JPH0413019B2

JPH0413019B2 -

Info

Publication number: JPH0413019B2
Application number: JP57095720A
Authority: JP
Inventors: Masanori Keiwa; Chikao Atsuishi
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-06-04
Filing date: 1982-06-04
Publication date: 1992-03-06
Also published as: JPS58214333A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は粉体を造粒するに際し、粉体にメツシ
ユ粒度が20〜100（粒径：840〜150μm）で核とな
る粉粒状の低融点物質を混合し、この混合物を流
動させながら低融点物質の融点以上に加熱して低
融点物質が溶融する過程で共存する粉体に付着さ
せ造粒することを特徴とする細粒または顆粒の製
造法に関する。粉体の造粒法としては、一般的に湿式法と乾式
法の二つの方法があり、また、特殊な方法として
噴霧乾燥（又は冷却）造粒法がある。湿式法とし
ては押出し造粒法、攪拌（転動）造粒法、流動層
造粒法などがあり、これ等の方法では結合剤を溶
媒（有機溶媒又は水溶媒）に溶解し、粉体に注加
又は噴霧することにより粉体を湿潤させて造粒を
行うが、有機溶媒を用いることは作業の安全性、
作業者への衛生上の悪影響、環境汚染及び製剤中
への溶媒の残留などの問題があり、また、水溶媒
は水に不安定な医薬品、例えば抗生物質、ビタミ
ン、酵素などへは適用できないなどの欠点を有す
る。乾式法としては粉体を直接圧縮してスラツグ
やシート状物質にした後、破砕・分級する方法と
低融点物質を加熱して得た溶融液中に粉体を分散
又は溶解した後冷却・固化して塊状物やシート状
物質にして破砕・分級する方法があり、溶媒を使
用しないため湿式法におけるような欠点を除外で
きる。しかしながら、従来のこれ等乾式法は低融点物
質を一旦完全に溶融しなければならないこと、溶
融液に粉体を分散又は溶解した後の後処理工程に
おける時間的、操作上更には装置上の作業効率が
悪いこと、又は目的とする造粒物が均一に得られ
ない等の欠点を有する。特に従来法においては、
粉砕工程が必須であり、微粉の発生を防止するこ
とが難しく、又粉砕品の粒度分布がかなり大きく
なるため粒度規定のある細粒剤や顆粒剤に適用す
るには作業効率が悪い点、更には粉砕により得ら
れた粉体が凹凸の激しい不規則な形状となるた
め、マスキング、腸溶コーテイングなどのコーテ
イング操作を施すにはコーテイングロスが大きく
なる点等の欠点を有する。噴霧乾燥（又は冷却）造粒法はいわゆるスプレ
ードライ（又はスプレーチル）と呼ばれる方法で
あるが、装置が極端に大きく、その切替作業（洗
いなど）に多大の時間を必要とするため特に多品
種少量生産の医薬品業界では生産上、非能率的で
あり、好適とはいえない。本発明者等はかかる事情に鑑み、前記の欠点を
解決するため、溶媒を用いることなく、作業効
率、収率ともに良く、目的とする形状及び粒度巾
をもつ細顆粒が得られ、しかも一般的に使用され
る装置で造粒が可能な方法について種々検討を重
ねた結果、目的とする形状及び粒径よりやや小さ
めに粉砕・整粒した低融点物質に医薬品又は食品
などの粉末と賦形剤とを混合し、これを流通空気
中で流動させながら、低融点物質の融点以上に加
熱することにより低融点物質が溶融し、この溶融
過程の低融点物質を核としてその周りに存在する
粉末成分が付着・吸着され、これを冷却すること
により目的とする形状及び粒度巾をもつ細顆粒が
効率良く、短時間に造粒できることを見い出し
た。本発明における低融点物質としてはその融点が
30℃〜100℃（好適には50℃〜80℃）であればい
かなるものでもよく、例えば、パラフイン、マイ
クロクリスタリン、セレシンなどの炭化水素類、
硬化油、木ロウ、カカオ脂などの油脂類、ミリス
チン酸、パルミチン酸、ステアリン酸などの脂肪
酸類、セタノール、ステアリルアルコールなどの
高級アルコール類、ポリエチレングリコール6000
（商品名：マクロゴール6000）、ポリエチレングリ
コール4000（商品名：マクロゴール4000）、バチル
アルコールなどの多価アルコール類、カルナウバ
ロウ、ミツロウなどのロウ類、Ｄ−グルコース、
Ｄ−ソルビツトなどの糖アルコール類、ステアリ
ン酸チタニウム、オレイン酸カルシウムなどの金
属石けん類、パルミチン酸ヘキサデシル、ステア
リン酸オクタデシルなどのエステル類、ソルビタ
ンモノステアレート、グリセリルモノステアレー
ト、アセチル化グリセリルモノステアレート、ポ
リオキシエチレン［160］ポリオキシプロピレン
［30］グリコール（商品名：プルロニツクF68）
などの界面活性剤類、もしくはこれらの混合物な
どがあげられ、また、比較的高い融点を有する物
質で二種以上を混合することにより見掛けの凝固
点降下を起こし、融点を80℃〜100℃にしたもの
も使用できる。また、イブプロフエン、トリメタ
ジオンなどのように医薬品であつてもそれ自身が
低融点物質であるものは、前記の低融点物質を用
いることなくそれ自身の融点を利用して造粒する
ことが可能である。用いる低融点物質の割合は造粒目的により異な
り、例えば、顆粒を目的とするならば20〜35メツ
シユ粒度（840〜420μm）の低融点物質を粉体１
重量部に対して0.2〜0.4重量部を用いるのが好ま
しく、細粒を目的とするならば60〜100メツシユ
粒度（250〜約150μm）の低融点物質を粉体１重
量部に対して0.05〜0.3重量部を用いるのが好ま
しく、打錠用顆粒を目的とするならば打錠適性に
合つた粒度巾の低融点物質を粉体１重量部に対し
て0.05〜0.5重量部を用いるのが好ましい。本発明の有する主な特徴及び利点として次の事
項が挙げられる。従来の湿式造粒法と比べて結合液を調製する
必要がないため、所要時間が短くて済み、乾式
造粒法と比べて微粉の生成が少なく、低融点物
質の粒度巾を規定することによりシヤープな粒
度分布をもつ細顆粒が効率良く得られる。ま
た、溶媒を使う必要がないため、安全面、衛生
面、公害面、製剤中への残留などの危険性がな
く、更に主薬の安定性も向上させることができ
る。本造粒法によつて得られる造粒品は、低融点
物質の形状及び粒径に対して相似形で粒子とし
てはやや成長した粒径の細顆粒となることか
ら、例えば、低融点物質として20〜35メツシユ
（850〜420μm）の球形物を用いると通常の流動
層造粒とか乾式造粒などでは得ることのできな
い14〜32メツシユ（1190〜500μm）程度のコー
テイングに適した球形顆粒が得られ、60〜100
メツシユ（250〜約150μm）の針状（又は板状）
の低融点物質を用いると従来の造粒法では到底
得ることのできなかつた針状（又は板状）の細
粒が得られ、調剤に適した飛散性の少ない新し
いタイプの細粒剤ができる。低融点物質として水溶性のポリエチレングリ
コール（マクロゴール）、Ｄ−グルコース、ポ
リオキシエチレン［160］ポリオキシプロピレ
ン［30］グリコール（プルロニツクL68）など
を用いると崩壊時間１〜２分の細顆粒が得ら
れ、またこれを打錠する場合でも高価な崩壊剤
を用いることなく５〜10分で崩壊する錠剤が得
られ、崩壊剤を加えると２〜３分で崩壊する錠
剤が得られる。低融点物質として水に難溶性又
は不溶性のステアリン酸、セタノール、ソルビ
タンモノステアレートなどを用いると徐放性を
有する細顆粒が得られ、更に、低融点物質の組
合せ、賦形剤の種類、量などを検討することに
より、崩壊・溶出の時間を制御した細顆粒とす
ることも可能である。次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。実施例１乳糖 2800g とうもろこしでんぷん 850g タルク 100g ポリエチレングリコール6000 1250g ［20〜35メツシユ分級品（840〜420μm）、
日本油脂(株)製］流動層式造粒乾燥機（グラツドWSG−５型）
中に、上記成分分量を投入し、吸気温度90℃設定
にて流動させながら加熱し、ポリエチレングリコ
ール6000を溶融させる。粉末成分が溶融過程のポ
リエチレングリコール6000に付着し、流動槽中に
浮遊する粉末が無くなつたことを確認した後、冷
風を送り、ポリエチレングリコール6000の融点以
下まで冷却して顆粒を得た。顆粒の粒度分布 14〜20メツシユ（1190〜840μm） 28.3％ 20〜32メツシユ（840〜500μm） 65.3％ 32〜48メツシユ（500〜約300μm） 2.6％ 60メツシユ（250μm）下 2.2％顆粒の比容積疎 1.58ml／ｇ密 1.37ml／ｇ顆粒の崩壊時間日局第１液１〜２分実施例２乳糖 3000g とうもろこしでんぷん 885g タルク 100g 食用色素青色１号 15g ポリエチレングリコール6000 1000g ［60〜100メツシユ分級品（250〜約
150μm）］上記成分分量を実施例１と同様に操作して細粒
を得た。顆粒の粒度分布 32メツシユ（500μm） 1.0％ 32〜60メツシユ（500〜250μm） 85.5％ 60〜150メツシユ（250〜105μm） 11.7％ 150メツシユ（105μm）下 1.8％実施例３乳糖 100g とうもろこしでんぷん 36g タルク 4g ポリオキシエチレン［160］ポリオキシプロ
ピレン［30］グリコール 60g ［ニユーポールPE68（三洋化成製）24〜32
メツシユ（710〜500μm）］プラスチツクを用いて自製したジヤケツト付Ｖ
型混合機に上記成分分量を入れ、回転しながら熱
湯を循環させて加熱し、プルロニツクを溶融させ
て造粒を行つた。粉末が無くなり造粒されたこと
を確認した後、循環水を冷水に切替えてプルロニ
ツクの融点以下に冷却し、顆粒を得た。顆粒の粒度分布 14〜20メツシユ（1190〜840μm） 42.6％ 20〜32メツシユ（840〜500μm） 48.1％ 32〜48メツシユ（500〜297μm） 2.6％ 60メツシユ（250μm）下 5.2％顆粒の崩壊時間日局第１液２分実施例４パンクレアチン 8.7Kg 乳糖 13.5Kg ポリエチレングリコール6000 7.8Kg ［20〜35メツシユ（840〜420μm）品］流動層式造粒乾燥機（FLO−30型，旋回目皿
板使用）中に上記成分分量を投入し、実施例１と
同様に操作してパンクレアチン顆粒を得た。別に、対照として下記の成分分量を湿式造粒法
（練合、押出し造粒、マルメライザー）によりパ
ンクレアチン顆粒を得た。（対照）パンクレアチン 1450g 乳糖 3050g カルボキシチルセルロース 250g ヒドロキシプロピルセルロース 250g （溶媒：メタ変エタノール）この両者に常法により腸溶コーテイングを施し
た後、アンプルに封入し、苛酷虐待試験を行つて
パンクレアチンの安定性（アミラーゼ活性）を比
較した。

【表】この結果、本造粒法により得られたパンクレア
チン顆粒の方が明らかに良好な安定性を示すこと
がわかる。

Claims

【特許請求の範囲】

１粉体とメツシユ粒度が20〜100（粒径：840〜
150μm）の粉粒状低融点物質との混合物を流動
下、低融点物質の融点以上に加熱し造粒すること
を特徴とする細粒または顆粒の製造法。