KR20110007984A - Ｎ,ｎ―디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 프로피온산염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 복합제제 - Google Patents

Ｎ,ｎ―디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 프로피온산염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 복합제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메트포르민 프로피온산염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 복합제제를 제공한다. 본 발명의 메트포르민 프로피온산염은 메트포르민 염산염에 비해 약리학적 효과가 우수할 뿐만 아니라 메트포르민 염산염보다 적은 용량을 투여하여 치료 목적을 달성할 수 있다. 또한 용해도, 안정성, 흡습성, 부착방지특성 같은 제형으로서의 가공성 등의 물리화학적 성질이 우수하여 메트포르민의 약제학적으로 허용되는 염으로써 유용하게 이용될 수 있다.

Description

Ｎ,Ｎ―디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 프로피온산염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 복합제제{Ｎ,Ｎ―dimethyl imidodicarbonimidic diamide propionate, method of preparing the same, pharmaceutical composition comprising the same and combined formulation including the same}
본 발명은 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 프로피온산염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 복합제제에 관한 것이다.
N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드는 일반명이 메트포르민(Metformin)이며, 인슐린 비의존형 당뇨병 치료제로서 복용 시 모든 경구용 당뇨병 약 중에서 혈당 강하 작용이 가장 우수하고 합병증 발생 및 악화 예방력이 가장 우수한 비구아니드계 약물이다.
모든 경구용 당뇨병 치료제 중에서 메트포르민만이 1차 선택 약으로서 특징을 지니고 있다는 사실은 여러 논문에 제시되어 있다. 특히 메트포르민이 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 활성화 시킨다는 사실이 입증됨으로써 그 임상 효과의 정당성이 입증되었다[Monica Buzzai, et al. Syntemic Treatment with the Antidiabetic Drug Metformin Selectively Impairs p53-Deficient Tumor Cell Growth, Cancer Res 2007; 67:(14). July 15, 2007].
또한, 메트포르민은 P53 유전자가 결여된 암 환자에 투여되면 암세포의 에너지 대사 경로를 바꾸고 메트포르민의 투여량에 비례하여 항암 작용이 증가하는 등 당뇨병을 치료하는 정상 용량으로 암을 치료하는데 효과적임이 밝혀져 있다.
최근에 알려진 메트포르민에 관한 논문에 의하면, Josie M M Evans는 2형 당뇨 환자가 메트포르민 치료를 받을 시 그렇지 않은 환자에 비해 암 발병률이 낮다는 연구결과를 내놓았으며[Josie MM, Evans.; Louise A, Donnelly.; Alistair M, Emslie-Smith.; Dario R, Alessi.; Andrew D, Morris. BMJ. 2005, 330, 1304-1305], Samantha L. Bowker는 메트포르민을 복용하는 2형 당뇨 환자가 술포닐우레아를 복용하거나 인슐린을 투약하는 환자 보다 암과 관련된 사망률이 낮다고 보고 하였다[Samantha L, Bowker.; Sumit R, Majumdar.; Paul, Veugelers.; Jeffrey A, Johnson. Diabetes Care. 2006, 29, 254-258].
약제학적으로 메트포르민은 유리염기 형태인 것이 유용하지만, 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 투여되고 있다.
대한민국특허등록 제90,479호에는 약제학적으로 허용 가능한 염은 (1) 우수한 용해도; (2) 우수한 안정성; (3) 비흡습성; (4) 부착방지특성 및 (5) 제형으로의 가공성과 같은 물리화학적 기준을 충족해야 한다고 기술하고 있다.
상기와 같은 성질을 만족시킬 수 있는 메트포르민 부가 염에 대한 연구는 꾸준히 진행되어 왔지만, 지금까지 메트포르민은 오로지 염산염으로서의 약물만이 허가되어 인슐린-비의존성 당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus) 치료제로 처방되고 있다. 그러나 이러한 메트포르민 염산염은 용해도, 안정성, 비흡습성, 부착방지특성 및 제형으로서의 가공성과 같은 물리화학적 성질이 불량하여 제형으로 가공 시 약리효과가 저하될 수 있고 또한 염산염으로 인한 독성이 문제될 수 있다.
본 발명의 목적은 우수한 용해도, 안정성, 비흡습성 및 부착방지특성을 가져 제형으로서의 가공성이 뛰어나고 약효가 우수한 메트포르민 프로피온산염을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 온화한 조건 하에서 높은 수율로 용이하게 메트포르민 프로피온산염을 제조할 수 있는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 당뇨병, 비만증, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성 및 횡문근 융해 중 적어도 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료에 매우 효과적인 메트포르민 프로피온산염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 메트포르민 프로피온산염 및 제2의 약물을 포함하는 복합제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 프로피온산염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
본 발명에 있어서, 상기 메트포르민 프로피온산염은 결정형 또는 무수물 또는 수화물 형태로 존재하는 메트포르민 프로피온산염을 모두 포함하는 것으로 해석된다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 프로피온산염은 메트포르민 염산염과 비교하여 암세포의 생존 및 생장 억제 효과가 우수하며, 또한 AMPKα의 활성화 효과가 뛰어나다. 따라서, 당뇨병 또는 암을 포함하는 다양한 질환에 대하여 메트포르민 염산염보다 우수한 약리효과를 나타낸다. 또한 안정성, 비흡습성 및 제형으로서의 가공성 등 제제학적 물리학적 장점이 증가되어, 메르포르민 염산염에 비해 약제학적 제형의 제조에 적합하다.
본 발명은 또한 하기 화학식 2로 표시되는 메트포르민 염산염을 유기 용매하에서 염기와 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 메트포르민 유리 염기를 제조하는 단계 및 상기 메트포르민 유리 염기를 프로피온산과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 프로피온산염을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
[화학식 2]
Figure pat00003
[화학식 3]
Figure pat00004
본 발명에서는 메트포르민 유리염기의 제조 공정을 단순하고 특별한 설비 없이 진행 가능하도록 공정을 확립하였다. 메트포르민 염산염의 염산을 제거하기 위해서 미국특허 제4,080,472호에서는 이온교환수지 칼럼을 사용하거나, 미국특허 제4,028,402호와 같이 용매를 가열 환류하며 뜨거운 용액을 여과하는 혹독한 생산조건을 도입하고 있다. 그러나 본 발명에서는 특별한 설비 없이 일반적인 생산설비를 사용하여 온화한 조건하에서 합성이 가능하도록 단순하게 공정을 개선함으로써 산업이용가능성을 높여 보다 낮은 비용으로 메트포르민의 유리염기을 합성할 수 있다. 유리염기의 합성방법은 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는데 사용되는 다양한 산과의 반응에 이용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 하기 반응식 1 및 반응식 2로 표시되는 단계에 의해 상기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 프로피온산염을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00005
[화학식 2] [화학식 3]
[반응식 2]
Figure pat00006
[화학식 3] [화학식 1]
상기 반응식 1로 표시되는 반응에 따르면, 상기 화학식 2로 표시되는 메트포르민 염산염을 유기용매하에서 염기와 반응시켜 염산염을 제거함으로써 상기 화학식 3으로 표시되는 메트포르민 유리염기를 제조할 수 있다.
상기 반응식 1로 표시되는 반응에 의해서 제조된 상기 화학식 3으로 표시되는 메트포르민 유리 염기는 결정형으로 수득될 수 있다.
상기 반응식 1로 표시되는 반응에 있어서, 상기 메트포르민 염산염에 대한 염기의 반응당량은 염기가 1가 염기, 2가 염기 또는 3가 염기인가에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 예를 들면, 상기 염기가 1가 염기인 경우, 상기 메트포르민 염산염 1 당량에 대하여 상기 염기를 1당량 내지 4당량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 당량 내지 2당량 사용할 수 있다.
상기 반응식 1로 표시되는 반응에 있어서, 용매는 유기용매를 사용할 수 있으며, 물을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 예를 들면, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 디메틸술폭시드 (DMSO), 테트라히드로푸란 (THF), 아세토니트릴 (ACN), 아세톤, 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리디논 (NMP), 디메틸아세트아미드 (DMA) 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 이소프로판올일 수 있다.
상기 반응식 1로 표시되는 반응에 있어서, 유리염기를 형성하기 위해 사용되는 무기염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨일 수 있다.
상기 반응식 2로 표시되는 반응에 따르면, 상기 화학식 3으로 표시되는 메트포르민 유리염기와 프로피온산을 용매 하에서 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 프로피온산염을 제조할 수 있다.
상기 반응식 2로 표시되는 반응에 있어서, 용매 하에서 상기 화학식 3으로 표시되는 메트포르민 유리염기에 상기 프로피온산을 첨가하여 혼합물을 제조하고 상기 혼합물을 교반하여 생성된 고체를 여과, 세척 및 건조하여 상기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 프로피온산염을 제조할 수 있다. 상기 교반은 약 -10℃ 내지 90℃의 온도에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 실온에서 수행될 수 있다.
상기 반응식 2로 표시되는 반응에 의해 제조된 메트포르민 프로피온산염은 결정형으로 수득될 수 있다.
상기 메트포르민 유리염기와 상기 프로피온산의 혼합물의 제조에서, 상기 메트포르민 유리염기 1 당량에 대하여 프로피온산 1 내지 4당량을 사용할 수 있다.
상기 메트포르민 유리염기와 상기 프로피온산의 혼합물의 제조에서, 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 디메틸술폭시드 (DMSO), 테트라히드로푸란 (THF), 아세토니트릴 (ACN), 아세톤, 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리디논 (NMP), 디메틸아세트아미드 (DMA) 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 아세톤일 수 있다.
본 발명의 메트포르민 프로피온산염의 제조방법에 따르면, 이온교환수지 컬럼이나 높은 온도로 가열하는 공정 없이 용이하게 메트포르민 프로피온산염을 제조할 수 있다. 또한 염산과 같이 강산이 아닌 비교적 산성이 약한 프로피온산을 사용하여 반응이 진행되어 온화한 반응 조건하에서 메트포르민 프로피온산염을 제조할 있어, 경제적이며 높은 효율로 메트포르민 프로피온산염을 제조 할 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 프로피온산염을 포함하는 당뇨병, 비만증, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성 또는 횡문근 융해와 같은 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00007
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 프로피온산염은 메트포르민 염산염과 비교하여 암세포의 생존 및 생장 억제 효과가 우수하며, 또한 AMPKα의 활성화 효과가 뛰어나다. 따라서, 염산보다 독성이 약한 프로피온산을 사용하면서도 메트포르민 염산염보다 우수한 혈당 강화 효과, 특히 공복 시 뿐만 아니라 식후 혈당 강하에 매우 효과적이며 암세포를 보다 효과적으로 억제할 수 있어 당뇨병 또는 암을 포함하는 다양한 질환에 대하여 메트포르민 염산염보다 우수한 약리효과를 나타낸다. 따라서, 상기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 프로피온산염을 포함하는 약제학적 조성물은 당뇨병 치료 뿐만 아니라 암의 치료에도 우수한 효과를 나타내어 항암제로 사용할 수 있다. 보다 구체적으로 상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암, 간암, 췌장암, 전립선암 및 갑상선암으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나일 수 있으며, 특히 유방암에 대한 항암제로서 아주 유용할 수 있다.
또한 상기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 프로피온산염은 안정성이 우수하고, 다양한 용매에 대한 용해도가 뛰어나며, 비흡습성이고, 낮은 부착성을 가져 제형으로의 가공성 등 제제학적으로 요구되는 물리화학적 성질이 우수하다. 따라서, 정제 또는 캡슐과 같은 형태로 제형화 시, 분산성이 우수하여 약리 효과가 균일한 정제 또는 캡슐을 생산할 수 있으며, 제형화 공정 동안 약리 효과가 저하되는 문제가 발생하지 않는다. 따라서, 약효가 우수하면서 균일한 약리 효과를 가지는 정제 또는 캡슐과 같은 제형을 생산할 수 있다.
본 발명의 상기 결정형의 메트포르민 프로피온산염을 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제 또는 기타 첨가제를 더 포함할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 경질무수규산, 알칼리토류금속염, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등을 사용할 수 있다. 결합제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 포비돈, 코포비돈 및 젤라틴 등을 사용할 수 있다. 윤활제로서는 탈크, 경질 무수규산, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 라우릴 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 4000 및 폴리에틸렌글리콘 6000등을 사용할 수 있고, 이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 메트포르민 프로피온산염을 포함하는 약제학적 조성물은 당 분야의 적정한 방법으로 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다. 예를 들면, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 및 다양한 첨가제를 부가적으로 첨가하여 제제화될 수 있다.
본 발명의 메트포르민 프로피온산염을 포함하는 약제학적 조성물의 제제화에 있어, 첨가되는 담체, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 및 첨가제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며, 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
상기 메트포르민 프로피온산염을 포함하는 약제학적 조성물은 담체, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 및 첨가제를 사용하여 서방성 및 속방성 정제, 연질캡슐제, 경질캡슐제, 환제, 과립제 또는 산제, 주사제, 액제 등의 형태로 제제화되어 당뇨병 또는 이의 관련된 동반 질환의 병적 상태의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 메트포르민 프로피온산염을 포함하는 약제학적 조성물은 서방성 제형으로 제제화 될 수 있으며, 이 때, 매트릭스 기제로 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물 또는 친수성 고분자를 사용할 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 장용성 고분자는 pH 5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH 5 이상의 조건하에서 용해되거나 또는 분해되는 고분자를 말하고, 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 고분자를 말하며, 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말하고, 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말한다.
본 발명의 메트포르민 프로피온산염을 포함하는 약제학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 다양한 형태로 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여용 제제일 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 제2의 약물과의 병용 사용을 위한 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, '제2의 약물'이라 함은 본 발명의 메트포르민 프로피온산염 이외의 또 다른 약제학적 유효성분을 의미한다. 본 발명의 메트포르민 프로피온산염은 상기한 바와 같이 다양한 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 메트포르민 프로피온산염은 각 질환의 보다 효율적인 치료를 위한 제2의 약물과 함께 병용 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 제2의 약물은 항암제, 항고혈당제, 항비만제 등일 수 있다.
한 구체예에서, 상기 제2의 약물은 항암제일 수 있다. 본 발명에 따른 메트포르민 프로피온산염과 병용사용하기 위한 항암제는 공지의 항암제라면 어떠한 것이든 가능하다.
상기 항암제는 알킬화제, 대사길항제, 천연제제, 호르몬 및 길항제 등의 공지의 화학요법제 및 면역요법제, 유전자치료제 등의 생물학적 제제 등을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 항암제는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.
또한 본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 메트포르민 프로피온산염 및 제2의 약물을 포함하는 복합제제를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00008
복약의 편의를 위해, 메트포르민 프로피온산염은 제2의 약물과 함께 제제화되어 있는 복합 제제의 형태로 제공될 수 있다.
한 구체예에서, 상기 제2의 약물은 항고혈당제일 수 있다. 상기 항고혈당제는 비구아나이드계 약물, 설포닐우레아계 약물, 티아졸리디온계 약물 및 알파-글루코시다제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 약물일 수 있다. 본 발명의 다른 예들에 따르면, 상기 제2의 약물은 항암제일 수 있으며, 사용 가능한 항암제의 종류는 앞서 예시한 바와 같다.
본 발명의 메트포르민 프로피온산염을 포함하는 약제학적 조성물 또는 복합제제의 투여용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 국적, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하여, 처방의의 판단에 따라 분할투여도 가능하다. 예를 들면, 본 발명의 메트포르민 프로피온산염을 포함하는 약제학적 조성물 또는 복합제제는 활성성분인 메트포르민의 함량이 50mg 내지 3,000mg이 되도록 1일 1회 내지 3회에 걸쳐 경구 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 메트포르민 프로피온산염은 기존에 당뇨병 치료제로서 사용되었던 메트포르민 염산염보다 당뇨병 및 암을 포함한 다양한 질환에 대하여 우수한 약리효과를 나타낸다. 또한 상기 메트포르민 프로피온산염은 용해도, 안정성, 비흡습성 및 부착방지특성 같은 물리화학적 성질이 우수하다.
또한, 본 발명에 따르는 메트포르민 프로피온산염의 제조방법은 특별한 설비 없이 일반적인 생산설비에서 합성이 가능하도록 공정을 단순하게 개선함으로써 산업이용가능성을 높여 보다 낮은 비용으로 메트포르민의 신규염을 합성할 수 있다.
본 발명에 따른 메트포르민 프로피온산염을 포함하는 약제학적 조성물은 약리효과가 우수하다. 또한 메트포르민 프로피온산염이 물리화학적 성질이 우수하여 이를 포함하는 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐 등으로의 제형화가 용이하다.
또한 본 발명에 따른 메트포르민 프로피온산염과 제2의 약물을 모두 포함하는 복합제제는 약리효과가 우수하며 환자의 복약편의성을 도모할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 메트포르민 프로피온염산염의 AMPKα의 활성화 정도를 보여주는 도이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 제조예, 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예 및 실험예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 미국의 알드리치사(Aldrich)와 국내의 대정화금사로부터 구입한 것이며, 1H-NMR 및 13C-NMR데이터는 미국 베리안사의 이노바 600 MHz FT-NMR로 측정한 값이고, 녹는점(mp)는 영국의 일렉트로서멀(Electrothermal)사의 No. 9201 녹는점 측정기로 측정한 값이다.
[ 실시예 ]
실시예 1: 메트포르민 유리 염기의 제조
메트포르민 염산염 16.6g과 93 중량% 수산화칼륨 6.0g을 이소프로판올 50mL에 넣고 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응액을 25℃로 냉각하고 여과한 후, 20mL의 이소프로판올로 세척하였다. 이 후, 아세톤 20mL로 1회 더 세척한 후, 농축하고 진공 건조하여 12.8g(수득률: 98.5%)의 흰색 고체의 메트포르민 유리염기를 수득하였다.
녹는점 119.0~119.5℃
1 H-NMR (600MHz, D2O)δ(ppm) 3.07(s, 6H)
13C-NMR (150MHz, D2O)δ(ppm) 161.05, 158.5, 37.35
실시예 2: 메트포르민 프로피온산염의 제조
실시예 1에서 제조된 메트포르민 유리염기 10.0g(1.0 당량)을 아세톤 150mL에 용해시켰다. 반응액을 교반하면서 프로피온산 6.9mL(1.2 당량)를 천천히 적가한 후 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 이소프로판올 20mL 및 아세톤 50mL를 사용하여 순차적으로 세척한 후, 열풍 건조하여 흰색 고체의 메트포르민 프로피온산염 12.72g(수득률: 80.1%)을 수득하였다.
녹는점 194.0~194.5 ℃
1H-NMR (600MHz, D2O)δ(ppm) 2.99(s, CH3,6H),2.11(q,J=6.6Hz,CH2,2H),1.00(t,J=7.8Hz,CH3,3H)
13C-NMR (150MHz, D2O)δ(ppm) 184.91, 160.13, 158.55, 37.50, 30.82, 10.28
[ 제제예 ]
제제예 1: 메트포르민 프로피온산염 함유 정제의 제조
메트포르민 프로피온산염 306.79g과 미결정셀룰로오스 62.21g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 따로 콜리돈 VA64 (BASF, 독일) 15g과 경질무수규산 4g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 2g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합분을 타정하여 1정중 메트포르민 프로피온산염 306.79mg을 함유한 정제 층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30F, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 정당 10mg의 필름 코팅 층을 형성하여 메트포르민 프로피온산염이 함유된 정제를 제조하였다.
제제예 2: 메트포르민 프로피온산염 함유 정제의 제조
메트포르민 프로피온산염 613.58g과 디칼슘 포스페이트 106.42g을 각각 35호 체로 체과한 후 고속 혼합기에서 3분간 혼합하였다. 따로 포비돈 K-30 20g을 에탄올 100g에 가하고 녹여 결합액을 제조하고, 이 결합액을 고속 혼합기에 투여한 후 3분간 연합하였다. 연합된 연합물은 스팀건조기에서 건조한 후 20호 체로 정립하였다. 경질무수규산 5g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 V형 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 마그네슘 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다. 이어서 상기 최종혼합분을 타정하여 1정중 메트포르민 프로피온산염 613.58mg 을 함유한 정제 층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30F, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 정당 20mg의 필름 코팅 층을 형성하여 메트포르민 프로피온산염이 함유된 메트포르민 정제를 제조하였다.
제제예 3: 메트포르민 프로피온산염 함유 서방 정제의 제조
메트포르민 프로피온산염 306.79g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 (점도 100,000cps) 305.21g을 각각 20호 체로 체과한 후 더블콘 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스 20g과 경질무수규산 4g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 4g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합분을 타정하여 1정중 메트포르민 프로피온산염 306.58mg을 함유한 서방 정제 층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30F, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 정당 20mg의 필름 코팅 층을 형성하여 메트포르민 프로피온산염이 함유된 서방형 정제를 제조하였다.
제제예 4: 메트포르민 프로피온산염 함유 서방 정제의 제조
메트포르민 프로피온산염 306.79g, 미결정셀룰로오스 45.21g과 폴리에틸렌옥사이드 (분자량 500만, 다우케미칼, 미국) 270g을 20호 체로 체과한 후 더블콘 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 따로 콜리돈 VA64 20g과 경질무수규산 4g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 4g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합분을 타정하여 1정중 메트포르민 프로피온산염 306.58mg을 함유한 서방 정제 층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30F, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 정당 20mg의 필름 코팅 층을 형성하여 메트포르민 프로피온산염이 함유된 서방형 정제를 제조하였다.
제제예 5: 메트포르민 프로피온산염 함유 캡슐제의 제조
메트포르민 프로피온산염 153.39g 및 미결정셀룰로오스 54.11g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 경질무수규산 1.5g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 1g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합분을 캡슐에 충진하여 1캡슐 중 메트포르민 프로피온산염 153.39mg을 함유한 캡슐을 제조하였다.
제제예 6: 메트포르민 프로피온산염과 비칼루타미드 함유 정제의 제조
메트포르민 프로피온산염 306.79g과 비칼루타미드 50g및 미결정셀룰로오스 121.21g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 따로 콜리돈 VA64 (BASF, 독일) 15g과 경질무수규산 4g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 3g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합분을 타정하여 1정중 메트포르민 프로피온산염 306.79mg 과 비칼루타미드 50mg을 함유한 정제 층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30F, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 정당 20mg의 필름 코팅 층을 형성하여 메트포르민 프로피온산염과 비칼루타미드가 함유된 정제를 제조하였다.
[ 실험예 ]
실험예 1: 메트포르민 프로피온산염의 암세포 증식 억제 효과 확인
본 발명의 실시예 2에 기술된 방식으로 합성된 메트포르민 프로피온산염을 암세포에 처리하여 암세포 증식 억제 효능을 측정하였다. 간략한 실험 방법은 다음과 같다.
인간의 유방암에서 유래한 MCF7 세포를 시험계로 사용하였고 MTT (3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-ditetrazoliumbromide) 분석법을 이용하여 세포의 생존율(%)과 세포 생장이 50%로 억제되는 메트포르민 프로피온산염의 농도(세포생장억제농도, GIC50) 값을 측정하여 메트포르민 프로피온산염의 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
MCF7 세포를 10 % 송아지 혈청이 포함된 DMEM 배지에서 각각의 세포수가 약 5000개가 되도록 96 웰 플레이트 (well plate)에 넣어 약 24 시간 배양하였다. 이 후 세포생존율을 보기 위해서 실시예 2에서 합성한 메트포르민 프로피온산염 2mM 및 10mM을 각각 상기 배양액에 처리하고 72시간 동안 배양하였다. 또한, GIC50을 구하기 위해서는 메트포르민 프로피온산염 10mM, 2mM, 0.4mM, 0.08mM 및 0.016mM로 상기 배양액을 각각 처리하고, 72 시간 동안 배양하였다.
메트포르민 프로피온산염 처리 후 살아있는 세포를 확인하기 위하여 MTT 를 배양액에 첨가하여 3시간 동안 더 배양시켰다. 생성된 포마잔 크리스탈 (formazane crystal)을 DMSO (dimethyl sulfoxide)를 이용하여 용해시킨 후, 560nm에서 상기 용액의 흡광도를 측정하였다.
72시간을 배양한 후 메트포르민 프로피온산염을 처리하지 않은 웰 플레이트에서 배양된 세포 개수 대비 메트포르민 프로피온산염을 처리한 웰 플레이트에서 생존하는 세포의 개수를 세포 생존율(%)로 나타낸다. 또한 세포생존율 곡선을 이용하여 성장이 50%로 억제되는 메트포르민 프로피온산염의 농도(GIC 50)값을 계산하여 메트포르민 프로피온산염의 암세포 증식 억제 효과를 확인하였으며 그 결과를 표 1 및 표 2에 각각 나타내었다.
또한 메트포르민 프로피온산염 대신에 메트포르민 염산염 또는 프로피온산을 사용하여 세포생존율(%) 및 GIC 50값을 구하고 그 결과 표 1 및 표 2에 각각 나타내었다.
[표 1] 세포생존율(%)
Figure pat00009
[표 2] 세포성장 억제농도 (GIC 50)
Figure pat00010
상기 표 1의 세포생존율에서 알 수 있는 바와 같이, MCF7 세포를 메트포르민 프로피온산염 존재 하에서 배양하는 경우에 메트포르민 염산염 하에서 배양한 경우보다 세포의 생존율이 더 낮았으며, 이로부터, 메트포르민 프로피온산염이 메트포르민 염산염보다 효과적으로 암세포의 생존을 억제하는 것을 알 수 있었다. 특히, MCF7을 10mM의 메트포르민 프로피온산염 하에서 배양하는 경우 세포 생존율이 40% 미만이었으며, 이로부터 메트포르민 프로피온산염이 유방암 세포의 생존을 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있었다.
한편, 표 2의 GIC 50 값에서 알 수 있는 바와 같이, 메트포르민 프로피온산염을 5.3 mM사용하는 경우, MCF7 세포의 생장을 50% 억제할 수 있었다. 이에 반하여, 메트포르민 염산염은 10mM을 초과하는 농도를 사용하여야 MCF7 세포의 생장을 50% 억제할 수 있었다. 이로부터 메트포르민 프로피온산염이 메트포르민 염산염보다 유방암에서 유래한 암세포의 생장을 적은 양을 사용하여 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있었다.
실험예 2: 메트포르민 프로피온산염의 AMPK α의 활성화 효과 확인
본 발명의 실시예 2에 기술된 방식으로 합성된 메트포르민 프로피온산염을 세포에 처리하여 AMPKa를 활성화시키는 효과를 측정하였다. 간략한 실험 방법은 다음과 같다.
인간 유방암 세포에서 유래한 MCF 7 세포를 시험계로 사용하였고AMPKα immunoassay kit(Invitrogen, catalog No. KHO0651)를 이용하여 메트포르민 프로피온산염의 AMPKα (5`-AMP-activated protein kinase alpha) 활성화 효과를 확인하였다.
MCF 7 세포를 10 % 송아지 혈청이 포함된 DMEM 배지에서 배양하고 세포수가 약 5×105개가 되도록 6 웰 플레이트(well plate)에 넣은 후, 5%의 CO2가 공급되는 배양기에서 세포를 배양하였다. 상기 배양액에 0.4mM, 2mM 및 10mM의 메트포르민 프로피온산염을 각각 처리한 후, 24시간 동안 배양하였다.
상기 메트포르민 프로피온산염 존재 하에서 배양한 세포와 메트포르민 프로피온산염 없이 배양된 세포에서 AMPKα의 트레오닌 172 잔기(T172)의 인산화 정도를 AMPKα immunoassay kit(Invitrogen, catalog No. KHO0651)를 이용하여 확인하였다. AMPKα immunoassay kit(Invitrogen, catalog No. KHO0651) 사용설명서에서 제안하는 방식으로 세포를 용해시킨 후, 단백질 정량을 통해 20㎍의 세포 용해물을 수득한 후, 상기 AMPKα immunoassay kit의 사용설명서에 개시된 방법을 사용하여 상기 세포 용해물로부터 AMPKα의 트레오닌 172 잔기의 인산화된 정도를 확인하여 그 결과를 하기 표 3 및 도 1에 기재하였다. 메트포르민 프로피온산염이 첨가되지 않은 배지에서 배양된 세포의 인산화 정도에 대한 메트포르민 프로피온산염 존재 하에 배양된 세포의 인산화 정도의 비율을 표 3에 기재하였다.
또한 메트포르민 프로피온산염 대신 메트포르민 염산염을 사용하여 동일한 방법으로 AMPKα의 트레오닌 172 잔기의 인산화 정도를 확인하여 그 결과를 하기 표 3에 기재하였다.
[표 3]
Figure pat00011
상기 표 3 및 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 메트포르민 프로피온산염은 동일한 농도의 메트포르민 염산염보다 AMPKα의 트레오닌 172 잔기를 더 많이 인산화시킴을 알 수 있었다. 따라서, 메트포르민 프로피온산염은 메트프로민 염산염보다 AMPKα를 효율적으로 활성화시키고 이를 통해, 메트포르민 프로피온산염을 포함하는 약제학적 조성물은 당뇨병, 비만증, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성 및 횡문근 융해와 같은 질환에 대하여 우수한 효과를 나타낼 수 있음을 알 수 있었다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 프로피온산염.
    [화학식 1]
    Figure pat00012
  2. 제1항에 있어서, 결정형태의 메트포르민 프로피온산염.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 결정형태의 녹는점이 194℃ 내지 194.5℃인 것인 메트포르민 프로피온산염.
  4. 하기 화학식 2로 표시되는 메트포르민 염산염을 유기 용매 하에서 염기와 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 메트포르민 유리염기를 제조하는 단계; 및
    상기 메트포르민 유리염기를 프로피온산과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 프로피온산염을 제조하는 방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00013

    [화학식 2]
    Figure pat00014

    [화학식 3]
    Figure pat00015
  5. 제4항에 있어서, 상기 메트포르민 유리염기를 프로피온산과 반응시키는 단계는,
    상기 화학식 3으로 표시되는 메트포르민 유리염기에 상기 프로피온산을 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
    상기 혼합물을 교반하여 생성된 고체를 여과, 세척 및 건조하는 단계를 포함하는 것인 메트포르민 프로피온산염을 제조하는 방법.
  6. 하기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 프로피온산염을 포함하는 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성 및 횡문근 융해로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00016
  7. 제6항에 있어서, 상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암, 간암, 췌장암, 전립선암 및 갑상선암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 암인 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 암은 유방암인 것인 약제학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 항암제로 사용되는 것인 약제학적 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제 형태로 제제화 되는 것인 약제학적 조성물.
  11. 제6항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 서방성 정제의 형태로 제제화되는 것인 약제학적 조성물.
  12. 제6항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 제 2 의 약물과의 병용 사용을 위한 것인 약제학적 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 제 2 의 약물은 항암제인 약제학적 조성물.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 항암제는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 약제학적 조성물.
  15. 제6항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 암과 당뇨병을 모두 예방 또는 치료하기 위한 것인 약제학적 조성물.
  16. 하기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 프로피온산염 및 제2의 약물을 포함하는 복합제제.
    [화학식 1]
    Figure pat00017
  17. 제 16항에 있어서, 상기 제2의 약물은 항암제인 복합제제.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 항암제는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물인 복합 제제.
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