WO2018054577A1 - Produktionsmodul und verfahren zum herstellen fester arzneiformen - Google Patents

Produktionsmodul und verfahren zum herstellen fester arzneiformen Download PDF

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WO2018054577A1
WO2018054577A1 PCT/EP2017/068360 EP2017068360W WO2018054577A1 WO 2018054577 A1 WO2018054577 A1 WO 2018054577A1 EP 2017068360 W EP2017068360 W EP 2017068360W WO 2018054577 A1 WO2018054577 A1 WO 2018054577A1
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WO
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mixing device
production module
collecting lock
quality
lock
Prior art date
Application number
PCT/EP2017/068360
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English (en)
French (fr)
Inventor
Marc Michaelis
Syed Muhammad Mushahid Azher
Matthias BOERNER
Christian Karl Paasche
Christian Gebauer
Original Assignee
Robert Bosch Gmbh
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Filing date
Publication date
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Priority to US16/334,974 priority patent/US11478762B2/en
Priority to EP17751038.5A priority patent/EP3515581B1/de
Priority to ES17751038T priority patent/ES2854980T3/es
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/60—Mixing solids with solids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/71—Feed mechanisms
    • B01F35/714—Feed mechanisms for feeding predetermined amounts
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/71—Feed mechanisms
    • B01F35/717—Feed mechanisms characterised by the means for feeding the components to the mixer
    • B01F35/71805—Feed mechanisms characterised by the means for feeding the components to the mixer using valves, gates, orifices or openings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/75—Discharge mechanisms
    • B01F35/754—Discharge mechanisms characterised by the means for discharging the components from the mixer
    • B01F35/7547—Discharge mechanisms characterised by the means for discharging the components from the mixer using valves, gates, orifices or openings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets

Definitions

  • the present invention relates to a production module for producing solid dosage forms.
  • Solid dosage forms are understood in particular to be tablets, pills or capsules.
  • Fluidized bed dryer have. All these components work in the
  • the container is manually driven to the actual system using technical equipment and then manually connected to the system • the pre-mix is passed to the wet granulator by command, the granulation process is always done by manual
  • the dried granules are placed by manual instruction in a mill and then in a container; the container is transported analogously as described above to a double press or a capsule filler
  • Granulate structure which can lose a whole production batch. Due to the serial interconnection of the fluidized bed apparatuses, a total production failure occurs in the event of a single failure
  • the production module according to the invention comprising a plurality of process units for producing solid dosage forms in individual lots allows fully automated pharmaceutical powders to be processed into solid dosage forms, in particular into tablets and capsules. By automating an automatic adherence of process limits for all important or necessary
  • Process parameters in each process unit of the production module This also allows for automatic detection of occurring technical problems in each individual process unit and message to a user, in particular via an HMI, ie a Human Machine Interface. Finally, the automation also allows automatic cleaning of the entire production module, or even individual
  • Quantities of products, the lots, from an upstream to a downstream process unit without having to remove the product from the production module can preferably be matched to such lots, wherein the mixing of the individual lots is largely prevented. There is also a possibility of
  • the substance name, material number, lot number, date of manufacture, mass of the respective lot and metering factor (excipient and API purity factor) to be weighed into the powder sources (IBC) are manually selected by the user or by scanning this data from the production module controller made available. Scanning in particular means that said parameters are coded on a storage container, so when connecting the
  • the production module comprises a supply device, a mixing device, a finishing device, a cleaning device and a control device.
  • the production module has a
  • Transport network for powder and / or produced granules, tablets and or capsules which preferably assigned to the individual devices
  • Lines and nodes are based.
  • the individual devices are interconnected.
  • the supply device is connected to the mixing device.
  • the preferred transport network for powder and / or produced granules, tablets and or capsules, which preferably assigned to the individual devices
  • Mixing device connected to the finishing device.
  • Transport finishing device without manual intervention is necessary.
  • the mixing device, the finishing device and the feeding device provide individual processing units of the
  • the feed unit preferably has a metering unit for each feedstock supplied.
  • a defined amount of starting materials can be fed to the production module, in particular the mixing device.
  • the feeder serves to supply source materials so as to define each lot.
  • the starting materials are preferably
  • the mixing device is used for mixing the defined lot of the supplied starting materials.
  • processing within the mixing device in particular granulation and / or drying, as well as coating the zu
  • the finishing device serves for
  • the production module comprises a control device.
  • the control device is for fully automatic activation of the
  • the control device is arranged to transport a substrate in the form of a solder from the supply device to the mixing device and from the Control mixing device to the finishing device.
  • no manual intervention is necessary.
  • Finishing device thus preferably runs automatically and without intervention by a user. Furthermore, the control device makes it possible to store the production data and link this data to the individual lots. Preferably, by the control device, data of all existing process sensors and quality sensors of the
  • a transfer of each lot from the supply device to the mixing device and from the mixing device to the finishing device can be performed without back-mixing by collecting sluice. In particular, it is thus prevented that any solder in contact with other substrates that are not too
  • Processing of the lot are provided in connection. In particular, therefore, several lots in the production module can be processed simultaneously, since a separation of the individual lots is ensured by the collecting locks at any time.
  • a first collecting lock is preferably arranged between the supply device and the mixing device.
  • the first collection lock is used for
  • the starting material from the supply device in the first collecting lock can be transferred. From the first collecting lock, the starting material can then be fed to the mixing device.
  • the first collecting sluice for highly precisely dosed pharmaceutical powdery substances advantageously at least one stirring member
  • Measuring socket for at least one quality sensor and at least one Quality sensor for controlling the purity of the dosed substances, mixing quality, particle size distribution and, if necessary, the input moisture of the highly precisely dosed pharmaceutical powders under constant conditions.
  • Collecting lock preferably has at least one opening for introducing the pulverulent substances and an outlet.
  • a second collecting lock is preferably arranged between the mixing device and the finishing device.
  • the second collecting lock is used for, in particular short-term, prohibiting continuous fluid communication between the mixing device and the
  • Finishing device as well as for holding material for the uninterrupted flow of production in the finishing device in the event of a delay in the process in the upstream modules. In this way, in turn, a quality assurance is possible.
  • Mixing device is thus one by mixing and / or granulating and / or
  • Receiving lock convertible From the second collecting lock, the product can be transferred into the finishing device, so that no direct
  • This second airlock can ideally be like the first one
  • Collection lock with at least one stirring element, at least one
  • Measuring socket for at least one quality sensor for checking the mixed and / or granulated and / or dried and / or coated materials in the mixing device with regard to purity, mixing quality,
  • the second collecting sluice, the processed product from the mixing device with other substances is miscible.
  • the other substances can be in particular via an additive metering unit to the second
  • Add collecting lock The other substances are, in particular, magnesium stearate or other additives known as external phase.
  • Finishing device installed a soft.
  • About the soft lot is ausschleusbar and in particular in a waste container can be transferred.
  • a product that prevents predefined quality criteria is not prevented fulfilled, remains in the transport network of the production module.
  • contamination of the transport network is prevented with low-quality products.
  • a third collecting lock is preferred between the
  • module limit is meant a limit of the production module to the finished finished product, which means solid dosage forms that leave production module.
  • a module limit is such a limit at which the starting materials in the
  • Production modules are entered. Through the third collecting lock is thus a fluid communication between an environment of the
  • Production module and the finishing device prevented. This in turn allows quality assurance. Besides, one is
  • the third collecting lock can ideally be a deduster or a simple container.
  • quality sensors are preferably attached to quality controls under constant conditions
  • At least one quality sensor is mounted, in particular within the first collecting lock and / or the second collecting lock and / or in the third collecting lock and / or in the fourth collecting lock. With the quality sensor, a quality of the contents of the respective airlock can be detected. In this way, it allows the control device to improve the quality of the content
  • At least one pharmaceutical active substance and at least one pharmaceutical excipient can be supplied via the supply device. More preferably, a pharmaceutical agent and a variety of different pharmaceutical excipients are supplied. Both the pharmaceutical agent and the pharmaceutical excipient are preferably powders.
  • the finishing device preferably comprises a tablet press and / or a capsule filler. Through the tablet press and / or the
  • Capsule fillers are solid dosage forms manufacturable from the product produced by the mixing device by mixing the starting materials. In this way, different geometric shapes of the solid dosage forms can be produced. Depending on the application is preferably also a
  • the delivery device comprises at least one metering unit for high-precision metering of the pharmaceutical powdery constituents.
  • the supply device preferably has a collecting container for receiving the highly precisely dosed pharmaceutical powdery substances.
  • this collection container may alternatively be provided with at least one
  • Stirrer for mixing the powdery substances, and ideally also be equipped with at least one measuring stub for at least one quality sensor and at least one quality sensor to control the purity of the dosed substances, mixing quality, particle size distribution and possibly input moisture of the highly accurate dosed pharmaceutical powder.
  • Container has at least one opening for entering the
  • the mixing device preferably comprises a fluidized-bed plant in which it is possible to dry and / or granulate, or a wet granulator.
  • Wet granulator preferably comprises an extruder and / or high-shear mixer.
  • a mixing process in the broadest sense takes place in the mixing device.
  • mixing apparatus is not to be understood as a screw feeder, since only substances in the purest form are present here.
  • the mixing process can thus be synonymous with a drying process and / or a
  • Granulation process are considered.
  • the tablet press and / or the capsule filler is preferably one
  • the coating device is used in particular for coating the tablets produced, or else the capsules produced.
  • it is preferably provided that between the tablet press and / or the capsule filler and the coating device a fourth collecting lock is arranged.
  • the fourth exit lock in turn allows quality assurance to be possible.
  • Exit lock is a direct fluid communication between the
  • the fourth collecting lock thus prevents fluid communication between the finishing device and the environment. Furthermore, a quality assurance is again possible. In addition, contamination of the finisher is prevented by external influences.
  • a fourth collecting lock can in particular also be present if the production module does not have a third collecting lock.
  • the production module preferably comprises a cleaning device which can be started and run partially automatically or even fully automatically by the user via a man-machine interface.
  • a cleaning device which can be started and run partially automatically or even fully automatically by the user via a man-machine interface.
  • Finishing device are cleaned together and / or separately, so that a partial manual Nachrrow by the user (WIP-Wipe In Place), but preferably no manual Nachreingen (ClP-Clean In Place) is necessary.
  • the invention also relates to a process for the production of solid dosage forms with a production module as described above. It is provided that to be used starting materials by means of metering unit in the supply device in a fixed amount of highly accurate in the first
  • Discharge sluice be dosed. In this way each lot is defined.
  • each lot is preferably processed separately in the feeder and subsequently separately in the mixer and subsequently separately in the finisher.
  • the respective solder is transported in a collecting sluice to be checked there by quality sensor and its suitability for further processing.
  • Process unit granulated and dried. Alternatively, each lot in the
  • Granulated mixing device in an extruder or in a high shear granulator and subsequently dried in a processing unit of the mixing device. Since the mixing device advantageously has a plurality of processing units, the mixing device can simultaneously process a plurality of lots. The individual lots are preferably kept separate from each other, so that a mixing of the individual lots is excluded.
  • further substances can be fed into the second collecting lock by at least one additional dosing unit.
  • the other substances with the respective Lot, which is located in the second collecting lock mixable.
  • the other substances are, in particular, magnesium stearate or other additives known as external phase.
  • each lot is checked by quality sensors, wherein the quality sensor in the individual processing unit of the mixing device
  • Lot is released in the transport network or directly to or from the
  • Process units of the mixing device is manually or automatically discharged into a waste container. In this way, every lot is included
  • FIG. 1 shows a schematic illustration of a production module according to an embodiment of the invention
  • Figure 2 is a schematic illustration of a first portion of the
  • FIG. 3 shows a schematic illustration of a second subregion of FIG
  • FIG. 4 shows a schematic illustration of a fourth subregion of FIG
  • FIG. 1 schematically shows an illustration of a production module 1 for manufacturing solid dosage forms 22 according to an exemplary embodiment of the present invention
  • the production module 1 comprises a feed device 2, a mixing device 3, a finishing device 4 and a
  • Feed device 2 the mixing device 3 and the finishing device 4 preferably represent processing units of the production module 1.
  • starting materials 17, 18, 19, 20 can be fed to the production module 1 via a module boundary 8.
  • the starting materials 17, 18, 19, 20 can be transported to the mixing device 3 via the feed device 2. This is shown in FIG.
  • FIG. 2 schematically shows a partial region of the production module 1.
  • the feeding device 2 and the mixing device 3 are schematic shown.
  • the starting materials 17, 18, 19, 20 are in particular a pharmaceutical active substance 17 and a first
  • Use case can be more or less starting materials 17, 18, 19, 20 use.
  • the inlets for the starting materials 17, 18, 19, 20 are
  • the feed unit 2 comprises a first metering unit 13, a second metering unit
  • Dosing unit 14 a third metering unit 15 and a fourth metering unit 16.
  • the first metering unit 13 of the supplied pharmaceutical agent 17 can be metered.
  • the first pharmaceutical excipient 18 is via the second metering unit 14, the second pharmaceutical excipient 19 via the third metering unit 15 and the third pharmaceutical unit via the fourth metering unit 16
  • the thus metered starting materials 17, 18, 19, 20 are thus present in a defined amount. Particularly advantageous is between the feed device 2 and the
  • first collecting lock 6 available. It is provided that the first dosing unit 13 optionally via a first check valve 23, the second dosing unit 14 optionally via a second check valve 24, the third dosing unit 15 optionally via a third check valve 25 and the fourth
  • Dosing unit 16 optionally via a fourth check valve 26 with the first
  • Collecting lock 6 is connected. Furthermore, the collecting lock 6 has a filter 35 for allowing air flow in and out of the collecting lock 6 on. Preferably, the metering units 13, 14, 15, 16 run in a common manifold and thus be connected to the collecting lock 6. At the same time is located at an exit of the first
  • the fifth check valve 27 is preferably opened only when both the first optional check valve 23, the second optional check valve 24, the third optional check valve 25 and the fourth optional check valve 26th all are closed.
  • the first collecting lock 6 thus allows a direct fluid communication between the
  • the feeding device 2 and the Mixing device 3 is prevented. In this way, a quality assurance can be made possible.
  • a quality sensor not shown, via which a check of the quality of the starting materials 17, 18, 19, 20 is made possible.
  • the quality sensor is
  • Control device 5 can perform the quality control fully automatically. Furthermore, there is ideally at least one stirring element in the collecting lock 6 for homogenizing and homogenizing the metered fill.
  • the first collecting lock 6 is followed by the at least one
  • the mixing device 3 has at its input to a sixth check valve 28.
  • the sixth check valve 28 is a supply of
  • the mixing device 3 is a fluidized bed system, a wet granulator, preferably a high-shear mixer or extruder, or any other mixing apparatus.
  • a mixing device 3 according to the invention screw feeders, since there are substances in purest form.
  • the mixing device 3 preferably has a plurality of individual ones
  • the process units are connected via a distribution system and / or a separate collection system.
  • a distribution system and / or a separate collection system are connected via a distribution system and / or a separate collection system.
  • Collection system can be defined quantities of product between the
  • Finishing device ideally gravimetric or pneumatic transport.
  • the mixing device 3 is a
  • Finishing device 4 are also shown in Figures 3 and 4. In the finishing device 4 is in particular a finaler
  • the mixing device 3 is followed by a seventh shut-off valve 29.
  • the seventh check valve 29 is an output of the mixed and preferably granulated by the mixing device 3 starting materials 17, 18, 19, 20 controllable from the mixing device 3.
  • the second collecting lock 7 is preferably conceptually analogous to the first collecting lock 6 with measuring nozzle and
  • the second collecting lock also allows a separation of fluid communication between the mixing device 3 and the finishing device 4, and a comparison and or
  • the second collecting lock 7 have at least one further opening for magnesium stearate and other substances referred to as the outer phase. This at least one opening is ideally connected to at least one additional metering unit 21.
  • the second collecting lock 7 optionally has an eighth check valve 30 and ideally a ninth check valve 31. Via the eighth check valve 30 is an input of pharmaceutical granules or powder from the mixing device 3 in the second collecting lock 7 controllable. About the ninth check valve 31 is an output of fluid from the second collecting lock 7 controllable. Within the second collecting lock 7, a quality control can in turn preferably be carried out. From the second collecting lock 7, the existing therein
  • controllable means the possibility of the solder good product in the
  • the finishing device 4 preferably comprises one
  • Coating device 10 is in particular optional. Thus, it is shown in FIG. 1 that finished solid dosage forms 22 of both the tablet press or the capsule filler 11 and the coating device 10 can be removed. The finished solid
  • FIG. 4 shows a third detail from the production module 1. It can be seen that the finishing device 4 has a third
  • Collection lock 9 is connected downstream. Thus, the solid dosage forms 22 produced via the third lock 9 to an environment that means beyond the module boundary 8, can be dispensed.
  • the third collecting lock 9 optionally has a tenth locking module 33 at the entrance and a twelfth locking module 34 at the exit. Thus, again, it is ensured that no
  • Fluid communication between the finishing device 4 and an environment of the production module 1 can take place.
  • Within the third collecting lock 9 is preferably a final inspection of the produced solid
  • Dosage forms 22 instead. Such a check is carried out in particular with regard to mass, height, diameter, hardness, and preferably the content of the
  • a coating device 10 If a coating device 10 is present, then it is also preferably provided that a fourth collecting lock 12 is present between the tablet press or the capsule filler 11 and the coating device 10.
  • the fourth collecting lock 12 prevents fluid communication between the coating apparatus 10 and the tablet press or the capsule filler 1 1.
  • the possibility of quality assurance is given.
  • Control device 5 can be controlled. Thus, a fully automatic process flow within the module boundary 8 is preferably ensured. This means that no user intervention is necessary to start from the
  • the production module 1 is in particular not a dwelling
  • housing which all Process units, that is, the feeding device 2, the mixing device 3 and the finishing device 4, include and separate from the surrounding environment (GMP production room / clean room). Rather, it is provided that each process unit has its own walls, so as to complete the process spaces of the environment (GMP space / clean room). This allows in particular the full accessibility of the individual process units in case of necessary maintenance or cleaning.
  • Production of solid dosage forms 22 by means of the production module 1 described above advantageously proceeds as follows:
  • the starting materials 17, 18, 19, 20, in particular in powder form, are pneumatic, preferably gravimetrically, from source containers to the
  • Feed device 2 transported. About the metering units 13, 14, 15, 16, the starting materials 17, 18, 19, 20 highly accurately, automatically and coordinated with each other in the first collecting lock 6 introduced. Thus, within the first collecting lock 6, a solder is present. Here you can go through
  • Such quality studies include detecting a moisture, composition, and particle size distribution
  • the solder from the first collecting lock 6 is passed on only if the quality is confirmed as good.
  • the first check valve 23 is closed, the second check valve 24, the third check valve is 25, and the fourth check valve is 26, if any.
  • the fifth check valve is 26, if any.
  • Fluid communication during the transport of the defined amount of product from the first collecting lock 6 between the supply device 2 and the mixing device 3 can take place.
  • the solder is preferably supplied to at least one first process unit, and preferably at least a second process unit, wherein the process units are preferably parts of a fluidized bed granulation plant and are individual, independent Granulierussien. Fluidized bed granulation thus has several, especially similar, process spaces.
  • the supplied solder is processed according to a predefined method, in particular mixed and / or granulated.
  • Downstream of the mixing device 3 is the second collecting lock 7, in order to collect the products processed by the mixing device 3, in particular mixed and / or granulated and / or dried products.
  • the mixing device 3 By in the individual units optional quality sensors in the mixing device 3 good product is passed from the mixing device 3 via the transport network to the subsequent unit. With bad product in the individual units of the mixing device 3 the user is given a message on the HMI and this can automatically or manually remove the bad product from the mixing device.
  • Collecting lock 7 can be transported to the finishing device 4.
  • Tablet press or the capsule filler 1 1 delivered is a
  • Tablets produced so advantageously takes place the transfer into the fourth collecting lock 12. From the fourth collecting lock 12, the tablets are transferred to the coating apparatus 10. Again, on the one hand, a fluid communication between tablet press or capsule filler 1 1 and
  • Coating device 10 avoided by the fourth collecting lock 12, on the other hand allows the fourth collecting lock 12 to perform a quality control.
  • the coating apparatus 10 is used to coat the tablets with a film. Subsequently, the finished solid dosage forms 22 thus completed are dispensed into a third collecting sluice 9. If capsules are to be produced, then it is preferable to dispense the capsules and thus the finished solid dosage forms 22 from the tablet press or
  • the third collecting lock 9 in turn prevents fluid communication with the environment, in addition, a final quality test can be performed.
  • the process described above can be carried out fully automatically by the control device 5. Due to the presence of quality sensors in the collecting locks (6, 7, 9, 12) and in the feeding device (2), the mixing device (3) and the finishing device (4), the first
  • Collecting lock 6, the second collecting lock 7, the third collecting lock 9, and the fourth collecting lock 12 is a transport and steady
  • Production module 1 allows. In particular, therefore, no manual intervention by a user is necessary.
  • the production module 1 also has the following advantages:
  • the module ideally fulfills a containment level corresponding to ⁇ 1 ⁇ g of dust per m 3 of air to 5000 ⁇ g of dust per m 3 of air
  • Process units run independently, but are controlled by common overall control and regulation equipment. Minimization of downtime and waste material through continuous quality control of the lots in the sluices between the individual process units through appropriate measuring sensors for the attributes particle size distribution, humidity, mixed homogeneity, temperature and purity.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Produktionsmodul (1) zum Herstellen fester Arzneiformen (22) in einzelnen Lots (37, 38, 39, 40), umfassend eine Zufuhrvorrichtung (2) zum Zuführen von pulverförmigen Ausgangsstoffen, eine mit der Zufuhrvorrichtung (2) verbundene Mischvorrichtung (3) zum Bearbeiten der zu geführten pulverförmigen Ausgangsstoffe zu einem Produkt, eine mit der Mischvorrichtung (3) verbundene Endbearbeitungsvorrichtung (4) zum Endfertigen eines Endprodukts aus den bearbeiteten Ausgangsstoffen, und eine Steuervorrichtung (5) zum automatischen Steuern der Zufuhrvorrichtung (2) und der Mischvorrichtung (3) und der Endbearbeitungsvorrichtung (4), dadurch gekennzeichnet, dass durch Schleusen (6, 7, 9, 12) eine Weitergabe eines Lots (37, 38, 39, 40) von der Zufuhrvorrichtung (2) zu der Mischvorrichtung (3) und von der Mischvorrichtung (3) zu der Endbearbeitungsvorrichtung (4) rückvermischungsfrei durchführbar ist, und dass durch die Steuerungsvorrichtung (5) Daten sämtlicher vorhandener Prozesssensoren und Qualitätssensoren des Produktionsmoduls (1) mit den jeweiligen Lots (37, 38, 39, 40) verknüpft sind und damit Track und Trace der Lots ermöglicht ist.

Description

Beschreibung
Titel
PRODUKTIONSMODUL UND VERFAHREN ZUM HERSTELLEN FESTER
ARZNEIFORMEN
Stand der Technik
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Produktionsmodul zum Herstellen fester Arzneiformen. Unter festen Arzneiformen werden insbesondere Tabletten, Pillen oder Kapseln verstanden.
Die Verarbeitung von pharmazeutischen Pulvern zu festen Arzneiformen ist seit einigen Jahrzehnten bekannt. Die absatzweise Verarbeitung pharmazeutischer Pulver ist ebenso allgemein bekannt. Außerdem ist eine semi-kontinuierliche und kontinuierliche Prozessführung für die Verarbeitung pharmazeutischer Pulver aus der EP 2 427 166 B1 , der CH 686343 A5 sowie aus der EP 1 157 736 A1 bekannt.
Aus diesen Dokumenten sind insbesondere semi-kontinuierlich arbeitende Anlagen bekannt, die eine Vormischungsquelle, einen oder mehrere parallel arbeitende Nassgranulierer und eine oder mehrere seriell betriebene
Wirbelschicht-Trockner aufweisen. All diese Komponenten arbeiten im
semikontinuierlichen Fall jedoch lediglich teilautomatisch. Die Anlage ist somit darauf angewiesen, dass ein Anwender jeden Prozess Schritt manuell bestätigt und dabei selbst tätig werden muss. Somit läuft ein Prozess beispielhaft wie folgt ab:
• eine Vormischung wird manuell in einem Mischapparat hergestellt
• der Mischapparat wird manuell in ein Container entleert
• die Verbindung zwischen Mischapparat und Container wird dabei manuell hergestellt und gelöst
• der Container wird unter Einsatz von technischem Gerät manuell zur eigentlichen Anlage gefahren und dann manuell mit der Anlage verbunden • die Vormischung wird durch Befehlseingabe an den Nassgranulierer weitergegeben, der Granulierprozess wird immer durch manuelle
Befehlseingabe gestartet
• das Nassgranulat wird automatisch in einen Zwischenspeicher gegeben
• vom Zwischenspeicher für das Nassgranulat wird das Nassgranulat
automatisch in eine erste Wirbelschichtkammer zur Trocknung
eingesaugt, in einem ersten Schritt vorgetrocknet und optionalen automatisch weiteren Wirbelschichtapparaten weitergetrocknet
• nach den Wirbelschichtapparaten wird das getrocknete Granulat durch manuelle Befehlseingabe in eine Mühle und danach in einen Container gegeben; der Container wird analog wie zuvor beschrieben zu einer doppelten Presse oder einem Kapselfüller transportiert
Eine solche Prozessführung hat jedoch einige Nachteile. So besteht bei manuellem Lösen und Verbinden der Anschlüsse von Container und
Mischapparat oder sonstigen Anlagenbestandteilen immer die Gefahr eines Handhabungsfehlers durch den Anwender. Somit können Substanzen austreten, die eine Gefahr für Mensch und Umwelt darstellen. Entsprechende
Sicherungsmaßnahmen zum Sicherstellen einer gefahrlosen Kopplung sind aufwendig und kostenintensiv. Wird außerdem in einem Zwischenbehälter das Granulat gelagert, so kann dies durch sein Eigengewicht mit zunehmender Dauer kompaktieren und zusammenkleben. Dies zerstört die zuvor erzeugte
Granulatsstruktur, wodurch eine ganze Produktionscharge verloren gehen kann. Durch das serielle verschalten der Wirbelschichtapparate erfolgt ein Ausfall der gesamten Produktion bei einem Ausfall von nur einem einzigen
Wirbelschichtapparat.
Offenbarung der Erfindung
Das erfindungsgemäße Produktionsmodul umfassend mehrere Prozesseinheiten zum Herstellen fester Arzneiformen in einzelnen Lots erlaubt pharmazeutische Pulver vollautomatisch zu festen Arzneiformen, insbesondere zu Tabletten und Kapseln, zu verarbeiten. Durch die Automatisierung erfolgt ein automatisches Einhalten von Prozessgrenzen für alle wichtigen oder notwendigen
Prozessparameter in jeder Prozesseinheit des Produktionsmoduls. Dies erlaubt außerdem ein automatisches Erkennen von auftretenden technischen Problemen bei jeder einzelnen Prozesseinheit und Meldung an einen Anwender, insbesondere über ein HMI, also ein Human Machine Interface. Schließlich ermöglicht die Automatisierung außerdem ein automatisches Reinigen des gesamten Produktionsmoduls, oder insbesondere auch einzelner
Prozesseinheiten, nach einem Produktionsprozess. Während der Produktion erfolgt bevorzugt eine Weitergabe von definierten, insbesondere kleinen,
Produktmengen, den Lots, von einer vorgelagerten zu einer nachgelagerten Prozesseinheit, ohne das Produkt aus dem Produktionsmodul entnehmen zu müssen. Die Fertigungsschritte innerhalb des Produktionsmoduls können bevorzugt auf derartige Lots abgestimmt werden, wobei die Vermischung der einzelnen Lots weitestgehend verhindert wird. Außerdem ist eine Möglichkeit der
Kontrolle der Produktqualität eines jeden Lots, bevorzugt in jeder Prozesseinheit, gegeben. Weiterhin werden bevorzugter Weise die aufgezeichneten
Produktionsdaten aus jeder Vorrichtung und jeder Einheit mit jedem
betreffendem Lot verknüpft und abgelegt, sodass der Prozessweg durch die einzelnen Module und Einheiten dieser Lot nachverfolgt werden kann. Weiterhin werden idealer Weise der Stoffname, Materialnummer, Chargennummer, Herstelldatum, Masse der jeweiligen Charge und Dosierfaktor (Reinheitsfaktor der Exzipienten und des API), welche in die Pulverquellen (IBC) eingewogen werden manuell durch den Anwender oder durch einscannen dieser Daten der Steuerungsvorrichtung des Produktionsmoduls zur Verfügung gestellt. Unter einscannen ist insbesondere zu verstehen, dass besagte Parameter codiert an einem Vorratsbehälter vorhanden sind, so das bei einem Verbinden des
Vorratsbehälters mit der Zufuhrvorrichtung ein manuelles oder automatisches erfassen die kodierten Parameter auslesbar und der Steuerungsvorrichtung zuführbar sind. Diese Informationen werden automatisch mit jeder aus diesen betreffenden Chargen bestehenden Lots verknüpft. Mit der Verknüpfung der Lots mit den Prozess, Qualitäts- und Produktionsdaten, sowie mit den Materialdaten (Stoffname, Materialnummer, Herstelldatum, Chargennummer, Dosierfaktor, Masse der jeweiligen Chargen) der in den Pulverquellen eingewogenen Stoffe, wird eine prozesstechnische RückVerfolgbarkeit (Traceability) dieses Lots und eine Echtzeit Verfolgung (Tracking) ermöglicht.
Das Produktionsmodul umfasst eine Zufuhrvorrichtung, eine Mischvorrichtung, eine Endbearbeitungsvorrichtung, eine Reinigungsvorrichtung sowie eine Steuerungsvorrichtung. Insbesondere verfügt das Produktionsmodul über ein
Transportnetz für Pulver und / oder hergestelltes Granulat, Tabletten und oder Kapseln, welches bevorzugt auf den einzelnen Vorrichtungen zugeordneten Leitungen und Knoten beruht. Über dieses Transportnetz sind die einzelnen Vorrichtungen miteinander verbunden. So ist insbesondere die Zufuhrvorrichtung mit der Mischvorrichtung verbunden. Außerdem ist bevorzugt die
Mischvorrichtung mit der Endbearbeitungsvorrichtung verbunden. Somit lassen sich, insbesondere vollautomatisch, Substanzen von der Zufuhrvorrichtung zu der Mischvorrichtung und von der Mischvorrichtung zu der
Endbearbeitungsvorrichtung transportieren, ohne dass ein manuelles Eingreifen notwendig ist. Die Mischvorrichtung, die Endbearbeitungsvorrichtung und die Zufuhrvorrichtung stellen insbesondere einzelne Prozesseinheiten des
Produktionsmoduls dar.
Die Zufuhreinheit weist bevorzugt eine Dosiereinheit für jeden zugeführten Ausgangsstoff auf. Auf diese Weise ist, insbesondere vollautomatisch, eine definierte Menge an Ausgangsstoffen dem Produktionsmodul, insbesondere der Mischvorrichtung, zuführbar. Somit ist der Transport der Ausgangsstoffe zu der Mischvorrichtung vollautomatisch durchführbar, ohne dass ein Eingreifen eines Benutzers erforderlich ist. Auf diese Weise ist insbesondere die Sicherheit aufgrund der Vermeidung von Handhabungsfehler durch den Benutzer erhöht. Die Zufuhrvorrichtung dient zum Zuführen von Ausgangsstoffen, um so jeden Lot zu definieren. Bei den Ausgangsstoffen handelt es sich bevorzugt um
pulverförmige, pharmazeutische Substanzen. Die Mischvorrichtung dient zum Mischen des definierten Lots der zugeführten Ausgangsstoffe. Außerdem kann innerhalb der Mischvorrichtung bevorzugt ein Verarbeiten, insbesondere ein Granulieren und/oder Trocknen, sowie ein Beschichten der zu geführten
Ausgangsstoffe erfolgen. Die Endbearbeitungsvorrichtung dient zum
endbearbeiteten der gemischten und/oder granulierten und/oder beschichteten Ausgangsstoffe zu einem Endprodukt. Dies umfasst insbesondere das in-Form- bringen der gemischten und/oder granulierten und/oder beschichteten
Ausgangsstoffe. Auf diese Weise lassen sich insbesondere die festen
Arzneimittel formen.
Weiterhin umfasst das Produktionsmodul eine Steuerungsvorrichtung. Die Steuerungsvorrichtung ist zum vollautomatischen Ansteuern der
Zufuhrvorrichtung, Mischvorrichtung und der Endbearbeitungsvorrichtung sowie einer bevorzugt vorhandenen Reinigungsvorrichtung ausgebildet. Insbesondere ist die Steuerungsvorrichtung eingerichtet, einen Substratstransport in Form eines Lots von der Zufuhrvorrichtung zu der Mischvorrichtung und von der Mischvorrichtung zu der Endbearbeitungsvorrichtung zu steuern. Somit ist insbesondere kein manuelles Eingreifen notwendig. Ein gesamter
Produktionszyklus beginnend mit dem Zuführen der benötigten Ausgangsstoffe bis zu dem ausgeben der fertigen festen Arzneiformen aus der
Endbearbeitungsvorrichtung verläuft somit bevorzugt automatisch und ohne einen Eingriff eines Benutzers. Weiterhin ermöglicht die Steuerungsvorrichtung das Speichern der Produktionsdaten und Verknüpfen dieser Daten zu den einzelnen Lots. Bevorzugt sind durch die Steuerungsvorrichtung Daten sämtlicher vorhandener Prozesssensoren und Qualitätssensoren des
Produktionsmoduls mit den jeweiligen Lots verknüpfbar wodurch ein späteres
Verfolgen jedes Lots oder ein Verfolgen jedes Lots in Echtzeit ermöglicht ist.
Eine Weitergabe jedes Lots von der Zufuhrvorrichtung zu der Mischvorrichtung und von der Mischvorrichtung zu der Endbearbeitungsvorrichtung ist durch Auffangschleuse rückvermischungsfrei durchführbar. Insbesondere ist somit verhindert, dass jeder Lot in Kontakt mit anderen Substraten, die nicht zu
Bearbeitung des Lots vorgesehen sind, in Verbindung kommt. Insbesondere lassen sich daher mehrere Lots in dem Produktionsmodul gleichzeitig bearbeiten, da eine Trennung der einzelnen Lots durch die Auffangschleusen jederzeit sichergestellt ist.
Die Unteransprüche zeigen bevorzugte Weiterbildungen der Erfindung.
Zwischen der Zufuhrvorrichtung und der Mischvorrichtung ist bevorzugt eine erste Auffangschleuse angeordnet. Die erste Auffangschleuse dient zum
Unterbinden einer Fluidkommunikation zwischen der Zufuhrvorrichtung und der Mischvorrichtung. Auf diese Weise ist eine Qualitätssicherung ermöglicht. So ist das Ausgangsmaterial von der Zufuhrvorrichtung in die erste Auffangschleuse überführbar. Von der ersten Auffangschleuse ist das Ausgangsmaterial anschließend der Mischvorrichtung zuführbar. Innerhalb der ersten
Auffangschleuse befindet sich somit stets eine definierte Menge an
Ausgangsmaterialien, die der Mischvorrichtung zuzuführen sind. Weiterhin weist die erste Auffangschleuse für hoch genau dosierten pharmazeutischen pulverförmigen Stoffe vorteilhafterweise mindestens eine Rührorgan zum
Mischen und/oder Vergleichmäßigen und/oder Homogenisieren der
pulverförmigen Stoffe, sowie idealerweise zusätzlich mindestens eine
Messstutzen für mindestens einen Qualitätssensor und mindestens einen Qualitätssensor zur Kontrolle der Reinheit der dosierten Stoffe, Mischgüte, Partikelgrößenverteilung und ggf. Eingangsfeuchte der hochgenau dosierten pharmazeutischen Pulver unter konstanten Bedingungen auf. Die erste
Auffangschleuse weist bevorzugt mindestens eine Öffnung zum Eingeben der pulverförmigen Stoffe und einen Auslass auf.
Zwischen der Mischvorrichtung und der Endbearbeitungsvorrichtung ist bevorzugt eine zweite Auffangschleuse angeordnet. Die zweite Auffangschleuse dient zum, insbesondere kurzzeitigen, Unterbinden einer kontinuierlichen Fluidkommunikation zwischen der Mischvorrichtung und der
Endbearbeitungsvorrichtung, sowie zum Vorhalten von Material für den unterbrechungsfreien Ablauf der Produktion in der Endbearbeitungsvorrichtung im Falle einer Verzögerung des Ablaufs in den vorgeschalteten Modulen. Auf diese Weise ist wiederum eine Qualitätssicherung ermöglicht. Von der
Mischvorrichtung ist somit ein durch Mischen und/oder Granulieren und/ oder
Beschichten der Ausgangsstoffe hergestelltes Produkt in die zweite
Auffangschleuse überführbar. Von der zweiten Auffangschleuse ist das Produkt in die Endbearbeitungsvorrichtung überführbar, so dass keine direkte
Fluidkommunikation zwischen Mischvorrichtung und Endbearbeitungsvorrichtung vorhanden ist. Diese zweite Auffangschleuse kann idealerweise wie die erste
Auffangschleuse mit mindestens einem Rührorgan, mindestens einem
Messstutzen für mindestens einen Qualitätssensor zur Kontrolle der in der Mischvorrichtung gemischten und/oder granulierten und/oder getrockneten und/oder beschichteten Stoffe bezüglich Reinheit, Mischgüte,
Partikelgrößenverteilung und ggf. Feuchte der in der pharmazeutischen Stoffe ausgestattet unter konstanten Bedingungen sein. Außerdem ist vorteilhafterweise vorgesehen, dass die zweite Auffangschleuse das verarbeitete Produkt aus der Mischvorrichtung mit weiteren Stoffen mischbar ist. Die weiteren Stoffe lassen sich insbesondere über eine Zusatz Dosiereinheit zu der zweiten
Auffangschleuse hinzufügen. Bei den weiteren Stoffen handelt es sich insbesondere um Magnesiumstearat oder um sonstige als äußere Phase bezeichnete Zusatzstoffe.
Bevorzugt ist zwischen der zweiten Auffangschleuse und der
Endbearbeitungsvorrichtung eine weiche installiert. Über die weiche ist ein Lot ausschleusbar und insbesondere in einen Abfallbehälter überführbar. Auf diese Weise ist verhindert, dass ein Produkt, das vordefinierte Qualitätskriterien nicht erfüllt, weiter in dem Transportnetz des Produktionsmoduls verbleibt. Auf diese Weise ist insbesondere eine Verunreinigung des Transportnetzes mit qualitativ minderwertigen Produkten verhindert. Eine dritte Auffangschleuse ist bevorzugt zwischen der
Endbearbeitungsvorrichtung und einer Modulgrenze des Produktionsmoduls angeordnet. Unter Modulgrenze ist dabei eine Grenze des Produktionsmoduls zu verstehen, an dem fertiggestelltes Endprodukt, das bedeutet feste Arzneiformen, dass Produktionsmoduls verlassen. Ebenso wird bevorzugt als Modulgrenze eine derartige Grenze angesehen, an der die Ausgangsstoffe in das
Produktionsmoduls eingegeben werden. Durch die dritte Auffangschleuse ist somit eine Fluidkommunikation zwischen einer Umgebung des
Produktionsmoduls und der Endbearbeitungsvorrichtung unterbunden. Dadurch ist wiederum eine Qualitätssicherung ermöglicht. Außerdem ist eine
Verunreinigung des Produktionsmoduls durch äußere Einflüsse verhindert. Die dritte Auffangschleuse kann idealerweise ein Entstauber oder einfacher Behälter sein. An der dritten Auffangschleuse sind bevorzugt Qualitätssensoren angebracht, um Qualitätskontrollen unter konstanten Bedingungen zu
ermöglichen.
Besonders vorteilhaft erlaubt die erste Auffangschleuse und/oder die zweite Auffangschleuse und/oder die dritte Auffangschleuse und/oder die vierte
Auffangschleuse eine Überwachung einer Produktqualität. So ist insbesondere innerhalb der ersten Auffangschleuse und/oder der zweiten Auffangschleuse und/oder in der dritten Auffangschleuse und/oder in der vierten Auffangschleuse zumindest ein Qualitätssensor angebracht. Mit dem Qualitätssensor ist eine Qualität des Inhalts der jeweiligen Auffangschleuse erfassbar. Auf diese Weise ist es der Steuerungsvorrichtung ermöglicht, die Qualität des Inhalts der
Auffangschleusen zu ermitteln und zu überwachen.
Über die Zufuhrvorrichtung ist bevorzugt zumindest ein pharmazeutischer Wirkstoff und zumindest ein pharmazeutisches Exzipient zuführbar. Besonders bevorzugt werden ein pharmazeutischer Wirkstoff und eine Vielzahl von unterschiedlichen pharmazeutischen Exzipienten zugeführt. Sowohl bei dem pharmazeutischen Wirkstoff als auch bei dem pharmazeutischen Exzipient handelt es sich bevorzugt um ein Pulver. Die Endbearbeitungsvorrichtung umfasst bevorzugt eine Tablettenpresse und/oder einen Kapselfüller. Durch die Tablettenpresse und/oder den
Kapselfüller sind feste Arzneiformen aus dem von der Mischvorrichtung durch Mischen der Ausgangsstoffe hergestellten Produkts fertigbar. Auf diese Weise lassen sich unterschiedliche geometrische Formen der festen Arzneiformen herstellen. Je nach Anwendungsfall erfolgt bevorzugt außerdem eine
Beschichtung der hergestellten Tabletten in einer optionalen
Beschichtungsvorrichtung.
Die Zufuhrvorrichtung umfasst insbesondere zumindest eine Dosiereinheit zum hochgenauen Dosieren der pharmazeutischen pulvrigen Bestandteile. Weiterhin weist die Zufuhrvorrichtung bevorzugt einen Sammelbehälter zur Aufnahme der hoch genau dosierten pharmazeutischen pulverförmigen Stoffe auf.
Vorteilhafterweise kann dieser Sammelbehälter alternativ mit mindestens einem
Rührorgan zum Mischen der pulverförmigen Stoffe, sowie idealerweise zusätzlich mit mindestens einem Messstutzen für mindestens einen Qualitätssensor und mindestens einem Qualitätssensor zur Kontrolle der Reinheit der Dosierten Stoffe, Mischgüte, Partikelgrößenverteilung und ggf. Eingangsfeuchte der hochgenau dosierten pharmazeutischen Pulver ausgestattet sein. Der
Sammelbehälter weist mindestens eine Öffnung zum Eingeben der
pulverförmigen Stoffe und einen Auslass auf.
Die Mischvorrichtung umfasst bevorzugt eine Wirbelschichtanlage in der getrocknet und/oder Granuliert werden kann, oder einen Nassgranulierer. Der
Nassgranulierer umfasst bevorzugt einen Extruder und/oder High-Shear-Mischer. Insbesondere findet in der Mischvorrichtung ein Mischprozess im weitesten Sinne statt. So ist unter Mischvorrichtung insbesondere kein Schneckendosierer zu verstehen, da hier nur Stoffe in Reinstform vorliegen. Der Mischprozess kann somit gleichbedeutend mit einem Trocknungsprozess und/oder eine
Granulierprozess betrachtet werden.
Der Tablettenpresse und/oder dem Kapselfüller ist bevorzugt eine
Beschichtungsvorrichtung nachgeschaltet. Die Beschichtungsvorrichtung dient insbesondere zum Beschichten der hergestellten Tabletten, oder auch der hergestellten Kapseln. Bevorzugt ist außerdem vorgesehen, dass zwischen der Tablettenpresse und/oder dem Kapselfüller und der Beschichtungsvorrichtung eine vierte Auffangschleuse angeordnet ist. Die vierte Ausgangsschleuse erlaubt wiederum, dass eine Qualitätssicherung ermöglicht ist. Durch die vierte
Ausgangsschleuse ist eine direkte Fluidkommunikation zwischen der
Tablettenpresse und/oder dem Kapselfüller und der Beschichtungsvorrichtung verhindert. Durch die vierte Auffangschleuse ist somit eine Fluidkommunikation zwischen der Endbearbeitungsvorrichtung und der Umgebung unterbunden. Weiterhin ist wiederum eine Qualitätssicherung ermöglicht. Außerdem ist eine Verunreinigung der Endbearbeitungsvorrichtung durch äußere Einflüsse verhindert. Eine vierte Auffangschleuse kann insbesondere auch dann vorhanden sein, wenn das Produktionsmodul keine dritte Auffangschleuse aufweist.
Weiterhin umfasst das Produktionsmodul bevorzugt eine Reinigungsvorrichtung, welche über eine Mensch-Maschine-Schnittstelle durch den Anwender teilautomatisiert oder auch vollautomatisiert gestartet und ablaufen kann. Dabei können idealerweise die Zuführvorrichtung, die Mischvorrichtung und die
Endbearbeitungsvorrichtung zusammen und / oder getrennt voneinander gereinigt werden, sodass ein teilweises manuelles Nachreinigen durch den Anwender (WIP-Wipe In Place), bevorzugter Weise jedoch kein manuelles Nachreingen (ClP-Clean In Place) nötig ist.
Bevorzugt sind an den einzelnen Prozesseinheit der Mischvorrichtung
Qualitätssensoren angebracht, um die Weitergabe von gutem Produkt, das bedeutet, dass vordefinierte Qualitätsmerkmale erfüllt sind, in das Transportnetz freizugeben, oder um schlechtes Produkt, das bedeutet, dass vordefinierte
Qualitätsmerkmale nicht erfüllt sind, möglichst nicht in das Transportnetz gelangen zu lassen und direkt nach oder aus den Einheiten der Mischvorrichtung manuell oder automatisch mit einem Sauger in einen Abfallbehälter
auszuschleusen,
Insbesondere betrifft die Erfindung außerdem ein Verfahren zur Produktion von festen Arzneiformen mit einem Produktionsmoduls wie zuvor beschrieben. Dabei ist vorgesehen, dass zu verwendende Ausgangsstoffe mittels Dosiereinheit in der Zufuhrvorrichtung in einer festgelegten Menge hochgenau in die erste
Auffangschleuse dosiert werden. Auf diese Weise wird jeder Lot definiert.
Besonders vorteilhaft ist dabei vorgesehen, dass während der Produktion immer die gleichen Mengen verwendet werden. Besonders vorteilhaft werden immer gleichen Massenanteile dosiert.
Bei dem durchführen des zuvor beschriebenen Verfahrens wird bevorzugt in jeder Lot separat in der Zufuhrvorrichtung und nachfolgend separat in der Mischvorrichtung und nachfolgend separat in der Endbearbeitungsvorrichtung verarbeitet. Außerdem ist bevorzugt vorgesehen, dass nach jedem
abgeschlossenen Prozessschritt der jeweilige Lot in eine Auffangschleuse transportiert wird, um dort mittels Qualitätssensor und auf seine Eignung zur weiteren Verarbeitung überprüft zu werden.
Besonders vorteilhaft wird jeder Lot in der Mischvorrichtung nur in einer
Prozesseinheit granuliert und getrocknet. Alternativ wird jeder Lot in der
Mischvorrichtung in einem Extruder oder in einem High Shear Granulierer granuliert und nachfolgend in einer Prozesseinheit der Mischvorrichtung getrocknet. Da die Mischvorrichtung vorteilhafterweise mehrere Prozesseinheiten aufweist, kann die Mischvorrichtung gleichzeitig mehrere Lots bearbeiten. Dabei werden die einzelnen Lots bevorzugt getrennt voneinander gehalten, sodass eine Vermischung der einzelnen Lots ausgeschlossen ist.
Vorteilhafterweise ist außerdem vorgesehen, dass weitere Stoffe in die zweite Auffangschleuse durch mindestens eine Zusatz Dosiereinheit zuführbar sind. Auf diese Weise sind die weiteren Stoffe mit dem jeweiligen Lot, der sich in der zweiten Auffangschleuse befindet, vermischbar. Bei den weiteren Stoffen handelt es sich insbesondere um Magnesiumstearat oder um sonstige als äußere Phase bezeichnete Zusatzstoffe.
Bevorzugt erfolgt ein Überprüfen jedes Lots durch Qualitätssensoren, wobei die Qualitätssensor in den einzelnen Prozesseinheit der Mischvorrichtung
angebracht sind. Auf diese Weise kann entschieden werden, ob ein jeweiliges
Lot in das Transportnetz freigegeben wird oder direkt nach oder aus den
Prozesseinheiten der Mischvorrichtung manuell oder automatisch in einen Abfallbehälter ausgeschleust wird. Auf diese Weise ist jeder Lot bei
Nichterreichen von vordefinierten Qualitätsparametern über eine Weiche in einen Abfallbehälter ausschleusbar, bevor der Lot die Endbearbeitungsvorrichtung erreicht. Kurze Beschreibung der Zeichnung(en)
Nachfolgend werden Ausführungsbeispiele der Erfindung unter Bezugnahme auf die begleitende Zeichnung im Detail beschrieben. In der Zeichnung ist:
Figur 1 eine schematische Abbildung eines Produktionsmoduls gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung,
Figur 2 eine schematische Abbildung eines ersten Teilbereichs des
Produktionsmoduls gemäß dem Ausführungsbeispiel der Erfindung,
Figur 3 eine schematische Abbildung eines zweiten Teilbereichs des
Produktionsmoduls gemäß dem Ausführungsbeispiel der Erfindung, und
Figur 4 eine schematische Abbildung eines vierten Teilbereichs des
Produktionsmoduls gemäß dem Ausführungsbeispiel der Erfindung.
Ausführungsform(en) der Erfindung
Figur 1 zeigt schematisch eine Abbildung eines Produktionsmoduls 1 zum Fertigen fester Arzneiformen 22 gemäß einem Ausführungsbeispiel der
Erfindung. Das Produktionsmodul 1 umfasst eine Zufuhrvorrichtung 2, eine Mischvorrichtung 3, eine Endbearbeitungsvorrichtung 4 und eine
Steuerungsvorrichtung 5 und eine Reinigungsvorrichtung (36). Die
Zufuhrvorrichtung 2, die Mischvorrichtung 3 und die Endbearbeitungsvorrichtung 4 stellen bevorzugt Prozesseinheiten des Produktionsmoduls 1 dar.
Über die Zufuhrvorrichtung 2 sind Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20 über eine Modulgrenze 8 dem Produktionsmoduls 1 zuführbar. Außerdem sind über die Zufuhrvorrichtung 2 die Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20 zu der Mischvorrichtung 3 transportierbar. Dies ist in Figur 2 gezeigt.
Figur 2 zeigt schematisch einen Teilbereich des Produktionsmoduls 1.
Insbesondere sind Zufuhrvorrichtung 2 und die Mischvorrichtung 3 schematisch dargestellt. Bei den Ausgangsstoffen 17, 18, 19, 20 handelt es sich insbesondere um einen pharmazeutischen Wirkstoff 17 sowie um einen ersten
pharmazeutischen Exzipient 18, um einen zweiten pharmazeutischen Exzipient 19, sowie um einen Dritten pharmazeutischen Exzipient 20. Je nach
Anwendungsfall lassen sich mehr oder weniger Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20 verwenden. Die Einlasse für die Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20 sind
vorzugsweise lösbar mit Quellenbehältern (nicht dargestellt) verbunden. Die Ausgangsstoffe sind insbesondere pharmazeutische Pulver. Die Zufuhreinheit 2 umfasst eine erste Dosiereinheit 13, eine zweite
Dosiereinheit 14, eine dritte Dosiereinheit 15 und eine vierte Dosiereinheit 16. Über die erste Dosiereinheit 13 ist der zugeführte pharmazeutische Wirkstoff 17 dosierbar. Über die zweite Dosiereinheit 14 ist der erste pharmazeutische Exzipient 18, über die dritte Dosiereinheit 15 der zweite pharmazeutische Exzipient 19 und über die vierte Dosiereinheit 16 der dritte pharmazeutische
Exzipient 20 dosierbar. Somit lässt sich eine Zusammensetzung der
Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20 genau einstellen.
Die so dosierten Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20 liegen somit in einer definierten Menge vor. Besonders vorteilhaft ist zwischen der Zufuhrvorrichtung 2 und der
Mischvorrichtung 3 eine erste Auffangschleuse 6 vorhanden. Dabei ist vorgesehen, dass die erste Dosiereinheit 13 optional über ein erstes Sperrventil 23, die zweite Dosiereinheit 14 optional über ein zweites Sperrventil 24, die dritte Dosiereinheit 15 optional über ein drittes Sperrventil 25 und die vierte
Dosiereinheit 16 optional über ein viertes Sperrventil 26 mit der ersten
Auffangschleuse 6 verbunden ist. Weiterhin weist die Auffangschleuse 6 einen Filter 35 zum Ermöglichen einer Luftströmung in, sowie aus der Auffangschleuse 6 hinaus auf. Bevorzugt können die Dosiereinheiten 13, 14, 15 ,16 in ein gemeinsames Sammelrohr verlaufen und somit mit der Auffangschleuse 6 verbunden sein. Gleichzeitig befindet sich an einem Ausgang der ersten
Auffangschleuse 6, das bedeutet stromabwärts der Auffangschleuse 6, ein fünftes Sperrventil 27. Das fünfte Sperrventil 27 wird bevorzugt erst dann geöffnet, wenn sowohl das erste optionale Sperrventil 23, das zweite optionale Sperrventil 24, das dritte optionale Sperrventil 25 und das vierte optionale Sperrventil 26 allesamt geschlossen sind. Die erste Auffangschleuse 6 ermöglicht damit, dass eine direkte Fluidkommunikation zwischen den
Dosiereinheiten 13, 14, 15, 16 und damit der Zufuhrvorrichtung 2 und der Mischvorrichtung 3 verhindert ist. Auf diese Weise kann eine Qualitätssicherung ermöglicht werden. Insbesondere befindet sich in der ersten Auffangschleuse 6 ein nicht gezeigt der Qualitätssensor, über den eine Überprüfung der Qualität der Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20 ermöglicht ist. Der Qualitätssensor ist
vorteilhafterweise mit der Steuerungsvorrichtung 5 verbunden, sodass die
Steuerungsvorrichtung 5 die Qualitätskontrolle vollautomatisch durchführen kann. Weiterhin befindet sich in der Auffangschleuse 6 idealerweise mindestens ein Rührorgan zum Vergleichmäßigen und Homogenisieren der dosierten Schüttung. Der ersten Auffangschleuse 6 nachgeschaltet ist die mindestens eine
Mischvorrichtung 3. Die Mischvorrichtung 3 weist an ihrem Eingang ein sechstes Sperrventil 28 auf. Mit dem sechsten Sperrventil 28 ist eine Zufuhr der
Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20 zu der Mischvorrichtung 3 regelbar. Als Mischvorrichtungen 3 werden nur Ansammlungen von solchen
Prozesseinheiten verstanden, bei denen ein Mischprozess im weitesten Sinne von verschiedenen Materialien stattfindet. Insbesondere handelt es sich bei der Mischvorrichtung 3 um eine Wirbelschichtanlage, um einen Nassgranulierer, bevorzugt um einen High-Shear-Mischer oder Extruder, oder um einen sonstigen Mischapparat. Insbesondere nicht als Mischvorrichtung 3 angesehen werden erfindungsgemäß Schneckendosierer, da hier Stoffe in Reinstform vorliegen.
Die Mischvorrichtung 3 weist bevorzugt eine Vielzahl von einzelnen
Prozesseinheiten auf. Die Prozesseinheiten sind über ein Verteilsystem und/oder ein separates Sammelsystem verbunden. Über das Verteilsystem und/oder das
Sammelsystem lassen sich definierte Produktmengen zwischen den
Prozesseinheiten und / oder der Zufuhreinrichtung und / oder der
Endbearbeitungsvorrichtung, idealerweise gravimetrisch oder pneumatisches, transportieren.
Wie aus Figur 1 ersichtlich ist, ist der Mischvorrichtung 3 eine
Endbearbeitungsvorrichtung 4 nachgeschaltet. Teile der
Endbearbeitungsvorrichtung 4 sind außerdem in den Figuren 3 und 4 gezeigt. In der Endbearbeitungsvorrichtung 4 erfolgt insbesondere ein finaler
Fertigungsprozess, um feste Arzneiformen 22 zu fertigen.
Wie aus Figur 3 ersichtlich, ist der Mischvorrichtung 3 ein siebtes Sperrventil 29 nachgeschaltet. Somit ist über das siebte Sperrventil 29 ein Ausgeben der gemischten und bevorzugt auch durch die Mischvorrichtung 3 granulierten Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20 aus der Mischvorrichtung 3 steuerbar.
Nachgeschaltet, das bedeutet stromabwärts der Mischvorrichtung 3, befindet sich eine zweite Auffangschleuse 7. Die zweite Auffangschleuse 7 ist bevorzugt konzeptionell analog zu der ersten Auffangschleuse 6 mit Messstutzen und
Rührorgan ausgebildet. Somit erlaubt auch die zweite Auffangschleuse ein Trennen einer Fluidkommunikation zwischen der Mischvorrichtung 3 und der Endbearbeitungsvorrichtung 4, sowie ein Vergleichmäßigen und oder
Homogenisieren des Lots (neue Nummer) aus der Mischvorrichtung 3. Weiterhin kann in einer bevorzugten Ausführung die zweite Auffangschleuse 7 mindestens eine weitere Öffnung für Magnesiumstearat und weitere als äußere Phase bezeichnete Stoffe aufweisen. Diese mindestens eine Öffnung ist dazu idealerweise mit mindestens einer Zusatzdosiereinheit 21 verbunden. Dazu weist die zweite Auffangschleuse 7 optional ein achtes Sperrventil 30 und idealerweise ein neuntes Sperrventil 31 auf. Über das achte Sperrventil 30 ist ein Eingang von pharmazeutischem Granulat oder Pulver aus der Mischvorrichtung 3 in die zweite Auffangschleuse 7 steuerbar. Über das neunte Sperrventil 31 ist ein Ausgeben von Fluid aus der zweiten Auffangschleuse 7 steuerbar. Innerhalb der zweiten Auffangschleuse 7 kann wiederum bevorzugt eine Qualitätskontrolle durchgeführt werden. Von der zweiten Auffangschleuse 7 gelangt das darin vorhandene
Produkt zu der Endbearbeitungsvorrichtung 4, oder idealer Weise in einen weiteren Vorratsbehälter (nicht dargestellt). Dabei ist an einem Eingang der Endbearbeitungsvorrichtung 4 eine Weiche 32 angeordnet, über das ein Zustrom des Produkts zu der Endbearbeitungsvorrichtung 4 steuerbar ist. In diesem Fall bedeutet steuerbar, die Möglichkeit den Lot gutes Produkt in die
Endbearbeitungsvorrichtung 4, oder bei Bedarf den Lot gutes Produkt in einen IBC (Intermediate Bulk Container-nicht gezeigt ), oder den Lot schlechtes Produkt in einen Abfallbehälter (nicht gezeigt) weiterzuleiten. Die Endbearbeitungsvorrichtung 4 umfasst, wie in Figur 1 gezeigt, bevorzugt eine
Tablettenpresse oder einen Kapselfüller 1 1 sowie eine nachgeschaltete
Beschichtungsvorrichtung 10. Die Beschichtungsvorrichtung 10 ist dabei insbesondere optional. So ist in Figur 1 gezeigt, dass fertiggestellten festen Arzneiformen 22 sowohl der Tablettenpresse oder dem Kapselfüller 1 1 als auch der Beschichtungsvorrichtung 10 entnehmbar sind. Die fertiggestellten festen
Arzneiformen 22 werden bevorzugt über die Modulgrenze 8 ausgegeben. Figur 4 zeigt schließlich einen dritten Ausschnitt aus dem Produktionsmodul 1 . Es ist ersichtlich, dass der Endbearbeitungsvorrichtung 4 eine dritte
Auffangschleuse 9 nachgeschaltet ist. Somit sind die hergestellten festen Arzneiformen 22 über die dritte Schleuse 9 an eine Umgebung, das bedeutet über die Modulgrenze 8 hinaus, ausgebbar. Die dritte Auffangschleuse 9 weist optional ein zehntes Sperrmodul 33 am Eingang und ein zwölftes Sperrmodul 34 am Ausgang auf. Somit ist wiederum sichergestellt, dass keinerlei
Fluidkommunikation zwischen der Endbearbeitungsvorrichtung 4 und einer Umgebung des Produktionsmoduls 1 stattfinden kann. Innerhalb der dritten Auffangschleuse 9 findet bevorzugt eine Endkontrolle der hergestellten festen
Arzneiformen 22 statt. Eine solche Kontrolle erfolgt insbesondere hinsichtlich Masse, Höhe, Durchmesser, Härte, und bevorzugt dem Gehalt des
pharmazeutischen Wirkstoffs.
Ist eine Beschichtungsvornchtung 10 vorhanden, so ist außerdem bevorzugt vorgesehen, dass eine vierte Auffangschleuse 12 zwischen der Tablettenpresse oder dem Kapselfüller 1 1 und der Beschichtungsvornchtung 10 vorhanden ist. Die vierte Auffangschleuse 12 verhindert eine Fluidkommunikation zwischen der Beschichtungsvornchtung 10 und der Tablettenpresse oder dem Kapselfüller 1 1. Somit ist wiederum auch die Möglichkeit einer Qualitätssicherung gegeben.
Insbesondere ist vorgesehen, dass sämtliche Sperrventile 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 2 30, 33, 34, sofern vorhanden von der Steuerungsvorrichtung 5 ansteuerbar sind. Außerdem ist bevorzugt die Zufuhrvorrichtung 2, die
Mischvorrichtung 3 und die Endbearbeitungsvorrichtung 4, das bedeutet insbesondere die Beschichtungsvornchtung 10 und die Tablettenpresse oder der Kapselfüller 1 1 , sowie die Reinigungsvorrichtung 36 von der
Steuerungsvorrichtung 5 ansteuerbar. Somit ist bevorzugt ein vollautomatischer Prozessablauf innerhalb der Modulgrenze 8 sichergestellt. Dies bedeutet, dass keinerlei Benutzereingriffe notwendig sind, um ausgehend von den
Ausgangsstoffen 17, 18, 19, 20 die fertigen festen Arzneiformen 22 herzustellen. Somit ist insbesondere auch vermieden, dass Verbindungsvorgänge zwischen einzelnen Prozesseinheiten durch einen Benutzer manuell hergestellt werden müssen, wodurch mögliche Leckagen vermieden sind.
Das Produktionsmodul 1 ist insbesondere nicht von einer Behausung
eingeschlossen. Unter Behausung ist ein Gehäuse zu verstehen, welches alle Prozesseinheiten, das bedeutet die Zufuhrvorrichtung 2, die Mischvorrichtung 3 und die Endbearbeitungsvorrichtung 4, einschließen und von der näheren Umgebung (GMP Produktionsraum / Reinraum) abtrennen würde. Vielmehr ist vorgesehen, dass jede Prozesseinheit eigene Wände aufweist, um so die Prozessräume von der Umgebung (GMP Raum / Reinraum) abzuschließen. Dies ermöglicht insbesondere die volle Zugänglichkeit der einzelnen Prozesseinheiten im Falle einer notwendigen Wartung oder Reinigung.
Eine Herstellung von festen Arzneiformen 22 mittels des zuvor beschriebenen Produktionsmoduls 1 läuft vorteilhafterweise wie folgt ab:
Die Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20, insbesondere in Pulverform, werden pneumatisches, bevorzugt gravimetrisch, von Quellbehältern zu der
Zufuhrvorrichtung 2 transportiert. Über die Dosiereinheiten 13, 14, 15, 16 werden die Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20 hochgenau, automatisch und aufeinander abgestimmt in die erste Auffangschleuse 6 eingebracht. Somit ist innerhalb der ersten Auffangschleuse 6 ein Lot vorhanden. Hier können durch
Qualitätssensoren Qualitätsuntersuchungen vorgenommen werden.
Insbesondere umfassen solche Qualitätsuntersuchungen ein Erfassen einer Feuchte, einer Zusammensetzung und einer Partikelgrößenverteilung der
Ausgangsstoffe 17, 18, 19, 20, sowie idealerweise deren Reinheit. Somit ist bereits an dieser Stelle ermöglicht, Korrekturen vorzunehmen. Auch kann hier idealerweise der Lot homogenisiert werden. Die Zusammensetzung kann hier idealerweise über die Dosiereinheiten 13, 14, 15, 16 überprüft und sichergestellt und korrigiert werden.
Der Lot aus der ersten Auffangschleuse 6 wird nur dann weitergegeben, wenn die Qualität als gut bestätigt ist. Bei dem Weitergeben erfolgt ein Schließen des ersten Sperrventil ist 23, des zweiten Sperrventil 24, des dritten Sperrventil ist 25 und des vierten Sperrventil zu 26, sofern vorhanden. Außerdem wird das fünfte
Sperrventil 27 geöffnet. Auf diese Weise ist sichergestellt, dass keine
Fluidkommunikation während des Transports der definierten Produktmenge aus der ersten Auffangschleuse 6 zwischen der Zufuhrvorrichtung 2 und der Mischvorrichtung 3 stattfinden kann.
Über ein Verteilsystem der Mischvorrichtung 3 erfolgt ein Zuführen des Lot zu bevorzugt mindestens einer ersten Prozesseinheit und zu bevorzugt mindestens einer zweiten Prozesseinheit, wobei die Prozesseinheiten vorzugsweise Teile einer Wirbelschichtgranulationsanlage sind und einzelne, voneinander unabhängige Granuliereinheiten sind. Wirbelschichtgranulationsanlage weist somit mehrere, insbesondere gleichartige, Prozessräume auf. In den
Prozesseinheiten wird der zugeführte Lot gemäß einem vordefinierten Verfahren verarbeitet, insbesondere gemischt und/oder granuliert. Der Mischvorrichtung 3 nachgelagert befindet sich die zweite Auffangschleuse 7, um die durch die Mischvorrichtung 3 verarbeiteten, insbesondere gemischten und/oder granulierten und/oder getrockneten Produkte, aufzufangen. Durch in den einzelnen Einheiten optionalen Qualitätssensoren in der Mischvorrichtung 3 wird gutes Produkt von der Mischvorrichtung 3 über das Transportnetz zur nachfolgenden Einheit weitergegeben. Bei schlechtem Produkt in den Einzelnen Einheiten der Mischvorrichtung 3 wird dem Anwender auf das HMI eine Meldung ausgegeben und dieser kann automatisch oder manuell das schlechte Produkt aus der Mischvorrichtung entfernen.
In der zweiten Auffangschleuse 7 erfolgt vorteilhafterweise erneut eine
Qualitätskontrolle. Somit lassen sich fehlerhafte Chargen bereits frühzeitig erkennen und gegebenenfalls mit Hilfe der Weiche 32 aussortieren. Weiterhin ist es möglich mit dem mindestens eine Zusatzdosiereinheit 21 Magnesiumstearat oder andere als äußere Phase bezeichnete Stoffe in das verarbeitete Produkt hochgenau zu dosieren. Durch Schließen des optional achten Sperrventils 30 und Öffnen des neunten Sperrventils 31 ist der Inhalt der zweiten
Auffangschleuse 7 an die Endbearbeitungsvorrichtung 4 transportierbar.
Wiederum ist optional sichergestellt, dass eine Fluidkommunikation zwischen der
Mischvorrichtung 3 und der Endbearbeitungsvorrichtung 4 vermieden ist.
Insbesondere wird der Inhalt der zweiten Auffangschleuse 7 an die
Tablettenpresse oder den Kapselfüller 1 1 abgegeben. Hier erfolgt ein
Verarbeiten des übergebenen Produkts zu Tabletten oder Kapseln. Werden
Tabletten hergestellt, so erfolgt vorteilhafterweise das Überführen in die vierte Auffangschleuse 12. Von der vierten Auffangschleuse 12 werden die Tabletten an die Beschichtungsvorrichtung 10 übergeben. Wiederum ist einerseits eine Fluidkommunikation zwischen Tablettenpresse oder Kapselfüller 1 1 und
Beschichtungsvorrichtung 10 durch die vierte Auffangschleuse 12 vermieden, andererseits erlaubt die vierte Auffangschleuse 12 eine Qualitätskontrolle durchzuführen. Durch die Beschichtungsvornchtung 10 erfolgt ein Überziehen der Tabletten mit einem Film. Anschließend erfolgt ein ausgeben der somit fertiggestellten festen Arzneiformen 22 in eine dritte Auffangschleuse 9. Sollten Kapseln hergestellt werden, so erfolgt bevorzugt ein Ausgeben der Kapseln und somit der fertiggestellten festen Arzneiformen 22 aus der Tablettenpresse oder dem
Kapselfüller 1 1 in die dritte Auffangschleuse 9. Durch die dritte Auffangschleuse 9 ist wiederum eine Fluidkommunikation mit der Umgebung verhindert, wobei außerdem ein abschließender Qualitätstest durchgeführt werden kann. Der zuvor beschriebene Prozess ist durch die Steuerungsvorrichtung 5 vollautomatisch durchführbar. Durch das Vorhandensein von Qualitätssensoren in den Auffangschleusen (6, 7, 9, 12) sowie in der Zufuhrvorrichtung (2), der Mischvorrichtung (3) und der Endbearbeitungsvorrichtung (4), der ersten
Auffangschleuse 6, der zweiten Auffangschleuse 7, der dritten Auffangschleuse 9, und der vierten Auffangschleuse 12 ist ein Transport und stetige
Qualitätskontrolle zwischen und in den einzelnen Einheiten des
Produktionsmoduls 1 ermöglicht. Insbesondere sind somit keine manuellen Eingriffe eines Benutzers notwendig. Das Produktionsmodul 1 weist außerdem die folgenden Vorteile auf:
• Qualitätskontrolle in jeder Prozesseinheit oder Schleuse während und oder nach dem jeweiligen Prozess.
• Die Möglichkeit schlechtes Produkt vor Endbearbeitungsvorrichtung und nach den Einheiten der Mischvorrichtung manuell oder automatisch auszuschleusen.
• Kein Scale up bzgl. der Apparategröße von Laborversuchen zu
Produktionsprozessen, da die Anlage durch hohe Betriebsflexibilität bzgl. der einzufüllenden Mengen für beide Zwecke verwendet werden kann.
• Definierte Produktmengen von 500 ml bis 50 I je Prozessschritt und
Prozesseinheit ohne das Produkt dem Modul zu entnehmen.
• Das Modul erfüllt idealerweise ein Containment Level entsprechend von <1 μg Staub pro m3 Luft bis 5000 μg Staub pro m3 Luft
• Exakte, vollautomatische Einwaage von Pulvern vorzugsweise mit einer Genauigkeit von mindestens ±1 mg.
· 100% Trackability in Echtzeit eines Lots durch das gesamte
Produktionsmodul
• Nahezu 100 % Traceability jeder definierter Produktmenge (Lot). Weitestgehende Vermeidung der Querkontamination zwischen den einzelnen Lots, da Fluidkommunikation zwischen allen Prozesseinheiten durch Schleusen unterbrochen wird und eine Restlosentleerung aller Prozesseinheiten und Schleusen weitestgehend möglich ist..
Prozesseinheit weitgehend entleerbar, wo technisch sinnvoll.
Prozesseinheiten laufen unabhängig voneinander, werden aber durch gemeinsame Gesamtsteuerungs- und Reglungseinrichtung kontrolliert. Minimierung von Ausfallzeiten und Mengen an Ausschussmaterial durch stete Qualitätskontrolle der Lots in den Auffangschleusen zwischen den einzelnen Prozesseinheiten durch entsprechende Messsensoren für die Attribute Partikelgrößenverteilung, Feuchte, Mischhomogenität, Temperatur und Reinheit.
Gute Zugänglichkeit für Anwender zu allen Prozesseinheiten.

Claims

Ansprüche
1 . Produktionsmodul (1 ) zum Herstellen fester Arzneiformen (22) in einzelnen Lots (37, 38, 39, 40), umfassend
• eine Zufuhrvorrichtung (2) zum Zuführen von pulverförmigen
Ausgangsstoffen,
• eine mit der Zufuhrvorrichtung (2) verbundene Mischvorrichtung (3) zum Bearbeiten der zugeführten pulverförmigen Ausgangsstoffe zu einem Produkt,
• eine mit der Mischvorrichtung (3) verbundene
Endbearbeitungsvorrichtung (4) zum Endfertigen eines Endprodukts aus den bearbeiteten Ausgangsstoffen, und
• eine Steuervorrichtung (5) zum automatischen Steuern der
Zufuhrvorrichtung (2) und der Mischvorrichtung (3) und der
Endbearbeitungsvorrichtung (4),
dadurch gekennzeichnet,
dass durch Auffangschleusen (6, 7, 9, 12) eine Weitergabe eines Lots (37, 38, 39, 40) von der Zufuhrvorrichtung (2) zu der Mischvorrichtung (3) und von der Mischvorrichtung (3) zu der Endbearbeitungsvorrichtung (4) rückvermischungsfrei durchführbar ist.
2. Produktionsmodul (1 ) nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
zwischen Zufuhrvorrichtung (2) und Mischvorrichtung (3) eine erste
Auffangschleuse (6) angeordnet ist, um eine Fluidkommunikation zwischen Zufuhrvorrichtung (2) und Mischvorrichtung (3) zu verhindern, und bevorzugt um Qualitätskontrollen mittels Qualitätssensoren unter konstanten
Bedingungen durchzuführen, sowie insbesondere um zugeführte, verschiedene pharmazeutisches Pulver zu vergleichmäßigen und zu homogenisieren.
3. Produktionsmodul (1 ) nach einem der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen Mischvorrichtung (3) und
Endbearbeitungsvorrichtung (4) eine zweite Auffangschleuse (7) angeordnet ist, um eine Fluidkommunikation zwischen Mischvorrichtung (3) und
Endbearbeitungsvorrichtung (4) zu verhindern und bevorzugt um weitere Qualitätskontrollen mittels Qualitätssensoren unter konstanten Bedingungen durchzuführen und/oder um das verarbeitete Produkt aus der
Mischvorrichtung (3) bevorzugt mit weiteren Stoffen, welche mit mindestens einer Zusatzdosiereinheit (21 ) zu der zweiten Auffangschleuse (7) zudosierbar sind, zu mischen.
Produktionsmodul (1 ) nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Weiche (32) zwischen der zweiten Auffangschleuse (7) und der
Endbearbeitungsvorrichtung (4) installiert ist, durch die ein Lot (37, 38, 39, 40) ausschleusbar ist.
Produktionsmodul (1 ) nach einem der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen Endbearbeitungsvorrichtung (4) und einer Modulgrenze (8) des Produktionsmoduls (1 ) eine dritte Auffangschleuse (9) angeordnet ist, um eine Fluidkommunikation zwischen
Endbearbeitungsvorrichtung (4) und einer Umgebung des
Produktionsmoduls (1 ) zu verhindern, und bevorzugt um anhand von Qualitätssensoren weitere Qualitätskontrollen der Tabletten oder Kapseln unter konstanten Bedingungen zu ermöglichen.
Produktionsmodul (1 ) nach einem der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass über die Zufuhrvorrichtung (2) zumindest ein pharmazeutischer Wirkstoff (17) und zumindest ein pharmazeutisches Exzipient (18, 19, 20) zuführbar ist.
Produktionsmodul (1 ) nach einem der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass die Zufuhrvorrichtung (2) zumindest eine Dosiereinheit (13, 14, 15, 16) zum Dosieren der zu geführten Ausgangsstoffe umfasst und/oder die Mischvorrichtung (3) eine Wirbelschichtanlage und/oder einen Nassgranulierer umfasst und/oder die Endbearbeitungsvorrichtung (4) eine Tablettenpresse und/oder einen Kapselfüller (1 1 ) umfasst.
Produktionsmodul (1 ) nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Tablettenpresse und/oder dem Kapselfüller (1 1 ) eine
Beschichtungsvorrichtung (10) nachgeschaltet ist, wobei zwischen
Tablettenpresse und/oder Kapselfüller (1 1 ) und Beschichtungsvorrichtung (10) eine vierte Auffangschleuse (12) angeordnet ist, um
Fluidkommunikation zwischen Tablettenpresse und/oder Kapselfüller (1 1 ) und Beschichtungsvorrichtung (10) zu verhindern und insbesondere um den Tabletten bei Bedarf eine Ruhephase zu geben.
Produktionsmodul (1 ) nach Anspruch 2, 3, 4, 5 oder 8, dadurch
gekennzeichnet, dass innerhalb der ersten Auffangschleuse (6) und/oder der zweiten Auffangschleuse (7) und/oder der dritten Auffangschleuse (9) und/oder der vierten Auffangschleuse (12) zumindest ein Qualitätssensor vorhanden ist, über den eine Qualität des Inhalts der ersten Auffangschleuse (6) und/oder der zweiten Auffangschleuse (7) und/oder der dritten
Auffangschleuse (9) und/oder der vierten Auffangschleuse (12) durch die Steuervorrichtung (5) erfassbar und insbesondere mit jedem
entsprechenden Lot verknüpfbar ist.
Produktionsmodul (1 ) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zufuhrvorrichtung (2) mit der Mischvorrichtung (3)und/oder die Mischvorrichtung (3) mit der Endbearbeitungsvorrichtung (4) über ein Transportnetz aus Produktleitungen und Ventilen verbunden sind.
Verfahren zur Produktion von festen Arzneiformen mit einem
Produktionsmodul (1 ) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe (17, 18, 19, 20) mittels
Dosiereinheiten (13, 14, 15, 16) der Zufuhrvorrichtung (2) in einer festgelegten, insbesondere während der Produktion immer gleichen, Menge, bevorzugt immer gleicher Massenanteile, hochgenau in die erste
Auffangschleuse (6) dosiert werden, wodurch jedes Lot definiert wird.
Verfahren nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass jeder Lot separat in der Zufuhrvorrichtung (2) und nachfolgend separat in der
Mischvorrichtung (3) und nachfolgend separat in der
Endbearbeitungsvorrichtung (4) verarbeitet wird und/oder nach jedem abgeschlossenem Prozessschritt in eine Auffangschleuse (6, 7, 9, 12) transportiert wird und dort mittels Qualitätssensoren auf seine Eignung zur weiteren Verarbeitung überprüft wird.
Verfahren nach Anspruch 1 1 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass jeder Lot in der Mischvorrichtung (3) nur in einer Prozesseinheit granuliert und getrocknet wird oder in der Mischvorrichtung (3) in einem Extruder oder High Shear Granulierer granuliert, und nachfolgend in einer Prozesseinheit der Mischvorrichtung (3) getrocknet wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass weitere Stoffe in die zweite Auffangschleuse (7) mit mindestens einer Zusatzdosiereinheit (21 ) zugeführt werden, um den jeweiligen Lot mit den weiteren Stoffen zu vermischen.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass Qualitätssensoren in einzelnen Prozesseinheiten der Mischvorrichtung (3) die Qualität überprüfen um die Weitergabe des jeweiligen Lots in das Transportnetz freizugeben, oder um den jeweiligen Lot direkt nach oder aus den Prozesseinheiten der Mischvorrichtung (3) manuell oder automatisch in einen Abfallbehälter auszuschleusen, sodass jeder Lot bei nichterreichen von vordefinierten Qualitätsparametern, über eine Weiche (32) vor Erreichen der Endbearbeitungsvorrichtung (4) in einen Abfallbehälter ausgeschleust wird.
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