Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nie sklejajacej sde, sypkiej, farmakologicznie do¬ puszczalnej kompozycji w postaci adsorbatu, wiaza¬ cej kwas zólciowy, zawierajacej poli {diwuchlorek [metylo-i(-trójmetyloamoniowopropylo)i,mimiowo] trójmetylenowy).Nowy polimer poli {dwuchlorek[metylo-i(3-trój- metyloamoniowopropylo)iminiowo]trójimetylenowy} jest bardzo skuteczny jako srodek wiazacy kwas zólciowy. Poli {dwuchlorek[metyloH(3-trójimetylo- amoniowopropylo)iminiowo]trójmetylowy} jest jed¬ nak wyjatkowo higroskopijny i wystawiony na dzialanie powietrza nawet o stosunkowo niskiej wilgotnosci gwaltownie rozplywa sie tworzac kle- jacy sie, nieprzydatny do obróbki produkt, a w koncu roztwór polimeru. Stanowi to wielka trud¬ nosc w sporzadzaniu preparatów z poli {dwuchlor- ku[metylo-{3-itrójmetyloamianiowopropyloimiinio«wo] trójmetylenowego} a nawet gdy sporzadza sde takie preparaty, np. przez kapsulkowanie lub tabletko¬ wanie w warunkach bezwodnych, otrzymane ta¬ bletki i kapsulki gwaltownie absorbuja wode w normalnych warunkach atmosferycznych (powloki kapsulek przepuszczaja wode), tworzac niezadowa¬ lajacy, klejacy sie produkt ulegajacy zbryleniu.Kompozycje, zawierajace calkowicie jednorodne, proszkowe mieszaniny poli {dwuchlorku{metylo-i(3- trójimetyloamoniowopropylo)iminiowo]ltrójimetyleno- wego} z róznymi stalymi, dopuszczalnymi farmako¬ logicznie nosnikami, takimi jak sproszkowana krze- 10 15 20 25 30 mionka, skrobia, talk, celuloza i kaolin, sporzadza¬ ne przez dokladne mieszanie na sucho skladników {np. w mlynku kulowym) w warunkach calkowicde bezwodnych, sa lepkie i zwykle staja sie kleiste, ulegajac zbryleniu po stosunkowo krótkim wysta¬ wieniu na dzialanie powietrza o wilgotnosci wzgled¬ nej 25%.Sposobem wedlug wynalazku sproszkowane kom¬ pozycje w formie adsorbatu, zawierajace poli {dwu- chlorek[metylo-(3-trójmetyloamoniowopropylo)dmi- niowo]trójmetylenowy) zasadniczo nie sklejajace sie, zachowujace sypkosc i nie ulegajace zbrylaniu nawet po wystawieniu w ciagu dlugiego okresu czasu na dzialanie wilgotnego powietrza o wilgot¬ nosci wzdlednej 76%, wytwarza sie sporzadzajac za¬ sadniczo jednorodna zawiesine mikronizowanej krzemionki koloidalnej w wodnym roztworze poli (dwuchlorku[metylo-{3-trójmetyloamoniowopTopy- lo)imuniowo]trójmetylenowego}, z której usuwa sie wode przez odparowanie, po czym tak otrzymany adsorbat zawierajacy polimer, poddaje sie suszeniu.Produkt okreslony terminem „krzemionka" koloi¬ dalna" stosowany w sposobie wedlug wynalazku, wytwarza sie przez spalanie w plomieniu z wodo¬ ru i tlenu czterochlorku krzemu z wytworzeniem pierwotnych kulistych czastek, które ciagle jeszcze w stanie pólstopionym stapiaja sie w skupisku ta¬ kich czastek zwane agregatami. Agregaty te, pod¬ czas nastepnego chlodzenia i zbierania otrzymywa¬ nego produktu, lacza sie w sensie fizycznym, two- 122 299122 299 3 rzac aglomeraty. Te ostatnie po zdyspergowaniu w roztworze wodnym moga sie rozpadac, odtwarzajac agregaty. ^ Tak otrzymywana krzemionka koloidalna jest dostepna w postaci lekkiego, pylacego sie, czystego bialego, nietoksycznego, farmakologicznie dopusz¬ czalnego proszku, zaakceptowanego przez FDA do stosowania jako bezposredni dodatek do srodków spozywczych, pod nazwa handlowa Cab-O-Sil, pro¬ dukcji firmy Cabot Corporation, 125 High Street Boston, Massachussets.Podobne nietoksyczne zaakceptowane przez FDA mikronizowane syntetyczne krzemionki dostepne sa pod nazwa handlowa Syloid w postaci aerozelów i kserozelów,produkcji firmy W.R. Grace and Co., bavisión Chemical Division, Charles and Baltimo¬ re Strets, Baltimore, Maryland.Powyzsze aerozele i kserozele wytwarzane sa przez reakcje kwasu siarkowego i krzemianu sodu.Aerózele stanowia silnie porowate ciala stale wy¬ tworzone przez zastapienie aieczy w zelu gazem, tak ze powstaje niewielkie skurczenie. Kserozele stanowia porowate ciala stale, wytworzone z zelów przez suszenie, przy czym powstaje nie hamowane skurczenie.Poli {dwuchlorek{metylo-(3-trójmetyloaman!iowo- propyloHminiowoltrójmetylenowy}, stosowany jako skladnik polimerowy kompozycji wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowiacy srodek wiazacy kwas zólciowy, mozna syntetyzowac róz¬ nymi sposobami opisanymi w opisach patentowych Stanów Zjedn. Ameryki nr 4 016 209 i nr 4 098726.Zwykle stosuje sie korzystnie w przyblizeniu rów¬ nowagowe ilosci krzemionki koloidalnej i poli {dwuchlorkui[metylo-(3-trójmetyloamoniowopropy- lo)iminiowo]trójmetylenowego} w przeliczeniu na substancje sucha, chociaz zasadniczo nie sklejaja¬ ce sie kompozycje w postaci adsorbatu zawieraja¬ cego polimer uzyskuje sie równiez stosujac 40 cze¬ sci wagowych krzemionki koloidalnej na 60 czesci wagowych polimeru. Równiez kompozycje krze¬ mionka koloidalna — polimer, zawierajace 75% krzemionki koloidalnej nie wykazuja wlasciwosci sklejania sie i sa skuteczne jako srodki wiazace kwas zólciowy, jednak nie stosuje sie ich zwykle ze wzgledu na zwiekszona zawartosc krzemionki koloidalnej.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze w wodnym roztworze poli {dwuchlorku[metylo-(3- '-trójmetyloamoniowopropylo)-iminiowo]trójmetyle- nowego} sporzadza sie zasadniczo jednorodna za¬ wiesine krzemionki koloidalnej, z której usuwa sie wode przez odparowanie, po czyim otrzymany ad- sorbat poddaje sie suszeniu i ewentualnie mieleniu.Korzystnie, sporzadza sie zasadniczo jednorodna zawiesine krzemionki koloidalnej w 10—50 krotnej wagowo Mosci wody, do której, przy intensywnym mieszaniu dodaje sie powoli rozcienczony roztwór poli{dwuchtórku{metylo-*(3-tróimetyloamoniowó)pro- pyloimmiowo]trójmetyle&awego} i z powstalej za¬ wiesiny odparowuje sie woda pod zmniejszonym cisnieniem, mieszajac zawiesine i utrzymujac ja w temperaturze 25—40°.Korzystnie stosuje sia przy tej operacji wodny 4 roztwór polHdwuchlorku[imetydo-(3-trójmetyloamo- niowopropylo)iminiowo]-trójmetylenowego} o steze¬ niu okolo 5%. Szybkosc dodawania dobiera sie zwykle tak, aby zakonczyc je w ciagu 5—il5 minut, i a otrzymana mleczna zawiesine miesza sie inten¬ sywnie w ciagu krótkiego okresu czasu, np. okolo 5—15 minut.Nastepnie zawiesine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, poddajac ja mieszaniu w i utrzymujac jej temperature w granicach 25—40°C.Podczas operacji odparowywania temperatura nie powinna przekraczac 50°C, gdyz w wyzszej tempe¬ raturze moze nastapic zmiana barwy polimeru. Po¬ zostalosc, stanowiaca sproszkowana kompozycje za- is wierajaca polimer zaadsorbowany na krzemionce suszy sie nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze okolo 25—40°C.Najkorzystniej sporzadza sie zasadniczo jedno¬ rodna zawiesine 1 czesci wagowej krzemionki ko- 20 olidalnej w 25 czesciach wagowych wody, do któ¬ rej przy intensywnym mieszaniu dodaje sie powoli roztwór zawierajacy 1 czesc wagowa xoli{dwu- chloTkui[metylo-<3-trójmetyloamoniowopropylo)imi- niowojtrójinetylenowego} w okolo 8 czesciach wa¬ gowych wody, z .powstalej zawiesiny odparowuje sie wode pod zmniejszonym cisnieniem, poddajac zawiesine mieszaniu i utrzymujac jej temperature ponizej 40°C, po czym otrzymany adsorbat poddaje sie suszeniu i mieleniu. 30 Korzystna ceche sposobu wedlug wynalazku sta¬ nowi to, ze do sporzadzania rozcienczonego wodne¬ go roztworu poli{dwuchlorku[metylo-i(3-trójmetylo- aimoniowopropylo)-iminiowo]trójmetylenowego}, sto- 35 sowanego do wytwarzania kompozycji w postaci adsorbatu skladajacej sie z krzemionki koloidalnej i polimeru nie potrzeba stosowac wydzielonego, stalego polimeru. Zamiast tego mozna stosowac wodny roztwór stanowiacy mieszanine poreakcyjna 40 po polimeryzacji, unikajac tym samym wydzielania, suszenia i przechowywania wysoce higroskopijnego poli{dwuchlorku[metylo-i(3-trójmetyloamoniowopro- pylo)iminiowo]trójmetylenowego}.Ten korzystny sposób pozwala na bezposrednie 45 wytwarzanie pozadanej kompozycji krzemionka ko¬ loidalna — poli{dwuchlorek[metylo-i(3-trójmetylo- aimoniowopropylo)ttminiowo]tr6jmetylenowy} w po¬ staci adsorbatu, pozbawionej wlasciwosci sklejania sie, przydatnej do sporzadzania srodków leczni- 50 czych, z wodnego roztworu stanowiacego mieszani¬ ne poreakcyjna po reakcji polimeryzacji.Wyzszosc kompozycji wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, w postaci adsorbatu, skladaja¬ cych sie z krzemionki koloidalnej i zaadsorbowane- go na niej poli{dwuchlorku[metylo-<3-tKójmetylo^ amoniowopropylo)iminiowo]trójmetylenowego} w stosunku do znanych kompozycji wytwarzanych przez mieszanie na sucho skladników wykazac mozna na przykladzie kompozycji zlozonej z krze¬ mionki koloidalnej Cab-O-Sil i polimeru M5, w sto¬ sunku 1:1.Higroskopijnosc kompozycji wytworzonej sposo¬ bem wedlug wynalazku, mianowicie w srodowisku es wodnym, jest znacznie wyzsza niz higroskopijfiosc122 29D 5 analogicznej kompozycji, wytworzonej przez zmie¬ szanie na sucho i mielenie skladników.Zaskakujacy jest fakt, ze pomimo swej higrosko- pijnosci, kompozycja krzemionka koloidalna — poli {dwuchlorek[metyloH(-tr6jmetyloamoniowoipropylo)i iminowo]trójjmetylenowy} w postaci adsorbatu, wy¬ twarzana sposobem wedlug wynalazku, pozostaje calkowicie nie sklejajaca sie, nie Ulega zbrylaniu i swobodnie przesypuje sie po dwudniowym wysta¬ wieniu na dzialanie wilgotnego powietrza o wilgot¬ nosci wzglednej 47%, swobodnie przesypuje sie po 24-godzinnym wystawieniu na dzialanie wilgotnego powietrza o wilgotnosci wzglednej 76% lub wyka¬ zuje tylko niewielki stopien zbrylania po 48-godzin- nym wystawieniu na dzialanie wilgotnego powie¬ trza o wilgotnosci wzglednej 76%, podczas gdy kom¬ pozycja otrzymana przez zmieszanie na sucho tych samych skladników staje sie klejaoa i ulega zbryla¬ niu nawet po kilkugodzinnym wystawieniu na dzialanie wilgotnego powietrza o wilgotnosci wzglednej 33%.Przez doustne podawanie kompozycji w postaci adsorbatu, skladajacej sie z krzemionki koloidalnej i poli{dwuchlorku[metylo--(3-trójmetyloamoniowo- propylo(iminiowo]trójmetylenowego} wytwarzanej sposobem wedlug wynalazku, uzyskuje sie skutecz¬ ne obnizende poziomu cholesterolu we krwi. Umo¬ zliwia to niedostepna poprzednio elastycznosc w formulowaniu receptur.Kompozycje poli{dwuchlorku[metylo-(3-trójmety- loamoniowopropylo)iminiowo]trójmetylenowy} — krzemionka koloidalna, wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku, stanowia lekkie, puszyste, prosz¬ kowe pyly i sa stosowane jako takie lub w miesza¬ ninie z odpowiednia iloscia konwencjonalnych, do¬ puszczalnych farmaceutycznie srodków wiazacych i/lub dodatkowych stalych nosników, takich jak skrobia, zelatyna, cukry takie jak glikoza i lakto¬ za, metyloceluloza, naturalna lub syntetyczna; talk, syntetyczne zywice ipodobne. - Kompozycje wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku korzystnie przyrzadza sie w postaci dawek jednostkowych taWich jak tabletki badz kapsulki wypelnione zelatyna lub, w miare potrzeby, prze¬ pisana dawke mozna umiescic w torebce z folii albo papieru, która mozna latwo rozedrzec i dodac jej zawartosc do spozywanych plynów, takich jak soki owocowe czy tez inne napoje. Dawka jednostkowa moze zawierac takze dodatkowo witaminy i sub¬ stancje mineralne.Dawka jednostkowa moze zawierac 10—99% wa¬ gowych kompozycji poli{dwuchlorek[metylo-(3-trój- metyloamoniowopropylo)iminiowo]trójmetylenowy} — krzemionka koloidalna w postaci adsorbatu, a pozostalosc stanowia nosniki, substancje zapacho¬ we, zarobki, srodki zwiekszajace sypkosc i podobne.W takiej dawce jednostkowej, bedacej torebka proszku, aktywny polimer moze stanowic od 100 miligramów do 10 gramów.Dla wygody, przy podawaniu korzystnie stosuje sie tabletki lub kapsulki zawierajace 300—600 mili¬ gramów kompozycji w postaci adsorbatu skladaja¬ cej sie z równych ilosci krzemionki koloidalnej i zaadsorbowanego na niej poli{dwuchlorku[metylo- 6 (3-trójmetyloamoniowopropylo)iminiowo]trójmetyle- nowego}. Taka dawka jednostkowa kompozycji za¬ pewnia okolo 150—£00 mg srodka wiazacego kwas zólciowy, poli{dwuchlorku[metylo-(3-trójmetyloamo- 5 niowopropylo)iminiowo]trójmetylenowego}., Kapsulki lub tabletki, zawierajace 600 mg kompo¬ zycji w postaci adsorbatu polimeru, podawane 4 ra¬ zy dziennie zapewnialyby dzienna dawke poli{dwu- chlorku[metylo-(3-trójmetyloamoniowopropylo)imi- 10 niowo]trójmetylenowego} wynoszaca 1,2 g. - W miare potrzeby mozna oczywiscie podawac dawki wielokrotne w postaci dwóch lub JErzech kapsulek badz tabletek jednoczesnie.W przypadku tabletek, dla zabezpieczenia ich 15 przed wilgocia oraz w celu maskowania smaku po- li{dwuchlorku{metylo-(3-trójmetyloamoniowopropy- lo)iminiowo]trójmetylenowego} mozna stosowac^ a w miare potrzeby, w znany sposób, blonke z two¬ rzywa sztucznego. Mozna takze stosowac powloki, 20 rozpuszczajace sie dopiero w jelitach, takie jak po¬ wloki sporzadzone z tluszczów, kwasów tluszczo¬ wych, wosków i ich mieszanin, szelaku, szelaku modyfikowanego amoniakiem i kwasnych ftalanów celulozy, których stosowanie jest powszechnie zna- 25 ne.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasniony w ponizszych przykladach wykonania, które stano¬ wia ilustracje wynalazku, lecz w niczym nie ogra¬ niczaja jego zakresu. 30 Przyklad I. Mieszanine okolo 40 g krzemion¬ ki koloidalnej i 1100 ml wody miesza sie intensyw¬ nie azi do uzyskania rzadkiej, pozbawionej granu¬ lek, calkowicie jednorodnej zawiesiny, do której podczas powolnego mieszania dodaje sie roztwór 35 40 g bezwodnego poli{dwuchlórlku[metylo-i(3Htrójme- tyloamoniowopropylo)iminiowo]trójimetylenowego} w 300 ml wody.Otrzymana zawiesine odparowuje Sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly- "'£"- adsorbat polimeru iia krzemionce suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w ciagiu okolo 15 godzin i miele, otrzymujac 85 g bialego, puszystego, syp¬ kiego, nie zbrylajacego sie proszku zawierajacego 5% zaadsorbowanej wilgoci. Adsorbat ten pozostaje sypki i nie zbryla sie po wystawieniu w ciagu irzzzh dni na dzialanie powietrza o wilgotnosci wzglednej 76%.Przyklad II. Mieszanine 122,61 mg krzemion¬ ki koloidalnej zawiesza sie w 5 ml wody, stosujac 50 wysokoobrotowe mieszadlo. Kontynuujac mieszanie,, do zawiesiny dodaje sie powoli roztwór, zawieraja¬ cy 121,1 mg bezwodnego poli{dwuchlorku[metylo-(3- trójmetyloamoniowopropylo)iminiowy]trójmetyle- nowego} w 3 ml wody. Powstala mleczna zawiesine M odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostaly adsorbat suszy sie dalej pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac kompozycja krzemionka koloidalna — poli{dwuchlorek(metylo- (3-trójmetyloamoniowopropylo)iminiowo]trójmetyle- qy nowy} w postaci puszystego, sypkiego, nie zbrylaja¬ cego sie proszkowego adsorbatu, który po wysta¬ wieniu na dzialanie powietrza o wilgotnosci wzgle¬ dnej 35% w ciagu 15 godzin w pelni zachowuje sy¬ pkosc i wlasciwosc nieulegania zbrylaniu.C9 Przyklad III. Mieszanine 1,34 g krzemionki122 299 7 koloidalnej zawiesza sie w 60 ml wody, stosujac mieszadlo wysokoobrotowe, po czym, kontynuujac mieszanie, dodaje wolno roztwór zawierajacy 1,34 g poli{dwuchlorku[metylo-(3-trójmetyloamoniowopro- pylo)iminiowo]trójimeityiLenowego} w 30 ml wody.Powstala mleczna zawiesine miesza sie intensywnie w ciagu okolo 0,5 godziny a nastepnie odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, i otrzyma¬ ny adsorbat suszy dalej pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac okolo 2,5 g kompozycji krzemion¬ ka koloidalna — poli{dwuchlorek[metylo-(3-trójme¬ tyloamoniowopropylo)iminiowo]trójmetylenowy} w postaci puszystego, bialego, sypkiego, proszkowego adsorbatu, nie ulegajacego zbrylaniu. Material ten pozostaje sypki i nie ulega zbrylaniu po dlugim okresie wystawienia na dzialanie powietrza o wil¬ gotnosci wzglednej 76%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nie sklejajacej sie syp¬ kiej, farmakologicznie dopuszczalnej kompozycji, wiazacej kwas zólciowy, zawierajacej higroskopij- ny czwartorzedowy polimer jonenowy oraz krze¬ mionke koloidalna, znamienny tym, ze w wodnym roztworze poli{dwuchlorku[me1;ylo-<3-tirójimetyloa- maniowopropylo-iminiowo]-trójmetylenoiwego} 8 10 15 20 25 sporzadza sie zasadniczo jednorodna zawiesine krzemionki koloidalnej, z której usuwa sie wode przez odparowanie, po czym otrzymany adsorbat poddaje suszeniu i ewentualnie mieleniu. 2. Sposób wedlug zastirz. 1, znamienny tym, ze sporzadza sie zasadniczo jednorodna zawiesine krzemionki koloidalnej w 10—50 krotnej wagowo ilosci wody, do której przy intensywnym mieszaniu dodaje sie powoli rozcienczony roztwór poli{dwu- chlorkuIimetylo-^-trójmetyloanioniowopropy^imi- niowo]ftrójmetylenowego} i z powstalej zawiesiny odparowuje sie wode pod zmniejszonym cisnieniem, mieszajac zawiesine i utrzymujac ja w temperatu¬ rze 25—40°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze sporzadza sie zasadniczo jednorodna zawiesine 1 czesci wagowej krzemionki koloidalnej w 25 cze¬ sciach wagowych wody, do której przy intensyw¬ nym mieszaniu, dodaje sie powoli roztwór zawiera¬ jacy 1 czesc wagowa jwlildwuchlorkutmetylo-iCS- 'trójimetyloamoniowopropylo)iminiowo]ttrójmetyleno- go} w okolo 8 czesciach wagowych wody, z po¬ wstalej zawiesiny odparowuje sie wode pod zmniejszonym cisnieniem, poddajac zawiesine mie¬ szaniu d utrzymujac jej temperature ponizej 40^C, po czym otrzymany adsorbat poddaje sie suszeniu i mieleniu.ZGK 5, Btm, zam. 9154 — 95 egz.Cena zl 100 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL