PT1656113E - Processo para o fabrico de granulados efervescentes - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

PROCESSO PARA O FABRICO DE GRANULADOS EFERVESCENTES Área técnica 0 invento refere-se a um processo para o fabrico de granulados efervescentes, sendo que os reagentes são levados a sofrerem uma reacção num recipiente de esvaziamento, mediante o desenvolvimento de gases em vácuo.

Informações de fundo sobre o invento

Os granulados e comprimidos efervescentes podem ser obtidos através da mistura de componentes alcalinos que libertam dióxido de carbono, especialmente carbonato de hidrogénio ou carbonatos, com ácidos orgânicos, de preferência comestíveis, seguida da obtenção directa de comprimidos mediante a granulação dos componentes efervescentes num secador por fluidos ou mediante a granulação seguida por secagem em grades. Porém, no fabrico de granulados efervescentes, a granulação em vácuo tem-se revelado cada vez mais significativa. A granulação em vácuo demonstra vantagens na denominada granulação "reactiva" de granulados efervescentes, na qual os ácidos e/ou os seus sais ácidos com componentes alcalinos são levados a uma reacção que resulta na granulação. Os componentes reagentes mostram uma reacção mútua após a adição de dissolventes polares como água ou misturas de água com álcoois ou soluções de ligantes ou, devido à água de hidratação, de pelo menos um componente reagente. Porém o controlo desta reacção requer medidas especiais de controlo de processo.

Na PCT/US94/02870 é descrito um processo de granulação de componentes efervescentes, sendo o granulado, após a reacção, secada em vácuo. A granulação é obtida perante pressão atmosférica e adição sucessiva do líquido, o que permite um melhor controlo da reacção. Mediante a criação de um vácuo e aumento da temperatura, a reacção entre os componentes efervescentes é interrompida - antes da conversão completa do ácido - e o líquido em excesso é retirado. Contudo, as indicações são pouco específicas e não falam da determinação do ponto final da reacção mediante medição do desenvolvimento de dióxido de carbono. 1 A patente US-A-4,824,664 descreve um processo, no qual o líquido necessário para a reacção é aspirado mediante um vácuo de 600mbar. A reacção desenvolve-se, então, sob pressão atmosférica durante um período de 25 a 40 minutos, e é interrompida mediante a secagem em vácuo. Este período de tempo é demasiado longo para um processo de fabrico racional e, por outro lado, a reacção desenvolve-se durante este período de forma não controlada. A patente US-A-4,678,661 descreve um processo durante o qual a reacção, alegadamente, é controlada pela medição da diferença de pressão o que, no entanto, não será suficiente sem que seja também controlado o factor tempo. Após uma devida secagem intermédia, são adicionadas matérias-primas e a reacção é iniciada de novo, mediante a adição de líquidos, o que prolonga o tempo de produção de forma não pretendida. A patente EP-B1-76 340 descreve um processo de granulação de uma mistura sob a forma de pó ou de granulados num sistema fechado e sob vácuo, sendo mantida uma pressão superior à pressão parcial resultante do dissolvente e inferior à pressão normal. No início da reacção, o vácuo deve ser o mais baixo possível (aprox. 10 a 20 mbar) . Durante o tratamento sob vácuo, é adicionada à mistura uma quantidade doseada de dissolvente para a passivação da superfície de pelo menos um dos componentes reactivos. Depois de alcançar os 1000 mbar através do desenvolvimento de dióxido de carbono após a adição do dissolvente, a mistura será submetida a secagem. Este tratamento - adição de dissolvente e secagem - será repetido até obter a passivação da superfície, indicada por uma redução significativa da reacção ou do desenvolvimento de gases. A quantidade de dióxido de carbono desenvolvida a 1000 bar serve como parâmetro para o grau de passivação da superfície. O decorrer da reacção entre 10 e 1000 mbar poderá levar, devido à água que resulta da reacção e que não é retirada, a uma sobrereacção e, desta forma, a uma granulação forte não pretendida.

Na patente US-A-4,911,930 é aspirado um fluxo de ar quente ou de vapor, mediante depressão, para o granulado, o que não serve para o controlo da reacção. São desvantagens dos processos descritos, o facto de os parâmetros necessários para a execução de uma reacção optimizada não poderem ser reproduzidos de forma unívoca de carga a carga, nem poderem ser definidos de forma independente da influência das diferenças de matéria-prima de cada carga. A reacção dos componentes efervescentes também é influenciada pela água criada durante a reacção. Em dependência da qualidade da matéria-prima, a reacção poderá ter um decurso mais ou menos intenso, resultando em diferentes quantidades de água por unidade de tempo. Devido a estas circunstâncias variáveis de reacção, o controlo do processo somente 2 via tempo ou medição de dióxido carbono é significativamente dificultado, ou seja, a possibilidade de automatização, altamente pretendida, é praticamente excluída.

Quando se considera como parâmetro apenas o período (como, por exemplo, na US-A-5,312,626 ou na EP-A1-625,388) de reacção, esta poderá variar, devido a qualidades diferentes de matéria-prima, por exemplo, humidade residual ou tamanho de grau variados, variações dos ácidos e/ou dos sais ácidos ou dois componentes de alcalina libertadores de dióxido de carbono, e levar a resultados diferentes, como uma sobregranulação com formação de aglomerados ou a uma granulação insuficiente.

Ficou demonstrado que os processos de acordo com o estado da técnica não são adequados para obter processos estandardizados para uma produção automatizada. Para além disso, tal como já foi mencionado, a secagem intermédia e a repetição da etapa de granulação prolongam os períodos de produção de forma não desejada.

Descrição do invento

Foi tarefa do invento encontrar um processo para a produção de granulados efervescentes, o que permite um desenvolvimento controlado da reacção química e um controlo de processo estandardizado e reproduzível, assim como uma compensação de divergências das qualidades de matéria-prima, por exemplo, relativamente a uma execução completamente automatizada e controlada por computador. A tarefa é solucionada pelas propriedades características da reivindicação de patente 1, com especiais vantagens quando incluídas as propriedades de uma ou mais reivindicações de patente dependentes, nas quais estão descritas execuções e aperfeiçoamentos úteis do invento.

De acordo com o invento, a possibilidade de se obter um bom controlo da reacção resulta do facto de a reacção ser executada num intervalo de vácuo de 200 a 900 mbar, sendo repetido o esvaziamento do recipiente para o primeiro valor de vácuo após o desenvolvimento de gases e repetido para o segundo valor de vácuo, inclusive várias vezes, caso seja necessário, e sendo interrompida a reacção que decorre sem secagem intermédia e em ciclos mediante a secagem dos granulados efervescentes em vácuo. Também são relevantes os primeiro e segundo valores de vácuo e, dessa forma, a diferença de pressões para o desenvolvimento de gases durante a reacção e a selecção do número máximo de ciclos, a duração máxima da reacção e, eventualmente, como medida de segurança, um limite superior de, por exemplo, 160 amperes para a corrente de entrada anódica do misturador-agitador (carga do misturador-agitador) 3

Desta forma, é possível criar características específicas de reacção para granulados efervescentes diferentes, de acordo com os respectivos conteúdos.

Também no caso de diferentes matérias-primas e das conseguintes divergências de comportamento da reacção, é possível obter um desenvolvimento de reacção optimizado, interrompendo a reacção através da secagem em vácuo quando se alcança um máximo determinado, ou seja, o número máximo de ciclos ou o período máximo de reacção. De acordo com o invento, os componentes reactivos são levados à reacção, em vácuo, num recipiente de esvaziamento, sendo o recipiente esvaziado até alcançar um primeiro valor de vácuo, valor esse que é seleccionado de modo a que a reacção continue sem interrupção e que a pressão no recipiente aumente devido aos gases resultantes da reacção, perante uma diferença de pressão indicada, até alcançar um segundo valor de vácuo. Esta etapa é repetida ciclicamente, abrindo e fechando, repetida e controladamente, a válvula para a bomba de vácuo, com um número determinado de ciclos e num período de tempo determinado, parando, depois, a reacção através de secagem em vácuo. Desta forma é possível reduzir e controlar o desenvolvimento de dióxido de carbono e de vapor de água. Esta operação é designada com o termo "vácuo oscilante". É possível determinar os dados de identificação e os parâmetros do vácuo oscilante, tais como a diferença de pressão, o primeiro e o segundo valor de vácuo, e também o número de ciclos e o período da sua execução ou o máximo de carga do misturador-agitador. Mediante a especificação destes parâmetros essenciais para o desenvolvimento da reacção e independente das diferentes qualidades de matéria-prima, é possível um desenvolvimento automático de todos os lotes de produção de um produto. É possível determinar estes dados de forma específica para cada produto e especificá-los para o decurso da produção. Isto é de especial importância para um funcionamento automatizado, controlado por computadores.

Uma vantagem do processo de acordo com o invento é a evaporação da água resultante da reacção ou dos dissolventes adicionados - em dependência da pressão de vapor nos valores de vácuo seleccionados - durante a granulação reactiva, por meio da selecção do intervalo de vácuo e da diferença de pressão seleccionada, e também mediante o número de ciclos durante um período previamente determinado no vácuo reduzido, não tendo, assim, uma influência secundária na reacção. Desta forma, tornam-se possíveis reacções previsíveis e controláveis, evitando reacções em cadeia não controláveis.

Através da reacção moderada e controlada com vácuo oscilante pode existir uma sequência imediata dos ciclos de reacção, sem qualquer secagem intermédia, sendo possível, após a conclusão do número 4 determinado de ciclos num período especificado, secar os granulados e reduzi-los até um tamanho pretendido.

Por "vácuo" entende-se, na presente comunicação, um estado de pressão reduzida face ao ar envolvente. É importante que o aumento de pressão até ao segundo valor de vácuo não suba até à pressão atmosférica no local. 0 segundo valor de vácuo deve situar-se pelo menos 10 % abaixo da respectiva pressão envolvente, existente no local. Os seguintes exemplos de valores de vácuo referem-se a uma pressão envolvente de 1 bar. A diferença de pressão entre o primeiro e o segundo valor de vácuo deverá ser de 200 a 700 mbar, preferencialmente 300 a 500 mbar, e a reacção controlada deverá desenvolver-se de forma cíclica num intervalo de vácuo de 200 a 900 mbar. O primeiro valor de vácuo é determinado com o objectivo de a quantidade de líquido necessária para iniciar a reacção ficar no recipiente após o primeiro esvaziamento para o primeiro valor de vácuo e, desta forma, estar disponível líquido suficiente para continuar a reacção após novo ou repetido esvaziamento para o primeiro valor de vácuo. O aumento de pressão até ao segundo valor de vácuo é determinado em dependência da reacção dos componentes reactivos e das quantidades de vapor de água e de dióxido de carbono que resultam da reacção. Para um controlo minucioso do decorrer da reacção, é possível variar, de ciclo para ciclo, os parâmetros do processo, ou seja, o primeiro e o segundo valores de vácuo e também a diferença de pressões. A reacção que decorre em ciclos também poderá ser repetida após adição de matérias sólidas ou líquidas sem secagem intermédia.

Para a execução do processo automatizado no recipiente de esvaziamento, por exemplo um tambor ou uma cuba, serão introduzidas as materiais iniciais que contêm os componentes reagentes, é adicionada a quantidade de líquido necessária e é executado o programa que poderá ser controlado, por exemplo, através dos valores de parâmetro especificados: primeiro valor de vácuo de 500 mbar, segundo valor de vácuo de 800 mbar, diferença de pressão de 300 mbar, número máximo de ciclos de 4, numa duração de reacção máxima de 5 min. A reacção será terminada após alcançar o primeiro máximo, ou seja, o número de ciclos ou a duração do processo. O término da reacção poderá ser efectuado mediante secagem em vácuo. A seguir, serão iniciadas as etapas seguintes do processo, por exemplo, a adição de outros ingredientes, a continuação da granulação, a secagem final, a fragmentação, a peneiragem e o esvaziamento. 5 É possível utilizar vários tipos de bomba de vácuo, por exemplo, bombas de palhetas, bombas de vácuo de anel líquido ou bombas de disco, com uma capacidade de indução de ar adaptada a tamanho do recipiente, e que devem ser capazes de atinqir uma pressão final de 0,1 mbar e evacuar o recipiente vazio em 30 seg. a 2 min. até um valor de 10 mbar.

Em caso de uma granulação reactiva, é possível aplicar o processo de acordo com o invento, independentemente da temperatura e do tipo de activação da reacção. A temperatura, com a qual é executado o processo de acordo com o invento, não é crítica. Pode trabalhar-se com uma temperatura ambiente (20°) ou com uma temperatura de produto aumentada de, por exemplo, entre 40° a 80°. O líquido que serve como líquido de granulação poderá ser aplicado num dos reagentes, como os ácidos orgânicos comestíveis ou os componentes efervescentes alcalinos que separam o dióxido de carbono antes de ser adicionado o segundo reagente ou poderá ser adicionado directamente à mistura dos componentes efervescentes. A adição do líquido pode ser efectuada, tal como o descrito na US 4 824 664, mediante sucção sob vácuo. Caso a matéria-prima de um ou de ambos os regentes apresente uma percentagem maior de humidade residual, os ciclos decorrem de maneira mais rápida, sendo esta evitada em correspondência com o processo de acordo com o invento, que não é apenas controlado pelo tempo, com uma sobrereacção e sobregranulação, devido ao número especificado de ciclos. Em caso de uma humidade residual inferior, os ciclos decorrem de forma mais devagar, mas, devido à determinação da duração máxima do processo, mesmo assim serão conseguidas a reacção e a granulação necessárias.

Como líquidos para os granulados efervescentes podem ser utilizados, para além de dissolventes polares, também soluções de ligantes em água, álcoois ou misturas destes, como por exemplo, polivinilpirrolidone, polietilenoglicol ou hidroxipropilmetilcelulose ou soluções de álcoois de açúcar ou colóides. Para além disso, é possível utilizar soluções reactivas, como por exemplo, soluções de ácidos orgânicos em água ou água/etanol, ou de sais ácidos dos ácidos orgânicos comestíveis ou dos respectivos sais alcalinos.

Faz parte dos componentes reactivos dos granulados efervescentes pelo menos um componente efervescente ácido, ou seja, um ácido orgânico sólido e/ou os respectivos sais e, pelo menos, um componente efervescente alcalino que liberta dióxido carbono Μ. O ácido orgânico, preferencialmente, será comestível. Também é possível serem levados a reagir vários ácidos orgânicos diferentes e/ou os respectivos sais e/ou componentes efervescentes que libertam dióxido de carbono. Para além disso, em algumas formas de execução do invento, poderão constar outros componentes reactivos, como por exemplo, óxido de magnésio. 6

Para além disso, o processo de acordo com o invento é apropriado para o fabrico de granulados efervescentes, no qual é aproveitada, para a granulação, a libertação de água dos hidratos sob temperatura dos componentes reactivos. Por "hidrato" entendem-se as ligações químicas de substâncias orgânicas ou inorgânicas com H20, não sendo ο H20 componente de ligações complexas. 0 H20 ligado também é denominado como água de cristalização ou água de hidratação.

Para tal, é possível utilizar ácidos orgânicos portadores de água como, por exemplo, ácido cítrico monohidrato ou carbonato de sódio hidratado que, perante um aumento de temperatura, libertarão a água necessária para a granulação reactiva. Este processo é conhecido como sendo "de difícil controlo para obter resultados reproduzíveis" (Lachman & Lieberman: Pharmaceutical dosage forms, 1980, página 233) . No entanto, com o processo de acordo com o invento é possível executar um processo reproduzível e facilmente controlável, durante o qual decorrem até 100 ciclos e, caso necessário, até mais de 100 ciclos, do vácuo oscilante entre dois valores de vácuo determinados num determinado período ou até a massa aquecer a uma temperatura entre 30° a 80°, sendo "aspirada" uma parte da água (a quantidade depende da pressão do vapor de água na temperatura escolhida e no valor de vácuo escolhido), assim como uma parte do dióxido carbono, durante os ciclos repetidos deixando, assim, de ser possível exercer uma influência não controlada no processo. 0 processo de acordo com o invento pode ser utilizado para o fabrico de diferentes granulados efervescentes e de comprimidos efervescentes que têm como base esses granulados efervescentes, por exemplo:

Granulados com agentes farmacêuticos que entram em reacção com os componentes efervescentes ácidos ou alcalinos,

Granulados com agentes farmacêuticos que não reagem com os componentes efervescentes utilizados, mas que são granulados com a base efervescente,

Granulados efervescentes base que, após a granulação, são misturados com agentes farmacêuticos apropriados para comprimidos efervescentes, eventualmente agentes auxiliares, agentes neutros e aromas. São exemplos de grupos apropriados de agentes: analgésicos, antipiréticos, anti-histamínicos, anti-alérgicos, antibióticos, anti-diabéticos, oncolíticos, expectorantes, preparados electrolíticos, laxantes, vitaminas, fitofármacos, agentes cardiovasculares, antidiarreicos, diuréticos e agentes que estimulam a circulação. 7

Numa outra forma de execução determinou-se que através de um aumento adicional, não resultante da reacção, da pressão parcial de dióxido carbono no recipiente onde ocorre a reacção, é "desactivada" pelo menos uma parte da humidade residual que se encontra nos cristais efervescentes após a secagem sob vácuo, o que dá mais estabilidade de armazenamento ao sistema efervescente. Normalmente, em dependência do sistema efervescente, a percentagem da humidade residual encontra-se num intervalo de 0,01 a 1 % ponderai, especialmente num intervalo entre 0,1 e 0,8 % ponderai.

Em sistemas especialmente reactivos, esta introdução adicional de dióxido carbono mostrou ser vantajosa para tornar o processo de granulação reactiva ainda mais fácil de controlar. Surpreendentemente, também ficou demonstrada uma maior estabilidade dos granulados no sentido de uma menor sensibilidade face à humidade residual, o que foi verificado mediante aparelhos de medição próprios, medindo a libertação de dióxido de carbono pelo produto acabado. Esta conclusão leva a que, numa outra forma de execução do processo de acordo com o invento, a introdução adicional de dióxido de carbono seja efectuada durante o processo oscilante e/ou na secagem final que se segue a este. O efeito vantajoso mencionado resulta de, após a criação de um vácuo no decorrer da granulação reactiva de sistema efervescentes como, por exemplo, na granulação reactiva cíclica sob vácuo oscilante, de acordo com o invento, mas sobretudo no decorrer da secagem final de sistemas efervescentes produzidos desta maneira, se permitir a entrada de gás de dióxido de carbono adicional, de uma origem externa, para dentro do recipiente da reacção, misturando sempre. Desta forma, durante a granulação reactiva, durante o decorrer dos ciclos e da secagem final dos sistemas, a pressão parcial aumentada de dióxido de carbono poderá levar a outra redução da reacção, de forma a que, devido à introdução do dióxido de carbono na granulação reactiva, o número de ciclos aumente e, caso seja necessário, decorram até dez vezes mais ciclos que na execução da reacção sem introdução externa de dióxido de carbono.

Mediante aparelhos de medição especialmente desenvolvidos com esse intuito na própria empresa, e com os quais é possível medir exactamente e documentar até quantidades ínfimas de gás, na ordem de grandeza dos microlitros, é possível analisar sistemas efervescentes relativamente à sua reacção à humidade residual, independentemente do seu tipo de fabrico. Por meio deste tipo de medições, é possível comprovar que a aplicação do aumento adicional da pressão parcial de dióxido de carbono leva efectivamente a uma estabilidade significativamente superior dos sistemas efervescentes 8

Numa outra forma de execução, adicionalmente ou pela primeira vez, a pressão parcial de dióxido de carbono existente no recipiente aumenta após o término da granulação reactiva e mediante implosão repetida de gás de dióxido de carbono. Através desta medida consegue-se envolver ou enriquecer as partículas efervescentes com dióxido de carbono de maneira a que, mesmo perante um armazenamento mais prolongado dos granulados efervescentes, seja mantida uma micro-atmosfera de dióxido de carbono o que vai impedir de forma eficaz uma continuação da reacção entre os componentes ácidos e alcalinos. É conhecido que inúmeros agentes farmacêuticos, como, por exemplo, o ácido acetil salicílico ou o acetil cisteína reagem de forma muito sensível à humidade residual em fórmulas efervescentes como, por exemplo, em ácido acetil salicílico mediante a saponificação de ácidos acéticos livres o que, por sua vez pode originar uma reacção em cadeia secundária. No entanto, devido às medidas de melhoramento de estabilidade mediante aumento da pressão parcial de dióxido de carbono de acordo com o invento, é possível reduzir visivelmente em especial essas reacções secundárias. Uma outra vantagem dessa medida é que ela é aplicável não só a um determinado tipo de produção de efervescentes como é o caso da granulação reactiva de acordo com o processo de vácuo oscilante segundo o invento, mas em geral é aplicável a qualquer sistema efervescente específico, como é o caso de pós efervescentes ou granulados efervescentes, independentemente do tipo de produção. 0 invento é explicado mais detalhadamente mediante os seguintes exemplos:

Exemplo 1: Granulação reactiva sem adição de líquido de granulação

Num dispositivo de granulação em vácuo passível de ser aquecido são introduzidos bicarbonato de sódio e ácido cítrico monohidrato numa relação que corresponde ao valor ph pretendido e sendo depois misturados até se obter uma homogeneidade.

Perante o aumento da temperatura, a reacção é accionada mediante a água libertada pelo ácido cítrico monohidrato. Para a reacção opta-se por um vácuo oscilante com dois valores de vácuo pré-estabelecidos, por exemplo 550 e 900 mbar, sendo esvaziado para 550 mbar e sendo fechada a válvula da bomba de vácuo. Devido à reacção ocorreu um aumento da pressão até 900 mbar. Alcançado este valor, a válvula é aberta e a caldeira é esvaziada novamente para 550 mbar. Este procedimento é repetido várias vezes. Decorrida uma duração de reacção de 20 a 40 minutos ou depois de ser atingida uma temperatura de 40 a 60 °C, o vácuo oscilante é desligado e o granulado é secado a vácuo com toda a capacidade da bomba. 9

Exemplo 2: Granulação reactiva com adição de líquido de granulação

Obtenção de um granulado efervescente que pode ser utilizado para variados agentes farmacêuticos e/ou agentes combinados, entre outros, vitaminas e oligoelementos, sendo o granulado efervescente levado até ao tamanho de grânulo pretendido e, caso necessário, misturado com os respectivos agentes, adoçantes e aromas e, eventualmente, agentes de volume. 0 granulado pode ser distribuído por saquinhos ou, juntamente com os respectivos lubrificantes, ser pressionado para o formato de comprimidos.

Um dispositivo de granulação em vácuo com invólucro passível de ser aquecido é carregado com 31,76 partes peso ácido cítrico que é aquecido, mediante mistura, até 50 °C. Quando é atingida a temperatura, são adicionadas 0,16 partes peso de água, mediante mistura e distribuição durante 5 minutos. A seguir, são adicionados 12,3 partes peso de hidrogenocarbonato de sódio, activados o misturador e o vácuo oscilante para o controlo da reacção, com o primeiro valor de vácuo especificado = 450 mbar, segundo valor de vácuo = 850 mbar e o número de 4 ciclos ("pêndulos") dentro de, no máximo, 4 minutos.

Após o fim do 4o ciclo (pêndulo), por exemplo, após 3,5 minutos ou, o mais tardar, após 4 minutos, independentemente do facto de terem sido atingidos os 4 ciclos ou não, o programa é desactivado e criado um vácuo total para secar o granulado. O granulado seco é peneirado até se obter o tamanho pretendido e pode ser utilizado, conforme o necessário, como granulado efervescente base.

Para um funcionamento totalmente automático, é possível definir os dados de identificação determinados para o produto, ou seja, o intervalo de vácuo, o primeiro e o segundo valores de vácuo, a diferença de pressão, o número de ciclos e a duração do vácuo oscilante, podendo o processo decorrer por etapas de acordo com a realização dos valores definidos.

Exemplo 3: granulado efervescente de magnésio

Um dispositivo de granulação em vácuo com invólucro passível de ser aquecido é carregado com 31,4 partes peso ácido cítrico, 5,9 partes peso de carbonato de magnésio e, eventualmente, adoçantes. Será aquecido, sob mistura, até 50°C. São adicionados 0,9 partes peso de água, sob mistura, e é activado o programa. A reacção decorre em vácuo oscilante com os valores especificados entre 500 e 900 mbar, com 5 ciclos, num tempo máximo de 9 minutos. 10

De acordo com a reactividade do ácido e do carbonato, o vácuo oscilante será desactivado após o 5o ciclo ou após o tempo especificado de 9 minutos, conforme o que for alcançado primeiro.

Em seguida são adicionadas 4,4 partes peso de hidrogenocarbonato de potássio, 3,0 partes peso de dióxido de magnésio e 1,0 partes peso de ácido cítrico. A esta mistura são adicionados 0,55 partes peso de uma solução cítrica em etanol a 50%, mexendo sem parar. A reacção decorre em um segundo vácuo oscilante especificado entre m450 e 750 mbar, com 2 ciclos e no máximo de 5 minutos. Após o segundo ciclo ou após 5 minutos, o vácuo oscilante é desactivado e o produto é secado mediante a mistura lenta e em vácuo total. Depois de se peneirar até à granulação pretendida, é possível adicionar aromas e colocar o granulado em pequenos sacos ou pressioná-los para a forma de comprimido.

Exemplo 4:

Foram comparados os processos segundo a EP - B - 0 076 340 (estado da técnica) e o processo de acordo com o invento. a) Processo segundo a EP - B - 0 076 340 (teste comparativo)

Num dispositivo de granulação em vácuo foram aquecidos ácido cítrico, ácido ascórbico e adoçantes até 50° C. Em seguida foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio e foi esvaziado até 10 mbar. Foram adicionados 21 ml de água e a reacção teve início. A pressão aumentou, em 30 segundos, até 1 bar, tendo o granulado ficado extremamente plástico e colado no misturado, levando quase a um bloqueio do mesmo.

Em seguida, o produto foi secado mediante vácuo até 20 mbar em 15 minutos. Depois de nova adição de 21 ml de água, foi iniciada novamente a reacção e a pressão aumentou, em 45 segundos, até 1 bar, tendo o granulado ficado extremamente plástico e formado grandes aglomerados em formato de esfera. Seguiu-se a adição de carbonato de sódio tendo sido a secagem demorada e, decorridos apenas 25 minutos, alcançados 17 mbar, b) Processo de acordo com o invento

No mesmo dispositivo de granulação em vácuo foram aquecidos ácido cítrico, ácido ascórbico e adoçantes até 50° C. Em seguida foi misturado o hidrogenocarbonato de sódio e adicionados 21 ml de água. Foi activado um vácuo oscilante, determinado entre um primeiro valor de vácuo de 500 mbar e um segundo valor de vácuo de 900 mbar. Foram executados três ciclos em 65 segundos. A massa começou a criar placas, ficou apenas ligeiramente plástica, sendo fácil ser misturada sem qualquer bloqueio ou formação de aglomerados. Seguiu- 11 se a adição do carbonato de sódio e a secagem na qual foram obtidos 15 mbar em 17 minutos.

Resultado: 0 processo de acordo com o invento é significativamente menos demorado, a granulação decorre de forma mais controlada e uniforme (é impedida uma sobrereacção). De acordo com o processo EP-B-0 076 340, é necessário uma etapa adicional com secagem, repetição da adição de líquidos e outra execução completa da reacção, para obter um produto equivalente ao produto do processo de acordo com o invento, ou seja, um produto estável. Devido à etapa adicional de uma segunda granulação com secagem, o processo de acordo com o estado da técnica é significativamente mais demorado, e é necessário executar uma segunda volta da reacção de granulação crítica, surgindo uma estrutura de granulado não uniforme devido à criação de aglomerados de grandes dimensões e em forma de esfera.

Exemplo 5: aumento parcial da pressão de dióxido de carbono

Este exemplo foi executado de acordo com o exemplo 4, porém com um aumento da pressão parcial do dióxido de carbono como se descreve em seguida.

Num dispositivo de granulação em vácuo, foram aquecidos ácido cítrico, ácido ascórbico, adoçantes e hidrogenocarbonato de sódio em vácuo oscilante e, mediante sucção do dióxido de carbono durante os ciclos até terem sido alcançados 50 0 C. Em cada ciclo foi efectuado um esvaziamento até 200 mbar, ao qual se seguiu um aumento de pressão até 800 mbar. Após a adição de 21 ml de água, foram executados mais dez ciclos mediante a introdução de dióxido de carbono. Após a adição de carbonato de sódio, o granulado foi secado mediante vácuo tendo sido executados mais 20 ciclos mediante a introdução de dióxido de carbono durante a secagem final. Este granulado apresentou, na verificação de estabilidade após uma semana, valores 30% superiores face à amostragem de controlo obtida segundo o exemplo 4b.

Lisboa, 18 de Dezembro de 2007. 12

Claims (21)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a obtenção de granulados efervescentes durante o qual, componentes reactivos, pelo menos um componente efervescente ácido e pelo menos um componente efervescente alcalino que liberte C02 e, eventualmente, um liquido de granulação são colocados num recipiente de esvaziamento, e são levados a reagir misturando em vácuo, sendo o recipiente que se encontra carregado com os componentes reactivos esvaziado até um primeiro valor de vácuo seguindo-se, após desenvolvimento de gases e aumento da pressão, até um segundo valor de vácuo resultantes da reacção, a secagem em vácuo do granulado efervescente resultante, caracterizado por a reacção ser executada num intervalo de vácuo de 200 a 900 mbar e o esvaziamento de recipiente para o primeiro valor de vácuo repetido após o desenvolvimento de gases, eventualmente várias vezes, e sendo a reacção que decorre em ciclos sem secagem intermédia interrompida através da secagem em vácuo do granulado efervescente resultante.
2. 2. Processo, segundo a reivindicação 1, caracterizado por se especificar um valor no intervalo de 200 a 700 mbar nomeadamente entre 300 a 600 mbar como primeiro valor de vácuo.
3. 3. Processo, segundo a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por um valor de 200 a 700 mbar, preferencialmente de 300 a 500 mbar ser especificado como diferença de pressões entre o primeiro e o segundo valor de vácuo, sendo o segundo valor de vácuo não superior a 900 mbar.
4. 4. Processo, segundo uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por o primeiro valor de vácuo e o segundo valor de vácuo variarem de ciclo para ciclo.
5. 5. Processo, segundo a reivindicação 3 ou 4, caracterizado por a diferença de pressões variar de ciclo para ciclo.
6. 6. Processo, segundo uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado por a granulação de reacção especificar um número máximo de ciclos ou duração máxima da reacção e de a reacção ser interrompida após alcançar um desses dois valores máximos.
7. 7. Processo, segundo a reivindicação 6, caracterizado por se especificar um número de ciclos de 2 a 100.
8. 8. Processo, segundo uma das reivindicações de 6 a 7, caracterizado por um ciclo ter a duração de 30 a 240 segundos. 1
9. 9. Processo, segundo uma das reivindicações de 6 a 7, caracterizado por ser especificada uma duração de reacção de 1 a 40 minutos, nomeadamente de 1 a 15 minutos para a granulação de reacção.
10. 10. Processo, segundo uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado por a granulação de reacção ser executada a uma temperatura de 20 a 80 0 C, preferencialmente 40 a 60° C.
11. 11. Processo, segundo uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado por o liquido de granulação ser adicionado a pelo menos um dos componentes efervescentes reactivos ou à mistura de componentes efervescentes reactivos e ser introduzido, nomeadamente aspirado, para o interior do recipiente antes ou durante a primeira etapa de esvaziamento.
12. 12. Processo, segundo uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado por pelo menos um dos componentes efervescentes reactivo estar presente como hidrato.
13. 13. Processo, segundo uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado por ácidos orgânicos comestíveis e/ou os sais destes serem utilizados como componentes efervescentes ácidos, e carbonatos e/ou bicarbonatos e/ou óxidos de magnésio serem utilizados como componentes efervescentes alcalinos.
14. 14. Processo, segundo uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado por grânulos efervescentes serem misturados com pelo menos uma substância farmacêutica activa e, opcionalmente, com excipientes, substâncias neutras, adoçantes e/ou aromas, após a etapa de secagem.
15. 15. Processo, segundo a reivindicação 14, caracterizado por os grânulos efervescentes serem misturados com pelo menos um componente do grupo consistente em analgésicos, agentes antipiréticos, anti-histamínicos, agentes anti-alérgicos, antibióticos, agentes anti-diabéticos, agentes oncolíticos, expectorantes, electrolíticos, laxantes, vitaminas, fitofarmacêuticos, agentes cardiovasculares, agentes antidiarreicos, diuréticos e agentes que estimulam a circulação.
16. 16. Processo, segundo uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado por ser introduzido dióxido de carbono durante os ciclos da reacção. 2
17. 17. Processo, segundo uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizado por, depois de a secagem estar concluída, o dióxido de carbono ser aspirado para dentro do recipiente para o tratamento dos grânulos efervescentes, preferencialmente mediante agitação.
18. 18. Processo para estabilizar partículas efervescentes que contêm humidade residual, caracterizado por as partículas efervescentes serem tratadas com dióxido de carbono durante a sua produção ou depois.
19. 19. Processo, segundo a reivindicação 18, caracterizado por o tratamento das partículas efervescentes ser efectuado numa atmosfera enriquecida com dióxido de carbono, num recipiente fechado e, preferencialmente, mediante agitação.
20. 20. Partículas efervescentes que podem ser obtidas através de um processo segundo uma das reivindicações de 16 a 19, caracterizado por estas estarem presentes sob a forma enriquecida com dióxido de carbono gasoso.
21. 21. Partículas efervescentes, segundo a reivindicação 20, caracterizado por estas conterem humidade residual de 0,01 1% partes peso, nomeadamente 0,1 a 0,8% partes peso, e de estarem presentes, preferencialmente como grânulos efervescentes ou pó efervescente. Lisboa, 18 de Dezembro de 2007. 3