KR20190038283A

KR20190038283A - 다파글리플로진 l-프롤린과 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제

Info

Publication number: KR20190038283A
Application number: KR1020180079614A
Authority: KR
Inventors: 조정현; 김형서; 권택관; 김용일
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2017-09-29
Filing date: 2018-07-09
Publication date: 2019-04-08
Also published as: PH12020500532A1; BR112020006395A2; KR102369679B1

Abstract

본 발명은 다파글리플로진 L-프롤린과 메트포르민을 동시에 포함하는 복합 제제에 관한 것으로, 본 발명의 복합 제제는 보관 안정성 및 성상 안정성이 개선되고 우수한 용출률을 나타낼 뿐만 아니라 복약 편의성이 높아 장기 복용에 용이하다. 또한, 상기 복합 제제는 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

다파글리플로진 L-프롤린과 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제{Pharmaceutical combination comprising DAPAGLIFLOZIN L-PROLINE and METFORMIN}

본 발명은 다파글리플로진 L-프롤린과 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합 제제에 대한 것이다. 구체적으로, 메트포르민을 포함하는 코어층, 상기 코어층 상에 형성된 제1 코팅층, 및 상기 제1 코팅층 상에 형성되고 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 제2 코팅층을 포함하며 복약순응도, 보관 안정성 및 성상 안정성이 개선되고 생체이용률이 우수한 복합 제제에 관한 것이다.

전 세계적으로 당뇨병은 성인 사망의 중요한 원인의 하나가 되고 있고, 비만 인구의 증가에 따라 당뇨환자의 수도 급격하게 늘어나고 있으며, 이는 과도한 글루코스 생성 및 말초 인슐린 저항성으로 인한 과혈당증을 특징으로 한다. 혈장 글루코스는 통상적으로 신장 사구체에서 여과되고, 근위 세관에서 능동적으로 재흡수된다. SGLT-2는 이 부위에서 글루코스의 재흡수에 관여하는 주요 수송자로 판단된다.

따라서 당뇨병 환자에서 SGLT-2(Sodium-Glucose linked Transporter 2)의 선택적 억제는 유의한 위장 부작용 없이 소변 중의 글루코스 배출을 증대시켜서 인슐린 민감성을 개선시키고 당뇨병 합병증의 발병을 지연시킴으로써 혈장 글루코스를 정상화시킬 수 있다. 이에, SGLT-2 억제제는 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료제로 주목 받고 있다.

SGLT-2 억제제 중 하나인 다파글리플로진(Dapagliflozin, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올)은 하기 화학식 1의 화합물로서, 미국특허 제6,515,117호에 개시되어 있다.

[화학식 1]

또한, 대한민국 등록특허 제1493102호에는 (S)-프로필렌 글리콜(PG), (R)-PG, EtOH, 에틸렌 글리콜(EG), 1:2 L-프롤린, 1:1 L-프롤린, 1:1 L-프롤린 반수화물, 및 1:1 L-페닐알라닌을 포함하는 다파글리플로진의 결정 구조물들이 개시되어 있다.

당뇨병은 만성질환으로서 그 병태가 복잡하기 때문에, 병의 증상이 다종의 합병증을 동반하면서 진행되는 경우가 많다. 따라서 개개의 환자의 그때의 병상에 가장 적합한 약제를 선택할 필요가 있으며, 개개의 약제를 단독으로 사용하는 경우 증상에 따라 충분한 효과가 얻어지지 않는 경우도 있고, 또한 투여량의 증대나 투여의 장기화에 따른 부작용의 발현 등 여러 가지 문제로 인해 임상 현장에서는 그 선택이 곤란한 경우가 많다. 따라서 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 치료용 제제와 관련하여 한가지 약물을 단독으로 투여하기 보다는 상이한 기전을 가진 2 이상의 약물을 병용 투여하는 방안이 제시되고 있다. 그러나, 2 이상의 약물을 혼합한 복합 제제를 제조할 때, 2 이상의 약물의 상호작용, 보관 안정성, 개별 약물의 용출률 등 여러가지 요소를 고려해야 하므로, 복합 제제의 제조가 용이하지 않다.

당뇨병 치료제로서 다파글리플로진과 메트포르민의 복합 제제를 제조하는 경우, 약물간 방출양상이 상이하여 약물 코팅(drug layering) 제형을 선택할 수 있으나, 이때 일반적인 정제 제형이 비하여 여러 측면에서의 제약이 따른다. 예를 들어, 외층에 있는 약물은 외부환경에 노출될 확률이 높아 안정성의 문제를 해결해야 하며, 완제의약품의 우수한 성상확보 및 환자의 복약순응도를 향상시키기 위한 제제의 경량화가 필요하다.

이와 관련하여, 국제공개공보 WO2012-031124에서는 당뇨병 치료제의 약물코팅 제형을 개시하며 안정화제로 항산화제를 사용한 제형을 언급하고 약물코팅 제형에서 안정성 확보가 중요함을 개시하고 있다.

다파글리플로진과 메트포르민을 활성성분으로 제품으로 Astrazeneca 사의 직듀오정이 두 성분의 4가지 용량의 조합으로 국내에서 시판되고 있다. 직듀오정의 최고 용량인 다파글리플로진 10mg 및 메트포르민 1000mg 용량 정제의 경우 약 1,645mg의 무게를 갖는 이층정 제형으로, 경구 투여하기에 적합하지 않은 크기로 복약순응도가 떨어진다.

따라서, 본 발명자들은 다파글리플로진과 메트포르민을 활성성분으로 포함하는 약물코팅 제형으로, 기존 제제에 비하여 무게 및 크기를 감소시켜 환자의 복약순응도를 향상시키고, 제제의 보관 안정성 및 성상 안정성을 개선하면서도 우수한 용출률을 갖는 복합제제를 연구하여 본 발명에 이르렀다.

본 발명은 다파글리플로진 L-프롤린과 메트포르민 복합 제제를 제공함으로써 다양한 기전을 갖는 복합 제제의 투여를 통하여 치료 효과를 향상시키고 부작용을 감소시키고자 한다. 특히 본 발명은 제제의 무게 및 크기를 감소시킴으로써 복약순응도를 향상시키고, 제제의 보관 안정성 및 성상 안정성을 개선시키며 다파글리플로진 L-프롤린과 메트포르민의 우수한 용출률을 확보하여 최적의 생체 내 이용률을 갖는 약제학적 복합 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어; 상기 코어 상에 형성되는 제1 코팅층; 및 상기 제1 코팅층 상에 형성되고, 다파글리플로진 L-프롤린 및 코팅기제를 포함하는 제2 코팅층을 포함하는 복합 제제를 제공한다.

상기 메트포르민의 약제학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 메트포르민 염산염일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 복합 제제는 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료를 위하여 사용될 수 있다.

상기 제1 코팅층을 구성하는 코팅기제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있다.

또한, 상기 제2 코팅층의 코팅기제는 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 사용할 수 있다.

본 발명의 복합제제는 상기 제2 코팅층 상에 형성되고 색소를 포함하는 제3 코팅층을 추가로 포함할 수 있다. 이때 상기 제3 코팅층에는 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 포함할 수 있다.

또한 본 발명의 복합 제제는 상기 제2 코팅층에 안정화제를 추가로 포함할 수 있고, 상기 안정화제는 시트르산나트륨 및 부틸히드록시톨루엔으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다.

이때 다파글리플로진 L-프롤린 대비 상기 시트르산나트륨은 10:1 내지 0.2:1 중량비로 포함될 수 있으며, 다파글리플로진 L-프롤린 대비 상기 부틸히드록시톨루엔은 10:1 내지 1:1 중량비로 포함될 수 있다.

또한 본 발명의 복합 제제는 무게가 1,500mg 이하인 정제의 형태일 수 있다.

본 발명은 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어를 제조하는 단계; 상기 코어 상에 코팅기제를 포함하는 제1 코팅층을 형성하는 단계; 및 상기 제1 코팅층의 상에 다파글리플로진 L-프롤린 및 코팅기제를 포함하는 제2 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 복합 제제의 제조방법을 제공한다.

이때, 상기 제조방법은 상기 제2 코팅층 상에 형성되고 색소를 포함하는 제3 코팅층을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 제2 코팅층이 안정화제를 추가로 포함하도록 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 다파글리플로진 L-프롤린과 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합 제제는 보관 안정성 및 성상 안정성이 개선되고, 복약 편의성이 높아 장기 복용에 용이하다. 또한, 상기 복합제제는 우수한 용출률을 나타내고 생체 내 흡수율이 뛰어나므로 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료제로 활용될 수 있다.

도 1은 실시예 1 내지 4 및 비교예 2 내지 8에서 다파글리플로진 L-프롤린의 총 유연물질 생성량을 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 8에서 메트포르민 염산염의 총 유연물질 생성량을 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 1, 4 및 비교예 2, 3, 8에서 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률을 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 1, 4 및 비교예 1, 2, 3, 8에서 메트포르민 염산염의 용출률을 나타낸 것이다.
도 5는 대조약, 실시예 5, 비교예 9 및 10에서 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률을 나타낸 것이다.
도 6은 정제 성상의 육안 비교를 위해 대조약(직듀오정), 실시예 5 및 비교예 14의 정제를 촬영한 것이다.
도 7은 대조약, 실시예 5, 6 및 비교예 16, 17에서 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률을 나타낸 것이다.

당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료를 위한 SGLT-2 억제제인 다파글리플로진 L-프롤린은 유의한 위장 부작용 없이 소변 중의 글루코스 배출을 증대시켜서 인슐린 민감성을 개선시키고 당뇨병 합병증의 발병을 지연시킴으로써 혈장 글루코스를 정상화시킬 수 있다.

본 발명에서 사용 가능한 다파글리플로진 L-프롤린은 하기 화학식 2의 결정질 복합체이다.

[화학식 2]

(상기 화학식 2에서, x는 1 또는 2이고, y는 0 내지 1이다)

메트포르민은 인슐린 비의존성 진성당뇨병(type II, non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM)을 치료하는데 사용되는 비구아나이드계 항 고혈당제이다. 메트포르민은 말초조직에서 인슐린에 대한 감도를 증가하고 위장관에서 당분의 흡수를 억제하며 간장에서 혈당의 생성을 감소시킨다. 메트포르민은 인슐린의 분비를 촉진하지 않으며 혈액 중의 인슐린 양을 감소시키는 작용이 있고 혈관을 보호하는 작용도 있다. 또한 체내 지방을 감소하고 저혈당 등을 초래하지 않으므로 비만증, 고지질증 또는 음식 조절로서 이상적인 혈당조절을 못하는 환자에게 사용하기 적당한 약물이다.

본 발명에서 사용 가능한 메트포르민의 약제학적으로 허용가능한 염은 염산염, 숙신산염, 푸마르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염 및 톨루엔설폰산염으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 약제학적 복합 제제에서 다파글리플로진 L-프롤린은 다파글리플로진으로서 5 내지 20 mg으로 포함될 수 있으며, 다파글리플로진 L-프롤린은 메트포르민 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 대하여 0.1 중량% 내지 10 중량 %로 포함될 수 있다.

본 발명의 약제학적 복합 제제는 통상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 결합제, 붕해제 등을 첨가하여, 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 비드, 비들렛, 과립, 환제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화될 수 있다.

본 발명에 첨가될 수 있는 부형제는 락토오스, 전분, 셀락토오스, 덱스트린, 미결정셀룰로오스, 인산일수소칼륨, 탄산칼슘, 당류 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

결합제로는 포비돈, 코포비돈과 같은 폴리비닐피롤리돈 유도체, 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰오로스 유도체, 전분, 젤라틴 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

붕해제로는 크로스포비돈, 전호화전분, 옥수수전분, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카르멜로즈 나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 전호화전분, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

이 밖에도, 본 발명의 약제학적 제제는 필요에 따라 pH 조절제, 현탁화제, 보존제, 착향제, 착색제, 감미제, 흡착제 등을 더 포함할 수 있다. 이러한 첨가제의 함량은 본 발명에서 특별히 제한되지 않고 필요에 따라 적절히 조절될 수 있다.

발명은 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어; 상기 코어 상에 형성되는 제1 코팅층; 및 상기 제1 코팅층 상에 형성되고, 다파글리플로진 L-프롤린 및 코팅기제를 포함하는 제2 코팅층을 포함하는 복합 제제를 제공한다.

상기 제1 코팅층을 구성하는 코팅기제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있으며 다파글리플로진 L-프롤린과 메트포르민을 분리시켜 안정성을 개선시킨다.

또한 상기 제2 코팅층을 구성하는 코팅기제는 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으며, 다파글리플로진 L-프롤린과 혼합되어 제1 코팅층 표면에 도포됨으로써 복약 후 약리활성 성분이 빠르게 방출되도록 할 수 있다.

본 발명의 복합제제는 제2 코팅층 상에 형성되고 색소를 포함하는 제3 코팅층을 추가로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 포함할 수 있다.

상기 제3 코팅층에 색소를 포함함으로써 제제의 성상을 개선시킬 수 있고, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 포함함으로써 약물의 적합한 용출을 확보할 수 있다.

본 발명의 색소는 제제의 착색을 위해 첨가되는 첨가제로, 의약품에 사용될 수 있는 모든 색소를 포함한다.

또한 본 발명은 제2 코팅층에 안정화제를 추가로 포함할 수 있으며, 제2 코팅층에 포함되는 안정화제는 항산화 효과를 가지는 물질로, 산화 조건에서 유연물질이 생성되는 것을 억제한다. 상기 안정화제는 부틸히드록시톨루엔, 갈르산프로필, 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 메글루민, 시트르산나트륨 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

상기 안정화제는 제2 코팅층 100 중량부를 기준으로 0.01 내지 40 중량부로 포함될 수 있다. 상기 안정화제가 시트르산나트륨인 경우, 다파글리플로진 L-프롤린 대비 시트르산나트륨은 10:1 내지 0.2:1 중량비로 포함될 수 있으며, 상기 안정화제가 부틸히드록시톨루엔인 경우, 다파글리플로진 L-프롤린 대비 부틸히드록시툴루엔은 10:1 내지 1:1 중량비로 포함될 수 있다.

또한 본 발명의 제제는 무게가 1,500mg 이하인 정제의 형태일 수 있으며, 다파글리플로진과 메트포르민을 함유하는 기존의 복합제제(직듀오정, 정제무게 1,645mg) 보다 감량된 무게로 제조됨으로써 환자의 복약순응도를 개선시킬 수 있다.

또한, 본 발명은 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어를 제조하는 단계; 상기 코어 상에 코팅기제를 포함하는 제1 코팅층을 형성하는 단계; 및 상기 제1 코팅층의 상에 다파글리플로진 L-프롤린 및 코팅기제를 포함하는 제2 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 복합 제제의 제조방법을 제공한다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다.

[실시예 1 내지 4]

다파글리플로진 L-프롤린과 메트포르민 복합 제제의 제조

하기 표 1에 기재된 성분 및 함량으로 메트포르민 코어를 제조하였으며 그 과정은 다음과 같다. 메트포르민 염산염과 히프로멜로오스 2208, 히프로멜로오스 2910 및 로커스트빈검을 혼합한 후, 정제수를 통해, 고전단연합기를 이용하여 습식과립을 진행하였다. 건조 및 정립 후, 이산화규소와 최종 혼합을 진행하였다. 스테아르산마그네슘으로 최종 활택을 진행한 후, 타정기를 이용해 20kp로 타정하였다.

성분	mg/T
메트포르민 염산염	1000.0
히프로멜로오스 2208	270.0
히프로멜로오스 2910	8.0
로커스트빈검	40.0
정제수	(330.0)
이산화규소	7.0
스테아르산마그네슘	15.0
합 계	1,340.0

상기 메트포르민 코어에 하기 표 2에 기재된 성분 및 함량으로 코팅기제를 포함하는 제1 코팅층 및 다파글리플로진 L-프롤린과 안정화제를 포함하는 제2 코팅층으로 코팅하여 복합 제제를 제조하였다.

이때, 제1 코팅층은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 정제수에 혼합한 후, 코팅기(SEJONG, SFC-30)를 사용하여 코팅을 하였다.

제2 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR, BASF), 폴리비닐피롤리돈, 시트르산나트륨 및 부틸히드록시톨루엔을 에탄올과 물의 혼합 용매(3:7 중량비)와 혼합한 후, 코팅기를 사용하여 코팅하였다. 코팅 후 이를 건조시켜 경구용 복합 제제를 제조하였다.

	성분	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4
제1코팅층	하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (㎎)	32.0
	폴리에틸렌글리콜 (㎎)	4.3
	폴리비닐피롤리돈 (㎎)	4.3
	정제수(㎖)	(500.0)
	코팅기제 총 중량(㎎)	40.6
제2코팅층	다파글리플로진 L-프롤린(mg)	15.6	15.6	15.6	15.6
	폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(㎎)	20.2	20.2	20.2	20.2
	폴리비닐피롤리돈 (㎎)	2.8	2.8	2.8	2.8
	시트르산나트륨(㎎)	10.0	5.0	50.0	-
	부틸히드록시톨루엔 (mg)	-	-	-	1.0
	에탄올(㎖)	(300.0)	(300.0)	(300.0)	(300.0)
	물(㎖)	(600.0)	(600.0)	(600.0)	(600.0)
	코팅기제 중량(㎎)	48.6	43.6	88.6	39.6

[비교예 1]

메트포르민 염산염 코어의 제조

실시예 1에서 제1 코팅층 및 제2 코팅층으로 코팅하는 과정을 생략하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 메트포르민 염산염이 포함된 코어를 제조하였다.

[비교예 2 내지 8]

하기 표 3의 성분 및 함량으로 제1 코팅층 및 제2 코팅층을 코팅한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 조건 및 방법으로 경구용 복합 제제를 제조하였다.

	성분	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6	비교예 7	비교예 8
제1코팅층	하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(㎎)	-	32.0
	폴리에틸렌글리콜 (㎎)		4.3
	폴리비닐피롤리돈 (㎎)		4.3
	정제수(㎖)		(500.0)
	코팅기제 총 중량 (㎎)		40.6
제2코팅층	다파글리플로진 L-프롤린(mg)	15.6	15.6	15.6	15.6	15.6	15.6	15.6
	폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(㎎)	20.2	20.2	20.2	20.2	20.2	20.2	-
	하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (㎎)	-	-	-	-	-	-	20.2
	폴리비닐피롤리돈 (㎎)	2.8	2.8	2.8	2.8	2.8	2.8	2.8
	갈르산프로필	-	1.36	-	-	-	-	-
	타르타르산염	-	-	10.0	-	-	-	-
	토코페롤	-	-	-	10.0	-	-	-
	탄산수소나트륨	-	-	-	-	10.0	-	-
	에데트산나트륨	-	-	-	-	-	10.0	-
	시트르산나트륨	-	-	-	-	-	-	10.0
	에탄올(㎖)	(300.0)	(300.0)	(300.0)	(300.0)	(300.0)	(300.0)	(300.0)
	물(㎖)	(600.0)	(600.0)	(600.0)	(600.0)	(600.0)	(600.0)	(600.0)
	코팅기제 중량(㎎)	38.6	39.96	48.6	48.6	48.6	48.6	48.6

[실험예 1]

복합제제의 안정성 확인

제2 코팅층에 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 실시예 1 내지 4, 및 비교예 2 내지 8의 제제에서, 다파글리플로진 L-프롤린의 유연물질의 생성을 확인하였다.

또한, 메트포르민 염산염을 포함하는 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 8의 제제에 대해서, 메트포르민 염산염의 안정성을 평가하였다.

안정성 평가는 HDPE bottle에 복합 제제를 넣어 60℃, 75%의 상대습도의 조건 하에서 1개월간 보관 후, 하기 기재된 조건으로 액체 크로마토그래피를 하였다.

다파글리플로진 L-프롤린의 유연물질 생성 결과를 표 5 및 도 1에 나타내었고, 메트포르민 염산염의 유연물질 생성 결과를 표 6 및 도 2에 나타내었다.

<시험 조건>

보관 조건: 40℃, 상대습도 75%, 차광 밀폐 유리용기

시험 시점: 초기, 2주, 4주, 8주

분석 대상: 다파글리플로진 L-프롤린 및 메트포르민 염산염의 총 유연물질 생성량

<다파글리플로진 L-프롤린 유연물질 분석 조건>

컬럼: 안지름 약 4.6 ㎜, 길이 약 15 ㎝인 스테인레스관에 입경 5 ㎛의 액체크로마토그래피용 컬럼(Ascentis Express RP-Amide)

이동상: A → 인산완충용액, B → 아세토니트릴

시간 (분)	이동상 A	이동상 B
0 → 5	70	30
5 → 30	70 → 40	30 → 60
30 → 40	40 → 30	60 → 70
40 → 60	30	70
60 → 61	30 → 70	70 → 30
61 → 75	70	30

검출기: 자외부 흡광광도계(측정 파장 220 ㎚)

유속: 0.8 ㎖/분

컬럼 온도: 30℃

<메트포르민 염산염 유연물질 분석 조건>

컬럼: 안지름 약 4.6 ㎜, 길이 약 5 ㎝인 스테인레스관에 입경 5 ㎛의 액체크로마토그래피용 충전한 컬럼(Phenomenex Luna SCX)

이동상: 인산완충액 : 아세토니트릴 = 41 : 9 (v/v)

검출기: 자외부 흡광광도계(측정 파장 205 ㎚)

유속: 2.0 ㎖/분

컬럼 온도: 30℃

시료	초기	가혹 2주	가혹 4주	가혹 8주
실시예 1	0.00	0.20	0.37	0.59
실시예 2	0.00	0.23	0.37	0.53
실시예 3	0.00	0.22	0.39	0.54
실시예 4	0.00	0.20	0.44	0.53
비교예 2	0.00	0.59	0.74	0.52
비교예 3	0.00	0.48	0.71	1.79
비교예 4	0.00	0.51	0.74	1.93
비교예 5	0.00	0.45	0.77	1.67
비교예 6	0.00	0.42	0.69	1.63
비교예 7	0.00	0.42	0.71	1.73
비교예 8	0.00	0.22	0.42	0.55

시료	초기	가혹 2주	가혹 4주	가혹 8주
실시예 1	< LOQ	< LOQ	0.06	0.09
실시예 2	< LOQ	< LOQ	0.06	0.10
실시예 3	< LOQ	< LOQ	0.05	0.09
실시예 4	< LOQ	< LOQ	0.07	0.12
비교예 1	< LOQ	< LOQ	0.06	0.09
비교예 2	< LOQ	< LOQ	0.05	0.09
비교예 3	< LOQ	< LOQ	0.08	0.13
비교예 4	< LOQ	< LOQ	0.07	0.10
비교예 5	< LOQ	< LOQ	0.05	0.12
비교예 6	< LOQ	< LOQ	0.08	0.13
비교예 7	< LOQ	< LOQ	0.09	0.14
비교예 8	< LOQ	< LOQ	0.08	0.15

표 5 및 도 1에 나타난 바와 같이, 다파글리플로진 L-프롤린이 함유된 제제의 총 유연물질 생성량 평가에서 안정화제로 시트르산나트륨이 첨가된 실시예 1 내지 3 및 비교예 8의 경우, 비교예 2 내지 7에 비하여 안정한 양상을 보였다. 또한, 부틸히드록시톨루엔이 첨가된 실시예 4에서도 시트르산나트륨이 첨가된 제제와 유사한 안정성을 보였다. 그러나, 기타 안정화제가 첨가된 비교예 2 내지 7에서는 안정성 개선의 효과가 없었다.

표 6 및 도 2에 나타난 바와 같이, 메트포르민 염산염의 경우, 실시예 및 비교예 제제간 차이 없이 유사한 안정성이 확인되었다.

따라서, 다파글리플로진 L-프롤린의 안정화제로 시트르산나트륨 및 부틸히드록시톨루엔이 안정성 향상에 적합한 것을 알 수 있다.

[실험예 2]

복합제제의 용출 확인

미국약전(USP) 용출시험(Dissolution test) 항목의 제1법(Basket)에 따라 pH 6.8 인산염 용액 1,000 mL을 이용하여 용출 온도 37℃, 회전수 100 rpm 으로 실시예 1, 4 및 비교예 1, 2, 3, 8의 제제에 대한 용출시험을 실시하였다.

시험 시작 후 다파글리플로진 L-프롤린 정제부는 0, 5, 10, 15, 20, 30분으로, 메트포르민 염산염 코어는 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12시간 용출시험액 샘플을 채취하여 아래와 같은 조건으로 액체 크로마토그래피를 실시하고 용출률을 계산하였다.

다파글리플로진 L-프롤린의 용출률은 하기 표 7 및 도 3에 나타내었고, 메트포르민 염산염의 용출률은 표 8 및 도 4에 나타내었다.

<다파글리플로진 L-프롤린 용출분석 액체 크로마토그래피 조건>

- 컬럼: 안지름 약 4.6 mm, 길이 15 cm인 스테인레스관에 입경 5 ㎛의 액체크로마토그래피용 컬럼 (Zorbax SC-C8, Agilent Zorbax 사)

- 컬럼 온도: 25℃

- 시료 주입량: 10 μL

- 이동상: pH7.2 인산염완충액/아세토니트릴 = 60/40 (v/v)

- 유속: 1.0 mL/분

- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 240 nm)

<메트포르민 염산염 용출분석 액체 크로마토그래피 조건>

- 컬럼: 안지름 약 4.6 mm, 길이 5 cm인 스테인레스관에 입경 5 ㎛의 액체크로마토그래피용 컬럼 (Phenomenez Luna SCX)

- 컬럼 온도: 30℃

- 시료 주입량: 5 μL

- 이동상: 인산완충액/아세토니트릴 = 3/1 (v/v)

- 유속: 2.0 mL/분

- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 240 nm)

	용출시간 (분) 및 용출률 (%)
시료	0	5	10	15	20	30
실시예 1	0.0	78.5	90.4	94.5	98.4	99.2
실시예 4	0.0	74.2	89.1	96.5	97.3	98.9
비교예 2	0.0	73.4	88.8	93.8	98.4	99.9
비교예 3	0.0	77.4	84.2	89.5	99.0	100.3
비교예 8	0.0	14.4	33.8	49.1	59.1	90.9

	용출시간 (시간) 및 용출률 (%)
시료	0	1	2	4	6	8	10	12
실시예 1	0.0	29.4	44.3	64.0	77.9	88.6	92.8	96.8
실시예 4	0.0	30.8	46.2	67.4	82.5	92.8	96.6	98.7
비교예 1	0.0	31.2	46.9	67.6	82.0	91.3	94.4	98.7
비교예 2	0.0	28.5	42.4	62.5	76.7	88.0	93.1	97.9
비교예 3	0.0	30.7	45.7	66.0	80.4	92.2	96.2	98.7
비교예 8	0.0	31.7	47.6	68.4	82.8	91.9	95.3	99.9

표 7 및 도 3에 나타난 바와 같이, 실시예 1, 4 및 비교예 2, 3에서는 유사한 다파글리플로진 L-프롤린의 용출속도가 나타나 안정화제 종류에 따른 용출차이는 없는 것으로 확인되었다. 하지만, 제2 코팅층의 코팅기제를 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체에서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 변경한 비교예 8의 경우, 다른 제제에 비해 용출속도가 매우 느린 것이 확인되었다. 따라서, 속방 방출 특성을 지니는 다파글리플로진 L-프롤린의 경우 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 코팅기제가 적합한 것을 알 수 있다.

표 8 및 도 4에 나타난 바와 같이, 메트포르민 염산염 코어의 용출은 코팅기제 유무 및 종류에 관계없이 유사한 용출률을 나타내었다.

[실시예 5 및 비교예 9, 10]

제2 코팅층 코팅기제의 종류에 따른 다파글리플로진 L-프롤린의 용출 양상을 비교하기 위하여 하기 표 9의 조성 및 함량으로 복합제제를 제조하였다. 코팅기제로 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 폴리비닐알콜 및 히프로멜로오스 2910(p645 grade) 총 3가지를 시험하였으며 원활한 코팅을 위해 가소제인 폴리에틸렌글리콜 6000, 수용성 고분자인 폴리비닐피롤리돈(K-30 grade)을 사용하였다.

단 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 경우, 가소제의 역할이 필요하지 않아 폴리에틸렌글리콜 6000을 사용하지 않았다. 다파글리플로진을 포함하는 전체 코팅액 중 고형분의 양이, 메트포르민을 함유하는 코어정제 대비 약 3%(w/w) 가 되도록 약물코팅부 분량을 선정하고 하기 세부 과정에 따라 정제를 제조하였다.

먼저 메트포르민, 히프로멜로오스 2208, 히프로멜로오스 2910, 로커스트 빈 검을 혼합한 후 얻어진 분말 혼합물을 물을 사용하여 습식 과립화하였다. 얻어진 습식 과립 혼합물을 유동층 건조기 또는 건조 오븐을 사용하여 건조시켰다. 획득된 메트포르민 습식 과립에 이산화규소를 첨가하고 균일하게 혼합하였다.

혼합된 1차 혼합물에 스테아르산마그네슘을 첨가하고 5분간 균질하게 혼합하였다. 이 얻어진 혼합물을 타정기를 이용하여 정제화하여 메트포르민 코어 정제를 제조하였다.

이후 하기 표 9의 처방에 따라 모든 고형분을 에탄올 및 정제수에 용해한 후 제품온도가 약 35-40℃로 유지되도록 분무속도, Inlet 온도를 조절하여 메트포르민 코어 정제에 분무하여 코팅하였다.

	성분	실시예 5	비교예 9	비교예 10
메트포르민 코어 정제	메트포르민 (mg)	1000.0	1000.0	1000.0
	히프로멜로오스 2208 (mg)	270.0	270.0	270.0
	히프로멜로오스 2910 (mg)	8.0	8.0	8.0
	로커스트 빈 검 (mg)	40.0	40.0	40.0
	정제수 (㎖)	(330.0)	(330.0)	(330.0)
	이산화규소 (mg)	7.0	7.0	7.0
	스테아르산마그네슘 (mg)	15.0	15.0	15.0
제1코팅층	히프로멜로오스 2910 (mg)	33.6	33.6	33.6
	폴리에틸렌글리콜 6000 (mg)	6.4	6.4	6.4
	에탄올 (㎖)	(560.0)	(560.0)	(560.0)
	정제수 (㎖)	(240.0)	(240.0)	(240.0)
제2코팅층	다파글리플로진 L-프롤린 (mg)	15.6	15.6	15.6
	폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 (mg)	20.2	-	-
	폴리비닐알콜 (mg)	-	20.2	-
	히프로멜로오스 2910 (mg)	-	-	20.2
	폴리에틸렌글리콜 6000 (mg)	-	2.0	2.0
	폴리비닐피롤리돈 (mg)	2.8	2.8	2.8
	에탄올 (㎖)	(150.0)	(150.0)	(150.0)
	정제수 (㎖)	(150.0)	(150.0)	(150.0)
총 중량 (mg)		1418.6	1420.6	1420.6

[실험예 3]

복합제제의 용출 확인

상기 표 9의 복합제제와 대조약(직듀오정, 10/1000mg)에 대하여 대한약전 용출시험 제1법(바스켓법)에 따라 하기 조건에서 용출시험을 실시하여 그 결과를 표 10 및 도 5에 나타내었다.

<용출시험조건>

- 용출 방법 : 대한약전의 용출 제 1법(바스켓법)

- 용출액 : pH 6.8 액

- 용출액양 : 1000 mL

- 용출기 온도 : 37.5℃

- 회전 속도 : 100 rpm

- 시험군수 : 6

- 검체 채취 시간 : 5분, 10분, 15분, 30분 및 45분

<검체 분석 조건>

- 검출기 : 자외선흡광광도계 (측정파장 : 220nm)

- 칼럼 : 내부지름 약 4.6 mm, 길이 150 mm의 스테인레스관에 2.7 um의 액체크로마토그래프용 Amide phases를 충진한 칼럼

- 유속 : 1.0 ml/min

- 컬럼온도 : 30℃

- Injection volume : 20 ul

- 이동상 : A : B = 60 : 40 (v/v)

* 이동상 A : 인산이수소칼륨 2.72 g을 1000 mL 용량플라스크에 넣고 정제수를 넣어 1000.0 mL로 한 후 인산을 넣어 pH 2.5로 조정

* 이동상 B : 아세토니트릴

	용출시간 (분) 및 용출률 (%)
시료	0	5	10	15	30	45
대조약	0.0	65.4	87.6	92.2	95.0	95.5
실시예 5	0.0	80.2	91.0	94.5	95.2	95.5
비교예 9	0.0	22.9	63.5	78.8	92.2	94.9
비교예 10	0.0	18.8	37.7	53.9	87.1	96.3

용출시험 결과, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 코팅기제로 사용한 실시예 5의 경우, 다파글리플로진 L-프롤린의 용츌률은 대조약과 유사하게 높은 수준을 보였다.

반면 각각 폴리비닐알콜, 히프로멜로오스 2910를 사용한 비교예 9 및 10은 약 20%의 낮은 5분 용출률을 보이는 것을 알 수 있었다. 따라서, 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률을 확보하기 위하여 코팅기제로 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체가 적합한 것을 알 수 있었다.

[비교예 11 내지 15]

색소를 포함하는 다파글리플로진 L-프롤린과 메트포르민 복합 제제의 제조

다파글리플로진은 약물 특성 상 외부환경 노출 시 황색 또는 미황색으로 변색되는 성질을 가지고 있다. 이는 약물의 효능 및 안정성에 영향을 주는 변화는 아니지만 미관상 성상 변화로 인한 복약순응도 저하를 일으킬 가능성이 있다. 이에 다파글리플로진을 포함하는 의약품의 성상 안정성 확보를 위해서는 색소를 사용한 코팅이 추가되는 것이 바람직하다.

실시예 5의 처방과 비교하여 색소를 추가로 첨가한 비교예 11 내지 15의 복합제제를 제조하였다. 하기 표 11의 처방에 따라 모든 고형분을 에탄올 및 정제수에 용해한 후 제품온도가 약 35-40℃로 유지되도록 분무속도, Inlet 온도를 조절하여 제1층 코팅이 완료된 메트포르민 코어 정제에 분무하여 제2 코팅층을 코팅하였다

	성분	실시예 5	비교예 11	비교예 12	비교예 13	비교예 14	비교예 15
메트포르민 코어 정제	표 9의 구성과 동일
제1코팅층	표 9의 구성과 동일
제2코팅층	다파글리플로진 L-프롤린 (mg)	15.6	15.6	15.6	15.6	15.6	15.6
	폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 (mg)	20.2	20.2	20.2	20.2	20.2	20.2
	폴리비닐피롤리돈 (mg)	2.8	2.8	2.8	2.8	2.8	2.8
	이산화티타늄 (mg)	-	11.8	11.8	11.8	11.8	11.8
	황색산화철 (mg)	-	0.7	0.7	0.7	0.7	0.7
	탈크 (mg)	-	13.7	13.7	13.7	13.7	13.7
	폴리소르베이트 80 (mg)	-	-	3.2	-	-	-
	라우릴황산나트륨 (mg)	-	-	-	3.2	-	-
	에탄올 (㎖)	(150.0)	(150.0)	(150.0)	(150.0)	(50.0)	(250.0)
	정제수 (㎖)	(150.0)	(150.0)	(150.0)	(150.0)	(250.0)	(50.0)
총 중량 (mg)		1418.6	1444.8	1448.0	1448.0	1444.8	1444.8

[실험예 4]

색소를 포함하는 복합 제제의 성상 확인

상기 표 11의 정제에 대하여 정제의 거칠기 및 점착성의 정도를 1 내지 5로 수치화하여 하기 표 12에 나타내었다. 수가 클수록 더 거칠고 점착성이 큰 것을 의미한다.

	대조약(직듀오정)	실시예 5	비교예 11	비교예 12	비교예 13	비교예 14	비교예 15
표면 거칠기 (Roughness)	2	1	4	4	4	4	3
점착성 (Sticky)	2	2	2	3	3	4	4

표 12에 나타낸 바와 같이, 색소를 포함하지 않는 실시예 5 경우, 정제 표면의 거친 정도와 점착성이 대조약과 유사하며 양호한 수준임을 알 수 있었다(도 6). 하지만 대표적인 색소인 이산화티타늄(TiO2)과 황색산화철(Iron oxide yellow)을 사용한 비교예 11의 경우, 정제의 표면 성상이 거칠고, 탈크를 점착방지제로 사용함에도 끈적이는 현상이 발생하였다.

이에 비교예 12 및 13에서 코팅액의 인장력을 줄이기 위한 계면활성제로 폴리소르베이트 또는 라우릴황산나트륨을 각각 추가하였으나 거칠기가 유사할 뿐만 아니라 오히려 더 점착성이 높아지는 것을 확인하였다.

또한 제조과정에서 사용된 에탄올의 비율 변경을 시도한 비교예 14 및 15로부터, 에탄올의 비율이 높은 경우 표면 성상은 개선되지만 점착성에는 개선이 없는 것을 확인하였다.

따라서 제2 코팅층에 색소를 포함하는 복합제제는 모두 적합한 표면 거칠기 및 점착성을 나타내지 못하여 성상 안정성이 저하되는 것을 알 수 있었다.

[실시예 6 및 비교예 16, 17]

제3 코팅층에 색소를 포함하는 다파글리플로진 L-프롤린과 메트포르민 복합 제제의 제조

상기 실험예 4의 결과로부터, 다파글리플로진 L-프롤린을 함유하는 제2 코팅층의 코팅액에 색소를 첨가하여 코팅할 경우, 우수한 정제 성상를 갖지 못하는 점을 확인하여, 약물코팅층(제2 코팅층)과 분리된 외피코팅층(제3 코팅층)을 도입하여 색소를 첨가한 정제를 제조하였다.

하기 표 13에 나타낸 바와 같이 제3 코팅층에, 색소 및 가소제와 함께, 각각 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 폴리비닐알콜 또는 히프로멜로오스 2910을 함유하는 Opadry®(Colorcon사 제조)를 코팅기제로 포함하는 복합 제제를 제조하였다.

각각의 Opadry®의 양은 전 단계까지의 코어 정제의 약 3%(w/w)가 되도록 설정하였고 용매의 종류 및 양은 통상적으로 알려진 방법에 따랐다. 표 13의 처방에 따라 제3 코팅층의 코팅액을 제조한 후 제품온도가 약 35-40℃로 유지되도록 분무속도, Inlet 온도를 조절하여 약물코팅이 완료된 메트포르민 코어 정제에 분무하여 코팅하였다. 실시예 6 및 비교예 16 내지 17에 포함된 Opadry의 성분은 하기와 같다.

- Opadry QX yellow(실시예 6) : 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 외 가소제 및 색소 포함

- Opadry II 85F yellow(비교예 16) : 폴리비닐알콜 외 가소제 및 색소 포함

- Opadry 03B yellow(비교예 17) : 히프로멜로오스 2910 외 가소제 및 색소 포함

	성분	실시예 6	비교예 16	비교예 17
메트포르민 코어 정제	실시예 5의 구성과 동일
제1코팅층	실시예 5의 구성과 동일
제2코팅층	실시예 5의 구성과 동일
제3코팅층	Opadry QX yellow (mg)	42.5	-	-
	Opadry II 85F yellow (mg)	-	42.5	-
	Opadry 03B yellow (mg)	-	-	42.5
	에탄올 (㎖)	-	-	(240.0)
	정제수 (㎖)	(150.0)	(170.0)	(120.0)
총 중량 (mg)		1461.1	1461.1	1461.1

[실험예 5]

제3 코팅층을 포함하는 복합 제제의 성상 확인

상기 표 13의 정제에 대하여 정제의 거칠기 및 점착성의 정도를 1 내지 5로 수치화하여 하기 표 14에 나타내었다. 수가 클수록 더 거칠고 점착성이 큰 것을 의미한다.

	대조약(직듀오정)	실시예 6	비교예 16	비교예 17
표면 거칠기 (Roughness)	2	2	2	1
점착성 (Sticky)	2	2	1	2

표 14에서 볼 수 있듯이, 제3 코팅층의 외피코팅을 실시한 모든 정제에서 대조약과 유사한 수준으로 양호한 표면 거칠기 및 점착성을 나타내는 것을 확인하였다. 즉, 다파글리플로진 L-프롤린과 동일한 코팅층에 색소를 첨가한 경우 정제 성상이 현저히 저하되는 것에 반하여, 약물코팅층(제2 코팅층)과 분리된 외피코팅층(제3 코팅층)에 색소를 포함하는 경우에는 정제의 성상이 우수하여 양호한 복약순응도 및 완제의약품의 상품성을 확보할 수 있는 것을 알 수 있다.

[실험예 6]

복합제제의 용출 확인

약물코팅층과 분리된 외피코팅을 진행함으로써 발생할 수 있는 약물 방출저하를 확인하기 위하여, 상기 표 14의 복합제제, 대조약(직듀오정, 10/1000mg), 및 색소를 포함하지 않는 실시예 5의 복합제제에 대하여 실험예 3과 동일한 방법으로 용출시험을 실시하여 그 결과를 표 15 및 도 7에 나타내었다.

	용출시간 (분) 및 용출률 (%)
시료	0	5	10	15	30	45
대조약	0.0	65.4	87.6	92.2	95.0	95.5
실시예 5	0.0	80.2	91.0	94.5	95.2	95.5
실시예 6	0.0	62.5	86.0	93.8	97.7	99.3
비교예 16	0.0	48.8	67.7	83.9	97.1	96.3
비교예 17	0.0	32.2	48.8	63.9	74.3	81.2

용출시험 결과, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Opadry QX yellow)를 코팅기제로 사용한 실시예 6의 경우, 대조약과 유사한 용출률을 보였다. 각각 폴리비닐알콜(Opadry II 85F yellow), 히프로멜로오스 2910(Opadry 03B yellow)을 사용한 비교예 16 및 17은 대조약에 비해 낮은 용출을 보이는 것을 확인하였다.

즉, 성상의 안정성을 확보하기 위하여 색소를 포함하면서도 적합한 용출률을 확보하기 위해서는, 제3 코팅층에 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 색소와 함께 사용하는 것이 바람직한 것을 알 수 있다.

Claims

메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어;
상기 코어 상에 형성되는 제1 코팅층; 및
상기 제1 코팅층 상에 형성되고, 다파글리플로진 L-프롤린 및 코팅기제를 포함하는 제2 코팅층을 포함하는 복합 제제
제1항에 있어서, 상기 제2 코팅층에 포함되는 코팅기제는 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 복합 제제.
제2항에 있어서, 상기 코팅기제는 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체인 것을 특징으로 하는 복합 제제.
제1항에 있어서, 상기 제2 코팅층 상에 형성되고 색소를 포함하는 제3 코팅층을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합 제제.
제4항에 있어서, 상기 제3 코팅층은 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 복합 제제.
제1항에 있어서, 상기 제2 코팅층은 안정화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합 제제.
제6항에 있어서, 상기 안정화제는 시트르산나트륨 및 부틸히드록시톨루엔으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 복합 제제.
제7항에 있어서, 다파글리플로진 L-프롤린 대비 시트르산나트륨은 10:1 내지 0.2:1 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제7항에 있어서, 다파글리플로진 L-프롤린 대비 부틸히드록시툴루엔은 10:1 내지 1:1 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제1항에 있어서, 상기 메트포르민의 약제학적으로 허용가능한 염은 메트포르민 염산염인 것을 특징으로 하는 복합 제제.
제1항에 있어서, 무게가 1,500mg 이하인 정제인 것을 특징으로 하는 복합 제제.
메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어를 제조하는 단계;
상기 코어 상에 코팅기제를 포함하는 제1 코팅층을 형성하는 단계; 및
상기 제1 코팅층 상에 다파글리플로진 L-프롤린 및 코팅기제를 포함하는 제2 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 복합 제제의 제조방법.
제12항에 있어서, 상기 제2 코팅층 상에 형성되고 색소를 포함하는 제3 코팅층을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합 제제의 제조방법.
제12항에 있어서, 상기 제2 코팅층은 안정화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합 제제의 제조방법.
제1항에 있어서, 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 복합 제제.