JP2008526733A - 糖尿病治療剤の経口投与用徐放性複合製剤及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
米国特許第6,031,004号は、インスリン非依存性糖尿病治療のための新規のメトホルミン塩と共に錠剤化されたグリブリド(glyburide)、グリピザイド(glipizide)またはグリメピリドのようなスルホニル尿素系の誘導体を含む治療剤を開示しており;国際特許公開第WO 00/03742号は、(a)メトホルミンとグリベンクラミド(glibenclamide)の混合物の湿式顆粒化により顆粒を形成し、(b)錠剤補助剤及び希釈剤とともに顆粒を混合した後、(c)混合物を錠剤化し、(d)前記錠剤を親水性セルロース高分子でコーティングする段階を含む、複合製剤の製造方法を開示している。しかし、このような複合製剤は満足できない放出挙動を示すという問題点を有する。
従って、長期間に亘って均一に薬物が放出されて薬物の効力が持続的に維持できる、糖尿病複合治療剤の改善された経口投与用徐放性製剤の開発が求められている。
本発明の製剤の徐放部は、徐放部の活性成分、徐放化担体、薬学的に許容可能な添加剤及び放出調節剤を含み、製剤の総重量に対して85〜99.5重量%の量で用いられ得る。
徐放部の活性成分は、インスリン非依存性糖尿病治療に用いられるメトホルミンまたはその塩化物、コハク酸エステル、またはフマル酸エステルのような薬学的に許容可能な塩が用いられ得る。
本発明の徐放化担体としては、ポリエチレンオキシドと天然ガムとの複合混合物が挙げられる。この中、ポリエチレンオキシドは平均分子量が100,000〜7,000,000であるか、或いは分子量の異なる二種以上のポリエチレンオキシドを混合して用いることができる。
また、天然ガムとしてはキサンタンガム、ローカストビーンガム、グアーガム及びこれらの混合物を用いることができる。
本発明による徐放部の活性成分:徐放化担体の重量比は1:0.01〜1:1、好ましくは、1:0.1〜1:0.95である。また、ポリエチレンオキシド:天然ガムの重量比は1:0.1〜1:10、好ましくは1:0.5〜1:5である。
本発明の徐放部は薬学的に許容可能な添加剤をさらに含むことができ、前記添加剤は、中性の希釈担体のような経口用固形製剤に用いられ得る薬学的担体、結合剤、潤滑剤またはこれらの混合物を含む。
前記中性の希釈担体としては、ラクトース、デキストリン、澱粉、微細結晶性セルロース、リン酸二水素カリウム、炭酸カルシウム、サッカリドまたは二酸化ケイ素などが挙げられる。
本発明の結合剤としては、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
本発明の潤滑剤としては、ステアリン酸の亜鉛またはマグネシウム塩などが挙げられる。
本発明による徐放部の活性成分:各薬学的に許容可能な添加剤の重量比は1:0.0005〜1:0.3、好ましくは、1:0.001〜1:0.1である。
本発明の徐放性複合製剤には活性成分の放出パターンを精密に調節するために、徐放化担体が生体内でゲル物性を現すようにするための補助的な役割をするワックス及びポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドンの混合剤などの選択的放出調節剤が任意の成分としてさらに用いられる。
本発明による徐放部の活性成分:放出調節剤の重量比は、1:0〜1:0.9であることが好ましく、前記放出調節剤は製剤の総重量に対して0.001〜0.1重量%の量で用いられることが好ましい。
徐放部及び速放部の活性成分同士の相互作用を阻止して速放部の活性成分の速やかな放出率を維持するために、本発明の徐放性複合製剤は、徐放部の表面にコーティングされた内部分離層として製剤の総重量に対して0.5〜5重量%の量の内被部をさらに含むことができる。
本発明の内被部に用いられ得る成膜物質(被膜剤及び/またはコーティング剤)としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリメタクリル酸、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン及びこれらの混合物が挙げられ、その他にも経口用固形製剤の剤形化において薬学分野で通常的に用いられる添加剤であれば、いずれでもよい。
本発明の製剤において、速放部は前述の徐放部の表面にコーティングされるか、内被部をさらに含む場合には内被部の表面にコーティングされ、この速放部は、活性成分、安定化剤、及び成膜物質を含むことができ、製剤の総重量に対して0.5〜15重量%の量で用いられ得る。
速放部の活性成分としては、グリメピリド、グリブリド、グリピザイド及びグリクラジドなどのスルホニル尿素系の糖尿病治療剤が挙げられる。
本発明の速放部は、活性成分の安全性向上のために安定化剤をさらに含むことができ、この安定化剤としては、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン及びトコフェロールのような抗酸化剤;水酸化ナトリウム及びアンモニアのような無機アルカリ化剤;メグルミン(N−methylglucamine)、エタノールアミン及びプロパノールアミンのような有機アルカリ化剤;またはアルギニン、リジン及びヒスチジンのような塩基性アミノ酸などが挙げられる。その他にも経口用固形製剤の剤形化において薬学分野で通常的に用いられる添加剤であれば、いずれでもよい。本発明による速放出性活性成分:安定化剤の重量比は1:0.01〜1:1、好ましくは1:0.1〜1:0.5である。
本発明の製剤で用いられる速放部の成膜物質としては、前記内被部の成膜物質と同一の物質を用いることができ、速放出性活性成分:成膜物質の重量比は1:5〜1:50、好ましくは1:10〜1:30である。
外部の影響から本発明の複合製剤を保護するために、本発明の製剤は外被部であるフィルムコーティング層をさらに含むことができる。
外被部に用いられ得る成膜物質(フィルム形成化剤及び/または被覆剤)としては、前記内被部で用いられるものと同一の物質を用いることができ、製剤の総重量に対して0.5〜5重量%の量で用いられ得る。
1)メトホルミンまたはその薬学的に許容可能な塩と第1の親水性徐放化担体とを混合して顆粒化する段階;
2)前記段階1)で得た顆粒に第1の親水性担体と同種または異種の第2の親水性担体とを混合する段階;
3)前記段階2)で得た混合物に薬学的に許容可能な添加剤を添加して徐放部を製造する段階;
4)最終的に得られる徐放性製剤の活性成分同士の相互作用を阻止するために前記段階3)で製造された徐放部をコーティングする段階;及び
5)前記段階4)から得たコーティング済みの徐放性製剤をスルホニル尿素系の糖尿病治療剤でコーティングする段階を含む方法。
前記方法は、外被部のコーティング段階をさらに含むことができる。
実施例1
30メッシュを通したメトホルミン・HCl(ファイル薬品社(Hwail Pharm.Co.,Ltd)製、韓国)500g、ポリエチレンオキシド(ポリオックス(登録商標)(Polyox(登録商標))WSR凝集体、分子量5,000,000、ユニオンカーバイド(Union Carbide)社製)80g及びキサンタンガム(Cpkelco社製)100gを混合して高速混合機(SPG−2、フジパウダル(Fujipaudal)社製)に導入した後、ポリビニルピロリドン(コリドン(登録商標)(Kollidon(登録商標))K−90、BASF社製)20gを前記蒸溜水に溶解したバインダー溶液を加えて100〜1000rpmで3分間混合して顆粒を形成した。生成した顆粒を乾燥させた後、30メッシュで通し、これにポリ酢酸ビニル /ポリビニルピロリドン混合剤(コリドン(登録商標)(Kollidon(登録商標))SR、BASF社製)200g、ワックス(コンプリトル(登録商標)(Compritol(登録商標))888ATO、ガットフォッセ(Gattefosse)社製)80g及び二酸化ケイ素10gを加えて30分間混合した。最後にステアリン酸マグネシウム粉末10gを前記混合物に加えて3分間混合した後に圧縮し、表1に示すような組成を有する錠剤を製造した。
混合部にキサンタンガム(Cpkelco社製)を用いることと、分子量が異なるポリエチレンオキシドを用いることを除いては、実施例1と同様な方法で、それぞれ表2〜5に示す組成を有する錠剤を製造した。また、これらの実施例では顆粒形成部にポリビニルピロリドン結合剤を使用しなかった。
顆粒形成時に適量の蒸溜水/イソプロピルアルコールの混合物(1/1((v/v))を用いることと、混合部にキサンタンガム(Cpkelco社製)及びローカストビーンガム(Sigma社製、米国)を用いることを除いては、前記実施例1と同様な方法で、表11に示す組成を有する錠剤を製造した。
顆粒形成時に適量の蒸溜水/イソプロピルアルコールの混合物(1:1(v/v))を用いることと、混合部にキサンタンガム(Cpkelco社製)及びローカストビーンガム(Sigma社製、米国)を用いると共に、ポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン混合剤(コリドン(登録商標)SR、BASF社製)を用いないことを除いては、前記実施例1と同様な方法で表12に示す組成を有する錠剤を製造した。
実施例13
前記実施例12で製造したメトホルミンの徐放性錠剤を下記の段階を経てコーティングした。
(1)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC2910、信越化学工業社製、日本)20gを適量のエタノール/塩化メチレン混合物(7/3(v/v))に溶解した後、ポリエチレングリコール6000(三洋化成工業(Sanyo chemical Inc)社製、日本)2.7gを添加し、攪拌して完全に溶解させた溶液を200メッシュに通した後、実施例12で製造したメトホルミンの徐放性錠剤に噴射してメトホルミン徐放性錠剤を含む徐放部を形成した。
(2)グリメピリド(シプラ(Cipla)社製)2.0gを適量のエタノール/塩化メチレン混合物(7/3(v/v))に溶解させた後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC2910、信越化学工業社製、日本)30gを添加し、溶けるまで攪拌した。メグルミン(N−methylglucamine、Sigma社製、米国)0.5g及びポリエチレングリコール6000(三洋化成工業(Sanyo chemical Inc.)社製、日本)4.0gを前記の溶液に加えて完全に溶解させた溶液を200メッシュに通した後、メトホルミンを含む徐放部に噴射して、グリメピリドを含む膜を形成した。
(3)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC2910、信越化学工業社製、日本)20gを適量のエタノール/塩化メチレン混合物(7/3(v/v))に溶解した後、二酸化チタン(クロノス(Kronos International)社製、米国)2.4gを添加して均質粉砕機で粉砕し、ポリエチレングリコール6000(三洋化成工業(Sanyo chemical Inc.)社製、米国)2.7gを添加して完全に溶解した溶液を200メッシュに通した後、前記のグリメピリド膜がコーティングされたメトホルミンの徐放性錠剤に噴射して、表13に示す組成を有する複合製剤を製造した。
速放部の安定化剤としてメグルミンの代りにトコフェロール(ロッシュ(Roche)社製、スイス)0.5gを用いたことを除いては、前記実施例13と同様な方法で、表15に示す組成を有する複合製剤を製造した。
安定化剤であるメグルミンを用いないことを除いては、実施例13と同様な方法で、実施例12で製造したメトホルミンの徐放性錠剤をフィルムコーティングして表16に示す組成を有する複合製剤を製造した。
生体外溶出試験1
徐放化担体であるポリエチレンオキシドと天然ガムが放出速度にどのような影響を及ぼすかを測定するために、前記実施例1〜12で製造された徐放性錠剤と対照製剤であるグルコファージ(登録商標)XR徐放錠(ブリストル・マイヤーズ スクイブ(Bristol−Myers Squibb Company)社製)を用いて大韓薬典に記載の溶出試験法(パドル法)に従って次のような条件下で生体外溶出試験を行い、各徐放性錠剤からのメトホルミン・HClの放出パターンを次の条件下で測定した。
溶出液:大韓薬典に記載の崩壊試験法第2液(人工膓液)
溶出液の温度:37℃±0.5℃
溶出液量:900ml
回転速度:50rpm
サンプル採取時間:1、2、3、4、6、8及び10時間毎に溶出溶液を採取して0.45μmメンブレインフィルターで濾過した後に検液として用いた。溶出液を採取した後、溶出試験装置に新しい溶出液を同量補充した。
分析方法:検液及び常用標準液をもって233nmで蒸溜水を対照し、それぞれの吸光度を測定して溶出率を求めた。
放出量計算:累積放出量(Cummulative release amount)で計算した。
生体外溶出試験2
実施例13で得られた徐放性錠剤のフィルムコーティングが、薬物の溶出速度にどのような影響を及ぼすかを比較するために、前記実施例12の徐放性製剤、実施例13の複合製剤及び対照製剤としてグルコファージ(登録商標)XR徐放錠を用いたことを除いては、試験例1と同様な方法で生体外溶出試験を行った。
その結果、図5に示すように、実施例13による徐放性複合製剤は実施例12の複合製剤及び対照製剤と同様に持続的な薬物放出を示した。
生体外溶出試験3
徐放性複合製剤におけるグリメピリドのコーティングが溶出速度にどのような影響を及ぼすかを比較するため、前記実施例13で製造された徐放性複合製剤と対照製剤であるアマリール(登録商標)錠(アベンティスファーマ(Aventis Pharmaceuticals Inc.)社製)を用いて大韓薬典に記載の溶出試験法(パドル法)に従って生体外溶出試験を行い、各製剤から活性成分であるグリメピリドの放出パターンを次のような条件下で測定した。
溶出液:リン酸塩緩衝液(pH7.8)
溶出液の温度:37℃±0.5℃
溶出液量:900ml
回転速度:75rpm
サンプル採取時間:5、10、15及び30分毎に溶出溶液を採取して0.45μmメンブレインフィルターで濾過した後に検液として用いた。溶出液を採取した後は、溶出試験装置に新しい溶出液を同量補充した。
分析方法:大韓薬典の一般試験法のうち、液体クロマトグラフィー法により次のような条件下で検液及び常用標準液の溶出率を求めた。
−カラム:オクタデシルシリル化カラム
−移動相:リン酸二水素ナトリウム:アセトニトリル:水(0.5g:500ml:500ml)を混合した後に20体積%のリン酸で混合物のpHを2.5〜3.5に調節する。
−検出器:紫外分光光度計(測定波長:228nm)
−注入量:50μl
−流速:0.5ml/min
放出量計算:累積放出量で計算した。
その結果、図6に示すように、実施例13の錠剤からグリメピリドは対照製剤であるアマリール(登録商標)錠と同様の溶出率を表した。
生体外溶出試験4
回転速度を100rpm及び150rpmに変化させることを除いては、試験例1と同様な方法で、前記実施例12で製造された錠剤及び対照製剤に対して生体外溶出試験を行った。
その結果、図7及び図8に示すように、実施例12の錠剤は高い回転速度でも初期溶出における薬物の急激な放出を起こさず、安定した放出パターンを示した。
安定性試験
グリメピリドのpH変化による溶液中の安定性を確認するために、実施例13の製剤のグリメピリド速放部の部分のみを分離して表17に示す溶液を加えて溶解し、常温に放置した後に所定時間毎にその含量を求めた。
Claims (21)
- a)活性成分としてメトホルミンまたは薬学的に許容可能なその塩、及びポリエチレンオキシドと天然ガムとからなる徐放化担体を含む徐放部;及びb)前記徐放部の表面にコーティングされている、活性成分としてスルホニル尿素系の糖尿病治療剤を含む、速放部を含む経口投与用徐放性複合製剤。
- 製剤の総重量を基準に前記徐放部が85〜99.5重量%の量で、速放部が0.5〜15重量%の量で含まれることを特徴とする、請求項1に記載の徐放性複合製剤。
- 薬理学的活性成分同士の相互作用を阻止するために前記徐放部の表面にコーティングされた内被部をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の徐放性複合製剤。
- 製剤の総重量を基準に前記内被部が0.5〜5重量%の量で含まれることを特徴とする、請求項3に記載の徐放性複合製剤。
- 前記速放部が安定化剤をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の徐放性複合製剤。
- 前記徐放性複合製剤を外部の影響から保護するための外被部をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の徐放性複合製剤。
- 製剤の総重量を基準に前記外被部が0.5〜5重量%の量で含まれることを特徴とする、請求項6に記載の徐放性複合製剤。
- 前記メトホルミンの薬学的に許容可能な塩がメトホルミン塩酸塩、メトホルミンコハク酸エステルまたはメトホルミンフマル酸エステルであることを特徴とする、請求項1に記載の徐放性複合製剤。
- 前記ポリエチレンオキシドの平均分子量が100,000〜7,000,000であることを特徴とする、請求項1に記載の徐放性複合製剤。
- 前記天然ガムがキサンタンガム、ローカストビーンガム、グアーガム及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の徐放性複合製剤。
- 前記メトホルミン:徐放化担体の重量比が1:0.01〜1:1であることを特徴とする、請求項1に記載の徐放性複合製剤。
- 前記徐放部が薬学的に許容可能な添加剤及び放出調節剤をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の徐放性複合製剤。
- 前記薬学的に許容可能な添加剤が中性の希釈担体、結合剤、潤滑剤またはこれらの混合物であることを特徴とする、請求項12に記載の徐放性複合製剤。
- 前記放出調節剤がワックスまたはポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン混合剤であることを特徴とする、請求項12に記載の徐放性複合製剤。
- 前記内被部の形成物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリメタクリル酸、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項3に記載の徐放性複合製剤。
- 前記スルホニル尿素系の糖尿病治療剤がグリメピリド、グリブリド、グリピザイド及びグリクラジドからなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の徐放性複合製剤。
- 前記安定化剤が抗酸化剤、無機アルカリ化剤、有機アルカリ化剤及び塩基性アミノ酸からなる群から選択されることを特徴とする、請求項5に記載の徐放性複合製剤。
- 前記スルホニル尿素系の糖尿病治療剤:安定化剤の重量比が1:0.01〜1:1であることを特徴とする、請求項5に記載の徐放性複合製剤。
- 前記外被部の形成物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリメタクリル酸、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項6に記載の徐放性複合製剤。
- 1)メトホルミンまたはその薬学的に許容可能な塩と第1の親水性徐放化担体を混合して、顆粒化する段階;
2)前記段階1)で得た顆粒に第1の親水性担体と同種或いは異種の第2の親水性担体を混合する段階;
3)前記段階2)で得た混合物に薬学的に許容可能な添加剤を添加して徐放部を製造する段階;
4)最終的に得られる徐放性製剤の活性成分同士の相互作用を阻止するために前記段階3)で製造された徐放部をコーティングする段階;及び
5)前記段階4)で得たコーティング済みの徐放性製剤をスルホニル尿素系の糖尿病治療剤でコーティングする段階を含む、徐放性複合製剤の製造方法。 - 前記徐放性複合製剤を外部の影響から保護するために外被部をコーティングする段階をさらに含むことを特徴とする、請求項20に記載の徐放性複合製剤の製造方法。
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