DE2402413A1 - Stabilisiertes pulver - Google Patents

Stabilisiertes pulver

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DE2402413A1
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Marco Alfred Cannalonga
Joseph Edward Raymond
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

to li0. A. von der Weift ^ 8> Jan'
Dr. Ffüwz. Lederer PATENTANWALTS
24Q2413
RAN 4221/16
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Stabilisiertes Pulver
Die vorliegende Erfindung betrifft stabile, trockene, frei-fliesse.nde Vitamin B p-Präparate bestehend aus einzelnen Vitamin B,p-Teilchen, welche mit einem wasserlöslichen, für Lebensmittelzwecke verwendbaren Stärkederivat der Formel
COOH
Stärke-O-C-R-R'
worin R Dimethylen oder Trimethylen und • R' eine Alkyl-, Alkenyl·-, Aralkyl- oder Aralkenylgruppe mit 5-18 Kohlenstoffatomen darstellen,
überzogen sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung derartiger Präparate.
409830/1034
Es ist eine in der Fachwelt seit langem "bekannte Tatsache, dass Vitamin B-jp unter gewissen Bedingungen und insbesondere in Gegenwart anderer essentieller Vitamine, wie etwa Thiamin und Ascorbinsäure,instabil ist. Weiterhin können andere Substanzen, welche in Vitaminpräparaten vorhanden sein können, wie etwa reduzierende Zucker ebenfalls einen ungünstigen Einfluss ausüben. Es wurden bisher bereits vielerlei Versuche unternommen, um Vitamin B,ρ sowohl in Lösung als auch in trockener Form zu stabilisieren. Die vorliegende Erfindung betrifft den letzteren Aspekt des Problems der Stabilisierung von Vitamin B12,
Es existieren auf dem Markt derzeit verschiedene Pulver oder Trockenformen von Vitamin B „. Ein Beispiel eines derartigen Produktes ist ein Adsorbat von Vitamin B,2 auf einem Kationentauscherharz (beschrieben in der U.S. Patentschrift 2,830,933). Derartige Adsorbate, obwohl relativ stabil, haben den Nachteil, dass ihre Herstellung sehr teuer ist. Weiterhin besteht die Möglichkeit,.dass infolge der Bindekraft des Adsorbates die gleichförmige Abgabe von Vitamin B-? im Darm nicht immer gewährleistet ist.
In einem weiteren kommerziellen Trockenprodukt ist das Vitamin B^ in einer Gelatinematrix dispergiert. Dieses Produkt wird dadurch hergestellt, dass man eine wässrige Lösung von Vitamin B-,ρ und Gelatine zu dünnen Blättern einfriert und diese Blätter zu feinen Partikeln zerkleinert. Diese Partikel enthalten jedoch im Hinblick auf ihre Herstellung, d.h. im Hinblick auf die Zerkleinerung der Blätter von gefrorener Gelatine, zwangsläufig einen gewissen Prozentsatz an der Umgebung ausgesetztem Vitamin B,p. Dies bewirkt zwangsläufig, dass ein Teil des ausgesetzten Vitamins B12,unter den Bedingungen wo normalerweise Zersetzung zu erwarten ist, zersetzt wird. Weiterhin wäre ein derartiges Produkt im Hinblick auf den Gelatinegehalt zur Herstellung von koscheren Lebensmitteln nicht verwendbar.
409830/1034
•7
Ein weiteres kommerzielles,Vitamin B,p enthaltendes Trockenprodukt besteht aus einem Gemisch von Vitamin IL2 und Mannitol. Dieses Produkt könnte in koscheren Lebensmitteln verwendet werden und wäre relativ billig. Da es jedoch lediglich aus einem Gemisch besteht, worin das Vitamin B12 in ungeschützter Form vorliegt, ist es zwangsläufig sehr viel unstabiler, als die vorhergehend beschriebenen Produkte.
Aus dem Vorhergehenden ist somit ersichtlich, dass ein Vitamin B-. ,,-Präparat in Trockenform, welches all die vorhergehend erwähnten Nachteile nicht aufweisen würde, sowohl in der Lebensmittel- als auch in der pharmazeutischen Industrie leicht Absatz finden würde. Ein derartiges Produkt ist nunmehr Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Gemäss der vorliegenden Erfindung wird Vitamin B1? in Form eines stabilen, trockenen, frei-fliessenden Präparates mit ausserordentlich günstigen Eigenschaften erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der vorhergehend erwähnten Vitamin B1 ,,-Präparate ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung von Vitamin B_2 und einem wasserlöslichen, für Lebensmittelzvrecke geeigneten Stärkederivat der Formel
COOH
Stärke-O-C-R-R' I
Il
• worin R Dimethylen oder Trimethylen und
R' eine Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Aralkenylgruppe mit 5-18 Kohlenstoffatomen bedeuten, sprühtrocknet.
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Die für lebensmittelzwecke verwendbare, erfindungsgemäss zur Anwendung gelangende Stärke wurde dahingehend modifiziert, dass sie eine hydrophobe und eine hydrophile Gruppe enthält. Insbesondere ist die erfindungsgemäss zur Verwendung gelangende modifizierte Stärke ein wasserlöslicher Stärkeester einer substituierten Dicarbonsäure, nämlich Bernsteinsäure oder Glutarsäure, dargestellt durch die obige Formel I.
Eine bevorzugte Verbindung ist ein Bernsteinsäurederivat. Diese Stärkeester werden dadurch hergestellt, dass man eine für Lebensmittelzwecke verwendbare Stärke in alkalischem Medium mit einem substituierten cyclischen Dicarbonsäureanhydrid der Formel
O
Ii
Q. R-R1 II V
Il
worin R und Rf die obige Bedeutung haben, umsetzt.
Weitere Einzelheiten bezüglich der Herstellung der erfindungsgemäss zur Verwendung gelangenden Stärkederivate können der U.S. Patentschrift 2,661,349 entnommen werden.
Die hydrophile Gruppe in dem vorhergehend erwähnten Stärkederivat ist die freie Carboxylgruppe, wogegen die hydrophobe Gruppe,der durch den Rest R1 in den obigen Formeln bezeichnete Rest ist. Der Substituent des Stärkeiaoleküls verleiht diesem somit sowohl hydrophobe als auch hydrophile Eigenschaften.
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Obwohl die vorliegende Erfindung anhand eines- speziellen Stärkederivates beschrieben wird, ist es selbstverständlich, dass auch andere Stärken mit ähnlichen Eigenschaften verwendbar sind. Es versteht sich ebenfalls, dass, obwohl die obigen Stärkederivate ausgehend von den meisten kommerziell erhältlichen Stärken hergestellt werden können, erfindungsgemäss nur diejenigen in Betracht kommen, welche für Lebensmittelzwecke verwendbar sind. Dies im Hinblick auf die vorgesehene Verwendung der erfindungsgeaäss hergestellten Präparate.
Die neuen,stabilen Yitamin B1„-Präparate können mittels herkömmlicher Sprühtrocknungsmethoden. und Einrichtungen hergestellt werden. Es ist jedoch bevorzugt, sie mittels eines neuen Sprühtrocknungsverfahren herzustellen, während welchem man die ' Tröpfchen der wässrigen Lösung von Vitamin B,~ und Stärkederivat in der Trockenkammer mit einem versprühten Pulver eines ultrafeinen (2-15 Βΐμ) Absorbens in Kontakt bringt. Als Beispiele geeigneterAbsorbentien können unter anderem genannt werden Kieselsäure, Silikate, Alkalimetallsilikate, Magnesiumcarbonat, Kaolinkreisen, Dicalciumphosphate, Tricalciumphosphate und dergleichen. Diese Materialien müssen um zweckmässig zu sein gewisse Sigenschaften mitbringen, d.h. sie müssen insbesondere in kaltem Wasser unlöslich sein, durch Wasser nicht benetzbar sein, eine beachtliche Kapazität haben Viasser und OeIe zu absorbieren und/oder zu adsorbieren, frei-fliessend sein und keine statische Elektrizität entwickeln.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des Sprüh-r trocknungsverfahrenswird das Absorbens direkt in die Sprühtrockenkammer gesprüht, wobei die halb-trockenen Tröpfchen der Emulsion überzogen werden. Das Absorbens behindert das Festkleben von Material an den Kammerwänden, reduziert die Ausbildung von statischer Elektrizität und verhindert auch die Bildung grosser Mengen feuchten Produktes. Alternativ hierzu, kann das
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Absorbens mit vorhergehend hergestelltem, ultrafeinem sprühgetrocknetem Material vermischt werden und dann in die Sprühkamnier eingebracht werden. Die Gegenwart von Partikeln von vorhergehend durch Sprühtrocknen erhaltenen Materials, welche als Impfkeime dienen, ermöglicht die Bildung von voluminöseren,trockenen Agglomeraten, welche einheitlich überzogen sind. In jedem Fall jedoch,besteht das Endprodukt aus frei-fliessenden Mikroteilchen, welche einzeln oder als Agglomerate von einzelnen Teilchen vorliegen können. Die erfindungsgemässen, stabilen, trockenen Präparate enthalten von etwa 0,05 bis etwa 5 Gew.?S, vorzugsweise etwa 0,1 Gew.^ Vitamin B-.„. Das gemäss diesem verbesserten Sprühtrocknungsverfahren gebildete Produkt ist ein dichtes schweres Material und somit den leichten, flaumigen, gemäss herkömmlichen Sprühtrocknungsverfahren hergestellten Produkten überlegen. Im Hinblick auf ihre ausgezeichneten Dispergiereigenscnaften sind die erfindungsgemässen Vitamin B-. p-Präparate besonders geeignet zur Einarbeitung in Lebensmittelzusätze,sowie in Pulvermischungen, wie .etxva Tablettengranulate. Zusätzlich sind derartige Granulate auch noch besonders bevorzugt, da sie zur direkten Verpressung zu Tabletten geeignet sind.
Zusätzlich zu den vorhergehend beschriebenen Stärkederivaten und Vitamin B,„, enthält eine erfindungsgemäss zur Sprühtrocknung vorgesehene Lösung zweckmässig auch noch gewisse Konservierungsmittel, wie beispielsweise Sorbinsäure, Natriumbenzoat, Methyl-p-hydroxy-benzoat, Propyl-p-hydroxy-benzoat und dergleichen, sowie auch einen geeigneten Puffer. Ss soll eine genügende Menge an Puffer,vorzugsweise eines Pufferpaares, wie beispielsweise Zitronensäure und Natriumeitrat,verwendet werden, um den pH der Mikroteilchen auf einen Wert von etwa pH 4,0 bis 4,6, vorzugsweise auf einen Wei*t von etwa 4,2, einzustellen. Das Puffernder erfindungsgemässen Mikroteilchen auf einen deratigen pH-Wert, erhöht deren Stabilität in Gegenwart von Substanzen wie etwa Ascorbinsäure.
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Die erfindungsgemäss hergestellten, stabilen, trockenen Vitamin B, „-Präparate können in der Herstellung von Vitamin-Tabletten, welche nur Vitamin B^2 enthalten oder auch in Verbindung mit einem oder mehreren weiteren Vitaminen, Mineralien und anderen Stoffen, welche üblicherweise in MuIt!Vitaminpräparat en Verwendung finden,angewandt werden. Weiterhin sind die Präparate,im Hinblick auf ihre gute Dispergierbarkeit in Pulvermischungen,besonders geeignet zur Herstellung von * trockenen Pulverpräparaten für die Vitaminierung von lebensmittel wie etwa Getreide, Backwaren, Puddinge und dergleichen, sowie zur Herstellung von pulverförmigen Zusätzen, welche geeignet sind für die Vitaminierung von trockenen Materialien wie etwa Futtermittel.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Illustrierung der Erfindung.
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Beispiel 1
Es wird ein trockenes stabiles "Vitamin B. „-Präparat folgender Zusammensetzung hergestellt:
Ingredienzien Quantität
in G-ramm
Stärkeester von Bernsteinsäure * I1OOO
Natriumeitrat 60
Zitronensäure 40
Natriumbenzoat 2
Sorbinsäure 1
Cyanoobalamin (15$ Ueberschuss) 1,15
Wasser 2'500
Capsul, National Starch and Chemical Corp., .New York, New York
Ein Liter Wasser wird auf eine Temperatur von etwa 700C erhitzt und dann werden das Natriumbenzoät, die Sorbinsäure, das Natriumeitrat und die Zitronensäure darin unter Rühren gelöst. Zu dieser Lösung wird das Stärkederivat langsam zugegeben und das Rühren wird bei konstanter Temperatur bis zur vollständigen Auflösung fortgesetzt. Die Lösung, welche ursprünglich stark belüftet ist, wird stehengelassen bis sie klar wird. Hierauf wird der pH auf einen Wert von etwa 4,3 unter Verwendung eines Zitronensäure-Natriumcitratpuffers eingestellt.
Eine zweite Lösung wird hergestellt durch Auflösen des Cyancobalamins in 100 ml Wasser, welches zuvor auf 700C erhitzt wurde. Diese Lösung wird sodann unter Rühren zu der ersten hergestellten Lösung gegeben, unter Zugabe von genügend, auf 700C erhitzten Wassers,um ein Endvolumen von 2500 ml zu ergeben.
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Die Eingangstemperatur eines 4,26 m Bowen-Trockners wird auf 182°-190°C und die Ausgangstemperatur auf 94-1040C eingestellt. Der Sprühtrockner wird zunächst unter Verwendung von Wasser in Betrieb gesetzt. Wenn das System richtig eingestellt ist, wird die Wasserzugabe abgestellt und die Cyancobalaminlösung in den Trockner gegeben. Die Geschwindigkeit der Sprühscheibe, welche sich unter der Einlassvorrichtung für das Absorbens befindet, wird auf 10Ό00 bis 121OOO Umdrehungen pro Minute eingestellt. Das aus Kieselsäure bestehende Gleitmittel (Absorbens) wird am oberen Teil des Trockners in einer Konzentration von etwa 2-3$ bezogen auf das Gewicht des sprühgetrockneten Produktes zugegeben. Die feuchten, aglomerierten, sphärischen Partikel werden mit dem Gleitmittel überzogen, bevor sie auf die Wände der Trockenkammer prallen. Da die Partikel nicht an der Kammerwand kleben oder grosse,feuchte Agglomerate bilden, ist eine lange Trockenperiode gewährleistet.
Während des Betriebes ist es nötig,von Zeit zu Zeit die vorhergehend -erwähnten Bedingungen neu einzustellen, um die physikalischenEigenschaften (Dichte, Grosse der Partikel, usw.)des agglomerierten,sprühgetrockneten Produktes optimal zu gestalten.
Das erhaltene Material ist ein feines, rosa-farbenes, frei-fliessendes Pulver mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 1 bis 3 Gew.$ und einer Dichte von 0,43 bis 0,51 g/cm .
Die Agglomerate haben die folgenden typischen Partikelgrössen:
> 250 μ
> 177 μ 2%
> 149 μ
> 125 μ .
> 74 μ
< 74 μ 44$
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- λΟ -
Beispiel 2
Eine Hatriumascorbat enthaltende Premix wird durch Vermischen der folgenden Ingredienzien hergestellt:
Ingredienzien Gewichtsteile
iTatriumasc orbat 858 Vitamin B,-Mononitrat 20 ·
Vitamin B2 26
Vitamin Bg 39
Macinamid 224
Vitamin B..p-Präparat (0,1 Gew.?5
Vitamin B12) 112
Dextrose 80
Proben dieser Premix werden hergestellt unter Verwendung des gemäss Beispiel 1 hergestellten Vitamin B,~-Präparates, sowie unter Verwendung der im vorhergehenden beschriebenen,kommerziell erhältlichen Gelatineprodukte und Mannitolprodukte. Alle getesteten Vitamin B12~Produkte enthalten 0,1 Gew.% an aktivem Material. Das Gelatineprodukt wird hergestellt durch Einfrieren einer wässrigen Gelatinelösung und Vitamin B-. in Form von dünnen Blättern und Zerkleinerung dieser Blätter in feine Partikel. Das Mannitolprodukt ist eine gewöhnliche Mischung von Vitamin B-,ρ und Mannitol. Diese Proben werden während 16 Wochen bei 450C gelagert und der zurückbehaltene Prozentsatz an Vitamin B.. p-Aktivität nach 8 und 16 Wochen gemessen. Die Resultate dieses Tests sind in der Tabelle wiedergegeben, worin der prozentuale Rückbehalt an Aktivität nach 8 Wochen auf dem Wert nach 4 Wochen basiert.
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Tatelle 1 Rückbehalt bei 450C
8 Wochen 16 Wochen
Vitamin B-«-Präparat 90 86
Produkt gemäss Beispiel 1 90 - 81
Gelatineprodukt 75 65
Mannitolprodukt
Aus dieser Tabelle geht hervor, dass in der Premix gemäss diesem Beispiel,das Produkt von Beispiel 1 stabiler ist als das Gelatineprodukt und sehr viel stabiler als das Mannitolprodukt.
Beispiel 3
Kautabletten werden durch gutes Vermischen der folgenden Ingredienzien und direkte Verpressung zu Tabletten" wie folgt
hergestellt:
Ingredienzien
Vitamin B_ -Mononit rat Vitamin B?
Vitamin B,-Niacinamid Vitamin E D-OaIcium-pantothenat Vitamin B1?-Präparat (0,1
x Vitamin
Vitamin A-acetat Vitamin D2 -Vitamin C Zucker Geschmacksstoffe
Menge
1,2 mg
1,5 mg
1,2 mg
10 mg
CVl IE
10 mg
0,3 mg
5000 Einheiten
400 Einheiten
60 mg
Q.S,
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Proben dieser Formulierung werden hergestellt unter Verwendung des gemäss Beispiel 1 hergestellten Vitamin B, ^-^ä-parates,sowie unter Verwendung der vorhergehend erwähnten kommerziellen Gelatine produkte (auch 0,1 Gew./& Vitamin B1 ~) und hierauf zu Tabletten verpresst. Proben dieser Tabletten werden während 8 Wochen und 12 Wochen bei 450C gehalten und auch während 6 Monaten bei Raumtemperatur. Die Resultate dieses Tests sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengefasst:
Tabelle 2
$> Rückbehalt # Rückbehalt
Vitamin B „- bei 450C nach 6 Monaten
Präparat 8 Wochen 12 Wochen bei Raumtemperatur
Produkt genass
Beispiel 1 88 90 100
Gelatineprodukt 87 90 100
Die obigen Resultate beweisen die hervorragende Stabilität des gemäss Beispiel 1 hergestellten Produktes und zeigen, dass dieses einem kommerziell erhältlichen Gelatineprodukte in der getesteten Formulierung ebenbürtig ist. Ein Präparat, hergestellt durch herkömmliche Sprühtrocknungsmethode der Zusammensetzung gemäss Beispiel 1 und Verpressung zu Tabletten ergibt Resultate, welche denen gemäss Tabelle 2 vergleichbar sind.
Beispiel 4
Eine pulverförmige Premix für ein Sojamehlprodukt, welches Eisen(II)-sulfat enthält, wird durch gutes Vermischen der folgenden Ingredienzien hergestellt:
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2402413
Ingredienzien Gewichtsteile
Magne s iumoxid 11,7
Eisen(II)-sulfat 151,7
Vitamin Β,-Mononitrat 5,6
Vitamin B? 5,6
Macinamid 125,8
Vitamin Bg 11,5
Vitamin B^-Präparat 56,2
D-CaIc ium-pant othenat 23,0
Dicalciumphosphat (wasserfrei) 62,5
In diesem Beispiel wird das Vitamin B -Präparat durch herkömmliche Sprühtrocknung der Zusammensetzung gemäss Beispiel 1 hergestellt. Proben dieser Premix werden während 16 Wochen bei 450C gelagert (Proben werden nach 8 und 16 Wochen entnommen) und bei Raumtemperatur während 3 Monaten. Die Resultate dieses Tests sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengefasst:
Vitamin B,2~
Präparat
Präparat gemäss Beispiel 1
Tabelle 3
fo Rückbehalt
bei 450C
8 Wochen 16 Wochen
97
°/o Rückbehalt nach 3 Monaten bei Raumtemperatur
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Claims (11)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von stabilen, trockenen, frei-fliessenden Vitamin B-.?-Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung von Vitamin B-2 und einen wasserlöslichen, für Lebensmittelzwecke geeigneten Stärkederivat der Formel C00H
Stärke-O-C-R-R' I
Ii ο
worin R Dimethylen oder Trimethylen und R1 eine Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-oder Aralkenylgruppe mit 5-18 Kohlenstoffatomen bedeuten,
sprühtrocknet.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung verwendet, welche genügend Vitamin B12 enthält, um ein Präparat mit etwa 0,05 bis etwa 5 Gew.?£ zu e'rgeben.
5« Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das versprühte Material in der Sprühtrockenkammer mit einem versprühten Pulver eines ultrafeinen Absorbens aus der Gruppe Kieselsäure, Kieselgel, Alkalimetallsilikate, Magnesiumcarbonate, Kaolinkreide und Dicalciumphosphat in Kontakt bringt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das ultrafeine Absorbens in einer Menge von etwa 1 bis 5 Gew.$, bezogen auf das Gewicht des sprühgetrockneten Produktes, in die Sprühtrockenkainmer einbringt.
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5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Stärkederivat der Formel I.verwendet, worin R Dimethylen bedeutet.
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-IC-
6. Stabiles, trockenes, frei-fliessendes Vitamin B12-Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen feinen Vitamin B „-Teilchen mit einem wasserlöslichen,für Lebensmittelzwecke geeigneten Stärkederivat der Formel
COOH
Stärke-O-C-R-R1 I
Il
worin R Diraethylen oder Trimethylen und R1 eine Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Aralkenylgruppe mit 5-18 Kohlenstoffatomen bedeuten,
überzogen sind.
7. Präparat gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R in dem Stärkederivat Dimethylen bedeutet.
8. Präparat gemäss Anspruch 6 oder 7» dadurch gekonnzeichnet, dass es von etwa 0,05 bis etwa 5 Gew.56 Vitamin B ? enthält.
9. Präparat gemäss Anspruch 6, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich ein nicht-toxisches Konservierungsmittel und eine genügende Menge eines Puffers enthält, um den pH-Wert auf etwa 4 bis etwa 4,6 einzustellen.
10. Stabiles, trockenes, frei-fliessendes Vitamin B,?- Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es etwa 0,1 Gew.$ Vitamin B12, etwa 0,1 Gew.# Sorbinsäure, etwa 0,2 Gew.?£ liatriumbenzoat, etwa 10 Gew.$ eines Zitronensäure-liatriumcit ratpuffe rs, um den pH-Wert des Präparates auf etwa pH 4,2 bis etwa 4,4 einzustellen, von etwa 2 Gew.^ bis etwa 3 Gew.fo Kieselsäure und als restlichen Bestandteil ein wasserlösliches,für Lebensnittelzwecke geeignetes Stärkederivat der Formel
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COOH
Stärke-0-C-R-R1
worin R Dimethylen und R1 einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-oder Aralkenylrest mit 5-15 Kohlenstoffatomen bedeuten, enthält.
11. Ein stabiles Vitamin-Präparat in Pulverform, Vielehes Vitamin ILp und eine oder mehrere, ge wohnlich für das Vitamin B schädliche weitere Substanzen aus der Gruppe Ascorbinsäure, pharmazeutisch verwendbare Salze hiervon, Eisensalze und reduzierende Zucker enthält, dadurch gekennzeichnet, dass das Vitamin ILp in. Form eines stabilen, trockenen, freifliessenden Präparates geniäss Anspruch 6 vorliegt.
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