DE2806707A1 - Nichtklebende zusammensetzungen aus quaternaeren ionenpolymeren und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Nichtklebende zusammensetzungen aus quaternaeren ionenpolymeren und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
DR.-ING. WALTBB ABITZ DK. DIETEB F. MOBF
DIPL.-PHYS. M. GBITSCHNEBKB
Patentanwälte
Münüien,
16. Februar 1978
Postanschritt / Postal Address Postfach 8ΘΟ1Ο9. 8O0O München
FienzenauerstraQe
Telefon 98 322a Telegramme: Chemindti9 München Telex: CO) 523992
15 970
MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey O7O65, V. St. A.
Nichtklebende Zusammensetzungen aus quaternären Ionenpolymeren und Verfahren zu ihrer Herstellung
Β09834/071Π
?8Dfi707 15 970 " k'
Die Erfindung betrifft eine neue, nichtklebende, freifließende,
phannakologisch annehmbare Zusammensetzung, die quaternäre
Ionenpolymere als wirksame Gallensaure-Ssquestrationsmittel,
wie Poly-[{uathyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio3-trimethylen-dichlorid],
adsorbiert an einem pulverförmigen, festen Aggregat nit einem großen Oberflachen-zu-Kassen-Verhältnis,
wie abgerauchtes Siliciumdioxid, enthält. Sie betrifft ebenfalls ein neues Verfahren zur Herstellung solcher Adsorbatzusammenoetzungen,
bei dem eine im wesentlichen einheitliche Suspension aus feinverteiltem, festem Aggregat in einer
wäßrigen Lösung aus Poly-[£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminioj-trimethylen-dichlorid]
gebildet wird, das Wasser aus der Suspension durch Verdampfen entfernt und das so gebildete
Adsorbat getrocknet wird.
Bestimmte, neue lonenpolymere und insbesondere Poly-[£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminioJ--trimethylen-dichlorid]
sind als Gallensäure-Sequestrationsmittel hoch wirksam. PoIy-[■^methyl-(3-trimethylammoniopropyl)
-iminioj- -trimethylendichlorid] ist jedoch extrem hygroskopisch, zerfließt schnell,
wenn es der Luft ausgesetzt wird, selbst bei relativ niedrigen Feuchtigkeiten, und bildet zuerst ein klebriges, nichthandhabbares Produkt und schließlich eine Lösung des Polymeren.
Diese hygroskopischen Eigenschaften haben bei der Zubereitung von Poly-[-{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminiq}-trimethylen-dichlorid]
ein großes Problem dargestellt, und selbst wenn solche Zubereitungen unter wasserfreien Bedingungen
erfolgen, z.B. durch Einkapselung oder Tablettenbildung, absorbieren die entstehenden Tabletten und Kapseln schnell
bei normalen Atmosphärenbedingungen Wasser (die Überzüge solcher Kapseln sind gegenüber Wasser permeabel), und es werden
nichtzufriedensteile, klebrige, backende Produkte erzeugt.
Zusammensetzungen, die im wesentlichen einheitliche, pulverförmige
Gemische aus Poly-[-£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-
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iminioj-trimethylen-dichlorid] mit verschiedenen, pharmakolo»
gisch annehmbar en, festen Trägern enthalten, wie gepulvertes
Siliciumdioxidj Stärke, Talk, Cellulose und Kaolin, sind»
wenn sie durch gutes trockenes Vermischen der Komponenten (wie in einer Kugelmühle) unter im wesentlichen wasserfreien
Bedingungen hergestellt werden, in ihren Eigenschaften klebrig
und werden im allgemeinen nach relativ .. kurzer Lufteinwirkung bei 25/61 £er relativer Feuchtigkeit klebrig und backen
zusammen.
Es wurde nun gefunden, daß im wesentlichen nicht-klebende-,
pulverf örmige Poly- [{_methyl- (3-trimethylammoniopropyl) iminiq}
-tr j-methylen-dichlorid ]-Adsqrbatzusammensetzungen
bzw. -Zubereitungen, die freifließend und .nicht zusammenbackend bzw. nichtklebend selbst nach verlängertem Kontakt
mit feuchter Luft von 76% relativer Feuchtigkeit verbleiben,,
hergestellt werden können, indem man eine im wesentlichen einheitliche Suspension aus feinverteiltem, festem Aggregat,
bevorzugt abgerauchtem Siliciumdioxid in Mikrongröße,in
einer wäßrigen Lösung aus Poly~[£methyl~(3-trimethylammonio=
propyl)-iminioj-trimethylen-dichlorid] herstellt, das Wasser aus der Suspension entfernt und die so gebildete Adsorbatzusammensetzung
trocknet.
Abgerauchtes Siliciumdioxid wird hergestellt, indem man SiIiciumtetrachlorid
in einer Flamme aus Wasserstoff und Sauerstoff unter Bildung primärer, sphärischer Teilchen brennt, die,
während sie noch semi-geschmolzen sind,zu Klumpen solcher
Teilchen schmelzen,, die als Aggregate bezeichnet werden, wobei sich diese Aggregate während des weiteren Abkühlens und Sammelns
physikalisch unter Bildung von Agglomeraten verwirren=
Die letzteren können sich bei der Dispersion in einer wäßrigen Lösung unter erneuter Bildung von Aggregaten wieder entwirren«
So hergestelltes abgerauchtes Siliciumdioxid wird in Form eines laichten, flockenartigen, reinen weißen, nichttoxischen, phar-
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makologisch annehmbaren Pulvers, das von der US-Gesundheitsbehörde
(FDA) für die Verwendung als direkter Nahrungsmittelzusatzstoff zugelassen ist, unter dem Warenzeichen BCab-O-Sil
von Cabot Corporation, 125 High Street, Boston, Massachusetts, verkauft. Ein ähnliches, nichttoxisches, von der US-Gesundheitsbehörde
(FDA) zugelassenes, mikronisiertes, synthetisches Siliciumdioxid wird unter dem Warenzeichen SYLOID silica
aerogel von W.R.Grace and Co., Davison Chemical Division, Charles and Baltimore Streets, Baltimore, Maryland, verkauft.
Es ist im allgemeinen bevorzugt, etwa gleiche Gewichte, auf Trockenbasis, von abgerauchtem Siliciumdioxid und Poly-[£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-irninio}-trimethylen-dichlorid]
zu verwenden, obwohl im wesentlichen nichtklebende Adsorbatzusammensetzungen
erzeugt werden, wenn man ein Gewichtsverhältnis von etwa 40 Teilen abgerauchtes Siliciumdioxid zu 60 Teilen
Polymer verwendet. Abgerauchtes Siliciumdioxid-Polymer-Adsorbate, die bis zu 75% abgerauchtes Siliciumdioxid enthalten,
sind ähnlich nichtklebend und als Gallensäuresequestrationsmittel
wirksam. Sie werden jedoch im allgemeinen wegen ihres erhöhten Anteils an abgerauchtem Siliciumdioxidmaterial
nicht verwendet.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Adsorbatzusammensetzungen
wird im allgemeinen durchgeführt, indem man zuerst eine im wesentlichen einheitliche Suspension aus abgerauchtem Siliciumdioxid
in etwa dem 10-bis 50fachen seines Gewichts Wasser
bildet und langsam zu dieser Suspension unter schnellem Rühren eine verdünnte (bevorzugt etwa 5/oige), wäßrige Lösung aus
Poly-[£methyl-(3-trimethylammoniopropyl) -iminioj -trimethylendichlorid]
zugibt. Die Rate der Zugabe wird im allgemeinen so eingestellt, daß die Zugabe in etwa 5 bis 15 Minuten beendigt
ist, und die entstehende, milchige Suspension wird heftig während einer kurzen Zeit, z. B. etwa 5 bis 15 Minuten, gerührt.
Die Suspension wird dann bei vermindertem Druck zur
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Trockene unter Rühren und Halten der Temperatur im Bereich von etwa 25 bis 400C eingedampft<>
Die Temperatur sollte während dieser Verdampfungsstufe 500C nicht überschreiten, da
eine gewisse Verfärbung des Polymeren über dieser Temperatur auftreten kann. Die zurückbleibende, pulverförmige Siliciumdioxid-Polymer-Adsorbatzusammensetzung
wird dann im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 25 bis 40°C getrocknet*
Es ist ein bevorzugtes Merkmal der vorliegenden Erfindung, daß
es nicht erforderlich ist, isolierte, feste Polymere für die Herstellung der verdünnten, wäßrigen Lösung aus Poly-[£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}
-trimethylen-dichlorid],
das bei dem obigen Verfahren zur Herstellung der abgerauchtes Siliciumdioxid-Polymer-Adsorbatzusammensetzung verwendet wird,
einzusetzen. Stattdessen kann die wäßrige Polymerisationsreaktionslösung selbst bei diesem Verfahren verwendet werden,
dadurch wird die Isolde rung, das Trocknen und die Lagerung des stark hygroskopischen Poly-[£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio^-trimethyl-dichlorids]
vermieden. Dieses bevorzugte Verfahren ermöglicht die direkte Herstellung aus
wäßriger Polymerisationsreaktionslösung der gewünschten PoIy-[■£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)
-iminio^ -trimethylendichlorid]-abgerauchtes
Siliciumdioxid-Adsorbatzusammensetzung in nichtklebender Form, die für die pharmazeutische Zubereitung
bzw. Verwendung geeignet ist.
Diese Poly-[£methyl-(3-"trimethylammoniopropyl)-iminiq}—trimethylen-dichlorid]-abgerauchtes
Siliciumdioxid-Adsorbatzusammensetzungen zeichnen sich dadurch aus, daß das Polymer,
wie durch mikroskopische Prüfung gezeigt wird, einen dünnen Film auf der Oberfläche des abgerauchten Siliciumdioxids bildet,
im Gegensatz zu Zusammensetzungen, die durch trockenes Vermischen der Komponenten erzeugt werden, worin die PoIy-[
{methyl- (3-trimethylammoniopropyl) -iminio}· -trimethylen~dichlorid]-Komponentes
obgleich sie innigst mit dem abgerauch-
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ten Siliciumdioxid assoziiert ist, in Form diskreter Körnchen vorhanden ist. Wie man aus den beobachteten Strukturen und
der notwendigerweise größeren Oberfläche, die von dem Polymerfilm in den abgerauchtes Siliciumdioxid-Polymer-Adsorbatzusammensetzungen
eingenommen wird, erwarten könnte, ist die Hygroskopizität
der Adsorbatzusammensetzungen wesentlich größer als
die einer Zusammensetzung, die durch trockenes Vermischen der Komponenten hergestellt wird, wo das Polymer in Form diskreter
Körnchen vorliegt. Es ist in der Tat überraschend, daß trotz dieser größeren Hygroskopizität die erfindungsgemäßen abgerauchtes
Siliciumdioxid-Poly- [.Qnethyl- (3-trimethylammoniopropyl) iminioj
-trimethylen-di chlorid]~Adsorbatzusammensetzungen vollständig
nichtklebend, nichtbackend und freifließend bleiben, selbst nach mehrtägiger Einwirkung feuchter Luft mit einer relativen
Feuchtigkeit von 76%, wohingegen die Zusammensetzungen,
die durch trockenes Vermischen der gleichen Komponenten erzeugt werden, schon nach wenigen Stunden kleben und zusammenbacken,
wenn sie feuchter Luft mit einer relativen Feuchtigkeit von 35% ausgesetzt sind.
Eine wirksame Erniedrigung der Cholesterinblutgehalte wird durch orale Verabreichung bemerkenswert kleiner Dosiseinheiten
der erfindungsgemäßen Poly-^methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichloridj-abgerauchtes
Siliciumdioxid- Adsorbatzusammensetzungen ermöglicht. Dadurch wird eine Flexibilität der Zubereitungen möglich, wie sie früher
nicht verfügbar war. Diese PoIy-[■£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminioj
-trimethylen-dichlorid]-abgerauchtes Siliciumdioxid-Zusammensetzungen
sind leichte, flockenartige, pulverförmige
Pulver und werden geeigneterweise als solche verwendet oder mit geeigneten Mengen bekannter pharmazeutisch annehmbarer
Bindemittel und/oder zusätzlicher, fester Trägermittel, wie Stärke, Gelatine, Zucker, wie Glucose und Lactose,
Methy!cellulose, natürlich und synthetisch, Talk, synthetische
Gummis u.a., vermischt. Die Zusammensetzungen werden be-
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vorzugt zu Dosiseinheitsformen, wie Tabletten oder gefüllte
Gelatinekapseln, verarbeitet oder gegebenenfalls können vorbestimmte Dosen in einer Folie oder einem Papierumschlag eingeschlossen
werden., die bzw, der leicht geöffnet werden kann und zu genießbaren Flüssigkeiten, wie Obstsäften oder anderen
Getränken^ zugegeben werden» Die Einheitsdosis kann ebenfalls zur Ergänzung Vitamine und Mineralien enthalten« Die Einheitsdosiszusammensetzung
kann 10 bis 99 Gew.% Poly=[£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminioj·-trimethylen-dichlorid]-abgerauchtes
Siliciumdioxid-Adsorbatzusammensetzung und als Rest Trägerstoffe, Geschmacks- bzw» Aromamittel, Verdünnungsmittel,
Fließmittel u.a. enthalten. In solcher Einheitsdosis kann das aktive Polymer 100 mg bis zu 10 g in Pulverpackungen ausmachen.
Für die leichtere Verabreichung ist es bevorzugt, Tabletten oder Kapseln zu verwenden, die 300 bis 600 mg Adsorbatzusammen-Setzungen
enthalten, die gleiche Mengen an abgerauchtem Siliciumdioxid und PoIy-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminioj■
trimethylen-dichlorid] enthalten. Solche Einheitsdosiszusammensetzungen
ergeben somit etwa 150 bis 300 mg Gal^ensäure-Sequestrationspolymer,
Poly-[{methyl- (3-trimethylammNu.opropyl)■
iminioj-trimethylen-dichlorid]. Eine Kapsel oder Table Xe, die
600 mg der adsorbierenden Zusammensetzung enthält und die viermal am Tag genommen wird, ergibt somit eine tägliche Dosis
von 1,2 g Poly-[£methyl=(3=trimethylammoniopropyl)-iminiQ}-'=
trimethylen-dichlorid]. Mehrfache Dosen, z„BcZwei oder drei
Tabletten oder Kapseln, können gegebenenfalls zu jedem Zeitpunkt eingenommen werden. Bei Tabletten kann gegebenenfalls
ein Kunststoffilm zum Abdichten der Tabletten gegenüber Feuchtigkeit
und zur Maskierung des Geschmacks von Poly=[£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminioj
«trimethylen-dichlorid] in an sich bekannter Weise aufgebracht werden. Ein enterischer
Überzug^ wie aus Fetten, Fettsäuren, Wachsen und ihren Gemischen.,
Schellack, mit Ammoniak behandeltem Schellack und
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Cellulosesäurephthalaten, kann ebenfalls nach an sich bekannten
und bewährten Verfahren aufgebracht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein Gemisch aus etwa 40 g abgerauchtem Siliciumdioxid und 1100 ml Wasser wird heftig gerührt, bis eine dünne, klumpenfreie,
im wesentlichen einheitliche Suspension erhalten wird. Diese Suspension wird gerührt, während langsam eine Lösung
aus 40 g wasserfreiem Poly-[-£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminioj-trimethylen-dichlorid]
in 300 ml Wasser zugegeben wird. Die entstehende Suspension wird bei vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft, und das restliche Adsorbat wird im Vakuum während einer Zeit von etwa 15 h getrocknet und vermählen; man
erhält etwa 85 g eines weißen, flockenartigen, freifließenden, nichtklebenden Pulvers, das etwa 5% adsorbierte Feuchtigkeit
enthält. Bei dreitägiger Einwirkung von feuchter Luft mit einer relativen Feuchtigkeit von 7&% verbleibt dieses Adsorbat
freifließend und backt nicht zusammen.
Ein Gemisch aus 122,61 mg abgerauchtem Siliciumdioxid wird unter Verwendung einer Hochgeschwindigkeitsrührvorrichtung in
5 ml Wasser suspendiert. Eine Lösung, die 121,1 mg wasserfreies Poly- [£methyl- (3-trimethylammoniopropyl) -iminiq^- trimethylendichlorid]
in 3 ml Wasser enthält, wird langsam zugegeben, während man weiterrührt. Die entstehende, milchige Suspension
wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, und das restliche Adsorbat wird weiter im Vakuum getrocknet; man erhält eine
abgerauchtes Siliciumdioxid-Poly- [£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)
-iminioj-trimethylen-dichlorid ^Zusammensetzung in Form
eines flockigen, weißen, freifließenden, nichtbackenden, pulverförmigen
Adsorbats, das beim Aussetzen der Laboratmo-
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Sphäre (relative Feuchtigkeit etwa 35%) während einer Zeit
von 15 h seine freifließenden und nichtzusammenbackenden Eigenschaften
vollständig beibehält.
Ein Gemisch aus 1,34 g abgerauchtem Siliciumdioxid wird unter
Verwendung einer Hochgeschwindigkeitsrührvorrichtung in 60 inl
Wasser suspendiert. Eine Lösung, die 1S34 g wasserfreies PoIy-[£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)
~iminioj -trimethylendichlorid]
in 30 ml Wasser enthält, wird langsam unter weiterem
Rühren zugegeben. Die entstehende, milchige Suspenion
wird etwa eine halbe Stunde heftig gerührt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das restliche Adsorbat wird weiter
im Vakuum getrocknet; man erhält etwa 2,5 g abgerauchtes SiIiciumdioxid-Poly-[-{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)
-iminiq} ■=■
trimethylen-dichlorid^Zusammensetzung in Form eines flockigen, weißen, freifließenden, nichtbackenden, pulverförmigen
Adsorbats. Dieses Material verbleibt nach längerer Einwirkung von Luft mit 76?6iger relativer Feuchtigkeit freifließend und
klebt nicht zusammen.
Das Poly-[£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminioJ-trimethylen-dichlorid],
das als Gallensäure-Sequestrationspolymerkomponente der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen
Adsorbatzusammensetzungen verwendet wird, wie auch andere quaternäre Ionenpolymer und pharmakologisch annehmbare Salze,
die ebenfalls als Polymerkomponente in solchen Adsorbatzusammensetzungen verwendet werden können, können nach verschiedenen
Verfahren hergestellt werden, wie in der DT-PS . „ * „
(P 26 17 524.6 entsprechend der US-SercNr» 570 91O9 eingereicht
am 23β April 1975) und der DT-PS . o„o
(p 24 27 938.7 entsprechend der US~Ser„Nr,, 462 2639 eingereicht
am 19« April 1974) beschrieben»
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15 970 · //^.
Die chemische Struktur der Polymerkomponenten, die bei der vorliegenden Erfindung als "quaternäre lonenpolymere" bezeichnet
werden und in denen das Anion und die Endgruppierungen variieren können, entsprechend dem verwendeten Syntheseverfahren,
kann durch die folgende Formel
CH.
N CH2CH2CH2
CH2CH2CH2N (CH3)3
CH.
-N+-W
(2n+2+V) ir-Y-
CH9CH9CH7N+
H2CH2CH2N (CH3)3
dargestellt werden, in der
η die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten in dem Polymer bedeutet,
Y ein mono- oder polyvalentes, pharmakologisch annehmbares
Anion bedeutet,
a die anionische Ladung an Y bedeutet, m den reziproken Wert von a bedeutet,
¥ Propyl, Hydroxypropyl, Allyl oder ein Alkoxypropyl, wie Äthoxypropyl oder Methoxypropyl bedeutet oder ¥
für Halogenpropyl (wie Chlorpropyl, Brompropyl oder Jodpropyl) steht, das bevorzugt durch Umsetzung mit Ammoniak
in eine primäre Ammoniopropylgruppe oder durch Umsetzung mit einem Amin in eine sekundäre, tertiäre oder quaternäre Ammoniopropylgruppe
überführt wird, z.B. eine Alkylammoniopropylgruppe, wie Methylammoniopropyl, oder eine Dialkylammoniopropylgruppes
wie Dimethylammoniopropyl, oder eine Trialkylammoniopropylgruppe,
wie Trimethylammoniopropyl,
Z Allyl, N-Trimethylammoniopropyl-N-methyl-3-aminopropyl
oder N-Trimethylammoniompropyl-N,N-dimethyl-;5-ammoniopropyl
bedeutet oder Z . für Halogenpropyl (wie Chlorpropyl, Brompropyl oder Jodpropyl) steht, das bevorzugt
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durch Umsetzung mit Ammoniak in eine primäre Amraoniopropylgruppe
oder durch Umsetzung mit einem Amin in eine sekundäre,
tertiäre oder quaternäre Ammoniopropylgruppe überführt wird9
z.B. eine Alkylammoniopropy!gruppe, wie Methylammoniopropyl,
eine Dialkylanmoniopropylgruppe, wie Dimethylammoniopropyl,
oder eine Trialkylammoniopropylgruppej, wie Trimethylammoniopropyl,
und
V die Anzahl der positiv geladenen Stickstoffatome (N+) in den ¥- und Z-Gruppen bedeutet=
Ende der Beschreibung»
- 10
S0S834/071
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung einer nichtklebenden,
freifließenden, pharmakologisch annehmbaren Gallensäure-Sequestrationsmittelzusasiinensetzung,
die ein hygroskopisches quatsrnäres Ionenpolymer enthält, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine im wesentlichen einheitliche Suspension aus feinverteiltem, wasserunlöslichem, festem Aggregat, das ein
großes Oberfläche-zu-Masse-Verhältnis besitzt, in einer
wäßrigen Lösung des quaternären Ionenpolymeren bildet, das
Wasser aus der entstehenden Suspension durch Verdampfen entfernt und das so gebildete Adsorbat trocknet.
2. Verfahren zur Herstellung einer das hygroskopische Poly-[{^methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylendichlorid]
enthaltenden, pharmakologisch annehmbaren Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung nach längerer Einwirkung
feuchter Luft nicht-klebend und freifließend ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine im wesentlichen einheitliche
Suspension aus abgerauchtem Siliciumdioxid in einer wäßrigen Lösung aus PoIy-[£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)
-iminio}-trimethylen-dichlorid] bildet, das Wasser aus dieser Suspension durch Verdampfen entfernt und das
so gebildete Adsorbat trocknet.
3. Verfahren zur Herstellung einer nichtklebenden, freifließenden, pharmakologisch annehmbaren Gallensäure-Sequestrationsmitteladsorbatzusammensetzung,
die etwa gleiche Gewichte an Poly-[£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminiqf-trimethylen-dichlorid]
und abgerauchtem Siliciumdi-
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oxid enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man eine im
wesentlichen einheitliche Suspension aus abgerauchtem Siliciumdioxid in etwa dem 10- bis 50fachen seines Gewichts
an Wasser bildet, langsam zu dieser Suspension unter schnellem Rühren eine verdünnte, wäßrige Lösung
aus Poly-[£methyl-(3-trimethylaamoniopropyl)-iminiq}-trimethylen-dichlorid]
zugibt und das Wasser aus der entstehenden Suspension bei vermindertem Druck verdampft,
während man rührt und die Temperatur des Gemisches bei etwa 25 bis 400C hält.
4. Verfahren zur Herstellung einer nichtklebenden, freifließenden, pharmakologisch annehmbaren Gallensäure-Sequestrationsmitteladsorbatzuaammensetzung,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine im wesentlichen einheitliche Suspension aus 1 Gew»Teil abgerauchtem Siliciumdioxid
in etwa 25 Gew.Teilen Wasser bildet, langsam zu dieser Suspension unter schnellem Rühren eine
Lösung zugibt, die etwa 1 Gew.Teil Poly-[£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio^-trimethylen-dichlorid]
in etwa 8 Gew.Teilen Wasser enthält, das Wasser aus der entstehenden Suspension bei vermindertem Druck
verdampft, während man rührt und die Temperatur unter etwa 40°C hält, und das entstehende Adsorbat trocknet
und mahlt.
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5. Gallensäure-Sequestrationsmittelzusammensetzung,
die nach der verlängerten Einwirkung feuchter Luft nicht klebt und freifließend ist, gekennzeichnet durch ein im
wesentlichen einheitliches Ads.orbat aus einem quaternären Ionenpolymer an einem feinverteilten, wasserunlöslichen,
festen, pharmakologisch annehmbaren Aggregat mit
einem großen Oberfläche-zu-Masse-Verhältnis.
6. PharmakoIogisch annehmbare Gallensäuresequestrationsmittelzusammensetzung,
die auch nach verlängerter Einwirkung feuchter Luft nicht klebt und freifließend ist,
dadurch gekennzeichnet, daß sie einen im wesentlichen einheitlichen Adsorbatfilm aus Poly-[£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminiq}-trimethylen-dichlorid]
an abgerauchtem Siliciumdioxid enthält.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6 in Dosiseinheitsform, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Tablette oder
Kapsel aus Poly-[£methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminiojf
trimethylen-dichlorid]-abgerauchtes Siliciumdioxid-Adsorbat
vorliegt und etwa 150 bis 300 mg Poly-[■£ methyl-(3-trimethylammoniopropyl)
-iminioj -trimethylen-dichlorid ] enthält.
8. Gallensäure-Sequestrationsmittelzusammensetzung, enthaltend etwa gleiche Gewichte an Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminiq}-trimethylen-dichlorid]
und abgerauchtem Siliciumdioxid, dadurch gekennzeichnet, daß das Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminioj -trimethylen-dichlorid]
in Form eines Films auf der Oberfläche des abgerauchten Siliciumdioxids vorhanden ist und daß die
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Zusammensetzung auch nach längerer Einwirkung von feuchter Luft nicht klebt und zreifließend ist.
9. Zusammensetzung in Dosiseinheitsform nach Anspruch
8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Tablette oder Kapsel vorliegt, die etwa 300 bis 600 mg Poly-[{methyl-(3-trimethylarcimoniopropyl)-iminioj
-trimethylen-diChlorid]-abgerauchtes Siliciumdioxid-Adsorbat enthält.
. 4 _
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