FORMULACIÓN DE COMPLEJO DE LIBERACIÓN CONTROLADA PARA LA ADMINISTRACIÓN ORAL DE FÁRMACO PARA DIABETES Y MÉTODO PARA SU
PREPARACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación de combinación de liberación controlada oral de dos fármacos para la diabetes y a un método para su preparación. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La metformina es un fármaco oral diseñado para ayudar a controlar el nivel elevado de azúcar en sangre de pacientes mediante la activación del receptor de glucosa en el hígado. Induce la pérdida de peso, reduce el nivel sanguíneo de triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad (LDL), e incrementa el nivel de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en un paciente diabético. Además, puede utilizarse como fármaco primario para diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) . La metformina en forma de tableta de su hidrocloruro se comercializa actualmente como GLUCOPHAGE® (Bristol-myers Squibb Company) y su dosificación diaria es determinada individualmente con base tanto en efectividad como en tolerancia, mientras no rebasa la dosis máxima recomendada de 2,550 mg por día. Los efectos colaterales de la metformina son pérdida de apetito, distensión abdominal, náusea y diarrea, mientras que en algunos casos se puede observar
erupción cutánea o urticaria. Estos efectos colaterales pueden ser evitados mediante la reducción de la dosis mínima y/o dosis de mantenimiento, o bien mediante la administración de una formulación de liberación controlada. La glimepirida, una de las sulfonilureas para administración oral, ha sido utilizada como fármaco para pacientes diabéticos no insulinodependientes que no pueden mejorar con una terapia dietética, control de peso y pérdida de peso, y su forma de tableta se comercializa como AMARYL® (Aventis Pharmaceuticals Inc.). Los fármacos basados en sulfonilurea que incluyen glimeprida son conocidos por reaccionar con células ß con el objeto de mejorar la secreción de insulina y ejercer efectos de largo plazo con relación a la reducción de los niveles sanguíneos de glucosa. La Patente Norteamericana Número 6,031,004 divulga una medicación que comprende un derivado de sulfonilurea como, por ejemplo, gliburida, glipizida y glimepirida en forma de tabletas con una sal novedosa de metformina para el tratamiento de la diabetes no insulinodependiente; el Documento WO 00/03742 divulga un método para la fabricación de una formulación de combinación que comprende: (a) la formación de granulos mediante la granulación en estado húmedo de una mezcla de metformina y glibenclamida, (b) la mezcla de los granulos con un auxiliar de formación de
tableta y un diluyente, (C) la formación en tableta de la mezcla, y (d) el recubrimiento de la tableta obtenida con un polímero de celulosa hidrofílica. Sin embargo, esta formulación de combinación presenta el problema de un comportamiento de liberación insatisfactoria. La Patente Norteamericana Número 6,682,759 divulga un método para la fabricación de una formulación de combinación que comprende: (a) la formación en tabletas de hidrocloruro de metformina para liberación controlada empleando hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno y (b) rociar sobre la tableta resultante glimeprida dispersada en hidroxipropilmetilcelulosa acuosa en ausencia de un estabilizador. Sin embargo, esta formulación de combinación tiene el problema de una concentración efectiva reducida de los fármacos debido a la formación de derivados de fármaco; derivado de cianoguanidina de metformina y derivado de sulfonamida de glimeprida. Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar una formulación de liberación controlada mejorada para administración oral de una combinación de fármacos para la diabetes que puede mantener la efectividad del fármaco a través de una liberación uniforme a lo largo de un periodo preescrito. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, es un objeto de la presente invención
proporcionar una formulación de combinación de liberación controlada para administración oral de metformina y un fármaco antidiabético basado en sulfonilurea que puede ser preparado fácilmente y que puede mantener una liberación uniforme de los fármacos durante un periodo prolongado de tiempo y un método para su preparación. De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación de combinación de liberación controlada para administración oral que comprende (A) una porción de liberación controlada que contiene metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como ingrediente activo, y un vehículo para liberación controlada que consiste de un óxido de polietileno y una qoma natural; y (B) una porción de liberación rápida aplicada sobre la porción de liberación controlada que contiene un fármaco antidiabético basado en sulfonilurea como ingrediente activo. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los objetos y características mencionados arriba de la presente invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción de la invención en combinación con los siguientes dibujos adjuntos que muestran respectivamente: Figura 1: un diagrama esquemático de los ingredientes de la formulación de combinación de liberación controlada de la presente invención; Figura 2: unos perfiles de liberación de fármacos in vi tro de
las tabletas de liberación controlada preparadas en los Ejemplos 1 a 4 de la presente invención y una formulación comparativa que contiene metformina (GLUCOPHAGE® XR, tableta de liberación controlada, Bristol-Myers Squibb Company) , respectivamente; Figura 3: perfiles de liberación de fármaco in vi tro de las tabletas de liberación controlada preparadas en los Ejemplos 5 a 8 de la presente invención y una formulación comparativa (tableta de liberación controlada GLUCOPHAGE® XR) , respectivamente; Figura 4: perfiles de liberación de fármaco in vi tro de las tabletas de liberación controlada preparadas en los Ejemplos 9 a 12 de la presente invención y una formulación comparativa (tableta de liberación controlada GLUCOPHAGE® XR) , respectivamente; Figura 5: perfiles de liberación de fármaco in vi tro de las tabletas de liberación controlada preparadas en el Ejemplo 12 de la presente invención, la formulación de combinación de liberación controlada preparada en el Ejemplo 13 y una formulación comparativa (tableta de liberación controlada GLUCOPHAGE® XR, Bristol-Myers Squibb Company) , respectivamente; Figura 6: : perfiles de liberación de fármaco in vi tro de la formulación de combinación de liberación controlada preparada en el Ejemplo 13 de la presente invención y una formulación
comparativa que contiene glimepirida (tableta AMARYL®, Aventis Pharmaceuticals Inc.), respectivamente; Figura 7: perfil de liberación de fármaco in vi tro de la tableta de liberación controlada preparada en el Ejemplo 12 de la presente invención en función de la velocidad de rotación del puerto de liberación; Figura 8: perfil de liberación de fármaco in vi tro de una formulación comparativa (tableta de liberación controlada GLUCOPHAGE® XR) en función de la velocidad de rotación del puerto de liberación; y Figura 9: Ilustración de la estabilidad de glimepirida en función del pH de la solución. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La formulación de combinación de liberación controlada de la presente invención para administración oral comprende: (a) una porción de liberación controlada que contiene metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como ingrediente activo, y un vehículo para liberación controlada que consiste de un óxido de polietileno y una goma natural, y (b) una porción de liberación rápida aplicada sobre la porción de liberación controlada que contiene un fármaco antidiabético basado en sulfonilurea como ingrediente activo. Cada ingrediente de la formulación de la presente invención se describe con detalles de la manera siguiente: 1. Porción de liberación controlada
La porción de liberación controlada de la formulación de la presente invención comprende un ingrediente activo, un vehículo para liberación controlada, un aditivo farmacéuticamente aceptable y un agente de control de liberación. La cantidad de la porción de liberación controlada puede estar dentro de un rango de 85 a 99.5% en peso con base en el peso total de la formulación. ( 1) Ingrediente activo para liberación controlada El ingrediente activo de la porción de liberación controlada es metformina, que se utiliza para diabetes mellitus no insulinodependiente, o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un cloruro, succinato o fumarato. (2) Vehículo para liberación controlada El vehículo para liberación controlada de la presente invención es una mezcla combinada de un óxido de polietileno y una goma natural. El óxido de polietileno puede tener un peso molecular promedio de 100,000 a 7,000,000 o una mezcla de dos o más óxidos de polietileno con pesos moleculares diferentes puede también utilizarse. Ejemplos de la goma natural son goma xantana, goma de algarroba, goma guar, y una mezcla de ellas. De conformidad con la presente invención, la proporción en peso entre el ingrediente activo y el vehículo para liberación controlada puede estar dentro de un rango de 1:0.01 a 1:1, y preferentemente de 1:0.1 a 1:0.95. La
proporción en peso entre óxido de polietileno y goma natural puede estar dentro de un rango de 1:0.1 a 1:10, preferentemente, de 1:0.5 a 1:5. (3) Aditivo farmacéuticamente aceptable La porción de liberación controlada puede comprender además aditivos farmacéuticamente aceptables y aditivos de ejemplo incluyen un vehículo aceptable para formulación sólida oral como, por ejemplo, vehículos diluyentes neutralizados, aglomerantes, lubricantes, o una mezcla de los mismos. El vehículo diluyente neutralizado puede ser lactosa, dextrina, almidón, celulosa microcristalizada, fosfato de potasio monobásico, carbonato de calcio, sacárido o dióxido de silicio y similares. Los aglomerantes de la presente invención pueden ser polivenilpirrolidona o gelatina. Los lubricantes de la presente invención pueden ser una sal de zinc o magnesio de ácido esteárico y similares. Además, cualquier aditivo convencional utilizado en el ámbito farmacéutico para la preparación de una formulación oral puede también emplearse. De conformidad con la presente invención, la proporción en peso entre el ingrediente activo para liberación controlada y cada uno de los aditivos farmacéuticamente aceptables puede estar dentro de un rango de 1:0.0005 a 1:0.3, preferentemente de 1:0.001 a 1:0.1.
( ) Agente de control de liberación Con el objeto de controlar de manera precisa el patrón de liberación del ingrediente activo, se puede utilizar adicionalmente un agente de control de liberación como por ejemplo una cera y una mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona, que ayuda al vehículo para la liberación controlada en la manifestación de su propiedad de formación de gel in vi tro, como ingrediente opcional en la formulación de la presente invención. La proporción en peso entre ingrediente activo y agente de control de liberación selectivo se encuentra preferentemente dentro de un rango comprendido entre 1:0 y 1:0.9, mientras que la cantidad de dicho agente se encuentra preferentemente dentro del rango de 0.001 a 0.1% en peso con base en el peso total de la formulación. 2. Porción de recubrimiento interno (Capa de separación interna) Con el objeto de evitar posibles interacciones mutuas entre los ingredientes activos de la porción de liberación controlada y la porción de liberación rápida para que la velocidad de liberación rápida del ingrediente activo de la porción de liberación rápida pueda mantenerse sin perturbación, la formulación de combinación de liberación controlada de la presente invención puede comprender además una porción de recubrimiento interna como capa de separación
interna aplicada sobre la superficie de la porción de liberación controlada. La porción de recubrimiento interna puede utilizarse en una cantidad dentro de un rango de 0.5 a 5% en peso con base en el peso total de la formulación. Ejemplos representativos de materiales formadores de película (un agente de formación de película y una gente de recubrimiento) que se utilizan en la porción de recubrimiento interna de la presente invención incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosa acetatoftalato, etilcelulosa, metilcelulosa, polimetacrilato, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio, y una mezcla de los mismos. Además, cualquier aditivo utilizado en el campo farmacéutico para la preparación de una formulación sólida oral puede también emplearse. 3. Porción de liberación rápida En la formulación de la presente invención, una porción de liberación rápida es aplicada sobre la superficie de la porción de liberación controlada o sobre la superficie de la porción de recubrimiento interna si está presente. La poción de liberación rápida puede comprender un ingrediente activo para liberación rápida, un estabilizador y un material de formación de película y puede utilizarse en una cantidad dentro de un rango de 0.5 a 15% en peso con base en el peso total de la formulación.
(1) Ingrediente activo para liberación rápida El ingrediente activo de la porción de liberación rápida es un fármaco antidiabético basado en sulfonilurea como, por ejemplo, glimepirida, gliburida, glipizida y gliclacida. (2) Estabilizador Con el objeto de mejorar la estabilidad del ingrediente activo, la porción de liberación rápida puede comprender además un estabilizador. Ejemplos representativos del estabilizador incluyen un antioxidante como, por ejemplo, butilhidroxianizol, butilhidroxitolueno y tocoferol; una base inorgánica como, por ejemplo, hidróxido de sodio y amoniaco; una base orgánica como, por ejemplo, meglumina (N-metilglucamina) , etanolamina y propanolamina; un aminoácido básico como, por ejemplo, arginina, lisina e histidina, y similares. Además, cualquier aditivo convencional utilizado en el ámbito farmacéutico para la preparación de una formulación sólida oral puede también emplearse. De conformidad con la presente invención, la proporción en peso entre ingrediente activo para liberación rápida y estabilizador puede estar dentro de un rango de 1:0.01 a 1:1, preferentemente de 1:0.1 a 1:0.5. (3) Material formador de película El material formador de película utilizado en la porción de recubrimiento interno puede también utilizarse como material formador de película de la porción de liberación rápida. La
proporción en peso entre ingrediente activo para liberación rápida y material formador de película puede estar dentro de un rango 1:5 a 1:50, preferentemente de 1:10 a 1:30. 4. Porción de recubrimiento externo Con el objeto de proteger la formulación de combinación de la presente invención contra influencias externas, la formulación de la presente invención puede comprender además una capa de recubrimiento de película como porción de recubrimiento externo. Materiales formadores de película (agentes formadores de película o agentes de recubrimiento) utilizados en la porción de recubrimiento externo pueden ser iguales que los utilizados en la porción de recubrimiento interno. La cantidad de recubrimiento externo puede estar dentro de un rango de 0.5 a 5% en peso con base en el peso total de la composición. La formulación de combinación de liberación controlada para administración oral puede prepararse a través de un proceso que comprende los pasos de: 1) mezclar metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con un primer vehículo hidrofílico para la liberación controlada y granulación de la mezcla resultante; 2) mezclar los granulos obtenidos en el paso 1 con un segundo vehículo hidrofílico para liberación controlada, que es idéntico al primer vehículo hidrofílico o diferente de
dicho primer vehículo hidrofílico; 3) agregar un aditivo farmacéuticamente aceptable a la mezcla obtenida en el paso 2 con el objeto de preparar una porción de liberación controlada; 4) recubrir la porción de liberación controlada obtenida en el paso 3 para impedir las posibles interacciones entre los ingredientes activos de la formulación de liberación controlada final; y 5) recubrir la formulación de liberación controlada recubierta obtenida en el paso 4 con un fármaco antidiabético basado en sulfonilurea. El método puede comprender además el paso de aplicar una porción de recubrimiento externo. Los ejemplos siguientes tienen el propósito de ilustrar adicionalmente la presente invención sin limitar su alcance.
Ejemplos I. Preparación de tableta de liberación controlada de metformina Ejemplo 1 500 gramos de metformina • HCl (Hwail Pharm. Co . , Ltd), 80 g de óxido de polietileno (Poiyox® WSR Agglutinant, peso molecular
,000,000, y Union Carbide) y 100 g de goma xantana (Cpkelco) fueron filtrados cada uno a través de una malla No. 30 y se mezclaron juntos. La mezcla fue colocada en una mezcladora de alta velocidad (SPG-2, Fujipaudal), y una solución de
aglomerante conformada por 20 g de polivinilpirrolidona (Kollidon® K-90, BASF) disuelta en agua destilada fue agregada a la mezcladora, seguido por el mezclado a una velocidad de 100-1,000 rpm durante 3 minutos con el objeto de obtener granulos. Los granulos fueron secados y filtrados a través de una malla No. 30. Después, se agregaron 200 g de una mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona (Compritol® 888ATO, Gettefosse) y 10 g de dióxido de silicio a los granulos y se mezclaron durante 30 minutos. Finalmente, se agregaron 10 g de un polvo de estearato de magnesio a la mezcla, se mezcló durante 3 minutos, se sometió a compresión para obtener una tableta que tiene la composición indicada en la Tabla 1. Tabla 1 Ingredientes Contenido (% en peso)
Porción de Metformina • HCl 50 Formación Óxido de Polietileno de Granulos (Poiyox® WSR, M.W 5,000,000) Goma Xantana 10 Polivinilpirrolidona 2 Mezcla de Acetato de Polivinilo/ 20 Polivinilpirrolidona Porción de Cera Mezclado Dióxido de Silicio
Esterato de Magnesio 1 Total 100 Ejemplos 2 a 5 Tablas que tienen las composiciones listadas en las Tablas 2 a 5 fueron preparadas repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 excepto en cuanto a la utilización de goma xantana (Cpkelco) en la porción de mezcla o utilizando óxidos de polietileno que tiene pesos moleculares diferentes. Además, se excluyó también el aglomerante de polivinilpirrolidona de la porción de formación de granulos en estos ejemplos. Tabla 2: Composición de una tableta del Ejemplo 2 Ingredientes Contenido (% en peso) Porción de Metformina- HCl 50 Formación Óxido de Polietileno 5 de Granulos (Poiyox® WSR, M.W 5,000,000) Mezcla de Acetato de Polivinilo/ 20 Polivinilpirrolidona Porción de Cera 13 Mezclado Goma Xantana 10 Dióxido de Silicio 1 Esterato de Magnesio 1 Total 100
Tabla 3: Composición de una tableta del Ejemplo 3 Ingredientes Contenido
(% en peso)
Porción de Metformina • HCl 50
Formación Óxido de Polietileno 5 de Granulos (Poiyox® WSR, M.W 5,000,000) Mezcla de Acetato de Polivinilo/ 20 Polivinilpirrolidona Porción de Cera 13 Mezclado Goma Xantana 10 Dióxido de Silicio 1 Esterato de Magnesio 1 Total 100 Tabla 4: Composición de una tableta del Ejemplo 4 Ingredientes Contenido (% en peso)
Porción de Metformina • HCl 50 Formación Óxido de Polietileno 5 de Granulos (Poiyox® WSR, M.W 5,000,000) Mezcla de Acetato de Polivinilo/ 20 Polivinilpirrolidona Porción de Cera 13 Mezclado Goma Xantana 10 Dióxido de Silicio 1 Esterato de Magnesio 1 Total 100 Tabla 5: Composición de una tableta del Ejemplo 5
Ingredientes Contenido (% en peso) Porción de Metformina* HCl 50
Formación Óxido de Polietileno 10 de Granulos (Poiyox® WSR, M.W 5,000,000) Mezcla de Acetato de Polivinilo/ 20 Polivinilpirrolidona Porción de Cera 8 Mezclado Goma Xantana 10 Dióxido de Silicio 1 Esterato de Magnesio 1 Total 100 Ejemplo 6 Una tableta que tiene la composición mostrada en la Tabla 6 fue preparada repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 excepto que no se utilizó el aglomerante, aglomerante polivinilpirrolidona (Kollidon® K-90, BASF), durante el paso de formación de granulos. Tabla 6 Ingredientes Contenido (% en peso) Porción de Metformina • HCl 50
Formación Óxido de Polietileno 10 de Granulos (Poiyox® WSR, M.W 5,000,000) Goma Xantana 10
Mezcla de Acetato de Polivinilo/ 20 Polivinilpirrolidona Porción de Cera 8 Mezclado Dióxido de Silicio 1 Esterato de Magnesio 1 Total 100 Ejemplo 4 Una tableta que tiene la composición mostrada en la Tabla 7 fue preparada mediante la repetición del procedimiento del Ejemplo 1 excepto que se utilizó alcohol isopropílico en lugar de agua destilada durante el paso de formación de granulos . Tabla 7 Ingredientes Contenido (% en peso)
Porción de Metformina • HCl 50 Formación Óxido de Polietileno de Granulos (Poiyox® WSR, M.W 5,000,000) Goma Xantana 10 Polivinilpirrolidona 2 Mezcla de Acetato de Polivinilo/ 20 Polivinilpirrolidona Porción de Cera Mezclado Dióxido de Silicio 1 Esterato de Magnesio 1
Total 100 Ejemplos 8 a 10 Tabletas que tienen las composiciones mostradas en las Tablas 8 a 10 fueron preparadas mediante la repetición del procedimiento del Ejemplo 1 excepto en cuanto a la utilización de una mezcla de agua destilada/alcohol isopropílico (1:1 (v/v)) en lugar de agua destilada durante el paso de formación de granulos. Tabla 8: Composición de una Tableta del Ejemplo 8 Ingredientes Contenido (% en peso) Porción de Metformina • HCl 50
Formación Óxido de Polietileno 8 de Granulos (Poiyox® WSR, M.W 5,000,000) Goma Xantana 10 Polivinilpirrolidona 2 Mezcla de Acetato de Polivinilo/ 28 Polivinilpirrolidona Porción de Dióxido de Silicio 1 Mezclado Esterato de Magnesio 1 Total 100
Tabla 9: Composición de una Tableta del Ejemplo 9 Ingredientes Contenido (% en peso) Porción de Metformina • HCl 50
Formación Óxido de Polietileno 16 de Granulos (Poiyox® WSR, M.W 5,000,000) Goma Xantana 10 Polivinilpirrolidona 2 Mezcla de Acetato de Polivinilo/ 20 Polivinilpirrolidona Porción de Dióxido de Silicio 1 Mezclado Esterato de Magnesio 1 Total 100 Tabla 10: Composición de una Tableta del Ejemplo 10 Ingredientes Contenido (% en peso)
Porción de Metformina • HCl 50
Formación Óxido de Polietileno 8 de Granulos (Poiyox® WSR, M.W 5,000,000) Goma Xantana 18 Polivinilpirrolidona 2 Mezcla de Acetato de Polivinilo/ 20 Polivinilpirrolidona Porción de Dióxido de Silicio 1 Mezclado Esterato de Magnesio 1 Total 100 Ejemplo 11 Una tableta que tiene la composición mostrada en la Tabla 11 fue preparada mediante la repetición del procedimiento del
Ejemplo 1 excepto con relación a la utilización de una mezcla de agua destilada/alcohol isopropílico (1:1 (v/v)) durante el paso de formación de granulos, así como la utilización de goma xantana (Cpkelco) y goma de algarroba (Sigma) en la porción de mezclado. Tabla 11 Ingredientes Contenido (% en peso)
Porción de Metformina- HCl 50 Formación Óxido de Polietileno 10 de Granulos (Poiyox® WSR, M.W 5,000,000) Polivinilpirrolidona 2 Mezcla de Acetato de Polivinilo/ 20 Polivinilpirrolidona Porción de Goma Xantana 10 Mezclado Goma de Algarroba 6 Dióxido de Silicio 1 Esterato de Magnesio 1 Total 100 Ejemplo 12 Una tableta que tiene la composición mostrada en la Tabla 12 fue preparada repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 excepto por la utilización de una mezcla de agua destilada/alcohol isopropílico (1:1 (v/v)) durante el paso de formación de granulos, así como la utilización de goma
xantana (Cpkelco) y goma de algarroba (Sigma) sin utilizar la mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona (Kollidon SR, BASF) en la porción de mezclado. Tabla 12 Ingredientes Contenido (% en peso)
Porción de Metformina • HCl 50 Formación Óxido de Polietileno 10 de Granulos (Poiyox® WSR, M.W 5,000,000) Polivinilpirrolidona 2 Porción de Goma Xantana 21 Mezclado Goma de Algarroba 15 Dióxido de Silicio 1 Esterato de Magnesio 1 Total 100
II. Preparación de formulación de ccoommbbiinnaacciióónn de metformina/glimepirida Ejemplo 13 La tableta de liberación controlada de metformina obtenida en el Ejemplo 12 fue recubierta de conformidad con los pasos siguientes . (1) se disolvieron 20 g de hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMV2910, Shin-Etsu) en una mezcla de etanol/cloruro de metileno (proporción en volumen 7/3), se agregaron 2.7 g de polietilenglicol 6000 (Sanyo Chemical In.) ahí y se agitó
para obtener una solución homogénea. La solución homogénea fue filtrada a través de una malla No. 200 y rociada en la tableta de liberación controlada de metformina obtenida en el Ejemplo 12 para formar una porción de liberación controlada que contiene la tableta de liberación controlada de metformina . (2) Se disolvieron 2.0 g de glimepirida (Cipla) en una mezcla de etanol/cloruro de metileno (proporción en volumen 7/3), se agregaron 30 g de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMV2910, Shin-Etsu), y se agitó hasta la solubilización. Se agregaron 0.5 g de meglumina (N-metilglucamina, Sigma) y 4.0 g de polietilenglicol 6000 (Sanyo chemical In.) y la solución homogénea resultante fue filtrada a través de una malla No. 200. Después, el filtrado fue rociado en la porción de control de liberación que contiene metformina para formar una película que contiene glimepirida ahí. (3) Se disolvieron 20 g de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMV2910, Shin-Etsu) , en una mezcla de etanal/cloruro de metileno (proporción en volumen 7/3) y se agregaron ahí 2.4 g de dióxido de titanio (Kronos International) . La mezcla fue después granulada en un triturador de homogeneización, se agregaron 2.7 g de polietilenglicol 6000 (Sanyo Chemical In.) a la mezcla resultante para obtener una solución homogénea que fue filtrada a través de una malla No. 200. El filtrado fue después rociado en la tableta de metformina de liberación
controlada recubierta con película de glimepirida con el objeto de obtener una formulación de combinación que tiene la composición mostrada en la Tabla 13. Tabla 13 Ingredientes Contenido (% en peso)
Porción de Porción de Metformina- HCl 46.11 Liberación Formación Óxido de Polietileno 9.22 Controlada de Granulos (Poiyox® WSR, M.W 5,000,000) Polivinilpirrolidona 1.84 Porción de Goma Xantana 19.37 Mezclado Goma de Algarroba 13.83 Dióxido de Silicio 0.92 Estearato de Magnesio 0.92
Porción de Hidroxipropilmetil 1.85
Recubrimiento Celulosa Interno Polietilenglicol 6000 0.25
Porción de Glimepirida 0.18 L Liibbeerraacciióónn Hidroxipropilmetil 2.77
Rápida Celulosa Polietilenglicol 6000 0.37 Meglumina 0.05
Porción de Hidroxipropilmetil 1.85 Recubrimiento Celulosa
Polietilenglicol 6000 0.25 Dióxido de Titanio 0.22 Total de Tabletas 100 Ejemplo 14 Una combinación de formulación que tiene la composición mostrada en la Tabla 14 fue preparada repitiendo el procedimiento del Ejemplo 13 excepto por la utilización de 0.5 g de butilhidroxianizol en lugar de meglumina como estabilizador para la porción de liberación rápida. Tabla 14 Ingredientes Contenido (% en peso)
Porción de Porción de Metformina -HCl 46.11 Liberación Formación Óxido de Polietileno 9.22 CCoonnttrroollaaddaa de Granulos (Poiyox® WSR, M.W 5,000,000) Polivinilpirrolidona 1.84 Porción de Goma Xantana 19.37 Mezclado Goma de Algarroba 13.83 Dióxido de Silicio 0.92 Estearato de Magnesio 0.92
Porción de Hidroxipropilmetil 1.85 Recubrimiento Celulosa Interno Polietilenglicol 6000 0.25 PPoorrcciióónn ddee Glimepirida 0.18
Liberación Hidroxipropilmetil 2.77
Rápida Celulosa Polietilenglicol 6000 0.37 Butilhidroxianizol 0.05 Porción de Hidroxipropilmetil 1.85
Recubrimiento Celulosa Polietilenglicol 6000 0.25 Dióxido de Titanio 0.22 Total de Tabletas 100 Ejemplo 15 Una combinación de formulación que tiene la composición mostrada en la Tabla 15 fue preparada repitiendo el procedimiento del Ejemplo 13 excepto por la utilización de 0.5 g de tocoferol (Roche, Suiza) en lugar de meglumina como estabilizador para la porción de liberación rápida. Tabla 15 Ingredientes Contenido (% en peso) Porción de Porción de Metformina • HCl 46.11 Liberación Formación Óxido de Polietileno 9.22 Controlada de Granulos (Poiyox® WSR, M.W 5,000,000) Polivinilpirrolidona 1.84 Porción de Goma Xantana 19.37 Mezclado Goma de Algarroba 13.83
Dióxido de Silicio 0.92 Estearato de Maqnesio 0.92
Porción de Hidroxipropilmetil 1.85
Recubrimiento Celulosa Interno Polietilenglicol 6000 0.25
Porción de Glimepirida 0.18
Liberación Hidroxipropilmetil 2.77
Rápida Celulosa Polietilenglicol 6000 0.37 Tocoferol 0.05
Porción de Hidroxipropilmetil 1.85 Recubrimiento Celulosa Polietilenglicol 6000 0.25 Dióxido de Titanio 0.22 Total de Tabletas 100 Ejemplo Comparativo 1 Una combinación de formulación que tiene la composición mostrada en la Tabla 6 fue preparada a partir de la tableta de metformina de liberación controlada preparada en el Ejemplo 12 mediante la repetición del procedimiento de recubrimiento de película del Ejemplo 13 excepto que no se utilizó el estabilizador de Meglumina. Tabla 16 Ingredientes Contenido (% en peso)
Porción de Porción de Metformina- HCl 46.13 Liberación Formación Óxido de Polietileno 9.23 Controlada de Granulos (Poiyox® WSR, M.W 5,000,000) Polivinilpirrolidona 1.84 Porción de Goma Xantana 19.38 Mezclado Goma de Algarroba 13.84 Dióxido de Silicio 0.92 Estearato de Magnesio 0.92 P Poorrcciióónn ddee Hidroxipropilmetil 1.85
Recubrimiento Celulosa Interno Polietilenglicol 6000 0.25
Porción de Glimepirida 0.18
Liberación Hidroxipropilmetil 2.77
Rápida Celulosa Polietilenglicol 6000 0.37
Porción de Hidroxipropilmetil 1.85 Recubrimiento Celulosa Polietilenglicol 6000 0.25 Dióxido de Titanio 0.22 Total de Tabletas 100 Ejemplo de prueba 1: Prueba de liberación in vi tro 1 Con el objeto de examinar los efectos de goma natural y óxido de polietileno, vehículos para la liberación controlada sobre la velocidad de liberación del fármaco, las tabletas
preparadas en los Ejemplos 1 a 12 fueron sometidos conjuntamente con la tableta de liberación controlada GLUCOPHAGE® XR (Bristol-Myers Squibb Company) como formulación comparativa a pruebas de liberación in vi tro de conformidad con el método de liberación descrito en la farmacopea coreana (el método de aspa) . El patrón de liberación de metformina • HCl a partir de cada una de las tabletas fue medido en las condiciones siguientes. Aparato de prueba de liberación: Erweka DT 80 (Erweka, Alemania) Solución de liberación: La segunda solución para la prueba de desintegración descrita en la farmacopea coreana (fluido gástrico artificial) Temperatura de solución de liberación: 37 ± 0.5° C - Cantidad de solución de liberación: 900 mL Velocidad de rotación: 50 rpm Tiempos de muestreo: Alícotas de la solución de liberación fueron recogidas a las 1, 2, 3, 4, 6, 8, y 10 horas, filtradas a través de una membrana de 0.45 µm, y utilizadas como muestras de prueba. Después de cada muestreo de la solución de liberación, el sistema de prueba de liberación fue rellenado con una cantidad igual de solución de liberación fresca. Método de análisis: Las absorbancias de una muestras y una solución estándar fueron medidas a 233 nm empleando agua
destilada como referencia para calcular la proporción de liberación correspondiente. Cálculo de la cantidad liberada: Cantidad liberada acumulada Como se puede observar a partir de las Figuras 2 a 4, la velocidad de liberación se vuelve lenta conforme la cantidad de óxido de polietileno o la goma natural se eleva. Especialmente, la tableta del ejemplo 12 libera el fármaco de manera continua en un patrón de liberación similar al patrón de liberación de la formulación de comparación. Ejemplo de prueba 2: Prueba de liberación in vi tro 2 Con el objeto de examinar cómo la recubierta de película de la tableta de liberación controlada obtenida en el Ejemplo 13 afecta las velocidades de liberación de los fármacos, pruebas de liberación in vi tro fueron efectuadas mediante la repetición del método del Ejemplo de Prueba 1 excepto por la utilización de la formulación de liberación controlado preparada en el Ejemplo 12, la formulación de combinación preparada en el Ejemplo 13, y la tableta de liberación controlada GLUCOPHAGE® XR como formulación de comparación.
Como se puede observar a partir de la Figura 5, la formulación de combinación de liberación controlada del Ejemplo 13 muestra un patrón de liberación de fármaco continuo similar a los patrones de liberación de la formulación de combinación del Ejemplo 12 y de la formulación
comparativa . Ejemplo de prueba 3: Prueba de liberación in vi tro 3 Con el objeto de examinar cómo el recubrimiento de glimepirida de la formulación de combinación de liberación controlada afecta la velocidad de liberación, la formulación de combinación de liberación controlada preparada en el Ejemplo 13 y tableta Amaryl (Aventis Pharmaceuticals Inc.) como formulación comparativa fueron sometidas a prueba de libración in vi tro de conformidad con el método de prueba de liberación descrito en la farmacopea coreana (el método de aspa) . El patrón de liberación del ingrediente activo glimepirida para cada una de las formulaciones fue medido en las condiciones siguientes. Aparato de prueba de liberación: Erweka DT 80 (Erweka, Alemania) Solución de liberación: Solución de amortiguador de fosfato (pH 7.8) Temperatura de solución de liberación: 37 ± 0.5° C Cantidad de solución de liberación: 900 mL - Velocidad de rotación: 75 rpm Tiempos de muestreo: Alícotas de la solución de liberación fueron recogidas a las 5, 10, 15, y 30 minutos, filtradas a través de una membrana de 0.45 µm, y utilizadas como muestras de prueba. Después de cada muestreo de la solución liberada, el sistema de prueba de liberación fue
rellenado con una cantidad igual de solución de liberación fresca . Método de análisis: Las proporciones de liberación de una muestra y solución estándar fueron calculadas de conformidad con el método de Cromatografía líquida descrito en la farmacopea coreana en las condiciones siguientes. Columna de octadecilo sililado Fase móvil: después de mezclar dihidrogen fosfato de sodio, acetonitrilo y agua (0.5 g : 500 ml : 500 ml) juntos, el pH de la mezcla fue ajustado de 2.5 a 3.5 con 20% en volumen de fosfato. Detector: Espectrofotómetro UV (longitud de onda de medición: 228 nm) Cantidad de inyección: 50 µl - Régimen de flujo: 0.5 l/min Cálculo de la cantidad liberada: Cantidad liberada acumulada Como se puede observar a partir de la Figura 6, la velocidad de liberación de glimepirida a partir de la formulación del Ejemplo 13 fue equivalente a la velocidad de liberación de la formulación de tableta Amaryl comparativa. Ejemplo de prueba 4: Prueba de liberación in vi tro 4 Prueba de liberación in vi tro fueron efectuadas para la tableta preparada en el Ejemplo 12 y la formulación comparativa mediante la repetición del método del Ejemplo de
Prueba 1, excepto por el ajuste de la velocidad de rotación a 100 rpm y 150 rpm. Como se puede observar a partir de las Figuras 7 y 8, la tableta del Ejemplo 12 muestra un patrón de liberación constante, sin liberación de ráfaga inicial del fármaco a una velocidad de rotación elevada. Ejemplo de prueba 5: Prueba de estabilidad Con el objeto de examinar la estabilidad de la glimepirida en una solución en función de cambios de pH, solamente la porción de liberación rápida de glimepirida de la formulación del Ejemplo 13 fue separada y disuelta en cada una de las soluciones listadas en la Tabla 17. Cada una de las soluciones resultantes fue mantenida a temperatura ambiente y el contenido de glimepirida fue medido en tiempos predeterminados. Tabla 17 Solución C Coonnssttaannttee L Loogg T50% de K Velocidad (K) pH 1.2 La Ira solución de la 11..553344 00..1186 0.45 prueba de desintegración en la farmacopea coreana pH 4.0 Solución amortiguadora de 0.337 -0.472 20.6 la farmacopea británica
(1998) pH 6.8 La 2da solución de prueba 0.126 -0.900 5.50 de desintegración en la farmacopea coreana pH 7.8 Solución de liberación de 0.065 -1.187 10.66 Amaryl como formulación Comparativa (solución Amortiguadora de fosfato (pH 7.8) pH 10.0 Solución de meglumina al 1% 0.002 -2.721 346.50 T50%: el tiempo requerido para una desintegración del 50% del fármaco (T50% = 0.693/K) Como se puede observar a partir de la Figura 9, se a encontrado que en la solución que contiene meglumina que es un compuesto alcalino, la glimepirida fue más estable de conformidad con lo determinado por su valor K más bajo. Ejemplo de Prueba 6: Prueba de estabilidad (Prueba Acelerada (40° C, Humedad Relativa: 75%)) Con el objeto de examinar el efecto de la meglumina, una base orgánica, sobre la estabilidad de la glimepirida, se efectúo una prueba de estabilidad mediante el empleo de las formulaciones de combinación de liberación controlada del Ejemplo 13 y Ejemplo Comparativo 1 y los resultados se muestran en la Tabla 18. Tabla 18
Producto de descomposición de glimepirida (sulfonamida (%) , estándar: 2.5% o menos) Inicio Después de Después de Después de 1 mes 3 meses 6 meses Ejemplo 13 No 0 . 07 0 . 29 1 . 04 Detectado Ejemplo 0.10 0.30 0.73 4.00
Comparativo 13 Como se muestra en la Tabla 18, una gran cantidad de sulfonamidas, el mayor producto de descomposición de la glimepirida, fue detectada para la formulación del Ejemplo Comparativo 1 que no contiene meglumina, después de 6 meses bajo condición acelerada. Por consiguiente, se confirmó que, cuando no se agregó meglumina a la formulación, la estabilidad de la glimepirida se vuelve insatisfactoria y, su concentración efectiva disminuye. Mientras la invención se ha descrito con relación a las modalidades específicas presentadas arriba, se reconocerá que varias modificaciones y cambios pueden efectuarse los cuales están también dentro del alcance de la presente invención de conformidad con lo definido en las reivindicaciones siquientes .