PL122299B1 - Process for the preparation of loose, non-sticky, pharmacologically permissible, bile acid fixing composition - Google Patents
Process for the preparation of loose, non-sticky, pharmacologically permissible, bile acid fixing composition Download PDFInfo
- Publication number
- PL122299B1 PL122299B1 PL1978204642A PL20464278A PL122299B1 PL 122299 B1 PL122299 B1 PL 122299B1 PL 1978204642 A PL1978204642 A PL 1978204642A PL 20464278 A PL20464278 A PL 20464278A PL 122299 B1 PL122299 B1 PL 122299B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- water
- colloidal silica
- suspension
- trimethylene
- weight
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 title claims description 7
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 32
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 claims description 24
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropane Chemical compound ClCCCCl YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000004964 aerogel Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- -1 poly(methyl- Chemical group 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000013766 direct food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012628 flowing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nie sklejajacej sde, sypkiej, farmakologicznie do¬ puszczalnej kompozycji w postaci adsorbatu, wiaza¬ cej kwas zólciowy, zawierajacej poli {diwuchlorek [metylo-i(-trójmetyloamoniowopropylo)i,mimiowo] trójmetylenowy).Nowy polimer poli {dwuchlorek[metylo-i(3-trój- metyloamoniowopropylo)iminiowo]trójimetylenowy} jest bardzo skuteczny jako srodek wiazacy kwas zólciowy. Poli {dwuchlorek[metyloH(3-trójimetylo- amoniowopropylo)iminiowo]trójmetylowy} jest jed¬ nak wyjatkowo higroskopijny i wystawiony na dzialanie powietrza nawet o stosunkowo niskiej wilgotnosci gwaltownie rozplywa sie tworzac kle- jacy sie, nieprzydatny do obróbki produkt, a w koncu roztwór polimeru. Stanowi to wielka trud¬ nosc w sporzadzaniu preparatów z poli {dwuchlor- ku[metylo-{3-itrójmetyloamianiowopropyloimiinio«wo] trójmetylenowego} a nawet gdy sporzadza sde takie preparaty, np. przez kapsulkowanie lub tabletko¬ wanie w warunkach bezwodnych, otrzymane ta¬ bletki i kapsulki gwaltownie absorbuja wode w normalnych warunkach atmosferycznych (powloki kapsulek przepuszczaja wode), tworzac niezadowa¬ lajacy, klejacy sie produkt ulegajacy zbryleniu.Kompozycje, zawierajace calkowicie jednorodne, proszkowe mieszaniny poli {dwuchlorku{metylo-i(3- trójimetyloamoniowopropylo)iminiowo]ltrójimetyleno- wego} z róznymi stalymi, dopuszczalnymi farmako¬ logicznie nosnikami, takimi jak sproszkowana krze- 10 15 20 25 30 mionka, skrobia, talk, celuloza i kaolin, sporzadza¬ ne przez dokladne mieszanie na sucho skladników {np. w mlynku kulowym) w warunkach calkowicde bezwodnych, sa lepkie i zwykle staja sie kleiste, ulegajac zbryleniu po stosunkowo krótkim wysta¬ wieniu na dzialanie powietrza o wilgotnosci wzgled¬ nej 25%.Sposobem wedlug wynalazku sproszkowane kom¬ pozycje w formie adsorbatu, zawierajace poli {dwu- chlorek[metylo-(3-trójmetyloamoniowopropylo)dmi- niowo]trójmetylenowy) zasadniczo nie sklejajace sie, zachowujace sypkosc i nie ulegajace zbrylaniu nawet po wystawieniu w ciagu dlugiego okresu czasu na dzialanie wilgotnego powietrza o wilgot¬ nosci wzdlednej 76%, wytwarza sie sporzadzajac za¬ sadniczo jednorodna zawiesine mikronizowanej krzemionki koloidalnej w wodnym roztworze poli (dwuchlorku[metylo-{3-trójmetyloamoniowopTopy- lo)imuniowo]trójmetylenowego}, z której usuwa sie wode przez odparowanie, po czym tak otrzymany adsorbat zawierajacy polimer, poddaje sie suszeniu.Produkt okreslony terminem „krzemionka" koloi¬ dalna" stosowany w sposobie wedlug wynalazku, wytwarza sie przez spalanie w plomieniu z wodo¬ ru i tlenu czterochlorku krzemu z wytworzeniem pierwotnych kulistych czastek, które ciagle jeszcze w stanie pólstopionym stapiaja sie w skupisku ta¬ kich czastek zwane agregatami. Agregaty te, pod¬ czas nastepnego chlodzenia i zbierania otrzymywa¬ nego produktu, lacza sie w sensie fizycznym, two- 122 299122 299 3 rzac aglomeraty. Te ostatnie po zdyspergowaniu w roztworze wodnym moga sie rozpadac, odtwarzajac agregaty. ^ Tak otrzymywana krzemionka koloidalna jest dostepna w postaci lekkiego, pylacego sie, czystego bialego, nietoksycznego, farmakologicznie dopusz¬ czalnego proszku, zaakceptowanego przez FDA do stosowania jako bezposredni dodatek do srodków spozywczych, pod nazwa handlowa Cab-O-Sil, pro¬ dukcji firmy Cabot Corporation, 125 High Street Boston, Massachussets.Podobne nietoksyczne zaakceptowane przez FDA mikronizowane syntetyczne krzemionki dostepne sa pod nazwa handlowa Syloid w postaci aerozelów i kserozelów,produkcji firmy W.R. Grace and Co., bavisión Chemical Division, Charles and Baltimo¬ re Strets, Baltimore, Maryland.Powyzsze aerozele i kserozele wytwarzane sa przez reakcje kwasu siarkowego i krzemianu sodu.Aerózele stanowia silnie porowate ciala stale wy¬ tworzone przez zastapienie aieczy w zelu gazem, tak ze powstaje niewielkie skurczenie. Kserozele stanowia porowate ciala stale, wytworzone z zelów przez suszenie, przy czym powstaje nie hamowane skurczenie.Poli {dwuchlorek{metylo-(3-trójmetyloaman!iowo- propyloHminiowoltrójmetylenowy}, stosowany jako skladnik polimerowy kompozycji wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowiacy srodek wiazacy kwas zólciowy, mozna syntetyzowac róz¬ nymi sposobami opisanymi w opisach patentowych Stanów Zjedn. Ameryki nr 4 016 209 i nr 4 098726.Zwykle stosuje sie korzystnie w przyblizeniu rów¬ nowagowe ilosci krzemionki koloidalnej i poli {dwuchlorkui[metylo-(3-trójmetyloamoniowopropy- lo)iminiowo]trójmetylenowego} w przeliczeniu na substancje sucha, chociaz zasadniczo nie sklejaja¬ ce sie kompozycje w postaci adsorbatu zawieraja¬ cego polimer uzyskuje sie równiez stosujac 40 cze¬ sci wagowych krzemionki koloidalnej na 60 czesci wagowych polimeru. Równiez kompozycje krze¬ mionka koloidalna — polimer, zawierajace 75% krzemionki koloidalnej nie wykazuja wlasciwosci sklejania sie i sa skuteczne jako srodki wiazace kwas zólciowy, jednak nie stosuje sie ich zwykle ze wzgledu na zwiekszona zawartosc krzemionki koloidalnej.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze w wodnym roztworze poli {dwuchlorku[metylo-(3- '-trójmetyloamoniowopropylo)-iminiowo]trójmetyle- nowego} sporzadza sie zasadniczo jednorodna za¬ wiesine krzemionki koloidalnej, z której usuwa sie wode przez odparowanie, po czyim otrzymany ad- sorbat poddaje sie suszeniu i ewentualnie mieleniu.Korzystnie, sporzadza sie zasadniczo jednorodna zawiesine krzemionki koloidalnej w 10—50 krotnej wagowo Mosci wody, do której, przy intensywnym mieszaniu dodaje sie powoli rozcienczony roztwór poli{dwuchtórku{metylo-*(3-tróimetyloamoniowó)pro- pyloimmiowo]trójmetyle&awego} i z powstalej za¬ wiesiny odparowuje sie woda pod zmniejszonym cisnieniem, mieszajac zawiesine i utrzymujac ja w temperaturze 25—40°.Korzystnie stosuje sia przy tej operacji wodny 4 roztwór polHdwuchlorku[imetydo-(3-trójmetyloamo- niowopropylo)iminiowo]-trójmetylenowego} o steze¬ niu okolo 5%. Szybkosc dodawania dobiera sie zwykle tak, aby zakonczyc je w ciagu 5—il5 minut, i a otrzymana mleczna zawiesine miesza sie inten¬ sywnie w ciagu krótkiego okresu czasu, np. okolo 5—15 minut.Nastepnie zawiesine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, poddajac ja mieszaniu w i utrzymujac jej temperature w granicach 25—40°C.Podczas operacji odparowywania temperatura nie powinna przekraczac 50°C, gdyz w wyzszej tempe¬ raturze moze nastapic zmiana barwy polimeru. Po¬ zostalosc, stanowiaca sproszkowana kompozycje za- is wierajaca polimer zaadsorbowany na krzemionce suszy sie nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze okolo 25—40°C.Najkorzystniej sporzadza sie zasadniczo jedno¬ rodna zawiesine 1 czesci wagowej krzemionki ko- 20 olidalnej w 25 czesciach wagowych wody, do któ¬ rej przy intensywnym mieszaniu dodaje sie powoli roztwór zawierajacy 1 czesc wagowa xoli{dwu- chloTkui[metylo-<3-trójmetyloamoniowopropylo)imi- niowojtrójinetylenowego} w okolo 8 czesciach wa¬ gowych wody, z .powstalej zawiesiny odparowuje sie wode pod zmniejszonym cisnieniem, poddajac zawiesine mieszaniu i utrzymujac jej temperature ponizej 40°C, po czym otrzymany adsorbat poddaje sie suszeniu i mieleniu. 30 Korzystna ceche sposobu wedlug wynalazku sta¬ nowi to, ze do sporzadzania rozcienczonego wodne¬ go roztworu poli{dwuchlorku[metylo-i(3-trójmetylo- aimoniowopropylo)-iminiowo]trójmetylenowego}, sto- 35 sowanego do wytwarzania kompozycji w postaci adsorbatu skladajacej sie z krzemionki koloidalnej i polimeru nie potrzeba stosowac wydzielonego, stalego polimeru. Zamiast tego mozna stosowac wodny roztwór stanowiacy mieszanine poreakcyjna 40 po polimeryzacji, unikajac tym samym wydzielania, suszenia i przechowywania wysoce higroskopijnego poli{dwuchlorku[metylo-i(3-trójmetyloamoniowopro- pylo)iminiowo]trójmetylenowego}.Ten korzystny sposób pozwala na bezposrednie 45 wytwarzanie pozadanej kompozycji krzemionka ko¬ loidalna — poli{dwuchlorek[metylo-i(3-trójmetylo- aimoniowopropylo)ttminiowo]tr6jmetylenowy} w po¬ staci adsorbatu, pozbawionej wlasciwosci sklejania sie, przydatnej do sporzadzania srodków leczni- 50 czych, z wodnego roztworu stanowiacego mieszani¬ ne poreakcyjna po reakcji polimeryzacji.Wyzszosc kompozycji wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, w postaci adsorbatu, skladaja¬ cych sie z krzemionki koloidalnej i zaadsorbowane- go na niej poli{dwuchlorku[metylo-<3-tKójmetylo^ amoniowopropylo)iminiowo]trójmetylenowego} w stosunku do znanych kompozycji wytwarzanych przez mieszanie na sucho skladników wykazac mozna na przykladzie kompozycji zlozonej z krze¬ mionki koloidalnej Cab-O-Sil i polimeru M5, w sto¬ sunku 1:1.Higroskopijnosc kompozycji wytworzonej sposo¬ bem wedlug wynalazku, mianowicie w srodowisku es wodnym, jest znacznie wyzsza niz higroskopijfiosc122 29D 5 analogicznej kompozycji, wytworzonej przez zmie¬ szanie na sucho i mielenie skladników.Zaskakujacy jest fakt, ze pomimo swej higrosko- pijnosci, kompozycja krzemionka koloidalna — poli {dwuchlorek[metyloH(-tr6jmetyloamoniowoipropylo)i iminowo]trójjmetylenowy} w postaci adsorbatu, wy¬ twarzana sposobem wedlug wynalazku, pozostaje calkowicie nie sklejajaca sie, nie Ulega zbrylaniu i swobodnie przesypuje sie po dwudniowym wysta¬ wieniu na dzialanie wilgotnego powietrza o wilgot¬ nosci wzglednej 47%, swobodnie przesypuje sie po 24-godzinnym wystawieniu na dzialanie wilgotnego powietrza o wilgotnosci wzglednej 76% lub wyka¬ zuje tylko niewielki stopien zbrylania po 48-godzin- nym wystawieniu na dzialanie wilgotnego powie¬ trza o wilgotnosci wzglednej 76%, podczas gdy kom¬ pozycja otrzymana przez zmieszanie na sucho tych samych skladników staje sie klejaoa i ulega zbryla¬ niu nawet po kilkugodzinnym wystawieniu na dzialanie wilgotnego powietrza o wilgotnosci wzglednej 33%.Przez doustne podawanie kompozycji w postaci adsorbatu, skladajacej sie z krzemionki koloidalnej i poli{dwuchlorku[metylo--(3-trójmetyloamoniowo- propylo(iminiowo]trójmetylenowego} wytwarzanej sposobem wedlug wynalazku, uzyskuje sie skutecz¬ ne obnizende poziomu cholesterolu we krwi. Umo¬ zliwia to niedostepna poprzednio elastycznosc w formulowaniu receptur.Kompozycje poli{dwuchlorku[metylo-(3-trójmety- loamoniowopropylo)iminiowo]trójmetylenowy} — krzemionka koloidalna, wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku, stanowia lekkie, puszyste, prosz¬ kowe pyly i sa stosowane jako takie lub w miesza¬ ninie z odpowiednia iloscia konwencjonalnych, do¬ puszczalnych farmaceutycznie srodków wiazacych i/lub dodatkowych stalych nosników, takich jak skrobia, zelatyna, cukry takie jak glikoza i lakto¬ za, metyloceluloza, naturalna lub syntetyczna; talk, syntetyczne zywice ipodobne. - Kompozycje wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku korzystnie przyrzadza sie w postaci dawek jednostkowych taWich jak tabletki badz kapsulki wypelnione zelatyna lub, w miare potrzeby, prze¬ pisana dawke mozna umiescic w torebce z folii albo papieru, która mozna latwo rozedrzec i dodac jej zawartosc do spozywanych plynów, takich jak soki owocowe czy tez inne napoje. Dawka jednostkowa moze zawierac takze dodatkowo witaminy i sub¬ stancje mineralne.Dawka jednostkowa moze zawierac 10—99% wa¬ gowych kompozycji poli{dwuchlorek[metylo-(3-trój- metyloamoniowopropylo)iminiowo]trójmetylenowy} — krzemionka koloidalna w postaci adsorbatu, a pozostalosc stanowia nosniki, substancje zapacho¬ we, zarobki, srodki zwiekszajace sypkosc i podobne.W takiej dawce jednostkowej, bedacej torebka proszku, aktywny polimer moze stanowic od 100 miligramów do 10 gramów.Dla wygody, przy podawaniu korzystnie stosuje sie tabletki lub kapsulki zawierajace 300—600 mili¬ gramów kompozycji w postaci adsorbatu skladaja¬ cej sie z równych ilosci krzemionki koloidalnej i zaadsorbowanego na niej poli{dwuchlorku[metylo- 6 (3-trójmetyloamoniowopropylo)iminiowo]trójmetyle- nowego}. Taka dawka jednostkowa kompozycji za¬ pewnia okolo 150—£00 mg srodka wiazacego kwas zólciowy, poli{dwuchlorku[metylo-(3-trójmetyloamo- 5 niowopropylo)iminiowo]trójmetylenowego}., Kapsulki lub tabletki, zawierajace 600 mg kompo¬ zycji w postaci adsorbatu polimeru, podawane 4 ra¬ zy dziennie zapewnialyby dzienna dawke poli{dwu- chlorku[metylo-(3-trójmetyloamoniowopropylo)imi- 10 niowo]trójmetylenowego} wynoszaca 1,2 g. - W miare potrzeby mozna oczywiscie podawac dawki wielokrotne w postaci dwóch lub JErzech kapsulek badz tabletek jednoczesnie.W przypadku tabletek, dla zabezpieczenia ich 15 przed wilgocia oraz w celu maskowania smaku po- li{dwuchlorku{metylo-(3-trójmetyloamoniowopropy- lo)iminiowo]trójmetylenowego} mozna stosowac^ a w miare potrzeby, w znany sposób, blonke z two¬ rzywa sztucznego. Mozna takze stosowac powloki, 20 rozpuszczajace sie dopiero w jelitach, takie jak po¬ wloki sporzadzone z tluszczów, kwasów tluszczo¬ wych, wosków i ich mieszanin, szelaku, szelaku modyfikowanego amoniakiem i kwasnych ftalanów celulozy, których stosowanie jest powszechnie zna- 25 ne.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasniony w ponizszych przykladach wykonania, które stano¬ wia ilustracje wynalazku, lecz w niczym nie ogra¬ niczaja jego zakresu. 30 Przyklad I. Mieszanine okolo 40 g krzemion¬ ki koloidalnej i 1100 ml wody miesza sie intensyw¬ nie azi do uzyskania rzadkiej, pozbawionej granu¬ lek, calkowicie jednorodnej zawiesiny, do której podczas powolnego mieszania dodaje sie roztwór 35 40 g bezwodnego poli{dwuchlórlku[metylo-i(3Htrójme- tyloamoniowopropylo)iminiowo]trójimetylenowego} w 300 ml wody.Otrzymana zawiesine odparowuje Sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly- "'£"- adsorbat polimeru iia krzemionce suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w ciagiu okolo 15 godzin i miele, otrzymujac 85 g bialego, puszystego, syp¬ kiego, nie zbrylajacego sie proszku zawierajacego 5% zaadsorbowanej wilgoci. Adsorbat ten pozostaje sypki i nie zbryla sie po wystawieniu w ciagu irzzzh dni na dzialanie powietrza o wilgotnosci wzglednej 76%.Przyklad II. Mieszanine 122,61 mg krzemion¬ ki koloidalnej zawiesza sie w 5 ml wody, stosujac 50 wysokoobrotowe mieszadlo. Kontynuujac mieszanie,, do zawiesiny dodaje sie powoli roztwór, zawieraja¬ cy 121,1 mg bezwodnego poli{dwuchlorku[metylo-(3- trójmetyloamoniowopropylo)iminiowy]trójmetyle- nowego} w 3 ml wody. Powstala mleczna zawiesine M odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostaly adsorbat suszy sie dalej pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac kompozycja krzemionka koloidalna — poli{dwuchlorek(metylo- (3-trójmetyloamoniowopropylo)iminiowo]trójmetyle- qy nowy} w postaci puszystego, sypkiego, nie zbrylaja¬ cego sie proszkowego adsorbatu, który po wysta¬ wieniu na dzialanie powietrza o wilgotnosci wzgle¬ dnej 35% w ciagu 15 godzin w pelni zachowuje sy¬ pkosc i wlasciwosc nieulegania zbrylaniu.C9 Przyklad III. Mieszanine 1,34 g krzemionki122 299 7 koloidalnej zawiesza sie w 60 ml wody, stosujac mieszadlo wysokoobrotowe, po czym, kontynuujac mieszanie, dodaje wolno roztwór zawierajacy 1,34 g poli{dwuchlorku[metylo-(3-trójmetyloamoniowopro- pylo)iminiowo]trójimeityiLenowego} w 30 ml wody.Powstala mleczna zawiesine miesza sie intensywnie w ciagu okolo 0,5 godziny a nastepnie odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, i otrzyma¬ ny adsorbat suszy dalej pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac okolo 2,5 g kompozycji krzemion¬ ka koloidalna — poli{dwuchlorek[metylo-(3-trójme¬ tyloamoniowopropylo)iminiowo]trójmetylenowy} w postaci puszystego, bialego, sypkiego, proszkowego adsorbatu, nie ulegajacego zbrylaniu. Material ten pozostaje sypki i nie ulega zbrylaniu po dlugim okresie wystawienia na dzialanie powietrza o wil¬ gotnosci wzglednej 76%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nie sklejajacej sie syp¬ kiej, farmakologicznie dopuszczalnej kompozycji, wiazacej kwas zólciowy, zawierajacej higroskopij- ny czwartorzedowy polimer jonenowy oraz krze¬ mionke koloidalna, znamienny tym, ze w wodnym roztworze poli{dwuchlorku[me1;ylo-<3-tirójimetyloa- maniowopropylo-iminiowo]-trójmetylenoiwego} 8 10 15 20 25 sporzadza sie zasadniczo jednorodna zawiesine krzemionki koloidalnej, z której usuwa sie wode przez odparowanie, po czym otrzymany adsorbat poddaje suszeniu i ewentualnie mieleniu. 2. Sposób wedlug zastirz. 1, znamienny tym, ze sporzadza sie zasadniczo jednorodna zawiesine krzemionki koloidalnej w 10—50 krotnej wagowo ilosci wody, do której przy intensywnym mieszaniu dodaje sie powoli rozcienczony roztwór poli{dwu- chlorkuIimetylo-^-trójmetyloanioniowopropy^imi- niowo]ftrójmetylenowego} i z powstalej zawiesiny odparowuje sie wode pod zmniejszonym cisnieniem, mieszajac zawiesine i utrzymujac ja w temperatu¬ rze 25—40°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze sporzadza sie zasadniczo jednorodna zawiesine 1 czesci wagowej krzemionki koloidalnej w 25 cze¬ sciach wagowych wody, do której przy intensyw¬ nym mieszaniu, dodaje sie powoli roztwór zawiera¬ jacy 1 czesc wagowa jwlildwuchlorkutmetylo-iCS- 'trójimetyloamoniowopropylo)iminiowo]ttrójmetyleno- go} w okolo 8 czesciach wagowych wody, z po¬ wstalej zawiesiny odparowuje sie wode pod zmniejszonym cisnieniem, poddajac zawiesine mie¬ szaniu d utrzymujac jej temperature ponizej 40^C, po czym otrzymany adsorbat poddaje sie suszeniu i mieleniu.ZGK 5, Btm, zam. 9154 — 95 egz.Cena zl 100 PL PL PL PL PL
Claims (3)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nie sklejajacej sie syp¬ kiej, farmakologicznie dopuszczalnej kompozycji, wiazacej kwas zólciowy, zawierajacej higroskopij- ny czwartorzedowy polimer jonenowy oraz krze¬ mionke koloidalna, znamienny tym, ze w wodnym roztworze poli{dwuchlorku[me1;ylo-<3-tirójimetyloa- maniowopropylo-iminiowo]-trójmetylenoiwego} 8 10 15 20 25 sporzadza sie zasadniczo jednorodna zawiesine krzemionki koloidalnej, z której usuwa sie wode przez odparowanie, po czym otrzymany adsorbat poddaje suszeniu i ewentualnie mieleniu.
2. Sposób wedlug zastirz. 1, znamienny tym, ze sporzadza sie zasadniczo jednorodna zawiesine krzemionki koloidalnej w 10—50 krotnej wagowo ilosci wody, do której przy intensywnym mieszaniu dodaje sie powoli rozcienczony roztwór poli{dwu- chlorkuIimetylo-^-trójmetyloanioniowopropy^imi- niowo]ftrójmetylenowego} i z powstalej zawiesiny odparowuje sie wode pod zmniejszonym cisnieniem, mieszajac zawiesine i utrzymujac ja w temperatu¬ rze 25—40°C.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze sporzadza sie zasadniczo jednorodna zawiesine 1 czesci wagowej krzemionki koloidalnej w 25 cze¬ sciach wagowych wody, do której przy intensyw¬ nym mieszaniu, dodaje sie powoli roztwór zawiera¬ jacy 1 czesc wagowa jwlildwuchlorkutmetylo-iCS- 'trójimetyloamoniowopropylo)iminiowo]ttrójmetyleno- go} w okolo 8 czesciach wagowych wody, z po¬ wstalej zawiesiny odparowuje sie wode pod zmniejszonym cisnieniem, poddajac zawiesine mie¬ szaniu d utrzymujac jej temperature ponizej 40^C, po czym otrzymany adsorbat poddaje sie suszeniu i mieleniu. ZGK 5, Btm, zam. 9154 — 95 egz. Cena zl 100 PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76949177A | 1977-02-17 | 1977-02-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL204642A1 PL204642A1 (pl) | 1979-06-04 |
| PL122299B1 true PL122299B1 (en) | 1982-07-31 |
Family
ID=25085598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978204642A PL122299B1 (en) | 1977-02-17 | 1978-02-15 | Process for the preparation of loose, non-sticky, pharmacologically permissible, bile acid fixing composition |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53102958A (pl) |
| AT (1) | AT363173B (pl) |
| AU (1) | AU518127B2 (pl) |
| BE (1) | BE863930A (pl) |
| CA (1) | CA1109395A (pl) |
| CH (1) | CH636012A5 (pl) |
| DE (1) | DE2806707A1 (pl) |
| DK (1) | DK46578A (pl) |
| ES (1) | ES466892A1 (pl) |
| FI (1) | FI67483C (pl) |
| FR (1) | FR2381079A1 (pl) |
| GB (1) | GB1567294A (pl) |
| GR (1) | GR66100B (pl) |
| HU (1) | HU177685B (pl) |
| IE (1) | IE46408B1 (pl) |
| IL (1) | IL53978A (pl) |
| IT (1) | IT7848013A0 (pl) |
| LU (1) | LU79071A1 (pl) |
| NL (1) | NL7801240A (pl) |
| NO (1) | NO148838C (pl) |
| NZ (1) | NZ186399A (pl) |
| PH (1) | PH15263A (pl) |
| PL (1) | PL122299B1 (pl) |
| PT (1) | PT67663B (pl) |
| SE (1) | SE433170B (pl) |
| ZA (1) | ZA78913B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5624963A (en) * | 1993-06-02 | 1997-04-29 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor |
| US5607669A (en) * | 1994-06-10 | 1997-03-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
| US5929184A (en) * | 1993-06-02 | 1999-07-27 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophilic nonamine-containing and amine-containing copolymers and their use as bile acid sequestrants |
| US5703188A (en) * | 1993-06-02 | 1997-12-30 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor |
| US5900475A (en) * | 1994-06-10 | 1999-05-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophobic sequestrant for cholesterol depletion |
| US5618530A (en) * | 1994-06-10 | 1997-04-08 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophobic amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
| US6129910A (en) * | 1993-06-02 | 2000-10-10 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Water-insoluble noncrosslinked bile acid sequestrants |
| TW474813B (en) | 1994-06-10 | 2002-02-01 | Geltex Pharma Inc | Alkylated composition for removing bile salts from a patient |
| US5709880A (en) * | 1995-07-10 | 1998-01-20 | Buckman Laboratories International, Inc. | Method of making tabletized ionene polymers |
| EP0778027A3 (de) | 1995-12-04 | 1998-04-01 | Helmut Univ.-Prof. Dr. Wachter | Verwendung von Kieselerde zur Herstellung von Arzneimitteln |
| JP4010585B2 (ja) * | 1996-10-15 | 2007-11-21 | 久光製薬株式会社 | 陰イオン交換樹脂を含有する錠剤 |
| US6203785B1 (en) | 1996-12-30 | 2001-03-20 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Poly(diallylamine)-based bile acid sequestrants |
| US6423754B1 (en) | 1997-06-18 | 2002-07-23 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating hypercholesterolemia with polyallylamine polymers |
| US6726905B1 (en) | 1997-11-05 | 2004-04-27 | Genzyme Corporation | Poly (diallylamines)-based phosphate binders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4027009A (en) * | 1973-06-11 | 1977-05-31 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol |
| AR206115A1 (es) * | 1973-06-11 | 1976-06-30 | Merck & Co Inc | Procedimiento para preparar un polimero lineal no ramificado y no reticulado |
-
1978
- 1978-01-30 FI FI780296A patent/FI67483C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-01 DK DK46578A patent/DK46578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-02 NO NO780367A patent/NO148838C/no unknown
- 1978-02-02 NL NL7801240A patent/NL7801240A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-02 SE SE7801242A patent/SE433170B/sv unknown
- 1978-02-06 IL IL53978A patent/IL53978A/xx unknown
- 1978-02-06 PH PH20753A patent/PH15263A/en unknown
- 1978-02-06 GR GR55356A patent/GR66100B/el unknown
- 1978-02-07 NZ NZ186399A patent/NZ186399A/xx unknown
- 1978-02-08 AT AT0087978A patent/AT363173B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-08 CA CA296,622A patent/CA1109395A/en not_active Expired
- 1978-02-08 AU AU33099/78A patent/AU518127B2/en not_active Expired
- 1978-02-09 HU HU78ME2145A patent/HU177685B/hu unknown
- 1978-02-10 IT IT7848013A patent/IT7848013A0/it unknown
- 1978-02-10 ES ES466892A patent/ES466892A1/es not_active Expired
- 1978-02-14 CH CH162578A patent/CH636012A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-14 BE BE185141A patent/BE863930A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 FR FR7804268A patent/FR2381079A1/fr active Granted
- 1978-02-15 PL PL1978204642A patent/PL122299B1/pl unknown
- 1978-02-15 LU LU79071A patent/LU79071A1/xx unknown
- 1978-02-15 GB GB6014/78A patent/GB1567294A/en not_active Expired
- 1978-02-16 IE IE332/78A patent/IE46408B1/en unknown
- 1978-02-16 ZA ZA00780913A patent/ZA78913B/xx unknown
- 1978-02-16 PT PT67663A patent/PT67663B/pt unknown
- 1978-02-16 DE DE19782806707 patent/DE2806707A1/de not_active Withdrawn
- 1978-02-17 JP JP1666278A patent/JPS53102958A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4213867B2 (ja) | 経口用カルシウム組成物の調製方法 | |
| US4806358A (en) | Therapeutic compositions | |
| US4900557A (en) | Pellet formulation | |
| PL122299B1 (en) | Process for the preparation of loose, non-sticky, pharmacologically permissible, bile acid fixing composition | |
| US4486435A (en) | Spray-dried vitamin powders using hydrophobic silica | |
| JP3667778B2 (ja) | スフェロイド製剤 | |
| CA1110972A (en) | Tableting of microcapsules | |
| ES2206770T3 (es) | Particulas secas fluidas. | |
| US5073376A (en) | Preparations containing l-carnitine | |
| KR100358211B1 (ko) | 발포시스템및제약활성물질을함유하는과립제품이나정제와그제조방법 | |
| JP4742037B2 (ja) | 炭酸カルシウム顆粒 | |
| JPH0129764B2 (pl) | ||
| JP4820288B2 (ja) | 食物繊維を含有する健康食品の製造方法 | |
| BG107481A (bg) | Форма за приложение | |
| US4185088A (en) | Non-adhesive ionene quaternary polymer compositions useful as bile acid sequestrants | |
| EP0444000B1 (en) | Storage-stable glucosamine sulphate oral dosage forms and methods for their manufacture | |
| US7189416B2 (en) | Method for stable and controlled delivery of (-)-hydroxycitric acid | |
| JPS62265234A (ja) | 苦味抑制製剤組成物 | |
| SI9111226A (en) | Tabletes and granulate containing Mesna as an active agent | |
| JPS59157015A (ja) | ムゾリミン含有薬剤、その使用及び製法 | |
| EP0557064B1 (en) | Modified release formulation | |
| JPS61257923A (ja) | 固型状医薬組成物 | |
| AU599492B2 (en) | Calcium 10-propyl-2,8-bis(1H-tetrazol)-4H, 6H- benzo(1,2-b;5,4-b)dipyran-4,6-dione and pharmaceutical compositions thereof | |
| NZ189255A (en) | Pharmaceutical compositions containing 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy propane | |
| US3639605A (en) | Wax-coated and micronized acetoxymethyl benzylpenicillinate |