CN102438578A - 药片生产模块和用于连续生产药片的方法 - Google Patents

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Abstract

包含模块(1)包括用于活性药用成分(API)的入口和用于赋形剂的入口。所述入口与至少一个混合单元(41，46)流体连通，药片压制装置(6)的出口5与用于药片的可释放排出口流体连通。包括API和赋形剂的材料流在混合单元中被混合。在操作期间，用药片压制装置上游的一个或多个分析传感器测量材料流的包含物的参数。响应于药片压制装置上游所测量的参数，控制药片压制装置的速度。在药片压制装置(6)的出口处排出完成药片。

Description

药片生产模块和用于连续生产药片的方法
技术领域
本发明涉及一种用于生产药片的模块。所述模块包括：用于活性药用成分(API，active pharmaceutical ingredient)的至少一个入口；用于赋形剂的至少一个入口；至少一个混合单元；至少一个分析传感器；药片压制装置；以及用于药片的至少一个出口。此外，本发明涉及一种用于连续生产药片的方法。
背景技术
在制药工业中，越来越希望提供高质量的产品。通过使得能够在每一步骤之前和之后获得分析结果、以允许每个单元操作装置基于这些结果被控制，包括能够进行并行分析或在线分析的探头或传感器的生产线的生产作业能够提供提高的产品质量和生产效率。此外，给予销售授权的管理机构希望具有对工艺再现性和安全的更严格的要求。最近关于制药工艺应该如何设计和实施的想法已经被美国的食品和药品管理局(FDA)公式化为一套指导原则。食品和药品管理局使用术语“工艺分析技术”(PAT)，在他们的关于PAT的工业指南中(日期为2004年9月)，规定“以确保最终产品质量为目的，在及时地测量(即，在工艺过程中)原料和工艺过程中材料的重要质量和性能属性以及各个工艺的过程中，行销商将PAT作为用于设计、分析和控制制造的系统。注意以下一点是重要的：即，在PAT中术语‘分析’应该宽泛地视为包括以集成的方式实施的化学、物理、微生物、数学和风险分析。PAT的目的在于，提高对制造工艺过程的理解和控制，这与我们当前的药品质量系统一致：质量不能在产品中进行测试，而应该是在设计中保证的或者应该通过设计完成。结果，在该指南中描述的工具和原理应该被用于提高对工艺过程的理解，而且还能够用于满足使制造工艺有效和控制制造工艺的规章要求。”在US2005/0137735中给出了便于自动生产的虚拟平台的一个例子，其中提出了一种用于在工艺设计中提供信息和处理信息流的方案。
除了提高生产效率，普遍希望提供对于环境是安全的、并且减小对工艺过程的操作者施加的风险的工艺过程。尤其地，在由粉末形状的各种赋形剂和活性药用成分制造药片的工艺过程中，可能需要操作者穿戴防护性呼吸装置或者其他的个人防护性装置，诸如手套或者衣裤相连的工作服，以防止过度地暴露在API和赋形剂下。在WO03/020499(Courtoy)中，减少了周围环境被污染的风险以及减轻了在压片工艺过程中操作者在制药产品中的暴露，其中描述了一种旋转药片压制装置。
然而，WO03/020499没有考虑如在FDA的PAT指南中所描述的提供更好的工艺过程控制。
到目前为止，在制药领域中使用的典型的制造工艺过程是分批的(间隙的)。分批制造工艺(即，间隙制造工艺)具有很多优点，并且在许多方面提供满意的结果。然而，由于用于监测和控制的PAT标准在具体的制药制造工艺中日益扩展的应用，以及由于通过设计对质量的要求普遍增加，通过分批工艺对质量的监测和控制水平通常是不够的，这是因为设置是固定的这一事实。此外，需要相对大的缓冲容积，从而产生材料流的不想要的回混以及所制造的产品的跟踪能力。结果，制造商和消费者的兴趣点转移至连续的工艺过程，其中的设置可以变化并且允许所述设置在设计空间中变化。为了通过分批工艺实现更多的生产输出，将需要更大的设备、更大的缓冲容积、以及不同的工艺设置，以获得相同的输出。这已知是按比例放大的问题。通过连续的工艺过程实现更多的输出只需要更长的运行，并且具有保持相同的设置的能力。连续工艺过程的其他优点包括提供实时释放的能力，所述连续工艺过程的内在的优点是：库存产品量少、质量测试少、面向市场的时间较快、所使用的成本较少，等等。此外，越来越希望加工设备具有更强的鲁棒性以及希望具有控制更多的引入变化的能力，同时保持药片的质量。
在EP0275834A1中描述了用于生产药片的连续工艺过程的一个例子，其中两种或者更多种成分在各个供给或者入口点处被供给到生产线中，所述成分被混合、干燥并且随后在传统压片机中被压紧。生产线包括第一混合单元、干燥单元、分选单元以及第二混合单元。
理想地，从压片机的输出与在供给或入口点处的成分的总计输入相对应，即，所有的材料以连续流、恒定的速率被供给到压片机中。由于各种因素，这在实际中是不可行的。首先，在任何情况下调整来自混合和干燥单元的输出、以将材料准时地供给至压片机都几乎是不可能的。其次，以所希望的高质量连续生产药片需要小心地监测、控制和调整工艺参数，以便避免压片机的大的舍弃数。这可能导致在等待调整特定工艺参数的生产线上的材料的堆积。依次地，这不可避免地需要使用中间缓冲容器，以便存储药片压制装置上游的材料。
发明内容
在这样的背景下，本发明的目的是提供一种用于生产药片的模块以及一种压片工艺，其中整个操作条件被改善。此外，本发明的还一目的是减小操作所述设备时操作者暴露在API和赋形剂的粉末中的风险。
在第一方面中，通过用于药片生产的模块实现这些和另外一些目的，所述模块包括：用于活性药用成分(API)的至少一个入口；用于赋形剂的至少一个出口；至少一个混合单元；至少一个分析传感器；药片压制装置；以及用于药片的至少一个出口。所述模块的特征在于，所述入口与所述至少一个混合单元的入口流体连通，所述至少一个混合单元的出口与所述药片压制装置的入口流体连通，以及药片压制装置的出口与用于药片的出口流体连通，所述模块密闭(be contained)，所述至少一个分析传感器被定位用于分析药片压制装置的上游的包含物和性质。
通过这种药片生产模块的设计，压片工艺过程的所有单元密闭，因此减少操作者的暴露风险并且便于操作药片压制装置，因为供给到药片压制装置的材料流的所有准备工作以密闭的(contained)、受控的方式被执行。在本申请的内容中术语“密闭(contained)”根据适当的测量、由它的密闭度水平限定，并且限定为至少灰尘密封。
在另一方面中，提供一种用于连续生产药片的方法，所述方法包括以下的步骤：提供包含模块，所述模块包括至少两个入口、至少一个混合单元、至少一个分析传感器、药片压制装置和至少一个用于药片的出口；将活性药用成分(API)供给至所述至少两个入口中的一个；将赋形剂供给至所述至少两个入口中的另外一个；在所述至少一个混合单元中混合材料流，所述材料流包括API和赋形剂；用所述至少一个分析传感器测量所述药片压制装置上游的材料流的包含物的参数；响应于所测量的参数来控制所述两个入口和/或所述混合单元；向药片压制装置连续地供给材料流；响应于药片压制装置上游的所测量的参数控制药片压制装置的速度；以及在所述至少一个出口处排出药片。
与现有技术中的方法相对照，根据本发明的方法是完全连续的，因为在生产线中每个单元可以运行而不会中断，并且不需要沿着生产线具有大的缓冲容积。通过在药片压制装置的上游布置传感器，可以实现这种完全连续的特征。这会提供供给到药片压制装置的材料的均匀质量，因为在位于药片压制装置上游的单元上实施监测、控制和调整，供给到药片压制装置的材料因此具有高的、大致恒定的质量。此外，控制药片压制装置的速度使得能够对于药片压制装置来说调整压制装置上游的条件。因此，在根据本发明的方法中，旨在改善整个操作条件的目的能够实现，因此进一步能够在速度和质量方面提高生产效率，并且最终被舍弃药片的数量被降至最小。
从所附权利要求、优选实施例的详细描述以及用于实施下述方法的示例，可以清楚地了解更多的细节和优点。
附图说明
图1示出本发明的包含模块的实施例的示意性视图；
图2a示出本发明的包含模块的另一实施例的示意性视图，其中用于API、赋形剂和产品的容器未连接；
图2b示出本发明的包含模块的实施例的与图2a相对应的示意性视图，其中用于API、赋形剂和产品的容器被连接；
图3示出根据本发明还一实施例的包含模块的示意性视图；
图4示出用于执行药片的连续生产的生产线的示意性概观，与图3的包含模块的实施例实质上相对应；
图5至7示出与图4相对应的其他实施例的视图；以及
图8示出根据本发明的包含模块的实施例的透视图。
具体实施例
现在参考附图，图1示出根据本发明的模块1的示意视图。模块1是包含模块，术语“包含”将在下面被进一步详细描述。在附图中，一般地，材料流(原料、颗粒、药片等的流)以及它们的方向用箭头示出，而来自分析传感器的信息流用虚线标识、没有流向指示。在图1的实施例中，包含模块1具有两个入口，采用用于活性药用成分的可释放入口管2以及用于赋形剂的可释放入口管3的形式。可释放入口管2、3与混合单元4的入口流体连通。在本发明的上下文中，术语“混合单元”应该按照它的最宽的范围进行理解。因此，混合单元是指通常能够把两种或多种组分混合形成所需形式的单元操作装置。例如，混合单元能够将两种干燥组分，诸如粉末或者颗粒，以所需的均匀性混合成混合物，诸如大致均匀。混合单元还能够更改在混合单元中处理的干燥组分的物理形式，例如，两种或多种粉末的原料流可以转换成包括粉末组分的颗粒。混合单元可以是用干燥粉末制成颗粒的制粒机，诸如干燥制粒机或辊子压实机。此外，混合单元可以包括诸如干燥搅拌器、连续干燥搅拌器等设备。模块还可以包括润湿制粒机，作为混合单元，其中使用制粒液体将粉末制成颗粒。优选地，混合单元是能够用粉末产生颗粒的制粒机，诸如细粉末。在沿着生产线的一点处，可以提供干燥单元，诸如流化床干燥器。
可以在被引导至药片压制装置6的入口之前，用分析传感器51分析来自混合单元4的材料流。药片压制装置6可以是能够允许对压制装置的设置(诸如速度、溢出高度、供给器轮板速度(feeder paddle speed)、填充高度、预压缩力、预压缩位移、主压缩力和/或主压缩位置)进行适当控制的任何装置。控制药片压制装置的设置可能涉及控制压缩曲线，即，每个药片的压缩力的高度和宽度和/或形状-时间曲线，和/或每个药片的压缩能量。WO2007/132281(Courtoy)中披露了控制这种药片压制装置的方法的一个示例。WO03/020499(Courtoy)中披露了包括压缩单元的药片压制装置的示例，其中所述压缩单元可拆卸地布置在压制装置壳体的压缩部分中。这两个文献通过参考并入本文中。离开药片压制装置6的药片可以在被传送至出口(在所示实施例中，用于药片的可释放排出口7)之前使用分析传感器52来分析。虽然如上所述，这种旋转药片压制装置是最有利的，然而使用其他药片制造装置也是可能的。用于生产药片或形成类似药片形状的这种装置可以包括压块压制装置、挤压机和搓圆机、挤压机和切片机，等等。
本发明的模块包括“分析传感器”。可以使用适于给定压片工艺的任何分析传感器。分析传感器可以适用于电磁波谱内的光学分析，分析传感器能够分析所生产的药片的参数，诸如重量、厚度和硬度和/或化学含量、脆性、分解、溶解，等等。模块还可以包括几个传感器，它们可以是相同类型和不同类型的。传感器旨在分析药片压制装置上游的材料流的含量或性质，即，传感器原则上应该能够分析所产生的粉末的多个参数。将被测量的参数的示例例如是粉末流的质量流率和体积流率、密度、颗粒尺寸、湿度、API浓度、赋形剂浓度、可压缩性、流量，等等。在本发明的模块中，在将被执行的工艺过程中，分析传感器位于任何阶段处。例如，光学分析传感器可以分析通过各个入口管进入模块的赋形剂或API、在混合或制粒过程中的材料、离开混合单元的材料、进入药片压制装置的材料或者离开药片压制装置的药片。还可以针对其他参数值分析离开药片压制装置的药片，诸如重量、厚度和硬度。在国际申请PCT/IB2008/051552中描述了一种适当的光学分析传感器，该文献的内容通过参考并入本文中。用于光学分析的传感器可以包含在“探头”中，所述探头还包括其他技术部件，诸如传输光导、接收光导、测量窗、偏转反射镜等等，所述探头还可以包括用于校准分析传感器的校准元件。校准可以采用白平衡的形式，所述白平衡使用适当的白色标准校准元件，或者所述元件可以是黑色标准校元件或如本领域中已知的其他类型的校准元件。探头还可以包括光源和光纤收集器。可以以反射、透射或者半透半反模式实施光学分析。使用电磁系统(微波或者其他EM光谱装置)测量所生产的药片的重量和密度，来自该传感器的信息用于控制供给准备系统的操作以及药片压制操作，可以包括混合、干燥制粒、流化床制粒、润湿制粒和/或通过喷雾干燥来完成粒子形成。此外，使用药片压制装置6的下游的分析传感器52分析药片的包含物或性质能够确保任何这种特征均可以用在生产工艺中。一个例子是使用药片密度传感器作为分析传感器来测量药片的密度，其结果可以用于连续地预测所生产的药片的溶解性质，并且通过控制药片压制装置上游的单元操作装置或者控制药片压制装置，可以控制所产生的药片的溶解性质。不仅药片密度传感器能够用于控制溶解性质，任何分析传感器也能够用于控制溶解性质，而无论被放置在什么位置。
图1的模块还具有控制单元8，所述控制单元8能够与分析传感器51、52通信(与虚线所示)。控制单元8还可以与模块1的单元操作装置通信，以便发送命令，从而控制单元操作装置(未示出通信线)。并且，模块可以包括“数据处理单元”。该术语表示计算机或类似的装置，其能够收集来自分析传感器(一个或多个)信号并将它们转换成操作者可以理解的数据。由分析传感器收集的数据可以以任何适当的方式展示给操作者。数据的转换可以涉及简单的统计分析，或者可以使用“多变量分析”来分析所述数据，诸如主分量分析(PCA)、主分量回归(PCR)、部分最小平方(PLS)或者区间PLS(iPLS)模型化；多变量统计分析在本领域中是已知的，并且其他技术对于本领域普通技术人员来说也是已知的。可选地，数据被供给至用于处理的外部单元。控制单元接收来自数据处理单元和/或直接或间接来自操作者的数据或输入，并且将命令发送至包含在所述模块中的不同单元操作装置，例如发送至致动器，其中所述致动器控制API和赋形剂容器与各个入口管的连接以及API和赋形剂至混合单元的流量，发送至混合单元用于控制混合单元中的处理速度、控制施加到药片压制装置的材料的流量和药片压缩速度(例如，旋转药片压制装置的回转头速度)，以及例如发送至控制产品容器与排出口之间的连接的致动器。控制单元可以例如适于控制压缩曲线，独立于压制速度。可选地，控制单元可以适于控制压缩能量，独立于压制速度。控制单元还可以控制模块的分析传感器，例如控制什么时候和在哪里实施分析以及所实施的分析的确切类型。可以想到，将数据处理单元和控制单元集成为一个单元；这种集成单元可以不变地称为“控制单元”，使得除非有其他指示，控制单元将还具有归属于上述数据处理单元的能力。在制药制造工艺的情况下，光学或电磁方法适于分析固体、颗粒材料。基于例如粉末、块体材料、颗粒等的光测、分光光度或者图像分析，这些方法可以直接用在材料上，适当的分析探头可以集成在制造设备中。适当的光学或电磁光谱分析方法的示例包括反射/透射或者半透半反(UV，VIS，NIR，IR)、荧光或者激光引起的荧光(LIF)、生物或者化学发光或者拉曼光谱方法。光学分析也适于液体材料。控制压制装置的速度在原理上意味着改变药片压制装置的回转头的旋转速度；然而，可以想到，本发明的内容中包括在“速度控制”概念中的间歇操作。
为了能够评估并行分析与更多传统上获得的值之间的差，还可以在模块中设置交互证实采样器。交互证实采样器可能涉及与上述那些类似的连接的补集，使得样本可以被提取，而不会拆除所述模块或者甚至中断在模块中实施的工艺过程。交互证实采样器的连接将与材料流连通，从而为交互证实而被分析；例如，通过管子或者滑动片等等使得在重力的帮助下或者通过在管子内产生相对负压而允许材料被提取。通过以这种方式提供交互证实采样器，基于交互证实采样器能够分析在模块中分析的、与在后续分析中的相同的样本。
药片压缩中的密闭度(containment)成为注意的焦点已经很多年了，是由于人们越来越意识到操作者暴露在制药领域中经常涉及的高效力物质中会存在潜在的风险。例如暴露数据可以被SMEPAC测试(设备的空气承载颗粒的浓度的标准化测量)评估。SMEPAC已经被纳入ISPE指南“估计制药设备的颗粒密闭度性能”(ISBN：1-931879-35-4)中。在本发明的内容中，术语“包含”意味着在工艺过程中使用的、用于由例如API和赋形剂粉末形成药片的单元操作装置包含在模块中，因此与周围环境相隔离。因此，在操作期间，操作不需要直接访问单个单元操作装置，其可以通过各个可释放的入口管和排出口访问。同样地，模块密闭的事实意味着模块可以被操作、而不需要另外的单元操作装置，其可以视为API和赋形剂被加载在前端处(即，可释放入口管处)的情况下的单个集成滑动装置，然后它将在后端处(即，可释放排出口)传送药片。术语“模块”将解释为表示单个包含结构或者框架，使得在最后安装之前框架的各个单元能够组装并且被测试。这样，传送和最后的安装变得更简单、更加成本有效。单元操作装置或者部件可以被安装成滑动装置状的框架结构。这些单元操作装置框架是组合件，能够依赖于生产线布局而彼此连接。框架可以从一个加工处理室移动至另一加工处理室，或者从一个处理加工车间移动至另一处理加工车间。包含模块的灵活性使得其能够被设计和构造成为便携式单元，可以容易地与制药厂中已有的生产线集成。所需的密闭度水平依赖于API的毒性，设备也应该由此而被选择。理论上，接近零的密闭度水平是可能的，但是也可能只有通过将整个药片压制装置放入隔离装置中这样的激进的方法才能实现。然而，处理这种隔离单元需要非常大量的时间，用于拆卸、清洁和重新组装，这又会导致无法接收的长时间的停工期。实际中，在以下这样的水平中选择所需的密闭度水平：包含或者灰尘密封(10-100mcg/m3)，高包含(1-10mcg/m3)和总包含(＜1mcg/m3)。并且，根据所需的密闭度水平选择适当的设备。在本申请的内容中，术语“包含”根据SMEPAC测试或者任何相应的适当测量、由其密闭度水平限定，并且因此根据以上确定的标准被限定为至少灰尘密封。
在通过入口和出口提供操作期间对包含模块的访问，所述入口和出口可以采用任何适当的形式。在以上所示和所描述的实施例中，可释放出口管和产品(例如，药片)可以从可释放排出口获得。在这种情况下，“可释放”意味着各个入口管和排出口大致封闭，但是可以开口以分别允许将API和赋形剂施加至模块或者从模块中去除药片。优选地，可释放入口管被设计使得每个可释放入口管包括管连接件，允许所述管连接件连接至互补连接件，使得当入口管的连接件与互补连接件连接时，可释放入口管被“开放”。互补连接件可以设置在用于API或者赋形剂的容器上；由此用于API或者赋形剂的容器可以通过在容器上的互补连接件以及各个入口管的连接件而与各个入口管相连。这将通过当下开放的入口管适当地允许将API或赋形剂施加至模块。同样地，排出口也可以包括一连接件，所述连接件可以通过用于经由排出口离开模块的产品的一个容器上的互补连接件而被连接。入口管的连接件及其在一个容器上的互补连接件可以与另一个入口管的连接件及其在另一容器上的各个互补连接件不同，使得例如用于API的容器仅可以连接至用于API的入口管，赋形剂容器仅连接至用于赋形剂的入口管，类似地，排出口的连接件及其在产品容器上的互补连接件可以与任一入口管或者两个入口管的连接件不同。有益的是，应该允许模块能够被拆开、以包含的方式被清洁，使得部件可以安全地被移除、以进行清洗，并且快速地用清洁的部件来替换，以允许单元在最短的实践时间之内重新开始生产，而不会延迟和产生与传统CIP相关的费用。
图2a和2b示出模块的实施例，其中模块1的入口管和排出口均包括连接件21、31、71，用于连接至位于用于API、赋形剂和药片的各个容器91、92和93上的互补连接件21、32、72。可释放入口管或排出口连接件优选采用所谓分离阀的形式，所述分离阀具有两个匹配阀构件，诸如分离的蝶形阀。这种类型的连接件允许封闭管或口通道，随后分离两个阀部件，从而两个匹配阀构件中的每一个保持其相应的阀部件封闭所述阀开口，实践上没有任何产品泄露到环境中。分离阀的适当的例子是由GEA PharmaSystems AG(瑞士，Bubendorf)销售的商标名为“Buck
Figure BDA0000105168680000101
”的分离阀。每组连接件和互补连接件21&22、31&32、71&72优选是分离的蝶形阀的类型，诸如Buck Valves。图2a示意地示出与模块1分离开的容器91、92、93，而在图2b中容器91、92、93示出为连接至模块1，由此允许API和赋形剂通至模块1，而允许药片离开模块1。
图3示出本发明的模块1的另一个实施例。在该实施例中，模块1设计用于两种不同的赋形剂，使得在互补连接件32a与连接件31a匹配时，初始赋形剂可以从容器92a进入模块1。在互补连接件32b与连接件31b匹配时，另一种赋形剂，诸如润滑剂(例如，硬脂酸镁)可以从容器92b进入模块1。另一种赋形剂例如通过漏斗、与离开初始混合单元41的材料流(例如，API和初始赋形剂的颗粒)一起传送至另一混合单元42。来自混合单元42的材料流在进入药片压制装置6之前使用分析传感器53而被分析。
模块不限于任何具体的API，API可以是干燥(例如粉末或颗粒)形式，或者API可以是液体形式，诸如溶液或者天然为液体的API。模块不限于单种API，模块可以包括用于不同API的几个入口管，用于生产能够同时或者连续释放不同API的受控释放药片。同样地，赋形剂可以是粉末或颗粒形式，或者是溶液或者液体形式。通常使用的赋形剂的例子包括抗粘附剂、粘合剂、涂层、分解质、填料和稀释剂、香料、颜料、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂和增甜剂。不同类型的赋形剂的具体例子在本领域中是已知的。
本发明的模块不限于用于API的单个入口管和用于赋形剂的单个入口管。也可以想到，模块包括用于API的入口管和用于不同赋形剂的多个入口管，如在图3的实施例中所描述的以及如在图4的生产线的概观中所指示的。模块还可以包括用于不同API的几个入口管。同样地，模块可以如所需要地包括位于生产线中的几个混合单元。例如，模块可以包括用于API的入口管和用于第一赋形剂(诸如粘合剂、填料、稀释剂、香料、颜料等等)的入口管，所述入口管例如通过漏斗与第一混合单元的入口流体连通。然后，该模块可以包括用于第二赋形剂(诸如，润滑剂)的另一入口管，所述用于第二赋形剂的入口管与第二混合单元的入口流体连通。第一混合单元的出口也可以与第二混合单元的入口流体连通，以便在第二混合单元的出口处获得来自第一混合单元的材料(即，API和第一赋形剂)与第二赋形剂(例如，润滑剂)的混合物。第二混合单元的入口可以包括漏洞或类似物，以接收来自第一混合单元的材料流和来自其入口管的第二赋形剂。来自第二混合单元的出口的材料流然后可以与药片压制装置的入口流体连通，以由API和第一赋形剂与第二赋形剂的混合物生产药片。药片压制装置通过药片压制装置的出口与用于药片的排出口流体连通。模块可以包括定位用于分析任何混合单元的出口中的材料流的分析传感器以及定位用于分析在药片压制装置中生产的药片的分析传感器。
由此，用于API和/或赋形剂的入口管以及混合单元在生产线中的相对位置依赖于给定赋形剂的功能。具体地，将另一种赋形剂引入生产线可以考虑与API和初始赋形剂在模块中处理的阶段相比时希望另一种赋形剂所具有的效果。典型地，用于另一种赋形剂的入口管将引入混合单元下游的赋形剂，使得赋形剂可以与来自下游混合单元的材料流中的API和初始赋形剂的混合物(例如，均匀混合物)混合；然后，另一种赋形剂的引入点之后跟随另一混合单元，以便将另一赋形剂与API和初始赋形剂的混合物混合。当多于一种的API被引入生产线，例如当希望生产包括多于一种API的药片时(例如，同时释放多种API的受控释放药片，或者连续释放不同API的受控释放药片(例如，多层药片))，可以应用相同的考虑因素。
模块可以建立在一建筑中的房间里，或者设计用于此目的的容器中。模块具有所需的连接件(诸如电源连接件)、受控大气/通风、CIP(原地清洁)、可能的制粒液体，等等。关于模块的清洁，能够并行地、在线地或者离线地清洗，这要根据包含模块的具体应用领域而看哪种方式最有利。模块可以密闭在有限的空间中，但是“密闭度”的概念包括设计工艺设备的各个部件使其密闭，一般来说建立了包含意义上的“模块”。
模块还可以根据给定压片工艺过程的需要包括其他单元操作装置。例如，单元操作装置可以被包括以干燥引入模块的组分，或者包括供给器、用于将组分从一个单元操作装置移动至下一个。其他相关的单元操作装置是研磨机、压实机，等等。
因此，包含模块可以被视为单件设备，允许API和赋形剂的入口处于一个末端，而药片的出口处于另一末端。优选地，单件设备包括包含模块的界面物理限制或界限。这种限制可以例如采用上述设计的阀的形式，可能用模块的各个单元之间的特定适配的管道进行补充。
现在参考图4至图7，将描述用于执行所述方法并且结合根据本发明的包含模块的可想到的示例。未指出在包括模块中的特定位置处存在的一个或多个分析传感器。仅仅是由附图标记示出的单元形成生产线的一部分，出于简便的原因，其他单元保持在各个附图4至7中。
在图4所示中，模块1设计用于两种不同的赋形剂，使得初始赋形剂可以与API一起在通至模块的入口处进入模块1，并且在第一混合单元41中被处理，第一混合单元41是连续干燥搅拌器(CDB)的形式。另一赋形剂，诸如润滑剂(例如硬脂酸镁)，可以进入模块1并且与离开初始混合单元41的材料流一起被带入另一混合单元42，所述另一混合单元42可以采用连续干燥搅拌器的形式。材料流可以以任何适当的方式被分析，并且可以在进入药片压制装置6之前如上所述在任何适当的位置处被分析。
代替将直接来自初始混合单元41的材料流引导至另一混合单元42，图5中所示的生产线的材料流被引导通过辊子压实机43，所述辊子压实机43在材料进入另一混合单元42之前压实材料。
可选地，混合单元包括双螺旋搅拌器44(TSB)，如图6所示，通过入口进入模块的API和赋形剂的材料流被引导至所述双螺旋搅拌器44。双螺旋搅拌器44之后跟着双螺旋制粒机45(TSG)，用于进一步压材料流。这个操作之后，材料流被引导至分段干燥器5并且进一步引导至研磨机46。另一种赋形剂，诸如润滑剂(例如，硬脂酸镁)，在该点处进入模块并且与现有的材料流一起被移动，这个混合物在供给至药片压制装置6之前在小的分批搅拌器47中被搅拌。
在还一可选实施例中，如图7所示，API和赋形剂的材料流被一起带入初始混合单元41中(连续干燥搅拌器的形式)，然后被带至双螺旋制粒机45(因此，不通过双螺旋搅拌器44)，并进一步通过干燥器5、研磨机46、小的分批搅拌器47，然后至药片压制装置6。
在下面的内容中，将进一步详细描述根据本发明的包含模块1的操作。
“连续的”意味着在模块中的工艺过程运行在接近稳定状态或者处于稳定状态的条件下进行的，所述稳定状态表示：API和赋形剂的施加速率(以质量单位表达)大致与药片的生产速率(同样地，以质量单元表达)相同。然而，施加速率和生产速率不需要对于给定工艺过程始终是相同的，可以根据需要进行调整。当用于API或者赋形剂的容器是空的时，该容器可以与其各个可释放入口断开连接，用满的容器替换，而不需要中断所述工艺。同样地，如果产品容器是满的，则也可以用空的容器替换，而不需要中断所述工艺，因此可释放入口管和可释放排出口允许模块连续地操作。在完全连续的操作中另一个至关重要的因素是根据上游单元操作件控制药片压制装置的速度。这意味着通过API和赋形剂入口进入模块的原料在所述一个或多个混合单元中以任何适当的速率被处理、压实、干燥，等等。在上游工艺过程中，执行分析、控制和调整，以将粉末流带入用于最终药片的任何设置标准内。在供给至药片压制装置的入口的粉末的速率由于例如压制装置上游的参数调整而减小的情况下，药片压制装置的速度由此降低，反之亦然。在药片压制装置的入口处，粉末流的所有参数因此在标准设置内。这样的结果是，整个模块和生产线可以在等待进一步处理加工的积聚材料的量为最小的情况下运行，即在缓冲容积为最小的情况下。与大的缓冲容积相关联的缺点以及随之而来的回混问题被减轻或者甚至消除了这样的问题。最小化缓冲容积以及减轻回混问题使得整个生产线上产品跟踪能力例如能够由时间戳记，使得进一步结合药片数据和用于制造特定药片或者药片子集的粉末的数据并且将所述药片数据与用于制造特定药片或者药片子集的粉末的数据关联起来。药片数据与正确的药片数据的关联使得能够对工艺过程有更好的理解。
在本发明的模块中实施的方法在任何情况下可以由控制单元控制。例如，控制单元可以包含预编程的事件序列，或者控制单元可以通过操作者手动操作、以控制各个工艺步骤，或者手动和预编程操作结合。然而，优选地，控制单元被编程，以使用来自数据处理单元的数据以“反馈”类型的操作或者“前馈”类型的操作控制工艺参数。因此，例如，可以通过特定工艺步骤下游或上游的分析传感器分析参数，使得数据处理单元可以将信号发送至分析点的上游或下游的步骤的单元操作件，以便基于来自传感器的数据工艺步骤。然后，对分析点上游或下游的工艺步骤的调整又会导致对分析点下游或上游的工艺步骤的调整，以便在工艺过程中保持整体稳定状态。这样，模块的工艺过程可以被控制、以获得在模块中生产的药片的高质量。结果，通过上述方法控制根据本发明的模块使得必须使用由数学模型得到的信息。这包括例如预测溶解，然后连续地或者“类似”连续地提供反馈至工艺过程中的步骤，包括制粒、干燥和压片。来自药片压制装置的信息例如用于重量控制变化，以反馈和调整制粒工艺的性质。来自药片压制装置的信息，例如推片力，可以用于控制润滑剂的添加和混合。由制粒和干燥步骤得来的信息可以用于调整药片压制装置的设置，例如供给器设置和压缩曲线。压辊补偿系统可以用于使得压缩曲线受控，而与药片压制装置无关。
根据本发明的连续工艺过程可以运行一段延长的时间段，例如60个小时或者更多。因此，控制单元还可以包括定时装置，具有分析传感器的模块可以具有适当编程的控制单元，用于根据预定的安排执行所谓的自动分析。然后，控制单元可以使用来自分析传感器的数据，以通过对工艺步骤进行调整或者将工艺参数适当地保持不调整来保持所希望的条件。控制单元还可以记录工艺过程的分析历史以及在工艺过程中进行的任何调整的历史。
下面将参考图8描述根据本发明的包含模块的实施例的可想到的设置的一个示例。在全文用1标示的包含模块中，示出了初始的混合单元41，与用于API和赋形剂的入口流体连通，采用粉末漏斗的形式。包含模块1还包括供给装置，诸如双螺旋供给器。混合单元可以是典型ConsigmaTM(Collette)，是设计用于活塞流(即，在先进、先出原理下的操作)的连续高剪切制粒和干燥系统，由此避免上述不希望的回混。并且，包含模块1包括分段流化床干燥器5。混合单元41如所示可以安装在柱状提升器(post hoist)上，以允许容易地手动加载粉末，然后升至干燥器之上，直接垂直地、在重力作用下供给到干燥器中。可选地，ConsigmaTM(或者其他混合单元)可以放置在下面，用较大的粉末IBC和气动润湿传送装置供给到干燥器5中。附图标记46表示研磨机，设置有评估单元(未示出)，并且还可以设置有小的分批搅拌器(为示出)，以添加硬脂酸镁或其他润滑剂、或者其他赋形剂。最后，包含模块1包括药片压制装置6。包含模块的所示布置是水平的单个楼平面配置，包括在各个单元之间的气动传送装置。可选地，可以使用垂直的配置，用重力传输代替气动传送。
本发明不应该被认为局限于上述的实施例。几个变更实施方式和组合可以认为在所附权利要求的范围内。

Claims (15)

1.一种用于生产药片的模块，所述模块包括：
用于活性药用成分(API)的至少一个入口；
用于赋形剂的至少一个入口；
至少一个混合单元；
至少一个分析传感器；
药片压制装置；以及
用于药片的至少一个出口；
其特征在于，所述入口与所述至少一个混合单元的入口流体连通，所述至少一个混合单元的出口与所述药片压制装置的入口流体连通，以及所述药片压制装置的出口与用于药片的所述出口流体连通；
所述模块密闭；以及
所述至少一个分析传感器定位成分析所述药片压制装置的上游的包含物或性质。
2.根据权利要求1所述的密闭的模块，其中，所述入口包括用于活性药用成分(API)的可释放入口管(2；21)和用于赋形剂的可释放入口管(3；31；31a；31b)，所述出口包括用于药片的可释放排出口(7；71)，所述可释放入口管与所述混合单元(4；41；42；43；44；45；46；47)的入口流体连通，以及所述药片压制装置(6)的出口与用于药片的所述可释放排出口流体连通。
3.根据权利要求1或2所述的密闭的模块，其中，所述模块具有低于100mcg/m3的密闭度水平，优选低于10mcg/m3的密闭度水平。
4.根据前述权利要求中任一项所述的密闭的模块，还包括控制单元(8)，所述控制单元能够接收来自所述至少一个分析传感器(51，52，53)的数据。
5.根据权利要求4所述的密闭的模块，其中，所述控制单元(8)适于发送命令至用于API和/或赋形剂的入口和/或发送命令至混合单元(4；41；42；43；44；45；46；47)和/或发送命令至药片压制装置(6)。
6.根据权利要求5所述的密闭的模块，其中，所述控制单元适于控制所述药片压制装置的速度。
7.根据前述权利要求中任一项所述的密闭的模块，其中，所述分析传感器是光谱分析传感器。
8.根据前述权利要求中任一项所述的密闭的模块，还包括附加的混合单元(41，42，43，44，45，46，47)。
9.根据前述权利要求中任一项所述的密闭的模块，还包括干燥单元(5)。
10.根据前述权利要求中任一项所述的密闭的模块，其中，所述至少一个分析传感器定位在至所述密闭的模块的所述入口处和/或定位在所述一个或多个混合单元的入口处，和/或定位在所述一个混合单元或所述多个混合单元的出口处，和/或定位在所述药片压制装置的入口处。
11.根据前述权利要求中任一项所述的密闭的模块，其中，所述密闭的模块设计成单件设备，优选包括所述密闭的模块的界面的物理限制或界限。
12.一种用于连续生产药片的方法，包括以下步骤：
提供密闭的模块，所述密闭的模块包括至少两个入口、至少一个混合单元、至少一个分析传感器、药片压制装置和用于药片的至少一个出口；
将活性药用成分(API)供给至所述至少两个入口中的一个；
将赋形剂供给至所述至少两个入口中的另一个；
在所述至少一个混合单元中混合包括API和赋形剂的材料流；
使用在所述药片压制装置的上游的所述至少一个分析传感器测量所述材料流的包含物的参数；
响应于所测量的参数控制所述两个入口和/或所述混合单元；
向所述药片压制装置连续地供给材料流；
响应于在所述药片压制装置的上游所测量的参数来控制所述药片压制装置的速度；以及
在所述至少一个出口处排出药片。
13.根据权利要求12所述的方法，由此执行另一个混合步骤，其中将另一种赋形剂供给到已有的所述材料流中。
14.根据权利要求12或13所述的方法，由此在将所述材料流供给至所述药片压制装置之前执行干燥步骤。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，由此通过所述药片压制装置的下游的至少一个分析传感器来测量所述药片的包含物或性质。
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