EP3515581B1 - Produktionsmodul und verfahren zum herstellen fester arzneiformen - Google Patents

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EP3515581B1
EP3515581B1 EP17751038.5A EP17751038A EP3515581B1 EP 3515581 B1 EP3515581 B1 EP 3515581B1 EP 17751038 A EP17751038 A EP 17751038A EP 3515581 B1 EP3515581 B1 EP 3515581B1
Authority
EP
European Patent Office
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sluice
collection
mixing device
production module
distinguished
Prior art date
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Active
Application number
EP17751038.5A
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English (en)
French (fr)
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EP3515581A1 (de
Inventor
Marc Michaelis
Syed Muhammad Mushahid Azher
Matthias BOERNER
Christian Karl Paasche
Christian Gebauer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Huettlin GmbH
Original Assignee
Huettlin GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Publication of EP3515581A1 publication Critical patent/EP3515581A1/de
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/60—Mixing solids with solids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/71—Feed mechanisms
    • B01F35/714—Feed mechanisms for feeding predetermined amounts
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/71—Feed mechanisms
    • B01F35/717—Feed mechanisms characterised by the means for feeding the components to the mixer
    • B01F35/71805—Feed mechanisms characterised by the means for feeding the components to the mixer using valves, gates, orifices or openings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/75—Discharge mechanisms
    • B01F35/754—Discharge mechanisms characterised by the means for discharging the components from the mixer
    • B01F35/7547—Discharge mechanisms characterised by the means for discharging the components from the mixer using valves, gates, orifices or openings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets

Definitions

  • the present invention relates to a production module for producing solid dosage forms.
  • Solid dosage forms are understood to mean, in particular, tablets, pills or capsules.
  • a production module according to the preamble of claim 1 is in DE-C2-33 90 423 disclosed.
  • the production module according to the invention comprising several process units for producing solid dosage forms in individual lots allows pharmaceutical powders to be processed fully automatically into solid dosage forms, in particular tablets and capsules.
  • the automation ensures that process limits are automatically observed for all important or necessary process parameters in every process unit of the production module. This also allows an automatic detection of occurring technical problems with each individual process unit and a message to a user, in particular via an HMI, i.e. a human machine interface. Finally, the automation also enables automatic cleaning of the entire production module, or in particular also of individual process units, after a production process.
  • the lots are preferably passed on from an upstream to a downstream process unit without having to remove the product from the production module.
  • the manufacturing steps within the production module can preferably be coordinated with such lots, the mixing of the individual lots being largely prevented.
  • the recorded production data from each device and each unit are preferably linked to each relevant lot and stored so that the process path through the individual modules and units of this lot can be tracked.
  • the substance name, material number, batch number, date of manufacture, mass of the respective batch and dosing factor (purity factor of the excipients and the API), which are weighed into the powder sources (IBC), are ideally weighed in by the user or by scanning these data into the control device of the production module made available.
  • Scanning is to be understood in particular that said parameters are present in coded form on a storage container, so that when the storage container is connected to the supply device, manual or automatic detection of the coded parameters can be read out and fed to the control device.
  • This information is automatically linked to each lot made up of these batches.
  • the production module comprises a feeding device, a mixing device, a finishing device, a cleaning device and a control device.
  • the production module has a transport network for powder and / or manufactured granules, tablets and / or capsules, which is preferably assigned to the individual devices Lines and nodes is based.
  • the individual devices are connected to one another via this transport network.
  • the feed device is connected to the mixing device.
  • the mixing device is preferably connected to the finishing device.
  • the mixing device, the finishing device and the feed device represent, in particular, individual process units of the production module.
  • the supply unit preferably has a metering unit for each supplied starting material.
  • a defined amount of starting materials can be fed to the production module, in particular the mixing device.
  • the feed device is used to feed raw materials in order to define each solder.
  • the starting materials are preferably powdered pharmaceutical substances.
  • the mixing device is used to mix the defined lot of the supplied starting materials. In addition, processing, in particular granulating and / or drying, and coating of the supplied starting materials can preferably take place within the mixing device.
  • the finishing device is used to finish the mixed and / or granulated and / or coated starting materials into an end product. This includes in particular the shaping of the mixed and / or granulated and / or coated starting materials. In this way, the solid medicaments in particular can be shaped.
  • the production module also includes a control device.
  • the control device is designed for fully automatic control of the feed device, mixing device and finishing device as well as a cleaning device that is preferably present.
  • the control device is set up to transport a substrate in the form of a solder from the feed device to the mixing device and from the Mixing device to control the finishing device. In particular, no manual intervention is necessary. An entire production cycle starting with the supply of the required starting materials up to the dispensing of the finished solid medicament forms from the finishing device thus preferably runs automatically and without the intervention of a user.
  • the control device also enables the production data to be saved and linked to the individual lots.
  • the control device can preferably be used to link data from all available process sensors and quality sensors of the production module to the respective lots, which enables each lot to be tracked later or each lot to be tracked in real time.
  • a transfer of each lot from the supply device to the mixing device and from the mixing device to the finishing device can be carried out without backmixing through a collecting sluice. In particular, this prevents each solder from coming into contact with other substrates that are not intended for processing the solder. In particular, several lots can therefore be processed simultaneously in the production module, since separation of the individual lots is ensured at all times by the collecting sluices.
  • the production module of the invention is defined by the features of claim 1.
  • a method for the production of solid dosage forms is defined in claim 11.
  • the subclaims show preferred developments of the invention.
  • a first collecting sluice is arranged between the feed device and the mixing device.
  • the first collecting sluice serves to prevent fluid communication between the supply device and the mixing device. In this way, quality assurance is made possible.
  • the starting material can thus be transferred from the feed device into the first collecting sluice.
  • the starting material can then be fed to the mixing device from the first collecting sluice. There is therefore always a defined amount of starting materials within the first collecting sluice that are to be fed to the mixing device.
  • the first collecting sluice for highly precisely dosed pharmaceutical powdery substances advantageously has at least one agitator for mixing and / or equalizing and / or homogenizing the powdery substances, and ideally also at least one measuring nozzle for at least one quality sensor and at least one Quality sensor to control the purity of the dosed substances, mixing quality, particle size distribution and, if necessary, input moisture of the highly precisely dosed pharmaceutical powders under constant conditions.
  • the first collecting sluice preferably has at least one opening for entering the powdery substances and an outlet.
  • a second collecting sluice is arranged between the mixing device and the finishing device.
  • the second collecting sluice is used to prevent, in particular briefly, continuous fluid communication between the mixing device and the finishing device, and to hold material for the uninterrupted production process in the finishing device in the event of a delay in the process in the upstream modules. This in turn enables quality assurance.
  • a product produced by mixing and / or granulating and / or coating the starting materials can thus be transferred from the mixing device into the second collecting sluice.
  • the product can be transferred from the second collecting sluice to the finishing device, so that there is no direct fluid communication between the mixing device and the finishing device.
  • This second collecting sluice can ideally like the first collecting sluice with at least one agitator, at least one measuring connector for at least one quality sensor to control the mixed and / or granulated and / or dried and / or coated substances with regard to purity, mixing quality, particle size distribution and, if necessary, Humidity of the pharmaceutical substances equipped to be under constant conditions.
  • the second collecting sluice can mix the processed product from the mixing device with other substances.
  • the other substances can be added to the second collecting sluice, in particular via an additional dosing unit.
  • the other substances are, in particular, magnesium stearate or other additives referred to as the outer phase.
  • a switch is preferably installed between the second collecting sluice and the finishing device.
  • a solder can be discharged via the switch and, in particular, transferred into a waste container. This prevents a product that does not meet predefined quality criteria fulfilled, remains in the transport network of the production module. In this way, in particular, contamination of the transport network with products of inferior quality is prevented.
  • a third collecting sluice is preferably arranged between the finishing device and a module boundary of the production module.
  • the module limit is to be understood as a limit of the production module on the finished end product, that is, solid dosage forms that leave the production module.
  • a limit at which the starting materials are entered into the production module is preferably viewed as the module limit. Fluid communication between the surroundings of the production module and the finishing device is thus prevented by the third collecting sluice. This in turn enables quality assurance. In addition, contamination of the production module by external influences is prevented.
  • the third collecting sluice can ideally be a deduster or a simple container. Quality sensors are preferably attached to the third collecting sluice in order to enable quality controls under constant conditions.
  • the first collecting sluice and / or the second collecting sluice and / or the third collecting sluice and / or the fourth collecting sluice allow a monitoring of a product quality particularly advantageously.
  • at least one quality sensor is attached within the first collecting sluice and / or the second collecting sluice and / or in the third collecting sluice and / or in the fourth collecting sluice. With the quality sensor, the quality of the content of the respective collecting sluice can be detected. In this way it is possible for the control device to determine and monitor the quality of the contents of the collecting sluices.
  • At least one pharmaceutical active ingredient and at least one pharmaceutical excipient can preferably be supplied via the supply device.
  • a pharmaceutical active ingredient and a large number of different pharmaceutical excipients are particularly preferably supplied.
  • Both the pharmaceutical active ingredient and the pharmaceutical excipient are preferably a powder.
  • the finishing device preferably comprises a tablet press and / or a capsule filler.
  • the tablet press and / or the capsule filler can be used to manufacture solid pharmaceutical forms from the product produced by the mixing device by mixing the starting materials. In this way, different geometric shapes of the solid dosage forms can be produced.
  • the tablets produced are also preferably coated in an optional coating device.
  • the feed device comprises at least one metering unit for highly precise metering of the pharmaceutical powdery components.
  • the feed device preferably has a collecting container for receiving the highly precisely dosed pharmaceutical powdery substances.
  • this collecting container can alternatively be equipped with at least one agitator for mixing the powdery substances, and ideally additionally with at least one measuring connector for at least one quality sensor and at least one quality sensor for checking the purity of the dosed substances, mixing quality, particle size distribution and, if necessary, input moisture of the highly precisely dosed pharmaceutical powders be equipped.
  • the collecting container has at least one opening for entering the powdery substances and an outlet.
  • the mixing device preferably comprises a fluidized bed system in which drying and / or granulation can take place, or a wet granulator.
  • the wet granulator preferably comprises an extruder and / or high-shear mixer.
  • a mixing process in the broadest sense takes place in the mixing device.
  • a mixing device is not to be understood as a screw feeder, since only substances are present here in the purest form. The mixing process can thus be regarded as synonymous with a drying process and / or a granulating process.
  • the tablet press and / or the capsule filler is preferably followed by a coating device.
  • the coating device is used in particular to coat the tablets produced or the capsules produced. It is also preferably provided that between the tablet press and / or the capsule filler and the coating device a fourth collecting sluice is arranged.
  • the fourth exit lock allows quality assurance to be enabled.
  • the fourth exit lock prevents direct fluid communication between the tablet press and / or the capsule filler and the coating device. Fluid communication between the finishing device and the environment is thus prevented by the fourth collecting sluice.
  • quality assurance is again made possible.
  • contamination of the finishing device by external factors is prevented.
  • a fourth collecting sluice can in particular also be present if the production module does not have a third collecting sluice.
  • the production module preferably comprises a cleaning device, which can be started and run partially or fully automatically by the user via a man-machine interface.
  • the feeding device, the mixing device and the finishing device can be cleaned together and / or separately from one another, so that partial manual cleaning by the user (WIP-Wipe In Place), but preferably no manual cleaning (CIP-Clean In Place) is necessary is.
  • Quality sensors are preferably attached to the individual process unit of the mixing device in order to release the transfer of good product, which means that predefined quality features are met, into the transport network, or to release a bad product, which means that predefined quality features are not met, if possible not in to allow the transport network to arrive and to discharge it directly to or from the units of the mixing device manually or automatically with a suction device into a waste container,
  • the invention also relates to a method for the production of solid dosage forms with a production module as described above. It is provided that starting materials to be used are dosed with high precision into the first collecting sluice by means of a dosing unit in the feed device. This is how each lot is defined. It is particularly advantageous that always during production the same amounts are used. It is particularly advantageous to always dose the same proportions of mass.
  • each lot is preferably processed separately in the feed device and subsequently separately in the mixing device and subsequently separately in the finishing device.
  • the respective solder is transported into a collecting sluice in order to be checked there by means of a quality sensor and for its suitability for further processing.
  • each solder is granulated and dried in the mixing device in only one process unit.
  • each solder is granulated in the mixing device in an extruder or in a high shear granulator and then dried in a processing unit of the mixing device. Since the mixing device advantageously has several process units, the mixing device can process several lots at the same time. The individual lots are preferably kept separate from one another so that mixing of the individual lots is impossible.
  • further substances can be fed into the second collecting sluice by at least one additional dosing unit.
  • the other substances can be mixed with the respective solder that is located in the second collecting sluice.
  • the other substances are, in particular, magnesium stearate or other additives referred to as the outer phase.
  • Each lot is preferably checked by quality sensors, the quality sensors being mounted in the individual process units of the mixing device. In this way, it can be decided whether a respective lot is released into the transport network or whether it is manually or automatically discharged into a waste container directly after or from the processing units of the mixing device. In this way, if predefined quality parameters are not achieved, each lot can be ejected via a switch into a waste container before the lot reaches the finishing device.
  • FIG. 1 shows schematically an illustration of a production module 1 for manufacturing solid dosage forms 22 according to an embodiment of the invention.
  • the production module 1 comprises a feeding device 2, a mixing device 3, a finishing device 4 and a control device 5 and a cleaning device (36).
  • the feed device 2, the mixing device 3 and the finishing device 4 preferably represent process units of the production module 1.
  • Starting materials 17, 18, 19, 20 can be fed to the production module 1 via a module boundary 8 via the feed device 2.
  • the starting materials 17, 18, 19, 20 can be transported to the mixing device 3 via the feed device 2. This is in Figure 2 shown.
  • Figure 2 shows schematically a partial area of the production module 1.
  • the starting materials 17, 18, 19, 20 are in particular a pharmaceutical active ingredient 17 and a first pharmaceutical excipient 18, a second pharmaceutical excipient 19 and a third pharmaceutical excipient 20.
  • the inlets for the starting materials 17, 18, 19, 20 are preferably releasably connected to source containers (not shown).
  • the starting materials are in particular pharmaceutical powders.
  • the feed unit 2 comprises a first metering unit 13, a second metering unit 14, a third metering unit 15 and a fourth metering unit 16.
  • the pharmaceutical active ingredient 17 that is supplied can be metered via the first metering unit 13.
  • the first pharmaceutical excipient 18 can be dosed via the second dosing unit 14, the second pharmaceutical excipient 19 via the third dosing unit 15 and the third pharmaceutical excipient 20 via the fourth dosing unit 16.
  • a composition of the starting materials 17, 18, 19, 20 can thus be set precisely.
  • a first collecting sluice 6 is provided between the feed device 2 and the mixing device 3. It is provided that the first dosing unit 13 optionally via a first check valve 23, the second dosing unit 14 optionally via a second check valve 24, the third dosing unit 15 optionally via a third check valve 25 and the fourth dosing unit 16 optionally via a fourth check valve 26 with the first collecting sluice 6 is connected. Furthermore, the collecting sluice 6 has a filter 35 to enable air to flow into and out of the collecting sluice 6.
  • the metering units 13, 14, 15, 16 can preferably run in a common collecting pipe and thus be connected to the collecting sluice 6.
  • the fifth shut-off valve 27 is preferably only opened when both the first optional blocking valve 23, the second optional blocking valve 24, the third optional Check valve 25 and the fourth optional check valve 26 are all closed.
  • the first collecting sluice 6 thus enables direct fluid communication between the metering units 13, 14, 15, 16 and thus the feed device 2 and the Mixing device 3 is prevented. In this way, quality assurance can be made possible.
  • a quality sensor not shown, is located in the first collecting sluice 6, via which the quality of the starting materials 17, 18, 19, 20 can be checked.
  • the quality sensor is advantageously connected to the control device 5, so that the control device 5 can carry out the quality control fully automatically.
  • at least one agitator element is located in the collecting sluice 6 for equalizing and homogenizing the metered bulk.
  • the at least one mixing device 3 is connected downstream of the first collecting sluice 6.
  • the mixing device 3 has a sixth shut-off valve 28 at its inlet.
  • a supply of the starting materials 17, 18, 19, 20 to the mixing device 3 can be regulated with the sixth shut-off valve 28.
  • Mixing devices 3 are understood to mean only collections of such process units in which a mixing process takes place in the broadest sense of different materials.
  • the mixing device 3 is a fluidized bed system, a wet granulator, preferably a high-shear mixer or extruder, or some other mixing apparatus.
  • screw feeders are not regarded as mixing device 3, since substances are present here in the purest form.
  • the mixing device 3 preferably has a large number of individual process units.
  • the process units are connected via a distribution system and / or a separate collection system. Via the distribution system and / or the collection system, defined product quantities can be transported between the process units and / or the feed device and / or the finishing device, ideally gravimetrically or pneumatically.
  • the mixing device 3 is followed by a finishing device 4. Parts of the finishing device 4 are also shown in FIGS Figures 3 and 4th shown. In particular, a final manufacturing process takes place in the finishing device 4 in order to manufacture solid medicament forms 22.
  • the mixing device 3 is followed by a seventh shut-off valve 29.
  • the seventh shut-off valve 29 is outputting mixed and preferably also granulated starting materials 17, 18, 19, 20 from the mixing device 3 can be controlled.
  • Downstream that is, downstream of the mixing device 3, there is a second collecting sluice 7.
  • the second collecting sluice 7 is preferably designed in a conceptually analogous manner to the first collecting sluice 6 with measuring nozzle and agitator.
  • the second collecting sluice also allows a separation of fluid communication between the mixing device 3 and the finishing device 4, as well as a uniform and / or homogenizing of the lot (new number) from the mixing device 3.
  • the second collecting sluice 7 can have at least one further opening for magnesium stearate and other substances designated as the outer phase. This at least one opening is ideally connected to at least one additional metering unit 21 for this purpose.
  • the second collecting sluice 7 optionally has an eighth shut-off valve 30 and ideally a ninth shut-off valve 31.
  • An inlet of pharmaceutical granules or powder from the mixing device 3 into the second collecting sluice 7 can be controlled via the eighth shut-off valve 30.
  • a discharge of fluid from the second collecting sluice 7 can be controlled via the ninth shut-off valve 31.
  • a quality control can again preferably be carried out within the second collecting sluice 7.
  • controllable means the possibility of forwarding the solder good product into the finishing device 4, or if necessary the solder good product into an IBC (Intermediate Bulk Container - not shown), or the solder bad product into a waste container (not shown).
  • the finishing device 4 comprises, as in FIG Figure 1 shown, preferably a tablet press or a capsule filler 11 and a downstream coating device 10.
  • the coating device 10 is in particular optional. So is in Figure 1 It is shown that finished solid medicament forms 22 can be removed from both the tablet press or the capsule filler 11 and from the coating device 10.
  • the completed solid dosage forms 22 are preferably dispensed over the module limit 8.
  • Figure 4 finally shows a third section from the production module 1. It can be seen that the finishing device 4 is followed by a third collecting sluice 9.
  • the solid medicament forms 22 produced can thus be dispensed via the third lock 9 to an environment, that is to say beyond the module boundary 8.
  • the third collecting sluice 9 optionally has a tenth blocking module 33 at the entrance and a twelfth blocking module 34 at the exit. This in turn ensures that no fluid communication whatsoever can take place between the finishing device 4 and an environment of the production module 1.
  • a final inspection of the solid medicament forms 22 produced preferably takes place within the third collecting sluice 9. Such a control is carried out in particular with regard to mass, height, diameter, hardness and preferably the content of the pharmaceutical active ingredient.
  • a coating device 10 it is also preferably provided that a fourth collecting sluice 12 is present between the tablet press or the capsule filler 11 and the coating device 10.
  • the fourth collecting lock 12 prevents fluid communication between the coating device 10 and the tablet press or the capsule filler 11. This in turn also provides the possibility of quality assurance.
  • shut-off valves 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 2, 30, 33, 34, if present, can be controlled by the control device 5.
  • the feed device 2, the mixing device 3 and the finishing device 4, which means in particular the coating device 10 and the tablet press or the capsule filler 11, and the cleaning device 36 can be controlled by the control device 5.
  • a fully automatic process sequence within the module limit 8 is thus preferably ensured. This means that no user intervention is necessary in order to produce the finished solid medicament forms 22 on the basis of the starting materials 17, 18, 19, 20. In particular, this also avoids the need to manually establish connection processes between individual process units by a user, thereby avoiding possible leaks.
  • the production module 1 is not enclosed by a dwelling.
  • Housing is to be understood as a housing that includes all Process units, that is to say the supply device 2, the mixing device 3 and the finishing device 4, would include and separate them from the immediate vicinity (GMP production room / clean room). Rather, it is provided that each process unit has its own walls in order to close off the process rooms from the environment (GMP room / clean room). In particular, this enables full access to the individual process units in the event that maintenance or cleaning is necessary.
  • a production of solid dosage forms 22 by means of the production module 1 described above advantageously proceeds as follows:
  • the starting materials 17, 18, 19, 20, in particular in powder form are pneumatically, preferably gravimetrically, transported from source containers to the feed device 2.
  • the starting materials 17, 18, 19, 20 are introduced into the first collecting sluice 6 with high precision, automatically and coordinated with one another.
  • a solder is thus present within the first collecting sluice 6.
  • Quality examinations can be carried out here using quality sensors.
  • quality examinations include recording a moisture content, a composition and a particle size distribution of the starting materials 17, 18, 19, 20, and ideally their purity. This enables corrections to be made at this point.
  • the solder can also ideally be homogenized here.
  • the composition can ideally be checked, ensured and corrected here via the metering units 13, 14, 15, 16.
  • the solder from the first collecting sluice 6 is only passed on if the quality is confirmed to be good.
  • the first shut-off valve is 23, the second shut-off valve 24, the third shut-off valve is 25 and the fourth shut-off valve is closed, if present.
  • the fifth shut-off valve 27 is opened. In this way it is ensured that no fluid communication can take place between the feed device 2 and the mixing device 3 during the transport of the defined product quantity from the first collecting sluice 6.
  • the solder is preferably supplied to at least one first process unit and preferably at least via a distribution system of the mixing device 3 a second process unit, wherein the process units are preferably parts of a fluidized bed granulation system and are individual, independent granulation units. Fluidized bed granulation system thus has several, in particular similar, process rooms.
  • the supplied solder is processed according to a predefined method, in particular mixed and / or granulated. Downstream of the mixing device 3 is the second collecting sluice 7 in order to collect the, in particular mixed and / or granulated and / or dried, products processed by the mixing device 3.
  • good product is passed on from the mixing device 3 via the transport network to the following unit.
  • a message is output to the user on the HMI and the user can automatically or manually remove the bad product from the mixing device.
  • a quality control is advantageously carried out again in the second collecting sluice 7. In this way, faulty batches can be identified at an early stage and, if necessary, sorted out with the aid of the switch 32. Furthermore, it is possible with the at least one additional metering unit 21 to meter magnesium stearate or other substances referred to as outer phase into the processed product with high precision.
  • the contents of the second collecting sluice 7 can be transported to the finishing device 4. Again, it is optionally ensured that fluid communication between the mixing device 3 and the finishing device 4 is avoided.
  • the content of the second collecting sluice 7 is delivered to the tablet press or the capsule filler 11.
  • the transferred product is processed into tablets or capsules. If tablets are produced, they are advantageously transferred to the fourth collecting lock 12.
  • the tablets are transferred from the fourth collecting lock 12 to the coating device 10. Again, on the one hand, fluid communication between the tablet press or capsule filler 11 and the coating device 10 is avoided by the fourth collecting lock 12, on the other hand, the fourth collecting lock 12 allows quality control to be carried out.
  • the tablets are coated with a film by the coating device 10. Subsequently, the thus completed solid drug forms 22 are dispensed into a third collecting lock 9. If capsules are to be produced, the capsules and thus the completed solid drug forms 22 are preferably dispensed from the tablet press or the capsule filler 11 into the third receiving lock 9 third collection sluice 9, a fluid communication with the environment is again prevented, and a final quality test can also be carried out.
  • the process described above can be carried out fully automatically by the control device 5.
  • the control device 5 By the presence of quality sensors in the collecting sluices (6, 7, 9, 12) as well as in the feeding device (2), the mixing device (3) and the finishing device (4), the first collecting sluice 6, the second collecting sluice 7, the third collecting sluice 9, and the fourth collecting sluice 12, a transport and constant quality control between and in the individual units of the production module 1 is made possible. In particular, no manual intervention by a user is necessary.

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  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

    Stand der Technik
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Produktionsmodul zum Herstellen fester Arzneiformen. Unter festen Arzneiformen werden insbesondere Tabletten, Pillen oder Kapseln verstanden.
  • Die Verarbeitung von pharmazeutischen Pulvern zu festen Arzneiformen ist seit einigen Jahrzehnten bekannt. Die absatzweise Verarbeitung pharmazeutischer Pulver ist ebenso allgemein bekannt. Außerdem ist eine semi-kontinuierliche und kontinuierliche Prozessführung für die Verarbeitung pharmazeutischer Pulver aus der EP 2 427 166 B1 , der CH 686343 A5 sowie aus der EP 1 157 736 A1 bekannt.
  • Aus diesen Dokumenten sind insbesondere semi-kontinuierlich arbeitende Anlagen bekannt, die eine Vormischungsquelle, einen oder mehrere parallel arbeitende Nassgranulierer und eine oder mehrere seriell betriebene Wirbelschicht-Trockner aufweisen. All diese Komponenten arbeiten im semikontinuierlichen Fall jedoch lediglich teilautomatisch. Die Anlage ist somit darauf angewiesen, dass ein Anwender jeden Prozess Schritt manuell bestätigt und dabei selbst tätig werden muss. Somit läuft ein Prozess beispielhaft wie folgt ab:
    • eine Vormischung wird manuell in einem Mischapparat hergestellt
    • der Mischapparat wird manuell in ein Container entleert
    • die Verbindung zwischen Mischapparat und Container wird dabei manuell hergestellt und gelöst
    • der Container wird unter Einsatz von technischem Gerät manuell zur eigentlichen Anlage gefahren und dann manuell mit der Anlage verbunden
    • die Vormischung wird durch Befehlseingabe an den Nassgranulierer weitergegeben, der Granulierprozess wird immer durch manuelle Befehlseingabe gestartet
    • das Nassgranulat wird automatisch in einen Zwischenspeicher gegeben
    • vom Zwischenspeicher für das Nassgranulat wird das Nassgranulat automatisch in eine erste Wirbelschichtkammer zur Trocknung eingesaugt, in einem ersten Schritt vorgetrocknet und optionalen automatisch weiteren Wirbelschichtapparaten weitergetrocknet
    • nach den Wirbelschichtapparaten wird das getrocknete Granulat durch manuelle Befehlseingabe in eine Mühle und danach in einen Container gegeben; der Container wird analog wie zuvor beschrieben zu einer doppelten Presse oder einem Kapselfüller transportiert
  • Eine solche Prozessführung hat jedoch einige Nachteile. So besteht bei manuellem Lösen und Verbinden der Anschlüsse von Container und Mischapparat oder sonstigen Anlagenbestandteilen immer die Gefahr eines Handhabungsfehlers durch den Anwender. Somit können Substanzen austreten, die eine Gefahr für Mensch und Umwelt darstellen. Entsprechende Sicherungsmaßnahmen zum Sicherstellen einer gefahrlosen Kopplung sind aufwendig und kostenintensiv. Wird außerdem in einem Zwischenbehälter das Granulat gelagert, so kann dies durch sein Eigengewicht mit zunehmender Dauer kompaktieren und zusammenkleben. Dies zerstört die zuvor erzeugte Granulatsstruktur, wodurch eine ganze Produktionscharge verloren gehen kann. Durch das serielle verschalten der Wirbelschichtapparate erfolgt ein Ausfall der gesamten Produktion bei einem Ausfall von nur einem einzigen Wirbelschichtapparat.
  • Ein Produktionsmodul gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1 ist in DE-C2-33 90 423 offenbart.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Das erfindungsgemäße Produktionsmodul umfassend mehrere Prozesseinheiten zum Herstellen fester Arzneiformen in einzelnen Lots erlaubt pharmazeutische Pulver vollautomatisch zu festen Arzneiformen, insbesondere zu Tabletten und Kapseln, zu verarbeiten. Durch die Automatisierung erfolgt ein automatisches Einhalten von Prozessgrenzen für alle wichtigen oder notwendigen Prozessparameter in jeder Prozesseinheit des Produktionsmoduls. Dies erlaubt außerdem ein automatisches Erkennen von auftretenden technischen Problemen bei jeder einzelnen Prozesseinheit und Meldung an einen Anwender, insbesondere über ein HMI, also ein Human Machine Interface. Schließlich ermöglicht die Automatisierung außerdem ein automatisches Reinigen des gesamten Produktionsmoduls, oder insbesondere auch einzelner Prozesseinheiten, nach einem Produktionsprozess. Während der Produktion erfolgt bevorzugt eine Weitergabe von definierten, insbesondere kleinen, Produktmengen, den Lots, von einer vorgelagerten zu einer nachgelagerten Prozesseinheit, ohne das Produkt aus dem Produktionsmodul entnehmen zu müssen. Die Fertigungsschritte innerhalb des Produktionsmoduls können bevorzugt auf derartige Lots abgestimmt werden, wobei die Vermischung der einzelnen Lots weitestgehend verhindert wird. Außerdem ist eine Möglichkeit der Kontrolle der Produktqualität eines jeden Lots, bevorzugt in jeder Prozesseinheit, gegeben. Weiterhin werden bevorzugter Weise die aufgezeichneten Produktionsdaten aus jeder Vorrichtung und jeder Einheit mit jedem betreffendem Lot verknüpft und abgelegt, sodass der Prozessweg durch die einzelnen Module und Einheiten dieser Lot nachverfolgt werden kann. Weiterhin werden idealer Weise der Stoffname, Materialnummer, Chargennummer, Herstelldatum, Masse der jeweiligen Charge und Dosierfaktor (Reinheitsfaktor der Exzipienten und des API), welche in die Pulverquellen (IBC) eingewogen werden manuell durch den Anwender oder durch einscannen dieser Daten der Steuerungsvorrichtung des Produktionsmoduls zur Verfügung gestellt. Unter einscannen ist insbesondere zu verstehen, dass besagte Parameter codiert an einem Vorratsbehälter vorhanden sind, so das bei einem Verbinden des Vorratsbehälters mit der Zufuhrvorrichtung ein manuelles oder automatisches erfassen die kodierten Parameter auslesbar und der Steuerungsvorrichtung zuführbar sind. Diese Informationen werden automatisch mit jeder aus diesen betreffenden Chargen bestehenden Lots verknüpft. Mit der Verknüpfung der Lots mit den Prozess, Qualitäts- und Produktionsdaten, sowie mit den Materialdaten (Stoffname, Materialnummer, Herstelldatum, Chargennummer, Dosierfaktor, Masse der jeweiligen Chargen) der in den Pulverquellen eingewogenen Stoffe, wird eine prozesstechnische Rückverfolgbarkeit (Traceability) dieses Lots und eine Echtzeit Verfolgung (Tracking) ermöglicht.
  • Das Produktionsmodul umfasst eine Zufuhrvorrichtung, eine Mischvorrichtung, eine Endbearbeitungsvorrichtung, eine Reinigungsvorrichtung sowie eine Steuerungsvorrichtung. Insbesondere verfügt das Produktionsmodul über ein Transportnetz für Pulver und / oder hergestelltes Granulat, Tabletten und oder Kapseln, welches bevorzugt auf den einzelnen Vorrichtungen zugeordneten Leitungen und Knoten beruht. Über dieses Transportnetz sind die einzelnen Vorrichtungen miteinander verbunden. So ist insbesondere die Zufuhrvorrichtung mit der Mischvorrichtung verbunden. Außerdem ist bevorzugt die Mischvorrichtung mit der Endbearbeitungsvorrichtung verbunden. Somit lassen sich, insbesondere vollautomatisch, Substanzen von der Zufuhrvorrichtung zu der Mischvorrichtung und von der Mischvorrichtung zu der Endbearbeitungsvorrichtung transportieren, ohne dass ein manuelles Eingreifen notwendig ist. Die Mischvorrichtung, die Endbearbeitungsvorrichtung und die Zufuhrvorrichtung stellen insbesondere einzelne Prozesseinheiten des Produktionsmoduls dar.
  • Die Zufuhreinheit weist bevorzugt eine Dosiereinheit für jeden zugeführten Ausgangsstoff auf. Auf diese Weise ist, insbesondere vollautomatisch, eine definierte Menge an Ausgangsstoffen dem Produktionsmodul, insbesondere der Mischvorrichtung, zuführbar. Somit ist der Transport der Ausgangsstoffe zu der Mischvorrichtung vollautomatisch durchführbar, ohne dass ein Eingreifen eines Benutzers erforderlich ist. Auf diese Weise ist insbesondere die Sicherheit aufgrund der Vermeidung von Handhabungsfehler durch den Benutzer erhöht. Die Zufuhrvorrichtung dient zum Zuführen von Ausgangsstoffen, um so jeden Lot zu definieren. Bei den Ausgangsstoffen handelt es sich bevorzugt um pulverförmige, pharmazeutische Substanzen. Die Mischvorrichtung dient zum Mischen des definierten Lots der zugeführten Ausgangsstoffe. Außerdem kann innerhalb der Mischvorrichtung bevorzugt ein Verarbeiten, insbesondere ein Granulieren und/oder Trocknen, sowie ein Beschichten der zugeführten Ausgangsstoffe erfolgen. Die Endbearbeitungsvorrichtung dient zum endbearbeiteten der gemischten und/oder granulierten und/oder beschichteten Ausgangsstoffe zu einem Endprodukt. Dies umfasst insbesondere das in-Formbringen der gemischten und/oder granulierten und/oder beschichteten Ausgangsstoffe. Auf diese Weise lassen sich insbesondere die festen Arzneimittel formen.
  • Weiterhin umfasst das Produktionsmodul eine Steuerungsvorrichtung. Die Steuerungsvorrichtung ist zum vollautomatischen Ansteuern der Zufuhrvorrichtung, Mischvorrichtung und der Endbearbeitungsvorrichtung sowie einer bevorzugt vorhandenen Reinigungsvorrichtung ausgebildet. Die Steuerungsvorrichtung ist eingerichtet, einen Substratstransport in Form eines Lots von der Zufuhrvorrichtung zu der Mischvorrichtung und von der Mischvorrichtung zu der Endbearbeitungsvorrichtung zu steuern. Somit ist insbesondere kein manuelles Eingreifen notwendig. Ein gesamter Produktionszyklus beginnend mit dem Zuführen der benötigten Ausgangsstoffe bis zu dem ausgeben der fertigen festen Arzneiformen aus der Endbearbeitungsvorrichtung verläuft somit bevorzugt automatisch und ohne einen Eingriff eines Benutzers. Weiterhin ermöglicht die Steuerungsvorrichtung das Speichern der Produktionsdaten und Verknüpfen dieser Daten zu den einzelnen Lots. Bevorzugt sind durch die Steuerungsvorrichtung Daten sämtlicher vorhandener Prozesssensoren und Qualitätssensoren des Produktionsmoduls mit den jeweiligen Lots verknüpfbar wodurch ein späteres Verfolgen jedes Lots oder ein Verfolgen jedes Lots in Echtzeit ermöglicht ist. Eine Weitergabe jedes Lots von der Zufuhrvorrichtung zu der Mischvorrichtung und von der Mischvorrichtung zu der Endbearbeitungsvorrichtung ist durch Auffangschleuse rückvermischungsfrei durchführbar. Insbesondere ist somit verhindert, dass jeder Lot in Kontakt mit anderen Substraten, die nicht zu Bearbeitung des Lots vorgesehen sind, in Verbindung kommt. Insbesondere lassen sich daher mehrere Lots in dem Produktionsmodul gleichzeitig bearbeiten, da eine Trennung der einzelnen Lots durch die Auffangschleusen jederzeit sichergestellt ist.
  • Das Produktionsmodul der Erfindung wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 definiert. Ein Verfahren zur Produktion von festen Arzneiformen wird im Anspruch 11 definiert. Die Unteransprüche zeigen bevorzugte Weiterbildungen der Erfindung.
  • Zwischen der Zufuhrvorrichtung und der Mischvorrichtung ist eine erste Auffangschleuse angeordnet. Die erste Auffangschleuse dient zum Unterbinden einer Fluidkommunikation zwischen der Zufuhrvorrichtung und der Mischvorrichtung. Auf diese Weise ist eine Qualitätssicherung ermöglicht. So ist das Ausgangsmaterial von der Zufuhrvorrichtung in die erste Auffangschleuse überführbar. Von der ersten Auffangschleuse ist das Ausgangsmaterial anschließend der Mischvorrichtung zuführbar. Innerhalb der ersten Auffangschleuse befindet sich somit stets eine definierte Menge an Ausgangsmaterialien, die der Mischvorrichtung zuzuführen sind. Weiterhin weist die erste Auffangschleuse für hoch genau dosierten pharmazeutischen pulverförmigen Stoffe vorteilhafterweise mindestens eine Rührorgan zum Mischen und/oder Vergleichmäßigen und/oder Homogenisieren der pulverförmigen Stoffe, sowie idealerweise zusätzlich mindestens eine Messstutzen für mindestens einen Qualitätssensor und mindestens einen Qualitätssensor zur Kontrolle der Reinheit der dosierten Stoffe, Mischgüte, Partikelgrößenverteilung und ggf. Eingangsfeuchte der hochgenau dosierten pharmazeutischen Pulver unter konstanten Bedingungen auf. Die erste Auffangschleuse weist bevorzugt mindestens eine Öffnung zum Eingeben der pulverförmigen Stoffe und einen Auslass auf.
  • Zwischen der Mischvorrichtung und der Endbearbeitungsvorrichtung ist eine zweite Auffangschleuse angeordnet. Die zweite Auffangschleuse dient zum, insbesondere kurzzeitigen, Unterbinden einer kontinuierlichen Fluidkommunikation zwischen der Mischvorrichtung und der Endbearbeitungsvorrichtung, sowie zum Vorhalten von Material für den unterbrechungsfreien Ablauf der Produktion in der Endbearbeitungsvorrichtung im Falle einer Verzögerung des Ablaufs in den vorgeschalteten Modulen. Auf diese Weise ist wiederum eine Qualitätssicherung ermöglicht. Von der Mischvorrichtung ist somit ein durch Mischen und/oder Granulieren und/ oder Beschichten der Ausgangsstoffe hergestelltes Produkt in die zweite Auffangschleuse überführbar. Von der zweiten Auffangschleuse ist das Produkt in die Endbearbeitungsvorrichtung überführbar, so dass keine direkte Fluidkommunikation zwischen Mischvorrichtung und Endbearbeitungsvorrichtung vorhanden ist. Diese zweite Auffangschleuse kann idealerweise wie die erste Auffangschleuse mit mindestens einem Rührorgan, mindestens einem Messstutzen für mindestens einen Qualitätssensor zur Kontrolle der in der Mischvorrichtung gemischten und/oder granulierten und/oder getrockneten und/oder beschichteten Stoffe bezüglich Reinheit, Mischgüte, Partikelgrößenverteilung und ggf. Feuchte der in der pharmazeutischen Stoffe ausgestattet unter konstanten Bedingungen sein. Außerdem ist vorteilhafterweise vorgesehen, dass die zweite Auffangschleuse das verarbeitete Produkt aus der Mischvorrichtung mit weiteren Stoffen mischbar ist. Die weiteren Stoffe lassen sich insbesondere über eine Zusatz Dosiereinheit zu der zweiten Auffangschleuse hinzufügen. Bei den weiteren Stoffen handelt es sich insbesondere um Magnesiumstearat oder um sonstige als äußere Phase bezeichnete Zusatzstoffe.
  • Bevorzugt ist zwischen der zweiten Auffangschleuse und der Endbearbeitungsvorrichtung eine Weiche installiert. Über die Weiche ist ein Lot ausschleusbar und insbesondere in einen Abfallbehälter überführbar. Auf diese Weise ist verhindert, dass ein Produkt, das vordefinierte Qualitätskriterien nicht erfüllt, weiter in dem Transportnetz des Produktionsmoduls verbleibt. Auf diese Weise ist insbesondere eine Verunreinigung des Transportnetzes mit qualitativ minderwertigen Produkten verhindert.
  • Eine dritte Auffangschleuse ist bevorzugt zwischen der Endbearbeitungsvorrichtung und einer Modulgrenze des Produktionsmoduls angeordnet. Unter Modulgrenze ist dabei eine Grenze des Produktionsmoduls zu verstehen, an dem fertiggestelltes Endprodukt, das bedeutet feste Arzneiformen, dass Produktionsmoduls verlassen. Ebenso wird bevorzugt als Modulgrenze eine derartige Grenze angesehen, an der die Ausgangsstoffe in das Produktionsmoduls eingegeben werden. Durch die dritte Auffangschleuse ist somit eine Fluidkommunikation zwischen einer Umgebung des Produktionsmoduls und der Endbearbeitungsvorrichtung unterbunden. Dadurch ist wiederum eine Qualitätssicherung ermöglicht. Außerdem ist eine Verunreinigung des Produktionsmoduls durch äußere Einflüsse verhindert. Die dritte Auffangschleuse kann idealerweise ein Entstauber oder einfacher Behälter sein. An der dritten Auffangschleuse sind bevorzugt Qualitätssensoren angebracht, um Qualitätskontrollen unter konstanten Bedingungen zu ermöglichen.
  • Besonders vorteilhaft erlaubt die erste Auffangschleuse und/oder die zweite Auffangschleuse und/oder die dritte Auffangschleuse und/oder die vierte Auffangschleuse eine Überwachung einer Produktqualität. So ist insbesondere innerhalb der ersten Auffangschleuse und/oder der zweiten Auffangschleuse und/oder in der dritten Auffangschleuse und/oder in der vierten Auffangschleuse zumindest ein Qualitätssensor angebracht. Mit dem Qualitätssensor ist eine Qualität des Inhalts der jeweiligen Auffangschleuse erfassbar. Auf diese Weise ist es der Steuerungsvorrichtung ermöglicht, die Qualität des Inhalts der Auffangschleusen zu ermitteln und zu überwachen.
  • Über die Zufuhrvorrichtung ist bevorzugt zumindest ein pharmazeutischer Wirkstoff und zumindest ein pharmazeutisches Exzipient zuführbar. Besonders bevorzugt werden ein pharmazeutischer Wirkstoff und eine Vielzahl von unterschiedlichen pharmazeutischen Exzipienten zugeführt. Sowohl bei dem pharmazeutischen Wirkstoff als auch bei dem pharmazeutischen Exzipient handelt es sich bevorzugt um ein Pulver.
  • Die Endbearbeitungsvorrichtung umfasst bevorzugt eine Tablettenpresse und/oder einen Kapselfüller. Durch die Tablettenpresse und/oder den Kapselfüller sind feste Arzneiformen aus dem von der Mischvorrichtung durch Mischen der Ausgangsstoffe hergestellten Produkts fertigbar. Auf diese Weise lassen sich unterschiedliche geometrische Formen der festen Arzneiformen herstellen. Je nach Anwendungsfall erfolgt bevorzugt außerdem eine Beschichtung der hergestellten Tabletten in einer optionalen Beschichtungsvorrichtung.
  • Die Zufuhrvorrichtung umfasst insbesondere zumindest eine Dosiereinheit zum hochgenauen Dosieren der pharmazeutischen pulvrigen Bestandteile. Weiterhin weist die Zufuhrvorrichtung bevorzugt einen Sammelbehälter zur Aufnahme der hoch genau dosierten pharmazeutischen pulverförmigen Stoffe auf. Vorteilhafterweise kann dieser Sammelbehälter alternativ mit mindestens einem Rührorgan zum Mischen der pulverförmigen Stoffe, sowie idealerweise zusätzlich mit mindestens einem Messstutzen für mindestens einen Qualitätssensor und mindestens einem Qualitätssensor zur Kontrolle der Reinheit der Dosierten Stoffe, Mischgüte, Partikelgrößenverteilung und ggf. Eingangsfeuchte der hochgenau dosierten pharmazeutischen Pulver ausgestattet sein. Der Sammelbehälter weist mindestens eine Öffnung zum Eingeben der pulverförmigen Stoffe und einen Auslass auf.
  • Die Mischvorrichtung umfasst bevorzugt eine Wirbelschichtanlage in der getrocknet und/oder Granuliert werden kann, oder einen Nassgranulierer. Der Nassgranulierer umfasst bevorzugt einen Extruder und/oder High-Shear-Mischer. Insbesondere findet in der Mischvorrichtung ein Mischprozess im weitesten Sinne statt. So ist unter Mischvorrichtung insbesondere kein Schneckendosierer zu verstehen, da hier nur Stoffe in Reinstform vorliegen. Der Mischprozess kann somit gleichbedeutend mit einem Trocknungsprozess und/oder eine Granulierprozess betrachtet werden.
  • Der Tablettenpresse und/oder dem Kapselfüller ist bevorzugt eine Beschichtungsvorrichtung nachgeschaltet. Die Beschichtungsvorrichtung dient insbesondere zum Beschichten der hergestellten Tabletten, oder auch der hergestellten Kapseln. Bevorzugt ist außerdem vorgesehen, dass zwischen der Tablettenpresse und/oder dem Kapselfüller und der Beschichtungsvorrichtung eine vierte Auffangschleuse angeordnet ist. Die vierte Ausgangsschleuse erlaubt wiederum, dass eine Qualitätssicherung ermöglicht ist. Durch die vierte Ausgangsschleuse ist eine direkte Fluidkommunikation zwischen der Tablettenpresse und/oder dem Kapselfüller und der Beschichtungsvorrichtung verhindert. Durch die vierte Auffangschleuse ist somit eine Fluidkommunikation zwischen der Endbearbeitungsvorrichtung und der Umgebung unterbunden. Weiterhin ist wiederum eine Qualitätssicherung ermöglicht. Außerdem ist eine Verunreinigung der Endbearbeitungsvorrichtung durch äußere Einflüsse verhindert. Eine vierte Auffangschleuse kann insbesondere auch dann vorhanden sein, wenn das Produktionsmodul keine dritte Auffangschleuse aufweist.
  • Weiterhin umfasst das Produktionsmodul bevorzugt eine Reinigungsvorrichtung, welche über eine Mensch-Maschine-Schnittstelle durch den Anwender teilautomatisiert oder auch vollautomatisiert gestartet und ablaufen kann. Dabei können idealerweise die Zuführvorrichtung, die Mischvorrichtung und die Endbearbeitungsvorrichtung zusammen und / oder getrennt voneinander gereinigt werden, sodass ein teilweises manuelles Nachreinigen durch den Anwender (WIP-Wipe In Place), bevorzugter Weise jedoch kein manuelles Nachreingen (CIP-Clean In Place) nötig ist.
  • Bevorzugt sind an den einzelnen Prozesseinheit der Mischvorrichtung Qualitätssensoren angebracht, um die Weitergabe von gutem Produkt, das bedeutet, dass vordefinierte Qualitätsmerkmale erfüllt sind, in das Transportnetz freizugeben, oder um schlechtes Produkt, das bedeutet, dass vordefinierte Qualitätsmerkmale nicht erfüllt sind, möglichst nicht in das Transportnetz gelangen zu lassen und direkt nach oder aus den Einheiten der Mischvorrichtung manuell oder automatisch mit einem Sauger in einen Abfallbehälter auszuschleusen,
  • Insbesondere betrifft die Erfindung außerdem ein Verfahren zur Produktion von festen Arzneiformen mit einem Produktionsmoduls wie zuvor beschrieben. Dabei ist vorgesehen, dass zu verwendende Ausgangsstoffe mittels Dosiereinheit in der Zufuhrvorrichtung in einer festgelegten Menge hochgenau in die erste Auffangschleuse dosiert werden. Auf diese Weise wird jeder Lot definiert. Besonders vorteilhaft ist dabei vorgesehen, dass während der Produktion immer die gleichen Mengen verwendet werden. Besonders vorteilhaft werden immer gleichen Massenanteile dosiert.
  • Bei dem durchführen des zuvor beschriebenen Verfahrens wird bevorzugt in jeder Lot separat in der Zufuhrvorrichtung und nachfolgend separat in der Mischvorrichtung und nachfolgend separat in der Endbearbeitungsvorrichtung verarbeitet. Außerdem ist bevorzugt vorgesehen, dass nach jedem abgeschlossenen Prozessschritt der jeweilige Lot in eine Auffangschleuse transportiert wird, um dort mittels Qualitätssensor und auf seine Eignung zur weiteren Verarbeitung überprüft zu werden.
  • Besonders vorteilhaft wird jeder Lot in der Mischvorrichtung nur in einer Prozesseinheit granuliert und getrocknet. Alternativ wird jeder Lot in der Mischvorrichtung in einem Extruder oder in einem High Shear Granulierer granuliert und nachfolgend in einer Prozesseinheit der Mischvorrichtung getrocknet. Da die Mischvorrichtung vorteilhafterweise mehrere Prozesseinheiten aufweist, kann die Mischvorrichtung gleichzeitig mehrere Lots bearbeiten. Dabei werden die einzelnen Lots bevorzugt getrennt voneinander gehalten, sodass eine Vermischung der einzelnen Lots ausgeschlossen ist.
  • Vorteilhafterweise ist außerdem vorgesehen, dass weitere Stoffe in die zweite Auffangschleuse durch mindestens eine Zusatz Dosiereinheit zuführbar sind. Auf diese Weise sind die weiteren Stoffe mit dem jeweiligen Lot, der sich in der zweiten Auffangschleuse befindet, vermischbar. Bei den weiteren Stoffen handelt es sich insbesondere um Magnesiumstearat oder um sonstige als äußere Phase bezeichnete Zusatzstoffe.
  • Bevorzugt erfolgt ein Überprüfen jedes Lots durch Qualitätssensoren, wobei die Qualitätssensor in den einzelnen Prozesseinheit der Mischvorrichtung angebracht sind. Auf diese Weise kann entschieden werden, ob ein jeweiliges Lot in das Transportnetz freigegeben wird oder direkt nach oder aus den Prozesseinheiten der Mischvorrichtung manuell oder automatisch in einen Abfallbehälter ausgeschleust wird. Auf diese Weise ist jeder Lot bei Nichterreichen von vordefinierten Qualitätsparametern über eine Weiche in einen Abfallbehälter ausschleusbar, bevor der Lot die Endbearbeitungsvorrichtung erreicht.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnung(en)
  • Nachfolgend werden Ausführungsbeispiele der Erfindung unter Bezugnahme auf die begleitende Zeichnung im Detail beschrieben. In der Zeichnung ist:
    • Figur 1
    eine schematische Abbildung eines Produktionsmoduls gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung,
    Figur 2
    eine schematische Abbildung eines ersten Teilbereichs des Produktionsmoduls gemäß dem Ausführungsbeispiel der Erfindung,
    Figur 3
    eine schematische Abbildung eines zweiten Teilbereichs des Produktionsmoduls gemäß dem Ausführungsbeispiel der Erfindung, und
    Figur 4
    eine schematische Abbildung eines vierten Teilbereichs des Produktionsmoduls gemäß dem Ausführungsbeispiel der Erfindung.
    Ausführungsform(en) der Erfindung
  • Figur 1 zeigt schematisch eine Abbildung eines Produktionsmoduls 1 zum Fertigen fester Arzneiformen 22 gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung. Das Produktionsmodul 1 umfasst eine Zufuhrvorrichtung 2, eine Mischvorrichtung 3, eine Endbearbeitungsvorrichtung 4 und eine Steuerungsvorrichtung 5 und eine Reinigungsvorrichtung (36). Die Zufuhrvorrichtung 2, die Mischvorrichtung 3 und die Endbearbeitungsvorrichtung 4 stellen bevorzugt Prozesseinheiten des Produktionsmoduls 1 dar.
  • Über die Zufuhrvorrichtung 2 sind Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20 über eine Modulgrenze 8 dem Produktionsmoduls 1 zuführbar. Außerdem sind über die Zufuhrvorrichtung 2 die Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20 zu der Mischvorrichtung 3 transportierbar. Dies ist in Figur 2 gezeigt.
  • Figur 2 zeigt schematisch einen Teilbereich des Produktionsmoduls 1. Insbesondere sind Zufuhrvorrichtung 2 und die Mischvorrichtung 3 schematisch dargestellt. Bei den Ausgangsstoffen 17, 18, 19, 20 handelt es sich insbesondere um einen pharmazeutischen Wirkstoff 17 sowie um einen ersten pharmazeutischen Exzipient 18, um einen zweiten pharmazeutischen Exzipient 19, sowie um einen Dritten pharmazeutischen Exzipient 20. Je nach Anwendungsfall lassen sich mehr oder weniger Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20 verwenden. Die Einlässe für die Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20 sind vorzugsweise lösbar mit Quellenbehältern (nicht dargestellt) verbunden. Die Ausgangsstoffe sind insbesondere pharmazeutische Pulver.
  • Die Zufuhreinheit 2 umfasst eine erste Dosiereinheit 13, eine zweite Dosiereinheit 14, eine dritte Dosiereinheit 15 und eine vierte Dosiereinheit 16. Über die erste Dosiereinheit 13 ist der zugeführte pharmazeutische Wirkstoff 17 dosierbar. Über die zweite Dosiereinheit 14 ist der erste pharmazeutische Exzipient 18, über die dritte Dosiereinheit 15 der zweite pharmazeutische Exzipient 19 und über die vierte Dosiereinheit 16 der dritte pharmazeutische Exzipient 20 dosierbar. Somit lässt sich eine Zusammensetzung der Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20 genau einstellen.
  • Die so dosierten Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20 liegen somit in einer definierten Menge vor. Eine erste Auffangschleuse 6 ist zwischen der Zufuhrvorrichtung 2 und der Mischvorrichtung 3 vorhanden. Dabei ist vorgesehen, dass die erste Dosiereinheit 13 optional über ein erstes Sperrventil 23, die zweite Dosiereinheit 14 optional über ein zweites Sperrventil 24, die dritte Dosiereinheit 15 optional über ein drittes Sperrventil 25 und die vierte Dosiereinheit 16 optional über ein viertes Sperrventil 26 mit der ersten Auffangschleuse 6 verbunden ist. Weiterhin weist die Auffangschleuse 6 einen Filter 35 zum Ermöglichen einer Luftströmung in, sowie aus der Auffangschleuse 6 hinaus auf. Bevorzugt können die Dosiereinheiten 13, 14, 15 ,16 in ein gemeinsames Sammelrohr verlaufen und somit mit der Auffangschleuse 6 verbunden sein. Gleichzeitig befindet sich an einem Ausgang der ersten Auffangschleuse 6, das bedeutet stromabwärts der Auffangschleuse 6, ein fünftes Sperrventil 27. Das fünfte Sperrventil 27 wird bevorzugt erst dann geöffnet, wenn sowohl das erste optionale Sperrventil 23, das zweite optionale Sperrventil 24, das dritte optionale Sperrventil 25 und das vierte optionale Sperrventil 26 allesamt geschlossen sind. Die erste Auffangschleuse 6 ermöglicht damit, dass eine direkte Fluidkommunikation zwischen den Dosiereinheiten 13, 14, 15, 16 und damit der Zufuhrvorrichtung 2 und der Mischvorrichtung 3 verhindert ist. Auf diese Weise kann eine Qualitätssicherung ermöglicht werden. Insbesondere befindet sich in der ersten Auffangschleuse 6 ein nicht gezeigt der Qualitätssensor, über den eine Überprüfung der Qualität der Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20 ermöglicht ist. Der Qualitätssensor ist vorteilhafterweise mit der Steuerungsvorrichtung 5 verbunden, sodass die Steuerungsvorrichtung 5 die Qualitätskontrolle vollautomatisch durchführen kann. Weiterhin befindet sich in der Auffangschleuse 6 idealerweise mindestens ein Rührorgan zum Vergleichmäßigen und Homogenisieren der dosierten Schüttung.
  • Der ersten Auffangschleuse 6 nachgeschaltet ist die mindestens eine Mischvorrichtung 3. Die Mischvorrichtung 3 weist an ihrem Eingang ein sechstes Sperrventil 28 auf. Mit dem sechsten Sperrventil 28 ist eine Zufuhr der Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20 zu der Mischvorrichtung 3 regelbar.
  • Als Mischvorrichtungen 3 werden nur Ansammlungen von solchen Prozesseinheiten verstanden, bei denen ein Mischprozess im weitesten Sinne von verschiedenen Materialien stattfindet. Insbesondere handelt es sich bei der Mischvorrichtung 3 um eine Wirbelschichtanlage, um einen Nassgranulierer, bevorzugt um einen High-Shear-Mischer oder Extruder, oder um einen sonstigen Mischapparat. Insbesondere nicht als Mischvorrichtung 3 angesehen werden erfindungsgemäß Schneckendosierer, da hier Stoffe in Reinstform vorliegen.
  • Die Mischvorrichtung 3 weist bevorzugt eine Vielzahl von einzelnen Prozesseinheiten auf. Die Prozesseinheiten sind über ein Verteilsystem und/oder ein separates Sammelsystem verbunden. Über das Verteilsystem und/oder das Sammelsystem lassen sich definierte Produktmengen zwischen den Prozesseinheiten und / oder der Zufuhreinrichtung und / oder der Endbearbeitungsvorrichtung, idealerweise gravimetrisch oder pneumatisches, transportieren.
    Wie aus Figur 1 ersichtlich ist, ist der Mischvorrichtung 3 eine Endbearbeitungsvorrichtung 4 nachgeschaltet. Teile der Endbearbeitungsvorrichtung 4 sind außerdem in den Figuren 3 und 4 gezeigt. In der Endbearbeitungsvorrichtung 4 erfolgt insbesondere ein finaler Fertigungsprozess, um feste Arzneiformen 22 zu fertigen.
  • Wie aus Figur 3 ersichtlich, ist der Mischvorrichtung 3 ein siebtes Sperrventil 29 nachgeschaltet. Somit ist über das siebte Sperrventil 29 ein Ausgeben der gemischten und bevorzugt auch durch die Mischvorrichtung 3 granulierten Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20 aus der Mischvorrichtung 3 steuerbar. Nachgeschaltet, das bedeutet stromabwärts der Mischvorrichtung 3, befindet sich eine zweite Auffangschleuse 7. Die zweite Auffangschleuse 7 ist bevorzugt konzeptionell analog zu der ersten Auffangschleuse 6 mit Messstutzen und Rührorgan ausgebildet. Somit erlaubt auch die zweite Auffangschleuse ein Trennen einer Fluidkommunikation zwischen der Mischvorrichtung 3 und der Endbearbeitungsvorrichtung 4, sowie ein Vergleichmäßigen und oder Homogenisieren des Lots (neue Nummer) aus der Mischvorrichtung 3. Weiterhin kann in einer bevorzugten Ausführung die zweite Auffangschleuse 7 mindestens eine weitere Öffnung für Magnesiumstearat und weitere als äußere Phase bezeichnete Stoffe aufweisen. Diese mindestens eine Öffnung ist dazu idealerweise mit mindestens einer Zusatzdosiereinheit 21 verbunden. Dazu weist die zweite Auffangschleuse 7 optional ein achtes Sperrventil 30 und idealerweise ein neuntes Sperrventil 31 auf. Über das achte Sperrventil 30 ist ein Eingang von pharmazeutischem Granulat oder Pulver aus der Mischvorrichtung 3 in die zweite Auffangschleuse 7 steuerbar. Über das neunte Sperrventil 31 ist ein Ausgeben von Fluid aus der zweiten Auffangschleuse 7 steuerbar. Innerhalb der zweiten Auffangschleuse 7 kann wiederum bevorzugt eine Qualitätskontrolle durchgeführt werden. Von der zweiten Auffangschleuse 7 gelangt das darin vorhandene Produkt zu der Endbearbeitungsvorrichtung 4, oder idealer Weise in einen weiteren Vorratsbehälter (nicht dargestellt). Dabei ist an einem Eingang der Endbearbeitungsvorrichtung 4 eine Weiche 32 angeordnet, über das ein Zustrom des Produkts zu der Endbearbeitungsvorrichtung 4 steuerbar ist. In diesem Fall bedeutet steuerbar, die Möglichkeit den Lot gutes Produkt in die Endbearbeitungsvorrichtung 4, oder bei Bedarf den Lot gutes Produkt in einen IBC (Intermediate Bulk Container-nicht gezeigt), oder den Lot schlechtes Produkt in einen Abfallbehälter (nicht gezeigt) weiterzuleiten.
  • Die Endbearbeitungsvorrichtung 4 umfasst, wie in Figur 1 gezeigt, bevorzugt eine Tablettenpresse oder einen Kapselfüller 11 sowie eine nachgeschaltete Beschichtungsvorrichtung 10. Die Beschichtungsvorrichtung 10 ist dabei insbesondere optional. So ist in Figur 1 gezeigt, dass fertiggestellten festen Arzneiformen 22 sowohl der Tablettenpresse oder dem Kapselfüller 11 als auch der Beschichtungsvorrichtung 10 entnehmbar sind. Die fertiggestellten festen Arzneiformen 22 werden bevorzugt über die Modulgrenze 8 ausgegeben.
  • Figur 4 zeigt schließlich einen dritten Ausschnitt aus dem Produktionsmodul 1. Es ist ersichtlich, dass der Endbearbeitungsvorrichtung 4 eine dritte Auffangschleuse 9 nachgeschaltet ist. Somit sind die hergestellten festen Arzneiformen 22 über die dritte Schleuse 9 an eine Umgebung, das bedeutet über die Modulgrenze 8 hinaus, ausgebbar. Die dritte Auffangschleuse 9 weist optional ein zehntes Sperrmodul 33 am Eingang und ein zwölftes Sperrmodul 34 am Ausgang auf. Somit ist wiederum sichergestellt, dass keinerlei Fluidkommunikation zwischen der Endbearbeitungsvorrichtung 4 und einer Umgebung des Produktionsmoduls 1 stattfinden kann. Innerhalb der dritten Auffangschleuse 9 findet bevorzugt eine Endkontrolle der hergestellten festen Arzneiformen 22 statt. Eine solche Kontrolle erfolgt insbesondere hinsichtlich Masse, Höhe, Durchmesser, Härte, und bevorzugt dem Gehalt des pharmazeutischen Wirkstoffs.
  • Ist eine Beschichtungsvorrichtung 10 vorhanden, so ist außerdem bevorzugt vorgesehen, dass eine vierte Auffangschleuse 12 zwischen der Tablettenpresse oder dem Kapselfüller 11 und der Beschichtungsvorrichtung 10 vorhanden ist. Die vierte Auffangschleuse 12 verhindert eine Fluidkommunikation zwischen der Beschichtungsvorrichtung 10 und der Tablettenpresse oder dem Kapselfüller 11. Somit ist wiederum auch die Möglichkeit einer Qualitätssicherung gegeben.
  • Insbesondere ist vorgesehen, dass sämtliche Sperrventile 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 2 30, 33, 34, sofern vorhanden von der Steuerungsvorrichtung 5 ansteuerbar sind. Außerdem ist bevorzugt die Zufuhrvorrichtung 2, die Mischvorrichtung 3 und die Endbearbeitungsvorrichtung 4, das bedeutet insbesondere die Beschichtungsvorrichtung 10 und die Tablettenpresse oder der Kapselfüller 11, sowie die Reinigungsvorrichtung 36 von der Steuerungsvorrichtung 5 ansteuerbar. Somit ist bevorzugt ein vollautomatischer Prozessablauf innerhalb der Modulgrenze 8 sichergestellt. Dies bedeutet, dass keinerlei Benutzereingriffe notwendig sind, um ausgehend von den Ausgangsstoffen 17, 18, 19, 20 die fertigen festen Arzneiformen 22 herzustellen. Somit ist insbesondere auch vermieden, dass Verbindungsvorgänge zwischen einzelnen Prozesseinheiten durch einen Benutzer manuell hergestellt werden müssen, wodurch mögliche Leckagen vermieden sind.
  • Das Produktionsmodul 1 ist insbesondere nicht von einer Behausung eingeschlossen. Unter Behausung ist ein Gehäuse zu verstehen, welches alle Prozesseinheiten, das bedeutet die Zufuhrvorrichtung 2, die Mischvorrichtung 3 und die Endbearbeitungsvorrichtung 4, einschließen und von der näheren Umgebung (GMP Produktionsraum / Reinraum) abtrennen würde. Vielmehr ist vorgesehen, dass jede Prozesseinheit eigene Wände aufweist, um so die Prozessräume von der Umgebung (GMP Raum / Reinraum) abzuschließen. Dies ermöglicht insbesondere die volle Zugänglichkeit der einzelnen Prozesseinheiten im Falle einer notwendigen Wartung oder Reinigung.
  • Eine Herstellung von festen Arzneiformen 22 mittels des zuvor beschriebenen Produktionsmoduls 1 läuft vorteilhafterweise wie folgt ab:
    Die Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20, insbesondere in Pulverform, werden pneumatisches, bevorzugt gravimetrisch, von Quellbehältern zu der Zufuhrvorrichtung 2 transportiert. Über die Dosiereinheiten 13, 14, 15, 16 werden die Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20 hochgenau, automatisch und aufeinander abgestimmt in die erste Auffangschleuse 6 eingebracht. Somit ist innerhalb der ersten Auffangschleuse 6 ein Lot vorhanden. Hier können durch Qualitätssensoren Qualitätsuntersuchungen vorgenommen werden. Insbesondere umfassen solche Qualitätsuntersuchungen ein Erfassen einer Feuchte, einer Zusammensetzung und einer Partikelgrößenverteilung der Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20, sowie idealerweise deren Reinheit. Somit ist bereits an dieser Stelle ermöglicht, Korrekturen vorzunehmen. Auch kann hier idealerweise der Lot homogenisiert werden. Die Zusammensetzung kann hier idealerweise über die Dosiereinheiten 13, 14, 15, 16 überprüft und sichergestellt und korrigiert werden.
  • Der Lot aus der ersten Auffangschleuse 6 wird nur dann weitergegeben, wenn die Qualität als gut bestätigt ist. Bei dem Weitergeben erfolgt ein Schließen des ersten Sperrventil ist 23, des zweiten Sperrventil 24, des dritten Sperrventil ist 25 und des vierten Sperrventil zu 26, sofern vorhanden. Außerdem wird das fünfte Sperrventil 27 geöffnet. Auf diese Weise ist sichergestellt, dass keine Fluidkommunikation während des Transports der definierten Produktmenge aus der ersten Auffangschleuse 6 zwischen der Zufuhrvorrichtung 2 und der Mischvorrichtung 3 stattfinden kann.
  • Über ein Verteilsystem der Mischvorrichtung 3 erfolgt ein Zuführen des Lot zu bevorzugt mindestens einer ersten Prozesseinheit und zu bevorzugt mindestens einer zweiten Prozesseinheit, wobei die Prozesseinheiten vorzugsweise Teile einer Wirbelschichtgranulationsanlage sind und einzelne, voneinander unabhängige Granuliereinheiten sind. Wirbelschichtgranulationsanlage weist somit mehrere, insbesondere gleichartige, Prozessräume auf. In den Prozesseinheiten wird der zugeführte Lot gemäß einem vordefinierten Verfahren verarbeitet, insbesondere gemischt und/oder granuliert. Der Mischvorrichtung 3 nachgelagert befindet sich die zweite Auffangschleuse 7, um die durch die Mischvorrichtung 3 verarbeiteten, insbesondere gemischten und/oder granulierten und/oder getrockneten Produkte, aufzufangen. Durch in den einzelnen Einheiten optionalen Qualitätssensoren in der Mischvorrichtung 3 wird gutes Produkt von der Mischvorrichtung 3 über das Transportnetz zur nachfolgenden Einheit weitergegeben. Bei schlechtem Produkt in den Einzelnen Einheiten der Mischvorrichtung 3 wird dem Anwender auf das HMI eine Meldung ausgegeben und dieser kann automatisch oder manuell das schlechte Produkt aus der Mischvorrichtung entfernen.
  • In der zweiten Auffangschleuse 7 erfolgt vorteilhafterweise erneut eine Qualitätskontrolle. Somit lassen sich fehlerhafte Chargen bereits frühzeitig erkennen und gegebenenfalls mit Hilfe der Weiche 32 aussortieren. Weiterhin ist es möglich mit dem mindestens eine Zusatzdosiereinheit 21 Magnesiumstearat oder andere als äußere Phase bezeichnete Stoffe in das verarbeitete Produkt hochgenau zu dosieren. Durch Schließen des optional achten Sperrventils 30 und Öffnen des neunten Sperrventils 31 ist der Inhalt der zweiten Auffangschleuse 7 an die Endbearbeitungsvorrichtung 4 transportierbar. Wiederum ist optional sichergestellt, dass eine Fluidkommunikation zwischen der Mischvorrichtung 3 und der Endbearbeitungsvorrichtung 4 vermieden ist.
  • Insbesondere wird der Inhalt der zweiten Auffangschleuse 7 an die Tablettenpresse oder den Kapselfüller 11 abgegeben. Hier erfolgt ein Verarbeiten des übergebenen Produkts zu Tabletten oder Kapseln. Werden Tabletten hergestellt, so erfolgt vorteilhafterweise das Überführen in die vierte Auffangschleuse 12. Von der vierten Auffangschleuse 12 werden die Tabletten an die Beschichtungsvorrichtung 10 übergeben. Wiederum ist einerseits eine Fluidkommunikation zwischen Tablettenpresse oder Kapselfüller 11 und Beschichtungsvorrichtung 10 durch die vierte Auffangschleuse 12 vermieden, andererseits erlaubt die vierte Auffangschleuse 12 eine Qualitätskontrolle durchzuführen.
  • Durch die Beschichtungsvorrichtung 10 erfolgt ein Überziehen der Tabletten mit einem Film. Anschließend erfolgt ein ausgeben der somit fertiggestellten festen Arzneiformen 22 in eine dritte Auffangschleuse 9. Sollten Kapseln hergestellt werden, so erfolgt bevorzugt ein Ausgeben der Kapseln und somit der fertiggestellten festen Arzneiformen 22 aus der Tablettenpresse oder dem Kapselfüller 11 in die dritte Auffangschleuse 9. Durch die dritte Auffangschleuse 9 ist wiederum eine Fluidkommunikation mit der Umgebung verhindert, wobei außerdem ein abschließender Qualitätstest durchgeführt werden kann.
  • Der zuvor beschriebene Prozess ist durch die Steuerungsvorrichtung 5 vollautomatisch durchführbar. Durch das Vorhandensein von Qualitätssensoren in den Auffangschleusen (6, 7, 9, 12) sowie in der Zufuhrvorrichtung (2), der Mischvorrichtung (3) und der Endbearbeitungsvorrichtung (4), der ersten Auffangschleuse 6, der zweiten Auffangschleuse 7, der dritten Auffangschleuse 9, und der vierten Auffangschleuse 12 ist ein Transport und stetige Qualitätskontrolle zwischen und in den einzelnen Einheiten des Produktionsmoduls 1 ermöglicht. Insbesondere sind somit keine manuellen Eingriffe eines Benutzers notwendig.
  • Das Produktionsmodul 1 weist außerdem die folgenden Vorteile auf:
    • Qualitätskontrolle in jeder Prozesseinheit oder Schleuse während und oder nach dem jeweiligen Prozess.
    • Die Möglichkeit schlechtes Produkt vor Endbearbeitungsvorrichtung und nach den Einheiten der Mischvorrichtung manuell oder automatisch auszuschleusen.
    • Kein Scale up bzgl. der Apparategröße von Laborversuchen zu Produktionsprozessen, da die Anlage durch hohe Betriebsflexibilität bzgl. der einzufüllenden Mengen für beide Zwecke verwendet werden kann.
    • Definierte Produktmengen von 500 ml bis 50 l je Prozessschritt und Prozesseinheit ohne das Produkt dem Modul zu entnehmen.
    • Das Modul erfüllt idealerweise ein Containment Level entsprechend von <1 µg Staub pro m3 Luft bis 5000 µg Staub pro m3 Luft
    • Exakte, vollautomatische Einwaage von Pulvern vorzugsweise mit einer Genauigkeit von mindestens ±1 mg.
    • 100% Trackability in Echtzeit eines Lots durch das gesamte Produktionsmodul
    • Nahezu 100 % Traceability jeder definierter Produktmenge (Lot).
    • Weitestgehende Vermeidung der Querkontamination zwischen den einzelnen Lots, da Fluidkommunikation zwischen allen Prozesseinheiten durch Schleusen unterbrochen wird und eine Restlosentleerung aller Prozesseinheiten und Schleusen weitestgehend möglich ist..
    • Prozesseinheit weitgehend entleerbar, wo technisch sinnvoll.
    • Prozesseinheiten laufen unabhängig voneinander, werden aber durch gemeinsame Gesamtsteuerungs- und Reglungseinrichtung kontrolliert. Minimierung von Ausfallzeiten und Mengen an Ausschussmaterial durch stete Qualitätskontrolle der Lots in den Auffangschleusen zwischen den einzelnen Prozesseinheiten durch entsprechende Messsensoren für die Attribute Partikelgrößenverteilung, Feuchte, Mischhomogenität, Temperatur und Reinheit.
    • Gute Zugänglichkeit für Anwender zu allen Prozesseinheiten.

Claims (15)

  1. Produktionsmodul (1) zum Herstellen fester Arzneiformen (22) in einzelnen Lots (37, 38, 39, 40), umfassend
    • eine Zufuhrvorrichtung (2) zum Zuführen von pulverförmigen Ausgangsstoffen,
    • eine mit der Zufuhrvorrichtung (2) verbundene Mischvorrichtung (3) zum Bearbeiten der zugeführten pulverförmigen Ausgangsstoffe zu einem Produkt,
    • eine mit der Mischvorrichtung (3) verbundene. Endbearbeitungsvorrichtung (4) zum Endfertigen eines Endprodukts aus den bearbeiteten Ausgangsstoffen, und
    • eine Steuervorrichtung (5) zum automatischen Steuern der Zufuhrvorrichtung (2) und der Mischvorrichtung (3) und der Endbearbeitungsvorrichtung (4),
    - wobei durch Auffangschleusen (6, 7, 9, 12) eine Weitergabe eines Lots (37, 38, 39, 40) von der Zufuhrvorrichtung (2) zu der Mischvorrichtung (3) und von der Mischvorrichtung (3) zu der Endbearbeitungsvorrichtung (4) rückvermischungsfrei durchführbar ist,
    - wobei zwischen Zufuhrvorrichtung (2) und Mischvorrichtung (3) eine erste Auffangschleuse (6) angeordnet ist, um eine Fluidkommunikation zwischen Zufuhrvorrichtung (2) und Mischvorrichtung (3) zu verhindern, und- wobei zwischen Mischvorrichtung (3) und Endbearbeitungsvorrichtung (4) eine zweite Auffangschleuse (7) angeordnet ist, um eine Fluidkommunikation zwischen Mischvorrichtung (3) und Endbearbeitungsvorrichtung (4) zu verhindern,
    dadurch gekennzeichnet, dass
    - die erste Auffangschleuse (6) und/oder die zweite Auffangschleuse (7) zumindest ein Rührorgan aufweisen.
  2. Produktionsmodul (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass durch die erste Auffangschleuse (6) eine Qualitätskontrolle mittels Qualitätssensoren unter konstanten Bedingungen durchführbar ist.
  3. Produktionsmodul (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass durch die zweite Auffangschleuse (7) weitere Qualitätskontrollen mittels Qualitätssensoren unter konstanten Bedingungen durchführbar sind.
  4. Produktionsmodul (1) nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Weiche (32) zwischen der zweiten Auffangschleuse (7) und der Endbearbeitungsvorrichtung (4) installiert ist, durch die ein Lot (37, 38, 39, 40) ausschleusbar ist.
  5. Produktionsmodul (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen Endbearbeitungsvorrichtung (4) und einer Modulgrenze (8) des Produktionsmoduls (1) eine dritte Auffangschleuse (9) angeordnet ist, um eine Fluidkommunikation zwischen Endbearbeitungsvorrichtung (4) und einer Umgebung des Produktionsmoduls (1) zu verhindern.
  6. Produktionsmodul (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass über die Zufuhrvorrichtung (2) zumindest ein pharmazeutischer Wirkstoff (17) und zumindest ein pharmazeutisches Exzipient (18, 19, 20) zuführbar ist.
  7. Produktionsmodul (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass die Zufuhrvorrichtung (2) zumindest eine Dosiereinheit (13, 14, 15, 16) zum Dosieren der zugeführten Ausgangsstoffe umfasst und/oder die Mischvorrichtung (3) eine Wirbelschichtanlage und/oder einen Nassgranulierer umfasst und/oder die Endbearbeitungsvorrichtung (4) eine Tablettenpresse und/oder einen Kapselfüller (11) umfasst.
  8. Produktionsmodul (1) nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Tablettenpresse und/oder dem Kapselfüller (11) eine Beschichtungsvorrichtung (10) nachgeschaltet ist, wobei zwischen Tablettenpresse und/oder Kapselfüller (11) und Beschichtungsvorrichtung (10) eine vierte Auffangschleuse (12) angeordnet ist, um Fluidkommunikation zwischen Tablettenpresse und/oder Kapselfüller (11) und Beschichtungsvorrichtung (10) zu verhindern.
  9. Produktionsmodul (1) nach Anspruch 2, 3, 4, 5 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass innerhalb der ersten Auffangschleuse (6) und/oder der zweiten Auffangschleuse (7) und/oder der dritten Auffangschleuse (9) und/oder der vierten Auffangschleuse (12) zumindest ein Qualitätssensor vorhanden ist, über den eine Qualität des Inhalts der ersten Auffangschleuse (6) und/oder der zweiten Auffangschleuse (7) und/oder der dritten Auffangschleuse (9) und/oder der vierten Auffangschleuse (12) durch die Steuervorrichtung (5) erfassbar ist.
  10. Produktionsmodul (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zufuhrvorrichtung (2) mit der Mischvorrichtung (3)und/oder die Mischvorrichtung (3) mit der Endbearbeitungsvorrichtung (4) über ein Transportnetz aus Produktleitungen und Ventilen verbunden sind.
  11. Verfahren zur Produktion von festen Arzneiformen mit einem Produktionsmodul (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe (17, 18, 19, 20) mittels Dosiereinheiten (13, 14, 15, 16) der Zufuhrvorrichtung (2) in einer festgelegten Menge hochgenau in die erste Auffangschleuse (6) dosiert werden, wodurch jedes Lot definiert wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass jeder Lot separat in der Zufuhrvorrichtung (2) und nachfolgend separat in der Mischvorrichtung (3) und nachfolgend separat in der Endbearbeitungsvorrichtung (4) verarbeitet wird und/oder nach jedem abgeschlossenem Prozessschritt in eine Auffangschleuse (6, 7, 9, 12) transportiert wird und dort mittels Qualitätssensoren auf seine Eignung zur weiteren Verarbeitung überprüft wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass jeder Lot in der Mischvorrichtung (3) nur in einer Prozesseinheit granuliert und getrocknet wird oder in der Mischvorrichtung (3) in einem Extruder oder High Shear Granulierer granuliert, und nachfolgend in einer Prozesseinheit der Mischvorrichtung (3) getrocknet wird.
  14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass weitere Stoffe in die zweite Auffangschleuse (7) mit mindestens einer Zusatzdosiereinheit (21) zugeführt werden, um den jeweiligen Lot mit den weiteren Stoffen zu vermischen.
  15. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass Qualitätssensoren in einzelnen Prozesseinheiten der Mischvorrichtung (3) die Qualität überprüfen um die Weitergabe des jeweiligen Lots in das Transportnetz freizugeben, oder um den jeweiligen Lot direkt nach oder aus den Prozesseinheiten der Mischvorrichtung (3) manuell oder automatisch in einen Abfallbehälter auszuschleusen, sodass jeder Lot bei nichterreichen von vordefinierten Qualitätsparametern, über eine Weiche (32) vor Erreichen der Endbearbeitungsvorrichtung (4) in einen Abfallbehälter ausgeschleust wird.
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