JP5465824B2

JP5465824B2 - 医薬用製剤およびその製造方法

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Publication number: JP5465824B2
Application number: JP2007061435A
Authority: JP
Inventors: 紀孝井; 健司角田; 克史石田
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2006-03-24
Filing date: 2007-03-12
Publication date: 2014-04-09
Anticipated expiration: 2027-03-12
Also published as: JP2007284423A

Description

本発明は、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する製剤ならびにその製造方法に関する。

トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンは、ともに消炎・解熱鎮痛薬の薬効成分として知られており、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを組み合わせた解熱鎮痛薬や感冒薬等は既に知られている。
「解熱用鎮痛剤」（特許文献１参照）は、イブプロフェンとトラネキサム酸、好ましくはさらにカフェインを含むことを特徴とする解熱鎮痛剤を開示しており、該解熱鎮痛剤の剤形として、錠剤、カプセル剤、丸剤、および散剤等を挙げている。また「イブプロフェン含有解熱鎮痛組成物、及び感冒薬」（特許文献２参照）は、イブプロフェン、トラネキサム酸および／またはその塩、ならびにアスコルビン酸および／またはその塩を含有する解熱鎮痛組成物を開示しており、該解熱鎮痛組成物の製剤の剤形として、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を挙げている。
しかしながら、これまで、トラネキサム酸とイブプロフェンを含有する製剤特有の問題点等について記載されたものは見当たらない。

特開平９−４８７２８号公報特開２００５−１８７３２８号公報

本発明者らは、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する錠剤を通常の方法により製造したところ、錠剤の体積が膨張するという問題点を見出した（後記実施例参照）。この問題点は、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する錠剤をフィルムコーティング錠または糖衣錠とする時、フィルムコーティングまたは糖衣の割れや欠けの原因になり、製剤の安定性の確保に極めて深刻な課題であることを認識するに至った。
すなわち、本発明は、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する安定した製剤ならびにその製造方法を提供するものである。

本発明者らは、かかる課題の解決に向けて鋭意研究を行ってきた。その結果、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する製剤において、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを、実質的に互いに接触しないように配合することにより、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する製剤の体積膨張を防止、ひいては、安定な製剤が実現することを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち本発明は、
１．トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する製剤であって、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンが、実質的に互いに接触しないように配合した製剤、
２．トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する製剤であって、トラネキサム酸もしくはその塩を含有する粒状物、および／またはイブプロフェンを含有する粒状物を含有する製剤、
３．トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する製剤であって、さらに結合剤を含有し、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンが、実質的に互いに接触しないように結合剤を配合した製剤、
４．トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する製剤であって、トラネキサム酸もしくはその塩、ならびに結合剤を含有する粒状物、および／またはイブプロフェンならびに結合剤を含有する粒状物を含有する製剤、
５．結合剤が、ポリエチレングリコール類または硬化油である３または４に記載の製剤、
６．結合剤が、マクロゴール６０００である３または４に記載の製剤、
７．トラネキサム酸またはその塩が、トラネキサム酸である１〜６のいずれか１に記載の製剤、
８．製剤の剤形が、錠剤である１〜７のいずれか１に記載の製剤、
９．製剤が、フィルムコーティング錠である１〜８のいずれか１に記載の製剤、
１０．トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する製剤の製造方法であって、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを、実質的に互いに接触しないように配合する工程を含む製剤の製造方法、
１１．トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する製剤の製造方法であって、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンのうち、少なくともいずれか一方を造粒する工程を含む製剤の製造方法、
１２．トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する製剤の製造方法であって、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンのうち、少なくともいずれか一方を溶融造粒する工程を含む製剤の製造方法、
１３．トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する製剤の製造方法であって、トラネキサム酸またはその塩ならびに結合剤を溶融造粒する工程、およびイブプロフェンならびに結合剤を溶融造粒する工程のうち、少なくともいずれか一方の工程を含む製剤の製造方法、
１４．結合剤が、ポリエチレングリコール類または硬化油である１３に記載の製剤の製造方法、
１５．結合剤が、マクロゴール６０００である１３に記載の製剤の製造方法、
１６．トラネキサム酸またはその塩が、トラネキサム酸である１０〜１５のいずれか１に記載の製剤の製造方法、
１７．製剤の剤形が錠剤である１０〜１６のいずれか１に記載の製剤の製造方法、に関するものである。

後記実施例から明らかなように、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する製剤において、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを、実質的に互いに接触しないように配合することにより、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する製剤の体積膨張を防止できる。したがい、本発明により、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する安定した製剤およびその製造方法を提供することができる。

本発明にかかるトラネキサム酸（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）またはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、または公知の方法に基づき製造することも可能である。トラネキサム酸の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩、フマル酸塩、メタスルホン酸塩等の有機酸、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。本発明においては、トラネキサム酸またはその塩としては、トラネキサム酸が好ましい。

本発明にかかるイブプロフェン（（ＲＳ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸）は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。

本発明の製剤は、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有し、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンが、実質的に互いに接触しないように配合する（した）ことを特徴としている。また、本発明の製剤の製造方法においては、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有し、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを、実質的に互いに接触しないように配合する工程を含むことを特徴としている。

ここで、「実質的に互いに接触しないように配合する（した）」とは、製剤中でトラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンの間で相互作用が出現しない程度に接触しないよう配合する（した）ことを意味する。

本発明において、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを、実質的に互いに接触しないように配合する方法としては、例えば、（１）トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンのうち、少なくともいずれか一方を造粒して粒状物とし、次いで錠剤またはカプセル剤等の製剤とする方法、（２）多層錠または有核錠にて、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを、互いに接触しないように配合する方法、（３）トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンのうち、いずれか一方を含む粒状物をコーティングする方法、（４）トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンのうち、少なくともいずれか一方をシクロデキストリンにより包接する方法等がある。

本発明においては、いずれの方法も可能であるが、（１）トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンのうち、少なくともいずれか一方を造粒して粒状物とし、次いで錠剤またはカプセル剤等の製剤とする方法が、製造コストの面や製造工程の簡便さ等の面から好ましい。

すなわち、本発明においては、（１）トラネキサム酸またはその塩を含有する粒状物、およびイブプロフェンを含有する製剤、（２）イブプロフェンを含有する粒状物、およびトラネキサム酸またはその塩を含有する製剤、（３）トラネキサム酸またはその塩を含有する粒状物、およびイブプロフェンを含有する粒状物を含有する製剤が好ましく、中でもトラネキサム酸またはその塩を含有する粒状物、およびイブプロフェンを含有する粒状物を含有する製剤がより好ましい。

造粒は、例えば、押し出し造粒、転動造粒、流動層造粒等の湿式造粒、乾式造粒、噴霧造粒、溶融造粒等が挙げられる。本発明の製剤の製造方法においては、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを造粒するに際して、少なくともいずれか一方を溶融造粒するのが好ましい。ここで溶融造粒とは、原料粉末と、加熱により溶融あるいは軟化する結合剤を混合、攪拌しながら加熱し、次いで冷却することにより造粒する方法のことである。本発明の製剤の製造方法においては、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンのうち、いずれか一方を溶融造粒してもよく、またはトラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンの両方を、別々に溶融造粒してもよい。いずれか一方を溶融造粒した場合、もう一方を溶融造粒以外の別の造粒を用いてもよい。本発明においては、トラネキサム酸またはその塩を溶融造粒するのが好ましい。

また、本発明の製剤の剤形は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等の固形製剤であれば特に制限はないが、錠剤が好ましい。本発明にかかる錠剤は、通常の錠剤（日本薬局方に記載されている有核錠、多層錠等の特殊な錠剤を除いた錠剤。以下、通常錠と称す。）でもよく、またトラネキサム酸またはその塩とイブプロフェンとの実質的な接触を避けるため、多層錠または有核錠としてもよい。

本発明の製剤の剤形が通常錠の場合は、前記造粒にて得られた粒状物と、所望により添加物を公知の方法にて混合し、さらに公知の方法にて圧縮成型すれば、本発明の製剤を得ることができる。すなわち、トラネキサム酸またはその塩を造粒する場合は、トラネキサム酸またはその塩を含有する粒状物、イブプロフェン（所望により造粒してもよい）、および所望により添加物を混合し、次いで圧縮成型することにより、本発明の製剤を得ることができる。また、イブプロフェンを造粒する場合は、イブプロフェンを含有する粒状物、トラネキサム酸またはその塩（所望により造粒してもよい）、および所望により添加物を混合し、次いで圧縮成型することにより、本発明の製剤を得ることができる。

また、多層錠とは、錠剤の成分を分離して打錠するもので、一方の成分を軽く予圧し、他の成分をその上に加圧成型したものである。本発明の製剤が多層錠の場合、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンは、互いに異なる層に配合されていることが好ましい。この場合、トラネキサム酸またはその塩、イブプロフェンは造粒し、粒状物としてもよい。

また、有核錠とは、中心錠（芯錠、核錠ともいう）の周囲に粉粒体を圧縮成型した錠剤のことである。本発明の製剤が有核錠の場合、トラネキサム酸もしくはその塩、またはイブプロフェンのうちいずれか一方を中心錠に配合し、他方を周囲の粉粒体に配合することが好ましい。この場合、トラネキサム酸またはその塩、イブプロフェンは造粒し、粒状物の形態としてもよい。

本発明の製剤が錠剤の場合は、コーティング（フイルムコーティング、糖衣）されていることが好ましい。該コーティングは、公知の方法を用いて行なえばよい。トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する製剤において、該製剤がコーティング錠の場合、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンが実質的に接触しないように、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンのうちいずれか一方を、コーティング層に含まれるように配合してもよい。

本発明の製剤は、前記に挙げた製剤の剤形のいずれにおいても、含有されるトラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンが実質的に互いに接触しないように、結合剤を加えてもよい。

本発明にかかる結合剤は、常温の時に固体であればよく、特に制限されるべきものではない。例えば、ポリエチレングリコール類（例えば、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール２００００、マクロゴール３５０００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等）、硬化油、植物性または動物性油脂類（例えば、カルナバロウ、ミツロウ、ナタネ硬化油、ハイエルナタネ硬化油、大豆硬化油、パーム硬化油、ヒマシ硬化油等）、その他脂肪酸エステル類（例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等）、セルロース類（例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、糖類（例えば、白糖、乳糖、マンニトール等）、ポリビニルアルコール等が挙げられる。本発明において、トラネキサム酸もしくはその塩および／またはイブプロフェンを溶融造粒する場合、かかる結合剤の融点は、トラネキサム酸もしくはその塩、またはイブプロフェンの融点より低いのが好ましい。本発明において、造粒が溶融造粒の場合は、ポリエチレングリコール類および／または硬化油が好ましく、マクロゴール６０００がさらに好ましい。

これらの結合剤は、いずれも公知の化合物であり、市販のものを用いてもよく、公知の方法を用いて製造することも可能である。

本発明の製剤において、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンのうち、いずれか一方を造粒して粒状物とする場合、該粒状物に、結合剤が配合されていることが好ましい。

すなわち、本発明においては、（１）トラネキサム酸またはその塩、ならびに結合剤を用いて造粒して得た粒状物、およびイブプロフェンを含有する製剤、（２）イブプロフェンならびに結合剤を用いて造粒して得られた粒状物、およびトラネキサム酸またはその塩を含有する製剤、（３）トラネキサム酸またはその塩、ならびに結合剤を用いて造粒して得た粒状物、およびイブプロフェンならびに結合剤を用いて造粒して得た粒状物を含有する製剤が好ましく、中でもトラネキサム酸またはその塩、ならびに結合剤を用いて造粒して得た粒状物、およびイブプロフェンならびに結合剤を用いて造粒して得た粒状物を含有する製剤であることがより好ましい。

特に本発明において、トラネキサム酸もしくはその塩、および／またはイブプロフェンを溶融造粒する場合、結合剤を加えて溶融することが好ましい。本発明において、溶融造粒を行なう際の加熱の温度は、配合される結合剤の融点よりも高く、かつ溶融造粒を行なうトラネキサム酸もしくはその塩、またはイブプロフェンの融点よりも低いことが好ましい。例えば、６５〜１００℃が好ましく、７５〜８５℃がより好ましい。

また、本発明にかかる結合剤の配合量は、トラネキサム酸もしくはその塩、またはイブプロフェンの配合量により調節されることが好ましい。例えば、トラネキサム酸またはその塩、および結合剤を配合する場合、トラネキサム酸またはその塩、および結合剤の配合比は、３０００：１〜１：７５が好ましく、７５０：１〜８：１５がより好ましい。また、イブプロフェンおよび結合剤を配合する場合、イブプロフェンおよび結合剤の配合比は、２０００：１〜１：２５が好ましく、６００：１〜２：５がより好ましい。

さらに、本発明の製剤は、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェン以外の薬効成分を配合することができる。配合可能な成分としては、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン等の解熱鎮痛薬、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等の中枢神経興奮薬、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等の鎮静剤、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸カルビノキサン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸トリプロリジン等の抗ヒスタミン薬、塩化リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等の抗炎症薬、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、塩酸エプラジノン、メチルエフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン等の鎮咳薬、塩酸Ｌ−エチルシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾール酸カリウム、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール等の去痰薬、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン等の気管支拡張薬、ベラドンナ（総）アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、臭化水素酸スコポラミン、ロートエキス、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチルベナクチジウム、臭化チメピジウム、ピレンゼピン等の抗アセチルコリン剤、セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、ポピドンヨード、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、チモール、ヨウ素・ヨウ化カリウム、フェノール、塩酸クロルヘキシジン、クレオソート、塩化ベンゼトニウム等の殺菌消毒剤、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸リドカイン、オキセサゼイン等の局所麻酔剤、ビタミンＡ、肝油、ビタミンＢ_１、ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２、ビタミンＣ、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンＤ、ビタミンＥ、コハク酸トコフェロールカルシウム等のビタミン剤、パントテン酸、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム、パンテチン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、グルクロン酸、グルクロノラクトン、アミノエチルスルホン酸、ビオチン、γ−オリザノール等の代謝性成分、地竜、ケイヒ、ゴオウ、ショウキョウ、キキョウ、マオウ、カンゾウ、キョウニン、ハンゲ、シャゼンソウ、セネガ、サイコ、ブクリョウ、シンイ等の生薬およびこれら生薬の抽出物（エキス、チンキ等）等を挙げることができるが、上記のもののみに限定されるべきものではない。これらの医薬成分は、単一成分を配合してもよく、２つ以上のものを組み合わせて配合してもよい。

本発明の製剤の製造にあたっては、前記の混合、造粒、圧縮成型、コーティングのほかに、必要に応じて、さらに粉砕、混合、造粒、加熱、乾燥等の工程を製造工程に含めることができる。

また、本発明の製剤においては、前記結合剤の他に、さらに必要に応じて適当な添加物を加えることができる。添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。
添加物としては、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤等を挙げることができる。賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、バレイショデンプン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、乳酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、ブドウ糖、果糖等を挙げることができる。

崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、アルギン酸、部分アルファー化デンプン、ベントナイト等を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油等を挙げることができる。
コーティング剤としては、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アラビアゴム、エチルセルロース、カルナウバロウ、カルボキシビニルポリマー、ステアリン酸マグネシウム、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポビドン、ポリビニルアルコール、マクロゴール等を挙げることができる。
これら添加物は、前記に挙げたものに限定されるものではなく、また、これらのうち１種を用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明の製剤におけるトラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンの配合比は、適宜決めることができるが、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンの配合比は、１００：１〜１：２００が好ましく、２：３〜５：２がより好ましい。

さらに、本発明の製剤の患者への投与量は、患者の性別、年齢、体重、症状、投与方法、投与回数、投与時期等により適宜検討を行ない、適当な投与量を決めればよい。例えば、経口投与の場合、トラネキサム酸またはその塩については、トラネキサム酸として１日あたり１０〜３０００ｍｇ投与することが好ましく、４００〜７５０ｍｇ投与することがより好ましく、７５０ｍｇ投与することが特に好ましい。イブプロフェンについては、イブプロフェンとして１日あたり３０〜２０００ｍｇ投与することが好ましく、３００〜６００ｍｇ投与することがより好ましく、４５０ｍｇ投与することが特に好ましい。

すなわち、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する製剤として、その配合量は、１日あたりトラネキサム酸またはその塩をトラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、イブプロフェンを３０〜２０００ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが好ましく、１日あたりトラネキサム酸またはその塩をトラネキサム酸として４００〜７５０ｍｇ、イブプロフェンを３００〜６００ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものがより好ましく、１日あたりトラネキサム酸またその塩をトラネキサム酸として７５０ｍｇ、イブプロフェンを４５０ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが特に好ましい。

本発明の製剤は、炎症の予防および／または治療用、解熱鎮痛用、感冒薬の製剤として用いられるのが好ましい。

以下に、実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるべきものではない。

（実施例１）
表１の実施例１に記載のイブプロフェンおよびマクロゴール６０００を６５℃水浴上のガラスビーカー中にて攪拌し、次いで冷却し、１８メッシュの篩にて整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にトラネキサム酸および乳糖を加えて混合し、ハンドプレスにて打錠し、実施例１の錠剤（直径８．５ｍｍ、重量２５０ｍｇ）を得た。

（実施例２）
表１の実施例２に記載のイブプロフェンおよび硬化油を６５℃水浴上のガラスビーカー中にて攪拌し、次いで冷却し、１８メッシュの篩にて整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にトラネキサム酸および乳糖を加えて混合し、ハンドプレスにて打錠し、実施例２の錠剤（直径８．５ｍｍ、重量２５０ｍｇ）を得た。

（実施例３）
表１の実施例３に記載のトラネキサム酸およびマクロゴール６０００を６５℃水浴上のガラスビーカー中にて攪拌し、次いで冷却し、１８メッシュの篩にて整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にイブプロフェンおよび乳糖を加えて混合し、ハンドプレスにて打錠し、実施例３の錠剤（直径８．５ｍｍ、重量２５０ｍｇ）を得た。

（実施例４）
表１の実施例４に記載のトラネキサム酸および硬化油を６５℃水浴上のガラスビーカー中にて攪拌し、次いで冷却し、１８メッシュの篩にて整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にイブプロフェンおよび乳糖を加えて混合し、ハンドプレスにて打錠し、実施例４の錠剤（直径８．５ｍｍ、重量２５０ｍｇ）を得た。

（比較例１）
表１の比較例１に記載のトラネキサム酸、イブプロフェンおよび乳糖を混合し、ハンドプレスにて打錠し、比較例１の錠剤（直径８．５ｍｍ、重量２５０ｍｇ）を得た。

（試験例１）
実施例１〜４および比較例１の錠剤を５０℃にて各々瓶密栓保存し、製造直後の錠剤の体積および１０日後の錠剤の体積を測定し、さらに下記の式にしたがって膨張比を算出した。結果を表２に示す。

体積膨張比（％）＝｛（１０日後の錠剤の体積）−（製造直後の錠剤の体積）｝／（製造直後の錠剤の体積）×１００

表２の結果に示すとおり、トラネキサム酸およびイブプロフェンを実質的に互いに接触しないように配合した錠剤は、体積が膨張しないことがわかった。したがって、トラネキサム酸およびイブプロフェンを含有する錠剤を製造する際には、トラネキサム酸およびイブプロフェンを実質的に互いに接触しないように配合させることにより、体積が膨張せず、錠剤の割れも生じない錠剤を製造することができることがわかった。

本発明によれば、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する安定した製剤およびその製造方法を提供することができる。具体的には、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する医薬用製剤、特に解熱鎮痛剤および感冒薬の製剤を安定に保存することができ、有用なものである。

Claims

トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する錠剤であって、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンのうち、少なくともいずれか一方を溶融造粒する工程を含んで製した錠剤（ただし、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンの両方を一緒に溶融造粒した錠剤を除く）。
造粒する工程に、ポリエチレングリコール類または硬化油を配合した請求項１に記載の錠剤。
ポリエチレングリコール類が、マクロゴール６０００である請求項２に記載の錠剤。
トラネキサム酸またはその塩が、トラネキサム酸である請求項１〜３のいずれか１項に記載の錠剤。
錠剤が、フィルムコーティング錠である請求項１〜４のいずれか１項に記載の錠剤。
トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンを含有する錠剤の製造方法であって、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンのうち、少なくともいずれか一方を溶融造粒する工程を含む錠剤の製造方法（ただし、トラネキサム酸またはその塩、およびイブプロフェンの両方を一緒に溶融造粒する錠剤の製造方法を除く）。
造粒する工程に、ポリエチレングリコール類または硬化油を配合した請求項６に記載の錠剤の製造方法。
ポリエチレングリコール類が、マクロゴール６０００である請求項７に記載の錠剤の製造方法。
トラネキサム酸またはその塩が、トラネキサム酸である請求項６〜８のいずれか１項に記載の錠剤の製造方法。