KR20150066608A - 사이클로알킬카복시아미도-피리딘 벤조산의 제조 방법 - Google Patents

사이클로알킬카복시아미도-피리딘 벤조산의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물의 제공 방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure pat00118

Description

사이클로알킬카복시아미도-피리딘 벤조산의 제조 방법{Processes for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119 하에 2007년 12월 7일자로 출원된 미국 가특허원 제61/012,181호 및 2008년 10월 30일자로 출원된 제61/109,573호의 이익을 주장하고, 상기 두 출원은 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명은 CFTR 매개된 질환, 예를 들면, 낭포성 섬유증의 치료에 유용한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
CFTR은 흡수 및 분비 상피 세포를 포함한 다양한 세포 유형에서 발현되는 cAMP/ATP-매개된 음이온 채널이고, 이는 막을 가로지르는 음이온 플럭스 뿐만 아니라 다른 이온 채널 및 단백질의 활성을 조절한다. 상피 세포에서, CFTR의 정상적인 작용은 호흡 및 소화 조직을 포함한 신체 전체에서 전해질 수송의 유지에 중요하다. CFTR은 각각 6개의 막통과 나선 및 뉴클레오티드 결합 도메인을 함유하는 막통과 도메인의 직렬 반복(tandem repeat)으로 이루어진 단백질을 인코딩하는 약 1480개의 아미노산으로 구성된다. 2개의 막통과 도메인은 채널 활성 및 세포 교환을 조절하는 다중 인산화 부위를 가진 큰 극성 조절 (R)-도메인에 의해 연결된다.
CFTR을 인코딩하는 유전자는 확인되고 서열화되어 있다[참조: Gregory, R. J. et al.(1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al.(1990) Nature 347:358-362; and Riordan, J. R. et al.(1989) Science 245: 1066-1073]. 당해 유전자에서 결함은 사람에서 가장 흔한 치명적인 유전병인 낭포성 섬유증(cystic fibrosis: CF)을 야기하는 CFTR에서 변이를 유발한다. 낭포성 섬유증은 미국에서 매 2,500명의 유아 중 약 1명에게 영향을 미친다. 일반적인 미국 인구 내에서, 10,000,000명 이하의 사람은 명백한 부작용 없이 불완전한 유전자의 단일 복사본(copy)을 가진다. 대조적으로, CF 관련 유전자의 두 복사본을 가진 개체는 만성 폐 질환을 포함한 CF의 쇠약화 및 치명적인 효과를 겪는다.
낭포성 섬유증을 가진 환자에서, 호흡기 상피에서 내생적으로 발현된 CFTR의 변이는 이온 및 유액 수송에서 불균형을 야기하는 감소된 꼭대기 음이온 분비를 야기한다. 그 결과 음이온 수송의 감소는 폐에서 증가된 점액 축적 및 미생물 감염의 수반에 기여하고, 이는 결국 CF 환자의 사망을 야기한다. 호흡기 질환 이외에, CF 환자는 전형적으로 치료되지 않을 경우 사망에 이르는 위장관 문제 및 췌장 기능 부전을 겪는다. 또한, 낭포성 섬유증을 가진 남성의 대부분은 불임이고, 낭포성 섬유증을 가진 여성 중에서 출산력은 감소한다. CF 관련 유전자의 두 복사본의 유해 효과와 대조적으로, CF 관련 유전자의 단일 복사본을 가진 개체는 콜레라 및 설사를 야기하는 탈수에 증가된 내성을 나타내고, 이는 아마도 인구 내의 CF 유전자의 상대적으로 높은 빈도를 설명한다.
CF 염색체의 CFTR 유전자의 서열 분석으로 변이를 유발하는 다양한 질환을 밝혀냈다[참조: Cutting, G. R. et al.(1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al.(1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al.(1989) Science 245: 1073-1080; Kerem, B-S et al.(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451]. 현재까지, CF 유전자에 변이를 일으키는 1000개 초과의 질환이 확인되었다[참조: 사이트 http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/]. 가장 우세한 변이는 CFTR 아미노산 서열의 위치 508에서 페닐알라닌의 결실이고, 일반적으로 ΔF508-CFTR로서 언급된다. 당해 변이는 낭포성 섬유증의 경우 약 70%에서 발생하고 중증 질환과 관련된다.
ΔF508-CFTR에서 잔기 508의 결실은 신생 단백질이 바르게 폴딩되는 것을 막는다. 이로써 변이 단백질은 ER을 나갈 수 없고, 형질 막으로 수송될 수 없게 된다. 그 결과, 막에 존재하는 채널의 수는 야생형 CFTR를 발현하는 세포에서 훨씬 적게 관찰된다. 손상된 수송 이외에, 변이는 결함이 있는 채널 게이팅(gating)을 야기한다. 이와 함께, 막에서 채널의 감소된 수 및 결함이 있는 게이팅은 상피를 가로지르는 감소된 음이온 수송을 야기하고, 이는 결함이 있는 이온 및 유액 수송을 야기한다[참조: Quinton, P. M.(1990), FASEB J. 4: 2709-2727]. 그러나, 연구는 막에서 ΔF508-CFTR의 감소된 수가 야생형 CFTR 보다 적기는 하지만 작용함을 보여주었다[참조: Dalemans et al.(1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett(1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50]. ΔF508-CFTR 이외에, 결함이 있는 수송, 합성 및/또는 채널 게이팅을 야기하는 CFTR에서 변이를 유발하는 다른 질환은 상향 또는 하향 조절되어 음이온 분비를 변경하고 질환 진행 및/또는 중증도를 변형할 수 있다.
CFTR은 음이온 이외에 다양한 분자를 수송함에도 불구하고, 이러한 역할(음이온의 수송)이 상피를 가로지르는 이온 및 물의 중요한 수송 기제에서 하나의 요소임이 분명하다. 다른 요소는 상피 Na+ 채널, ENaC, Na+/2Cl-/K+ 코-수송체, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저외측 막 K+ 채널을 포함하고, 이는 염소가 세포로 흡수되도록 한다.
이들 요소는 함께 작용하여 세포 내에서 이의 선택적 발현 및 국소화를 통해 상피를 가로지르는 방향성 수송을 달성한다. 클로라이드 흡수는 꼭대기 막 및 Na+-K+-ATPase 펌프, 및 세포의 기저외측 표면에 발현된 Cl- 채널에 존재하는 ENaC 및 CFTR의 공동작용하는 활성에 의해 발생한다. 내강으로부터의 클로라이드 2차 활성 수송은 세포내 클로라이드의 축적을 야기하고, 이는 그 후 벡터 수송을 야기하는 Cl- 채널을 통해 수동적으로 세포를 떠날 수 있다. 기저외측 표면에서 Na+/2Cl-/K+ 코-수송체, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저외측 막 K+ 채널의 배열 및 내강 위의 CFTR은 내강 위의 CFTR를 통한 클로라이드의 분비에 공동 작용한다. 아마도 물은 스스로를 절대 능동적으로 수송하지 않기 때문에, 이의 상피를 가로지르는 유동은 나트륨 및 클로라이드의 벌크 흐름에 의해 유발된 작은 경상피 삼투압 구배에 따라 좌우된다.
상기 논의된 바와 같이, ΔF508-CFTR에서 잔기 508의 결실은 신생 단백질이 바르게 폴딩되는 것을 막고, 이는 이의 변이 단백질이 ER을 나가고 형질 막으로 수송될 수 없도록 하는 것으로 여겨진다. 결과적으로, 불충분한 양의 성숙 단백질이 형질 막에 존재하고 상피 조직 내의 클로라이드 수송은 뚜렷하게 감소한다. 사실, 이러한 ER 기관에 의해 ABC 수송체의 결함이 있는 ER 과정의 세포내 현상은 CF 질환 뿐만 아니라 광범위한, 다른 단독적이거나 유전된 질환의 기초가 되는 것으로 보여졌다. ER 기관의 제대로 작동할 수 없는 2가지 방식은 분해를 야기하는 단백질의 ER 배출에 대한 결합의 소실 또는 이들 결함이 있는/잘못 폴딩된 단백질의 ER 축적이다[참조: Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751(1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7(2003); Rutishauser, J., et al, Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222(2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466-469(2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198(1999)].
염 형태의 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산은 CFTR-매개된 질환, 예를 들면, 낭포성 섬유증의 치료에 유용한 CFTR 활성의 조절제로서 PCT 공개 공보 제WO 2007056341호(상기 공보는 이의 전문이 본원에 참조로서 인용된다)에 기재되어 있다. 그러나, 본원에 기재된 사이클로알킬카복스아미도피리딘 벤조산의 경제적인 제조 방법에 관한 요구가 남아있다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명은 낭포성 섬유증의 치료에 유용한 CFTR 교정자(corrector)의 제조 방법을 제공한다. 이러한 화합물은 하기 구조의 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산(이하 "화합물 1")을 포함한다.
화합물 1
Figure pat00001
화합물 1 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 다양한 CFTR 매개된 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는데 유용하다. 화합물 1은 상기 기재되고 본원에서 특정된 형태 I로 언급된 바와 같은 실질적인 결정질 및 염 유리 형태이다.
도 1은 형태 I의 화합물 1의 단결정 구조로부터 산출된 X선 회절 패턴이다.
도 2는 형태 I의 화합물 1의 실제 X선 분말 회절 패턴이다.
도 3은 형태 I의 화합물 1의 단결정으로부터 산출된 X선 회절 패턴과 형태 I의 화합물 1의 실제 X선 분말 회절 패턴의 오버레이이다.
도 4는 형태 I의 화합물 1의 시차 주사 열량계(DSC) 기록이다.
도 5는 단결정 X선 분석을 기초로 한 형태 I의 화합물 1의 입체형태도(conformational picture)이다.
도 6은 카복실산 그룹을 통해 형성된 이량체로서 단결정 X선 분석을 기초로 한 형태 I의 화합물 1의 입체형태도이다.
도 7은 서로 스태킹된(stacked) 분자를 보여주는 단결정 X선 분석을 기초로 한 형태 I의 화합물 1의 입체형태도이다.
도 8은 다른 관점을 나타내는 단결정 X선 분석을 기초로 한 형태 I의 화합물 1의 입체형태도이다(a 아래).
도 9는 T(0)에서 50mg/㎖의 0.5 메틸 셀룰로스-폴리소르베이트 80 현탁액 중의 형태 I의 화합물 1의 1HNMR 분석이다.
도 10은 실온에서 24시간 동안 보관한 50mg/㎖의 0.5 메틸 셀룰로스-폴리소르베이트 80 현탁액 중의 형태 I의 화합물 1의 1HNMR 분석이다.
도 11은 화합물 1·HCl 표준의 1HNMR 분석이다.
본 발명은
i) 2-브로모-3-메틸피리딘(화학식 2의 화합물) 및 3-(t-부톡시카보닐)페닐보론산(화학식 3의 화합물)을 제공하는 단계,
ii) 물, 유기 용매, 염기 및 전이 금속 촉매를 포함하는 이상 혼합물(biphasic mixture) 중에서 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 교차 커플링(cross coupling)시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계,
iii) 화학식 4의 화합물을 산화시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계,
iv) 아민 그룹을 피리딜 잔기의 6 위치에 가하여 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계,
v) 유기 용매 중에서 염기의 존재하에 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계,
vi) 물, 유기 용매 및 산을 포함하는 이상 혼합물 중에서 화학식 8의 화합물을 탈에스테르화시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계 및
vii) 화학식 9의 화합물을 적절한 용매에서 효과적인 시간량(effective amount of time) 동안 슬러리화시키거나 용해시켜, 화학식 9의 화합물의 유리 형태이고 종종 본원에 특정된 바와 같은 형태 I로서 언급되는 화합물 1을 제조하는 단계를 포함하는, 화합물 1의 제조 방법에 관한 것이다.
화합물 1
Figure pat00002
화학식 2
Figure pat00003
화학식 3
Figure pat00004
화학식 4
Figure pat00005
화학식 5
Figure pat00006
화학식 6
Figure pat00007
화학식 7
Figure pat00008
화학식 8
Figure pat00009
화학식 9
Figure pat00010
다른 양태에서, 화합물 1의 제조 방법은
i) 유기 용매 중에서 염기의 존재하에 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계,
ii) 물, 유기 용매 및 산을 포함하는 이상 혼합물 중에서 화학식 8의 화합물을 탈에스테르화시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계 및
iii) 화학식 9의 화합물을 적절한 용매에서 효과적인 시간량 동안 슬러리화시키거나 용해시켜 화합물 1을 제조하는 단계를 포함한다.
화학식 6
Figure pat00011
화학식 7
Figure pat00012
화학식 8
Figure pat00013
화학식 9
Figure pat00014
본 발명은 또한
ia) 유기 용매 중에서 염기의 존재하에 화학식 6a의 화합물을 화학식 7a의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는,
화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 1
Figure pat00015
화학식 6a
Figure pat00016
위의 화학식 6a에서,
R은 H, C1-6 지방족, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2 및 -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
o는 0 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 5의 정수이다.
화학식 7a
Figure pat00017
위의 화학식 7a에서,
A는 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 환이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2 및 -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
X는 할로 또는 OH이다.
본 발명은
ib) 화학식 2a의 화합물 및 화학식 3a의 화합물을 제공하는 단계,
iib) 물, 유기 용매, 염기 및 전이 금속 촉매를 포함하는 이상 혼합물 중에서 화학식 2a의 화합물과 화학식 3a의 화합물을 교차 커플링시켜 화학식 4a의 화합물를 제조하는 단계,
iiib) 화학식 4a의 화합물을 산화시켜 화학식 5a의 화합물을 제조하는 단계 및
ivb) 아민 그룹을 피리딜 잔기의 6 위치에 가하여 화학식 6a의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
화학식 6a의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 6a
Figure pat00018
위의 화학식 6a에서,
R은 H, C1-6 지방족, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2 및 -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
o는 0 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 5의 정수이다.
화학식 2a
Figure pat00019
화학식 3a
Figure pat00020
위의 화학식 2a 및 3a에서,
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2 및 -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
o는 0 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 5의 정수이다.
화학식 4a
Figure pat00021
위의 화학식 4a에서,
R1, o 및 p는 상기 화학식 2a의 화합물 및 화학식 3a의 화합물에서 정의한 바와 같다.
화학식 5a
Figure pat00022
위의 화학식 5a에서,
R1, o 및 p는 상기 화학식 2a의 화합물 및 화학식 3a의 화합물에서 정의한 바와 같다.
화학식 6a
Figure pat00023
위의 화학식 6a에서,
R은 H, C1-6 지방족, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R1, o 및 p는 상기 화학식 2a의 화합물 및 화학식 3a의 화합물에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한
ib) 화학식 10b의 화합물을 환원제로 환원시켜 화학식 11b의 화합물을 제조하는 단계,
iib) 화학식 11b의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 화학식 12b의 화합물을 제조하는 단계,
iiib) 화학식 12b의 화합물을 시안화물과 반응시켜 화학식 13b의 화합물을 제조하는 단계,
ivb) 염기의 존재하에 화학식 13b의 화합물을 화학식 13bb의 화합물과 반응시켜 화학식 14b의 화합물을 제조하는 단계 및
vb) 화학식 14b의 화합물을 수산화물 염기 및 산과 후속적으로 반응시켜, X가 OH인 경우 화학식 7a의 화합물인 화학식 15b의 화합물을 형성하는 단계 및
vib) 화학식 15b의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜, X가 할로겐화물인 경우 화학식 7a의 화합물인 화학식 16b의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는,
화학식 7a의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 7a
Figure pat00024
위의 화학식 7a에서,
A는 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 환이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2 및 -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
X는 할라이드 또는 OH이다.
화학식 10b
Figure pat00025
위의 화학식 10b에서,
A는 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 환이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2 및 -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
m은 0 내지 3의 정수이다.
화학식 11b
Figure pat00026
위의 화학식 11b에서,
환 A, R1 및 m은 상기 화학식 10b의 화합물에서 정의된 바와 같다.
화학식 12b
Figure pat00027
위의 화학식 12b에서,
환 A, R1 및 m은 상기 화학식 10b의 화합물에서 정의된 바와 같고,
Hal은 할로겐화물이다.
화학식 13b
Figure pat00028
위의 화학식 13b에서,
환 A, R1 및 m은 상기 화학식 10b의 화합물에서 정의된 바와 같다.
화학식 13bb
Figure pat00029
위의 화학식 13bb에서,
Hal은 할로겐화물이고;
q는 0 내지 3의 정수이다.
화학식 14b
Figure pat00030
위의 화학식 14b에서,
r은 1 내지 4의 정수이고;
환 A, R1 및 m은 상기 화학식 10b의 화합물에서 정의한 바와 같다.
화학식 15b
Figure pat00031
위의 화학식 15b에서,
r, 환 A, R1 및 m은 상기 화학식 14b의 화합물에서 정의한 바와 같다.
화학식 16b
Figure pat00032
위의 화학식 16b에서,
Hal은 할로겐화물이고;
r, 환 A, R1 및 m은 상기 화학식 14b의 화합물에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 9의 화합물을 적절한 용매에 슬러리화시키고, 효과적인 시간량 동안 교반하여 화합물 1을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 9의 화합물로부터 화합물 1을 제조하는 방법을 제공한다.
화합물 1
Figure pat00033
화학식 9
Figure pat00034
본 발명은 또한 화학식 9의 화합물을 슬러리화시키고, 수성 NaOH를 가하고, 재결정화를 수행하여 화합물 1을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 9의 화합물로부터 화합물 1을 제조하는 방법을 제공한다.
화합물 1
Figure pat00035
화학식 9
Figure pat00036
본 발명은 또한 화학식 6b의 화합물을 제공한다.
화학식 6b
Figure pat00037
위의 화학식 6b에서,
R은 H, C1-6 지방족, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R1 및 R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2 및 -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ은 수소 또는 C1-6 지방족이고;
o는 0 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 5의 정수이다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 기재되지 않는 한 하기 정의가 적용될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "CFTR"은 낭포성 섬유증 막통과 전도도 조절자 또는 조절자 활성이 있을 수 있는 이의 변이를 의미하고, 이로써 제한되지는 않지만, ΔF508 CFTR 및 G551D CFTR를 포함한다(예를 들면, CFTR 변이에 대해서 사이트 http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/를 참조한다).
본원에서 사용되는 "결정질"은 구조적 단위가 고정된 기하학적 패턴 또는 격자로 배열되어 결정질 고체가 경직된 긴 범위 순서를 갖는 화합물 또는 조성물을 나타낸다. 결정 구조를 구성하는 구조적 단위는 원자, 분자 또는 이온일 수 있다. 결정질 고체는 한정된 융점을 나타낸다.
기술적으로 인식되는 바와 같이, Pd(dppf)Cl2에서와 같이 이좌배위자 리간드(dppf)는 디페닐포스피노페로센 및 화학식 Ph2PC5H4FeC5H4PPh2로서 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "조절"은 측정할 수 있는 양으로, 예를 들면, 활성을 증가시키거나 감소시키는 것을 의미한다.
본원에 기재된 바와 같이, 다중환 시스템 내에서 치환체로부터 하나의 환 중심으로 그려진 결합(하기 도시된 바와 같이)은 다중환 시스템 내에서 임의의 환의 임의의 치환가능한 위치에서 치환체의 치환을 나타낸다. 예를 들면, 그림 a는 그림 b에 나타낸 임의의 위치에서 가능한 치환을 나타낸다.
Figure pat00038
Figure pat00039
그림 a 그림 b
달리 기재되지 않는 한, 구조는 또한 구조의 모든 이성체(예, 에난티오머, 디아스테레오머 및 기하(또는 형태)) 형태; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성체를 포함하도록 되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 에난티오머, 디아스테레오머 및 기하(또는 형태) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 달리 기재되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토오토머 형태는 본 발명의 범위 내에 속한다. 추가로, 달리 기재되지 않는 한, 본원에 기재된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하도록 되어 있다. 예를 들면, 수소의 중수소 또는 삼중수소에 의한 교체 또는 탄소의 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 교체를 제외한 본 발명의 구조를 가진 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 분석학적 도구, 생물학적 검정에서의 프로브, 또는 개선된 치료학적 프로파일을 가진 CFTR 교정자로서 유용하다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화합물 1의 제조 방법을 제공한다.
화합물 1
Figure pat00040
일부 양태에서, 화합물 1의 제조 방법은
i) 2-브로모-3-메틸피리딘(화학식 2의 화합물) 및 3-(t-부톡시카보닐)페닐보론산(화학식 3의 화합물)을 제공하는 단계,
ii) 물, 제1 유기 용매, 제1 염기 및 전이 금속 촉매를 포함하는 이상 혼합물 중에서 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 교차 커플링하여 화학식 4의 화합물를 제조하는 단계,
iii) 화학식 4의 화합물을 산화시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계,
iv) 아민 그룹을 화학식 5의 화합물의 피리딜 잔기의 6 위치에 부가하여 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계,
v) 제2 유기 용매 중에서 제2 염기의 존재하에 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계,
vi) 물, 제3 유기 용매 및 제1 산을 포함하는 이상 혼합물 중에서 화학식 8의 화합물을 탈에스테르화시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계 및
vii) 화학식 9의 화합물을 적절한 용매에서 효과적인 시간량 동안 슬러리화시키거나 용해시켜 화합물 1을 제조하는 단계를 포함한다.
화학식 2
Figure pat00041
화학식 3
Figure pat00042
화학식 4
Figure pat00043
화학식 5
Figure pat00044
화학식 6
Figure pat00045
화학식 7
Figure pat00046
화학식 8
Figure pat00047
화학식 9
Figure pat00048
일부 양태에서, 제1 유기 용매는 비양자성(aprotic) 용매이다.
일부 양태에서, 제1 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디메틸설폭사이드로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제1 유기 용매는 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠 및 크실렌으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 제1 유기 용매는 톨루엔이다.
또 다른 양태에서, 제1 유기 용매는 양자성(protic) 용매이다. 일부 양태에서, 제1 유기 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제1 염기는 무기 염기이다.
일부 양태에서, 제1 염기는 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 탄산나트륨, 인산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬으로부터 선택된다.
일부 다른 양태에서, 제1 염기는 탄산칼륨, 탄산세슘 및 인산칼륨으로부터 선택된다. 일부 다른 양태에서, 제1 염기는 탄산칼륨으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 전이 금속 촉매는 팔라듐계 촉매이다.
일부 양태에서, 팔라듐계 촉매는 팔라듐(II)아세테이트, Pd(dppf)Cl2, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 팔라듐계 촉매는 Pd(dppf)Cl2이다.
일부 양태에서, 교차 커플링 반응은 약 60 내지 약 100℃에서 수행된다.
다른 양태에서, 교차 커플링 반응은 약 70 내지 약 90℃에서 수행된다. 또 다른 양태에서, 교차 커플링 반응은 약 80℃에서 수행된다.
일부 양태에서, 산화 반응은 과산화물을 사용하여 수행된다.
일부 양태에서, 산화 반응은 우레아-과산화수소, 과초산(peracetic acid), 메틸 에틸 케톤 과산화물, 과산화나트륨, 과산화수소, 과산화칼륨, 과산화리튬, 과산화바륨, 과산화칼슘, 과산화스트론튬, 과산화마그네슘, 과산화아연, 과산화카드뮴 및 과산화수은으로부터 선택된 과산화물을 사용하여 수행된다. 일부 양태에서 산화 반응은 과초산을 사용하여 수행된다.
일부 양태에서, 산화 반응은 무수물의 존재하에 수행된다.
일부 양태에서, 산화 반응은 아세트산 무수물, 프탈산 무수물 및 말레산 무수물로부터 선택된 무수물의 존재하에 수행된다. 일부 양태에서, 산화 반응은 프탈산 무수물의 존재하에 수행된다.
일부 양태에서, 산화 반응은 약 25℃ 내지 약 65℃에서 수행된다.
일부 양태에서, 산화 반응은 약 35℃ 내지 약 55℃에서 수행된다. 또 다른 양태에서, 산화 반응은 약 45℃에서 수행된다.
일부 양태에서, 아미노화(amination) 반응은 설포닐 화합물의 존재하에 수행된다.
일부 양태에서, 아미노화 반응은 p-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설폰산 무수물, 메탄설포닐 클로라이드 및 p-톨루엔설폰산 무수물로부터 선택된 설포닐 화합물의 존재하에 수행된다. 일부 양태에서, 아미노화 반응은 메탄설폰산 무수물의 존재하에 수행된다.
일부 양태에서, 아미노화 반응은 상온에서 수행된다.
일부 양태에서, 아미노화 반응에서 사용된 아미노화 시약은 알코올 아민이다.
일부 양태에서, 아미노화 반응에서 사용된 아미노화 시약은 메탄올아민, 에탄올아민, 프로판올아민, 부탄올아민, 펜탄올아민 및 헥산올아민으로부터 선택된 알코올 아민이다. 일부 양태에서, 아미노화 반응에서 사용된 아미노화 시약은 에탄올아민이다.
일부 양태에서, 제2 유기 용매는 비양자성 용매이다.
일부 양태에서, 제2 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디메틸설폭사이드로부터 선택된 비양자성 용매이다. 일부 양태에서, 제2 유기 용매는 톨루엔이다.
일부 양태에서, 제2 염기는 유기 염기이다.
일부 양태에서, 제2 염기는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 메틸아민, 디에틸아민, 트리프로필아민, 에틸메틸아민, 디에틸메틸아민 및 피리딘으로부터 선택된 유기 염기이다. 일부 양태에서, 제2 염기는 트리에틸아민이다.
일부 양태에서, 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물의 반응은 촉매적 아민의 존재하에 수행된다. 일부 양태에서, 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물의 반응은 디메틸아미노피리딘의 촉매적 양의 존재하에 수행된다.
일부 양태에서, 제3 유기 용매는 비양자성 용매이다.
일부 양태에서, 제3 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디메틸설폭사이드로부터 선택된 비양자성 용매이다. 일부 양태에서, 제3 유기 용매는 아세토니트릴이다.
일부 양태에서, 제1 산은 무기 산이다.
일부 양태에서, 제1 산은 염산, 황산, 질산, 인산 및 붕산으로부터 선택된 무기 산이다. 일부 양태에서, 제1 산은 염산이다.
일부 양태에서, 탈에스테르화 반응은 약 20℃ 내지 약 60℃에서 수행된다.
다른 양태에서, 탈에스테르화 반응은 약 30℃ 내지 약 50℃에서 수행된다. 다른 양태에서, 탈에스테르화 반응은 약 40℃에서 수행된다.
일부 양태에서, 적절한 용매는 물 및 알코올/물 혼합물로부터 선택된다. 일부 양태에서, 적절한 용매는 물 및 약 50% 메탄올/물 혼합물로부터 선택된다. 다른 양태에서, 적절한 용매는 물이다.
일부 양태에서, 효과적인 시간량은 약 2 내지 약 24시간이다.
일부 양태에서, 효과적인 시간량은 약 2 내지 약 18시간이다. 다른 양태에서, 효과적인 시간량은 약 2 내지 약 12시간이다. 또 다른 양태에서, 효과적인 시간량은 약 2 내지 약 6시간이다.
다른 양태에서, 당해 방법은 화합물 1의 슬러리를 여과하는 단계 또는 화합물 1의 용액을 농축시켜 재결정화를 수행하고 상기 재결정화된 화합물 1을 여과하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 화합물 1은 유기 용매로부터 재결정화에 의해 추가로 정제된다. 유기 용매의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 톨루엔, 큐멘, 아니솔, 1-부탄올, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤 또는 1-프로판올/물(다양한 비율)을 포함한다. 예를 들면, 하나의 양태에서, 화합물 1이 완전히 용해될 때까지 이를 약 75℃에서 1-부탄올에 용해시킨다. 약 0.2℃/분 속도로 용액을 약 10℃로 냉각시켜 화합물 1의 결정을 수득하고, 이를 여과로 분리할 수 있다.
다른 양태에서, 화합물 1의 제조 방법은
i) 제2 유기 용매 중에서 제2 염기의 존재하에 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계,
ii) 물, 제3 유기 용매 및 제1 산을 포함하는 이상 혼합물 중에서 화학식 8의 화합물을 탈에스테르화시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계 및
iii) 화학식 9의 화합물을 적절한 용매에서 효과적인 시간량 동안 슬러리화시키거나 용해시켜 화합물 1을 제조하는 단계를 포함한다.
화학식 6
Figure pat00049
화학식 7
Figure pat00050
화학식 8
Figure pat00051
화학식 9
Figure pat00052
일부 양태에서, 제2 유기 용매는 비양자성 용매이다.
일부 양태에서, 제2 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디메틸설폭사이드로부터 선택된 비양자성 용매이다. 일부 양태에서, 제2 유기 용매는 톨루엔이다.
일부 양태에서, 제2 염기는 유기 염기이다.
일부 양태에서, 제2 염기는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 메틸아민, 디에틸아민, 트리프로필아민, 에틸메틸아민, 디에틸메틸아민 및 피리딘으로부터 선택된 유기 염기이다. 일부 양태에서, 제2 염기는 트리에틸아민이다.
일부 양태에서, 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물의 반응은 촉매적 아민의 존재하에 수행된다. 일부 양태에서, 반응은 디메틸아미노피리딘의 촉매적 양의 존재하에 수행된다.
일부 양태에서, 제3 유기 용매는 비양자성 용매이다.
일부 양태에서, 제3 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디메틸설폭사이드로부터 선택된 비양자성 용매이다. 일부 양태에서, 제3 유기 용매는 아세토니트릴이다.
일부 양태에서, 제1 산은 무기 산이다.
일부 양태에서, 제1 산은 염산, 황산, 질산, 인산 및 붕산으로부터 선택된 무기 산이다. 일부 양태에서, 제1 산은 염산이다.
일부 양태에서, 탈에스테르화 반응은 약 20℃ 내지 약 60℃에서 수행된다.
다른 양태에서, 탈에스테르화 반응은 약 30℃ 내지 약 50℃에서 수행된다. 또 다른 양태에서, 탈에스테르화 반응은 약 40℃에서 수행된다.
일부 양태에서, 적절한 용매는 물 및 알코올/물 혼합물로부터 선택된다. 일부 양태에서, 적절한 용매는 물 및 약 50% 메탄올/물 혼합물로부터 선택된다. 다른 양태에서, 적절한 용매는 물이다.
일부 양태에서, 효과적인 시간량은 약 2 내지 약 24시간이다.
일부 양태에서, 효과적인 시간량은 약 2 내지 약 18시간이다. 다른 양태에서, 효과적인 시간량은 약 2 내지 약 12시간이다. 또 다른 양태에서, 효과적인 시간량은 약 2 내지 약 6시간이다.
다른 양태에서, 당해 방법은 화합물 1의 슬러리를 여과하는 단계 또는 화합물 1의 용액을 농축시켜 재결정화를 수행하고 상기 재결정화된 화합물 1을 여과하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 화합물 1을 유기 용매로부터 재결정화하여 추가로 정제한다. 다른 양태에서, 화합물 1을 유기 용매로부터 재결정화하여 추가로 정제한다. 유기 용매의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 톨루엔, 큐멘, 아니솔, 1-부탄올, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤 또는 1-프로판올/물(다양한 비율)을 포함한다. 예를 들면, 하나의 양태에서, 화합물 1을 완전히 용해될 때까지 약 75℃에서 1-부탄올에 용해시킨다. 약 0.2℃/분 속도로 용액을 약 10℃로 냉각시켜 화합물 1의 결정을 수득하고, 이를 여과로 분리할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
ia) 제2 유기 용매 중에서 제2 염기의 존재하에 화학식 6a의 화합물을 화학식 7a의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는,
화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 1
Figure pat00053
화학식 6a
Figure pat00054
위의 화학식 6a에서,
R은 H, C1-6 지방족, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2 및 -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
o은 0 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 5의 정수이다.
화학식 7a
Figure pat00055
위의 화학식 7a에서,
A는 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 환이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2 및 -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
X는 할로 또는 OH이다.
일부 양태에서, 제2 유기 용매는 비양자성 용매이다.
일부 양태에서, 제2 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디메틸설폭사이드로부터 선택된 비양자성 용매이다. 일부 양태에서, 제2 유기 용매는 톨루엔이다.
일부 양태에서, 제2 염기는 유기 염기이다.
일부 양태에서, 제2 염기는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 메틸아민, 디에틸아민, 트리프로필아민, 에틸메틸아민, 디에틸메틸아민 및 피리딘으로부터 선택된 유기 염기이다. 일부 양태에서, 제2 염기는 트리에틸아민이다.
일부 양태에서, 화학식 6a의 화합물과 화학식 7a의 화합물의 반응은 촉매적 아민의 존재하에 수행된다. 일부 양태에서, 반응은 디메틸아미노피리딘의 촉매적 양의 존재하에 수행된다.
일부 양태에서, 화학식 1에서 페닐 환의 R1이 에스테르인 경우, 당해 방법은 물, 제3 유기 용매 및 제1 산을 포함하는 이상 혼합물 중에서 화합물을 탈에스테르화하여 산 염을 수득함을 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 제3 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디메틸설폭사이드로부터 선택된 비양자성 용매이다. 일부 양태에서, 제3 유기 용매는 아세토니트릴이다.
일부 양태에서, 제1 산은 무기 산이다.
일부 양태에서, 제3 산은 염산, 황산, 질산, 인산 및 붕산으로부터 선택된 무기 산이다. 일부 양태에서, 제1 산은 염산이다.
일부 양태에서, 탈에스테르화 반응은 약 20℃ 내지 약 60℃에서 수행된다.
다른 양태에서, 탈에스테르화 반응은 약 30℃ 내지 약 50℃에서 수행된다. 또 다른 양태에서, 탈에스테르화 반응은 약 40℃에서 수행된다.
일부 양태에서, 산 염을 적절한 용매에서 효과적인 시간량 동안 슬러리화시키거나 용해시킴으로써, 산 염은 유리 형태인 형태 I로 전환될 수 있다.
일부 양태에서, 적절한 용매는 물 및 알코올/물 혼합물로부터 선택된다. 일부 양태에서, 적절한 용매는 물 및 약 50% 메탄올/물 혼합물로부터 선택된다. 다른 양태에서, 적절한 용매는 물이다.
일부 양태에서, 효과적인 시간량은 약 2 내지 약 24시간이다.
일부 양태에서, 효과적인 시간량은 약 2 내지 약 18시간이다. 다른 양태에서, 효과적인 시간량은 약 2 내지 약 12시간이다. 또 다른 양태에서, 효과적인 시간량은 약 2 내지 약 6시간이다.
다른 양태에서, 당해 방법은 형태 I의 화학식 1의 화합물의 슬러리를 여과하는 단계 또는 형태 I의 화학식 1의 화합물의 용액을 농축시켜 재결정화를 수행하고 형태 I의 화학식 1의 재결정화된 화합물을 여과하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 화합물 1을 유기 용매로부터 재결정화하여 추가로 정제한다. 유기 용매의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 톨루엔, 큐멘, 아니솔 또는 1-부탄올을 포함한다. 예를 들면, 하나의 양태에서, 화합물 1을 완전히 용해될 때까지 약 75℃에서 1-부탄올에 용해시킨다. 용액은 약 0.2℃/분의 속도로 약 10℃로 냉각시켜 화합물 1의 결정을 수득하고, 이를 여과로 분리할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
ib) 화학식 2a의 화합물 및 화학식 3a의 화합물을 제공하는 단계,
iib) 물, 제1 유기 용매, 제1 염기 및 전이 금속 촉매를 포함하는 이상 혼합물 중에서 화학식 2a의 화합물 및 화학식 3a의 화합물을 교차 커플링시켜 화학식 4a의 화합물을 제조하는 단계,
iiib) 화학식 4a의 화합물을 산화시켜 화학식 5a의 화합물을 제조하는 단계 및
ivb) 아민 그룹을 화학식 5a의 화합물의 피리딜 잔기의 6 위치에 부가하여 화학식 6a의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
화학식 6a의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 6a
Figure pat00056

위의 화학식 6a에서,
R은 H, C1-6 지방족, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2 및 -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
o는 0 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 5의 정수이다.
화학식 2a
Figure pat00057
화학식 3a
Figure pat00058
위의 화학식 2a 및 3a에서,
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2 및 -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
o는 0 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 5의 정수이다.
화학식 4a
Figure pat00059
위의 화학식 4a에서,
R1, o 및 p는 상기 화학식 2a의 화합물 및 화학식 3a의 화합물에서 정의된 바와 같다.
화학식 5a
Figure pat00060
위의 화학식 5a에서,
R1, o 및 p는 상기 화학식 2a의 화합물 및 화학식 3a의 화합물에서 정의된 바와 같다.
화학식 6a
Figure pat00061
위의 화학식 6a에서,
R은 H, C1-6 지방족, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R1, o 및 p는 상기 화학식 2a의 화합물 및 화학식 3a의 화합물에서 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 제1 유기 용매는 비양자성 용매이다.
일부 양태에서, 제1 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디메틸설폭사이드로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제1 유기 용매는 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠 및 크실렌으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 제1 유기 용매는 톨루엔이다.
다른 양태에서, 제1 유기 용매는 양자성 용매이다. 일부 양태에서, 제1 유기 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제1 염기는 무기 염기이다.
일부 양태에서, 제1 염기는 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 탄산나트륨, 인산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬으로부터 선택된다.
일부 다른 양태에서, 제1 염기는 탄산칼륨, 탄산세슘 및 인산칼륨으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 제1 염기는 탄산칼륨이다.
일부 양태에서, 전이-금속 촉매는 팔라듐계 촉매이다.
일부 양태에서, 팔라듐계 촉매는 팔라듐(II)아세테이트, Pd(dppf)Cl2, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 팔라듐계 촉매는 Pd(dppf)Cl2이다.
일부 양태에서, 교차 커플링 반응은 약 60℃ 내지 약 100℃에서 수행된다.
다른 양태에서, 교차 커플링 반응은 약 70℃ 내지 약 90℃에서 수행된다. 또 다른 양태에서, 교차 커플링 반응은 약 80℃에서 수행된다.
일부 양태에서, 산화 반응은 과산화물을 사용하여 수행된다.
일부 양태에서, 산화 반응은 우레아-과산화수소, 과초산, 메틸 에틸 케톤 과산화물, 과산화나트륨, 과산화수소, 과산화칼륨, 과산화리튬, 과산화바륨, 과산화칼슘, 과산화스트론튬, 과산화마그네슘, 과산화아연, 과산화카드뮴 및 과산화수은으로부터 선택된 과산화물을 사용하여 수행된다. 일부 양태에서, 산화 반응은 과초산을 사용하여 수행된다.
일부 양태에서, 산화 반응은 무수물의 존재하에 수행된다.
일부 양태에서, 산화 반응은 아세트산 무수물, 프탈산 무수물 및 말레산 무수물로부터 선택된 무수물의 존재하에 수행된다. 일부 양태에서, 산화 반응은 프탈산 무수물의 존재하에 수행된다.
일부 양태에서, 산화 반응은 약 25℃ 내지 약 65℃에서 수행된다.
일부 양태에서, 산화 반응은 약 35℃ 내지 약 55℃에서 수행된다. 또 다른 양태에서, 산화 반응은 약 45℃에서 수행된다.
일부 양태에서, 아미노화 반응은 설포닐 화합물의 존재하에 수행된다.
일부 양태에서, 아미노화 반응은 p-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설폰산 무수물, 메탄설포닐 클로라이드 및 p-톨루엔설폰산 무수물로부터 선택된 설포닐 화합물의 존재하에 수행된다. 일부 양태에서, 아미노화 반응은 메탄설폰산 무수물의 존재하에 수행된다.
일부 양태에서, 아미노화 반응은 상온에서 수행된다.
일부 양태에서, 아미노화 반응에서 사용된 아미노화 시약은 알코올 아민이다.
일부 양태에서, 아미노화 반응에서 사용된 아미노화 시약은 메탄올아민, 에탄올아민, 프로판올아민, 부탄올아민, 펜탄올아민 및 헥산올아민으로부터 선택된 알코올 아민이다. 일부 양태에서, 아미노화 반응에서 사용된 아미노화 시약은 에탄올아민이다.
본 발명은 또한
ic) 화학식 10a의 화합물을 제4 유기 용매 중에서 환원제로 환원시켜 화학식 11a의 화합물을 제조하는 단계:
iic) 제5 유기 용매 중에서 화학식 11a의 화합물을 제1 할로겐화제와 반응시켜 화학식 12a의 화합물을 제조하는 단계,
iiic) 화학식 12a의 화합물을 시안화물과 반응시켜 화학식 13a의 화합물을 제조하는 단계,
ivc) 제3 염기의 존재하에 화학식 13a의 화합물을 화학식 13aa의 화합물과 반응시켜 화학식 14a의 화합물을 제조하는 단계,
vc) 그 다음, 화학식 14a의 화합물을 수산화물 염기 및 제2 산과 반응시켜, X가 OH인 경우 화학식 7a의 화합물인 화학식 15a의 화합물을 형성하는 단계 및
vic) 제6 유기 용매 중에서 화학식 15a의 화합물을 제2 할로겐화제와 반응시켜, X가 할로겐화물인 경우 화학식 7a의 화합물인 화학식 16a의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는,
화학식 7a의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 7a
Figure pat00062
위의 화학식 7a에서,
A는 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 환이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2 및 -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
X는 할로겐화물 또는 OH이다.
화학식 10a
Figure pat00063

위의 화학식 10a에서,
A는 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 환이고;
R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2 및 -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
m은 0 내지 3의 정수이다.
화학식 11a
Figure pat00064
위의 화학식 11a에서,
환 A, R1 및 m은 상기 화학식 10a의 화합물에서 정의된 바와 같다.
화학식 12a
Figure pat00065
위의 화학식 12a에서,
환 A, R1 및 m은 상기 화학식 10a의 화합물에서 정의된 바와 같고,
Hal은 할로겐화물이다.
화학식 13a
Figure pat00066
위의 화학식 13a에서,
환 A, R1 및 m은 상기 화학식 10a의 화합물에서 정의된 바와 같다.
화학식 13aa
Figure pat00067
위의 화학식 13aa에서,
Hal은 할로겐화물이고;
q는 0 내지 3의 정수이다.
화학식 14a
Figure pat00068
위의 화학식 14a에서,
r은 1 내지 4의 정수이고;
환 A, R1 및 m은 상기 화학식 10a의 화합물에서 정의된 바와 같다.
화학식 15a
Figure pat00069
위의 화학식 15a에서,
r, 환 A, R1 및 m은 상기 화학식 14a의 화합물에서 정의된 바와 같다.
화학식 16a
Figure pat00070
위의 화학식 16a에서,
Hal은 할로겐화물이고;
r, 환 A, R1 및 m은 상기 화학식 14a의 화합물에서 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 제4 유기 용매는 비양자성 용매이다.
일부 양태에서, 제4 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디메틸설폭사이드로부터 선택된 비양자성 용매이다.
일부 양태에서, 제4 유기 용매는 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠 및 크실렌으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 제4 유기 용매는 톨루엔이다.
일부 양태에서, 환원제는 수소화물이다.
일부 양태에서, 환원제는 수소화나트륨, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물이다. 일부 양태에서, 환원제는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물이다.
일부 양태에서, 환원 반응은 약 5℃ 내지 약 50℃에서 수행된다. 다른 양태에서, 환원 반응은 약 15℃ 내지 약 40℃에서 수행된다.
일부 양태에서, 제5 유기 용매는 비양자성 용매이다.
일부 양태에서, 제5 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디메틸설폭사이드로부터 선택된 비양자성 용매이다.
일부 양태에서, 제5 유기 용매는 아세토니트릴, 톨루엔, 메틸 t-부틸 에테르, 벤젠 및 크실렌으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 제5 유기 용매는 메틸 t-부틸 에테르이다.
일부 양태에서, 제1 할로겐화제는 티오닐 할로겐화물이다. 다른 양태에서, 제1 할로겐화제는 티오닐 클로라이드이다.
일부 양태에서, 화학식 11a의 화합물과 제1 할로겐화제의 반응은 약 10℃ 내지 약 35℃에서 수행된다. 다른 양태에서, 할로겐화 반응은 약 15℃ 내지 약 30℃에서 수행된다.
일부 양태에서, 시안화물은 알칼리 금속 시안화물이다. 다른 양태에서, 시안화물은 시안화나트륨이다.
일부 양태에서, 화합물(19)을 유기 용매 중에 용해시키고 알칼리 금속 시안화물의 슬러리에 가한다. 다른 양태에서, 유기 용매는 DMSO이다.
일부 양태에서, 화학식 12a의 화합물과 시안화물의 반응은 약 10℃ 내지 약 60℃에서 수행된다. 다른 양태에서, 반응은 약 20℃ 내지 약 50℃에서 수행된다. 다른 양태에서, 반응은 약 30℃ 내지 약 40℃에서 수행된다.
일부 양태에서, 단계(ivc)에서 제3 염기는 무기 염기이다.
일부 양태에서, 제3 염기는 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 탄산나트륨, 인산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제3 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 일부 양태에서, 제3 염기는 수산화칼륨이다.
일부 양태에서, 화학식 13aa의 화합물은 디클로로에탄, 디클로로프로판, 디클로로부탄, 디클로로펜탄, 디브로모에탄, 디브로모프로판, 디브로모부탄, 디브로모펜탄, 1-브로모-2-클로로에탄, 1-브로모-3-클로로프로판, 1-브로모-4-클로로부탄 및 1-브로모-5-클로로펜탄으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 화학식 13aa의 화합물은 1-브로모-2-클로로에탄이다.
일부 양태에서, 화학식 13a의 화합물과 화학식 13aa의 화합물의 반응은 약 0℃ 내지 약 90℃에서 수행된다. 일부 양태에서, 반응은 약 60℃ 내지 약 80℃에서 수행된다. 일부 양태에서, 반응은 약 70℃에서 수행된다.
일부 양태에서, 수산화물 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨이다. 다른 양태에서, 수산화물 염기는 수산화나트륨이다.
일부 양태에서, 제2 산은 무기 산이다. 일부 양태에서, 제2 산은 염산, 황산, 질산, 인산 및 붕산으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 제2 산은 염산이다.
일부 양태에서, 화학식 14a의 화합물과 수산화물 염기 및 제2 산의 후속적인 반응은 약 70℃ 내지 약 90℃에서 수행된다. 일부 양태에서, 반응은 약 80℃에서 수행된다.
일부 양태에서, 수산화물 염기에 의한 화학식 14a의 화합물의 처리는 공용매의 존재하에 수행된다. 다른 양태에서, 공용매는 알코올이다. 다른 양태에서, 알코올은 에탄올이다.
일부 양태에서, 수산화물 염기에 의한 화학식 14a의 화합물의 처리 후, 이는 제2 산에 의한 처리 전 분리된다. 다른 양태에서, 이는 화학식 14a의 화합물을 가수분해시키는데 사용된 것과 상이한 염기로서 분리된다. 다른 양태에서, 사용된 상이한 염기는 사이클로헥실암모늄 염을 형성하는 사이클로헥실아민이다.
일부 양태에서, 제6 유기 용매는 비양자성 용매이다.
일부 양태에서, 제6 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디메틸설폭사이드로부터 선택된 비양자성 용매이다.
일부 양태에서, 제6 유기 용매는 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠 및 크실렌으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 제6 유기 용매는 톨루엔이다.
일부 양태에서, 제2 할로겐화제는 티오닐 할로겐화물이다. 일부 양태에서, 제2 할로겐화제는 티오닐 클로라이드이다.
일부 양태에서, 화학식 15a의 화합물과 제2 할로겐화제의 반응은 약 40℃ 내지 약 80℃에서 수행된다. 일부 양태에서, 반응은 약 50℃ 내지 약 70℃에서 수행된다. 일부 양태에서, 반응은 약 70℃에서 수행된다.
본 발명은 또한 화학식 9의 화합물을 적절한 용매에 슬러리화시키고 효과적인 시간량 동안 교반하여 화합물 1을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 9의 화합물로부터 화합물 1의 제조 방법을 제공한다.
화합물 1
Figure pat00071
화학식 9
Figure pat00072
본 발명은 또한 화학식 9의 화합물을 슬러리화시키고, 수성 NaOH를 가하고, 재결정화를 수행하여 화합물 1을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 9의 화합물로부터 화합물 1의 제조 방법을 제공한다.
화합물 1
Figure pat00073
화학식 9
Figure pat00074
일부 양태에서, 재결정화는 농축된 HCl을 가함으로써 달성된다.
일부 양태에서, 적절한 용매는 물 또는 약 50% 메탄올/물 혼합물이다. 일부 양태에서, 적절한 용매는 물이다.
일부 양태에서, 효과적인 시간량은 약 2시간 내지 약 24시간이다. 일부 양태에서, 효과적인 시간량은 약 2시간 내지 약 18시간이다. 일부 양태에서, 효과적인 시간량은 약 2시간 내지 약 12시간이다. 일부 양태에서, 효과적인 시간량은 약 2시간 내지 약 6시간이다.
일부 양태에서, 당해 방법은 화합물 1의 슬러리를 여과하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 화학식 9의 화합물은 하기 화학식 8의 화합물로부터 제조되고, 상기 방법은 물, 제3 유기 용매 및 제1 산을 포함하는 이상 혼합물 중에서 화학식 8의 화합물을 탈에스테르화시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
화학식 8
Figure pat00075
일부 양태에서, 제3 유기 용매는 비양자성 용매이다. 일부 양태에서, 제3 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디메틸설폭사이드로부터 선택된 비양자성 용매이다. 일부 양태에서, 제3 유기 용매는 아세토니트릴이다.
일부 양태에서, 제1 산은 무기 산이다. 일부 양태에서, 제1 산은 염산, 황산, 질산, 인산 및 붕산으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 제1 산은 염산이다.
일부 양태에서, 탈에스테르화 반응은 약 20℃ 내지 약 60℃에서 수행된다. 일부 양태에서, 탈에스테르화 반응은 약 30℃ 내지 약 50℃에서 수행된다. 일부 양태에서, 탈에스테르화 반응은 약 40℃에서 수행된다.
일부 양태에서, 화학식 8의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물 및 화학식 7의 화합물로부터 제조되고, 상기 방법은 제2 유기 용매 중에서 제2 염기의 존재하에 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
화학식 6
Figure pat00076
화학식 7
Figure pat00077
화학식 8
Figure pat00078
일부 양태에서, 제2 유기 용매는 비양자성 용매이다. 일부 양태에서, 제2 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 디메틸설폭사이드로부터 선택된 비양자성 용매이다. 일부 양태에서, 제2 유기 용매는 톨루엔이다.
일부 양태에서, 제2 염기는 유기 염기이다. 일부 양태에서, 제2 염기는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 메틸아민, 디에틸아민, 트리프로필아민, 에틸메틸아민, 디에틸메틸아민 및 피리딘으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 제2 염기는 트리에틸아민이다.
일부 양태에서, 당해 방법은 촉매적 아민의 존재하에 수행된다. 일부 양태에서, 촉매적 아민은 디메틸아미노피리딘이다.
일부 양태에서, 화학식 6의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물로부터 제조되고, 상기 방법은 화학식 4의 화합물을 산화시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계 및 아민 그룹을 화학식 5의 화합물 상의 피리딜 잔기의 6 위치에 가하는 화학식 5의 화합물의 아미노화로 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
화학식 4
Figure pat00079
화학식 5
Figure pat00080
화학식 6
Figure pat00081
일부 양태에서, 산화 반응은 과산화물을 사용하여 수행된다. 일부 양태에서, 과산화물은 우레아-과산화수소, 과초산, 메틸 에틸 케톤 과산화물, 과산화나트륨, 과산화수소, 과산화칼륨, 과산화리튬, 과산화바륨, 과산화칼슘, 과산화스트론튬, 과산화마그네슘, 과산화아연, 과산화카드뮴 및 과산화수은으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 과산화물은 과초산이다.
일부 양태에서, 산화 반응은 무수물의 존재하에 수행된다. 일부 양태에서, 무수물은 아세트산 무수물, 프탈산 무수물 및 말레산 무수물로부터 선택된다. 일부 양태에서, 무수물은 프탈산 무수물이다.
일부 양태에서, 산화 반응은 약 25℃ 내지 약 65℃에서 수행된다. 일부 양태에서, 산화 반응은 약 35℃ 내지 약 55℃에서 수행된다. 일부 양태에서, 산화 반응은 약 45℃에서 수행된다.
일부 양태에서, 아미노화 반응은 설포닐 화합물의 존재하에 수행된다. 일부 양태에서, 설포닐 화합물은 p-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설폰산 무수물, 메탄설포닐 클로라이드 및 p-톨루엔설폰산 무수물로부터 선택된다. 일부 양태에서, 설포닐 화합물은 메탄설폰산 무수물이다.
일부 양태에서, 아미노화 반응은 상온에서 수행된다.
일부 양태에서, 아미노화 반응에서 사용된 아미노화 시약은 알코올 아민이다. 일부 양태에서, 알코올 아민은 메탄올아민, 에탄올아민, 프로판올아민, 부탄올아민, 펜탄올아민 및 헥산올아민으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 알코올 아민은 에탄올아민이다.
본 발명은 또한 화학식 6b의 화합물을 제공한다.
화학식 6b
Figure pat00082
위의 화학식 6b에서,
R은 H, C1-6 지방족, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R1 및 R2는 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2 및 -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
RJ는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
o는 0 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 5의 정수이고;
일부 양태에서, 본 발명은 R이 H인 화학식 6b의 화합물 및 부수적인 정의에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 R1이 C1-6 지방족이고, o가 1인 화학식 6b의 화합물 및 부수적인 정의에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 R1이 메틸이고, o가 1인 화학식 6b의 화합물 및 부수적인 정의에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 R2가 -CO2RJ이고, p가 1인 화학식 6b의 화합물 및 부수적인 정의에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 R2가 -CO2RJ이고, RJ가 C1-6 지방족이고, p가 1인 화학식 6b의 화합물 및 부수적인 정의에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 다음 화합물에 관한 것이다:
Figure pat00083
일부 양태에서, 화합물 1은 방사성 동위원소를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1은 14C 원자를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 1의 아미드 카보닐 탄소는 14C 원자이다.
화합물 1의 제조 방법
화합물 1은 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 유리 형태이고, 하나의 양태에서, 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 염 형태, 예를 들면, HCl을 적절한 용매에 효과적인 시간량 동안 분산시키거나 용해시킴으로써 제조된다. 또 다른 양태에서, 형태 I은 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트 및 적절한 산, 예를 들면, 포름산으로부터 직접적으로 형성된다. 하나의 양태에서, 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 HCl 염 형태는 출발점이고, 하나의 양태에서, 반응식 1 내지 3에 따라 산 클로라이드 잔기를 아민 잔기와 결합시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 1
산 클로라이드 잔기의 합성
Figure pat00084
반응식 1에서, 카복실산(17)을 적합한 용매(예: 톨루엔) 중에서 환원제로 환원시켜 알코올(18)을 제조한다. 화합물(18)을 적합한 용매(예: 메틸-t-부틸 에테르(MTBE)) 중에서 염소화제로 처리하여 화합물(19)을 제조한다. 시안화물 그룹을 클로라이드로 교체하여 화합물(20)을 수득한다. 화합물(20)을 염기 및 알킬 디할라이드(예: 1-브로모-2-클로로에탄)와 반응시켜 스피로사이클로알칸 화합물(21)을 수득한다. 시안화물 그룹을 가수분해하여 카복실산(22)을 수득하고, 이를 염소화하여 산 할라이드(7)를 수득한다.
하나의 양태에서, 화합물(17)을 시중에서 구입할 수 있다. 하나의 양태에서, 환원제는 알드리히 케미칼스(Aldrich Chemicals)의 제품명 비트리드(Vitride®)로 구입한 톨루엔 중의 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물[또는 NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2] 65중량% 용액이다.
하나의 양태에서, 화합물(18)을 화합물(19)로 전환시키는 염소화제는 티오닐 클로라이드이다. 또 다른 양태에서, 반응 혼합물을 15℃ 내지 25℃의 온도로 유지하면서 티오닐 클로라이드를 화합물(18)에 가한 다음, 추가 1시간 동안 30℃에서 계속 교반한다.
하나의 양태에서, 화합물(20)의 시안화물 그룹은 화합물(19)을 시안화나트륨과 적합한 용매(예: DMSO) 중에서 반응시켜 수득한다. 또 다른 양태에서, 시안화나트륨을 가하는 동안, 반응 혼합물의 온도를 30℃ 내지 40℃로 유지한다.
하나의 양태에서, 화합물(20)을 수산화칼륨 및 알킬 디할라이드와 반응시켜 적합한 용매(예: 물) 중의 스피로사이클릭 화합물(21)을 수득한다. 스피로사이클릭 프로판 환이 반응식 1에 기재되어 있지만, 방법은 적절한 알킬 디할라이드를 선택함으로써 다른 스피로사이클릭 환에 용이하게 적용할 수 있다. 예를 들면, 스피로사이클릭 부탄 환은 화합물(20)을, 예를 들면, 1-브로모-3-클로로프로판과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 혼합된 브로모 및 클로로 디할라이드가 경제적 규모에서 최상으로 작용함이 밝혀졌고, 이는 반응의 열역학이 보다 바람직하기 때문인 것으로 여겨진다.
하나의 양태에서, 화합물(21)을 물 및 염기(예: 수산화나트륨)의 존재하에 적합한 용매(예: 에탄올) 중에서 카복실산 화합물(22)로 가수분해시킨다. 산, 예를 들면, 염산에 의한 후속적인 처리로 화합물(22)을 수득한다. 또 다른 양태에서, 화합물(22)을 디사이클로헥실아민(DCHA)과 반응시킴으로써 후처리하여 DCHA 염을 수득하고, 이를 적합한 용매(예: MTBE)에 혼입시키고, 고체가 용해될 때까지 시트르산과 교반한다. 그 다음, MTBE 층을 물 및 염수로 세척하고, 용매를 헵탄으로 교환한 다음, 여과하여 화합물(22)을 수득한다.
하나의 양태에서, 화합물(22)의 염화를 적합한 용매(예: 톨루엔) 중에서 티오닐 클로라이드로 수행하여 화합물(7)을 수득한다. 하나의 양태에서, 당해 단계는 화합물(7)과 화합물(6)의 커플링을 직접적으로 진행하고, 동일한 반응 용기에서 수행한다.
반응식 1 및 상기 및 본원의 그 외에 기재된 양태에 따른 화합물(7)의 형성에 대한 몇몇 비제한적인 잇점이 있다. 이들 잇점은 경제적 규모로 화합물(7)을 제조하는 경우 보다 명백하고 다음을 포함한다. 화합물(17)을 화합물(18)로 환원시키는 기타 환원제, 예를 들면, 수소화리튬알루미늄 상의 비트리드의 사용은 환원제의 조절되고(관리가능한 발열 반응 및 기체 발생) 안정한 첨가를 허용한다. 특정한 다른 염기, 예를 들면, DMF와 대조적으로, 화합물(18)의 화합물(19)로의 할로겐화 반응에서 촉매로서 DMAP의 사용은 알려진 발암물질인 디메틸카바모일 클로라이드의 형성을 피한다. 유기 용매, 예를 들면, DMSO 중의 시안화물 슬러리에 유기 용매, 예를 들면, DMSO 중의 화합물(19) 용액의 첨가는 발열 반응의 온도를 조절하고, 시안화물 취급을 최소화한다. 화합물(21)을 화합물(22)로 가수분해시 공용매로서 에탄올의 사용은 반응의 샘플링과 모니터링을 쉽게 만들어주는 균질한 반응 혼합물을 야기한다. 초기 가수분해 후 디사이클로헥실암모늄 염으로서 화합물(21)의 정제는 임의의 중간체의 크로마토그래피를 제거한다.
반응식 2
아민 잔기의 합성
Figure pat00085
2-브로모-3-메틸피리딘(화합물(2))을 적합한 용매(예: 톨루엔) 중에서 3-(t-부톡시카보닐)-페닐보론산(화합물(3))과 반응시켜 에스테르인 화합물(4)을 수득한다. 커플링 반응을 전이 금속 촉매, 예를 들면, 팔라듐 촉매로 촉매화시킨다. 적합한 용매(예: 에틸 아세테이트 - 물 혼합물) 중에서 과산화물로 화합물(4)을 산화시켜 화합물(5)을 수득한다. 아미노화제(예: 알코올 아민)로 화합물(5)을 아미노화시켜 화합물(6)을 수득한다.
하나의 양태에서, 팔라듐 촉매는 이좌배위자 페로센 리간드를 포함하는 Pd(dppf)Cl2이다. 또 다른 양태에서, 촉매는 화합물(2)에 0.025 내지 0.005당량으로서 사용된다. 또 다른 양태에서, 촉매는 화합물(2)에 0.020 내지 0.010당량으로만 사용된다. 또 다른 양태에서, 촉매는 화합물(2)에 0.015당량으로만 사용된다.
하나의 양태에서, 화합물(4)의 산화는 우레아-과산화수소 또는 과초산으로 수행한다. 과초산은 보다 경제적으로 수득하는데 바람직하고 분리하고 후처리하기 쉽기 때문에 바람직하다. 하나의 양태에서, 무수물을 반응 혼합물에 나누어 가하여 반응 용기의 온도를 45℃ 미만으로 유지한다. 하나의 양태에서, 무수물은 프탈산 무수물이고, 이를 고체 형태로 가한다. 무수물 첨가가 완료된 후, 혼합물을 45℃로 가열하고, 4시간 동안 교반한 다음, 화합물(5)를 분리한다.
하나의 양태에서, 아민 그룹을 화합물(5)에 가해 적합한 용매(예: 피리딘-아세토니트릴 혼합물) 중의 화합물(6)을 수득한다. 하나의 양태에서, 아미노화는 화합물(5)이 먼저 설폰산 무수물과 반응한 다음 발생한다. 하나의 양태에서, 설폰산 무수물은 아세토니트릴에 용해된 메탄설폰산 무수물이고, 50분 기간 동안 피리딘에 용해된 화합물(5)에 가한다. 또 다른 양태에서, 온도를 첨가 동안 75℃ 미만으로 유지한다. 또 다른 양태에서, 아미노화제는 에탄올아민이다. 또 다른 양태에서, 에탄올아민의 양은 화합물(5)에 비해 10당량이다.
반응식 2 및 상기 및 본원 그 외에 기재된 양태에 따른 화합물(6)의 형성에 대한 몇몇 비제한적인 잇점이 있다. 이들 잇점은 경제적 규모로 화합물(6)을 제조하는 경우 보다 명백하고 다음을 포함한다. 화합물(4)을 형성하는 화합물(2) 및 화합물(3)의 커플링 반응에서 탄산칼륨의 농도 증가는 보론산 동종-커플링의 수준을 감소시킨다. 보론산 동종-커플링의 수준은 또한 N2 하에 가열한 다음, 반응 혼합물에 마지막으로 전이 금속 촉매를 가함으로써 감소시킨다. 수성 MsOH에 의한 화합물(4)의 추출은 크로마토그래피 정제의 필요를 제거한다. 화합물(4)의 화합물(5)로의 전환시 산화제로서 과초산의 사용은 다른 산화제 보다 경제적이고, 보다 관리가능한 부산물을 야기한다. 화합물(5)의 화합물(6)로의 전환시 다른 유사한 시약, 예를 들면, p-톨루엔설포닐 클로라이드 대신에 Ms2O의 사용은 클로로 불순물의 형성을 제거한다. 반응의 완료시 물의 첨가는 반응 혼합물로부터 화합물(6)을 직접적으로 결정화시키고, 이는 수율을 개선하고 분리를 촉진시킨다.
반응식 3
3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 산 염의 형성
Figure pat00086
적합한 용매(예: 톨루엔) 중에서 화합물(7)과 화합물(6)의 산-염기 반응으로 에스테르 화합물(8)을 수득한다. 산(염산이 기재됨)에 의한 화합물(8)의 탈에스테르화로 화합물 1의 전구체인 화합물(9)을 수득한다.
하나의 양태에서, 동일한 반응 용기에서 반응식 1에 기재된 바와 같이 화합물(22)로부터 산 클로라이드 화합물(7)을 제조하고 분리하지 않는다. 또 다른 양태에서, 산-기초 반응을 염기, 예를 들면, 트리에틸아민(TEA) 및 제2 염기, 예를 들면, 디메틸아미노피리딘(DMAP)의 촉매적 양의 존재하에 수행한다. 하나의 양태에서, TEA의 양은 화합물(6)에 대해 3당량이다. 또 다른 양태에서, DMAP의 양은 화합물(6)에 대해 0.02당량이다. 하나의 양태에서, 2시간의 반응 시간 후, 물을 혼합물에 가하고 추가 30분 동안 교반한다. 유기 상을 분리하고, 적합한 용매(예: 아세토니트릴)를 가하고 반응 용매(예: t)를 증류시킴으로써 화합물(9)을 분리한다. 화합물(9)을 여과로 수집한다.
예를 들면, 출발 점으로서 화합물(9)의 사용하여, 화합물(9)을 적절한 용매에 효과적인 시간량 동안 분산시키거나 용해시킴으로써 화합물 1을 고수율로 형성할 수 있다. 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 다른 염 형태는, 예를 들면, 다른 무기 또는 유기 산 형태를 사용할 수 있다. 다른 염 형태는 상응하는 산에 의한 t-부틸 에스테르의 가수분해에 의해 야기된다. 다른 산/염 형태는 질산, 황산, 인산, 보론산, 아세트산, 벤조산, 말론산 등을 포함한다. 화합물(9)은 사용된 용매에 따라 용해성일 수도 아닐 수도 있지만, 용해성의 부족이 화합물 1의 형성을 방해하지는 않는다. 예를 들면, 하나의 양태에서, 심지어 화합물(9)이 물에 난용성임에도 불구하고 적절한 용매는 물 또는 알코올/물 혼합물, 예를 들면, 약 50% 메탄올/물 혼합물일 수 있다. 하나의 양태에서, 적절한 용매는 물이다.
화합물(9)로부터 화합물 1의 형성의 효과적인 시간량은 2 내지 24시간 중 임의의 시간 또는 그 이상일 수 있다. 일반적으로, 24시간 이상은 고수율(~ 98%)을 수득하는데 필요하지 않지만, 특정한 용매는 보다 큰 시간량을 필요로 할 수 있다. 또한 필요한 시간량은 온도에 반비례하는 것으로 인식된다. 즉, 온도가 높을 수록 화합물 1을 형성하는 HCl의 해리의 수행에 필요한 시간을 줄어든다. 용매가 물인 경우, 실온에서 약 24시간 동안 분산액의 교반으로 약 98% 수율로 화합물 1을 수득한다. 화합물(9)의 용액이 제조 목적을 위해 바람직한 경우, 상승된 온도 및 유기 용매가 사용될 수 있다. 용액을 효과적인 시간량 동안 상승된 온도에서 교반한 다음, 냉각에 의한 재결정화로 화합물 1의 실질적으로 순수한 형태를 수득한다. 하나의 양태에서, 실질적으로 순수함이란 순도 90% 초과를 나타낸다. 또 다른 양태에서, 실질적으로 순수함이란 순도 95% 초과를 나타낸다. 또 다른 양태에서, 실질적으로 순수함이란 순도 98% 초과를 나타낸다. 또 다른 양태에서, 실질적으로 순수함이란 순도 99% 초과를 나타낸다. 선택된 온도는 부분적으로 사용된 용매에 따라 좌우되고, 당해 분야의 숙련가의 능력 내에서 잘 결정된다. 하나의 양태에서, 온도는 실온 내지 80℃이다. 또 다른 양태에서, 온도는 실온 내지 40℃이다. 또 다른 양태에서, 온도는 40℃ 내지 60℃이다. 또 다른 양태에서, 온도는 60℃ 내지 80℃이다.
일부 양태에서, 화합물 1은 유기 용매로부터 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다. 유기 용매의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 톨루엔, 큐멘, 아니솔, 1-부탄올, 이소프로필아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤 또는 1-프로판올/물(다양한 비율)을 포함한다. 온도는 상기 기재된 바와 같이 사용될 수 있다. 예를 들면, 하나의 양태에서, 화합물 1은 완전히 용해될 때까지 75℃에서 1-부탄올에 용해된다. 용액을 0.2℃/분 속도로 10℃로 냉각시켜 화합물 1의 결정을 수득하고, 이를 여과로 분리할 수 있다.
반응식 3 및 상기 및 본원 그 외에 기재된 양태에 따른 화합물(9)의 형성에 대한 몇몇 비제한적인 잇점이 있다. 이들 잇점은 경제적 규모로 화합물(9)을 제조하는 경우 보다 명백하고 다음을 포함한다. 화합물(7)을 화합물(6)과 반응시킨 다음, 화합물(8)의 재결정화는 크로마토그래피 정제를 제거한다. 또 다른 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 농축에 의한 탈보호화와 비교하여 화합물(8)을 산으로 처리한 다음, 화합물(9)의 직접적인 결정화 및 목적하는 산, 예를 들면, HCl과의 교환은 단계를 제거하고 수율을 개선시킨다.
일부 양태에서, 화합물 1은 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 방사성 동위원소는 14C이다. 일부 양태에서, 화합물 1의 아미드 카보닐 탄소는 14C이다. 14C는 반응식 4에 기재된 바와 같이 화합물(19)을 방사성 표시된 시안화물과 반응시킴으로써 당해 위치로 도입된다.
반응식 4
화합물 1로의 방사성 동위원소 도입
Figure pat00087
하나의 양태에서, 화합물(23)의 방사성 표시된 시안화물 그룹은 적합한 용매(예: DMSO) 중에서 화합물(19)을 방사성 표시된 시안화나트륨과 반응시킴으로써 야기된다. 또 다른 양태에서, 시안화나트륨이 가해지는 동안 반응 혼합물의 온도는 30℃ 내지 40℃로 유지된다. 그 다음, 화합물(23)을 반응식 1 내지 3에 따라 추가로 반응시켜 방사성 표시된 화합물 1을 제조할 수 있다.
화합물 1의 확인
화합물 1은 본원에서 X선 분말 회절, 시차 주사 열량계(DSC), 열중량 분석(TGA) 및 1HNMR 분광학에 의해 확인된 바와 같은 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 실질적인 유리 형태인 형태 I로서 존재한다.
하나의 양태에서, 화합물 1은 Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X선 분말 회절에서 15.2 내지 15.6도, 16.1 내지 16.5도, 및 14.3 내지 14.7도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 화합물 1은 15.4, 16.3 및 14.5도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 화합물 1은 추가로 14.6 내지 15.0도에서의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 화합물 1은 추가로 14.8도에서의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 화합물 1은 추가로 17.6 내지 18.0도에서의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 화합물 1은 추가로 17.8도에서의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 화합물 1은 추가로 16.4 내지 16.8도에서의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 화합물 1은 추가로 16.4 내지 16.8도에서의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 화합물 1은 추가로 16.6도에서의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 화합물 1은 추가로 7.6 내지 8.0도에서의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 화합물 1은 추가로 7.8도에서의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 화합물 1은 추가로 25.8 내지 26.2도에서의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 화합물 1은 추가로 26.0도에서의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 화합물 1은 추가로 21.4 내지 21.8도에서의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 화합물 1은 추가로 21.6도에서의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 화합물 1은 추가로 23.1 내지 23.5도에서의 피크를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 화합물 1은 추가로 23.3도에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 양태에서, 화합물 1은 도 1의 회절 패턴과 실질적으로 유사한 회절 패턴을 특징으로 한다.
일부 양태에서, 화합물 1은 도 2의 회절 패턴과 실질적으로 유사한 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 화합물 1은 단사결정계, P21/n 공간 그룹 및 다음 단위 격자 치수를 갖는다: a = 4.9626(7)Å; b = 12.2994(18)Å; c = 33.075(4)Å; α = 90°; β = 93.938(9)°; 및 γ = 90°.
또 다른 양태에서, 화합물 1은 도 4에 나타낸 DSC 기록을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 화합물 1은 도 8 내지 10에 나타낸 화합물 1의 1HNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
본원에 기재된 본 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있기 위하여, 하기 실시예를 기재한다. 이들 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이고 임의의 방식으로 본 발명을 제한함으로써 해석되지 않음이 이해되어야 한다.
실시예
방법 및 물질
시차 주사 열량계(DSC)
화합물 1의 시차 주사 열량계(DSC) 데이타는 DSC Q1OO V9.6 빌드(Build) 290(TA Instruments, New Castle, DE)를 사용하여 수집하였다. 온도는 인듐으로 교정하고, 열용량은 사파이어로 교정하였다. 3 내지 6mg의 샘플은 1 핀홀을 갖는 뚜껑을 사용하여 크림핑(crimping)된 알루미늄 팬으로 중량 측정하였다. 1.0℃/분의 가열 속도로 질소 기체 퍼징 50㎖/분으로 25℃에서 350℃로 샘플을 스캐닝하였다. 써멀 어드밴티지 큐 시리즈(Thermal Advantage Q SeriesTM) 버젼 2.2.0.248 소프트웨어로 데이타를 수집하고 유니버셜 애널리시스(Universal Analysis) 소프트웨어 버젼 4.1D(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 보고된 수치는 단일 분석을 나타낸다.
XRPD(X선 분말 회절)
형태 1의 X선 회절(XRD) 데이타를 HI-STAR 2-차원 검출기 및 편평한 흑연 단색화장치가 있는 브루커 D8 디스커버(Bruker D8 DISCOVER) 분말 회절계 상에 수집하였다. Kα 방사선이 있는 Cu 밀봉된 튜브를 40kV, 35mA에서 사용하였다. 샘플을 25℃에서 제로-배경(zero-background) 규소 웨이퍼 상에 놓았다. 각각의 샘플에 있어서, 각각 2개의 상이한 θ2 각도: 8° 및 26°에서 2개의 데이타 프레임을 각각 120초에서 수집하였다. GADDS 소프트웨어로 데이타를 통합하고 디프락트플러스에바(DIFFRACTplusEVA) 소프트웨어로 병합하였다. 보고된 피크 위치에 대한 불확실성은 ± 0.2도이다.
비트리드(나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물[또는 NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2], 톨루엔 중의 65중량% 용액)은 알드리히 케미칼스(Aldrich Chemicals)로부터 구입하였다.
2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-카복실산은 살티고(Saltigo)(란섹스 코포레이션(Lanxess Corporation)의 계열사)로부터 구입하였다.
본원에서 화합물의 명칭이 화합물의 구조를 정확하게 설명하지 않을 수 있는 경우, 어디에서나 구조는 명칭을 대신하고 결정한다.
3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산·HCl의 합성
산 클로라이드 잔기
(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-메탄올(화합물(18))의 합성
Figure pat00088
시중에서 구입할 수 있는 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-카복실산(1.0당량)을 톨루엔(10용적)에 슬러리화한다. 온도를 15 내지 25℃로 유지하는 속도로 첨가 깔대기를 통해 비트리드(2당량)를 가한다. 첨가 마지막에 온도는 2시간 동안 40℃로 증가하고, 그 다음, 온도를 40 내지 50℃로 유지하면서 첨가 깔대기를 통해 10%(w/w) 수성 NaOH(4.0당량)를 조심스럽게 가한다. 추가 30분 동안 교반한 다음, 40℃에서 층이 분리되도록 한다. 유기 상을 20℃로 냉각한 다음, 물(2 x 1.5용적)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 화합물(18)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용한다.
5-클로로메틸-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔(화합물(19))의 합성
Figure pat00089
화합물(18)(1.0당량)을 MTBE(5용적)에 용해시킨다. 촉매적 양의 DMAP(1mol%)를 가하고, SOCl2(1.2당량)를 첨가 깔대기를 통해 가한다. 반응기의 온도를 15 내지 25℃로 유지하는 속도로 SOCl2를 가한다. 온도는 1시간 동안 30℃로 상승하고, 그 다음, 20℃로 냉각한 다음, 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 물(4용적)을 첨가 깔대기를 통해 가한다. 추가 30분 동안 교반한 다음, 층이 분리되도록 한다. 유기 층을 교반하고, 10%(w/v) 수성 NaOH(4.4용적)를 가한다. 15 내지 20분 동안 교반한 다음, 층이 분리되도록 한다. 그 다음, 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 화합물(19)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용한다.
(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-아세토니트릴(화합물(20))의 합성
Figure pat00090
온도를 30 내지 40℃로 유지하면서 DMSO(1.25용적) 중의 화합물(19)(1당량) 용액을 DMSO(3용적) 중의 NaCN(1.4당량) 슬러리에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 물(6용적)을 가한 후, MTBE(4용적)를 가한다. 30분 동안 교반한 다음, 층을 분리한다. 수성 층을 MTBE(1.8용적)로 추출한다. 합한 유기 층을 물(1.8용적)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 화합물(20)(95%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용한다.
(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카보니트릴(화합물(21))의 합성
Figure pat00091
화합물(20)(1.0당량), 50중량% 수성 KOH(5.0당량) 1-브로모-2-클로로에탄(1.5당량) 및 Oct4NBr(0.02당량)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각하고, MTBE 및 물로 후처리한다. 유기 상을 물 및 염수로 세척한 다음, 용매를 제거하여 화합물(21)을 수득한다.
1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카복실산(화합물(22))의 합성
Figure pat00092
화합물(21)을 80℃에서 밤새 에탄올(5용적) 중의 6M NaOH(8당량)을 사용하여 가수분해한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에탄올을 진공하에 증발시킨다. 잔여물을 물 및 MTBE로 혼입하고, 1M HCl를 가하고, 층을 분리한다. 그 다음, MTBE 층을 디사이클로헥실아민(0.97당량)으로 처리한다. 슬러리를 0℃으로 냉각하고, 여과하고, 헵탄으로 세척하여 상응하는 DCHA 염을 수득한다. 염을 MTBE 및 10% 시트르산으로 혼입하고, 모든 고체가 용해될 때까지 교반한다. 층을 분리하고, MTBE 층을 물 및 염수로 세척한다. 용매를 헵탄으로 교환한 다음, 밤새 50℃에서 진공 오븐에서 건조한 다음, 여과하여 화합물(22)을 수득한다.
1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카보닐 클로라이드(화합물(7))의 합성
Figure pat00093
화합물(22)(1.2당량)을 톨루엔(2.5용적)에 슬러리화시키고, 혼합물을 60℃로 가열한다. SOCl2(1.4당량)를 첨가 깔대기를 통해 가한다. 30분 후, 톨루엔 및 SOCl2를 반응 혼합물로부터 증류시킨다. 추가의 톨루엔(2.5용적)을 가하고, 다시 증류시킨다.
14C-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-아세토니트릴(화합물(23))의 합성
Figure pat00094
온도를 30 내지 40℃로 유지하면서 DMSO(1.25용적) 중의 화합물(19)(1당량) 용액을 DMSO(3용적) 중의 Na14CN(1.4당량) 슬러리에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 물(6용적)을 가한 다음, MTBE(4용적)를 가한다. 30분 동안 교반한 다음, 층을 분리한다. 수성 층을 MTBE(1.8용적)로 추출한다. 합한 유기 층을 물(1.8용적)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 조 화합물(23)을 수득한 다음, 크로마토그래피로 정제한다.
14C-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카보니트릴(화합물(24))의 합성
Figure pat00095
THF(3용적) 중의 화합물(23)(1.0당량) 및 1,2-디브로모에탄(1.8당량) 혼합물을 외부 냉각장치를 통해 -10℃로 냉각시킨다. THF(2.5당량) 중의 1M LHMDS를 첨가 깔대기를 통해 반응기 내 온도를 10℃ 아래로 유지하는 속도로 가한다. 첨가 완료 1시간 후, 반응기 내 온도를 20℃ 아래로 유지하면서 20% w/v 수성 시트르산(13용적)을 첨가 깔대기를 통해 가한다. 외부 냉각장치를 끄고, 30분 동안 교반한 다음, 층을 분리한다. 유기 층을 여과하고, 농축시켜 조 화합물(24)을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제한다.
14C-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카복실산(화합물(25))의 합성
Figure pat00096
에탄올(5용적) 중의 6M NaOH(8당량)를 사용하여 화합물(24)을 80℃에서 밤새 가수분해한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 진공하에 증발시킨다. 잔여물을 물 및 MTBE에 혼입시킨다. 1M HCl을 혼합물에 가하고, 유기 층을 여과하고, 농축시켜 화합물(25)을 수득한다.
14C-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카보닐 클로라이드(화합물(26))의 합성
Figure pat00097
CH2Cl2 중의 화합물(25), 4-디메틸아미노피리딘 및 티오닐 클로라이드(SOCl2) 혼합물을 교반하여 화합물(26)을 제조하고, 이를 분리없이 화합물(6)과 추가로 반응시킬 수 있다.
아민 잔기
3급-부틸-3-(3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트(화합물(4))의 합성
Figure pat00098
2-브로모-3-메틸피리딘(1.0당량)을 톨루엔(12용적)에 용해시킨다. K2CO3(4.8당량)을 가한 다음, 물(3.5용적)을 가하고, 혼합물을 N2 스트림하에 1시간 동안 65℃에서 가열한다. 그 다음, 3-(t-부톡시카보닐)페닐보론산(1.05당량) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.015당량)를 가하고, 혼합물을 80℃로 가열한다. 2시간 후, 가열을 중지하고, 물을 가하고(3.5용적), 층이 분리되도록 한다. 그 다음, 유기 상을 물(3.5용적)로 세척하고, 10% 수성 메탄설폰산(2당량 MsOH, 7.7용적)으로 추출한다. 수성 상을 50% 수성 NaOH(2당량)로 염기성으로 만들고, EtOAc(8용적)로 추출한다. 유기 층을 농축하여 조 화합물(4)(82%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용한다.
2-(3-(3급-부톡시카보닐)페닐)-3-메틸피리딘-1-옥사이드(화합물(5))의 합성
Figure pat00099
화합물(4)(1.0당량)을 EtOAc(6용적)에 용해시킨다. 물(0.3용적)을 가한 다음, 우레아-과산화수소(3당량)를 가한다. 반응기의 온도를 45℃ 아래로 유지하면서 프탈산 무수물(3당량)을 부분으로 나누어 고체로서 가한다. 프탈산 무수물 첨가가 완료된 다음, 혼합물을 45℃로 가열한다. 추가 4시간 동안 교반한 다음, 가열을 중지한다. 10% w/w 수성 Na2SO3(1.5당량)을 첨가 깔대기를 통해 가한다. Na2SO3 첨가가 완료된 다음, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고, 층을 분리한다. 유기 층을 교반하고, 10% w/w 수성 Na2SO3(2당량)을 가한다. 30분 동안 교반한 다음, 층이 분리되도록 한다. 유기 상을 13% w/v 수성 NaCl로 세척한다. 그 다음, 유기 상을 여과하고, 농축하여 조 화합물(5)(95%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용한다.
3급-부틸-3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트(화합물(6))의 합성
Figure pat00100
MeCN(8용적) 중의 화합물(5)(1당량) 및 피리딘(4당량) 용액을 70℃로 가열한다. 온도를 75℃ 보다 낮게 유지하면서 MeCN(2용적) 중의 메탄설폰산 무수물(1.5당량) 용액을 50분 동안 첨가 깔대기를 통해 가한다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 추가 0.5시간 동안 교반한다. 그 다음, 혼합물을 상온으로 냉각시킨다. 에탄올아민(10당량)을 첨가 깔대기를 통해 가한다. 2시간 동안 교반한 다음, 물(6용적)을 가하고, 혼합물을 10℃로 냉각한다. NLT 3시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과로 수집하고, 물(3용적), 2:1 MeCN/물(3용적) 및 MeCN(2 x 1.5용적)으로 세척한다. 고체를 약한 N2 배출하에 50℃의 진공 오븐에서 일정한 중량(< 1% 차이)으로 건조시켜 화합물(6)을 적황색 고체로서 수득한다(53% 수율).
3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트(화합물(8))의 합성
Figure pat00101
화합물(7)을 톨루엔(산 클로라이드를 기준으로 2.5용적)에 용해시키고 첨가 깔대기를 통해 톨루엔(화합물(6)을 기준으로 4 용적) 중의 화합물(6)(1당량), 디메틸아미노피리딘(DMAP, 0.02당량) 및 트리에틸아민(3.0당량) 혼합물에 가한다. 2시간 후, 물(화합물(6)을 기준으로 4용적)을 반응 혼합물에 가한다. 30분 동안 교반한 다음, 층을 분리한다. 그 다음, 유기 상을 여과하고, 농축하여 화합물(8)의 진한 오일을 수득한다(정량적 조 수율). MeCN(조 생성물을 기준으로 3용적)을 가하고, 결정이 발생할 때까지 증류한다. 물(조 생성물을 기준으로 2용적)을 가하고, 혼합물 2시간 동안 교반한다. 고체를 여과로 수집하고, 1:1(용적) MeCN/물(조 생성물을 기준으로 2 x 1용적)로 세척하고, 진공하에 필터 상에서 부분적으로 건조시킨다. 고체를 약한 N2 배출하에 60℃의 진공 오븐에서 일정한 중량(< 1% 차이)으로 건조시켜 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트를 갈색 고체로서 수득한다.
3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산·HCl 염(화합물(9))의 합성
Figure pat00102
MeCN(3.0용적) 중의 화합물(8)(1.0당량) 슬러리에 물(0.83용적)을 가한 다음, 농축된 수성 HCl(0.83용적)을 가한다. 혼합물을 45 ± 5℃로 가열한다. 24 내지 48시간 동안 교반한 다음, 반응을 완료시키고, 혼합물이 상온으로 냉각되도록 한다. 물(1.33용적)을 가하고, 혼합물을 교반한다. 고체를 여과로 수집하고, 물(2 x 0.3용적)로 세척하고, 진공하에 필터 상에서 부분적으로 건조시킨다. 고체를 약한 N2 배출하에 60℃의 진공 오븐에서 일정한 중량(< 1% 차이)으로 건조시켜 화합물(9)을 회색 고체로서 수득한다.
3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산(화합물 1)의 합성
Figure pat00103
물(10용적) 중의 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산·HCl(1당량) 슬러리를 상온에서 교반한다. 24시간 동안 교반한 다음, 샘플을 수집한다. 샘플을 여과하고, 고체를 물(2 x)로 세척한다. 고체 샘플을 DSC 분석한다. DSC 분석이 화합물 1로의 완전한 전환을 나타낼 때, 고체를 여과로 수집하고, 물(2 x 1.0용적)로 세척하고, 진공하에 필터 상에서 부분적으로 건조시킨다. 고체를 약한 N2 배출하에 60℃의 진공 오븐에서 일정한 중량(< 1% 차이)으로 건조시켜 화합물 1을 회색 고체로서 수득한다(98% 수율).
물 및 염기를 사용하는 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산(화합물 1)의 합성
Figure pat00104
상온에서 교반한 물(10용적) 중의 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산·HCl(1당량)의 슬러리에 50% w/w 수성 NaOH(2.5당량)를 가한다. 혼합물을 NLT 15분 동안 또는 균질한 용액이 될 때까지 교반한다. 농축 HCl(4당량)을 가하여 화합물 1을 결정화시킨다. t-부틸벤조에이트 에스테르의 수준을 감소시켜야 할 필요가 있는 경우, 혼합물을 60℃ 또는 90℃로 가열한다. HPLC 분석이 NMT 0.8%(AUC) t-부틸벤조에이트 에스테르를 나타낼 때까지 혼합물을 가열한다. 그 다음, 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고(3 x 3.4용적), 진공하에 필터 상에서 부분적으로 건조시킨다. 고체를 약한 N2 배출하에 60℃의 진공 오븐에서 일정한 중량(< 1% 차이)으로 건조시켜 화합물 1을 회색 고체로서 수득한다(97% 수율).
벤조에이트로부터 직접적인 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산(화합물 1)의 합성
Figure pat00105
포름산(3.0용적) 중의 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트(1.0당량) 용액을 70 ± 10℃로 가열한다. 반응을 반응이 완료될 때까지(NMT 1.0% AUC 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트) 계속 반응시키거나 NMT 8시간 동안 가열한다. 혼합물이 상온으로 냉각되도록 한다. 용액을 50℃로 가열한 물(6용적)에 가하고, 혼합물을 교반한다. 그 다음, 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트의 수준이 NMT 0.8%(AUC)가 될 때까지 혼합물을 70 ± 10℃로 가열한다. 고체를 여과로 수집하고, 물(2 x 3용적)로 세척하고, 진공하에 필터 상에서 부분적으로 건조시킨다. 고체를 약한 N2 배출하에 60℃의 진공 오븐에서 일정한 중량(< 1% 차이)으로 건조시켜 화합물 1을 회색 고체로서 수득한다.
형태 I의 화합물 1의 단결정 구조로부터 산출된 X선 회절 패턴을 도 1에 나타낸다. 도 1에 대해 산출된 피크를 표 1에 열거한다.
표 1
Figure pat00106
형태 I의 화합물 1의 실질적인 X선 분말 회절 패턴을 도 2에 나타낸다. 도 2에 대한 실질적인 피크를 표 2에 열거한다.
표 2
Figure pat00107
형태 I의 화합물 1의 단결정 구조로부터 산출된 X선 회절 패턴과 형태 I의 화합물 1의 실질적인 X선 분말 회절 패턴의 오버레이를 도 3에 나타낸다. 오버레이는 산출된 피크 위치와 실질적인 피크 위치 간의 우수한 일치를 보여주고, 차이는 겨우 약 0.15도이다.
형태 I의 화합물 1의 DSC 기록을 도 4에 나타낸다. 형태 I의 화합물 1에 대한 용융은 약 204℃에서 발생한다.
단결정 X선 분석을 기초로 한 형태 I의 화합물 1의 형태적 사진을 도 5 내지 8에 나타낸다. 도 6 내지 8은 이량체의 카복실산 그룹과 결정에서 발생한 결과적인 스태킹된 구조 사이의 수소 결합을 보여준다. 결정 구조는 분자의 조밀한 팩킹을 드러낸다. 형태 I의 화합물 1은 다음 단위 세포 크기를 갖는 단사정계, P21/n이다: a = 4.9626(7)Å, b = 12.299(2)Å, c = 33.075(4)Å, β = 93.938(9)°, V = 2014.0Å3, Z = 4. 구조 데이타로부터 산출된 형태 I의 화합물 1의 밀도는 100K에서 1.492g/cm3이다.
화합물 1의 1HNMR 스펙트럼은 도 9 내지 11에 나타낸다(도 9 및 10은 0.5 메틸 셀룰로스-폴리소르베이트 80 현탁액 중의 형태 I의 화합물 1 50mg/㎖를 나타내고, 도 11은 HCl 염으로서 화합물 1을 나타낸다).
하기 도 3은 화합물 1에 대한 추가의 분석 데이타를 나타낸다.
표 3
Figure pat00108

Claims (18)

  1. ic) 화학식 10a의 화합물을 제4 유기 용매 중에서 환원제로 환원시켜 화학식 11a의 화합물을 제조하는 단계:
    iic) 제5 유기 용매 중에서 화학식 11a의 화합물을 제1 할로겐화제와 반응시켜 화학식 12a의 화합물을 제조하는 단계,
    iiic) 화학식 12a의 화합물을 시안화물과 반응시켜 화학식 13a의 화합물을 제조하는 단계,
    ivc) 제3 염기의 존재하에 화학식 13a의 화합물을 화학식 13aa의 화합물과 반응시켜 화학식 14a의 화합물을 제조하는 단계,
    vc) 그 다음, 화학식 14a의 화합물을 수산화물 염기 및 제2 산과 반응시켜, X가 OH인 경우 화학식 7a의 화합물인 화학식 15a의 화합물을 형성하는 단계 및
    vic) 제6 유기 용매 중에서 화학식 15a의 화합물을 제2 할로겐화제와 반응시켜, X가 할로겐화물인 경우 화학식 7a의 화합물인 화학식 16a의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는,
    화학식 7a의 화합물의 제조 방법.
    화학식 7a
    Figure pat00109

    위의 화학식 7a에서,
    A는 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 환이고;
    R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2 및 -COCORJ로부터 선택되고;
    RJ는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    X는 할로겐화물 또는 OH이다.
    화학식 10a
    Figure pat00110

    위의 화학식 10a에서,
    A는 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 환이고;
    R1은 -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, 할로겐, -CN, -C1-4할로알킬, -C1-4할로알콕시, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2 및 -COCORJ로부터 독립적으로 선택되고;
    RJ는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
    m은 0 내지 3의 정수이다.
    화학식 11a
    Figure pat00111

    위의 화학식 11a에서,
    환 A, R1 및 m은 상기 화학식 10a의 화합물에서 정의된 바와 같다.
    화학식 12a
    Figure pat00112

    위의 화학식 12a에서,
    환 A, R1 및 m은 상기 화학식 10a의 화합물에서 정의된 바와 같고,
    Hal은 할로겐화물이다.
    화학식 13a
    Figure pat00113

    위의 화학식 13a에서,
    환 A, R1 및 m은 상기 화학식 10a의 화합물에서 정의된 바와 같다.
    화학식 13aa
    Figure pat00114

    위의 화학식 13aa에서,
    Hal은 할로겐화물이고;
    q는 0 내지 3의 정수이다.
    화학식 14a
    Figure pat00115

    위의 화학식 14a에서,
    r은 1 내지 4의 정수이고;
    환 A, R1 및 m은 상기 화학식 10a의 화합물에서 정의된 바와 같다.
    화학식 15a
    Figure pat00116

    위의 화학식 15a에서,
    r, 환 A, R1 및 m은 상기 화학식 14a의 화합물에서 정의된 바와 같다.
    화학식 16a
    Figure pat00117

    위의 화학식 16a에서,
    Hal은 할로겐화물이고;
    r, 환 A, R1 및 m은 상기 화학식 14a의 화합물에서 정의된 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제4 유기 용매가 톨루엔인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 환원제가 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 환원 반응이 15℃ 내지 40℃에서 수행되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제5 유기 용매가 메틸 t-부틸 에테르인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제1 할로겐화제가 티오닐 클로라이드인, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 11a의 화합물과 제1 할로겐화제의 상기 반응이 15℃ 내지 30℃에서 수행되는, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 시안화물이 시안화나트륨인, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 12a의 화합물과 시안화물의 상기 반응이 30℃ 내지 40℃에서 수행되는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제3 염기가 수산화칼륨인, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화학식 13aa의 화합물이 1-브로모-2-클로로에탄인, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 13a의 화합물과 화학식 13aa의 화합물의 상기 반응이 50℃ 내지 90℃에서 수행되는, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 수산화물 염기가 수산화나트륨인, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 제2 산이 염산인, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 14a의 화합물과 수산화물 염기 및 제2 산과의 후속적인 상기 반응이 70℃ 내지 90℃에서 수행되는, 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 제6 유기 용매가 톨루엔인, 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 제2 할로겐화제가 티오닐 클로라이드인, 방법.
  18. 제1항에 있어서, 화학식 15a의 화합물과 제2 할로겐화제의 상기 반응이 40℃ 내지 80℃에서 수행되는, 방법.
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