KR900007312B1 - 발포과립 및 정제의 제조방법 및 장치 - Google Patents

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Description

발포과립 및 정제의 제조방법 및 장치

제1도는 본 발명의 한가지 변형태양에 따른 장치 특히 과립화기-건조기를 도시한 것이다.

제2도는 본 발명의 다른 변형에 따른 장치의 제조탑내 배열을 도시한 것이다.

* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명

제1도에서 사용된 주요한 부호의 설명

A : 공기의 습도조절 B : 건조한 유입공기

C : 부유체(suspension) 중의 분말 D : 습윤한 유출공기

1,3 및 7 : 필터 2 및 8 : 터어빈

4 : 가열요소 5 : 열 조절시스템

6 : 용매분무기

제2도에서 사용된 주요한 부호의 설명

1 : 제조탑 2 : 저장 호퍼(hopper)

3 : 자동 공급기 4 : 혼합-과립화-건조장치

5 : 열교환 호퍼 6 : 밴드 믹서

7 : 배출구

본 발명은 약학적 용도의 특정한 활성성분을 함유하는 발포 혼합물 및 정제의 제조방법 및 그 장치에 관한 것이다.

본 기술분야에서 프랑스공화국 특허 제71-12175호 및 제71-35069호에 개시된 기술에 의하여 긍정적인 진보가 이룩되었다.

이들 기술은 다음과 같은 3가지의 조작단계를 채용한다.

(1) 매우 소량의 탈이온수에 의한 중탄산 나트륨의 세밀한 습윤화, 이어서 시트르산의 첨가 및 필요시 글리코콜(결합제)의 첨가, 이 조작은 모두 혼연기형 믹서 내에서 수행하는데, 이에 의하여 중탄산염의 시트르산에 대한 반응이 개시된다.

(2) 고온공기를 취입하여 형성된 유체상 내의 혼합물의 예비건조, 이것은 반응을 차단한다.

(3) 고온공기를 취입하여 형성된 유사한 유체상내에서의 최종적인 건조.

위에서 설명한 2개의 특허는 위와 같은 3가지 단계 각각에 대하여 기간, 공기의 온도, 습도함량, 공기제트의 속도등, 그의 운용법을 상세히 기술하고 있으며, 당업자는 이를 유용하게 참조할 수 있다.

매우 흥미롭기는 하지만, 위와 같은 기술은 단계(1)후에 충진물을 믹서로부터 건조기로 이송시킬 것을 필요로 하는 단점을 제기한다. 그 결과 믹서내에서 개시된 발포반응을 아주 정밀하게 제어할 수 없다. 그 이유는 건조기내의 단계(2)에서 발생하는 차단이 충진물을 배출시켜 건조기로 보내는데 소요되는 시간에 좌우되며, 이 시간은 뱃치에 따라서 변화하기 때문이다.

이 시간 변화는 과립화의 말기에 입자의 질에 대하여 상당한 영향을 미친다.

이와 같은 공업적인 운전의 문제점에 대한 해결책은 이것이 명백하게 유익함에도 불구하고 약 12년전에 본 발명이 있는 후로 이제껏 발견되고 있지 않다.

이제 본 발명자는 위에서 설명한 반응과 조작들 모두를 하나의 동일한 다기능장치내에서 수행할 수 있음을 알게 되었다.

제약공업에서 설정한 매우 엄격한 품질요건(이는 특히 마무리 가공된 과립의 균질성 및 용매의 첨가에 의하여 개시된 반응의 진행의 매우 정밀한 정도에서의 차단에 관련된다)을 만족시키기 위하여 이들 조작에서 필요한 매우 높은 정밀도를 고려해 볼때 이것은 가능하지 않다고 생각되었었다. 그런데 본 출원인은 그러한 결과를 성취하였으며, 더우기 과립의 품질도 개선시켰다.

본 발명은 첨부도면을 참조하여 이하의 설명을 읽으연 더욱 쉽게 이해될 것이다.

본 발명의 첫번째 변형(제1도)에 따르면, 유체상내에서 완전히 작동하는 과립화기-건조기를 사용한다.

후술하는 과립화기-건조기는 오래전부터 알려져 있다. 그런데 이러한 장치내에서 공기의 취입에 의하여 발생한 난류가 문제로되는 기술영역에서 필수적인 출발 반응물질의 입자를 적절히 중첩시키기에 충분할 수 있다는 것을 생각할 수 없었으며, 그 반대로 기계적 교반 즉, 선행의 공지기술에서 사용된 믹서내의 블레이드(blade)에 의해서 얻어진 형태의 교반에 의해서만 유효한 결과가 제공될 수 있다고 생각되었다. 이것이 공지되어 있음에도 불구하고 과립화기-건조기를 사용하기 위한 시도가 이루어지지 않았던 이유이다.

이제 본 발명에서는 이들 장치가 문제의 기술에서 사용된 출발물질의 입자를 옳바르게 중첩시킬 수 있음을 알게 되었다. 그러므로 위에서 언급한 조작단계를 하나의 동일한 장치내에서, 후술하는 바와 같이 제품의 질과 공업적성 모두에 관하여 매우 중요한 잇점을 가지고 수행할 수 있다.

_ 반응 혼합물의 배출이나 이송이 없으며, 따라서 발포 반응을 매우 정밀하게 차단할 수 있다. 이는 선행공지의 기술에서 하나의 뱃치로 부터 다른 뱃치로의 이송에서 발견되었던 상이함을 배제하도록 해준다.

- 시간을 절약한다.

- 통상의 믹서는 CO₂의 생성으로 인한 압력의 상승을 피하기 위하여 흡지조건하에 위치시켜야 한다. 또한 정기적으로 폐색물을 제거해야한다. 이들 두개의 인자는 상당한 동력의 손실을 야기시키는데, 본 발명에 따른 신규의 공정에서는 이것이 거의 관찰되지 않았다(약 1%).

- 선행공지 기술에서 불가능하지는 않았더라도 매우 곤란하였던 사용된 과립화기-건조기를 자동화하기 위한 파라메터의 계산을 가능하게 한다.

사용된 습윤 과립화의 원리는 한정된 직경의 분말로 부터 후속 압축에 적합한 과립 특성을 갖는 정교한 제품을 수득할 수 있도록 해준다.

본 과립화 방법은 유동화를 사용하여 균일한 화학조성의 분말 혼합물을 수득할 수 있게 해준다.

과립화는 중탄산 나트륨의 입자와 시트르산의 입자의 화학결합에 의한 고정화애 중점이 놓여진다. 이들 화학결합은 부분발포반응을 유발시켜 모노, 디 또는 트리소듐 시트레이트를 생성시키는 제한된 양의 탈이온수의 첨가에 의하여 달성된다. 이들 소듐 시트레이트 분자는 중탄산나트륨의 입자와 시트르산의 입자를 결합하는 다리인 것으로 생각되어지며, 혼합물에 압축성의 물성을 제공한다.

1 내지 6중량%의 수성용매(물 또는 습윤화 용매)를 외부에서 첨가하여 개시된 발포반응은 이것이 물을 생성하기 때문에 스스로 계속 진행되며, 고온의 건조공기(60∼70℃)에 의한 건조에 의하여 중지된다.

과립화-건조방법은 특히 후속조작시 활성성분과 윤활제를 첨가하게 되는 부형제형 발포 혼합물의 제조에 적용할 수 있다. 그 예로서는 완충화된 발포아스피린에 관하여 정의된 파라메터를 인용할 수 있는데, 이 경우 습윤공정 과립화를 3가지 화합물 즉, 중탄산 나트륨, 시트르산 및 필요시 글리코콜(결합제)에 대하여 수행한다.

또한 위 방법은 하나 이상의 활성성분을 함유하는 발포 혼합물의 제조에 적용할 수 있다. 그 예로써 파라세타몰을 함유하는 제형에 대하여 정의된 파라메타를 인용할 수 있다.

두번째 변형에 따르면 본 발명은 진공을 사용하는 제조공정을 특히 효과적으로 수행하게 해준다. 본 기술은 용매처리에 의한 화학적 불안정화의 위험없이, 습윤상과 건조상의 분리를 배제하고, 제조시간을 단축시켜서 생산성을 증진시키고, 에너지를 절감하는 것을 가능하게 한다.

본 발명의 그 이상의 특징은 장치를 수직 제조탑에 함께 그룹화 할 수 있다는 사실에 있다. 두번째 변형(제2도)에 따라서, 압축하기 위한 발포과립의 제조공정은 하기와 같은 조작들을 수행하는 탑(1)의 창작을 특징으로 한다.

1. 저장 호퍼(2)로 부터 원료를 계량.

2. 믹서-과립화기-건조기(4)내에 원료의 전부 또는 일부를 자동공급(3).

3. 발포과립을 진공중에서 혼합, 과립화 및 건조.

4. 유동화된 공기상을 사용하는 건조기 보다 밀집한 유동화에 의한 열교환 호퍼(5) 내에서의 냉각.

5. 수율을 계산하기 위하여 과립화기를 진동시키고 밴드믹서(6) 예를 들어 곤다드형(Gondard type)믹서내에서 최종 혼합.

6. 믹서를 비우고 플로-빈형(Flo-Bin type)의 용기내로 이송(7).

조작 1내지 6은 수직하방으로 일어나며, 이송은 중력에 의하여 분진없이 수행된다. 잇점은 혼합, 과립화 및 건조의 3가지 조작을 공정의 모니터 견지에서 자동화할 수 있다는 사실에 있다.

마찬가지로 순차적으로 계속되는 조작 1 내지 5를 자동화할 수 있다. 이러한 자동화는 조작들사이의 중단을 배제함에 의하여 인력의 견지에서(2인에 대하여 약 1t/hr)공정을 경제적으로 만든다.

혼합-과립화-건조를 위하여 사용된 장치는 완전 밀봉 탱크로 구성되는데, 여기에는 혼합된 분말을 혼합하기 위한 기계적 교반시스템이 장치되고 또 습윤화중에 용매에 의해 형성된 응집물을 분쇄하기 위한 덩어리 파쇄용 커터가 장치된다. 이 탱크는 열교환 유체의 통로를 허용하는 이중벽, 원료의 도입과 배출을 위한 트랩(trap), 및 70밀리바의 최소압력을 수득하게 할 수 있는 진공발생 장치를 구비해야한다.

과립화-건조의 연속조작에 관여하는 모든 기계적 또는 물리적 요소는 온도계 측정에 의하여, 전류량 및 진공을 측정함으로써 모니터한다.

예를 들어 적합화된 DVT뢰디게 형의 장치가 적합하다. 본 발명의 독창성은 과립의 냉각을 위한 열교환호퍼의 사용에 있다.

후술되는 실시예는 본 발명을 설명하는데, 그 범위를 한정하는 것이 아니다. 일반적인 방식은 전술한 프랑스 공화국 특허를 참조할 수 있다. 실시예 1 내지 4는 본 발명의 첫번째 변형에 관한 것이고, 실시예 I 및 II는 두번째 변형에 관한 것이다.

실시예 1

o 활성성분 : 아스피린

ｏ발포혼합물 : 중탄산 나트륨 시트르산 글리코콜(임의 성분) 255.22kg의 분말에 대하여 :

조작 1 : 예비 혼합

중탄산 나트륨, 시트르산 및 글리코콜을 연속적으로 혼합하고 분말의 유동화를 허용하는 출력에서 과립화기의 터어빈 스윗치를 넣는다. 공기온도 : 64℃

조작 2 : 분무

용매=탈이온수

용매를 공기중 부유체내의 분말에 분무하는데, 이는 염기입자 및 산입자간의 교환표면을 증가시키는 것을 가능하게 한다. 이 조작단계에서는 출력과 분무시간을 모니터해야 한다.

조작 3 : 건조

공기 흐름의 속도를 모니터하여 입자를 취약하게 만드는 장치의 캐비티(cavity) 내 분말의 대형 난류를 방치한다. 도입공기의 온도 : 64℃

실시예 2

다수의 활성성분을 함유하는 발포 혼합물의 과립화기-건조기에서의 과립화.

총계 247.24kg

조작 1 : 예비 혼합

실시예 1에서와 동일한 조작을 수행한다.

공기온도 : 64℃

조작 2 : 분무

용매 : 마녹솔 수용액

실시예 1에서와 동일한 조작을 수행한다.

조작 3 : 건조

공기의 온도 : 64℃

실시예 1에서와 동일한 조작을 수행한다. 하기하는 2개의 실시예에 있어서는 제형을 제외하고는 실시예 1및 2에서와 동일한 조작을 수행한다.

실시예 3

디소듐 술페이트 20.200kg

소듐 브로마이드 7.100kg

디소듐 포스페이트 13.800kg

모노소듐 카르보네이트 101.000kg

무수 시트르산 89.000kg

용매 : 독실아민 숙시네이트 수용액

실시예 4

모노소듐 카르보네이트 108.000kg

무수 시트르산 14.500kg

베타인 시트레이트 142.00kg

용매 : 탈이온수

실시예 I - 과립화의 예

제형

- 파라세타몰

-비타민 C

- 중탄산 나트륨

- 시트르산

- 중탄산 칼륨

- 소르비톨

본 시험은 분말 58kg의 혼합물에 대하여 수행하였다.

조작 1 : 예비 혼합

위에서 언급한 상이한 원료를 이들간에 존재하는 물리적 혼화성을 고려하지 않고 믹서(4)에 연속적으로 혼입시킨다. 이 예비혼합은 3분간 수행한다. 이 시간중에 믹서의 이중쟈켓에 열 교환 액체를 도입시켜 분말의 온도를 상승시킨다.

조작 2 : 믹서내에서의 용매의 혼입

용매는 물/소듐 디옥틸술포숙시네이트의 혼합물이다. 분무하여 습윤화하거나 부분 진공하에 용매를 흡인한다. 용매의 농도는 분말의 중량을 기준으로 0.64%이다.

조작 3 : 과립화

대기압하에 5분간 과립화를 수행한다.

조작 4 : 건조

대기압에서 70밀리바아로 감압하여 건조시키는데, 이 압력에서 용매의 비점이 수득된다. 온도를 상승시켜 건조를 계속한다.

이 조작을 약 37분간 지속하고, 분말의 잔류습도를 모니터하여 건조를 중지시킨다. 이 기술의 장점은 다음과 같다 :

- 양호한 품질 특히 더욱 균질한 과립의 수득,

- 열 불안정한 활성 생성물이 불안정화하지 않도록 충분히 낮은 열 대역의 사용,

- 완전자동화 가능성,

- 용매증발에 필요한 열의 추가량이 매우 적음.

실시에 II-직접 압축에 의한 혼합예

제형

- 칼슘 카르바살레이트

- 라이신 카르바메이트

- 시트르산

- 방향제

- PEG(폴리에틸렌글리콜)

- 암모늄 삭카리네이트

제법의 설명

1) 칼슘 카르바살레이트를 호퍼(2)중 하나에 저장한다. 이어서 (3)에서 예비 계량하여 믹서-과립화기-건조기(4)에 도입시킨다.

본 변형에 있어서 탑의 자동화는 혼합과 과립화의 기능을 배제하고 장치(4)의 건조기능만을 보존할 수 있게 해준다.

2) 건조후에 칼슘 카르바살레이트를 냉각기(5)로 보내어 제품을 초기온도로 복귀시킨다.

3) 단순히 그리드에 통과시키거나 분쇄하여 규격화를 수행하는데, 그 선택은 전달된 제품의 성질의 함수로서 이루어진다.

4) 밴드믹서(6)으로 배출하여 제품을 정확하게 계량한다.

위에서 설명한 4가지 조작을 라이신 카르바메이트 및 시트르산에 대하여 반복한다.

이들 3가지 성분을 믹서에 수용한 후, 보조성분 예를 들어 방향제, PEG 및 암모늄 삭카리네이트를 밴드믹서에 첨가한다.

믹서의 가동과 그의 작동원리는 균질도의 견지에서 이 제형의 활성성분의 필요한 품질을 보장한다.

Claims (21)

1. (a) 분말화된 원료를 저장호퍼에 저장하고, (b) 원료를 중력에 의하여 하방으로 진공 건조기로 이송시켜 건조시키고, (c) 건조된 물질을 중력에 의하여 진공 건조기로부터 배출시키고, 중력에 의하여 하방으로 냉각기로 이송시켜 탈안정화가 방해되는 온도로 건조된 원료를 냉각시키고, (d) 건조 및 냉각된 원료를 중력에 의하여 하방으로 저장용기로 이송시키는 것으로 이루어지며, 밀폐된 수직배치 장치배열내에서 수행함을 특징으로 하여 외부 오염을 회피하면서 복수의 분말화된 원료로부터 발포정제를 제조하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 원료를 개별적으로 단계 (a),(b) 및 (c)를 거치게하고, 이어서 함께 혼합하여 직접 압축시키는 방법.
3. 제1항에 있어서, 원료를 건조기내에서 예비 혼합하는 방법.
4. 제3항에 있어서, 예비 혼합후에 과립화제를 혼합-과립화-건조장치로서 작용하는 건조기에 도입하는 방법.
5. 제4항에 있어서, 과립화단계를 거의 대기압하에서 수행하는 방법.
6. 제4 또는 5항에 있어서, 과립화제가 탈이온수, 습윤용 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매인 방법.
7. 제4 또는 5항에 있어서, 과립화제가 디옥틸술포숙시네이트 수용액인 방법.
8. 제1항에 있어서, 건조 및 냉각후에, 건조 및 냉각된 원료를 중력에 의하여 규격화장치로 이송시키는 방법.
9. 제8항에 있어서, 규격화 후에, 건조, 냉각 및 규격화된 원료를 중력에 의하여 밴드믹서로 이송시키는 방법.
10. 제1항에 있어서, 원료를 처리전에 계량하는 방법.
11. 제1,4 및 5항중 어느 한 항에 있어서, 건조기가 열교환 유체용 쟈켓을 가지며, 건조단계(b)중에 원료를 덩어리 파쇄커터에 의하여 기계적 교반시키고, 진공을 발생시키고 과립화제를 흡인에 의하여 도입시키고, 쟈켓내에서 열교환 유체를 순환시켜 온도를 조절하는 방법.
12. 제1,4 및 5항중 어느 한 항에 있어서, 원료가 발포 혼합물, 중탄산 나트륨 및 시트르산으로 이루어지고, 과립화제가 탈이온수인 방법.
13. 제12항에 있어서, 발포 혼합물이 글리코콜을 함유하는 방법.
14. 제1,4 및 5항중 어느 한 항에 있어서, 원료가 파라세타몰, 모노소듐 카르보네이트, 모노포타슘 카르보네이트, 소르비톨, 무수 시트르산 및 아스코르브산으로 이루어지며, 과립화제가 소듐 디옥틸술포숙시네이트 수용액인 방법.
15. 제1,4 및 5항중 어느 한 항에 있어서, 분말형태의 원료가 칼슘 카르바살레이트 라이신 카르바메이트, 시트르산인 방법.
16. 제10항에 있어서, 원료가 칼슘 카르바살레이트, 라이신 카르바메이트, 시트르산, 방향제, PEG(폴리에틸렌글리콜), 암모늄 삭카리네이트인 방법.
17. 수직방향으로 내려가는 순서대로 (a) 탑의 정상부 근방에 위치한, 원료의 저장을 위한 저장 호퍼수단, (b) 원료로부터 습기를 제거하기 위한 진공건조수단, (c) 건조된 원료의 온도를 낮추기 위한 냉각수단, 및 (d) 건조 및 냉각된 원료의 저장 컨테이너 적어도 하나로 이루어진 탑으로 구성되며, 중력에 의하여 원료를 저장 호퍼수단으로부터 진공건조 수단으로 공급하기 위한 수단, 중력에 의하여 건조된 원료를 건조수단으로부터 배출시켜 중력에 의하여 냉각수단으로 공급하기 위한 수단, 및 중력에 의하여 원료를 냉각수단으로부터 저장 컨테이너(들)로 이송시키기 의한 수단을 더 포함함을 특징으로 하는, 발포 정제의 제조를 위한 수직배치 장치.
18. 제17항에 있어서, 원료가 냉각기에서 나온후에 원료를 규격화하기 위한 규격화 수단을 더 포함하는 장치.
19. 제18항에 있어서, 원료가 규격화 수단을 나온후에 원료를 혼합하기 위한 밴드믹서를 더 포함하는 장치.
20. 제19항에 있어서. 다른 처리에 앞서서 원료의 계량을 위한 계량수단을 더 포함하는 장치.
21. 제18항에 있어서, 건조장치가 덩어리 파쇄용 커터에 의한 기계적 교반시스템으로 이루어진 혼합수단, 펌프에 의해 제공된 분무 시스템 또는 진공의 발생에 의하여 과립화제를 도입시키기 위한 수단, 열교환 유체를 순환시키기 위한 이중쟈켓으로 이루어진 온도조절수단, 및 진공발생 또는 적어도 과립화단계를 위한 대기압으로 복귀시키기 위한 수단으로 이루어지는 장치.

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