74 (s, (M+H)+. sulfonil)ciclopro 3H), 3,62 – 3,43 (m, 1H), 2,43 – 2,26 (m, pano-1- 2H), 2,26 – 1,91 (m, 6H), 1,91 – 1,71 (m, carboxamida 1H), 1,66 – 1,40 (m, 2H), 1,10 – 0,80 (m, 2H). Exemplo 1-(5-ciclobutil- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-44 2-metoxi-4- (v/v)) δ ppm 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), (APCI+) metilpiridin-3- 8,30 (ddd, J = 15,4, 7,8, 1,5 Hz, 2H), m/z il)-N-(2- 7,85 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,77 – 7,65 (m, 466,0 metilquinolina- 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,63 (s, (M+H)+. 8- 3H), 3,48 – 3,31 (m, 1H), 2,66 (s, 3H),
sulfonil)ciclopro 2,29 – 2,17 (m, 2H), 2,12 – 1,83 (m, 3H), pano-1- 1,80 – 1,60 (m, 6H), 1,16 – 0,86 (m, 2H). carboxamida Exemplo 1-(2-metoxi-6- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 MS II-45 metilfenil)-N-(2- (v/v)) δ ppm 8,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), (APCI+) metilquinolina- 8,35 – 8,25 (m, 2H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, m/z 8- 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 411,1 sulfonil)ciclopro 7,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), (M+H)+. pano-1- 6,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), carboxamida 2,59 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,57 – 1,53 (m, 2H), 1,15 – 0,81 (m, 2H). Exemplo 1-(2-ciclobutil- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-46 5-metoxifenil)- (v/v)) δ ppm 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, (APCI+) N-(quinolina-5- 1H), 8,98 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,40 – m/z sulfonil)ciclopro 8,29 (m, 2H), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 437,0 pano-1- 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,16 (M+H)+. carboxamida (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,20 – 3,06 (m, 1H), 1,75 – 1,57 (m, 4H), 1,53 – 1,33 (m, 4H), 1,09 – 1,00 (m, 2H). Exemplo 1-(2-ciclobutil- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-47 5-metoxifenil)- (v/v)) δ ppm 8,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), (APCI+) N-(2- 8,28 – 8,18 (m, 2H), 7,88 (t, J = 7,9 Hz, m/z metilquinolina- 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 451,0 5- 8,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, (M+H)+. sulfonil)ciclopro 1H), 6,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,73 (s, pano-1- 3H), 3,14 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 2,72 (s, carboxamida 3H), 1,77 – 1,59 (m, 4H), 1,56 – 1,33 (m, 4H), 1,07 – 0,95 (m, 2H). Exemplo 1-[5- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-48 (hidroximetil)-2- 11,57 (bs, 1H), 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, (ESI+) metoxifenil]-N- 1H), 8,98 (dt, J = 8,9, 1,1 Hz, 1H), 8,34 m/z 413 (quinolina-5- (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,4 Hz, (M+H)+. sulfonil)ciclopro 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,71 (dd, J = pano-1- 8,8, 4,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,1 carboxamida Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,03 (bs, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,26 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H). Exemplo 1-[2-metoxi-5- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-49 (metoximetil)fe 11,63 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, (ESI+) nil]-N- 1H), 8,97 (dd, J = 8,7, 1,1 Hz, 1H), 8,32 m/z 427 (quinolina-5- (dd, J = 14,2, 7,9 Hz, 2H), 7,93 (t, J = 8,0 (M+H)+.
sulfonil)ciclopro Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), pano-1- 7,21 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J carboxamida = 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,28 - 1,25 (m, 2H), 0,94 (m, 2H). Exemplo 1-(2-metoxi-6- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-50 metilfenil)-N-(2- (v/v)) δ ppm 8,86 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, (APCI+) metilquinolina- 1H), 8,28 – 8,18 (m, 2H), 7,89 (dd, J = m/z 5- 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 411,1 sulfonil)ciclopro 7,24 – 7,09 (m, 1H), 6,85 – 6,71 (m, 2H), (M+H)+. pano-1- 3,62 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), carboxamida 1,52 – 1,45 (m, 2H), 1,01 – 0,90 (m, 2H). Exemplo 1-(6-metoxi- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-51 2,3- (v/v)) δ ppm 8,88 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, (APCI+) dimetilfenil)-N- 1H), 8,26 (td, J = 7,7, 1,1 Hz, 2H), 7,92 m/z (2- (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,9 425,0 metilquinolina- Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (M+H)+. 5- (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,59 (s, 4H), 2,75 (s, sulfonil)ciclopro 3H), 2,13 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,52 – pano-1- 1,45 (m, 2H), 1,02 – 0,83 (m, 2H). carboxamida Exemplo 1-(3-ciclopropil- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 MS II-52 6-metoxi-2- (v/v)) δ ppm 8,86 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, (APCI+) metilfenil)-N-(2- 1H), 8,30 – 8,20 (m, 2H), 7,90 (dd, J = m/z metilquinolina- 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 451,0 5- 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,5 (M+H)+. sulfonil)ciclopro Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,06 pano-1- (s, 3H), 1,82 – 1,70 (m, 1H), 1,56 – 1,42 carboxamida (m, 2H), 1,04 – 0,78 (m, 4H), 0,55 – 0,47 (m, 2H). Exemplo 1-(2-metoxi-6- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-53 metilfenil)-N- (v/v)) δ ppm 7,21 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, (APCI+) (1,2,3,4-tetra- 1H), 7,10 - 6,99 (m, 2H), 6,91 - 6,85 (m, m/z hidroquinolina- 1H), 6,84 - 6,78 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 401,1 5- 7,4, 1,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,18 (t, J = (M+H)+. sulfonil)ciclopro 5,5 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,19 pano-1- (s, 3H), 1,78 (p, J = 6,1 Hz, 2H), 1,66 - carboxamida 1,47 (m, 2H), 1,17 - 0,95 (m, 2H). Exemplo 1-(3-cloro-2,6- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS (ESI) 6 II-54 dimetoxifenil)- 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 9,01 (ddd, m/z 447 N-(quinolina-5- J = 8,7, 1,6, 1,0 Hz, 1H), 8,35 (ddd, J = (M+H)+. sulfonil)ciclopro 8,4, 1,2, 1,0 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,5, pano-1- 1,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, carboxamida 1H), 7,74 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,39
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 1,49-1,46 (m, 2H), 1,07-1,03 (m, 2H). Exemplo 1-(5-metoxi-2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-55 metilfenil)-N- (v/v)) δ ppm 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, (APCI+) (quinolina-5- 1H), 8,93 - 8,88 (m, 1H), 8,38 - 8,27 (m, m/z sulfonil)ciclopro 2H), 7,94 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,66 397,0 pano-1- (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,9 (M+H)+. carboxamida Hz, 1H), 6,82 - 6,74 (m, 1H), 6,66 - 6,61 (m, 1H), 6,61 - 6,55 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,19 - 1,14 (m, 2H), 1,07 - 0,99 (m, 2H). Exemplo 1-(3- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-56 metoxifenil)-N- (v/v)) δ ppm 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, (APCI+) (quinolina-5- 1H), 8,99 - 8,91 (m, 1H), 8,41 - 8,30 (m, m/z sulfonil)ciclopro 2H), 7,96 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,72 383,0 pano-1- (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,03 - 6,95 (m, (M+H)+. carboxamida 1H), 6,81 - 6,74 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,39 - 1,33 (m, 2H), 1,07 - 1,01 (m, 2H). Exemplo 1-(2-ciclopropil- 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm MS II-57 6-metoxifenil)- 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,78 (dt, J (APCI+) N-(quinolina-5- = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 7,5, 1,2 m/z 423 sulfonil)ciclopro Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,25 (s, (M+H)+. pano-1- 1H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J carboxamida = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,87 (tt, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H), 1,49 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,05 - 0,95 (m, 4H), 0,65 (dt, J = 6,5, 4,8 Hz, 2H). Exemplo 1-[5-metoxi-2- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-58 (propan-2- (v/v)) δ ppm 9,11 - 8,96 (m, 2H), 8,36 - (APCI+) il)fenil]-N- 8,20 (m, 2H), 7,89 (t, J = 8,0 Hz, 1H), m/z (quinolina-5- 7,69 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J 417,0 sulfonil)ciclopro = 8,5 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, (M+H)+. pano-1- 1H), 6,70 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,71 (s, carboxamida 3H), 2,74 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 1,46 - 1,35 (m, 2H), 1,07 - 0,93 (m, 2H), 0,78 - 0,59 (m, 6H). Exemplo 1-(5-metoxi-2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-59 propilfenil)-N- (v/v)) δ ppm 9,04 - 8,93 (m, 2H), 8,34 - (APCI+) (quinolina-5- 8,24 (m, 2H), 7,87 (t, J = 7,9 Hz, 1H), m/z sulfonil)ciclopro 7,61 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,02 - 6,94 417,0 (m, 1H), 6,81 - 6,74 (m, 2H), 3,74 (s, (M+H)+.
pano-1- 3H), 2,18 - 2,10 (m, 2H), 1,38 (q, J = 4,2 carboxamida Hz, 2H), 1,32 - 1,14 (m, 2H), 0,98 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,59 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 1-(2-ciclopropil- 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm MS II-60 6-metoxifenil)- 8,66 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,44 (dd, J (APCI+) N-(2- = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,32 (dt, J = 8,4, 1,1 m/z 437 metilquinolina- Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, (M+H)+. 5- 7,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), sulfonil)ciclopro 7,10 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J pano-1- = 2,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), carboxamida 3,62 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,87 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,51 - 1,45 (m, 2H), 1,07 - 0,94 (m, 4H), 0,69 - 0,61 (m, 2H). Exemplo 1-(2,5- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS (ESI) 6 II-61 dimetilfenil)-N- 11,66 (bs, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, m/z 381 (quinolina-5- 1H), 9,00-8,96 (m, 1H), 8,37-8,33 (m, (M+H)+. sulfonil)ciclopro 1H), 8,32 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,93 pano-1- (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = carboxamida 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,39-1,35 (m, 2H), 1,04-0,99 (m, 2H). Exemplo 1-(5-etil-2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-62 metoxifenil)-N- 11,54 (s, 1H), 9,05 - 9,02 (m, 1H), 8,99 (APCI+) (quinolina-5- (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,36 - 8,24 (m, 2H), m/z 423 sulfonil)ciclopro 7,95 - 7,88 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,07 (d, (M+H)+. pano-1- J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), carboxamida 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,56 - 2,49 (m, 2H), 1,25 - 1,21 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,94 - 0,89 (m, 2H). Exemplo 1-(2-metoxi-4- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-63 metilfenil)-N- 11,52 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, (APCI+) (quinolina-5- 1H), 8,98 (dt, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 8,39 - m/z 397 sulfonil)ciclopro 8,22 (m, 2H), 8,01 - 7,84 (m, 1H), 7,70 (M+H)+. pano-1- (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 carboxamida Hz, 1H), 6,73 - 6,65 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,90 (q, J = 4,3 Hz, 2H). Exemplo 1-(2-metoxi-3- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-64 metilfenil)-N- 11,76 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, (APCI+) (quinolina-5- 1H), 9,02 - 8,97 (m, 1H), 8,32 (t, J = 6,8 m/z 397 sulfonil)ciclopro Hz, 2H), 7,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (M+H)+. (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = pano-1- 7,2, 2,1 Hz, 1H), 7,01 - 6,88 (m, 2H), carboxamida 3,20 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,27 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,05 - 0,96 (m, 2H). Exemplo 1-(4-ciclobutil- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-65 2,6- (v/v)) δ ppm 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), (APCI+) dimetoxifenil)- 7,59 (dd, J = 18,1, 5,3 Hz, 2H), 7,30 (t, J m/z N-(1-metil-1H- = 7,9 Hz, 1H), 6,80 – 6,73 (m, 1H), 6,46 468,9 indol-4- – 6,36 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,77 (s, (M+H)+. sulfonil)ciclopro 3H), 3,69 (s, 3H), 3,66 – 3,29 (m, 1H), pano-1- 2,25 – 1,87 (m, 2H), 1,87 – 1,13 (m, 6H), carboxamida 0,89 (s, 2H). Exemplo 1-(4-ciclobutil- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-66 2,6- (v/v)) δ ppm 7,93 – 7,87 (m, 1H), 7,81 – (APCI+) dimetoxifenil)- 7,72 (m, 2H), 7,45 – 7,38 (m, 1H), 7,18 – m/z N-(1-metil-1H- 7,12 (m, 1H), 6,69 – 6,62 (m, 1H), 6,47 469,0 indol-7- (d, J = 2,5 Hz, 2H), 6,45 – 6,37 (m, 2H). (M+H)+. sulfonil)ciclopro 4,00 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,67 – 3,58 pano-1- (m, 1H), 2,25 – 2,19 (m, 1H), 2,09 – 2,00 carboxamida (m, 1H), 1,92 – 1,77 (m, 3H), 1,71 – 1,57 (m, 2H), 1,46 – 1,31 (m, 1H), 0,98 – 0,87 (m, 2H). Exemplo 1-(4-ciclobutil- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-67 2,6- (v/v)) δ ppm 8,30 (s, 1H), 8,16 (dd, J = (APCI+) dimetoxifenil)- 8,0, 1,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,6, 1,1 m/z N-(1-metil-1H- Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,47 – 470,0 indazol-7- 6,36 (m, 2H). 4,25 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), (M+H)+. sulfonil)ciclopro 3,69 (s, 3H), 3,66 – 3,50 (m, 1H), 2,26 – pano-1- 2,13 (m, 1H), 2,13 – 1,89 (m, 1H), 1,89 – carboxamida 1,69 (m, 3H), 1,65 – 1,56 (m, 2H), 1,47 – 1,34 (m, 1H), 1,02 – 0,91 (m, 2H). Exemplo 1-(4-ciclobutil- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-68 2,6- (v/v)) δ ppm 8,93 (d, J = 6,8 Hz, 1H), (APCI+) dimetoxifenil)- 8,21 (s, 1H), 7,82 – 7,77 (m, 1H), 7,06 (t, m/z N-(pirazolo[1,5- J = 7,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,43 – 6,33 456,0 a]piridina-4- (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,53 (M+H)+. sulfonil)ciclopro – 3,42 (m, 1H), 2,17 – 1,95 (m, 2H), 1,76 pano-1- – 1,52 (m, 5H), 1,42 – 1,36 (m, 1H), 0,91 carboxamida (s, 2H). Exemplo 1-(4-ciclobutil- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-69 2,6- (v/v)) δ ppm 8,97 – 8,88 (m, 1H), 8,29 – (APCI+) dimetoxifenil)- 8,19 (m, 2H), 7,95 – 7,85 (m, 1H), 7,66 m/z N-(2- (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,42 – 6,32 (m, 2H), 481,0 metilquinolina- 3,77 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,41 (p, J = (M+H)+. 5- 8,8 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,31 – 1,87 (m,
sulfonil)ciclopro 2H), 1,70 – 1,43 (m, 5H), 1,40 – 1,30 (m, pano-1- 1H), 0,98 – 0,84 (m, 2H). carboxamida Exemplo N-(2- 1HRMN (501 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 MS II-70 aminoquinolina (v/v)) δ ppm 8,93 (d, J = 9,8 Hz, 1H), (APCI+) -5-sulfonil)-1- 8,09 – 8,00 (m, 1H), 7,96 – 7,85 (m, 2H), m/z (4-ciclobutil- 7,22 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 481,9 2,6- 3,78 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,57 – 3,45 (M+H)+. dimetoxifenil)ci (m, 1H), 2,23 – 1,95 (m, 2H), 1,84 – 1,50 clopropano-1- (m, 5H), 1,45 – 1,28 (m, 1H), 1,00 – 0,85 carboxamida (m, 2H). Exemplo N-(2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-71 aminoquinolina 8,80 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), (ESI+) -5-sulfonil)-1- 7,95 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,88 - 7,76 m/z 426 (5-etil-2- (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,8, 5,8 Hz, 2H), (M+H)+. metoxifenil)cicl 6,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,3 opropano-1- Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,55 - 2,49 (m, carboxamida 2H), 1,22 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,92 (q, J = 4,3 Hz, 2H). Exemplo 1-(5-etil-2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-72 metoxifenil)-N- 13,56 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), (APCI+) (1H-indazol-4- 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,3 m/z sulfonil)ciclopro Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 399,9 pano-1- (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 (M+H)+. carboxamida Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,55 - 2,48 (m, 2H), 1,24 - 1,18 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 - 0,88 (m, 2H). Exemplo 1-(2-etil-6- 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm MS II-73 metoxifenil)-N- 9,03 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,76 (ddd, (APCI+) (quinolina-5- J = 8,8, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = m/z 423 sulfonil)ciclopro 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,41 (dt, J = 8,5, 1,1 (M+H)+. pano-1- Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5, carboxamida 7,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,52 - 1,45 (m, 2H), 1,28 - 1,21 (m, 3H), 1,01 (q, J = 4,1 Hz, 2H). Exemplo 1-(2-etoxi-5- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-74 metilfenil)-N- 13,66 - 13,50 (m, 1H), 11,22 (s, 1H), (APCI+) (1H-indazol-4- 8,34 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), m/z 400 sulfonil)ciclopro 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,9 (M+H)+. Hz, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 1H), 6,95 (d, J = pano-1- 2,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), carboxamida 3,78 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,21 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,94 (bt, J = 6,7 Hz, 5H). Exemplo N-(1H-indazol- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm MS II-75 4-sulfonil)-1-{5- 13,55 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 8,36 (d, J = (ESI+) metil-2- 1,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), m/z 414 [(propan-2- 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = (M+H)+. il)oxi]fenil}ciclo 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,3, 2,1 MS (ESI- propano-1- Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,77 ) m/z 412 carboxamida (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,41 (hept, J = 6,0 (M-H)-. Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,18 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,99 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,89 (q, J = 4,4 Hz, 2H). Exemplo 1-(4-ciclobutil- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-76 2,6- 13,53 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), (APCI+) dimetoxifenil)- 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,3 m/z 456 N-(1H-indazol- Hz, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 6,39 - 6,32 (M+H)+. 4- (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,37 - sulfonil)ciclopro 3,27 (m, 1H), 2,18 - 2,06 (m, 1H), 2,06 - pano-1- 1,91 (m, 1H), 1,81 - 1,58 (m, 3H), 1,59 - carboxamida 1,46 (m, 2H), 1,36 - 1,25 (m, 1H), 0,92 - 0,77 (m, 2H). Exemplo N-(1H-indazol- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm MS II-77 4-sulfonil)-1-(6- 13,00 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), (APCI+) metoxi-2,3- 7,33 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,22 (m, m/z 400 dimetilfenil)cicl 1H), 7,18 - 7,02 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 (M+H)+. opropano-1- Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,61 (s, carboxamida 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,29 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 0,73 (dd, J = 9,6, 3,5 Hz, 1H), 0,46 - 0,35 (m, 1H). Exemplo 1-(3-ciclopropil- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm MS II-78 6-metoxi-2- 13,58 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), (APCI+) metilfenil)-N- 7,87 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (d, J = m/z 426 (1H-indazol-4- 7,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), (M+H)+. sulfonil)ciclopro 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), pano-1- 2,11 (s, 3H), 1,74 (tt, J = 8,4, 5,4 Hz, carboxamida 1H), 1,49 (d, J = 27,2 Hz, 2H), 0,97 (s, 1H), 0,82 (s, 3H), 0,49 (dd, J = 5,4, 2,5 Hz, 2H). Exemplo N-(1H-indol-4- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-79 sulfonil)-1-{5- 11,57 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 7,66 (d, J = (APCI+) metil-2- 8,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 7,18 (t, m/z 413 [(propan-2- J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 - 6,96 (m, 1H), 6,89 (M+H)+.
il)oxi]fenil}ciclo (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,81 (ddd, J = 3,0, propano-1- 1,9, 0,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), carboxamida 4,42 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,19 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,86 (q, J = 4,4 Hz, 2H). Exemplo 1-(2,5- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-80 dimetilfenil)-N- 11,60 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 7,67 (d, J = (APCI+) (1H-indol-4- 8,1 Hz, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,18 (t, m/z 369 sulfonil)ciclopro J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 - 6,91 (m, 3H), 6,79 (M+H)+. pano-1- (d, J = 2,6 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,89 (s, carboxamida 3H), 1,41 - 1,31 (m, 2H), 1,05 - 0,89 (m, 2H). Exemplo 1-(2-ciclopropil- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-81 6-metoxifenil)- 13,56 (s, 1H), 11,25 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), (APCI+) N-(1H-indazol- 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,3 m/z 425 4- Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), (M+H)+. sulfonil)ciclopro 6,92 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J pano-1- = 2,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), carboxamida 3,41 (s, 3H), 1,81 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,19 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,88 - 0,79 (m, 2H), 0,62 - 0,53 (m, 2H). Exemplo N-(2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm (ESI+) 6 II-82 aminoquinolina 11,55 (s, 1H), 8,80 (d, J = 9,7 Hz, 1H), m/z 482 -5-sulfonil)-1- 8,31 (s, 2H), 7,95 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, (M+H)+. {2-metoxi-5-[1- 1H), 7,88 - 7,78 (m, 2H), 7,15 (dd, J = (metoximetil)cic 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,7 Hz, 1H), lopropil]fenil}cic 6,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 lopropano-1- Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,18 carboxamida (s, 3H), 1,25 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,75 (dt, J = 6,1, 1,8 Hz, 4H). Exemplo 1-(2-etoxi-5- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-83 metilfenil)-N-(2- 11,40 (s, 1H), 8,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), (ESI+) metoxiquinolina 8,12 - 7,99 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 8,4, 7,5 m/z 441 -5- Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,01 (M+H)+. sulfonil)ciclopro (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,2 pano-1- Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,99 (s, carboxamida 3H), 3,65 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,19 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 3,5 Hz, 2H), 0,81 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 1-(2-etoxi-5- : 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm MS II-84 metilfenil)-N-[2- 9,17 (s, 1H), 8,71 (d, J = 9,8 Hz, 1H), (ESI+) (metilamino)qui 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,6 nolina-5- Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, m/z 440 sulfonil]ciclopro J = 9,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,3, 2,2 (M+H)+. pano-1- Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,77 carboxamida (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,78 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,21 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (q, J = 4,3 Hz, 2H). Exemplo 1-(2-etoxi-5- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS (ESI- 6 II-85 metilfenil)-N- 11,59 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 10,79 (s, 1H), ) m/z 397 (1H-indol-4- 7,68 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J (M-H)-. sulfonil)ciclopro = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 2,8 Hz, pano-1- 1H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J carboxamida = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,80 - 6,76 (m, 2H), 3,78 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,21 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,90 (q, J = 4,4 Hz, 2H). Exemplo 1-[2-metoxi-5- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-86 (2,2,2-trifluoro- 11,69 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, (APCI+) 1- 1H), 8,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = m/z 495 metoxietil)fenil] 8,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), (M+H)+. -N-(quinolina-5- 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, sulfonil)ciclopro 4,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, pano-1- 1H), 7,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = carboxamida 8,5 Hz, 1H), 4,90 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 1,35 (bs, 2H), 0,93 (bs, 2H). Exemplo 1-[2-metoxi-5- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-87 (1- 11,58 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, (APCI+) metoxietil)fenil] 1H), 8,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = m/z 441 -N-(quinolina-5- 8,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), (M+H)+. sulfonil)ciclopro 7,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,7, pano-1- 4,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, carboxamida 1H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,29 (m, 2H), 0,95 (bs, 2H). Exemplo N-(1H-indol-4- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS (ESI- 6 II-88 sulfonil)-1-[2- 11,60 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 7,67 (d, J = ) m/z 441 metoxi-5-(2- 8,1 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,25 - (M-H)-. metoxipropan- 7,15 (m, 2H), 7,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 2- 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,79 - 6,74 (m, il)fenil]cicloprop 1H), 3,50 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,38 (s,
ano-1- 6H), 1,28 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,91 (q, J = carboxamida 4,4 Hz, 2H). Exemplo 1-[2-metoxi-5- 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm MS (ESI- II-89 (3-metiloxetan- 9,03 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,79 (ddd, ) m/z 451 3-il)fenil]-N- J = 8,7, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,57 - 8,48 (m, (M-H)-. (quinolina-5- 1H), 8,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,26 (s, sulfonil)ciclopro 1H), 7,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J pano-1- = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), carboxamida 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 5,6 Hz, 2H). 4,65 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,51 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,01 (q, J = 4,2 Hz, 2H). Exemplo N-(2- 1H RMN (500 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS (ESI- 6 II-90 aminoquinolina 11,84 (s, 1H), 8,91 (d, J = 9,7 Hz, 1H), ) m/z 452 -5-sulfonil)-1- 8,63 (s, 2H), 8,03 (dd, J = 7,1, 1,7 Hz, (M-H)-. {5-metil-2- 1H), 7,92 - 7,84 (m, 2H), 7,15 (d, J = 9,8 [(oxetan-3- Hz, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 2H), 6,45 (d, J = il)oxi]fenil}ciclo 8,1 Hz, 1H), 5,14 - 5,07 (m, 1H). 4,72 propano-1- (td, J = 6,3, 1,0 Hz, 2H). 4,26 - 4,19 (m, carboxamida 2H), 2,24 (s, 3H), 1,30 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,02 (q, J = 4,3 Hz, 2H). Exemplo N-(1H-indazol- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 MS II-91 4-sulfonil)-1-[2- (v/v)) δ ppm 8,28 (d, J = 1,0 Hz, 1H), (APCI+) metoxi-5-(2- 7,90 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,77 – 7,63 m/z metilpropoxi)pir (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H), 445,1 idin-4- 6,63 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,41 (d, J = (M+H)+. il]ciclopropano- 6,4 Hz, 2H), 1,40 – 1,22 (m, 3H), 1,02 (q, 1-carboxamida J = 4,5 Hz, 2H), 0,65 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 1-(2-{[(2S)-1- 1H RMN (501 MHz, clorofórmio-d) δ ppm MS (ESI- II-92 metoxipropan- 9,01 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,78 (ddd, ) m/z 453 2-il]oxi}-5- J = 8,8, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), (M-H)-. metilfenil)-N- 8,51 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,40 (dt, J (quinolina-5- = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,4, 7,4 sulfonil)ciclopro Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), pano-1- 7,15 (ddd, J = 8,4, 2,2, 0,9 Hz, 1H), 6,98 carboxamida - 6,93 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,58 (td, J = 6,3, 4,6 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 10,1, 6,1 Hz, 1H), 3,42 - 3,35 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,54 - 1,49 (m, 1H), 1,46 - 1,41 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,06 - 0,98 (m, 2H). Exemplo 1-[5-ciclopropil- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm MS II-93 2-(2- 11,63 (s, 1H), 8,75 (d, J = 9,3 Hz, 1H), (ESI+)
metilpropoxi)pir 8,11 - 8,01 (m, 2H), 7,85 - 7,75 (m, 2H), m/z 496 idin-3-il]-N-(2- 7,14 (dd, J = 5,9, 3,4 Hz, 2H). 4,01 (s, (M+H)+. metoxiquinolina 3H), 3,54 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,84 (tt, J = -5- 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,29 (q, J = 4,3 Hz, 2H), sulfonil)ciclopro 1,20 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 0,98 (q, J = pano-1- 4,4 Hz, 2H), 0,93 - 0,84 (m, 2H), 0,70 - carboxamida 0,63 (m, 2H), 0,58 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Exemplo 1-[5-ciclobutil- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-94 2-(2- 11,62 (s, 1H), 8,76 (dd, J = 9,3, 0,8 Hz, (ESI+) metilpropoxi)pir 1H), 8,10 - 8,00 (m, 2H), 7,84 (d, J = 2,3 m/z 510 idin-3-il]-N-(2- Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), (M+H)+. metoxiquinolina 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,3 -5- Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,55 (d, J = 6,5 Hz, sulfonil)ciclopro 2H), 3,41 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 2,22 (qt, J pano-1- = 8,0, 2,4 Hz, 2H), 2,14 - 2,02 (m, 2H), carboxamida 1,98 - 1,88 (m, 1H), 1,83 - 1,71 (m, 1H), 1,31 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,20 (dt, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 0,99 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,57 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 1-{5-ciclopropil- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-95 2-[(propan-2- 11,60 (s, 1H), 8,83 (d, J = 9,4 Hz, 1H), (ESI+) il)oxi]piridin-3- 8,11 - 7,98 (m, 2H), 7,80 (d, J = 2,6 Hz, m/z 482 il}-N-(2- 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = (M+H)+. metoxiquinolina 9,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), -5- 4,95 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), sulfonil)ciclopro 1,81 (tt, J = 8,5, 5,2 Hz, 1H), 1,23 (q, J = pano-1- 4,4 Hz, 2H), 0,98 - 0,94 (m, 2H), 0,93 (d, carboxamida J = 6,2 Hz, 6H), 0,88 - 0,81 (m, 2H), 0,65 - 0,59 (m, 2H). Exemplo 1-[5-(2- 1H RMN (500 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS (ESI- 6 II-96 etoxipropan-2- 11,56 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, ) m/z 467 il)-2- 1H), 8,98 (dt, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (M-H)-. metoxifenil]-N- (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,2 (quinolina-5- Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), sulfonil)ciclopro 7,72 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J pano-1- = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, carboxamida 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,32 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (q, J = 4,5 Hz, 2H). Exemplo 1-[2-etoxi-5-(2- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS (ESI- 6 II-97 metoxipropan- 11,49 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, ) m/z 467 2-il)fenil]-N- 1H), 8,97 - 8,92 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,6 (M-H)-. (quinolina-5- Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,93 (t,
sulfonil)ciclopro J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,7, 4,2 pano-1- Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,07 (d, J = carboxamida 2,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,64 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,42 (s, 6H), 1,33 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,00 - 0,91 (bs, 2H), 0,73 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 1-[2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS (ESI- 6 II-98 (difluorometoxi) 11,59 (s, 1H), 9,03 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, ) m/z 445 -5-etilfenil]-N- 1H), 8,98 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,31 (M-H)-. (quinolina-5- (dt, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = sulfonil)ciclopro 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,5, 7,4 pano-1- Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), carboxamida 7,14 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,36 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,05 (q, J = 4,6 Hz, 2H). Exemplo 1-[2-metoxi-5- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS (ESI- 6 II-99 (2- 11,47 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), ) m/z 467 metoxipropan- 8,26 - 8,15 (m, 2H), 7,90 - 7,79 (m, 1H), (M-H)-. 2-il)fenil]-N-(2- 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = metilquinolina- 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5- 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), sulfonil)ciclopro 2,93 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,39 (s, 6H), pano-1- 1,29 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 4,4 carboxamida Hz, 2H). Exemplo 1-[2-metoxi-5- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS (ESI- 6 II-100 (1- 11,49 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), ) m/z 479 metoxiciclobutil 8,19 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 2H), 7,84 (dd, J (M-H)-. )fenil]-N-(2- = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, metilquinolina- 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,04 5- (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, sulfonil)ciclopro 1H), 3,36 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,68 (s, pano-1- 3H), 2,35 - 2,16 (m, 4H), 1,81 (ddq, J = carboxamida 10,9, 9,2, 4,8 Hz, 1H), 1,54 (dp, J = 11,0, 8,4 Hz, 1H), 1,28 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,5 Hz, 2H). Exemplo 1-[2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-101 (difluorometoxi) (v/v)) δ ppm 8,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), (APCI+) -5-metilfenil]-N- 8,28 – 8,20 (m, 2H), 7,94 – 7,86 (m, 1H), 447,2 (2- 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = m/z metilquinolina- 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), (M+H)+. 5- 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 74,5 sulfonil)ciclopro Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,35 pano-1- (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,05 (q, J = 4,6 Hz, carboxamida 2H). Exemplo 1-[5-cloro-2- 1H RMN (501 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-102 (difluorometoxi) (v/v)) δ ppm 8,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), (APCI+) fenil]-N-(2- 8,29 – 8,22 (m, 2H), 7,96 – 7,89 (m, 1H), 467,1 metilquinolina- 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = m/z 5- 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,7 Hz, 1H), (M+H)+. sulfonil)ciclopro 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 73,8 pano-1- Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,35 (q, J = 4,5 Hz, carboxamida 2H), 1,10 (q, J = 4,6 Hz, 2H). Exemplo 1-[2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d :D O = 9:1 MS 6 2 II-103 (difluorometoxi) (v/v)) δ ppm 8,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), (APCI+) -5-etilfenil]-N- 8,26 – 8,18 (m, 2H), 7,92 – 7,84 (m, 1H), 453,2 (2- 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = m/z metilquinolina- 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), (M+H)+. 5- 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 74,5 sulfonil)ciclopro Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,61 – 2,52 (m, pano-1- 2H), 1,37 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,14 (t, J = carboxamida 7,6 Hz, 3H), 1,06 (q, J = 4,6 Hz, 2H). 1 Exemplo 1-(2-{[(2S)-1- H RMN (501 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 MS II-104 metoxipropan- (v/v)) δ ppm 9,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), (APCI+) 2-il]oxi}-5- 8,32 – 8,26 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 8,5, 469,2 metilfenil)-N-(2- 7,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), m/z metilquinolina- 7,05 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J (M+H)+. 5- = 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), sulfonil)ciclopro 4,37 (h, J = 6,0 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), pano-1- 3,13 – 3,03 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,21 carboxamida (s, 3H), 1,37 – 1,29 (m, 1H), 1,22 – 1,14 (m, 1H), 1,07 – 1,00 (m, 1H), 0,93 – 0,85 (m, 4H). Exemplo 1-[2-etoxi-5-(1- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 MS II-105 metoxi-2- (v/v)) δ ppm 8,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), (APCI+) metilpropan-2- 8,26 – 8,19 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 8,3, m/z il)fenil]-N-(2- 7,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 497,2 metilquinolina- 7,22 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J (M+H)+. 5- = 2,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), sulfonil)ciclopro 3,59 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), pano-1- 3,20 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,29 (q, J = carboxamida 4,5 Hz, 2H), 1,21 (s, 6H), 0,94 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,68 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 1-[2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-106 (difluorometoxi) 11,71 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, (ESI+) -5-(2- 1H), 8,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = etoxipropan-2- 8,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, m/z 505 il)fenil]-N- 1H), 7,91 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,71 (M+H)+. (quinolina-5- (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = sulfonil)ciclopro 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), pano-1- 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 74,3 carboxamida Hz, 1H), 3,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,46 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,08 (q, J = 4,6 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 1 Exemplo 1-[2- H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm MS II-107 (difluorometoxi) 11,70 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), (ESI+) -5-(2- 8,24 - 8,18 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 8,4, 7,5 m/z 519 etoxipropan-2- Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,34 (M+H)+. il)fenil]-N-(2- (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 metilquinolina- Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,81 (t, 5- J = 74,5 Hz, 1H), 3,14 (q, J = 7,0 Hz, sulfonil)ciclopro 2H), 2,71 (s, 3H), 1,46 (q, J = 4,5 Hz, pano-1- 2H), 1,42 (s, 6H), 1,07 (q, J = 4,8 Hz, carboxamida 2H), 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 1-[2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS (ESI- 6 II-108 (difluorometoxi) 11,67 (s, 1H), 9,01 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, ) m/z 489 -5-(2- 1H), 8,95 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,32 - (M-H)-. metoxipropan- 8,27 (m, 1H), 8,25 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 2-il)fenil]-N- 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,67 (quinolina-5- (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = sulfonil)ciclopro 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), pano-1- 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 74,4 carboxamida Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 1,42 (q, J = 4,6 Hz, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,05 (q, J = 4,7 Hz, 2H). Exemplo 1-[2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS (ESI- 6 II-109 (difluorometoxi) 11,65 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), ) m/z 479 -5-(2- 8,17 (ddd, J = 10,2, 7,4, 1,1 Hz, 2H), (M-H)-. metoxipropan- 7,82 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J 2-il)fenil]-N-(2- = 8,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, metilquinolina- 1H), 7,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5- 8,5 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 74,3 Hz, 1H), sulfonil)ciclopro 2,94 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,41 (q, J = pano-1- 4,7 Hz, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,14 - 0,91 (m, carboxamida 2H). Exemplo 1-[5-(1-etoxi-2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-110 metilpropan-2- 11,49 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, (APCI+) il)-2- 1H), 9,02 - 8,94 (m, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 m/z 483 metoxifenil]-N- Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), (M+H)+. (quinolina-5- 7,94 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J sulfonil)ciclopro = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,6, 2,5 pano-1- Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,77 carboxamida (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,40 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,31 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (q, J = 4,5 Hz, 2H). Exemplo 1-[5-(1-etoxi-2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm MS II-111 metilpropan-2- 11,43 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), (APCI+) il)-2- 8,26 - 8,18 (m, 2H), 7,91 - 7,84 (m, 1H), m/z 497 metoxifenil]-N- 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = (M+H)+. (2- 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), metilquinolina- 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,39 (q, J = 7,0 5- Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,30 sulfonil)ciclopro (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,22 (s, 6H), 1,06 (t, pano-1- J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (q, J = 4,4 Hz, 2H). carboxamida Exemplo 1-[5- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-112 (dimetilamino)- 11,70 (s, 1H), 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, (APCI+) 2-(2- 1H), 8,91 - 8,86 (m, 1H), 8,34 - 8,27 (m, m/z 469 metilpropoxi)pir 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = (M+H)+. idin-3-il]-N- 2,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, (quinolina-5- 1H), 7,33 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,49 (d, J = sulfonil)ciclopro 6,4 Hz, 2H), 2,91 (s, 6H), 1,32 (q, J = 4,4 pano-1- Hz, 2H), 1,19 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,01 carboxamida (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,52 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Exemplo 1-[2-metoxi-5- 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm MS II-113 (1-metoxi-2- 8,69 - 8,63 (m, 1H), 8,42 (dd, J = 7,5, 1,2 (APCI+) metilpropan-2- Hz, 1H), 8,39 (bs, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 m/z 483 il)fenil]-N-(2- Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), (M+H)+. metilquinolina- 7,38 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J 5- = 2,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), sulfonil)ciclopro 3,62 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), pano-1- 2,78 (s, 3H), 1,48 (q, J = 4,1 Hz, 2H), carboxamida 1,31 (s, 6H), 1,00 (q, J = 4,1 Hz, 2H). Exemplo 1-(5-etil-2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-115 {[(3S)-oxolan- 11,45 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), (APCI+) 3-il]oxi}fenil)-N- 8,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 7,9 m/z 481 (2- Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 (M+H)+. metilquinolina- (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 5- Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,66 sulfonil)ciclopro (td, J = 4,7, 2,4 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = pano-1- 9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,56 (td, J = 8,1, 3,5 carboxamida Hz, 1H), 3,44 (td, J = 8,6, 6,4 Hz, 1H),
3,21 (dd, J = 9,8, 2,0 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,26 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,92 (dd, J = 24,2, 8,0 Hz, 2H). Exemplo 1-(5-metil-2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm MS 6 II-117 {[(3S)-oxolan- 11,50 (s, 1H), 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, (ESI+) 3-il]oxi}fenil)-N- 1H), 8,93 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,35 - m/z 453 (quinolina-5- 8,26 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, (M+H)+. sulfonil)ciclopro 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,01 pano-1- (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 carboxamida Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,59 (ddt, J = 6,7, 4,3, 1,9 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,52 (td, J = 8,2, 3,5 Hz, 1H), 3,41 (td, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 9,9, 2,0 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,83 - 1,68 (m, 1H), 1,43 - 1,32 (m, 1H), 1,20 (qdd, J = 9,1, 5,7, 3,0 Hz, 2H), 0,92 (ddd, J = 9,6, 5,7, 3,0 Hz, 1H), 0,85 (ddd, J = 8,4, 5,7, 2,8 Hz, 1H).
TABELA 2. Exemplo Nome MS Exemplo III-3 N-(benzenosulfonil)-1-(2,4- diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-4 N-(3-cianobenzeno-1-sulfonil)-4-(3- fluorofenil)oxano-4-carboxamida Exemplo III-5 N-(benzenosulfonil)-1-(4- metoxifenil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-6 N-(benzenosulfonil)-1-fenilciclopropano-1- carboxamida Exemplo III-7 N-(benzenosulfonil)-1-(4-clorofenil)ciclobutano- 1-carboxamida Exemplo III-8 1-(2,4-diclorofenil)-N-(2,3-di-hidro-1H-indeno- 5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-9 N-(4-clorobenzeno-1-sulfonil)-1-(2,4- diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-10 N-(4-clorobenzeno-1-sulfonil)-1-(3- clorofenil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-11 metil 5-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1- carbonil]sulfamoil}-4-metoxitiofeno-3- carboxilato Exemplo III-12 1-(2,4-diclorofenil)-N-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
Exemplo III-13 1-(2,4-diclorofenil)-N-[2- (trifluorometoxi)benzeno-1- sulfonil]ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-14 1-(2,4-diclorofenil)-N-[4- (trifluorometoxi)benzeno-1- sulfonil]ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-15 1-(2,4-diclorofenil)-N-[3-(trifluorometil)benzeno- 1-sulfonil]ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-16 1-(2,4-diclorofenil)-N-[4-(2-oxopirrolidin-1- il)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1- carboxamida Exemplo III-17 1-(2,4-diclorofenil)-N-[5-(1,2-oxazol-5-il)tiofeno- 2-sulfonil]ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-18 1-(2,4-diclorofenil)-N-[4-(pirrolidina-1- sulfonil)benzeno-1-sulfonil]ciclopropano-1- carboxamida Exemplo III-19 N-(4-clorobenzeno-1-sulfonil)-1-(2,4- diclorofenil)-N-metilciclopropano-1- carboxamida Exemplo III-20 1-(2,4-diclorofenil)-N-{4-[(propan-2- il)oxi]benzeno-1-sulfonil}ciclopropano-1- carboxamida Exemplo III-21 1-(2,4-diclorofenil)-N-[6-(morfolin-4-il)piridina-3- sulfonil]ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-22 4-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1- carbonil]sulfamoil}piperidina-1-carboxilato de benzila Exemplo III-23 N-(2-clorobenzeno-1-sulfonil)-1-(3- clorofenil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-24 1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-metoxibenzeno-1- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-25 1-(2,4-diclorofenil)-N-(3,4-dimetoxibenzeno-1- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-26 N-(3-clorobenzeno-1-sulfonil)-1-(2,4- diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-27 1-(2,4-diclorofenil)-N-(naftaleno-2- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-28 N-(ciclopropanosulfonil)-1-(2,4- diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-29 N-(benzenosulfonil)-1-(4- metilfenil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-30 N-(benzenosulfonil)-1-(2- fluorofenil)ciclopropano-1-carboxamida
Exemplo III-31 N-(benzenosulfonil)-1-(4- fluorofenil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-32 N-(benzenosulfonil)-1-(2- clorofenil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-33 N-(benzenosulfonil)-1-(4- clorofenil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-34 N-(benzenosulfonil)-1-(3,4- diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-35 1-(2-fluorofenil)-N- (fenilmetanossulfonil)ciclopropano-1- carboxamida Exemplo III-36 1-(2,4-diclorofenil)-N-(1,1-dioxo-1λ6-tiolano-3- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-37 1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-metilbenzeno-1- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-38 N-(2-ciano-5-fluorobenzeno-1-sulfonil)-1-(2,4- diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-55 N-(2-cloro-5-nitrobenzeno-1-sulfonil)-1-(3- clorofenil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-56 1-(3-clorofenil)-N-(6-etoxi-1,3-benzotiazol-2- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-57 1-(3-clorofenil)-N-(5-hidroxinaftaleno-1- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-58 1-(3-clorofenil)-N-[5-(dimetilamino)naftaleno-1- sulfonil]ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-59 1-(2,4-diclorofenil)-N-(piridina-3- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-60 N-(6-cloropiridina-3-sulfonil)-1-(2,4- diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-61 N-(benzenosulfonil)-2,2-dimetil-1- fenilciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-62 metil 5-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1- carbonil]sulfamoil}furan-2-carboxilato Exemplo III-63 N-(5-bromotiofeno-2-sulfonil)-1-(2,4- diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-64 1-(2,4-diclorofenil)-N-[3- (trifluorometoxi)benzeno-1- sulfonil]ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-65 benzoato de metil 2-{[1-(2,4- diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoíla} Exemplo III-66 benzoato de metil 4-cloro-2-{[1-(2,4- diclorofenil)ciclopropano-1-carbonil]sulfamoila}; Exemplo III-67 ácido 2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1- carbonil]sulfamoil}benzoico;
Exemplo III-68 ácido 4-cloro-2-{[1-(2,4- diclorofenil)ciclopropano-1- carbonil]sulfamoil}benzoico; Exemplo III-69 4-{[1-(4-metilfenil)ciclopropano-1- carbonil]sulfamoil}piperidina-1-carboxilato de benzila Exemplo III-70 4-{[1-(3,4-diclorofenil)ciclopropano-1- carbonil]sulfamoil}piperidina-1-carboxilato de benzila Exemplo III-71 N-(benzenosulfonil)-1-(3- bromofenil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-72 1-(3-clorofenil)-N-[2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonil]ciclopropano- 1-carboxamida Exemplo III-73 1-(3-clorofenil)-N-[4-(1H-pirazol-1-il)benzeno-1- sulfonil]ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-74 1-(3-clorofenil)-N-(3,4-dimetilbenzeno-1- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-75 1-(3-clorofenil)-N-(2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol- 5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-76 N-(1-acetil-2,3-di-hidro-1H-indol-5-sulfonil)-1- (3-clorofenil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-77 1-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidina-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-78 N-(1-acetilpiperidina-4-sulfonil)-1-(2,4- diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-79 1-(2,4-diclorofenil)-N-[1-(3- fenilpropanoil)piperidina-4- sulfonil]ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-80 terc-butil 4-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropano-1- carbonil]sulfamoil}piperidina-1-carboxilato Exemplo III-81 4-(3-metoxifenil)-N-(2-metilbenzeno-1- sulfonil)oxano-4-carboxamida Exemplo III-82 N-(2-metilbenzeno-1-sulfonil)-4-(3- metilfenil)oxano-4-carboxamida Exemplo III-83 1-(3-clorofenil)-N-(2-metilbenzeno-1- sulfonil)ciclopentano-1-carboxamida Exemplo III-84 1-(3-clorofenil)-N-(5-metilpiridina-2- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-85 1-(2-metoxifenil)-N-(2-metilbenzeno-1- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-86 1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-metilbenzeno- 1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
Exemplo III-87 1-(2,4-diclorofenil)-N-(2-metilbenzeno-1- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-88 1-(4-clorofenil)-N-(2-metilbenzeno-1- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-89 4-(4-fluorofenil)-4-[(naftaleno-1- MS (APCI+) sulfonil)carbamoil]piperidina-1-carboxilato de m/z 413,0 terc-butila (M+H - Boc)+.
Exemplo III-90 1-(3,4-dimetoxifenil)-N-(naftaleno-1- MS (APCI+) sulfonil)ciclopentano-1-carboxamida m/z 440,0 (M+H)+. Exemplo III-91 1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-N- MS (APCI+) (naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- m/z 431,9 carboxamida (M+H)+. Exemplo III-92 1-(3-bromofenil)-N-(naftaleno-1- MS (ESI) m/z sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida 430/432 (M+H)+. Exemplo III-93 1-(3-bromofenil)-N-(quinolina-5- MS (ESI) m/z sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida 431/433 (M+H)+. Exemplo III-94 4-(5-metoxi-2-metilfenil)-1-metil-N-(quinolina-5- MS (ESI+) sulfonil)piperidina-4-carboxamida m/z 454 (M+H)+. Exemplo III-95 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N- MS (APCI+) (pirazolo[1,5-a]piridina-4-sulfonil)ciclopropano- m/z 441,0 1-carboxamida (M+H)+. Exemplo III-96 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1- MS (APCI+) metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciclopropano- m/z 455,0 1-carboxamida (M+H)+. Exemplo III-97 1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1- MS (APCI+) metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropano-1- m/z 455,0 carboxamida (M+H)+. Exemplo III-98 N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5- MS (APCI+) (trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropano-1- m/z 441,0 carboxamida (M+H)+. Exemplo III-99 1-(5-ciano-2-metoxifenil)-N-(quinolina-5- MS (APCI+) sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida m/z 408,1 (M+H)+. Exemplo III-100 1-(5-ciano-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetra- MS (APCI+) hidroquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- m/z 412,1 carboxamida (M+H)+. Exemplo III-101 1-[5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-N- MS (APCI+) (1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- m/z 453,0 sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida (M+H)+.
Exemplo III-102 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(1-metil-1H-indol-4- MS (APCI+) sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida m/z 399,1 (M+H)+. Exemplo III-103 1-(3,5-dicloro-2,6-dimetoxifenil)-N-(quinolina-5- MS (ESI) m/z sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida 481/483 (M+H)+. Exemplo III-104 1-(2,4-diclorofenil)-N- (fenilmetanossulfonil)ciclopropano-1- carboxamida Exemplo III-105 1-(2,4-diclorofenil)-N- (trifluorometanossulfonil)ciclopropano-1- carboxamida Exemplo III-106 1-(2,4-diclorofenil)-N-(2,2,2- trifluoroetanosulfonil)ciclopropano-1- carboxamida Exemplo III-107 1-(2,4-diclorofenil)-N-(propano-1- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-108 N-(3-cloropropano-1-sulfonil)-1-(2,4- diclorofenil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-109 1-(3-clorofenil)-N- (fenilmetanossulfonil)ciclopropano-1- carboxamida Exemplo III-110 1-(2,4-diclorofenil)-N-(propano-2- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida Exemplo III-111 1-(4-metilfenil)-N- (fenilmetanossulfonil)ciclopropano-1- carboxamida Exemplo III-112 1-(4-fluorofenil)-N- (fenilmetanossulfonil)ciclopropano-1- carboxamida Exemplo III-113 1-(2-clorofenil)-N- (fenilmetanossulfonil)ciclopropano-1- carboxamida Exemplo III-114 1-(4-clorofenil)-N- (fenilmetanossulfonil)ciclopropano-1- carboxamida Exemplo III-115 1-(3,4-diclorofenil)-N- (fenilmetanossulfonil)ciclopropano-1- carboxamida Exemplo III-116 N-(pentano-3-sulfonil)-1-fenilciclopropano-1- carboxamida Exemplo III-119 4-(3-metoxifenil)-N-(propano-1-sulfonil)oxano- 4-carboxamida
Exemplo III-120 4-(3-metilfenil)-N-(propano-1-sulfonil)oxano-4- carboxamida Exemplo III-121 1-(3,4-dimetoxifenil)-N-(naftaleno-1- MS (APCI+) sulfonil)ciclobutano-1-carboxamida m/z 426,0 (M+H)+. Exemplo III-122 1-[2-metoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-N- MS (APCI+) (quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- m/z 463 carboxamida (M+H)+. Exemplo III-123 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H- MS (APCI+) benzimidazol-7-sulfonil)ciclopropano-1- m/z 470,0 carboxamida (M+H)+. Exemplo III-124 1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(quinolina-5- MS (APCI+) sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida m/z 398 (M+H)+. Exemplo III-125 1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(naftaleno-1- MS (APCI+) sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida m/z 397 (M+H)+. Exemplo III-126 1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(2- MS (APCI+) metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- m/z 412 carboxamida (M+H)+. Exemplo III-127 1-(2,5-dimetilfenil)-N-(1H-indazol-4- MS (APCI+) sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida m/z 370 (M+H)+. Exemplo III-128 1-[2-metoxi-5-(3-metoxioxetan-3-il)fenil]-N- MS (APCI+) (quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- m/z 469 carboxamida (M+H)+. Exemplo III-129 1-{2-metoxi-5-[(3-2H)oxetan-3-il]fenil}-N- MS (ESI-) (quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- m/z 438 (M- carboxamida H)-. Exemplo III-130 N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2- MS (APCI+) metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropano-1- m/z 429,1 carboxamida (M+H)+. Exemplo III-131 N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan- MS (APCI+) 2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropano-1-carboxamida m/z 415,1 (M+H)+. Exemplo III-132 1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4- MS (ESI+) sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida m/z 400 (M+H)+. Exemplo III-133 1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(2-metilquinolina-5- MS (APCI+) sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida m/z 425 (M+H)+. Exemplo III-134 N-[2-(dimetilamino)quinolina-5-sulfonil]-1-(2- MS (ESI+) etoxi-5-metilfenil)ciclopropano-1-carboxamida m/z 454 (M+H)+.
EXEMPLO GI-1
[0927] 1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0928] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(5-bromo-2-isopropoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (30 mg, 0,10 mmol) em diclorometano anidro (1 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (43 mg, 0,20 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (15 mg, 0,12 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Quinolina-5- sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (23 mg, 0,11 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reação foi tratada com água. A camada orgânica foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,19 – 9,12 (m, 1H), 8,88 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,97 – 4,87 (m, 2H), 1,44 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,91 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,81 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 492 (M+2H)+. EXEMPLO GI-2
[0929] 1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina- 5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0930] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(5-bromo-2-isopropoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (30 mg, 0,10 mmol) em diclorometano anidro (1 ml),
cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (n° CAS 25952-53-8) (43 mg, 0,20 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (15 mg, 0,12 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 1,2,3,4-Tetra- hidroquinolina-5-sulfonamida (n° CAS 1155515-51-7) (23 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reação foi tratada com água. A camada orgânica foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,98 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,17 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 3,27 – 3,19 (m, 2H), 3,11 – 2,98 (q, J = 7,2 Hz, 6H), 1,86 (p, J = 6,3 Hz, 2H), 1,49 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,92– 0,80 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 496 (M+2H)+. EXEMPLO GI-3
[0931] 1-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-N-(naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[0932] Em um frasco, a uma solução de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-4- piridil)ciclopropanocarboxílico (90 mg, 0,395 mmol) em diclorometano anidro (8 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (151 mg, 0,79 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (n° CAS 1122-58-3) (48 mg, 0,395 mmol) foram adicionados, seguido por naftaleno-1-sulfonamida (n° CAS 606-25-7)(74 mg, 0,356 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NaHCO3, e a camada orgânica foi separada em um separador de fases e concentrada. O material bruto foi purificado por
HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% de ácido fórmico para render o composto. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,49 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,39 – 8,33 (m, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,69 – 7,57 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,60 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+.
EXEMPLO GI-4
[0933] 1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0934] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (n° CAS 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (n° CAS 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), a mistura de ácido 1-[2-isopropil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico e ácido 1-[2-propil-6- (trifluorometil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (66 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5-sulfonamida (n° CAS 415913-05-2) (50 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada até o refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com água e a camada orgânica foi separada em separador de fase e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto, H2O + 0,1% ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% ácido fórmico para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,05 – 8,97 (m, 2H), 8,49 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,37 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 – 7,62 (m, 1H), 7,61 – 7,51 (m, 1H), 2,41 – 2,33 (m, 2H), 1,61 – 1,54 (m, 2H), 1,54 – 1,40 (m, 2H), 1,18 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,66 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 464 (M+H)+.
EXEMPLO GI-5
[0935] 1-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0936] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (n° CAS 25952-53-8) (32 mg, 0,16 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (11 mg, 0,09 mmol) em diclorometano anidro (1 ml), 1-[2-ciclopropil-6- (trifluorometil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílicoacid (22 mg, 0,08 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5-sulfonamida (n° CAS 415913-05-2) (17 mg, 0,08 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada até o refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com água e a camada orgânica foi separada em separador de fase e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,10 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,67 – 7,60 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 2,01 (tt, J = 8,1, 4,9 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 0,97 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 0,79 (dd, J = 4,8, 3,2 Hz, 2H), 0,50 (dq, J = 6,6, 3,2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+.
EXEMPLO GI-6
[0937] 1-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina- 5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0938] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (n° CAS 25952-53-8) (32 mg, 0,16 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (11 mg, 0,09 mmol) em diclorometano anidro (1 ml), 1-[2-ciclopropil-6-
(trifluorometil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílicoacid (22 mg, 0,08 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 1,2,3,4-Tetra-hidroquinolina- 5-sulfonamida (N° CAS 1155515-51-7) (17 mg, 0,08 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada até o refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com água e a camada orgânica foi separada em separador de fase e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto, H2O + 0,1% ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% ácido fórmico para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,83 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 3,25 – 3,18 (m, 2H), 2,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,18 (tt, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 2,03 (s, 2H), 1,83 – 1,74 (m, 2H), 1,74 – 1,60 (m, 2H), 1,26 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,06 (dt, J = 4,7, 3,1 Hz, 2H), 0,97 – 0,85 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
EXEMPLO GI-7
[0939] 1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0940] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (n° CAS 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (n° CAS 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), a mistura de ácido 1-[2-isopropil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico e ácido 1-[2-propil-6- (trifluorometil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (66 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5-sulfonamida (n° CAS 415913-05-2) (50 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada até o refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com água e a camada orgânica foi separada em separador de fase e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto, H2O + 0,1% ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% ácido fórmico para render o composto de título 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,10 (dt, J = 8,7, 1,3 Hz, 1H), 9,00 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,84 – 7,74 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,08 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,59 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,20 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 464 (M+H)+.
EXEMPLO GI-8
[0941] 1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0942] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (n° CAS 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (n° CAS 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), a mistura de ácido 1-[2-isopropil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico e ácido 1-[2-propil-6- (trifluorometil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (66 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 1,2,3,4-Tetra-hidroquinolina- 5-sulfonamida (N° CAS 1155515-51-7) (51 mg, 0,24 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada até o refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com água e a camada orgânica foi separada em separador de fase e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto, H2O + 0,1% ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% ácido fórmico para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,94 – 7,88 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 – 6,70 (m, 1H), 3,25 – 3,19 (m, 2H), 2,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,71 – 2,59
(m, 2H), 1,84 – 1,74 (m, 2H), 1,73 – 1,61 (m, 4H), 1,22 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+. EXEMPLO GI-9
[0943] 1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra- hidroquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0944] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), e uma mistura de ácido 1-[2-isopropil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico e ácido 1-[2-propil- 6-(trifluorometil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (66 mg, 0,24 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 1,2,3,4-Tetra-hidroquinolina- 5-sulfonamida (N° CAS 1155515-51-7) (51 mg, 0,24 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada até o refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com água e a camada orgânica foi separada em um separador de fases e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto, H2O + 0,1% ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% ácido fórmico para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,88 – 7,83 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 3,40 – 3,31 (m, 1H), 3,25 – 3,18 (m, 2H), 2,88 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,83 – 1,75 (m, 2H), 1,67 – 1,61 (m, 2H), 1,27 – 1,22 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
EXEMPLO GI-10
[0945] 1-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina- 5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0946] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (18 mg, 0,14 mmol) em diclorometano anidro (1 ml), e 1-[2-ciclobutil-6- (trifluorometil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílicoacid (38 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 1,2,3,4-Tetra-hidroquinolina- 5-sulfonamida (N° CAS 1155515-51-7) (27 mg, 0,13 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada até o refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com água e a camada orgânica foi separada em separador de fase e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto, H2O + 0,1% ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% ácido fórmico para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,88 – 7,81 (m, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 3,89 – 3,76 (m, 1H), 3,29 – 3,22 (m, 2H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,41 (dq, J = 11,0, 9,1 Hz, 2H), 2,14 – 2,04 (m, 3H). 2,04 – 1,92 (m, 1H), 1,84 – 1,77 (m, 2H), 1,65 (t, J = 3,4 Hz, 2H), 1,20 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
EXEMPLO GI-11
[0947] 1-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftaleno-1- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0948] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (18 mg, 0,14 mmol) em diclorometano anidro (1 ml), e 1-[2-ciclobutil-6- (trifluorometil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílicoacid (38 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Naftaleno-1-sulfonamida (N° CAS 606-25-7) (27 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada até o refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com água e a camada orgânica foi separada em separador de fase e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto, H2O + 0,1% ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% ácido fórmico para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,57 – 8,47 (m, 1H), 8,38 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,22 (dt, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 8,11 – 8,02 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,70 – 7,59 (m, 3H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,56 – 3,43 (m, 1H), 2,26 – 2,11 (m, 2H), 1,82 – 1,59 (m, 4H), 1,59 – 1,54 (m, 2H), 1,12 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.
EXEMPLO GI-12
[0949] 1-[2-ciclopropil-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0950] Em um frasco, a uma solução de ácido 1-(2-ciclopropil-5-isobutoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (47 mg, 0,20 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (58 mg, 0,30 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (22 mg, 0,18 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. Quinolina-5- sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (34 mg, 0,165 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi tratada com água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto, H2O + 0,1% ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% ácido fórmico para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,05 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,96 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,28 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,85 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,10 (dp, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,76 (dd, J = 5,2, 2,5 Hz, 2H), 0,63 (d, J = 7,1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+. EXEMPLO GI-13
[0951] 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0952] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(5-etil-2-isopropoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (30 mg, 0,12 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (46 mg, 0,24 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (18 mg, 0,144 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado a quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (27 mg, 0,132 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,18 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,73 – 7,68 (m, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,96 – 4,84 (m, 1H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,47 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,83 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
EXEMPLO GI-14
[0953] 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0954] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(5-etil-2-isopropoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (30 mg, 0,12 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (46 mg, 0,24 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (18 mg, 0,144 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado a 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-sulfonamida (N° CAS 1155515-51-7) (N° CAS 415913-05- 2) (28 mg, 0,132 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 5,13 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,26 – 3,19 (m, 2H), 3,08 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,85 (dt, J = 11,0, 6,4 Hz, 2H), 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,27 – 1,24 (m, 6H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
EXEMPLO GI-15
[0955] 1-[2-(pirrolidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0956] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (38 mg, 0,20 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (14 mg, 0,11 mmol) em diclorometano anidro (1 ml), e ácido 1-[2-
pirrolidin-1-il-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (30 mg, 0,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5- sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (21 mg, 0,10 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada até o refluxo por 1 hora. A mistura de reação foi arrefecida com água e a camada orgânica foi separada em um separador de fases e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,18 ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,33 – 3,16 (m, 4H), 1,55 (d, J = 4,3 Hz, 2H, 1,46 – 1,30 (m, 4H), 0,97 (d, J = 4,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 491 (M+H)+.
EXEMPLO GI-16
[0957] 1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0958] Em um frasco, a uma solução de ácido 1-(5-isopropoxi-2-metoxi-4- piridil)ciclopropanocarboxílico (29 mg, 0,115 mmol) em diclorometano anidro (1 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (44 mg, 0,23 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (17 mg, 0,138 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. Quinolina-5- sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (26 mg, 0,126 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reação foi tratada com água e camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,16 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,17 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,43 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 – 0,82 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
EXEMPLO GI-17
[0959] 1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0960] Em um frasco, a uma solução de ácido 1-(4-isopropoxi-6-metoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (40 mg, 0,159 mmol) em diclorometano anidro (1 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (61 mg, 0,318 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (23 mg, 0,191 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. Quinolina-5- sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (36 mg, 0,175 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reação foi tratada com água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano, e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,19 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,34 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,44 (q, J
= 3,8 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,80 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+. EXEMPLO GI-18
[0961] 1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0962] Em um frasco, a uma solução de ácido 1-(4-isopropoxi-6-metoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (25 mg, 0,10 mmol) em diclorometano anidro (1 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (38 mg, 0,20 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (15 mg, 0,12 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. 2- Metilquinolina-5-sulfonamida (24 mg, 0,11 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reação foi tratada com água.
A camada aquosa foi extraída com diclorometano, e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,04 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,34 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,43 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,91 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,79 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
EXEMPLO GI-19
[0963] 1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0964] Em um frasco, a uma solução de ácido 1-(5-isobutoxi-2-metoxi-4- piridil)ciclopropanocarboxílico (40 mg, 0,15 mmol) em diclorometano anidro (3 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (61 mg, 0,30 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (19 mg, 0,15 mmol) foram adicionados, seguido por quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (28 mg, 0,135 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NaHCO3, e a camada orgânica foi separada em um separador de fases e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto com N,N-dimetilaminopiridina. O resíduo foi lavado com solução aquosa saturada NH4Cl e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,99 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,86 (ddd, J = 8,7, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,32 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,44 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,59 – 1,44 (m, 3H). 0,97 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
EXEMPLO GI-20
[0965] 1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0966] Em um frasco, a uma solução de ácido 1-(5-isobutoxi-2-metoxi-4- piridil)ciclopropanocarboxílico (40 mg, 0,15 mmol) em diclorometano anidro (3 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (61 mg, 0,30 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (19 mg, 0,15 mmol) foram adicionados, seguido por 2-metilquinolina-5-sulfonamida (30 mg, 0,135 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NaHCO3, e a camada orgânica foi separada em um separador de fases e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto com N,N-Ddimetilaminopiridina. O resíduo foi lavado com solução aquosa saturada NH4Cl e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para render o composto de título. MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+.
EXEMPLO GI-21
[0967] N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4- il]ciclopropano-1-carboxamida
[0968] Em um frasco, a uma solução de ácido 1-(5-isobutoxi-2-metoxi-4- piridil)ciclopropanocarboxílico (201 mg, 0,76 mmol) em diclorometano anidro (7,6 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (291 mg, 1,52 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (93 mg, 0,76 mmol) foram adicionados, seguido por 1H-indol-4-sulfonamida (149 mg, 0,76 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e aquecida a 55 °C por 1,5 hora.
O solvente foi removido e o resíduo foi acidificado com solução aquosa de NaH2PO4 a 0,2 M (5 ml) para protonar 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3). A mistura foi dividida entre água e acetato de etila e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi lavado com HCl aquoso (1N, 1 ml), e triturado em água. Éter dietílico e o precipitado foram filtrados para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz,
metanol-d4) δ ppm 11,98 (s, 1H), 8,47 – 8,39 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,19 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,57 (s, 3H), 4,10 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,10 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 2,07 – 1,97 (m, 1H), 1,75 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
EXEMPLO GI-22
[0969] 1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0970] Em um frasco, a uma solução de ácido 1-(5-ciclobutil-2-isopropoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (65 mg, 0,236 mmol) em sulfóxido de dimetila anidro (1 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (90 mg, 0,472 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (29 mg, 0,191 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. Quinolina-5- sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (54 mg, 0,26 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,14 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,85 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,09 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,92 – 4,80 (m, 1H), 3,48 – 3,35 (m, 1H), 2,31 – 2,19 (m, 2H), 2,16 – 1,93 (m, 3H), 1,88 – 1,79 (m, 1H), 1,43 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,88 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,80 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
EXEMPLO GI-23
[0971] 1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0972] Em um frasco, a uma solução de ácido 1-(5-ciclobutil-2-isopropoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (65 mg, 0,236 mmol) em sulfóxido de dimetila anidro (1 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (90 mg, 0,472 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (29 mg, 0,191 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. 2- Metilquinolina-5-sulfonamida (58 mg, 0,26 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,79 – 7,64 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,95 – 4,81 (m, 1H), 3,45 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,32 – 2,23 (m, 2H), 2,18 – 1,98 (m, 3H), 1,90 – 1,80 (m, 2H), 1,46 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+. EXEMPLO GI-24
[0973] 1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0974] Em um frasco, a uma solução de ácido 1-(5-ciclobutil-2-isopropoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (65 mg, 0,236 mmol) em sulfóxido de dimetila anidro (1 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (90 mg, 0,472 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (29 mg, 0,191 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. 1H-Indol-4- sulfonamida (51 mg, 0,26 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de
50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,74 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 5,07 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,47 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,35 – 2,27 (m, 3H). 2,21 – 1,98 (m, 3H), 1,94 – 1,83 (m, 1H), 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,86 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
EXEMPLO GI-25
[0975] 1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0976] Em um frasco, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (50 mg, 0,262 mmol), 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (32 mg, 0,262 mmol) e 2-metilquinolina-5-sulfonamida (50 mg, 0,24 mmol) foram carregados.
Uma solução de ácido 1-(2-ciclobutil-5-isopropoxipiridin-4-il)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,218 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em refluxo de um dia para o outro. Quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 41591-05-2) (50 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,16 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J
= 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,34 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,65 – 3,51 (m, 1H), 2,36 – 2,16 (m, 4H), 2,12 – 1,96 (m, 1H), 1,93 – 1,80 (m, 1H), 1,48 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,88 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
EXEMPLO GI-26
[0977] 1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0978] Em um frasco, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (50 mg, 0,262 mmol), 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (32 mg, 0,262 mmol) e 2-metilquinolina-5-sulfonamida (53 mg, 0,24 mmol) foram carregados.
Uma solução de ácido 1-(2-ciclobutil-5-isopropoxipiridin-4-il)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,218 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em refluxo de um dia para o outro. Naftaleno-1-sulfonamida (N° CAS 606-25-7) (50 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,02 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,34 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,58 (dddd, J = 17,6, 9,3, 8,2, 1,0 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,37 – 2,16 (m, 4H), 2,13 – 1,97 (m, 1H), 1,93 – 1,81 (m, 1H), 1,48 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,87 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
EXEMPLO GI-27
[0979] 1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0980] Em um frasco, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (50 mg, 0,262 mmol), 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (32 mg, 0,262 mmol) e 1H-indol-4-sulfonamida (47 mg, 0,24 mmol) foram carregados. Uma solução de ácido 1-(2-ciclobutil-5-isopropoxipiridin-4-il)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,218 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em refluxo de um dia para o outro. Naftaleno-1-sulfonamida (N° CAS 606-25-7) (N° CAS 41591-05-2) (50 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,15 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 4,54 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,63 (dddd, J = 17,6, 9,3, 8,2, 1,0 Hz, 1H), 2,39 – 2,20 (m, 4H), 2,14 – 1,98 (m, 1H), 1,95 – 1,82 (m, 1H), 1,47 – 1,35 (m, 2H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,08 – 1,04 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+. EXEMPLO GI-28
[0981] 1-[5-ciclobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0982] Em um frasco de micro-ondas, a uma solução de ácido 1-(5-ciclobutil-2- pirrolidin-1-il-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (50 mg, 0,174 mmol) em N,N-
dimetilformamida anidro (1 ml) sob N2, quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (40 mg, 0,191 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (62 µL, 0,348 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. A solução anidro propilfosfônica de ~ 50% em N,N-dimetilformamida (n° CAS 68957-94-8) (179 µl, 0,209 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido. A mistura foi arrefecida com solução aquosa saturada de NaHCO3, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,21 (ddd, J = 8,8, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,63 – 7,55 (m, 2H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,44 – 3,31 (m, 1H), 3,21 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,25 (dddd, J = 8,6, 6,8, 4,9, 3,5 Hz, 2H), 2,12 – 1,91 (m, 3H), 1,90 – 1,77 (m, 1H), 1,57 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,49 – 1,38 (m, 4H), 0,98 (q, J = 3,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 477 (M+H)+. EXEMPLO GI-29
[0983] 1-[5-ciclobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0984] A uma solução de ácido 1-(5-ciclobutil-2-pirrolidin-1-il-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,209 mmol) em diclorometano anidro (1 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (48 mg, 0,251 mmol), 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (31 mg, 0,251 mmol) e 2- metilquinolina-5-sulfonamida (51 mg, 0,23 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em refluxo de um dia para o outro. 2-Metilquinolina-5-sulfonamida (23 mg, 0,104 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (20 mg, 0,104 mmol) e tetra-hidrofurano anidro (1 ml) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada e aquecida a 65 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi arrefecido com solução aquosa saturada de NH4Cl e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,10 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,05 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,47 – 3,34 (m, 1H), 3,20 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,34 – 2,22 (m, 2H), 2,15 – 1,94 (m, 3H), 1,92 – 1,80 (m, 1H), 1,57 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,51 – 1,41 (m, 4H), 0,96 (q, J = 3,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 491 (M+H)+.
EXEMPLO GI-30
[0985] 1-[5-ciclobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0986] Em um frasco de micro-ondas, a uma solução de 1-(5-ciclobutil-2- pirrolidin-1-il-3-piridil)ciclopropanocarboxílicoacid (55 mg, 0,192 mmol) em N,N- dimetilformamida anidro (1 ml) sob N2, 1H-indol-4-sulfonamida (41 mg, 0,211 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (67 µl, 0,384 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. A solução anidro propilfosfônica de ~ 50% em N,N- dimetilformamida (n° CAS 68957-94-8) (198 µl, 0,23 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido. A mistura foi arrefecida com solução aquosa saturada de NaHCO3, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,63 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,44 – 3,34 (m, 1H), 3,33 – 3,27 (m, 4H), 2,31 – 2,19 (m, 2H), 2,15 – 1,94 (m, 3H), 1,89 – 1,77 (m, 1H), 1,62 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,58 – 1,48 (m, 4H), 0,96 (q, J = 3,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 465 (M+H)+.
EXEMPLO GI-31
[0987] 1-[5-ciclobutil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina- 5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0988] Em um frasco de micro-ondas, a uma solução de ácido 1-(5-ciclobutil-2- pirrolidin-1-il-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (55 mg, 0,192 mmol) em N,N- dimetilformamida anidro (1 ml) sob N2, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-5-sulfonamida (N° CAS 1155515-51-7) (45 mg, 0,211 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (67 µL, 0,384 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. A solução anidro propilfosfônica de ~ 50% em N,N-dimetilformamida (n° CAS 68957-94-8) (198 µl, 0,23 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido. A mistura foi arrefecida com solução aquosa saturada de NaHCO3, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em
MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,84 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,54 – 3,26 (m, 4H), 3,17 (dd, J = 6,5, 4,6 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,29 – 2,18 (m, 2H), 2,16 – 1,86 (m, 4H), 1,86 – 1,70 (m, 6H), 1,55 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 1,16 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+. EXEMPLO GI-32
[0989] 1-[5-ciclopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0990] A uma solução de ácido 1-(5-ciclopropil-2-pirrolidin-1-il-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (72 mg, 0,264 mmol) em diclorometano anidro (1 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (60 mg, 0,317 mmol), 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (39 mg, 0,317 mmol) e quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (64 mg, 0,29 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em refluxo de um dia para o outro. Quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (27 mg, 0,132 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (25 mg, 0,132 mmol) e tetra-hidrofurano anidro (1 ml) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada e aquecida a 65 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi concentrado. O resíduo foi arrefecido com solução aquosa saturada de NH4Cl e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de
50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,22 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,64 – 7,55 (m, 2H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 1,73 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,54 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,48 – 1,38 (m, 4H), 0,93 (q, J = 3,5 Hz, 2H), 0,89 – 0,78 (m, 2H), 0,57 – 0,48 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 463 (M+H)+.
EXEMPLO GI-33
[0991] 1-[5-ciclopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0992] A uma solução de ácido 1-(5-ciclopropil-2-pirrolidin-1-il-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (72 mg, 0,264 mmol) em diclorometano anidro (1 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (61 mg, 0,317 mmol), 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (39 mg, 0,317 mmol) e 2- metilquinolina-5-sulfonamida (64 mg, 0,29 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em refluxo de um dia para o outro. 2-Metilquinolina-5-sulfonamida (29 mg, 0,132 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (25 mg, 0,132 mmol) e tetra-hidrofurano anidro (1 ml) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada e aquecida a 65 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e solvente foi concentrado. O resíduo foi arrefecido com solução aquosa saturada de NH4Cl e a camada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN
(400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,07 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,07 – 7,99 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 2,74 (s, 3H), 1,74 (tt, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H), 1,53 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,47 – 1,39 (m, 4H), 0,92 (q, J = 3,5 Hz, 2H), 0,89 – 0,79 (m, 2H), 0,58 – 0,50 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 477 (M+H)+. EXEMPLO GI-34
[0993] 1-[5-ciclopropil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0994] A uma solução de ácido 1-(5-ciclopropil-2-pirrolidin-1-il-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (72 mg, 0,264 mmol) em diclorometano anidro (1 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (61 mg, 0,317 mmol), 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (39 mg, 0,317 mmol) e 1H-indol- 4-sulfonamida (57 mg, 0,29 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em refluxo de um dia para o outro. 1H-Indol-4-sulfonamida (26 mg, 0,132 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (25 mg, 0,132 mmol) e tetra- hidrofurano anidro (1 ml) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada e aquecida a 65 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e solvente foi concentrado. O resíduo foi arrefecido com solução aquosa saturada de NH4Cl e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,62 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz,
1H), 3,27 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 1,73 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,58 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,56 – 1,49 (m, 4H), 0,93 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 0,88 – 0,80 (m, 2H), 0,60 – 0,49 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+.
EXEMPLO GI-35
[0995] 1-[5-cloro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida
[0996] Em um frasco de micro-ondas, a uma mistura com ácido 1-(5-etil-2- pirrolidin-1-il-3-piridil)ciclopropanocarboxílico e ácido 1-(5-cloro-2-pirrolidin-1-il-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (70 mg, 0,27 mmol) em N,N-dimetilformamida anidro (1 ml) sob N2, quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (62 mg, 0,297 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (94 µl, 0,54 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. A solução anidro propilfosfônica de ~ 50% em N,N- dimetilformamida (n° CAS 68957-94-8) (306 µl, 0,356 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido. A mistura foi arrefecida com solução aquosa saturada de NaHCO3, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,12 (dt, J = 8,7, 1,3 Hz, 1H), 8,97 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,28 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,89 – 7,86 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,28 – 3,20 (m, 4H), 1,97 – 1,89 (m, 4H), 1,69 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,18 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 455 & 457 (M-H)-.
EXEMPLO GI-36
[0997] 1-[5-cloro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[0998] Em um frasco de micro-ondas, a uma mistura de ácido 1-(5-etil-2-pirrolidin- 1-il-3-piridil)ciclopropanocarboxílico e ácido 1-(5-cloro-2-pirrolidin-1-il-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (70 mg, 0,27 mmol) em N,N-dimetilformamida anidro (1 ml) sob N2, 2-metilquinolina-5-sulfonamida (66 mg, 0,297 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (94 µl, 0,54 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. A solução anidro propilfosfônica de ~ 50% em N,N-dimetilformamida (n° CAS 68957-94-8) (306 µl, 0,356 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido. A mistura foi arrefecida com solução aquosa saturada de NaHCO3, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,20 – 8,14 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,56 – 7,54 (m, 1H), 3,27 – 3,18 (m, 4H), 1,96 – 1,87 (m, 2H), 1,52 (dq, J = 6,7, 4,2, 3,1 Hz, 4H), 1,16 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 469 & 471 (M- H)-.
EXEMPLO GI-37
[0999] 1-[5-etil-2-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[01000] Em um frasco de micro-ondas, a uma solução de ácido 1-(5-etil-2- pirrolidin-1-il-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (68 mg, 0,26 mmol) em N,N- dimetilformamida anidro (1,5 ml) sob N2, 1H-indol-4-sulfonamida (56 mg, 0,286 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (91 µl, 0,52 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. A solução anidro propilfosfônica de ~ 50% em N,N- dimetilformamida (n° CAS 68957-94-8) (267 µl, 0,312 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 1,5 hora. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido. A mistura foi arrefecida com solução aquosa saturada de NaHCO3, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,64 – 7,60 (m, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5,4, 2,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 – 6,81 (m, 1H), 3,29 – 3,25 (m, 4H), 2,47 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,60 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,56 – 1,51 (m, 4H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,97 (q, J = 3,6 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+.
EXEMPLO GI-38
[01001] 1-{6-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01002] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (77 mg, 0,40 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (27 mg, 0,22 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-(6-ciclobutil- 3-isopropoxi-2-piridil)ciclopropanocarboxílico (55 mg, 0,20 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfonamida (39 mg, 0,20 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo por 1 hora. A mistura de reação foi tratada com água e camada orgânica foi separada em um separador de fases e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,60 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 7,8, 3,6 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 4,44 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,62 – 3,49 (m, 1H), 2,33 – 2,12 (m, 4H), 2,06 – 1,90 (m, 1H), 1,89 – 1,77 (m, 1H), 1,53 (q, J = 3,9 Hz, 2H, 1,03 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+. EXEMPLO GI-39
[01003] 1-{6-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01004] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (77 mg, 0,40 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (27 mg, 0,22 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-(6-ciclobutil- 3-isopropoxi-2-piridil)ciclopropanocarboxílico (55 mg, 0,20 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (41 mg, 0,20 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada até o refluxo por 1 hora. A mistura de reação foi tratada com água e camada orgânica foi separada em um separador de fase e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,23
(ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,10 (q, J = 8,4 Hz, 2H). 4,31 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,62 – 3,49 (m, 1H), 2,32 – 2,12 (m, 4H), 2,08 – 1,92 (m, 1H), 1,90 – 1,76 (m, 1H), 1,52 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,05 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,93 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+. EXEMPLO GI-40
[01005] 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01006] Em um frasco, a solução de ácido 1-(5-etil-2-isopropoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (69 mg, 0,277 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (64 mg, 0,332 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (40 mg, 0,332 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a 2-metilquinolina-5-sulfonamida (51 mg, 0,228 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,02 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,75 – 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,96 – 4,84 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,52 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+. EXEMPLO GI-41
[01007] 1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01008] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(5-etil-2-isopropoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (69 mg, 0,277 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (64 mg, 0,332 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (40 mg, 0,332 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a 1H-indol-4-sulfonamida (54 mg, 0,277 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,76 – 7,70 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 5,09 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,52 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,53 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,23 – 1,14 (m, 9H), 0,86 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 428 (M+H)+.
EXEMPLO GI-42
[01009] 1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01010] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(2-isobutoxi-5-metil-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,24 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (50 mg, 0,24 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,10 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,37 – 7,32 (m, 1H), 3,56 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,23 – 2,18 (m, 3H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,37 (dp, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 0,84 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,69 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
EXEMPLO GI-43
[01011] 1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01012] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(2-isobutoxi-5-metil-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,24 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a 2- metilquinolina-5-sulfonamida (53 mg, 0,24 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,94 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,75 – 7,70 (m, 1H), 7,70 – 7,67 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 – 7,31 (m, 1H), 3,53 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,44 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,33 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,67 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+. EXEMPLO GI-44
[01013] N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3- il]ciclopropano-1-carboxamida
[01014] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(2-isobutoxi-5-metil-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,24 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a 1H-indol-4-sulfonamida (47 mg, 0,24 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,71 (dd, J = 2,4, 1,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,40 – 7,35 (m, 1H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,22 – 2,17 (m, 3H), 1,82 – 1,67 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 1,54 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,92 – 0,84 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 428 (M+H)+. EXEMPLO GI-45
[01015] 1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01016] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(5-etil-2-isobutoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,228 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (52 mg, 0,273 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (33 mg, 0,273 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (47 mg, 0,228 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,11 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,14 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,75 – 7,69 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,47 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,38 (dp, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 0,85 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,69 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
EXEMPLO GI-46
[01017] 1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01018] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(5-etil-2-isobutoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,228 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (52 mg, 0,273 mmol) e 4-
dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (33 mg, 0,273 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a 2-metilquinolina-5-sulfonamida (51 mg, 0,228 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,95 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,05 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,72 – 7,69 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,34 (dp, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,83 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
EXEMPLO GI-47
[01019] 1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01020] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(5-etil-2-isobutoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,228 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (52 mg, 0,273 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (33 mg, 0,273 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a 1H-indol-4-sulfonamida (45 mg, 0,228 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters
XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,52 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,81 – 1,66 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 1,53 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,90 – 0,83 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
EXEMPLO GI-48
[01021] 1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01022] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(5-ciclopropil-2-isobutoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,218 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (45 mg, 0,218 mmol).
A mistura de reação foi agitada em refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,08 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,4, 0,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,82 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,44 (q, J = 3,8 Hz, 2H),
1,35 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 0,94 – 0,86 (m, 2H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,67 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,64 – 0,58 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+. EXEMPLO GI-49
[01023] 1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01024] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(5-ciclopropil-2-isobutoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,218 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a 2-metilquinolina-5-sulfonamida (48 mg, 0,218 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,95 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,06 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,85 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,35 (dp, J = 13,3, 6,5 Hz, 1H), 0,96 – 0,89 (m, 2H), 0,83 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,69 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,66 – 0,60 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
EXEMPLO GI-50
[01025] 1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01026] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(5-ciclopropil-2-isobutoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,218 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a 1H-indol-4-sulfonamida (43 mg, 0,218 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,70 (dd, J = 2,5, 0,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,82 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,76 – 1,63 (m, J = 6,6 Hz, 1H), 1,51 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,93 – 0,81 (m, 10H), 0,66 – 0,55 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
EXEMPLO GI-51
[01027] 1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01028] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(5-ciclobutil-2-isobutoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,207 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (48 mg, 0,248 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (30 mg, 0,248 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (43 mg, 0,207 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,09 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,89 (dt, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,27 (dt, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 8,5, 7,2, 1,1 Hz, 1H), 7,74 – 7,69 (m, 1H), 7,54 (ddd, J = 8,7, 4,3, 1,1 Hz, 1H), 7,45 – 7,40 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 6,5, 1,1 Hz, 2H), 3,48 (p, J = 8,7 Hz, 1H), 2,37 – 2,24 (m, 2H), 2,19 – 1,96 (m, 3H), 1,93 – 1,81 (m, 1H), 1,47 (qd, J = 3,8, 1,1 Hz, 2H), 1,41 – 1,29 (m, 2H), 0,84 (qd, J = 3,9, 1,0 Hz, 2H), 0,68 (dd, J = 6,8, 1,1 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+. EXEMPLO GI-52
[01029] 1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01030] Em um frasco, a solução de ácido 1-(5-ciclobutil-2-isobutoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,207 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (48 mg, 0,248 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (30 mg, 0,248 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado em 1H-indol-4-sulfonamida (41 mg, 0,207 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN
(400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,72 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,4, 0,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,54 – 3,41 (m, 1H), 2,37 – 2,25 (m, 2H), 2,21 – 1,96 (m, 3H), 1,94 – 1,82 (m, 1H), 1,73 – 1,60 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 1,52 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 – 0,83 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
EXEMPLO GI-53
[01031] 1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01032] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(5-ciclobutil-2-isobutoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,207 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (48 mg, 0,248 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (30 mg, 0,248 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a 2-metilquinolina-5-sulfonamida (46 mg, 0,207 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto, H2O + 0,1% ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% ácido fórmico para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 – 7,82 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,52 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,33 (dtd, J = 10,5, 8,0, 2,5 Hz, 2H), 2,23 – 2,04 (m, 3H), 1,95 – 1,83 (m, 1H), 1,42 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,13 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,06 – 0,98 (m, 2H), 0,62 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.
EXEMPLO GI-54
[01033] 1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01034] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (103 mg, 0,56 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (38 mg, 0,31 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), e ácido 1-(6-etil-3- isopropoxi-2-piridil)ciclopropanocarboxílico (70 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 2-Metilquinolina-5-sulfonamida (65 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi tratada com água e camada orgânica foi separada em um separador de fase e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,32 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,51 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,99 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,93 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
EXEMPLO GI-55
[01035] 1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01036] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (103 mg, 0,56 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (38 mg, 0,31 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-(6-etil-3- isopropoxi-2-piridil)ciclopropanocarboxílico (70 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (58 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi tratada com água e camada orgânica foi separada em um separador de fase e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,20 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,09 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,29 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,52 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,21 – 1,10 (m, 3H), 1,01 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,92 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
EXEMPLO GI-56
[01037] 1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01038] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (103 mg, 0,56 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (38 mg, 0,31 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-(6-etil-3- isopropoxi-2-piridil)ciclopropanocarboxílico (70 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfonamida (55 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro.
A mistura de reação foi tratada com água e camada orgânica foi separada em um separador de fase e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,59 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 – 7,03 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 4,44 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,58 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,14 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,08 – 1,01 (m, 5H). MS (ESI+) m/z 428 (M+H)+. EXEMPLO GI-57
[01039] 1-[5-ciclobutil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01040] A uma suspensão de ácido 1-[5-ciclobutil-2-(4-metoxi-1-piperidil)-3- piridil]ciclopropanocarboxílico (58 mg, 0,18 mmol) em diclorometano anidro (0,7 ml), foram adicionados cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (44 mg, 0,26 mmol), 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (32 mg, 0,23 mmol) e 1H-indol-4-sulfonamida (35 mg, 0,18 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (44 mg, 0,26 mmol) e sulfóxido de dimetila (0,1 ml) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida em refluxo por 4 horas a mais. A mistura de reação foi arrefecida com água (5 ml/minuto), e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,80 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,43 (td, J = 8,9, 7,4 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 12,8, 4,1 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,20 (tt, J = 8,6, 4,0 Hz, 1H), 2,71 (ddd,
J = 12,8, 9,9, 2,9 Hz, 2H), 2,34 – 2,22 (m, 2H), 2,17 – 1,97 (m, 3H), 1,91 – 1,79 (m, 1H), 1,73 – 1,62 (m, 2H), 1,56 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,39 (dtd, J = 12,8, 9,4, 3,6 Hz, 2H), 0,97 (q, J = 3,7 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 509 (M+H)+.
EXEMPLO GI-58
[01041] 1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01042] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(2-isopropoxi-5-metil-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,255 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (59 mg, 0,306 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (37 mg, 0,306 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a 2-metilquinolina-5-sulfonamida (56 mg, 0,255 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,02 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,73 – 7,68 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 4,86 (h, J = 6,1 Hz, 5H), 2,72 (s, 3H), 2,17 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,44 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,80 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
EXEMPLO GI-59
[01043] N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3- il}ciclopropano-1-carboxamida
[01044] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(2-isopropoxi-5-metil-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,255 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (59 mg, 0,306 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (37 mg, 0,306 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a 1H-indol-4-sulfonamida (56 mg, 0,255 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,68 (dd, J = 2,5, 1,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,35 – 7,24 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 5,06 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,17 – 2,13 (m, 3H), 1,15 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 414 (M+H)+.
EXEMPLO GI-60
[01045] 1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01046] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(5-ciclopropil-2-isopropoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,23 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (53 mg, 0,276 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (34 mg, 0,276 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a 2- metilquinolina-5-sulfonamida (51 mg, 0,23 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,00 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,75 – 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,92 – 4,82 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,80 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,44 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,98 – 0,84 (m, 8H), 0,79 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,62 – 0,52 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+. EXEMPLO GI-61
[01047] 1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01048] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(5-ciclopropil-2-isopropoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,23 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (53 mg, 0,276 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (34 mg, 0,276 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a 1H-indol-4-sulfonamida (51 mg, 0,23 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,72 (dd, J = 2,4, 0,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 5,06 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 1,83 (tt, J = 8,5, 5,2 Hz, 1H), 1,51 (q, J = 3,8
Hz, 2H), 1,18 – 1,09 (m, 6H), 0,97 – 0,86 (m, 2H), 0,84 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,66 – 0,56 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+. EXEMPLO GI-62
[01049] 1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01050] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(2-isopropoxi-5-pirrolidin-1-il-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (70 mg, 0,24 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (50 mg, 0,24 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,18 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,75 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,24 – 3,16 (m, 4H), 2,03 – 1,97 (m, 4H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,89 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
EXEMPLO GI-63
[01051] N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirrolidin-1- il)piridin-3-il}ciclopropano-1-carboxamida
[01052] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(2-isopropoxi-5-pirrolidin-1-il-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (70 mg, 0,24 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado em 2-metilquinolina-5-sulfonamida (53 mg, 0,24 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,04 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,77 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,24 – 3,16 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,07 – 1,95 (m, 4H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,86 (q, J = 3,9 Hz, 2H).
MS (ESI+) m/z 495 (M+H)+.
EXEMPLO GI-64
[01053] N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3- il}ciclopropano-1-carboxamida
[01054] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(2-isopropoxi-5-pirrolidin-1-il-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (70 mg, 0,24 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado em 1H-indol-4-sulfonamida (47 mg, 0,24 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl,
e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,64 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,50 – 3,41 (m, 1H), 3,23-3,19 (m, 4H), 3,16 (s, 3H), 3,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,10 (s, 2H), 2,07 – 1,97 (m, 5H), 1,97 – 1,87 (m, 1H), 1,49 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,15 – 1,05 (m, 8H), 0,88 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
EXEMPLO GI-65
[01055] 1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01056] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-(2,5- diisopropoxi-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (69 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (54 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi tratada com água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,16 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,3, 1,3
Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,92 – 4,78 (m, 1H). 4,41 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 1,45 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,92 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,84 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+.
EXEMPLO GI-66
[01057] 1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01058] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-(2,5- diisopropoxi-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (69 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfonamida (51 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A reação foi tratada com água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,52 – 7,48 (m, 1H), 7,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,91 – 6,86 (m, 1H). 5,02 (dq, J = 12,3, 6,2 Hz, 3H), 4,43 (hept, J = 5,9, 5,5 Hz, 1H), 3,30 (s, 1H), 1,51 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,28 (d, J = 6,1, 6H), 1,19 – 1,09 (m, 6H), 0,86 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+.
EXEMPLO GI-67
[01059] 1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01060] Em um frasco, uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-(2,5- diisopropoxi-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (69 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 2-Metilquinolina-5- sulfonamida (58 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A reação foi tratada com água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,91 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,92 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,83 – 4,66 (m, 1H). 4,30 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,35 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,81 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,72 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+.
EXEMPLO GI-68
[01061] 1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01062] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(2-isobutoxi-5-pirrolidin-1-il-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (44 mg, 0,144 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (363 mg, 0,173 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (21 mg, 0,173 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (30 mg, 0,144 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,97 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,24 (h, J = 3,6 Hz, 4H), 2,08 – 1,95 (m, 4H), 1,40 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,18 – 1,08 (m, 1H), 1,01 (q, J = 3,6, 2,9 Hz, 2H), 0,61 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 495 (M+H)+. EXEMPLO GI-69
[01063] 1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01064] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(2-isobutoxi-5-pirrolidin-1-il-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (44 mg, 0,144 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (363mg, 0,173 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (21 mg, 0,173 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a 2-metilquinolina-5-sulfonamida (32 mg, 0,144 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H
RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,94 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,25 – 3,17 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,06 – 1,95 (m, 4H), 1,44 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,32 (dq, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 0,83 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,66 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 509 (M+H)+. EXEMPLO GI-70
[01065] N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piridin-3- il]ciclopropano-1-carboxamida
[01066] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(2-isobutoxi-5-pirrolidin-1-il-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (44 mg, 0,144 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (363mg, 0,173 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (21 mg, 0,173 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionada a 1H-indol-4-sulfonamida (32 mg, 0,144 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,59 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,24 – 3,16 (m, 4H), 2,04 – 1,93 (m, 4H), 1,68 (dh, J = 13,7, 6,9 Hz, 1H), 1,50 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,90 – 0,82 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 483 (M+H)+.
EXEMPLO GI-71
[01067] 1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01068] Em um frasco, uma solução de ácido 1-[5-(dimetilamino)-2-isopropoxi-3- piridil]ciclopropanocarboxílico (41 mg, 0,155 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (36 mg, 0,186 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (23 mg, 0,186 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionada a quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (32 mg, 0,155 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,17 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,79 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 2,81 (s, 6H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,89 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,84 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
EXEMPLO GI-72
[01069] 1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01070] Em um frasco, uma solução de ácido 1-[5-(dimetilamino)-2-isopropoxi-3- piridil]ciclopropanocarboxílico (41 mg, 0,155 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (36 mg, 0,186 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (23 mg, 0,186 mmol) em diclorometano anidro
(2 ml) foi adicionada a 2-metilquinolina-5-sulfonamida (32 mg, 0,155 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,02 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,47 – 7,38 (m, 2H), 7,13 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,79 (p, J = 6,1 Hz, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,73 (s, 3H), 1,44 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,88 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+. EXEMPLO GI-73
[01071] 1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01072] Em um frasco, uma solução de ácido 1-[5-(dimetilamino)-2-isopropoxi-3- piridil]ciclopropanocarboxílico (41 mg, 0,155 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (36 mg, 0,186 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (23 mg, 0,186 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a 1H-indol-4-sulfonamida (32 mg, 0,155 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN
(400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,60 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 4,97 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 2,82 (s, 6H), 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,12 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 443 (M+H)+. EXEMPLO GI-74
[01073] 1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01074] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (33 mg, 0,27 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-(2-isobutoxi- 5-metoxi-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (63 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (52 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A reação foi tratada com água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,18 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,61 – 7,54 (m, 2H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,85 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,47 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,92 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+. EXEMPLO GI-75
[01075] N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3- il}ciclopropano-1-carboxamida
[01076] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (33 mg, 0,27 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-(2-isobutoxi- 5-metoxi-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (63 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfonamida (49 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A reação foi tratada com água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,61 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 5,04 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,53 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,88 (q, J = 3,9 Hz, 2H).
MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+. EXEMPLO GI-76
[01077] 1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01078] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (33 mg, 0,27 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-(2-isobutoxi- 5-metoxi-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (63 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 2-Metilquinolina-5-sulfonamida (56 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A reação foi tratada com água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,02 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,84 (h, J = 6,1 Hz, 4H), 3,75 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,45 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,83 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
EXEMPLO GI-77
[01079] 1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01080] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (134 mg, 0,70 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (47 mg, 0,38 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-(2-isobutoxi- 5-metoxi-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (93 mg, 0,35 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (72 mg, 0,35 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A reação foi tratada com água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,89 – 8,82 (m, 2H), 8,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 – 7,75 (m, 1H), 7,57
– 7,49 (m, 2H), 7,20 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,27 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 0,97 (dt, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 0,79 – 0,75 (m, 2H), 0,48 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
EXEMPLO GI-78
[01081] N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3- il]ciclopropano-1-carboxamida
[01082] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (134 mg, 0,70 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (47 mg, 0,38 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-(2-isobutoxi- 5-metoxi-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (93 mg, 0,35 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfonamida (68 mg, 0,35 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro.
A reação foi tratada com água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,57 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,82 – 1,69 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 1,53 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,92 – 0,84 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
EXEMPLO GI-79
[01083] 1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01084] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (134 mg, 0,70 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (47 mg, 0,38 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-(2-isobutoxi- 5-metoxi-3-piridil)ciclopropanocarboxílico (93 mg, 0,35 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 2-Metilquinolina-5-sulfonamida (77 mg, 0,35 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi tratada com água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,94 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,44 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,35 (dp, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 0,84 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+.
EXEMPLO GI-80
[01085] 1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01086] A uma solução de ácido 1-(2-isopropoxi-6-metil-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (80 mg, 0,34 mmol) em diclorometano anidro (3 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (130 mg, 0,68 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (42 mg, 0,34 mmol) foram adicionados, seguido por quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (64 mg, 0,306 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,97 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,81 (ddd, J = 8,7, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,64 – 6,57 (m, 1H). 5,38 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,43 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,31 – 1,24 (m, 7H), 0,90 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+. EXEMPLO GI-81
[01087] 1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01088] A uma solução de ácido 1-(2-isopropoxi-6-metil-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (80 mg, 0,34 mmol) em diclorometano anidro (3 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (130 mg, 0,68 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (42 mg, 0,34 mmol) foram adicionados, seguido por 2-metilquinolina-5-sulfonamida (68 mg, 0,306 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto, H2O + 0,1% ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% ácido fórmico para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,70 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,27 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,67 (dd, J = 7,4, 0,7 Hz, 1H), 5,42 (hept, J = 6,2
Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,48 – 1,41 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,95 – 0,87 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+. EXEMPLO GI-82
[01089] N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3- il}ciclopropano-1-carboxamida
[01090] A uma solução de ácido 1-(2-isopropoxi-6-metil-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (80 mg, 0,34 mmol) em diclorometano anidro (3 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (130 mg, 0,68 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (42 mg, 0,34 mmol) foram adicionados, seguido por 1H-indol-4-sulfonamida (60 mg, 0,306 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto, H2O + 0,1% ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% ácido fórmico para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,61 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,37 – 7,31 (m, 2H), 7,26 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,84 (ddd, J = 3,2, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 6,72 – 6,66 (m, 1H). 5,41 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,47 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,91 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 414 (M+H)+. EXEMPLO GI-83
[01091] 1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01092] Em um frasco, uma solução de ácido 1-[5-(azetidin-1-il)-2-isopropoxi-3- piridil]ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,217 mmol), cloridrato de 1-(3-
dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado em quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (45 mg, 0,217 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título com N,N-dimetilaminopiridina. O composto foi dissolvido em acetato de etila e lavado com solução aquosa saturada de NH4Cl (3 vezes), seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,06 (ddd, J = 8,8, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,99 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,92 ((h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,45 – 2,34 (m, 2H), 1,39 – 1,31 (m, 2H), 1,04 – 0,96 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 467 (M+H)+. EXEMPLO GI-84
[01093] 1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01094] Em um frasco, uma solução de ácido 1-[5-(azetidin-1-il)-2-isopropoxi-3- piridil]ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,217 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado a 2-metilquinolina-5-sulfonamida (48 mg, 0,217 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título com N,N- dimetilaminopiridina. O composto foi dissolvido em acetato de etila e lavado com solução aquosa saturada de NH4Cl (3 vezes), seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,96 – 8,89 (m, 1H), 8,37 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,92 ((h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,45 – 2,34 (m, 2H), 1,40 – 1,32 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,2 Hz, 8H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
EXEMPLO GI-85
[01095] 1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01096] Em um frasco, uma solução de ácido 1-[5-(azetidin-1-il)-2-isopropoxi-3- piridil]ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,217 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionado em 1H-indol-4-sulfonamida (42 mg, 0,217 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters
XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título com N,N- dimetilaminopiridina. O composto foi dissolvido em acetato de etila e lavado com solução aquosa saturada de NH4Cl (3 vezes), seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,76 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 – 6,76 (m, 2H), 5,04 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,39 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,41 – 1,33 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,98 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
EXEMPLO GI-86
[01097] 1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01098] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (53 mg, 0,28 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (18 mg, 0,15 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-(6-isobutoxi- 3-isopropoxi-2-piridil)ciclopropanocarboxílico (41 mg, 0,14 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (29 mg, 0,14 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 280 µl, 0,28 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,23 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78
(dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,16 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,09 – 1,95 (m, 1H), 1,42 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,04 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,86 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+.
EXEMPLO GI-87
[01099] 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01100] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (134 mg, 0,70 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (47 mg, 0,38 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), 1-[2- (ciclopropilmetoxi)-5-metoxi-3-piridil]ciclopropanocarboxílicoacid (92 mg, 0,35 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5- sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (72 mg, 0,35 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 700 µL, 0,70 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto, H2O + 0,1% ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% ácido fórmico para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,10 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,58 – 7,50 (m, 2H), 7,16 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,69 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,41 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,74 – 0,62 (m, 1H), 0,27 – 0,16 (m, 2H). -0,01 – 0,03 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+. EXEMPLO GI-88
[01101] 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01102] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (134 mg, 0,70 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (47 mg, 0,38 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), 1-[2- (ciclopropilmetoxi)-5-metoxi-3-piridil]ciclopropanocarboxílicoacid (92 mg, 0,35 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4- sulfonamida (68 mg, 0,35 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 700 µL, 0,70 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto, H2O + 0,1% ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% ácido fórmico para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,63 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,49 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,01 – 0,89 (m, 1H), 0,86 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,43 – 0,32 (m, 2H), 0,18 (dt, J = 6,1, 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
EXEMPLO GI-89
[01103] N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2- il}ciclopropano-1-carboxamida
[01104] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (53 mg, 0,28 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (18 mg, 0,15 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-(6-isobutoxi- 3-isopropoxi-2-piridil)ciclopropanocarboxílico (41 mg, 0,14 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfonamida (27 mg, 0,14 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 280 µl, 0,28 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,69 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,32 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,11 – 1,96 (m, 1H), 1,45-1,40 (m, 2H), 1,13-1,09 (m, 2H), 1,08 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+.
EXEMPLO GI-90
[01105] 1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(2-metilquinolina- 5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01106] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (53 mg, 0,28 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (18 mg, 0,15 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-(6- isobutoxid-3-isopropoxi-2-piridil)ciclopropanocarboxílico (41 mg, 0,14 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 2- Metilquinolina-5-sulfonamida (31 mg, 0,14 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 280 µl, 0,28 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de
50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,10 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,18 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,08 – 1,95 (m, 1H), 1,42 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,04 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,88 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+.
EXEMPLO GI-91
[01107] 1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01108] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (77 mg, 0,40 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (26 mg, 0,22 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-[5- (ciclopropilmetoxi)-2-metoxi-4-piridil]ciclopropanocarboxílico (53 mg, 0,20) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (42 mg, 0,20 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso 1N (400 µL, 0,4 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% de ácido fórmico para render o composto com impurezas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (10 g de ultra Biotage®) eluindo com um gradiente de 0-3% de metanol em diclorometano para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,03 – 8,96 (m, 2H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J =
8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,41 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,39 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,30 – 0,19 (m, 2H). -0,05 – 0,02 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
EXEMPLO GI-92
[01109] 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01110] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (134 mg, 0,70 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (47 mg, 0,38 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), 1-[2- (ciclopropilmetoxi)-5-metoxi-3-piridil]ciclopropanocarboxílicoacid (92 mg, 0,35 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 2- Metilquinolina-5-sulfonamida (77 mg, 0,35 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 700 µL, 0,70 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto, H2O + 0,1% ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% ácido fórmico para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,87 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,27 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,02 (s, 2H), 0,76 – 0,64 (m, 1H), 0,26 – 0,19 (m, 2H). -0,02 – 0,07 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
EXEMPLO GI-93
[01111] 1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01112] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (77 mg, 0,40 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (26 mg, 0,22 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-[5- (ciclopropilmetoxi)-2-metoxi-4-piridil]ciclopropanocarboxílico (53 mg, 0,20) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 2-Metilquinolina -5- sulfonamida (44 mg, 0,20 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 400 µL, 0,4 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto com N,N- dimetilaminopiridina. O resíduo foi lavado com solução aquosa saturada NH4Cl e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,03 – 8,96 (m, 2H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,41 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,39 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,30 – 0,19 (m, 2H). -0,05 – 0,02 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
EXEMPLO GI-94
[01113] 1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01114] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (115 mg, 0,60 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (40 mg, 0,33 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-[5-ciclobutil- 2-(2-metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (87 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 2-Metilquinolina-5- sulfonamida (66 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 600 µL, 0,60 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 4H), 4,34 – 4,27 (m, 2H), 3,61 – 3,54 (m, 2H), 3,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,31 – 2,20 (m, 2H), 2,07 – 1,94 (m, 3H), 1,88 – 1,78 (m, 1H), 1,51 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,89 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 496 (M+H)+.
EXEMPLO GI-95
[01115] 1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01116] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (33 mg, 0,27 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-[5- (ciclopropilmetoxi)-2-metoxi-4-piridil]ciclopropanocarboxílico (66 mg, 0,25) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol -4-sulfonamida (49 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 400 µL, 0,4 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters
XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,61 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,61 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,47 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,92 – 0,80 (m, 3H). 0,41 – 0,30 (m, 2H), 0,19 – 0,11 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
EXEMPLO GI-96
[01117] 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01118] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (33 mg, 0,27 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-[2- (ciclopropilmetoxi)-5-metil-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (62 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5- sulfonamida (n° CAS 415913-05-2) (52 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada até o refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 500 µL, 0,50 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,11 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 0,7 Hz, 3H),
1,41 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,80 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,74 – 0,62 (m, 1H), 0,27 – 0,16 (m, 2H), 0,06 – -0,04 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+. EXEMPLO GI-97
[01119] 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01120] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (33 mg, 0,27 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-[2- (ciclopropilmetoxi)-5-metil-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (62 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4- sulfonamida (49 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 500 µL, 0,50 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,68 (dd, J = 2,4, 1,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,38 – 7,33 (m, 1H), 7,29 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,20 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,48 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,00 – 0,88 (m, 1H), 0,84 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,42 – 0,32 (m, 2H), 0,22 – 0,14 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
EXEMPLO GI-98
[01121] 1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01122] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (88 mg, 0,46 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (30 mg, 0,25 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-[5-ciclobutil- 2-(ciclopropilmetoxi)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (66 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfonamida (45 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo por 2 horas.
A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 460 µL, 0,46 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio- d) δ ppm 8,51 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 3,2, 2,1, 0,9 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,46 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,40 – 2,29 (m, 2H), 2,15 – 2,05 (m, 2H), 1,92 – 1,82 (m, 2H), 1,54 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,10 – 1,01 (m, 1H), 0,97 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,51 – 0,42 (m, 2H), 0,22 (dt, J = 6,1, 4,6 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+. EXEMPLO GI-99
[01123] 1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01124] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (115 mg, 0,60 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (40 mg, 0,33 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-[5-ciclobutil- 2-(2-metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (87 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfonamida (58 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo por 2 horas.
A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 600 µL, 0,60 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,73 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 4,17 – 4,05 (m, 2H), 3,47 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,37 – 3,33 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,31 (dtd, J = 10,5, 8,0, 2,4 Hz, 2H), 2,21 – 1,95 (m, 3H), 1,93 – 1,81 (m, 1H), 1,47 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+. EXEMPLO GI-100
[01125] 1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01126] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (88 mg, 0,46 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (30 mg, 0,25 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-[5-ciclobutil- 2-(ciclopropilmetoxi)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (66 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5-sulfonamida (n° CAS 415913-05-2) (48 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada até o refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 460 µL, 0,46 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H
RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,95 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (ddd, J = 16,8, 7,8, 1,2 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,4 Hz, 8H), 3,98 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,39 (p, J = 9,0 Hz, 1H), 2,32 – 2,22 (m, 3H). 2,02 – 1,94 (m, 2H), 1,84 (dd, J = 7,5, 5,4 Hz, 1H), 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,04 – 0,94 (m, 1H), 0,94 – 0,89 (m, 2H), 0,44 – 0,33 (m, 2H), 0,20 (dt, J = 6,1, 4,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 478 (M+H)+.
EXEMPLO GI-101
[01127] 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01128] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (33 mg, 0,27 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-[2- (ciclopropilmetoxi)-5-metil-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (62 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 2- Metilquinolina-5-sulfonamida (56 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 500 µL, 0,50 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,96 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,76 – 7,65 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,20 (t, J = 0,7 Hz, 3H), 1,41 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,80 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,71 – 0,59 (m, 1H), 0,27 – 0,16 (m, 2H), 0,05 – -0,04 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
EXEMPLO GI-102
[01129] 1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01130] Em um frasco, uma solução de ácido 1-[5-etil-2-(4-isopropoxi-1-piperidil)- 3-piridil]ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,18 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (42 mg, 0,22 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (27 mg, 0,22 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionada a 1H-indol-4-sulfonamida (35 mg, 0,18 mmol). A mistura de reação foi agitada até o refluxo por 3,5 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,54 – 7,47 (m, 2H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,74 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,40 (dq, J = 13,3, 4,3 Hz, 3H), 2,71 (ddd, J = 13,0, 10,3, 2,7 Hz, 2H), 2,54 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,70 – 1,60 (m, 2H), 1,58 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,43 (dtd, J = 13,0, 9,8, 3,6 Hz, 2H), 1,23 – 1,12 (m, 9H), 0,99 (q, J = 3,7 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 511 (M+H)+. EXEMPLO GI-104
[01131] 1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(1H-indol- 4-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01132] Em um frasco, uma solução de ácido 1-[5-ciclobutil-2-(4-isopropoxi-1- piperidil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,167 mmol), cloridrato de 1-(3-
dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (38 mg, 0,20 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (24 mg, 0,20 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionada a 1H-indol-4-sulfonamida (33 mg, 0,167 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 72 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 3,73 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,52 – 3,34 (m, 4H), 2,70 (ddd, J = 13,0, 10,4, 2,7 Hz, 2H), 2,29 (pt, J = 10,1, 4,4 Hz, 2H), 2,19 – 1,95 (m, 3H), 1,92 – 1,81 (m, 1H), 1,64 (dd, J = 13,2, 3,9 Hz, 2H), 1,57 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,42 (qd, J = 9,6, 4,9 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,97 (q, J = 3,7 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 537 (M+H)+.
EXEMPLO GI-105
[01133] 1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N- (quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01134] Em um frasco, uma solução de ácido 1-[5-ciclobutil-2-(4-isopropoxi-1- piperidil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,18 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (42 mg, 0,22 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (27 mg, 0,22 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionada a quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (35 mg, 0,18 mmol). A mistura de reação foi agitada até o refluxo por 3,5 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,19 (ddd, J = 8,7, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,83 – 7,74 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 3,68 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,50 – 3,38 (m, 1H), 3,35 (dt, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 3,30 – 3,22 (m, 2H), 2,62 (ddd, J = 12,9, 10,1, 2,7 Hz, 2H), 2,34 – 2,21 (m, 2H), 2,14 – 1,94 (m, 3H), 1,91 – 1,79 (m, 1H), 1,56 – 1,45 (m, 4H), 1,38 – 1,27 (m, 2H), 1,13 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,96 (q, J = 3,8 Hz, 2H).
MS (ESI+) m/z 549 (M+H)+. EXEMPLO GI-106
[01135] 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01136] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (115 mg, 0,60 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (40 mg, 0,33 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-[5-etil-2-(2- metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (78 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5-sulfonamida (n° CAS 415913-05-2) (62 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada até o refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 600 µL, 0,60 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H
RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 9,03 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,94 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,28 – 8,18 (m, 2H), 7,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,48 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,49 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,00 – 0,92 (m, 1H), 0,90 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,41 – 0,30 (m, 2H), 0,18 (dt, J = 6,2, 4,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
EXEMPLO GI-107
[01137] 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01138] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (115 mg, 0,60 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (40 mg, 0,33 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-[5-etil-2-(2- metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (78 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 2-Metilquinolina-5- sulfonamida (66 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 600 µL, 0,60 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,93 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,48 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,49 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 – 0,90
(m, 1H), 0,89 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,39 – 0,28 (m, 2H), 0,16 (dt, J = 6,1, 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+. EXEMPLO GI-108
[01139] 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01140] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (115 mg, 0,60 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (40 mg, 0,33 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-[5-etil-2-(2- metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (78 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfonamida (58 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 600 µL, 0,60 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio- d) δ ppm 8,49 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,63 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,37 – 7,32 (m, 2H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 3,2, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,53 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,09 – 1,02 (m, 1H), 0,96 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,52 – 0,43 (m, 2H), 0,26 – 0,18 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
EXEMPLO GI-109
[01141] 1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropano- 1-carboxamida
[01142] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (118 mg, 0,62 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (41 mg, 0,34 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-[5-etil-2-(2- metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (82 mg, 0,31 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 1H-Indol-4-sulfonamida (60 mg, 0,31 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo por 2 horas.
A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 620 µL, 0,62 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio- d) δ ppm 8,54 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,36 – 7,22 (m, 7H), 6,86 (ddd, J = 3,1, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 4,39 – 4,32 (m, 2H), 3,53 – 3,46 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,54 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 (q, J = 4,2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
EXEMPLO GI-110
[01143] 1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01144] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (88 mg, 0,46 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (30 mg, 0,25 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-[5-ciclobutil- 2-(ciclopropilmetoxi)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (66 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. 2-Metilquinolina-5- sulfonamida (51 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 460 µL, 0,46 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,92 – 8,86 (m, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,39 (p, J = 9,0 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,31 – 2,21 (m, 2H), 2,04 – 1,94 (m, 3H), 1,88 – 1,80 (m, 1H), 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,00 – 0,93 (m, 1H), 0,91 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,42 – 0,31 (m, 2H), 0,18 (dt, J = 6,2, 4,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+.
EXEMPLO GI-111
[01145] 1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01146] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (115 mg, 0,60 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (40 mg, 0,33 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-[5-ciclobutil- 2-(2-metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (87 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5-sulfonamida (n° CAS 415913-05-2) (62 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada até o refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 600 µL, 0,60 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 9,10 – 9,02 (m, 1H), 8,94 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H),
8,27 – 8,17 (m, 2H), 7,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,36 – 4,29 (m, 2H), 3,65 – 3,58 (m, 2H), 3,44- 3,31 (m, 4H), 2,32 – 2,20 (m, 2H), 2,02 – 1,93 (m, 3H), 1,88 – 1,78 (m, 1H), 1,52 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
EXEMPLO GI-112
[01147] 1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01148] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (118 mg, 0,62 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (41 mg, 0,34 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), ácido 1-[5-etil-2-(2- metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (82 mg, 0,31 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Quinolina-5-sulfonamida (n° CAS 415913-05-2) (64 mg, 0,31 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada até o refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso (1N, 620 µL, 0,62 mmol) e água. A camada orgânica foi separada em um separador de fases e foi concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 9,09 – 9,03 (m, 1H), 8,94 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,37 – 4,30 (m, 2H), 3,67 – 3,60 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,48 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,52 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,90 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+. EXEMPLO GI-113
[01149] 1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(2- metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01150] Em um frasco, uma solução de ácido 1-[5-ciclobutil-2-(4-isopropoxi-1- piperidil)-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,18 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (42 mg, 0,22 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (27 mg, 0,22 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionada a 2-metilquinolina-5-sulfonamida (37 mg, 0,18 mmol). A mistura de reação foi agitada até o refluxo por 3,5 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,06 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,70 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,52 – 3,40 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 9,0, 4,2 Hz, 1H), 3,31 – 3,23 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,63 (ddd, J = 12,9, 10,2, 2,7 Hz, 2H), 2,30 (dddt, J = 8,2, 6,7, 5,3, 3,3 Hz, 2H), 2,16 – 1,99 (m, 3H), 1,93 – 1,81 (m, 1H), 1,57 – 1,47 (m, 4H), 1,40 – 1,30 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,97 (q, J = 3,7 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 563 (M+H)+. EXEMPLO GI-114
[01151] 1-(5-ciclobutil-2-etoxipiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[01152] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(5-ciclobutil-2-etoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,23 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-
3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (53 mg, 0,276 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (34 mg, 0,276 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionada a quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (48 mg, 0,23 mmol). A mistura de reação foi agitada até o refluxo por 3,5 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto, H2O + 0,1% ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% ácido fórmico para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,02 – 8,93 (m, 2H), 8,46 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,52 (p, J = 9,3, 8,8 Hz, 1H), 2,40 – 2,27 (m, 2H), 2,24 – 2,10 (m, 2H), 2,10 – 1,98 (m, 1H), 1,95 – 1,83 (m, 1H), 1,41 – 1,35 (m, 2H), 1,01 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
EXEMPLO GI-115
[01153] 1-(5-ciclobutil-2-etoxipiridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01154] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(5-ciclobutil-2-etoxi-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,23 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (53 mg, 0,276 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (34 mg, 0,276 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionada a 2- metilquinolina-5-sulfonamida (51 mg, 0,23 mmol). A mistura de reação foi agitada até o refluxo por 3,5 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto, H2O + 0,1% ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% ácido fórmico para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,83 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,91 – 7,83 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,58 – 3,44 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,40 – 2,27 (m, 2H), 2,23 – 2,04 (m, 3H), 1,95 – 1,83 (m, 1H), 1,41 – 1,30 (m, 2H), 1,04 – 0,97 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
EXEMPLO GI-116
[01155] 1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-N-(quinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[01156] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(2-etoxi-5-etil-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,255 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (59 mg, 0,306 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (37 mg, 0,306 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionada a quinolina-5-sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (53 mg, 0,255 mmol). A mistura de reação foi agitada até o refluxo por 3,5 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto, H2O + 0,1% ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% ácido fórmico para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,02 – 8,93 (m, 2H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,89 – 7,84 (m, 1H), 7,63 (dd,
J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,41 – 1,32 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,04 – 0,97 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
EXEMPLO GI-117
[01157] 1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-N-(2-metilquinolina-5-sulfonil)ciclopropano-1- carboxamida
[01158] Em um frasco, uma solução de ácido 1-(2-etoxi-5-etil-3- piridil)ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,255 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (59 mg, 0,306 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (37 mg, 0,306 mmol) em diclorometano anidro (2 ml) foi adicionada a 2-metilquinolina-5-sulfonamida (57 mg, 0,255 mmol). A mistura de reação foi agitada até o refluxo por 3,5 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano.
As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto, H2O + 0,1% ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% ácido fórmico para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,83 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,91 – 7,83 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,40 – 1,33 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,04 – 0,96 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
EXEMPLO GI-118
[01159] 1-{5-ciclobutil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01160] Em um frasco, a uma solução de ácido 1-[5-ciclobutil-2-[4-(metoximetil)- 1-piperidil]-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (29 mg, 0,084 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53- 8) (32 mg, 0,168 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (10 mg, 0,084 mmol) foram adicionados, seguido por 1H-indol-4-sulfonamida (15 mg, 0,076 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi seca sob fluxo de N2 e o material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% de ácido fórmico para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,96 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,86 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,37 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,48 (dq, J = 10,7, 7,4, 5,2 Hz, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,25 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,94 (td, J = 12,5, 2,3 Hz, 2H), 2,34 (dddd, J = 9,9, 7,1, 5,1, 2,9 Hz, 2H), 2,13 – 2,01 (m, 3H), 1,95 – 1,83 (m, 1H), 1,81 – 1,71 (m, 3H), 1,56 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,53 – 1,38 (m, 2H), 1,12 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 523 (M+H)+.
EXEMPLO GI-119
[01161] 1-{5-[1-(metoximetil)ciclopropil]-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N- (naftaleno-1-sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01162] Em um frasco, a uma solução de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (28 mg, 0,149 mmol), 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (18 mg, 0,149 mmol) e 1-[2-isopropoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]-3- piridil]ciclopropanocarboxílicoacid (38 mg, 0,124 mmol) em diclorometano anidro (2 ml), foi adicionado naftaleno-1-sulfonamida (N° CAS 606-25-7) (26 mg, 0,124 mmol) e a mistura de reação foi agitada em refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl. A camada aquosa foi extraída com diclorometano, e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo de 50 ml/minuto, H2O + 0,1% de dietilamina/acetonitrila + 0,1% de dietilamina para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,80 – 8,73 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 – 7,92 (m, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,62 – 7,53 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,97 (p, J = 6,1 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,51 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,88 – 0,81 (m, 6H).
MS (ESI+) m/z 495 (M+H)+.
EXEMPLO GI-120
[01163] 1-{5-etil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01164] Em um frasco, a uma solução de ácido 1-[5-etil-2-[4-(metoximetil)-1- piperidil]-3-piridil]ciclopropanocarboxílico (50 mg, 0,157 mmol) em diclorometano anidro (3 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (60 mg, 0,314 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (19 mg, 0,157 mmol) foram adicionados, seguido por 1H-indol-4-sulfonamida (28 mg, 0,141 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada orgânica foi separada em um separador de fases e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto, H2O + 0,1% ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% ácido fórmico para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,76 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,66 – 7,58 (m, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,27 (t,
J = 7,9 Hz, 1H), 6,80 (ddd, J = 3,1, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 3,34 (s, 5H), 3,17 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,73 (td, J = 12,3, 2,4 Hz, 2H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,65 (tq, J = 11,2, 4,2, 3,7 Hz, 1H), 1,57 (dt, J = 7,1, 3,4 Hz, 4H), 1,27 – 1,15 (m, 5H), 1,12 (q, J = 4,2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 497 (M+H)+.
EXEMPLO GI-121
[01165] 1-{5-ciclobutil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(quinolina-5- sulfonil)ciclopropano-1-carboxamida
[01166] A uma solução de ácido 1-[5-ciclobutil-2-[4-(metoximetil)-1-piperidil]-3- piridil]ciclopropanocarboxílico (118 mg, 0,179 mmol) em diclorometano anidro (3 ml), N,N- diisopropiletilamina (125 µl, 0,716 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (N° CAS 25952-53-8) (73 mg, 0,358 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (N° CAS 1122-58-3) (23 mg, 0,179 mmol) foram adicionados, seguido por quinolina-5- sulfonamida (N° CAS 415913-05-2) (36 mg, 0,16 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl, e a camada orgânica foi separada em um separador de fases e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa coluna OBD de 5 μm da Waters XBridge™ C18, 30 × 100 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto, H2O + 0,1% ácido fórmico/acetonitrila + 0,1% ácido fórmico para render o composto de título. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,96 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,86 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,37 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,48 (dq, J = 10,7, 7,4, 5,2 Hz, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,25 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,94 (td, J = 12,5, 2,3 Hz, 2H), 2,34 (dddd, J = 9,9, 7,1, 5,1, 2,9 Hz, 2H), 2,13 – 2,01 (m, 3H), 1,95 – 1,83 (m, 1H), 1,81 – 1,71 (m, 3H), 1,56 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,53 – 1,38 (m, 2H), 1,12 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 535 (M+H)+.
TABELA 4 Nome RMN MS Exemplo 1-(2,4- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 8,73 – MS 4 GII-1 dimetoxipirimidin- 8,64 (m, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), (ESI+) 5-il)-N-(naftaleno- 8,03 – 7,94 (m, 2H), 7,94 – 7,86 (m, 1H), 7,57 m/z 414 1- – 7,52 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1H), (M+H)+. sulfonil)ciclopropa 3,94 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 1,38 (q, J = 3,8 Hz, no-1-carboxamida 2H), 0,81 (q, J = 3,9 Hz, 2H).
Exemplo N-(naftaleno-1- 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,78 – MS GII-2 sulfonil)-1-{2- 8,69 (m, 1H), 8,17 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), (ESI+) [(propan-2- 7,96 (dt, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = m/z 411 il)oxi]piridin-3- 9,0, 4,7, 1,8 Hz, 2H), 7,57 – 7,50 (m, 2H), (M+H)+. il}ciclopropano-1- 7,49 – 7,41 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 7,3, 5,1 Hz, carboxamida 1H), 4,97 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 1,49 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H).
Exemplo 1-{2-[(propan-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,16 MS GII-3 il)oxi]piridin-3-il}- (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = (ESI+) N-(quinolina-5- 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, m/z 412 sulfonil)ciclopropa 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J (M+H)+. no-1-carboxamida = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, 1H), 4,94 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 1,46 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H). Exemplo 1-{2-[(propan-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 7,91 MS 4 GII-4 il)oxi]piridin-3-il}- (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,2, 2,0 (ESI+) N-(1,2,3,4-tetra- Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,89 m/z 416 hidroquinolina-5- (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, (M+H)+. sulfonil)ciclopropa 1H), 6,57 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 5,19 (hept, no-1-carboxamida J = 6,2 Hz, 1H), 3,26 – 3,19 (m, 2H), 3,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,90 – 1,79 (m, 2H), 1,52 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,28 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,87 (q, J = 3,9 Hz, 2H). Exemplo 1-[5-cloro-2- 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,52 MS GII-5 (trifluorometil)pirid – 8,44 (m, 2H), 8,29 – 8,22 (m, 1H), 8,18 (d, J (ESI+) in-3-il]-N- = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,04 – 7,96 (m, m/z 455 (naftaleno-1- 1H), 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 – 7,59 (m, (M+H)+. sulfonil)ciclopropa 3H), 1,56 – 1,52 (m, 2H), 1,13 (d, J = 3,6 Hz, no-1-carboxamida 2H).
Exemplo 1-(5-cloro-2- 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 9,05 MS GII-6 metoxipiridin-4-il)- (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,82 (ddd, J = 8,7, (ESI+) N-(quinolina-5- 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, m/z 418 sulfonil)ciclopropa 1H), 8,43 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,12 – 8,07 (M+H)+. no-1-carboxamida (m, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,64 – 1,60 (m, 2H), 1,08 (q, J = 4,4 Hz, 2H). 1 Exemplo 1-(5-cloro-2- H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,00 MS GII-7 metoxipiridin-4-il)- (s, 1H), 7,48 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,91 (ESI+) N-(1,2,3,4-tetra- (dd, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,42 (t, m/z 422 hidroquinolina-5- J = 7,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,27 – 3,20 (m, (M+H)+. sulfonil)ciclopropa 3H). 2,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,88 – 1,79 (m, no-1-carboxamida 2H), 1,55 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 3,8 Hz, 2H).
1 Exemplo 1-[5-metil-2- H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,11 MS GII-8 (morfolin-4- (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = (ESI+) il)piridin-4-il]-N- 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, m/z 453 (quinolina-5- 1H), 8,18 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,12 (s, (M+H)+. sulfonil)ciclopropa 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,64 – no-1-carboxamida 7,56 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 3,82 (dt, J = 8,2, 4,9 Hz, 4H), 3,57 – 3,49 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 1,48 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 0,98 (q, J = 3,9 Hz, 2H). Exemplo 1-[5-metil-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,13 MS 4 GII-9 (pirrolidin-1- (dt, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 (ESI+) il)piridin-4-il]-N- Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,15 m/z 437 (quinolina-5- (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 7,3 (M+H)+. sulfonil)ciclopropa Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,47 no-1-carboxamida (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,57 – 3,44 (m, 4H), 2,19 – 2,05 (m, 4H), 1,87 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,47 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 0,94 (q, J = 3,8 Hz, 2H). Exemplo 1-[2-metoxi-6- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,09 MS 4 GII-10 (trifluorometil)pirid (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = (ESI+) in-3-il]-N- 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, m/z 452 (quinolina-5- 1H), 8,14 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J (M+H)+. sulfonil)ciclopropa = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,5, 0,8 Hz, no-1-carboxamida 1H), 7,55 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J
= 7,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,41 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,85 (q, J = 4,0 Hz, 2H). Exemplo 1-[2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,12 MS 4 GII-11 (dimetilamino)-5- (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = (ESI+) metilpiridin-4-il]-N- 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, m/z 411 (quinolina-5- 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J (M+H)+. sulfonil)ciclopropa = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 0,7 Hz, 1H), no-1-carboxamida 7,53 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 2,99 (s, 6H), 1,78 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,41 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 7H), 0,84 (q, J = 3,6 Hz, 2H). Exemplo 1-[2-metoxi-6- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 7,79 MS 4 GII-12 (trifluorometil)pirid (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), (ESI+) in-3-il]-N-(1,2,3,4- 7,26 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,0 m/z 456 tetra- Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 3,92 (M+H)+. hidroquinolina-5- (s, 3H), 3,30 – 3,24 (m, 2H), 2,92 (t, J = 6,4 sulfonil)ciclopropa Hz, 2H), 1,92 – 1,82 (m, 2H), 1,57 – 1,51 (m, no-1-carboxamida 2H), 1,15 (q, J = 4,5 Hz, 2H). Exemplo 1-(2-metoxi-5- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,04 – MS 4 GII-13 metilpiridin-4-il)-N- 8,95 (m, 2H), 8,44 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), (ESI+) (quinolina-5- 8,32 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = m/z 398 sulfonil)ciclopropa 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,81 – 7,76 (m, 1H), 7,64 (M+H)+. no-1-carboxamida (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,77 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,46 – 1,39 (m, 2H), 1,10 – 1,02 (m, 2H). Exemplo 1-[2-ciclobutil-6- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,14 MS 4 GII-14 (trifluorometil)pirid (ddd, J = 8,7, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = (ESI+) in-3-il]-N- 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, m/z 476 (quinolina-5- 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J (M+H)+. sulfonil)ciclopropa = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, no-1-carboxamida 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,78 – 3,65 (m, 1H), 2,26 – 2,12 (m, 2H), 1,82 – 1,60 (m, 4H), 1,58 (q, J = 4,5, 3,1 Hz, 2H), 0,88 (d, J = 4,3 Hz, 2H). Exemplo 1-(2-ciclopropil-5- 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,08 – MS GII-15 metoxipiridin-3-il)- 9,02 (m, 1H), 8,97 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), (ESI+) N-(quinolina-5- 8,42 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,29 (dt, J = m/z 424 sulfonil)ciclopropa 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,93 (M+H)+. no-1-carboxamida – 7,87 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,88 (tt, J = 8,3, 5,1 Hz, 1H), 1,57 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,16 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,76 (dt, J = 6,2, 3,1 Hz, 2H), 0,64 (dt, J = 8,3, 3,2 Hz, 2H).
Exemplo 1-{2-etil-5- 1HRMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,21 – MS GII-16 [(propan-2- 9,11 (m, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), (ESI+) il)oxi]piridin-3-il}- 8,31 – 8,23 (m, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, m/z 440 N-(quinolina-5- 1H), 7,88 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,83 – 7,75 (m, (M+H)+. sulfonil)ciclopropa 1H), 7,61 – 7,53 (m, 1H), 7,13 (d, J = 2,8 Hz, no-1-carboxamida 1H), 4,65 – 4,51 (m, J = 6,1 Hz, 1H), 2,47 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,53 (p, J = 3,6 Hz, 2H), 1,34 – 1,23 (m, 6H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 5H). 1 Exemplo 1-(2-etil-5- H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,13 MS GII-17 metoxipiridin-3-il)- (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = (ESI+) N-(quinolina-5- 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, m/z 412 sulfonil)ciclopropa 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = (M+H)+. no-1-carboxamida 2,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,46 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,56 – 1,49 (m, 2H), 0,95 – 0,90 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 1-[6- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,17 MS 4 GII-18 (dimetilamino)-2- (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = (ESI+) metoxipiridin-3-il]- 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, m/z 427 N-(quinolina-5- 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J (M+H)+. sulfonil)ciclopropa = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, no-1-carboxamida 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 1,32 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 0,74 (q, J = 3,7 Hz, 2H). Exemplo 1-(6-metoxi-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 8,76 – MS 4 GII-19 metilpiridin-3-il)-N- 8,69 (m, 1H), 8,17 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), (ESI+) (naftaleno-1- 8,76 – 8,69 (dt, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,89 – m/z 387 sulfonil)ciclopropa 7,83 (m, 2H), 7,56 – 7,48 (m, 2H), 7,45 (dd, J no-1-carboxamida = 8,2, 7,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,49 (q, J = 3,4 Hz, 2H), 0,81 (q, J = 3,4 Hz, 2H). (M+H)+. 1 Exemplo 1-(4-etilpiridin-3- H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,74 – MS GII-20 il)-N-(naftaleno-1- 8,66 (m, 1H), 8,24 – 8,19 (m, 2H), 8,17 (dd, J (ESI+) sulfonil)ciclopropa = 7,3, 1,3 Hz, 1H7,94 (dt, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), m/z 381 no-1-carboxamida 7,91 – 7,84 (m, 1H), 7,53 (ddd, J = 5,5, 4,6, (M+H)+. 3,3 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1H), 7,15 – 7,09 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,45 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,55 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,88 (q, J = 3,3 Hz, 2H). Exemplo 1-(4-etilpiridin-3- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 8,30 MS 4 GII-21 il)-N-(1,2,3,4- (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = (ESI+) tetra- 5,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H),
hidroquinolina-5- 6,90 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,0, 1,2 m/z 386 sulfonil)ciclopropa Hz, 1H), 3,26 – 3,19 (m, 2H), 3,05 (t, J = 6,4 (M+H)+. no-1-carboxamida Hz, 2H), 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,89 – 1,78 (m, 2H), 1,60 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 (q, J = 3,3 Hz, 2H). Exemplo 1-(6-metoxi-4- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 8,74 – MS 4 GII-22 metilpiridin-3-il)-N- 8,69 (m, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), (ESI+) (naftaleno-1- 7,97 – 7,92 (m, 1H), 7,91 – 7,86 (m, 1H), 7,80 m/z 397 sulfonil)ciclopropa (s, 1H), 7,55 – 7,50 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,2, (M+H)+. no-1-carboxamida 7,3 Hz, 1H), 6,50 – 6,45 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,00 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 0,83 (q, J = 3,2 Hz, 2H). Exemplo 1-(6-metoxi-4- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,15 MS 4 GII-23 metilpiridin-3-il)-N- (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = (ESI+) (quinolina-5- 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, m/z 398 sulfonil)ciclopropa 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,83 – 7,75 (M+H)+. no-1-carboxamida (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 6,52 – 6,47 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,00 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,47 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 0,86 (q, J = 3,2 Hz, 2H). 1 Exemplo 1-{6-metoxi-4- H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,74 MS GII-24 [(propan-2- (s, 1H), 7,18 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,88 (t, (ESI+) il)oxi]piridin-3-il}- J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), m/z 446 N-(1,2,3,4-tetra- 6,21 (s, 1H), 4,59 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,84 (M+H)+. hidroquinolina-5- (s, 3H), 3,25 – 3,18 (m, 2H), 3,14 – 3,05 (m, sulfonil)ciclopropa 2H), 1,89 – 1,79 (m, 2H), 1,48 (q, J = 3,7 Hz, no-1-carboxamida 2H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,84 (q, J = 3,8 Hz, 2H). Exemplo 1-{5-ciclobutil-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 7,74 MS 4 GII-25 [(propan-2- (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,5 Hz, (ESI+) il)oxi]piridin-3-il}- 1H), 7,20 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,89 (t, J = m/z 470 N-(1,2,3,4-tetra- 7,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), (M+H)+. hidroquinolina-5- 5,13 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,47 (p, J = 8,5 sulfonil)ciclopropa Hz, 1H), 3,40 – 3,33 (m, 1H), 3,24 – 3,19 (m, no-1-carboxamida 2H), 3,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,32 – 2,25 (m, 2H), 2,18 – 1,98 (m, 3H), 1,91 – 1,79 (m, 3H), 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,27 – 1,24 (m, 6H), 0,87 (q, J = 3,9 Hz, 2H). Exemplo 1-{2-ciclobutil-5- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 7,96 MS 4 GII-26 [(propan-2- (s, 1H), 7,20 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,14 (s, (ESI+) il)oxi]piridin-4-il}- 1H), 6,88 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,0, m/z 470 N-(1,2,3,4-tetra- 1,2 Hz, 1H), 4,58 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,59 (M+H)+. hidroquinolina-5- (tt, J = 10,0, 8,2 Hz, 1H), 3,23 – 3,18 (m, 2H), 3,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,36 – 2,18 (m, 4H),
sulfonil)ciclopropa 2,12 – 1,95 (m, 1H), 1,92 – 1,77 (m, 3H), 1,50 no-1-carboxamida (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,29 – 1,24 (m, 6H), 0,90 (q, J = 4,0 Hz, 2H). Exemplo 1-{5-ciclobutil-3- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,18 MS 4 GII-27 [(propan-2- (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = (ESI+) il)oxi]piridin-2-il}- 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, m/z 466 N-(quinolina-5- 1H), 8,10 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J (M+H)+. sulfonil)ciclopropa = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), no-1-carboxamida 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,39 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,58 – 3,45 (m, 1H), 2,39 – 2,26 (m, 2H), 2,19 – 1,98 (m, 3H), 1,92 – 1,83 (m, 1H), 1,48 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,0 – 0,92 (m, 8H). Exemplo 1-[5-ciclobutil-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,18 MS 4 GII-28 (morfolin-4- (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = (ESI+) il)piridin-3-il]-N- 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, m/z 493 (quinolina-5- 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J (M+H)+. sulfonil)ciclopropa = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, no-1-carboxamida 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 4,7 Hz, 5H), 2,96 – 2,91 (m, 4H), 2,35 – 2,25 (m, 2H), 2,16 – 1,98 (m, 3H), 1,92 – 1,80 (m, 1H), 1,49 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 0,99 (q, J = 3,8 Hz, 2H). Exemplo 1-[5-ciclopropil-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 7,65 MS 4 GII-29 (pirrolidin-1- (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 – 7,18 (m, 2H), 6,89 (ESI+) il)piridin-3-il]-N- (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, m/z 467 (1,2,3,4-tetra- 1H), 3,56 – 3,40 (m, 4H), 3,22 (t, J = 5,6 Hz, (M+H)+. hidroquinolina-5- 2H), 3,11 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,90 – 1,69 (m, sulfonil)ciclopropa 7H), 1,55 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 0,95 (q, J = 3,6 no-1-carboxamida Hz, 2H), 0,90 – 0,79 (m, 2H), 0,60 – 0,52 (m, 2H). Exemplo 1-[5-etil-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,19 – MS 4 GII-30 (pirrolidin-1- 9,12 (m, 1H), 8,91 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), (ESI+) il)piridin-3-il]-N- 8,31 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,15 (dt, J = m/z 451 (quinolina-5- 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,84 – 7,79 (m, 1H), 7,74 (d, (M+H)+. sulfonil)ciclopropa J = 2,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), no-1-carboxamida 7,44 (dd, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 3,47 – 3,40 (m, 4H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,65 –1,57 (m, 6H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,17 –1,12 (m, 2H). Exemplo 1-[5-etil-2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm 8,91 (d, MS 6 GII-31 (pirrolidin-1- J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 – 7,91 (m, 2H), 7,70 (t, J (ESI+) il)piridin-3-il]-N-(2- = 7,9 Hz, 1H), 7,64 – 7,57 (m, 2H), 7,46 (d, J m/z 465 metilquinolina-5- = 8,8 Hz, 1H), 3,30 – 3,15 (m, 4H), 2,67 (s, (M+H)+.
sulfonil)ciclopropa 3H), 2,55 – 2,45 (m, 2H), 1,55 – 1,32 (m, 6H), no-1-carboxamida 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,09 – 0,98 (m, 2H). Exemplo 1-[5-etil-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,04 MS 4 GII-32 (morfolin-4- (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22 – 8,15 (m, 1H), 8,04 (ESI+) il)piridin-3-il]-N-(2- (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), m/z 481 metilquinolina-5- 7,77 – 7,68 (m, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 3,50 (M+H)+. sulfonil)ciclopropa – 3,43 (m, 4H), 2,98 – 2,88 (m, 4H), 2,74 (s, no-1-carboxamida 3H), 2,54 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,50 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,00 (q, J = 3,8 Hz, 2H). Exemplo 1-[2-(pirrolidin-1- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,17 MS 4 GII-33 il)piridin-3-il]-N- (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = (ESI+) (quinolina-5- 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, m/z 423 sulfonil)ciclopropa 1H), 8,08 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,79 – 7,69 (M+H)+. no-1-carboxamida (m, 2H), 7,54 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 1,50 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,41 – 1,31 (m, 4H), 0,90 (q, J = 3,2 Hz, 2H). Exemplo N-(2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,06 MS 4 GII-34 metilquinolina-5- (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), (ESI+) sulfonil)-1-[2- 7,85 – 7,75 (m, 3H), 7,68 (d, J = 6,3 Hz, 1H), m/z 437 (pirrolidin-1- 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 6,7 Hz, (M+H)+. il)piridin-3- 1H), 3,54 – 3,40 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,76 (s, il]ciclopropano-1- 3H), 1,69 – 1,57 (m, 6H), 1,20 – 1,13 (m, 2H). carboxamida Exemplo 1-[5-etil-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,65 MS GII-35 (pirrolidin-1- (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), (ESI+) il)piridin-3-il]-N- 7,20 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,9 m/z 455 (1,2,3,4-tetra- Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 3,57 – (M+H)+. hidroquinolina-5- 3,44 (m, 4H), 3,25 – 3,18 (m, 2H), 3,11 (t, J = sulfonil)ciclopropa 6,4 Hz, 2H), 2,49 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,85 – no-1-carboxamida 1,79 (m, 4H), 1,68 (dd, J = 5,9, 1,9 Hz, 2H), 1,58 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,02 – 0,99 (m, 2H). Exemplo 1-[5-metil-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,07 MS 4 GII-36 (pirrolidin-1- (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,3, 1,2 (ESI+) il)piridin-3-il]-N-(2- Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,73 m/z 451 metilquinolina-5- (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,3, 0,9 (M+H)+. sulfonil)ciclopropa Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = no-1-carboxamida 2,3 Hz, 1H), 3,22 – 3,14 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,54 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,47 – 1,39 (m, 4H), 0,95 (q, J = 3,5 Hz, 2H).
Exemplo N-(1H-indol-4- 1HRMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,65 – MS GII-37 sulfonil)-1-[5- 7,56 (m, 2H), 7,49 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), (ESI+) metil-2-(pirrolidin- 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,1 Hz, m/z 425 1-il)piridin-3- 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 3,1, (M+H)+. il]ciclopropano-1- 0,9 Hz, 1H), 3,27 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 2,13 (s, carboxamida 3H), 1,60 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,52 (dq, J = 9,1, 5,7, 4,5 Hz, 4H), 0,95 (q, J = 3,6 Hz, 2H). Exemplo 1-[5-metil-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,24 – MS 4 GII-38 (pirrolidin-1- 9,17 (m, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), (ESI+) il)piridin-3-il]-N- 8,29 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 m/z 437 (quinolina-5- Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,63 – (M+H)+. sulfonil)ciclopropa 7,55 (m, 2H), 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,18 (d, no-1-carboxamida J = 6,3 Hz, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,55 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,48 – 1,37 (m, 4H), 0,96 (q, J = 3,5 Hz, 2H). Exemplo 1-(3-ciclopropil-5- 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,92 MS GII-39 metilpiridin-2-il)-N- (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,4, 0,9 (ESI+) (1H-indol-4- Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,29 m/z 396 sulfonil)ciclopropa (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), (M+H)+. no-1-carboxamida 6,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,92 (tt, J = 8,5, 5,3 Hz, 1H), 1,67 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,09 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 0,72 – 0,61 (m, 2H), 0,55 – 0,46 (m, 2H). Exemplo 1-[5-metoxi-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,23 MS 4 GII-40 (pirrolidin-1- (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = (ESI+) il)piridin-3-il]-N- 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, m/z 453 (quinolina-5- 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J (M+H)+. sulfonil)ciclopropa = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,63 – 7,54 (m, 2H), 7,17 no-1-carboxamida (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,12 (q, J = 5,8, 4,6 Hz, 4H), 1,55 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,48 – 1,37 (m, 4H), 0,98 (q, J = 3,7 Hz, 2H). Exemplo 1-[2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm 9,04 MS 6 GII-41 (dimetilamino)-5- (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 8,96 – 8,91 (m, 1H), (ESI+) metilpiridin-3-il]-N- 8,16 – 8,06 (m, 2H), 7,85 – 7,70 (m, 2H), 7,61 m/z 411 (quinolina-5- – 7,53 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,60 (M+H)+. sulfonil)ciclopropa (s, 6H), 1,29 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 0,89 – 0,83 no-1-carboxamida (m, 2H). Exemplo 1-[5-metoxi-2-(2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 8,86 MS 4 GII-42 metoxietoxi)piridin (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 7,4, 1,3 (ESI+) -3-il]-N-(2- Hz, 1H), 8,27 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,90 m/z 472 metilquinolina-5- (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,9 Hz, (M+H)+. sulfonil)ciclopropa 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,0 no-1-carboxamida Hz, 1H), 4,01 – 3,94 (m, 2H), 3,84 (s, 3H),
3,22 (s, 3H), 3,21 – 3,17 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,43 – 1,35 (m, 2H), 1,08 – 1,01 (m, 2H). Exemplo N-(1H-indol-4- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 7,78 MS 4 GII-43 sulfonil)-1-[5- (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,76 – 7,70 (m, 2H), (ESI+) metoxi-2-(2- 7,45 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,31 – 7,21 (m, 2H), m/z 446 metoxietoxi)piridin 6,74 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 4,06 – 3,99 (m, (M+H)+. -3-il]ciclopropano- 2H), 3,83 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,21 – 3,14 (m, 1-carboxamida 2H), 1,45 – 1,37 (m, 2H), 1,04 (q, J = 4,5 Hz, 2H). Exemplo 1-[5-metoxi-2-(2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,03 – MS 4 GII-44 metoxietoxi)piridin 8,96 (m, 2H), 8,48 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), (ESI+) -3-il]-N-(quinolina- 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 7,4 m/z 458 5- Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,69 – 7,61 (M+H)+. sulfonil)ciclopropa (m, 1H), 7,24 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,01 – 3,94 no-1-carboxamida (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,25 – 3,17 (m, 5H), 1,43 – 1,34 (m, 2H), 1,05 (q, J = 4,5 Hz, 2H). Exemplo N-(1H-indol-4- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 7,79 MS 4 GII-45 sulfonil)-1-[2- (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 8,1, 0,9 (ESI+) metoxi-5-(2- Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,47 (d, J = 3,1 Hz, 1H), m/z 446 metoxietoxi)piridin 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 3,1, 0,9 (M+H)+. -4-il]ciclopropano- Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 – 1-carboxamida 3,68 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,11 – 3,04 (m, 2H), 1,45 – 1,38 (m, 2H), 1,10 – 1,03 (m, 2H). Exemplo 1-[2-metoxi-5-(2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 8,88 MS 4 GII-46 metoxietoxi)piridin (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 7,5, 1,2 (ESI+) -4-il]-N-(2- Hz, 1H), 8,27 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,90 m/z 472 metilquinolina-5- (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (d, (M+H)+. sulfonil)ciclopropa J = 8,9 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), no-1-carboxamida 3,75 – 3,68 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,16 – 3,09 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,42 – 1,35 (m, 2H), 1,10 – 1,03 (m, 2H). 1 Exemplo 1-[2- H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,99 MS GII-47 (dimetilamino)-5- (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,93 (dt, J = 8,8, 1,2 (ESI+) etilpiridin-3-il]-N- Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,38 m/z 425 (quinolina-5- (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,3 Hz, (M+H)+. sulfonil)ciclopropa 1H), 8,12 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, no-1-carboxamida 1H), 7,48 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 2,94 (s, 6H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,55 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,11 (q, J = 4,3 Hz, 2H).
Exemplo 1-[2- 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,76 MS GII-48 (dimetilamino)-5- (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 7,5, 1,2 (ESI+)
etilpiridin-3-il]-N- Hz, 1H), 8,26 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,19 m/z 439 (2-metilquinolina- (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, (M+H)+. 5- 1H), 7,36 – 7,29 (m, 2H), 2,92 (s, 6H), 2,75 (s, sulfonil)ciclopropa 3H), 2,61 – 2,54 (m, 2H), 1,54 (q, J = 4,2 Hz, no-1-carboxamida 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,11 (q, J = 4,3 Hz, 2H). Exemplo 1-[2- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm 11,60 MS 6 GII-49 (dimetilamino)-5- (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = (ESI+) etilpiridin-3-il]-N- 8,1 Hz, 1H), 7,62 – 7,54 (m, 2H), 7,30 (d, J = m/z 413 (1H-indol-4- 2,3 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 – (M+H)+. sulfonil)ciclopropa 6,82 (m, 1H), 2,52 (s, 6H), 2,52 – 2,48 (m, no-1-carboxamida 2H), 1,37 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,10 (q, J = 4,4 Hz, 2H). Exemplo 1-[2-(2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 8,83 MS 4 GII-50 metoxietoxi)-5- (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 7,5, 1,2 (ESI+) metilpiridin-3-il]-N- Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,92 – m/z 456 (2-metilquinolina- 7,83 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 – (M+H)+. 5- 7,37 (m, 1H). 4,01 – 3,94 (m, 2H), 3,19 (s, sulfonil)ciclopropa 3H), 3,19 – 3,15 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,24 (s, no-1-carboxamida 3H), 1,36 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,04 – 0,98 (m, 2H). Exemplo 1-{2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,08 MS 4 GII-51 (dimetilamino)-6- (dt, J = 8,7, 1,3 Hz, 1H), 9,02 – 8,94 (m, 1H), (ESI+) [(propan-2- 8,44 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,30 (dt, J = m/z 455 il)oxi]piridin-3-il}- 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, (M+H)+. N-(quinolina-5- 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J sulfonil)ciclopropa = 8,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,26 no-1-carboxamida (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 2,96 (s, 1H), 2,81 (s, 6H), 1,43 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,35 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,10 (q, J = 4,1 Hz, 2H). Exemplo 1-[2-(2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,04 – MS 4 GII-52 metoxietoxi)-5- 8,96 (m, 2H), 8,49 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), (ESI+) metilpiridin-3-il]-N- 8,37 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = m/z 442 (quinolina-5- 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,4, 1,0 Hz, (M+H)+. sulfonil)ciclopropa 1H), 7,65 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 1H), 7,45 – no-1-carboxamida 7,40 (m, 1H). 4,03 – 3,96 (m, 2H), 3,25 – 3,17 (m, 5H), 2,28 (s, 3H), 1,41 – 1,35 (m, 2H), 1,07 – 1,00 (m, 2H). Exemplo N-(1H-indol-4- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 7,72 MS 4 GII-53 sulfonil)-1-[2-(2- (dd, J = 2,4, 1,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,5, 0,9 (ESI+) metoxietoxi)-5- Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,40 – m/z 430 metilpiridin-3- 7,35 (m, 1H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,14 (t, (M+H)+. il]ciclopropano-1- J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), carboxamida 4,17 – 4,09 (m, 2H), 3,38 – 3,34 (m, 3H), 3,29
(s, 3H), 2,22 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,47 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). Exemplo 1-(5-etil-2-{4- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,19 MS 4 GII-54 [(propan-2- (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = (ESI+) il)oxi]piperidin-1- 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, m/z 523 il}piridin-3-il)-N- 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,84 – 7,74 (M+H)+. (quinolina-5- (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,45 sulfonil)ciclopropa (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,68 (hept, J = 6,1 Hz, no-1-carboxamida 1H), 3,39 – 3,22 (m, 3H). 2,61 (ddd, J = 12,9, 10,2, 2,8 Hz, 2H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,50 (dq, J = 14,3, 3,8 Hz, 4H), 1,32 (dtd, J = 12,9, 9,5, 3,6 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,97 (q, J = 3,7 Hz, 2H). Exemplo 1-(5-etil-2-{4- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,05 MS 4 GII-55 [(propan-2- (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,3, 1,2 (ESI+) il)oxi]piperidin-1- Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,80 m/z 537 il}piridin-3-il)-N-(2- (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, (M+H)+. metilquinolina-5- 1H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 3,69 (hept, J = 6,1 sulfonil)ciclopropa Hz, 1H), 3,35 (dt, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 3,29 – no-1-carboxamida 3,22 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,60 (ddd, J = 12,9, 10,3, 2,7 Hz, 2H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,50 (dq, J = 14,7, 4,0 Hz, 4H), 1,37 – 1,29 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,97 (q, J = 3,7 Hz, 2H). Exemplo 1-[5-etil-2-(2- 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,70 MS GII-56 metoxietoxi)piridin (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,39 – 8,32 (m, 1H), 8,23 (ESI+) -3-il]-N-(2- (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, m/z 470 metilquinolina-5- 1H), 7,78 – 7,69 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, (M+H)+. sulfonil)ciclopropa 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,42 – 4,35 (m, no-1-carboxamida 2H), 3,56 – 3,49 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,50 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,45 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,94 (q, J = 4,4 Hz, 2H). 1 Exemplo 1-[5-etil-2-(4- H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,96 MS GII-57 metoxipiperidin-1- (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,83 (ddd, J = 8,8, (ESI+) il)piridin-3-il]-N- 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, m/z 495 (quinolina-5- 1H), 8,35 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,23 – 8,17 (M+H)+. sulfonil)ciclopropa (m, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,42 no-1-carboxamida (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,45 – 3,37 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,02 (ddd, J = 12,2, 8,6, 3,3 Hz, 2H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,03 – 1,91 (m, 2H), 1,74 (dtd, J = 12,7, 8,1, 3,5 Hz, 2H), 1,55 (q, J = 4,2 Hz,
2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,12 (q, J = 4,3 Hz, 2H). Exemplo 1-[5-etil-2-(4- 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,57 MS GII-58 metoxipiperidin-1- (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = (ESI+) il)piridin-3-il]-N- 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,64 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), m/z 483 (1H-indol-4- 7,35 (dd, J = 2,8, 1,2 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,9 (M+H)+. sulfonil)ciclopropa Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 3,1, 2,0, 0,9 Hz, 1H), no-1-carboxamida 3,33 (s, 3H), 3,28 (td, J = 8,1, 4,1 Hz, 2H), 2,87 (ddd, J = 12,4, 9,2, 3,1 Hz, 2H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,85 – 1,76 (m, 2H), 1,56 (dq, J = 12,0, 4,0 Hz, 5H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,14 (q, J = 4,2 Hz, 2H). Exemplo 1-{5-etil-2-[4- 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,96 MS GII-59 (metoximetil)piperi (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,92 (dt, J = 8,8, 1,3 (ESI+) din-1-il]piridin-3- Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,37 m/z 509 il}-N-(quinolina-5- (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,3 Hz, (M+H)+. sulfonil)ciclopropa 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J no-1-carboxamida = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 13,0, 3,5 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,95 (td, J = 12,4, 2,4 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,80 – 1,66 (m, 3H), 1,55 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,48 – 1,33 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,09 (q, J = 4,3 Hz, 2H).
TABELA 5
RMN MS Exempl 1-[3-cloro-5- 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,08 LC/MS o GIII-1 (trifluorometil)piridi (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,99 (dd, J = 4,3, 1,6 (ESI+) n-2-il]-N- Hz, 1H), 8,73 (dt, J = 2,8, 1,4 Hz, 1H), 8,46 m/z (quinolina-5- (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,33 (dt, J = 8,5, 1,1 456 e sulfonil)ciclopropa Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 32,2, 2,1 Hz, 1H), 7,92 458 no-1-carboxamida (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 4,3 (M+H)+ Hz, 1H), 1,53 (q, J = 4,4, 4,0 Hz, 2H), 1,38 (q, . J = 4,8, 4,4 Hz, 2H). Exempl 1-[5-cloro-2- 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 9,10 LC/MS o GIII-2 (trifluorometil)piridi (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 8,7, 1,5 (ESI+) n-3-il]-N- Hz, 1H), 8,55 – 8,47 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,5, m/z (quinolina-5- 7,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, 456 sulfonil)ciclopropa J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 1,75 – 1,64 (M+H)+ no-1-carboxamida (m, 2H), 1,24 – 1,13 (m, 2H). . 1 Exempl N-(1H-indol-4- H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,74 (s, LC/MS o GIII-3 sulfonil)-1-{6- 1H), 7,61 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,50 (dt, J (ESI+)
metoxi-4-[(propan- = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), m/z 2-il)oxi]piridin-3- 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 3,1, 1,0 430 il}ciclopropano-1- Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,51 (hept, J = 6,0 Hz, (M+H)+ carboxamida 1H), 3,85 (s, 3H), 1,50 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,13 . (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,82 (q, J = 3,8 Hz, 2H). Exempl 1-(3-ciclopropil-5- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,19 LC/MS 4 o GIII-4 metilpiridin-2-il)-N- (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = (ESI+) (quinolina-5- 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), m/z sulfonil)ciclopropa 8,10 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,94 – 7,87 (m, 408 no-1-carboxamida 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J (M+H)+ = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), . 2,22 (s, 3H), 1,78 (tt, J = 8,4, 5,3 Hz, 1H), 1,57 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,07 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 0,63 – 0,53 (m, 2H), 0,51 – 0,43 (m, 2H). Exempl 1-[2-cloro-5-(2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,07 LC/MS 4 o GIII-5 metilpropoxi)piridin (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 9,00 (dd, J = 4,3, 1,6 (ESI+) -3-il]-N-(quinolina- Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,34 m/z 5- (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,9 Hz, 460 e sulfonil)ciclopropa 1H), 7,92 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J 462 no-1-carboxamida = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,9 Hz, 1H), (M+H)+ 3,85 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,10 (dp, J = 13,2, 6,6 . Hz, 1H), 1,55 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,17 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,06 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exempl 1-(4-etilpiridin-3-il)- 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,14 LC/MS o GIII-6 N-(quinolina-5- (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = (ESI+) sulfonil)ciclopropa 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 3,8, 1,4 Hz, 2H), m/z no-1-carboxamida 8,14 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 381 7,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), (M+H)+ 7,22 – 7,10 (m, 1H), 2,44 (q, J = 7,6 Hz, 2H), . 1,58 – 1,50 (m, 2H), 1,02 – 0,88 (m, 5H). Exempl 1-(2-fluoro-5- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 7,84 (s, LC/MS 4 o GIII-7 metilpiridin-4-il)-N- 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,96 – 6,86 (ESI+) (1,2,3,4-tetra- (m, 2H), 6,59 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 3,26 – m/z hidroquinolina-5- 3,19 (m, 2H), 3,08 – 2,98 (m, 6H), 2,25 (d, J = 390 sulfonil)ciclopropa 1,0 Hz, 3H), 1,89 – 1,79 (m, 2H), 1,56 (q, J = (M+H)+ no-1-carboxamida 3,8 Hz, 2H), 0,94 (q, J = 3,9 Hz, 2H). . Exempl 1-(6-metoxi-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,15 LC/MS 4 o GIII-8 metilpiridin-3-il)-N- (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = (ESI+) (quinolina-5- 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), m/z sulfonil)ciclopropa 8,14 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 398 no-1-carboxamida 7,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), (M+H)+ 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,3, 0,7 . Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,48 (q, J = 3,4 Hz, 2H), 0,85 (q, J = 3,4 Hz, 2H).
Exempl 1-[5-ciclopropil-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,21 LC/MS o GIII-9 (4-metilpiperazin- (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = (ESI+) 1-il)piridin-3-il]-N- 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), m/z (quinolina-5- 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,85 – 7,75 (m, 492 sulfonil)ciclopropa 2H), 7,62 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = (M+H)+ no-1-carboxamida 2,4 Hz, 1H), 3,05 – 2,98 (m, 4H), 2,35 – 2,17 . (m, 7H), 1,84 (tt, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H), 1,51 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,00 – 0,87 (m, 4H), 0,68 – 0,58 (m, 2H). Exempl 1-[5-ciclopropil-2- LC/MS o GIII- (trifluorometil)piridi (ESI+) 10 n-3-il]-N- m/z (quinolina-5- 462 sulfonil)ciclopropa (M+H)+ no-1-carboxamida .
Exempl 1-[2-metoxi-5-(2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,07 – LC/MS o GIII- metoxietoxi)piridin- 8,97 (m, 2H), 8,48 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), (ESI+) 11 4-il]-N-(quinolina- 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 7,4 m/z 5- Hz, 1H), 7,73 – 7,60 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,89 458 sulfonil)ciclopropa (s, 3H), 3,75 – 3,60 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,17 (M+H)+ no-1-carboxamida – 3,07 (m, 2H), 1,42 – 1,34 (m, 2H), 1,06 (q, J . = 4,5 Hz, 2H). Exempl 1-(2,4- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm 11,42 (s, LC/MS 6 o GIII- dimetoxipirimidin- 1H), 8,17 (s, 1H), 7,07 – 6,96 (m, 2H), 6,70 (ESI+) 12 5-il)-N-(1,2,3,4- (dd, J = 6,9, 2,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, m/z tetra- 3H), 3,19 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,4 419 hidroquinolina-5- Hz, 2H), 1,78 (p, J = 6,1 Hz, 2H), 1,33 (q, J = (M+H)+ sulfonil)ciclopropa 4,1 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,2 Hz, 2H). . no-1-carboxamida Exempl 1-{2-cloro-5- 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,11 – LC/MS o GIII- [(propan-2- 9,03 (m, 1H), 8,99 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), (ESI+) 13 il)oxi]piridin-3-il}-N- 8,45 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,33 (dt, J = 8,6, m/z (quinolina-5- 1,1 Hz, 1H), 7,97 – 7,86 (m, 2H), 7,68 (dd, J = 446 e sulfonil)ciclopropa 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,67 448 no-1-carboxamida (p, J = 6,0 Hz, 1H), 1,54 (q, J = 4,5 Hz, 2H), (M+H)+ 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,15 (q, J = 4,5 Hz, . 2H). Exempl 1-[5-(2,2- 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,72 LC/MS o GIII- difluoroetoxi)-2- (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,45 – 8,39 (m, 1H), 8,33 (ESI+) 14 metoxipiridin-4-il]- (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, m/z N-(2- 1H), 7,78 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,64 478 metilquinolina-5- (s, 1H), 5,63 (tt, J = 54,9, 4,0 Hz, 2H). 4,01 (td, (M+H)+ J = 12,7, 4,1 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,81 (s, .
sulfonil)ciclopropa 3H), 1,54 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,04 (q, J = 4,5 no-1-carboxamida Hz, 2H). Exempl 1-(6-metoxi-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 7,48 (d, LC/MS 4 o GIII- metilpiridin-3-il)-N- J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), (ESI+) 15 (1,2,3,4-tetra- 6,90 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,1, 1,2 m/z hidroquinolina-5- Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 402 sulfonil)ciclopropa 3H), 3,23 – 3,16 (m, 2H), 3,03 (t, J = 6,4 Hz, (M+H)+ no-1-carboxamida 2H), 2,39 (s, 3H), 1,88 – 1,74 (m, 2H), 1,55 (q, . J = 3,4 Hz, 2H), 0,89 (q, J = 3,5 Hz, 2H). Exempl 1-(2-fluoro-5- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,11 LC/MS 4 o GIII- metilpiridin-4-il)-N- (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = (ESI+) 16 (quinolina-5- 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), m/z sulfonil)ciclopropa 8,14 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,84 – 7,76 (m, 386 no-1-carboxamida 2H), 7,58 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = (M+H)+ 1,4 Hz, 1H), 1,97 (t, J = 1,0 Hz, 3H), 1,48 (q, J . = 3,8 Hz, 2H), 0,90 (q, J = 3,8 Hz, 2H). Exempl 1-(6-metoxi-4- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 7,85 (s, LC/MS 4 o GIII- metilpiridin-3-il)-N- 1H), 7,20 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,89 (t, J = (ESI+) 17 (1,2,3,4-tetra- 7,9 Hz, 1H), 6,60 – 6,53 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), m/z hidroquinolina-5- 3,24 – 3,17 (m, 2H), 3,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 402 sulfonil)ciclopropa 2,27 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,88 – 1,77 (m, 2H), (M+H)+ no-1-carboxamida 1,54 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 0,89 (q, J = 3,3 Hz, . 2H). Exempl 1-[5-(2,2- 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 9,06 LC/MS o GIII- difluoroetoxi)-2- (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,83 (ddd, J = 8,8, (ESI+) 18 metoxipiridin-4-il]- 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), m/z N-(quinolina-5- 8,44 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,5, 464 sulfonil)ciclopropa 7,5 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 4,2 (M+H)+ no-1-carboxamida Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,63 (tt, J = 54,9, 4,0 Hz, . 1H), 3,98 (td, J = 12,7, 4,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,54 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,04 (q, J = 4,5 Hz, 2H). 1 Exempl 1-[5- H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 9,04 LC/MS o GIII- (difluorometoxi)-2- (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,83 (ddd, J = 8,7, (ESI+) 19 metoxipiridin-4-il]- 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), m/z N-(quinolina-5- 8,42 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,3 450 sulfonil)ciclopropa Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,57 (M+H)+ no-1-carboxamida (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,14 (t, . J = 72,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,54 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,5 Hz, 2H). Exempl 1-[5-ciclopropil-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,02 LC/MS 4 o GIII- (morfolin-4- (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 (ESI+) 20 il)piridin-3-il]-N-(2- Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,82 (d, m/z metilquinolina-5- J = 2,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 493 sulfonil)ciclopropa 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, (M+H)+ no-1-carboxamida 1H), 3,50 – 3,43 (m, 4H), 2,95 – 2,89 (m, 4H), . 2,74 (s, 3H), 1,82 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,48 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 0,98 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,95 – 0,86 (m, 2H), 0,64 – 0,55 (m, 2H). Exempl 1-[2-cloro-6- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 8,75 – LC/MS 4 o GIII- (trifluorometil)piridi 8,67 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), (ESI+) 21 n-3-il]-N- 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 – 7,85 (m, 2H), m/z (naftaleno-1- 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 – 7,46 (m, 3H), 455 e sulfonil)ciclopropa 1,57 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,98 (q, J = 4,0 Hz, 457 no-1-carboxamida 2H). (M+H)+ . Exempl 1-[5- 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,91 LC/MS o GIII- (difluorometoxi)-2- (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,09 (ddd, J = 8,5, (ESI+) 22 metoxipiridin-4-il]- 3,0, 1,1 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,60 m/z N-(2- (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 464 metilquinolina-5- 1H), 6,62 – 6,23 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,77 (s, (M+H)+ sulfonil)ciclopropa 3H), 1,49 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,0 . no-1-carboxamida Hz, 2H). Exempl 1-[5-etil-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,19 LC/MS 4 o GIII- (morfolin-4- (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 4,3, 1,7 (ESI+) 23 il)piridin-3-il]-N- Hz, 1H), 8,32 – 8,25 (m, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 m/z (quinolina-5- Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,84 – 7,76 467 sulfonil)ciclopropa (m, 1H), 7,60 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,47 (d, (M+H)+ no-1-carboxamida J = 2,4 Hz, 1H), 3,52 – 3,45 (m, 4H), 2,99 – . 2,92 (m, 4H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,52 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,02 (q, J = 3,8 Hz, 2H). Exempl 1-(2,4- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,14 LC/MS 4 o GIII- dimetoxipirimidin- (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = (ESI+) 24 5-il)-N-(quinolina- 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), m/z 5- 8,14 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 414 sulfonil)ciclopropa 7,80 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = (M+H)+ no-1-carboxamida 8,7, 4,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), . 1,36 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H). Exempl 1-[5-ciclopropil-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,18 LC/MS 4 o GIII- (morfolin-4- (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = (ESI+) 25 il)piridin-3-il]-N- 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), m/z (quinolina-5- 8,14 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,4 479 sulfonil)ciclopropa Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,60 (M+H)+ no-1-carboxamida (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,5 Hz, . 1H), 3,51 – 3,44 (m, 4H), 2,97 – 2,92 (m, 4H), 1,84 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,50 (q, J = 3,7
Hz, 2H), 1,00 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,97 – 0,91 (m, 2H), 0,66 – 0,58 (m, 2H). Exempl 1-[5-metil-2-(4- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,21 (d, LC/MS 4 o GIII- metilpiperazin-1- J = 8,7 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), (ESI+) 26 il)piridin-3-il]-N- 8,34 – 8,28 (m, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), m/z (quinolina-5- 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,85 – 7,77 (m, 1H), 466 sulfonil)ciclopropa 7,61 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,3 (M+H)+ no-1-carboxamida Hz, 1H), 3,18 – 3,08 (m, 4H), 2,70 – 2,52 (m, . 4H), 2,52 – 2,40 (m, 3H). 2,24 (s, 3H), 1,47 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,97 (q, J = 3,8 Hz, 2H). Exempl 1-[5-ciclopropil-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,08 – LC/MS 4 o GIII- (4-metilpiperazin- 8,99 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), (ESI+) 27 1-il)piridin-3-il]-N- 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,4 m/z (2-metilquinolina- Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,49 (d, 506 5- J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,13 (M+H)+ sulfonil)ciclopropa – 3,04 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,65 – 2,49 (m, . no-1-carboxamida 4H), 2,43 (s, 3H), 1,83 (ddd, J = 13,6, 8,5, 5,1 Hz, 1H), 1,47 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 0,98 – 0,87 (m, 4H), 0,68 – 0,58 (m, 2H). Exempl 1-[2-cloro-6- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 7,94 (d, LC/MS 4 o GIII- (trifluorometil)piridi J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (ESI+) 28 n-3-il]-N-(1,2,3,4- (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,9 Hz, m/z tetra- 1H), 6,59 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 3,26 – 3,19 460 e hidroquinolina-5- (m, 2H), 3,10 – 3,06 (m, 2H), 1,87 (p, J = 6,3 462 sulfonil)ciclopropa Hz, 2H), 1,63 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,02 (q, J = (M+H)+ no-1-carboxamida 4,0 Hz, 2H). . Exempl 1-[2-cloro-6- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,14 LC/MS 4 o GIII- (trifluorometil)piridi (dt, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 (ESI+) 29 n-3-il]-N- Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,14 m/z (quinolina-5- (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 456 e sulfonil)ciclopropa 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 458 no-1-carboxamida 7,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), (M+H)+ 1,55 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,98 (q, J = 4,0 Hz, . 2H). Exempl 1-(6-amino-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,23 – LC/MS 4 o GIII- metoxipiridin-3-il)- 9,15 (m, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), (ESI+) 30 N-(quinolina-5- 8,27 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, m/z sulfonil)ciclopropa 1,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 399 no-1-carboxamida 7,59 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,9 (M+H)+ Hz, 1H), 6,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), . 1,34 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 0,75 (q, J = 3,7 Hz, 2H).
Exempl 1-[5-ciclobutil-2-(4- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,16 – LC/MS o GIII- metilpiperazin-1- 9,07 (m, 1H), 8,97 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), (ESI+) 31 il)piridin-3-il]-N- 8,12 – 8,03 (m, 2H), 7,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), m/z (quinolina-5- 7,77 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 506 sulfonil)ciclopropa 8,7, 4,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,47 (M+H)+ no-1-carboxamida (p, J = 8,7 Hz, 1H), 3,27 – 3,12 (m, 4H), 2,79 – . 2,63 (m, 4H), 2,31 (ddt, J = 11,0, 8,3, 4,7 Hz, 2H), 2,18 – 1,95 (m, 3H), 1,94 – 1,80 (m, 1H), 1,34 (q, J = 3,2 Hz, 2H), 0,86 (q, J = 3,5 Hz, 2H). Exempl 1-[5-ciclobutil-2-(4- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,06 (d, LC/MS 4 o GIII- metilpiperazin-1- J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,03 (ESI+) 32 il)piridin-3-il]-N-(2- (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 3,0 Hz, 1H), m/z metilquinolina-5- 7,72 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 – 7,44 (m, 2H), 520 sulfonil)ciclopropa 3,52 – 3,39 (m, 1H), 3,10 – 2,93 (m, 4H), 2,74 (M+H)+ no-1-carboxamida (s, 3H), 2,42 – 2,24 (m, 4H), 2,15 – 1,95 (m, . 3H), 1,91 – 1,83 (m, 1H), 1,51 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 0,96 (q, J = 3,8 Hz, 2H). Exempl 1-[5-etil-2-(4- 1H RMN (400 MHz, metanol-d ) δ ppm 9,21 LC/MS 4 o GIII- metilpiperazin-1- (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = (ESI+) 33 il)piridin-3-il]-N- 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), m/z (quinolina-5- 8,14 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 480 sulfonil)ciclopropa Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,61 (M+H)+ no-1-carboxamida (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, . 1H), 3,16 – 3,07 (s, 4H), 2,65 – 2,48 (m, 6H), 2,43 (s, 3H), 1,49 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,98 (q, J = 3,8 Hz, 2H). Exempl 1-(5-cloro-2- 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,97 LC/MS o GIII- fluoropiridin-3-il)- (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,79 – 8,64 (m, 1H), 8,34 – (ESI+) 34 N-(quinolina-5- 8,16 (m, 2H), 7,97 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,70 – m/z sulfonil)ciclopropa 7,57 (s, 1H), 7,41 – 7,31 (m, 2H), 1,48 – 1,43 406 e no-1-carboxamida (m, 2H), 1,01 – 0,90 (m, 2H). 408 (M+H)+ . 1 Exempl 1-{5-(hidroximetil)- H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,06 LC/MS o GIII- 2-[(propan-2- (ddd, J = 8,8, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,98 (dd, J = (ESI+) 35 il)oxi]piridin-3-il}-N- 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), m/z (quinolina-5- 8,33 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,3 442 sulfonil)ciclopropa Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,65 (M+H)+ no-1-carboxamida (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,4 Hz, . 1H), 5,06 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 1,39 – 1,34 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,03 – 0,98 (m, 2H).
Exempl 1-[5-ciclopropil-2- 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,83 (d, LC/MS o GIII- (4-metilpiperazin- J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), (ESI+) 36 1-il)piridin-3-il]-N- 7,50 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,1 m/z (1H-indol-4- Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 480 sulfonil)ciclopropa 7,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), (M+H)+ no-1-carboxamida 4,83 (s, 6H), 3,08 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 2,48 (t, J . = 4,9 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,82 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,55 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 0,98 – 0,85 (m, 4H), 0,68 – 0,59 (m, 2H).
EXEMPLOS BIOLÓGICOS Determinação de Atividade Biológica
[01167] Ensaio de Peroxidase de Rabanete de Cavalo com Expressão na Superfície Celular (CSE-HRP)
[01168] Um ensaio celular para medir a expressão da superfície celular F508delCFTR após a correção com compostos de teste sem ou com um cocorretor (2 µM de ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico), foi desenvolvido na linha celular epitelial derivada de pulmão humano (CFBE41o-) (Veit G et al., (2012) Mol Biol Cell. 23(21): 4188-4202). O desenvolvimento foi alcançado expressando a mutação F508delCFTR ao longo de uma peroxidase de rábano silvestre (HRP) na quarta alça exofacial e medindo a atividade da HRP usando a leitura de luminescência dessas células, CFBE41o-F508delCFTR-HRP, que foram incubadas de um dia para o outro com os compostos de corretor de teste ou sem o cocorretor. Para este ensaio primário, as células CFBE41o-F508delCFTR-HRP foram colocadas em placas de 384 poços (Greiner Bio-one; Cat 781080) a 4.000 células/poço, juntamente com 0,5 µg/ml/minuto de doxiciclina para induzir a expressão de F508delCFTR-HRP e incubado ainda a 37 °C, 5% de CO2 por 68-72 horas. Os compostos de teste foram então adicionados sem um cocorretor nas variações requeridas e incubadas por 18-24 horas a
33 °C. A maior variação de temperatura testada foi de 20 µM ou 30 M (GI-1 a GIII-36) com uma curva de resposta de variação de 8 pontos usando uma diluição de 3 vezes no teste composto sem o cocorretor. Três placas replicadas foram corridas para determinar uma EC50, Todas as placas continham controles negativos (sulfóxido de dimetila, DMSO) e controle positivo (2 µM ou 3 M (GI-1 a GIII-36) de ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro- 1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2- il]benzoico), bem como a resposta de concentração na placa do controle positivo. Após a incubação, as placas foram lavadas 5 vezes com a solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco (DPBS), seguida pela adição do substrato HRP, luminol (50 µl), e medindo a atividade da HRP usando a leitura de luminescência no leitor de placas multiescavadoras EnVision® (Perkin Elmer; número do produto 2104-0010). As contagens brutas do experimento foram analisadas usando o ensaio Accelrys® Assay Explorer v3.3.
[01169] Z’ maior que 0,5 foi usado como critério de controle de qualidade para as placas.
[01170] O Z’ é definido como: 1 - [3*SDControle Positivo + 3*SDControle Negativo/Absoluto (MédiaControle Positivo – MédiaControle Negativo)] em que "SD" é desvio padrão.
[01171] A % de atividade medida em cada uma das 8 variáveis de teste do composto foi adicionado sem ou com um cocorretor (2 µM ou 3 M (GI-1 a GIII-36) de ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7- metoxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il]benzoico) foi normalizada para o controle positivo na placa usando as fórmulas a seguir:
% de atividade (Teste composto sem cocorretor) = [(teste composto sem resposta do cocorretor - resposta DMSO) / (resposta de controle positivo - resposta DMSO)]*100 % de atividade (Teste composto com cocorretor) = [(resposta composta com cocorretor de teste - resposta DMSO) / (resposta de controle positivo - resposta DMSO)]*100 A % de atividade máxima alcançada para o teste composto, sem ou com um cocorretor em qualquer concentração testada, é apresentada na Tabela 6, juntamente com os respectivos EC50, calculados usando a seguinte curva sigmoidal geral com a variável equação de declive de Hill (descrita como Modelo 42 no Software Accelrys® Assay Explorer v3.3): y = (a - d) / (1 + (x / c)^b) + d
[01172] Curva sigmoidal geral com concentração, resposta, topo, fundo, EC50 e inclinação Hill. Este modelo descreve uma curva sigmoidal com uma linha de base ajustável, a. A equação pode ser usada para ajustar curvas em que a resposta está aumentando ou diminuindo com relação à variável independente, “x”.
"X" é uma concentração de fármaco em teste.
“y” é a resposta. “a” é a resposta máxima, e “d” é a resposta mínima “c” é o ponto de inflexão (EC50) para a curva. Ou seja, "y" está na metade das assíntotas inferior e superior quando x = c. “b” é o fator de inclinação ou coeficiente Hill. O sinal de b é positivo quando a resposta aumenta com o aumento da dose e é negativo quando a resposta diminui com o aumento da dose (inibição).
[01173] Os dados são apresentados com os qualificadores mostrados abaixo: Sem/com cocorretor EC50 (µM)
<3 +++ ≥3 e <10 ++ ≥10 +
Sem cocorretor Atividade % máxima (%) <50 + ≥50 e <150 ++ ≥150 +++
Com cocorretor Atividade % máxima (%) <150 + ≥150 e <350 ++ ≥350 +++
TABELA 6 Atividade % Atividade % EC50 (sem EC50 (com Exemplo nº máxima (sem máxima (com cocorretor) (µM) cocorretor) (µM) cocorretor) (%) cocorretor) (%) I-1 +++ +++ +++ +++ I-2 +++ +++ +++ +++ I-3 +++ +++ +++ +++ I-4 +++ +++ +++ +++ I-5 ++ +++ +++ +++ I-6 +++ +++ +++ +++ I-7 ++ +++ +++ +++ I-8 +++ +++ +++ +++ I-9 +++ +++ +++ +++ I-10 ++ +++ +++ +++ I-11 +++ +++ +++ +++ I-12 +++ +++ +++ +++ I-13 +++ +++ +++ +++ I-14 +++ +++ +++ +++ I-15 ++ +++ ++ +++ I-16 ++ +++ +++ +++ I-17 +++ +++ +++ +++ I-18 +++ +++ +++ +++ I-19 +++ +++ +++ +++ I-20 +++ +++ +++ +++ I-21 +++ +++ +++ +++ I-22 ++ +++ +++ +++ I-23 ++ +++ +++ +++
I-24 +++ +++ +++ +++ I-25 +++ +++ +++ +++ I-26 +++ +++ +++ +++ I-27 ++ +++ +++ +++ I-28 +++ +++ +++ +++ I-29 +++ +++ +++ +++ I-30 +++ +++ +++ +++ I-31 +++ +++ +++ +++ I-32 +++ +++ +++ +++ I-33 ++ +++ +++ +++ I-34 +++ +++ +++ +++ I-35 +++ +++ +++ +++ I-36 +++ +++ +++ +++ I-37 +++ +++ +++ +++ I-38 +++ +++ +++ +++ I-39 +++ +++ +++ +++ I-40 +++ +++ +++ +++ I-41 +++ +++ +++ +++ I-42 +++ +++ +++ +++ I-43 +++ +++ +++ +++ I-44 +++ +++ +++ +++ I-45 +++ +++ +++ +++ I-46 +++ +++ +++ +++ I-47 +++ +++ +++ +++ I-48 +++ +++ +++ +++ I-49 +++ +++ +++ +++ I-50 +++ +++ +++ +++ I-51 +++ +++ +++ +++ I-52 +++ +++ +++ +++ I-53 ++ +++ +++ +++ I-54 +++ +++ +++ +++ I-55 +++ +++ +++ +++ I-56 +++ +++ +++ +++ I-57 +++ +++ +++ +++ I-58 ++ +++ +++ +++ I-59 +++ +++ +++ +++ I-60 +++ +++ +++ +++ I-61 +++ +++ +++ +++ I-62 +++ +++ +++ +++ I-63 +++ +++ +++ +++ I-64 +++ +++ +++ +++ I-65 ++ +++ +++ +++ I-66 +++ +++ +++ +++
I-67 ++ +++ +++ +++ I-68 +++ +++ +++ +++ I-69 +++ +++ +++ +++ I-70 +++ +++ +++ +++ I-71 +++ +++ +++ +++ I-72 ++ +++ +++ +++ I-73 +++ +++ +++ +++ I-74 +++ +++ +++ +++ I-75 ++ +++ +++ +++ I-76 ++ +++ +++ +++ I-77 +++ +++ +++ +++ I-78 +++ +++ +++ +++ I-79 +++ +++ +++ +++ I-80 ++ +++ +++ +++ I-81 +++ +++ +++ +++ I-82 +++ +++ +++ +++ I-83 +++ +++ +++ +++ I-84 +++ +++ +++ +++ I-85 + + ++ ++ I-86 +++ +++ +++ +++ I-87 +++ +++ +++ +++ I-88 ++ +++ +++ +++ I-89 +++ +++ +++ +++ I-90 ++ ++ ++ +++ I-91 +++ +++ +++ +++ I-92 +++ +++ +++ +++ I-93 ++ +++ +++ +++ I-94 +++ +++ +++ +++ I-95 +++ +++ +++ +++ I-96 +++ +++ +++ +++ I-97 +++ +++ +++ +++ I-98 +++ +++ +++ +++ I-99 +++ +++ +++ +++ I-100 +++ +++ +++ +++ I-101 +++ +++ +++ +++ I-102 +++ +++ +++ +++ I-103 +++ +++ +++ +++ I-104 +++ +++ +++ +++ I-105 +++ +++ +++ +++ I-106 ++ +++ +++ +++ I-107 +++ +++ +++ +++ I-108 +++ +++ +++ +++ I-109 +++ +++ +++ +++
I-110 +++ +++ +++ +++ I-111 +++ +++ +++ +++ I-112 +++ +++ +++ +++ I-113 +++ +++ +++ +++ I-114 +++ +++ +++ +++ I-115 +++ +++ +++ +++ I-116 +++ +++ +++ +++ I-117 +++ +++ +++ +++ I-118 +++ +++ +++ +++ I-119 +++ +++ +++ +++ I-122 +++ +++ +++ +++ I-123 +++ +++ +++ +++ I-124 +++ +++ +++ +++ II-1 ++ +++ ++ +++ II-2 ++ +++ ++ +++ II-3 ++ +++ +++ +++ II-4 ++ ++ ++ +++ II-5 ++ + ++ ++ II-6 ++ +++ +++ +++ II-7 ++ +++ +++ +++ II-8 ++ +++ +++ +++ II-9 ++ +++ +++ +++ II-10 ++ +++ ++ +++ II-11 ++ +++ +++ +++ II-12 ++ +++ +++ +++ II-13 +++ +++ +++ +++ II-14 +++ +++ +++ +++ II-15 ++ +++ +++ +++ II-16 ++ +++ +++ +++ II-17 +++ +++ +++ +++ II-18 ++ +++ +++ +++ II-19 ++ ++ ++ +++ II-20 ++ +++ +++ +++ II-21 +++ +++ +++ +++ II-22 ++ +++ +++ +++ II-23 ++ ++ ++ +++ II-24 +++ +++ +++ +++ II-25 ++ +++ +++ +++ II-26 +++ +++ +++ +++ II-27 +++ +++ +++ +++ II-28 +++ +++ +++ +++ II-29 +++ +++ +++ +++ II-30 ++ +++ +++ +++
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III-6 + + ++ ++ III-7 + + ++ ++ III-8 + + ++ ++ III-9 + + ++ + III-10 + + + + III-11 + + + + III-12 + + ++ ++ III-13 ++ + +++ ++ III-14 + + + + III-15 ++ + ++ ++ III-16 + + + + III-17 + + + + III-19 + + + + III-20 + + + + III-22 + + ++ ++ III-23 ++ ++ ++ +++ III-24 + + + ++ III-25 + + ++ + III-26 ++ + ++ ++ III-27 + + + + III-28 + + ++ + III-29 ++ + ++ ++ III-30 + + ++ ++ III-31 + + ++ ++ III-32 ++ + ++ ++ III-33 ++ + ++ ++ III-34 + + + ++ III-35 + + + ++ III-36 + + + + III-37 + + ++ ++ III-55 + + + + III-56 + + + + III-57 + + + + III-58 + + ++ ++ III-59 + + ++ + III-61 + + ++ ++ III-62 + + + + III-63 + + ++ ++ III-64 + + + + III-66 + + ++ ++ III-67 + + + + III-68 + + +++ + III-70 + + + +
III-71 ++ ++ ++ +++ III-72 + + + + III-73 + + + + III-74 + + + + III-75 + + + + III-76 + + + + III-77 + + + + III-78 + + + + III-79 + + ++ + III-80 + + + + III-81 + + + + III-82 + + + + III-83 + + + ++ III-84 + + + + III-85 ++ ++ ++ +++ III-86 ++ + ++ ++ III-87 ++ ++ ++ +++ III-88 ++ + ++ ++ III-89 ++ + +++ ++ III-90 + + + + III-91 + +++ ++ +++ III-92 ++ +++ ++ +++ III-93 ++ +++ ++ +++ III-94 + + + + III-95 ++ +++ ++ +++ III-96 ++ ++ ++ +++ III-97 ++ +++ ++ +++ III-98 ++ +++ ++ +++ III-99 ++ ++ ++ +++ III-100 ++ +++ ++ +++ III-101 +++ +++ +++ +++ III-102 ++ +++ ++ +++ III-103 ++ +++ +++ +++ III-104 + + ++ ++ III-105 + + + + III-106 + + + + III-107 + + + + III-108 + + ++ ++ III-109 + + + + III-111 + + ++ ++ III-112 + + + + III-113 + + ++ ++ III-114 + + ++ +
III-115 + + + + III-116 + + + + III-119 + + + + III-120 + + + + III-121 + + + + III-122 ++ +++ ++ +++ III-123 ++ +++ +++ +++ III-124 ++ ++ ++ +++ III-125 ++ +++ ++ +++ III-126 +++ ++ +++ ++ III-127 ++ +++ +++ +++ III-128 ++ + ++ ++ III-129 ++ +++ ++ +++ III-130 ++ +++ +++ +++ III-131 ++ +++ ++ +++ III-132 +++ +++ +++ +++ III-133 +++ +++ +++ +++ III-134 +++ +++ +++ +++ GI-1 +++ +++ +++ +++ GI-2 +++ +++ +++ +++ GI-3 +++ +++ +++ +++ GI-4 ++ +++ +++ +++ GI-5 ++ +++ +++ +++ GI-6 ++ +++ +++ +++ GI-7 ++ +++ +++ +++ GI-8 +++ +++ +++ +++ GI-9 +++ +++ +++ +++ GI-10 +++ +++ +++ +++ GI-11 +++ +++ +++ +++ GI-12 +++ +++ +++ +++ GI-13 +++ +++ +++ +++ GI-14 ++ +++ +++ +++ GI-15 +++ +++ +++ +++ GI-16 ++ +++ +++ +++ GI-17 ++ +++ +++ +++ GI-18 ++ +++ +++ +++ GI-19 ++ +++ +++ +++ GI-20 +++ +++ +++ +++ GI-21 +++ +++ +++ +++ GI-22 +++ +++ +++ +++ GI-23 +++ +++ +++ +++ GI-24 +++ +++ +++ +++ GI-25 ++ +++ +++ +++
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GII-35 ++ +++ ++ ++ GII-36 ++ ++ ++ +++ GII-37 ++ +++ ++ +++ GII-38 ++ +++ ++ +++ GII-39 ++ ++ ++ ++ GII-40 ++ +++ ++ +++ GII-41 ++ ++ ++ +++ GII-42 ++a ++ ++ ++ GII-43 ++a ++ ++ ++ GII-44 ++a ++ ++a ++ GII-45 ++ +++ ++ +++ GII-46 ++a ++ ++ ++ GII-47 ++ +++ + +++ GII-48 ++ +++ ++ +++ GII-49 ++ +++ ++ +++ GII-50 ++a +++ ++ +++ GII-51 ++a ++ ++ ++ GII-52 ++ ++ ++ ++ GII-53 ++ +++ ++ +++ GII-54 ++ +++ ++ +++ GII-55 ++ +++ ++ +++ GII-56 ++ +++ ++ +++ GII-57 ++ +++ ++ +++ GII-58 ++ +++ ++ +++ GII-59 ++ +++ ++ +++ GIII-1 ++a + ++a ++ GIII-2 + + + + GIII-3 ++ +++ ++ +++ GIII-5 ++a + ++a ++ GIII-6 + + + + GIII-7 ++a + ++a ++ GIII-8 ++a ++ ++a ++ GIII-10 ++a ++ ++a ++ GIII-11 ++a ++ ++a ++ GIII-12 + + + + GIII-13 + + ++a ++ GIII-14 ++ +++ ++ +++ GIII-15 ++a + ++a ++ GIII-16 + + + + GIII-17 ++a ++ ++a ++ GIII-18 ++a ++ ++a ++ GIII-19 ++a ++ ++a ++ GIII-20 ++a ++ ++a ++
GIII-21 ++a ++ ++a ++ GIII-22 ++a ++ ++a ++ GIII-23 + ++ + ++ GIII-24 + + + + GIII-25 ++a ++ ++a ++ GIII-26 + + + ++ GIII-28 + + + ++ GIII-29 + + + + GIII-30 + + ++a + GIII-31 + + + + GIII-32 + + + + GIII-33 + + + + GIII-34 + + + + GIII-35 + + + + GIII-36 + + + +
[01174] ++a = dados foram relatados como > 3,00 µM
[01175] Os dados fornecidos no presente pedido demonstram que os compostos da invenção demonstram atividade in vitro e podem ser úteis in vivo no tratamento da fibrose cística.
[01176] Outros benefícios da invenção dos requerentes serão evidentes para um versado na técnica ao ler este pedido de patente.
[01177] Entende-se que a descrição detalhada acima e exemplos anexos são meramente ilustrativos e não devem ser tomados como limitações ao escopo da invenção, que é definido apenas pelas reivindicações anexas e seus equivalentes. Várias mudanças e modificações nas modalidades serão evidentes para os versados na técnica. Tais alterações e modificações, incluindo, sem limitação, aquelas relacionadas às estruturas químicas, substituintes, derivados, intermediários, sínteses, formulações, métodos ou qualquer combinação dessas alterações e modificações de uso da invenção, podem ser feitas sem se afastar do espírito e âmbito da mesma.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (I), CARACTERIZADO pelo fato de que A1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C3­C7 cicloalquila, C4­C7 cicloalquenila, e heterociclila de 4 a 7 membros; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3­C11 cicloalquila, C4­C11 cicloalquenila, e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R1 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3­C11 cicloalquila, C4­C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros são substituídos por dois ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO 2, F, Cl, Br e I; R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em R 8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; n é 0 ou 1; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila, C2­C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3­C11 cicloalquila, C4­C11 cicloalquenila, e heterociclila de 4 a 12 membros; em que o R3 C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila, e C2­C6 alquinila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1­C6 alcóxi, fenila, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que o R3 arila de
6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3­C11 cicloalquila, C4­C11 cicloalquenila, e heterociclila de 4 a 12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9,
C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1­C6 alquila;
em que o R4 C1­C6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OR10, F, Cl, Br e
I;
R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila, C2­C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3­C11 cicloalquila, C4­C11 cicloalquenila, e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R7 C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila, e
C2­C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1­C6 alcóxi,
C3­C7 cicloalquila, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R7 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3­C11 cicloalquila, C4­C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R 11,
OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11,
C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila, e C2­C6 alquinila; em que cada R8 C1­
C6 alquila, C2­C6 alquenila, e C2­C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
R12, OR12, C(O)OR12, NHR12, N(R12)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I;
R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila, C2­C6 alquinila, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3­C11 cicloalquila, C4­C11 cicloalquenila, e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R9 C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila, e
C2­C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R 13, OR13, SR13,
C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2,
NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R9 arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 11 membros, C3­C11 cicloalquila,
C4­C11 cicloalquenila, e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2,
C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN,
NO2, F, Cl, Br e I;
R10, em cada ocorrência, é, independentemente, C1­C4 alquila;
R11, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1­C6 alquila, C1­C6 alcóxi, C6­C10 arila, C3­C11 cicloalquila,
heterociclila de 4 a 12 membros, C4­C11 cicloalquenila, e heteroarila de 5 a 6 membros;
em que cada R11 C1­C6 alquila e C1­C6 alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em
C1­C6 alcóxi, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R11 C6­C10 arila, C3­C11 cicloalquila, heterociclila de 4 a 12 membros, C4­C11 cicloalquenila, e heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1­C6 alquila,
C1­C6 alcóxi, F, Cl, Br e I;
R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1­C6 alquila, C1­C6 alcóxi, C6­C10 arila, C3­C11 cicloalquila,
heterociclila de 4 a 12 membros, C4­C11 cicloalquenila, e heteroarila de 5 a 6 membros; R13, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila, C2­C6 alquinila, C6­C10 arila, heteroarila de 5 a 11 membros, C3­C11 cicloalquila, C4­C11 cicloalquenila, e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R13 C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila, e C2­C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que cada R13 C6­C10 arila, heteroarila de 5 a 11 membros, C3­C11 cicloalquila, C4­C11 cicloalquenila, e heterociclila de 4 a 12 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1­C6 alquila, C1­C6 alcóxi, heteroarila de 5 a 6 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; e R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila, C2­C6 alquinila, C6­C10 arila, heteroarila de 5 a 11 membros, C3­C11 cicloalquila, C4­C11 cicloalquenila e heterociclila de 4 a 12 membros; em que cada R14 C1­C6 alquila, C2­C6 alquenila e C2­C6 alquinila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1­C6 alquila, C1­C6 alcóxi, heteroarila de 5 a 6 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br e I; desde que o composto não seja 1­(3,4­dimetilfenil)­N­(naftaleno­1­ sulfonil)ciclopentano­1­carboxamida.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que A1 é ciclopropila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que A1 é ciclobutila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 1; e R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em R8 e C(O)OR8.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 0.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é arila de 6 a 10 membros; em que o R3 arila de 6 a 10 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl, e Br.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é heteroarila de 5 a 11 membros; em que o R3 heteroarila de 5 a 11 membros é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl e Br.
8. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que o composto é CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1­(5­bromo­2­metoxifenil)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida; 1­(5­ciclobutil­2­metoxifenil)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida; 1­(5­ciclobutil­2­metoxipiridin­3­il)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxipiridin­3­il)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxipiridin­3­il)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxipiridin­3­il)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2,6­dimetoxifenil)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­(5­bromo­2­metoxifenil)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclobutano­1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxifenil)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclobutano­1­carboxamida;
1­(5­bromo­2­metoxifenil)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­ciclopropil­2­metoxifenil)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclopropil­2­metoxifenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­{2­metoxi­5­[(propan­2­il)oxi]fenil}­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2­metoxi­5­metilpiridin­3­il)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxifenil)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxifenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­bromo­2­metoxifenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxipiridin­3­il)­N­(pirazolo[1,5­a]piridina­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxipiridin­3­il)­N­(1­metil­1H­indol­7­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxipiridin­3­il)­N­(1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(1H­indol­4­sulfonil)­1­[2­metoxi­5­(trifluorometil)piridin­3­il]ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxifenil)­N­(pirazolo[1,5­a]piridina­4­sulfonil)ciclobutano­
1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxifenil)­N­(1­metil­1H­benzimidazol­7­ sulfonil)ciclobutano­1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxifenil)­N­(1­metil­1H­indazol­7­sulfonil)ciclobutano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxifenil)­N­(1H­indazol­4­sulfonil)ciclobutano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclopropil­2­metoxifenil)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclobutano­1­carboxamida;
1­(2,5­dimetoxifenil)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2,5­dimetoxifenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(dimetilamino)­5­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(naftaleno­1­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­etoxi­2­metoxifenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­(ciclobutiloxi)­2­metoxifenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxifenil)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclobutano­1­ carboxamida;
1­(5­terc­butil­2­metoxifenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(propan­2­il)fenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[4­fluoro­2­metoxi­5­(propan­2­il)fenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(trifluorometil)fenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­(biciclo[1.1.1]pentan­1­il)­2­metoxifenil]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­terc­butil­2­metoxifenil)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2,6­dimetoxi­3­metilfenil)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,6­dimetoxi­3­metilfenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,6­dimetoxi­3­metilfenil)­N­(1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,6­dimetoxi­3­metilfenil)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2­metoxi­5­metilfenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­etoxi­6­metoxifenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(ciclopropilmetoxi)­6­metoxifenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(6­metoxi­2,3­dimetilfenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(3­ciclopropil­6­metoxi­2­metilfenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(1H­indol­4­sulfonil)­1­(2­metoxi­5­metilfenil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­6­(propan­2­il)fenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2­ciclobutil­6­metoxifenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(2­metoxipropan­2­il)fenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
N­(1H­indazol­4­sulfonil)­1­(2­metoxi­5­metilfenil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxifenil)­N­(2,3­di­hidro­1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxifenil)­N­(1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxifenil)­N­(1H­indazol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­(dimetilamino)­5­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxifenil)­N­(1­metil­1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxifenil)­N­(1­metil­1H­indol­7­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxifenil)­N­(1­metil­1H­indazol­7­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxifenil)­N­(pirazolo[1,5­a]piridina­4­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxifenil)­N­(2­metilquinolina­8­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxifenil)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2­metoxi­5­metilfenil)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­(difluorometoxi)­2­metoxifenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,6­dietoxifenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(2­aminoquinolina­5­sulfonil)­1­(5­ciclobutil­2­metoxifenil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclopropil­2­metoxifenil)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­etoxi­2­metoxifenil)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­terc­butil­2­metoxifenil)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(propan­2­il)fenil]­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­(dimetilamino)­5­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{2­metoxi­5­[1­(metoximetil)ciclopropil]fenil}­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{2­metoxi­5­[1­(metoximetil)ciclopropil]fenil}­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­metoxiquinolin­3­il)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2­metoxiquinolin­3­il)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­metil­2­[(propan­2­il)oxi]fenil}­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­{5­metil­2­[(propan­2­il)oxi]fenil}­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(2­aminoquinolina­5­sulfonil)­1­(2­metoxi­5­metilfenil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(4­ciclobutil­2,6­dimetoxifenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(2­aminoquinolina­5­sulfonil)­1­(2,5­dimetilfenil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2­etoxi­5­metilfenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­etoxi­5­metilfenil)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­etil­2­metoxifenil)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­{2­metoxi­5­[1­(metilamino)ciclopropil]fenil}­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(4­ciclobutil­2,6­dimetoxifenil)­N­(1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(2­aminoquinolina­5­sulfonil)­1­{5­metil­2­[(propan­2­ il)oxi]fenil}ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(1­metoxiciclobutil)fenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(2­aminoquinolina­5­sulfonil)­1­(2­etoxi­5­metilfenil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(oxetan­3­il)fenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2­etoxi­5­metilfenil)­N­(2­metil­1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(2­aminoquinolina­5­sulfonil)­1­[2­metoxi­5­(2­metilpropoxi)piridin­4­ il]ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­metil­2­[(oxetan­3­il)oxi]fenil}­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­etil­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]­N­(1H­indazol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2­{[(2R)­1­metoxipropan­2­il]oxi}­5­metilfenil)­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(2­aminoquinolina­5­sulfonil)­1­[5­metil­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­ il]ciclopropano­1­carboxamida;
N­(2­aminoquinolina­5­sulfonil)­1­{5­metil­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­ il}ciclopropano­1­carboxamida;
N­(2­aminoquinolina­5­sulfonil)­1­[5­etil­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­ il]ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­etoxi­5­(2­etoxipropan­2­il)fenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­(difluorometoxi)­5­metilfenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­etoxi­5­(1­metoxi­2­metilpropan­2­il)fenil]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­etoxi­5­(1­metoxiciclobutil)fenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­etoxi­5­(2­etoxipropan­2­il)fenil]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­etoxi­5­(2­metoxipropan­2­il)fenil]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­etoxi­5­(1­metoxiciclobutil)fenil]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­metil­2­[(oxetan­3­il)oxi]fenil}­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­(2­{[(2R)­1­metoxipropan­2­il]oxi}­5­metilfenil)­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[3­(dimetilamino)­6­(2­metilpropoxi)piridin­2­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­(dimetilamino)­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(1­metoxi­2­metilpropan­2­il)fenil]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­etil­2­{[(2R)­1­metoxipropan­2­il]oxi}fenil)­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­etil­2­{[(2R)­1­metoxipropan­2­il]oxi}fenil)­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{2­[(2S)­2­metoxipropoxi]­5­metilfenil}­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­{2­[(2S)­2­metoxipropoxi]­5­metilfenil}­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{2­[(2R)­2­metoxipropoxi]­5­metilfenil}­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­{2­[(2R)­2­metoxipropoxi]­5­metilfenil}­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­etil­2­{[(3S)­oxolan­3­il]oxi}fenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­etil­2­{[(3R)­oxolan­3­il]oxi}fenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­etil­2­{[(3R)­oxolan­3­il]oxi}fenil)­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­metil­2­{[(3R)­oxolan­3­il]oxi}fenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­(5­metil­2­{[(3R)­oxolan­3­il]oxi}fenil)­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­metil­2­{[(3S)­oxolan­3­il]oxi}fenil)­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(3­metoxifenil)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(3­metoxi­4­metilfenil)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(quinolina­5­sulfonil)­1­[2­(trifluorometoxi)fenil]ciclobutano­1­carboxamida;
1­(1­etil­3­metil­1H­pirazol­5­il)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(1­etil­5­metil­1H­pirazol­3­il)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2­metoxifenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclobutano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­metoxi­5­metilpiridin­3­il)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­metoxifenil)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxipiridin­3­il)­N­(1­metil­1H­benzimidazol­7­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxipiridin­3­il)­N­(1­metil­1H­indazol­7­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxipiridin­3­il)­N­(1­metil­1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxipiridin­3­il)­N­(1H­indazol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxipiridin­3­il)­N­(3­metilimidazo[1,2­a]piridina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(1­metil­1H­indol­7­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(1­metil­1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(3­metilimidazo[1,2­a]piridina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(propan­2­il)fenil]­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclobutano­1­carboxamida;
1­(5­ciclopentil­2­metoxifenil)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclobutano­1­carboxamida;
1­[5­(butan­2­il)­2­metoxifenil]­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclobutano­1­carboxamida;
1­{2­metoxi­5­[(oxolan­3­il)oxi]fenil}­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­cloro­5­(trifluorometoxi)fenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­cloro­5­(trifluorometoxi)fenil]­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(propan­2­il)fenil]­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[4­fluoro­2­metoxi­5­(propan­2­il)fenil]­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(trifluorometil)fenil]­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­bromo­2­metoxifenil)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclobutano­1­ carboxamida;
1­(4­metoxi­3­{1­[(quinolina­5­ sulfonil)carbamoil]ciclopropil}fenil)ciclopropano­1­carboxilato de metila;
4­metoxi­3­{1­[(quinolina­5­sulfonil)carbamoil]ciclopropil}benzoato de metila;
4­metoxi­3­{1­[(naftaleno­1­sulfonil)carbamoil]ciclopropil}benzoato de metila;
1­(5­ciclobutil­2­metoxi­4­metilpiridin­3­il)­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­bromo­2­metoxifenil)­N­(1­metil­2,3­di­hidro­1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­metoxi­6­metilfenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(6­metoxi­2,3­dimetilfenil)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(3­ciclopropil­6­metoxi­2­metilfenil)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxi­4­metilpiridin­3­il)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2,6­dimetoxi­3­metilfenil)­N­(2­metilquinolina­8­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxifenil)­N­(1­metil­2,3­di­hidro­1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxi­4­metilpiridin­3­il)­N­(1­metil­1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxi­4­metilpiridin­3­il)­N­(1­metil­1H­indol­7­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxi­4­metilpiridin­3­il)­N­(1­metil­1H­indazol­7­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­metoxi­4­metilpiridin­3­il)­N­(2­metilquinolina­8­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­metoxi­6­metilfenil)­N­(2­metilquinolina­8­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2­ciclobutil­5­metoxifenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2­ciclobutil­5­metoxifenil)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­(hidroximetil)­2­metoxifenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(metoximetil)fenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2­metoxi­6­metilfenil)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(6­metoxi­2,3­dimetilfenil)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(3­ciclopropil­6­metoxi­2­metilfenil)­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­metoxi­6­metilfenil)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(3­cloro­2,6­dimetoxifenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­metoxi­2­metilfenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(3­metoxifenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­ciclopropil­6­metoxifenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­metoxi­2­(propan­2­il)fenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­metoxi­2­propilfenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­ciclopropil­6­metoxifenil)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,5­dimetilfenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­etil­2­metoxifenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­metoxi­4­metilfenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­metoxi­3­metilfenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(4­ciclobutil­2,6­dimetoxifenil)­N­(1­metil­1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(4­ciclobutil­2,6­dimetoxifenil)­N­(1­metil­1H­indol­7­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(4­ciclobutil­2,6­dimetoxifenil)­N­(1­metil­1H­indazol­7­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(4­ciclobutil­2,6­dimetoxifenil)­N­(pirazolo[1,5­a]piridina­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(4­ciclobutil­2,6­dimetoxifenil)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(2­aminoquinolina­5­sulfonil)­1­(4­ciclobutil­2,6­dimetoxifenil)ciclopropano­
1­carboxamida;
N­(2­aminoquinolina­5­sulfonil)­1­(5­etil­2­metoxifenil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­etil­2­metoxifenil)­N­(1H­indazol­4­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­etil­6­metoxifenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­etoxi­5­metilfenil)­N­(1H­indazol­4­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(1H­indazol­4­sulfonil)­1­{5­metil­2­[(propan­2­il)oxi]fenil}ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(4­ciclobutil­2,6­dimetoxifenil)­N­(1H­indazol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(1H­indazol­4­sulfonil)­1­(6­metoxi­2,3­dimetilfenil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(3­ciclopropil­6­metoxi­2­metilfenil)­N­(1H­indazol­4­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
N­(1H­indol­4­sulfonil)­1­{5­metil­2­[(propan­2­il)oxi]fenil}ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,5­dimetilfenil)­N­(1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­ciclopropil­6­metoxifenil)­N­(1H­indazol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(2­aminoquinolina­5­sulfonil)­1­{2­metoxi­5­[1­
(metoximetil)ciclopropil]fenil}ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­etoxi­5­metilfenil)­N­(2­metoxiquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2­etoxi­5­metilfenil)­N­[2­(metilamino)quinolina­5­sulfonil]ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2­etoxi­5­metilfenil)­N­(1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(2,2,2­trifluoro­1­metoxietil)fenil]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(1­metoxietil)fenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(1H­indol­4­sulfonil)­1­[2­metoxi­5­(2­metoxipropan­2­il)fenil]ciclopropano­
1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(3­metiloxetan­3­il)fenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(2­aminoquinolina­5­sulfonil)­1­{5­metil­2­[(oxetan­3­ il)oxi]fenil}ciclopropano­1­carboxamida;
N­(1H­indazol­4­sulfonil)­1­[2­metoxi­5­(2­metilpropoxi)piridin­4­ il]ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­{[(2S)­1­metoxipropan­2­il]oxi}­5­metilfenil)­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­ciclopropil­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]­N­(2­metoxiquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­ciclobutil­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]­N­(2­metoxiquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­ciclopropil­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(2­metoxiquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­(2­etoxipropan­2­il)­2­metoxifenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­etoxi­5­(2­metoxipropan­2­il)fenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­(difluorometoxi)­5­etilfenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(2­metoxipropan­2­il)fenil]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(1­metoxiciclobutil)fenil]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(difluorometoxi)­5­metilfenil]­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­[5­cloro­2­(difluorometoxi)fenil]­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­[2­(difluorometoxi)­5­etilfenil]­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2­{[(2S)­1­metoxipropan­2­il]oxi}­5­metilfenil)­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­etoxi­5­(1­metoxi­2­metilpropan­2­il)fenil]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(difluorometoxi)­5­(2­etoxipropan­2­il)fenil]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(difluorometoxi)­5­(2­etoxipropan­2­il)fenil]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(difluorometoxi)­5­(2­metoxipropan­2­il)fenil]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(difluorometoxi)­5­(2­metoxipropan­2­il)fenil]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­(1­etoxi­2­metilpropan­2­il)­2­metoxifenil]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­(1­etoxi­2­metilpropan­2­il)­2­metoxifenil]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­(dimetilamino)­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(1­metoxi­2­metilpropan­2­il)fenil]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­etil­2­{[(3S)­oxolan­3­il]oxi}fenil)­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­metil­2­{[(3S)­oxolan­3­il]oxi}fenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(benzenossulfonil)­1­(2,4­diclorofenil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(3­cianobenzeno­1­sulfonil)­4­(3­fluorofenil)oxano­4­carboxamida;
N­(benzenossulfonil)­1­(4­metoxifenil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(benzenossulfonil)­1­fenilciclopropano­1­carboxamida;
N­(benzenossulfonil)­1­(4­clorofenil)ciclobutano­1­carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­(2,3­di­hidro­1H­indeno­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(4­clorobenzeno­1­sulfonil)­1­(2,4­diclorofenil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(4­clorobenzeno­1­sulfonil)­1­(3­clorofenil)ciclopropano­1­carboxamida;
5­{[1­(2,4­diclorofenil)ciclopropano­1­carbonil]sulfamoil}­4­metoxitiofeno­3­ carboxilato de metila;
1­(2,4­diclorofenil)­N­(3,5­dimetil­1,2­oxazol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­[2­(trifluorometoxi)benzeno­1­sulfonil]ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­[4­(trifluorometoxi)benzeno­1­sulfonil]ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­[3­(trifluorometil)benzeno­1­sulfonil]ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­[4­(2­oxopirrolidin­1­il)benzeno­1­sulfonil]ciclopropano­
1­carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­[5­(1,2­oxazol­5­il)tiofeno­2­sulfonil]ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­[4­(pirrolidina­1­sulfonil)benzeno­1­ sulfonil]ciclopropano­1­carboxamida;
N­(4­clorobenzeno­1­sulfonil)­1­(2,4­diclorofenil)­N­metilciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­{4­[(propan­2­il)oxi]benzeno­1­sulfonil}ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­[6­(morfolin­4­il)piridina­3­sulfonil]ciclopropano­1­ carboxamida;
4­{[1­(2,4­diclorofenil)ciclopropano­1­carbonil]sulfamoil}piperidina­1­ carboxilato de benzila;
N­(2­clorobenzeno­1­sulfonil)­1­(3­clorofenil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­(4­metoxibenzeno­1­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­(3,4­dimetoxibenzeno­1­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(3­clorobenzeno­1­sulfonil)­1­(2,4­diclorofenil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­(naftaleno­2­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(ciclopropanosulfonil)­1­(2,4­diclorofenil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(benzenossulfonil)­1­(4­metilfenil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(benzenossulfonil)­1­(2­fluorofenil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(benzenossulfonil)­1­(4­fluorofenil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(benzenossulfonil)­1­(2­clorofenil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(benzenossulfonil)­1­(4­clorofenil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(benzenossulfonil)­1­(3,4­diclorofenil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­fluorofenil)­N­(fenilmetanossulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­(1,1­dioxo­1λ6­tiolano­3­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­(4­metilbenzeno­1­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(2­ciano­5­fluorobenzeno­1­sulfonil)­1­(2,4­diclorofenil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(2­cloro­5­nitrobenzeno­1­sulfonil)­1­(3­clorofenil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(3­clorofenil)­N­(6­etoxi­1,3­benzotiazol­2­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(3­clorofenil)­N­(5­hidroxinaftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(3­clorofenil)­N­[5­(dimetilamino)naftaleno­1­sulfonil]ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­(piridina­3­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(6­cloropiridina­3­sulfonil)­1­(2,4­diclorofenil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(benzenossulfonil)­2,2­dimetil­1­fenilciclopropano­1­carboxamida;
5­{[1­(2,4­diclorofenil)ciclopropano­1­carbonil]sulfamoil}furan­2­carboxilato de metila;
N­(5­bromotiofeno­2­sulfonil)­1­(2,4­diclorofenil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­[3­(trifluorometoxi)benzeno­1­sulfonil]ciclopropano­1­ carboxamida;
2­{[1­(2,4­diclorofenil)ciclopropano­1­carbonil]sulfamoil}benzoato de metila;
4­cloro­2­{[1­(2,4­diclorofenil)ciclopropano­1­carbonil]sulfamoil}benzoato de metila;
ácido 2­{[1­(2,4­diclorofenil)ciclopropano­1­carbonil]sulfamoil}benzoico;
ácido 4­cloro­2­{[1­(2,4­diclorofenil)ciclopropano­1­ carbonil]sulfamoil}benzoico;
4­{[1­(4­metilfenil)ciclopropano­1­carbonil]sulfamoil}piperidina­1­carboxilato de benzila;
4­{[1­(3,4­diclorofenil)ciclopropano­1­carbonil]sulfamoil}piperidina­1­ carboxilato de benzila;
N­(benzenossulfonil)­1­(3­bromofenil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(3­clorofenil)­N­[2­(trifluoroacetil)­1,2,3,4­tetra­hidroisoquinolina­7­ sulfonil]ciclopropano­1­carboxamida;
1­(3­clorofenil)­N­[4­(1H­pirazol­1­il)benzeno­1­sulfonil]ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(3­clorofenil)­N­(3,4­dimetilbenzeno­1­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(3­clorofenil)­N­(2­oxo­2,3­di­hidro­1H­indol­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(1­acetil­2,3­di­hidro­1H­indol­5­sulfonil)­1­(3­clorofenil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­(piperidina­4­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(1­acetilpiperidina­4­sulfonil)­1­(2,4­diclorofenil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­[1­(3­fenilpropanoil)piperidina­4­sulfonil]ciclopropano­1­ carboxamida;
4­{[1­(2,4­diclorofenil)ciclopropano­1­carbonil]sulfamoil}piperidina­1­ carboxilato de terc­butila;
4­(3­metoxifenil)­N­(2­metilbenzeno­1­sulfonil)oxano­4­carboxamida;
N­(2­metilbenzeno­1­sulfonil)­4­(3­metilfenil)oxano­4­carboxamida;
1­(3­clorofenil)­N­(2­metilbenzeno­1­sulfonil)ciclopentano­1­carboxamida;
1­(3­clorofenil)­N­(5­metilpiridina­2­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­metoxifenil)­N­(2­metilbenzeno­1­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2H­1,3­benzodioxol­5­il)­N­(2­metilbenzeno­1­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­(2­metilbenzeno­1­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(4­clorofenil)­N­(2­metilbenzeno­1­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
4­(4­fluorofenil)­4­[(naftaleno­1­sulfonil)carbamoil]piperidina­1­carboxilato de terc­butila;
1­(3,4­dimetoxifenil)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopentano­1­carboxamida;
1­(2,2­difluoro­2H­1,3­benzodioxol­5­il)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­(3­bromofenil)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(3­bromofenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
4­(5­metoxi­2­metilfenil)­1­metil­N­(quinolina­5­sulfonil)piperidina­4­ carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(pirazolo[1,5­a]piridina­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(1­metil­1H­benzimidazol­7­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(1­metil­1H­indazol­7­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(1H­indazol­4­sulfonil)­1­[2­metoxi­5­(trifluorometil)piridin­3­il]ciclopropano­
1­carboxamida;
1­(5­ciano­2­metoxifenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­ciano­2­metoxifenil)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­(biciclo[1.1.1]pentan­1­il)­2­metoxifenil]­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­metoxi­6­metilfenil)­N­(1­metil­1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(3,5­dicloro­2,6­dimetoxifenil)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­(fenilmetanossulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­(trifluorometanossulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­(2,2,2­trifluoroetanossulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­(propano­1­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(3­cloropropano­1­sulfonil)­1­(2,4­diclorofenil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(3­clorofenil)­N­(fenilmetanossulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2,4­diclorofenil)­N­(propano­2­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(4­metilfenil)­N­(fenilmetanossulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(4­fluorofenil)­N­(fenilmetanossulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­clorofenil)­N­(fenilmetanossulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(4­clorofenil)­N­(fenilmetanossulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(3,4­diclorofenil)­N­(fenilmetanossulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(pentano­3­sulfonil)­1­fenilciclopropano­1­carboxamida;
4­(3­metoxifenil)­N­(propano­1­sulfonil)oxano­4­carboxamida;
4­(3­metilfenil)­N­(propano­1­sulfonil)oxano­4­carboxamida;
1­(3,4­dimetoxifenil)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclobutano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­6­(1­metil­1H­pirazol­4­il)fenil]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(4­ciclobutil­2,6­dimetoxifenil)­N­(1­metil­1H­benzimidazol­7­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(3­metoxi­6­metilpiridin­2­il)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(3­metoxi­6­metilpiridin­2­il)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(3­metoxi­6­metilpiridin­2­il)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,5­dimetilfenil)­N­(1H­indazol­4­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(3­metoxioxetan­3­il)fenil]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­{2­metoxi­5­[(3­2H)oxetan­3­il]fenil}­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(1H­indazol­4­sulfonil)­1­[5­metil­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]ciclopropano­
1­carboxamida;
N­(1H­indazol­4­sulfonil)­1­{5­metil­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­ il}ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­etil­6­metoxifenil)­N­(1H­indazol­4­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­etil­6­metoxifenil)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­[2­(dimetilamino)quinolina­5­sulfonil]­1­(2­etoxi­5­metilfenil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­{5­bromo­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida1­{5­bromo­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­
(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­cloro­2­metoxipiridin­3­il)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida1­[2­propil­6­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­ciclopropil­6­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­ciclopropil­6­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(propan­2­il)­6­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­propil­6­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(propan­2­il)­6­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­
5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­ciclobutil­6­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­ciclobutil­6­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(naftaleno­1­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­ciclopropil­5­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­etil­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­{5­etil­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(pirrolidin­1­il)­6­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{2­metoxi­5­[(propan­2­il)oxi]piridin­4­il}­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{6­metoxi­4­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{6­metoxi­4­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(2­metilpropoxi)piridin­4­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(2­metilpropoxi)piridin­4­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(1H­indol­4­sulfonil)­1­[2­metoxi­5­(2­metilpropoxi)piridin­4­il]ciclopropano­
1­carboxamida;
1­{5­ciclobutil­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­ciclobutil­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­ciclobutil­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{2­ciclobutil­5­[(propan­2­il)oxi]piridin­4­il}­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{2­ciclobutil­5­[(propan­2­il)oxi]piridin­4­il}­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{2­ciclobutil­5­[(propan­2­il)oxi]piridin­4­il}­N­(1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­ciclobutil­2­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­[5­ciclobutil­2­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­ciclobutil­2­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]­N­(1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­[5­ciclobutil­2­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­ciclopropil­2­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­ciclopropil­2­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­ciclopropil­2­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]­N­(1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­cloro­2­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­cloro­2­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­etil­2­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]­N­(1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­{6­ciclobutil­3­[(propan­2­il)oxi]piridin­2­il}­N­(1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{6­ciclobutil­3­[(propan­2­il)oxi]piridin­2­il}­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­etil­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­etil­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­metil­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­metil­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(1H­indol­4­sulfonil)­1­[5­metil­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­etil­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­etil­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­etil­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]­N­(1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­ciclopropil­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­ciclopropil­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­ciclopropil­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]­N­(1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­ciclobutil­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­ciclobutil­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]­N­(1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­ciclobutil­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{6­etil­3­[(propan­2­il)oxi]piridin­2­il}­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{6­etil­3­[(propan­2­il)oxi]piridin­2­il}­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­{6­etil­3­[(propan­2­il)oxi]piridin­2­il}­N­(1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­ciclobutil­2­(4­metoxipiperidin­1­il)piridin­3­il]­N­(1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­metil­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(1H­indol­4­sulfonil)­1­{5­metil­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}ciclopropano­
1­carboxamida;
1­{5­ciclopropil­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­ciclopropil­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{2­[(propan­2­il)oxi]­5­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il}­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)­1­{2­[(propan­2­il)oxi]­5­(pirrolidin­1­il)piridin­3­ il}ciclopropano­1­carboxamida;
N­(1H­indol­4­sulfonil)­1­{2­[(propan­2­il)oxi]­5­(pirrolidin­1­il)piridin­3­ il}ciclopropano­1­carboxamida;
1­{2,5­bis[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­{2,5­bis[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­{2,5­bis[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(2­metilpropoxi)­5­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(2­metilpropoxi)­5­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(1H­indol­4­sulfonil)­1­[2­(2­metilpropoxi)­5­(pirrolidin­1­il)piridin­3­ il]ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­(dimetilamino)­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­(dimetilamino)­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­(dimetilamino)­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­metoxi­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(1H­indol­4­sulfonil)­1­{5­metoxi­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­ il}ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­metoxi­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­metoxi­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
N­(1H­indol­4­sulfonil)­1­[5­metoxi­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]ciclopropano­
1­carboxamida;
1­[5­metoxi­2­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{6­metil­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­{6­metil­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(1H­indol­4­sulfonil)­1­{6­metil­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}ciclopropano­
1­carboxamida;
1­{5­(azetidin­1­il)­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­(azetidin­1­il)­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­(azetidin­1­il)­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{6­(2­metilpropoxi)­3­[(propan­2­il)oxi]piridin­2­il}­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(ciclopropilmetoxi)­5­metoxipiridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(ciclopropilmetoxi)­5­metoxipiridin­3­il]­N­(1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(1H­indol­4­sulfonil)­1­{6­(2­metilpropoxi)­3­[(propan­2­il)oxi]piridin­2­ il}ciclopropano­1­carboxamida;
1­{6­(2­metilpropoxi)­3­[(propan­2­il)oxi]piridin­2­il}­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­(ciclopropilmetoxi)­2­metoxipiridin­4­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(ciclopropilmetoxi)­5­metoxipiridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­(ciclopropilmetoxi)­2­metoxipiridin­4­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­ciclobutil­2­(2­metoxietoxi)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­(ciclopropilmetoxi)­2­metoxipiridin­4­il]­N­(1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(ciclopropilmetoxi)­5­metilpiridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(ciclopropilmetoxi)­5­metilpiridin­3­il]­N­(1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­[5­ciclobutil­2­(ciclopropilmetoxi)piridin­3­il]­N­(1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­ciclobutil­2­(2­metoxietoxi)piridin­3­il]­N­(1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­ciclobutil­2­(ciclopropilmetoxi)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(ciclopropilmetoxi)­5­metilpiridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­etil­2­{4­[(propan­2­il)oxi]piperidin­1­il}piridin­3­il)­N­(1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­{4­[(propan­2­il)oxi]piperidin­1­il}piridin­3­il)­N­(1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­{4­[(propan­2­il)oxi]piperidin­1­il}piridin­3­il)­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(ciclopropilmetoxi)­5­etilpiridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­[2­(ciclopropilmetoxi)­5­etilpiridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(ciclopropilmetoxi)­5­etilpiridin­3­il]­N­(1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­etil­2­(2­metoxietoxi)piridin­3­il]­N­(1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­ciclobutil­2­(ciclopropilmetoxi)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­ciclobutil­2­(2­metoxietoxi)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­etil­2­(2­metoxietoxi)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­{4­[(propan­2­il)oxi]piperidin­1­il}piridin­3­il)­N­(2­ metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­etoxipiridin­3­il)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­ciclobutil­2­etoxipiridin­3­il)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2­etoxi­5­etilpiridin­3­il)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2­etoxi­5­etilpiridin­3­il)­N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­{5­ciclobutil­2­[4­(metoximetil)piperidin­1­il]piridin­3­il}­N­(1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­[1­(metoximetil)ciclopropil]­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(naftaleno­1­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­etil­2­[4­(metoximetil)piperidin­1­il]piridin­3­il}­N­(1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­ciclobutil­2­[4­(metoximetil)piperidin­1­il]piridin­3­il}­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2,4­dimetoxipirimidin­5­il)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(naftaleno­1­sulfonil)­1­{2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}ciclopropano­1­ carboxamida;
1­{2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­{2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­cloro­2­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­cloro­2­metoxipiridin­4­il)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­cloro­2­metoxipiridin­4­il)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­metil­2­(morfolin­4­il)piridin­4­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­metil­2­(pirrolidin­1­il)piridin­4­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­metoxi­6­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­(dimetilamino)­5­metilpiridin­4­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­metoxi­6­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­metoxi­5­metilpiridin­4­il)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­ciclobutil­6­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­(2­ciclopropil­5­metoxipiridin­3­il)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­{2­etil­5­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2­etil­5­metoxipiridin­3­il)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[6­(dimetilamino)­2­metoxipiridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­(6­metoxi­2­metilpiridin­3­il)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(4­etilpiridin­3­il)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(4­etilpiridin­3­il)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(6­metoxi­4­metilpiridin­3­il)­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(6­metoxi­4­metilpiridin­3­il)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­{6­metoxi­4­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­ciclobutil­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{2­ciclobutil­5­[(propan­2­il)oxi]piridin­4­il}­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­ciclobutil­3­[(propan­2­il)oxi]piridin­2­il}­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­ciclobutil­2­(morfolin­4­il)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­[5­ciclopropil­2­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­etil­2­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­etil­2­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­etil­2­(morfolin­4­il)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(2­metilquinolina­5­sulfonil)­1­[2­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­etil­2­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­metil­2­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(1H­indol­4­sulfonil)­1­[5­metil­2­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­metil­2­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(3­ciclopropil­5­metilpiridin­2­il)­N­(1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­metoxi­2­(pirrolidin­1­il)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­(dimetilamino)­5­metilpiridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­metoxi­2­(2­metoxietoxi)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
N­(1H­indol­4­sulfonil)­1­[5­metoxi­2­(2­metoxietoxi)piridin­3­il]ciclopropano­
1­carboxamida;
1­[5­metoxi­2­(2­metoxietoxi)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
N­(1H­indol­4­sulfonil)­1­[2­metoxi­5­(2­metoxietoxi)piridin­4­il]ciclopropano­
1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(2­metoxietoxi)piridin­4­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(dimetilamino)­5­etilpiridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­(dimetilamino)­5­etilpiridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(dimetilamino)­5­etilpiridin­3­il]­N­(1H­indol­4­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­(2­metoxietoxi)­5­metilpiridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{2­(dimetilamino)­6­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­(2­metoxietoxi)­5­metilpiridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(1H­indol­4­sulfonil)­1­[2­(2­metoxietoxi)­5­metilpiridin­3­il]ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(5­etil­2­{4­[(propan­2­il)oxi]piperidin­1­il}piridin­3­il)­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(5­etil­2­{4­[(propan­2­il)oxi]piperidin­1­il}piridin­3­il)­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­etil­2­(2­metoxietoxi)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­etil­2­(4­metoxipiperidin­1­il)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­etil­2­(4­metoxipiperidin­1­il)piridin­3­il]­N­(1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{5­etil­2­[4­(metoximetil)piperidin­1­il]piridin­3­il}­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[3­cloro­5­(trifluorometil)piridin­2­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­cloro­2­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
N­(1H­indol­4­sulfonil)­1­{6­metoxi­4­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­ il}ciclopropano­1­carboxamida;
1­(3­ciclopropil­5­metilpiridin­2­il)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[2­cloro­5­(2­metilpropoxi)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­(4­etilpiridin­3­il)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­fluoro­5­metilpiridin­4­il)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(6­metoxi­2­metilpiridin­3­il)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­ciclopropil­2­(4­metilpiperazin­1­il)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­ciclopropil­2­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­metoxi­5­(2­metoxietoxi)piridin­4­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­(2,4­dimetoxipirimidin­5­il)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­{2­cloro­5­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­[5­(2,2­difluoroetoxi)­2­metoxipiridin­4­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(6­metoxi­2­metilpiridin­3­il)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­(2­fluoro­5­metilpiridin­4­il)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(6­metoxi­4­metilpiridin­3­il)­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­(2,2­difluoroetoxi)­2­metoxipiridin­4­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­(difluorometoxi)­2­metoxipiridin­4­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­
1­carboxamida;
1­[5­ciclopropil­2­(morfolin­4­il)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­cloro­6­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(naftaleno­1­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­(difluorometoxi)­2­metoxipiridin­4­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­etil­2­(morfolin­4­il)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(2,4­dimetoxipirimidin­5­il)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­ciclopropil­2­(morfolin­4­il)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­metil­2­(4­metilpiperazin­1­il)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[5­ciclopropil­2­(4­metilpiperazin­1­il)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­cloro­6­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(1,2,3,4­tetra­hidroquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida;
1­[2­cloro­6­(trifluorometil)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­(6­amino­2­metoxipiridin­3­il)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida;
1­[5­ciclobutil­2­(4­metilpiperazin­1­il)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida; 1­[5­ciclobutil­2­(4­metilpiperazin­1­il)piridin­3­il]­N­(2­metilquinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida; 1­[5­etil­2­(4­metilpiperazin­1­il)piridin­3­il]­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida; 1­(5­cloro­2­fluoropiridin­3­il)­N­(quinolina­5­sulfonil)ciclopropano­1­ carboxamida; 1­{5­(hidroximetil)­2­[(propan­2­il)oxi]piridin­3­il}­N­(quinolina­5­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida; e 1­[5­ciclopropil­2­(4­metilpiperazin­1­il)piridin­3­il]­N­(1H­indol­4­ sulfonil)ciclopropano­1­carboxamida.
9. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em medicina.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de fibrose cística.
12. Método para tratar fibrose cística em um indivíduo CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo que necessita do mesmo.
13. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um ou mais potencializadores, e um ou mais corretores adicionais.
14. Método para tratar fibrose cística em um indivíduo CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar um composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um potencializador, e um ou mais corretores adicionais, a um indivíduo que necessita do mesmo.
15. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em moduladores de CFTR e amplificadores de CFTR.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são moduladores de CFTR.
18. Método para tratar fibrose cística em um indivíduo CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar um composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em moduladores de CFTR e amplificadores de CFTR.
20. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são moduladores de CFTR.
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