DE3390423C2 - Verfahren und Einrichtung zur Herstellung von Brausegranulat - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel­ lung von Brausegranulat, die insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine entsprechende Einrichtung zur Herstellung von Brausegranulat.

Zu dem Stand der Technik gehörende Verfahren (FR-PSen 71 12 175 und 71 35 069) sehen drei Herstellungsschritte vor:

• 1) Schonende Befeuchtung von Kaliumcarbonat mit einer sehr geringen Menge demineralisierten Wassers, dann Hinzufügen von Glykokoll (Bindemittel), das Ganze in einem Mischer des Knetertyps, der die Reaktion des Bicarbonats mit der Zitronensäure einleitet;
• 2) Vortrocknen der Mischung in einem Fluidbett, welches durch einen warmen Luftstrom erhalten wird, was die Reak­ tion blockiert;
• 3) endgültige Trocknung ebenfalls in einem Fluidbett, wel­ ches durch die warme Luftströmung gebildet ist.

Diese zum Stand der Technik gehörende Verfahrensweise erfor­ dert allerdings die umständliche Überführung der Charge nach dem Zustand 1) von dem Mischer zu dem Trockner. Demzufolge kann die in dem Mischer ausgelöste Brause-Reaktion nicht mit äußerster Genauigkeit gesteuert werden, da ihr Abschluß, der im Stadium 2) in dem Trockner auftritt, von der Zeit der Ent­ leerung und des Transports der Charge zu dem Trockner abhängt. Diese Zeit kann von einer Partie bis zur nächsten schwanken. Diese Änderung der Zeit kann sich auf die Qualität des Granu­ lats, welches nach Abschluß der Granulierung vorliegt, negativ auswirken.

Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von zu Brausetablet­ ten verarbeitbaren Brausegranulaten durch Wärmebehandlung der Brausebestandteile und nachfolgende Vakuumbehandlung, bei wel­ cher die Brausebestandteile mit einem polaren Lösungsmittel versetzt werden (EP 0 076 340). Während der Vakuumbehandlung wird eine dosierte Menge des polaren Lösungsmittels zum Ge­ misch der Brausebestandteile hinzugefügt, wobei CO₂ freigesetzt wird. Die Wärmebehandlung wird jeweils nach Schnelltrocknung des Gemisches so oft wiederholt, bis eine ausreichende Ober­ flächenpassivierung erreicht ist. Im einzelnen ist es in die­ sem Zusammenhang bekannt, als Granulierflüssigkeit ein wäß­ riges Lösungsmittel einzusetzen und in einem geschlossenen System Hydrogencarbonat und/oder Carbonat zu vermischen, hier­ auf dieses Gemisch einer Vakuumbehandlung zu unterziehen, bei welcher es mit einem polaren Lösungsmittel wie Wasser oder einem hiermit gebildeten Gemisch versetzt wird, die entstehen­ den Granulate zu zerkleinern und gegebenenfalls zu tablettie­ ren. Dabei erfolgt also die Vakuumbehandlung bereits während der Zugabe des Lösungsmittels. Das Verfahren soll in einem geschlossenen System durchgeführt werden, welches einen Vaku­ umkessel umfaßt. Wesentlich ist bei diesem Verfahren und der zu dessen Durchführung verwendeten Einrichtung zur Herstellung aufbrausenden Tablettenguts die weitgehende Passivierung der aufbrausenden Pulverbestandteile. Im einzelnen wird beispiels­ weise die Zitronensäure passiviert, dann doppelkohlensaures Soda unter weitgehendem Unterdruck zugesetzt, und schließlich werden dosierte Mengen Wasser aufeinanderfolgend zugegeben. Dieses Verfahren kann jedoch nur ausgeübt werden, indem wenig­ stens 50% des Volumens des Reaktionsbehälters für die Charge genutzt werden. Hieraus ergibt sich eine erhebliche Unwirt­ schaftlichkeit, die den industriellen Einsatz verbietet. Abge­ sehen von der schlechten Apparatenutzung ist der Passivie­ rungsvorgang selbst kompliziert, langdauernd und weitere Ko­ sten verursachend. Nicht zuletzt kann die Passivierung einen CO₂-Verlust in der Größenordnung 30% bedeuten, der erheblich die Brauseeigenschaften beeinträchtigt.

Eine zum Stand der Technik gehörende Vorrichtung zur Herstel­ lung von zu Brausetabletten zu verarbeitenden Brausegranulaten aus einem wärmebehandelten Gemisch aus Säure, Hydrogencarbonat und/oder Carbonat und ggfs. Zusatzstoffen, wobei zwischen Säure und Carbonat in einem evakuierten Behälter eine Ober­ flächenreaktion stattfindet, sieht ebenfalls eine Oberflächen­ passivierung vor (AT-PS 372 299). Diese erfolgt wiederum, indem dem Gemisch im Vakuum eine dosierte Menge eines polaren Lösungsmittels zugeführt wird, das dadurch gebildete CO₂ abge­ saugt wird und der Vorgang nach Vakuum-Schnelltrocknung des Gemischs bis zum Erreichen der Oberflächenpassivierung wie­ derholt wird.

Hingegen waren andere bekannte Verfahren und Einrichtungen zum Mischen und Granulieren von pulverförmigen Substanzen ggfs. unter Zugabe von Additiven, die durch eine Feuchtgranulation mit einem Lösungsmittel in dampfförmiger Phase gefolgt von einer Trocknung bei Unterdruck definiert war, u. a. dafür vor­ gesehen, daß aus den pulverförmigen Substanzen Tabletten her­ gestellt werden, aber keine Brausetabletten (DE-PS 22 18 729, US-PS 3 946 996). Dabei ging die Fachwelt davon aus, daß die Herstellung von Brausetabletten zu einem anderen technischen Gebiet gehört als die Herstellung nicht aufbrausender Tablet­ ten, da die Bestandteile der Brausetabletten, welche für deren Brauseeigenschaften vorzusehen sind, spezielle technische Probleme (zur Passivierung) schufen.

Bekannt ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Brauseta­ bletten, wonach pulverförmige Rohmaterialien in einer Granu­ lier-Trockeneinrichtung, die Mittel zum Heizen aufweist, be­ handelt werden, in welcher die Granulation durch Zugabe eines Granulier-Lösungsmittels erfolgt, um das Granulat durch Be­ feuchten zu bilden, und die Trocknung des Granulats erfolgt, welches anschließend zu Tabletten zusammengepreßt wird (DE-OS 28 42 822). Hierbei ist aber ein organisches Lösungsmittel zu verwenden, in dem insbesondere Polyvinylpyrrolidon lösbar ist. Mit diesem Lösungsmittel, welches löslichen Wirkstoff enthält, werden die in Schwebe befindlichen Partikel der Brausemischun­ gen gesprüht. Bei Verdunstung dieses Lösungsmittels kann sich der darin gelöste Wirkstoff auf die in Schwebe befindlichen Parti­ kel in feiner Form absetzen. Hierzu wird das organische Lö­ sungsmittel kurzzeitig verdampft. Eine nennenswerte chemische Reaktion zwischen den Brausekomponenten tritt durch das orga­ nische Lösungsmittel nicht ein. Das organische Lösungsmittel verdampft bei der Beschichtung der Brausekomponenten mit einem Beschichtungsmittel bzw. Bindemittel, insbesondere Polyvinyl­ pyrrolidon kurzzeitig bzw. plötzlich. Weiterhin erfolgt nach der in diesem Zusammenhang bekannten Fluidbett-Technologie das Trocknen nicht unter Unterdruck oder Vakuum, sondern lediglich durch Temperaturerhöhung. - Nachteilig ist im Blick auf die Umweltbelastung die Verwendung eines organischen Lösungsmit­ tels sowie der Umstand, daß die mit den in dem organischen Lösungsmittel gelösten Wirkstoffe ausgelösten Reaktionen nicht ohne weiteres exakt steuerbar sind. Gleichmäßige Produktions­ eigenschaften sind daher nicht sicher zu erwarten.

Eine nur in Zusammenhang mit der Herstellung nicht aufbrausen­ der pulverförmigen Substanzen bekannte Einrichtung weist einen schwenkbaren trommelförmigen geschlossenen Behälter auf, in dem eine Misch-, Rühr- und Fördereinrichtung angeordnet ist (DE-PS 22 18 729). Die Misch-, Rühr- und Fördereinrichtung ist in entgegengesetzten Richtungen antreibbar, um eine Förderwir­ kung wahlweise mit oder gegen die Schwerkraft zu erzielen. Insbesondere ist als Misch-, Rühr- und Fördereinrichtung eine in beiden Drehrichtungen antreibbare Wendel vorgesehen. Der Transport ist somit verhältnismäßig kompliziert.

Zum Stand der Technik gehören ferner Einrichtungen zur Her­ stellung tablettierbereiter Mischungen in einem einzigen Appa­ rat, jedoch nach dem Verfahren der Wirbelschichtgranulierung bzw. nach dem Einstufen-WSG-Verfahren (Pharmazeutische Indu­ strie 28 (1966), Seiten 144 bis 146; Pharmazeutische Industrie 30 (1968), Seiten 552 bis 561; Römpp Chemie Lexikon, Seite 4440). Die bekannten WSG-Verfahren sind dadurch gekennzeich­ net, daß sie die einzelnen Partikel durch ein Bindemittel, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, zusammenhaften lassen oder die Be­ standteile stellenweise partiell an der Oberfläche lösen, wonach sie beim Trocknen durch Rekristallisation zusammenwach­ sen können (z. B. Zuckergranulat). Beide voranstehend genannten Granulatsbildungsarten eignen sich kaum zur Herstellung ta­ blettierbarer Massen für Brausetabletten. In dem erstgenannten Fall hat das Bindemittel die Wirkung, das Auflösen der Tablet­ te zu verlängern. In dem zweiten Fall der teilweisen Lösung der Bestandteile und deren Verbindung durch Rekristallisation muß ein erheblicher Anteil an solchen Grundmassen, die geeig­ net sind zu granulieren (Zucker, Sorbitol) hinzugefügt werden, welche die Brauseeigenschaften der Tabletten verschlechtern.

Demgemäß liegt dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Brausegranulaten die Aufgabe zugrunde, mit gesteigerter Produktivität tablettierbares Granulat mit verbesserten Brau­ seeigenschaften herzustellen.

Diese Aufgabe wird mit dem Verfahren gelöst, welches die Ver­ fahrensschritte gemäß Anspruch 1 aufweist.

Ein zusätzlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß bei der Trocknung des Granulats unter Un­ terdruck nur die in dem Mischer enthaltene Luft und die durch die chemische Reaktion entstehende, relativ geringe Kohlendi­ oxidgasmenge entfernt zu werden braucht. Relativ gering ist auch die benötigte Wassermenge bzw. Menge wäßriger Lösung zum Auslösen der chemischen Reaktion, an der die Rohmaterialien beteiligt sind. Damit verbunden sind die Vorteile, die sich daraus ergeben, daß alle Reaktionen und Verfahrensschritte gemäß Anspruch 1 in ein und derselben Einrichtung, die Mehr­ fachfunktionen ausübt, erfolgen. Damit läßt sich eine große Genauigkeit der Verfahrensabläufe erzielen, die gefordert wird, um die strikte Qualitätsanforderungen der pharmazeuti­ schen Industrie, insbesondere an Homogenität des fertigge­ stellten Granulats zu erfüllen.

Weitere vorteilhafte Merkmale des Verfahrens ergeben sich aus den Ansprüchen 2-8.

Eine zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens beson­ ders geeignete Einrichtung, die sich von dem erörterten Stand der Technik (DE-PS 22 18 729) erfinderisch unterscheidet, ist in Anspruch 9 angegeben.

Vorteilhafte Ausgestaltungen dieser Einrichtung sind Gegen­ stand der Ansprüche 10-12.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Zeichnung erläu­ tert, in deren Fig. 1 die Bezugszeichen folgende Bedeutung haben:

1 Produktionsturm
2 Vorratstrichter
3 selbsttätige Dosiereinrichtung
4 Mischungs-Granulierungs-Trocknungsapparat
5 Wärmeaustauscherblock
6 Bandmischer
7 Entleerungseinrichtung.

Die Granulation besteht z. B. in einer Verbindung der Natriumbicar­ bonat- und Zitronensäurepartikel durch chemische Bindung. Diese chemischen Bindungen werden durch Zufuhr einer vorbe­ stimmten Menge demineralisierten Wassers erhalten, welches eine teilweise aufbrausende Reaktion mit Bildung von Mono-, Di- oder Trinatriumzitrat hervorruft. Diese Natriumzitratmole­ küle werden als Bindeglieder der Natriumbicarbonat- und der Zitronensäurepartikel betrachtet und geben der Mischung die physikalischen Eigenschaften der Zusammenpreßbarkeit.

Die aufbrausende Reaktion, die durch externen Zusatz von 1 bis 6 Gew.-% wäßriger Lösung (Wasser oder Feuchtmacher­ lösung) ausgelöst wird, erhält sich selbst, da sie Wasser erzeugt, und wird durch Trocknung mittels Trockner gestoppt.

Das Verfahren der Granulierungs-Trocknung läßt sich ins­ besondere zum Verwirklichen einer aufbrausenden Mischung als Grundmasse anwenden, der in einem weiteren Verfahrens­ schritt die aktiven Wirkstoffe und die eine Gleitwirkung ergebenden Wirkstoffe hinzugesetzt werden. Beispielsweise werden die bestimmten Parameter für gebremst aufbrausendes Aspirin genannt, für welches auf feuchtem Weg ein Granulat mit drei Bestandteilen hergestellt wird: Natriumbicarbonat, Zitronensäure und gegebenenfalls Glykokoll (Binder).

Es ist ebenso für die Herstellung einer aufschäumenden Mischung verwendbar, die einen oder mehrere aktive Wirkstoffe enthält. Beispielsweise werden wir die für eine Zusammensetzung angewendeten Parameter nennen, die den unter dem Namen "Paracetamol" bekannten Wirkstoff 4-Hydroxyacetamilid ent­ hält.

Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren wird in einer besonders wirksamen Weise teilweise unter Unterdruck durchgeführt.

Diese Technik erlaubt es:

• - die getrennten Befeuchtungs- und Trockenphasen zu besei­ tigen,
• - die Herstellungszeit zu verkürzen und damit die Produktivi­ tät zu erhöhen,
• - die Energie sparsamer einzusetzen, ohne das geringste Risiko der chemischen Destabilisierung durch eine Behandlung ausgehend von den Lösungsmitteln einzugehen.

Dabei können alle wesentlichen Verfahrensschritte zur Herstel­ lung des Granulats, aus dem dann die Brausetabletten gefertigt werden, in ein und derselben Einrichtung mit den nachfolgenden sehr wichtigen Vorteilen durchgeführt werden, die sowohl die Qualität als auch die industrielle Wirtschaftlichkeit betref­ fen:

• - Keine Entleerung noch Übergabe der Reaktionsmischung, demzufolge Möglichkeit, die aufbrausende Reaktion in außerordentlich präziser Weise zu beenden; dies hat wei­ ter zur Folge, daß die bisher von Fertigungslos zu Ferti­ gungslos eintretenden Schwankungen der Produkteigenschaf­ ten verschwinden;
• - Zeitgewinn;
• - Die bisher verwendeten Mischer mußten mit einem Druckaus­ gleich versehen werden, um einen durch die Bildung von CO₂ hervorgerufenen Druckanstieg zu vermeiden. Weiterhin mußten in diesen Mischern regelmäßig Verstopfungen besei­ tigt werden. Diese beiden Faktoren verursachten erhebli­ che Pulververluste, die bei dem vorliegenden neuen Ver­ fahren nach der Erfindung nicht auftreten (ungefähr 1%);
• - Möglichkeit, die Parameter der Granulierungs-Trockner einzustellen und diese zu automatisieren, was nach dem bisherigen Stand der Technik sehr schwierig, wenn nicht unmöglich war.

Das verwendete Prinzip der Feuchtgranulation gestattet es, ausgehend von Pulvern mit definierter Teilchengröße, ein Er­ zeugnis zu erhalten, dessen Granulateigenschaften dem späteren Preßvorgang angepaßt sind.

Eine andere Besonderheit der Erfindung besteht darin, daß die verwendeten Apparate in einem vertikalen Produktions­ turm angeordnet sind.

Dementsprechend zeichnet sich das Verfahren zur Herstellung aufbrausenden Granulats, welches zur Kompression bestimmt ist, durch die Verwendung eines Produktionsturms (1) aus, in dem die folgenden Verfahrensschritte ausgeführt werden:

• 1. Die Gewichte der Ausgangsmaterialien, welche Vorrats­ trichter (2) verlassen, werden festgestellt.
• 2. Durch eine selbsttätige Dosiereinrichtung (3) werden diese Ausgangsmaterialien ganz oder teilweise in einem Mischer- Granulierungs-Trockner (4) eingespeist.
• 3. Die Mischung, die Granulierung und die Trocknung des aufschäumenden Granulats unter Unterdruck werden durch­ geführt.
• 4. Die Abkühlung erfolgt in einem Wärmeaustauscherblock (5) durch Fluidbildung, der kompakter als ein Trockner mit fluidisiertem Luftbett ist.
• 5. Die Kalibrierung durch einen hin- und hergehenden Granulierer und die endgültige Mischung in einem Band­ mischer (6), beispielsweise des Typs Gondard auf Waagen zur Berechnung der Ausbeute werden durchgeführt.
• 6. Die Entleerung erfolgt durch eine Entleerungseinrichtung (7) dieses Mischers in Behälter des Typs Flo-Bin.

Die Vorgänge von 1 bis 6 laufen vertikal nach unten ab, und die Übergaben erfolgen durch Schwerkraft und staubfrei. Besonders interessant ist, daß die drei geschilderten Ab­ läufe des Punktes 3 (Mischung, Granulierung, Trocknung) in der Prozeß-Überwachungswarte automatisierbar sind.

Außerdem können die Verfahrensschritte 1 bis 5 in ihrer zeitlichen Aufeinanderfolge automatisiert werden. Diese Automatisierung gestaltet das Verfahren hinsichtlich der Ausbeute der Arbeitskraft wirtschaftlich (etwa 1 t/h für zwei Personen), da Unterbrechungen der Charge zwischen den Verfahrensschritten vermieden werden.

Die Einrichtung, zur Mischung-Granulierung-Trocknung ist von einem Tank vollständig abgeschlossen gebildet, der mit einer mechanischen Rühreinrichtung für die Mischung der eingeschlossenen Pulver versehen ist und mit Entklumpungs­ messern ausgestattet ist, die die Zerkleinerung von Klumpen gewährleisten, welche durch das Lösungsmittel im Verlaufe der Befeuchtung gebildet wurden. Dieser Tank weist außerdem vorzugsweise auf:

• - Eine doppelte Wand (Doppelmantel), welche den Durchgang eines Fluid als Wärmemittel gestattet,
• - eine Zugabe- und Abgabeschleuse für Ausgangsstoffe,
• - eine Unterdruckeinrichtung, die es gestattet, einen Unterdruck von 70 Millibar aufrecht zu erhalten.

Alle mechanischen oder physikalischen Elemente, die in die aufeinanderfolgenden Verfahrensschritte der Granulierungs­ trocknung eingreifen, werden durch Wärmefühler, durch Messung der Stromstärke und des Unterdrucks gesteuert.

Beispielsweise kann ein Apparat des Typs DVT Lödige in angepaßter Form eingesetzt werden. Eine andere Besonderheit der Erfindung beruht in der vorteilhaften Verwendung eines Wärmeaustauscherblocks zum Kühlen des Granulats.

Die folgenden Beispiele I und II veranschaulichen die Erfindung, jedoch ohne Einschränkung des Schutzumfangs.

Beispiel I - Granulierungsbeispiel

Formulierung:

• - "Paracetamol"
• - Vitamin C
• - Natriumbicarbonat
• - Zitronensäure
• - Kaliumbicarbonat
• - Sorbitol.

Die Versuche wurden mit einer Pulvermischung von 58 kg durchgeführt.

Verfahrensschritt 1: Vormischung

Die verschiedenen obengenannten Ausgangsmaterialien werden nacheinander in den Mischer (4) ohne Rücksicht auf die physi­ kalischen Unverträglichkeiten eingebracht, die zwischen ihnen existieren können. Die Mischung wird in 3 Minuten hergestellt. Während dieses Zeitablaufs wird eine Tempera­ turerhöhung des Pulvers durch Einführen einer Flüssigkeit als Wärmeträger in dem Doppelmantel des Mischers durchgeführt.

Verfahrensschritt 2: Einführung des Lösungsmittels in den Mischer

Das Lösungsmittel ist eine Mischung aus Wasser und dem Natriumdioctylsulfosuccinat.

Befeuchtung durch Besprühen oder Ansaugen des Lösungsmittels durch Unterdruck.

Konzentration des Lösungsmittels: 0,64% bezogen auf das Pulvergewicht.

Verfahrensschritt 3: Besprühen

Das Besprühen wird unter atmosphärischem Druck während 5 Minuten durchgeführt.

Verfahrensschritt 4: Trocknung

Sie wird durch eine Verminderung des atmosphärischen Drucks bis auf 70 hPa (Millibar) erreicht; bei diesem Druck wird der Siedepunkt des Lösungsmittels erreicht. Die Trocknung wird durch Temperaturerhöhung fortgesetzt.

Dieser Verfahrensschritt dauert ungefähr 37 Minuten. Das Stoppen des Trocknens wird durch Überwachen der Rest­ feuchtigkeit des Pulvers ausgelöst.

Die Vorteile dieser Technik sind:

• - Erzeugung eines Granulats besserer Qualität, insbesondere größerer Homogenität,
• - Verwendung von Wärmezonen genügend niedriger Temperatur, um keine Destabilisierung von wärmeempfindlichen Wirk­ stoffpräparaten hervorzurufen,
• - mögliche vollständige Automatisierung,
• - geringer benötigte Wärmezufuhr zur Verdampfung des Lösungsmittels.

Beispiel II - Mischungsbeispiel für direkte Kompression

Formulierung:

• - Calciumcarbasalat
• - Lysincarbamat
• - Zitronensäure
• - Aroma
• - Polyäthylenglykol (PEG)
• - Ammonium-Saccharin

Beschreibung der Herstellung

• 1. Das Calciumcarbasalat wird in einem der Trichter 2 gespeichert. Es wird anschließend in der Dosiereinrichtung 3 gewogen und in den Mischer-Granulierungs-Trockner 4 eingebracht.
  Bei dieser Ausführungsform der Erfindung gestattet es die Automatik des Produktionsturms, die Funktionen des Mischens und der Granulierung entfallen zu lassen und nur die Funktion des Trocknens in dem Trockner 4 beizubehalten.
• 2. Nach der Trocknung wird das Calciumcarbasalat in den Kühler (Wärmeaustauscher) 5 geschickt, um das Erzeugnis auf seine Ausgangstemperatur zurückzuführen.
• 3. Die Einstellung der Partikelgröße erfolgt entweder durch einfachen Durchgang durch einen Rost oder ein Sieb oder durch Zerkleinern. Die Wahl dieser Zerkleinerungs­ mittel hängt dabei von der Art der gelieferten Erzeugnisse ab.
• 4. Entleeren in einen Bandmischer 6, in dem das genaue Gewicht des Erzeugnisses bestimmt wird.

Die vier voranstehenden Verfahrensschritte werden im folgenden für das Lysincarbamat und für die Zitronensäure wiederholt.

Nachdem diese drei Bestandteile in den Mischer aufgenommen sind, werden in dem Mischer die zugehörigen Bestandteile eingebracht, wie das Aroma, das PEG und das Ammonium- Saccharin.

Claims (13)

1. Verfahren zur Herstellung von Brausegranulat, wonach pulverförmige Rohmaterialien in einer Granulier-Trockeneinrichtung, die Mittel zum Heizen aufweist, behandelt werden, in welcher die Granulation durch Zugabe eines Granulier-Lösungsmittels erfolgt, um ein Granulat durch Befeuchten zu bilden, und die Trocknung des Granulats erfolgt,
wobei eine vertikal angeordnete Einrichtung verwendet wird, die einen Arbeitsturm bildet, in welchem die Rohmaterialien nahe der obersten Stelle in Fülltrichtern gespeichert sind, dann durch Schwerkraft in eine Misch-Granulier-Trockeneinrichtung staubfrei eingespeist werden,
worauf sämtliche Rohmaterialien in der Misch-Granulier- Trockeneinrichtung trocken mechanisch gemischt werden, worauf als Granulier-Lösungsmittel ein wäßriges Lösungs­ mittel in diese Misch-Granulier-Trockeneinrichtung eingespeist wird, welches eine chemische Reaktion auslöst, an der die Rohmaterialien beteiligt sind, worauf das Gemisch der Rohmaterialien und des Lösungsmittels bei atmosphärischem Druck bis zur Bildung eines Granulats durchgemengt wird,
worauf die Trocknung des Granulats unter Vakuum erfolgt, das trockene Granulat gekühlt wird und die Entleerung der Einrichtung durch Schwerkraft erfolgt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Granulier-Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die entmineralisiertes Wasser und eine wäßrige Lösung von Natrium-Dioktylsulfosukinat umfaßt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Trocknung und der Kühlung die getrockneten und gekühlten Rohmaterialien durch Schwerkraft in eine Kalibrierungseinrichtung eingespeist werden.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Kalibrierung die getrockneten, gekühlten und kalibrierten Rohmaterialien durch Schwerkraft zu einem Bandmischer gefördert werden.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Rohmaterialien Natriumbicarbonat, Zitronensäure sind und das Lösungsmittel demineralisiertes Wasser ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Rohmaterialien außerdem Glykokol umfassen.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Rohmaterialien umfassen:

• - "Paracetamol"
• - Natriumbicarbonat
• - Kaliumbicarbonat
• - Sorbit
• - wasserfreie Zitronensäure
• - Askorbinsäure

und daß das Lösungsmittel eine wäßrige Lösung von "Manoxol", das den Wirkstoff Sulfobutandisäure/1,4- bis(2-äthylhexyl)ester enthält, ist.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Rohmaterialien umfassen:

• - Kalziumcarbasalat
• - Lysincarbamat
• - Zitronensäure.

9. Einrichtung zur Herstellung von Brausegranulat, die eine Mischeinrichtung und eine Granulier-Trockeneinrichtung umfaßt, in welcher Rohmaterialien zum Granulieren mit einem Lösungsmittel eingegeben werden, wobei die Trockeneinrichtung Mittel zum Heizen und Mittel zur Erzeugung eines Unterdrucks aufweist, um eine Trocknung unter Unterdruck durchzuführen, dadurch gekennzeichnet, daß sie vertikal ausgebildet ist, um einen staubfreien Arbeitsturm (1) zu bilden, der in seinem Inneren nahe der obersten Stelle Fülltrichter aufweist, in denen die Roh­ materialien gespeichert sind und die dazu eingerichtet sind, durch Schwerkraft die Granulier-Trockeneinrichtung (4) zu speisen, welche Mittel zum Einstellen auf Atmosphärendruck wenigstens während des Granulierens aufweist, Mittel zum Trocknen des Granulats unter Unterdruck sowie Mittel zum Entleeren der getrockneten Rohmaterialien durch Schwerkraft umfaßt, um diese durch Schwerkraft in einen Kühler (5) ein­ zuspeisen und des weiteren durch Schwerkraft auszutragen.

10. Einrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Kalibriereinrichtung zum Kalibrieren der Rohmaterialien in Flußrichtung hinter dem Kühler (5) aufweist.

11. Einrichtung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Flußrichtung hinter der Kalibriereinrichtung einen Bandmischer (6) umfaßt.

12. Einrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung zum Einführen des Lösungsmittels eine mittels Unterdruck wirkende Ansaugeinrichtung ist.