KR20220024560A - 비타민 b12 및 비타민 b12 고갈 약물을 포함하는 서방성 고체 경구 투여 형태 - Google Patents

비타민 b12 및 비타민 b12 고갈 약물을 포함하는 서방성 고체 경구 투여 형태 Download PDF

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지드라브카 미식
안드레아스 니더쿠엘
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디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
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Abstract

본 발명은 속방성 코팅으로 코팅된 서방성 정제 코어를 포함하는 고체 경구 투여 형태에 관한 것으로서, 이때 상기 서방성 정제 코어는 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물을 포함하고, 상기 속방성 코팅은 비타민 B12 또는 이의 분무 건조된 제형을 포함한다. 바람직한 양태에서, 비타민 B12 고갈 약물은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

Description

비타민 B12 및 비타민 B12 고갈 약물을 포함하는 서방성 고체 경구 투여 형태
본 발명은 이의 섭취가 비타민 B12의 고갈을 야기하는 약물에 관한 것이다.
특정 약물의 장기 사용 중에, 혈청 비타민 B12 수준은 감소한다. 그러한 약물의 예는 메트포르민이다. 다른 약물도 비타민 B12를 고갈시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, 환자가 이전에 비타민 B12 수준이 낮았다면, 의사는 치료 중에 (예컨대, 혈액 검사를 통해) 환자의 비타민 B12 수준을 모니터링하는 것이 좋다.
메트포르민은 속방성(immediate-relaease) 제형, 서방성(extended-release) 제형 및 또한 고정-용량 조합(FDC)으로서 상업적으로 이용가능하다.
조합 제품의 예는 신자르디(SYNJARDY, 등록상표) XR이다. 신자르디(등록상표) XR의 각각의 필름-코팅된 정제는 속방성 약물 물질 엠파글리플로진으로 코팅된 서방성 메트포르민 하이드로클로라이드 정제 코어를 포함한다. 패키지 전단지에 따르면, 신자르디(등록상표) XR의 가능한 부작용은 낮은 비타민 B12 수준 또는 심지어 비타민 B12 결핍이다.
비타민 B12의 정상보다 낮은 흡수는 비타민 B12의 증가된 흡수에 의해 보충될 수 있다. 일부 식품(예컨대, 간 및 신장)은 상대적으로 높은 양의 비타민 B12를 포함한다. 그러나, 많은 환자, 특히 채식주의자 및 비건의 경우, 식용 찌꺼기(offal)의 섭취를 늘리는 것은 옵션이 아니다. 대안으로, 비타민 B12 식이 보충제를 섭취할 수 있다.
식이 보충제는 용이하게 접근가능하지만, 단 하나의 정제 대신 2개의 정제가 규칙적인 복용이 필요할 때, 환자 순응도가 매우 낮은 것으로 공지되어 있다. 당뇨 환자에서 추가의 동반-약제(co-medication)가 흔히 있기에, 이는 노령 당뇨 환자에게 특히 해당된다. 동반-약제는 이른바 "알약 개수(pill count)" 및 이에 따라 치료에 대한 저조한 충실함(adherence)의 위험을 증가시킨다. 환자 순응도는 하나의 정제가 처방 약물(Rx)을 포함하고, 제2의 정제는 시중에서 구입할 수 있을 때, 더 악화된다. 현재까지도, 환자들은 매우 상이한 공급 채널로부터 유래되는 정제의 조합된 섭취에 익숙하지 않다. 또한, 비타민 B12 결핍으로부터의 증상은 다소 느리게 발생하고, 만성 고혈당 및 당뇨에 의해 야기되는 증상과 구별이 불가능할 수 있다. 따라서, 1 또는 2개의 비타민 B12 보충제를 제외하는 것은 환자의 병태를 즉시 악화시키지는 않을 것이다. 또한, 약제의 복용 과정 동안 다소 편하게 느껴지지 않는 지각(perception)은 환자가 치료법을 중단하는 결심을 하는 데 영향을 주어 환자의 순응도에 부정적인 영향을 준다.
비타민 B12 고갈 약물을 포함하는 경구 투여 형태에 의해 유발된 비타민 B12 고갈을 처리하기 위한 더 나은 방식이 필요하다.
알약 개수를 줄이고 환자의 순응도를 높이기 위해, 비타민 B12 고갈 약물을 포함하는 서방성 정제에 비타민 B12가 첨가된다. 이어서, 알약 개수 감소는 (i) 속방성 제형을 서방성 제형으로 대체하고, (ii) 비타민 B12 식이 보충제의 추가 섭취가 불필요하도록 제형에 비타민 B12를 포함함으로써 달성된다.
본 발명의 근본적인 문제는 속방성 코팅으로 코팅된 서방성 정제 코어를 포함하되, 상기 코어가 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물을 포함하고, 상기 코팅이 비타민 B12를 포함하는 고체 경구 투여 형태에 의해 해결된다.
고체 경구 투여 형태는 코팅에서 환자의 위로 비타민 B12를 방출하는 반면, 정제의 서방형 코어에 포함된 약물은 주로 환자의 장에서 방출된다. 이 매우 특이적인 방출 패턴으로 인해 환자의 혈액내 비타민 B12 수준이 의미 있는 방식으로 증가하거나 유지된다.
비타민 B12는 위장에서 방출되어야만 흡수될 수 있다. 흡수를 위해서는 비타민 B12가 내인성 인자와 복합체(B12-IF 복합체)를 형성해야 한다. 필요한 내인성 인자는 위에 존재하지만 장에는 존재하지 않는다. 위 이후에(즉, 장에서) 방출된 경우, 비타민 B12는 잘 흡수되지 않거나 전혀 흡수되지 않는다.
위장에서 방출되기 위해서는 비타민 B12가 본 발명의 투여 형태의 속방성 코팅에 포함되어야 한다. 그러나, 손상시키는 빛으로부터 보호하려면 비타민 B12가 코팅 아래의 코어 안에 있어야 한다. 따라서, 똑같이 바람직하지 않은 두 가지 대안 중에서 어려운 선택을 해야 한다.
비타민 B12를 과량으로 첨가하고/거나 바람직하지 않은 짧은 유통 기한을 받아들이는 것이 이 딜레마를 해결하는 한 가지 방법이 될 것이다. 그러나, 본 발명자들은 비타민 B12가 광 민감성에도 불구하고 속방성 코팅에 포함될 수 있도록 광으로부터 비타민 B12를 보호하기 위한 보다 정교한 기술적인 해법을 발견하였다.
한 양태에서, 비타민 B12의 분무 건조된 제형은 본 발명의 속방성 코팅에 포함된다. 비타민 B12 결정과 비교하여, 비타민 B12의 분무 건조된 제형은 증가된 광 안정성을 갖는다. 따라서, 바람직한 양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 속방성 코팅으로 코팅된 서방성 정제 코어를 포함하고, 이때 상기 코어는 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물을 포함하고, 상기 코팅은 비타민 B12의 분무 건조된 제형을 포함한다. 본 발명은 또한 속방성 코팅을 제조하기 위한 비타민 B12의 분무 건조된 제형의 용도에 관한 것으로서, 상기 속방성 코팅은 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물을 포함하는 서방성 정제 코어를 적어도 부분적으로 피복한다.
다르게는, 제2 보호 층이 비타민 B12를 포함하는 코팅의 상부 상에 추가될 수 있다. 이러한 추가 보호 층은 비타민 B12를 빛으로부터 보호하고, 임의적으로 하나 이상의 차광제, 예컨대 티타늄 다이옥사이드(TiO2)를 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 비타민 B12 고갈 약물은 바람직하게는 메트포르민 HCl이다. 메트포르민 HCl은 메트포르민의 약학적으로 허용되는 염이고, 주로 제2형 당뇨병의 치료에 사용된다. 제2형 당뇨병을 더욱 더 효과적으로 치료하기 위하여, 메트포르민 HCl은 제2 항당뇨병 약물, 예컨대 엠파글리플로진과 조합될 수 있다.
효능 및 환자 순응도를 증가시키기 위하여, 상이한 기전에 의해 작용하는 2개의 약물이 고정-용량 조합(FDC)으로 조합될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태는 메트포르민 HCl 및 하나 이상의 추가 항당뇨병 약물, 예컨대 엠파글리플로진의 FDC에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 속방성 코팅으로 코팅된 서방성 정제 코어를 포함하고, 상기 코어는 메트포르민 HCl을 포함하고, 상기 코팅은 비타민 B12 또는 이의 분무 건조된 제형 및 하나 이상의 추가 항당뇨병 약물(바람직하게는 엠파글리플로진임)을 포함한다.
메트포르민-유발된 비타민 B12 결핍을 더욱 더 효과적으로 예방하거나 치료하기 위하여, 이온성 칼슘의 하나 이상의 공급원이 임의적으로 고체 경구 투여 형태의 서방성 코어에 포함될 수 있다. 이온성 칼슘은 B12-IF 복합체가 회장 세포 표면 수용체에 부착하는 데 필수적이다. 메트포르민과 같은 약물은 점막 세포막에 대해 칼슘과 경쟁하고, 따라서 비타민 B12 흡수 불량을 유발한다. 상기 비타민 B12 흡수 불량은 이온성 칼슘에 의해 적어도 부분적으로 가역적이다.
비타민 B12가 위장에서 방출되는 반면(따라서, 투여 형태의 속방성 코팅의 일부이어야 함), 이온성 칼슘의 공급원은 투여 형태의 임의의 위치(예컨대, 코팅 및/또는 코어 내)에 위치할 수 있다. 그러나, 이온성 칼슘의 대부분의 공급원은 상당한 양의 공간이 필요하므로, 칼슘 이온의 하나 이상의 공급원은 바람직하게는 고체 경구 투여 형태의 서방성 코어에 포함된다. 따라서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 속방성 코팅으로 코팅된 서방성 정제 코어를 포함하고, 상기 코어는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이온성 칼슘의 하나 이상의 공급원을 포함하고, 상기 코팅은 비타민 B12를 포함한다.
이온성 칼슘의 공급원으로서, 임의의 약학적으로 허용되는 칼슘 염이 사용될 수 있다. 그러나, 서방성 정제 코어에 포함되는 경우, 칼슘 염은 바람직하게는 시트르산의 칼슘 염이다. 서방성 정제 코어는 환자의 장에 적어도 부분적으로 용해되지 않은 채로 도달하고, 따라서, 정제 코어 내의 칼슘 염은 장액에 충분히 가용성이어야 한다. 시트르산의 칼슘 염은 장액에서 양호하거나 심지어 우수한 용해도를 갖는다. 따라서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 속방성 코팅으로 코팅된 서방성 정제 코어를 포함하고, 상기 코어는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 칼슘 시트레이트를 포함하고, 상기 코팅은 비타민 B12 또는 이의 분무 건조된 제형을 포함한다.
더욱 더 바람직한 양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 속방성 코팅으로 코팅된 서방성 정제 코어를 포함하고, 상기 코어는 메트포르민 HCl 및 칼슘 시트레이트를 포함하고, 상기 코팅은 비타민 B12의 분무 건조된 제형 및 하나 이상의 추가 항당뇨병 약물(바람직하게는 엠파글리플로진임)을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 고체 경구 투여 형태의 약제로서의 용도, 예컨대 메트포르민-유발된 비타민 B12 결핍의 치료 또는 예방에서의 용도에 관한 것이다.
최종적으로, 본 발명은 또한 서방성 정제 코어 및 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물을 포함하되, 상기 서방성 정제 코어에 비타민 B12 또는 이의 분무 건조된 제형을 포함하는 속방성 코팅이 제공되는, 고체 경구 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
도 1은 메트포르민 HCl을 포함하는 비코팅된 정제 코어의 공복 상태 모의 위액(FaSSGF)에서의 용해 프로파일을 도시한다. 두 종류의 코어가 시험되었다: 칼슘 염의 존재 및 부재. 두 종류의 코어의 조성은 표 2a 및 2b에 제시된다.
도 2는 메트포르민 HCl을 포함하는 비코팅된 정제 코어의 공복 상태 모의 장액(FaSSIF)에서의 용해 프로파일을 도시한다. 동일한 두 유형의 코어가 도 1에 도시된 실험에서와 같이 시험되었다.
도 3a, 3b 및 3c는 코팅된 정제 코어의 용해 프로파일에 관한 것이다. 상기 코팅은 비타민 B12의 공급원을 포함한다. 비타민 B12의 두 종류의 공급원이 시험되었다: 결정질 비타민 B12 및 비타민 B12의 분무 건조된 제형. 따라서, 두 종류의 코팅된 코어가 시험되었다. 두 종류의 코팅의 조성은 표 5a 및 5b에 제공된다.
도 3a는 결정질 비타민 B12에 관하여 FaSSGF에서의 메트포르민 및 엠파글리플로진의 용해 프로파일을 도시한다. 도 3b는 비타민 B12의 분무 건조된 제형에 관하여 FaSSGF에서의 메트포르민 및 엠파글리플로진의 용해 프로파일을 도시한다. 도 3c는 FaSSGF에서 두 종류의 코팅으로부터의 엠파글리플로진 용해의 비교를 도시한다.
도 4a, 4b 및 4c는 도 3a, 3b 및 3c에 도시된 유사한 실험에 관한 것이다. 그러나, 이러한 실험의 경우, 용해 프로파일은 FaSSGF 대신에 FaSSIF에서 측정된다.
도 4a는 결정질 비타민 B12에 관하여 FaSSIF에서의 메트포르민 및 엠파글리플로진의 용해 프로파일을 도시한다. 도 4b는 비타민 B12의 분무 건조된 제형에 관하여 FaSSIF에서의 메트포르민 및 엠파글리플로진의 용해 프로파일을 도시한다. 도 4c는 FaSSIF에서 두 종류의 코팅으로부터의 메트포르민 용해의 비교를 도시한다.
본 발명은 위장에서 비타민 B12를 방출하고, 장에서 연장된 시간에 걸쳐 비타민 B12 고갈 약물을 방출하는 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 비타민 B12 고갈 약물은 바람직하게는 메트포르민 HCl이다.
정의
용어 "포함하는"은 개방형 용어이다. 따라서, 본원에 기술된 고체 경구 투여 형태는 1개 초과의 코팅을 포함할 수 있다. 예를 들어, 2개의 코팅을 포함할 수 있고, 이때 내부 코팅은 비타민 B12의 공급원을 포함하고, 외부 코팅은 내부 코팅의 비타민 B12를 빛으로부터 보호하는 보호 층이다. 유사하게, 본원에 기술된 고체 경구 투여 형태는 1개 초과의 칼슘 이온의 공급원을 포함할 수 있다. 예를 들어, 칼슘 시트레이트 및 무수 다이칼슘 포스페이트를 포함할 수 있다. 후자는 메트포르민 HCl을 과립화시킬 때 유용하고, 또한 메트포르민에 의해 치료되는 환자에 의한 비타민 B12의 흡수를 증가시킬 수 있다. 따라서, 무수 다이칼슘 포스페이트는 이중 작용을 가질 수 있다.
용어 "고체 경구 약학적 투여 형태"는 정제, 과립, 캡슐 및 사쉐와 같은 투여 형태를 지칭한다. 바람직하게는, 상기 용어는 하나 이상의 속방성 코팅으로 코팅된 서방성 코어을 포함하는 정제 또는 과립을 지칭한다. 과립은 빈 캡슐 쉘 내로 또는 사쉐와 같은 임의의 다른 용기 내로 충전될 수 있다. 가장 바람직하게는, 용어 "고체 경구 약학적 투여 형태"는 하나 이상의 속방성 코팅으로 코팅된 서방성 코어을 포함하는 정제를 지칭한다.
본 발명의 맥락에서, "코팅"은 바람직하게는 필름 코팅이다. 전형적으로, 본 발명의 속방성 코팅은 용해되지 않은 입자를 포함한다. 상기 입자는 비타민 B12를 포함하는 비타민 B12 결정 또는 분무 건조된 입자일 수 있다. 따라서, 비타민 B12의 적색에 기인하여, 본 발명의 코팅은 적색 점을 포함할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "서방성"은 투약 빈도의 감소에 관한 것이다. 본 발명의 맥락에서, "서방성"은 비타민 B12 고갈 약물을 지칭하고, 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물(예컨대, 메트포르민 HCl)이 투약 빈도(및 이에 따라 알약 개수)가 감소될 수 있도록 연장된 시간에 걸쳐 신체에서 천천히 방출됨을 의미한다. 이러한 제품의 예는 1일 1회 경구 섭취될 필요가 있는 신자르디(등록상표) XR이다. 메트포르민 HCl을 또한 함유하지만 서방성이 아닌, 동일한 의학적 징후를 위한 다른 제품(예컨대, 글루코파지(GLUCOPHAGE, 등록상표))은 1일 3회 또는 심지어 4회 섭취될 필요가 있다. 본 발명의 서방성 정제 코어는 지연 시간을 가질 수 있거나 가질 수 없다. 예를 들어, 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물의 방출은 정제가 위를 통과하고, 이어서 연장된 시간에 걸쳐 장에서 방출될 때까지 지연될 수 있다. 그러나, 지연 시간이 존재하더라도, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 전형적으로 장용 코팅되지는 않는다.
본 발명의 "속방성 코팅"은 비타민 B12 및 임의적으로 하나 이상의 추가의 활성 약학적 성분(API), 예컨대 엠파글리플로진을 포함한다. 따라서, 비타민 B12 및 임의적으로 임의의 추가 API는 코팅이 용해되거나 임의의 다른 방식으로 분해될 때 신체 내로 방출된다. 본 발명의 고체 투여 형태의 경구 투여 후에, 코팅은 비타민 B12 및 임의적으로 임의의 추가 API의 대부분(전부가 아닌 경우)이 투여된 고체 경구 투여 형태의 잔량이 장에 도달하기 전에 위 내로 방출되도록 지연 없이 위액에 의해 분해된다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 속방성 코팅은 비타민 B12 및 임의적인 엠파글리플로진의 위 내로의 방출을 가능하게 한다.
본 발명의 임의적인 "보호 코팅"은 본 발명의 속방성 코팅을 적어도 부분적으로 피복한다(즉, 외부 코팅임). 본 발명의 고체 투여 형태의 경구 투여 후에, 보호 코팅은 위액이 본 발명의 속방성 코팅(즉, 내부 코팅)에 신속하게 접근하도록 지연 없이 위액에 의해 분해된다. 따라서, 본 발명의 보호 코팅은 장용 코팅이 아니다. 본 발명의 보호 코팅의 주요 목적은 내부 코팅의 비타민 B12를 빛으로부터 보호하는 것이다. 따라서, 보호 코팅은 바람직하게는 하나 이상의 차광제를 포함한다. 바람직하지 않지만, 임의의 다른 API, 예컨대 엠파글리플로진을 포함할 수 있다.
본 발명의 고체 약학적 투여 형태는 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스(MCC)를 포함한다. MCC는 셀룰로스의 가수분해에 의해 제조되는 주지되어 있는 부형제이다. 산업적 규모에서, MCC는 희석 미네랄산을 사용하여 목재 및/또는 목화 셀룰로스의 가수분해에 의해 수득된다. 이어서, 처리되는 펄프는 헹굼 및 분무-건조되고 추가적인 공정 단계, 예컨대 밀링(milling)은 사용되거나 사용되지 않는다. 다수의 유형의 MCC가 시판된다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "미세결정질 셀룰로스"는 부분 탈중합된 셀룰로스, 예컨대 문헌[T.　Vehovec et al.: "Influence of different types of commercially available microcrystalline cellulose on degradation of perindopril erbumine and enalapril maleate in binary mixtures", Acta Pharm. 62 (2012), page 518]의 표 1에 제시된 부형제로 이루어진 임의의 유형의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 규화된 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 프로솔브(PROSOLV: 등록상표) SMCC도 포함된다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "규화된 미세결정질 셀룰로스"는 MCC 및 규소 다이옥사이드, 예컨대 콜로이드성 규소 다이옥사이드(CSD)를 포함하는 부형제를 지칭한다.
비타민 B12는 주지되어 있는 수용성 비타민이다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "비타민 B12"는 비타민 B12의 임의의 비타머(vitamer)를 지칭하고, 비타민 B12 유도체 및/또는 비타민 B12의 대사물질을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 용어 "비타민 B12"는 시아노코발라민을 지칭한다. 시아노코발라민은 적합한 미생물을 사용한 발효에 의해 제조될 수 있다.
"결정질 비타민 B12"은 결정의 총 중량을 기준으로 98 중량% 이상의 비타민 B12를 포함한다. 한 양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 임의의 결정질 비타민 B12를 포함하지 않는다.
본 발명의 고체 경구 투여 형태는 하나 이상의 비타민 B12의 분무 건조된 제형을 포함할 수 있다. 표현 "비타민 B12의 분무 건조된 제형"은 비타민 B12 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 수용액의 분무 건조에 의해 수득가능한 분말을 의미하되, 상기 하나 이상의 부형제는 바람직하게는 나트륨 시트레이트, 트라이나트륨 시트레이트, 시트르산, 말토덱스트린 시트르산 및 변성 식품 전분으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 표현 "비타민 B12의 분무 건조된 제형"은 시아노코발라민 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 수용액의 분무 건조에 의해 수득가능한 분말을 지칭하되, 상기 하나 이상의 부형제는 바람직하게는 나트륨 시트레이트, 트라이나트륨 시트레이트, 시트르산, 말토덱스트린 및 변성 식품 전분으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
비타민 B12 결정은 결정의 총 중량을 기준으로 98 중량% 이상의 비타민 B12 함량을 가진다. 하나 이상의 부형제의 존재에 기인하여, 비타민 B12의 분무 건조된 제형은 상기 분무 건조된 제형의 총 중량을 기준으로 90 중량% 미만의 비타민 B12를 포함한다. 비타민 B12의 분무 건조된 제형 중 비타민 B12의 정확한 농도는 상기 분무 건조된 제형 중 부형제의 양에 종속된다. 바람직하게는, 본 발명의 비타민 B12의 분무 건조된 제형은 상기 분무 건조된 제형의 총 중량을 기준으로 1 중량% 이하의 비타민 B12를 포함한다. 당업자는 비타민 B12를 미함유하는 비타민 B12의 분무 건조된 제형이 배제됨을 이해한다. 또한, 바람직하게는, 본 발명의 비타민 B12의 분무 건조된 제형은 분말의 총 중량을 기준으로 1 중량% 이하의 시아노코발라민을 포함하는 수용성 분말 또는 수분산성 분말이다. 당업자는 비타민 B12를 미함유하는 분말이 배제됨을 이해한다. 본 발명의 가장 바람직한 양태에서, 표현 "비타민 B12의 분무 건조된 제형"은 시아노코발라민 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 수용액을 분무 건조함으로써 수득가능한 분말을 지칭하되, 상기 부형제는 바람직하게는 나트륨 시트레이트, 트라이나트륨 시트레이트, 시트르산, 말토덱스트린 및 변성 식품 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 분말은 상기 분말의 총 중량을 기준으로 1 중량% 이하의 시아노코발라민을 포함한다. 마찬가지로, 당업자는 비타민 B12를 미함유하는 분말은 배제됨을 이해한다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "메트포르민"은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 지칭한다. 메트포르민의 아마도 가장 잘 공지된 약학적으로 허용되는 염은 메트포르민 HCl이다. 이에 따라, 본 발명의 가장 바람직한 양태에서, 용어 "메트포르민"은 메트포르민 HCl을 지칭한다.
메트포르민 HCl은 저조한 압축성 및 유동성을 가진다. 이에 따라, 메트포르민 HCl은 타정 전에 바람직하게는 과립화된다. 과립화 공정 동안, 메트포르민은 분진(dust)을 본질적으로 미함유하는 자유-유동성 분말로 변환되고, 이는 압착에 용이하다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "과립화된 메트포르민"은 메트포르민 HCl 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 과립을 지칭한다. 부형제는 구체적으로 제한되지는 않는다. 그러나, 과립화된 메트포르민의 양호한 품질은 본원에 참조로 혼입된 EP 2 938 362의 교시에 따라 달성된다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "칼슘 염"은 임의의 약학적으로 허용되는 칼슘 염을 지칭한다. 따라서, 상기 용어는 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 시트레이트를 포함한다. 칼슘 카보네이트는 화학식 CaCO3의 화합물이다. 용어 "칼슘 시트레이트"는 모노칼슘 시트레이트, 다이칼슘 시트레이트 및 트라이칼슘 시트레이트를 포함한다. 공지되어 있는 트라이칼슘 시트레이트 염은 무수 칼슘 시트레이트(즉 Ca3(C6H5O7)2) 및 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트(즉 [Ca3(C6H5O7)2(H2O)2]·2H2O)를 포함한다. 용어 "칼슘 포스페이트"는 무수 칼슘 포스페이트 및 함수 칼슘 포스페이트를 포함한다. 공지되어 있는 것은 무수 칼슘 포스페이트, 무수 모노칼슘 포스페이트(Ca(H2PO4)2), 무수 다이칼슘 포스페이트(CaHPO4) 또는 무수 트라이칼슘 포스페이트(Ca3(PO4)2)이다. 본 발명의 가장 바람직한 양태에서, 용어 "칼슘 염"은 무수 다이칼슘 포스페이트(CaHPO4)를 지칭한다.
서방성 코어
본 발명의 고체 경구 투여 형태는 서방성 코어, 바람직하게는 서방성 정제 코어를 포함한다. 상기 코어의 목적은 비타민 B12 고갈 약물의 투약 빈도가 감소될 수 있도록 연장된 시간에 걸친 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물의 방출이다.
서방성 코어는, 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물을 연장된 시간에 걸쳐 신체에서 방출하는 한, 임의의 공지된 제조 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 예컨대, 과립화, 압출 또는 압축에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 서방성 코어는 정제 프레스에 의한 압축에 의해 제조된 서방성 정제 코어이다.
본 발명의 서방성 코어, 특히 본 발명의 서방성 정제 코어는 바람직하게는 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 가장 바람직하게는, 메트포르민 HCl 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용되는 부형제는 제어된 이형제(예컨대, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스), 희석제(예컨대, 미세결정질 셀룰로스 및 규화된 미세결정질 셀룰로스), 윤활제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 글리세릴 베헤네이트) 및 칼슘 염이다. 특히 바람직한 약학적으로 허용되는 부형제는 아비셀(Avicel, 등록상표) DG(75 중량% 미세결정질 셀룰로스 및 25 중량% 무수 다이칼슘 포스페이트의 조합인 것으로 공지됨).
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명의 서방성 정제 코어는 과립화된 메트포르민 HCl을 포함하는 혼합물을 압축시킴으로써 수득된다. 과립화된 메트포르민 HCl은 비스틴 파마(노르웨이 오슬로)에서 상업적으로 이용가능하거나, EP 2 938 362 B1에 개시된 바와 같이 아비셀(등록상표) DG를 사용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 바람직한 서방성 정제 코어는 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물, 하나 이상의 제어된 이형제, 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 윤활제, 및 임의적으로 하나 이상의 칼슘 이온의 공급원을 포함하고, 상기 칼슘 이온의 공급원은 바람직하게는 칼슘 염이고, 상기 칼슘 염은 바람직하게는 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 칼슘 염은 더욱 바람직하게는 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트, 무수 모노칼슘 포스페이트, 무수 다이칼슘 포스페이트, 무수 트라이칼슘 포스페이트 및 칼슘 카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물이 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 경우, 칼슘 이온의 공급원은 바람직하게는 칼슘 시트레이트, 더욱 바람직하게는 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 또는 이들의 혼합물이다. 이것은 칼슘 시트레이트 이외에, 추가 칼슘 이온의 공급원을 첨가할 가능성을 배제하지 않는다. 예를 들어, 메트포르민 HCl이 아비셀(등록상표) DG로 과립화된 경우, 본 발명의 서방성 정제 코어는 메트포르민 HCl, 하나 이상의 제어된 이형제, 하나 이상의 윤활제, 하나 이상의 희석제(바람직하게는 미세결정질 셀룰로스임), 이염기성 무수 칼슘 포스페이트 및 칼슘 시트레이트를 포함하고, 상기 칼슘 시트레이트는 바람직하게는 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 또는 이들의 혼합물이다.
하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물이 메트포르민이 아닌 경우, 본 발명의 서방성 정제 코어는 칼슘 이온의 공급원을 포함할 수 있지만 반드시 포함할 필요는 없다. 칼슘 이온이 비타민 B12의 메트포르민-유발된 흡수 불량보다 우선하는 반면, 칼슘 이온은 임의의 다른 비타민 B12 고갈 약물에 의해 유발된 흡수 불량보다 우선할 수 있거나 우선하지 않을 수 있다. 그러나, 심지어 흡수 불량보다 우선하지 않더라도, 다른 비타민 B12 고갈 약물은 또한 부형제, 예컨대 아비셀(등록상표) DG를 사용하여 과립화하는 것이 이롭다. 따라서, 본 발명의 서방성 정제 코어는 비타민 B12 고갈 약물이 메트포르민이 아니더라도 칼슘 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 서방성 정제 코어의 방출 속도는 약학적으로 허용되는 부형제, 특히 제어된 이형제에 의해 제어되지만, 놀랍게도 칼슘 시트레이트에 의해 제어되지 않는다. 따라서, 칼슘 시트레이트는 바람직한 칼슘 이온의 공급원이다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태의 경구 섭취 후에, 40 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 30 중량% 미만, 더욱 더 바람직하게는 20 중량% 미만, 가장 바람직하게는 10 중량% 미만의 비타민 B12 고갈 약물은 공복 상태의 환자의 위장에서 방출된다.
장에서, 메트포르민은 점막 세포막에 대해 칼슘 이온과 경쟁한다. 따라서, 더 많은 양의 칼슘 이온는 더 적은 양의 칼슘 이온(포화가 달성되지 않는 한)보다 비타민 B12의 흡수를 증가시킨다. 본 발명의 바람직한 서방성 정제 코어는 0.0001 내지 0.012 mol Ca2+, 바람직하게는 0.0003 내지 0.006 mol Ca2+, 가장 바람직하게는 0.0005 내지 0.001 mol Ca2+를 포함한다.
본 발명의 근본적인 하나의 문제는 개선된 버전의 상업적으로 이용가능한 조합 약물 신자르디(등록상표) XR의 제공이다. 최상의 시나리오에서, 이러한 개선된 버전의 패키지 전단지는 장기 치료가 비타민 B12 결핍을 야기할 수 있다는 경고를 더 이상 필요로 하지 않을 것이다. 신자르디(등록상표) XR은 1,000 mg 메트포르민 HCl을 포함한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 서방성 정제 코어는 1,000 mg 메트포르민 HCl 및 0.0001 내지 0.012 mol Ca2+, 바람직하게는 0.0003 내지 0.006 mol Ca2+, 가장 바람직하게는 0.0005 내지 0.001 mol Ca2+를 포함한다.
본 발명의 고체 경구 투여 형태는 본 발명의 서방성 코어, 바람직하게는 본 발명의 서방성 정제 코어를 포함한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 속방성 코팅으로 코팅된 서방성 정제 코어를 포함하되, 상기 서방성 정제 코어가 500 mg 내지 1,000 mg 메트포르민 HCl, 50 mg 내지 300 mg 칼슘 시트레이트, 하나 이상의 제어된 이형제, 하나 이상의 희석제 및 하나 이상의 윤활제를 포함하고, 상기 칼슘 시트레이트가 바람직하게는 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 상기 속방성 코팅이 비타민 B12 또는 이의 분무 건조된 제형을 포함하고, 상기 서방성 정제 코어가 1,000 mg 메트포르민 HCl을 포함하는, 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다.
코팅
본 발명의 고체 경구 투여 형태는 하나 이상의 코팅을 포함한다. 단지 하나의 코팅을 포함하는 경우, 상기 코팅은 본원에 기술된 속방성 코팅이다. 비타민 B12를 환자의 위 내로 방출하는 경우, 하나의 속방성 코팅이 충분하다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 본원에 기술된 다수의(예컨대, 2 또는 3개의) 속방성 코팅을 포함할 수 있다. 이러한 덜 바람직한 양태에서, 각각의 속방성 코팅은 비타민 B12를 환자의 위 내로 방출한다.
하나 이상의 속방성 코팅 이외에, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 임의적으로 본원에 기술된 보호 코팅을 포함한다. 하나의 보호 코팅이 속방성 코팅에 함유된 비타민 B12를 빛으로부터 보호하는 데 충분하지만, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 본원에 기술된 다수의(예컨대, 2 또는 3개의) 속방성 코팅을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는, 고체 경구 투여 형태의 경구 투여 시, 환자의 타액과 접촉하는 하나의 보호 코팅을 포함한다.
보호 코팅에도 불구하고, 비타민 B12는, 고체 경구 투여 형태의 경구 섭취 후에, 바람직하게는 고체 경구 투여 형태 중 비타민 B12의 총 중량을 기준으로 70 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 80 중량% 이상, 더욱 더 바람직하게는 85 중량% 이상, 가장 바람직하게는 90 중량% 이상의 비타민 B12가 공복 상태의 환자의 위장에서 방출되도록, 위 내로 신속하게 방출된다. 이에 의해, 표지된 중량%는 B12 비타머 시아노코발라민과 관련된다. 따라서, 속방성 코팅이 비타민 B12의 분무 건조된 제형을 포함하는 경우, 표시된 중량%는 비타민 B12의 분무 건조된 제형 중 시아노코발라민의 총량을 기준으로 한다.
바람직하게는, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 하나의 속방성 코팅 및 하나의 보호 코팅을 포함하고, 이때 상기 속방성 코팅은 비타민 B12 또는 이의 분무 건조된 제형을 포함하고, 상기 보호 코팅은 속방성 코팅의 비타민 B12를 빛으로부터 보호한다. 이렇게 하기 위하여, 보호 코팅은 바람직하게는 하나 이상의 차광제, 예컨대 티타늄 다이옥사이드를 포함한다.
속방성 코팅이 비타민 B12의 분무 건조된 제형을 포함하는 경우, 상기 비타민 B12의 분무 건조된 제형은 비타민 B12의 분무 건조된 제형의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.01 내지 1 중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.5 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 중량%의 시아노코발라민을 포함한다.
안전에 관하여, 증거가 충분할 때 비타민과 미네랄에 대해 "허용 상한 섭취 수준"(UL로 알려짐)이 설정된다. 비타민 B12의 경우, 높은 용량으로 인한 부작용에 대한 인체 데이터가 없기 때문에, UL이 없다. 따라서, 속방성 코팅 중 비타민 B12의 총량(또는 속방성 코팅 중 1개 초과가 존재하는 경우)은 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 본 발명의 바람직한 양태는 속방성 코팅으로 코팅된 서방성 정제 코어를 포함하는 고체 경구 투여 형태에 관한 것으로서, 상기 서방성 정제 코어는 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물을 포함하고, 상기 속방성 코팅은 1 μg 내지 10 μg 시아노코발라민, 더욱 바람직하게는 1 μg 내지 6 μg 시아노코발라민, 가장 바람직하게는 1 μg 내지 4 μg 시아노코발라민을 포함한다. 이어서, 상기 시아노코발라민은 결정질 비타민 B12, 비타민 B12의 분무 건조된 제형 또는 이들의 혼합물로서 첨가될 수 있다.
임의적으로, 속방성 코팅 및/또는 보호 코팅은 하나 이상의 추가의 활성 약학적 성분(API)을 포함할 수 있다. 임의적인 추가 API가 존재하는 경우, 바람직하게는 속방성 코팅에 포함된다.
하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물이 메트포르민 HCl인 경우, 임의적인 추가 API는 바람직하게는 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 본 발명의 바람직한 양태는 속방성 코팅으로 코팅된 서방성 정제 코어를 포함하되, 상기 서방성 정제 코어가 1,000 mg 메트포르민 HCl, 임의적으로 하나 이상의 칼슘 이온의 공급원 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 상기 속방성 코팅이 1 μg 내지 10 μg 시아노코발라민, 더욱 바람직하게는 1 μg 내지 6 μg 시아노코발라민, 가장 바람직하게는 1 μg 내지 4 μg 시아노코발라민을 포함하고, 상기 속방성 코팅이 5 mg 내지 25 mg 엠파글리플로진을 포함하고, 상기 속방성 코팅이 5 mg 엠파글리플로진, 10 mg 엠파글리플로진, 12.5 mg 엠파글리플로진 또는 25 mg 엠파글리플로진을 포함하고, 상기 속방성 코팅이 보호 코팅에 의해 적어도 부분적으로 피복되고, 고체 경구 투여 형태 서방성 정제 코어가 임의적으로 하나 이상의 칼슘 염을 포함하고, 상기 칼슘 염이 바람직하게는 칼슘 시트레이트이고, 상기 칼슘 시트레이트가 바람직하게는 무수 칼슘 시트레이트 또는 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트인, 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다.
제조 방법
본 발명은 또한 서방성 코어 및 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물을 포함하되, 상기 서방성 코어가 비타민 B12 또는 이의 분무 건조된 제형을 포함하는 속방성 코팅과 함께 제공되는, 고체 경구 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 이어서, 상기 서방성 코어는 바람직하게는 서방성 정제 코어이다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 a) 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물, 임의적으로 하나 이상의 칼슘 이온의 공급원 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 서방성 정제 코어를 제공하는 단계; 및 b) 단계 a)의 서방성 정제 코어에 비타민 B12 또는 이의 분무 건조된 제형을 포함하는 속방성 코팅과 함께 제공하는 단계를 포함하고, 상기 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 상기 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물은 더욱 바람직하게는 메트포르민 HCl이고, 상기 하나 이상의 칼슘 이온의 공급원은 바람직하게는 칼슘 염이고, 상기 칼슘 염은 바람직하게는 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 칼슘 염은 더욱 바람직하게는 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트, 무수 모노칼슘 포스페이트, 무수 다이칼슘 포스페이트, 무수 트라이칼슘 포스페이트 및 칼슘 카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단계 a)는 바람직하게는 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물을 하나 이상의 칼슘 염 및 임의적으로 미세결정질 셀룰로스로 건조 과립화하는 단계를 포함하고, 상기 칼슘 염은 바람직하게는 칼슘 포스페이트이고, 상기 칼슘 염은 가장 바람직하게는 무수 다이칼슘 포스페이트이다.
단계 b)는 바람직하게는 액체 속방성 코팅을 단계 a)의 서방성 정제 코어 상으로 분무함으로써 수행된다. 상기 액체 속방성 코팅은 바람직하게는 비타민 B12 또는 이의 분무 건조된 제형을 용매(예컨대, 에탄올) 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 결합제와 혼합함으로써 수득된다.
비타민 B12의 분무 건조된 제형은 비타민 B12를 빛으로부터 보호한다. 따라서, 비타민 B12의 분무 건조된 제형은 액체 속방성 코팅 중에서 본래대로/용해되지 않은 채로 잔류하여야 한다. 이것은 용매를 적합한 방식으로 선택함으로써 달성될 수 있다. 비타민 B12, 및 비타민 B12의 상업적으로 이용가능한 분무 건조된 제형이 둘 다 에탄올에 거의 용해되지 않거나 전혀 용해되지 않으므로, 바람직한 용매는 에탄올이다. 비타민 B12의 적색에 기인하여, 서방성 정제 코어는 임의적인 보호 코팅으로 피복되기 전에, 나안에 가시적일 수 있는 적색 점을 가질 수 있다.
액체 속방성 코팅은 또한 바람직하게는 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 추가의 활성 약학적 성분을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 바람직하게는 a) 메트포르민 HCl, 하나 이상의 칼슘 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 서방성 정제 코어를 제공하는 단계; 및 b) 단계 a)의 서방성 정제 코어에 엠파글리플로진 및 비타민 B12 또는 이의 분무 건조된 제형을 포함하는 속방성 코팅을 제공하는 단계를 포함하고, 상기 칼슘 염은 바람직하게는 칼슘 시트레이트이고, 상기 칼슘 시트레이트는 바람직하게는 무수 칼슘 시트레이트 또는 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트이다.
본 발명은 또한 속방성 코팅을 제조하기 위한 비타민 B12의 분무 건조된 제형의 용도에 관한 것으로서, 상기 속방성 코팅은 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물을 포함하는 서방성 코어를 적어도 부분적으로 피복하고, 상기 서방성 코어는 바람직하게는 서방성 정제 코어이다.
고체 경구 투여 형태의 용도
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 본원에 기술된 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 본원에 기술된 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 메트포르민 HCl을 포함한다. 따라서, 본 발명의 한 양태는 속방성 코팅으로 코팅된 서방성 정제 코어를 포함하는, 메트포르민을 필요로 하는 환자의 치료에 사용하기 위한 고체 경구 투여 형태에 관한 것으로서, 상기 서방성 정제 코어는 메트포르민 HCl, 임의적으로 하나 이상의 칼슘 이온의 공급원 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 상기 속방성 코팅은 비타민 B12 또는 이의 분무 건조된 제형을 포함한다.
당뇨병을 앓는 환자는 메트포르민이 필요할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 본원에 기술된 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 양태는 속방성 코팅으로 코팅된 서방성 정제 코어를 포함하는, 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 고체 경구 투여 형태에 관한 것으로서, 상기 서방성 정제 코어는 메트포르민 HCl, 임의적으로 하나 이상의 칼슘 이온의 공급원 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 상기 속방성 코팅은 엠파글리플로진 및 비타민 B12 또는 이의 분무 건조된 제형을 포함한다.
본 발명은 또한 약물-유발된 비타민 B12 결핍의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 기술된 고체 경구 투여 형태를 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 메트포르민-유발된 비타민 B12 결핍의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 기술된 고체 경구 투여 형태를 투여하는 단계를 포함한다.
메트포르민에 의한 장기 치료는 말초 신경병증을 야기할 수 있는 혈청 비타민 B12 수준의 감소와 관련된다. 따라서, 본 발명은 또한 메트포르민-유발된 말초 신경병증의 예방 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원의 고체 경구 투여 형태를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양태는 메트포르민-유발된 말초 신경병증의 예방에 사용하기 위한 본원에 기술된 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다.
실시예
실시예 1(이온성 칼슘의 바람직한 공급원의 선택)
실시예 1에서, 4개의 상이한 칼슘 염의 용해도를, ICP-OES(유도 결합 플라즈마 광학 방출 분광법)에 의한 Ca2+ 이온 함량의 측정을 통해 모의 장액에서 분석하였다.
상기 칼슘 염은 다음과 같았다:
칼슘 카보네이트(파티클 다이내믹스(Particle Dynamics)에서 이용가능한 95MD),
무수 다이칼슘포스페이트(부덴하임(Budenheim)에서 이용가능한 다이카포스DiCafos A150),
트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트(메르크(Merck)에서 이용가능),
무수 칼슘 시트레이트(가도트(Gadot)에서 이용가능).
가용화 매질은 다음과 같았다:
SIF(모의 장액, pH = 6.8, 유럽 약전에 따라 제조됨)
가용화 매질을 37℃에서 가열하고, 분석을 이 온도에서 수행하였다. 분석 중에, 염을 가용화 매질에 접근하여 첨가하고, 24시간 동안 혼합되도록 두었다. 이어서, 용액을 여과하고, ATR-IR 분석을 사용하여 침전물을 조사하여 출발 물질(예컨대, 각각의 Ca 염)의 존재를 확인하였다. 감쇠 전반사(ATR)는 적외선 분광법과 함께 사용되는 샘플링 기술로 샘플을 추가 준비 없이 고체 또는 액체 상태에서 직접 검사할 수 있다. 여과된 용액의 Ca2+ 이온 함량을 분석하였다. 수득된 용해도 결과는 표 1에 제시된다.
[표 1]
Figure pct00001
비타민 B12의 생체내 흡수를 위해서, 비타민 B12-IF 복합체가 형성되어 회장의 장세포 수용체에 결합된다. 이 과정을 위해서, 환자의 회장에 칼슘 이온이 존재하여야 한다.
본 발명의 정제 코어가 서방성 정제 코어이므로, 부분적으로 또는 완전히 용해되지 않고 환자의 장에 도달한다. 코어가 칼슘 염을 포함하는 경우, 상기 칼슘 염은 또한 부분적으로 또는 완전히 용해되지 않은 상태로 환자의 장에 도달한다. 회장에 용해되지 않은 채 남아 있는 칼슘 염은 비타민 B12의 흡수를 유의하게 증가시키지 않는다. 따라서, 서방성 코어에 포함된 모든 칼슘 염은 장액에 잘 용해되어야 한다.
실시예 1은 칼슘 시트레이트 염이 장액에 잘 용해됨을 나타낸다. 따라서, 칼슘 시트레이트 염, 예컨대 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 및 무수 칼슘 시트레이트는 본 발명의 서방성 정제 코어에 포함되기에 특히 적합하다.
실시예 2(칼슘 염이 존재하거나 부재하는 비코팅된 서방성 메트포르민 코어의 제조)
메트포르민 코어의 타정 혼합물을 위해, 마그네슘 스테아레이트 및 글리세릴 베헤네이트(외부 상)를 제외한 표 2a 및 2b에 나열된 개별 성분을 2.5 L 분말 유리병에 붓고 터뷸러(Turbula) 3D 믹서/블렌더(더블유에이비 피엘씨(WAB plc), 스위스 무텐츠 소재)를 사용하여 32 rpm으로 16분 동안 블렌딩하였다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트 및 글리세릴 베헤네이트를 500 μm 메쉬 크기의 체를 통해 체질하고, 이전 블렌드에 첨가하였다. 32 rpm으로 4분의 추가 블렌딩 후에, 이 최종 타정 혼합물을 코르슈 피엘씨(Korsch plc)(독일 베를린)의 XP1 편심 프레스로 옮겼다.
칼슘 시트레이트가 없는 정제 코어의 경우 조성의 유일한 차이인 14.5 중량% 칼슘 시트레이트는 더 많은 프로솔브(Prosolv) SMCC 90(20.4 중량%까지, 표 2b 참조)의 첨가로 보충(대체)되었다.
표 2a는 칼슘 시트레이트를 함유하는 정제 코어의 경우의 조성을 제시한다.
모든 코어에 대해, 31.52 ± 1.16 kN의 평균 압축력 및 1분 당 10개 정제의 타정 속도를 사용하였다.
[표 2a]
Figure pct00002
[표 2b]
Figure pct00003
사용된 펀치는 2개의 둥근 평평한 면의 측면이 있고 직경이 20 mm였다. 1.50 g의 정제 중량을 목표로 하고, 생성된 코어 특성은 표 3에 나열된다. 정제 중량은 메틀러 톨레도 리미티드(Mettler Toledo ltd., 스위스 그라이펜제)의 PB 303-LDR 델타 레인지(Delta Range) 저울 상에서 기록하였다. 파단력 및 정제 높이는 에르웨카 리미티드(Erweka ltd)(독일 호이젠슈탐)의 정제 경도 시험기 TBH 220 TD로 측정하였다. 파손성 시험을 에르웨카 리미티드(독일 호이젠슈탐)의 TA 120 파손성 시험기를 사용하여 USP <1216>(25 rpm으로 10개 정제 100회 회전)에 따라 수행하였다.
[표 3]
Figure pct00004
실시예 3(칼슘 염이 존재하거나 부재하는 비코팅된 서방성 메트포르민 코어의 용해 데이터)
실시예 3에서, 메트포르민 HCl의 방출에 대한 칼슘 염 첨가의 효과를 시험하였다.
용해 시험은 에르웨카 리미티드(독일 호이젠슈탐)의 USP 2 장치 DT600 HH에서 3회 수행하였다. 75 rpm의 패들 속도 및 37℃의 온도를 사용하였다. 생성된 용해 프로파일은 도 1 및 2에 도시된다. 각각의 코어에 대한 용해 매질로서 900 mL의 공복 상태 모의 위액(FaSSGF) 및 공복 상태 모의 장액(FaSSIF)을 사용하였다.
바이오-모의 매질 FaSSIF 및 FaSSGF의 제조:
조성의 상세한 개요는 표 4에 제시된다. 1 L의 FaSSIF 완충액에 대해, 0.420 g의 나트륨 하이드록사이드 펠릿(시그마-알드리치 케미 피엘씨(Sigma-Aldrich Chemie plc.); 스위스 부크스), 3.954 g의 무수 일염기성 나트륨 포스페이트(시그마-알드리치 케미 피엘씨; 스위스 부크스) 및 6.186 g의 나트륨 클로라이드(시그마-알드리치 케미 피엘씨; 스위스 부크스)를 1 L의 정제수에 용해시켰다. pH 값을 1 M 염산(메르크 카게아아; 독일 다름스타트)으로 조정하였다. 최종적으로, 2.240 g의 SIF 분말(Biorelevant.com ltd.; 영국 런던)을 1 L 완충액의 총 부피에 용해시켰다. 자기 교반 플레이트 상에서 2시간의 교반 후에, FaSSIF는 사용할 준비가 되었다.
바이오-관련 매질 FaSSGF를 위한 1 L의 완충액에서, 1.999 g의 나트륨 클로라이드(시그마-알드리치 케미 피엘씨; 스위스 부크스)를 1 L의 정제수에 용해시켰다. pH 값을 1 M 염산(메르크 카게아아; 독일 다름스타트)으로 조정하였다. 최종적으로, 0.0597 g의 SIF 분말(Biorelevant.com ltd.; 영국 런던)을 1 L 완충액의 총 부피로 용해시켰다. 매질을 위해 사용된 정제수를 사토리우스 랩 인스트루먼츠 게엠베하 앤 컴퍼니 카게(Satorius Lab Instruments GmbH & Co. KG, 독일 괴틴겐 소재)로부터의 아륨(arium) Pro로 처리하였고, 25℃에서 0.055 μS/cm 이하의 전도도를 가졌다.
[표 4]
Figure pct00005
다른 시점에서 2 mL의 샘플을 채취하고(도 1 및 2 참조), 용해 용기의 부피는 2 mL의 FaSSGF 또는 FaSSIF로 즉시 교체하여 일정하게 유지하였다. 샘플을 인포크로마 피엘씨(infochroma plc, 스위스 골다우)의 티탄(Titan) PTFE 주사기 필터(17 mm; 0.45 μm)를 통해 여과하고, 즉시 2 mL 갈색 HPLC 유리 바이알(위콤 저머니 리미티드(Wicom Germany ltd.), 독일 헤펜하임)에 밀봉하였다.
HPLC 분석:
277 nm, 1 mL/분 유동 속도 및 20 μL 주입 부피에서 UV 검출기를 사용하는 아길런트 테크놀로지스 리미티드(Agilent Technologies ltd., 독일 발트브론)의 HPLC 1200 시리즈 기기 상에서 역상 방법을 사용하여 실온(RT)에서 약물 농도를 3회 측정하였다. HPLC는 아길런트 테크놀로지스의 소수성 C18 컬럼(조르박스 이클립스 플러스(ZORBAX Eclipse Plus), 5 μm, 2.1 x 150 mm)이 장착되어 있다. 이동상으로서, 50%(v/v) 메탄올과 50%(v/v) 포스페이트 완충액(pH 3.0)을 사용하였다. 포스페이트 완충액의 경우, 6.8 g 일염기성 칼륨 포스페이트를 1 L의 정제수에 용해시키고, pH를 인산(85%)으로 3.0까지 조정하였다. 이동상에 사용된 모든 화학약품은 시그마-알드리치 케미 피엘씨(스위스 부크스)로부터 공급되었다.
도 1 및 2는 실시예 3에서 수득된 데이터를 도시한다.
결론:
실시예 3의 데이터는 비코팅된 정제 코어에 관한 것인 반면, 본 발명의 고체 경구 투여 형태는 하나 이상의 속방성 코팅으로 피복된 정제 코어를 함유한다. 따라서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태의 경구 투여 후에, 정제 코어의 코팅이 먼저 용해될 필요가 있을 것이다. 도 1(FaSSGF)에 도시된 데이터는 코팅이 용해되면 어떤 일이 일어날지에 대한 시뮬레이션에 관한 것이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 환자의 위(즉, 위액)에서, 제한된 양의 메트포르민만이 정제 코어로부터 방출될 것이다. 도 1은 또한 칼슘 시트레이트의 첨가가 위액에서 메트포르민의 방출을 약간 지연시킨다는 것을 도시한다. 이는 메트포르민의 서방성 제형을 제공하는 것이 목적이기 때문에 허용된다.
본 발명의 고체 경구 투여 형태의 경구 투여 후 약 30 내지 60분 후에, 적어도 부분적으로 용해되지 않은 정제 코어(코팅 부재; 코팅은 위장에서 용해됨)가 유문을 통해 환자의 십이지장에 도달할 것이다. 코어가 위장에서 장으로 전달되는 데 필요한 정확한 시간은 환자의 상태(섭식 또는 금식)에 따라 다르다. 도 2(FaSSIF)에 도시된 데이터는 적어도 부분적으로 용해되지 않은 정제 코어가 환자의 장에 도달할 때 일어나는 일에 대한 시뮬레이션에 관한 것이다. 칼슘이 존재하거나 부재하는 메트포르민 코어는 서방성 투여 형태의 용해 프로파일을 나타낸다. FaSSIF에서 8시간 후에 메트포르민의 89 ± 3.5%가 칼슘 시트레이트가 부재하는 코어의 경우 방출되었고, 메트포르민의 93 ± 1.3%가 칼슘 시트레이트가 존재하는 코어의 경우 방출되었다.
따라서, 칼슘 시트레이트의 첨가는 장에서 메트포르민의 방출에 유의한 영향을 미치지 않는다. 이것은 1일 1회 투약을 허용하는 기존의 승인된 메트포르민 서방성 제형에 대한 라인 확장을 모색할 때 중요한 양상이다. 칼슘 시트레이트는 메트포르민의 방출 프로파일을 수정하지 않고도 기존의 승인된 제형에 첨가될 수 있을 것으로 예상된다. 즉, 기존의 승인된 제형에 칼슘 시트레이트를 첨가할 때, 생물학적으로 동등한 제형을 수득할 수 있을 것으로 기대된다.
실시예 4(칼슘 염을 포함하고, 비타민 B12의 2개의 상이한 공급원을 사용하는 코어의 코팅)
실시예 4에서, 본 발명의 바람직한 양태에 따른 고체 경구 투여 형태를 제조하였다.
먼저, 실시예 2의 코어와 동일한 코어를 제조하였다. 코어의 조성은 표 2에 제시된 조성과 동일하였다(즉, 코어는 메트포르민 HCl 및 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트를 포함하였음). 이어서, 이렇게 수득된 서방성 코어를 코팅하였다.
서방성 코어의 코팅은 글라트(Glatt, 스위스 프라테인)의 랩 코터 GC-1을 사용하여 수행하였다. 코팅된 정제의 2개의 다른 회분을 생산하였다. 제1 회분에서, 결정질 비타민 B12를 비타민 B12의 공급원으로서 사용하였다. 제2 회분에서, 비타민 B12의 분무 건조된 제형(0.1% WS, 디에스엠 뉴트리셔널 프로덕츠(DSM Nutritional Products, 스위스)에서 상업적으로 이용가능)을 비타민 B12의 공급원으로 사용하였다.
두 경우 모두, 정제 코어를 2개의 코팅 층으로 코팅하였다. 제1 코팅 층은 비타민 B12(결정성 비타민 B12 또는 비타민 B12의 분무 건조된 제형) 및 엠파글리플로진을 함유하였다. 이어서, 제2 코팅 층을 보호 층으로서 제1 코팅 층의 상부에 추가하였다.
결정성 비타민 B12가 비타민 B12의 공급원으로 사용된 제1 회분에서, 결정질 비타민 B12가 빛에 매우 민감하기 때문에, 다소 두꺼운 보호 층을 추가하였다. 비타민 B12의 분무 건조된 제형이 비타민 B12의 공급원으로 사용된 제2 회분에서, 비타민 B12의 분무 건조된 제형이 결정질 비타민 B12보다 빛에 덜 민감하기 때문에 다소 얇은 보호 층을 추가하였다.
표 5a는 비타민 B12의 공급원으로서 결정질 비타민 B12의 용도(즉, 제1 회분)에 관한 것으로서, 두 코팅 층의 조성을 나타낸다.
[표 5a]
Figure pct00006
표 5b는 비타민 B12의 공급원으로서 비타민 B12의 분무 건조된 제형의 용도(즉, 제2 회분)에 관한 것이고, 또한 두 코팅 층의 조성을 나타낸다.
[표 5b]
Figure pct00007
제1 코팅 층은 에보닉(Evonik, 독일 다름스타트)의 유드라짓(Eudragit) E PO 레디-믹스(Ready-Mix)를 포함한다. 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체, 활석 및 티타늄 다이옥사이드를 포함하는 즉시 사용가능한 혼합물이다. 엠파글리플로진(비오씨 사이언시스(BOC Sciences), 미국 뉴욕주 셜리)을 25 mg/정제의 용량에 도달하기에 충분한 양으로 첨가하였다. 모든 고체 성분을 칭량하고, 유리 비커에 첨가하였다. 잘 펌핑가능한 코팅 현탁액을 수득하기 위해 용매 중 약 10%의 고체 함량을 제공하였다. 유리 비커 중 고체에 총량의 2/3의 EtOH abs.를 첨가하고, IKA 교반기 블레이드(독일 스타우펜)를 사용하여 약 200 rpm의 속도로 약 45분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 나머지 EtOH abs. 첨가하고, 5분 동안 혼합하여 균질한 현탁액을 수득하였다.
모든 코팅 공정에 동일한 공정 매개변수를 사용하였고, 이것들은 표 6에 제시된다.
[표 6]
Figure pct00008
각각의 정제 회분에 대한 중량 증가 및 코팅 시간은 표 7에 제시된다. 결정질 비타민 B12가 비타민 B12의 공급원으로 사용된 회분의 경우, 더 두꺼운 보호 층을 수득하기 위해 제2 코팅 층에 대한 코팅 시간이 증가되었다. 목표한 두께 증가는 더 높은 체중 증가로 확인되었다.
[표 7]
Figure pct00009
검정 분석의 결과는 표 8에 제시된다.
[표 8]
Figure pct00010
실시예 5(실시예 4에서 제조된 2개의 상이한 유형의 고체 경구 투여 형태의 함량 분석)
비타민 B12, 메트포르민 및 엠파글리플로진의 함량을 실시예 4에서 제조된 고체 경구 투여 형태에서 측정하였다.
비타민 B12 함량 분석:
코팅된 정제에 대한 비타민 B12의 검정은 또한 HPLC 방법을 사용하여 수행하였다. 비타민 B12는 비타민의 군을 총칭하는 용어이다. 이 방법을 사용하는 모든 비타민은 시아노코발라민으로 결정되었다. 샘플 준비는 다음과 같다: 4개의 개별 정제를 분석하였다. 개별 비타머는 나트륨 아세테이트 완충액을 사용하여 샘플에서 추출되고, 칼륨 시아나이드의 도움으로 비타머 시아노코발라민(R = -CN)으로 전환된다. 정제를 위해, 추출물의 분취량은, 시아노코발라민에 선택적으로 결합하는 특이적 항체를 포함하는 면역친화성 컬럼을 통과시킨다. 이어서, 메탄올을 사용하여 컬럼에서 시아노코발라민을 용리한다. 검출을 361 nm의 파장에서 수행하였다.
코팅된 정제의 비타민 B12의 분무 건조된 제형에 대한 평균 비타민 B12 함량은 표 9에 제시된다.
[표 9]
Figure pct00011
메트포르민 및 엠파글리플로진 함량 분석:
코팅된 정제의 각각의 회분에 대해 5개의 정제(결정질 비타민 B12 및 비타민 B12 0.1% WS 적정을 사용함)를 메트포르민 및 엠파글리플로진에 대한 API 함량과 관련하여 분석하였다. 이를 위해, 각각의 정제를 250 mL의 HPLC 이동상(50:50 v/v 메탄올:포스페이트 완충액 pH 3.0)에 분산시키고, 알루미늄 호일로 피복된 병에서 800 rpm(자기 교반기)으로 48시간 동안 교반하였다. 각각의 정제 분산액에서 4개의 샘플을 취하고, 이동상 1 L 당 정제의 총 농도에 대해 HPLC 이동상을 사용하여 1:4로 희석하였다. HPLC 분석 전에, 희석된 샘플을 혼합하고, 인포크로마 피엘씨(스위스 골다우)의 티탄 PTFE 주사기 필터(17 mm; 0.45 μm)로 여과하였다. 생성된 약물 함량은 표 10a 및 10b에 제시된다.
표 10a는 비타민 B12의 공급원으로서 결정질 비타민 B12의 사용에 관한 것이고, 평균 메트포르민 및 엠파글리플로진 농도를 나타낸다.
[표 10a]
Figure pct00012
표 10b는 비타민 B12의 공급원으로서 비타민 B12의 분무 건조된 제형의 용도에 관한 것이고, 또한 평균 메트포르민 및 엠파글리플로진 농도를 나타낸다.
[표 10b]
Figure pct00013
실시예 6(위액에서 실시예 4에서 제공된 2개의 상이한 유형의 고체 경구 투여 형태의 용해 시험)
코팅 시, 코팅된 정제로부터의 메트포르민, 엠파글리플로진 및 비타민 B12의 FaSSGF의 용해 프로파일을 실시예 3에 기재된 비코팅된 정제 코어와 동일한 방식으로 분석하였다.
도 3a, 3b 및 3c는 FaSSGF에서 메트포르민과 엠파글리플로진의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 3a는 결정질 비타민 B12에 의해 코팅된 정제의 FaSSGF에서 메트포르민과 엠파글리플로진의 용해 프로파일을 나타낸다. 도 3b는 비타민 B12(0.1% WS)의 분무 건조된 제형에 의해 코팅된 정제의 FaSSGF에서 메트포르민 및 엠파글리플로진의 용해 프로파일을 나타낸다. 도 3c는 비타민 B12 0.1% WS 및 결정질 비타민 B12를 사용한 FaSSGF의 속방성 코팅으로부터의 엠파글리플로진 용해의 비교를 나타낸다.
결정질 비타민 B12 또는 비타민 B12(WS 0.1%)의 분무 건조된 제형이 코팅에 사용될 때, 용해 프로파일에서 두 회분 사이에 유의한 차이가 없다.
30분 후에, 속방성 코팅은 두 회분 모두에 대해 FaSSGF에 완전히 용해되고, 15분 후에, 엠파글리플로진은 이미 66.4 ± 0.2% 이하까지 용해된다.
두 회분 모두에서, 메트포르민의 30% 미만이 FaSSGF에 2시간 용해(37℃ 및 75 rpm) 후에 용해되고, 1시간 후에 약 17%만 용해된다. 이 시간이 지나면 고체 투여 형태의 나머지가 위(위액)에서 유문을 통해 십이지장(장액)으로 전달될 것으로 예상된다.
실시예 7(장액에서 실시예 4에서 제공된 2개의 상이한 유형의 고체 경구 투여 형태의 용해 시험)
코팅된 정제로부터의 메트포르민, 엠파글리플로진 및 비타민 B12의 FaSSIF에서의 용해 프로파일을 실시예 3에 기재된 비코팅된 정제 코어와 동일한 방식으로 분석하였다.
도 4a, 4b 및 4c는 FaSSIF에서 메트포르민과 엠파글리플로진의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 4a는 결정질 비타민 B12에 의해 코팅된 정제의 FaSSIF에서 메트포르민과 엠파글리플로진의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 4b는 비타민 B12(0.1% WS)의 분무 건조된 제형에 의해 코팅된 정제의 FaSSIF에서 메트포르민 및 엠파글리플로진의 용해 프로파일을 도시한다.
도 4c는 비타민 B12 0.1% WS 및 결정질 비타민 B12를 사용한 FaSSIF의 메트포르민 용해의 비교를 도시한다.
장액에서, 두 코팅 층의 용해 후에, 두 회분에 대한 연장된 메트포르민 방출이 명확하게 보인다. 8시간 후에, 메트포르민의 80% 초과가 방출된다.
2개의 코팅 층의 효과가 도 4a, 4b 및 4c(즉, 지연 시간)에서 볼 수 있지만, 상기 효과는 생체 내에서 관찰되지 않을 것이다. 본 발명의 투여 형태의 경구 투여 후에, 투여 형태는 먼저 위에 도달하여 위액에 노출된다. 위에 있는 동안 2개의 보호 층이 용해될 것이다. 투여 형태가 장액에 노출될 때, 2개의 코팅 층이 사라질 것이다.

Claims (15)

  1. 속방성(immediate-release) 코팅으로 코팅된 서방성(extended-release) 정제 코어를 포함하는 고체 경구 투여 형태로서,
    상기 서방성 정제 코어가 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물을 포함하고, 상기 속방성 코팅이 비타민 B12 또는 이의 분무 건조된 제형을 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서,
    속방성 코팅이 추가의 활성 약학적 성분을 포함하고, 상기 속방성 코팅이 바람직하게는 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물이 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 상기 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물이 바람직하게는 메트포르민 HCl인, 고체 경구 투여 형태.
  4. 제3항에 있어서,
    고체 경구 투여 형태가 하나 이상의 칼슘 이온의 공급원을 추가로 포함하고, 상기 칼슘 이온의 공급원이 바람직하게는 칼슘 염이고, 상기 칼슘 염이 바람직하게는 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 칼슘 염이 더욱 바람직하게는 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트, 무수 모노칼슘 포스페이트, 무수 다이칼슘 포스페이트, 무수 트라이칼슘 포스페이트 및 칼슘 카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 고체 경구 투여 형태.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    고체 경구 투여 형태의 서방성 정제 코어가 하나 이상의 칼슘 염을 포함하고, 상기 칼슘 염이 바람직하게는 칼슘 시트레이트이고, 상기 칼슘 시트레이트가 바람직하게는 무수 칼슘 시트레이트 또는 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트인, 고체 경구 투여 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    속방성 코팅이 비타민 B12의 분무 건조된 제형을 포함하고, 상기 비타민 B12의 분무 건조된 제형이 비타민 B12의 분무 건조된 제형의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.01 내지 1 중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.5 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 중량%의 시아노코발라민을 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    속방성 코팅이 보호 코팅에 의해 적어도 부분적으로 피복되고, 상기 보호 코팅이 바람직하게는 하나 이상의 차광제(light-protection agent), 예컨대 티타늄 다이옥사이드를 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    고체 경구 투여 형태의 경구 섭취 후에, 고체 경구 투여 형태 중 비타민 B12 고갈 약물의 총 중량을 기준으로 30 중량% 미만의 비타민 B12 고갈 약물이 위장에서 방출되고/거나,
    고체 경구 투여 형태의 경구 섭취 후에, 고체 경구 투여 형태 중 비타민 B12의 총 중량을 기준으로 70 중량% 이상의 비타민 B12가 위장에서 방출되고, 상기 비타민 B12가 바람직하게는 시아노코발라민인, 고체 경구 투여 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 고체 경구 투여 형태.
  10. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    메트포르민-유발된 비타민 B12 결핍의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 고체 경구 투여 형태.
  11. 서방성 정제 코어 및 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물을 포함하는 고체 경구 투여 형태의 제조 방법으로서,
    상기 서방성 정제 코어에 비타민 B12 또는 이의 분무 건조된 제형을 포함하는 속방성 코팅이 제공되는, 제조 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물을 하나 이상의 칼슘 염 및 임의적으로 미세결정질 셀룰로스에 의해 건조 과립화하는 단계를 포함하고,
    상기 칼슘 염이 바람직하게는 칼슘 포스페이트이고, 상기 칼슘 염이 가장 바람직하게는 무수 다이칼슘 포스페이트인, 제조 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물이 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 상기 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물이 바람직하게는 메트포르민 HCl인, 제조 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 고체 경구 투여 형태가 제조되는, 제조 방법.
  15. 비타민 B12의 분무 건조된 제형의, 속방성 코팅을 제조하기 위한 용도로서,
    상기 속방성 코팅이, 하나 이상의 비타민 B12 고갈 약물을 포함하는 서방성 정제 코어를 적어도 부분적으로 피복하는, 용도.
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