CH636012A5 - Pharmacologically acceptable bile acid sequestering agent composition and process for its preparation - Google Patents
Pharmacologically acceptable bile acid sequestering agent composition and process for its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CH636012A5 CH636012A5 CH162578A CH162578A CH636012A5 CH 636012 A5 CH636012 A5 CH 636012A5 CH 162578 A CH162578 A CH 162578A CH 162578 A CH162578 A CH 162578A CH 636012 A5 CH636012 A5 CH 636012A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- poly
- iminio
- methyl
- dichloride
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft eine neue, nichtklebende, freiflies-sende, pharmakologisch annehmbare Zusammensetzung, die quaternäre Ionenpolymere als wirksame Gallensäure-Sequestrationsmittel, wie Poly-[{methyl-(3-trimethylammonio-propyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid], adsorbiert an einem pulverförmigen, festen Aggregat mit einem grossen Oberflä-chen-zu-Massen-Verhältnis, wie abgerauchtes Siliciumdioxid, enthält. Sie betrifft ebenfalls ein neues Verfahren zur Herstellung solcher Adsorbatzusammensetzungen, bei dem eine im wesentlichen einheitliche Suspension aus feinverteiltem, festem Aggregat in einer wässrigen Lösung aus Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] gebildet wird, das Wasser aus der Suspension durch Verdampfen entfernt und das so gebildete Adsorbat getrocknet wird.
Die erfindungsgemässe, pharmakologisch annehmbare Gallensäuresequestrationsmittelzusammensetzung, die auch nach verlängerter Einwirkung feuchter Luft nicht klebt und freifliessend ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass sie einen im wesentlichen einheitlichen Adsorbatfilm aus Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] an abgerauchtem Siliciumdioxid enthält.
Das Verfahren zur Herstellung der nichtklebenden, frei-fliessenden, pharmakologisch annehmbaren Gallensäure-Sequestrationsmittelzusammensetzung, die ein hygroskopisches quaternäres Ionenpolymer enthält, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine im wesentlichen einheitliche Suspension aus feinverteiltem, wasserunlöslichem, festem Aggregat, das ein grosses Oberfläche-zu-Masse-Verhältnis besitzt, in einer wässrigen Lösung des quaternären Ionenpolymeren bildet, das Wasser aus der entstehenden Suspension durch Verdampfen entfernt und das so gebildete Adsorbat trocknet.
Bestimmte, neue Ionenpolymere und insbesondere Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] sind als Gallensäure-Sequestrationsmittel hoch wirksam. Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] ist jedoch extrem hygroskopisch, zerfliesst schnell, wenn es der Luft ausgesetzt wird, selbst bei relativ niedrigen Feuchtigkeiten, und bildet zuerst ein klebriges, nichthandhabbares Produkt und schliesslich eine Lösung des Polymeren. Diese hygroskopischen Eigenschaften haben bei der Zubereitung von Poly-[{methyl-(3-tri-methylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichloridlein grosses Problem dargestellt, und selbst wenn solche Zubereitungen unter wasserfreien Bedingungen erfolgen, z.B. durch Einkapselung oder Tablettenbildung, absorbieren die entstehenden Tabletten und Kapseln schnell bei normalen Atmosphärenbedingungen Wasser (die Überzüge solcher Kapseln sind gegenüber Wasser permeabel), und es werden nichtzufriedenstellende, klebrige, backende Produkte erzeugt.
Zusammensetzungen, die im wesentlichen einheitliche, pulverförmige Gemische aus Poly-[{methyl-(3-trimethyl-ammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] mit verschiedenen, pharmakologisch annehmbaren, festen Trägern enthalten, wie gepulvertes Siliciumdioxid, Stärke, Talk, Cellulose und Kaolin, sind, wenn sie durch gutes trockenes Ver2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mischen der Komponenten (wie in einer Kugelmühle) unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen hergestellt werden, in ihren Eigenschaften klebrig und werden im allgemeinen nach relativ kurzer Lufteinwirkung bei 25%iger relativer Feuchtigkeit klebrig und backen zusammen.
Es wurde nun gefunden, dass im wesentlichen nichtkle-bende, pulverförmige Poly-[{methyl-(3-trimethylammonio-propyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid]-Adsorbatzusammen-setzungen bzw. -Zubereitungen, die freifliessend und nicht-zusammenbackend bzw. nichtklebend selbst nach verlängertem Kontakt mit feuchter Luft von 76% relativer Feuchtigkeit verbleiben, hergestellt werden können, indem man eine im wesentlichen einheitliche Suspension aus feinverteiltem, festem Aggregat, bevorzugt abgerauchtem Siliciumdioxid in Mikrongrösse, in einer wässrigen Lösung aus Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] herstellt, das Wasser aus der Suspension entfernt und die so gebildete Adsorbatzusammensetzung trocknet.
Abgerauchtes Siliciumdioxid wird vorzugsweise hergestellt, indem man Siliciumtetrachlorid in einer Flamme aus Wasserstoff und Sauerstoff unter Bildung primärer, sphärischer Teilchen brennt, die, während sie noch semi-geschmol-zen sind, zu Klumpen solcher Teilchen schmelzen, die als Aggregate bezeichnet werden, wobei sich diese Aggregate während des weiteren Abkühlens und Sammeins physikalisch unter Bildung von Agglomeraten verwirren. Die letzteren können sich bei der Dispersion in einer wässrigen Lösung unter erneuter Bildung von Aggregaten wieder entwirren. So hergestelltes abgerauchtes Siliciumdioxid wird in Form eines leichten, flockenartigen, reinen weissen, nichttoxischen, pharmakologisch annehmbaren Pulvers, das von der US-Gesundheitsbehörde (FDA) für die Verwendung als direkter Nahrungsmittelzusatzstoff zugelassen ist, unter dem Warenzeichen BCab-O-Sil von Cabot Corporation, 125 High Street, Boston, Massachussetts, verkauft. Ein ähnliches, nichttoxisches, von der US-Gesundheitsbehörde (FDA) zugelassenes, mikronisiertes, synthetisches Siliciumdioxid wird unter dem Warenzeichen SYLOID silica aerogel von W. R. Grace and Co., Davison Chemical Division, Charles and Baltimore Streets, Baltimore, Maryland, verkauft.
Es ist im allgemeinen bevorzugt, etwa gleiche Gewichte, auf Trockenbasis, von abgerauchtem Siliciumdioxid und Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-tri-methyien-dichlorid] zu verwenden, obwohl im wesentlichen nichtklebende Adsorbatzusammensetzungen erzeugt werden, wenn man ein Gewichtsverhältnis von etwa 40 Teilen abgerauchtes Siliciumdioxid zu 60 Teilen Polymer verwendet. Abgerauchtes Siliciumdioxid-Polymer-Adsorbate, die bis zu 75% abgerauchtes Siliciumdioxid enthalten, sind ähnlich nichtklebend und als Gallensäuresequestrationsmittel wirksam. Sie werden jedoch im allgemeinen wegen ihres erhöhten Anteils an abgerauchtem Siliciumdioxidmaterial nicht verwendet.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Adsorbatzusammensetzungen wird im allgemeinen durchgeführt, indem man zuerst eine im wesentlichen einheitliche Suspension aus abgerauchtem Siliciumdioxid in etwa dem 10- bis 50fachen seines Gewichts Wasser bildet und langsam zu dieser Suspension unter schnellem Rühren eine verdünnte (bevorzugt etwa 5%ige), wässrige Lösung aus Poly-[{methyl-(3-tri-methylammoniopropyl)-iminio}-trimethylendichlorid] zugibt. Die Rate der Zugabe wird im allgemeinen so eingestellt, dass die Zugabe in etwa 5 bis 15 Minuten beendigt ist, und die entstehende, milchige Suspension wird heftig während einer kurzen Zeit, z.B. etwa 5 bis 15 Minuten, gerührt. Die Suspension kann dann bei vermindertem Druck zur Trok-kene unter Rühren und Halten der Temperatur im Bereich
636 012
von 25-40 °C eingedampft werden. Die Temperatur sollte während dieser Verdampfungsstufe 50 °C nicht überschreiten, da eine gewisse Verfärbung des Polymeren über dieser Temperatur auftreten kann. Die zurückbleibende, pulverförmige Siliciumdioxid-Polymer-Adsorbatzusammenset-zung wird dann gewöhnlich im Vakuum bei einer Temperatur von 25-40 °C getrocknet.
Es ist ein bevorzugtes Merkmal der vorliegenden Erfindung, dass es nicht erforderlich ist, isolierte, feste Polymere für die Herstellung der verdünnten, wässrigen Lösung aus Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-tri-methyien-dichlorid], das bei dem obigen Verfahren zur Herstellung der abgerauchten Siliciumdioxid-Polymer-Adsor-batzusammensetzung verwendet wird, einzusetzen. Stattdessen kann die wässrige Polymerisationsreaktionslösung selbst bei diesem Verfahren verwendet werden; dadurch wird die Isolierung, das Trocknen und die Lagerung des stark hygroskopischen Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethyl-dichlorids] vermieden. Dieses bevorzugte Verfahren ermöglicht die direkte Herstellung aus wässriger Polymerisationsreaktionslösung der gewünschten Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichloridj-abgerauchtes Siliciumdioxid-Adsorbatzusammen-setzung in nichtklebender Form, die für die pharmazeutische Zubereitung bzw. Verwendung geeignet ist.
Diese Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid]-abgerauchtes Siliciumdioxid-Adsorbatzusammensetzungen zeichnen sich dadurch aus,
dass das Polymer, wie durch mikroskopische Prüfung gezeigt wird, einen dünnen Film auf der Oberfläche des abgerauchten Siliciumdioxids bildet, im Gegensatz zu Zusammensetzungen, die durch trockenes Vermischen der Komponenten erzeugt werden, worin die Poly-[{methyl-(3-tri-methylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid]-Komponente, obgleich sie innigst mit dem abgerauchten Siliciumdioxid assoziiert ist, in Form einzelner Körnchen vorhanden ist. Wie man aus den beobachteten Strukturen und der notwendigerweise grösseren Oberfläche, die von dem Polymerfilm in den abgerauchtes Siliciumdioxid-Poly-mer-Adsorbatzusammensetzungen eingenommen wird, erwarten könnte, ist die Hygroskopizität der Adsorbatzusammensetzungen wesentlich grösser als die einer Zusammensetzung, die durch trockenes Vermischen der Komponenten hergestellt wird, wo das Polymer in Form diskreter Kömchen vorliegt. Es ist in der Tat überraschend, dass trotz dieser grösseren Hygroskopizität die erfindungsgemässen abgerauchtes Siliciumdioxid-Poly-[{methyl-(3-trimethyl-ammoniopropyl)-imino}-trimethylen-dichlorid]-Adsorbat-zusammensetzungen vollständig nichtklebend, nichtbackend und freifliessend bleiben, selbst nach mehrtägiger Einwirkung feuchter Luft mit einer relativen Feuchtigkeit von 76%, wohingegen die Zusammensetzungen, die durch trok-kenes Vermischen der gleichen Komponenten erzeugt werden, schon nach wenigen Stunden kleben und zusammenbacken, wenn sie feuchter Luft mit einer relativen Feuchtigkeit von 35% ausgesetzt sind.
Eine wirksame Erniedrigung der Cholesterinblutgehalte wird durch orale Verabreichung bemerkenswert kleiner Dosiseinheiten der erfindungsgemässen Poly-[{methyl-(3-tri-methylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid]-ab-gerauchtes Siliciumdioxid-Adsorbatzusammensetzungen ermöglicht. Dadurch wird eine Flexibilität der Zubereitungen möglich, wie sie früher nicht verfügbar war. Diese Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid]-abgerauchtes Siliciumdioxid-Zusammensetzungen sind leichte, flockenartige, pulverförmige Pulver und werden geeigneterweise als solche verwendet oder sie können geeigneten Mengen bekannter pharmazeutisch annehmbarer Bin3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636 012
4
demittel und/oder zusätzlicher, fester Trägermittel, wie Stärke, Gelatine, Zucker, wie Glucose und Lactose, Methylcel-lulose, natürlich und synthetisch, Talk, synthetische Gummis u.ä., vermischt werden. Die Zusammensetzungen werden bevorzugt zu Dosiseinheitsformen, wie Tabletten oder gefüllte Gelatinekapseln, verarbeitet oder gegebenenfalls können vorbestimmte Dosen in einer Folie oder einem Papierumschlag eingeschlossen werden, die bzw. der leicht geöffnet werden kann und zu geniessbaren Flüssigkeiten, wie Obstsäften oder anderen Getränken, zugegeben werden. Die Einheitsdosis kann ebenfalls zur Ergänzung Vitamine und Mineralien enthalten. Die Einheitsdosiszusammensetzung kann 10-99 Gew.-% Poly-[{methyl-(3-trimethylammonio-propyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid]-abgerauchtes Sili-ciumdioxid-Adsorbatzusammensetzung und als Rest Trägerstoffe, Geschmacks- bzw. Aromamittel, Verdünnungsmittel, Fliessmittel u.ä. enthalten. In solcher Einheitsdosis kann das aktive Polymer 100 mg bis zu 10 g in Pulverpackungen ausmachen.
Für die leichtere Verabreichung ist es bevorzugt, Tabletten oder Kapseln zu verwenden, die 300-600 mg Adsorbat-zusammensetzungen enthalten, die gleiche Mengen an abgerauchtem Siliciumdioxid und Poly-[{methyl-(3-trimethyl-ammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] enthalten. Solche Einheitsdosiszusammensetzungen ergeben somit etwa 150-300 mg Gallensäure-Sequestrationspolymer, Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid]. Eine Kapsel oder Tablette, die 600 mg der adsorbierenden Zusammensetzung enthält und die viermal am Tag genommen wird, ergibt somit eine tägliche Dosis von 1,2 g Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-imino}-tri-methylen-dichlorid]. Mehrfache Dosen, z.B. zwei oder drei Tabletten oder Kapseln, können gegebenenfalls zu jedem Zeitpunkt eingenommen werden. Bei Tabletten kann gegebenenfalls ein Kunststofffilm zum Abdichten der Tabletten gegenüber Feuchtigkeit und zur Maskierung des Geschmacks von Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] in an sich bekannter Weise aufgebracht werden. Ein enterischer Überzug, wie aus Fetten, Fettsäuren, Wachsen und ihren Gemischen, Schellack, mit Ammoniak behandeltem Schellack und Cellulosesäu-rephthalaten, kann ebenfalls nach an sich bekannten und bewährten Verfahren aufgebracht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus etwa 40 g abgerauchtem Siliciumdioxid und 1100 ml Wasser wird heftig gerührt, bis eine dünne, klumpenfreie, im wesentlichen einheitliche Suspension erhalten wird. Diese Suspension wird gerührt, während langsam eine Lösung aus 40 g wasserfreiem Poly-[{methyl-(3-tri-methylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] in 300 ml Wasser zugegeben wird. Die entstehende Suspension wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und das restliche Adsorbat wird im Vakuum während einer Zeit von etwa 15 h getrocknet und vermählen; man erhält etwa 85 g eines weissen, flockenartigen, freifliessenden nichtklebenden Pulvers, das etwa 5% adsorbierte Feuchtigkeit enthält. Bei dreitätiger Einwirkung von feuchter Luft mit einer relativen Feuchtigkeit von 76% verbleibt dieses Adsor-5 bat freifliessend und backt nicht zusammen.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 122,61 mg abgerauchtem Siliciumdioxid wird unter Verwendung einer Hochgeschwindigkeits-rührvorrichtung in 5 ml Wasser suspendiert. Eine Lösung, 10 die 121,1 mg wasserfreies Poly-[{methyl-(3-trimethyl-ammoniopropyl)-iminio}-trimethylendichlorid] in 3 ml Wasser enthält, wird langsam zugegeben, während man weiterrührt. Die entstehende, milchige Suspension wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, und das restliche Adsorbat 15 wird weiter im Vakuum getrocknet; man erhält eine abgerauchtes Siliciumdioxid-Poly-[{methyl-(3-trimethyl-ammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid]-Zusammen-setzung in Form eines flockigen, weissen, freifliessenden, nichtbackenden, pulverförmigen Adsorbats, das beim Aus-20 setzen der Laboratmoshäre (relative Feuchtigkeit etwa 35%) während einer Zeit von 15 h seine freifliessenden und nicht-zusammenbackenden Eigenschaften vollständig beibehält.
Beispiel 3
25 Ein Gemisch aus 1,34 g abgerauchtem Siliciumdioxid wird unter Verwendung einer Hochgeschwindigkeitsrühr-vorrichtung in 60 ml Wasser suspendiert. Eine Lösung, die 1,34 g wasserfreies Poly-[{methyl-(3-trimethylammonio-propyl)-iminio}-trimethylendichlorid] in 30 ml Wasser ent-30 hält, wird langsam unter weiterem Rühren zugegeben. Die entstehende, milchige Suspension wird etwa eine halbe Stunde heftig gerührt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das restliche Adsorbat wird weiter im Vakuum getrocknet; man erhält etwa 2,5 g abgerauchtes Siliciumdioxid-35 Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-tri-methylen-dichloridJ-Zusammensetzung in Form eines flok-kigen, weissen, freifliessenden, nichtbackenden, pulverförmigen Adsorbats. Dieses Material verbleibt nach längerer Einwirkung von Luft mit 76%iger relativer Feuchtigkeit 40 freifliessend und klebt nicht zusammen.
Das Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid], das als Gallensäure-Sequestrations-polymerkomponente der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Adsorbatzusammensetzungen verwendet 45 wird, wie auch andere quaternäre Ionenpolymer und pharmakologisch annehmbare Salze, die ebenfalls als Polymerkomponente in solchen Adsorbatzusammensetzungen verwendet werden können, können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, wie in der DT-PS 2 617 524 und der so DT-PS 2 427 938 beschrieben.
Die chemische Struktur der Polymerkomponenten, die bei der vorliegenden Erfindung als «quaternäre Ionenpolymere» bezeichnet werden und in denen das Anion und die Endgruppierungen variieren können, entsprechend dem ver-55 wendeten Syntheseverfahren, kann durch die folgende Formel
CH.
•N CH2CH2CH2
CH2CH2CH2N (CH3)3
n
CH.
(2n+2+V) iaY-
bH2CH2CH2N (CH3)3
dargestellt werden, in der n die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten in dem Polymer bedeutet,
Y ein mono- oder polyvalentes, pharmakologisch annehmbares Anion bedeutet,
a die anionische Ladung an Y bedeutet,
m den reziproken Wert von a bedeutet,
W Propyl, Hydroxypropyl, Allyl oder ein Alkoxypropyl, wie Äthoxypropyl oder Methoxypropyl bedeutet oder W für Halogenpropyl (wie Chlorpropyl, Brompropyl oder Jodpropyl) steht, das bevorzugt durch Umsetzung mit Ammoniak in eine primäre Ammoniopropylgruppe oder durch Umsetzung mit einem Amin in eine sekundäre, tertiäre oder quaternäre Ammoniopropylgruppe überführt wird, z. B. eine Alkylammoniopropylgruppe, wie Methylammoniopropyl, oder eine Dialkylammoniopropylgruppe, wie Dimethyl-
5 636 012
ammoniopropyl, oder eine Trialkylammoniopropylgruppe, wie Trimethylammoniopropyl,
Z Allyl, N-Trimethylammoniopropyl-N-methyl-3-aminopropyl oder N-Trimethylammoniopropyl-N,N-di-5 methyl-3-ammoniopropyl bedeutet oder Z für Halogenpropyl (wie Chlorpropyl, Brompropyl oder Jodpropyl) steht, das bevorzugt durch Umsetzung mit Ammoniak in eine primäre Ammoniopropylgruppe oder durch Umsetzung mit einem Amin in eine sekundäre, tertiäre oder quaternäre io Ammoniopropylgruppe überführt wird, z.B. eine Alkylammoniopropylgruppe, wie Methylammoniopropyl, eine Dialkylammoniopropylgruppe, wie Dimethylammonio-propyl, oder eine Trialkylammoniopropylgruppe, wie Trimethylammoniopropyl, und i5 V die Anzahl der positiv geladenen Stickstoffatome (N+) in den W- und Z-Gruppen bedeutet.
Claims (9)
- 636 012PATENTANSPRÜCHE1. Pharmakologisch annehmbare Gallensäure-Sequestrationsmittelzusammensetzung, die nach der verlängerten Einwirkung feuchter Luft nicht klebt und freifliessend ist, gekennzeichnet durch ein im wesentlichen einheitliches Adsorbat aus einem quaternären Ionenpolymer an einem feinverteilten, wasserunlöslichen, festen, pharmakologisch annehmbaren Aggregat mit einem grossen Oberfläche-zu-Masse-Verhältnis.
- 2. Gallensäure-Sequestrationsmittelzusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen im wesentlichen einheitlichen Adsorbatfilm aus Poly-[{methyl-(3-trimethyl-ammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] und abgerauchtem Siliciumdioxid enthält.
- 3. Gallensäure-Sequestrationsmittelzusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Dosiereinheiten, z.B. als Tablette oder Kapsel aus Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichloridj-abgerauchtes Siliciumdioxid-Adsorbat vorliegt und 150-300 mg Poly-[{methyl-(3-trimethylammonio-propyl]-iminio}-trimethylen-dichlorid] enthält.
- 4. Gallensäure-Sequestrationsmittelzusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie etwa gleiche Gewichte an Poly-[{methyI-(3-tri-methylammonio-propyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] und abgerauchtem Siliciumdioxid enthält, dass das Poly[{methyl-(3-trimethyl-ammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] in Form eines Films auf der Oberfläche des abgerauchten Silicium-dioxids vorhanden ist und dass die Zusammensetzung auch nach längerer Einwirkung von feuchter Luft nicht klebt und freifliessend ist.
- 5. Gallensäure-Sequestrationsmittelzusammensetzung nach Anspruch.4, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Dosierungseinheiten, z.B. als Tablette oder Kapsel vorliegt, die 300-600 mg Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid]-abgerauchtes Siliciumdioxid-Adsorbat enthält.
- 6. Verfahren zur Herstellung der nichtklebenden, frei-fliessenden, pharmakologisch annehmbaren Gallensäure-Sequestrationsmittelzusammensetzung, die ein hygroskopisches quaternäres Ionenpolymer enthält, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine im wesentlichen einheitliche Suspension aus feinverteiltem, wasserunlöslichem, festem Aggregat, das ein grosses Oberfläche-zu-Masse-Ver-hältnis besitzt, in einer wässrigen Lösung des quaternären Ionenpolymeren bildet, das Wasser aus der entstehenden Suspension durch Verdampfen entfernt und so das gebildete Adsorbat trocknet.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine im wesentlichen einheitliche Suspension aus abgerauchtem Siliciumdioxid in einer wässrigen Lösung aus Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-tri-methylen-dichlorid] bildet, das Wasser aus dieser Suspension durch Verdampfen entfernt und das so gebildete Adsorbat trocknet.
- 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine im wesentlichen einheitliche Suspension aus abgerauchtem Siliciumdioxid in dem 10- bis 50fachen seines Gewichts an Wasser bildet, langsam zu dieser Suspension unter schnellem Rühren eine verdünnte, wässrige Lösung aus Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-tri-methylen-dichlorid] zugibt und das Wasser aus der entstehenden Suspension bei vermindertem Druck verdampft, während man rührt und die Temperatur des Gemisches bei 25-40 C hält.
- 9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine im wesentlichen einheitliche Suspension aus1 Gew.-Teil abgerauchtem Silicium-dioxid in etwa 25 Gew.-Teilen Wasser bildet, langsam zu dieser Suspension unter schnellem Rühren eine Lösung zugibt, die etwa 1 Gew.-Teil Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-tri-methylen-dichlorid] in etwa 8 Gew.-Teilen Wasser enthält, das Wasser aus der entstehenden Suspension bei vermindertem Druck verdampft, während man rührt und die Temperatur unter 40 ~C hält, und das entstehende Adsorbat trocknet und mahlt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76949177A | 1977-02-17 | 1977-02-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH636012A5 true CH636012A5 (en) | 1983-05-13 |
Family
ID=25085598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH162578A CH636012A5 (en) | 1977-02-17 | 1978-02-14 | Pharmacologically acceptable bile acid sequestering agent composition and process for its preparation |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53102958A (de) |
| AT (1) | AT363173B (de) |
| AU (1) | AU518127B2 (de) |
| BE (1) | BE863930A (de) |
| CA (1) | CA1109395A (de) |
| CH (1) | CH636012A5 (de) |
| DE (1) | DE2806707A1 (de) |
| DK (1) | DK46578A (de) |
| ES (1) | ES466892A1 (de) |
| FI (1) | FI67483C (de) |
| FR (1) | FR2381079A1 (de) |
| GB (1) | GB1567294A (de) |
| GR (1) | GR66100B (de) |
| HU (1) | HU177685B (de) |
| IE (1) | IE46408B1 (de) |
| IL (1) | IL53978A (de) |
| IT (1) | IT7848013A0 (de) |
| LU (1) | LU79071A1 (de) |
| NL (1) | NL7801240A (de) |
| NO (1) | NO148838C (de) |
| NZ (1) | NZ186399A (de) |
| PH (1) | PH15263A (de) |
| PL (1) | PL122299B1 (de) |
| PT (1) | PT67663B (de) |
| SE (1) | SE433170B (de) |
| ZA (1) | ZA78913B (de) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5624963A (en) * | 1993-06-02 | 1997-04-29 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor |
| US5900475A (en) * | 1994-06-10 | 1999-05-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophobic sequestrant for cholesterol depletion |
| US5618530A (en) * | 1994-06-10 | 1997-04-08 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophobic amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
| US5607669A (en) * | 1994-06-10 | 1997-03-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
| US5703188A (en) * | 1993-06-02 | 1997-12-30 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor |
| US6129910A (en) * | 1993-06-02 | 2000-10-10 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Water-insoluble noncrosslinked bile acid sequestrants |
| US5929184A (en) * | 1993-06-02 | 1999-07-27 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Hydrophilic nonamine-containing and amine-containing copolymers and their use as bile acid sequestrants |
| TW474813B (en) * | 1994-06-10 | 2002-02-01 | Geltex Pharma Inc | Alkylated composition for removing bile salts from a patient |
| US5709880A (en) * | 1995-07-10 | 1998-01-20 | Buckman Laboratories International, Inc. | Method of making tabletized ionene polymers |
| EP0778027A3 (de) | 1995-12-04 | 1998-04-01 | Helmut Univ.-Prof. Dr. Wachter | Verwendung von Kieselerde zur Herstellung von Arzneimitteln |
| JP4010585B2 (ja) * | 1996-10-15 | 2007-11-21 | 久光製薬株式会社 | 陰イオン交換樹脂を含有する錠剤 |
| US6203785B1 (en) | 1996-12-30 | 2001-03-20 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Poly(diallylamine)-based bile acid sequestrants |
| US6423754B1 (en) | 1997-06-18 | 2002-07-23 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating hypercholesterolemia with polyallylamine polymers |
| US6726905B1 (en) | 1997-11-05 | 2004-04-27 | Genzyme Corporation | Poly (diallylamines)-based phosphate binders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR206115A1 (es) * | 1973-06-11 | 1976-06-30 | Merck & Co Inc | Procedimiento para preparar un polimero lineal no ramificado y no reticulado |
| US4027009A (en) * | 1973-06-11 | 1977-05-31 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol |
-
1978
- 1978-01-30 FI FI780296A patent/FI67483C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-01 DK DK46578A patent/DK46578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-02 NL NL7801240A patent/NL7801240A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-02 SE SE7801242A patent/SE433170B/sv unknown
- 1978-02-02 NO NO780367A patent/NO148838C/no unknown
- 1978-02-06 IL IL53978A patent/IL53978A/xx unknown
- 1978-02-06 GR GR55356A patent/GR66100B/el unknown
- 1978-02-06 PH PH20753A patent/PH15263A/en unknown
- 1978-02-07 NZ NZ186399A patent/NZ186399A/xx unknown
- 1978-02-08 AU AU33099/78A patent/AU518127B2/en not_active Expired
- 1978-02-08 CA CA296,622A patent/CA1109395A/en not_active Expired
- 1978-02-08 AT AT0087978A patent/AT363173B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 HU HU78ME2145A patent/HU177685B/hu unknown
- 1978-02-10 IT IT7848013A patent/IT7848013A0/it unknown
- 1978-02-10 ES ES466892A patent/ES466892A1/es not_active Expired
- 1978-02-14 CH CH162578A patent/CH636012A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-14 BE BE185141A patent/BE863930A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 PL PL1978204642A patent/PL122299B1/pl unknown
- 1978-02-15 GB GB6014/78A patent/GB1567294A/en not_active Expired
- 1978-02-15 LU LU79071A patent/LU79071A1/xx unknown
- 1978-02-15 FR FR7804268A patent/FR2381079A1/fr active Granted
- 1978-02-16 IE IE332/78A patent/IE46408B1/en unknown
- 1978-02-16 ZA ZA00780913A patent/ZA78913B/xx unknown
- 1978-02-16 PT PT67663A patent/PT67663B/pt unknown
- 1978-02-16 DE DE19782806707 patent/DE2806707A1/de not_active Withdrawn
- 1978-02-17 JP JP1666278A patent/JPS53102958A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0110170B1 (de) | Honigpulver, in dem die natürlichen Aromastoffe erhalten bleiben, und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE69002198T2 (de) | Schnellösliche Dosierungsformen. | |
| CH636012A5 (en) | Pharmacologically acceptable bile acid sequestering agent composition and process for its preparation | |
| LU84919A1 (de) | Medizinisches praeparat enthaltend pirprofen | |
| DE1106454B (de) | UEberzugsmittel fuer Arzneistoffe | |
| DD285720A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer saeurebindenden, aufschaeumenden zubereitung | |
| DD221459A5 (de) | Verfahren zur herstellung von omeprazolsalzen | |
| CH638535A5 (de) | Metronidazolphosphorsaeure(salze), sowie diese enthaltende arzneimittel. | |
| US2879161A (en) | Stable dry powder compositions containing choline chloride and methods of preparing same | |
| DE60026295T2 (de) | Pflanzenmaterial enthaltendes granulat und verfahren zur herstellung | |
| DE2246037B2 (de) | Peroral anwendbares Arzneimittel mit verzögerter Resorbierbarkeit in Suspensionsform | |
| DE10254412A1 (de) | Arzneimittel | |
| DE69011836T2 (de) | Verfahren zur Hestellung von Tabletten, die sprühgetrocknetes Naproxen oder Naproxen Natriumsalz enthalten. | |
| DE2854651C2 (de) | ||
| DE69309377T2 (de) | Mikronährstoff-Zusammensetzungen | |
| US4185088A (en) | Non-adhesive ionene quaternary polymer compositions useful as bile acid sequestrants | |
| EP0116358B1 (de) | Komplexe von Prostaglandinen | |
| WO1993010797A1 (de) | Dimeticon-pastillen | |
| DE2402413A1 (de) | Stabilisiertes pulver | |
| EP1058542A1 (de) | Verfahren zur herstellung von ummantelten, sphärischen granulatkörnern | |
| EP1530479A2 (de) | Arznei-, nahrungsergänzungsmittel und futtermittelzusatz | |
| AT368880B (de) | Verfahren zur herstellung eines zur weiterverarbeitung zu einer waesserigen suspension dienenden wasserunloeslichen trockeninstantpr[parates | |
| DE4129874C1 (en) | Granulating humic acids and/or cpds. - by mixing with granulating fluid for wet or moist granulation, then pressing through matrix | |
| CH633164A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer als diaetetisches lebensmittel verwendbaren mischung. | |
| EP0253293B1 (de) | Neue Guanidiniumasparaginate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |