JPS60500534A - 発泡性顆粒及び錠剤の製法及び装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 発泡性顆粒及び年剤の製法及び装置 本発明は製薬用途の特に活性成分金倉む発泡性混合物および錠剤の改良２２法に 関する。

この分野における進歩（１フランス特許第７１１２１７５号と７１３５０６９号 によってなこれている。

これらの方法は次の３工程操作孕用いる：（１）ニーダ−型混合機中で重炭酸ナ ト１１ウムｉ極少量の＠物除去水で注意してしめらせた後くえん酸とてとるべく グリコール（結合剤）？加えてくえん酸と重炭酸塩？反応させ、（２）熱風を吹 込んでえられた流動床中の混合物音予乾燥して反応全中止さぞ、 （３）同様に一風？吹込んで吟、動床中で最終乾燥する。

上許２特許は３相の各時１ト〕、空気湛明、湿度、空気ジェット速度等について 詳絽な方伝孕ｔｉｄｅしている。

この方法は非常に興味深いが、工程（１）の後で混合積から乾燥慣に内容物移送 の必要あることが欠点である。したがって混合史中で（・寸じ１つた発泡反応の 乾燥機中工程（２）でおこる中断は内容物ケ乾燥機の方へ移す時間はバッチ毎に 変りその時（８）によるので、この反応は正確には調整できない。

この時ＩＨ１の亥化は造粒終了における；Ｎ子品質にかなり影響する〜約１２年 前方法の発明以来間９解決とそれ迄の試才の明らかな興味に拘らず工業的作条の この間Ｊ解決はされていない。

本発明によって今や上記の反応と操作はすべて１個の同一多機能装置によって行 なうことができることが発見されたのである。

製薬工業によって要求される極めて厳格な品質（特に仕上９粒子の均質性と溶媒 添加によって開始された反応の正確な中断に関して）ケ満足させるためこれらの 操作に要求される高い精度ケ考えるとこれは可能とは思われなかった。

し〃−シ出編入はこの結果？えて更に胞子品質の改良も行なったのである。

′４発明は付図を参考としてｂＪ沫］］象娑よめば容易に了解されるであろう。

図１は不発明の１笑施態様による下記試験に細いる造粒乾煤傍図である。

図中の記号と意味は次のとおりでめる：Ａ　空気の湿度測定処刑 Ｂ　轡入乾煉空気 Ｃ）旨諷あフ禾 Ｄ　排出＆空気 １　、３　、７　ｆＦ”　通　機 ２．８　タービン ４　加熱恒 ５　温度調節装置 ６　俗媒頃出機 この装置の運転は明瞭であり一般によく知られているであろう。

図２は製造塔にお゛ける本鈍明の他の没東伝による装置の配置図である。図２に おける番号と震鬼（は次のとお９である：１、製造塔 ２　貯蔵ホッパー ３　自動供柑硬 ４、混合−造粒一屹燥機 ５、熱交換ホッパー ６　バンド混合機 ７、排出口 本発明の第１実施態様（図１）によシ流動床中で働ら〈造粒乾燥＠が使われる。

下記する型の造粒乾燥機は従来から知られている。

しかし空気吹込みによってこの装置内で生じた渦流が初めの反応性物質粒子會十 分適当に゛重ねる″ことは、問題となっている技術部門において重要であるが、 これができるとは考えず反対に従来知られた方法に使われた混合機中の刃によっ てえられる１機械的”攪拌のみが妥当な結果？与えると考えた。これは今１で全 く知られていない造粒−乾燥機使用の試験がなされていないからである。

今やはからすも問題の方法に使われる出発物質粒子ケ正しく重ねる装置が発見さ れたのである。

したがって上記の３操作工程ケ１個の同一装置内で行なうことができかつ製品品 質と工業的利益に関し下記の非常に重要な第１」点？もつのであるニ ー　反応混合物ケ出したり移したりしない、したがって極めて正確に発泡反応の 中断可能。ζ、ればしたがって従来知られた方法においてバッチ毎に認められる 差違解消となる。

−時間の節約、っ −普通の混合機＋−１，ＣＯ２生成による出力上昇に防ぐため吸気のもとで行な う必要がある。また混合機は辿常開放でなければならない。

この２要件はかなり粉末損失となるが、本発明の新方法ではこれがない。（損失 約１％） −使用造粒乾燥機のパラメーター計算と自動化可能、これは従来既知の方εでは 不可能でないとしても非常に困難であった。

使用した湿式造粒原理は定められた直径の粉末からあとの圧縮に適した粒状特性 ケもつ念入りの製品生成？可能にする。

この造粒方法は一！た流動化法使用により均質化学即成ケもつ粉末混合物生成？ 可能にする。

造粒は重炭酸す）ＩＪウム粒子とくえん酸の化学結合による固定化工り成る。こ の化学結合は鉱物除去水の一定量添加によってえられ、水は部分的発泡反応？お こしくえん酸モノナトリウム、シナ）　ＩＪウム又はトリナトリウム？生成する 。このくえん酸ナトリウム分子は重炭酸ナトリウム粒子とくえん酸粒子ケ橋結合 すると思われ混合物に物理的圧縮性ケ与える。

水性溶媒（水又は湿潤性溶液）１乃至６重世襲の外部添加によっておこされた発 泡反応は水？生成するので反応自体連続するが熱乾燥空気（６０〜７０℃）によ る乾燥によって中断される。。

造粒−乾燥法は特に賦形剤型発泡性混合物の製造に適用され、あとの操作でそれ に活性成分と潤滑剤が加えられる。例としてわれわれは緩衝された発泡性アスピ リン？説明するパラメーター計算証する、そのための湿式造粒法が３化合物二重 炭酸ナトリウム、くえん酸およびなるべくグリコール（結合剤）に対し行なわれ る。

この方法は１又は２以上の活性成分？含む発泡性混合物製造にも応用できる。例 としてわれわれはバラセタモール７含む調合”７Ｊｋ示丁パラメーター孕例証す る。

本発明の第２に法によれば真空使用製法が特に有効に実施できる。

この方εは −別の湿潤および乾燥工程ケ要せず、 −製造時間？短縮して生産性？改良し、−エネルギー節約となる ことが溶媒処理による化学的不安定化の僅かの危険？忘れないで可能である。

更に本発明元来の特徴は実際この装置が高製造塔に集約されていることである。

この第２変法（図２）によれば圧縮？目的とする発泡性顆粒の製法は次の操作の 行なわれる塔１の設置？特徴としている：１、貯蔵ホッパー２〃・らの原料の秤 量、２、原料の全部又は１部の混合−造粒−乾燥機４中への自動供給（３）、３ 、発泡性顆粒の真空中での混合、造粒お工び乾燥、４、乾燥機よりも緻密な流動 化により空気流動床荀用いる熱交換ホッパー５中での冷却、 ５、振動造粒機によるキャリブレーションと収率計算スケール上のバンド混合機 （例えば０贋ｈｒｄ型）６中での最終混合、６、混合機工りＦｌｏ　−Ｂｉｎ型 容器への排出（７）。

操作１〜６は垂直に下方へ進み移動は電力によりほこりもたたず行なわれる。実 際に興味は点３における３操作（混合、製粒および乾燥）が操業監視上自動化で きる点にある。

同様に操作１〜５はその順序に自動化できる。この自動化は操作間の中断省略に よって労力の点（約１４／時間に対し２人）から経済的な方法である。

混合−造粒−乾燥用装置は配合粉末混合用攪拌器と湿潤時溶媒によって生じた塊 破壊用刃？もつ完全密閉槽Ｘｔ）成る。この装置はまた熱交換用流体のとおる２ 重壁、原料入口と出口および最低圧７０ミリバールかえられる真空生成装置ヶも つ。

造粒−乾燥連続操作中に介在するすべての機械的又は物理的要素は温度計により 、′電流および真空測定によって監視される。

例えば適当なりＶＴ　Ｌｏｄｉｇｅ型装置が適当している。更に本発明の独ηｉ ｊ性ｒｒｉ禎粒冷却用熱交換ホッパー使用にある。

次の実施例は本発明ヶ例証するものであるが、不発りの範囲全限定するものでは ない。−船方法については上ａｅフランス特許が参考となるであろう。実施例１ 〜４は本発明の第１実施態様に関係し、■と■は第２変更法に関係する。

冥ａ例　１゜ 活性成分　アスピリン 発泡性混合物　重炭酸す）　ＩＪウム くえん酸 グリコール（任意） 粉末２５５．２２にりに対し、 操作１　予混合 重炭酸ナトリウム、くえん酸およびグリコール葡１臓次混合する。

造粒機のタービッツ回転きせ粉末の流動化をさせる。空気温度６４℃ 操作２　噴射 溶媒は鉱物除去水 溶媒は常に空気に懸濁させて粉末上に噴出させ塩基粒子と酸粒子間の交換面の増 加を可能とする。この操作段階で生産と噴出時間は監視の要がある。

操作３　乾燥 空気流速は粒子ケもろくする様な装置空間における粉末の乱流が大きくなりすき ない様監視する必要がある。入る空気温度６４℃。

実施例　２゜ 多数活性成分金倉む発泡性混合物の造粒−乾燥機における造粒。

造粒用調合物 バラセタモール　２８に７ 炭酸モノナトリウム　１００に９ 炭酸モノカリウム　３．７４０Ｋｇ ソルビトール　２５．５００に９ 無水くえん酸　７　ａ、ｏ　００Ｋｇ アスコルビン酸　１７．０００にり 計　２４７．２４０に９ 操作１　予混合 実施例１と同様に操作した。空気温度６４℃。

操作２　噴射 溶媒はフ汐ソール水溶液 操作は実施例１のとおシ行なった。

操作３　乾燥 空気温度６４℃。操作は実施例１のとおり行なった。

次の２実施例は実施例１と２のとおり操作したが調合は下記に示す： 実施例　３゜ 硫酸ジナトリウム　２０．２００に９ 臭化ナトリウム　７．１００Ｋｇ リン酸ジナトリウム　１３．８００Ｋｇ炭酸モノナトリウム　１０１．０００Ｋ ｑ無水くえん酸　８９．０００Ｋｇ 溶媒はドキフルアミンサクシネート水溶液。

実施例　４゜ 炭酸モノナトリウム　１０８．０００Ｋｑ無水くえん酸　１４．５００に２ ベタインシトレート　１４２．０００Ｋｐ溶媒は鉱物除去水。

実施例Ｉ−造粒実施例 調合　パラセタモール ビタミンＣ 重炭酸ナトリウム くえん酸 重炭酸カリウム ソルビトール 粉末混合物５８に９について試験した。

操作１　予混合 操作２　混合機への溶媒混合 溶媒はナトリウムジオクチルスルホサクシネート水溶液でおった。溶媒の噴射又 は部分真空のもとての溶媒吸入によって湿潤させた。溶媒濃度は粉末重量に対し ０．６４係であっ　た。

操作３　造粒 大気圧において５分間造粒全行なった。

操作４　乾燥 これは大気圧’ｉ７０ミｌＪバールに下げて行なった。この圧力で溶媒の沸点が えられた。温度ケあげて乾燥？つづけた。

この操作葡約３７分つづけた。乾燥は粉末残留湿度會しらぺて中止した。

この方法の利点は次のとおりであるニ ー　品質良好、特により均質な顆粒の製造可能、−非安定化されない様に熱に不 安定な活性製品に十分な低温域の使用、 −完全自動化可能、 −溶媒蒸発に必要な追加熱は僅少。

実施例■−直接圧縮による混合実施例 調合　カルシウムカルバサレート 芳香料 ＰＥＧ（ポリエチレングリコール） アンモニウムサラカリネート 製法明細 （］）ホッパー２の１個にカルシウム力ルバサレート７貯蔵する。次いで３で秤 量し混合−造粒−乾燥機４に混合する。

本発明のこの変法において塔の年功化によって混合と造粒の機能ケ省略し装置４ の乾燥機能のみ？もつことｒ可能にする。

（２）乾燥後製品？その初めの温度に戻す念めカルシウム力ルバサレートは冷却 機５に送られる。

（３）　’ｉＺ子の十にとおすか又は破砕するかいす力かによってキャリブレー ションがなされる。選択は出されるスリ品特性の関数として定められる。

（４）バンド混合機６に送られ製品は正確に秤？きれる。

上記４操作はりジンカルバメートとくえん酸について反復される。

この３成分ケ混合機に入れた後補助成分：芳香料、ＰＥＧおよびアンモニウムサ ラカリネートがバンド混合機に加えられる。

混合機運転とその作業原理は均質性観点からこの調合物の活性成分の必要品位荀 保証する。

国際調査報告 ｐ＋ＩｕＥ：＜ｔ○Ｔｈ−ＩＮＴＥＲＩ〉１ＡＴ１．０ＮＡＬＳＥさ（ＲＣＨＲ ＥＰ○ＲＴＱＣＵＳ−？、−３４０１２１６Ｎ０ｎｅ ＵＳ−Ａ−２９９９２９３Ｎｏｎｅ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １６発泡性錠剤用の混合物ケ溶媒によって注意深く湿らせた後造粒し乾燥する操 作７１個の同一装置内で連続して行なうこと？特徴とする発泡性錠剤の製法。 ２、上記装置が最終乾燥作業金倉め流動床原理によって作動する請求の範囲第１ 項に記載の方法。 ３、装置が造粒−乾燥機である請求の範囲第１項又は２項に記載の方法。 ４、（１）　試薬を予混合し、 （２）空気による流動床中に保たれた試薬上にそのｌ乃至６重量％の割合の溶媒 ケ噴射（給温）し、かつ（３）流動床保持のための約６０〜７０℃に加熱された 空気によって乾燥する 連続操作より成る請求の範囲第１項から３項までのいずれかに記載の方法。 ５、発泡性混合物成分が重炭酸す）ＩＪウム、くえん酸およびグリココール（任 意）より成りかつ溶媒が鉱物除去水である請求の範囲第１項から４項までのいず れかに記載の方法。 ６、造粒用混合調合物がパラセタモール、炭酸モノナトリウム、炭酸モノカリウ ム、ソルビトール、無水くえん酸およびアスコルビン酸よシ＃：す溶媒がマノク ソール水溶液である請求の範囲第１項から４項せでのいずれかに記載の方法０７ 、上記装置が特に混合手段、溶媒導入手段、温度調節手段および真空造成手段ケ もちかつこの装置内で真空とすることによシ乾燥がなされる請求の範囲第１項に 記載の方法。 ２ ８、顆粒？熱交換ホッパー内金とおして冷却する請求の範囲第７項に記載の方法 。 ９、混合手段が凝塊破砕刃孕もった攪拌機より成り、溶媒導入手段が真空造成に よる溶媒吸入機又はポンプで供給される噴射器より成りかつ温度調節手段が熱交 換流体が循環する２重ジャケットより成る請求の範囲第７項に記載の方法。 １０、粉末状原料がパラセタモール、ビタミン０１重炭酸ナトリウム、くえん酸 、重炭酸カリウムおよびソルビトールである請求の範囲第９頂に１載の方法。 １１、混合−製粒−乾燥機の混合と造粒の機能が省略された乾燥の機能のみが保 たれて調合物成分：カルシウムカルバサレート、リシンカルバメイト、くえん酸 、芳香料、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）およびアンモニウムサラカリネー トの乾燥混合が行なわれる請求の範囲第７項に記載の方法。 １２、請求の範囲第１頂から１１項までのいずｔ′Ｌ〃）で特定された装置。