CN105456264B - 双效缓泻的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种双效缓泻的药物组合物及其制备方法。该药物组合物由以下组分组成：匹可硫酸钠、无水柠檬酸镁、无水枸橼酸、碳酸氢钾以及矫味剂。其制备方法中采用溶液法流化床的方法混合用量小的匹可硫酸钠，有利于小剂量组分分布更均匀，混合时间较短，降低生产成本。本发明的药物组合物的有效成分无水柠檬酸镁溶出速度快、溶液澄清度好，有助于人体有效成分无水柠檬酸镁的药物用量准确性及胃肠道的渗透吸收，提高药效；且该药物组合物质量稳定性好，吸湿性小，有效地降低了储存以及运输过程中的受潮风险。
Description
技术领域
本发明涉及复方制剂领域，具体涉及一种双效缓泻的药物组合物及其制备方法。
背景技术
市售匹可硫酸钠-氧化镁-枸橼酸口服散剂/颗粒剂(通用名：SodiumPicosulfate-Magnesium Oxide-CitricAcid)，商品名：Prepopik，是一种复方泻药，是白色不规则颗粒，包装于箔袋中，包装规格为16.1g/袋*2袋/盒，主要功效成分为匹克硫酸钠10mg、氧化镁3.5g、无水柠檬酸12g。使用时把粉末溶于5盎司(约141ml)的冷水中，搅拌分散2-3min后口服，粉末溶于冷水中，放出大量气泡，并伴有放热现象(放热最高温度溶液达36-40℃)，搅拌2-3min后呈白色混悬液状态。主要作用机理为匹可硫酸钠被结肠细菌水解成活性代谢物：双(对羟基苯基)-吡啶基-2-甲烷，可直接作用于结肠黏膜刺激结肠蠕动，另外氧化镁与柠檬酸在水中相互作用形成柠檬酸镁，成为保留胃肠道内水分的等渗剂，作为渗透性泻药。
药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度，通常指药物制剂的体外稳定性。药物制剂的最基本的要求是安全、有效、稳定。药物制剂在生产、贮存、使用过程中，会因各种因素的影响发生分解变质，从而导致药物疗效降低或副作用增加，有些药物甚至产生有毒物质，也可能造成较大的经济损失。
枸橼酸(无水枸橼酸)和氧化镁在空气中不稳定，易吸收空气中的水分发生潮解，易吸收空气中的二氧化碳。大量的枸橼酸(无水枸橼酸)与泡腾崩解剂碳酸氢钾(KHCO3)长时间储存，易潮解并释放出二氧化碳气体，易发生包装发胀或破裂等情况。
固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。
氧化镁不溶于水，在稀酸中溶解缓慢，枸橼酸(无水枸橼酸)与氧化镁在水中反应缓慢，生成水合柠檬酸镁，水合柠檬酸镁在水中溶解度差，如C6H6MgO7·3H2O微溶于水，因此不利于人体吸收。
因此，市售匹可硫酸钠-氧化镁-枸橼酸口服散剂/颗粒剂存在如下缺点：
1)制剂稳定性不够好，长时间储存，易潮解变质，对包装材料及运输储存环境较高。
2)有效成分口服用量不准确，风险大。氧化镁与枸橼酸(无水枸橼酸)反应后的产物水合柠檬酸镁为最终作用成分，氧化镁与枸橼酸(无水枸橼酸)反应在服用前搅拌的2-3min进行，有可能出现反应不完全的情况，则导致柠檬酸镁口服用量不准确，风险较大。
2)有效成分水合柠檬酸镁的溶解差、溶出慢，不利于人体胃肠道吸收。市售产品溶解在5盎司冷水中搅拌2-3min后，液体处于白色混悬状态，不溶物白色粉末较多，澄清度差，溶出试验中，柠檬酸镁的溶出时间慢。
发明内容
基于此，有必要针对市售匹可硫酸钠-氧化镁-枸橼酸制剂存在的问题，提供一种双效缓泻的药物组合物，该药物组合物含无水柠檬酸镁，其稳定性以及药物溶出度均比上述市售制剂好。
具体技术方案如下：
一种双效缓泻的药物组合物，由以下重量百分比的组分组成：
在其中一些实施例中，所述药物组合物由以下重量百分比的组分组成：
在其中一些实施例中，所述药物组合物由以下重量百分比的组分组成：
在其中一些实施例中，所述矫味剂为甜味剂和/或香味剂。
在其中一些实施例中，所述甜味剂为糖精钠、乳糖、甜菊糖、纽甜或阿斯巴甜中的一种或多种；所述香味剂为甜橙香精、蔓越莓香精、柠檬香精或香草香精中的一种或多种。
本发明还提供了上述双效缓泻的药物组合物的制备方法。
具体技术方案如下：
一种上述双效缓泻的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：称量各组分，过筛，混合均匀即得所述双效缓泻的药物组合物。
一种上述双效缓泻的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
1)将匹可硫酸钠溶解于水中，得匹可硫酸钠溶液；
2)将碳酸氢钾过筛，用流化床上药法与步骤1)的匹可硫酸钠溶液混合均匀并干燥，得中间体1；
3)将无水枸橼酸与矫味剂过筛后按照等量递增法干法混合均匀，得中间体2；
4)将无水柠檬酸镁过筛，然后与中间体1、中间体2按照等量递增法干法混合均匀，包装即得所述双效缓泻的药物组合物。
在其中一些实施例中，步骤1)所述匹可硫酸钠与水的质量比为1:1-1:3。
在其中一些实施例中，步骤2)所述流化床上药法的干燥温度为35-60℃。
本发明的发明人经过长期的经验积累以及实验研究发现，无水柠檬酸镁易溶于水，水中溶解度为20g/100ml，溶解度大，从制剂中溶出速度快，有利于人体胃肠道的渗透吸收；且无水柠檬酸镁的稳定性良好，不易吸水，不易与空气中的二氧化碳发生化学反应，且不易结团，利于复方制剂混合的均匀性(含量均匀性)，有助于药物制剂的质量稳定。
发明人进一步通过大量的实验研究将无水柠檬酸镁与匹可硫酸钠以及其它辅料相结合制备得到本发明的双效缓泻的药物组合物，该药物组合物及其制备方法具有以下优点：
(1)本发明的药物组合物的有效成分无水柠檬酸镁易溶于水，溶液澄清度好，有效成分用量准确，提高用药安全性；且从组合物中溶出速度快，5min内溶出度超过85％，有助于人体有效成分无水柠檬酸镁的药物用量准确性及胃肠道的渗透吸收，提高药效。
(2)本发明的药物组合物具有很好的质量稳定性，吸湿性小，有效地降低了储存以及运输过程中的受潮风险；有效成分粒径差异小，含量均匀性好且长期放置其流动性、含量均匀性变化小；冲服时，易分散均匀，不易结块，口感好。
(3)本发明的药物组合物，其制备方法中采用溶液法流化床上药的方法混合用量小的匹可硫酸钠，有利于小剂量组分分布更均匀，混合时间较短，降低生产成本。
附图说明
图1为实施例5的药物组合物的制备方法流程图；
图2为实施例6中溶出度检查的溶出曲线图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明做进一步的阐述。
以下实施例中所述“等量递增法混合”为本领域技术人员熟知的混合方法，具体为：取量小的组分和等量的量大的组分，同时置于混合设备中混合均匀，再加入同混合物等量的量大的组分混合均匀，如此倍量增加直至加完全部量大的组分为止；所述“混合均匀”为使有效成分匹可硫酸钠和无水柠檬酸镁或其它原料的含量均匀。
实施例1
本实施例的一种双效缓泻的药物组合物，其原料处方如下：
| 试剂 | 处方用量 | 实施例1 |
| 匹可硫酸钠 | 10mg | 1.00g |
| 无水柠檬酸镁 | 12.50g | 1.25kg |
该药物组合物的制备方法如下：
按处方含量分别称量各原料、过80目和10目筛，取10目至80目中的颗粒，按等量递增法干法混合各原料至均匀，包装于箔袋中，调整包装称重为12.51g±5％。
实施例1的药物组合物，收率为99.95％。
对本实施例的药物组合物进行溶出度试验，试验条件为：桨板法/50转、溶出介质(水)中不添加表面活性剂，在溶出介质水中的溶解温度为37℃。溶出度实验结果显示5min柠檬酸镁的溶出量≥85％。
本实施例的药物组合物，柠檬酸镁溶出快，且溶液澄清度好，有效成分用量准确；但是口感差，含量均匀性较差(匹可硫酸钠与无水柠檬酸镁的含量均在90％-110％之间，按英国药典2013测定)，冲服时分散差，易结团。
实施例2
本实施例的一种双效缓泻的药物组合物，其原料处方如下：
| 试剂 | 处方用量 | 实施例2 |
| 匹可硫酸钠 | 10mg | 1.00g |
| 无水柠檬酸镁 | 12.50g | 1.25kg |
| 糖精钠 | 60mg | 6.00g |
该药物组合物的制备方法如下：
按处方含量分别称量各原料、过80目和10目筛，取10目至80目中的颗粒，按等量递增法干法混合各原料至均匀，包装于箔袋中，调整包装称重为12.57g±5％。
实施例2的药物组合物，收率为99.94％。
对本实施例的药物组合物进行溶出度试验，试验条件同实施例1。溶出度实验结果显示5min柠檬酸镁的溶出量≥85％。
本实施例的药物组合物在实施例1的处方基础上添加了糖精钠，口感较实施例1的好；溶出度实验显示柠檬酸镁溶出快，且溶液澄清度好，有效成分用量准确；但是仍然存在含量均匀性较差(匹可硫酸钠与无水柠檬酸镁的含量均在90％-110％之间，按英国药典2013测定)，冲服时分散差，易结团的缺点。
实施例3
本实施例的一种双效缓泻的药物组合物，其原料处方如下：
| 试剂 | 处方用量 | 实施例3 |
| 匹可硫酸钠 | 10mg | 1.00g |
| 无水柠檬酸镁 | 12.50g | 1.25kg |
| 糖精钠 | 60mg | 6.00g |
| 甜橙香精 | 60mg | 6.00g |
该药物组合物的制备方法如下：
按处方含量分别称量各原料、过80目和10目筛，取10目至80目中的颗粒，按等量递增法干法混合各原料至均匀，包装于箔袋中，调整包装称重为12.63g±5％。
实施例3的药物组合物，收率为99.96％。
对本实施例的药物组合物进行溶出度试验，试验条件同实施例1。溶出度实验结果显示5min柠檬酸镁的溶出量≥85％。
本实施例在实施例2的处方基础上进一步增加了调味剂甜橙香精，所得的药物组合物口感较实施例2的更好，溶出度实验显示柠檬酸镁溶出快，且溶液澄清度好，有效成分用量准确；但是仍然存在含量均匀性较差(匹可硫酸钠与无水柠檬酸镁的含量均在90％-110％之间，按英国药典2013测定)，冲服时分散差，易结团的缺点。
实施例4
本实施例的一种双效缓泻的药物组合物，其原料处方如下：
| 试剂 | 处方用量 | 实施例4 |
| 匹可硫酸钠 | 10mg | 1.00g |
| 无水柠檬酸镁 | 12.50g | 1.25kg |
| 糖精钠 | 60mg | 6.00g |
| 甜橙香精 | 60mg | 6.00g |
| 无水枸橼酸 | 1.33g | 133.00g |
| 碳酸氢钾 | 500mg | 50.00g |
该药物组合物的制备方法如下：
按处方含量分别称量各原料、过80目和10目筛，取10目至80目中的颗粒，按等量递增法干法混合各原料至均匀，包装于箔袋中，调整包装称重为14.46g±5％。
实施例4的药物组合物，收率为99.96％。
对本实施例的药物组合物进行溶出度试验，试验条件同实施例1。溶出度实验结果显示5min柠檬酸镁的溶出量≥85％。
本实施例在实施例3的处方基础上增加了泡腾崩解剂无水枸橼酸和碳酸氢钾。本实施例所得的药物组合物口感好；溶出度实验显示柠檬酸镁溶出快，且溶液澄清度好，有效成分用量准确；冲服时易分散均匀；但是仍然存在含量均匀性较差(匹可硫酸钠与无水柠檬酸镁的含量均在90％-110％之间，按英国药典2013测定)的缺点。
实施例5
本实施例的双效缓泻的药物组合物，其原料处方如下：
| 试剂 | 实施例5a | 实施例5b | 实施例5c | 实施例5d |
| 匹可硫酸钠 | 9mg | 10mg | 11mg | 102.00g |
| 无水柠檬酸镁 | 11.25g | 12.50g | 13.75g | 125.00kg |
| 糖精钠 | 54mg | 60mg | 66mg | 600.00g |
| 甜橙香精 | 54mg | 60mg | 66mg | 600.00g |
| 无水枸橼酸 | 1.20g | 1.33g | 1.46g | 13.30kg |
| 碳酸氢钾 | 450mg | 500mg | 550mg | 5.10kg |
本实施例的药物组合物的制备方法如下：
1)按处方含量分别称量各原料组分；
2)将匹可硫酸钠溶解于质量比为1:1-1:3的水中，搅拌使溶解完全，溶液呈澄清透明状，无不容物或沉淀物，得到匹可硫酸钠溶液，待用；
3)将碳酸氢钾过80目和10目筛，取10目至80目中的颗粒，用流化床上药法与步骤2)的匹可硫酸钠溶液混合均匀并干燥，得中间体1，其中，流化床喷雾干燥的温度控制在35-60℃；
4)无水枸橼酸、糖精钠、甜橙香精分别过80目和10目筛，取10目至80目中的颗粒，按照等量递增法干法混合均匀，得中间体2；
5)将无水柠檬酸镁过80目和10目筛，取10目至80目中的颗粒，待用；
6)将中间体1、中间体2与过筛后的无水柠檬酸镁按照等量递增法干法混合均匀，得待包装产品；
7)将待包装产品包装于箔袋中，调整包装称重为14.46g±5％。
实施例5d的药物组合物，收率为99.92％。
本实施例的药物组合物的制备方法进行了改进，所得的药物组合物，溶出度实验显示柠檬酸镁溶出快，且溶液澄清度好，有效成分用量准确；口感好；冲服时，易分散均匀；药物组合物各组分粒径差异小，粒度测定结果显示不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不超过15％(按中国药典2015版第四部通则0982第二法双筛分法测定)；含量均匀性好，含量测定结果显示匹可硫酸钠含量在95％-105％范围内，无水柠檬酸镁含量在95％-105％范围内(按英国药典2013测定)；稳定性实验显示其稳定性好，中间体或待包装产品随放置时间增长流动性、含量均匀性变化小；易潮解的无水枸橼酸用量少，有效地降低了储存以及运输过程中的受潮风险；溶液法流化床混合用量小的匹可硫酸钠，收率无明显变化，有利于小剂量组分分布更均匀，混合时间较短，降低生产成本。
对比例1
该对比例的药物组合物，其处方组成与市售的匹可硫酸钠-氧化镁-枸橼酸口服散剂/颗粒剂(商品名：Prepopik)相同，具体如下：
| 试剂 | 对比例1a | 对比例1b |
| 匹可硫酸钠 | 10mg | 102.00g |
| 氧化镁 | 3.50g | 35.00kg |
| 糖精钠 | 60mg | 600.00g |
| 甜橙香精 | 60mg | 600.00g |
| 无水枸橼酸 | 12.00g | 120.00kg |
| 碳酸氢钾 | 500mg | 5.10kg |
本对比例的药物组合物的制备方法如下：
1)按处方含量分别称量各原料组分；
2)将匹可硫酸钠溶解于质量比为1:1-1:3水中，溶解完全，得到匹可硫酸钠溶液，待用；
3)将碳酸氢钾用流化床上药法与匹可硫酸钠溶液混合均匀并干燥，得中间体1，其中干燥温度为30-100℃；
4)将无水枸橼酸与氧化镁等量递增法干法混合均匀，得中间体2；
5)将中间体1、中间体2、糖精钠以及甜橙香精按照等量递增法干法混合均匀，得待包装产品；
6)将待包装产品包装于箔袋中，调整包装称重为16.1g±5％。
对比例1b的药物组合物，收率为99.93％。
本对比例的药物组合物，各组分粒径差异大，粒度测定结果显示不能通过一号筛与能通过五号筛的总和超过15％(按中国药典2015版第四部通则0982第二法双筛分法测定)；含量均匀性较差，含量测定结果显示匹可硫酸钠含量在90％-110％之间，无水枸橼酸含量在90％-110％之间，氧化镁含量在90％-110％之间(按英国药典2013测定)；稳定性差，中间体或待包装产品随放置时间增长其流动性、含量均匀性下降；冲服时，枸橼酸与氧化镁反应慢，有效成分柠檬酸镁溶解慢，溶液澄清度差；有效成分枸橼酸、氧化镁在水中反应生成柠檬酸镁，作用成分柠檬酸镁用量不准确；储存运输期易受潮，包装技术要求高。
实施例6分析检查
1、溶出度检查：
溶出度试验条件：桨板法/50转、溶出介质(水)中不添加表面活性剂，在溶出介质水中的溶解温度为37℃，溶出曲线如图2所示。
溶出曲线是有效成分(匹可硫酸钠、柠檬酸镁)随时间(min)变化的溶出含量(％)。
样品①：实施例5d制得的药物组合物(匹克硫酸钠-柠檬酸镁复方颗粒，规格：14.46g，含匹可硫酸钠10mg，无水柠檬酸镁12.5g)。
样品②：对比例1b制得的药物组合物(匹克硫酸钠-枸橼酸-氧化镁复方颗粒，规格：16.1g，含匹可硫酸钠10mg，无水柠檬酸12g，氧化镁3.5g)。
溶出度结果显示，5min内，样品①和样品②的匹克硫酸钠的溶出度基本一样；但是样品①的柠檬酸镁溶出度在85％以上，而样品②的柠檬酸镁溶出度小于60％；也就是本发明的匹可硫酸钠-柠檬酸镁的药物组合物，其柠檬酸镁的溶出速度优于市售的匹可硫酸钠-无水枸橼酸-氧化镁的药物组合物的溶出度，从而推测本发明的双效缓泻的药物组合物在人体内的吸收将更好，对结肠的清洁效果将更明显。
2、强制条件的稳定性试验(高湿实验)：
在湿度为90％±5％的高湿条件下放置0天、5天、10天，取样检查制剂的性状、有关物质、含量以及温度增重以考察药物组合物的稳定性，结果如下表所示。
样品①：实施例5d制得的药物组合物(匹克硫酸钠-柠檬酸镁复方颗粒，规格：14.46g，含匹可硫酸钠10mg，无水柠檬酸镁12.5g)。
样品②：对比例1b制得的药物组合物(匹克硫酸钠-枸橼酸-氧化镁复方颗粒，规格：16.1g，含匹可硫酸钠10mg，无水柠檬酸12g，氧化镁3.5g)。
高湿实验结果显示：样品①的性状在高湿实验中10天后发生改变，样品②的性状在高湿实验中5天即发生改变；样品①的含量和有关物质的变化小于样品②的变化；样品①的湿度增重小于样品②；也就是本发明的药物组合物(匹可硫酸钠-柠檬酸镁)耐湿度的能力优于市售制剂(匹可硫酸钠-无水枸橼酸-氧化镁)，本发明的双效缓泻的药物组合物(匹可硫酸钠-柠檬酸镁)的稳定性优于市售制剂(匹可硫酸钠-无水枸橼酸-氧化镁)。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种双效缓泻的药物组合物，其特征在于，由以下重量百分比的组分组成：
2.根据权利要求1所述的双效缓泻的药物组合物，其特征在于，由以下重量百分比的组分组成：
3.根据权利要求2所述的双效缓泻的药物组合物，其特征在于，由以下重量百分比的组分组成：
4.根据权利要求1-3任一项所述的双效缓泻的药物组合物，其特征在于，所述矫味剂为甜味剂和/或香味剂。
5.根据权利要求4所述的双效缓泻的药物组合物，其特征在于，所述甜味剂为糖精钠、乳糖、甜菊糖、纽甜或阿斯巴甜中的一种或多种；所述香味剂为甜橙香精、蔓越莓香精、柠檬香精或香草香精中的一种或多种。
6.一种权利要求1-5任一项所述的双效缓泻的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：称量各组分，过筛，混合均匀即得所述双效缓泻的药物组合物。
7.一种权利要求1-5任一项所述的双效缓泻的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将匹可硫酸钠溶解于水中，得匹可硫酸钠溶液；
2)将碳酸氢钾过筛，用流化床上药法与步骤1)的匹可硫酸钠溶液混合均匀并干燥，得中间体1；
3)将无水枸橼酸与矫味剂过筛后按照等量递增法干法混合均匀，得中间体2；
4)将无水柠檬酸镁过筛，然后与中间体1、中间体2按照等量递增法干法混合均匀，包装即得所述双效缓泻的药物组合物。
8.根据权利要求7所述的双效缓泻的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤1所述匹可硫酸钠与水的质量比为1:1-1:3。
9.根据权利要求7或8所述的双效缓泻的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤2)所述流化床上药法的干燥温度为35-60℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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Application publication date: 20160406 Assignee: Chengdu Ruier Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Assignor: LAKERSPHARMA Co.,Ltd. Contract record no.: X2023980046791 Denomination of invention: A dual effect laxative drug composition and its preparation method Granted publication date: 20180710 License type: Common License Record date: 20231110 |