KR20170049129A - 메트포르민 및 로베글리타존을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

메트포르민 및 로베글리타존을 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 로베글리타존(Lobeglitazone) 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 혈당 조절의 상승효과를 나타내고 부작용의 가능성을 차단하는 작용효과를 나타내며, 본 발명의 약제학적 제제는 1일 1회 투여가 가능한 복합 제제를 제공하여 복약순응도를 개선하는 작용효과를 나타낸다.

Description

메트포르민 및 로베글리타존을 포함하는 약제학적 조성물 {Pharmaceutical composition comprising metformin and lobeglitazone}
본 발명은 메트포르민 및 로베글리타존을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 인슐린 작용 부족으로 고혈당을 비롯한 대사 이상이 지속되며, 만성적으로는 혈관 합병증 발생 가능성이 높은 질환으로, 크게 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병으로 나뉠 수 있다. 이 중에서 제2형 당뇨병은 인슐린 저항성(즉, 주어진 인슐린 농도에서 세포나 조직의 인슐린에 대한 반응성이 정상보다 감소되어 있는 상태)과 췌장의 β-세포 기능 저하로 인한 인슐린 분비장애가 모두 관련된 질환으로서, 당뇨병 환자의 85 % 이상이 성인형 제2형 당뇨병이며 현대인들의 활동량이 적은 생활습관과 비만이 늘어감에 따라 제2형 당뇨병 환자수는 꾸준히 증가하는 추세이다.
이러한 제2형 당뇨병은 발병 초기에는 당 내성(glucose intolerance)과 인슐린 저항성(insulin resistance)으로 인하여 고인슐린혈증(hyperinsulinemia)을 나타내다가 병이 진행되면서 고혈당(hyperglycemia)과 저인슐린혈증과 같은 증세를 보이는 질환이다. 따라서, 당뇨병은 병의 단계에 따라 약효를 나타내는 적절한 약물의 선택이 매우 중요하다.
이러한 당뇨병의 치료를 위하여 사용되는 경구용 혈당강하제는 작용기전에 따라, 1) 인슐린 분비 촉진제(설폰요소제, 비설폰요소제), 2) 비구아나이드계 약물, 3) 알파-글루코시다아제 억제제, 4) 글리타존계 약물, 5) DPP-IV 억제제, 6) SGLT-2 억제제 등으로 구분할 수 있다.
비구아나이드(Biguanide) 계열 약물들 중 하나인 메트포르민(Metformin)은 제2형 당뇨병 치료에 1차 약제로 사용되는 경구용 약물로서, 구조식은 아래 화학식 1과 같다.
[화학식 1]
Figure pat00001
메트포르민은 숙주의 말초 조직 내에서 인슐린에 대한 감수성을 증가시키는 작용을 하며, 구체적으로 장(intestine)으로부터의 글루코오스 흡수의 저해(inhibition), 간의 글루코오스 신합성(hepatic gluconeogenesis)의 억제(suppression) 및 지방산 산화의 저해에 관여함으로써 혈당을 조절한다. 메트포르민의 혈당 조절 기전은 인슐린 분비와는 무관하게 작용하며, 당뇨병 환자의 체중 감소를 유도하고, 혈중 중성지방과 저밀도 지단백의 감소 및 고밀도 지단백의 증가 효과를 나타낸다. 따라서, 인슐린 저항성을 보이는 제2형 당뇨병 환자의 1차 약제로서 사용할 수 있다. 그러나, 메트포르민은 복용 환자의 20 내지 30％에서 나타나는 식욕 감퇴, 복부 팽만감, 구역, 설사 등의 부작용이 알려져 있다. 대부분 일과성으로 복용 후 2∼3주가 지나면 소실되는 경우가 많으나, 설사나 심한 복부 팽만감 등이 소실되지 않으면 복용을 중단하는 것이 좋다. 드물게는 피부 발진과 두드러기 등이 생길 수 있다. 이러한 부작용은 최소 및/또는 지속 용량을 감소시키거나 투약 횟수를 줄일 수 있는 서방성 제제를 이용하는 방법에 의해 개선될 수 있다.
한편, 글리타존(glitazone) 계열 약물은 PPARγ 효능제(Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma agonist)로서, 지방세포(adipocyte)에 발현되어 지방의 생성(adipogenesis)과 당 흡수(glucose uptake)의 증진 작용을 하는 PPARγ를 자극하여 체내 인슐린에 대한 감수성을 향상시키는 작용효과를 나타낸다. 글리타존계 약물은 인슐린 분비를 촉진하는 기전이 아니기 때문에 췌장의 β-세포 보호에 유리하고, 인슐린 저항성을 개선하므로 인슐린 저항이 있는 당뇨병 환자에게 특히 효과적이고, 혈당을 오랜 시간 유지시키고 제2형 당뇨병의 진행을 늦추며, 초기 당뇨병에 더욱 강력한 치료효과를 보이는 것으로 알려져 있다. 이러한 글리타존계 약물은 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione; TZD) 구조를 가지는 약물들이 현재 시장의 주류를 형성하고 있다. 그러나, 글리타존계 약물은 약물 단독으로 항당뇨 효능이 높지 않아 단일 약제로 치료하는데는 한계점이 있으며, 사람에 따라서 부종이나 체중이 증가하는 등의 부작용이 발생할 수 있는 것으로 알려져 있다.
이러한 글리타존계 약물 중 로베글리타존(Lobeglitazone)은 본 출원인이 개발한 약물로서, 그 구조식은 아래 화학식 2와 같다.
[화학식 2]
Figure pat00002
로베글리타존은 안정한 분자 에너지 구조(Molecular dynamic energy)를 가질 뿐만 아니라, PPARγ의 작용부위 포켓(active site pocket)과도 가장 잘 부합되는 구조적 특징을 가짐으로써 높은 약효 활성을 가지며, 기존의 글리타존계 약물의 단점으로 지목되던 미약한 혈중 지질저하작용을 강화한 약물이다.
당뇨병은 병인이 매우 복잡하고, 각각의 당뇨병 치료제들은 뚜렷한 장단점을 가지므로 여러 타겟에 동시에 작용을 나타낼 수 있도록 서로 다른 작용기전을 가진 2종 이상의 항당뇨병성 제제(antidiabetic agent)를 이용한 병용 요법(combination therapy)이 임상에서 많이 처방되고 있다. 이러한 병용 요법은 단독 요법에 비해 혈당 조절(glycemic control)에 있어 현저한 개선효과를 가져올 수 있으며, 고용량의 단일 활성 성분 투여에 의하여 발생할 수 있는 여러 부작용의 가능성을 감소시킬 수 있다. 그러나, 2종 이상의 약제를 병용 투여시 환자의 복약순응도가 좋지 못한 문제점이 있어 왔으며, 이에 따라 2종 이상의 활성성분을 하나의 약제로 투여할 수 있는 복합 제제의 개발의 필요성이 계속하여 대두되고 있다.
글리타존 계열의 약물은 다른 작용기전의 약물과 병용 투여시 효과적인 것으로 알려져 있다. 특히, 혈당 조절이 불충분할 경우 메트포르민과 병용 투여할 수 있다. 글리타존계 약물 및 메트포르민의 복합 제제로서, 유럽공개특허공보 제0749751호에서는 피오글리타존(Pioglitazone) 및 메트포르민의 복합 제제에 대하여 개시하고 있으며, 국제공개특허공보 WO 98/57634호에서는 로지글리타존(Rosiglitazone) 및 메트포르민의 복합 제제에 대하여 개시하고 있다.
그러나, 새로운 글리타존계 약물인 로베글리타존과 메트포르민을 병용 투여할 경우 치료효과 내지 부작용에 대해서는 아직까지 구체적으로 연구된 바 없으며, 더 나아가 이들의 최적의 용출 패턴을 보이며 투여 횟수를 감소시킬 수 있는 복합 제제 역시 연구된 바 없다. 따라서, 메트포르민 및 로베글리타존을 포함하는 약학 조성물 및 이의 약학 제제를 개발이 시급하다.
유럽공개특허공보 제0749751호 국제공개특허공보 WO 98/57634호
본 발명의 목적은 제2형 당뇨병 및 관련질환에 대한 우수한 치료 활성을 나타내고 단일 활성성분의 부작용을 감소시킬 수 있는 메트포르민 및 로베글리타존을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 메트포르민의 서방성 방출 및 로베글리타존의 즉시 방출이 가능하고, 단일제제를 병용투여한 경우와 비교하여 PK 데이터가 동등하며, 물리적 안정성 및 안정성 안정성이 우수한 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 메트포르민 및 로베글리타존을 포함하는 약제학적 조성물과 이를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 이하에서는 이에 대하여 보다 상세히 살핀다.
메트포르민 및 로베글리타존을 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 (A1) 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 (A2) 로베글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 유효성분으로 사용된 (A1) 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염과 (A2) 로베글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 모두 인슐린 분비를 촉진하지 않고 인슐린 저항성 개선하는 약물들이다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 췌장의 β-세포의 기능을 유지하면서 혈당을 조절하는 작용효과를 나타낸다.
상기 메트포르민의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산염인 것이 가장 바람직하며, 상기 로베글리타존의 약제학적으로 허용 가능한 염은 황산염인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, (A1) 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 250 내지 2000 mg으로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 500 내지 1000 mg으로 포함될 수 있다. 또한, (A2) 로베글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 0.1 내지 2.0 mg으로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.2 내지 1.0 mg으로 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 서로 다른 작용기전의 인슐린 저항성 개선제인 (A1) 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 (A2) 로베글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 병용 투여할 수 있으며, 단일 유효성분 투여시보다 혈당 조절에 대한 상승효과를 나타낸다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 병용 투여에 의한 상승효과를 나타내므로 각각의 유효성분을 보다 낮은 함량으로 포함할 수 있으며, 고용량 투여시의 잠재된 부작용 발생 가능성을 차단시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
메트포르민 및 로베글리타존을 포함하는 약제학적 제제
또한, 본 발명은 (A1) 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 (A2) 로베글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 물에 매우 잘 녹기 때문에 일반적인 정제로 제형화하는 경우 급격한 방출로 과도한 혈당 강하를 일으킬 수 있으며, 위장관 장애를 불러올 수 있다. 또한, 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 고용량으로 투여되기 때문에 빠른 방출로 인한 급격한 혈중 농도의 변화는 메트포르민에 대한 부작용 및 내성을 심화시킬 있는 문제점이 있다. 더 나아가 메트포르민의 혈중 반감기가 2 내지 6 시간으로 짧기 때문에 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 서방성 방출시키는 것이 필요하다.
한편, 로베글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 난용성으로, 통상의 방법으로 제형화할 경우 용출률이 저하되는 문제점이 있다. 따라서, 로베글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 속방출시키는 것이 필요하다.
이러한 제제학적 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 약제학적 제제는, (L1) 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코어층 및 (L2) 로베글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외층을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 코어층의 유효성분인 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 250 내지 2000 mg으로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 500 내지 1000 mg으로 포함될 수 있다. 또한, 코어층의 총 중량에 대하여 60 내지 80 중량%로 존재하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 코어층(L1)은 수용성 중합체를 포함하여 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 서방성 방출시킬 수 있다. 상기 수용성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(예, 히프로멜로오스 등), 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타아크릴레이트로 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 상기 수용성 중합체는 상기 코어층의 총 중량에 대하여 15 내지 25 중량%로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 외층의 유효성분인 로베글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 0.1 내지 2.0 mg으로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.2 내지 1.0 mg으로 포함될 수 있다. 또한, 외층의 총 중량에 대하여 0.1 내지 2.0 중량%로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 로베글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 상당히 저용량이기 때문에, 이를 유효성분으로 포함하는 상기 외층(L2)은 코팅층일 수 있다.
또한, 상기 외층(L2)은 점도가 6 mPa.s 이하인 결합제를 포함하여 외층의 코팅 수율을 높일 수 있다. 상기 결합제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 유당 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 사용할 수 있으며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈이 바람직하나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 외층은 가소제를 포함할 수 있다.
상기 가소제는 시트르산트리에틸이 가장 바람직하다. 이러한 가소제의 함량은 외층 총 중량에 대하여 약 2.5 내지 15 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 10 중량%로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 내층 및 외층 사이에, 이들을 구분하는 (L3) 불활성 중간층을 더 포함할 수 있다.
상기 중간층에는 결합제 및/또는 가소제를 포함할 수 있으며, 상기 외층에 사용된 결합제와 가소제를 그대로 사용할 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 제제는, 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 서방성 방출시키고, 로베글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 속방출시킬 수 있으며, 1일 1회 투여로 24 시간 동안 일정한 혈중 농도를 유지하며, 당뇨병 치료에 있어 우수한 상승효과를 나타낼 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 제제는, 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 단일제제와 로베글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 단일제제를 병용투여한 경우와 비교할 때 PK 데이터가 동등하다.
본 발명의 약제학적 제제는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 본 발명의 약제학적 제제의 총 중량에 대하여 5 내지 90 중량%로 포함될 수 있다. 상기 첨가제의 예로는 결합제, 붕해제, 윤활제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 것이면 어느 것이나 사용될 수 있다.
상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈과 기타 비닐 유도체의 공중합체(코포비돈), 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 예비젤라틴화 전분으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 포비돈이 바람직하다.
상기 붕해제는 크로스카멜로스나트륨(가교결합된 카복시메틸셀룰로스 나트륨), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈(가교결합된 폴리비닐피롤리돈), 옥수수 전분, 예비젤라틴화 전분, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스 및 미세결정성 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 나트륨 글리콜레이트 및 크로스포비돈이 바람직하다.
상기 윤활제는 콜로이드성이산화 규소, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 스테아린산 마그네슘일 수 있으며, 스테아린산 마그네슘이 바람직하다.
본 발명의 약제학적 제제는 통상의 기술자에게 널리 알려진 공지 기술에 의해 제조될 수 있다. 먼저, 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코어층(L1)을 제공하기 위해 서방화한 메트포르민 조성물을 습식 과립법에 따라 제조, 자동 타정기로 타정하여 정제층을 형성시킨다. 로베글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적절한 용매에 용해시켜 결합제 및 가소제와 함께 교반하여 정제에 분무 건조하여 코팅한다. 상기 코팅은 통상의 코팅 방법에 따라 수행될 수 있으나, 정제 코팅을 위해 사용되는 팬 코팅법에 의한 수계 코팅에 의해 코팅하는 것이 바람직하다. 즉, 상기 결합제의 수성 현탁액을 분무하면서 코팅을 수행하는 것이 바람직하다. 이 경우, 유기용매를 사용하지 않고 수성 현탁액을 사용하여 코팅을 수행하므로, 유기용매 사용에 따른 환경오염 등의 문제를 야기하지 않을 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당뇨병 치료활성에 대한 상승효과를 나타내고 단일 활성성분의 부작용을 감소시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 메트포르민의 서방성 방출 및 로베글리타존의 즉시 방출이 가능하고, 단일제제를 병용투여한 경우와 PK 데이터가 동등하며, 물리적 안정성 및 화학적 안정성이 우수하다.
도 1은 실시예 1, 5, 6, 9의 pH 1.2 용출액에서 패들법(50 rpm, 37 ℃)으로 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 복합 조성물을 투여한 경우와 비교예 7 및 8의 단일 제제의 병용 투여한 경우에서 메트포르민의 혈중농도를 비교한 그래프이다.
도 3은 본 발명의 복합 조성물을 투여한 경우와 비교예 7 및 8의 단일 제제의 병용 투여한 경우에서 로베글리타존의 혈중농도를 비교한 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 및 실험예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 및 실험예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1 : 본 발명에 따른 약제학적 제제의 제조
단계 1 : 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코 어층의 제조
메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 과립 혼합물은 하기 [표 1]의 조성으로 아래의 제조방법을 통해 제조하였다.
[표 1]
Figure pat00003
1) 과립의 조제
메트포르민 염산염, 히프로멜로오스 2208, 크로스카르멜로오스 나트륨을 넣고 혼합하였다. 여기에 정제수를 넣어 연합하여 제립, 건조하고 정립하였다.
2) 최종 혼합
정립된 1)의 정립물을 혼합기에 넣고 콜로이드성 이산화규소와 스테아린산 마그네슘을 체과하여 투입한 후 혼합을 진행하여 최종 혼합물을 제조하였다.
3) 타정
2)의 최종 혼합물을 자동 타정기(XP1, Korsch, 독일)를 이용하여 타정하여 총 중량 1404 mg의 정제(코어층)를 수득하였다.
단계 2 : 중간층 코팅
단계 1에서 제조된 정제(코어층) 표면에 중간층을 하기 [표 2]의 조성으로 아래의 제조방법을 통해 제조하였다.
[표 2]
Figure pat00004
1) 분무액의 제조
정제수와 히프로멜로오스 2910, 시트르산트리에틸을 교반기에 넣고 완전히 용해시켜 분무액으로 사용하였다.
2) 중간층의 코팅
단계 1에서 제조된 정제(코어층)을 코팅기(HC-LABO, FREUND, 독일)에 넣고 1)의 분무액을 분무, 건조하여 총 중량 1432 mg의 코팅물을 수득하였다.
단계 3 : 로베글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 외층의 코팅
로베글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 외층은 하기 [표 3]의 조성으로 아래의 제조방법을 통해 제조하였다.
[표 3]
Figure pat00005
1) 분무액의 제조
정제수와 로베글리타존 황산염, 히프로멜로오스 2910, 시트르산트리에틸을 교반기에 넣고 완전히 용해시켜 분무액으로 사용하였다.
2) 외층의 코팅
단계 2에서 제제된 정제를 코팅기(HC-LABO, FREUND, 독일)에 넣고 1)의 분무액을 분무, 건조하여 총 중량 1532 mg의 정제를 수득하였다.
실시예 2 내지 4, 비교예 1 : 외층에 포함된 결합제의 점도를 변화시킨 약제학적 제제의 제조
외층의 결합제의 점도를 변화시켜 수율 손실이나 성상에의 영향을 보기 위해, 아래 표 4와 같이 실시예 1의 단계 3에 사용된 결합제의 점도를 변화시켜 약제학적 제제를 제조하였다.
[표 4]
Figure pat00006
실시예 5 내지 7 : 외층에 포함된 결합제의 종류를 변화시킨 약제학적 제제의 제조
바람직한 약물의 용출 양상을 위해 결합제의 종류 및 함량을 결정하기 위해, 아래 표 5와 같이 실시예 1의 단계 3에 사용된 결합제의 종류를 변화시켜 약제학적 제제를 제조하였다.
[표 5]
Figure pat00007
비교예 2 및 3 : 외층에 포함된 가소제의 종류를 변화시킨 약제학적 제제의 제조
외층의 가소제의 종류를 따른 약물 안정성의 영향을 보기 위해, 아래 표 6과 같이 실시예 1의 단계 3에 사용된 가소제의 종류를 변화시켜 약제학적 제제를 제조하였다.
[표 6]
Figure pat00008
실시예 8 및 9, 비교예 4 내지 6 : 외층에 포함된 가소제의 함량을 변화시킨 약제학적 제제의 제조
외층의 가소제의 함량에 따른 영향을 보기 위해, 아래 표 7과 같이 실시예 1의 단계 3에 사용된 가소제의 함량을 변화시켜 약제학적 제제를 제조하였다.
[표 7]
Figure pat00009
비교예 7 및 8 : 메트포르민 또는 로베글리타존을 유효성분으로 포함하는 단일 조성물
메트포르민 염산염을 포함하는 조성물로서 머크에서 제조 판매하고 있는 글루코파지엑스알 서방정 1000 mg을 사용하였다(비교예 7). 또한, 로베글리타존 황산염을 포함하는 조성물로서 본 출원인(종근당)이 제조 판매하는 듀비에정 0.5 mg을 사용하였다(비교예 8).
실험예 1 : 본 발명에 따른 복합 조성물의 함량 측정
1) 실험 방법
본 발명에 따른 약제학적 제제인 실시예 1의 메트포르민과 로베글리타존의 함량을 측정하였다. 그 측정방법은 다음과 같다.
가. 메트포르민 함량시험법
- 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 255 nm)
- 칼럼 : C18 (4.6 mm × 250 mm, 5 μm)
- 이동상 : 10 mM 인산암모늄 용액과 아세토니트릴의 혼액(700 : 300)에 인 산을 가하여 pH 3.0으로 조정한 액
- 유속 : 1.0 mL/분
- 컬럼온도 : 30 ℃
- 샘플온도 : 25 ℃
나. 로베글리타존 함량시험법
- 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 250 nm)
- 칼럼 : C18 (4.6 mm × 250 mm, 5 μm)
- 이동상 : 50 mM 초산암모늄(pH 5.0) 완충액 / 아세토니트릴 = 50 / 40
- 유속 : 1.5 mL/분
- 컬럼온도 : 40 ℃
- 샘플온도 : 25 ℃
2) 실험 결과
실시예 1의 메트포르민과 로베글리타존의 각각의 함량을 측정하였을 때 하기 [표 8]에 도시된 바와 같이, 메트포르민은 약 98 %, 로베글리타존은 약 99 %의 값을 나타내었다. 이는 복합 조성물의 함량 기준인 90 내지 110 %에 적합한 값으로, 정제 제조와 코팅 공정이 적절하게 수행되었음을 보여준다.
[표 8]
Figure pat00010
실험예 2 : 본 발명의 복합 조성물의 약리효과 확인
1) 실험 방법
본 발명의 복합 조성물의 약리 효과를 확인하기 위해 시험약으로서 로베글리타존 조성물, 대조약으로서 피오글리타존 조성물, 병용약으로서 메트포르민 조성물, 위약으로서 로베글리타존, 피오글리타존 조성물의 위약을 임상 시험을 진행하였다. 본 임상 시험은 다기관, 무작위배정, 이중 눈가림, 평행, 활성 대조군으로 디자인하였으며 253 명의 피험자에 약 2년에 걸쳐 로베글리타존 또는 피오글리타존을 메트포르민과 병용 투여하였을 때의 유효성과 안전성을 평가하였다.
2) 실험 결과
- 유효성에 관한 결과
본 임상 시험의 1차 목적은 각 투여군에서의 HbA1c에 대한 baseline으로부터 24 주후의 변화량을 비교하여 로베글리타존과 메트포르민 복합 조성물을 투여한 군이 피오글리타존과 메트포르민 복합 조성물을 투여한 군에 비해 HbA1c의 감소효과가 비열등하다는 것을 증명하는 것이다.
그 결과, 두 투여군 변화량의 차이는 신뢰구간의 하한값이 비열등성 허용한계인 -0.4보다 큰 -0.16으로 나타나 비열등함을 확인할 수 있었다. 2차 유효성 평가 변수로 glycemic parameters과 lipid parameters로 나누어 확인하였다. Glycemic parameters의 결과를 종합해 보면 로베글리타존 조성물을 투여 시 효과적인 혈당조절과 인슐린 기능을 개선시키는 것을 알 수 있었고, 이러한 결과는 피오글리타존 조성물의 투여군의 변화 양상과 유사하다. Lipid paramerters에서 총 콜레스테롤 및 LDL-C은 로베글리타존 조성물 투여군과 피오글리타존 조성물 투여군 모두 유의하게 증가하는 경향을 나타냈다. 트리글리세리드는 두 투여군 모두 유의적으로 감소하였고, HDL-C, Small dense LDL-C, FFA는 통계적으로 유의하게 개선되는 것으로 나타났다.
- 안전성에 관한 결과
전체 이상반응은 전체 피험자 대비 51.38 %에서 발생하였고, 이상약물반응은 5.53 %, 중대한 이상반응은 5.14 %로 확인되었다. 대부분의 이상반응은 기존의 동일약제에서 발생한 이상반응이며 기타 특이적인 이상반응은 보고되지 않았다. 중대한 이상반응은 모두 임상약과의 연관성이 없는 것으로 조사되었다. 대부분의 전체 이상반응, 이상약물반응 및 중대한 이상반응에서 각각의 상세 이상반응 및 이상반응 계열, 투여군 내의 전체 발현율을 두 투여군간 비교했을 시, 통계적으로 유의하게 차이를 나타내는 항목은 없었다. 특히 티아졸리딘다이온 계열 약물에서 발생하는 것으로 알려진 간기능 부전, 지방축적, 혈액의석 및 울혈성 심부전 등의 위험에 대해 검토한 위험 요소들도 baseline 대비 및 투여군 간에 유의적인 차이는 없었다.
실험예 3 : 외층에 포함된 결합제의 점도에 따른 영향 확인
외층 코팅 시 사용하는 결합제의 점도에 따라 코팅액의 점성이 달라지고, 이는 코팅 수율 및 코팅물 성상에 영향을 미친다. 이를 확인하기 위하여 결합제 점성에 따른 영향을 알아보는 실험을 실시하였다.
1) 실험 방법
외층의 코팅액에 포함하는 결합제의 점도를 3 mPa.s 내지 15 mPa.s로 변화시켜 실시예 1 내지 4, 비교예 1의 제제를 얻었다. 코팅 후 선별하여 코팅 수율 및 성상을 확인했다. 성상은 현미경(Digital microscope KH-7700, HIROX, 일본)으로 관찰했다.
2) 실험 결과
실시예 1 내지 4의 제제는 고르게 코팅되었고, 비교예 1의 제제는 부분적으로 뭉치거나 정제 간 붙는 현상이 관찰되었다. 아래 [표 9]에 도시된 수율 결과 역시 이에 영향을 받아, 비교예 1의 경우 수율이 최저 88 %의 낮은 값을 나타냈다. 반면, 실시예 1 내지 4는 비교예 1에 비하여 현저히 좋은 수율은 보이나 히프로멜로오스의 점도가 낮을수록 수율이 더 높은 것을 확인할 수 있다.
[표 9]
Figure pat00011
실험예 4 : 외층에 포함된 결합제의 종류에 따른 영향 확인
1) 실험 방법
본 발명에 따른 약제학적 제제의 외층에 포함하는 결합제의 종류에 따fms 용출율의 영향을 알아보기 위해, 실시예 1, 5, 6 및 7의 제제의 pH 1.2 용출액에서의 로베글리타존의 용출율을 측정하였다. 용출시험 방법은 다음과 같다.
- 용출액 : pH 1.2
- 용출법 : 패들법(50 rpm)
- 용출 온도 : 37 ℃
상기 방법의 검액의 측정 방법은 다음과 같다.
- 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 250 nm)
- 칼럼 : C18 (4.6 mm × 250 mm, 5 μm)
- 이동상 : 50 mM 초산암모늄(pH 5.0) 완충액 / 아세토니트릴 = 50 / 40
- 유속 : 1.5 mL/분
- 컬럼온도 : 40 ℃
- 샘플온도 : 25 ℃
2) 실험 결과
실시예 1, 5, 6 및 7의 pH 1.2 용출액에서의 용출율은 아래 [표 10] 및 도 1과 같다. 결합제로 히프로멜로오스만 사용한 실시예 1에서는 5분 용출이 거의 일어나지 않았다. 히프로멜로오스의 함유량을 줄이고 유당 수화물 또는 포비돈을 사용한 실시예 5 및 6에서는 초반 용출율이 향상하는 양상을 보였다. 히프로멜로오스, 유당 수화물 및 포비돈을 모두 포함하는 실시예 7에서 초반 용출율이 크게 향상됨을 확인하였다.
[표 10]
Figure pat00012
실험예 5 : 본 발명의 복합 조성물과 비교예 7 및 8의 단일제제의 약물동력학적 시험
1) 실험 방법
본 발명의 복합 조성물과 비교예 7 및 8의 단일제제에 대하여 단회 투여 시 약물동력학적 시험(PK 시험)을 수행하여 병용 투여와의 생물학적 동등성을 평가하였다. 즉, 건강한 남성 지원자를 대상으로 복합 조성물을 경구 투여하거나 또는 비교예 7 및 8의 단일제제를 병용하여 경구 투여하였다. 단회 투여 후 동등한 시간에서 채혈을 진행하였으며, LC-MS/MS를 이용하여 로베글리타존과 메트포르민의 혈중농도를 각각 정량하였다. 정량 후 복합 조성물과 비교예 6 및 7 병용 경구 투여시의 로베글리타존과 메트포르민의 AUC 및 Cmax 값을 로그변환한 후 기하평균을 구하고, 기하평균의 비에 대한 90% 신뢰구간을 계산하였다. 상기 90% 신뢰구간은 0.8 ~ 1.25일 경우 두 제제는 생물학적으로 동등한 것으로 인정된다.
- 시험약 : 로베글리타존 및 메트포르민 복합 조성물 0.5/1000 mg (실시예 7)
- 대조약 ① : 글루코파지엑스알 서방정 1000 mg (비교예 7)
- 대조약 ② : 듀비에정 0.5 mg (비교예 8)
2) 실험 결과
상기와 같이 수행한 생물학적 동등성 평가 결과는 하기 [표 11] 및 [표 12]와 같다. 로베글리타존 및 메트포르민 AUC와 Cmax 값의 기하평균의 비가 90% 신뢰구간이 0.8 ~ 1.25 범위에 적합하여 복합 조성물과 비교예 6 및 7 병용 경구 투여에서의 PK 동등성을 확보하였다 (도 2 및 도 3 참조).
[표 11]
Figure pat00013
[표 12]
Figure pat00014
실험예 6 : 외층에 포함하는 가소제 종류에 따른 영향 확인
1) 실험 방법
본 발명에 따른 약제학적 제제의 외층에 포함하는 가소제의 종류에 따른 안정성 영향을 알아보기 위해, 실시예 1, 비교예 2 및 3의 제제를 가속 조건(40 ℃, 75 % RH)에서 8주간 HDPE 병에 밀봉상태, 가혹 조건(60 ℃)에서 2주간 HDPE 병에 밀봉상태로 보관 후의 로베글리타존의 분해 생성물을 측정하였다. 그 측정방법은 다음과 같다.
- 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 250 nm)
- 칼럼 : C18 (4.6 mm × 250 mm, 5 μm)
- 이동상 : A-50 mM 초산암모늄(pH 5.0) 완충액, B-아세토니트릴
농도구배는 아래와 같다
Figure pat00015
- 유속 : 0.8 mL/분
- 컬럼온도 : 40 ℃
- 샘플온도 : 25 ℃
2) 실험 결과
가속, 가혹 조건에서 보관하여 로베글리타존의 유연물질의 함량(%)을 측정하였을 때, 가속 조건은 [표 13], [표 14], [표 15]의 결과, 가혹 조건은 [표 16]의 결과를 보였다.
아래 [표 15]에 도시된 바와 같이, 실시예 1의 경우 가속 8주까지 유연물질의 양이 크게 증가하지 않으며, 적합한 결과를 보였다. 반면, 비교예 2 및 3은 [표 14], [표 15]에 각각 도시된 바와 같이, 초회부터 개개 미지유연 값이 크게 나오고 가속 8주까지 그 증가폭이 매우 크며 가속 4주부터 부적합한 결과를 보인다. 아래 [표 16]의 가혹 보관 1주의 결과 또한 실시예 1이 비교예 2 및 3에 비하여 매우 낮은 유연물질 값을 나타냈다. 따라서, 외층의 약물 안정성을 위해서는 가소제로 시트르산트리에틸이 바람직함이 확인된다.
[표 13]
Figure pat00016
[표 14]
Figure pat00017
[표 15]
Figure pat00018
[표 16]
Figure pat00019
실험예 7 : 외층에 포함된 가소제 양에 따른 영향 확인
외층 코팅 시 사용하는 가소제의 양에 따른 영향을 알아보는 실험을 실시하였다.
1) 실험 방법
외층의 코팅액에 포함하는 가소제로서 시트르산트리에틸의 양을 조절하여 실시예 1(10.00 중량%), 실시예 8(5.00 중량%), 실시예 9(7.501 중량%), 비교예 4(2.50 중량%), 비교예 5(12.50 중량%), 비교예 6(15.00 중량%)의 제제를 얻었다. 코팅 후 선별하여 코팅 수율 및 성상 그리고 경도와 안정성을 확인했다. 성상은 현미경(Digital microscope KH-7700, HIROX, 일본)으로 관찰하였고, 경도는 각각의 실시예 또는 비교예에서 10 개의 정제를 경도측정기(PTP-411,Pharma-Test, 독일)로 측정하였다.
안정성 시험은 가속 조건(40 ℃, 75 % RH)에서 8주간 HDPE 병에 밀봉상태, 가혹 조건(60 ℃)에서 2주간 HDPE 병에 밀봉상태로 보관 후의 로베글리타존의 분해 생성물을 측정하였다. 그 측정방법은 실험예 4와 같다.
2) 실험 결과
안정성 시험 결과는 아래 [표 17] 및 [표 18]에 도시된 바와 같이, 유의적인 차이가 없는 것으로 나타났다.
그러나, 비교예 4의 최종 정제의 성상을 현미경을 통해 관찰해보면 정제 표면에 갈아짐 현상이 관찰되었고, 비교예 5 및 비교예 6의 최종 정제의 표면이 매끄럽지 못함을 확인하였다. 또한, 아래 [표 19]의 평균 경도 측정 결과를 보면 경도에도 유의미한 차이를 보였다. 따라서, 성상 및 경도를 고려하여 시트르산트리에틸은 외층의 총 중량에 대하여 5 내지 10 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
[표 17]
Figure pat00020
[표 18]
Figure pat00021
[표 19]
Figure pat00022

Claims (15)

  1. 메트포르민(Metformin) 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
    로베글리타존(Lobeglitazone) 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염;
    을 유효성분으로 포함하는 제2형 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 메트포르민의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산염인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 로베글리타존의 약제학적으로 허용 가능한 염은 황산염인 약제학적 조성물.
  4. 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코어층; 및
    로베글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외층;
    을 포함하는 약제학적 제제.
  5. 제4항에 있어서, 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 코어층의 총 중량에 대하여 60 내지 80 중량%로 존재하는 것인 약제학적 제제.
  6. 제4항에 있어서, 상기 코어층은 수용성 중합체를 포함하는 것인 약제학적 제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 수용성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타아크릴레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 제제.
  8. 제6항에 있어서, 상기 수용성 중합체는 코어층의 총 중량에 대하여 15 내지 25 중량%로 존재하는 것인 약제학적 제제.
  9. 제4항에 있어서, 로베글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 외층의 총 중량에 대하여 0.1 내지 2.0 중량%로 존재하는 것인 약제학적 제제.
  10. 제4항에 있어서, 상기 외층(L2)은 점도가 6 mPa.s 이하인 결합제를 포함하는 것인 약제학적 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 결합제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 유당 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 제제.
  12. 제4항에 있어서, 상기 외층은 가소제를 포함하는 것인 약제학적 제제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 가소제는 시트르산트리에틸인 약제학적 제제.
  14. 제13항에 있어서, 상기 시트르산트리에틸은 외층의 총 중량에 대하여 5 내지 10 중량%로 존재하는 것인 약제학적 제제.
  15. 제4항에 있어서, 상기 내층 및 외층 사이에 불활성의 중간층을 더 포함하는 약제학적 제제.
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KR20190038283A (ko) * 2017-09-29 2019-04-08 한미약품 주식회사 다파글리플로진 l-프롤린과 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제
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