DK163565B - Fremgangsmaade og apparat til fremstilling af brusetabletter - Google Patents

Description

DK 163565 B

Opfindelsen omhandler en fremgangmsåde til fremstilling af brusetabletter med aktive stoffer til farmaceutisk brug.

Fra beskrivelserne til de franske patentskrifter nr.

5 71 12175 og 71 35069 kendes en fremgangsmåde med tre arbejdstnn: 1) omhyggelig befugtning af natriumbicarbonat med en meget lille mængde demineraliseret vand og en følgende tilføjelse af citronsyre og muligvis glycocol 10 (bindemiddel) i en æltende blander, der starter en reaktion af bicarbonatet med citronsyren, 2) en for-tørring af blandingen i fluidiseret stand, opnået ved påblæsning af varm luft, der afbryder reaktionen, og 15 3) en s lut-tørring, ligeledes i fluidiseret stand, opnået ved påblæsning af varm luft.

De to patentskrifter skildrer nøjagtigt alle detaljerne for hver af de tre faser: varighed, lufttemperatur, fugtighedsindhold, luftstrømshastighed osv. som kendt 20 og udnyttet af fagmanden.

Den kendte fremgangsmåde frembyder den ulempe, at den nødvendiggør overføringen af fyldstoffet efter trin 1) fra blanderen til tørreren. Følgelig kan den i blanderen udløste brusereaktion ikke beherskes med fuld nøjag-25 tighed, fordi dens afbrydelse, der sker under trin 2) i tørreren, afhænger af tidsrummet til tømning og overføring af fyldstoffet til tørreren, hvilket tidsrum varierer fra den ene portion til den næste.

Denne tidsrumsvariation har en betragtelig eftervirk-30 ning på pulverets kvalitet ved afslutningen af pulverise ringen .

2

DK 163565 B

Opfindelsen har til formål at afhjælpe denne ulempe og tilvejebringe en fremgangsmåde af den angivne art, hvor alle de omtalte reaktioner og operationer kan udføres i ét og samme apparat med flere funktioner, selv 5 om det under hensyn til den af den farmaceutiske indu stri krævede meget store nøjagtighedsgrad af disse operationer ikke på forhånd måtte kunne forventes.

Problemerne har imidlertid ifølge opfindelsen vist sig løsbare ved at gå frem efter en fremgangsmåde som angi-10 vet i krav l's kendetegnende del. Et egnet apparat til udøvelse af opfindelsen er defineret i krav 13.

Opfindelsen beskrives nærmere nedenfor i forbindelse med tegningen, hvor: figuren viser et apparat til udøvelse af fremgangsmåden 13 ifølge opfindelsen, og især granulator-tørreren, der anvendes til de nedennævnte prøver, ifølge en første udførelsesform for opfindelsen.

Figuren er en skematisk afbildning af et apparat ifølge opfindelsen.

20 På figuren betegner tallene følgende: 1. Produktionstårn 2. Lagertragte 3. Automatisk tilførsel 4. Blander, granulator, tørrer 25 5. Varmevekslingstragt 6. Båndblander 7. Udtømning.

Ifølge en udførelsesform for opfindelsen muliggøres en fremstillingsproces under anvendelse af et vakuum

DK 163565 B

3 og udøv/et på en særlig effektiv måde. En sådan teknik muliggør: at eliminere den særskilte befugtnmgs- og tørringsfase, at forkorte produktionstiden og derved forbedre pro-5 duktiviteten, og at spare energi, uden at forglemme den mindre risiko for kemisk destabi-lisering ved en behandling ved hjælp af opløsningsmidler.

ID Et yderligere originalt træk ved opfindelsen beror på, at apparatet til udøvelsen af opfindelsen kan sammenmonteres i et lodret produktionstårn. I henhold til denne udførelsesform opbygges et tårn 1, i hvilket følgende operationstrin foretages: 13 1. afvejninger af råmateriale fra lagertragtene 2, 2. automatisk tilførsel (3) af alle eller dele af disse råmaterialer til blander-granulator-tørreren 4, 3. blanding, granulering og tørring af de brusende partikler i vakuum, 20 4. køling i varmevekslingstragten 5 ved en mere kom pakt fluidisering end en tørrer anvendende et fluidi-seret luftbad, 5. kalibrering ved hjælp af en oscillerende granulator og en afsluttende blanding i båndblanderen 6, eksem- 25 pelvis af Gondard-typen, med skalainddelinger til beregning af ydelsen, og 6. tømning (7) af blanderen i beholdere af Flo-Bin-ty-pen.

Operationstrinnene 1-6 finder sted i nedadgående lod- 4

DK 163565 B

ret retning, idet overføringerne finder sted ved hjælp af tyngdekraften og støvfrit. Det interessante ligger i, at de tre operationer under punkt 3 (blanding, granulering, tørring) kan automatiseres ud fra princip-5 pet med overvågning af processen.

På lignende måde kan operationerne 1-5 automatiseres i deres kronologisk rækkefølge. En sådan automatisering gør processen økonomisk ud fra hensynet til bemanding (ca. 1 t/time for 2 personer) ved elimination af afbrydel-10 serne imellem operationerne.

Apparatet til blanding-granulering-tørring består af en helt tætlukket tank, der er forsynet med anlæg til mekanisk omrøring til blanding af de indførte pulvere og er forsynet med klump-opskærende knive, som deler 15 de agglomerater, der dannes af opløsningsmidlet under befugtningen. Denne tank skal også omfatte: en dobbelt væg til at lade et varmeudvekslende fluidum passere, en fælde til indløb og tømning af råmaterialerne, og 20 et vakuumskabende apparat, med hvilket der kan opnås et minimalt tryk på 70 millibar.

Alle de mekaniske eller fysiske komponenter, der indgriber i de på hinanden følgende operationer med granulering og tørring, overvåges ved en termometrisk sonde 25 ved måling af strømstyrke og vakuum.

Eksempelvis kan et apparat af DUT Lodige-typen benyttes.

Et andet originalt træk ved opfindelsen er anvendelsen af en varmevekslingstragt til afkøling af partiklerne.

DK 163565 B

5

Nedenfor illustreres opfindelsen ved to eksempler.

EKSEMPEL I - Eksempel på granulering F ormulering: . paracetamol

5 . vitamin C

. natriumbicarbonat . citronsyre . kaliumbicarbonat . sorbitol.

10 Prøverne blev udført med en blanding af 58 kg pulver.

Operation 1; For-blanding

De ovennævnte råmaterialer indføres i rækkefølge i blanderen 4 uden hensyn til en mulig indbyrdes fysisk uforenelighed. For-blandingen udføres i 3 min. Under dette 15 tidsrum forøges pulverets temperatur ved at indføre en varmeudvekslingsvæske i blanderens dobbelte kappe.

Operation 2: Indføring af opløsningsmidlet i blanderen

Opløsningsmidlet er en blanding af vand/natriumdiocty1-su1f osuccinat.

20 Befugtning ved forstøvning eller indsugning af opløs ningsmidlet under et partielt vakuum.

Koncentrationen af opløsningsmiddel: 0,64 vægt-Si af pulveret.

Operation 3: Granulering 25 Granuleringen udføres ved atmosfærisk tryk i 5 min.

6

DK 163565 B

Operation 4: Tørring Tørringen opnås ved at sænke det atmosfæriske tryk til 70 mB. Ved dette tryk opnås opløsningsmidlets kogepunkt. Tørringen fortsættes ved at forøge temperaturen.

5 Denne operation varer ca. 37 min, og tørringen standses ved udløsning gennem overvågningen af pulverets resterende fugtighed.

Fordelene ved denne teknik er følgende: - der opnås et granulat med en bedre kvalitet, især 10 et mere homogent granulat, - der anvendes så lave varmeområder for de termolabi-le virksomme produkter, at de ikke destabiliseres, - en fuldstændig automatisering er mulig, og - tilføjelsen af den til fordampning af opløsningsmid- 15 lets nødvendige varme er meget lille.

EKSEMPEL II - Eksempel på blanding ved direkte komprimering F ormulering: . calciumcarbasalat 20 . lysincarbamat . citronsyre . aromastof . PEG (polyethylenglycol) . ammoniumsaccharinat.

25 Beskrivelse af fremstillingen 1) Calciumcarbasalatet magasineres i den ene af tragtene 2. Derefter forvejes det ved 3 og indføres i blandergranulator-tørreren 4.

DK 163565 B

7 I denne udførelsesform for opfindelsen muliggør tårnets automatisering at eliminere operationerne for blanding og granulering og kun at bevare tørringsfunktionen af apparatet 4.

5 2) Efter tørring sendes calciumcarbasalatet ind i køle ren 5 til at tilbageføre produktet til dettes oprindelige temperatur.

3) En kalibrering foretages, enten ved en simpel passage over en rist eller ved knusning, idet valget 10 afhænger af arten af de leverede produkter.

4) Udtømning i en båndblander 6, i hvilken produktet vejes nøjagtigt.

De fire ovennævnte operationer gentages derefter for lysincarbamatet og for citronsyren.

13 Efter optagelsen af disse tre bestanddele i blanderen 4 tilføjes de resterende bestanddele: aromastoffet, PEG og ammoniumsaccharinatet i båndblanderen 6.

Brugen af blanderen og dennes arbejdsprincip tilveje-bringer den påkrævede kvalitet af den virksomme bestand-20 del af denne opskrift, hvad homogenitet angår.

Claims (17)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af brusetabletter ud fra pulverformige råmaterialer, som behandles i et apparat til granulations-tørring og omfattende varme-organer, hvor granulationen udføres ved tilsætning af 5 et granulationsopløsningsmiddel til dannelse af et gra nulat ved befugtning, og hvor granulatet tørres under vakuum og derefter komprimeres til tabletter, kendetegnet ved, at der anvendes et lodret udstrakt apparat, som danner et støvfrit arbejdstårn, i hvilket 10 råmaterialerne lagres nær ved tårnets topparti inden i lagertragte, hvorfra de ved tyngdekraftens hjælp føres ind i granulations-tørringsapparatet, hvori de blandes, og i hvilket granulationsopløsningsmidlet indføres, hvorefter blandingen af råmaterialer og granulations-15 opløsningsmiddel omrøres ved atmosfærisk tryk, indtil der opnås granulation, og granulatet tørres i vakuum, hvorefter råmaterialerne afkøles, og hvor de afkølede, tørrede råmaterialer ved tyngdekraftens hjælp føres til en lagerbeholder.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at granuleringsopløsningsmidlet er et opløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående af demineraliseret vand og en opløsning af natriumdioctylsulfosuccinat i vand.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, at råmaterialerne efter tørring og afkøling ved tyngdekraftens hjælp føres til et kalibreringsorgan.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at de kalibrerede råmaterialer ved tyngdekraftens 30 hjælp føres til en båndblander. DK 163565 B

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at råmaterialerne vejes forud for deres behandling.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at hele behandlingen er fuldautomatiseret.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at tørreorganet omfatter blandeorganer, der omfatter et system af mekaniske omrørere med klumpbrydende knive, organer til indføring af et granuleringsmiddel omfattende et indsugningssystem for granuleringsmidlet 10 ved tilvejebringelse af et vakuum eller et sprøjteanlæg ved hjælp af en pumpe, et organ til regulering af temperaturen og omfattende en dobbelt kappe med cirkulation af et varmeudvekslings fluidum, samt et vakuumorgan for tilvejebringelse af vakuet.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at råmaterialerne omfatter: som bruseblanding: natriumbicarbonat 20 citronsyre, og hvor granuleringsmidlet er demineraliseret vand.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at bruseblandingen indeholder glycocol.

10. Fremgangsmåde ifølge krv 1-7, kendetegnet 25 ved, at råmaterialerne omfatter: paracetamol mononatriumcarbonat monokaliumcarbonat DK 163565 B sorbitol vandfri citronsyre ascorbinsyre, og at granuleringsmidlet er en opløsning af natriumdioc-5 tylsulfosuccinat i vand.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 1-7, kendetegnet ved, at de pulverformige råmaterialer består af: calciumcarbasalat 10 lysincarbamat citronsyre.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 1-7, kendetegnet ved, at råmaterialerne består af: calciumcarbasalat 15 lysincarbamat citronsyre aromastof PEG (polyethylenglycol) ammoniumsaccharinat.

13. Apparat til fremstilling af brusetabletter og omfat tende et apparat til granulations-tørring, i hvilket råmaterialerne granulationsbehandles med et granulations-opløsningsmiddel, hvilket tørreorgan omfatter varmeor-ganer og vakuumgenererende organer med henblik på at 25 udføre en vakuumtørring, og kompressionsorganer til komprimering af granulatet til tabletter, kendetegnet ved, at apparatet er anbragt lodret, så det danner et støvfrit tårn(l), som indvendigt nær sin øvre del har beholdere (2) til lagring af råmate-30 rialer, som ved tyngdekraftens hjælp kan føres til gra- DK 163565 B nulations-tørnngsapparatet (4), som har organer til at bringe trykket til atmosfæretryk i det mindste under granulationen og organer til vakuumtørringen af granulatet samt organer til ved tyngdekraftens hjælp at udlede 5 de tørrede råmaterialer for ved hjælp af tyngdekraften at føre dem til en køleenhed (5), og mindst én lager-beholder, som ved hjælp af tyngdekraften modtager de tørrede og afkølede råmaterialer.

14. Apparat ifølge krav 13, kendetegnet ved, 10 at det omfatter kalibreringsorganer til kalibrering af råmaterialerne efter køleorganet (5).

15. Apparat ifølge krav 13-14, kendetegnet ved, at det efter kalibreringsorganet omfatter en bånd-blander (6).

16. Apparat ifølge krav 15, kendetegnet ved, at det omfatter vejeorganer til vejning af råmaterialerne før disse behandles.

17. Apparat ifølge krav 13-16, kendetegnet ved, at tørreorganet omfatter blandeorganer omfattende 20 et system af mekaniske røreorganer med klumpbrydende knive, et organ til indføring af et granuleringsmiddel og omfattende et system til indsugning af granulerings-midlet ved tilvejebringelse af et vakuum, eller et pum-pefødet sprøjtesystem, et organ til temperaturregulering 25 og omfattende en dobbelt kappe, i hvilken der strømmer et varmeudvekslingsfluidum, og et vakummorgan for tilvejebringelse af vakuum.