ES2622154T3 - Moduladores de transportadores de cassete de unión atp-binding - Google Patents

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Benjamin Joseph Littler
Anusuya Choudhury
Cristian Harrison
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Abstract

Un compuesto de formula II:**Fórmula** una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que independientemente para cada caso: R es H, OH, OCH3 o dos R tomados juntos forman -OCH2 O-o-OCF2 O-; R1 es H o hasta dos alquilo C1-C6; R2 es H o halo; R3 es H o alquilo C1-C6; Y es O o NR4; y R4 es H o alquilo C1-C6.

Description

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCiÓN
[0001] La presente invención se refiere a moduladores de transportadores de ATP-Binding Cassette r ABC-) o fragmentos de los mismos, incluyendo composiciones de Cístico Fibrosis Regulador Conductancia Transmembrana ("CFTR-) de los mismos y sus métodos. La presente invención también se refiere a compuestos para su uso en métodos de tratamiento de enfermedades mediadas por transportadores ABC utilizando dichos moduladores
ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN
[0002] Los transportadores ABC son una familia de proteinas transportadoras de membrana que regulan el transporte de una amplia variedad de agentes farmacológicos, fármacos potencialmente tóxicos y xenobióticos, así como aniones. Los transportadores ABC son proteínas de membrana homólogas que se unen y usan trifosfato de adenosina celular (ATP) para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteínas de resistencia a múltiples fármacos (como la glicoproteína MDR1 -P, o la proteína de resistencia a múltiples fármacos, MRP1), defendiendo células cancerosas malignas contra agentes quimioterapéuticos. Hasta la fecha, 48 transportistas ABC han sido identificados y agrupados en 7 familias basándose en su identidad de secuencia y función.
[0003] Los transportadores ABC regulan una variedad de funciones fisiológicas importantes dentro del cuerpo y proporcionan una defensa contra compuestos dañinos ambientales. Debido a esto, representan objetivos potenciales de fármacos importantes para el tratamiento de enfermedades asociadas con defectos en el transportador, prevención del transporte de fármacos fuera de la célula diana e intervención en otras enfennedades en las que la modulación de la actividad del transportador ABC puede ser beneficiosa.
[0004] Un miembro de la familia de transportadores ABC comúnmente asociada con la enfermedad es el canal de aniones mediados por cAMP/ATP, CFTR. CFTR se expresa en una variedad de tipos de células, incluyendo las células epiteliales absorbentes y secretoras, donde regula el flujo aniónico a través de la membrana, así como la actividad de olros canales iónicos y proteínas. En las células epiteliales, el funcionamiento normal de CFTR es crítico para el mantenimiento del transporte de electrolitos en todo el cuerpo, incluyendo el tejido respiratorio y digestivo. CFTR se compone de aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteina compuesta de una repetición en tándem de dominios de transmembrana, conteniendo cada uno seis hélices de transmembrana y un
dominio de unión de nucleótidos. Los dos dominios Iransmembrana están unidos por un dominio reguladOf (R) grande, polar, con múltiples sitios de fosfOfilación que regulan la actividad del canal y el tráfico celular
[0005] El gen que codifica CFTR se ha identificado y secuenciado (Véase Gregory, RJ et al. (1990) Nature 347 382386; Rich, DP et al. (1990) Nature 347: 358-362), (Riordan, JR y otros (1989) Science 245: 1066 -1073). Un defecto en este gen causa mutaciones en CFTR resultando en Fibrosis auística r Fa-), la enfermedad genética fatal más común en humanos. La Fibrosis auística afecta aproximadamente a uno de cada 2.500 lactantes en los Estados Unidos. Dentro de la poblaciórJ general de los Estados Unidos, hasta 10 millooes de personas llevan una sola copia del gen defectuoso sin efectos adversos aparentes. En contraste, los individuos con dos copias del gen asociado a la Fa sufren los efectos debilitantes y fatales de la Fa, incluida la enfermedad pulmonar crónica.
[0006] En los pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en CFTR expresadas endógenamente en el epitelio respiratorio conducen a reducción de la secreción de aniones apical causando un desequilibrio en transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una mayor acumulación de moco en el pulmón y las infecciones microbianas acompañantes que finalmente causan muerte en pacientes con Fa Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con Fa sufren típicamente problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si no se tratan, producen la muerte. Además, la mayoría de los varones con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad disminuye entre las mujeres con fibrosis quística. En contraste con los efectos graves de dos copias del gen asociado a la FC, los individuos con una sola copia del gen asociado a la FC presentan una mayor resistencia al cólera y a la deshidratación resultante de la diarrea, tal vez explicando la relativamente alta frecuencia del gen de la Fa dentro de la poblaciórJ.
[0007] El análisis de secuencia del gen CFTR de cromosomas de Fa ha revelado una variedad de mutaciones causantes de enfermedades (corte, GR el al. (1990) Nalure 346: 366-369; Dean, M. el al (1990) Ce1l61 · 863: 870 y Kerem, BS y otros (1989) Science 245: 1073 -1080, Kerem, BS y olros (1990) Proc. Na!. Acad. Sci. USA 87: 8447 8451 ). Hasta la fecha, > 1000 mutaciones causantes de enfermedad en el gen de la FQ han sido identificadas (http:ftwww.genel.sickkids.on.cafcftrf). La mutación más prevalente es una deleci6n de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácido CFTR, y se conoce comúnmente como .lIr.F508-CFTR. Esta mutación se produce en aproximadamente 70% de los casos de fibrosis quística y se asocia con una enfermedad severa
[0008] La supresión de residuo 508 en ó'F508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto resulta en la incapacidad de la proteína mutante para sa lir del ER, y el tráfico a la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho menor que el observado en células que expresan CFTR de tipo salvaje. Además de la mala conducta, la mutaciórJ resulta en gating defectuoso del canal. Juntos, el número reducido de canales en la membrana y el gating defectuoso conduce a un transporte aniónico reducido a través de los epitelios que conduce al transporte defectuoso de iones y fluidos. (Quinton, PM (1990), FASEB J. 4: 2709 -2727). Los estudios han demostrado, sin embargo, que la reducción del número de .6F508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que CFTR de tipo salvaje. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond.
354: 526 -528, Denning et al., Supra, Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem., 270: 12347 -50). Además de .6F508-CFTR, otra enfermedad que causa mutaciones en CFTR que resultan en el tráfico defectuoso, síntesis, y/o gating de canal podria regularse hacia arriba o hacia abajo para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión y/o gravedad de la enfermedad.
[0009] Aunque CFTR transporta una variedad de moléculas, además de aniones, es evidente que este papel (el transporte de aniones) representa un elemento en un importante mecanismo de transporte de iones yagua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal epitelial de Na', ENaC, Na' /2CI·/K· co-transportador de bomba Na' -K' -ATPasa y los canales de membrana basolateral K+, que son responsables de la absorción de cloruro en el célula.
[0010] Estos elementos trabajan juntos para conseguir el transporte direccional a través del epitelio a través de su expresión selectiva y la localización dentro de la célula. Absorción de cloruro tiene lugar mediante la actividad coordinada de ENaC y CFTR presentes en la membrana apical y la bomba Na+-K+-ATPasa y los canales CIexpresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que después puede salir pasivamente de la célula a través de
canales de CI·, dando como resultado un transporte vectorial. La disposición de co-transportador Na+/2CI -/K', bomba Na+-K+-ATPasa y loz canales de membrana basolateral de K+ en la super1icie basolateral y CFTR en el lado luminal de coordenadas de la secreción de cloruro a través de CFTR en el lado luminal. Debido a que probablemente el agua nunca se transporta activamente, su flujo a través de los epitelios depende de gradientes osmóticos transepitiales pequeños generados por el flujo masivo de sodio y cloruro
[0011] Además de la fibrosis quística, la modulación de la actividad de CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no directamente causadas por mutaciones en CFTR. tales como enfermedades secretoras y otras enfermedades de plegamiento de proteínas mediadas por CFTR. Estos incluyen, pero no se limitan a enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOG), enfermedad ocular seca y Síndrome de Sjogren
[0012] La EPOC se caracteriza por una limitación del flujo de aire que es progresiva y no completamente reversible La limitación del flujo aéreo se debe a la hipersecreción del moco, enfisema y bronquiolitis. Los activadores de CFTR mutante o de tipo salvaje ofrecen un tratamiento potencial de la hipersecreción de mucosidad y la alteración de la depuración mucociliar que es común en la EPOC. Específicamente, el aumento de la secreciórJ de aniones a través de CFTR puede facilitar el transporte de fluido en el líquido de la super1icie de la via aérea para hidratar el moco y optimizar la viscosidad del fluido periciliar. Esto conduciría a un aclaramiento mucociliar mejorado y a una reducción en los síntomas asociados con EPOC. La enfermedad ocular seca se caracteriza por una disminución en la producción de lágrimas acuosas y perfiles anormales de lípidos, proteínas y mucinas de la lámina lagrimal. Hay muchas causas de ojo seco, algunas de las cuales incluyen la edad, la cirugía ocular Lasik, artritis, medicamentos, productos químicos/quemaduras térmicas, alergias y enfermedades, tales como la fibrosis quística y síndrome de SjOgren. El aumento de la secreción de aniones a través de CFTR podría mejorar el transporte de fluidos desde las células endoteliales comeales y las glándulas secretoras que rodean el ojo para aumentar la hidratación comeal Esto ayudaría a aliviar los síntomas asociados con la enfermedad del ojo seco. El síndrome de SjOgren es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmune ataca glándulas productoras de humedad en todo el cuerpo, incluyendo el ojo, la boca, la piel, el tejido respiratorio, el hígado, la vagina y el intestillO. Los síntomas incluyen ojo seco, boca y vagina, así como enfermedad pulmonar. La enfermedad también se asocia con artritis reumatoide, lupus sistémico, esclerosis sistémica, y polimitispositisfdermatomiositis. Se cree que el tráfico defectuoso de proteínas causa la enfermedad, para la cual las opciones de tratamiento son limitadas. Los moduladores de la actividad CFTR pueden hidratar los diversos órganos afligidos por la enfermedad y ayudar a elevar los síntomas asociados.
[0013] Como se discutió anteriormente, se cree que la supresión de residuo 508 en .6F508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente, dando como resultado la incapacidad de esta proteína mutante para salir del ER, y el tráfico a la membrana plasmática. Como resultado, cantidades insuficientes de la proteína madura están presentes en la membrana plasmática y el transporte de cloruro dentro de los tejidos epiteliales se reduce significativamente. De hecho, se ha demostrado que este fenómeno celular del procesamiento de ER defectuoso de los transportistas ABC por la maquinaria de ER es la base subyacente no sólo para la enfermedad de los FQ, sino para una amplia gama de otras enfermedades aisladas y hereditarias. Las dos maneras en que la maquinaria de ER puede funcionar incorrectamente es por pérdida de acoplamiento a la exportación de ER de las proteínas que conduce a la degradación, o por la acumulación de ER de estas proteínas defectuosas/mal plegadas [Aridor M, et al., Nature Med., 5 7), pp 745 -751 (1999); Shastry, BS, y col., Neurochem Intemational, 43, pp 1-7 (2003);
Rutishauser, J., Y col., Swiss Med Wkly. 132, pp. 211 -222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, páginas 466 -469 (2000); Bross P., y col., Human Mut., 14, pp. 186 -198 (1999)]. Las enfermedades asociadas con la primera clase de mal funcionamiento ER son fibrosis quística (debido a fiF508-CFTR mal plegada como se discutió anteriormente), el enfisema (debido a al-antitripsina; variantes no Piz), la hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulaciónfibrinolisis, tales como la deficiencia de proteína C, angioedema hereditaria de tipo 1, deficiencias de lipidos de procesamiento, tales como la hipercolesterolemia familial, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de células IfPseudo-Hurler, mucopolisacaridosis (debido a enzimas de procesamiento lisosomal), SandhoffTay-Sachs (debido a Bhexosaminidasa), Crigler-Najjar de tipo II (debido a UOP-glucuronilo-sialic-transferasa), poliendocrinopatíafhiperinsulinemia, diabetes mellitus (debido al receptor de insu lina), enanismo de Laron (debido al receptor de hormonas de crecimiento), deficiencia de mileoperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatóide), mela noma (debido a tirosinasa). Las enfermedades asociadas con la última clase de mal funcionamiento ER son glucanosis CDG de tipo 1, enfisema (debido a alfa 1-antitripsina (variante Pil), hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta (debido a procolágeno de tipo 1, 11, IV), hipofibrinogenemia hereditaria (debido al fibrinógeno), la deficiencia de ACT (debido a (1-antiquimotripsina), la diabetes insípida (DI), DI neurofiseal (debida a hormona Vasopvessinfreceptor V2), DI Neprogénica (debido a acuaporina 11), sindrome de Charcot-Marie Tooth (debido a proteína de mielina periférica 22), enfermedad Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (debido a ¡3APP y presenilinas), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastomos neurológicos de poliglutamina tales como Huntinglon, ataxia de espinocerebelar de tipo 1, atrofía muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debido a un defecto de procesamiento de la proteina del prión), enfermedad de Fabry (debida a a--galactosidasa lisosomal A) y el síndrome de Straussler-Scheinker (debido a un defecto de procesamiento de Prp) .
[0014] Además de la regulación de la actividad de CFTR, la reducción de la secreción de aniones por moduladores de CFTR puede ser beneficiosa para el tratamiento de las diarreas secretoras, en el que el transporte de agua epitelial aumenta drásticamente como resultado del transporte de cloruro de secretagogo activado. El mecanismo implica la elevación de cAMP y la estimulaciórJ de CFTR.
[0015] Aunque hay numerosas causas de la diarrea, las consecuencias principales de las enfermedades diarreicas, resultantes de transporte de cloruro excesivo son comunes a todas, e incluyen deshidratación, acidosis, alteraciones en el crecimiento y la muerte.
[0016] Diarreas agudas y crónicas representan un problema médico importante en muchas áreas del mundo. La diarrea es un factor significativo en la desnutrición y la principal causa de muerte (5.000.000 de muertesfaño) en niños menores de cinco años
[0017] Las diarreas secretoras son también una afección peligrosa en pacientes del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y la enfermedad inflamatoria crónica del intestino (IBD). 16 millones de viajeros de los países en desarrollo de países industrializados cada año desarrollan diarrea, con la severidad y el número de casos de diarrea variando dependiendo del país y área de viaje .
[0018] La diarrea en animales de establo y mascotas tales como vacas, cerdos y caballos, ovejas, cabras, gatos y perros, también conocida como diarrea neonatal, es una causa importante de muerte en estos animales. La diarrea puede resultar de cualquier transición importante, como el destete o movimiento fisico, asl como en respuesta a una variedad de infecciones bacterianas o virales y generalmente ocurre dentro de las primeras horas de la vida del an imal.
[0019] La diarrea más común que causa bacterias es enterotoxin6gena E-coli (ETEC) que tiene el antígeno K99 pilus. Las causas virales comunes de la diarrea incluyen el rotavirus y el coronavirus. Otros agentes infecciosos incluyen criptosporidio, giardia lamblia y salmonella, entre otros
[0020] Los síntomas de la infección por rotavirus incluyen la excreción de heces acuosas, deshidratación y debilidad. El coronavirus causa una enfermedad más grave en los animales recién nacidos, y tiene una tasa de mortalidad más alta que la infección por rotavirus. A menudo, sin embargo, un animal joven puede estar infectado con más de un virus o con una combinaciórJ de microorganismos virales y bacterianos al mismo tiempo. Esto aumenta drásticamente la gravedad de la enfermedad
[0021] Por consiguiente, existe una necesidad de moduladores de una actividad del transportador ABC, y composiciones de los mismos, que se puede utilizar para modular la actividad del transportador ABC en la membrana celular de un mamífero.
[0022] Hay una necesidad de métodos de tratamiento de enfermedades mediadas de transportador ABC utilizando dichos moduladores de actividad del transportador ABC.
[0023] Hay una necesidad de métodos para modular una actividad del transportador ABC en una membrana celular ex vivo de un mamífero.
[0024] Existe una necesidad de moduladores de actividad CFTR que se puedan usar para modular la actividad de 5 CFTR en la célula de membrana de un mamífero
[0025] Existe una necesidad de métodos para tratar enfermedades mediadas por CFTR utilizando tales moduladores de actividad CFTR.
[0026] Hay una necesidad de métodos para modular la actividad de CFTR en una membrana celular ex vivo de un mamífero
[0027] El documento W02007f117715 A2 describe compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables que se dice que es util como moduladores de transportadores de casete de unión a ATP ("ABC") o fragmentos de los
15 mismos, incluyendo el regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR). También se describen procedimientos para tratar enfermedades mediadas por transportador ABC utilizando dichos compuestos.
RESUMEN DE LA INVENCiÓN
[0028] Ahora se ha encontrado que los compuestos de esta invenciÓfl, y composiciones farmacéulicamente aceptables de los mismos, son útiles como moduladores de la actividad del transportador ABC, en particular actividad CTFR. Estos compuestos tienen la fórmula general 11:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde independientemente para cada ocurrencia'
Res H, OH, OCH3 o dos R tomados juntos forman -OCH20-o-0CF20-; R, es H o hasta dos alquilo C1-C6; R2 es H o halo; R3 es H o alquilo C1-C6; YesOoNR.!;y
45 R4 es H o alquilo C1-Ce. También se describen los compuestos de fórmula I en la presente memoria"
R R
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde independientemente para cada ocurrencia"
Ves OHo NH; y X es C02J; en la que J es H o alquilo C,-Ce;
Res H, OH, OCH3 o dos R tomados juntos forman -OCH2 O-O-OCF2 0 -; Rl es H o hasta dos alquilo Cl-C6; R2 es H o halo; y R3 es H o alquilo Cl-CS.
[0029] La invención también proporciona métodos para preparar compuestos de fórmula 11. También se describen métodos para preparar compuestos de fórmula 1.
[0030] Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles para tratar o disminuir la gravedad de una variedad de enfermedades, trastomos o condiciones, incluyendo, pero no limitado a, fibrosis quística, enfisema, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinolisis, proteínas de deficiencia de C, deficiencia de C 1, angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhofrray-Sachs, Crigler-Najjar de tipo 11, diabetes mellitus, enanismo de laron, deficiencia de mileoperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CoG de tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida, neurofisiol, nefrogénico, Síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, plasmografía supranuclear progresiva, enfermedad de Piel<, trastomos neurológicos de poliglutamina, Huntington, ataxia espinocerebular de tipo 1, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluysiano dentatorubal, distrofia miotónica, encefalopatías espongiformes, enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, y enfermedad de SjOgren.
oESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Definiciones
[0031] Tal como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario.
[0032] El término ~transportador ABC" Tal como se usa en este documento significa una proteína ABCtransportador o un fragmento del mismo que comprende al menos un dominio de unión, en el que dicha proteína o fragmento del mismo está presente in vivo o in vitro. El termino "dominio de unión" tal como se utiliza en la presente memoria significa un dominio en el transportador ABC que puede unirse a un modulador. Véase, por ejemplo, Hwang, TC et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111 (3),477 -90.
[0033] El término "CFTR~ Tal como se usa en este documento significa CFTR o una mutación del mismo capaz de actividad reguladora, incluyendo, pero no limitado a, .6.F508 CFTR y G5510 CFTR (véase, por ejemplo, http://www.genet.sickkids.on.cafcftr/, para mutaciones CFTR).
[0034] El término "modular" tal como se utiliza en este documento significa el aumento o disminución. por ejemplo. actividad, por una cantidad medible. Los compuestos que modulan la actividad de transportador ABC, tales como la actividad CFTR, aumentando la actividad del transportista ABC, por ejemplo, un canal de anión CFTR, se llaman agonistas. Los compuestos que modulan la actividad de transportador ABC, tales como la actividad CFTR, al disminuir la actividad del transportador ABC, por ejemplo, el canal de anión CFTR, se llaman antagonistas. Un agonista interactúa con un transportador ABC, tal como un canal de anión CFTR, para aumentar la capacidad del receptor de transducir una señal intracelular en respuesta a la unión del ligando endógeno. Un antagonista interact úa con un transportador ABC, tal como CFTR, y compite con el ligando o sustratos endógenos para el sitio de unión en el receptor para disminuir la capacidad del receptor de transducir una señal intracelular en respuesta a unión del ligando endógeno
[0035] La frase ~tratar o reducir la gravedad de una enfermedad mediada por transportador ABC" se refiere tanto a tratamientos para enfermedades que son causadas directamente por transportador ABC como a actividades de CFTR y el alivio de los síntomas de enfermedades no causadas directamente por transportador ABC y/o actividades de canal aniónico CFTR. Ejemplos de enfermedades cuyos síntomas pueden ser afectados por la actividad de transportador ABC y{o CFTR incluyen, pero no se limitan a, fibrosis quística, enfisema, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinolisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de tipo 1, Como la hipercolesterolemia fam iliar, la quilomicronemia de tipo 1, la abetalipoproteinemia, las enfermedades de almacenamíento lisosomal, como la enfermedad de las células I/pseudo-Hurler, las mucopolísacaridosís, SandhoffTay-Sachs, Crigler-Najjar tipo 11, la poliendocrinopatía/oiabetes mellitus, Enanismo de Laron, Deficiencia de Mileoperoxidasa, Hipoparatiroidismo primario, Melanoma, Glicanosis CoG de tipo 1, Enfisema, Hipertiroidismo congénito, Osteogénesis imperfecta, Hipofibrinogenemia hereditaria, Diabetes insípido (DI), Neurofisiol DI, Nefrogénico DI, El síndrome de Charcot-Marie Tooth, la enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, Esclerosis lateral amiotrófica, Plasma supra nuclear progresivo, enfermedad de Pick, va rios trastornos neurológicos de poliglutamina
tales como Huntington, ataxia espinocerebular de tipo 1, atrofia muscular espinal y bulbar, distrofia de Dentatorubal palidoluysiano y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, como Enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad de los ojos secos y enfermedad de Sjogren.
[0036] Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos versión, CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 58 ed., Ed ' Smith, MB y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001 .
[0037] Tal como se utiliza aquí, el término "alifático" abarca los términos alquilo, alquenilo, alquinilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido como se establece a continuación.
[0038] Tal como se usa en el presente documento, un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado que contiene 1-12 (por ejemplo, 1-8, 1-6, o 1-4) átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopmpilo, butilo, isobutilo, sec-but ilo, terc-bulilo, n-pentilo, n-heptilo o 2-etilhexilo. Un grupo alquilo puede estar sustituido (es decir, opcionalmente sustituido) con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, fosfo, cicloalifático [por ejemplo, cidoalquilo o cicloalquenilo], heterocicloalifático [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo], arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heterocicloalifático)carbonilo, o (heterocicloalifático)carbonilo], nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cidoalquilalquilo)carbon ilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocidoalquilo)carbonilamino, (heterocicloalquilalquilo)carbonilamillO, heteroarilocarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarboniloo, cidoalquilaminocarboniloo, heterocicloalquilaminocarboniloo, arilaminocarboniloo, o heteroariloaminocarboniloo], amino [por ejemplo, alifaticamino, cidoalifaticamino, o heterocidoalifaticamino], sulfonilo [por ejemplo, alifático-S02-], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoíloo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicioalifáticoxilo, heterocicla lifáticoxilo, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroariloalcoxi, alcoxicarbon ilo, alquilcarboniloxi o hidroxi Sin limitación, algunos ejemplos de alquilos sustituidos incluyen carboxialquilo (tal como HOOe-alquilo, alcoxicarbonilalquilo y alquilcarboniloxialquilo), cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilalquilo, aralquilo, (alcoxiarilo)alquilo, (sulfon ilamino}alquilo (tal como (alquilo-S02-amino)alquilo), aminoalquilo, amidoalquilo, (cicioalifático)alquilo, o haloalquilo.
[0039] Tal como se usa en el presente documento, un grupo "alquen ilo" se refiere a un grupo de carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-12, 2-6, O 2-4) átomos de carbono y al menos un doble enlace. Como un grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado. Ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, pero no se limitan a alilo, isoprenilo, 2-butenilo y 2-hexenil0. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como halo, fosfo, cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], heterocicloalifático [por ejemplo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo], arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, (cicioalifático)carbonilo o (heterocicioalifático)carbon ilo), nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquilalquilo)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocidoalquilo)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilocarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarboniloo, cidoalquilaminocarbon iloo, heterocicioalquilaminocarboniloo, arilaminocarboniloo, o heteroariloaminocarboniloo), amino ¡por ejemplo, alifaticamino, cidoalifaticamino, heterocicioalifaticamino, o alifaticsulfonilamino), sulfonilo [por ejemplo, alquilo-S02-, cicioa lifático-S02-, o arilo-S02-], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifaticoxi, heterocidoalifaticoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, o hidroxi. Sin limitaciÓfl, algunos ejemplos de alquenilos sustituidos inciuyen
ciallOalquenilo,
alcoxialquenilo, acilalquenilo, hidroxialquenilo, aralquenilo , (alcoxiarilo)alquenilo,
(sulfonilamino)alquenilo
(tal como (alquilo-S02-amino)alquen ilo), aminoa lquenilo, amidoa lquenilo,
(cicioalifático)alquenilo, o ha loalquenilo.
[0040] Tal como se usa en el presente documento, un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo de carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-12, 2-6, o 2-4) átomos de carbooo y tiene al menos un triple enlace. Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado. Ejemplos de un grupo alquinilo incluyen, pero no se limitan a, propargilo y butinilo. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como aroilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocidoalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, nitro, carboxí, ciano, halo, hídroxi, sulfo, mercapto, sulfanilo [alifaticsulfanilo o cicloalifaticsulfanilo], sulfinilo [por ejemplo, alifaticsulfin ilo o cicloalifaticsulfinilo), sulfonilo [por ejemplo, alifático-S02-, alifaticamino-SO¡-, o cicioalifatico-SO¡-), amido [por ejemplo, aminocarboniloo, alquilaminocarboniloo, alquilcarbonilamino, cicloalquilaminocarboniloo, heterocicioalquilaminocarboniloo, cidoalquilcarbonilamino, arilaminocarboniloo, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquilo)carbon ilamino, (cidoalquilalquilo)carbonilamino, heteroarilocarbonilamino, heteroarilocarbonilamino o heteroariloaminocarbonilo], urea, tiourea, sulfamoiloo, sulfamida, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicioalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, acil0 ¡por ejemplo, (cicioalifático)carbanilo o (heterocicioalifático)carbonilo), amino [por ejemplo, alifático], sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoilo, (cicioalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi o (heteroarilo)alcoxi
[0041] Tal como se usa en este documento, un "amido" abarca tanto "aminocarboniloo" como "carbonilamino". Estos
términos cuando se usan solos o en conexión con otro grupo se refieren a un grupo amido tal como -N(RIl}-C (O)-RY
o -C(O}-N(RXp, terminal cuando se utiliza, y -C(o}-N(Rx)-o-N(Rx}-C(o)-cuando se usa intemamente, en la que RX y RY
se definen a continuación. Ejemplos de grupos amido incluyen alquilamido (tal como alquilcarbonilamino o alquilaminoearboniloo), (heterocicloalifático) amido, (heteroarilo) amido, (heteroarilo) amido, (heterocicloalquilo) 5 alquilamido, arilamido, aralquilamido, (cidoalquilo) alquilamido o cicloalquilamido
[0042] Tal como se usa en el presente documento, un grupo "amino" se refiere a -NRXRY donde cada uno de RX y RY
es independientemente hidrógeno, alifático, cicloalifático (cicloalifático)alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonil0, (alifático)carbon ilo, 1O (cicloalifático)ea rbonilo, « cicloalifático )al ifático )carbon ilo, arilea rbonilo, (aral ifático )carbonilo, (heteroariloalifático)carbonilo, (heterocidoalifático)a lifático)carbonilo, (heteroarilo)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo, cada uno de los cuales se define aquí y está opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos amino incluyen alquilamino, dialqu ilamino, o arilamino. Cuando el término "amino" no es el grupo terminal (por ejemplo, alquilcarbonilamino), se representa por _NRx •. RX tiene el mismo significado como se define
15 anteriormente.
[0043] Tal como se usa en el presente documento, un grupo "arilo" usado solo o como parle de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo" se refiere a sistemas anulares monociclicos (por ejemplo, fenilo); biciclicos (por ejemplo, indenilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroindenilo); y tricíclicos (por ejemplo, 20 tetrahidrofluorenilo de fluorenilo o tetrahidroantracenilo, antracenilo) en los que el sistema anular monocídico es aromático o al menos uno de los anillos en un sistema anular bicíclico o tricíclico es aromático. Los grupos bicíclico y tricíclico incluyen anillos earbocíclicos benzofusionados de 2 -3 miembros. Por ejemplo, un grupo benzocondensado incluye fenilo fusionado con dos o más restos carbocíclicos C4.8. Un arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes incluyendo alifáticos [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo]; cicloalifático; 25 (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroilo; heteroaroilo; ami nado; oxo (en un anillo carbocíclico no aromático de un arilo bicíclico o triciclico benzofundido); nitro; carboxi; amido; acilo [por ejemplo, carbonilo (alifático); (cicloalifático)carbonilo; «cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbon ilo; (heterocicloal ifático )carbonilo; «heterocicloalifático )alifático )carbonilo; o (heteroaralifático)carboni lo]; suIfonilo [por
30 ejemplo, alifático-S02-o amino-S02-]; sulfinilo [por ejemplo, alifático-S(O)-o cicloalifáticos-S(O}-]; sulfanilo [por ejemplo, alifático-S-]; ciano; aureola; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoiloo; sulfamida; o carbamoílo. Alternativamente, un grupo arilo puede estar no sustituido
[0044] Los ejemplos no limitantes de arilos sustituidos incluyen haloarilo [por ejemplo, mono-, di (tales como p,m-
35 dihaloarilo), y (trihalo)arilo]; (carboxi)arilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil)arilo, «aralquilo)carbon iloxi)arilo, y (alcoxicarbon il)arilo]; (amido)arilo [por ejemplo, (aminocarbon ilo)arilo, «(alquilamino)alquilo)aminoearbonilo)arilo, (alquilcarbonilo)aminoarilo, (arilaminocarboniloo)arilo, y «(heteroarilo)amino)carbonilo)arilo]; aminoarilo [por ejemplo, «alquilsulfonilo)amino)arilo o «dialquilo)amino)arilo]; (cianoalquilo)arilo; (alcoxi)arilo; (sulfamoílo)aril0 [por ejemplo, (aminosulfonilo)arilo]; (alquilsulfonilo)arilo; (ciano)arilo; (hidroxialquilo)arilo; «alcoxi)alquilo)arilo; (hidroxi)arilo,
40 «carboxi)alquilo)arilo; «(dialquilo)amino)alquilo)arilo; (nitroalquilo)arilo; «(alquilsulfonilo)amino)alquilo)arilo; «heterocicloalifático)carbonilo)arilo; «alquilsulfonilo)alquilo)arilo; (cianoalquilo)arilo; (hidroxialquilo)arilo; (carbonilo alquilo)arilo; alquila rilo; (trihaloalquilo)arilo; p-amino-m-alcoxiearbonilarilo; p-amino-m-cianoarilo; p-halo-m-aminoarilo;
o (m-(h elerocicloalifático )-0-( alq uilo) )arilo.
45 [0045] Tal como se usa en este documento, un "aralifático tal como un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo Cl.4) que está sustituido con un grupo arilo. "Alifático", "alquilo" y "a rilo" se definen en el presente documento. Un ejemplo de un aralifático tal como un grupo aralquilo es bencilo
[0046] Tal como se usa en el presente documento, un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un
50 grupo alquilo C14) que está sustituido con un grupo arilo. Tanto "alquilo" como "arilo" se han definido anteriormente. Un ejemplo de un grupo aralquilo es bencilo. Un aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo, incluyendo earboxialquilo, hidroxialquilo, o haloalquilo tal como trifluorometilo], cicloalifáticos [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], (cicloalquilo)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquilo)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi,
55 heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, earboxi, alcoxiearbonilo, alquilearboniloxi, amido [por ejemplo, aminocarboniloo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquilo)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilearbonilamino, (heterocicloalquilo)carbonilamino, (heterocicloalquilalquilo)earbonilamino, heteroariloearbonilamino, o heteroaralquilearbonilamino[, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoílo
60 [0047] Tal Tal como se usa en este documento, un "sistema de anillo bicíclico" incluye estructuras membradas 8-12 (por ejemplo, 9, 10, o 11) que forman dos anillos, en el que los dos anillos tienen al menos un átomo en común (por ejemplo, 2 átomos en común). Sistemas de anillos bicíclicos incluyen bicicloalifáticos (por ejemplo, bicicloalquilo o bicicloalquenilo), bicicloheteroalifáticos, arilos bicídicos, y heteroarilos bicíclicos.
[0048] Tal como se usa en este documento, un "earbociclo" o grupo "cicloalifático" abarca un grupo "cicloalquilo" y
un grupo "cicloalquenilo", cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se establece a continuación
[0049] Tal como se usa en el presente documento, un grupo "cidoalquilon se refiere a un anillo carbocíclico saturado mono o bicíc1ico (condensado o puenteado) de 3-10 (por ejemplo, 5-10) átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, norbomilo, cubilo, octahidro-indenilo, decahidro-naftilo, biciclo {3.2.1] octilo, bicido [2.2.2] octilo, biciclo [3.3.1 ] nonilo, bicido [3.3.2.] decilo, bicido [2.2.2] octilo, adamantilo, o «aminocarbonilo)cicloalquilo)cicloalquilo
[0050] Un grupo "cicloalquenilo", Tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo carbocíclico no aromático de 3-10 (por ejemplo, 4-8) átomos de carbono que tienen uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de grupos de cicloalquen ilo incluyen ciclopentenilo, 1,4-ciclohexa-di-enilo, cicloheptenilo, cidooctenilo, hexahidroindenilo, octahidro-naftilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, bicido [2.2.2] octenil0, o biciclo [3.3.1] nonenilo
[0051] Un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como fósforo, alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo], cicloalifático, (cicloalifático)alifático, heterocidoalifático, (heterocicloalifático)alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cidoalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroílo, heteroaroílo, amino, amido ¡por ejemplo, (alifático)carbonilamino, (cicloalifático)carbonilamino, «cicloa lifático)alifático)carbonilamino, (arilo)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocidoalifático)carbonilamino, «heterocidoalifático)alifático)carbonilamino, (heteroarilo)carbonilamino, o (heteroaralifático)carbonilamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo, «cicloalifático)alifático)carbonilo, (ara lifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, «heterocicloalifático)alifático)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo], ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alqu ilo-SOz-y arilo-S02-], sulfinilo [por ejemplo, alquilo-S(O}-), sulfan ilo [por ejemplo, alquilo-S -], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo.
[0052] Tal como se utiliza aquí, el término "heterociclo" o "heterocicloalifático" abarca un grupo heterocicloalquilo y un grupo heterocidoalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se establece a continuación
[0053] Tal como se usa en el presente documento, un grupo "heterocidoalquilo" se refiere a una de 3-10 miembros mono-o bicíclico (condensado o puenteado) (por ejemplo, de 5 a 10 miembros mono-o bicíclicos) estructura de anillo saturado, en el que uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, o, S, o combinaciones de los mismos) Ejemplos de un grupo heterocicloalquil0 incluyen piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, 1,4--dioxolanilo, 1,4--ditianilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolidilo, isoxazolidilo, mortolinilo, tiomortolilo, octahidrobenzofurilo, octahidrocromonilo, octahidrotiocromonilo, octahidroindolilo, octahidropirindinilo, decahidroquinolinilo, octahidrobenzo[b]tiofenilo, 2--oxa-biciclo [2.2.2] octilo, 1-aza-biciclo [2.2.2] octilo, 3-aza-biciclo ¡3.2.1] octilo y 2, 6-dioxa-tricido [3.3.1.03,7]nonilo. Un grupo heterocicloalquilo monocíclico puede estar fusionado con un resto de fenilo para formar estructuras, tales como tetrahidroisoquinolina, que se clasifica como heteroarilos
[0054] Un grupo "heterocicloalquenilo", Tal como se usa en el presente documento, se refiere a una estructura de anillo no aromática mono-o bicíclica (por ejemplo, mono-o bicíclica de 5 a 10 miembros) que tiene uno o más dobles enlaces, y en el que uno o más de los álomos del anillo es un heleroátomo (por ejemplo, N, o, o S). Heterocicloalifáticos monocíclicos y bicíclicos se numeran de acuerdo con la nomenclatura química estándar.
[0055] Un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como fósforo, alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo], cidoalifático, (cicloalifático )alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático )al ifático, arilo, heteroarilo, a Icoxi, (cicloal ifático )oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroilo, heteroaroilo, ami no, amido [por ejemplo, (alifático}carbonilamino, (cicloalifático)carbonilamino, «cidoalifálico)alifático)carbonilamino, (arilo)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático}carbonilamino, «heterocicloa lifático)alifático)carbonilamino, (heteroarilo}carbonilamino, o (heteroaralifático}carbonilamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi], acilo [por ejemplo, (cicloa lifático)carbonilo), «cidoalifálico )alifálico)ca rbonilo, (aralifát ico }carbon ilo, (heterocicloalifático)ca rbonilo, «heterocicloa lifático)alifático)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo], nitro, ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquilosulfonilo o arilsulfon ilo), sulfin ilo ¡por ejemplo, alquilsulfinilo). sulfanilo [por ejemplo, alquilsulfanilo], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoilo.
[0056] Un grupo ~heteroarilo", Tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema anular monocíclico, bicíclico, o tricíclico que tiene de 4 a 15 átomos en el anillo en el que uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, 0 , S, o combinaciones de los mismos) y en el que el sistema de anillo monocíclíco es aromátíco o al menos uno de los anillos en los sístemas de anillo bícíclíco o tricíclíco es aromátíco Un grupo heteroarilo incluye un sistema de anillo benzocondensado que tiene de 2 a 3 anillos. Por ejemplo, un grupo benzocondensado incluye benzo fusionado con uno o dos de 4 a 8 reslos helerocidoalifáticos miembros (por ejemplo, indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo, o isoquinolinilo). Algunos ejemplos de heteroarilo son azetidinilo, piridilo, 1 H-indazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, telrazolilo, benzofurilo, isoquinolinilo, benzliazolilo, xanteno, tioxanteno, fenotiazina, dihidroindol, benzo [1 ,3] dioxol, benzo[b)furilo, benzo[b)liofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purilo,
cinllOlilo, quinolilo, quinazolilo, cinnol ilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, isoquinolilo, 4H-quinolizilo, benzo-1,2,5 tiadiazolilo, o 1,8-nafliridilo.
[0057] Sin limitación, los heteroarilos monociclicos incluyen furilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrol ilo, oxazolilo, tazol ilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4-H-pranilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazolilo, pirazilo, o 1,3,5-triazilo heteroarilos mOllOciclicos se numeran de acuerdo con la nomenclatura quimica estándar.
[0058] Sin limitación, los heteroarilos bicíclicos incluyen indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indol ilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, benzo[b]furilo, bexo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazilo, benzotiazol ilo, purinilo, 4H-quinolizilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolilo, f1alazilo, quinazolilo, quinoxalilo, 1,8-naftirid ilo, o pteridilo. Heteroarilos bicíclicos se numeran de acuerdo con la nomenclatura química estándar.
[0059] Un heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales oomo alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo]; cicloalifático; alifático (cicloalifático); heterocicloalifático; alifático (heterocicloalifático); arilo; heteroarilo; alcoxi; oxi (cicloalifático); oxi (heterocicloalifático); ariloxi; heteroariloxi; oxi (aralifático); (heteroaralifático)oxi; aroílo; heteroaroílo; amino; oxo (en un ani llo carbocíclico no aromático o anillo heterocíclico de un heteroarilo bicíclico o triciclico); carboxi; amido; acilo [por ejemplo, alifaticcarbonilo; carbonilo (cicloalifático); «cicloalifático)alifático)carbon ilo; (aralifático)carbonilo; carbonilo (heterocicloalifático); «heterocicloalifático)alifático)carbonilo; o (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [por ejemplo, alifaticsulfonilo o aminosulfonilo]; sulfinilo [por ejemplo, alifaticsulfinilo]; sulfanilo [por ejemplo, alifaticsulfan ilo); nitro; ciano; aureola; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoíloo; sulfamida; °carbamoilo. Alternativamente, un heteroarilo puede estar no sustituido
[0060] Los ejemplos no limitantes de heteroarilos sustituidos incluyen (halo) heteroarilo [por ejemplo, mono-y di(halo) heteroarilo]; (carboxi) heteroarilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil) heteroarilo); cianoheteroarilo; aminoheteroarilo [por ejemplo, «alquilsulfonilo)amino) heteroarilo y «dialquilo)amino) heteroariloj; (amido) heteroarilo [por ejemplo, aminocarbonilheteroarilo, «alquilcarbonilo)amino) heteroarilo, ««alquilo)amino)alquilo)aminocarbonilo) heteroarilo, «(heteroarilo)amino)carbonilo) heteroarilo, «heterocicloalifático)carbonilo) heteroarilo, y «alquilcarbonilo}amino) heteroarilo); (cianoalquilo) heteroarilo; hetero(alcoxi)arilo; (sulfamoílo) heteroarilo [por ejemplo, (aminosulfonilo) heteroarilo]; (sulfonilo) heteroarilo [por ejemplo, (alquilsulfon ilo) heteroarilo]; (hidroxialquilo) heteroarilo; (alcoxialquilo) heteroarilo; (hidroxi) heteroarilo; «carboxi)alquilo) heteroarilo; «(dialquilo}amino)alquilo] heteroarilo; (heterocicloal ifático) heteroarilo; (cicloal ifático) heteroa ri lo; (n itroalquilo) heteroa rilo; «(al quilsu Ifon ilo }amino)a Iquilo) heteroarilo; «alquilsulfonilo)alquilo) heteroarilo; (cianoalquilo) heteroarilo; (acilo) heteroarilo [por ejemplo, (alquilcarbonilo) heteroarilo]; (alquilo) heteroarilo, y heteroarilo (haloalquilo) [por ejemplo, trihaloalquilheteroarilo).
[0061] Un ~heteroaralifático~ (tal como un grupo heteroaralquilo), Tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo Cl ... ) que está sustituido con un grupo heteroarilo. ~Alifático~, ~alquilo" y "heteroarilo~ se han definido anteriormente.
[0062] Un grupo "heteroaralquilo". Tal como se usa aquí. se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo. un grupo alquilo Cl ... ) que está sustituido con un grupo heteroarilo. Ambos ~alquilo~ y ~heteroarilo" se han definido anteriormente. Un heteroaralquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como trinuorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquilo}alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquilo)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cictoalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarboniloo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquilo)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquilo)carbonilamino, (heterocicloalquilalquilo)carbonilamino, heteroa rilocarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo
[0063] Ta l como se usa en este documento, "resto cíclico" y ~grupo cíclico" se refieren a sistemas de anillo mono-, bi-, y tri-cíclicos que incluyen cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se ha definido previamente.
[0064] Tal como se usa en este documento, un ~sistema de anillo bicíclico con puente~ se refiere a un sistema de anillo bicíclico heterociciicalifático o sistema de anillo bicíclico cicloalifático en el que están puenteados los anillos. Ejemplos de sistemas de anillo bicíclico con puente incluyen, pero no se limitan a, adamantilo, norbomanílo, biciclo
{3.2.1] octilo, biciclo [2.2.2) octilo, biciclo [3.3.1] nonilo, biciclo [3.2.3] nonilo, 2-oxabiciclo [2.2.2) octilo, l -azabiciclo {2.2.2] octilo, 3-azabiciclo [3.2.1] octilo, Y 2,6-dioxa-triciclo [3.3.1.03.7] nonilo. Un sistema de anillo bicíclico puenteado puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialqu ilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquilo)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquilo)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarboniloo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquilo)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquilo)carbonilamino, (heterocicloalquilalquilo)carbonilamino, heteroarilocarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoílo
5 [0065] Tal Tal como se usa en el presente documento, un grupo ~acilo~ se refiere a un grupo formilo o Rx..C(O)-(tal como alquilo-C(O)-, también conocido como ~alquilcarbonilo~) donde RX y ~ alquilo" se han definido anteriormente Acetilo y pivaloilo son ejemplos de grupos acilo.
[0066] Tal Tal como se usa en este documento, un "aroilo~ o "heteroaroílo" se refiere a un grupo arilo-C(O)-o un 10 heteroarilo-C(O}-. La porción de arilo y heteroarilo del aroílo o heteroaroílo está opcionalmente sustituido como se define anteriormente
[0067] Tal como se usa en el presente documento, un grupo "alcoxiM se refiere a un grupo alquilo-O-en donde ~alquilo~ se ha definido anteriormente.
15 [0068] Tal como se usa en el presente documento, un grupo "carbamoiloMse refiere a un grupo que tiene la estructura -O-CO-NRXRY o -NRx-CO-ORz, en la que RX y RY se han definido anteriormente y RZ pueden ser alifáticos, de arilo, aralifáticos, heterocicioalifáticos, de heteroarilo, o heteroaralifáticos.
20 [0069] Tal como se usa en el presente documento, un grupo "carboxi" se refiere a -COOH, _COORx, -O-C(O) H, -0C(O) RX, cuando se utiliza como un grupo terminal; o -O-C(O}-o-C(O)O-cuando se usa como un grupo interno
[0070] Tal como se usa en el presente documento, un grupo "haloalifático~ se refiere a un grupo alifático sustituido con 1-3 halógenos. Por ejemplo, el término haloalquilo incluye el grupo -FQ3
25 [0071] Tal como se usa en el presente documento, un grupo MmercaptoM se refiere a -SH
[0072] Ta l como se usa en el presente documento, un grupo "sulfo" se refiere a -S03H o -S03Rx cuando se usa terminalmente o -S(O)3-cuando se usan internamente
30 [0073] Tal como se usa en el presente documento, un grupo "sulfamida" se refiere a la estructura -NRX-S(O)2 NRYRZ cuando se usa terminalmente y -NRX.S(0)2-NRY-cuando se usa internamente, en la que RX, RY, Y RZ se han definido anteriormente
35 [0074] Tal como se usa en el presente documento, un grupo ~sulfonamida~ se refiere a la estructura -S(0)2 -NRXRY o -NRX.S(0)2-RZ cuando se usan terminalmente; o -S(0)z-NRX-o-NRX-S(0)2-cuando se usa intemamente, en la que RX, RY, y RZ se han definido anteriormente
[0075] Tal como se usa en el presente documento un grupo "sulfanilo" se refiere a _SRx cuando se usa 40 terminalmente y -S-cuando se usa internamente, en la que RX se ha definido anteriormente. Ejemplos de sulfanilos incluyen alifático-S-, cicloalifático-S-, arilo-S-, o similares
[0076] Tal como se usa en el presente documento un grupo "sulfinilo" se refiere a _S(O)_RX cuando se usa terminalmente y -S(O}-cuando se usa intemamente, en la que RX se ha definido anteriormente. Grupos de sulfin ilo 45 ejemplares incluyen alifático-S(O}-, arilo-S(O)-, (cicloalifático(alifático»-S(O}-, cicloalquilo-S(O}-, heterocicJoalifático
S(O}-, heteroarilo-S(O)-, o similares. [0077] Tal como se usa en el presente documento, un grupo "sulfonilo~ se refiere a-S(O)2 _Rx cuando se usa terminalmente y -S(0)2 -cuando se usa intemamente, en la que RX se ha definido anteriormente. Grupos de sulfonilo ejemplares incluyen alifático-S(0)2 arilo-S(0)2 (cicioalifático(alifático)}-S(0)2 -, cicioalifáticos-S(O)z-,
50 heterocicloalifático-S(0)2 -, heteroarilo-S(0)2 -, (cicloalifático(amido(alifático»}-S(O)z-OR similares.
[0078] Tal como se usa en el presente documento, un grupo "sulfoxi" se refiere a -O-SO-Rx o -SO-Ox, cuando se usa terminalmente y -OS(O}-o-S(O}-O-Cuando se usa intemamente, donde RX se ha definido anteriormente
55 [0079] Tal como se usa en este documento, un ~halógeno~ o grupo "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo
[0080] Tal como se usa en este documento, un "alcoxicarbonilo", que está contenida en el término carboxi, utilizado solo o en conexión con otro grupo, se refiere a un grupo tal como alquilo-O-C(O)
60 [0081] Tal como se usa en este documento, un "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como alquilo-O-alquilo, en donde alquilo se ha definido anteriormente
[0082] Tal como se usa en este documento, un "carbonilo" se refiere a -C(O}
65 [0083] Tal como se usa en este documento, un "oxo" se refiere a =O.
[0084] Tal como se utiliza aquí, el término "fosfo" se refiere a fosfinatos y fosfonatos. Ejemplos de fosfinatos y fosfonatos incluyen -P(O)(RP)2, en donde RP es alifático, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi arilo, heteroarilo, cicloalifático o amino
[0085] Tal como se usa en este documento, un "aminoalquilo" se refiere a la estructura (RX)2 N-alquilo-.
[0086] Tal como se usa en este documento, un "cianoalquilo" se refiere a la estructura (NC}-alquilo
[0087] Tal como se usa en el presente documento, un grupo "urea" se refiere a la estructura -NRX-CO-NRYRZ y un grupo "tiourea" se refiere a la estructura -NRx·CS-NRYRZ cuando se usa terminalmente y -NRX_CO-NRY_o _NRx_CS_ NRY. cuando se usa internamente, en la que RX, RY, YRZ han sido definidos anteriormente
[0088] Tal como se usa en el presente documento, un grupo "guanidina" se refiere a la estructura N=C(N(RXRY»N(RXRY) o -NRx..C(= NRX)NRXRYen la que RXy RY se han definido anteriormente.
[0089] Tal como se utiliza aquí, el término grupo "amidino", se refiere a la estructura -C=(NRX)N(RXRY) en la que RX y RY se han definido anteriormente.
[0090] En general, el termino "vecinal" se refiere a la colocación de los sustituyentes en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en donde los sustituyentes están unidos a átomos de carbono adyacentes
[0091] En general, el término "geminal" se refiere a la colocación de los sustituyentes en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, donde los sustituyentes están unidos al mismo átomo de carbono
[0092] Los términos "terminal" y "internamente" se refieren a la ubicación de un grupo dentro de un sustituyente Un grupo es terminal cuando el grupo está presente en el extremo del sustituyente no unido adicionalmente al resto de la estructura quimica. Carboxialquilo, es decir, RXO(O)C-alquilo es un ejemplo de un grupo carboxi se usa terminalmente. Un grupo es intemo cuando el grupo está presente en el medio de un sustituyente de la estructura química. Alquilcarboxi (por ejemplo, alqu ilo-C(O)O-o alquilo-O-C(O}-) y alquilcarboxiarilo (por ejemplo, alquiloC(O)O-arilo o alquilo-O (CO)-alquilo) son ejemplos de grupos carboxi utilizados internamente.
[0093] Tal como se usa en este documento, una "cadena alifática" se refiere a un grupo alifático lineal o ramificado
(por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquenilo o grupos alquinilo). Una cadena alifática lineal tiene la estructura
-
{CH2}.·, donde ves 1· 12. Una cadena alifática ramificada es una cadena alifática lineal que está sustituida COfl
uno o más grupos alifáticos. Una cadena alifática ramificada tiene la estructura
-
[COO]...-donde cada O es independientemente un hidrógeno o un grupo alifático; sin embargo, O será un grupo
alifático en al menos un caso. El término cadena alifática incluye cadenas de alqu ilo, cadenas de alquenilo, y las
cadenas de alquinilo, donde el alquilo, alquenilo y alquinilo se definen anteriormente.
[0094] La frase "opcionalmente sustituido" se usa indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido". Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno
o más sustituyentes, tal como se ilustra en general anteriormente, o como se ejemplifica pOI" las clases, subclases, y especies de la invención. Como se describe en este documento, las variables Rl, R2 Y R3, Y otras variables contenidas en las fórmulas descritas en este documento abarcan grupos especificos, tales como alqu ilo. A menos que se indique lo contra rio, cada uno de los grupos específicos para las variables Rl, R2 Y R3, Yotras variables contenidas en el mismo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en la presente memoria. Cada sustituyente de un grupo específico está además opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, cicloalifático, heterocicloalifático, heteroarilo, haloalquilo, y alquilo. Por ejemplo, un grupo alquilo que puede estar sustituido con alqu ilsulfanilo y el alquilsulfanilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo, y alquilo. Como un ejemplo adicional, la porción de cicloalquilo de un carbonilamino (cicloalquilo) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, ciano, alcoxi, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alquilo. Cuando dos grupos alcoxi están unidos al mismo átomo o átomos adyacentes, los dos grupos alcoxi pueden formar un ani llo junto con el átomo al que están unidos.
[0095] En general, el término "sustituido", ya esté precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Sustituyentes especificos se describen anteriormente en las definiciones y más adelante en la descripción de los compuestos y ejemplos de los mismos. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser tanto igual como diferente en cada posición. Un sustituyente de anillo, tal como un heterocicloalquilo, puede estar unido a otro ani llo, tal como un cicloalquilo, para formar un sistema anular espiro-bicidico, por ejemplo, ambos anillos comparten un átomo común. Tal como una persona de experiencia ordinaria en la técnica reconocerá, las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son aquellas combinaciones que resultan en la formación de compuestos estables o quimicamente factibles
[0096] La frase "estable o quimicamente factible", tal como se usa aqui, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y preferentemente su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los fines descritos en este documento. En algunas realizaciones,
5 un compuesto estable o compuesto quimicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40"C o menos, en ausencia de humedad u airas condiciones quimicamente reactivas, durante al menos una semana.
[0097] Tal como se usa en el presente documento, una "cantidad eficaz" se define como la cantidad necesaria para
10 conferir un efecto terapéutico sobre el paciente tratado, y se determina típicamente en base a la edad, el área de superticie, peso y estado del paciente. La interrelación de dosificaciones para animales y seres humanos (en base a miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe por Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). Área de superticie cOfpora l puede determinarse aproximadamente a partir de la altura y el peso del paciente. Véase, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, Nueva York., 537 (1970) Tal como
15 se usa en el presente documento, "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un ser humano.
[0098] A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en este documento también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales» de la eslructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de 20 doble enlace (Z) y (E), e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique otra cosa, las eslructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir
25 compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o trilio, o el reemplazo de un carbono por un 13C_ o 14C de carbono enriquecido están dentro del alcance de esta invención Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos, o como agentes terapéuticos
30 [0099] Los compuestos de la presente invención son moduladores útiles de los transportadores ABC y son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas de transportador ABC
[0100] En otro aspecto, se describe aqui un compuesto de fórmula 1, en el que dos R tomados juntos forman
35 OCFzO-, Rl es H, y Rz es F. En otro aspecto, dos R tomados juntos forman -OCFz 0-, R, es H, Rz es F, y R3 es CH3. En airo aspecto, dos R tomados juntos forman -OCFz 0-, R, es H, R2 es F, R3 es CH3, y X es COzH. En otro aspecto, dos R tomados juntos forman -OCFzO-, Rl es H, Rz es F, R3 es CH3, X es COz H, e Yes OH
[0101] En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula 11, en el que dos R tomados juntos forman
40 -OCFz 0-, Rl es H, y Rz es F. En otra realización, dos R tomados juntos forman -OCFz 0-, Rl es H, Rz es F, y R3 es eH, [0102] En otro aspecto. se describe aquí un compuesto que tiene la fórmula la·
O N
~ OH OH
OH
55 la
o una sal farmacéulicamente aceptable del mismo, en donde·
Rz es H o halo
[0103] En otra realización, Rz es F
65 [0104] En otra realización, la invención presenta un compuesto que liene fÓfmula lIa:
lI a
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde·
R2 es H o halo. [0105] En otra realización, R2 es F 20 [0106] En otra realización, la invención presenta el compuesto
El compuesto
45 FO", N "'~
FmH F~O
~ I "" O
~_ OH
[ OH
OH
se describe en el presente documento.
[0107] En otra realización, la invención presenta el compuesto
El compuesto
15 se describe en el presente documento.
[0108] En otro aspecto, la presente invención presenta una composlclon farmacéutica que comprende (i) un
compuesto de la invención; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la composición
comprende además un agente adicional seleccionado entre un agente mucolítico, broncodilatador, un anti -biótico, un
20 agente anti-infeccioso, un agente antinflamatorio, corrector CFTR, potenciador de CFTR, o un agente nutridonal
[0109] En otro aspecto, la presente invención presenta un método ex vivo de aumentar el número de
transportadores ABC funcionales en una membrana de una célula, que comprende la etapa de poner en contacto la
célula con un compuesto de la invención. En otra realizadón, el transportador ABC es CFTR
25 [0110] En otro aspecto, la presente invención caracteriza un compuesto para uso en un método de tratamiento de una afecdón, enfermedad o trastorno en un sujeto implicado por la actividad del transportador ABC, en donde dicho método comprende la etapa de administrar al sujeto un compuesto o composición de la invención.
30 [0111] En otra realización, la afecdón, enfermedad, o trastorno se selecciona de fibrosis quística, enfisema, la hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulaci6n-fibrinolisis, la deficiencia de proteína e, angioedema hereditaria de tipo 1, defidencias de procesamiento de lípidos, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, enfermedad de células I/pseudo-Hurter, mucopolisacaridosis, SandhoffTay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo 11, poliendocrinopatíafhiperinsulinemia, diabetes
35 mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG de tipo 1, hipertiroidismo coogénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insipida (di), di neurofiseal, di nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supra nuclear progresiva, enfermedad de Pick, trastornos neurológicos de
40 poliglutamina, Huntington, ataxia espinocerebelar tipo 1, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, distrofia miotónica, encefalopatias espongiformes, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria, enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, o enfermedad de SjOgren. En otra realizadón, la afección, enfermedad o trastomo se selecciona de fibrosis quística, enfisema, EPOC,
o de la enfermedad del ojo seco.
45 [0112] En otro aspecto, la presente invención ofrece un kit para su uso en la medición de la actividad de un transportador ABC o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro, que comprende : (i) un compuesto de la invención; e (ii) instrucciones para: a) poner en contacto el compuesto con la muestra biológica; y b) la actividad de medición de dicho transportador ABC o un fragmento del mismo.
50 [0113] En otra realización, el kit comprende además instrucciones para a) contactar un compuesto adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho transportador ABC o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional, y c) comparar la actividad del transportador ABC en presencia del compuesto adicional con la densidad del transportador ABC en presencia del primer compuesto.
[0114] En otro aspecto, se describe aquí un proceso para preparar un compuesto de fórmula la
"
en donde las variables son como se describen anteriormente, que comprende el tratamiento de un compuesto de fónnula 1-2 con una base.
F O ~ N ~ ~
d)"
FX ~O
lA O
O R,~th"
la
lOH
OH
[0115] En una característica de este aspecto, R2 es H o F
[0116] En otra característica, el tratamiento comprende la puesta en contacto del compuesto de fórmula 1-2 coo una base en presencia de un disolvente. En una característica, la base es un hidróxido de metal alcalino o alcalino o carbooato. En una característica, la base se selecciona de Na2CÜ3, NaHCÜ3, NaOH y LiOH. Típicamente se utiliza un exceso estequiométrico de la base. Típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 equivalentes de la base se utilizan en relación con las moles del compuesto de fórmula 1-2. Más típicamente, se utilizan aproximadamente 4 a aproximadamente 6 equivalentes molares de la base.
[0117] En una característica, el disolvente es un disolvente polar, tal como un alcohol o un éter, que se usa solo o que se mezcla con otro líquido. En una característica, el disolvente es metanol. En otra característica, el disolvente se mezcla metanol con acetonitrilo. En otra característica, el disolvente se mezda metanol con isopropanol Típicamente se utilizan aproximadamente 4 a aproximadamente 8 volúmenes de disolvente. Más típicamente, se usan aproximadamente 5 a aproximadamente 7 volúmenes de disolvente.
[0118] La conversión del compuesto de fónnula 1-2 para la se realiza típicamente a una temperatura suficiente durante un tiempo suficiente para pennitir la conversión del material de partida al producto. Típicamente, la temperatura es aproximadamente la temperatura ambiente.
[011 9] En otra característica , el procedimiento para preparar un compuesto de fórmu la la a partir de un compuesto de fórmula 1-2 comprende la puesta en contacto del compuesto de fórmula 1-2 con una base de melal alcalino o alcalinotérreo que es un hidróxido o carbonato en presencia de un disolvente. En una característica, la base de metal alcalino o alcalino es N82C03 y el disolvente es metano!.
[0120] Se describe aqul un proceso para preparar un compuesto de fórmula 1-2 de un compuesto de fórmula 1-3
m"
'xo
'<:: N '<:: 'l:
I I O
FO n
OR~_
. \.-"
1-3
l °)==O
O
comprende la puesta en contacto del compuesto de fórmula 1-3 con un oxidante en presencia de un disolvente para proporcionar un oompuesto de fórmula 1-2; en donde las variables son como se describen anteriormente.
[01 21] En una característica de este aspecto, R2 es H o F
[0122] En una característica, el oxidante se selecciooa del grupo que consiste de KMn04 y NaMn04. En una característica, el oxidante es NaMn04. Típicamente, un exceso molar del oxidante se utiliza en relación a los moles del compuesto de fórmula 1-3. Tipicamente, se usan 1,01 a 1,2 equivalentes molares de oxidante Más típicamente, se usan 1,05 equivalentes de oxidante.
[01 23] En una característica, el disolvente es un disolvente aprótico polar que se utiliza solo o que se mezcla coo otro líquido. En una caracteristica, el disolvente es acetona. Tipicamente se utilizan aproximadamente 5 a aproximadamente 15 volúmenes de disolvente. Más típicamente, se utilizan aproximadamente 7 a aproximadamente 13 volúmenes de disolvente, y más tipicamente, se usan aproximadamente 9 a aproximadamente 11 volúmenes de disolvente.
[0124] La conversión del compuesto de fórmula 1-3 hasta 1-2 se realiza tipicamente a una temperatura suficiente
5 durante un tiempo suficiente para permitir la conversión del material de partida al producto. Tipicamente, la temperatura está por debajo de la temperatura ambiente. Por ejemplo, la temperatura es de aproximadamente -10 a aproximadamente 10Q C. Más típicamente, la temperatura es de aproximadamente -5 a aproximadamente 5Q C.
[0125] En otra característica, el procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1-2 de un compuesto de 10 fórmula 1-3 comprende la puesta en contacto del compuesto de fórmula 1-3 con un oxidante en presencia de un disolvente. En una caracteristica, el oxidante es NaMn04 y el disolvente es acetona
[01 26] En otro aspecto, la invención comprende un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1-3 a partir de un compuesto de fórmu la 1-4
FO~ N~~
X I"" 0~0
20 :c0H
R2
F O ~~ H
'-3 l °>=o
O
comprende la puesta en contacto del compuesto de fórmula 1-4 con un oxidante en presencia de un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula 1-3; en donde las variables son como se describen anteriormente.
30 [01 27] En una realización de este aspecto, R2 es H o F
[01 28] En una realización, el oxidante se selecciona del grupo que consiste de complejo de piridina trióxido de azufre, dicromato de piridinio (POC), N-clorosuccinimida (NCS)/bencenosulfenamida (PhSNHtBu) opcionalmente en presencia de 2-metiI0-2-buteno como un eliminador de cloro, RuCh/NaI04, tetrametilpiperidina N-óxido 35 (TEMPO)/bisacetoxiiodobenceno (BIAB)/NaHCÜ3, y ácido 2-yodoxibenzoico (IBX). En una realización, el oxidante es N-clorosuccinimida (NCS)/bencenosulfenamida (PhSNHt8u) en presencia de una base de amina terciaria y 2-metilo2-buteno como un eliminador de cloro. Bases de amina terciaria que se pueden utilizar en este proceso son bien conocidos para el experto en la técnica e incluyen, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, OBU, OBN, y colidina. En una realización, la base de amina terciaria es colidina. Típicamente, se utiliza una cantidad catalítica de 40 PhSNHt8u, con relación al número de moles del compuesto de fórmula 1-4, y los NCS, base de amina terciaria, y 2metiI0-2-buteno se usa en exceso molar. Por ejemplo 0,1 a 0,3 equivalente molar de PhSNHt8u se utiliza, en relación al número de moles del compuesto de fórmula 1-4, y 1,1 a 1,5 equivalentes de NCS, 1-3 equivalentes de base amina terciaria, y 1-3 se utilizan equivalentes molares de 2-metilo-2-buteno. Más típicamente, se utiliza pOI" ejemplo 0,15 a 0,25 equivalente molar de PhSNHtBu, en relación al número de moles del compuesto de fórmula 14,
45 Y 1,1 a 1,3 equivalentes de NCS, 1,5-2,5 equivalentes de base amina terciaria, y se usan 1,5-2,5 equivalentes molares de 2-metiI0-2-buteno.
[0129] En una rea lización, el disolvente es un disolvente aprótico polar que se utiliza solo o que se mezcla con otro líquido. En una realización, el disolvente es diclorometano. Típicamente se utilizan aproximadamente 5 a 50 aproximadamente 10 volúmenes de disolvente. Más tipicamente, se usan aproximadamente 6 a aproximadamente 8 volúmenes de disolvente
[0130] La conversión del compuesto de fórmula 1-4 1-3 se realiza típicamente a una temperatura suficiente durante un tiempo suficiente para permitir la conversión del material de partida al producto. Típicamente, la temperatura está 55 por debajo de la temperatura ambiente. Por ejemplo, la temperatura es de aproximadamente -10 a aproximadamente 10Q C. Más tipicamente, la temperatura es de aproximadamente -5 a aproximadamente 5"C
[0131] En otra realización, el procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1-3 a partir de un compuesto de fórmula 1-4 comprende la puesta en contacto del compuesto de fórmula 1-3 con N-clorosuccinimida
60 (NCS)/bencenosulfenamida (PhSN-HtBu) en presencia de una base de amina terciaria y 2-metilo-2-buteno como un eliminador de cloro en presencia de un disolvente En una realización, la base de amina terciaria y el disolvente es diclorometano.
[0132] En otro aspecto, la invención comprende un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1-4 a partir de un compuesto de fórmula 1-5
que comprende la puesta en contacto del compuesto de fórmula 1-4 con carbooilo diimidazol (COI) en presencia de 15 un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula 1-4; en donde las variables son como se describen anteriormente.
[0133] En una realización de este aspecto, R2 es H o F
20 [0134] En una realización, un exceso molar de COI se utiliza con respecto a los moles del compuesto de fórmula 1-5. Típicamente, se utilizan 1,1 a 3 equivalentes molares de COI. Más tipicamente, se usan 1,5 a 2,5 equivalentes molares de CDI.
[0135] En una realización, el disolvente es un disolvente pola r que se usa solo o que se mezcla con otro líquido. En
25 una realización, el disolvente es un éter o diclorometano. En una realización, el disolvente es diclorometano. Tipicamente se utilizan aproximadamente 12 a aproximadamente 16 volúmenes de disolvente. Más típicamente, se utilizan aproximadamente 13 a aproximadamente 15 volúmenes de disolvente.
[0136] La conversión del compuesto de fórmula 1-5 a 1-4 se realiza típicamente a una temperatura suficiente durante
30 un tiempo suficiente para permitir la conversión del material de partida al producto. Típicamente, la temperatura está por debajo de la temperatura ambiente. Por ejemplo, la temperatura es de aproximadamente -20 a aproximadamente 10~C. Más típicamente , la temperatura es de aproximadamente -15 a aproximadamente 5G C.
[0137] En otra realización, el procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1-4 a partir de un compuesto de 35 fórmula 1~5 comprende la puesta en contacto del compuesto de fórmula 1-5 con CDI en presencia de un disolvente. En una realización , el disolvente es diclorometano.
[0138] Se describe aqul un proceso para preparar un compuesto de fórmula la
F O '" N '" '1i
=d)H
X lA o '~O
45 F O R{-~~( hH
eH
OH
50 la
comprendiendo la conversi[on de un ester de fórmula 1~1 a un compuesto de fórmula la ·
en la que independientemente para cada caso:
R2 es H o halo; y 5 R4 es alquilo C l-Ce o bencilo.
[0139] En una característica de este aspecto, R2 es H o F, y R4 es metilo, etilo, isopropilo, butilo, o bencilo
[0140] En otra característica, R2 es H o F, y R4 es isopropilo o bencilo.
10 [0141] En otra caracteristica, la conversión comprende la puesta en contacto del compuesto de fórmula 1-1 con una base en presencia de un disolvente. En una característica, la base es un alcalino o hidróxido de metal alcalino En una caracteristica, la base es NaOH o LiOH.
15 [0142] En una caracteristica, el disolvente es un disolvente polar, tal alcohol o un éter, que se usa solo o que se mezcla con otro líquido. En una característica, el disolvente es metanol. En otra característica, el disolvente es metanol que se mezcla con agua. En otra característica, el disolvente es tetrahidrofurano En otra característica, el disolvente es tetrahidrofurano que se mezcla con agua.
20 [0143] La conversión del compuesto de fórmula 1-1 a la se realiza típicamente a una temperatura durante un tiempo suficiente para permitir la conversión del material de partida al producto. Típicamente, la temperatura está por encima de la temperatura ambiente. Más típicamente, la temperatura es de aproximadamente 50Q C. Tlpicamente los tiempos de reacción son de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas.
25 [0144] En otra característica, el procedimiento para preparar un compuesto de fórmula la a partir de un compuesto de fórmula 1-1 comprende la puesta en contacto del compuesto de fórmula 1-1 con un hidróxido de metal alcalino o alcalino en presencia de un disolvente. En una característica, el alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo es LiOH
o NaOH y el disolvente es metanol solo o mezclado con agua, o THF solo o mezclado con agua.
30 [0145] En otro aspecto, la invención comprende un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula Ila
Ila
o una sal farmacéuticamenle aceptable del mismo, en el que R2 es H o halo; que comprende:
la conversión del compuesto de fórmula 1-3 en el compuesto de fórmula lIa.
F O -..::: N -..::: ~ F O --:::: N """<::: ~
50 :uj\" d):"
,X lA 0 '~0 ,X lA O '~OH
.,.A#-CJ • O R{'~~t.( Y
O ~O
lIa
1-3 >=0
l
O O" 55
[0146] En una realización de este aspecto, R2 es H o F
[0147] En una realización, el tratamiento comprende la puesta en contacto del compuesto de fórmula 1-3 con una
60 base en presencia de un disolvente. En una realización, la base es un alcalino o hidróxido de metal alca lino o carbonato. En una realización, la base se selecciona entre NaOH, KOH, y LiOH. En una realización, la base es NaOH. Típicamente se utiliza un exceso estequiomét rico de la base. Típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 equivalentes de la base se utilizan en relación con las moles del compuesto de fórmula 1-3. Más típicamente, se utilizan aproximadamente 4 a aproximadamente 6 equivalentes molares de la base
65 Típicamente, la base se usa como una solución en agua [0148] En una realización, el disolvente es un disolvente polar, tal como un alcoholo un éter, que se usa solo o que se mezcla con otro líquido. En una realización, el disolvente es metanol. En otra realización, el disolvente es metanol y se mezcla con acetonitrilo. En aira realización, el disolvente es metanol que se mezcla con isopropanol Típicamente se utilizan aproximadamente 4 a aproximadamente 8 volúmenes de disolvente. Más típicamente, se
5 usan aproximadamente 5 a aproximadamente 7 volúmenes de disolvente
[0149] La conversión del compuesto de fórmula 1-2 para la se realiza típicamente a una temperatura durante un tiempo suficiente para permitir la conversión del material de partida al producto. Típicamente, la temperatura es aproximadamente la temperatura ambiente
10 [0150] En otra realización, el procedimiento para preparar un compuesto de fórmula la a partir de un compuesto de fórmula 1-2 comprende la puesta en contacto del compuesto de fórmula 1-2 con una base de metal alcalino o alcalinotérreo que es un hidróxido o carbonato en presencia de un disolvente. En una realización, la base de metal alcalino o alcalino es Na2CÜ3 y el disolvente es metano!
15 [0151] Se describe aqul un proceso pa ra preparar un compuesto de fórmula la
H
F 0 ",,-":: N ",,-":: "1:20 X I¿-o '~O
F O R~~/ Y 2 ~ OH ( OH
25 OH
la
en donde las variables son como se describen anteriormente, que comprende:
(a) poner en contacto el compuesto de fórmula 1-3 con un oxidante en presencia de un disolvente como se 35 establece anteriormente para dar un compuesto de fórmula 1-2;
y
(b) poner en contacto el compuesto de fórmula 1-2 con una base en presencia de un disolvente como se establece anteriormente para dar un compuesto de fórmula la.
60
[0152] En una característica de este aspecto, R2 es H o F
[0153] Se describe aqui un proceso para preparar un compuesto de fórmula la
65
H FO", N "''\X 1 ,& O'~O
5 F O R2~( 'bH
(OH OH la 15 en doode las variables son como se describen anteriormente, que comprende:
(a)
poner en contacto el compuesto de fórmula 1-4 con un oxidante en presencia de un disolvente como se establece anteriormente para dar un compuesto de fórmula 1-3
(b)
poner en contacto el compuesto de fórmula 1-3 con un oxidante en presencia de un disolvente como se establece anteriormente para dar el compuesto de fórmula 1-2;
y
(c) poner en contacto el compuesto de fórmula 1-2 con una base en presencia de un disolvente como se establece anteriormente para dar un compuesto de fórmula la.
F O ~ N -..:::::, '>::
:d)H X 0'~0
lA
• F O R,.·J'~(~ 'tH
la
l OH
OH
55 [0154] En una característica de este aspecto, R2 es H o F [0155] Se describe aqul un proceso para preparar un compuesto de fórmula la
FXO~~~O 'oV &R,AA( 1H
(OH 65 OH
,.
en doode las variables son como se describen anteriormente, que comprenden:
(a) poner en contacto el compuesto de fórmula 1-5 con carbonilo diimidazol (COI) en presencia de un disolvente como se establece anteriormente para dar un compuesto de fórmula 1-4
FO~~~
F><;'-C) ~RMN' ,-,OH__~~
1-5 2
~OH
15 OH
(b) poner en contacto el compuesto de fórmula 1-4 con un oxidante en presencia de un disolvente como se establece anteriormente para dar un compuesto de fórmu la 1-3
30 (e) pooer en cootacto el compuesto de fórmula 1-3 con un oxidante en presencia de un disolvente como se establece anteriormente para dar el compuesto de fórmula 1-2;
y
(d) poner en contacto el compuesto de fórmula 1-2 con una base en presencia de un disolvente como se establece anteriormente para dar un compuesto de fórmula la
[0156] En una característica de este aspecto, R2 es H o F [0157] En otro aspecto, la invención comprende un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula lIa
11.
en donde las variables son como se describen anteriormente, que comprende:
(a) poner en contacto el compuesto de fórmula 1-4 con un oxidante en presencia de un disolvente como se establece anteriormente para dar un compuesto de fórmula 1-3
y
35 (b) poner en contacto el compuesto de fórmula 1-3 con una base en presencia de un disolvente como se establece anteriormente para dar un compuesto de fórmula lIa.
[0158] En una realización de este aspecto, R2 es H o F [0159] En otro aspecto, la invenciórJ comprende un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula lIa
Ila en la que R2 es H o halo, que comprende·
(a) poner en contacto el compuesto de fórmula 1-5 con carbonilo diimidazol (COI) en presencia de un disolvente
para dar un compuesto de fórmula 1-4;
FO~~~ F\,-lJ gR~NF 'vOH_-l.~
OH
'-5 '
t
OH
15 (b) poner en contacto el compuesto de fórmula 1-4 con un oxidante en presencia de un disolvente para dar un compuesto de fórmula 1-3;
20 FO~~~ F\,-lJ gR ~N'-'vOH_---<.~
25 ,., ' t °>=o
O
y 30 (e) poner en contacto el compuesto de fórmula 1-3 con una base en presencia de un disolvente para dar un compuesto de fórmula lIa;
[0160] En una realización de este aspecto, R2 es H o F
45 [01 61] Los siguientes compuestos se describen en el presente documento:
en la que R2 y R.. se definen del modo anterior. [0162] los siguientes compuestos se describen en el presente documento:
óO", N "'~
dlH
X 1"" O '~O
F O R,~(~ 'bH
1-2a (0)=0 O
en la que R2 y R. se definen del modo anterior.
[0163] los siguientes oompuestos se describen en el presente documento:
H FO~ N ~",::X I¿ O ~o
F O F~~' ~
OH
1-3f )=0
O
H F O -..:::: N -..:::: '1i:X ~O
lA O
F O F~~I ~ OR, OH
65 OH
I-H
en la que R4 es iPr o bencilo [0164] Los siguientes compuestos se describen en el presente documento' 10
FO~~~y FO~~~y
F'X,,~ ~ ~N"--OH F'X,,~ ~ ~N,,--OH I-Sh ~.....OH '-4h
15 ~O)=O (OH O
H F O ".;::: N ".;::: ~
30 F'X" I¿ ° ~O
~_ OH
'-2h (°)=0
°
en la que R4 es iPr o bencilo Descripción general de la síntesis de compuestos de Fórmula I y Fórmula 11
50 [0165] Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por acoplamiento de un resto de cloruro de ácido con un resto de amina seguido por cierre de anillo de acuerdo con la siguiente esquema de 1 aS.
Esquema 1: Sintesis de un resto de cloruro de acido
l . Reducción
R..,...,.., 1. SOCI,
• • R"lÍ'"
R~OH R~CI
2. N_OH 2. H,O
1. _CN
15 2. H,O
R~:O R OH .OH
•
R"lÍ'"
• R~CN
KOH
SOCI,
R ::. H, OH, OCH3, o 2 R tomados juntos desde -OCH2 O-o-OCF¡O-; R, ::. H o hasta dos R, ::. alquilo C,-Ce. [01 66] El Esquema 1 representa la preparación de cloruro de benzo-ciclopropanocarbonilo sustituido por R y R" que se utiliza en el Esquema 3 para hacer el enlace de amida de los compuestos de fórmula 1. Esquema 2: Sintesis alternativa del resto de cloruro de acido Pd(dbah, ,-Bu)P
RJi) lA
45 RW
lA + Et05l.,CN
R B, Na) P04, R OEt
eN
Toluene. H20, 70 o:c 1 3N HC'
DMSO
75 °C
55
R~ R OH R, R, R,R, !SOCI, NaOH R~R 1....:: CN R, R, R~' • R'R Br0c~ R, R, KOH RQR 1....:: CN
RR~
~ el R, R,R,R' 28
R :. H, OH, OCH3, 02 R tomados juntos desde -OCH2 O-o-OCF2 0-; Rl :. H o hasta dos Rl :. Alquilo Cl-CS.
[0167] El Esquema 2 proporciona una síntesis alternativa del cloruro de ácido requerido. 5-bromobenceno Rsustituido se acopla con cianoacetato de etilo en presencia de un catalizador de paladio para formar el correspondiente éster de acetato de alfa ciano. La saponificación del resto éster en el ácido carboxílico proporciona el compuesto del cianoetilo. La alquilación del compuesto cianoetilo con etano de 1-bromo-2-cloro sustituido por Rl
10 en presencia de una base proporciona el compuesto del cianociclopropilo. El tratamiento del compuesto de ciallOciclopropilo con la base da la sal de carboxilato, que se convierte en el ácido carboxilico por tratamiento con ácido. La conversión del ácido carboxílico en el cloruro de ácido se realiza entonces usando un agente de cloración tal como cloruro de tionilo o similares.
Esquema 3: Síntesis de un resto de amina
canc. Hel /~ IMI, THF .Ot< TMS#' -OH RT M,OH
20 "x'" TMS 2.80...0 ,... ~
1) O&n
Ne.
ZI'IICIO,)rlH,O
'oOA,
2) H), F't(S)IC
3)TsOH-H~
30
~&J
35
Pd(~)._tl,I<,co,. CuI. agua
R2:' H o halo; R3:' H o alquilo Cl-Ce [0168] El Esquema 3 proporciona una visión general de la síntesis del resto de amina de compuestos de fórmula I a traves de un protocolo de Sonagashira/ciclación. Desde el alcohol de propargilo protegido por sililo mostrado, la conversión al cloruro de propargilo seguido de la fOfTTlación del reactivo de Grignard y de sustitución nucleófila
45 posterior proporciona ((R3-sustituido-but-3-iniloxi)metilo)benceno, que se utiliza en otra etapa del sintesis. Para completar el resto de amina, 4-nitro-3-R2-an ilina se broma primero, y luego se convierte a la sal de ácido toluenosulfónico de (R)-1-(4-amillO-2-bromo-5-Rz-sustituido-fenilamino}-3-(benciloxi)propan-2-o1 en un proceso de dos etapas que comienza con la alquilación del grupo amino anilina por (R)-2-(benciloximetilo}oxirano, seguido por reducción del grupo nitro a la amina correspondiente. El acoplamiento catalizado por paladio del producto con ((R3
50 sustituido-pero-3-iniloxi)metilo)benceno (discutido anteriormente) proporciona el compuesto de alquinilo intermedio que después se cicla para el resto de indol para producir el resto de amina protegido con bencilo
Esquema 4: Acoplamiento de cloruro ácido y resto de ami na
H~~08n
R~N'IR,
60 , l....i' l V-><
oon
R :: H, OH, OCH3, 02 R tomados juntos desde -OCH2 O-o-OCF2 0-; R, :: H o hasta dos R, :: alqu ilo Cl-Ce; R2:: H o halo; R:J. :: H o alquilo C,-Cs.
10 [0169] El esquema 4 representa el acoplamiento de los restos de acido y amina. En el primer paso, (R)-1 -(S-amino2-(1-(benciloxi)-2-metilpropan-2-il)-6-Rz-1 H-indol-1-il)-3-(benciloxi)propan-2-o1 se acopla con 1-(R-sustituido-5il)cloruro de ciclopropanocarbonilo para proporcionar los precursores protegidos de bencilo para compuestos de fórmula 1. Este paso se puede realizar en presencia de una base y un disolvente. La base puede ser una base organica tal como trietilamina, y el disolvente puede ser un disolvente orgánico tal como DCM o una mezcla de DCM
15 ytolueno.
[0170] En el último paso, el intermedio bencilado se desprotege para producir precursores de compuestos de fórmula 1. La etapa de desprotección se puede realizar usando condiciones reductoras suficientes para eliminar el grupo bencilo. Las condiciones reductoras pueden ser condiciones de hidrogenación tales como gas hidrógeno en
20 presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el alcohol. Este material se puede convertir directamente a un compuesto de fórmula I a través de la oxidación microbiana
Esquema 5: Cierre de anillo para producir compuestos de fórmula 11
PDC, OCM
•
35 R :: H, OH, OCH3, 02 R tomado de -OCH2 0-O-OCF2 0-; Rl :: H o hasta dos R' :: alquilo Cl-Ce; R2 :: H o halo; R3:: H o alquilo Cl-CS.
[0171] El Esquema 5 proporciooa la preparación de un compuesto de fórmula 11. El producto representado en el Esquema 4 se oxida con dicromato de piridinio en diclorometano para proporcionar el compuesto de fórmula 11.
Esquema 6: Oxidación e hidrolisis para producir compuestos de fórmula I
R,R~
R
."'H O
1. Ag,CO, I Celite R ~ N ~ X
I R,
R~O~,
2. 2N NaOH
R2 'f
3. Purificación
OH OH
R :: H, OH, OCH3, 02 R tomado de -OCH2 O-o-OCF2 0-; R, :: H o hasta Rl :: alquilo Cl-CS; FU:: H o halo; R3 :: H o 55 alquilo Cl-CS; X = CÜ2 J, doode J = H o alquilo e ,-cs.
[0172] El Esquema 6 proporciona la preparación de un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula
11. La oxidación del compuesto de fórmula 11 representa en el Esquema 5 con carbonato de plata en presencia de
celila da inicialmente un producto de laclona ciclica, que se hidroliza en presencia de hidróxido de sodio 2N para 60 proporcionar el compuesto de fórmula I
Esquema 7: Proceso alternativo para preparar el compuesto de la fórmula I
F O
:Y·~~.r>"
l. COI. [)CM
-tO -20-C
F~Ul F~Nr¡R)
UQ T>IF
,.oc OFO
O
' ·'·'·H ~XO ~ N cootf
25 F O~OF~R) OFO
O
OH
[0173] El Esquema 7 proporciona un procedimiento altemativo para preparar un compuesto de fórmula 1. El producto del Esquema 5 se trata con carbon ildiimidazol en diclorometano seguido de un ácido de trabajo para proporcionar el éster de carbonato. Las etapas posteriores implican la oxidación del alcohol primario en el aldehído y, posterionnente, en el ácido carboxi lico seguido de desprotección para dar un compuesto de fórmula 1. Condiciones de oxidación para convertir el alcohol en el aldehído incluyen oxidación de Parikh-Doering del resto alcohol primario usando complejo de piridina trióxido de azufre para dar el aldehído correspondiente. Agentes de oxidación alternativos para convertir el alcohol primario en el aldehído incluyen di-cromato de piridinio (POC), N
45 clorosuccinimida (NCS}fbencenosulfenamida (PhSNHtBu) opcionalmente en presencia de 2-metiI0-2-buteno como un eliminador de cloro, RuCJ:¡/NaI04, tetrametilpiperidina N-óxido (TEMPO)/bisacetoxiiodobenceno (BIAB)NaHC03, o ácido 2-yodoxibenzoico (IBX). Las condiciones de oxidación para convertir el aldehído al carboxilico incluyen sodio o permanganato de potasio Desprotección mediada por carbonato de sodio en metanol proporciona el compuesto de fórmula l.
Esquema 8: Oxidación de un recipiente a ácido carboxílico
55 F O
~~·~~OH
lO)
F~U! F~Nr-,¡;"'
OFO
O
[0174] Alternativamente, la síntesis en un solo recipiente del ácido carboxilico se puede lograr usando perutenato de 65 tetrapropilamonio (TPAP) IN-metilo morfolina N-óxido (NMO) monohidrato tal como se representa en el Esquema 8 Otros oxidantes que pueden utilizarse para esta transfonnación incluyen OxonafTPAP/NMOfTBAB, y KMn04.
Esquema 9: Hidrolisis para formar un compuesto de fórmula I
FO ,<:::: N ,<:::: ONa
,'Xc I -< OF:co---t-,
~
~C)=O
[0175] O
carboxilico protegido puede desprotegerse usando una base para formar un compuesto de fórmula 1, como se
representa en el Esquema 9 Las bases que se pueden usar para esta transformación incluyen NaOH, Na2C03,
NaHCÜ3, o Na2C03l'NaHCÜ3.
Esquema 10: Síntesis alternativa del compuesto de fórmula I
R) R,
R, '" 1. Mg, THf
""". HCl
XGPr~X~Pr
/ OH
RT
TMS
OZNn
25 lA
Rz NH1
XGPr
o
PdlOAc). dppb,
K:CO), Cul, agua
/ CI 4- &l
TMS O MeOH "W"'"
TMS 2 °
~1)l,0iPr °
NOS OtNJC):Br
lA
.lOA<
Rz NHz
H,N M
00~'
I
R,
~~~H
@
HsNJC):Bf
1) 'f>.-08n Zn(CIO~)r2HlO Rz .& NH 2) Hz, PI(Syc
TIC0 ~Y-H
3) TtOH-HzO
0""
°
H2N~OIPf
I ~
(MeCNhPdC~
""' \v':'
R, &
0""
[0176] El Esquema 10 proporciona un procedimiento alternativo para preparar compuestos de fórmula I a través de un protocolo de Sonagashira/ciclación similar al descrito en el Esquema 3 y 4. En el alcohol de propargilo sililo protegido mostrado, la conversión al cloruro de propargilo seguido por formación de reactivo de Grignard y sustitución nucleófila posterior proporciona «R3-éster de isopropilo sustituido, que se utiliza en otra etapa de la síntesis. Para completar el resto de amina, 4-nitro-3-R2-anilina se broma primero, y después se convierte a la sal de ácido toluenosulfónico de (R)-1-(4-amino-2-bromo-5-R2-sustituido-fen ilamino}-3-(benciloxi}propan-2-ol en un proceso de dos etapas que comienza con la alquilación del grupo amino anilina por (R)-2-(benciloximetilo)oxirano, seguido por reducción del grupo nitro a la amina correspondiente. Acoplamiento catalizado por paladio del producto con el
45 R3-sustituido-ester de isopropilo (discutido anteriormente) proporciona el compuesto de alquinilo intermedio, que después se cicla para el resto de indol para producir el resto de amina protegido con bencilo. El mismo proceso se puede utilizar a partir de alcohol de sililpropargilo para dar el éster de bencilo. El acoplamiento posterior con 1-(Rsustituido-5-il)cloruro de ciclopropanocarbonilo de acuerdo con el Esquema 4 proporciona el éster isopropílico de un compuesto de Fórmula l.
Esquema 11: Hidrolisis de éster de isopropilo
[0177] La hidrólisis del éster isopropilico del Esquema 11 proporciona el compuesto de fórmula la. Bases que
pueden utilizarse para esta transformación incluyen hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos; se puede
utilizar NaOH, LiOH
Esquema 12: Síntesis de compuestos de fórmula la y Ila, donde R2 es F
FXO~~~OH PII.'
F Jl) g .J.!....pl.Nr-r' --,.C~O~I~.OC""M,,--_
1~
O F C OH 2. PhSNH-l-Bu
l
NCS
OH
1.
N8MnO.
2.
N8,c:O)
Paso 2 MeOH
Poso 2
0m~:co-r'l:
COOH
XI I F ° A 0F A N
Aislado como sal sódica \OH
OH
[0178] El esquema 12 representa la sintesis de un compuesto de fórmula la o lIa donde R2 es F, En el primer paso, el diol se trata con carbonildiimidazol para proteger el resto de diol como el éster de carbonato y después el oxidante N-clorosuccinimida (NCS)/bencenosulfenamida (PhSNHtBu), que se utiliza opcionalmente en la presencia de 2metilo-2-buteno como un eliminador de cloro, proporciona el intermedio de aldehído. El aldehído intermedio se convierte en el compuesto de fórmula la en el que R2 es F a través del tratamiento con permanganato, seguido de desprotección en presencia de una base tal como Na2CÜ3, para dar el ácido carboxilico deseado como la sal de sodio. Altemativamente, el aldehído intermedio se convierte en el compuesto de fórmula 1I a, donde R2 es F, a través de tratamiento coo una base tal como Na2CÜ3 ,
Formulaciones, administraciones y usos
[0179] Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en las que estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos como se describe en el presente documento, y comprenden opcionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas composiciones comprenden además opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adiciona les
[0180] También se apreciará que ciertos de los compuestos de presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, como un derivado farmacéutica mente aceptable del mismo. Según la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable es una sal farmacéuticamente aceptable. Se dan a conocer en el presente documento profármacos que incluyen, pero no se limitan a, ésteres, sales de dichos ésteres,
o cualquier otro aducto o derivado que tras la administración a un paciente en necesidad es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto descrito de otro modo en el presente documento, o un metabolito o residuo del mismo
[0181] Tal como se utiliza aquí, el término ~sal farmacéuticamente aceptable~ se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son acordes coo una relación beneficiolriesgo
razonable. Una ~sal farmaceúticamente aceptable~ significa cualquier sal no tóxica de un compuesto de esta invención que, Iras administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo inhibidoramente activo en esto.
[0182] Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge, et al. describe sales farmaceúticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas adecuadas. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, no tóxicas de adición de ácido son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhidrico, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos utilizados en la técnica tales como intercambio iónico. otras sales farmacéutica mente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, cidopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurilo, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y sales N'(alquilo C1. 4)4. Esta invención tambiérJ prevé la cuatemizaciórJ de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos descritos en el presente documento. El agua o productos solubles en aceite o dispersables pueden ser obtenidos por tal cuatemización. Sales de metales alcalinos o alca linotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Además sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuatemario, y cationes de amina formados usando conlraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo
[0183] Tal como se describió anteriormente, las composiciooes farmacéutica mente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable, adyuvante o vehículo, que, tal como se usa aquí, incluyen cualquiera y todos los disolventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, dispersión o auxiliares de suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, como adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulga diversos vehículos usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Excepto en la medida en que cualquier medio vehículo convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tales como mediante la producción de cualquier efecto biológico indeseable o de otro modo interactúan de una manera pe~udicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla para estar dentro del alcance de esta invención Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteinas séricas, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato hidrógeno disódico, fosfato hidrógeno potásico, cloruro de sod io, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de polietileno-polioxipropileno de bloques, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz yalmidórJ de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tal propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio tamponantes; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución sa lina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y tampón de fosfato de soluciones, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilo sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden también estar presente en la composiciórJ, según el juicio del formulador.
[0184] En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un método de tratamiento de una afección, enfermedad, o trastorno implicado por la actividad del transportador ABC. Se describe aqul un método para tratar una afección, enfermedad, o trastorno implicado por una deficiencia de la actividad del transportador ABC, comprendiendo el procedimiento la administración de una composición que comprende un compuesto de fórmulas (1 o la) a un sujeto, preferiblemente un mamífero, en necesidad del mismo
[0185] Se describe aqui un método para tratar fibrosis quistica, enfisema, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinolisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditaria de tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de célula I/Pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, SandhoffTay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo 11, poliendocrinopatíalhiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis COG de tipo 1, enfisema, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insipida (DI), DI neurofiseal, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurol6gicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar de tipo 1, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditariaa (debido al defecto de procesamiento de proteínas Prion), enfermedad de Fabry, enfermedad de Straussler-Scheinker, diarrea secretora, enfermedad renal poliquistica, enfermedad pulmonar obstructiva crórlica (EPOC), enfermedad del ojo seco, y sindrome de Sjogren, que comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de fórmulas (1 o la), o una forma de realizaciÓfl preferida de la misma como se expuso anteriormente.
[01 86] Se describe aqui un método para tratar fibrosis quistica que comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una composición que comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de fórmulas (1 o la), o una rea lizaciÓfl preferida de la misma como se expuso anteriormente.
[01 87] Según la invención, una ~cantidad eficaz" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es la cantidad eficaz para tratar o disminuir la gravedad de una o más de fibrosis quística, enfisema, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinolisis, tales como la deficiencia de proteína C, angioedema hereditaria de tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de célula I/Pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, SandhoffTay-Sachs, Crigler-Najjar tipo 11, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, mela noma, glucanosis CoG tipo 1, el enfisema, el hipertiroidismo congénito, osteogenesis impertecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insipida (DI), neurofiseal DI, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastomos neurológicos de la poliglutamina un tales como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo 1, atrofia muscular espinal y bulbar, pa lidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotónica, asi como encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad hereditaria Creulzfeldt-Jakob, enfermedad de Fabry, enfermedad de Slraussler-Scheinker, diarrea secretora, enfermedad de riñórl poliquístico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco, y síndrome de Sjéigren.
[01 88] Los compuestos y composiciones, para uso en el método de la presente invención, pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier via de administraciórl efectiva para tratar o disminuir la gravedad de uno o más de fibrosis quística, enfisema, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinoiisis, tales como deficiencia de proteina C, angioedema hereditaria de tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, Tipo 1 quilomicronemia, enfermedades de almacenamiento abetalipoproteinemia, lisosomales, tales como enfermedad de célula I/Pseudo-Hurler, mucopolisacáridosas, SandhoffTay-Sachs, CriglerNajjar tipo 11, poliendocrinopatialhiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, mela noma, glucanosis CoG tipo 1, el enfisema, el hipertiroidismo congénito, osteogénesis impertecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insipida (DI), DI neurofiseal, DI nefrogénica, sindrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotr6fica, plasia supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina como la de Huntington, ataxia espinocerebelar tipo 1, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de CreulzfeldtJakob, enfermedad de Fabry, enfermedad de Straussler-Scheinker, diarrea secretora, enfermedad renal poliquística, enfermedad pulmonar obstrucliva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco y el síndrome de Sjogren
[0189] La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en forma unitaria de dosificación para faci lidad de administración y uniformidad de dosificación. El término "forma de dosificación unitaria" tal como se utiliza aquí se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiado para el paciente a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciooes de la presente invención será decidido por el médico asistente dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de faclores incluyendo el trastorno a tratar y la gravedad del trastomo; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y velocidad de excreción del compuesto especifico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto especifico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término "paciente", tal como se usa aquí, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y lo más preferiblemente un ser humano
[01 90] Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse a seres humanos Y otros animales por via Ofal, rectal, parenteral, intracistemal, intravaginal, intraperiloneal, tópica (mediante polvos, ungüentos, o gotas), bucal, como una pulverización oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se está tralando. En cierlas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden administrar por
via oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mglkg a aproximadamente 50 mglkg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado
[01 91] Las formas de dosificaciórJ líquidas para administraciórJ oral induyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropilico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol de bencilo, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y aceites de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes pertumantes
[01 92] Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución inyectable, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente no tóxico parenteralmente aceptable o disolvente, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodioL Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como medio disolvente o de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se usan en la preparación de inyectables
[01 93] Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
[0194] Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Altemativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales
como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción de compuesto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la tasa de liberación del compuesto se puede controlar. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que soo compatibles con los tejidos corporales.
[0195] Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se fundirá en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
[0196] Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con excipiente o al menos un vehiculo inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetilico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio. polietilenglicoles sólidos, laurilo sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes
[0197] Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el ingrediente activo solamente, o
preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusiórJ que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como glicoles de poiietileno de alto peso molecular y similares
[01 98] Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólida el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y otros ayudantes de compresión tal como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el ingrediente activo solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada Ejemplos de composiciones de inclusiórJ que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
[01 99] Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según se requiera. La formulación oftálmica, gotas para los oidos, y gotas para los ojos también se contemplan como dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar el suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Tales fOfmas de dosificación se preparan disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Potenciadores de la absorción también pueden ser usados para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana controladora de proporción o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel
[0200] Como se ha descrito en general anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como moduladores de transportadores ABe. Asi, sin desear estar ligado por ninguna teoria particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección o trastomo en el que la hiperactividad o inactividad de los transportadores ABC está implicada en la enfermedad, afección, o trastorno. Cuando la hiperactividad o inactividad de un transportador ABC está implicada en una enfermedad particular, afección o trastorno, enfermedad, afección, o trastomo también pueden denominarse como un "Transportador ABC mediado por la enfermedad, afección o trastomo" Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno en el que la hiperactividad o inactividad de un transportador ABC está implicada en el estado de enfermedad.
[0201] La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un modulador de un transportador ABC puede ensayarse de acuerdo con los métodos descritos generalmente en la técnica y en los Ejemplos de este documento.
[0202] También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden emplear en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables pueden administrarse simultáneamente con, antes de, o posteriormente a uno o más otros agentes terapéuticos o procedimientos médicos deseados. La combinación particular de terapias (agentes terapéuticos o procedimientos) a emplear en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de los agentes terapéuticos deseados ylo procedimientos y el efecto terapéutico deseado a alcanzar. También se apreciará que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastomo (por ejemplo, un compuesto de la invención puede administrarse simultáneamente con otro agente usado para tratar el mismo trastomo), o pueden conseguir efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso). Tal como se usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad particular, o condición, son COflocidos como "apropiados para la enfermedad, o afección, que se está tratando"
[0203] En una rea lización, el agente terapéutico adicional se selecciona de un agente mucolítico, un broncod ilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente anti-inflamatorio, un modulador CFTR distinto de un compuesto de fórmula I de la invención, o un agente nutricional
[0204] En una realización, el agente terapéutico adicional es un antibiótico Antibióticos ejemplares útiles en este documento incluyen tobramicina, incluyendo tobramicina inhalada en polvo (TIP), azitromicina, aztreonam, incluyendo la forma de aerosol de aztreonam, amikacina, incluyendo formulaciones liposomales de los mismos, ciprofloxacina, incluyendo formulaciones de los mismos adecuadas para la administración por inhalación, levoflaxacina, incluyendo formulaciones en aerosol de los mismos y combinaciones de dos antibióticos, por ejemplo,
fosfomicina y tobramicina
[0205] En otra realización, el agente adicional es un mucolito. Ejemplos mucolílicos útiles en esta invención incluyen Pu lmozyme®.
[0206] En otra realización, el agente adicional es un broncodilatador. Broncodilatadores ejemplares incluyen albuterol, sulfato de metaprotenerol, acetato de pirbuterol, salmeterol, o sulfato de tetrabulina.
[0207] En otra realización, el agente adicional es eficaz en la restauración de líquido de la superficie de la vía aérea pulmonar. Tales agentes mejoran el movimiento de la sal en y fuera de las células, permitiendo que el moco en las vias respiratorias del pulmón esté más hidratado y, por lo Ianto, se aclaró con más facilidad. Los ejemplos de Iales agentes incluyen la solución salina hipertónica, de tetrasodio denufosol ([[(3S, 5R}-5-(4-amino-2-oxopirimidina-1-il)-3hidroxioxola n-2 -i I]metoxi-h id roxifosfori lo] [[[(2R,3S ,4R,5R}-5-(2, 4-<1 ioxopirimidina-1-il}-3, 4-d ih idroxioxolan-2 -il]metoxihidroxifosforilo] oxi-hidroxifosforilo] fosfato de hidrógeno), o bronquitol (formulación inhalada de manitol)
[0208] En otra rea lización, el agente adicional es un agente anti-inflamatorio, es decir, un agente que puede reducir la inflamación en los pulmones. Los ejemplos de Iales agentes útiles en esla invención incluyen ibuprofeno, ácido docosahexanoico (DHA), el sildenafilo, el glutatión se inhala, pioglitazona, hidroxicloroquina, o simavastatina.
[0209] En otra realización, el agente adicional es un modulador CFTR distinto de un compuesto de fórmula 1, es decir, un agente que tiene el efecto de modular la actividad de CFTR. Los ejemplos de Iales agentes incluyen ataluren CPTC124®"; 3-[5-(2-fluorofen ilo}-1,2,4-oxadiazol-3-il]ácido benzoico), sinapultida, lancovutide, depelestat (un inhibidor de la elastasa de neutrófilos humanos recombinantes), y cobiprostona (7-{(2R, 4aR, SR, 7aR)-2-[(3S}1, 1-<1 ifluoro-3-metilpenti 10]-2-hid roxi-6-oxooclahid rociclopenta[b ]piran-5-il}ácido heptanoico)
[0210] En otra realización, el agente adicional es un agente nulricional. Agentes nutricionales ejemplares incluyen pancrelipasa (reemplazo de enzima de páncreas), incluyendo Pancrease®, Pancreacarb:®, Ullrase®, o Creon®, Liprotomase® (anteriormente Trizylek®), Aquadeks®, o inhalación de glutatiórJ. En una realización, el agente nutricional adicional es pancrelipasa
[0211] En otra realización, el agente adicional es un compuesto seleccionado de gentamicina, curcumina, ciclofosfamida, 4-fenilbutirato, miglustat, felodipina, nimodipina, Philoxin B, genisteina, apigenina, moduladores de cAMPfcGMP como rolipram, sildenafilo, milrinona, tadalafilo, amrinona, isoproterenol, albuterol, y almeterol, desoxiespergualina, inhibidores HSP 90, inhibidores HSP 70, inhibidores de proteosoma tales como epoxomicina, lactacistina, etc.
[0212] En otras rea lizaciones , el agente ad iciona l es un compuesto descrito en el documento WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497, o WO 2006101740. En otra realización, el agente adicional es un derivado benzo[c]quinolizinio que exhibe actividad de modulación de CFTR o un derivado de benzopirano que presenta actividad de modulación de CFTR. En otra realización, el agente adicional es un compuesto descrito en la patente de los EE.UU. N° 7.202.262, la patente de los EE.UU. N° 6.992.096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, W02006110483 W02006044456, W02006044682, W02006044505, W02006044503, W02006044502, o W02004091502. En otra realización, el agente adicional es un compuesto descrito en W02004080972, W02004111014, W02005035514, W02005049018, W02006099256, W02006127588,
o W02007044560. En olra realización, el agente adicional es N-(5-hidroxi-2,4-di-terc-butilo-fenilo)-4-oxo-1 Hquinolina-3-carboxamida.
[0213] En una realización, 100 mg de un compuesto de fórmula I se puede administrar a un sujeto en necesidad del mismo seguido por ca-administración de 150 mg de N-(5-hidroxi-2,4-di-terc-butilo-fenilo)4-oxo-1H-quinolina-3carboxamida (Compuesto 2). En otra realización, 100 mg de un compuesto de fórmula I se puede administrar a un sujeto en necesidad del mismo seguido por co-administración de 250 mg de Compuesto 2. En estas realizaciooes, las cantidades de dosificación se pueden conseguir mediante la administración de uno o más comprimidos de la invención. El Compuesto 2 se puede administrar como una composiciórJ farmacéutica que comprende el Compuesto 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La duración de la administración puede continuar hasta que se consiga la mejora de la enfermedad o hasta que informe el médico de un sujeto, por ejemplo, la duración de la adminislración puede ser menos de una semana, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, o un mes o más. El período de co-administración puede ser precedida por un periodo de administración de un compuesto de fórmula I solo. Por ejemplo, podría ser la administración de 100 mg de Compuesto 1 durante 2 semanas seguido por la coadminislración de 150 mg o 250 mg del Compuesto 2 durante 1 semana adicional
[0214] En una realización, 100 mg de un compuesto de fórmula I puede administrarse una vez al día a un sujeto en necesidad del mismo seguido de la coadministración de 150 mg del Compuesto 2 una vez al día. En otra realización, 100 mg de un compuesto de fórmula I puede administrarse una vez al día a un sujeto en necesidad del mismo seguido por co-administración de 250 mg de Compuesto 2 una vez al día. En estas realizaciooes, las cantidades de dosificación se pueden conseguir mediante la administración de uno o más comprimidos de la invención. El Compuesto 2 se puede administrar como una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 2 y un
vehiculo farmacéuticamente aceptable. La duración de la administración puede continuar hasta que se consiga la mejora de la enfermedad o hasta que informe el médico de un sujeto, por ejemplo, la duración de la administración puede ser menos de una semana, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, o un mes o más. El período de coadministración puede ser precedido por un periodo de administración de un compuesto de fórmula I solo. Por ejemplo, podria ser la administración de 100 mg de un compuesto de fórmula I durante 2 semanas, seguido de la coadministración de 150 mg o 250 mg del Compuesto 2 durante 1 semana adicional
[0215] En una realización, 100 mg de un compuesto de fórmula I puede administrarse una vez al día a un sujeto en necesidad del mismo seguido de la coadministración de 150 mg del Compuesto 2 cada 12 horas. En otra realización, 100 mg de un compuesto de fórmula I puede administrarse una vez al día a un sujeto en necesidad del mismo seguido por co-administración de 250 mg de Compuesto 2 cada 12 horas. En estas realizaciones, las cantidades de dosificación se pueden conseguir mediante la administración de uno o más comprimidos de la invención. El Compuesto 2 se puede administrar como una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 2 y un vehiculo farmacéuticamente aceptable. La duración de la administración puede continuar hasta que se consiga la mejora de la enfermedad o hasta que informe el médico de un sujeto, por ejemplo, duración de la administración puede ser menos de una semana, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, o un mes o más. El período de co-administración puede ser precedida por un periodo de administración de un compuesto de fórmula I solo. Por ejemplo, podría ser la administración de 100 mg de un compuesto de fórmula I durante 2 semanas, seguido de la coadministración de 150 mg o 250 mg del Compuesto 2 durante 1 semana adicional
[0216] Estas combinaciones son útiles para tratar las enfermedades descritas en el presente documento incluyendo la fibrosis quística. Estas combinaciones son también útiles en los kits descritos en este documento.
[0217] La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más de la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente descritas variará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéutica mente activo.
[0218] Los compuestos de esta invención o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden incorporarse en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención tal como se describe en general anteriormente, y en clases y subclases aquí descritas, y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. En todavia otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención tal
como se describe en general anteriormente, y en clases y subclases aquí descritas, y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes US 6.099.562; 5.886.026; Y 5.304.121. Los recubrimientos son tipicamente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de etileno de vinilo, y mezclas de los mismos. Los revestimientos pueden estar opcionalmente cubiertos además por una capa superior adecuada de f1uorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfoiípidos o combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición.
[0219] otro aspecto de la invención se refiere a la modulación de la actividad del transportador ABC en una muestra biológica o un paciente (por ejemplo, in vitro o in vivo), método que comprende la administración al paciente, o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. El término ~muestra biológica~, tal como se usa aquí, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamifero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos
[0220] La modulación de la actividad del transportador ABC en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos para un experto en la técnica. Ejemplos de tales propósitos incluyen, pero no se limitan al estudio de los transportadores ABC en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos modu ladores de transportadores ABC
[0221] Se describe aqui un método para modular la actividad de un canal de aniones in vitro o in vivo, se proporciona que comprende la etapa de poner en contacto dicho canal con un compuesto de fórmulas I o la. En realizaciones preferidas, el canal de aniones es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. En otras realizaciones preferidas, el canal de aniones es un canal de cloruro
[0222] Se describe aqul un método para aumentar el número de transportadores ABC funciona les en una membrana de una célula, que comprende la etapa de poner en contacto dicha célula con un compuesto de fórmulas (1 o la). El término "transportador ABC funcional" Tal como se usa en este documento significa un transportador ABC que es capaz de actividad de transporte. En realizaciones preferidas, dicho transportador ABC funcional es CFTR.
[0223] Según otra realización preferida, la actividad del transportador ABC se mide midiendo el potencial de voltaje de transmembrana. Medios para medir el potencial de voltaje a través de una membrana en la muestra biológica pueden emplear cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, tales como ensayo potencial de membrana óptica u otros métodos electrofisiol6gicos.
[0224] El ensayo potencial de membrana óptica utiliza sensores FRET sensibles al voltaje descritos por Gonzalez y Tsien (Véase, González, J.E. y R.Y. Tsien (1995) "detección de voltaje mediante transferencia de energía por resonancia de fluorescencia en células individuales" Biophys J 69 (4): 1272-1280, y González, J.E. y R.Y. Tsien (1997) "indicadores mejorados de potencial de membrana de célu las que utilizan transferencia de energía de resonancia de fluorescencia" Chem Biol 4 (4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir cambios de fluorescencia tales como el Voltagellon Probe Reader (VIPR) (Véase, González, JE, K. Oades, et al. (1999) "ensayos basados en células y la instrumentación para el cribado de los objetivos de canales iónicos" Drug Discov Today 4 (9): 431-439).
[0225] Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio en la fluorescencia de transferencia de energía resonante (FRET) entre el colorante de membrana soluble, sensible al voltaje, DiSBAC2(3), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que se une a la cara extema de la membrana plasmática y actúa como donador de FRET Los cambios en el potencial de membrana (Vm) hacen que la carga negativa DiSBAC2(3) se redistribuya a través de la membrana plasmática y la cantidad de transferencia de energía de CC2 -DMPE cambia en consecuencia. Los cambios en la emisión de fluorescencia pueden monitorizarse usando VIPRTM 11 , que es un manipulador de líquidos y detector fluorescente integrado diseñado para realizar pantallas basadas en células en placas de microtitulación de 96 o de 384 pocillos.
[0226] Se describe en el presente documento un kit para uso en la medición de la actividad de un transportador ABC
o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo que comprende (i) una composición que comprende un compuesto de fórmulas (1 o lA) o cualquiera de las realizaciones anteriores; e (ii) instrucciones para a.) poner en contacto la composición con la muestra biológica y b.) la actividad de la medición de dicho transportador ABC o un fragmento del mismo. En una característica, el kit comprende además instrucciones para al poner en contacto una composición adicional con la muestra biológica; b.) medir la actividad de dicho transportador ABC o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adiciona l, y c.) comparar la actividad del transportador ABC en presencia del compuesto adicional con la densidad del transportador ABe en presencia de una composición de fórmulas (1 o la). En realizaciones preferidas, el kit se usa para medir la densidad de CFTR
[0227] A fin de que la invención descrita aquí pueda entenderse más completamente, los siguientes ejemplos se exponen. Debe entenderse que estos ejemplos son solamente para fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de esta invención de ninguna manera.
EJEMPLOS
Reactivos y compuestos
[0228] Vitride® (de sodio y bis (2-metoxietoxi) aluminio [o NaAIH2(OCH2CH20CH3)2]. solución de 65 % en peso en tolueno) se adquirió de Aldrich Chemicals. 3-Fluoro-4-nitroanilina se adquirió de Capo! Chemicals. 5-Bromo-2,2difluoro-1,3-benzodioxol se adquirió de Alfa Aesar. 2,2-<lifluoro-1,3-benzodioxol-5-ácido carboxílico se adquirió de Saltigo (una filial de la lanxess Corporation)
[0229] En cualquier lugar en la presente solicitud, donde un nombre de un compuesto puede no describir correctamente la estructura del compuesto, la estructura reemplaza el nombre y gobierna
Resto de cloruro ácido
Síntesis de (2,2-diftuoro-1,3-benzodioxol-5-ilo)-metanol.
[0230]
l. ViVUro (2 equiv) PhCH, (10 vol)
2. 10% ae (wlw) NaOB (4 equiv)
F O~
Fx,,~OH
86-92% rendimiento
[0231]
2 ,2
difluoro1,3benzodioxol-5-ácido carboxílico comercialmente disponible (1 ,0 eq) se suspendió en tolueno (10 vol). Se añade Vitride® (2 eq) a través de un embudo de adición a una velocidad para mantener la temperatura a 15-25°C. Al final de la adición, la temperatura se aumenta a 40Q C durante 2h, después 10% (en peso) ac. Se añad ió cu idadosamente NaOH (4,0 eq) a través de un embudo de adición manteniendo la temperatura a 40-50"C. Después de agitación durante 30 minutos, las capas se dejaron separar a 40"C. La fase orgánica se enfrió a 20"C y se lavó con agua (2 x 1,5 vol), se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró para proporcionar el (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)metanol crudo que se utiliza directamente en el siguiente paso.
Síntesis de 5-clorometilo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol.
[0232]
1. SOC~(I.S equiv) DMAP (0.01 equiv) MTBE (S vol)
2. agua (4 vol)15
• F O~
F>\,~CI
82-1 00 % rendimiento
[0233] (2,2-difluOfO-1,3-benzodioxol-5-il}-metanol (1,0 eq) se disuelve en MTBE (5 vol). Se añade una cantidad catalítica de DMAP (1 mol%) y SOCI2 se añade (1,2 eq) a través de un embudo de adición El SOCI2 se añade a una velocidad para mantener la temperatura en el reactor a 15-25"C. La temperatura se aumenta a 30"C durante 1 hora después se enfrió a 20"C después se añade agua (4 vol) a través de un embudo de adición manteniendo la temperatura a menos de 3O"C. Después de agitarse durante 30 minutos, las capas se dejaron separar. La capa
25 orgánica se agitó y 10% (p/v) ac. Se añade NaOH (4,4 vol). Después de agitarse durante 15 a 20 minutos, las capas se dejaron separar. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró para proporcionar 5-clorometilo-2,2diftuofO-1,3-benzodioxol crudo que se utiliza directamente en el siguiente paso
Síntesis de acetonitrilo (2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-ilo).
[0234]
1. N.CN (1.4 equiv)
35 DMSO (3 vol) 30-40 deg .... e
2. aauo (6 vol) F O~ MIDE (4 vol) F o~
F>\,~CI • F>\,~CN
95-100010 rendimiento
45 Una solución de 5-clorometiI0-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (1 eq) en DMSO (1 ,25 vol) se añadió a una suspensión de NaCN (1,4 eq) en DMSO (3 vol) manteniendo la temperatura entre 30 -40"C. La mezcla se agitó durante 1 hora y después agua (6 vol) se añade seguido por MTBE (4 vol). Después de agitarse durante 30 min, las capas se separan. La capa acuosa se extrae con MTBE (1 ,8 vol). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 ,8 vol), se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron para producir acetonitrilo en bruto (2,2-difluoro-1,3benzodioxol-5-il) (95%) que se utiliza directamente en el siguiente paso.
Síntesis de -ciclopropanocarbonitrilo (2,2-difluoro-1,J-benzodioxol-5-ilo).
[0235]
Bt
CI ...............
X0:o.., 'x"lÍ'l
1", CN F O~CN
, O
Bu.NBr. SO% en peso NaOH
MTBE
[0236] Una solución madre de 50% en peso NaOH se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno durante no 65 menos de 16 h. Una cantidad apropiada de MTBE se desgasificó de manera similar para varias horas. A un reactor purgado con nitrógeno se cargó MTBE desgasificado (143 mi) seguido de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il}
acetonitrilo (40,95 g, 207,7 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (2.25 9, 10,38 mmol). Se anotó el volumen de la mezcla y la mezcla se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno durante 30 mino MTBE desgasificado suficiente se carga para volver la mezcla hasta el volumen original antes de la desgasificación. A la mezcla de agitación a 23,O"C, se cargó 50% en peso NaOH desgasificado (143 mi) durante 10 min seguido de 1-bromo-2-cloroetano (44,7 g, 311,6 mmol) durante 30 mino La reacción se analizó por HPLC en intervalos de 1Hpara el % de conversión. Antes del muestreo, se detuvo la agitación y las fases se dejaron separar. La fase orgánica superior se muestreó para el análisis. Cuando se observó un % de conversión> 99% (típicamente después de 2,5 -3 h), la mezcla de reacción se enfrió a 10"C y se cargó con agua (461 mi) a una velocidad tal como para mantener una temperatura <25"C. La temperatura se ajustó a 20 -25"C y se separaron las fases. Nota: Se deberia dejar suficiente tiempo para la completa separación de fases. La fase acuosa se extrajo coo MTBE (123 mi), y la fase orgánica combinada se lavó con 1 N HCI (163 mi) y 5% de NaCI (163 mi) La solución de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarbonitrilo en MTBE se concentró a 164 mi a vacío a 40 -SO"C. La solución se cargó con etanol (256 mJ) y se concentró de nuevo a 164 mi a vacio a 50 -60" C. Se cargó etanol (256 mi) y la mezcla se coocentró a 164 mi a vacío a 50 -60"C_La mezcla resultante se enfrió a 20 -25"C y se diluyó con etanol a 266 mi en preparación para el siguiente paso. lH RMN (500 MHz, DMSO) O 7,43 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1 H), 1,75 (m, 2H), 1,53 (m, 2H).
Síntesis de 1-(2,2-difl uoro-1 ,3-benzodioxoJ-5-il)ácido ciclopropanocarboxílico.
[0237]
6NN.OH
FO~
X I ¿; eN •
F o
EtOH, 80 OC
[0238] La solución de (2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo en etanol de la etapa anterior se cargó con 6 N NaOH (277 mi) durante 20 min y se calentó a una temperatura interna de 77 a 78"C durante 45 mino El progreso de la reacción se controló por HPLC después de 16 h. Nota: el consumo de ambos (2,2-difluoro-1 ,3benzodioxol-5-il)--ciclopropanocarbonitrilo y la amida primaria resultante de la hidrólisis parcial de (2,2-difluoro--1,3benzodioxol-5-il)--ciclopropanocarbonitrilo fueron monitorizados. Cuando se observó un % de conversión> 99% (típicamente 100% de conversión después de 16 h), la mezcla de reacción se enfrió a 25"C y se cargó coo etanol (41 mi) y DCM (164 mi). La solución se enfrió a 10"e y se cargó con 6 N HCI (290 mi) a una velocidad tal como para mantener una temperatura <25"C. Después de calentarse a 20 -25"C, las fases se dejaron separar. Se recogió la fase orgánica inferior y la fase acuosa superior se extrajo de nuevo con DCM (164 mi). Nota: la fase acuosa era algo nublada antes y después de la extracción, debido a una alta concentración de sales inorgánicas. Los orgánicos se combinaron y se concentraron bajo vacío a 164 mI. Se cargó tolueno (328 mi) y la mezcla se condensó a 164 mi a 70 -75"C. La mezcla se enfrió a 45"C, cargado con MTBE (364 mi) y se agitó a 60"C durante 20 mino La solución se enfrió a 25"C y el pulido se filtró para eliminar las sales inorgánicas residuales. se utilizó MTBE (123 mi) para enjuagar el reactor y los sólidos recogidos. Los orgánicos combinados se transfirieroo a un reactor limpio en preparación para el siguiente paso.
Aislamiento de 1-(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)ácido ciclopropanocarboxílico.
[0239]
Toluano
•
[0240] La solución de 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ácido ciclopropanocarboxílico de la etapa anterior se concentró bajo vacío a 164 mL, cargado con tolueno (328 mL) y se concentró hasta 164 mL a 70 -75"C. La mezcla se calentó entooces a 100 -105"C para dar una solución homogénea. Después de agítarse a esa temperatura durante 30 min, la solución se enfrió a 5" C durante 2 horas y se mantuvo a 5"C durante 3 horas. Después, la mezcla se filtró y el reactor y sólido recogido se lavó con 1. 1 de tolueno/n-heptano frío (2 X 123 mL). El material se secó al vacío a 55"C durante 17 horas para proporcionar 1-(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)ácido ciclopropanocarboxíJico como un sólido cristalino de color blanquecino 1-(2,2-dinuoro-1,3-benzodioxol-5-il)ácido ciclopropanocarboxílico se aisló en un rendimiento del 79% a partir de (2,2-dinuoro-1,3-benzodioxol-5-il)--acetonitrilo (3 pasos incluyendo aislamiento) y con una pureza HPLC de 99,0% AUC. ESI-MS miz calc. 242,04, encontrado 241,58 (M+1)""; lH RMN
(500 MHz, DMSO) c5 12,40 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,30 (d, J := 8,3 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J := 8,3, 1,7 Hz, 1 H), 1,46 (m, 2H), 1,17 (m, 2H). Síntesis alternativa del resto de cloruro ácido Síntesis de (2.2-difluoro-1.3-benzodioxol-5-il)-1-acetato de etilo-acetonitrilo
[0241]
[0242] Un reactor se purgó con nitrógeno y se cargó con 900 mL de tolueno. El disolvente se desgasific6 mediante burbujeo de nitrógeno durante no menos de 16 h. Al reactor se cargó entonces Na3P04 (155,7 g, 949,5 mmol), seguido de bis (dibencilidenoacetona) paladio (O) (7,28 g, 12,66 mmol). Un 10% solución en peso de terc-butilfosfina 20 en hexanos (51,23 g, 25,32 mmol) se cargó durante 10 min a 23"C a partir de un purgado con nitrógeno embudo de adición. La mezcla se dejó en agitación durante 50 min, en cuyo momento se añadió 5-bromo-2,2-difluoro-l,3benzodioxol (75 g, 316,5 mmol) durante 1 mino Después de agitarse durante 50 min adiciooales, la mezcla se cargó con cianoacetato de etilo (71,6 g, 633,0 mmol) durante 5 min seguido de agua (4,5 mL) en una porción. La mezcla se calentó a 70"C durante 40 min y se analizó por HPLC cada 1 -2h para el porcentaje de conversión del reactivo al 25 producto. Después de observarse la conversión (típicamente 100% de conversión después de 5 -8 h), la mezcla se enfrió a 20 -25"C y se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla de celita se aclaró con tolueno (2 X 450 mL) y los orgánicos combinados se concentraron hasta 300 mL al vacío a 60 -65"C. El concentrado se cargó con 225 mL de DMSO y se concentró bajo vacío a 70 -80"C hasta que la destilación activa del disolvente cesó. La solución se enfrió a 20 -25"C y se diluyó a 900 mL con DMSO en la preparación para el paso 2. lH RMN (500 MHz,
30 CDCb) 6 7,16 a 7,10 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, lH), 4,63 (s, 1 H), 4,19 (m, 2H), 1,23 (t, J =7,1 Hz, 3H)
Síntesis de acetonitrilo (2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-ilo).
[0243]
3N Hel, F 0-A
•
F'><b~CN
DMSO, 75 oc:
[0244] La soludón de DMSO de (2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-5-il)-1-acetato de etilo-acetonitrilo de arriba se cargó
45 con 3 N HCI (617,3 mL, 1,85 mol) durante 20 min mientras se mantenía una temperatura intema <40"C. La mezcla se calentó entonces a 75"C durante lHy se analizó por HPLC cada 1 -2h para el % de conversión. Cuando se observó una conversión de > 99% (típicamente después de 5 • 6 h), la reacción se enfrió a 20 • 25"C y se extrajo con MTBE (2 X 525 mL), con el tiempo suficiente para permitir la separación completa de fases durante las extracciones Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI al 5% (2 X 375 mL). A continuación, la solución se
50 transfirió a un equipo apropiado para una destilación al vacío 1,5 • 2,5 Torr que estaba equipado con un matraz receptor enfriado. La solución se concentró a vacío a <60"C para eliminar los disolventes. (2,2-difluoro-l,3benzodioxol·5·il)·acetonitrilo A continuación se destila a partir del aceite resultante a 125 • 130"C (temperatura del horno) y 1,5 a 2,0 Torr. (2,2-difluoro-l ,3-benzodioxol-5-il}-acetonitrilo se aisló como un aceite claro con un rendimiento del 66% a partir de s·bromo·2,2-difluoro·1,3·benzodioxol (2 pasos) y con una pureza HPLC de 91,5%
55 AUC (corresponde a ensayo en peso de 95%) lH RMN (500 MHz, DMSO) 5 7,44 (br s, lH), 7,43 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J =8,2, 1,8 Hz, 1 H), 4,07 (s, 2H).
[0245] Los pasos restantes son los mismos como se describió anteriormente para la síntesis del resto de ácido
Resto de amina
Síntesis de 2-bromo-5-fluoro-4-ntroanilina.
[02461
02N~ NBS 02N~Br
..
F ~ NH2 EtOAc F ~ NH250%
[0247] Un matraz se cargó con 3-fluoro-4-nitroanilina (1,0 equiv) seguido por acetato de etilo (10 vol) y se agita para disolver todos los sólidos. Se añadió N-bromosuccinimida (1,0 equiv) en porciones para mantener la temperatura interna de 22Q C. Al final de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a vacío en un rotavapor. El residuo se suspendió en agua destilada (5 vol) para disolver y eliminar la succinimida. (La succinimida también puede eliminarse por procedimiento de tratamiento de agua.) Se decantó el agua y el sólido se suspendió en 2-propanol (5 vol) durante la noche. La suspensión resultante se filtró y la torta húmeda se lavó con 2-propanol, se secó en horno de vacio a 5O"C durante la noche con N2 de purga hasta que se consiguió un peso constante. Se aisló un sólido de color tostado amarillento (50% de rendimiento, 97,5% AUC). Otras impurezas eran un bromo-regioisómero (1 ,4% AUC) y un aducto de di-bromo (1 ,1% AUC) lH RMN (500 MHz, DMSO) O 8,19 (1 H, d, J =8,1 Hz), 7,06 (br. S, 2h), 6,64 (d, 1 H, J = 14,3 Hz)
Síntesis de sal de tosilato bencilglicolado-4-amonio-2-bromo-5-fluoroanilina.
[02481
1) ~O8'l CaL Zn(CIO.),-2H,o
El O:zN~Br toluc no . 80 De H,N~Br
F ~ N/1, 2) H¡. Pt(syc F ~ NH IPAc El ~OH
TsO l.
OBn
[0249] Un matraz de fondo secado bajo N2 se cargó con los siguientes: tamices moleculares activados en polvo 4A (50% en peso basado en 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina), 2-Bromo-5-fluoro-4-nitroanilina (1,0 equiv), dihidrato de perclorato de zinc (20% mol), y tolueno (8 vol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante NMT 30 mino Por último, (R)-éter de bencilo glicidilo (2,0 equiv) en toluellO (2 vol) se añadió en una corriente constante. La reacción se calentó a 80Q C (temperatura intema) y se agitó durante aproximadamente 7 horas o hasta 2-Bromo-5-fluoro-4nilroanilina era <5% AUC.
[0250] La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió celita (50% en peso), seguido por acetato de etilo (10 vol). La mezcla resultante se filtró para eliminar celita y tamices y se lavó con acetato de etilo (2 vol). El filtrado se lavó coo solución de cloruro de amonio (4 vol, 20% p/v). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de
sodio (4 vol x 2.5% p/v) . La capa orgánica se concentró a vacío en un evaporador rotatorio. La suspensión resultante se disolvió en acetato de isopropilo (10 vol) y esta solución se transfirió a un hidrogenador Buchi
[0251] El hidrogenador se cargó con 5% en peso de Pt(S)fC (1 ,5% mol) y la mezcla se agitó bajo N2 a 3Q"C (temperatura interna). La reacción se lavó abundantemente con N2 seguido de hidrógeno. La presión hidrogenadora se ajustó a 1 bar de hidrógeno y la mezcla se agitó rápidamente (> 1200 rpm). Al final de la reacción, el catalizador se filtró a traves de una almohadilla de celita y se lavó con diclorometano (10 vol). El filtrado se concentró a vacío. Cualquier acetato de isopropilo remanente se extrajo con diclorometano (2 vol) y se concentró en un rotavapor hasta sequedad.
[0252] El residuo resultante se disolvió en diclorometano (10 vol). Se añadió monohidrato de ácido ptoluenosulfónico (1,2 equiv) y se agitó durante la noche. El producto se filtró y se lavó coo diclorometano (2 vol) y se secó por succión. La torta húmeda se transfirió a bandejas de secado y en un hamo de vacío y se secó a 45"C con N2 de purga hasta que se consiguió un peso constante. Sal de tosilato bencilglicolado-4-amonio-2-bromo-5fluoroanilina se aisló como un sólido de color blanquecino [0253] Se determinó que la pureza quiral era > 97%ee
Síntesis de (3-cloro-3-metilbut-1-inilo)trimetilsilano.
[0254]
He l puro
~OH • ~CI
TMS TMS
[0255] Alcohol propargilico (1,0 equiv) se cargó a un recipiente. Se añadió ácido clomldrico acuoso (37%, 3,75 vol) y comenzó la agitación. Durante la disolución del alcohol sólido, se observa una endotermia modesta (5-6"C). La mezcla resultante se agitó durante la noche (16 h), convirtiéndose lentamente en rojo oscuro. Un recipiente
20 encamisado de 30 L se carga con agua (5 vol), que se enfria a continuación a 10"C. La mezcla de reacción se transfirió lentamente en el agua mediante vacío, manteniendo la temperatura interna de la mezcla por debajo de 25"C. Se añaden hexanos (3 vol) y la mezcla resultante se agita durante 0,5 h. Las fases se establecieron y la fase acuosa (pH <1) se drenó y se desechó. La fase orgánica se concentró a vacío usando un evaporador rotatorio, proporcionando el producto como aceite de color rojo
Síntesis de (4-(benciloxi)-3,3-dimetilbut-1-inilo) trimetilsilano.
[0256]
1. Mg
2. BnOCH2C] • ~
TMS 08n
Método A
40 [0257] Todos los descriptores equivalentes y volumen en esta parte se basan en una reacción de 250 g Virutas de magnesio (69,5 g, 2,86 mol, 2,0 equiv) se cargaron en un reactor de 4 bocas de 3 L Y se agitó con un agitador magnético en atmósfera de nitrógeno durante 0,5 h. El reactor se sumergió en un baño de agua helada. Se añadió una solución del cloruro de propargilo (250 g, 1,43 mol, 1,0 equiv) en THF (1 ,8 L, 7,2 vol) lentamente al reactor, con agitación, hasta observarse una exotermia inicial (-10"C). La formación reactivo de Grignard fue confirmada por IPC
45 usando espectroscopia lH-RMN. Una vez que se calmó la reacción exotérmica, se añadió lentamente el resto de la solución, manteniendo la temperatura del lote <15"C. La adición requirió -3,5 h. La mezcla de color verde oscuro resu ltante se decantó en un frasco tapado 2 L
[0258] Todos los descriptores equivalentes y de volumen en esta parte se basan en una reacción de 500 g Un
50 reactor de 22 L se cargó con una solución de éter de clorometilo de bencilo (95%, 375 g, 2,31 mol, 0,8 equiv) en THF (1 ,5 L, 3 vol). El reactor se enfrió en un baño de agua helada. Dos lotes de reactivo de Grignard preparado como se describe anteriormente se combinaron y después se añad ieroo lentamente a la solución de éter de clorometilo de bencilo a través de un embudo de adición, manteniendo la temperatura del lote por debajo de 25"C. La adición requi rió 1,5 h. La mezcla de reacción se agitó durante la noche (16 h).
[0259] Todos los descriptores equivalentes y volumen en esta parte se basan en una reacción de 1 kg. Una solución de cloruro de amonio al 15% se preparó en un reactor encamisado 30 L (1,5 kg en 8,5 kg de agua, 10 vol). La solución se enfrió a 5" C. Dos mezclas de reacción de Grignard preparadas como se describe anteriormente se combinaron y se transfieren a continuación a la solución de cloruro de amonio a través de un recipiente de cabecera 60 Se observó una exotermia en este enfriamiento rápido, que se llevó a cabo a una velocidad tal como para mantener la temperatura interna por debajo de 25"C. Una vez que la transferencia se completa, la temperatura de la camisa recipiente se fijó a 25°C. Se añadieron hexanos (8 L, 8 vol) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. Después de establecerse las fases, la fase acuosa (pH 9) se drenó y se descartó. La fase orgánica restante se lavó coo agua (2 L, 2 vol). La fase orgánica se concentró a vacío usando un evaporador rotatorio de 22 L, proporcionando el producto
65 bruto como un aceite naranja
Método B
[0260] Virutas de magnesio (106 g, 4,35 mol, 1,0 eq) se cargaron a un reactor de 22 l Y después se suspendieron en THF (760 ml, 1 vol). El recipiente se enfrió en un baño de agua helada tal que la temperatura del lote alcanzó 5 2"C. Se añadió una solución del cloruro de propargilo (760 g, 4,35 mol, 1,0 equiv) en THF (4,5 l, 6 vol) lentamente al reactor. Después se añadió 100 ml, se detuvo la adición y la mezcla se agitó hasta que se observó un 13"C de exoterma, lo que indica la iniciación del reactivo de Grignard. Una vez que la reacción exotérmica se calmó, se añadió otros 500 ml de la solución de cloruro de propargilo lentamente, manteniendo la temperatura del lote <20"C. la formación reactivo de Grignard fue confirmada por IPe usando espectroscopia lH-RMN. Se añadió lentamente el 10 resto de la solución de cloruro de propargilo, manteniendo la temperatura del lote <20"C. La adición requirió -1 ,5 h. la solución de color verde oscuro resultante se agitó durante 0,5 h. La formación de reactivo de Grignard fue confirmada por IPC usando espectroscopía lH-RMN. Éter de clorometilo de bencilo puro se cargó en el embudo de reactor de adición y después se añadió gota a gota en et reactor, manteniendo la temperatura del lote por debajo de 25"C. l a adición requirió 1 ,O h. la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El tratamiento acuoso y la
15 concentración se llevó a cabo utilizando el mismo procedimiento y cantidades relativas de materiales como en el Método A para dar el producto como un aceite naranja.
Syntheisis de 4-benciloxi-3,J-dimetilbut-1-ino
20 [0261]
~
o.,
88% on 2 pasos
30 [0262] Un reactor encamisado de 30 L se cargó con metanol (6 vol) que después se enfrió a 5"C. Se añadió hidróxido potásico (85%,1,3 equiv) en el reactor. Se observó una exotermia de 15-20°C a medida que se disolvió el hidróxido de potasio. La temperatura de la camisa se fijó a 25"C. Se añadió una solución de 4-benciloxi-3,3-dimetilo1-trimelilsililbut-1-ino (1 ,O equiv) en metanol (2 vol) y la mezda resultante se agitó hasta que se completó la reacción, segun se controló por HPlC. El tiempo de reacción típico a 25"C es de 3-4 h. la mezcla de reacción se diluyó con
35 agua (8 vol) y después se agitó durante 0,5 h. Hexanos (6 vol) se añadieron y la mezcla resultante se agitó durante 0,5 h. Las fases se dejaron sedimentar y luego la fase acuosa (pH 10-11) se drenó y se desechó. la fase orgánica se lavó con una solución de KOH (85%, 0,4 equiv) en agua (8 vol) seguida de agua (8 vol). Después, la fase orgánica se concentró usando un evaporador rotatorio, dando el material del titulo como un aceite amari llo-naranja la pureza típica de este material está en el intervalo 80% con principalmente una impureza individual presente. lH
40 RMN (400 MHz, CsD6) i5 7,28 (d, 2h, J = 7,4 Hz), 7,18 (t, 2h, J = 7,2 Hz), 7,10 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,35 (s, 2h), 3,24 (s, 2h), 1,91 (s, 1 H), 1,25 (s, 6 H)
Síntesis de N-bencilglicolado-5-amino-2-(2-benciloxi-1,1-dimetiletilo)-6-nuoroindol. Método A
45 Síntesis de 4-amino-2-(4-benciloxi-J,J-dimetilbut-1-inilo)-5-fluoroanilina bencilglicolada.
[0263]
50 OBn @
;><--OBn H3NnBr
p
1""
F NH • H,N 55 0H Pd(OAc), F NH
e 1
TsO dppb K2CO, 0H
MeCN
OBn 08n
[0264] Sal de tosilato de 4-amonio-2-bromo-5-flouroanilina bencilglicolada se convirtió en base libre por agitación del sólido en EtOAc (5 vol) y solución saturada NaHC03 (5 vol) hasta lograrse la capa orgánica transparente. Las capas resultantes se separaron y la capa orgánica se lavó con solución saturada NaHC03 (5 vol) seguida de salmuera y se
65 concentró a vacío para obtener sal tosilato bencilglocolada de 4-amonio-2 -bromo-5-flouroanilina como un aceite
[0265] A continuación, un matraz se cargó con sal de tosilato bencilglicolada 4-amonio-2-bromo-5-flouroanilina (base libre, 1,0 equiv), Pd (OAc) (4,0% mol), dppb (6,0% en moles) y polvo K2CÜ3 (3,0 equiv) y se agitó con acetonitrilo (6 vol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se desgasific6 durante aproximadamente 30 min burbujeando en N2 con orificio de ventilación. Después, se añadió 4-benciloxi-3,3-dimetilbut-1-ino (1 ,1 equiv) disuelto en acetonitrilo (2 vol) en una corriente rápida y se calienta a 80"C y se agitó hasta lograrse el consumo completo de sal de tosilato de 4-amonio-2-bromo-5-f1ouroanilina. La suspensión de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con acetonitrilo (2 vol). El filtrado se concentró a vacío y el residuo se volvió a disolver en EtOAc (6 vol). La capa orgánica se lavó dos veces con solución NH4CI (20% ptv, 4 vol) y salmuera (6 vol). La capa orgánica resultante se concentró para producir un aceite marrón y se usó como tal en la siguiente reacción.
Síntesis de N-bencilg Iicolado-5-am ino-2-(2-benciloxi-1 , 1-dimeti leti lo) -6-nuoroindol.
[0266]
OBn
(MeCN), PdCI,
•
F MeCN
~OH
OBn [0267] El petróleo crudo de 4-amino-2-(4-benciloxi-3,3-dimetilbut-1-inilo)-5-fluoroanilina bencilglicolada se disolvió en acetonitrilo (6 vol) y se añadió (MeCN12PdCI2 (15 mol %) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se desgasificó usando N2 con venti lación durante aproximadamente 30 mino A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 80"C bajo N2 durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohad illa de celita y se lavó la torta con acetonitrilo (1 vol). El filtrado resultante se concentró a vacío y se redisolvió en EtOAc (5 vol). Deloxano-II THP (5% en peso basado en el rendimiento teórico de N-bencilglicolado-5amino-2-(2-benciloxi-1,1-dimetiletilo}-6-fluoroindol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de sílice (profundidad de 2,5 pulgadas, filtro de 6 pulgadas de diámetro) y se lavó con EtOAc (4 vol) El filtrado se concentró hasta un residuo de color marrón oscuro, y se utiliza como tal en la siguiente reacción
RepurificaciÓll de N-bencilglicolado-5-amino-2-(2-benciloxi-1, 1-dimetiletilo )-6-fluoroindol crudo:
[0268] El producto en bruto N-bencilglicolado-5-amino-2-(2-benciloxi-1.1 -dimetiletilo)-6-fluoroindol se disolvió en diclorometano (-1,5 vol) y se filtró a través de una almohadi lla de sílice utilizando inicialmente 30% EtOAcJheptano donde se descartaron las impurezas. A continuación, la almohadilla de sílice se lavó con EtOAc al 50%fheptano para
aislar N-bencilglicolado-5-amino-2-(2-benciloxi-1 ,1-dimetiletilo)-6-fluoroindol hasta que se observó el color débil en el filtrado. Este filtrado se coocentró a vacío para proporcionar un aceite marrón que crista lizó en reposo a temperatura ambiente. lH RMN (400 MHz, DMSO) (5, 7,38-7,34 (m, 4 H), 7,32-7,23 (m, 6 H), 7,21 (d, 1 H, J = 12,8 Hz), 6,77 (d, 1H, J =9,0 Hz), 6,06 (s, 1 H), 5,13 (d, 1 H, J =4,9 Hz), 4,54 (s, 2h), 4,46 (br. s, 2h), 4,45 (s, 2h), 4,33 (d, 1 H, J =12,4 Hz), 4.9 a 4.4 (m, 2h), 3,63 (d, 1H, J =9,2 Hz), 3,56 (d, 1 H, J =9,2 Hz), 3,49 (dd, 1 H, J =9 ,8, 4,4 Hz), 3,43 (dd, 1 H, J =9,8 , 5 ,7 Hz), 1,40 (s, 6 H).
Síntesis de N-bencilglicolado-5-amino-2-(2-benciloxi-1 ,1-dimetiletilo)-6-nuoroindol. Método B
[0269]
~OBn
1.
Pd(OAcn dppb. K2CO) MeCN
2.
(MeCNhPdCI2 McOI. 804(;:
3.
filtración elo gol do anite
[0270] Acetato de paladio (33 g, 0,04 eq), dppb (94 g, 0,06 eq), y carbonato de potasio (1,5 kg, 3,0 eq) se cargan en un reactor. La 4-amonio-2-bromo-5-flouroanilina bencilglocolada por aceite a base libre (1,5 kg, 1,0 eq) se disolvió en acetonitrilo (8,2 L, 4,1 vol) y después se añadió al reactor. La mezcla se roció con gas nitrógeno durante NL T 1 h. Se añadió una solución de 4-benciloxi-3,3-dimetilbut-1-ino (70%,1,1 kg, 1,05 eq) en acetonitrilo a la mezcla que luego se roció con gas nitrógeno durante NL T 1 h. La mezcla se calentó a 80QC y después se agitó durante la noche. IPC por HPLC se lleva a cabo y la reacción se determina que es completa después de 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró a través de una almohadi lla de celita (228 g). El reactor y la almohadilla de celita se lavaron con acetonitrilo (2 x 2 L, 2 vol). Las fases combinadas se concentran en un evaporador rotatorio de 22 L hasta recogerse 8 L de disolvente, dejando el producto en bruto en 7 L (3,5 vol) de acetonitrilo
[0271] Bis-dicloropaladio de acetonitrilo (144 g, 0,15 eq) se cargó en el reactor. La solución en bruto se transfirió de nuevo en el reactor y la bombilla roto-vap se lavó con acetonitrilo (4 L, 2 vol). Las soluciones combinadas se purgó con gas nitrógeno durante NLT 1 h. La mezcla de reacción se calentó a 80QC durante NLT 16 h. El control de proceso por HPLC muestra el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se filtró a través de celita (300 g). La torta de reactor y el filtro se lavaron con acetonitrilo (3 L, 1,5 vol). Los filtrados combinados se concentraron a un aceite por evaporación rotatoria. El aceite se disolvió en acetato de etilo (8,8 L, 4,4 vol). La solución se lavó con cloruro de amonio al 20% (5 L, 2,5 vol) seguida de salmuera al 5% (5 L, 2,5 vol). Se añadió gel de sílice (3,5 kg, 1,8 en peso. Eq .) de gel de silice a la fase orgánica, que se agitó durante la noche. Se añadieron eliminador de metal Deloxan THP 11 de (358 g) Y heptano (17,6 L) Y la mezcla resultante se agitó durante NLT 3 h. La mezcla se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo al 30% en heptano (25 L). Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para dar N-bencilglicolado-S-amino-2(2-benciloxi-1, 1-dimetiletilo}-6-fluoroindol como una pasta marrón (1,4 kg).
Síntesis de bencilo protegido (R)-1-(2,2-difluorobenzold] [1 ,3] dioxol-5-il)-N-{1-(2,3-dihidroxipropilo)-6-f1uoro2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
[0272]
lolueno
[0273] 1-(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)ácido ciclopropanocarboxilico (1,3 equiv) se suspendió en tolueno (2,5 vol, basado en 1-(2,2-difluoro-1 , 3-benzodioxol-5-il)ácido ciclopropanocarboxílico) y la mezcla se calentó a 60QC. SOCb se añadió (1,7 equiv) a través de un embudo de adición. La mezcla resultante se agitó durante 2hr. El tolueno y el exceso de SOCb se separaron por destilación usando rotavop. Se añadió tolueno adicional (2,5 vol, basado en 1(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropano-ácido carboxílico) y se destila de nuevo. El cloruro de ácido bruto se disolvió en diclorometano (2 vol) y se añadió a través de un embudo de adición a una mezcla de N-bencilglicolado-5amino-2-(2-benciloxi-1,1-dimetiletilo}-6-fluoroindol (1,0 equiv), y trietilamina (2,0 equiv) en diclorometano (7 vol), manteniendo 0-3QC (temperatura intema). La mezcla resultante se agitó a OQC durante 4 horas y después se ca lentó a temperatura ambiente durante la noche_ Se añadió agua destilada (5 vol) a la mezcla de reacción y se agitó durante NLT 30 min y se separaron las capas _La fase orgánica se lavó con 20% en peso de K2C03 (4 vol x 2) seguido de un lavado con salmuera (4 vol) y se concentró proporcionando bencilo protegido crudo (R)-1-(2,2difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il}-N (1-(2 ,3-d ihidroxipropilo)-6-fluoro-2 -( 1-hidroxi-2 -metilpropan-2 -il)-1 H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida como un aceite marroo espeso, que se purificó adicionalmente usando filtración de almohadilla de sílice
[0274] Fiffración de almohadilla de gel de sílice· bencilo crudo protegído (R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N
(1-(2,3-dihidroxipropilo }-6-fluoro-2 -( 1-hid roxi-2 -metilpropa n-2 -il)-1 H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida se disolvió en acetato de etilo (3 vol) en presencia de carbón activado Darco-G (10% en peso, basado en el rendimiento teórico de bencilo protegido (R)-1-(2,2-difluorobenzo[dj[1 ,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropilo}-6-nuoro-2-(1-hidroxi-2metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A esta mezcla se añadió heptano (3 vol) y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (2x peso de bencilo protegido crudo (R)-1-(2, 2-difluorobenzo[dj[1 ,3]dioxol-5-il}-N-(1-(2, 3-dihidroxipropilo )-6-fluoro-2-( 1-hid roxi-2-metilpropa n-2-il}1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida). La almohadilla de sílice se lavó con acetato de etilolheptano (1. 1, 6 vol) o hasta que se detectó color en el filtrado. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar bencilo protegido (R)-1(2,2 -difl uorobenzo[ dj[ 1 ,3]dioxol-5-il)-N-( 1 -(2,3-d ihidroxipropilo )-6-nuoro-2 -( 1-h id roxi-2 -metilpropan-2 -il)-1 H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida como aceite viscoso de color rojizo marrón, y se usó directamente en el siguiente paso.
[0275] Repurificación· bencilo protegido (R)-1-(2,2-difluorobenzo[dj[1 ,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropilo}-6fluoro 2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il}-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida se disolvió de nuevo en diclorometano (1 vol, en base al rendimiento teórico de bencilo protegido (R)-1-(2,2-difluorobenzo[dj[1,3]dioxol-5-il}-N-(1-(2,3dihidroxipropilo}-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il}-1 H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida) y se cargó sobre una almohadilla de gel de sílice (2x peso de bencilo protegido crudo (R)-1-(2,2-dinuorobenzo[dj[1,3]dioxol-5-il)-N-(1(2,3-dih idroxipropilo )-6-fluoro-2 -( 1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida). La almohadilla de sílice se lavó con diclorometano (2 vol, en base al rendimiento teórico de (R)-1 -(2, 2-difluorobenzo[dj[1 ,3]dioxol-5il)-N-( 1-(2 ,3-d ihid roxipropi lo )-6--fI uoro-2-( 1-hidroxi-2-meti Ipropan-2-il}-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida) benci lo protegido y se descartó el filtrado. La almohadilla de sílice se lavó con 30% de acetato de etilofheptano (5 vol) y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar (R)-1-(2,2-dinuorobenzo]dJ]1 ,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropilo}6-nuoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida protegida por bencilo como aceite viscoso rojizo naranja, y se utilizó directamente en el siguiente paso.
Síntesis de (R)-1-{2,2-difl uorobenzo[dJ [1 ,3Jdioxol-5-il)-N-{1-{2,3-dih idroxipropilo )-6-fI uoro-2-{ 1-h idroxi -2metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
[0276]
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4 pasos
Método A
[0277] Una autoclave 20 L se purgó tres veces con gas nitrógeno y después se cargó con pa ladio sobre carbono (Evonik E 101 NN/W, 5% de Pd, 60% húmedo, 200 g, 0,075 mol, 0,04 equiv). La autoclave se purgó con nitrógeno tres veces. Una solución de (R)-1-(2,2-difluorobenzo[dj[1 ,3]dioxol-S-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropilo)-6-f1uoro-2-(1hidroxi-2-metilpropan-2-il}-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida cruda protegida por bencilo (1,3 kg, -1,9 mol) en THF (8 1, 6 vol) se añadió a la autoclave por medio de succión. El recipiente se tapó y después se lavó tres veces con gas nitrógeno con agitación suave, el recipiente se purgó tres veces con gas de hidrógeno, evacuando a la atmósfera mediante la dilución de nitrógeno La autoclave se presurizó a 3 bar con hidrógeno y la velocidad de agitación se aumentó a 800 rpm. Se observó la absorción de hidrógeno rápida (disolución) Una vez que la captación disminuyó, el recipiente se calentó a 50Q C.
[0278] Por razones de seguridad, el termostato se apagó al final de cada jornada de trabajo. El recipiente se presuriza a 4 bar con hidrógeno y después se aisló a partir del depósito de hidrógeno.
[0279] Después de 2 dlas completos de reacción, se añadió más Pd I C (60 g, 0,023 mol, 0,01 equiv) a la mezcla Esto se hizo mediante el lavado tres veces con gas nitrógeno, añadiendo el catalizador a través del puerto de adición de sólidos. La reanudación de la reacción se realizó como antes. Después de 4 dias completos, la reacción se consideró completa por HPLC por la desaparición de no sólo el material de partida, sino también del pico correspondiente a un intermedio mono-bencilado.
[0280] La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita. La torta de recipiente y el filtro se lavaron con THF (2 L, 1,5 vol). A continuación, la almohadi lla de celita se humedeció con agua y la torta se descartió adecuadamente. El filtrado combinado y el lavado THF se concentraron usando un evaporador rotatorio produciendo el producto bruto como un aceite negro, 1 kg.
[0281] Los equivalentes y volúmenes en la pu rificación siguiente se basan en 1 kg de material bruto. El aceite negro en bruto se disolvió en 1. 1 acetato de etilo-heptano. La mezcla se cargó en un lecho de gel de sílice (1,5 kg, 1,5 en
peso equiv.) En un embudo sinterizado que se habia saturado con 1· 1 acetato de etilo-heptano. La almohadilla de sílice se lavó primero con 1. 1 acetato de etilo-heptano (6 1, 6 vol) y después con acetato de etilo puro (14 L, 14 vol). El eluyente se recogió en 4 fracciones que se analizaron pOf HPLC
[0282] Los equivalentes y volúmenes en la purificación siguiente se basan en 0,6 kg de material bruto. La fracción 3 se concentró por evaporación rotatoria para dar una espuma marrón (600 g) Y después se volvió a disolver en MTBE (1,8 L, 3 vol). La solución marrón oscura se agitó durante la noche a temperatura ambiente, tiempo durante el cual, se produjo la cristalización. Se añadió heptano (55 mL, 0,1 vol) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se filtró usando un embudo Buchner y la torta de filtro se lavó con 3: 1 MTBE-heptano (900 mL, 1,5 vol). La torta del filtro se secó al aire durante 1 h Y después se secó a vacío a temperatura ambiente durante 16 h, proporcionando 253 g de (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d)[1 ,3[dioxol-5-il}-N-(1-(2,3-dihidroxipropilo-}-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2il)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida en forma de un sólido blanquecino
[0283] Los equivalentes y los volúmenes para la siguiente purificación se basan en 1,4 kg de material bruto. Las fracciones 2 y 3 de la filtración por encima del gel de sílice, así como material de una reacción anterior se combinaron y se concentraron para dar 1,4 kg de un aceite negro. La mezcla se volvió a presentar a la filtración en gel de sílice (1,5 kg de gel de si lice, se eluyó con 3,5 L, 2,3 vol de 1· 1 acetato de etilo-heptano luego 9 L, 6 vol de acetato de etilo puro) descrito anteriormente, que después de la concentración dio un sólido espumoso de color tostado (390 g)
[0284] Los equivalentes y los volúmenes para la siguiente purificación se basan en 390 g de material bruto. El sólido de color tostado era insoluble en MTBE, por lo que se disolvió en metanol (1 ,2 L, 3 vol). El uso de un reactor de 4 L Morton equipado con una cabeza de destilación de recorrido largo, la mezcla se destiló hasta 2 vol. Se añadió MTBE (1,2 L, 3 vol) y la mezcla se destiló de nuevo a 2 vol. Se añadió una segunda porción de MTBE (1,6 L, 4 vol) y la mezcla se destiló de nuevo a 2 vol. Se añadió una tercera porción de MTBE (1,2 L, 3 vol) y la mezcla se destiló de nuevo a 3 vol. El análisis del destilado por GC reveló que consistirá en -6% de metanol. El termostato se fijó a 48Q C (por debajo de la temperatura de ebu llición del azeótropo MTBE-metanol, que es 52"C). La mezcla se enfrió a 20Q C durante 2h, produciéndose una cristalización relativamente rápida. Después de agitarse la mezcla durante 2h, heptano (20 mL, 0,05 vol) se añadió y la mezcla se agitó durante la noche (16 h). La mezcla se filtró usando un embudo Buchner y la torta de filtro se lavó con 3: 1 MTBE-heptano (800 mL, 2 vol). La torta del filtro se secó al aire durante 1 h Y después se secó a vacío a temperatura ambiente durante 16 h, proporcionando 130 9 de (R)-1 -(2,2 difluorobenzo[d)[1 ,3]dioxol-5-il}-N-( 1-(2 ,3-d ihidroxipropi lo )-6-fluoro-2-( 1-h idroxi-2-meti Ipropa n-2-il}-1 H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida en forma de un sólido blanquecino
Método B
[0285] (R)-1-(2, 2-difluorobenzo[d)[1 ,3)dioxol-5-il}-N-( 1-( 2, 3-dih idroxipropilo )-6-f1uoro-2-( 1-hid roxi-2-metilpropa n-2-il}1H-indol-5-il)ciciopropanocarboxamida protegida pOf bencilo se disolvió en THF (3 vol) y después se evaporó a sequedad para eliminar cualquier disolvente residual (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d)[1 ,3]dioxol-5-il}-N-(1 -(2,3droxypropyl di hidroartemisin ina )-6-f1uoro-2-( 1-hid roxi-2-metilpropa n-2-il)-1 H-indol-5-i l)ciclopropanocarboxa m ida protegida por bencilo se disolvió de nuevo en THF (4 vol) y se añade al hidrogenador que contiene 5% en peso de PdfC (2,5% en moles, 60 % húmedo, Degussa E101 ES NNI'IIV). La temperatura intema de la reacción se ajustó a 50Q C, y se purgó con N2 (x5) seguido de hidrógeno (x3). La presión hidrogenadora se ajustó a 3 bares de hidrógeno y la mezcla se agitó rápidamente (> 1100 rpm). Al final de la reacción, el catalizador se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con THF (1 vol). El filtrado se concentró a vacío para obtener un residuo espumoso de color marrón. El residuo resultante se disolvió en MTBE (5 vol) y se añadieron solución de HCI 0,5 N (2 vol) yagua destilada (1 vol). La mezcla se agitó durante NLT 30 min y las capas resultantes se separaron. La fase orgánica se lavó con 10% en peso de solución I<2CÜ3 (2 vol x2) seguido de un lavado con salmuera. Se añadió la capa orgán ica a un gel de sílice matraz que contiene (25% en peso), Deloxan-THP 11 (5% en peso, 75% húmedo), y Na2S04 y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con 10% de THF/MTBE (3 vol). El filtrado se concentró a vacío para proporcionar (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d){1 ,3]dioxol-5-il)-N-(1(2,3-dih idroxipropilo )-6-fluoro-2 -(1-hid roxi-2 -metilpropan-2-il}-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida cruda como espuma pálida de color tostado
Recu peración (R)-1-(2,2-difl uorobenzo[d] [1 ,3]dioxol-5-il)-N-( 1-(2,3-dih idroxipropilo)-6-fIuoro-2-( 1-h idroxi -2metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida de las aguas madres: Opción A.
[0286] El gel de sílice de la almohadilla de filtración: El licor madre se concentró a vacío para obtener una espuma de color marrón, se disolvió en diclorometano (2 vol), y se filtró a través de una almohadilla de sílice (3x peso del crudo (R)-1-(2, 2-difluorobenzo[d)[1 ,3)dioxol-S-il}-N-( 1-( 2, 3-dihidroxipropílo )--6-f1uoro-2-( 1-hid roxi-2-metíl propa n-2-il}1H-indol-5-il)ciciopropanocarboxamida). La almohadilla de sílice se lavó con acetato de etilo/heptano (1. 1, 13 vol) y el filtrado se descartó. La almohadilla de sílice se lavó con 10% de THFfacetato de etilo (10 vol) y el filtrado se concentró a vacío para propOfcionar (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d)[1 ,3]dioxol-5-il}-N-(1-(2,3-dihidroxipropilo}-6-fluoro-2(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il}-1H-indol-5-il)ciciopropanocarboxamida como espuma pálida de color tostado. El procedimiento de cristalización se siguió para aislar (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3dihidroxipropilo}-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il}-1 2-6-fluoro-H -indol-5-il)ciciopropanocarboxamida restante.
Recu peración de (R)-1-{2,2-difl uorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-{ 1-{2,3-dih idroxipropilo)-S-fI uoro-2-{ 1-h idroxi -2metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida de las aguas madres: Opción B.
5 [0287] Cromatografía en columna de gel de sílice: Después de la cromatografía sobre gel de sílice (50% de acetato de etilofhexanos a 100% de acetato de etilo), el compuesto deseado se aisló en foona de espuma de color tostado pálido. El procedimiento de cristalización se siguió para aislar (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d)[1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3di hid roxi propi lo )-6-fluoro-2-( 1-hidroxi-2-metilpropan-2 -il)-1 H-indol-5-il)ciclopropa noca rboxamida restante.
1 O Recristalización ad icional de (R)-1-{2 ,2-difluorobenzo[d][1 ,3]d ioxol-S-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropilo)-6-fluoro-2(1-hidroxi -2-metilpropan -2-il)-1 H-indol-S-i I)ciclopropanocarboxamida
[0288] (R)-1-(2 ,2-difluorobenzo[ d][ 1 ,3]dioxol-5-il)-N-( 1-(2,3-dihidroxipropilo )-6-f1uoro-2-( 1 -hid roxi-2-metilo-propan-2il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida sólida (1,35 kg) se suspendió en IPA (5,4 L, 4 vol) y después se calentó a 15 82Q C. Tras la disolución completa (visual), se añadió lentamente heptano (540 mL, 0,4 vol). La mezcla se enfrió a 58Q C. Después, la mezcla se enfrió lentamente a 51 Q C, durante la cual se produce cristalizaciórJ. La fuente de calOf se cerró y se dejó que la mezcla de recristalización se enfriara de foona natural durante la noche. La mezcla se filtró usando un embudo Buchner de sobremesa y la torta de filtro se lavó con IPA (2,7 L, 2 vol). La torla del filtro se secó en el embudo de bajo flujo de aire durante 8 h Y después se secó en homo a vacío a 45-50Q C durante la noche para 20 dar 1,02 kg de recristalizado (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3)dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropilo)-6-fluoro-2-(1hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-S-il)ciclopropanocarboxamida. LC/MS (M+1) 521,5. LCfRT (min) 1,69. 1H RMN (400,0 MHz, CD3CN)d 7,69 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,32 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,15 -4,09 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 6,0,11,5 Hz, 1H), 3,63 -3,52 (m, 3H), 3,42 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,21 (dd, J =6,2, 7,2 Hz, 1H), 3,04 (1, J =5,8
25 Hz, 1 H), 1,59 (dd, J =3,8, 6,8 Hz, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,33 (s, 3H) y 1,18 (dd, J =3,7, 6,8 Hz, 2H) ppm.
[0289] (R)-1-(2, 2-difluorobenzo[d][1 ,3)dioxol-5-il)-N-( 1-( 2, 3-dihidroxipropilo )-6-f1uoro-2-( 1-hid roxi-2-metilpropa n-2-il)1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida también se puede preparar por una de varias rutas de sintesis descritas en la solicitud de patente publicada de EE.UU. US20090131492
30 Síntesis de 1-{2,2-d ifluorobenzo[d)[1 ,3]dioxol-5-il) -N-{{4R)-8-fluoro-2-hidroxi-4-{hidroximetilo)-1 ,1 -ti imetilo1,2,4,5-tetrah idro-[1,4]oxazepino[4,5-a]indol-9-il)ciclopropanocarboxamida
[0290]
FO~ N~~ OH FO~ N~~
F~ I A F~ lA
PDC. DCM
40 :drO H F~ OF~OHxYrH
~OH . "1:0
OH OH
Método A
[0291] (R)-1-(2, 2-difluorobenzo[d][1 ,3)dioxol-5-il)-N-( 1-( 2, 3-dih idroxipropilo)-6-f1uoro-2-( 1-hidroxi-2-melilpropa n-2-il)1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (11,5 mmol, 1 equiv) se suspendió en DCM (51 mL, 8,5 vol). Se añadió una
50 solución de Dess-Marlin (0,3 M en DCM, 12,8 mmol, 1,1 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó hasta que la reacción se consideró completa por HPLC. Se añadió una solución acuosa al 5% de sulfito sódico y la mezcla se agitó durante hasta 4 h. Las fases se separaron y después la fase orgánica se lavó con 1 N HCI, salmuera y después se concentró por evaporación rotatoria El residuo se purificó por cromatografía. El rendimiento de material purificado era de entre 7 y 15%.
Método B
[0292] (R)-1-(2, 2-difluorobenzo[d)[1 ,3)dioxol-5-il)-N-( 1-( 2, 3-dihidroxipropilo )-6-f1uoro-2-( 1-hid roxi-2-metilpropan-2-il)1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (48,03 mmOI, 1 equiv) se disolvió en acetato de etilo (1 ,25 L, 50 vol) y se
60 calentó. Dicromato de piridinio soportado sobre sílice (Si-PDC, 48,03 mmol, 1 equiv) se cargó a la solución caliente bajo agitación. La reacción se agitó hasta que se consideró completa por HPLC. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y la torla de filtro se lavó con acetato de etilo (2 x 100 mL, 2 x 4 vol). El licor madre se concentró por evaporación rotatoria y el residuo se purificó por cromatografía. El rendimiento del material purificado era de 13,5%
Síntesis de {R)-2-{ 5-{ 1-{2,2-d ifluorobenzo[dJ[ 1 ,J]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamído)-1-{2,J
dihidroxipropilo)-6-fluoro-1 H-i ndol-2-il)-2-ácido meti Ipropanoico
[0293]
'XO~~~
, tyll) A, N OH
'--vo
l
OH
,. 'g,c"",,",," 'XO~~~O)'-OH
2. 2N NaOH
F oJl) g,.J!...#-N:r-t-OH
3. Purificación
OH
[0294] 3,62 g de 1-(2,2-difluorobenzo[d)[1 ,3]dioxol-5-il}-N-«4R)-8-fluoro-2-hidroxi-4-(hidroximetilo)-1, 1-dimetilo
15 1 ,2,4,5-tetrahidro-[1 ,4]oxazepino[4,5-a]indol-9-il)ciclopropanocarboxamida se cargó en un matraz de 1 L junto con 600 mL de tolueno y se agitó para disolución. 14,5 g de Ag:2CÜ3 en celita. La suspensión heterogénea se calentó a 90"C y se mantuvo durante 7 horas a esta temperatura. Después, la suspensión se dejó enfriar de forma natural a temperatura ambiente y se filtró sobre celita. La celita se lavó con acetato de etilo hasta que ningún producto sale por HPLC. dando 1,24 g de una lactona en bruto
20 [0295] La purificación de la lactona en bruto se realiza por cromatografía flash. Una columna ultrarrápida se cargó con 22 9 de sílice. Usando 35:65 (acetato de etilo-hexanos), se recogieron fracciones de 15-20 mL. La combinación de las fracciones enriquecidas con lactona dieron 860 mg de lactona en bruto. Los 860 mg de lactona en bruto se disolvieron en 6 mL de acetato de etilo. 2N NaOH se añadió en porciones mientras que se monitoriza
25 simultáneamente HPLC para la finalización de la hidrólisis «5% de lactona restante). Se requería 1,3 mL de 2N NaOH para la finalización de la hidrólisis «5% de lactona restante). pH de aq = 10-11. El pH se baja a 3-4 mediante la adición de 0,5 mL de HCI 2N. La mezcla bifásica se agitó durante 15 minutos y se dejó que las capas se asentaran. La capa orgánica que contiene el producto (HPLC de la capa acuosa no muestra producto) se lavó con 3 mL de H20, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y se concentró para dar 435 mg de (R)-2-(5-(1-(2,2
30 difluorobenzo{d] [1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropanoca rboxamido )-1-(2, 3-dih id roxipropilo }-6-f1uoro-1 H-indol-2-il}-2-ácido metilpropanoico. LC/MS M+1 =535,14.
Síntesis alternativa de (R)-2-(5-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-S-il)ciclopropanocarboxamido)-1-(2.3dihidroxipropilo)-6-fluoro-1 H-i ndol-2-il)-2-ácído metí Ipropanoíco
[0296]
te 1.C04.OCM
,°m~:co--rOH
XII
-
10 ·20"C
, O O,
2. Hel. THF
"OC
PaSQ 1 45
1 N, Mn04 , ,N ---~
'x:m0 ~X):)--(1 HO
......
Paso 2 °)-0 Pu o 3 O O
)-0 O
)[1 1
F°m~:co-rCOOH
F' 'o 0F N
°>-0 O
,°m~:co--rCOOH
55 N.,co, XII
pi O O F N
MoOH
OH
Paso ,.
OH
Etapa 1. Preparación de
[0297]
F
O~~~~OH
F~Jl) ~ F~N'l'~O>=O
O
[0298] (R)-1-(2, 2-difluorobenzo[ d][ 1 ,3]dioxol-5-il}-N-( 1-( 2, 3-dihidroxipropilo )-6-f1uoro-2-( 1-hidroxi-2-metil propa n-2-il}1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (50 g, 1,0 eq) se suspendió en diclorometano (700 mL, 14 vol) y después se enfrió a -10"C. Se añadió diimidazol de carbonilo sólido (COI, 34,2 g, 2,2 eq). La reacción se controló para la finalización mediante HPLC. Agua (1 L, 20 vol) se añadió a la mezda y se dejó que las fases se separaran. La fase orgánica intercambió disolvente en THF y el volumen total se ajustó a 500 mL (10 vol). 2 M HCI (400 mL, 8 vol) se añadió a la solución de THF. La mezcla se agitó hasta que todos los picos se unieron en un solo pico por HPLC (aproximadamente 4 h)_ Tolueno (700 mL, 14 vol) se añadió a la mezcla, provocando la separación de fases. La fase orgánica se lavó con agua (400 mL, 8 vol). La fase orgánica se concentró a presión reducida para dar una espuma de color tostado claro. La espuma se suspendió en acetato de isopropilo (IPA, 700 mL, 14 vol) y se calentó a 80"C. n-heptano (236 mL, 4,7 vol) se añadió a una velocidad para mantener la temperatura a mayor que 75"C. La mezcla se enfrió a 20"C a una velocidad de 10-15"C por hora. La cristalización se produjo a aproximadamente 65"C. Después se filtró la mezda El sólido se lavó con 1: 1 IPA-heptano (120 mL, 2,4 vol) y se secó al vacío a 55"C durante 6 horas.
Etapa 2 Preparación de
[0299]
[0300] El produclo de la Etapa 1 se disolvió en diclorometano (110 mL 20 vol) y después se enfrió a 10"C. Se añadió N,N-Diisopropiletilamina (7,0 mL, 4 eq) a la mezcla. Una solución de complejo de piridina S03 (3,3 g, 2 eq) en DMSO (11 mL, 2 vol) se añadió a continuación durante un período de 20 minutos, a una velocidad pa ra mantener la temperatura intema de la reacción entre 0-10"C. Cuando la reacción se había completado basándose en el análisis HPLC, agua (55 mL, 10 vol) se añadió a la mezcla a una velocidad para mantener la temperatura interna entre 010"C. Se observó cierta evolución de gas. La mezcla de reacción se calentó a 25"C. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 1 M HCI (220 mL, 40 vol) y después NaHC03 (220 mL, 40 vol). La mezcla se concentró a presión reducida para dar una espuma blanca que se usó sin purificación adicional.
[0301] En un procedimiento alternativo, el producto de la etapa 1 (43,5 g, 79,1 mmol) se disolvió en toluellO (305 mL, 7 vol). La solución se concentró para eliminar el IPA residual. Después, el sólido residual se disolvió en diclorometano (305 mL, 7 vol). 2-metilo-2-buteno (11,2 g, 159 mmol, 2,0 eq), 2,4,6--COlidina (19,3 g, 159 mmOI, 2,0 eq) y PhSNH-t -Bu (2,9 g, 16 mmol, 0,20 eq) fueron agregados. La mezcla se enfrió a -5-O oC. N--clorosuccínímída (11,9 g, 89 mmol, 1,12 eq) se añadió en 0,5 -1 g porciones, manteniendo la temperatura interna a menos de 2"C Una vez que la reacción se había completado, HCI acuosa (2 M, 151 mL, 3,5 vol) se añadió a la mezcla. La mezcla se agitó durante 0,5 h mientras que se calentaba a temperatura ambiente. La agitación se detuvo y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 5% NaZS03 (200 mL, 4,6 vol), y luego agua (200 mL, 4,6 vol). Después, la fase orgánica se concentró hasta un aceite naranja, que se recogió en isopropanol (270 mL, 6,2 vol). La mezda se calentó a 71 "C para disolver el aceite y después se enfrió a 40"C a una velocidad de aproximadamente 10"C/h y
luego a 25"C a una velocidad de 5"CIh. La mezda se filtró usando un embudo Buchner. La torta húmeda se lavó con isopropanol (131 mL, 3 vol). El producto sólido se secó al vacío a 65"C durante la noche.
Etapa 3 Preparación de
[0302]
[0303] El aldehído de la Etapa 2 se disolvió en acetona (20 vol) y la mezcla se enfrió a o"c. Permanganato de sodio (NaMn04, solución al 40% en agua, 1,1 eq) se añadió lentamente. El progreso de la reacción se controló por HPLC. Cuando la reacción se completó en base al análisis HPLC, agua (10 vol) se añadió lentamente como un sólido precipitado de la solución. La mezcla se filtró. El sólido se lavó con acetona. Las capas de acetona combinadas se concentraron para dar el producto como la sal de sodio como una espuma naranja.
[0304] En un procedimiento alternativo, el aldehído de la etapa 2 (35 g, 64,3 mmol) se disolvió en acetona (210 mL, 6 vol). La mezcla se concentró para eliminar el IPA residual. La espuma residual se disolvió en acetona (350 mL, 10 vol) y la solución resultante se enfrió a -5-OOC. NaMn04 (40% en peso, d =fml, 17,22 mL, 1,05 eq 1,391 g) se añadió en 10 porciones iguales, manteniendo la temperatura de la mezcla a menos de 5°C. La mezcla de reacción se agitó hasta que se completó por HPLC (aproximadamente 30 min). Agua (350 mL, 10 vol) y luego celita se añadió a la mezcla poco a poco, controlando la temperatura. La mezda se agitó a O""C durante 1 h Y luego se filtró a través de una celita. La torta húmeda de Mn02 marrón se lavó con 1. 1 de acetona-agua (150 mL, 4,3 vol). La acetona se elimina de los filtrados combinados mediante destilación. NaCI (aproximadamente 17,5 g, 0,5 eq en peso.) se añadió a la fase acuosa (aproximadamente 5% en peso en agua). La fase acuosa se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (350 mL, 10 vol). La fase orgánica se destiló azeotrópicamente con 2-metiltetrahidrofurano hasta observarse una suspensión. La mezcla se concentró para dar un aceite naranja bruto, que se suspendió en etanol (350 mL, 10 vol) y después se agitó durante 1 h. Después, la mezcla se filtró a través de una almohad illa de celita. La torta se lavó con etanol (70 mL, 2 vol). El disolvente se intercambió a acetonitrilo, produciéndose en este momento la crista lización. La mezcla se filtró usando un embudo Buchner El producto, un sólido blanco, se lavó con acetonitrilo (70 mL, 2 vol) y se secó al vacío a 5S"C durante la noche.
Etapa 4 Preparación de (R)-2-(5-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1-(2,3dihidroxipropilo)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-2-ácido metilpropanoico
[0305]
[0306] El producto del Paso 3 (5 g, 8,6 mmol) se disolvió en metanol (200 mL) y se añadió carbonato de sodio (Na2C03, 15 g, 17 eq). La mezcla se agitó hasta que la reacción fue completa como se observó por HPLC, por lo general aproximadamente 24 h. La mezcla de reacción se filtró usando un embudo de Buchner. El disolvente se cambió a agua y el volumen se ajustó a 50 mL (10 vol). Se añadió acetonitrilo (50 mL, 10 vol). El agua de la mezcla se sometió a destilación azeotrópica lentamente a cabo por destilación al vacío a 35"C. El acetonitrilo se sustituyó continuamente en el pote hasta que el material sólido comenzó a precipitar. El precipitado se filtró utilizando un
embudo Buchner. Filtraciones se repitieron hasta que el producto era puro por HPLC. La mezcla se concentró para dar una espuma de color marrón claro. El material sólido se suspendió en IPA y luego se calentó a 60Q C durante 2 horas. La suspensión se enfrió de nuevo a 25Q C y después se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró usando un embudo Buchner y la torla se lavó con IPA (10 mL, 2 vol). Los sólidos se secaroo al vacío a 60Q C durante al menos 24 horas, o hasta que el contenido de IPA era de menos de 0,5 por ciento en peso por análisis de lH-NMR_
[0307] En un procedimiento alternativo, la sal de Na del producto de la etapa 3 (17,5 g, 28 mmol, 1,0 eq) se disolvió en metanol (105 mL, 6 vol) y se añadió carbonato de sodio ahidro (15,1 g, 142 mmol, 5 eq). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita. La torta del filtro se lavó con metanol (35 mL, 2 vol). La mezcla se concentró hasta una masa final de 63 g. Acetonitrilo (53 mL, 3 vol) se añadió a la mezcla. La solución turbia se filtró usando un embudo de Buchner para dar una solución clara. La mezcla se destiló a la mitad de volumen. Acetonitrilo (70 mL, 4 vol) se añadió lentamente a la mezcla -el producto se cristalizó en aproximadamente 5 mino Los dos últimos pasos se pueden repetir 1-2 veces adicionales si fuera necesario. Después, la mezcla se agitó durante no menos de 2h. La suspensión blanca se filtró usando un embudo de Buchner. La torta del ti Itro se lavó con acetonitrilo (35 mL, 2 vol). El producto sólido, la sal de sodio, se secó al vacío a 55Q C durante la noche.
[0308] La Tabla 1 a continuación recita datos analíticos de 1-(2,2-difluofObenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il}-N-«4 R)-B-fluoro-2hidroxi-4-(hid roximetilo )-1 , 1-dimetiI0-1 ,2,4 ,5-tetrahid ro-[ 1 .4)oxazepino[ 4 ,5-a)indol-9-il)cidopropa nocarboxa m ida.
Tabla 1.
LCfMS
LCfRT RMN
M+1
min
519,20
12,54 1H RMN (501 MHz, DMSO) h 7,50 (bs, 1H), 7,44 -7,34 (m, 2H), 7,30 (d, J
= 8,2 Hz, 1H), 7,17 (d , J= 11 ,5 Hz, 1H), 6,51 (bs, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,96
(m , 1H), 4 ,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4 ,08 (m, 1 H),
3,95 (m, 1 H), 3,53 (m, 2H), 1,44 (t, J = 3,2 Hz, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,28 (s,
2~·i), 1,10 (1 , J= 3,2 Hz, 2H1.
Los ensayos para la detección y medición de propiedades de corrección flr.F508-CFTR de compuestos
[0309] Los métodos ópticos de potencial de membrana para ensayar propiedades de mooulaci6n flr.F508-CFTR de compuestos.
[0310] El ensayo utiliza colorantes de detección de voltaje fluorescente para medir los cambios en el potencial de membrana utilizando un lector de placas fluorescente (por ejemplo, FLlPR 111, Molecular Dispositivos, Inc.) como una lectura para el aumento en flr.F508-CFTR funcional en las células NIH 3T3. La fuerza impulsora para la respuesta es la creación de un gradiente de ión cloruro en conjunción con la activación del canal por una sola etapa de adición de líquido después de haberse tratado previamente las células con los compuestos y cargarse posteriormente con un colorante de detección de tensión.
La identificación de compuestos de corrección
[0311] Para identificar pequeñas moléculas que corrigen el defecto trafico asociado con Ó-F508-CFTR; se desarrolló un formato de ensayo HTS de una adición. Las placas de ensayo que contienen células se incuban durante -2-4 horas en incubadora de cultivo de tejidos a 3rC, 5% de COl, 90% de humedad. Entonces las células están listas para la exposición de compuesto después de adherirse a la parte inferior de las placas de ensayo
[0312] Las células se incubaron en medio libre de suero durante 16-24 horas en el tejido incubador de cultivo a 3rC, 5% de CÜ2, 90<>/0 de humedad en presencia o ausencia (control negativo) de compuesto de ensayo. Las células se aclararon posteriormente 3X con solución de Krebs Ringers y se cargaron con un colorante de redistribución de detección de tensión. Para activar flr.F508-CFTR, 10 ~m de forskolina y el potenciador de CFTR, genisteína (20 ~M), se añadieron junto con medio libre de CI-a cada pocillo. La adición de medio libre de CI
promovió descarga de CI -en respuesta a activación flr.F508-CFTR y la despolarización resultante de la membrana se cootroló ópticamente usando colorantes del sensor de voltaje
Identificación de compuestos potenciadores
[0313] Para identificar potenciadores de flr.F508-CFTR. se desarrolló un formato de ensayo de doble adición de HTS Este ensayo HTS uti liza colorantes de detección de voltaje fluorescente para medir los cambios en el potencial de membrana en el FLlPR 111 como una medida para el aumento en gating (conductancia) de 6.F50a CFTR en la células de temperatura correcta flr.F508 CFTR NIH 3T3. La fuerza impulsora para la respuesta es un gradiente iónico CI-en combinación con la activación del canal con forskolina en una sola etapa de adición de líquido usando un lector de placas fluoresecentes tal como FLlPR 111 después de que las células han sido previamente tratadas con compuestos potenciadores (o control de vehículo DMSO) y posteriormente cargadas con un colorante de redistribución.
Soluciones·
Solución de baño nO 1 (en mM) NaC1160, KCI4,5, CaClz 2, MgC121, HEPES 10, pH 7,4 con NaOH. Solución del baño libre de cloruro: sales de cloruro en soluciórJ del baño nO 1 están sustituidas con sales de gluconato.
Cultivo de células
[0314] Fibroblastos de ratón NIH3T3 de manera estable expresan fiF508-CFTR se utilizan para las mediciones ópticas del potencial de membrana. Las células se mantuvieron a 37"C en 5% de COz y 90% de humedad en medio 10 de Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10%, 1 X NEAA, ¡3-ME, 1 X plumafstrep, y 25 mM HEPES en frascos de cultivo de 175 cm2 Para todos los ensayos ópticos, las células se sembraron a -20.000fpocillo en placas de matrigel recubierto de 384 pocillos y se cultivaron durante 2 horas a 37"C antes de cultivarse a 27"C durante 24 hrs. para el ensayo de potenciador. Para los ensayos corrección, las células se cultivan a 27"C o 37"C con y sin compuestos durante 16 -24 hours. Ensayos electrofisiológicos para ensayar
15 propiedades de modulación fiF508-CFTR de compuestos.
1 Ensayo de Cámara Ussing
[0315] Experimentos en cámara Ussing se realizaron en las células epiteliales de las vías respiratorias polarizadas
20 que expresan l'!.F508-CFTR para caracterizar adicionalmente moduladores l'!.F508-CFTR identificados en los ensayos ópticos. Epitelios de vías Fa y no Fa se aislaron de tejido bronquial, cultivados como se ha descrito previamente (Galietta, LJV, Lantero, S., Gazzolo, A. , Sacco, O., Romano, L., Rossi, GA, y Zegarra-Moran, O. (1998) In Vitro. Cell. Dev. Biol 34, 478-481 ), y se colocaron en filtros Costar® Snapwell™ que se recubrieron previamente con medio acondicionado-NIH3T3. Después de cualro días se retiró el medio apical y las células se cultivaron en
25 una interfase aire-líquido durante> 14 días antes de su uso. Esto resultó en una mooocapa de células columna res completamente diferenciadas que fueron ciliadas, características que son propias de los epitelios de las vías respiratorias. HBE no Fa se aislaron de los no fumadores que llO tenían ninguna enfermedad pulmonar conocida FQ-HBE se aislaron de pacientes homocigotos para l'!.F508-CFTR.
30 [0316] HBE cultivado en insertos de cultivo de células Costar® Snapwell™ se monlaron en una cámara de Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), y la resistencia transepitelial y corriente de corto circuito en presencia de un gradiente CI· basolateral a apical (Isc) se midieron usando un sistema de cierre de tensión (Department of Bioengineering, Universidad de lowa, lA). Brevemente, HBE se examinaron bajo condiciones de grabación de fijaciórJ de voltaje (VI>oIcI = O mV) a 37"C. La solución basolateral contenía (en mM) 145 NaCI, 0,83 K2hP04, 3,3
35 KH2P04, 1,2 MgCI2, 1,2 CaCI2, 10 glucosa, 10 HEPES (pH ajustado a 7,35 con NaOH) y la solución apical contenía (en mM) 145 NaGluconate, 1,2 MgCb, 1,2 CaCI2, 10 glucosa, 10 HEPES (pH ajustado a 7,35 con NaOH).
Identificación de compuestos de corrección
40 [0317] El protocolo típico utilizaba un gradiente de concentración CI-de membrana basolateral a apicaJ. Para configurar este gradiente, se usó ringer normal sobre la membrana basolateral, mientras que el NaCI apical se sustituyó por gluconato sódico equimolar (valorado a pH 7,4 con NaOH) para dar un amplio gradiente de concentración CI· a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron con monocapas intactas. Para activar completamente l'!.F508-CFTR, forskolina (10 m M), el inhibidor de PDE, IBMX (100 m M) y potenciador de CFTR,
45 genisteína (SO ]JM) se añadieron a la parte apical
[0318] Como se observa en otros tipos de células, la incubación a bajas temperaturas de células FRT y células bronquiales epiteliales humanas aisladas de los pacientes enfermos con FO (FO-HBE) que expresan fiF508-CFTR aumenta la densidad funciooal de CFTR en la membrana plasmática. Para determinar la actividad de los
50 compuestos de corrección, las células se incubaron con compuesto de ensayo durante 24-48 horas a 37"C y se lavaron posteriormente 3 veces antes del registro. La Isc mediada por cAMP y genisteína en las células tratadas con el compuesto se IlOrmalizó a controles 37"C y se expresó como porcentaje de actividad de la actividad de CFTR en wt-HBe. La preincubación de las células con el compuesto de corrección aumentó significativamente la lse mediada por cAMP y genisteína en comparación con los controles de 37"C .
Identificación de compuestos potenciadores
[0319] El protocolo típico utilizaba un basolateral a membrana apical CI· gradiente de concentración. Para configurar este gradiente, timbres IlOrmal se utilizan en la membrana basolateral, mientras que el NaCI apical se sustituyó por
60 gluconato sódíco equímolar (valorado a pH 7,4 con NaOH) para dar un gran CI· gradíente de concentracíón a través del epitelio. Forskolin (10 m M) y lodos los compuestos de ensayo se añaden a la parte apical de los insertos de cultivo celular. La eficacia de los putativos l'!. potenciadores F508-CFTR se comparó con la del potenciador conocido, genisteína.
65 2. Registro de pinza de parche
[0320] La cOfriente total CI' en células .6.F508-NIH3T3 se controló usando la coofiguración de registro de parche perforado como se describe previamente (Rae, J., Cooper, K., Gates, P., y Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 15-26). Regisros de pinza de voltaje se rea lizaron a 22Q C usando un amplificador de pinza de parche Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). La solución de la pipeta contenia (en mM) 150 N-metilo-O-glucamina (NMOG}-CI, 2 MgClz, 2 CaClz, 10 EGTA, 10 HEPES, y 240 mlml de anfotericina-B (pH ajustado a 7,35 con HCI). El medio extracelular contenia (en mM) 150 NMOG-CI, 2 MgClz, 2 CaClz, 10 HEPES (pH ajustado a 7,35 con HCI). La generación de pulso, la adquisición de datos y el análisis se realizaron usando un PC equipado con un interfaz Oigidata 1320 AJO junto coo Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Para activar .6.F508-CFTR, 10 ¡..1M de forskolina y 20 ~M de genisteína se añadieron al baño y la relación corriente-voltaje se controló cada 30 seg.
Identificación de compuestos de corrección
[0321] Para determinar la actividad de los compuestos de corrección para aumentar la densidad de l!.F508-CFTR funcional en la membrana plasmática, se utilizó las técnicas de parche perforado antes descritas para medir la densidad de corriente después de un tratamiento de 24 horas con el compuestos de corrección. Para activar completamente .6.F508-CFTR, 10 ¡..1M de forskolina y 20 ¡..1M de genisteína se añadieron a las células. Bajo nuestras condiciones de grabación, la densidad de corriente después de la incubación de 24 horas a 27"C era mayor que la observada después de la incubación de 24 horas a 37"C. Estos resultados soo consistentes con los efectos conocidos de incubación a baja temperatura sobre la densidad de l!.F508-CFTR en la membrana plasmática. Para determinar los efectos de compuestos de corrección en la densidad de corriente CFTR, las células se incubaron con 10 ¡..1M del compuesto de ensayo durante 24 horas a 37"C y la densidad de corriente se comparó con la de controles 27"C y 37"C (% de actividad). Antes de la grabación, las células se lavaron 3X con medio de registro extracelular para retirar cualquier compuesto de ensayo restante. La preincubación con 10 ¡..1M de los compuestos de corrección aumentó significativamente la corriente dependiente de cAMP y genisteina, en comparación coo los controles 37"C
Identificación de Compuestos Potenciadores
[0322] La capacidad de potenciadores l!.F508-CFTR para aumentar la corriente CI-macroscópica l!.F508-CFTR (lllF506) en células NIH3T3 que expresan de forma estable .6.F508-CFTR también se investigó utilizando técnicas de registro de parche perforado. Los potenciadores identificados a partir de los ensayos ópticos evocaron un aumento dependiente de la dosis en tllF506 con potencia y eficacia similares observadas en los ensayos ópticos. En todas las células examinadas, el potencial inverso antes y durante la aplicación potenciadora fue de alrededor de -30 mV, la cual es el Ea calculado (-28 mV)
Cultivo de células
[0323] Fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente l!.F508-CFTR se utilizan para los registros de célula entera. Las células se mantuvieron a 37"C en 5% de COz y 90% de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco complementado con 2 mM glutamina, suero bovino fetal al 10%, 1 X NEAA, ¡3-ME, 1 X penfstrep, y HEPES 25 mM en frascos de cu ltivo de 175 cmz. Para registros de célula entera, 2.500 -5.000 células fueroo sembradas en cubreobjetos de vidrio recubiertos poli-L-lisina y se cultivaron durante 24 -48 horas a 27"C antes de su uso para probar la actividad de los potenciadores; y se incubaron con o sin el compuesto de corrección a 37"C para medir la actividad de los correctores
3. Registros de canal único
[0324] La actividad de gating de wt-CFTR y la l!.F508-CFTR de temperatura correcta expresada en células NIH3T3 se observó usando registros de parches de membrana extirpados de dentro a fuera, como se describe previamente (Dalemans, W ., Barbry, P., Champigny, G., Jaltat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, RG, Pavirani, A., Lecocq, JP, Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526 -. 528) utilizando un amplificador de pinza de parche Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). La pipeta contenía (en mM): 150 NMOG, 150 de ácido aspártico, 5 CaCI2, 2 MgClz, y 10 HEPES (pH ajustado a 7,35 con base Tris). El baño cootenía (en mM): 150 NMOG-CI, 2 MgClz, 5 EGTA, 10 TES, Y 14 base Tris (pH ajustado a 7,35 con HCI). Después de la escisión, tanto wt como .6.F508-CFTR se activaron mediante la adición de 1 mM de Mg-ATP, 75 nM de la subunidad catalítica de quinasa de proteína dependiente de AMPc (PKA; Promega Corp. Madison, WI), y 10 mM NaF para inhibir fosfatasas de proteínas, lo que impidió resumen actual. El potencial de la pipeta se mantuvo a 80 mV. La actividad del canal se analizó a partir de parches de membrana que contienen ~ 2 canales activos. El número máximo de aberturas simultáneas determinó el número de canales activos durante el transcurso de un experimento. Para determinar la amplitud de corriente de un único canal, los datos registrados de 120 seg de actividad l!.F508-CFTR se filtró "off_line" a 100 Hz y después se utilizan para construir histogramas de amplitud de todos los puntos que se ajustaron con funciones multigausianas utilizando el software de Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. Francia). La corriente microscópica total y la probabilidad abierta (Po) se determinaron a partir de 120 segundos de la actividad del canal. El Pe se determinó utilizando el software Bio-Patch
o partir de la relaciórJ Po =Ifi(N), donde I =corriente media, i =amplitud de corriente de un único canal, y N = número de canales activos en el parche
Cultivo de células
[0325] Fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente lI.F508-CFTR se utilizan para registros de pinza de parche de membrana extirpada. Las células se mantuvieron a 3rC en 5% de C02 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco complementado con 2 mM de glutamina, 10% de suero bovino fetal, 1 X NEAA, 135 ME, 1 X penfstrep, y 25 mM HEPES en frascos de cultivo de 175 cm2 Para los registros de canales individuales,
2.500 -5.000 células fueron sembradas en cubreobjetos de vidrio con poli -L-lisina y se cultivaron durante 24 -48 horas a 2rC antes de su uso.
[0326] En la Tabla 2, se aplican los siguientes significados:
CE50: medios "+++" <2 uM; "++" significa entre 2 uM a 5 uM; "+" significa entre 5 uM a 25 uM % de eficacia: medios "+" <25%; "++" significa entre 25% y 100%; "+++" significa> 100%.
15 Tabla 2
Compuesto
CESO % Eficacia
1-(2,2 -difluorobenzo[ d)[1 ,3]d ioxol-5-il }-N-( (4 R)-8-fluoro-2-hid roxi-4(h idroximetilo)-1 ,1-dimetilo-1 ,2,4,5-tetrahid ro-{1 ,4]oxazepino[4,5-a]indol-9-il) carboxam ida cic lopropano
+++ +++

Claims (19)

  1. Reivindicaciones
    1. Un compuesto de fórmula 11 :
    5
    10
    15
    11
    20
    una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que independientemente para cada caso:
    Res H, OH , OCH3 o dos R tomados juntos forman -OCH2 O-O-OCF2 0-;
    Rl es H o hasta dos alquilo Cl-CS;
    R2 es H o ha lo;
    25
    R3 es H o alquilo Cl-CS;
    YesOoNR.!; y
    R4 es H o alquilo Cl-~
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula 11 , en el que dos R tomados juntos forman -OCF20-, Rl es H, y R2
    30
    es F.
  3. 3. El compuesto de la reivind icación 1 de fórmula 11 , en el que dos R tomados juntos forman -OCF20-, Rl es H, R2
    es F, y R) es CH)
    35
    4. El compuesto de la reivind icación 1, que tiene fórmula Ila
    40
    45
    lIa
    50
    una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    R2 es H o ha lo.
  4. 5. El compuesto de la reivind icación 4, en el que R2 es F
    55
  5. 6. El compuesto de la reivind icación 1, donde el compuesto es
    60
    65
    o
  6. 7.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es
  7. 8.
    Una composición farmacéutica que comprende
    (i)
    un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7; y
    (ii)
    un vehículo farmaceuticamente aceptable.
  8. 9.
    La composición de la reivindicación 8, que comprende además un agente adicional seleccionado entre un agente mucolitico, broncodilatador, un anti-biótico, un agente anti-infeccioso, un agente anti-inflamatorio, corrector CFTR, potenciador de CFTR, o un agente nutricional
  9. 10.
    Un método ex vivo de aumentar el número de transportadores ABC funcionales en una membrana de una célula, que comprende la etapa de poner en contacto la célula con un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7.
  10. 11.
    El método de la reivindicación 10, en el que el transportador ABC es CFTR
  11. 12.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9 para uso en un método de tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno en un sujeto implicado por la actividad del transportador ABC, en el que dicho método comprende la etapa de administración al sujeto de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciooes 1 a 7 o la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, en el que la afección, enfermedad o trastomo se selecciona de fibrosis quistica, enfisema, la hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinolisis, deficiencia de proteina C, angioedema hereditaria de tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, la hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, SandhoffTay-Sachs, Crigler-Najjar tipo 11, poliendocrinopatíalhiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis COG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogenesis impertecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurofiseal, DI nefrogenica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de PerlizaeusMerzbacher, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, plasia supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, trastornos neurológicos de la poliglutamina, Huntington, ataxia espinocerebelar tipo 1, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, distrofia miotónica, encefalopatías espongiformes, enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, o enfermedad de SjOgren.
  12. 13.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9 para uso como en la reivindicación 12, donde la afección, enfermedad, o trastorno se selecciona de fibrosis quística, enfisema, EPOC, o enfermedad de ojo seco.
  13. 14. Un kit para uso en la medición de la actividad de un transportador ABe o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro, que comprende :
    (i)
    un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7; e
    (ii)
    instrucciones para·
    a) poner en contacto el compuesto con la muestra biológica; y b) la actividad de medición de dicho transportador ABe o un fragmento del mismo.
  14. 15.
    El kit de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende además instrucciones para
    a) poner en contacto un compuesto adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho transportador ABe o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional , y c) comparar la acti vidad del transportador ABe en presencia del compuesto adicional con la densidad del transportador ABe en presencia del primer compuesto
  15. 16.
    Un kit para uso en la medición de la actividad de un transportador ABe o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vivo, que comprende :
    (i)
    un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7; e
    (ii)
    instrucciones para:
    a) poner en contacto el compuesto con la muestra biológica; y b) la actividad de medición de dicho transportador ABe o un fragmento del mismo.
  16. 17.
    El kit de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende además instrucciones para
    a) poner en contacto un compuesto adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho transportador ABe o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional , y c) comparar la acti vidad del transportador ABC en presencia del compuesto adicional con la densidad del transportador ABC en presencia del primer compuesto.
  17. 18.
    Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula lIa
  18. 11.
    en la que R2 es H o halo, que comprende ·
    (a) poner en contacto el compuesto de fórmula 1-5 con carbonilo diimidazol (COI) en presencia de un disolvente para dar un compuesto de fórmula 1-4;
    F O~~~ O ~ H ~
    F N ~ T
    A~
    F'\~ 8R M N'vOH_---".~ FXO I OR~N/VOH
    ~
    1-5 ' ~OH 1-4 ' ~O>=o OH O
    (b) poner en contacto el compuesto de fórmula 1-4 con un oxidante en presencia de un disolvente para dar un compuesto de fórmula 1-3;
    y (el poner en contacto el compuesto de fórmula 1-3 con una base en presencia de un disolvente para dar un compuesto de fórmula lIa;
    FO,<:::: N~~
    • =c?):H
    F>\' I 4' 0R ~OH
    2 1.....--0
    lIa
    l
    OH
  19. 19. El proceso de la reivindicación 18, en el que Rl es H o F.
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