JP2000063269A

JP2000063269A - 固形製剤

Info

Publication number: JP2000063269A
Application number: JP10234115A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Yamada; 弘明山田; Kazuhiro Nakai; 一裕中井
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-08-20
Filing date: 1998-08-20
Publication date: 2000-02-29

Abstract

(57)【要約】【目的】エフェドリン類又はその塩を含有する固形製
剤の、ことにアルカリ性領域における安定性を高めるこ
とを目的とする。【解決手段】エフェドリン類又はその塩及び安息香酸
又はそのアルカリ金属塩を含有してなる安定化された固
形製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、エフェドリン類又
はその塩を含有する固形製剤に関し、より詳細には、気
管支拡張作用を有し、鎮咳・去痰の目的で配合されるエ
フェドリン類又はその塩の安定性を改良した固形製剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】塩酸エ
フェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプ
ロパノールアミン、塩酸メチルエフェドリンサッカリン
塩などのエフェドリン類及びその塩は交感神経興奮薬で
あり、気管支拡張作用、鎮咳作用を有し、特に一般用の
かぜ薬、鎮咳去痰薬に鎮咳成分として広く配合されてい
る。

【０００３】これらのエフェドリン類は、酸性領域にお
いては安定であるが、水分の存在下やアルカリ性領域に
おいては分解しやすく、含有量低下をもたらすことが知
られている。また、乳糖、ショ糖等の還元性を有する糖
を製剤中に多量に含むと、エフェドリン類の安定性が損
なわれることが知られている（特開平６−９３８２号公
報）。

【０００４】そのため、ｐＨ調整剤などを配合して製剤
のｐＨを酸性領域に保ったり、水分を極力排除して製剤
化したり、還元糖の含有量を最小限に抑え、還元性のＯ
Ｈ基を有していない糖アルコール類を添加する方法（特
開平６−９３８２号公報）等が採られている。ところ
が、例えば、総合感冒薬の主薬である解熱鎮痛成分の胃
粘膜の炎症作用を抑制するため、同時に塩基性制酸剤を
配合する場合とか、塩基性の発泡剤を添加して、発泡性
製剤とする場合のように、塩基性物質を添加しなければ
ならないような場合には、上記の方法を採ることができ
ず、エフェドリン類の含有量低下を防止できない。

【０００５】このような場合には、塩基性物質とエフェ
ドリン類とが直接接触しないように各成分毎に群分けし
て製剤化する方法が提案されている（特開平６−２２７
９９５号公報）。具体的には、この方法は、塩基性物質
を含む成分群及びエフェドリン類を含む成分群をそれぞ
れ別々に造粒して顆粒剤とした後カプセルに充填した
り、別々に錠剤化したり、あるいは多層錠とする方法で
ある。

【０００６】しかし、このような群分けする製造工程
は、個別に各成分を造粒する必要があるため煩雑である
ばかりでなく、多層錠とするための特殊な製造機器を必
要とするため、得られる製剤が高くなる。また、製造工
程中にエフェドリン類の含有量低下が見られる場合に
は、低下分を見込んでエフェドリン類を増量仕込みしな
ければならず、経済的でない。

【０００７】さらに、デキストロメトロファン類、イブ
プロフェン及びフェニルプロパノールアミンを含有する
製剤における各成分の含有量低下及び外観変化を防止す
るためにカフェイン類を用いる方法が提案されている
（特開平７−９７３２５号公報）が、ことにフェニルプ
ロパノールアミンの含有量低下を十分に防止するには至
っていない。

【０００８】一方、安息香酸及びその塩は、日本薬局方
に医薬品添加物として収載され、かつ食品添加物公定書
に安定化剤、可溶化剤、緩衝剤、防腐剤、保存剤、溶解
補助剤として収載され、例えば、解熱鎮痛剤等の液剤中
に含有されることがある（例えば、特開平９−８７２０
１号公報参照）。しかし、エフェドリン類を含有する固
形製剤において、安息香酸及びその塩がエフェドリン類
の安定化を図ることができるという作用については知ら
れていない。

【０００９】本発明は、上記課題に鑑みなされたもので
あり、エフェドリン類又はその塩を含有する固形製剤
の、ことにアルカリ性領域における安定性を高めること
を目的とする。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、エフェ
ドリン類又はその塩及び安息香酸又はそのアルカリ金属
塩を含有してなる安定化された固形製剤が提供される。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明におけるエフェドリン類及
びその塩としては、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｌ
−塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリン
サッカリン塩及び塩酸フェニルプロパノールアミン等が
挙げられる。また、本発明に用いられる安息香酸のアル
カリ金属塩としては、安息香酸ナトリウムが挙げられ
る。

【００１２】本発明の固形製剤において、エフェドリン
類又はその塩は、通常、固形製剤全量に対して、０．２
５〜１５重量％程度用いることができ、安息香酸塩は
０．１〜５０重量％程度で用いることができる。これら
の割合のうち、エフェドリン類又はその塩と安息香酸塩
とが１：０．５〜１：１０となるように配合することが
好ましく、１：１〜１：６がより好ましい。安息香酸塩
の量をあまり多く配合してもエフェドリン類の安定性に
対する効果は変わらないからである。

【００１３】本発明の固形製剤には、塩基性物質を配合
してもよい。塩基性物質としては、胃の酸度を低下させ
たり、胃粘膜を被覆して間接的に胃液分泌を抑制させる
等の目的で配合される塩基性制酸剤、ことに、総合感冒
薬の主薬である解熱鎮痛成分が存在する場合等に副作用
として発生する胃粘膜の炎症作用を予防又は治療する目
的で配合される塩基性制酸剤、ならびに固形製剤の服用
時に水に加えると発泡して溶解するように設計された発
泡性製剤の製剤化において添加される塩基等が挙げられ
る。

【００１４】塩基性制酸剤としては、乾燥水酸化アルミ
ニウムゲル、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミ
ニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸
マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭
酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、リン酸カル
シウム、沈降炭酸カルシウムが挙げられる。これらの塩
基性制酸剤は、２種以上組み合わせて使用してもよい。

【００１５】発泡性を付与する目的で添加される塩基と
しては、水分により酸と反応して炭酸ガスを放出するも
のが挙げられ、具体的には、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カ
ルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸バリウム等が挙げら
れる。これら塩基も２種以上組み合わせて使用してもよ
い。

【００１６】塩基性物質の配合割合は、固形製剤の全量
に対して５〜５０重量％が好ましく、１５〜４０重量％
がより好ましい。なかでも、塩基性物質が、塩基性制酸
剤の場合には、固形製剤の全量に対して５〜５０重量％
が好ましく、１５〜４０重量％がより好ましい。また、
発泡製剤の場合には、固形製剤の全量に対して１０〜５
０重量％が好ましく、１５〜４０重量％がより好まし
い。

【００１７】本発明の固形製剤としては、散剤、細粒
剤、顆粒剤、丸剤、錠剤及びカプセル剤等の製剤が含ま
れる。また、固形製剤は、経口的に直接服用する形態、
水に溶かして服用する発泡剤の形態、粘膜投与用の形態
等のいずれの形態であってもよい。本発明の固形製剤
は、公知の方法で製剤化することができる。

【００１８】例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤を製造する
場合には、各成分を秤量し、Ｖ型ミキサー等を用いて混
合粉末とする方法、あるいは湿式造粒法（撹拌造粒法、
押し出し造粒法）、乾式造粒法（圧縮造粒法）等により
混合粉末を造粒した後、篩い分けし、目的とする粒度の
ものを得る方法が挙げられる。また、必要に応じてマル
メライザー等により球形処理を施してもよい。

【００１９】また、錠剤、カプセル剤を製造する場合に
は、上記のようにして製造された散剤、細粒剤、顆粒剤
等に滑沢剤等を適宜添加し、カプセル充填機にてゼラチ
ンカプセルに充填する方法、ロータリー打錠機にて打錠
する方法等が挙げられる。なお、本発明の固形製剤に
は、エフェドリン類又はその塩及び安息香酸又はそのア
ルカリ金属塩の他に、目的に応じてアセトアミノフェ
ン、イブプロフェン、アスピリン、アスピリンアルミニ
ウム、フェナセチン、エテンザミド、サリチルアミド、
ラクチルフェネチジン、イソプロピルアンチピリン等の
解熱鎮痛成分；ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロル
フェニラミン、マレイン酸カルビノキサミン、塩酸プロ
メタジン、塩酸トンジルアミン、塩酸イソチペンジル等
の抗ヒスタミン成分；臭化水素デキストロメトルファ
ン、リン酸ジヒドロコデイン等の他の鎮咳成分；グヤコ
ールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、塩酸ノス
カピン等の去痰成分；グリチルリチン酸類、塩化リゾチ
ーム、ブロメライン、塩酸ブロムヘキシン等の消炎成
分；アスコルビン酸類、チアミン類、リボフラビン類等
のビタミン；カフェイン類、カンゾウ、セネガ、サイ
コ、カッコン、キョウニン、ハンゲ、ショウキョウ、ゴ
ミシ、ニンジン等の生薬の薬効成分を配合することがで
きる。

【００２０】また、本発明における固形製剤には、通常
の固形製剤に使用される各種添加剤、例えば賦形剤、結
合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、吸着剤、滑沢剤、界面活性
剤等を添加してもよい。具体的には、乳糖、ショ糖、マ
ンニトール、エリスリトール、キシリトール、粉末還元
麦芽糖水アメ、塩化ナトリウム、ブドウ糖、果糖、デン
プン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケ
イ酸、マンニット、マルチトール、ソルビトール等の賦
形剤；エタノール、プロパノール、カルボキシメチルセ
ルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウ
ム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウ
ム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリド、デンプン、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
クロスリンクドポリビニルピロリドン等の崩壊剤；白
糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊
抑制剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コ
ロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤、ア
ルキル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の界面活性
剤等が挙げられる。ただし、乳糖、ショ糖等の還元糖
は、上述したように、多量に含むとエフェドリン類又は
その塩の安定性が損なわれるので、これら還元糖の含有
量を最小限に抑え、それに代えて還元性の水酸基を有し
ていない糖アルコール類を添加するのが好ましい。

【００２１】本発明の固形製剤は、任意に、薬剤の苦み
の隠蔽等の目的のため、錠剤の場合には、糖衣錠、ゼラ
チン被包錠、腸溶錠、フィルムコーティング錠等として
もよいし、散剤、細粒剤、顆粒剤の場合にはこれらをカ
プセル剤としてもよいし、上記のような被膜を施しても
よい。

【００２２】

【実施例】以下、本発明の固形製剤について、実施例を
挙げて詳細に説明する。実施例１アセトアミノフェン３００ｇｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩２０ｇ無水カフェイン２５ｇ安息香酸ナトリウム７５ｇ粉末還元麦芽糖水アメ２７４ｇ炭酸水素ナトリウム３００ｇ上記の各成分を秤量・混合した後、湿式撹拌造粒機：バ
ーチカルグラニュレーター（パウレック社）に投入し、
１１％ポリビニルピロリドンの５０％エタノール溶液５
５ｍｌを加えて造粒した。

【００２３】得られた造粒物を、流動層乾燥機：フロー
コーター（フロイント社）で乾燥し、固形製剤を得た。
さらに、得られた固形製剤にステアリン酸マグネシウム
を１％添加し、ＩＲ打錠機にて１錠１．０ｇ、直径１８
ｍｍ（内径８ｍｍ）のドーナツ型の錠剤を製造した。得
られた固形製剤について、製造後直ちにｄｌ−メチルエ
フェドリンサッカリン塩の含有量を測定した結果、分解
は認められなかった。

【００２４】実施例２アセトアミノフェン３００ｇｄｌ−塩酸メチルエフェドリン２０ｇ無水カフェイン２５ｇ安息香酸ナトリウム２５ｇ粉末還元麦芽糖水アメ３２４ｇ炭酸水素ナトリウム３００ｇ上記の各成分を秤量・混合した後、湿式撹拌造粒機：バ
ーチカルグラニュレーター（パウレック社）に投入し、
１１％ポリビニルピロリドンの５０％エタノール溶液５
５ｍｌを加えて造粒した。得られた造粒物を棚型乾燥機
にて、４０℃で８時間乾燥し、固形製剤を得た。

【００２５】実施例３アセトアミノフェン３００ｇｄｌ−塩酸メチルエフェドリン２０ｇ安息香酸ナトリウム２５ｇ粉末還元麦芽糖水アメ３４９ｇ炭酸水素ナトリウム３００ｇ上記の各成分を用い、実施例２と同様にして固形製剤を
製造した。

【００２６】比較例１アセトアミノフェン３００ｇｄｌ−塩酸メチルエフェドリン２０ｇ無水カフェイン２５ｇ粉末還元麦芽糖水アメ３４９ｇ炭酸水素ナトリウム３００ｇ上記の各成分を用い、実施例２と同様にして固形製剤を
製造した。

【００２７】比較例２アセトアミノフェン３００ｇｄｌ−塩酸メチルエフェドリン２０ｇ粉末還元麦芽糖水アメ３７４ｇ炭酸水素ナトリウム３００ｇ上記の各成分を用い、実施例２と同様にして固形製剤を
製造した。

【００２８】実施例４アセトアミノフェン３００ｇｄｌ−塩酸メチルエフェドリン２０ｇ無水カフェイン２５ｇ安息香酸ナトリウム５０ｇ粉末還元麦芽糖水アメ２９９ｇ炭酸水素ナトリウム３００ｇ上記の各成分を用い、実施例２と同様にして固形製剤を
製造した。

【００２９】実施例５アセトアミノフェン３００ｇｄｌ−塩酸メチルエフェドリン２０ｇ安息香酸ナトリウム７５ｇ粉末還元麦芽糖水アメ２９９ｇ炭酸水素ナトリウム３００ｇ上記の各成分を用い、実施例２と同様にして固形製剤を
製造した。

【００３０】実施例６アセトアミノフェン３００ｇｄｌ−塩酸メチルエフェドリン２０ｇ無水カフェイン２５ｇ安息香酸ナトリウム１００ｇ粉末還元麦芽糖水アメ２４９ｇ炭酸水素ナトリウム３００ｇ上記の各成分を用い、実施例２と同様にして固形製剤を
製造した。上記の実施例２〜４及び比較例１、２によっ
て得られた固形製剤中のｄｌ−塩酸メチルエフェドリン
含有量を測定した。その結果を表１に示す。

【００３１】

【表１】

【００３２】表１から、比較例１、２では製造工程にお
いてｄｌ−塩酸メチルエフェドリンの２０％以上の分解
が認められたが、安息香酸ナトリウムを用いた実施例
２、３では約１０％の分解にとどまり、安息香酸ナトリ
ウムの配合により、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンの分
解抑制効果が認められた。また、実施例４ではｄｌ−塩
酸メチルエフェドリンの分解が約７％、実施例５、６で
は３〜５％と抑制することができ、安息香酸ナトリウム
の配合量を増加させることにより、ｄｌ−塩酸メチルエ
フェドリンがより安定化されることが示された。

【００３３】なお、表１の結果から、カフェインの配合
自体による安定性は認められないことが確認された。ま
た、比較例２及び実施例３、５で得られた散剤をアルミ
ラミネートフィルムで分包し、６０℃における保存安定
性試験を行った。その結果（製造直後のｄｌ−塩酸メチ
ルエフェドリン含有量を１００％としたときの１週間後
の残存率）を表２に示す。

【００３４】

【表２】

【００３５】表２から、保存安定性においても安息香酸
ナトリウムの効果が認められた。

【００３６】実施例７アセトアミノフェン３００ｇｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩２０ｇ無水カフェイン２５ｇ安息香酸ナトリウム７５ｇ粉末還元麦芽糖水アメ２７４ｇ炭酸水素ナトリウム３００ｇ上記の各成分を秤量・混合した後、湿式撹拌造粒機：バ
ーチカルグラニュレーター（パウレック社）に投入し、
１１％ポリビニルピロリドンの５０％エタノール溶液５
５ｍｌを加えて造粒した。得られた造粒物を流動層乾燥
機：フローコーター（フロイント社）で乾燥した後、
０．６ｍｍのスクリーンを装備した整粒機：コーミル
（パウレック製）により整粒して細粒剤を得た。

【００３７】得られた細粒剤中のｄｌ−メチルエフェド
リン含有量は９９．６％であり、製造工程中のｄｌ−メ
チルエフェドリンサッカリン塩の分解は認められなかっ
た。また、上記細粒剤を棚型真空乾燥機を用いて４０℃
で８時間乾燥したものと、以下の各成分を用いて同様に
製造した細粒剤とを１：１の割合で混合し、アルミラミ
ネートフィルムに分包して発泡製剤を得た。

【００３８】マレイン酸クロルフェニラミン１．２ｇリン酸ジヒドロコデイン８．０ｇアスコルビン酸１６６．７ｇクエン酸１１６．７ｇアスパルテーム２５ｇ粉末還元麦芽糖水アメ６８２．３ｇこの発泡製剤をアルミラミネートフィルムで包装したま
ま、保存安定性試験を行った結果、ｄｌ−メチルエフェ
ドリンサッカリン塩の残存率は、６０℃、１週間保存で
製造直後の含有量とほぼ同等であった。

【００３９】

【発明の効果】本発明の固形製剤は、エフェドリン類又
はその塩及び安息香酸塩を含有してなるので、製造中及
び製剤の保存中のエフェドリン類又はその塩の含有量低
下は著しく抑制された。また、本発明の固形製剤に、塩
基性物質である塩基性制酸剤や発泡性を付与する塩基を
配合しても、エフェドリン類又はその塩の安定性を損な
わないため、群分けして製剤化する必要がなく、きわめ
て簡便に製剤化できる。

【００４０】従って、本発明により、品質保証期間が長
く、高い製品価値を有する安定な固形製剤を経済的に提
供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C076 AA30 AA31 AA36 AA37 AA48 AA53 BB01 CC15 DD25A DD26A DD27A DD29A DD30A DD41Q DD43 DD43A DD49A DD60 DD67 DD67A EE41T FF65 4C206 AA01 DB16 FA10 KA12 KA17 MA02 MA03 MA05 MA30 MA31 MA54 MA55 MA57 MA61 MA63 NA03 ZA61 ZA62 ZA63

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】エフェドリン類又はその塩及び安息香酸又
はそのアルカリ金属塩を含有してなる安定化された固形
製剤。
【請求項２】エフェドリン類又はその塩が、ｄｌ−メチ
ルエフェドリン、ｌ−メチルエフェドリン及びフェニル
プロパノールアミン又はその塩である請求項１記載の固
形製剤。
【請求項３】安息香酸塩が、安息香酸ナトリウムである
請求項１又は２記載の固形製剤。
【請求項４】エフェドリン類又はその塩と安息香酸塩と
の配合比が１：０．５〜１：１０である請求項１〜３の
いずれか１つに記載の固形製剤。
【請求項５】さらに、塩基性物質を含有してなる請求項
１〜４のいずれか１つに記載の固形製剤。
【請求項６】塩基性物質が、乾燥水酸化アルミニウムゲ
ル、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、
水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシ
ウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグ
ネシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム及
び沈降炭酸カルシウムからなる塩基性制酸剤から選択さ
れる１種又は２種以上の混合物である請求項５記載の固
形製剤。
【請求項７】塩基性物質が、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カ
ルシウム、炭酸マグネシウム及び炭酸バリウムからなる
発泡製剤に用いられる塩基から選択される１種又は２種
以上の混合物である請求項５記載の固形製剤。
【請求項８】固形製剤全量に対して、エフェドリン類又
はその塩を０．２５〜１５重量％、塩基性物質を５〜５
０重量％及び安息香酸又はそのアルカリ金属塩を０．１
〜５０重量％含有する請求項５〜７のいずれか１つに記
載の固形製剤。
【請求項９】散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤又はカ
プセル剤の形態である請求項１〜８のいずれか１つに記
載の固形製剤。
【請求項１０】発泡製剤の形態である請求項７に記載の
固形製剤。