JP5426878B2 - Atp−結合カセットトランスポーターのモジュレーター - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法§119の下、2005年5月24日に出願され、「MODULATORS OF ATP−BINDING CASSETTE TRANSPORTERS」との表題の米国仮出願第60/683,982号に対する利益を主張する。上記優先権出願の内容全体は、参考として本明細書に援用される。
本発明は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子(「CFTR」)を含むATP−結合カセット(「ABC」)トランスポーター若しくはそのフラグメントのモジュレーター、その組成物、及びそれらを使用した方法に関する。本発明は又、このようなモジュレーターを使用してABCトランスポーター媒介性疾患を処置する方法にも関する。
ABCトランスポーターは、広範囲の薬理学的物質、潜在的毒性薬物、及び生体異物、並びにアニオンの輸送を調節する膜トランスポータータンパク質の1ファミリーである。ABCトランスポーターは、それらの特異的活性のために細胞アデノシン三リン酸(ATP)に結合してそれを使用する相同膜タンパク質である。これらのトランスポーターの一部は、化学療法薬から悪性癌細胞を防衛する多剤耐性タンパク質(例えばMDR1−P糖タンパク質、又は多剤耐性タンパク質MRP1)であることが見出されている。現在までに、48種のABCトランスポーターが同定されており、それらの配列同一性及び機能に基づいて7つのファミリーに分類されている。
Gregory, R.J.ら (1990) Nature 347:382−386 Rich, D.P.ら (1990) Nature 347:358−362 Riordan, J.R.ら (1989) Science 245:1066−1073 Cutting, G.R.ら (1990) Nature 346:366−369 Dean, M.ら (1990) Cell 61:863:870 Kerem, B−S.ら (1989) Science 245:1073−1080 Kerem, B−S,ら (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447−8451 Quinton, P.M. (1990), FASEB J. 4:2709−2727 Dalemansら (1991), Nature Lond. 354:526−528 Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270:12347−50 Aridor Mら, Nature Med., 5(7), pp.745− 751 (1999) Shastry, B.S.ら, Neurochem. International, 43, pp.1−7 (2003) Rutishauser, J.ら, Swiss Med Wkly, 132, pp.211−222 (2002) Morello, JPら, TIPS, 21, pp.466−469 (2000) Bross P.ら, Human Mut, 14, pp.186−198 (1999)
又、ABCトランスポーター活性のこのようなモジュレーターを使用してABCトランスポーター媒介性疾患を処置する方法も必要とされている。
又、哺乳動物のex vivo細胞膜中でABCトランスポーターの活性を調節する方法も必要とされている。
又、哺乳動物の細胞膜中でABCトランスポーターの活性を調節するために使用できるABCトランスポーター活性のモジュレーターも必要とされている。
又、CFTR活性のこのようなモジュレーターを使用してCFTR媒介性疾患を処置する方法も必要とされている。
更に、哺乳動物のex vivo細胞膜中でCFTRの活性を調節する方法も必要とされている。
I. 定義
本明細書では、特に指示がない限り、以下の定義が適用される。
ABCトランスポーター及びCFTR活性を調節するのに有用な化合物は、以下の化学式Iの一般構造を有するか、又はその薬学的に許容される塩であり:
各Raは独立して、H、場合により置換される脂肪族、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換される脂環式、若しくは場合により置換されるシクロヘテロ脂肪族である。
環Aの種々の態様は以下を含む。
Re置換基の種々の態様は以下を含む。
Raの種々の態様は以下を含む。
Rdの種々の態様は以下を含む。
スキーム2:
従って、本発明の別の態様では、薬学的に許容される組成物が提供されるが、この時これらの組成物は本明細書に記載の化合物の何れかを含み、そして任意で薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は1つ以上の追加の治療薬を場合により更に含む。
(実施例1):2−(ジメチルアミノ)−6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−カルボキサミド
手順a:4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸
シュウ酸ジエチル(21.9g、150mmol)及びナトリウムエトキシド(168mL、21重量%溶液、450mmol)の攪拌溶液に、エタノール(120mL)中のアセトフェノン(18g、150mmol)の溶液を滴下した。反応混合液を周囲温度で15時間攪拌し続けた。反応混合液を約70mLへ濃縮し、ジエチルエーテル(50mL)及び水(200mL)の間に分配させた。相を分離し、水相を濃HClによりpH=1へ調整し、その後ジエチルエーテル(3×100mL)により抽出した。結合エーテル抽出液をMgSO4の上方に通して乾燥させ、蒸発させると2,4−ジオキソ−4−フェニルブタン酸が得られた。1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1.8H エノール体), 7.96 (d, J = 6.9 Hz, 0.2H ケト体), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 0.9H エノール体), 4.56 (s, 0.1H ケト体). 13C NMR (DMSO−d6, 75 MHz) δ 190.7, 170.7, 163.6, 135.1, 134.6, 129.7, 128.4, 98.5。
手順a:2−メチルスルファニル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸
表1に記載した残りの化合物は、知られている合成方法に沿って本明細書に記載の方法を使用して生成した。表2は、各合成された化合物を特徴付ける物理的データを含む。
化合物のΔF508−CFTR補正特性を検出及び測定する試験
A. 化合物のΔF508−CFTR調節特性を試験するための光学的膜電位計測法
光学的膜電位試験は、Gonzalez and Tsienによって記載されたFRET電位感受性センサー(Gonzalez, J.E. and R.Y. Tsien(1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4):1272−80, and Gonzalez, J.E. and R.Y. Tsien(1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4):269−77を参照)を、電位/イオンプローブリーダー(VIPR)(Gonzalez, J.E., K. Oades,ら(1999) “Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets” Drug Discov Today 4(9):431−439を参照)等の蛍光変化を測定するための機器と組み合わせて利用した。
ΔF508−CFTRに関連するトラフィッキング欠損を補正する小分子を同定するために、単一添加HTS試験フォーマットを開発した。細胞は、試験化合物の存在下若しくは不在下(陰性対照)で37℃にて16時間血清無含有培地中で培養した。陽性対照として、384ウェルプレート内でプレーティングした細胞は、ΔF508−CFTRを「温度補正」するために27℃にて16時間へインキュベートした。細胞は引き続いてKrebsリンゲル液を使用して3回すすぎ洗いし、電位感受性色素を負荷した。ΔF508−CFTR、10μMのホルスコリン及びCFTR増強剤を活性化するために、ゲニステイン(20μM)を各ウェルにCl−無含有培地と一緒に加えた。Cl−無含有培地の添加は、ΔF508−CFTR活性化に応答してCl−流出を促進し、生じた膜脱分極はFRETに基づく電位センサー色素を使用して光学的に監視した。
ΔF508−CFTRの増強剤を同定するために、二重添加HTS試験フォーマットを開発した。最初の添加中に、試験化合物を含む、又は含まないCl-無含有培地を各ウェルに加えた。22秒間後、ΔF508−CFTRを活性化するために2〜10μMのホルスコリンを含有するCl-無含有培地の第2添加を実施した。両方の添加後の細胞外Cl−濃度は28mMであり、これはΔF508−CFTR活性化に応答してCl−流出を促進し、生じた膜脱分極はFRETに基づく電位センサー色素を使用して光学的に監視した。
浴溶液#1:(単位、mM)NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHを使用してpH7.4。
膜電位の光学的測定のために、ΔF508−CFTRを安定性で発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を使用した。細胞は、175cm2のフラスコ中の2mMグルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strepを補給したダルベッコの改良イーグル培地中で、37℃の5% CO2及び湿度90%で維持した。全ての光学試験のために、細胞は384ウェルのマトリゲルをコーティングしたプレート中で30,000/ウェルで播種し、37℃にて2時間培養し、その後に増強剤試験のために27℃にて24時間培養した。補正試験のためには、細胞は化合物を含めて、及び含めずに27℃又は37℃にて16〜24時間培養する。
1. チャンバー試験の使用
チャンバー実験は、光学的試験において同定されたΔF508−CFTRモジュレーターを詳細に特性付けるためにΔF508−CFTRを発現する極性上皮細胞上で実施した。Costar Snapwell細胞培養インサート上で増殖させたFRTΔF508−CFTR上皮細胞をUssingチャンバー(Physiologic Instruments[米国カリフォルニア州サンディエゴ])内に装填し、Voltage−clampシステム(Department of Bioengineering, University of Iowa, IA、及びPhysiologic Instruments[米国カリフォルニア州サンディエゴ])を使用して単層を継続的に短絡させた。経上皮抵抗は2−mVのパルスを印加することによって測定した。これらの条件下で、FRT上皮は4KΩ/cm2以上の抵抗を示した。溶液を27℃にて維持し、空気を使用して気泡化した。電極オフセット電位及び流体抵抗は、細胞無含有インサートを使用して補正した。これらの条件下で、電流は頂端膜内で発現したΔF508−CFTRを通るCl−の流れを反映する。Iscは、MP100A−CEインターフェース及びAcqKnowledgeソフトウェア(v3.2.6;BIOPAC Systems[米国カリフォルニア州サンタバーバラ])を使用してデジタル取得した。
典型的なプロトコールは、側底膜から頂端膜へのCl−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、側底膜上では通常のリンゲル液を使用したが、頂端膜NaClは、上皮を越える大きなCl−濃度勾配を得るために等モルのグルコン酸ナトリウム(NaOHを使用してpH7.4へ滴定した)で置換した。全実験は、無傷単層を使用して実施した。ΔF508−CFTRを十分に活性化させるために、ホルスコリン(10μM)及びPDE阻害剤であるIBMX(100μM)を適用し、次にCFTR増強剤であるゲニステイン(50μM)を添加した。
典型的なプロトコールは、頂端膜から測定膜へのCl−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、側底膜上では通常のリンゲル液を使用してナイスタチン(360μg/mL)で透過化したが、頂端膜NaClは、上皮を越える大きなCl−濃度勾配を得るために等モルのグルコン酸ナトリウム(NaOHを使用してpH7.4へ滴定した)で置換した。全実験は、ナイスタチン透過化の30分後に実施した。ホルスコリン(10μM)及び全試験化合物は、細胞培養インサートの両側へ加えた。推定されるΔF508−CFTR増強剤の有効性を既知の増強剤であるゲニステインの有効性と比較した。
側底膜溶液(単位、mM):NaCl(135)、CaCl2(1.2)、MgCl2(1.2)、K2HPO4(2.4)、KHPO4(0.6)、N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)(10)、及びデキストロース(10)。この溶液はNaOHを使用してpH7.4へ滴定した。
本発明者等の光学的試験から同定された推定ΔF508−CFTRモジュレーターについてのUssingチャンバー実験のためにΔF508−CFTRを発現するFisherラット上皮(FRT)細胞(FRTΔF508−CFTR)を使用した。細胞は、Costar Snapwell細胞培養インサート上で培養し、5%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、及び100μg/mLストレプトマイシンを補給したCoonの改良Ham F−12培地中において37℃及び5% CO2で5日間培養した。化合物の増強剤活性を特性付けるために使用する前に、細胞はΔF508−CFTRについて補正するために27℃にて16〜48時間インキュベートした。化合物の補正活性を決定するため、細胞は化合物を含めて、及び含めずに27℃又は37℃にて24時間培養した。
温度及び試験化合物について補正した、ΔF508−CFTRを安定性に発現するNTH3T3細胞中での肉眼的ΔF508−CFTR電流(IΔF508)は、穿孔パッチ全細胞記録を使用して監視した。手短には、IΔF508の電位クランプ記録は、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments[米国カリフォルニア州フォスターシティ])を使用して室温にて実施した。全記録は、10kHzのサンプリング周波数で取得し、1kHzで低域濾波した。ピペットは、細胞内溶液が充填された場合に5〜6MΩの抵抗を有した。これらの記録条件下では、Cl−についての室温にての計算逆転電位(ECl)は−28mVであった。全記録は、>20GΩのシール抵抗及び<15MΩの直列抵抗を有していた。パルス発生、データ取得、及び分析は、Clampex 8(Axon Instruments)と結合したDigidata 1320 A/Dインターフェースを装備したPCを使用して実施した。浴は、<250μLの食塩液を含有しており、重力駆動灌流システムを使用して2mL/分の速度で持続的に洗い流した。
血漿膜中の機能的ΔF508−CFTRの密度を増加させることについての補正化合物の活性を決定するために、本発明者等は上述の穿孔パッチ記録技術を使用して補正化合物を使用した24時間処理後の電流密度を測定した。ΔF508−CFTRを十分に活性化させるために、10μMのホルスコリン及び20μMのゲニステインを細胞に加えた。本発明者等の記録条件下では、27℃にての24時間のインキュベーション後の電流密度は、37℃にての24時間のインキュベーション後に観察された電流密度より高かった。これらの結果は、血漿膜中でのΔF508−CFTRの密度に低温インキュベーションが及ぼす既知の作用と一致している。補正化合物の活性がCFTR電流密度に及ぼす作用を決定するために、細胞は37℃にて24時間10μMの試験化合物と共にインキュベートし、引き続いて27℃及び37℃の対照と比較した(活性率(%))。記録前に、細胞は残留している試験化合物を除去するために細胞外記録培地を使用して3回洗浄した。10μMの補正化合物とのプレインキュベーションは、37℃の対照に比べてcAMP−及びゲニステイン−依存性電流を有意に増加させた。
ΔF508−CFTR増強剤がΔF508−CFTRを安定性に発現するNIH3T3細胞中での肉眼的ΔF508−CFTR Cl−電流(IΔF508)を増加させる能力も又穿孔パッチ記録技術を使用して調査した。光学的試験から同定した増強剤は、光学的試験において観察された類似の効力及び有効性を備えるIΔF508における用量依存性増加を引き起こした。試験した全細胞中では、増強剤適用前及び適用中の逆転電位は、ECl計算値(−28mV)であるほぼ−30mVであった。
細胞内溶液(単位、mM):Cs−アスパラギン酸塩(90)、CsCl(50)、MgCl2(1)、HEPES(10)、及び240μg/mLのアムホテリシン−B(CsOHを使用してpHを7.35へ調整した)。
全細胞記録のためにΔF508−CFTRを安定性で発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を使用した。細胞は、175cm2フラスコ中の2mMグルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strepを補給したダルベッコの改良イーグル培地中で、37℃の5% CO2及び湿度90%で維持した。全細胞記録のために、2,500〜5,000cellsをポリ−L−リシン−コーティングしたガラス製カバースリップ上に播種し、27℃にて27〜48時間培養し、その後増強剤の活性を試験するために使用した;そして補正化合物を含めて、又は含めずに補正剤の活性を測定するために37℃にてインキュベートした。
NIH3T3細胞中で安定性に発現した温度補正ΔF508−CFTRの単一チャネル活性及び増強剤化合物の活性は、切り取った裏返しの膜パッチを使用して観察された。手短には、単一チャネル活性の電位クランプ記録は、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments[米国カリフォルニア州フォスターシティ])を使用して室温にて実施した。全記録は、10kHzのサンプリング周波数で取得し、400Hzで低域濾波した。パッチピペットは、Corning Kovar Sealing #7052ガラス(World Precision Instruments[米国フロリダ州サラソータ])から作製し、細胞外溶液を充填した場合に5〜8MΩの抵抗を有していた。ΔF508−CFTRは、切除後に、1mM Mg−ATP、及び75nMのcAMP−依存性タンパク質キナーゼ、触媒サブユニット(PKA;Promega[米国ワイオミング州マディソン])を加えることによって活性化した。チャネル活性を安定化させた後、パッチは重力駆動マイクロ灌流システムを使用して表面を洗い流した。流入液はパッチに隣接させて配置し、1〜2秒間以内に完全溶液交換を生じさせた。迅速な洗い流し中にΔF508−CFTR活性を維持するために、非特異的ホスファターゼ阻害剤F(10mM NaF)を浴溶液に加えた。これらの記録条件下で、チャネル活性はパッチ記録の期間(60分間まで)を通して一定に維持された。細胞内から細胞外溶液へ移動する正電荷(反対方向に移動するアニオン)によって産生する電流は正の電流として示されている。ピペット電位(Vp)は、80mVで維持した。
細胞外溶液(単位、mM):NMDG(150)、アスパラギン酸(150)、CaCl2(5)、MgCl2(2)、及びHEPES(10)(Tris塩基を使用してpHを7.35へ調整した)。
切除した膜パッチ−クランプ記録のためにΔF508−CFTRを安定性で発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を使用した。細胞は、175cm2のフラスコ中の2mMグルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strepを補給したダルベッコの改良イーグル培地中で、37℃の5% CO2及び湿度90%で維持した。単一チャネル記録のために、2,500〜5,000cellsをポリ−L−リシンコーティングしたガラス製カバースリップ上に播種し、使用前に27℃にて27〜48時間培養した。
Claims (7)
- ABCトランスポーターの活性を増加させるための組成物であって、請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記ABCトランスポーターが嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子(CFTR)である、請求項2に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物及び薬学的担体を含む薬学的組成物。
- 哺乳動物におけるABCトランスポーター媒介性疾患を処置する又はその重症度を減少させるための組成物であって、請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
- 哺乳動物における嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子(CFTR)媒介性疾患を処置する又はその重症度を減少させるための組成物であって、請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
- 哺乳動物における嚢胞性線維症を処置する又はその重症度を減少させるための組成物であって、請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
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