JP5699090B2 - 嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子のモジュレーター - Google Patents
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Description
本願は、米国特許法第119条のもとで、米国仮特許出願番号61/141,631(2008年12月30日出願、発明の名称「MODULATORS OF CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR」、その全内容は本明細書中に参考として援用される)に対する優先権を主張する。
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(「CFTR」)のモジュレーター、その組成物、およびそれを用いた方法に関する。本発明はまた、CFTRのモジュレーターを用いた疾患を治療する方法に関する。
ATPカセットトランスポーターは、多種多様な薬理学的薬剤、潜在的に有毒な薬剤、および生体異物、ならびにアニオンの輸送を調節する膜トランスポータータンパク質のファミリーである。ATPカセットトランスポーターは、これらの特定の活性のために、細胞のアデノシン三リン酸(ATP)を結合し、これを使用する、相同な膜タンパク質である。これらのトランスポーターのいくつかは、多剤耐性タンパク質(MDR1−Pグリコプロテイン、または多剤耐性タンパク質、MRP1など)として発見され、悪性癌細胞を化学療法剤から防御する。現在までに、48個のこのようなトランスポーターが同定され、その配列同一性および機能に基づいて、7つのファミリーに分類されてきた。
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
式I
(式中、
Ar 1 は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の芳香族単環式環であり、前記環は、5〜12員の単環式または二環式の芳香環に場合によって縮合しており、各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含有し、Ar 1 は、m個の置換基を有し、前記置換基のそれぞれが−WR W から独立して選択され、
Wは、結合であるか、または場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキリデン鎖であり、Wの2つまでのメチレン単位が、場合によっておよび独立して、O、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−C(O)NR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −、または−NR’SO 2 NR’−で置き換えられており、
R W は、独立して、R’、ハロ、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
mは、0〜5であり、
kは、0〜3であり、
各R 1 は、独立して、−X−R X であり、
Xは、結合であるか、または場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキリデン鎖であり、Xの2つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −、または−NR’SO 2 NR’−で置き換えられており、
R X は、独立して、ハロ、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
R 2 は、水素、ハロであるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R 3 は、水素であるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R’は、独立して、水素であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基から選択されるか、あるいは2つの存在するR’が、これらが結合している原子(複数可)と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、0〜4個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている3〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成し、
ただし、
R 2 が水素であり、mが0の場合、Ar 1 は、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルのいずれでもなく、
R 2 が水素であり、mが1であり、Ar 1 がフェニルまたはピリジルの場合、−WR W は、ハロ、−C 1 〜C 3 脂肪族、−SMe、−OC 1 〜C 3 脂肪族、−CN、−NH 2 または−CONH 2 のいずれでもなく、
R 2 が、水素であり、R 3 が水素であり、mが2であり、Ar 1 がフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、−WR W の一例が、ハロ、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、または−OCH 3 の場合、−WR W の第2の例は、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、−OCH 3 、またはハロのいずれでもなく、ならびに
R 2 が水素であり、R 3 が水素であり、mが3であり、Ar 1 がフェニルの場合、−WR W のすべての例が同時には、ハロまたはC 1 〜C 3 脂肪族のいずれでもない)
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
Ar 1 が、
(式中、環A 1 は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の芳香族単環式環であるか、または
A 1 およびA 2 は、一緒になって、8〜14員の芳香族の、二環式もしくは三環式の芳香環となり、各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含有する)
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
A 1 が、0〜4個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている6員の芳香環であり、前記ヘテロ原子が窒素である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
A 1 がフェニルである、項目2に記載の化合物。
(項目5)
A 2 が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、0〜4個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている6員の芳香環である、項目2に記載の化合物。
(項目6)
A 2 が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、0〜3個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている5員の芳香環である、項目2に記載の化合物。
(項目7)
A 2 が1〜2個の窒素原子を有する、5員の芳香環である、項目2に記載の化合物。
(項目8)
A 2 が、
(式中、環A 2 は、2つの隣接する環原子を介して環A 1 に縮合している)
から選択される項目2に記載の化合物。
(項目9)
R 1 が、ハロ、CN、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 またはSO 2 Meである、項目1に記載の化合物。
(項目10)
R 2 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目11)
R 2 がメチルである、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R 3 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R 2 およびR 3 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
前記化合物が、式IIAまたは式IIB:
を有する、項目2に記載の化合物。
(項目15)
前記化合物が、式IIIA
(式中、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、およびX 5 のそれぞれは、CHまたはNから独立して選択される)
を有する、項目2に記載の化合物。
(項目16)
X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、およびX 5 が、式IIIAの化合物の中で一緒になって、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルから選択される環である、項目15に記載の化合物。
(項目17)
前記化合物が、式IIIA−1:
(式中、WR W2 およびWR W4 のそれぞれが、独立して、CN、CF 3 、OCF 3 、−OC 1 〜C 3 脂肪族、−C≡CCH 2 N(R’)(R’)、ハロ、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、フェニル、3〜12員の二環式、C 5 〜C 10 ヘテロアリールまたはC 3 〜C 7 複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、前記WR W2 およびWR W4 は、独立しておよび場合によって、−OR’、−CF 3 、−OCF 3 、SR’、S(O)R’、SO 2 R’、−SCF 3 、ハロ、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−O(CH 2 )N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH 2 ) 2 OR’、−(CH 2 )OR’、CH 2 CN、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−(CH 2 )N(R’)(R’)、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているC 3 〜C 7 複素環から選択される3個までの置換基で置換されており、前記複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有する)
を有する、項目15に記載の化合物。
(項目18)
前記化合物が、式IIIA−2:
(式中、WR W2 およびWR W4 のそれぞれが、独立して、CN、CF 3 、OCF 3 、−OC 1 〜C 3 脂肪族、−C≡CCH 2 N(R’)(R’)、ハロ、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、フェニル、3〜12員の二環式、C 5 〜C 10 ヘテロアリールまたはC 3 〜C 7 複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、前記WR W2 およびWR W4 は、独立しておよび場合によって、−OR’、−CF 3 、−OCF 3 、SR’、S(O)R’、SO 2 R’、−SCF 3 、ハロ、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−O(CH 2 )N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH 2 ) 2 OR’、−(CH 2 )OR’、CH 2 CN、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−(CH 2 )N(R’)(R’)、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているC 3 〜C 7 複素環から選択される3個までの置換基で置換されており、前記複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有する)
を有する、項目15に記載の化合物。
(項目19)
前記化合物が、式IIIA−3:
(式中、WR W2 およびWR W4 のそれぞれが、独立して、CN、CF 3 、OCF 3 、−OC 1 〜C 3 脂肪族、−C≡CCH 2 N(R’)(R’)、ハロ、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、フェニル、3〜12員の二環式、C 5 〜C 10 ヘテロアリールまたはC 3 〜C 7 複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、前記WR W2 およびWR W4 は、独立しておよび場合によって、−OR’、−CF 3 、−OCF 3 、SR’、S(O)R’、SO 2 R’、−SCF 3 、ハロ、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−O(CH 2 )N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH 2 ) 2 OR’、−(CH 2 )OR’、CH 2 CN、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−(CH 2 )N(R’)(R’)、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているC 3 〜C 7 複素環から選択される3個までの置換基で置換されており、前記複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有する)
を有する、項目15に記載の化合物。
(項目20)
前記化合物が、式IIIB、式IIIC、式IIID、または式IIIE:
(式中、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、およびX 5 のそれぞれが、独立して、CHまたはNから選択され、X 6 がO、S、NHまたはNR’である)
を有する、項目2に記載の化合物。
(項目21)
X 1 、X 2 、X 3 、またはX 5 が、式IIIBまたは式IIICの化合物の中で環A 2 と一緒になって、
から選択される、場合によって置換されている環である、項目20に記載の化合物。
(項目22)
前記化合物が、式IVA
を有する、項目2に記載の化合物。
(項目23)
前記化合物が、式IVBまたは式IVC:
を有する、項目2に記載の化合物。
(項目24)
式IVBまたはIVCの環A 2 が、O、S、またはNから選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている、飽和した、不飽和の、または芳香族の5〜7員環である、項目23に記載の化合物。
(項目25)
前記化合物が、式VA−1A:
(式中、WR W2 およびWR W4 のそれぞれは、独立して、CN、CF 3 、OCF 3 、−SO 2 R’、−OC 1 〜C 3 脂肪族、−C≡CCH 2 N(R’)(R’)、ハロ、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、フェニル、C 5 〜C 10 ヘテロアリールまたはC 3 〜C 7 複素環から選択され、前記ヘテロアリールまたは複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、前記WR W2 およびWR W4 は、独立しておよび場合によって、−OR’、−CF 3 、−OCF 3 、SR’、S(O)R’、SO 2 R’、−SCF 3 、ハロ、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−O(CH 2 )N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH 2 ) 2 OR’、−(CH 2 )OR’、CH 2 CN、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH 2 ) 3 N(R’)(R’)、−(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−(CH 2 )N(R’)(R’)、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているC 3 〜C 7 複素環から選択される3個までの置換基で置換されており、前記複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、
WR W5 は、ハロ、−OH、OR’、−OCF 3 、NH 2 、CN、CHF 2 、NHR’、N(R’) 2 、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、NHSO 2 R’、−OR’、CH 2 OH、CH 2 N(R’) 2 、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2 、SO 2 NHR’、SO 2 N(R’) 2 、OSO 2 N(R’) 2 、OSO 2 CF 3 、場合によって置換されているC 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、場合によって置換されている3〜12員の脂環式、またはCH 2 NHC(O)OR’から選択される)
を有する、項目22に記載の化合物。
(項目26)
WR W4 が、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、または3〜12員の脂環式であり、WR W5 が、−OHまたはOR’であり、WR W2 が、−C≡CCH 2 N(R’)(R’)、−(CH 2 ) 3 N(R’)(R’)、−(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−(CH 2 )N(R’)(R’)または−N(R’)(R’)である、項目25に記載の化合物。
(項目27)
前記化合物が、式VA−1B:
(式中、WR W2 およびWR W4 のそれぞれが、独立して、CN、CF 3 、OCF 3 、−OC 1 〜C 3 脂肪族、−C≡CCH 2 N(R’)(R’)、ハロ、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、フェニル、3〜12員の二環式、C 5 〜C 10 ヘテロアリールまたはC 3 〜C 7 複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、前記WR W2 およびWR W4 は、独立しておよび場合によって、−OR’、−CF 3 、−OCF 3 、SR’、S(O)R’、SO 2 R’、−SCF 3 、ハロ、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−O(CH 2 )N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH 2 ) 2 OR’、−(CH 2 )OR’、CH 2 CN、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−(CH 2 )N(R’)(R’)、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているC 3 〜C 7 複素環から選択される3個までの置換基で置換されており、前記複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有する)
を有する、項目22に記載の化合物。
(項目28)
WR W4 が、置換されたC 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、C 3 〜C 7 複素環、3〜12員の脂環式、または3〜12員の二環式であり、WR W2 が、−C≡CCH 2 N(R’)(R’)、−(CH 2 ) 3 N(R’)(R’)、−(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−(CH 2 )N(R’)(R’)または−N(R’)(R’)である、項目27に記載の化合物。
(項目29)
前記化合物が、式VA−1C:
(式中、WR W3 は、ハロ、−OH、−OCF 3 、NH 2 、CN、CHF 2 、NHR’、N(R’) 2 、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、NHSO 2 R’、−OR’、CH 2 OH、CH 2 N(R’) 2 、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2 、SO 2 NHR’、SO 2 N(R’) 2 、OSO 2 N(R’) 2 、OSO 2 CF 3 、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、またはCH 2 NHC(O)OR’から選択され、
WR W4 は、独立して、CN、CF 3 、OCF 3 、−SO 2 R’、−OC 1 〜C 3 脂肪族、ハロ、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、フェニル、C 5 〜C 10 ヘテロアリールまたはC 3 〜C 7 複素環から選択され、前記ヘテロアリールまたは複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、前記WR W4 は、独立しておよび場合によって、−OR’、−CF 3 、−OCF 3 、SR’、S(O)R’、SO 2 R’、−SCF 3 、ハロ、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−O(CH 2 )N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH 2 ) 2 OR’、−(CH 2 )OR’、CH 2 CN、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、または−(CH 2 )N(R’)(R’)から選択される3個までの置換基で置換されている)
を有する、項目22に記載の化合物。
(項目30)
WR W4 が、置換されたC 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、C 3 〜C 7 複素環、3〜12員の脂環式、または3〜12員の二環式であり、WR W2 が、−C≡CCH 2 N(R’)(R’)、−(CH 2 ) 3 N(R’)(R’)、−(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−(CH 2 )N(R’)(R’)または−N(R’)(R’)である、項目29に記載の化合物。
(項目31)
前記化合物が、式VA−1D:
(式中、
環Aは、n個まで存在する−Q−R Q で場合によって置換されている、5〜7員の単環式または二環式の、複素環またはヘテロアリール環であり、
Qは、Wであり、
R Q は、R W であり、
mは、0〜4であり、
nは、0〜4である)
を有する、項目22に記載の化合物。
(項目32)
前記化合物が、式VA−2:
(式中、
環Bは、n個まで存在する−Q−R Q で場合によって置換されている、5〜7員の単環式または二環式の、複素環またはヘテロアリール環であり、
Qは、Wであり、
R Q は、R W であり、
mは、0〜4であり、
nは、0〜4である)
を有する、項目22に記載の化合物。
(項目33)
前記化合物が、式VB−2:
(式中、
環A 2 は、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリール環であり、環A 2 およびこれに縮合しているフェニル環は、一緒になって、WR W から独立して選択される4個までの置換基を有し、
mは、0〜4である)
を有する、項目23に記載の化合物。
(項目34)
環A 2 が、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、またはトリアゾリルから選択される、場合によって置換されている5員環である、項目33に記載の化合物。
(項目35)
環A 2 が、
(式中、前記環は、場合によって置換されている)
から選択される、項目33に記載の化合物。
(項目36)
前記化合物が、式VB−3:
(式中、
G 4 は、水素、ハロ、CN、CF 3 、CHF 2 、CH 2 F、場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族、アリール−C 1 〜C 6 アルキル、またはフェニルであり、G 4 は、4個までのWR W 置換基で場合によって置換されており、前記C 1 〜C 6 脂肪族またはC 1 〜C 6 アルキルの2つまでのメチレン単位は、−CO−,−CONR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −、または−NR’SO 2 NR’−で場合によって置き換えられており、
G 5 は、水素、CN、または場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族であり、
前記インドール環系は、WR W から独立して選択される3個までの置換基で場合によってさらに置換されている)
を有する、項目33に記載の化合物。
(項目37)
G 4 が水素であり、G 5 がC 1 〜C 6 脂肪族であり、前記脂肪族が、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ、シアノ、またはCF 3 で場合によって置換されており、前記C 1 〜C 6 脂肪族またはC 1 〜C 6 アルキルの2つまでのメチレン単位が、−CO−、−CONR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −、または−NR’SO 2 NR’−で場合によって置き換えられている、項目36に記載の化合物。
(項目38)
G 4 が水素であり、G 5 がシアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、CH 2 C(O)OMe、(CH 2 ) 2 −NHC(O)O−tert−But、またはシクロペンチルである、項目36に記載の化合物。
(項目39)
G 5 が水素、CNまたはCF 3 であり、G 4 が、ハロ、C 1 〜C 6 脂肪族またはフェニルであり、前記脂肪族またはフェニルが、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ、シアノ、またはCF 3 で場合によって置換されており、前記C 1 〜C 6 脂肪族またはC 1 〜C 6 アルキルの2つまでのメチレン単位が、−CO−、−CONR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−,−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −、または−NR’SO 2 NR’−で場合によって置き換えられている、項目36に記載の化合物。
(項目40)
G 5 が、水素、CNまたはCF 3 であり、G 4 が、ハロ、エトキシカルボニル、t−ブチル、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、(4−C(O)NH(CH 2 ) 2 −NMe 2 )−フェニル、2−メトキシ−4−クロロ−フェニル、ピリジン−3−イル、4−イソプロピルフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、sec−ブチルアミノカルボニル、エチル、t−ブチル、またはピペリジン−1−イルカルボニルである、項目35に記載の化合物。
(項目41)
R 2 が水素である、項目14から40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目42)
R 3 が水素である、項目14から40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目43)
R 2 およびR 3 が水素である、項目14から40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目44)
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目45)
項目1から44のいずれか一項に記載の式Iの化合物と、薬学的に許容される担体またはアジュバントとを含む、医薬組成物。
(項目46)
粘液溶解薬、気管支拡張剤、抗生剤、抗感染剤、抗炎症剤、式Iの化合物以外のCFTRモジュレーター、または栄養剤から選択される追加の薬剤をさらに含む、項目45に記載の医薬組成物。
(項目47)
前記追加の薬剤が、式Iの化合物以外のCFTRモジュレーターである、項目46に記載の医薬組成物。
(項目48)
CFTRを、式Iの化合物:
(式中、
Ar 1 は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の芳香族単環式環であり、前記環は、5〜12員の単環式または二環式の芳香環に場合によって縮合しており、各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含有し、Ar 1 は、m個の置換基を有し、前記置換基のそれぞれが−WR W から独立して選択され、
Wは、結合であるか、または場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキリデン鎖であり、Wの2つまでのメチレン単位が、場合によっておよび独立して、O、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−C(O)NR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −、または−NR’SO 2 NR’−で置き換えられており、
R W は、独立して、R’、ハロ、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
mは、0〜5であり、
kは、0〜3であり、
各R 1 は、独立して、−X−R X であり、
Xは、結合であるか、または場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキリデン鎖であり、Xの2つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −、または−NR’SO 2 NR’−で置き換えられており、
R X は、独立して、ハロ、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
R 2 は、水素、ハロであるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R 3 は、水素であるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R’は、独立して、水素であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基から選択されるか、あるいは2つの存在するR’が、これらが結合している原子(複数可)と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、0〜4個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている3〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成する)
または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む、CFTR活性をモジュレートする方法。
(項目49)
患者における疾患を治療するか、または前記疾患の重症度を低下させるための方法であって、前記疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性COPD、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵不全、先天性両側精管欠損症(CBAVD)に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性血色素症、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインC欠乏症など、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、1型乳び血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積病、例えばI細胞疾患/偽ハーラーなど、ムコ多糖体代謝異常、サンドホフ/テイ−サックス病、クリグラー−ナジャII型、多発性内分泌症/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性上皮小体機能低下症、メラノーマ、グリカノーシスCDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠乏症、尿崩症(DI)、下垂体性DI、腎性DI、シャルコーマリートゥース症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン性神経障害、例えばハンチントン、スピン脊髄小脳失調症I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィーなど、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病(プリオンタンパク質プロセシング欠陥が原因)など、ファブリー病、シュトロイスラーシャインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患、膵不全、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋緊張症(ThomsonおよびBecker型)、バーター症候群III型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積病、アンジェルマン症候群、原発性線毛機能不全(PCD)、内臓逆位を伴うPCD(カルタゲナー症候群としても公知)、内臓逆位および毛様体形成不全を伴わないPCD、またはシェーグレン病から選択され、前記患者に、項目1から44のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
(項目50)
前記疾患が嚢胞性線維症である、項目49に記載の方法。
(項目51)
患者における疾患を治療するか、または前記疾患の重症度を低下させる方法であって、前記疾患が、CFTRをコードする遺伝子の変異または環境因子によるCFTR機能の低下に伴い、前記方法は、前記患者に、項目1から44のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
(項目52)
前記疾患が、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、再発性気管支炎、急性気管支炎、先天性両側精管欠損症(CBAVD)に起因する男性不妊症、先天性子宮および膣欠損症(CAUV)に起因する女性不妊症、特発性慢性膵炎(ICP)、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性鼻副鼻腔炎、原発性硬化性胆管炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、糖尿病、ドライアイ、便秘、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)、骨疾患、および喘息である、項目51に記載の方法。
(項目53)
患者における疾患を治療するか、または前記疾患の重症度を低下させる方法であって、前記疾患が、正常なCFTR機能に伴い、前記方法は、前記患者に、項目1から44のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
(項目54)
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、再発性の気管支炎、急性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、慢性膵炎、再発性膵炎、および急性膵炎、膵不全、先天性両側精管欠損症(CBAVD)に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、肝疾患、遺伝性気腫、胆石、胃食道逆流疾患、消化器悪性腫瘍、炎症性腸疾患、便秘、糖尿病、関節炎、骨粗鬆症、および骨減少症である、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記疾患が、遺伝性血色素症、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインC欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、1型乳び血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積病、例えばI細胞疾患/偽ハーラーなど、ムコ多糖体代謝異常、サンドホフ/テイ−サックス病、クリグラー−ナジャII型、多発性内分泌症/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性上皮小体機能低下症、メラノーマ、グリカノーシスCDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠乏症、尿崩症(DI)、下垂体性DI、腎性DI、シャルコーマリートゥース症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン性神経障害、例えばハンチントンなど、スピン脊髄小脳失調症I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィーなど、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病(プリオンタンパク質プロセシング欠陥が原因)、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋緊張症(ThomsonおよびBecker型)、バーター症候群III型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積病、アンジェルマン症候群、原発性線毛機能不全(PCD)、内臓逆位を伴うPCD(カルタゲナー症候群としても公知)、内臓逆位および毛様体形成不全を伴わないPCD、またはシェーグレン病である、項目53に記載の方法。
(項目56)
CFTRを、項目1から44のいずれか一項に記載の化合物に接触させるステップを含む、生物学的試料におけるCFTR活性をモジュレートする方法。
(項目57)
生物学的試料におけるCFTRまたはそのフラグメントの活性のインビトロまたはインビボでの測定で使用するためのキットであって、
(i)項目1に記載の式Iの化合物を含む組成物と、
(ii)以下
a)前記組成物を前記生物学的試料と接触させること、
b)前記CFTRまたはそのフラグメントの活性を測定すること
のための指示書と
を含むキット。
(項目58)
以下:
a)追加の組成物を前記生物学的試料と接触させること、
b)前記追加の化合物の存在下、前記CFTRまたはそのフラグメントの活性を測定すること、
c)前記追加の化合物の存在下での前記CFTRの活性を、式Iの組成物の存在下でのCFTRの密度と比較すること、
のための指示書
をさらに含む、項目57に記載のキット。
(項目59)
式IVD
(式中、
Wは、結合であるか、または場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキリデン鎖であり、Wの2つまでのメチレン単位が、場合によっておよび独立して、O、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−C(O)NR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −、または−NR’SO 2 NR’−で置き換えられており、
R W は、独立して、R’、ハロ、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
mは、0〜5であり、
kは、0〜3であり、
各R 1 は、独立して、−X−R X であり、
Xは、結合であるか、または場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキリデン鎖であり、Xの2つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −、または−NR’SO 2 NR’−で置き換えられており、
R X は、独立して、ハロ、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
R 2 は、水素、ハロであるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R 3 は、水素であるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R’は、独立して、水素であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基から選択されるか、あるいは2つの存在するR’が、これらが結合している原子(複数可)と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、0〜4個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている3〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成する)
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目60)
R 1 が、ハロ、CN、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 またはSO 2 Meである、項目59に記載の化合物。
(項目61)
R 2 が水素である、項目59に記載の化合物。
(項目62)
R 2 がメチルである、項目59に記載の化合物。
(項目63)
R 3 が水素である、項目59に記載の化合物。
(項目64)
R 2 およびR 3 が水素である、項目59に記載の化合物。
(項目65)
前記化合物が、式VA−1E:
(式中、WR W2 およびWR W4 のそれぞれは、独立して、CN、CF 3 、OCF 3 、−SO 2 R’、−OC 1 〜C 3 脂肪族、−C≡CCH 2 N(R’)(R’)、ハロ、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、フェニル、C 5 〜C 10 ヘテロアリールまたはC 3 〜C 7 複素環から選択され、前記ヘテロアリールまたは複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、前記WR W2 およびWR W4 は、独立しておよび場合によって、−OR’、−CF 3 、−OCF 3 、SR’、S(O)R’、SO 2 R’、−SCF 3 、ハロ、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−O(CH 2 )N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH 2 ) 2 OR’、−(CH 2 )OR’、CH 2 CN、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH 2 ) 3 N(R’)(R’)、−(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−(CH 2 )N(R’)(R’)、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているC 3 〜C 7 複素環から選択される3個までの置換基で置換されており、前記複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、
WR W5 は、ハロ、−OH、OR’、−OCF 3 、NH 2 、CN、CHF 2 、NHR’、N(R’) 2 、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、NHSO 2 R’、−OR’、CH 2 OH、CH 2 N(R’) 2 、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2 、SO 2 NHR’、SO 2 N(R’) 2 、OSO 2 N(R’) 2 、OSO 2 CF 3 、場合によって置換されているC 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、場合によって置換されている3〜12員の脂環式、またはCH 2 NHC(O)OR’から選択される)
を有する、項目59に記載の化合物。
(項目66)
WR W4 が、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、または3〜12員の脂環式であり、WR W5 が、−OHまたはOR’であり、WR W2 が、−C≡CCH 2 N(R’)(R’)、−(CH 2 ) 3 N(R’)(R’)、−(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−(CH 2 )N(R’)(R’)または−N(R’)(R’)である項目65に記載の化合物。
(項目67)
前記化合物が、式VA−1F:
(式中、WR W2 およびWR W4 のそれぞれが、独立して、CN、CF 3 、OCF 3 、−OC 1 〜C 3 脂肪族、−C≡CCH 2 N(R’)(R’)、ハロ、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、フェニル、3〜12員の二環式、C 5 〜C 10 ヘテロアリールまたはC 3 〜C 7 複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、前記WR W2 およびWR W4 は、独立しておよび場合によって、−OR’、−CF 3 、−OCF 3 、SR’、S(O)R’、SO 2 R’、−SCF 3 、ハロ、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−O(CH 2 )N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH 2 ) 2 OR’、−(CH 2 )OR’、CH 2 CN、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−(CH 2 )N(R’)(R’)、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているC 3 〜C 7 複素環から選択される3個までの置換基で置換されており、前記複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有する)
を有する、項目59に記載の化合物。
(項目68)
WR W4 が、置換されたC 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、C 3 〜C 7 複素環、3〜12員の脂環式、または3〜12員の二環式であり、WR W2 が、−C≡CCH 2 N(R’)(R’)、−(CH 2 ) 3 N(R’)(R’)、−(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−(CH 2 )N(R’)(R’)または−N(R’)(R’)である、項目67に記載の化合物。
(項目69)
前記化合物が、式VA−1G:
(式中、WR W3 は、ハロ、−OH、−OCF 3 、NH 2 、CN、CHF 2 、NHR’、N(R’) 2 、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、NHSO 2 R’、−OR’、CH 2 OH、CH 2 N(R’) 2 、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2 、SO 2 NHR’、SO 2 N(R’) 2 、OSO 2 N(R’) 2 、OSO 2 CF 3 、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、またはCH 2 NHC(O)OR’から選択され、
WR W4 は、独立して、CN、CF 3 、OCF 3 、−SO 2 R’、−OC 1 〜C 3 脂肪族、ハロ、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、フェニル、C 5 〜C 10 ヘテロアリールまたはC 3 〜C 7 複素環から選択され、前記ヘテロアリールまたは複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、前記WR W4 は、独立しておよび場合によって、−OR’、−CF 3 、−OCF 3 、SR’、S(O)R’、SO 2 R’、−SCF 3 、ハロ、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−O(CH 2 )N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH 2 ) 2 OR’、−(CH 2 )OR’、CH 2 CN、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、または−(CH 2 )N(R’)(R’)から選択される3個までの置換基で置換されている)
を有する、項目59に記載の化合物。
(項目70)
WR W4 が、置換されたC 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝の脂肪族、C 3 〜C 7 複素環、3〜12員の脂環式、または3〜12員の二環式であり、WR W2 が、−C≡CCH 2 N(R’)(R’)、−(CH 2 ) 3 N(R’)(R’)、−(CH 2 ) 2 N(R’)(R’)、−(CH 2 )N(R’)(R’)または−N(R’)(R’)である、項目69に記載の化合物。
(項目71)
R 2 が水素である、項目65から70のいずれか一項に記載の化合物。
(項目72)
R 3 が水素である、項目65から70のいずれか一項に記載の化合物。
(項目73)
R 2 およびR 3 が水素である、項目65から70のいずれか一項に記載の化合物。
(項目74)
からなる群から選択される、項目59に記載の化合物。
(項目75)
項目59から74のいずれか一項に記載の式IVDの化合物と、薬学的に許容される担体またはアジュバントとを含む医薬組成物。
(項目76)
粘液溶解薬、気管支拡張剤、抗生剤、抗感染剤、抗炎症剤、式IVDの化合物以外のCFTRモジュレーター、または栄養剤から選択される追加の薬剤をさらに含む、項目75に記載の医薬組成物。
(項目77)
前記追加の薬剤が、式IVDの化合物以外のCFTRモジュレーターである、項目76に記載の医薬組成物。
(項目78)
CFTRを、項目59から74のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、生物学的試料におけるCFTR活性をモジュレートする方法。
(項目79)
患者における疾患を治療するか、または前記疾患の重症度を低下させるための方法であって、前記疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性COPD、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵不全、先天性両側精管欠損症(CBAVD)に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性血色素症、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインC欠乏症など、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、1型乳び血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積病、例えばI細胞疾患/偽ハーラーなど、ムコ多糖体代謝異常、サンドホフ/テイ−サックス病、クリグラー−ナジャII型、多発性内分泌症/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性上皮小体機能低下症、メラノーマ、グリカノーシスCDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠乏症、尿崩症(DI)、下垂体性DI、腎性DI、シャルコーマリートゥース症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン性神経障害、例えばハンチントン、スピン脊髄小脳失調症I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィーなど、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病(プリオンタンパク質プロセシング欠陥が原因)など、ファブリー病、シュトロイスラーシャインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患、膵不全、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋緊張症(ThomsonおよびBecker型)、バーター症候群III型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積病、アンジェルマン症候群、原発性線毛機能不全(PCD)、内臓逆位を伴うPCD(カルタゲナー症候群としても公知)、内臓逆位および毛様体形成不全を伴わないPCD、またはシェーグレン病から選択され、前記方法は、前記患者に、項目59から74のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
(項目80)
前記疾患が嚢胞性線維症である、項目79に記載の方法。
(項目81)
患者における疾患を治療するか、または前記疾患の重症度を低下させる方法であって、前記疾患が、CFTRをコードする遺伝子の変異または環境因子によるCFTR機能の低下に伴い、前記方法は、前記患者に、項目59から74のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
(項目82)
疾患が、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、再発性気管支炎、急性気管支炎、先天性両側精管欠損症(CBAVD)に起因する男性不妊症、先天性子宮および膣欠損症(CAUV)に起因する女性不妊症、特発性慢性膵炎(ICP)、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性鼻副鼻腔炎、原発性硬化性胆管炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、糖尿病、ドライアイ、便秘、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)、骨疾患、および喘息である、項目81に記載の方法。
(項目83)
患者における疾患を治療するか、または前記疾患の重症度を低下させる方法であって、前記疾患が、正常なCFTR機能に伴い、前記方法は、前記患者に、項目59から74のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
(項目84)
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、再発性気管支炎、急性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、慢性膵炎、再発性膵炎、および急性膵炎、膵不全、先天性両側精管欠損症(CBAVD)に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、肝疾患、遺伝性気腫、胆石、胃食道逆流疾患、消化器悪性腫瘍、炎症性腸疾患、便秘、糖尿病、関節炎、骨粗鬆症、および骨減少症である、項目83に記載の方法。
(項目85)
前記疾患が、遺伝性血色素症、凝固−線維素溶解欠乏症、例えばプロテインC欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、1型乳び血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積病、例えばI細胞疾患/偽ハーラーなど、ムコ多糖体代謝異常、サンドホフ/テイ−サックス病、クリグラー−ナジャII型、多発性内分泌症/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性上皮小体機能低下症、メラノーマ、グリカノーシスCDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠乏症、尿崩症(DI)、下垂体性DI、腎性DI、シャルコーマリートゥース症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン性神経障害、例えばハンチントンなど、スピン脊髄小脳失調症I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィーなど、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病(プリオンタンパク質プロセシング欠陥が原因)、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋緊張症(ThomsonおよびBecker型)、バーター症候群III型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積病、アンジェルマン症候群、原発性線毛機能不全(PCD)、内臓逆位を伴うPCD(カルタゲナー症候群としても公知)、内臓逆位および毛様体形成不全を伴わないPCD、またはシェーグレン病である、項目83に記載の方法。
(項目86)
生物学的試料におけるCFTRまたはそのフラグメントの活性のインビトロのまたはインビボでの測定で使用するためのキットであって、
(i)項目59に記載の式IVDの化合物を含む組成物と、
(ii)以下
a)前記組成物を前記生物学的試料と接触させること、
c)前記CFTRまたはそのフラグメントの活性を測定すること
のための指示書と
を含むキット。
(項目87)
以下:
a)追加の組成物を前記生物学的試料と接触させること、
b)前記追加の化合物の存在下、前記CFTRまたはそのフラグメントの活性を測定すること、
c)前記追加の化合物の存在下での前記CFTRの活性を、式IVDの組成物の存在下でのCFTRの密度と比較すること、
のための指示書
をさらに含む、項目86に記載のキット。
本発明は、CFTR活性のモジュレーターとして有用な式Iの化合物:
Yは、O、S、S(O)、またはS(O)2であり、
Ar1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の芳香族単環式環であり、前記環は、5〜12員の単環式または二環式の芳香環に場合によって縮合しており、各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含有し、Ar1は、m個の置換基を有し、このそれぞれが−WRWから独立して選択され、
Wは、結合であるか、または場合によって置換されているC1〜C6アルキリデン鎖であり、Wの2つまでのメチレン単位が、場合によっておよび独立して、O、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−C(O)NR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−で置き換えられており、
RWは、独立して、R’、ハロ、NO2、CN、CF3、OCF3であるか、C1〜C8脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
mは、0〜5であり、
kは、0〜3であり、
R1のそれぞれは、独立して、−X−RXであり、
Xは、結合であるか、または場合によって置換されているC1〜C6アルキリデン鎖であり、Xの2つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−で置き換えられており、
RXは、独立して、ハロ、NO2、CN、CF3、OCF3、OCH3であるか、C1〜C8脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
R2は、水素、ハロであるか、または−X−RXで場合によって置換されているC1〜C6脂肪族基であり、
R3は、水素であるか、または−X−RXで場合によって置換されているC1〜C6脂肪族基であり、
R’は、独立して、水素であるか、C1〜C8脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基から選択されるか、あるいは2つの存在するR’が、これらが結合している原子(複数可)と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、0〜4個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている3〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成し、
ただし、
Yが酸素であり、R2が水素であり、mが0の場合、Ar1は、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルのいずれでもなく、
Yが酸素であり、R2が水素であり、mが1であり、Ar1がフェニルまたはピリジルの場合、−WRWは、ハロ、−C1〜C3脂肪族、−SMe、−OC1〜C3脂肪族、−CN、−NH2または−CONH2のいずれでもなく、
Yが酸素であり、R2が、水素であり、R3が水素であり、mが2であり、Ar1がフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、−WRWの一例が、ハロ、−CH3、−CH2CH3、または−OCH3の場合、−WRWの第2の例は、−CH3、−CH2CH3、−OCH3、またはハロのいずれでもなく、ならびに
Yが酸素であり、R2が水素であり、R3が水素であり、mが3であり、Ar1がフェニルの場合、−WRWのすべての例が同時には、ハロまたはC1〜C3脂肪族のいずれでもない)。
本発明の化合物は、上に全般的に記載されているものを含み、本明細書中に開示されるクラス、サブクラス、および種によりさらに例示される。本明細書で使用する場合、特に指定しない限り、以下の定義を適用するものとする。
一実施形態に従い、本発明は、式IAの化合物
A1およびA2は、一緒になって、8〜14員の芳香族の、二環式または三環式のアリール環であり、各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含有する)
から選択される。
WRW5は、水素、ハロ、−OH、OR’、−OCF3、NH2、CN、CHF2、NHR’、N(R’)2、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、NHSO2R’、−OR’、CH2OH、CH2N(R’)2、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、OSO2N(R’)2、OSO2CF3、場合によって置換されているC1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、場合によって置換されている3〜12員の脂環式、またはCH2NHC(O)OR’から選択される)。
WRW4は、独立して、水素、CN、CF3、OCF3、−SO2R’、−OC1〜C3脂肪族、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、フェニル、C5〜C10ヘテロアリールまたはC3〜C7複素環から選択され、前記ヘテロアリールまたは複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、前記WRW4は、独立しておよび場合によって、−OR’、−CF3、−OCF3、SR’、S(O)R’、SO2R’、−SCF3、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、CH2CN、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH2)2N(R’)(R’)、または−(CH2)N(R’)(R’)から選択される3個までの置換基で置換されている)。
環Aは、5〜7員の、p個まで存在する−Q−RQで場合によって置換されている、単環式または二環式の、複素環またはヘテロアリール環であり、
QはWであり、
RQはRWであり、
mは0〜4であり、
pは0〜4であり、
およびR1、k、W、およびRWは上に定義された通りである)。
WRW5は、水素、ハロ、−OH、OR’、−OCF3、NH2、CN、CHF2、NHR’、N(R’)2、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、NHSO2R’、−OR’、CH2OH、CH2N(R’)2、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、OSO2N(R’)2、OSO2CF3、場合によって置換されているC1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、場合によって置換されている3〜12員の脂環式、またはCH2NHC(O)OR’から選択される)。
WRW4は、独立して、水素、CN、CF3、OCF3、−SO2R’、−OC1〜C3脂肪族、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、フェニル、C5〜C10ヘテロアリールまたはC3〜C7複素環から選択され、前記ヘテロアリールまたは複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、前記WRW4は、独立しておよび場合によって、−OR’、−CF3、−OCF3、SR’、S(O)R’、SO2R’、−SCF3、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、CH2CN、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH2)2N(R’)(R’)、または−(CH2)N(R’)(R’)から選択される3個までの置換基で置換されている)。
環Aは、5〜7員の、p個まで存在する−Q−RQで場合によって置換されている、単環式または二環式の、複素環またはヘテロアリール環であり、
QはWであり、
RQはRWであり、
mは0〜4であり、
nは0、1、または2であり、
pは0〜4であり、
およびR1、k、W、およびRWは上に定義された通りである)。
環Bは、5〜7員の、p個まで存在する−Q−RQで場合によって置換されている、単環式または二環式の、複素環またはヘテロアリール環であり、
QはWであり、
RQはRWであり、
mは0〜4であり、
nは0、1、または2であり、
pは0〜4であり、
およびR1、k、W、およびRWは上に定義された通りである)。
環Bは、5〜7員の、p個まで存在する−Q−RQで場合によって置換されている、単環式または二環式の、複素環またはヘテロアリール環であり、
QはWであり、
RQはRWであり、
mは0〜4であり、
nは0、1、または2であり、
pは0〜4であり、
およびR1、k、W、およびRWは上に定義された通りである)。
RW1は、水素またはC1〜C6脂肪族であり
RW3のそれぞれは、水素またはC1〜C6脂肪族であるか、または
両方のRW3が一緒になって、O、S、またはNR’から選択される2個までのヘテロ原子を有する、C3〜C6シクロアルキルまたは複素環式環を形成し、前記環は、2個までのWRW置換基で、場合によって置換されており、
mは0〜4であり、
k、R1、W、およびRWは、上で定義された通りである)
を提供する。
環A2は、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリール環であり、環A2およびこれに縮合しているフェニル環は、一緒になって、WRWから独立して選択される、4個までの置換基を有し、
mは0〜4であり、
W、RW、k、およびR1は、上で定義された通りである)
を提供する。
G4は、水素、ハロ、CN、CF3、CHF2、CH2F、場合によって置換されているC1〜C6脂肪族、アリール−C1〜C6アルキル、またはフェニルであり、G4は、4個までのWRW置換基で場合によって置換されており、前記C1〜C6脂肪族またはC1〜C6アルキルの2つまでのメチレン単位は、−CO−、−CONR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−,−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−で場合によって置き換えられており、
G5は、水素、場合によって置換されているC1〜C6脂肪族、CF3、またはCNであり、
前記インドール環系は、WRWから独立して選択される3個までの置換基で、場合によってさらに置換されている)
を提供する。
nは、0、1、または2であり、
RW1は、水素またはC1〜C6脂肪族であり、
RW3のそれぞれは、水素またはC1〜C6脂肪族であるか、または
両方のRW3が一緒になって、O、S、またはNR’から選択される2個までのヘテロ原子を有する、C3〜C6シクロアルキルまたは複素環式環を形成し、前記環は、2つまでのWRW置換基で、場合によって置換されており、
mは0〜4であり、
k、R1、W、およびRWは、上で定義された通りである)
を提供する。
環A2は、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリール環であり、環A2およびこれに縮合しているフェニル環は、一緒になって、WRWから独立して選択される、4つまでの置換基を有し、
mは0〜4であり、
nは、0、1、または2であり、
W、RW、k、およびR1は、上で定義された通りである)
を提供する。
nは、0、1、または2であり、
G4は、水素、ハロ、CN、CF3、CHF2、CH2F、場合によって置換されているC1〜C6脂肪族、アリール−C1〜C6アルキル、またはフェニルであり、G4は、4つまでのWRW置換基で場合によって置換されており、前記C1〜C6脂肪族またはC1〜C6アルキルの2つまでのメチレン単位は、−CO−、−CONR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−,−OCONR’−,−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−で場合によって置き換えられており、
G5は、水素、場合によって置換されているC1〜C6脂肪族、CF3、またはCNであり、
前記インドール環系は、WRWから独立して選択される3つまでの置換基で、場合によってさらに置換されている)
を提供する。
表1
薬学的に許容される組成物
本発明の一態様において、薬学的に許容される組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されている化合物のいずれかを含み、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを場合によって含む。ある特定の実施形態では、これらの組成物は、1つまたは複数の追加の治療薬を場合によってさらに含む。
さらに別の態様では、本発明は、CFTR変異に関係している状態、疾患、または障害を治療する、またはこれらの重症度を低下させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、CFTR活性の欠陥に関係する状態、疾患、または障害を治療する方法であって、式Iの化合物を含むこの組成物を、それを必要とする対象好ましくは哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、当技術分野では公知の方法により容易に調製される。以下に例示されているのは、本発明の化合物を調製するための例示的方法である。
2−tert−ブチル−5−アミノフェノール:2−tert−ブチル−5−ニトロフェノール(C−1−a)(196mg、1.0mmol)のEtOH(10mL)中還流溶液に、ギ酸アンモニウム(200mg、3.1mmol)を加え、続いて140mgの10%Pd−Cを加えた。この反応混合物をさらに30分間還流させ、室温に冷却し、セライトのプラグを介して濾過した。濾液を濃縮乾燥し、カラムクロマトグラフィー(20〜30%EtOAc−ヘキサン)で精製することによって、2−tert−ブチル−5−アミノフェノール(C−1)を得た(144mg、87%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),6.74(d,J=8.3Hz,1H),6.04(d,J=2.3Hz,1H),5.93(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),4.67(s,2H),1.26(s,9H);HPLC保持時間2.26分間、10〜99%CH3CN、5分間作動;ESI−MS166.1m/z(MH+)。
中間体37:5−アミノ−2,4−ジ−tert−ブチルフェノールの合成
N−(4−シクロペンチル−5−ヒドロキシ−2−(3−(メチルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドの調製(化合物98、表1)
N−(4−メチル−2−(3−モルホリノプロパ−1−イニル)フェニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドの調製(化合物100、表1)
N−(4−シクロペンチル−5−ヒドロキシ−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドの調製(化合物52、表1)
6−シアノ−N−(4−シクロペンチル−5−ヒドロキシ−2−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドの調製(化合物51、表1)
6−シアノ−N−(4−シクロペンチル−5−ヒドロキシ−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドの調製(化合物111、表1)
6−シアノ−N−(4−シクロペンチル−5−ヒドロキシ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(化合物11、表1)
2−シクロペンチル−4−(3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イニル)−5−(6−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド)フェニルメチルカーボネートおよびN−(4−シクロペンチル−2−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−5−ヒドロキシフェニル)−6−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドの調製(化合物106および38、表1)
N−(4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)−2−(3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イニル)フェニル)−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドの調製(化合物43、表1)
N−(4−tert−ブチル−3−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド塩酸塩の調製(化合物115、表1)
N−(4−tert−ブチル−3−ヒドロキシ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−カルボキサミド、N−(4−tert−ブチル−3−ヒドロキシ−フェニル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−2−カルボキサミド、およびN−(4−tert−ブチル−3−ヒドロキシ−フェニル)−1,1−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−2−カルボキサミドの調製(化合物120、125、および121、表1)。
エチル4H−1,4−ベンゾチアジン−2−カルボキシレート(200mg、0.904mmol)をメタノール(5mL)中に溶解し、NaOH(181μLの5M、0.904mmol)で処理した。この反応物を40分間加熱還流した結果、出発物質が完全に消費された。この反応物を1N HClで酸性化し、この生成物をエーテル中に抽出した。エーテル層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮することによって、残留物を得た。これを、次のアミドカップリングステップでそのまま引き続いて使用することによって、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−2−カルボキシアミド生成物を得た。
化合物のΔF508−CFTRモジュレーション特性をアッセイするための光学的膜電位法
このアッセイは、蛍光電位感受性色素を利用して、NIH3T3細胞における機能的ΔF508−CFTRの増加の読み取りとして、蛍光プレートリーダー(例えば、FLIPR III、Molecular Devices、Inc)を用いて、膜電位の変化を測定する。反応に対する推進力は、その細胞を、化合物で予め処置し、続いて電位感受性色素を添加した後に、単一の液体の添加ステップによるチャネル活性化と関連してクロライドイオン勾配が生成することである。
ΔF508−CFTRの増強因子を同定するために、二重添加HTSアッセイ形式を開発した。このHTSアッセイは、蛍光電位感受性色素を利用して、温度較正したΔF508 CFTR NIH 3T3細胞におけるΔF508 CFTRのゲーティング(透過性)の増加に対する測定として、FLIPR III上で膜電位の変化を測定する。反応に対する推進力は、細胞を増強因子化合物(またはDMSOビヒクル制御)で予め処理し、続いて再分布色素を添加した後に、蛍光プレートリーダー、例えばFLIPR IIIなどを用いて、単一の液体添加ステップで、フォルスコリンでのチャネル活性化と関連して生じるCl−イオン勾配である。
槽溶液#1:(mM単位)NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHでpH7.4
クロライドを含まない槽溶液:槽溶液#1中のクロライド塩を、グルコネート塩で置換する。
ΔF508−CFTRを安定して発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定のために使用する。細胞を、175cm2培養フラスコ内で、2mMグルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを補充したDulbeccoの改質Eagle培地中、5%CO2および90%湿度で、37℃で維持した。すべての光学アッセイに関しては、細胞を384ウェルマトリゲル−コーティングプレート中、約20,000/ウェル上に播種し、増強因子アッセイ用に、27℃で24時間培養する前に、2時間にわたり37℃で培養した。較正アッセイに関しては、細胞を27℃または37℃で、化合物ありおよびなしで、16〜24時間にわたり培養する。
1.Ussingチャンバーアッセイ
Ussingチャンバー実験を、光学アッセイで同定したΔF508−CFTRモジュレーターをさらに特徴づけるために、ΔF508−CFTRを発現する極性化した気道上皮細胞上で実施した。非CF気道上皮およびCF気道上皮を、気管支組織から単離し、以前に記載の通り培養し(Galietta, L.J.V.、Lantero, S.、Gazzolo, A.、Sacco, O.、Romano, L.、Rossi, G.A., & Zegarra−Moran, O.(1998年)、In Vitro Cell. Dev. Biol.34巻、478〜481頁)、NIH3T3順化培地で予めコーティングしたCostar((登録商標)Snapwell(商標)フィルター上にプレートした。4日後、先端培地を除去し、空気液体界面において、使用前>14日間にわたって細胞を増殖させた。これにより、繊毛性である、完全に分化した円柱細胞の単分子膜が生成した。繊毛性であることは気道上皮の特徴である。いかなる公知の肺疾患も有さない非喫煙者から非CF−HBEを単離した。ΔF508−CFTRに対してホモ接合性の患者からCF−HBEを単離した。
典型的プロトコルは、側底部から頂端部への膜Cl−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、通常のリンゲル液を側底膜上に使用し、その一方で頂端部のNaClを、等モルのグルコン酸ナトリウム(NaOHでpH7.4に滴定)で置き換えることによって、上皮全体にわたり大きなCl−濃度勾配が生じた。フォルスコリン(10μM)およびすべての試験化合物を細胞培養挿入物の頂端部側に添加した。推定ΔF508−CFTR増強因子の効力を、公知の増強因子ゲニステインの効力と比較した。
ΔF508−NIH3T3細胞における総Cl−電流を、以前に記載の通り、穿孔パッチ記録配置を用いてモニターした(Rae, J.、Cooper, K.、Gates, P.、& Watsky, M.(1991)J. Neurosci. Methods、15〜26頁)。電位クランプ記録を、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon InstrumentsInc.、Foster City、CA)を用いて、22℃で実施した。ピペット溶液は、以下を含有した(mM単位):150 N−メチル−D−グルカミン(NMDG)−Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10 EGTA、10 HEPES、および240μg/mlのアムホテリシン−B(HClでpHを7.35に調整)。細胞外培地は、以下を含有した(mM単位):150 NMDG−Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10 HEPES(HClでpHを7.35に調整)。パルス発生、データ取得、および分析を、Clampex8(Axon Instruments Inc)と共に、Digidata 1320A/Dインターフェイスを備えたPCで実施した。ΔF508−CFTRを活性化するために、10μMフォルスコリンおよび20μMゲニステインを槽に加え、電流−電位関係を30秒ごとにモニターした。
ΔF508−CFTR増強因子が、ΔF508−CFTRを安定して発現するNIH3T3細胞において、巨視的ΔF508−CFTR Cl−電流(IΔF508)を増大させる能力も、穿孔処理したパッチ記録技術を用いて調査した。光学アッセイから同定した増強因子は、光学アッセイにおいて認められた同様の有効性および効力と共に、IΔF508における用量依存性の増加を誘発した。試験したすべての細胞において、増強因子適用前および適用中の逆転電位は約−30mVであり、これは、計算されたEC1(−28mV)である。
ΔF508−CFTRを安定して発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、全細胞記録に対して使用する。175cm2培養フラスコ内で、2mMグルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを補充した、Dulbecco改質Eagle培地中、37℃で5%CO2および90%湿度の中で細胞を維持する。全細胞記録には、2,500〜5,000細胞を、ポリ−L−リジン−コーティングしたガラスカバースリップ上に播種し、増強因子の活性試験に使用する前に、27℃で24〜48時間にわたり培養し、37℃で、較正化合物ありまたはなしで、較正因子の活性を測定するためにインキュベートした。
wt−CFTRおよびNIH3T3細胞において発現される温度較正した△F508−CFTRのゲーティング活性を、以前に記載の通り、Axopatch 200Bパッチ−クランプ増幅器(Axon Instruments Inc)を用いて、切り出した中表にした膜パッチ記録を用いて観察した(Dalemans, W.、Barbry, P.、Champigny, G.、Jallat, S.、Dott, K.、Dreyer, D.、Crystal, R.G.、Pavirani, A.、Lecocq, J−P.、Lazdunski, M.(1991年)Nature、354巻、526〜528頁)。ピペットは、以下を含有した:(mM単位):150 NMDG、150 アスパラギン酸、5 CaCl2、2 MgCl2、および10 HEPES(トリス塩基でpHを7.35に調整)。槽は以下を含有した:(mM単位):150NMDG−Cl、2 MgCl2、5 EGTA、10 TES、および14 トリス塩基(HClでpHを7.35に調整)。切除後、wt−CFTRおよび△F508−CFTRの両方を、1mM Mg−ATP、cAMP依存性プロテインキナーゼの触媒ユニット75nM(PKA、Promega Corp.Madison、WI)、および10mM NaFを添加して、タンパク質フォスファターゼを阻害する(これにより、電流停止が防止された)ことによって活性化した。ピペット電位を、80mVで維持した。チャネル活性を、≦2の活性チャネルを含有する膜パッチから解析した。同時開口の最大数が、実験の過程で活性チャネル数を決定した。単一チャネル電流の振幅を求めるために、ΔF508−CFTR活性の120秒から記録したデータを、100Hzで「オフライン」でフィルターにかけ、次いでこれを使用して、Bio−Patch分析ソフトウエア(Bio−Logic Comp. France)を用いて多重ガウス関数と適合させた全点振幅ヒストグラムを構築した。全微視的電流および開確率(Po)を、チャネル活性の120秒から求めた。Bio−Patchソフトウエアを用いて、またはPo=I/i(N)という関係(式中、I=平均電流、i=単一チャネル電流振幅、およびN=パッチにおける活性チャネル数)からPoを求めた。
ΔF508−CFTRを安定して発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切り出した膜パッチクランプ記録に使用する。175cm2培養フラスコ内で、2mMグルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを補充したDulbecco改質Eagle培地中、37℃で、5%CO2および90%湿度の中で、細胞を維持する。単一チャネル記録には、2,500〜5,000細胞を、ポリ−L−リジン−コーティングしたガラスカバースリップ上に播種し、使用前に27℃で24〜48時間にわたり培養した。
Claims (64)
- 式I
(式中、
Ar1は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の芳香族単環式環であり、Ar1は、m個の置換基を有し、前記置換基のそれぞれが−WRWから独立して選択され、
Wは、結合であるか、または場合によって置換されているC1〜C6 アルキレン鎖であり、Wの2つまでのメチレン単位が、場合によっておよび独立して、O、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−C(O)NR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−で置き換えられており、
各RWは、独立して、ハロ、NO2、CN、CF3、OCF3 、CHF 2 、OCHF 2 、Me、Et、CH(Me) 2 、CHMeEt、n−プロピル、t−ブチル、−OH、OMe、OEt、OPh、O−フルオロフェニル、O−ジフルオロフェニル、O−メトキシフェニル、O−トリル、O−ベンジル、SMe、SCF 3 、SCHF 2 、SEt、CH 2 CN、NH 2 、NHMe、N(Me) 2 、NHEt、N(Et) 2 、C(O)CH 3 、C(O)Ph、C(O)NH 2 、SPh、SO 2 −(アミノ−ピリジル)、SO 2 NH 2 、SO 2 Ph、SO 2 NHPh、SO 2 −N−モルホリノ、SO 2 −N−ピロリジル、N−ピロリル、N−モルホリノ、1−ピペリジル、フェニル、ベンジル、(シクロヘキシル−メチルアミノ)メチル、4−メチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン−2−イル、ベンゾイミダゾール−2イル、フラン−2−イル、4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、3−(4’−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、NHC(O)Me、NHC(O)Et、NHC(O)Ph、NHSO 2 Me、2−インドリル、5−インドリル、−CH 2 CH 2 OH、−OCF 3 、O−(2,3−ジメチルフェニル)、5−メチルフリル、−SO 2 −N−ピペリジル、2−トリル、3−トリル、4−トリル、O−ブチル、NHCO 2 C(Me) 3 、CO 2 C(Me) 3 、イソプロペニル、n−ブチル、O−(2,4−ジクロロフェニル)、NHSO 2 PhMe、O−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)、フェニルヒドロキシメチル、2−メチルピロリル、3−フルオロピロリル、3,3−ジフルオロピロリル、3,3−ジメチルピロリル、2,5−ジメチルピロリル、NHCOCH 2 C(Me) 3 、O−(2−tert−ブチル)フェニル、2,3−ジメチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、4−ヒドロキシメチルフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノメチルフェニル、4−イソブチルフェニル、3−ピリジル、4−ピリジル、4−イソプロピルフェニル、3−イソプロピルフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2−エトキシフェニル、3−エトキシフェニル、4−エトキシフェニル、2−メチルチオフェニル、4−メチルチオフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、5−クロロ−2−メトキシフェニル、2−OCF 3 −フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−フェノキシフェニル、4−フェノキシフェニル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−5−ピリミジル、5−イソプロピル−2−メトキシフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3−シアノフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、3,5−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、4−メトキシカルボニルフェニル、3−イソプロピルオキシカルボニルフェニル、3−アセトアミドフェニル、4−フルオロ−3−メチルフェニル、4−メタンスルフィニル−フェニル、4−メタンスルホニル−フェニル、4−N−(2−N,N−ジメチルアミノエチル)カルバモイルフェニル、5−アセチル−2−チエニル、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル、フラン−3−イル、4−メチル−2−チエニル、5−シアノ−2−チエニル、N’−フェニルカルボニル−N−ピペラジニル、−NHCO 2 Et、−NHCO 2 Me、N−ピロリジニル、−NHSO 2 (CH 2 ) 2 N−ピペリジン、−NHSO 2 (CH 2 ) 2 N−モルホリン、−NHSO 2 (CH 2 ) 2 N(Me) 2 、COCH 2 N(Me)COCH 2 NHMe、−CO 2 Et、O−プロピル、−CH 2 CH 2 NHCO 2 C(Me) 3 、アミノメチル、ペンチル、アダマンチル、シクロペンチル、エトキシエチル、C(Me) 2 CH 2 OH、C(Me) 2 CO 2 Et、−CHOHMe、CH 2 CO 2 Et、−C(Me) 2 CH 2 NHCO 2 C(Me) 3 、O(CH 2 ) 2 OEt、O(CH 2 ) 2 OH、CO 2 Me、ヒドロキシメチル、1−メチル−1−シクロヘキシル、1−メチル−1−シクロオクチル、1−メチル−1−シクロヘプチル、C(Et) 2 C(Me) 3 、C(Et) 3 、CONHCH 2 CH(Me) 2 、2−アミノメチル−フェニル、エテニル、1−ピペリジニルカルボニル、エチニル、シクロヘキシル、4−メチルピペリジニル、−OCO 2 Me、−C(Me) 2 CH 2 NHCO 2 CH 2 CH(Me) 2 、−C(Me) 2 CH 2 NHCO 2 CH 2 CH 2 CH 3 、−C(Me) 2 CH 2 NHCO 2 Et、−C(Me) 2 CH 2 NHCO 2 Me、−C(Me) 2 CH 2 NHCO 2 CH 2 C(Me) 3 、−CH 2 NHCOCF 3 、−CH 2 NHCO 2 C(Me) 3 、−C(Me) 2 CH 2 NHCO 2 (CH 2 ) 3 CH 3 、C(Me) 2 CH 2 NHCO 2 (CH 2 ) 2 OMe、C(OH)(CF 3 ) 2 、−C(Me) 2 CH 2 NHCO 2 CH 2 −テトラヒドロフラン−3−イル、C(Me) 2 CH 2 O(CH 2 ) 2 OMe、または3−エチル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イルから選択され、
mは、0〜5であり、
kは、0〜3であり、
各R1は、独立して、ハロ、CN、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 またはSO 2 Meであり、
Xは、結合であるか、または場合によって置換されているC1〜C6 アルキレン鎖であり、Xの2つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−で置き換えられており、
RXは、独立して、ハロ、NO2、CN、CF3、OCF3、OCH3であるか、C1〜C8脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
R2は、水素、ハロであるか、または−X−RXで場合によって置換されているC1〜C6脂肪族基であり、
R3は、水素であるか、または−X−RXで場合によって置換されているC1〜C6脂肪族基であり、
R’は、独立して、水素であるか、C1〜C8脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基から選択されるか、あるいは2つの存在するR’が、これらが結合している原子(複数可)と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、0〜4個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている3〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成し、
ただし、
R2が水素であり、mが0の場合、Ar1は、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルのいずれでもなく、
R2が水素であり、mが1であり、Ar1がフェニルまたはピリジルの場合、−WRWは、ハロ、−C1〜C3脂肪族、−SMe、−OC1〜C3脂肪族、−CN、−NH2または−CONH2のいずれでもなく、
R2が、水素であり、R3が水素であり、mが2であり、Ar1がフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、−WRWの一例が、ハロ、−CH3、−CH2CH3、または−OCH3の場合、−WRWの第2の例は、−CH3、−CH2CH3、−OCH3、またはハロのいずれでもなく、ならびに
R2が水素であり、R3が水素であり、mが3であり、Ar1がフェニルの場合、−WRWのすべての例が同時には、ハロまたはC1〜C3脂肪族のいずれでもない)
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - A1が、0〜4個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている6員の芳香環であり、前記ヘテロ原子が窒素である、請求項2に記載の化合物。
- A1がフェニルである、請求項2に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- 式IIIAの化合物のX1、X2、X3、X4、およびX5 を含む前記環が、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルから選択される環である、請求項9に記載の化合物。
- 式IIIA−1:
(式中、WRW2およびWRW4のそれぞれが、独立して、CN、CF3、OCF3、−OC1〜C3脂肪族、−C≡CCH2N(R’)(R’)、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、フェニル、4〜12員の二環式、C5〜C10ヘテロアリールまたはC3〜C7複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、前記WRW2およびWRW4は、独立しておよび場合によって、−OR’、−CF3、−OCF3、SR’、S(O)R’、SO2R’、−SCF3、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、CH2CN、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH2)2N(R’)(R’)、−(CH2)N(R’)(R’)、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているC3〜C7複素環から選択される3個までの置換基で置換されており、前記複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;
kは、0〜3であり、
各R 1 は、独立して、ハロ、CN、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 またはSO 2 Meであり、
Xは、結合であるか、または場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキレン鎖であり、Xの2つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −、または−NR’SO 2 NR’−で置き換えられており、
R X は、独立して、ハロ、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
R 2 は、水素、ハロであるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R 3 は、水素であるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R’は、独立して、水素であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基から選択されるか、あるいは2つの存在するR’が、これらが結合している原子(複数可)と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、0〜4個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている3〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成し、
ただし、
R 2 が、水素であり、R 3 が水素であり、WR W2 およびWR W4 の一例が、ハロ、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、または−OCH 3 の場合、WR W2 およびWR W4 の第2の例は、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、−OCH 3 、またはハロのいずれでもない)
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式IIIA−2:
(式中、WRW2およびWRW4のそれぞれが、独立して、CN、CF3、OCF3、−OC1〜C3脂肪族、−C≡CCH2N(R’)(R’)、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、フェニル、4〜12員の二環式、C5〜C10ヘテロアリールまたはC3〜C7複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、前記WRW2およびWRW4は、独立しておよび場合によって、−OR’、−CF3、−OCF3、SR’、S(O)R’、SO2R’、−SCF3、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、CH2CN、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH2)2N(R’)(R’)、−(CH2)N(R’)(R’)、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているC3〜C7複素環から選択される3個までの置換基で置換されており、前記複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;
kは、0〜3であり、
各R 1 は、独立して、ハロ、CN、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 またはSO 2 Meであり、
Xは、結合であるか、または場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキレン鎖であり、Xの2つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −、または−NR’SO 2 NR’−で置き換えられており、
R X は、独立して、ハロ、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
R 2 は、水素、ハロであるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R 3 は、水素であるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R’は、独立して、水素であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基から選択されるか、あるいは2つの存在するR’が、これらが結合している原子(複数可)と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、0〜4個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている3〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成し、
ただし、
R 2 が、水素であり、R 3 が水素であり、WR W2 およびWR W4 の一例が、ハロ、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、または−OCH 3 の場合、WR W2 およびWR W4 の第2の例は、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、−OCH 3 、またはハロのいずれでもない)
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式IIIA−3:
(式中、WRW2およびWRW4のそれぞれが、独立して、CN、CF3、OCF3、−OC1〜C3脂肪族、−C≡CCH2N(R’)(R’)、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、フェニル、4〜12員の二環式、C5〜C10ヘテロアリールまたはC3〜C7複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、前記WRW2およびWRW4は、独立しておよび場合によって、−OR’、−CF3、−OCF3、SR’、S(O)R’、SO2R’、−SCF3、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、CH2CN、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH2)2N(R’)(R’)、−(CH2)N(R’)(R’)、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているC3〜C7複素環から選択される3個までの置換基で置換されており、前記複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;
kは、0〜3であり、
各R 1 は、独立して、ハロ、CN、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 またはSO 2 Meであり、
Xは、結合であるか、または場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキレン鎖であり、Xの2つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −、または−NR’SO 2 NR’−で置き換えられており、
R X は、独立して、ハロ、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
R 2 は、水素、ハロであるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R 3 は、水素であるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R’は、独立して、水素であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基から選択されるか、あるいは2つの存在するR’が、これらが結合している原子(複数可)と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、0〜4個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている3〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成し、
ただし、
R 2 が、水素であり、R 3 が水素であり、WR W2 およびWR W4 の一例が、ハロ、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、または−OCH 3 の場合、WR W2 およびWR W4 の第2の例は、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、−OCH 3 、またはハロのいずれでもない)
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式VA−1A:
(式中、WRW2およびWRW4のそれぞれは、独立して、CN、CF3、OCF3、−SO2R’、−OC1〜C3脂肪族、−C≡CCH2N(R’)(R’)、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、フェニル、C5〜C10ヘテロアリールまたはC3〜C7複素環から選択され、前記ヘテロアリールまたは複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、前記WRW2およびWRW4は、独立しておよび場合によって、−OR’、−CF3、−OCF3、SR’、S(O)R’、SO2R’、−SCF3、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、CH2CN、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH2)3N(R’)(R’)、−(CH2)2N(R’)(R’)、−(CH2)N(R’)(R’)、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているC3〜C7複素環から選択される3個までの置換基で置換されており、前記複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、
WRW5は、ハロ、−OH、OR’、−OCF3、NH2、CN、CHF2、NHR’、N(R’)2、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、NHSO2R’、−OR’、CH2OH、CH2N(R’)2、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、OSO2N(R’)2、OSO2CF3、場合によって置換されているC1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、場合によって置換されている3〜12員の脂環式、またはCH2NHC(O)OR’から選択され、
kは、0〜3であり、
各R 1 は、独立して、−X−R X であり、
Xは、結合であるか、または場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキレン鎖であり、Xの2つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −、または−NR’SO 2 NR’−で置き換えられており、
R X は、独立して、ハロ、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
R 2 は、水素、ハロであるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R 3 は、水素であるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R’は、独立して、水素であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基から選択され、
ただし、
R 2 が、水素であり、R 3 が水素であり、WR W2 、WR W4 およびWR W5 が、同時にハロまたはC 1 〜C 3 脂肪族のいずれでもない)
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - WRW4が、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、または3〜12員の脂環式であり、WRW5が、−OHまたはOR’であり、WRW2が、−C≡CCH2N(R’)(R’)、−(CH2)3N(R’)(R’)、−(CH2)2N(R’)(R’)、−(CH2)N(R’)(R’)または−N(R’)(R’)である、請求項15に記載の化合物。
- 式VA−1B:
(式中、WRW2およびWRW4のそれぞれが、独立して、CN、CF3、OCF3、−OC1〜C3脂肪族、−C≡CCH2N(R’)(R’)、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、フェニル、4〜12員の二環式、C5〜C10ヘテロアリールまたはC3〜C7複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、前記WRW2およびWRW4は、独立しておよび場合によって、−OR’、−CF3、−OCF3、SR’、S(O)R’、SO2R’、−SCF3、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、CH2CN、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH2)2N(R’)(R’)、−(CH2)N(R’)(R’)、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているC3〜C7複素環から選択される3個までの置換基で置換されており、前記複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、
kは、0〜3であり、
各R 1 は、独立して、ハロ、CN、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 またはSO 2 Meであり、
Xは、結合であるか、または場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキレン鎖であり、Xの2つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −、または−NR’SO 2 NR’−で置き換えられており、
R X は、独立して、ハロ、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
R 2 は、水素、ハロであるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R 3 は、水素であるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R’は、独立して、水素であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基から選択されるか、あるいは2つの存在するR’が、これらが結合している原子(複数可)と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、0〜4個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている3〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成し、
ただし、
R 2 が、水素であり、R 3 が水素であり、WR W2 およびWR W4 の一例が、ハロ、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、または−OCH 3 の場合、WR W2 およびWR W4 の第2の例は、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、−OCH 3 、またはハロのいずれでもない)
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - WRW4が、置換されたC1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、C3〜C7複素環、3〜12員の脂環式、または4〜12員の二環式であり、WRW2が、−C≡CCH2N(R’)(R’)、−(CH2)3N(R’)(R’)、−(CH2)2N(R’)(R’)、−(CH2)N(R’)(R’)または−N(R’)(R’)である、請求項17に記載の化合物。
- 式VA−1C:
(式中、WRW3は、ハロ、−OH、−OCF3、NH2、CN、CHF2、NHR’、N(R’)2、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、NHSO2R’、−OR’、CH2OH、CH2N(R’)2、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、OSO2N(R’)2、OSO2CF3、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、またはCH2NHC(O)OR’から選択され、
WRW4は、独立して、CN、CF3、OCF3、−SO2R’、−OC1〜C3脂肪族、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、フェニル、C5〜C10ヘテロアリールまたはC3〜C7複素環から選択され、前記ヘテロアリールまたは複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、前記WRW4は、独立しておよび場合によって、−OR’、−CF3、−OCF3、SR’、S(O)R’、SO2R’、−SCF3、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、CH2CN、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH2)2N(R’)(R’)、または−(CH2)N(R’)(R’)から選択される3個までの置換基で置換されており、
kは、0〜3であり、
各R 1 は、独立して、ハロ、CN、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 またはSO 2 Meであり、
Xは、結合であるか、または場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキレン鎖であり、Xの2つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −、または−NR’SO 2 NR’−で置き換えられており、
R X は、独立して、ハロ、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
R 2 は、水素、ハロであるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R 3 は、水素であるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R’は、独立して、水素であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基から選択されるか、あるいは2つの存在するR’が、これらが結合している原子(複数可)と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、0〜4個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている3〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成し、
ただし、
R 2 が、水素であり、R 3 が水素であり、WR W3 およびWR W4 の一例が、ハロ、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、または−OCH 3 の場合、WR W3 およびWR W4 の第2の例は、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、−OCH 3 、またはハロのいずれでもない)
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - WRW4が、置換されたC1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、C3〜C7複素環、3〜12員の脂環式、または4〜12員の二環式であり、WRW2が、−C≡CCH2N(R’)(R’)、−(CH2)3N(R’)(R’)、−(CH2)2N(R’)(R’)、−(CH2)N(R’)(R’)または−N(R’)(R’)である、請求項19に記載の化合物。
- 式VB−3:
(式中、
G4は、水素、ハロ、CN、CF3、CHF2、CH2F、場合によって置換されているC1〜C6脂肪族、アリール−C1〜C6アルキル、またはフェニルであり、G4は、4個までのWRW置換基で場合によって置換されており、前記C1〜C6脂肪族またはC1〜C6アルキルの2つまでのメチレン単位は、−CO−,−CONR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−で場合によって置き換えられており、
G5は、水素、CN、または場合によって置換されているC1〜C6脂肪族であり、
前記インドール環系は、WRWから独立して選択される3個までの置換基で場合によってさらに置換されており、
Wは、結合であるか、または場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキレン鎖であり、Wの2つまでのメチレン単位が、場合によっておよび独立して、O、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−C(O)NR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −、または−NR’SO 2 NR’−で置き換えられており、
各R W は、独立して、R’、ハロ、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
kは、0〜3であり、
各R 1 は、独立して、−X−R X であり、
Xは、結合であるか、または場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキレン鎖であり、Xの2つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −、または−NR’SO 2 NR’−で置き換えられており、
R X は、独立して、ハロ、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
R 2 は、水素、ハロであるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R 3 は、水素であるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R’は、独立して、水素であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基から選択される)
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - G4が水素であり、G5がC1〜C6脂肪族であり、前記脂肪族が、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、またはCF3で場合によって置換されており、前記C1〜C6脂肪族またはC1〜C6アルキルの2つまでのメチレン単位が、−CO−、−CONR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−で場合によって置き換えられている、請求項23に記載の化合物。
- G4が水素であり、G5がシアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、CH2C(O)OMe、(CH2)2−NHC(O)O−tert−But、またはシクロペンチルである、請求項23に記載の化合物。
- G5が水素、CNまたはCF3であり、G4が、ハロ、C1〜C6脂肪族またはフェニルであり、前記脂肪族またはフェニルが、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノ、またはCF3で場合によって置換されており、前記C1〜C6脂肪族またはC1〜C6アルキルの2つまでのメチレン単位が、−CO−、−CONR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−,−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−で場合によって置き換えられている、請求項23に記載の化合物。
- G5が、水素、CNまたはCF3であり、G4が、ハロ、エトキシカルボニル、t−ブチル、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、(4−C(O)NH(CH2)2−NMe2)−フェニル、2−メトキシ−4−クロロ−フェニル、ピリジン−3−イル、4−イソプロピルフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、sec−ブチルアミノカルボニル、エチル、t−ブチル、またはピペリジン−1−イルカルボニルである、請求項2に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項2から27のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項2から27のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3が水素である、請求項2から27のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から31のいずれか一項に記載の式Iの化合物と、薬学的に許容される担体またはアジュバントとを含む、医薬組成物。
- 粘液溶解薬、気管支拡張剤、抗生剤、抗感染剤、抗炎症剤、式Iの化合物以外のCFTRモジュレーター、または栄養剤から選択される追加の薬剤をさらに含む、請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記追加の薬剤が、式Iの化合物以外のCFTRモジュレーターである、請求項33に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜31のいずれ一項に記載の化合物を含む、CFTR活性を増強するための組成物。
- 患者における疾患を治療するか、または前記疾患の重症度を低下させるための組成物であって、前記疾患が、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、COPD、またはドライアイ疾患から選択され、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む組成物。
- 前記疾患が嚢胞性線維症である、請求項36に記載の組成物。
- CFTRを、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物に接触させるステップを含む、生物学的試料におけるCFTR活性を増強するインビトロの方法。
- 生物学的試料におけるCFTRまたはそのフラグメントの活性のインビトロまたはインビボでの測定で使用するためのキットであって、
(i)請求項1に記載の式Iの化合物を含む組成物と、
(ii)以下
a)前記組成物を前記生物学的試料と接触させること、
b)前記CFTRまたはそのフラグメントの活性を測定すること
のための指示書と
を含むキット。 - 以下:
a)追加の組成物を前記生物学的試料と接触させること、
b)前記追加の化合物の存在下、前記CFTRまたはそのフラグメントの活性を測定すること、
c)前記追加の化合物の存在下での前記CFTRの活性を、式Iの組成物の存在下でのCFTRの密度と比較すること、
のための指示書
をさらに含む、請求項39に記載のキット。 - 式IVD
(式中、
Wは、結合であるか、または場合によって置換されているC1〜C6 アルキレン鎖であり、Wの2つまでのメチレン単位が、場合によっておよび独立して、O、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−C(O)NR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−で置き換えられており、
RWは、独立して、R’、ハロ、NO2、CN、CF3、OCF3であるか、C1〜C8脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
mは、0〜5であり、
kは、0〜3であり、
nは、0〜2であり、
各R1は、独立して、−X−RXであり、
Xは、結合であるか、または場合によって置換されているC1〜C6 アルキレン鎖であり、Xの2つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−で置き換えられており、
RXは、独立して、ハロ、NO2、CN、CF3、OCF3、OCH3であるか、C1〜C8脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
R2は、水素、ハロであるか、または−X−RXで場合によって置換されているC1〜C6脂肪族基であり、
R3は、水素であるか、または−X−RXで場合によって置換されているC1〜C6脂肪族基であり、
R’は、独立して、水素であるか、C1〜C8脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基から選択されるか、あるいは2つの存在するR’が、これらが結合している原子(複数可)と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、0〜4個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている3〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成する)
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、ハロ、CN、CH3、CF3、OCF3、OCH3またはSO2Meである、請求項41に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項41に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項41に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項41に記載の化合物。
- R2およびR3が水素である、請求項41に記載の化合物。
- 式VA−1E:
(式中、WRW2およびWRW4のそれぞれは、独立して、CN、CF3、OCF3、−SO2R’、−OC1〜C3脂肪族、−C≡CCH2N(R’)(R’)、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、フェニル、C5〜C10ヘテロアリールまたはC3〜C7複素環から選択され、前記ヘテロアリールまたは複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、前記WRW2およびWRW4は、独立しておよび場合によって、−OR’、−CF3、−OCF3、SR’、S(O)R’、SO2R’、−SCF3、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、CH2CN、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH2)3N(R’)(R’)、−(CH2)2N(R’)(R’)、−(CH2)N(R’)(R’)、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているC3〜C7複素環から選択される3個までの置換基で置換されており、前記複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、
WRW5は、ハロ、−OH、OR’、−OCF3、NH2、CN、CHF2、NHR’、N(R’)2、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、NHSO2R’、−OR’、CH2OH、CH2N(R’)2、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、OSO2N(R’)2、OSO2CF3、場合によって置換されているC1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、場合によって置換されている3〜12員の脂環式、またはCH2NHC(O)OR’から選択され、
nは、0〜2であり、
kは、0〜3であり、
各R 1 は、独立して、ハロ、CN、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 またはSO 2 Meであり、
Xは、結合であるか、または場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキレン鎖であり、Xの2つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −、または−NR’SO 2 NR’−で置き換えられており、
R X は、独立して、ハロ、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
R 2 は、水素、ハロであるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R 3 は、水素であるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R’は、独立して、水素であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基から選択されるか、あるいは2つの存在するR’が、これらが結合している原子(複数可)と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、0〜4個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている3〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成する)
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - WRW4が、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、または3〜12員の脂環式であり、WRW5が、−OHまたはOR’であり、WRW2が、−C≡CCH2N(R’)(R’)、−(CH2)3N(R’)(R’)、−(CH2)2N(R’)(R’)、−(CH2)N(R’)(R’)または−N(R’)(R’)である請求項47に記載の化合物。
- 式VA−1F:
(式中、WRW2およびWRW4のそれぞれが、独立して、CN、CF3、OCF3、−OC1〜C3脂肪族、−C≡CCH2N(R’)(R’)、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、フェニル、4〜12員の二環式、C5〜C10ヘテロアリールまたはC3〜C7複素環から選択され、前記二環式、ヘテロアリールまたは複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、前記WRW2およびWRW4は、独立しておよび場合によって、−OR’、−CF3、−OCF3、SR’、S(O)R’、SO2R’、−SCF3、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、CH2CN、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH2)2N(R’)(R’)、−(CH2)N(R’)(R’)、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、または場合によって置換されているC3〜C7複素環から選択される3個までの置換基で置換されており、前記複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、
nは、0〜2であり、
kは、0〜3であり、
各R 1 は、独立して、ハロ、CN、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 またはSO 2 Meであり、
Xは、結合であるか、または場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキレン鎖であり、Xの2つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −、または−NR’SO 2 NR’−で置き換えられており、
R X は、独立して、ハロ、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
R 2 は、水素、ハロであるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R 3 は、水素であるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R’は、独立して、水素であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基から選択されるか、あるいは2つの存在するR’が、これらが結合している原子(複数可)と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、0〜4個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている3〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成する)
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - WRW4が、置換されたC1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、C3〜C7複素環、3〜12員の脂環式、または4〜12員の二環式であり、WRW2が、−C≡CCH2N(R’)(R’)、−(CH2)3N(R’)(R’)、−(CH2)2N(R’)(R’)、−(CH2)N(R’)(R’)または−N(R’)(R’)である、請求項49に記載の化合物。
- 式VA−1G:
(式中、WRW3は、ハロ、−OH、−OCF3、NH2、CN、CHF2、NHR’、N(R’)2、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、NHSO2R’、−OR’、CH2OH、CH2N(R’)2、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、OSO2N(R’)2、OSO2CF3、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、またはCH2NHC(O)OR’から選択され、
WRW4は、独立して、CN、CF3、OCF3、−SO2R’、−OC1〜C3脂肪族、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、3〜12員の脂環式、フェニル、C5〜C10ヘテロアリールまたはC3〜C7複素環から選択され、前記ヘテロアリールまたは複素環は、O、S、またはNから選択される3個までのヘテロ原子を有し、前記WRW4は、独立しておよび場合によって、−OR’、−CF3、−OCF3、SR’、S(O)R’、SO2R’、−SCF3、ハロ、C1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、CH2CN、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH2)2N(R’)(R’)、または−(CH2)N(R’)(R’)から選択される3個までの置換基で置換されており、
nは、0〜2であり、
kは、0〜3であり、
各R 1 は、独立して、ハロ、CN、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 またはSO 2 Meであり、
Xは、結合であるか、または場合によって置換されているC 1 〜C 6 アルキレン鎖であり、Xの2つまでのメチレン単位は、場合によっておよび独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO 2 −、−OCO−、−NR’CO 2 −、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO 2 −、−NR’−、−SO 2 NR’−、NR’SO 2 −、または−NR’SO 2 NR’−で置き換えられており、
R X は、独立して、ハロ、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、OCH 3 であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基であり、
R 2 は、水素、ハロであるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R 3 は、水素であるか、または−X−R X で場合によって置換されているC 1 〜C 6 脂肪族基であり、
R’は、独立して、水素であるか、C 1 〜C 8 脂肪族基;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の単環式環;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、7〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、場合によって置換されている基から選択されるか、あるいは2つの存在するR’が、これらが結合している原子(複数可)と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、0〜4個のヘテロ原子を有する、場合によって置換されている3〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の単環式または二環式環を形成する)
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - WRW4が、置換されたC1〜C6直鎖もしくは分枝の脂肪族、C3〜C7複素環、3〜12員の脂環式、または4〜12員の二環式であり、WRW2が、−C≡CCH2N(R’)(R’)、−(CH2)3N(R’)(R’)、−(CH2)2N(R’)(R’)、−(CH2)N(R’)(R’)または−N(R’)(R’)である、請求項51に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項47から52のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項47から52のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3が水素である、請求項47から52のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項41から56のいずれか一項に記載の式IVDの化合物と、薬学的に許容される担体またはアジュバントとを含む医薬組成物。
- 粘液溶解薬、気管支拡張剤、抗生剤、抗感染剤、抗炎症剤、式IVDの化合物以外のCFTRモジュレーター、または栄養剤から選択される追加の薬剤をさらに含む、請求項57に記載の医薬組成物。
- 前記追加の薬剤が、式IVDの化合物以外のCFTRモジュレーターである、請求項58に記載の医薬組成物。
- CFTRを、請求項41から56のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、生物学的試料におけるCFTR活性を増強するインビトロの方法。
- 患者における疾患を治療するか、または前記疾患の重症度を低下させるための組成物であって、前記疾患が、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、COPD、またはドライアイ疾患から選択され、前記組成物は、請求項41から56のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む組成物。
- 前記疾患が嚢胞性線維症である、請求項61に記載の組成物。
- 生物学的試料におけるCFTRまたはそのフラグメントの活性のインビトロのまたはインビボでの測定で使用するためのキットであって、
(i)請求項41に記載の式IVDの化合物を含む組成物と、
(ii)以下
a)前記組成物を前記生物学的試料と接触させること、
c)前記CFTRまたはそのフラグメントの活性を測定すること
のための指示書と
を含むキット。 - 以下:
a)追加の組成物を前記生物学的試料と接触させること、
b)前記追加の化合物の存在下、前記CFTRまたはそのフラグメントの活性を測定すること、
c)前記追加の化合物の存在下での前記CFTRの活性を、式IVDの組成物の存在下でのCFTRの密度と比較すること、
のための指示書
をさらに含む、請求項63に記載のキット。
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MX2016006118A (es) | 2013-11-12 | 2016-07-21 | Vertex Pharma | Proceso para preparar composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica (cftr). |
PL3424534T3 (pl) | 2014-04-15 | 2021-11-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa |
JP2016017049A (ja) * | 2014-07-08 | 2016-02-01 | 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター | 新規ベンズオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬 |
CN112279808B (zh) | 2014-10-06 | 2024-03-08 | 弗特克斯药品有限公司 | 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂 |
US9701639B2 (en) | 2014-10-07 | 2017-07-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
WO2016069891A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Abbvie Inc. | Substituted tetrahydropyrans and method of use |
RU2691136C2 (ru) | 2014-11-18 | 2019-06-11 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии |
CA2988046A1 (en) | 2015-06-02 | 2016-12-08 | Abbvie S.A.R.L. | Substituted pyridines and method of use |
US9840513B2 (en) | 2015-07-16 | 2017-12-12 | Abbvie S.Á.R.L. | Substituted tricyclics and method of use |
LT3359541T (lt) | 2015-10-09 | 2020-11-25 | Abbvie Overseas S.A R.L. | N-sulfonilinti pirazolo[3,4-b]piridin-6-karboksamidai ir naudojimo būdas |
BR112018007145A2 (pt) | 2015-10-09 | 2018-11-06 | AbbVie S.à.r.l. | ácidos pirazolo[3,4-b]piridin-6-carboxílicos substituídos e o seu uso |
AU2017256172A1 (en) | 2016-04-26 | 2018-09-06 | AbbVie S.à.r.l. | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein |
WO2017197101A1 (en) | 2016-05-12 | 2017-11-16 | Research Triangle Institute | Vinylogous phenethylamines as neurotransmitter releasers |
US10138227B2 (en) | 2016-06-03 | 2018-11-27 | Abbvie S.Á.R.L. | Heteroaryl substituted pyridines and methods of use |
US9981910B2 (en) * | 2016-10-07 | 2018-05-29 | Abbvie S.Á.R.L. | Substituted pyrrolidines and methods of use |
US10399940B2 (en) | 2016-10-07 | 2019-09-03 | Abbvie S.Á.R.L. | Substituted pyrrolidines and methods of use |
SG10201913606VA (en) | 2016-12-09 | 2020-02-27 | Vertex Pharma | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
WO2018116185A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | AbbVie S.à.r.l. | Deuterated cftr modulators and methods of use |
TW201831471A (zh) | 2017-02-24 | 2018-09-01 | 盧森堡商艾伯維公司 | 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法 |
CA3066084A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
WO2019018395A1 (en) | 2017-07-17 | 2019-01-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS |
US10988454B2 (en) | 2017-09-14 | 2021-04-27 | Abbvie Overseas S.À.R.L. | Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use |
MX2020005753A (es) | 2017-12-08 | 2020-08-20 | Vertex Pharma | Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica. |
WO2019193062A1 (en) | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Abbvie S.Á.R.L | Substituted pyrrolidines and their use |
WO2020048826A1 (en) | 2018-09-03 | 2020-03-12 | Bayer Aktiengesellschaft | 5-substituted 1-oxa-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-one compounds |
EP3747882A1 (en) | 2019-06-03 | 2020-12-09 | AbbVie Overseas S.à r.l. | Prodrug modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use |
US11236067B2 (en) | 2019-07-12 | 2022-02-01 | Orphomed, Inc. | Compound for treating cystic fibrosis |
PE20221460A1 (es) | 2019-11-12 | 2022-09-21 | Genzyme Corp | Heteroarilaminosulfonamidas de 6 miembros para tratar enfermedades y afecciones mediadas por la actividad de cftr deficiente |
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WO2021113806A1 (en) | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Genzyme Corporation | Arylamides and methods of use thereof |
EP4274828A1 (en) | 2021-01-06 | 2023-11-15 | AbbVie Global Enterprises Ltd. | Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use |
US20220213041A1 (en) | 2021-01-06 | 2022-07-07 | AbbVie Global Enterprises Ltd. | Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use |
WO2023034946A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Genzyme Corporation | Indole compounds and uses thereof in the treatement of cystic fibrosis |
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NZ521192A (en) * | 2000-03-09 | 2005-01-28 | Ono Pharmaceutical Co | Indole derivatives, process for preparation of the same and use thereof |
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CA2707441A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Renovis, Inc. | Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same |
EP2360155A4 (en) * | 2008-10-22 | 2012-06-20 | Shionogi & Co | 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT |
US20100152160A1 (en) | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Khamrai Uttam | Novel benzodioxane and benzoxazine derivatives useful as cc chemokine receptor ligands |
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