DE69822505T2 - Neue metformin-salze und verfahren - Google Patents

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metformin
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antihyperglycemic
fumarate
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Peter Irby TIMMINS
J. William WINTER
K. Sushil SRIVASTAVA
Alison Newton BRETNALL
Chenkou Wei
L. Gerald POWERS
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Bristol Myers Squibb Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Salze des antidiabetischen Mittels Metformin und im Besonderen Metformin-Salze von zweibasigen Säuren, vorzugsweise zweibasigen organischen Carbonsäuren, gegebenenfalls in Kombination mit anderen antidiabetischen Mitteln, und ein Verfahren, das solche Salze oder Kombinationen zur Behandlung von Diabetes anwendet.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Das biguanide antihyperglykämische Mittel Metformin wird in den Vereinigten Staaten gegenwärtig in der Form seines Hydrochlorid-Salzes vertrieben (GlucophageTM, Bristol-Myers Squibb Company).
  • Metforminhydrochlorid ist ein klebriges, weißes Pulver, das in Wasser sehr gut löslich ist (>300 mg/ml bei Umgebungstemperatur) und eine bei 95% relativer Luftfeuchtigkeit und 25°C gemessene Hygroskopizität von mehr als 20% Feuchtigkeitsaufnahme nach 6 Stunden und eine hohe Anfälligkeit gegenüber Verdichtung aufweist. Dementsprechend könnte der Umgang mit Metforminhydrochlorid in einer pharmazeutischen Produktionsanlage besonders in einer Umgebung mit hoher Luftfeuchtigkeit Probleme aufwerfen. Darüber hinaus ist die Formulierung des Metforminhydrochlorids für ein kontrolliertes Freigabesystem zumindest teilweise wegen seiner extrem hohen Wasserlöslichkeit äußerst schwierig.
  • Das gegenwärtig vertriebene Metforminhydrochlorid-Salz hat einen ausgesprochen salzigen, bitteren Geschmack. Dementsprechend wird es üblicherweise als überzogene Tablette vertrieben, wobei der Überzug so entwickelt wurde, dass jeglicher unangenehme Geschmack überdeckt wird. Wenn das Metforminhydrochlorid-Salz jedoch in der Form von eingekerbten, teilbaren Tabletten vorliegt, wird es üblicherweise keinen Überzug oder keine äußere Schicht aufweisen, um den unangenehmen Geschmack zu überdecken.
  • Der Geschmack ist von erstrangiger Bedeutung, wenn das Metforminhydrochlorid als kaubare Tablette oder als Flüssigkeit formuliert werden muss, gedacht für Kinder oder Erwachsene, die Tabletten nicht schlucken können.
  • In solchen Fällen kann der unangenehme Geschmack des Hydrochlorid-Salzes zu Problemen bei der Einhaltung der Einnahme führen.
  • Der Stand der Technik ist reichlich mit Referenzen versehen, die Metformin-Salze verschiedener organischer und anorganischer Säuren in einem molaren Verhältnis von Metformin:Säure von 1:1 offenbaren. Somit offenbart zum Beispiel das US-Patent Nr. 3,174,909 Phosphat-, Sulfat-, Hydrobromid-, Salicylat-, Maleat-, Benzoat-, Succinat-, Ethansulfonat-, Fumarat- und Glycolat-Salze von Metformin;
    • das US-Patent Nr. 4,835,184 offenbart das p-Chlorphenoxyessigsäure-Salz von Metformin;
    • die französischen Patente Nr. 2320735 und 2037002 offenbaren das Pamoat-Salz von Metformin;
    • das französische Patent Nr. 2264539 und das japanische Patent Nr. 66008075 offenbaren das Orotat-Salz von Metformin;
    • das französische Patent Nr. 2275199 offenbart das (4-Chlorphenoxy-)Isobutyrat-Salz von Metformin;
    • das US-Patent Nr. 4,080,472 offenbart das Clofibrat-Salz von Metformin;
    • das US-Patent Nr. 3,957,853 offenbart das Acetylsalicylat-Salz von Metformin;
    • das französische Patent Nr. 2220256 offenbart das Theophyllin-7-Acetat-Salz von Metformin;
    • die deutschen Patente Nr. 2357864 und 1967138 offenbaren das Nikotinsäure-Salz von Metformin;
    • das US-Patent Nr. 3,903,141 offenbart das Adamantoat-Salz von Metformin;
    • das japanische Patent Nr. 69008566 offenbart das Zink-Chlorophyllin-Salz von Metformin;
    • das japanische Patent Nr. 64008237 offenbart Hydroxysäure-Salze von Metformin, einschließlich Salze von aliphatischen Hydroxy-Dicarbonsäuren wie meso-Weinsäure, Weinsäure, Mesoxalsäuren und oxidierten Maleaten;
    • das japanische Patent Nr. 63014942 offenbart das Gerbsäure-Salz von Metformin;
    • die japanischen Patente Nr. 87005905 und 61022071 offenbaren das 3-Methyl-Pyrazol-5-Carbonsäure (oder eine andere 5-gliedrige heterozyklische Carbonsäure)-Salz von Metformin;
    • das rumänische Patent Nr. 82052 offenbart Sulfamid-Aryloxyalkyl-Carbonsäure-Salze von Metformin;
    • das sowjetische Patent Nr. 992512 offenbart das Trimethoxy-Benzoesäure-Salz von Metformin;
    • das US-Patent Nr. 4,028,402 offenbart das Dichloressigsäure-Salz von Metformin.
  • Alle der vorstehend genannten Salze werden aus Metformin:Salz in einem molaren Verhältnis von 1:1 gebildet.
  • Das US-Patent Nr. 5,631,224, das von Efendic et al. am 20. Mai 1997 eingereicht wurde, offenbart eine Kombination von Metformin mit GLP-1 (7-36)-Amid oder GLP-1 (7-37) oder einem Fragment davon, das die Aktivität von GLP-1 (7-37) beibehält.
  • Beschreibung der Erfindung
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung werden neuartige Metformin-Salze bereitgestellt, welche eine zu Metforminhydrochlorid vergleichbare antihyperglykämische Aktivität beibehalten, welche aber im Vergleich zu einem Metforminhydrochlorid-Salz verbesserte Eigenschaften in der Handhabung, einschließlich einer niedrigeren Hygroskopizität und besseren Fließeigenschaften, ebenso wie eine verringerte Anfälligkeit gegenüber Verdichtung und eine verringerte korrosive Wirkung zum Beispiel gegenüber dem Tablettierungswerkzeug, aufweisen. Die erfindungsgemäßen neuartigen Salze werden im Vergleich zu dem Hydrochlorid-Salz verbesserte Geschmackseigenschaften aufweisen, wodurch die Einhaltung der Einnahme durch die Patienten erhöht wird, im Besonderen, wenn die neuartigen Salze in der Form von eingekerbten Tabletten, kaubaren Tabletten oder von Flüssigkeiten vorliegen.
  • Zusätzlich sind die neuartigen, erfindungsgemäßen Metformin-Salze deutlich weniger wasserlöslich als das Hydrochlorid-Salz und ermöglichen es somit, dass Metformin in kontrollierten Abgabesystemen formuliert wird, welche weniger Polymer-Exzipienten benötigen, um eine gewünschte Abgaberate von Metformin zu erreichen.
  • Die erfindungsgemäßen neuartigen Metformin-Salze sind Metformin-Salze von zweibasigen Säuren, wobei das molare Verhältnis von Metformin:zweibasiger Säure 2:1 ist.
  • Die zweibasige Säure, die mit Metformin das neuartige Salz erzeugt, ist vorzugsweise eine zweibasige, organische Carbonsäure, was gesättigte Dicarbonsäuren wie Bernsteinsäure, Malonsäure, Glutarsäure, Adipinsäure und Pimelinsäure und ungesättigte Dicarbonsäuren wie Fumarsäure, Maleinsäure und Hydroxycarbonsäuren wie Äpfelsäure, Hydroxy-Äpfelsäure und Weinsäure einschließt. Am meisten bevorzugt sind das Metformin-Salz (2:1) der Bernsteinsäure und das Metformin-Salz (2:1) der Fumarsäure.
  • Das bevorzugte erfindungsgemäße Metforminfumarat-Salz (2:1) ist ein frei fließender, weißer, kristalliner Feststoff, der bei Umgebungstemperatur eine Löslichkeit in Wasser von 140 mg Salz pro ml Wasser aufweist.
  • Das bevorzugte erfindungsgemäße Metforminsuccinat-Salz (2:1) ist ein frei fließendes, weißes Pulver, das bei Umgebungstemperatur eine Löslichkeit in Wasser von 95 mg Salz pro ml Wasser aufweist.
  • Weiterhin ist Metforminhydrochlorid ein klebriges, weißes Pulver, das bei Umgebungstemperatur eine hohe Löslichkeit in Wasser von mehr als 300 mg Metformin pro ml Wasser aufweist.
  • Das erfindungsgemäße Metforminfumarat-Salz (2:1) und das Metforminsuccinat-Salz (2:1) weisen jeweils eine niedrige, bei 95%-iger relativer Luftfeuchtigkeit und 25°C gemessene Hygroskopizität von weniger als 7% Feuchtigkeitsaufnahme in 6 Stunden auf; während Metforminhydrochlorid eine hohe, bei 95%-iger relativer Luftfeuchtigkeit gemessene Hygroskopizität von mehr als 20% Feuchtigkeitsaufnahme in 6 Stunden aufweist.
  • Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Metformin-Salze (2:1) eine verringerte Anfälligkeit gegenüber Verdichtung (die Tendenz des Salzes, sich unter seinem eigenem Gewicht zu verdichten) im Vergleich zu der hohen Anfälligkeit gegenüber Verdichtung des Metforminhydrochlorid-Salzes, was Probleme beim Transport in großen Mengen verursachen kann.
  • Dementsprechend bringen die erfindungsgemäßen neuartigen Metformin-Salze (2:1) mit ihrer niedrigen Hygroskopizität, ihren verbesserten Fließeigenschaften und ihrer verringerten Anfälligkeit gegenüber Verdichtung hinsichtlich ihrer Handhabung während der Tablettenherstellung bedeutende und unerwartete Vorteile gegenüber Metforminhydrochlorid.
  • Es ist überraschenderweise auch festgestellt worden, dass das Metforminfumarat-Salz (2:1) und das Metforminsuccinat-Salz (2:1) im Vergleich zu dem Metforminhydrochlorid-Salz einen deutlich annehmbareren Geschmack aufweisen. Dementsprechend können die erfindungsgemäßen Fumarat- und Succinat-Salze als eingekerbte Tabletten, ebenso wie als kaubare Tabletten oder als Flüssigkeit formuliert werden, ohne eine nachteilige Wirkung auf die Einhaltung der Einnahme durch den Patienten auszuüben.
  • Die erfindungsgemäßen Metformin-Salze (2:1) zweibasiger Säuren werden durch die Anwendung herkömmlicher Prozeduren zur Erzeugung von Salzen hergestellt. So wird zum Beispiel die Metformin-Base (die aus dem Hydrochlorid unter der Verwendung einer Ionenaustauscher-Säule oder einer anderen herkömmlichen Technik hergestellt werden kann) in Methanol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel gelöst und anschließend einer Lösung der zweibasigen, organischen Carbonsäure, wie Fumarsäure oder Bernsteinsäure, in Ethanol oder einem anderen, geeigneten Lösungsmittel beigegeben (in einem molaren Verhältnis von Metformin:zweibasiger Säure von 2:1). Das gewünschte Salz kristallisiert aus und kann durch Filtration gewonnen und getrocknet werden, um einen frei fließenden Feststoff zu erzeugen.
  • Immer noch in Übereinstimmung mit der Erfindung werden neuartige antihyperglykämische Kombinationen bereitgestellt, welche ein Metformin-Salz einer zweibasigen Säure (molares Verhältnis von 2:1) in Kombination mit einem anderen antihyperglykämischen Mittel, das oral oder durch Injektion verabreicht werden kann, einschließen.
  • Die Verwendung des erfindungsgemäßen Metformin-Salzes in Kombination mit einem anderen antihyperglykämischen Mittel führt zu antihyperglykämischen Resultaten, die größer sind als diejenigen, die durch jedes dieser Medikamente alleine möglich sind, und größer sind als die durch diese Medikamente hervorgerufenen, kombinierten, zusätzlichen antihyperglykämischen Wirkungen.
  • Das andere antihyperglykämische Mittel kann ein oral verabreichtes, antihyperglykämisches Mittel sein, vorzugsweise ein Sulfonylharnstoff wie Glyburid (auch bekannt als Glibenclamid), Glimepirid (offenbart in dem US-Patent Nr. 4,379,785), Glipizid, Gliclazid oder Chlorpropamid, andere bekannte Sulfonylharnstoffe oder andere antihyperglykämische Mittel, die auf die ATP-abhängigen Kanäle der β-Zellen wirken, wobei Glyburid bevorzugt wird.
  • Das erfindungsgemäße Metformin-Salz wird in einem Gewichtsverhältnis zu dem Sulfonylharnstoff im Bereich von 300:1 bis 50:1, vorzugsweise von 250:1 bis 75:1 angewendet werden.
  • Das oral verabreichte antihyperglykämische Mittel kann auch ein Glucosidasehemmer wie Acarbose (offenbart in US-Patent Nr. 4,904,769) oder Miglitol (offenbart in US-Patent Nr. 4,639,436) sein.
  • Das erfindungsgemäße Metformin-Salz wird in einem Gewichtsverhältnis zu dem Glucosidasehemmer innerhalb des Bereiches von 300:1 bis 2:1, vorzugsweise von 200:1 bis 25:1 angewendet werden.
  • Das erfindungsgemäße Metformin-Salz kann in Kombination mit einem oral verabreichten, anti-diabetischen Thiazolodindion-Mittel (das in NIDDM-Patienten eine Insulin-Sensitivitäts-Wirkung ausübt), wie Troglitazon (Warner-Lamberts Rezulin®, offenbart in US-Patent Nr. 4,572,912), Zorglitazon (SKB), Pioglitazon (Takeda), Mitsubishi's MCC-555 (offenbart in US-Patent Nr. 5,594,016), Glaxo-Welcome's GL-262570, Englitazon (CP-68722, Pfizer) oder Darglitazon (CP-86325, Pfizer), angewendet werden.
  • Das erfindungsgemäße Metformin-Salz wird in einem Gewichtsverhältnis zu dem Thiazolidindion in einer Menge innerhalb des Bereichs von 75:1 bis 0,1:1, vorzugsweise von 5:1 bis 0,5:1 angewendet werden.
  • Das erfindungsgemäße, neuartige Metformin-Salz kann auch in Kombination mit einem nicht-oral verabreichten, antihyperglykämischen Mittel wie Insulin oder mit Glucagonähnlichem Peptid-1 (GLP-1), wie GLP-1 (1-36)-Amid, GLP-1 (7-36)-Amid oder GLP-1 (7-37) (wie offenbart in dem US-Patent Nr. 5,614,492 von Habener, dessen Offenbarung hier als Referenz aufgenommen wurde) angewendet werden, welches durch Injektion, oral oder durch trandermale oder bukkale Vorrichtungen verabreicht werden kann.
  • Die erfindungsgemäßen, neuartigen Metformin-Salze alleine oder in Kombination mit einem anderen antihyperglykämischen Mittel können auch in Kombination mit Amylin angewendet werden.
  • Zusätzlich wird in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Hyperglykämie, einschließlich Diabetes vom Typ II (NIDDM) und/oder Diabetes vom Typ I (IDDM), bereitgestellt, wobei einem Patienten, der eine Behandlung benötigt, eine therapeutisch wirksame Menge eines Metformin-Salzes einer zweibasigen Säure (molares Verhältnis von 2:1), gegebenenfalls in Kombination mit einem anderen antihyperglykämischen Mittel, verabreicht wird.
  • Wenn vorhanden können Sulfonylharnstoffe wie Glyburid, Glimepirid, Glipyrid, Glipizid, Chlorpropamid und Gliclazid und die Glucosidasehemmer Acarbose und Miglitol in den Formulierungen angewendet werden, wobei die Mengen und die Dosierung wie in Physician's Desk Reference angegeben sind.
  • Wenn vorhanden kann das antidiabetische Thiazolidindion-Mittel in Mengen innerhalb des Bereichs von 0,01 bis 2000 mg/Tag angewendet werden, welches in einzelnen oder geteilten Dosen ein bis vier Mal pro Tag verabreicht werden kann.
  • Wenn vorhanden kann Insulin in den Formulierungen angewendet werden, wobei die Mengen und die Dosierung wie in Physician's Desk Reference angegeben sind.
  • Wenn vorhanden können GLP-1-Peptide in oralen, bukkalen Formulierungen, durch nasale Verabreichung oder parenteral verabreicht werden, wie in den US-Patenten Nr. 5,346,701 (TheraTech), 5,614,492 und 5,631,224 beschrieben.
  • Die neuartigen Metformin-Salze der vorliegenden Erfindung sind potente antihyperglykämische Mittel, die zu Metforminhydrochlorid mindestens gleichwertig sind, und können einer Vielzahl von Säugetierarten, wie Hunden, Katzen oder Menschen, wenn eine solche Behandlung vonnöten ist, auf die gleiche Weise wie Metforminhydrochlorid verabreicht werden. Diese Metformin-Salze können systemisch, vorzugsweise oral, verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Metformin-Salze können alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren oral verabreichten, antihyperglykämischen Mitteln in eine herkömmliche, systemische Dosierungsform, wie eine Tablette, Kapsel, ein Elixier oder eine injizierbare Formulierung integriert werden. Die vorstehenden Dosierungsformen werden auch die notwendigen, physiologisch annehmbaren Trägermaterialien, Exzipienten, Gleitmittel, Puffer, antibakterielle Quellmittel (wie Mannit) oder Antioxidantien (Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit) einschließen. Orale Dosierungsformen werden bevorzugt, obwohl auch parenterale Formen ziemlich zufrieden stellend sind.
  • Die verabreichte Dosis muss hinsichtlich des Alters, des Gewichtes und des Zustandes des Patienten sorgfältig eingestellt werden, ebenso wie der Weg der Verabreichung, die Dosierungsform und -kur und das gewünschte Ergebnis. Im Allgemeinen können die vorstehend beschriebenen Dosierungsformen des erfindungsgemäßen Metformin-Salzes (2:1) (es selbst oder mit einem anderen antihyperglykämischen Mittel) in wie für Metforminhydrochlorid (Bristol-Myers Squibb Company's Glucophage®) beschriebenen Mengen verabreicht werden, wie in der Physician's Desk Reference dargelegt.
  • Die Kombination des erfindungsgemäßen Metformin-Salzes und des anderen antihyperglykämischen Mittels kann getrennt oder, wenn möglich, in einer einzigen Formulierung durch die Anwendung herkömmlicher Formulierungsprozeduren formuliert werden.
  • Die verschiedenen, erfindungsgemäßen Formulierungen können gegebenenfalls einen oder mehrere Füllstoffe oder Exzipienten in einer Menge innerhalb eines Bereiches von 0 bis 90 Gewichts-% und vorzugsweise von 1 bis 80 Gewichts-% wie Lactose, Zucker, Maisstärke, modifizierte Maisstärke, Mannit, Sorbit, anorganische Salze wie Calciumcarbonat und/oder Cellulose-Derivate wie Holz-Cellulose und mikrokristalline Cellulose einschließen.
  • Ein oder mehrere Verbindungsstoffe können zusätzlich zu oder anstelle der Füllstoffe in einer Menge innerhalb des Bereiches von 0 bis 35 Gewichts-% und vorzugsweise von 0,5 bis 30 Gewichts-% der Zusammensetzung vorhanden sein. Beispiele solcher Verbindungsstoffe, die für den hier beschriebenen Gebrauch geeignet sind, schließen Polyvinylpyrrolidon (Molekulargewicht in einem Bereich von 5000 bis 80000 und vorzugsweise 40000), Lactose, Stärkearten wie Maisstärke, modifizierte Maisstärke, Zucker, Akaziengummi ebenso wie einen Wachs-Verbindungsstoff in fein gepulverter Form (weniger als 500 Mikron) wie Carnauba-Wachs, Paraffin, Spermazet, Polyethylen oder mikrokristallines Wachs ein.
  • Wenn die Zusammensetzung in der Form einer Tablette vorliegen soll, wird sie ein oder mehrere Tabletten-Auflösungsmittel in einer Menge innerhalb eines Bereiches von 0,5 bis 10% und vorzugsweise von 2 bis 8 Gewichts % der Zusammensetzung wie Croscarmellose-Natrium, Povidon, Crospovidon, Natriumstärkeglycolat, Maisstärke oder mikrokristalline Cellulose ebenso wie ein oder mehrere Tabletten-Gleitmittel in einer Menge innerhalb des Bereiches von 0,2 bis 8% und vorzugsweise von 0,5 bis 2 Gewichts-% der Zusammensetzung wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Palmitinsäure, Calciumstearat, Talk oder Carnauba-Wachs einschließen. Andere herkömmliche Bestandteile, die gegebenenfalls vorhanden sein können, schließen Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Anti-Haftmittel oder Silica-Flußvermittler oder Gleitmittel, wie Syloid-Marken-Silikondioxid ebenso wie FD&C-Farben ein.
  • Erfindungsgemäße Tabletten können ebenfalls eine Überzugsschicht einschließen, die 0 bis 15 Gewichts-% der Tabletten-Zusammensetzung umfassen kann. Die Überzugsschicht, die auf den Kern der Tablette aufgebracht wird, kann jegliche herkömmlichen Überzugsformulierungen enthalten und wird ein oder mehrere einen Film erzeugenden Mittel oder Verbindungsmittel, wie ein hydrophiles Polymer wie Hydroxypropylmethyl-Cellulose und ein hydrophobes Polymer wie Ethyl-Cellulose, Celluloseacetat, Co-Polymere aus Polyvinylalkohol und Maleinsäureanhydrid, β-Pinen-Polymere, Glycerylester von Holzharzen und einen oder mehrere Weichmacher wie Triethylcitrat, Diethylphtalat, Propylenglykol, Glyzerin, Butylphtalat oder Rizinusöl einschließen. Sowohl die Kerntabletten, als auch die Überzugsformulierungen können Aluminiumflocken zur Färbung enthalten.
  • Die einen Film erzeugenden Mittel werden aus einem Lösungsmittelsystem angewendet, das eines oder mehrere Lösungsmittel einschließlich Wasser, Alkohole wie Methylalkohol, Ethylalkohol oder Isopropylalkohol, Ketone wie Aceton oder Ethylmethylketon, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Dichlorethan und 1,1,1-Trichlorethan enthält.
  • Wenn eine Farbe eingesetzt wird, wird die Farbe gemeinsam mit dem einen Film erzeugenden Mittel, dem Weichmacher und Lösungsmittelzusammensetzungen angewendet.
  • Eine bevorzugte, erfindungsgemäße Tablettenzusammensetzung wird von 90 bis 97,5 Gewichts-% Metformin-Salz (2:1}, von 2 bis 8 Gewichts % Providon und von 0,5 bis 2 Gewichts-% Magnesiumstearat einschließen.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann wie folgt hergestellt werden. Ein Gemisch des Medikaments und eine Fraktion (weniger als 50%) des Füllmittels (wie Lactose), falls vorhanden, wird mit oder ohne Farbe zusammengemischt und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von #12 bis #40 passagiert. Ein Füllmittel-Bindemittel (wie mikrokristalline Cellulose), falls vorhanden, und ein Auflösungsmittel (wie Providon) werden zugegeben und gemischt. Ein Gleitmittel (wie Magnesiumstearat) wird unter Mischen zugegeben, bis ein homogenes Gemisch erhalten wird.
  • Das resultierende Gemisch kann dann in Tabletten mit einer Größe bis zu 2 Gramm gepresst werden.
  • Wenn erforderlich können die erfindungsgemäßen Tabletten mit Hilfe von Techniken der feuchten Granulierung formuliert werden, wie in US-Patent Nr. 5,030,447 offenbart.
  • Die folgenden Beispiele stellen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von Metforminfumarat (2:1)
  • Metformin-Base (8,71 mol) (hergestellt aus dem Hydrochlorid-Salz über eine Ionenaustauscher-Säule) wurde in Methanol/H2O [5:1] gelöst. Unter Rühren wurde eine Lösung von Fumarsäure (4,05 mol) in Ethanol über einen Zeitraum von einer Stunde unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei Umgebungstemperatur (⁓20°C) zugegeben. Es begann unmittelbar eine Kristallisation stattzufinden. Nachdem die Brühe für eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wurde, wurde das Produkt abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um das Metforminfumarat-Salz (2:1) als frei fließenden weißen kristallinen Feststoff in einer Ausbeute von 72 M% und mit einem Schmelzpunkt von 247-249°C zu erhalten.
  • Das resultierende Metforminfumarat-Salz (2:1) hatte eine Löslichkeit in Wasser (mg/ml) von 140, eine bei 95% relativer Luftfeuchtigkeit und 25°C gemessene Hygroskopizität von weniger als 7% Feuchtigkeitsaufnahme in 6 Stunden und eine niedrige Anfälligkeit gegenüber Verdichtung. Das Tablettieren des Metforminfumarat-Salzes (2:1) führte im Vergleich zu dem entsprechenden Hydrochlorid-Salz zu einer verringerten Korrosion der Tablettierungs-Ausrüstung.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von Metforminsuccinat (2:1)
  • Metformin-Base (8,95 mol) (hergestellt aus dem Hydrochlorid-Salz über eine Ionenaustauscher-Säule) wurde in Methanol/H2O [5:1] gelöst. Unter Rühren wurde eine Lösung von Bernsteinsäure (4,42 mol) in Ethanol über einen Zeitraum von einer Stunde unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei Umgebungstemperatur (⁓20°C) zugegeben. Die Kristallisation des Salzes begann kurz nach der Zugabe der Bernsteinsäure-Lösung. Nachdem die Brühe für eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wurde, wurde das Produkt abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um das Metforminsuccinat- Salz (2:1) als frei fließenden weißen kristallinen Feststoff in einer Ausbeute von 89 M% und mit einem Schmelzpunkt von 246-247°C zu erzeugen.
  • Das resultierende Metforminsuccinat-Salz (2:1) hatte eine Löslichkeit in Wasser (mg/ml) von 95, eine bei 95% relativer Luftfeuchtigkeit und 25°C gemessene Hygroskopizität von weniger als 1% Feuchtigkeitsaufnahme in 30 Minuten und eine niedrige Anfälligkeit gegenüber Verdichtung. Das Tablettieren des Metforminsuccinat-Salzes (2:1) führte im Vergleich zu dem entsprechenden Hydrochlorid-Salz zu einer verringerten Korrosion der Tablettierungs-Ausrüstung.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von Metforminfumarat (2:1) enthaltenden Tabletten
  • Tabletten der folgenden Formulierung wurden wie nachstehend beschrieben hergestellt.
    Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
    Metforminfumarat (2:1) 600,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose NF 80,0 mg
    Croscarmellose-Natrium NF 45,0 mg
    Povidon USP 15,0 mg
    Magnesiumstearat NF 8,0 mg
  • Metforminfumarat (2:1) wurde in einem Planeten-Rührwerk mit der Hälfte der mikrokristallinen Cellulose und mit Croscarmellose-Natrium vermischt. Povidon USP wurde in einer geeigneten Menge gereinigten Wassers gelöst und diese Lösung wurde verwendet, um das Arzneimittel/Exzipienten-Gemisch feucht zu granulieren. Die Körnchen wurden in einem Ofen bei 60°C bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 1,5-2,5% w/w getrocknet. In einem V-Kegel-Mixer wurden die Körnchen mit der verbliebenen mikrokristallinen Cellulose und anschließend mit dem Magnesiumstearat gemischt. Das resultierende Gemisch wurde unter der Verwendung einer geeigneten kapselförmigen Vorrichtung in Tabletten gepresst.
  • Diese Formulierung benötigt nicht die Zugabe weiterer Feuchtigkeit unmittelbar vor der Pressung, wie es bei Formulierungen mit Metforminhydrochlorid der Fall ist, um ein problemloses Tablettieren sicherzustellen.
  • Das Metforminfumarat-Salz besitzt einen weniger intensiven Geschmack als Metforminhydrochlorid, was bedeutet, dass das Überziehen der endgültigen Metforminfumarat-Tablette mit einem Film nicht notwendig ist.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von Metforminsuccinat (2:1) enthaltenden Tabletten
  • Tabletten der folgenden Formulierung werden wie nachstehend beschrieben hergestellt.
    Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
    Metforminsuccinat (2:1) 600,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose NF 80,0 mg
    Croscarmellose-Natrium NF 45,0 mg
    Hydroxypropylmethyl-Cellulose (5 cps) (HPMC) USP 15,0 mg
    Magnesiumstearat NF 8,0 mg
  • Metforminsuccinat (2:1) wurde in einem Planeten-Rührwerk mit der Hälfte der mikrokristallinen Cellulose und mit Croscarmellose-Natrium vermischt. Das HPMC USP wurde in einer geeigneten Menge gereinigten Wassers aufgelöst und dieses Gemisch wurde verwendet, um das Arzneimittel/Exzipienten-Gemisch feucht zu granulieren. Die Körnchen wurden in einem Ofen bei 60°C bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 1,5-2,5% w/w getrocknet. In einem V-Kegel-Mixer wurden die Körnchen mit der verbliebenen mikrokristallinen Cellulose und anschließend mit dem Magnesiumstearat gemischt. Das resultierende Gemisch wurde unter der Verwendung einer geeigneten kapselförmigen Vorrichtung in Tabletten gepresst.
  • Diese Formulierung benötigt nicht die Zugabe weiterer Feuchtigkeit unmittelbar vor der Pressung, wie es bei Formulierungen mit Metforminhydrochlorid der Fall ist, um ein problemloses Tablettieren sicherzustellen.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von Metforminfumarat (2:1) und Glyburid enthaltenden Tabletten
  • Tabletten der folgenden Formulierung werden wie nachstehend beschrieben hergestellt.
    Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
    Metforminfumarat (2:1) 600,0 mg
    Glyburid 5,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose NF 80,0 mg
    Croscarmellose-Natrium NF 45,0 mg
    Povidon USP 15,0 mg
    Magnesiumstearat NF 8,0 mg
  • Metforminfumarat (2:1) wurde in einem Planeten-Rührwerk mit der Hälfte der mikrokristallinen Cellulose und mit Croscarmellose-Natrium vermischt. Povidon USP wurde in einer geeigneten Menge gereinigten Wassers gelöst und diese Lösung wurde verwendet, um das Arzneimittel/Exzipienten-Gemisch feucht zu granulieren. Die Körnchen wurden in einem Ofen bei 60°C bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 1,5-2,5% w/w getrocknet. In einem V-Kegel-Mixer wurden die Körnchen mit der verbliebenen mikrokristallinen Cellulose und anschließend mit dem Magnesiumstearat gemischt. Das resultierende Gemisch wurde unter der Verwendung einer geeigneten kapselförmigen Vorrichtung in Tabletten gepresst.
  • Diese Formulierung benötigt nicht die Zugabe weiterer Feuchtigkeit unmittelbar vor der Pressung, wie es bei Formulierungen mit Metforminhydrochlorid der Fall ist, um ein problemloses Tablettieren sicherzustellen, und der weniger intensive Geschmack des Fumarat-Salzes bedeutet, dass das Überziehen der endgültigen Tablette mit einem Film nicht notwendig ist.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von Metforminsuccinat (2:1) und Glyburid enthaltenden Tabletten
  • Tabletten der folgenden Formulierung werden wie nachstehend beschrieben hergestellt.
    Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
    Metforminsuccinat (2:1) 600,0 mg
    Glyburid 5,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose NF 80,0 mg
    Croscarmellose-Natrium NF 45,0 mg
    Hydroxypropylmethyl-Cellulose (5 cps) USP 15,0 mg
    Magnesiumstearat NF 8,0 mg
  • Metforminsuccinat (2:1) und Glyburid wurden in einem Planeten-Rührwerk mit der Hälfte der mikrokristallinen Cellulose und mit Croscarmellose-Natrium vermischt. Das HPMC USP wurde in einer geeigneten Menge gereinigten Wassers gelöst und diese Lösung wurde verwendet, um das Arzneimittel/Exzipienten-Gemisch feucht zu granulieren. Die Körnchen wurden in einem Ofen bei 60°C bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 1,5-2,5% w/w getrocknet. In einem V-Kegel-Mixer wurden die Körnchen mit der verbliebenen mikrokristallinen Cellulose und anschließend mit dem Magnesiumstearat gemischt. Das resultierende Gemisch wurde unter der Verwendung einer geeigneten kapselförmigen Vorrichtung in Tabletten gepresst.
  • Diese Formulierung benötigt nicht die Zugabe weiterer Feuchtigkeit unmittelbar vor der Pressung, wie es bei Formulierungen mit Metformin-Hydrochlorid der Fall ist, um ein problemloses Tablettieren sicherzustellen.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von Metforminfumarat (2:1) und Glypizid enthaltenden Tabletten
  • Tabletten der folgenden Formulierung werden wie nachstehend beschrieben hergestellt.
    Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
    Metforminfumarat (2:1) 600,0 mg
    Glipizid 5,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose NF 80,0 mg
    Croscarmellose-Natrium NF 45,0 mg
    Povidon USP 15,0 mg
    Magnesiumstearat NF 8,0 mg
  • Metforminfumarat (2:1) und Glipizid wurden in einem Planeten-Rührwerk mit der Hälfte der mikrokristallinen Cellulose und mit der Croscarmellose-Natrium vermischt.
  • Povidon USP wurde in einer geeigneten Menge gereinigten Wassers gelöst und diese Lösung wurde verwendet, um das Arzneimittel/Exzipienten-Gemisch feucht zu granulieren. Die Körnchen wurden in einem Ofen bei 60°C bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 1,5-2,5% w/w getrocknet. In einem V-Kegel-Mixer wurden die Körnchen mit der verbliebenen mikrokristallinen Cellulose und anschließend mit dem Magnesiumstearat gemischt. Das resultierende Gemisch wurde unter der Verwendung einer geeigneten kapselförmigen Vorrichtung in Tabletten gepresst.
  • Diese Formulierung benötigt nicht die Zugabe weiterer Feuchtigkeit unmittelbar vor der Pressung, wie es bei Formulierungen mit Metforminhydrochlorid der Fall ist, um ein problemloses Tablettieren sicherzustellen.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von Metforminsuccinat (2:1) und Glipizid enthaltenden Tabletten
  • Tabletten der folgenden Formulierung wurden wie nachstehend beschrieben hergestellt.
    Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
    Metforminsuccinat (2:1) 600,0 mg
    Glipizid 5,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose NF 80,0 mg
    Croscarmellose-Natrium NF 45,0 mg
    Hydroxypropylmethyl-Cellulose (5 cps) USP 15,0 mg
    Magnesiumstearat NF 8,0 mg
  • Metforminsuccinat (2:1) und Glipizid wurde in einem Planeten-Rührwerk mit der Hälfte der mikrokristallinen Cellulose und mit der Croscarmellose-Natrium vermischt. Das HPMC USP wurde in einer geeigneten Menge gereinigten Wassers gelöst und diese Lösung wurde verwendet, um das Arzneimittel/Exzipienten-Gemisch feucht zu granulieren. Die Körnchen wurden in einem Ofen bei 60°C bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 1,5-2,5% w/w getrocknet. In einem V-Kegel-Mixer wurden die Körnchen mit der verbliebenen mikrokristallinen Cellulose und anschließend mit dem Magnesiumstearat gemischt. Das resultierende Gemisch wurde unter der Verwendung einer geeigneten kapselförmigen Vorrichtung in Tabletten gepresst.
  • Diese Formulierung benötigt nicht die Zugabe weiterer Feuchtigkeit unmittelbar vor der Pressung, wie es bei Formulierungen mit Metforminhydrochlorid der Fall ist, um ein problemloses Tablettieren sicherzustellen.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von Metforminfumarat-Salz (2:1) enthaltenden, kaubaren Tabletten
  • Kaubare Tabletten der folgenden Formulierung werden wie nachstehend beschrieben hergestellt.
    Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
    Metforminfumarat (2:1) 600,0 mg
    Xylit 450,0 mg
    Weintraubengeschmack 0,5 mg
    Gewürzgeschmack 0,5 mg
    Magnesiumstearat NF 10,0 mg
  • Das Metforminfumarat (2:1) wird durch einen geeigneten Maschendrahtsieb (Öffnungsgröße 600 Mikron) passagiert. Die Geschmacksbestandteile werden mit dem vorgesiebten Xylit vermischt und das resultierende Gemisch wird in einem V-Kegel-Mixer zu dem Metforminfumarat (2:1) hinzugegeben. Das Gemisch wird für 10 Minuten gemischt. Das Magnesiumstearat wird zu dem Inhalt des V-Kegel-Mixers gegeben, wobei das Magnesiumstearat durch einen Sieb mit einer Öffnungsgröße von 425 Mikron passagiert wird. Das Gemisch wird für 5 Minuten gemischt und unter der Verwendung einer geeigneten Vorrichtung in flach geschliffene Tabletten mit abgeschrägten Kanten gepresst.
  • Beispiel 10
  • Herstellung einer kaubaren Formulierung von Metforminsuccinat-Salz (2:1)
  • Kaubare Tabletten der folgenden Formulierung werden wie nachstehend beschrieben hergestellt.
    Bestandteil Menge pro Tablette (mg)
    Metforminsuccinat (2:1) 600,0 mg
    Xylit 450,0 mg
    Himbeergeschmack 0,5 mg
    Magnesiumstearat NF 10,0 mg
  • Das Metforminsuccinat (2:1) wird durch einen geeigneten Maschendrahtsieb (Öffnungsgröße 600 Mikron) passagiert. Der Geschmacksbestandteil wird mit dem vorgesiebten Xylit vermischt und das resultierende Gemisch wird in einem V-Kegel-Mixer zu dem Metforminsuccinat (2:1) hinzugegeben. Das Gemisch wird für 10 Minuten gemischt. Das Magnesiumstearat wird zu dem Inhalt des V-Kegel-Mixers gegeben, wobei das Magnesiumstearat durch einen Sieb mit einer Öffnungsgröße von 425 Mikron passagiert wird. Das Gemisch wird für 5 Minuten gemischt und unter der Verwendung einer geeigneten Vorrichtung in flach geschliffene Tabletten mit abgeschrägten Kanten gepresst.
  • Beispiel 11
  • Das folgende Experiment wurde durchgeführt, um die Feuchtigkeits-Sorptions/Desorptionsprofile des Metforminfumarat-Salzes (2:1) und des Metforminsuccinat-Salzes (2:1) im Vergleich zu den Feuchtigkeitsaufnahmeeigenschaften des Metforminhydrochlorid-Salzes zu bestimmen.
  • Die Prozedur wurde wie folgt ausgeführt:
  • Die Hygroskopizität von Metformin-Salzen wurde durch dynamische Gas-Sorption (DVS) bemessen, ein Mittel zur schnellen Bemessung der Feuchtigkeitsaufnahme-Eigenschaften von Proben. Ungefähr 5 mg Probe werden auf eine geeignete Mikrobalance-Probenwaagschale in einer kontrollierten Temperaturumgebung (bei 30°C gehalten) platziert, die geeigneter Weise gegen eine separate, leere Waagschale tariert wird. Beide Kammern werden mit Hilfe eines Gasstroms aus einem Gemisch von Feuchtigkeits-gesättigter Luft und trockenem Stickstoff einem kontrollierten Programm einer ansteigenden Erhöhung der relativen Luftfeuchtigkeit von 0% bis 95% unterzogen. Der Gewichtsanstieg der Probe bei jeder Bedingung wird aufgenommen, bis eine definierte, minimale Geschwindigkeit der Masseänderung erreicht oder ein festgesetzter Zeitraum für ein Gleichgewicht überschritten wird. Ein entgegengesetzter Zyklus von 95% bis 0% wird unmittelbar durchgeführt, was die Erzeugung eines Absorptions- und Desorptions-Profils erlaubt und von dem die Hygroskopizität bestimmt wird.
  • Die folgende Feuchtigkeitsaufnahme bei 95% relativer Luftfeuchtigkeit und 26°C wird beobachtet.
  • Figure 00180001
  • Zusammenfassend wurde gefunden, dass der Grad der Feuchtigkeitsaufnahme für die getesteten Salze in der folgenden Reihenfolge vorliegt:
    (1) Metforminhydrochlorid-Salz: 20% Feuchtigkeitsgehalt nach 6 Stunden bei 95% relativer Luftfeuchtigkeit und 25°C
    (2) Metforminfumarat-Salz (2:1): 6,6% Feuchtigkeit nach 6 Stunden bei 95% relativer Luftfeuchtigkeit und 25°C
    (3) Metforminsuccinat-Salz (2:1): 0,27% Gleichgewichts-Feuchtigkeitsgehalt nach 30 Minuten bei 95% relativer Luftfeuchtigkeit bei 25°C
  • Von den vorstehenden Ergebnissen kann man ablesen, dass Metforminhydrochlorid-Salz im Vergleich zu dem erfindungsgemäßen Metforminfumarat-Salz (2:1) und dem erfindungsgemäßen Metforminsuccinat-Salz (2:1) bedeutend größere Mengen an Feuchtigkeit absorbiert. Dementsprechend werden die erfindungsgemäßen Metformin-Salze (2:1) im Vergleich zu dem Metforminhydrochlorid-Salz während der Tablettierung verbesserte Handhabungseigenschaften aufweisen.

Claims (22)

  1. Metforminsalz einer zweibasigen Säure in einem Molverhältnis von 2 Mol Metformin zu 1 Mol zweibasiger Säure.
  2. Metforminsalz nach Anspruch 1, wobei die zweibasige Säure eine zweibasige organische Carbonsäure ist.
  3. Metforminsalz nach Anspruch 1, das Metforminfumarat (2:1) ist.
  4. Metforminsalz nach Anspruch 1, das Metforminsuccinat (2:1) ist.
  5. Metforminsalz nach Anspruch 1, das Metforminmalat (2:1) ist.
  6. Metforminsalz nach Anspruch 1, das die Form eines frei fließenden Pulvers oder von Kristallen hat.
  7. Metforminsalz nach Anspruch 1, das bei Umgebungstemperatur eine Löslichkeit in Wasser (mg/ml) von weniger als etwa 150 mg/ml hat.
  8. Metforminsalz nach Anspruch 1 in Form von frei fließenden Granulatkörnern, die eine bei 95% relativer Luftfeuchtigkeit, 20°C, gemessene Hygroskopizität von weniger als 7% Feuchtigkeitsaufnahme nach 6 Stunden haben.
  9. Arzneimittel, das ein Metforminsalz nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst.
  10. Arzneimittel nach Anspruch 9 in Form einer Tablette oder Kapsel, wobei das Metforminsalz Metforminfumarat oder Metforminsuccinat ist.
  11. Arzneimittel nach Anspruch 9, das weiterhin ein anderes anti-hyperglykämisches Mittel einschließt.
  12. Arzneimittel nach Anspruch 11, wobei das andere antihyperglykämische Mittel Glyburid oder Glipizid ist.
  13. Verwendung eines Metforminsalzes nach einem der Ansprüche 1 bis 8 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperglykämie.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Metforminsalz mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines anderen antihyperglykämischen Mittels verabreicht wird.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das andere antihyperglykämische Mittel Glyburid oder Glipizid ist.
  16. Kombination eines Metforminsalzes einer zweibasigen Säure in einem Molverhältnis von 2 Mol Metformin zu 1 Mol zweibasiger Säure, und einem anderen antihyperglykämischen Mittel.
  17. Kombination nach Anspruch 16, wobei das Metforminsalz Metforminfumarat (2:1) oder Metforminsuccinat (2:1) ist.
  18. Kombination nach Anspruch 16, wobei das andere antihyperglykämische Mittel ein Sulfonylharnstoff, ein Glucosidasehemmer, ein Thiazolidindion, ein GLP-1-Peptid, und/oder Insulin ist.
  19. Kombination nach Anspruch 18, wobei das antihyperglykämische Mittel Glyburid, Glipizid, Glimepirid, Acarbose, Miglitol, Troglitazon oder Insulin ist.
  20. Kombination nach Anspruch 16, die Metforminfumarat (2:1) oder Metforminsuccinat (2:1) und Glyburid oder Glipizid ist.
  21. Arzneimittel, das eine wie in einem der Ansprüche 16 bis 20 definierte Kombination umfasst.
  22. Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 16 bis 20 definierten Kombination für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperglykämie.
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