NL193488C - Werkwijze voor het vervaardigen van bruisgranulaat of bruistabletten. - Google Patents

Description

1 193488

Werkwijze voor het vervaardigen van bruisgranulaat of bruistabletten

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het vervaardigen van bruisgranulaat of bruistabletten, waarbij poedervormige uitgangsmaterialen worden gemengd en met behulp van een waterige granuleer-5 vloeistof worden gegranuleerd, waarna het granulaat eventueel tot bruistabletten wordt gevormd.

Een dergelijke werkwijze is bekend uit de Europese octrooiaanvrage EP-A-0 076 340. Volgens deze bekende werkwijze worden poedervormige componenten bestaande uit een zuur en waterstofcarbonaat en/of carbonaat in een gesloten systeem met elkaar gemengd, waarna onder vacuüm bijvoorbeeld water als granuleervloeistof wordt ingebracht, waardoor een passiverende oppervlaktelaag op de zuurkristallen wordt 10 gevormd en C02 wordt afgegeven. Het aldus behandelde product wordt, zoals is beschreven in voorbeeld 1, gedroogd en dan weer onder vacuüm met water behandeld, waarbij opnieuw C02 wordt afgegeven, waarna nog een derde vacuümbehandeling onder dezelfde omstandigheden wordt uitgevoerd. Bij deze laatste behandeling wordt praktisch geen C02 meer afgegeven, hetgeen erop wijst dat de passivering grotendeels is voltooid. Na drogen kunnen de verkregen agglomeraten tot de gewenste deeltjesgrootte worden verkleind 15 en met gewenste toevoegstoffen worden gemengd, waarna het bruisgranulaat eventueel tot bruistabletten wordt geperst. Deze bekende werkwijze heeft het nadeel dat een aantal complexe en tijdrovende behandelingen onder vacuüm moet worden uitgevoerd, waarbij bovendien een aanzienlijke hoeveelheid C02 verloren gaat, waardoor de bruiseigenschappen worden geschaad of, anders gezegd, een relatief lange oplostijd nodig is bij gebruik.

20 Verder is uit de Franse octrooipublicatie 2.092.893 een werkwijze bekend voor het vervaardigen van bruistabletten met paracetamol. Volgens deze werkwijze wordt, met behulp van ethanol of een ander geschikt oplosmiddel, een brij gemaakt van paracetamol, mononatriumcarbonaat en monokaliumcarbonaat, wordt die brij gedroogd en wordt het gedroogde product verpoederd, waarna het poeder wordt gemengd met een apart bereid mengsel van mononatriumcitraat en citroenzuur. Daarna wordt weer gedroogd en 25 worden, nadat eventueel vitamine C en natriumbenzoaat zijn toegevoegd, bruistabletten geperst. Door een natte menging van de uitgangscomponenten volgens deze bekende werkwijze kunnen geen bruistabletten met een hoog C02-gehalte en een goede bruiswerking worden verkregen.

In de Nederlandse octrooiaanvrage 7204524 is een techniek voor het vervaardigen van bruismengsels en -tabletten beschreven, waarbij drie werkwijzestappen worden uitgevoerd, namelijk: 30 1. een sparende bevochtiging van natriumwaterstofcarbonaat met een zeer geringe hoeveelheid gedemine-raliseerd water, gevolgd door toevoeging van citroenzuur en eventueel glycocol (bindmiddel), en het mengen in een menger van het kneedtype, wat de reactie van het waterstofcarbonaat met het citroenzuur op gang brengt; 2. een voordroging van het mengsel in een gefluïdiseerd bed verkregen door inblazen van hete lucht, wat 35 de reactie afbreekt; en 3. een einddroging, eveneens in een gefluïdiseerd bed verkregen door inblazen van hete lucht.

Deze techniek heeft het nadeel dat de charge na de eerste stap van de menger naar de drooginrichting moet worden overgebracht. Dientengevolge kan de in de menger in gang gezette bruisreactie niet nauwkeurig en geheel worden beheerst, want het stoppen ervan, dat plaatsvindt in stap 2 in de droog-40 inrichting, is afhankelijk van de ledigingstijd en de tijd die nodig is om de charge over te brengen in de drooginrichting, welke tijden van de ene charge tot de volgende variëren. Deze variaties in de tijd hebben een zeer belangrijke terugslag op de kwaliteit van de korrels aan het eind van de korreling.

Thans is een eenvoudige en efficiënte werkwijze gevonden waarmee bruisgranulaat of bruistabletten van homogene kwaliteit kunnen worden verkregen. Het granulaat of de tabletten bevatten een hoog C02-gehalte 45 en lossen bij gebruik snel op in water. Bij het uitvoeren van de onderhavige werkwijze worden de uitgangsmaterialen droog gemengd, vinden het mengen en het granuleren plaats onder atmosferische druk en worden alle bewerkingen die leiden tot het verkrijgen van het bruisgranulaat uitgevoerd in een enkele stofvrije inrichting.

De werkwijze volgens de uitvinding wordt derhalve gekenmerkt, doordat zij wordt uitgevoerd in een 50 verticaal opgestelde inrichting die een stofvrije toren vormt, waarbij de uitgangsmaterialen nabij de top van de toren in opslagtrechters worden opgeslagen, door de zwaartekracht aan een menggranuleer-drooggedeelte worden toegevoerd, dat is voorzien van verwarmingselementen, alwaar zij droog mechanisch worden gemengd, met een waterig oplosmiddel worden gegranuleerd onder atmosferische druk en vervolgens onder vacuüm worden gedroogd, waarna het droge granulaat wordt gekoeld, door de zwaarte-55 kracht wordt afgevoerd en eventueel tot bruistabletten wordt geperst.

Als secundaire stand van de Techniek kunnen in dit verband nog genoemd worden het Oostenrijkse 193488 2 octrooischrift 372.299 en het artikel van H. Bartsch in "Pharm. Ind., 41, 696-698, (1979)”. Hierin wordt een inrichting beschreven voor het vervaardigen van tot bruistabletten te verwerken bruisgranulaten uit een mengsel van zuren, waterstofcarbonaat en/of -carbonaat en eventueel andere stoffen, waarbij tussen de zuren en carbonaat in een evacueerbare houder een oppervlakte-reactie plaatsvindt welke door oppervlakte-5 passivering gestuurd wordt. In de inrichting wordt onder vacuüm een gedoseerde hoeveelheid van een polair oplosmiddel toegevoerd. Na een drukverhoging als gevolg van het gevormde C02 wordt het gas verwijderd en wordt het mengsel na een vacuüm-sneldroog-procedure opnieuw met oplosmiddel behandeld. Deze behandeling wordt herhaald totdat de gewenste oppervlakte-passivering bereikt wordt.

10 De figuur van de tekening toont schematisch de plaatsing van toestellen in een verticaal opgestelde fabricagetoren. In deze figuur hebben de verwijzingen de volgende betekenissen: 1. fabricagetoren 2. opslagtrechters 3. automatische toevoer 15 4. toestel voor het mengen-granuleren en drogen 5. warmte-uitwisseltrechter 6. bandmenger 7. lediging 20 Bij het uitvoeren van de onderhavige werkwijze worden de uitgangsmaterialen, die bijv. natriumwaterstof-carbonaat en citroenzuur bevatten, in poedervorm met elkaar gemengd. Volgens een voorkeursuitvoering maakt ook glycocol deel uit van de uitgangsmaterialen, omdat glycocol fungeert als bindmiddel voor het verkrijgen van goede granulaten.

Volgens een verdere voorkeursuitvoering zijn de uitgangsmaterialen samengesteld uit paracetamol, 25 mononatriumcarbonaat, monokaliumumcarbonaat, sorbitol, watervrij citroenzuur en ascorbinezuur en wordt als waterig oplosmiddel een waterige oplossing van natriumdioctylsulfosuccinaat toegepast.

Volgens nog een andere voorkeursuitvoering zijn de uitgangsmaterialen samengesteld uit calciumcarba-salaat, lysinecarbamaat, citroenzuur, polyethyleenglycol en ammoniumsaccharinaat.

Als waterige granuleervloeistof wordt bij voorkeur gedemineraliseerd water toegepast of een waterige 30 oplossing van een bevochtigingsmiddel, bij voorkeur dioctylsulfosuccinaat. De waterige granuleervloeistof zorgt voor het initiëren van de vorming van chemische bindingen of bruggen, waardoor het mengsel de gewenste fysische eigenschappen krijgt en bijv. ook kan worden gecomprimeerd. De waterige granuleervloeistof wordt gewoonlijk toegevoegd in een hoeveelheid van ten hoogste 6 gew. %, waarbij een betrekkelijk kleine hoeveelheid in het algemeen een voldoende sterkte en een hoog C02-gehalte opleveren.

35 De onderhavige werkwijze kan snel en met betrekkelijk weinig energie worden uitgevoerd, waarbij een uitstekende stabilisatie van het te vormen bruismateriaal wordt bereikt. Een en ander geschiedt in een verticaal opgestelde stofvrije toren (1), zoals getoond in de bijgevoegde figuur, waarin de volgende bewerkingen worden uitgevoerd: 1. het afwegen van de uitgangsmaterialen uit opslagtrechters (2), 40 2. automatische toevoer (3) van alle of een deel van het uitgangsmateriaal aan de menger-granulatordrooginrichting (4), 3. het mengen, granuleren en het onder vacuüm drogen van de bruiskorrels, 4. het afkoelen in een warmte-uitwisselende trechter (5) door compactere fluïdisering dan een droger met gefluïdiseerd bed, 45 5. het sorteren in een trilgranulator en eindmenging in een bandmenger (6) bijvoorbeeld van het Gondard-type of een veerbalans voor berekening van het rendement, 6. lediging (7) van genoemde menger in houders van het type Flo-Bin.

De bewerkingen 1 tot 6 verlopen verticaal van boven naar beneden, waar de overdracht stofvrij plaatsvindt door zwaartekracht. Het belang ligt in het feit dat de drie bewerkingen van punt 3 (mengen, 50 granuleren en drogen) automatiseerbaar zijn op het plan van werkwijzebewaking.

Evenzo kunnen de bewerkingen 1 tot 5 in hun chronologische volgorden worden geautomatiseerd. Die automatisering maakt de werkwijze economisch ten aanzien van de mankracht (1 ton/uur ongeveer voor twee personen) doordat pauzes tussen de bewerkingen worden geëlimineerd.

De inrichting die wordt gebruikt voor het mengen-granuleren en drogen bestaat uit een volkomen 55 afgedichte tank voorzien van een mechanisch roersysteem bestemd voor het mengen van de ingebrachte poeders en uitgerust met kluitverbrekende messen, die verdeling van de door het oplosmiddel in de loop van de bevochtiging gevormde agglomeraten verzekeren. Die tank moet eveneens omvatten:

Claims (2)

1. 3 193488 - een dubbele wand voor doorleiden van een warmtewisselvloeistof, - een afsluiter voor toevoer en afvoer van de uitgangsmaterialen, en - een vacuümapparaat, waarmede het mogelijk is een minimale druk van 70 millibar te verkrijgen. Alle mechanische of fysische elementen die bij de achtereenvolgende bewerkingen van granuleren en 5 drogen ter sprake komen worden geregeld door een thermometrische sonde en door meting van de ampèrage en het vacuüm. Als voorbeeld is een toestel van het aangepaste type DVT Lödige (Gebrüder Lödige Maschinenbau G.m.b.H., Paderborn, Duitsland) geschikt. De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van het volgende voorbeeld. 10 Voorbeeld Samenstelling Paracetamol Vitamine C
2. 15 Natriumwaterstofcarbonaat Citroenzuur Kaliumcarbonaat Sorbitol De proeven werden uitgevoerd op een mengsel van 58 kg poeders. 20 Bewerking 1: Voormenging De verschillende bovenvermelde uitgangsmaterialen werden achtereenvolgens in de menger (4) gebracht zonder rekening te houden met de fysische incompatibiliteit, die onderling kan optreden. De voormenging geschiedde in 3 minuten. Gedurende deze tijdsperiode verhoogde men de temperatuur van het poeder tot 25 60-65°C door inbrengen van een warmte-uitwisselvloeistof in de dubbele mantel van de Lödige inrichting. Bewerking 2: Toevoeging van het oplosmiddel in de menger Het oplosmiddel was een mengsel van water en natriumdioctylsulfosuccinaat. Bevochtiging door verstuiven, of aanzuigen van het oplosmiddel onder partieel vacuüm, waarna de 30 atmosferische druk weer werd hersteld. Concentratie van het oplosmiddel: 0,64% betrokken op het gewicht van het poeder. Bewerking 3: Granulering De granulering werd uitgevoerd onder atmosferische druk gedurende 5 minuten bij een temperatuur van 35 ongeveer 42 °C. Bewerking 4: Droging Deze werd verkregen door het verminderen van de atmosferische druk tot 70 millibar; bij die druk werd het kookpunt van het oplosmiddel bereikt. De droging ging voort bij verhoging van de temperatuur tot 62-65 °C, 40 maar zeker niet boven 65 °C. Die bewerking duurde ongeveer 37 minuten waarbij de droging werd gestopt door regelen van de restvochtigheid van het poeder. De voordelen van deze techniek zijn: - verkrijging van een korrel met verbeterde kwaliteit, met name homogeniteit, 45. toepassing van voldoend lage thermische zones zodat thermolabiele actieve producten niet worden gedestabiliseerd, - volledige automatisering is mogelijk, en - de warmte nodig voor het verdampen van het oplosmiddel is zeer gering. 50 Werkwijze voor het vervaardigen van bruisgranulaat of bruistabletten, waarbij poedervormige uitgangsmaterialen worden gemengd en met behulp van een waterige granuleervloeistof worden gegranuleerd, 55 waarna het granulaat eventueel tot bruistabletten wordt gevormd, met het kenmerk, dat de werkwijze wordt uitgevoerd in een verticaal opgesteide inrichting die een stofvrije toren vormt, waarbij de uitgangsmaterialen nabij de top van de toren in opslagtrechters worden opgeslagen, door de zwaartekracht aan een meng- 193488 4 granuleer-drooggedeelte worden toegevoerd, dat is voorzien van verwarmingselementen, alwaar zij droog mechanisch worden gemengd, met een waterig oplosmiddel worden gegranuleerd onder atmosferische druk en vervolgens onder vacuüm worden gedroogd, waarna het droge granulaat wordt gekoeld, door de zwaartekracht wordt afgevoerd en eventueel tot bruistabletten wordt geperst. Hierbij 1 blad tekening